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WO2007086559A1 - テトラヒドロピラン化合物の製造方法 - Google Patents

テトラヒドロピラン化合物の製造方法 Download PDF

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WO2007086559A1
WO2007086559A1 PCT/JP2007/051387 JP2007051387W WO2007086559A1 WO 2007086559 A1 WO2007086559 A1 WO 2007086559A1 JP 2007051387 W JP2007051387 W JP 2007051387W WO 2007086559 A1 WO2007086559 A1 WO 2007086559A1
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WO
WIPO (PCT)
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carboxylic acid
represented
alkali metal
general formula
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2007/051387
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English (en)
French (fr)
Inventor
Shigeyoshi Nishino
Kenji Hirotsu
Hidetaka Shima
Shoji Shikita
Keiji Iwamoto
Takashi Harada
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Ube Corp
Original Assignee
Ube Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Ube Industries Ltd filed Critical Ube Industries Ltd
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Publication of WO2007086559A1 publication Critical patent/WO2007086559A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a process for producing 4-cyananotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester from bis (2-halogenoethyl) ether and cyanoacetic acid ester, 4-cyananotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester Furthermore, the present invention relates to a method for producing 4-cianotetrahydropyran and 4-cyanotetrahydropyranca also relates to a method for producing tetrahydropyran-4-carboxylic acid amide.
  • 4-cianotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester, 4-cianotetrahydropyran and tetrahydropyran-4-carboxylic acid amide are useful compounds as raw materials and synthetic intermediates for pharmaceuticals and agricultural chemicals, for example (for example, see Patent Documents 1 and 2.)
  • 4-cianotetrahydropyran from 4-cianotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester
  • 4-cianotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester is hydrolyzed.
  • 4-cianotetrahydropyran-4-carboxylic acid obtained by heating to 180-200 ° C. is known to obtain 4-cianotetrahydropyran in an isolated yield of 66%.
  • this method requires a high reaction temperature, which is not satisfactory as an industrial production method of 4-cianotetrahydropyran.
  • tetrahydropyran-4-carboxylic acid amide for example, tetrahydropyran-4-carboxylic acid methyl is reacted in a mixed solution of ammonia water Z methanol to give tetrahydropyran-4.
  • a method for producing a carboxylic acid amide is known (for example, see Patent Document 2).
  • this method has a problem in that it is necessary to use a strong ammonia water.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 2005/514389
  • Patent Document 2 International Publication No. 2005/032848 Pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. 2005/028410 Pamphlet
  • Non-patent document 1 J. Chem. Soc, 1930, 2525
  • the first problem of the present invention is to solve the above-mentioned problems and from 4-bisnotetrahydropyran from bis (2-halogenoethyl) ether and cyanate ester by a simple method under mild conditions. -To provide an industrially suitable method for producing 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester capable of producing 4-carboxylic acid ester in high yield.
  • the second problem of the present invention is to solve the above-mentioned problems, and to increase 4-cyantetrahydropyran 4-carboxylic acid ester strength by a simple method under mild conditions. An industrially suitable process for producing 4-cianotetrahydropyran, which can be produced in a yield, is provided.
  • the third object of the present invention is to solve the above-mentioned problems and to give high yields of 4-cyantetrahydropyranca and tetrahydropyran-4-carboxylic acid amide by a simple method under mild conditions.
  • the first subject of the present invention is the general formula (1):
  • X represents a halogen atom
  • R 1 represents an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms
  • R 2 is the same as or different from R 1 to display the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms also, M represents an alkali metal atom,
  • R 1 and R 2 are as defined above.
  • At least one 4-cianotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester selected from the group consisting of It is solved by the manufacturing method of Tell.
  • the second problem of the present invention is that at least one of the 4-cyantetrahydropyran-4-carboxylic acid esters represented by the general formulas (4a) and (4b), an alkali metal alkoxide, and a carboxylic acid. It is characterized by reacting an alkali metal salt or a mixture thereof in at least one solvent selected from the group consisting of carbonates, amides, amines, ureas, sulfoxides and sulfones.
  • a third object of the present invention is to react the 4-cianotetrahydropyran represented by the general formula (5) with a base group in a solvent, the general formula (6):
  • the above three steps may be carried out continuously, or any two successive steps may be carried out continuously without isolating and purifying the target product.
  • 4-cianotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester is increased from bis (2-halogenoethyl) ether and cyanoacetate by a simple method under mild conditions.
  • An industrially suitable method for producing 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester that can be produced in a yield can be provided.
  • 4-cianotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester 4-cianotetrahydropyran can be produced in a high yield by a simple method under mild conditions. It is possible to provide a method for producing 4-cianotetrahydropyran suitable for the above.
  • 4-cianotetrahydro Pilanka can also provide an industrially preferred method for producing tetrahydropyran-4-carboxylic acid amide, which can produce tetrahydropyran-4-carboxylic acid amide in high yield.
  • the bis (2-halogenoethyl) ether used in the first invention is represented by the general formula (1).
  • X is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom.
  • bis (2-halogenoethyl) ether examples include bis (2-chloroethyl) ether, bis (2-bromoethyl) ether, and bis (2-iodoethyl) ether.
  • bis (2-chloroethyl) ether or bis (2-bromoethyl) ether is used. Note that these bis (2-nitrogenoethyl) ethers may be used alone or in admixture of two or more.
  • R 1 is an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
  • the amount of the cyanoacetate used is preferably 0.8 to 20 mol, more preferably 1.0 to 4.0 mol, per 1 mol of bis (2-halogenoethyl) ether.
  • R 2 is a force indicating an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be the same as or different from R 1.
  • R 1 methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, pentyl group And hexyl group and the like, preferably a methyl group, an ethyl group, a butyl group and a pentyl group, more preferably a butyl group (note that these groups include various isomers).
  • Represents an alkali metal atom for example, a force including a lithium atom, a sodium atom and a potassium atom, preferably a sodium atom and a potassium atom, more preferably a sodium atom.
  • alkali metal alkoxide examples include, for example, sodium methoxide, strong methoxide, lithium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, sodium isopropoxide, potassium isopropoxide, sodium t- Butoxide, potassium t-butoxy Alkali metal alkoxides such as sodium and sodium t-pentoxide, preferably sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium t-butoxide, sodium t-pentoxide and potassium t-butoxide are used. These bases may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the base used is preferably 1.5-10.0 mol, more preferably 1.8-5.0 mol, per 1 mol of bis (2-halogenoethyl) ether.
  • the organic solvent used in the first invention is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and t-butyl alcohol
  • ⁇ , ⁇ -dimethyl Amides such as formamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, and ⁇ ⁇ ⁇ -methylpyrrolidone
  • Ureas such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone
  • Sulfoxides of dimethyl sulfoxide Sulfones such as sulfolane
  • Toluene And aromatic hydrocarbons such as xylene
  • -tolyls such as acetonitrile and propio-tolyl
  • ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran S, preferably amides and sulfoxides are used.
  • the amount of the organic solvent used is appropriately adjusted depending on the uniformity and stirring properties of the reaction solution, but is preferably 0.5 to 30 ml, more preferably 1 to 20 with respect to bis (2-halogenoethyl) ether lg. ml.
  • the first invention is carried out, for example, by a method of mixing bis (2-halogenoethyl) ether, cyanoacetic ester, a base group and an organic solvent and stirring them.
  • the reaction temperature at that time is preferably 10 to 150 ° C, more preferably 30 to 130 ° C, and the reaction pressure is not particularly limited.
  • a cyanoacetate and an alkali metal alkoxide are reacted in advance to form an alkali metal salt of cyanoacetate, and then mixed with bis (2-halogenoethyl) ether. And how to react.
  • the power to obtain at least one 4-cyanotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester selected from the group consisting of the general formulas (4a) and (4b) may be obtained after completion of the reaction.
  • the reaction For example, filtration, concentration, extraction, distillation, recrystallization and column chromatography, etc. Isolated and purified by conventional methods. It is also possible to continuously carry out the following second invention without isolation and purification.
