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CN111556861A - 茉莉酸酯化合物的制备方法 - Google Patents

茉莉酸酯化合物的制备方法 Download PDF

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CN111556861A
CN111556861A CN201980007532.9A CN201980007532A CN111556861A CN 111556861 A CN111556861 A CN 111556861A CN 201980007532 A CN201980007532 A CN 201980007532A CN 111556861 A CN111556861 A CN 111556861A
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CN
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organic solvent
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jasmonate
mixture
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CN201980007532.9A
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P·萨拉马
O·M·贝克尔
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Vidac Pharma Ltd
Original Assignee
Vidac Pharma Ltd
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Publication date
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Abstract

本发明涉及经茉莉酸的盐制备茉莉酸酯化合物的方法。

Description

茉莉酸酯化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及经茉莉酸的盐制备茉莉酸酯化合物的方法。
背景技术
茉莉酸酯是植物应激激素家族，其通过硬脂酸途径(octadecanoid pathway)从亚麻酸衍生而来，在许多食用植物中以微量发现。茉莉酸酯家族的成员包括茉莉酸和茉莉酸甲酯。这些茉莉酸酯化合物对于响应损伤的细胞内信号转导至关重要，并引起响应于伤口或病原体侵袭而以低浓度累积的蛋白酶抑制剂的诱导。最近证明茉莉酸酯化合物对源自乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌和血液癌的各种类型的人类癌细胞具有直接的细胞毒性，并且已成为用于治疗癌症的治疗剂的有吸引力的候选物。
制备茉莉酸酯衍生物的常规方法涉及有毒化学品、繁琐的纯化方法以及低纯度和低收率。因此，期望开发以高收率合成茉莉酸酯化合物的更安全且更简单的方法。
发明内容
本发明涉及经茉莉酸的盐制备茉莉酸酯化合物的方法。
在一个方面，本发明涉及制备式(I)的化合物的方法
Figure BDA0002572523390000011
其中R是杂芳基，
所述方法包括：
(a)在约0℃至约15℃的温度下用酸处理茉莉酸盐(9)
Figure BDA0002572523390000021
以提供化合物(8)
Figure BDA0002572523390000022
和
(b)使化合物(8)与羟基杂芳基反应，以提供式(I)的化合物。
在另一方面，本发明涉及制备茉莉酸盐(9)的方法
Figure BDA0002572523390000023
所述方法包括：
(a)在约20℃至约30℃的温度下用碱使化合物(6)水解
Figure BDA0002572523390000024
以形成粗化合物(8)
Figure BDA0002572523390000025
和
(b)在约0℃至约10℃的温度下使所述粗化合物(8)与二环己胺在有机溶剂中反应，以提供茉莉酸盐(9)。
具体实施方式
在一个方面，本发明涉及制备式(I)的化合物的方法
Figure BDA0002572523390000031
其中R是烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，它们各自任选地被选自以下的基团取代：烷基、卤素、硝基、CN、卤代烷基、芳基、杂芳基、O-卤代烷基、OH、O-烷基、SH、S-烷基、NH2、NH(烷基)和N(烷基)2，
所述方法包括：
(a)在约0℃至约15℃的温度下用酸处理茉莉酸盐(9)
Figure BDA0002572523390000032
以提供化合物(8)，
Figure BDA0002572523390000033
和
(b)使化合物(8)与化合物ROH反应，以提供所述式(I)的化合物。
在一个方面，本发明涉及制备式(I)的化合物的方法
Figure BDA0002572523390000034
其中R是杂芳基，
所述方法包括：
(a)在约0℃至约15℃的温度下用酸处理茉莉酸盐(9)
Figure BDA0002572523390000041
以提供化合物(8)
Figure BDA0002572523390000042
和
(b)使化合物(8)与羟基杂芳基反应，以提供所述式(I)的化合物。
在一些实施方案中，步骤(b)的羟基杂芳基任选地被烷基、卤素、硝基、CN、卤代烷基、芳基、杂芳基、O-卤代烷基、OH、O-烷基、SH、S-烷基、NH2、NH(烷基)和N(烷基)2取代。