  • the 4-cyantetrahydropyran-4-carboxylic acid ester used in the reaction of the second invention is at least one of those represented by the general formulas (4a) and (4b). It is.
  • R 1 and R 2 are as defined above.
  • an alkali metal alkoxide or an alkali metal carboxylate is used.
  • the alkali metal alkoxide include the alkali metal alkoxides represented by the above formula (3).
  • sodium methoxide is used.
  • alkali metal carboxylate examples include alkali metal formate such as potassium formate and sodium formate; alkali metal acetate such as sodium acetate and potassium acetate; alkali metal propionate such as potassium propionate and sodium propionate
  • alkali metal benzoate such as potassium benzoate and sodium benzoate, and the like, preferably sodium acetate and potassium acetate are used.
  • the amount of the alkali metal alkoxide to be used is preferably 0.1 to 50 mol, more preferably 0.5 to 20 mol, particularly preferably 0.8 to 1 mol of 4-cyantetrahydropyran-4-carboxylic acid ester. ⁇ 5.0 monole.
  • the reaction of the second invention is carried out in at least one solvent selected from the group consisting of carbonates, amides, amines, ureas, sulfoxides and sulfones, and the solvent used is Carbonates such as dimethyl carbonate, jetyl carbonate and ethylene carbonate; amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide and ⁇ ⁇ ⁇ -methylpyrrolidone; 1,3-dimethyl- Ureas such as 2-imidazolidinone; amines such as tri- ⁇ -butylamine, tri- ⁇ -octylamine, pyridine, 2-picoline, 3-picoline, quinoline; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; sulfones such as sulfolane Is mentioned.
  • the solvent used is Carbonates such as dimethyl carbonate, jetyl carbonate and ethylene carbonate; amides such as ⁇ , ⁇ -d
  • carbonates, amides, amines and ureas are used.
  • solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • hydrocarbons for example, cycloheptane, toluene, xylene, etc.
  • hydrocarbons for example, cycloheptane, toluene, xylene, etc.
  • the amount of the solvent used is appropriately adjusted depending on the uniformity and stirrability of the reaction solution, but is preferably 0.1 to 100 ml, more preferably 4-cyantetrahydropyran-4-carboxylic acid ester lg. Is 0.5 to 50 ml, particularly preferably 1.0 to 10 ml.
  • the reaction of the second invention is, for example, 4-cianotetrahydropyran-4-carboxylic acid ester, alkali metal alkoxide, carboxylic acid alkali metal salt, or a mixture thereof, as well as carbonates, amides, urea. And at least one solvent selected from the group that also has the ability to sulphate, amines, sulfoxides, and sulphones, and the like.
  • the reaction temperature at that time is preferably 20 to 170 ° C, more preferably 50 to 160 ° C, and the reaction pressure is not particularly limited! ,.
  • the final product 4-cianotetrahydropyran
  • the final product is isolated and purified by general methods such as filtration, extraction, concentration, distillation, recrystallization, and column chromatography after completion of the reaction.
  • the base used in the third invention is, for example, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; an alkali metal carbonate such as potassium carbonate and sodium carbonate; Salts; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, potassium methoxide, lithium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, sodium isopropoxide, potassium isopropoxide, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide and sodium t-pentoxide
  • alkali metal hydroxides are used, more preferably sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • the amount of the base used is preferably 0.1 to 10 with respect to 1 mol of 4-cianotetrahydropyran.
  • the solvent used in the present invention is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • water methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol And alcohols such as t-butyl alcohol; Amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide and ⁇ -methylpyrrolidone; Ureas such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Sulfones such as sulfolane; Ethers such as jetyl ether and tetrahydrofuran
  • alcohols such as methanol, ethanol, ⁇ -butyl alcohol and t-butyl alcohol are used. .
  • the amount of the solvent used is appropriately adjusted depending on the uniformity and stirrability of the reaction solution, but is preferably 0.5 to 30 ml, more preferably 1 to 20 ml, relative to 4-cyantetrahydropyran lg.
  • the present invention is carried out by a method of, for example, mixing 4-cianotetrahydropyran, a base and a solvent and stirring them.
  • the reaction temperature at that time is preferably 20 to 150 ° C., more preferably 30 to 130 ° C., and the reaction pressure is not particularly limited. In the present invention, it is desirable that water be present during the reaction.
  • the amount of water used is preferably 0.01 to 50.0 mol, more preferably 0.1 to 10.0 mol, per 1 mol of 4-cyantetrahydropyran.
  • the ability to obtain tetrahydropyran-4-carboxylic acid amide according to the present invention is obtained after completion of the reaction, such as filtration, concentration, neutralization, extraction, distillation, recrystallization, column chromatography, etc. It is isolated and purified by a general method.
  • the reactivity is adjusted by the presence of a peroxide (for example, hydrogen peroxide, etc.) or a phase transfer catalyst (quaternary ammonium salt, quaternary phosphoric salt, etc.). You may do it.
  • a peroxide for example, hydrogen peroxide, etc.
  • a phase transfer catalyst quaternary ammonium salt, quaternary phosphoric salt, etc.
  • a glass flask with an internal volume of 200 ml equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser and dropping funnel was charged with 60 ml of ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and 18.9 g (346.4 mmol) of sodium methoxide with a purity of 99% in an argon atmosphere.
  • 39.6 g (343.1 mmol) of ethyl cyanoacetate having a purity of 98% was gently added dropwise.
  • the solution was stirred at 30 ° C. for 2 hours to prepare a solution containing sodium salt of cyanoacetate.
  • reaction solution was cooled to 0 ° C., and 23.2 g (174.7 mmol) of dimethyl sulfate having a purity of 95% was slowly added dropwise.
  • the mixture was reacted at room temperature for 1 hour to induce by-produced 4-cianotetrahydropyran-4-carboxylic acid to a methyl ester, and the abundance thereof was confirmed.
  • the amount of 4-cyantetrahydropyran-4-carboxylic acid produced was calculated to be 2.05 g. (It was 18.9% based on bis (2-chloroethyl) ether.)
  • a glass flask equipped with a stirrer, a dropping funnel and a thermometer with an internal volume of 500 ml was charged with 56.13 g (0.5 mol) of 4-cyantetrahydropyran with a purity of 99%, 281 ml of t-butyl alcohol and a hydroxide with 85% purity. Potassium 39.61 g (0.6 mol) was added, and the reaction was carried out at 100 ° C for 2 hours with stirring. After completion of the reaction, 112 ml of toluene and 112 ml of water were added, and 50 ml of 35% hydrochloric acid was added dropwise while maintaining the liquid temperature at 25 ° C. or lower to adjust the pH to 7.5.
  • the aqueous layer was separated at room temperature, and the aqueous layer was extracted with 281 ml of ethyl acetate. Combine the resulting organic layer and the extract, and reduce the pressure. The mixture was concentrated (60 ° C, 2.0 kPa) to obtain 43.47 g of tetrahydropyran-4-carboxylic acid amide having a purity of 92.5% by mass (internal standard method by gas chromatography) (isolated yield; 62.3%). Further, the aqueous layer was analyzed by gas chromatography (internal standard method) and found to contain 2.45 g of tetrahydropyran-4-carboxylic acid amide carbonate (19.3%). The physical properties of tetrahydropyran-4-carboxylic acid amide were as follows.
  • a glass flask with an internal volume of 500 ml equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser and dropping funnel was charged with 289 ml of ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and 68.2 g (1.25 mol) of sodium methoxide with a purity of 99% under an argon atmosphere.
  • 144.3 g (1.25 mmol) of 98% pure ethyl cyanoacetate was gently added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at 20 ° C. for 1 hour to prepare a solution containing sodium salt of cyanoacetate.
  • a glass flask with an internal volume of 1000 ml equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser and dropping funnel was charged with 72.2 g (0.50 mol) of 99% pure bis (2-chloroethyl) ether, and the liquid temperature was adjusted. After the temperature was raised to 80 ° C., the solution containing the sodium salt of cyanoacetate was slowly added dropwise.
  • reaction solution was cooled to 10 ° C, and with stirring, 18.2 g (0.30 mol) of acetic acid was slowly added dropwise, followed by addition of 361 ml of water.
  • the aqueous layer and the organic layer (toluene layer) are separated, and the aqueous layer is extracted once with 144 ml of toluene, and then the organic layer and the toluene extract are combined and washed three times with 217 ml of 20 wt% brine.
  • reddish purple liquid was analyzed by gas chromatography (internal standard method), and methyl 4-cyantetrahydride pyran-4-carboxylate 43.lg (bis Yield based on (2-chloroethyl) ether: 51.0 %), And 25.9 g of 4-cianotetrahydropyran-4-carboxylate (yield based on bis (2-chloroethyl) ether: 28.3%).
  • This reddish purple liquid was distilled under reduced pressure (92 to 101 ° C, 0.71 to 1.08 kPa) to obtain 57.4 g of a colorless transparent liquid.
  • the 4-cyanonotehydropyran-4-carboxylic acid ester, 4-cyanonotetrahydropyran, and tetrahydropyran-4-carboxylic acid amide obtained by the present invention are useful, for example, as raw materials for pharmaceuticals, agricultural chemicals, and synthetic intermediates.

Landscapes

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  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

明 細 書
テトラヒドロピラン化合物の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、ビス (2-ハロゲノエチル)エーテルとシァノ酢酸エステルとから、 4-シァノ テトラヒドロピラン- 4-カルボン酸エステルを製造する方法、 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸エステルカゝら 4-シァノテトラヒドロピランを製造する方法及び 4-シァノテ トラヒドロピランカもテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸アミドを製造する方法に関する。 4- シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸エステル、 4-シァノテトラヒドロピラン及びテトラ ヒドロピラン- 4-カルボン酸アミドは、例えば、医薬 ·農薬等の原料や合成中間体とし て有用な化合物である（例えば、特許文献 1及び 2参照)。
背景技術
[0002] 従来、ビス (2-ハロゲノエチル)エーテルとシァノ酢酸エステルとから、 4-シァノテトラ ヒドロピラン- 4-カルボン酸エステルを製造する方法としては、例えば、金属ナトリウム の存在下、ビス (2-クロロェチル)エーテルとシァノ酢酸ェチルとをエタノール中で反応 させて、収率 33%で 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸ェチルを製造する方法 が知られている（例えば、非特許文献 1参照)。し力しながら、この方法では、反応中 に水素が発生する上に、収率が低 、と 、う問題点があった。
又、ビス (2-クロロェチル)エーテルとシァノ酢酸メチルとを反応させた場合には、 4- シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸メチルに加え、 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-力 ルボン酸が大量に副生することが知られている（例えば、特許文献 3参照)。そのため 、 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸エステルを得るためには、 4-シァノテトラヒ ドロピラン- 4-カルボン酸を再びエステル化しなければならな!/、と!/、う問題点があった
[0003] 更に、 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸エステルから 4-シァノテトラヒドロビラ ンを製造する方法としては、例えば、 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸エステ ルを加水分解させて得られた 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸を、 180〜200 °Cに加熱して、単離収率 66%で 4-シァノテトラヒドロピランを得る方法が知られて 、る (例えば、非特許文献 1参照)。し力しながら、この方法では高い反応温度が必要で あり、 4-シァノテトラヒドロピランの工業的な製法としては満足するものではな力つた。
[0004] 又、テトラヒドロピラン- 4-カルボン酸アミドを製造する方法としては、例えば、テトラヒ ドロピラン- 4-カルボン酸メチルを、アンモニア水 Zメタノールの混合溶液中で反応さ せて、テトラヒドロピラン- 4-カルボン酸アミドを製造する方法が知られている（例えば、 特許文献 2参照)。し力しながら、この方法では、刺激の強いアンモニア水を用いなけ ればならな 、と 、う問題点があった。
更に、テトラヒドロピラン- 4-カルボン酸クロリドとアンモニア水とを反応させて、テトラ ヒドロピラン- 4-カルボン酸アミドを製造する方法が知られている（例えば、特許文献 2 参照)。し力しながら、収率の記載はなぐ刺激の強いアンモニア水を用いなければ ならず、テトラヒドロピラン- 4-カルボン酸アミドの工業的な製法としては満足するもの ではなかった。
[0005] 特許文献 1：国際公開第 2005/514389号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 2005/032848号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 2005/028410号パンフレット
非特許文献 1： J.Chem.Soc, 1930,2525
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の第 1の課題は、即ち、上記問題点を解決し、温和な条件下、簡便な方法 によって、ビス (2-ハロゲノエチル)エーテルとシァノ酢酸エステルとから、 4-シァノテト ラヒドロピラン- 4-カルボン酸エステルを高収率で製造出来る、工業的に好適な 4-シ ァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸エステルの製造方法を提供することである。 本発明の第 2の課題は、即ち、上記問題点を解決し、温和な条件下、簡便な方法 によって、 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸エステル力も 4-シァノテトラヒドロピ ランを高収率で製造出来る、工業的に好適な 4-シァノテトラヒドロピランの製法を提供 することである。
本発明の第 3の課題は、即ち、上記問題点を解決し、温和な条件下、簡便な方法 によって、 4-シァノテトラヒドロピランカもテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸アミドを高収 率で製造出来る、工業的に好適なテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸アミドの製造方法 を提供することである。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明の第 1の課題は、一般式（1)：
[0008]
Figure imgf000005_0001
[0009] 式中、 Xは、ハロゲン原子を表す、
で示されるビス (2-ノヽロゲノエチル)エーテル、一般式（2)
Figure imgf000005_0002
[0011] 式中、 R1は、炭素原子数 2〜6のアルキル基を表す、
で示されるシァノ酢酸エステル及び一般式（3)：
[0012]
MOR2 (3)
[0013] 式中、 R2は、 R1と同一又は異なっていても良い炭素原子数 1〜6のアルキル基を表 し、 Mは、アルカリ金属原子を表す、
で示されるアルカリ金属アルコキシドを有機溶媒中にて反応させることを特徴とする、 一般式 (4a)及び (4b) :
Figure imgf000005_0003
[0015] 式中、 R1及び R2は、前記と同義である、
からなる群より選ばれる少なくとも一種の 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸エス テルの製造方法によって解決される。
[0016] 本発明の第 2の課題は、前記一般式 (4a)及び (4b)で示される 4-シァノテトラヒドロ ピラン- 4-カルボン酸エステルの少なくとも 1種と、アルカリ金属アルコキシド、カルボ ン酸アルカリ金属塩又はそれらの混合物とを、カーボネート類、アミド類、アミン類、尿 素類、スルホキシド類及びスルホン類カゝらなる群より選ばれる少なくとも 1種の溶媒中 で反応させることを特徴とする、一般式 (5)：
Figure imgf000006_0001
[0018] で示される、 4-シァノテトラヒドロピランの製造方法によって解決される。
[0019] 本発明の第 3の課題は、前記一般式 (5)で示される 4-シァノテトラヒドロピランと塩 基とを溶媒中で反応させることを特徴とする、一般式 (6)：
Figure imgf000006_0002
[0021] で示されるテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸アミドの製造方法によって解決される。
本発明においては、上記 3つの工程を連続して行ってもよぐ何れか 2つの連続す る工程を目的物を単離 ·精製することなく連続して行ってもよい。
発明の効果