在一些实施方案中，步骤(b)的羟基杂芳基是8-羟基喹啉。
在一些实施方案中，步骤(b)的羟基杂芳基是8-羟基喹啉，其中所述8-羟基喹啉任选地被烷基、卤素、硝基、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、芳基、杂芳基、OH、O-烷基、SH、S-烷基、NH2、NH(烷基)和N(烷基)2取代。
在一些实施方案中，以至少99.0％的收率获得式(I)的化合物。
在一些实施方案中，在本发明的方法中，R为喹啉基。
在一些实施方案中，在本发明的方法中，温度为约0℃至约10℃。
在一些实施方案中，在本发明的方法中，以约99.0％的纯度获得式(I)的化合物。在一些实施方案中，以约99.6％的纯度获得式(I)的化合物。在其他实施方案中，以约94.9％的收率获得式(I)的化合物。在一些实施方案中，式(I)的化合物含有少于5％的E异构体。在其他实施方案中，式(I)的化合物含有少于4％的E异构体。在某些实施方案中，式(I)的化合物含有少于3％的E异构体。在一些实施方案中，以约99.0％的Z异构体量获得式(I)的化合物。
在一些实施方案中，在本发明的方法中，茉莉酸盐(9)的量为约110g。在一些实施方案中，用于制备化合物(8)的酸是于水中的HCl。
在一些实施方案中，在本发明的方法中，茉莉酸盐(9)如下制备：
(a)用碱使化合物(6)水解
Figure BDA0002572523390000051
以形成粗化合物(8)
Figure BDA0002572523390000052
和
(b)在约0℃至约10℃的温度下使所述粗化合物(8)与二环己胺在有机溶剂中反应，以形成茉莉酸盐(9)。
在一些实施方案中，在本发明的方法中，碱是于水中的LiOH。在一些实施方案中，有机溶剂包括乙酸乙酯。在其他实施方案中，有机溶剂包括庚烷。在某些实施方案中，有机溶剂是乙酸乙酯和正庚烷的混合物。在一些实施方案中，乙酸乙酯与正庚烷的比率按体积计为约1:3。在一些实施方案中，水解步骤(a)在约20℃至约30℃的温度下进行。
在一些实施方案中，在本发明的方法中，以约93.0％的纯度获得粗化合物(8)。在其他实施方案中，以约94.0％或约95％的纯度获得粗化合物(8)。在一些实施方案中，在制备化合物(9)的方法中，化合物(6)的量为约110g。
在一些实施方案中，在本发明的方法中，化合物(6)通过在约120℃至约130℃的温度下用LiCl在溶剂中处理化合物(7)而制备
Figure BDA0002572523390000053
在一些实施方案中，在本发明的方法中，溶剂是水和有机溶剂的混合物。在一些实施方案中，有机溶剂是DMF。
在一些实施方案中，在本发明的方法中，化合物(7)通过在Cs2CO3的存在下使化合物(4)与1-溴-2-戊烯反应而制备
Figure BDA0002572523390000061
在一些实施方案中，式(I)的化合物是化合物(10)
Figure BDA0002572523390000062
在另一方面，本发明涉及制备茉莉酸盐(9)的方法
Figure BDA0002572523390000063
所述方法包括：
(a)用碱使化合物(6)水解
Figure BDA0002572523390000064
以形成粗化合物(8)
Figure BDA0002572523390000071
和
(b)在约0℃至约10℃的温度下使所述粗化合物(8)与二环己胺在有机溶剂中反应，以提供茉莉酸盐(9)。
在一些实施方案中，碱是于水中的LiOH。在一些实施方案中，有机溶剂包括乙酸乙酯。在其他实施方案中，有机溶剂包括庚烷。在一些实施方案中，有机溶剂是乙酸乙酯和正庚烷的混合物。在一些实施方案中，乙酸乙酯与正庚烷的比率按体积计为约1:3。在一些实施方案中，水解步骤(a)在约20℃至约30℃的温度下进行。
在一些实施方案中，以约93.0％的纯度获得粗化合物(8)。在其他实施方案中，以约94.0％或约95.0％的纯度获得粗化合物(8)。
在一些实施方案中，化合物(6)通过在约120℃至约130℃的温度下用LiCl在溶剂中处理化合物(7)而制备
Figure BDA0002572523390000072
在一些实施方案中，溶剂是水和有机溶剂的混合物。在一些实施方案中，有机溶剂是DMF。在一些实施方案中，在制备化合物(6)的方法中，化合物(7)的量为约200g。
在一些实施方案中，化合物(7)通过在Cs2CO3的存在下使化合物(4)与1-溴-2-戊烯反应而制备
Figure BDA0002572523390000073
在一些实施方案中，化合物(4)的量为约190g。
在一些实施方案中，如本文中所用，术语“反应”意思是指将所指示的试剂以允许其根据化学系统的热力学和动力学进行分子相互作用和化学转化的方式聚集在一起。通过使用适当的溶剂或至少一种试剂是至少部分可溶于其中的溶剂的混合物，可以促进反应，特别是对于固体试剂而言。反应通常进行合适的时间并且在适于引起期望的化学转化的条件下进行。
如本文中所用，“烷基”是指任何饱和脂族烃，包括直链和支链烷基。在一个实施方案中，烷基具有1-4个碳，这里称为C1-C4-烷基。在一些实施方案中，烷基具有1-7个碳，这里称为C1-C7-烷基。烷基可以未被取代或者被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、烷氧羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代(thio)和硫代烷基(thioalkyl)。
如本文中所用，术语“烯基”是指包括至少一个双键的碳原子的不饱和单价链，其可任选地分支。应当理解，在包括烯基的实施方案中，那些实施方案的说明性变体包括低级烯基如C2-C6、C2-C4烯基等。
如本文中所用，术语“炔基”是指包括至少一个三键的碳原子的不饱和单价链，其可任选地分支。应当理解，在包括炔基的实施方案中，那些实施方案的说明性变体包括低级炔基如C2-C6、C2-C4炔基等。