[0022] 第 1の発明により、温和な条件下、簡便な方法によって、ビス (2-ハロゲノエチル)ェ 一テルとシァノ酢酸エステルとから、 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸エステル を高収率で製造出来る、工業的に好適な 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸ェ ステルの製造方法を提供することが出来る。
[0023] また、第 2の発明により、温和な条件下、簡便な方法によって、 4-シァノテトラヒドロ ピラン- 4-カルボン酸エステル力 4-シァノテトラヒドロピランを高収率で製造出来る、 工業的に好適な 4-シァノテトラヒドロピランの製造方法を提供することが出来る。
[0024] 更に、第 3の発明により、温和な条件下、簡便な方法によって、 4-シァノテトラヒドロ ピランカもテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸アミドを高収率で製造出来る、工業的に好 適なテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸アミドの製造方法を提供することが出来る。
発明を実施するための最良の形態
[0025] 第 1の発明において使用するビス (2-ハロゲノエチル)エーテルは、前記の一般式（1 )で示される。その一般式（1)において、 Xは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は ヨウ素原子であるが、好ましくは塩素原子又は臭素原子である。
[0026] 前記のビス (2-ハロゲノエチル)エーテルの具体例としては、例えば、ビス (2-クロロェ チル)エーテル、ビス (2-ブロモェチル)エーテル、ビス (2-ョードエチル)エーテルが使 用され、好ましくはビス (2-クロロェチル)エーテル、ビス (2-ブロモェチル)エーテルが 使用される。なお、これらのビス (2-ノヽロゲノエチル)エーテルは、単独又は二種以上 を混合して使用しても良い。
[0027] 第 1の発明において使用するシァノ酢酸エステルは、前記の一般式（2)で示される 。その一般式（2)において、 R1は、炭素原子数 2〜6のアルキル基であり、例えば、ェ チル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基及びへキシル基が挙げられる力 好まし くはェチル基である。なお、これらの基は、各種異性体も含む。
[0028] 前記シァノ酢酸エステルの使用量は、ビス (2-ハロゲノエチル)エーテル 1モルに対し て、好ましくは 0.8〜20モル、更に好ましくは 1.0〜4.0モルである。
[0029] 第 1の発明において使用するアルカリ金属アルコキシドは、前記の一般式（3)で示 される。その一般式（3)において、 R2は、 R1と同一又は異なっていても良い炭素原子 数 1〜6のアルキル基を示す力 例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基 、ペンチル基及びへキシル基等が挙げられる力 好ましくはメチル基、ェチル基、ブ チル基及びペンチル基、更に好ましくはブチル基である（なお、これらの基は、各種 異性体を含む。 ) o又、 Mは、アルカリ金属原子を示すが、例えば、リチウム原子、ナト リウム原子及びカリウム原子等が挙げられる力 好ましくはナトリウム原子及びカリウム 原子、更に好ましくはナトリウム原子である。
[0030] 前記のアルカリ金属アルコキシドの具体例としては、例えば、ナトリウムメトキシド、力 リウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウム イソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、ナトリウム t-ブトキシド、カリウム t-ブトキシ ド及びナトリウム t-ペントキシド等のアルカリ金属アルコキシド、好ましくはナトリウムメト キシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム t-ブトキシド、ナトリウム t-ペントキシド及びカリ ゥム t-ブトキシドが使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して 使用しても良い。
[0031] 前記塩基の使用量は、ビス (2-ハロゲノエチル)エーテル 1モルに対して、好ましくは 1.5〜10.0モル、更に好ましくは 1.8〜5.0モルである。
[0032] 第 1の発明において使用する有機溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に 限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール及び t-ブチル アルコール等のアルコール類； Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド 及び Ν-メチルピロリドン等のアミド類； 1 ,3-ジメチル -2-イミダゾリジノン等の尿素類；ジ メチルスルホキシドのスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類；トルエン及びキシレ ン等の芳香族炭化水素類；ァセトニトリル及びプロピオ-トリル等の-トリル類；ジェチ ルエーテル及びテトラヒドロフラン等のエーテル類が挙げられる力 S、好ましくはアミド類 及びスルホキシド類が使用される。なお、これらの有機溶媒は、単独又は二種以上を 混合して使用しても良い。
[0033] 前記有機溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、ビス ( 2-ハロゲノエチル)エーテル lgに対して、好ましくは 0.5〜30ml、更に好ましくは 1〜20 mlである。
[0034] 第 1の発明は、例えば、ビス (2-ハロゲノエチル)エーテル、シァノ酢酸エステル、塩 基及び有機溶媒を混合して、攪拌させる等の方法によって行われる。その際の反応 温度は、好ましくは 10〜150°C、更に好ましくは 30〜130°Cであり、反応圧力は特に制 限されない。なお、本発明の反応の好ましい態様としては、シァノ酢酸エステルとァ ルカリ金属アルコキシドとを予め反応させてシァノ酢酸エステルのアルカリ金属塩を 生成させ、次いで、ビス (2-ハロゲノエチル)エーテルと混合して反応させる方法が挙 げられる。
[0035] 第 1の発明によって、一般式 (4a)及び (4b)力もなる群より選ばれる少なくとも 1種の 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸エステルが得られる力 これらは、反応終了 後、例えば、濾過、濃縮、抽出、蒸留、再結晶及びカラムクロマトグラフィー等の一般 的な方法によって単離'精製される。また、単離'精製することなぐ以下の第 2の発明 を連続して行うことも可能である。
[0036] 第 2の発明の反応にぉ 、て使用する 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸エステ ルは、前記の一般式 (4a)及び (4b)で示されるもののうちの少なくとも 1種である。そ の一般式 (4a)及び (4b)において、 R1及び R2は前記と同義である。
[0037] 第 2の発明の反応においてはアルカリ金属アルコキシド、カルボン酸アルカリ金属 塩を使用する。アルカリ金属アルコキシドとしては、前記式（3)で示されるアルカリ金 属アルコキシドが挙げられ、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムメ トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウム イソプロポキシド、ナトリウム t-ブトキシド、カリウム t-ブトキシド及びナトリウム t-ペントキ シド等が挙げられる力 好ましくはナトリウムメトキシドが使用される。カルボン酸アル カリ金属塩としては、例えば、ギ酸カリウム、ギ酸ナトリウム等のアルカリ金属ギ酸塩； 酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩;プロピオン酸カリウム、プロピ オン酸ナトリウム等のアルカリ金属プロピオン酸塩；安息香酸カリウム、安息香酸ナトリ ゥム等のアルカリ金属安息香酸塩等が挙げられるが、好ましくは酢酸ナトリウム、酢酸 カリウムが使用される。なお、これらのアルカリ金属アルコキシド、カルボン酸アルカリ 金属塩は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
[0038] 前記アルカリ金属アルコキシドの使用量は、 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン 酸エステル 1モルに対して、好ましくは 0.1〜50モル、更に好ましくは 0.5〜20モル、特 に好ましくは 0.8〜5.0モノレである。
[0039] 第 2の発明の反応は、カーボネート類、アミド類、アミン類、尿素類、スルホキシド類 及びスルホン類力 なる群より選ばれる少なくとも 1種の溶媒中で行うが、使用する溶 媒としては、例えば、ジメチルカーボネート、ジェチルカーボネート及びエチレンカー ボネート等のカーボネート類； Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド及 び Ν-メチルピロリドン等のアミド類； 1,3-ジメチル -2-イミダゾリジノン等の尿素類；トリ- η -ブチルァミン、トリ- η-ォクチルァミン、ピリジン、 2-ピコリン、 3-ピコリン、キノリン等の アミン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;スルホラン等のスルホン類が挙げ られる。好ましくはカーボネート類、アミド類、アミン類及び尿素類が使用される。なお 、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。又、本発明の反応 において、反応に関与しない溶媒として、炭化水素類 (例えば、シクロヘプタン、トル ェン、キシレン等)を入れて、操作性'攪拌性を向上させても良い。
[0040] 前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、 4-シァノ テトラヒドロピラン- 4-カルボン酸エステル lgに対して、好ましくは 0.1〜100ml、更に好 ましくは 0.5〜50ml、特に好ましくは 1.0〜10mlである。
[0041] 第 2の発明の反応は、例えば、 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸エステル、 アルカリ金属アルコキシド、カルボン酸アルカリ金属塩、又はそれらの混合物、並び にカーボネート類、アミド類、尿素類、アミン類、スルホキシド類及びスルホン類力もな る群より選ばれる少なくとも 1種の溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法 によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは 20〜170°C、更に好ましくは 50〜 160°Cであり、反応圧力は特に制限されな！、。
[0042] なお、最終生成物である 4-シァノテトラヒドロピランは、例えば、反応終了後、濾過、 抽出、濃縮、蒸留、再結晶及びカラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって 単離'精製される。また、単離'精製することなぐ以下の第 3の発明を連続して行うこ とも可能である。
[0043] 第 3の発明において使用する塩基は、具体的には、例えば、水酸化ナトリウム及び 水酸ィ匕カリウム等のアルカリ金属水酸ィ匕物;炭酸カリウム及び炭酸ナトリウム等のアル カリ金属炭酸塩;ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウム エトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、 ナトリウム t-ブトキシド、カリウム t-ブトキシド及びナトリウム t-ペントキシド等のアルカリ 金属アルコキシドが挙げられる力 好ましくはアルカリ金属水酸ィ匕物、更に好ましくは 水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが使用される。なお、これらの塩基は、単独又は 二種以上を混合して使用しても良 、。
[0044] 前記塩基の使用量は、 4-シァノテトラヒドロピラン 1モルに対して、好ましくは 0.1〜10
.0モル、更に好ましくは 0.2〜5.0モルである。
[0045] 本発明において使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定され ず、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 n-ブチルアルコー ル及び t-ブチルアルコール等のアルコール類； Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメ チルァセトアミド及び Ν-メチルピロリドン等のアミド類； 1,3-ジメチル -2-イミダゾリジノン 等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類； ジェチルエーテル及びテトラヒドロフラン等のエーテル類が挙げられる力 好ましくは メタノール、エタノール、 η-ブチルアルコール及び t-ブチルアルコール等のアルコー ル類が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても 良い。
[0046] 前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、 4-シァノ テトラヒドロピラン lgに対して、好ましくは 0.5〜30ml、更に好ましくは l〜20mlである。
[0047] 本発明は、例えば、 4-シァノテトラヒドロピラン、塩基及び溶媒を混合して、攪拌させ る等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは 20〜150°C、更に好 ましくは 30〜130°Cであり、反応圧力は特に制限されない。また、本発明においては、 反応時に水を存在させることが望ま U、。
前記水の使用量は、 4-シァノテトラヒドロピラン 1モルに対して、好ましくは 0.01〜50. 0モル、更に好ましくは 0.1〜10.0モルである。
[0048] なお、本発明によってテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸アミドが得られる力 これは、 反応終了後、例えば、濾過、濃縮、中和、抽出、蒸留、再結晶及びカラムクロマトダラ フィ一等の一般的な方法によって単離 ·精製される。又、本発明の反応においては、 過酸化物 (例えば、過酸ィ匕水素等)や相間移動触媒（四級アンモニゥム塩、四級ホス ホ-ゥム塩等)を存在させて反応性を調節しても良い。 実施例
[0049] 次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する力 本発明の範囲はこれらに限 定されるものではない。
[0050] 実施例 1 (4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸ェチルの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積 8000mlのガラス製フ ラスコに、アルゴン雰囲気下、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド 2700ml及び純度 95%のナトリ ゥム t-ブトキシド 976g(9.65mol)をカ卩え、攪拌しながら純度 98%のシァノ酢酸ェチル 11 14g(9.65mol)をゆるやかに滴下した。滴下終了後、 40°Cにて 1時間攪拌させて、シァ ノ酢酸ェチルのナトリウム塩を含む溶液を調製した。
次いで、攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積 101のガラス 製フラスコに、純度 99%のビス (2-クロロェチル)エーテル 606g(4.20mol)及びトルエン 6 00mlを加え、液温を 71.3°Cまで昇温させた後、前記シァノ酢酸ェチルのナトリウム塩 を含む溶液をゆるやかに滴下した。滴下終了後、窒素雰囲気下、 80°Cで 5.5時間反 応させた。反応終了後、反応液を 10°Cまで冷却し、攪拌しながら、酢酸 101g(1.68mol) をゆるやかに滴下した。続いて水 3000mlを加え、水層と有機層（トルエン層）を分離し 、水層をトルエン 1200mlで抽出した後、該有機層とトルエン抽出液を合わせて、 20質 量％塩ィ匕ナトリウム水溶液 1710mlで洗浄した。その後、有機層を減圧下で濃縮 (85°C 、 0.53kPa)し、濃縮液 1168gをガスクロマトグラフィーで分析（内部標準法)したところ、 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸ェチル 744gが生成して!/、た（ビス (2-クロロェ チル)エーテル基準の単離収率 : 96.7%)。なお、濃縮液中には、 4-シァノテトラヒドロ ピラン- 4-カルボン酸の生成は確認されな力つた。
実施例 2 (4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸メチル及び 4-シァノテトラヒドロビラ ン -4-カルボン酸ェチルの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積 200mlのガラス製フ ラスコに、アルゴン雰囲気下、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 60ml及び純度 99%のナトリウ ムメトキシド 18.9g(346.4mmol)を加え、 0°Cまで冷却した後、純度 98%のシァノ酢酸ェ チル 39.6g(343.1mmol)をゆるやかに滴下した。滴下終了後、 30°Cにて 2時間攪拌させ て、シァノ酢酸ェチルのナトリウム塩を含む溶液を調製した。
次いで、攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積 200mlのガ ラス製フラスコに、純度 99%のビス (2-クロロェチル)エーテル 20.0g(138.5mmol)をカロえ 、液温を 80°Cまで昇温させた後、前記シァノ酢酸ェチルのナトリウム塩を含む溶液を ゆるやかに滴下した。滴下終了後、窒素雰囲気下、 80°Cで 10時間環化反応させた。 反応終了後、反応液を 30°Cまで冷却した後、不溶物を濾過し、濾物をメタノール 40ml で洗浄した後、濾液と洗浄液を合わせた。この溶液 169.1gをガスクロマトグラフィーで 分析したところ、 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸メチル 12.5g (ビス (2-クロロェ チル)エーテル基準の収率： 53.3%)及び 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸ェ チル 8.0g (ビス (2-クロロェチル)エーテル基準の収率: 31.5%) )が生成していた。即ち 、エステルの合計収率は 84.8%であった。
[0052] 比較例 1 (4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 50mlのガラス製フラスコに、ァルゴ ン雰囲気下、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 30ml及びナトリウムメトキシド 9.44g(174.8mmol )を加え、内温を 0°Cまで冷却した後、攪拌しながら純度 99%のシァノ酢酸メチル 17.5g (174.8mmol)をゆるやかに滴下した。滴下終了後、室温にて 3時間攪拌させて、シァノ 酢酸メチルのナトリウム塩を含む溶液を合成した。
次いで、攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積 100mlのガ ラス製フラスコに、純度 99%のビス (2-クロロェチル)エーテル 10. lg(69.9mmol)をカロえ、 液温を 80°Cまで昇温させた後、前記シァノ酢酸メチルのナトリウム塩を含む溶液をゆ るやかに滴下した。滴下終了後、窒素雰囲気下、 80°Cで 20時間反応させた。反応終 了後、反応液を室温まで冷却してガスクロマトグラフィーで分析（内部標準法)したと ころ、 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸メチルが 8.30g生成して!/、た (ビス (2-ク ロロェチル)エーテル基準の反応収率： 70.2%)。
続いて、反応液を 0°Cまで冷却し、純度 95%の硫酸ジメチル 23.2g(174.7mmol)をゆ るやかに滴下した。滴下終了後、室温にて 1時間反応させて、副生した 4-シァノテトラ ヒドロピラン- 4-カルボン酸をメチルエステルへと誘導して、その存在量を確認した。そ の結果、 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸メチルの生成量力 算出される 4-シ ァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸の生成量は 2.05gであった。（ビス (2-クロ口ェチル )エーテル基準で 18.9%であった。 )
即ち、本反応系では 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸が大量に副生すること が分かる。
[0053] 実施例 3 (4-シァノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 30mlのガラス製フラスコに、純 度 100%の 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸メチル 507mg(3.0mmol)、ナトリウム メトキシド 432mg(8.0mmol)及び 1,3-ジメチル- 2-イミダゾリジノン 5mlをカ卩え、攪拌しな がら 130°Cにて 4時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより 分析（内部標準法)したところ、 4-シァノテトラヒドロピラン力 S315mg生成していた (反応 収率； 94.5%)。