在本文中单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基”表示含有6-14个环碳原子的芳族环系统。芳基环可以是单环、双环、三环等。芳基的非限制性实例是苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基)等。芳基可以是未取代的或者经可用的碳原子被取代。
在一些实施方案中，“杂芳基”基团是指具有至少一个杂原子环成员如硫、氧或氮的芳族杂环。杂芳基包括单环和多环(例如具有2、3或4个稠合环)系统。杂芳基中的任何成环N原子也可以被氧化以形成N-氧代部分。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、N-氧代吡啶基、吡嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、吲唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基等。在一些实施方案中，杂芳基具有1至约20个碳原子，并且在进一步的实施方案中，具有约3至约20个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基含有3至约14、3至约7或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至约4、1至约3或这1至2个杂原子。
在一些实施方案中，术语“茉莉酸盐(9)”、“化合物(9)(盐)”和“化合物(9)”可互换使用。
如本文中所用，术语“羟基杂芳基(hydroxylheteroaryl)”和“羟基杂芳基(hydroxyheteroaryl)”可互换使用。
如路线1中所示，式(I)的化合物可经10个步骤由市售化合物制备。化合物(3)可以根据本领域中已知的反应程序获得(例如J.Org.Chem.,1982,47(22),4254-4255)。化合物(3)的还原得到化合物(4)，随后与(Z)-1-溴-2-戊烯反应以得到化合物(7)。用LiCl处理化合物(7)得到化合物(6)。化合物(6)可以通过本领域中已知的方法如蒸馏或柱色谱法纯化。化合物(6)的水解产生粗化合物(8)。粗化合物(8)无进一步纯化即可与二环己胺反应以产生化合物(9)(茉莉酸盐(9))，化合物(8)的二环己胺盐。随后，通过中和化合物(9)获得的纯化合物(8)可以与8-羟基喹啉反应以得到化合物(10)。
路线1
Figure BDA0002572523390000091
在本发明中，在40g至约90g的规模，化合物(10)中的总E异构体显著降低至约1％。相反，其他市售产品如购自TCI的产品，则含有约7-8％的E异构体。
可以使用其他合适的起始物料通过上述合成路线制备其他茉莉酸酯化合物。上述方法还可在上述步骤之前或之后包括另外的步骤，以添加或除去合适的保护基，以最终允许目标化合物的合成。另外，可按另一顺序或次序进行各种合成步骤以得到期望的化合物。
在上述方法中使用或从上述方法获得的化合物可含有非共轭双键和一个或多个不对称中心。因此，它们可以作为外消旋物和外消旋混合物、单一对映体、单个非对映体、非对映体混合物以及顺式或反式异构形式出现。所有这样的异构形式都被涵盖。
以下具体实施例应被解释为仅是示例性的，而不以任何方式限制本公开。无需进一步阐述，据信本领域技术人员可以根据本文的描述最大程度地利用本发明。本文引用的所有出版物均以其整体援引加入。
实施例
实施例1：3,6-二氧代辛二酸二甲酯(化合物(2))的合成
Figure BDA0002572523390000101
在氮气保护下，在50℃下，将I2(6.5g)和2-溴丙烷(2063g)在THF(9.0L)中的溶液添加到THF(9.0L)和Mg(408g，16.78mol)中。将反应加热至回流2小时。将反应混合物冷却至室温，并添加THF(14.5L)。分批加入3-甲氧基-3-氧代丙酸钾(2620g，16.78mol)。将反应加热至回流1小时，然后冷却至室温。然后缓慢加入琥珀酰氯(1240g，8.0mol)，并将介质搅拌过夜。加入10％H2SO4以将pH调节至1～2。用乙酸乙酯(6.5L×2)萃取混合物。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机相。浓缩有机相，以得到油(1159g)。该油产物无任何进一步纯化而用于下一步。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ2.864(s,4H,CH2),3.527(s,4H,CH2),3.649(m,6H,CH3)。计算质量：230.079M+Na＝253.16。
实施例2：2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-5-氧代环戊-1-烯羧酸甲酯(化合物(3))的合成
Figure BDA0002572523390000111
将3,6-二氧代辛二酸二甲酯(化合物(2)，965.5g，4.19mol)和Na2CO3(533.5g，5.03mol)添加到水(4340mL)中。加入浓HCl以将pH调节至1～2。过滤混合物，并用水洗涤滤饼。用乙酸乙酯(1930mL×3)萃取母液。将滤饼溶解在合并的有机相中，并将有机相浓缩。然后加入正庚烷(2500ml)。过滤混合物并用正庚烷洗涤滤饼并且干燥以得到固体(545g)。收率是61.2％。纯度为97.3％(HPLC)。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ2.543～2.568(m,2H,CH2),2.796～2.821(m,2H,CH2),3.748(s,3H,CH3),3.853(s,3H,CH3),3.887(s,2H,CH2)。计算质量：212.068M+Na＝235.18.