[0054] 実施例 4 (4-シァノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 30mlのガラス製フラスコに、純 度 100%の 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸メチル 507mg(3.0mmol)、ナトリウム メトキシド 216mg(4.0mmol)及び 1,3-ジメチル- 2-イミダゾリジノン 5mlをカ卩え、攪拌しな がら 130°Cにて 4時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより 分析（内部標準法)したところ、 4-シァノテトラヒドロピラン力 S312mg生成していた (反応 収率； 93.6%)。
[0055] 実施例 5 (4-シァノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 30mlのガラス製フラスコに、純 度 100%の 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸メチル 507mg(3.0mmol)、ナトリウム メトキシド 432mg(8.0mmol)及び炭酸ジェチル 5mlをカ卩え、攪拌しながら 130°Cにて 4時 間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法 )したところ、 4-シァノテトラヒドロピランが 237mg生成していた (反応収率; 71.1%)。
[0056] 実施例 6 (4-シァノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 30mlのガラス製フラスコに、純 度 100%の 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸メチル 507mg(3.0mmol)、ナトリウム メトキシド 1.08g(20mmol)及び炭酸ジェチル 10mlをカ卩え、攪拌しながら 130°Cにて 4時 間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法 )したところ、 4-シァノテトラヒドロピランが 241mg生成して 、た (反応収率； 72.3%)。
[0057] 実施例 7 (テトラヒドロピラン- 4-カルボン酸アミドの合成）
攪拌装置、滴下漏斗及び温度計を備えた内容積 500mlのガラス製フラスコに、純度 99%の 4-シァノテトラヒドロピラン 56.13g(0.5mol)、 t-ブチルアルコール 281ml及び純度 85%の水酸ィ匕カリウム 39.61g(0.6mol)をカ卩え、攪拌しながら 100°Cにて 2時間反応を行 なった。反応終了後、トルエン 112ml及び水 112mlを加えた後、液温を 25°C以下に保 ちながら 35%塩酸 50mlを滴下して pH7.5に調整した。次いで、室温にて水層を分液し た後、水層を酢酸ェチル 281mlで抽出した。得られた有機層と抽出液を合わせ、減圧 下で濃縮 (60°C、 2.0kPa)し、純度 92.5質量％(ガスクロマトグラフィーによる内部標準 法)のテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸アミド 43.47gを得た (単離収率; 62.3%)。又、前 記の水層をガスクロマトグラフィーで分析（内部標準法)したところ、テトラヒドロピラン- 4-カルボン酸アミドカ^ 2.45g含まれていた（19.3%)。なお、テトラヒドロピラン- 4-カル ボン酸アミドの物性値は以下の通りであった。
[0058] CI-MS(m/e)； 130(M+1)
^-NMRCDMSO-d , δ (ppm)) ; 1.36〜1.63(4H,m)、 2.26〜2.50(lH,m)、 3.24〜3.36(2H
6
,m)、 3.81〜3.87(2H,m)、 6.77~7.25(2H,d,J=48.4Hz)
[0059] 実施例 8 (4-シァノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 30mlのガラス製フラスコに、純 度 92.1%の 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸ェチル 597mg(3.0mmol)、ナトリウム メトキシド 216mg(4.0mmol)及び Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 5mlをカ卩え、攪拌しながら 110 °Cにて 6時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（ 内部標準法)したところ、 4-シァノテトラヒドロピランが 222mg生成して 、た (反応収率； 66.6%) o
[0060] 実施例 9 (4-シァノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 30mlのガラス製フラスコに、純 度 92.1%の 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸ェチル 597mg(3.0mmol)、ナトリウム メトキシド 216mg(4.0mmol)、 1,3-ジメチル- 2-イミダゾリジノン lml及びトルエン 4mlをカロ え、攪拌しながら 130°Cにて 4時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグ ラフィーにより分析（内部標準法)したところ、 4-シァノテトラヒドロピランが 189mg生成 していた (反応収率; 56.7%)。
[0061] 実施例 10 (4-シァノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 30mlのガラス製フラスコに、純 度 92.1%の 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸ェチル 597mg(3.0mmol)、ナトリウム メトキシド 216mg(4.0mmol)、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド lml及びトルエン 4mlを加え、攪 拌しながら 110°Cにて 4時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィ 一により分析（内部標準法)したところ、 4-シァノテトラヒドロピランが 224mg生成してい た (反応収率; 67.2%)。
[0062] 実施例 11 (4-シァノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 30mlのガラス製フラスコに、純 度 92.1%の 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸ェチル 597mg(3.0mmol)、 97%酢酸 カリウム 607mg(6.0mmol)及び Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 5mlをカ卩え、攪拌しながら 150 °Cにて 6時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（ 内部標準法)したところ、 4-シァノテトラヒドロピランが 308mg生成して 、た (反応収率； 92.4%) o
[0063] 実施例 12 (4-シァノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 30mlのガラス製フラスコに、純 度 92.1%の 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸ェチル 597mg(3.0mmol)、 97%酢酸 カリウム 607mg(6.0mmol)及び Ν,Ν-ジメチルァセトアミド 5mlをカ卩え、攪拌しながら 150°C にて 6時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（内 部標準法)したところ、 4-シァノテトラヒドロピランが 276mg生成して 、た (反応収率； 82 .8%)。
[0064] 実施例 13 (4-シァノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 30mlのガラス製フラスコに、純 度 92.1%の 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸ェチル 597mg(3.0mmol)、 97%酢酸 カリウム 607mg(6.0mmol)及び 1,3-ジメチル -2-イミダゾリジノン 5mlをカ卩え、攪拌しなが ら 150°Cにて 6時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分 析（内部標準法)したところ、 4-シァノテトラヒドロピランが 288mg生成して 、た (反応収 率； 86.4%)。
[0065] 実施例 14 (4-シァノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 30mlのガラス製フラスコに、純 度 92.1%の 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸ェチル 597mg(3.0mmol)、ナトリウム メトキシド 216mg(4.0mmol)及び DMF5mlをカ卩え、攪拌しながら 130°Cにて 4時間反応さ せた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法)したとこ ろ、 4-シァノテトラヒドロピランが 325mg生成して 、た (反応収率； 97.5%)。 [0066] 実施例 15 (4-シァノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 30mlのガラス製フラスコに、純 度 92.1%の 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸ェチル 597mg(3.0mmol)、ナトリウム メトキシド 216mg(4.0mmol)及びキノリン 5mlを加え、攪拌しながら 130°Cにて 4時間反応 させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法)したと ころ、 4-シァノテトラヒドロピラン力 21 lmg生成して 、た (反応収率； 63.3%)。
[0067] 実施例 16 (4-シァノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 30mlのガラス製フラスコに、純 度 92.1%の 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸ェチル 597mg(3.0mmol)、ナトリウム メトキシド 216mg(4.0mmol)及び 2-ピコリン 5mlをカ卩え、攪拌しながら 130°Cにて 4時間 反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法)し たところ、 4-シァノテトラヒドロピラン力 ¾40mg生成して 、た (反応収率； 72.0%)。
[0068] 実施例 17 (テトラヒドロピラン- 4-カルボン酸アミドの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積 500mlのガラス製フ ラスコに、アルゴン雰囲気下、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 289ml及び純度 99%のナトリ ゥムメトキシド 68.2g(1.25mol)を加え、 0°Cまで冷却した後、純度 98%のシァノ酢酸ェチ ル 144.3g(1.25mmol)をゆるやかに滴下した。滴下終了後、 20°Cにて 1時間攪拌させて 、シァノ酢酸ェチルのナトリウム塩を含む溶液を調製した。
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積 1000mlのガラス製フ ラスコに、純度 99%のビス (2-クロロェチル)エーテル 72.2 g(0.50mol)をカ卩え、液温を 80 °Cまで昇温させた後、前記シァノ酢酸ェチルのナトリウム塩を含む溶液をゆるやかに 滴下した。
[0069] 反応終了後、反応液を 10°Cまで冷却し、攪拌しながら、酢酸 18.2g(0.30mol)をゆる やかに滴下し、続いて水 361mlを加えた。水層と有機層（トルエン層）を分離し、水層 をトルエン 144mlで 1回抽出した後、該有機層とトルエン抽出液を合わせて、 20重量％ 食塩水 217mlで 3回洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した (85°C、 0.53kPa) o得られた 赤紫色液体をガスクロマトグラフィーで分析（内部標準法)したところ 4-シァノテトラヒド 口ピラン- 4-カルボン酸メチル 43. lg (ビス (2-クロロェチル)エーテル基準の収率： 51.0 %)、 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸ェチル 25.9g (ビス (2-クロロェチル)エー テル基準の収率： 28.3%)を含んで 、た。この赤紫色液体を減圧蒸留し (92〜101°C、 0.71〜1.08kPa)、無色透明液体 57.4gを得た。この無色透明液体をガスクロマトグラフ ィ一で分析（内部標準法)したところ 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸メチル 37 .8g (ビス (2-クロロェチル)エーテル基準の収率： 44.7%)、 4-シァノテトラヒドロピラン- 4 -カルボン酸ェチル 19.5g (ビス (2-クロロェチル)エーテル基準の収率： 21.3%)を含ん でいた。
[0070] 次に、攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 500mlのガラス製フラスコ に、先に得られた 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸メチル及び 4-シァノテトラヒ ドロピラン- 4-カルボン酸ェチルの混合物 50.0g (4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボ ン酸エステルとして 288mmol相当）、ナトリウムメトキシド 20.66g(382mmol)及び Ν,Ν-ジ メチルホルムアミド 250mlを攪拌しながら 130°Cにて 6時間反応させた。反応終了後、 反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法)したところ、 4-シァノテトラヒド 口ピランが 24.29g生成して!/、た（4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸メチル及び 4 -シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸ェチルの混合物基準の反応収率； 75.9%)。 続いて酢酸 24.18g(403mmol)をカ卩え、室温で 2時間攪拌後、不要物を濾過し、濾物を トルエン 50mlで洗浄した。
その後、濾液と洗浄液を合わせて減圧蒸留し (71〜74°C、 1.60〜2.00kPa)、無色透 明液体 18.13gを得た。この無色透明液体をガスクロマトグラフィーで分析（内部標準 法）したところ 4-シァノテトラヒドロピランを 17.88g (4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボ ン酸メチル及び 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸ェチルの混合物基準の収率 : 55.9%)を含んでいた。
[0071] 次に、攪拌装置、滴下漏斗及び温度計を備えた内容積 200mlのガラス製フラスコに 、先に得られた純度 98.7%の 4-シァノテトラヒドロピラン 14.0g(124mmol)、 t-ブチルァ ルコール 70ml及び純度 85%の水酸化カリウム 9.84g(149mmol)を加え、攪拌しながら 1 00°Cにて 2時間反応を行なった。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより 分析（内部標準法)したところ、テトラヒドロピラン- 4-カルボン酸アミドが 15.80g生成し て 、た (4-シァノテトラヒドロピラン基準の収率： 98.6%)。 産業上の利用可能性
本発明によれば、ビス (2-ハロゲノエチル)エーテルとシァノ酢酸エステルとから、 4- シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸エステルを、温和な条件下、簡便な方法によつ て製造する方法が提供される。
本発明によれば、また、 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸エステルカゝら 4-シ ァノテトラヒドロピランを、温和な条件下、簡便な方法によって製造する方法が提供さ れる。
本発明によれば、更に、 4-シァノテトラヒドロピランカもテトラヒドロピラン- 4-カルボン 酸アミドを、温和な条件下、簡便な方法によって製造する方法が提供される。
本発明により得られる 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸エステル、 4-シァノテ トラヒドロピラン及びテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸アミドは、例えば、医薬.農薬等の 原料や合成中間体として有用な化合物である。

Claims

請求の範囲
[1] -般式 (1)
Figure imgf000020_0001
式中、 Xは、ハロゲン原子を表す、
で示されるビス (2-ノヽロゲノエチル)エーテル、一般式（2)
Figure imgf000020_0002
式中、 R1は、炭素原子数 2〜6のアルキル基を表す、
で示されるシァノ酢酸エステル及び一般式（3)：
MOR2 (3) 式中、 R2は、 R1と同一又は異なっていても良い炭素原子数 1〜6のアルキル基を表 し、 Mは、アルカリ金属原子を表す、
で示されるアルカリ金属アルコキシドを有機溶媒中にて反応させることを特徴とする、 一般式 (4a)及び (4b) :
Figure imgf000020_0003
式中、 R1及び R2は、前記と同義である、
力もなる群より選ばれる少なくとも一種の 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸エス テルの製造方法。
[2] アルカリ金属アルコキシド力 ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム t— ブトキシド、ナトリウム t—ペントキシド、カリウム t—ブトキシド又はそれらの混合物であ る請求の範囲第 1項記載の 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸エステルの製造 方法。
[3] 一般式 (4a)及び (4b) :
Figure imgf000021_0001
式中、 R1は、炭素原子数 2〜6のアルキル基を表し、 R2は、 R1と同一又は異なって Vヽても良 、炭素原子数 1〜6のアルキル基を表す、
で示される 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸エステルの少なくとも 1種とアル力 リ金属アルコキシド、カルボン酸アルカリ金属塩、又はそれらの混合物とを、カーボネ ート類、アミド類、アミン類、尿素類、スルホキシド類及びスルホン類カゝらなる群より選 ばれる少なくとも 1種の溶媒中で反応させること特徴とする、式 (5)：
Figure imgf000021_0002
で示される 4-シァノテトラヒドロピランの製造方法。
[4] 一般式 (4a)及び (4b)で示される 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸エステル が、一般式 (1) :
Figure imgf000021_0003
式中、 Xは、ハロゲン原子を表す、
で示されるビス (2-ノヽロゲノエチル)エーテル、一般式（2)
Figure imgf000022_0001
式中、 R1は前記と同義である、
で示されるシァノ酢酸エステル及び一般式（3)：
MOR2 (3) 式中、 R2は前記と同義であり、 Mは、アルカリ金属原子を表す、
で示されるアルカリ金属アルコキシド、カルボン酸アルカリ金属塩、又はそれらの混合 物とを有機溶媒中にて反応させて得られるものである請求の範囲第 3項記載の 4-シ ァノテトラヒドロピランの製造方法。
[5] 一般式 (5) :
Figure imgf000022_0002
で示される 4-シァノテトラヒドロピランと塩基とを溶媒中で反応させることを特徴とする 、一般式 (6) :
CONH
Figure imgf000022_0003
、0ノ
で示されるテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸アミドの製造方法。
[6] 塩基がアルカリ金属水酸ィ匕物である請求の範囲第 5項記載のテトラヒドロピラン- 4- カルボン酸アミドの製造方法。
[7] 溶媒がアルコール類である請求の範囲第 5項記載のテトラヒドロピラン- 4-カルボン 酸アミドの製造方法。
[8] 反応時に水を存在させることを特徴とする請求の範囲第 5項記載のテトラヒドロビラ ン -4-カルボン酸アミドの製造方法。
[9] 水の使用量が、 4-シァノテトラヒドロピラン 1モルに対して、好ましくは 0.01〜50.0モ ル、更に好ましくは 0.1〜10.0モルである請求の範囲第 8項記載のテトラヒドロピラン- 4 -力ルボン酸アミドの製造方法。
一般式 (5)で示される化合物が、一般式 (4a)及び (4b)：
Figure imgf000023_0001
式中、 R1は、炭素原子数 2〜6のアルキル基を表し、 R2は、 R1と同一又は異なって Vヽても良 、炭素原子数 1〜6のアルキル基を表す、
で示される 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸エステルの少なくとも 1種とアル力 リ金属アルコキシド、カルボン酸アルカリ金属塩、又はそれらの混合物とを、カーボネ ート類、アミド類、アミン類、尿素類、スルホキシド類及びスルホン類カゝらなる群より選 ばれる少なくとも 1種の溶媒中で反応させることにより得られるものである請求の範囲 第 5〜9項のいずれか一項に記載のテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸アミドの製造方 法。
一般式 (4a)及び (4b)で示される 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸エステル が、一般式 (1) :
Figure imgf000023_0002
式中、 Xは、ハロゲン原子を表す、
で示されるビス (2-ノヽロゲノエチル)エーテル、一般式（2)：
Figure imgf000023_0003
式中、 R1は前記と同義である、 で示されるシァノ酢酸エステル及び一般式（3)：
M0R2 (3) 式中、 R2は前記と同義であり、 Mは、アルカリ金属原子を表す、
で示されるアルカリ金属アルコキシドを有機溶媒中にて反応させて得られるものであ る請求の範囲第 10項記載のテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸アミドの製造方法。
[12] 一般式 (1) :
Figure imgf000024_0001
式中、 Xは、ハロゲン原子を表す、
で示されるビス (2-ノヽロゲノエチル)エーテル、一般式（2)
Figure imgf000024_0002
式中、 R1は、炭素原子数 2〜6のアルキル基を表す、
で示されるシァノ酢酸エステル及び一般式（3)：
MOR2 (3) 式中、 R2は、 R1と同一又は異なっていても良い炭素原子数 1〜6のアルキル基を表 し、 Mは、アルカリ金属原子を表す、
で示されるアルカリ金属アルコキシドを有機溶媒中にて反応させ、一般式 (4a)及び（ 4b)：
Figure imgf000024_0003
式中、 R1及び R2は、前記と同義である、
力もなる群より選ばれる少なくとも一種の 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸エス テルを得、
次 、で、得られた 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸エステルの少なくとも 1種 とアルカリ金属アルコキシド、カルボン酸アルカリ金属塩、又はそれらの混合物とを、 カーボネート類、アミド類、アミン類、尿素類、スルホキシド類及びスルホン類力もなる 群より選ばれる少なくとも 1種の溶媒中で反応させ、式 (5)：
Figure imgf000025_0001
で示される 4-シァノテトラヒドロピランを得、
更に、得られた 4-シァノテトラヒドロピランと塩基とを溶媒中で反応させることを特徴 とする、一般式 (6) :
CONH
Figure imgf000025_0002
、0ノ
で示されるテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸アミドの製造方法。
[13] 一般式 (1) :
Figure imgf000025_0003
式中、 Xは、ハロゲン原子を表す、
で示されるビス (2-ノヽロゲノエチル)エーテル、一般式（2)
Figure imgf000025_0004
式中、 R1は、炭素原子数 2〜6のアルキル基を表す、
で示されるシァノ酢酸エステル及び一般式（3)： MOR2 (3) 式中、 R2は、 R1と同一又は異なっていても良い炭素原子数 1〜6のアルキル基を表 し、 Mは、アルカリ金属原子を表す、
で示されるアルカリ金属アルコキシドを有機溶媒中にて反応させ、一般式 (4a)及び（ 4b)：
Figure imgf000026_0001
式中、 R1及び R2は、前記と同義である、
力もなる群より選ばれる少なくとも一種の 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸エス テルを得、
次 、で、得られた 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸エステルの少なくとも 1種 とアルカリ金属アルコキシド、カルボン酸アルカリ金属塩、又はそれらの混合物とを、 カーボネート類、アミド類、アミン類、尿素類、スルホキシド類及びスルホン類力もなる 群より選ばれる少なくとも 1種の溶媒中で反応させることを特徴とする式 (5) :
Figure imgf000026_0002
で示される 4-シァノテトラヒドロピランの製造方法。
[14] 一般式 (4a)及び (4b) :
Figure imgf000027_0001
式中、 R1は、炭素原子数 2〜6のアルキル基を表し、 R2は、 R1と同一又は異なって Vヽても良 、炭素原子数 1〜6のアルキル基を表す、
力もなる群より選ばれる少なくとも一種の 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸エス テルを得、
次 、で、得られた 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸エステルの少なくとも 1種 とアルカリ金属アルコキシド、カルボン酸アルカリ金属塩、又はそれらの混合物とを、 カーボネート類、アミド類、アミン類、尿素類、スルホキシド類及びスルホン類力もなる 群より選ばれる少なくとも 1種の溶媒中で反応させ、式 (5)：
Figure imgf000027_0002
で示される 4-シァノテトラヒドロピランを得、
更に、得られた 4-シァノテトラヒドロピランと塩基とを溶媒中で反応させることを特徴 とする、一般式 (6) :
CONH
Figure imgf000027_0003
、0ノ
で示されるテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸アミドの製造方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102993144A (zh) * 2012-12-07 2013-03-27 青岛前线生物工程有限公司 4-氨基四氢吡喃的一锅法合成工艺

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005028410A1 (ja) * 2003-09-19 2005-03-31 Ube Industries, Ltd. ニトリル化合物、カルボン酸化合物又はカルボン酸エステル化合物の製法
US20050228191A1 (en) * 2004-03-26 2005-10-13 Keith Kunitsky Method for preparing hydroxystyrenes and acetylated derivatives thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA853764B (en) * 1984-05-24 1986-01-29 Akzo Nv Cycloalkane-indene-carboximidamide derivatives
JPS62126160A (ja) * 1985-11-25 1987-06-08 Hokuriku Seiyaku Co Ltd 新規なフエニルブチラルデヒド誘導体およびその製造法
HK1049334B (en) * 2000-03-17 2004-07-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha
US7026318B2 (en) * 2000-06-29 2006-04-11 Shionogi & Co., Ltd. Compounds exhibiting X-type sPLA2 inhibiting effect
GB0130261D0 (en) * 2001-12-18 2002-02-06 Pfizer Ltd Lactams as tachykinin antagonists
JP4129445B2 (ja) * 2004-06-15 2008-08-06 ファイザー・インク ベンズイミダゾロンカルボン酸誘導体
CN101522668B (zh) * 2005-02-22 2012-06-06 辉瑞大药厂 作为5-ht4受体激动剂的羟基吲哚衍生物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005028410A1 (ja) * 2003-09-19 2005-03-31 Ube Industries, Ltd. ニトリル化合物、カルボン酸化合物又はカルボン酸エステル化合物の製法
US20050228191A1 (en) * 2004-03-26 2005-10-13 Keith Kunitsky Method for preparing hydroxystyrenes and acetylated derivatives thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GIBSON C.S. ET AL.: "Syntheses With beta, beta'-Dichlorodiethyl ether. I. Derivatives of Tetrahydropyran", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, 1930, pages 2525 - 2530, XP002985011 *
HENZE H.R. ET AL.: "Hydantoins Containing a Tetrahydropyranyl Substituent", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 64, 1942, pages 1672 - 1674, XP003016052 *
MANO T. ET AL.: "Efficient Synthesis of 4-(3-Fluoro-5-{4-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzyl-oxy}phenyl)tetrahydro-2-pyran-4-carboxamide, a Novel 5-Lipoxygenase Inhibitor", SYNTHESIS, no. 16, 2004, pages 2625 - 2628, XP003016053 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102993144A (zh) * 2012-12-07 2013-03-27 青岛前线生物工程有限公司 4-氨基四氢吡喃的一锅法合成工艺
CN102993144B (zh) * 2012-12-07 2016-04-13 青岛前线生物工程有限公司 4-氨基四氢吡喃的一锅法合成工艺

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