实施例3：2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-5-氧代环戊烷羧酸甲酯(化合物(4))的合成
Figure BDA0002572523390000112
将MeOH(1.2L)、2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-5-氧代环戊-1-烯羧酸甲酯(化合物(3)，150g，0.707mol)和5％湿Pd/C(15g)的混合物在室温下于0.4～0.5mPa的氢气下搅拌6～7小时。过滤混合物，并用MeOH洗涤滤饼。浓缩滤液以得到油(152g)。该油产物无任何进一步纯化而直接用于下一步。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ2.353～2.558(m,6H,CH2,CH),2.993(s,2H,CH2),3.671(s,3H,CH3),3.757(s,3H,CH3)。
实施例4：(Z)-1-溴戊-2-烯(化合物(5))的合成
Figure BDA0002572523390000113
(Z)-戊-2-烯-1-醇
在0～10℃下，在N2保护下将PBr3(92.4g，0.34mol)在MTBE(84ml)中的溶液滴加到(Z)-戊-2-烯-1-醇(84.0g，0.98mol)和MTBE(420mL)的混合物中。在室温下将混合物搅拌1～2小时。加入NaHCO3水溶液以将pH调节至6～7。用MTBE(168ml)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相。有机相无任何进一步纯化而直接用于下一步。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ1.001(m,3H,CH3),2.120～2.157(m,2H,CH2),3.972～3.992(d,J＝8Hz,2H,CH2),5.568～5.690(m,2H,CH＝CH)。
实施例5：(Z)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-5-氧代-1-(戊-2-烯-1-基)环戊烷羧酸甲酯(化合物(7))的合成
Figure BDA0002572523390000121
在0℃下，在N2保护下将上一步中的(Z)-1-溴戊-2-烯(化合物(5))在MTBE中的溶液滴加到2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-5-氧代环戊烷羧酸甲酯(化合物(4)，190g，0.88mol)、MTBE(950mL)、Cs2CO3(303.4g，0.93mol)和四丁基溴化铵(19.0g))的混合物中。在室温下将混合物搅拌4～5小时。过滤混合物，并用水洗涤。浓缩有机相，以得到油(256g)。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ0.914～0.955(m,3H,CH3),1.726～1.829(m,1H,CH),2.000～2.250(m,5H,CH2,CH),2.501～2.712(m,5H,CH2,CH),3.674～3.678(m,6H,CH3),5.102～5.149(m,1H,CH),5.491～5.555(m,1H,CH)。
实施例6：(Z)-2-(3-氧代-2-(戊-2-烯-1-基)环戊基)乙酸甲酯(化合物(6))的合成
Figure BDA0002572523390000122
将(Z)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-5-氧代-1-(戊-2-烯-1-基)环戊烷羧酸甲酯(化合物(7)，209g，0.74mol)、LiCl(62.8g，1.48mol)、水(26.6g，1.48mol)和DMF(627mL)的混合物加热至120-130℃持续9～10小时。将混合物冷却至室温，并添加水(2.09L)和乙酸乙酯(1.04L)。用盐水洗涤乙酸乙酯相并浓缩。将残余物在1～2mmHg下蒸馏以收集120-130℃级分，得到浅黄色油(115g)。纯度为81.9％(GC)，且收率为69％。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ0.933～0.971(t,d＝7.6Hz,3H,CH3),1.434～1.538(m,1H,CH),1.874～2.393(m,10H,CH2),2.671～2.740(m,1H,CH),3.691(s,3H,CH3),5.219～5.297(m,1H,CH),5.417～5.481(m,1H,CH)。
实施例7：(Z)-2-(2-(丁-2-烯-1-基)-3-氧代环戊基)乙酸(粗化合物(8))的合成
Figure BDA0002572523390000131
在室温下，将(Z)-2-(3-氧代-2-(戊-2-烯-1-基)环戊基)乙酸甲酯(化合物(6)，113g，0.5mol)、水(565mL)、LiOH·H2O(31.7g，0.76mol)的混合物搅拌2.5～3小时。加入二氯甲烷(339mL)。加入HCl水溶液以将pH调节至2～3。浓缩有机相，以得到粗油(105g)。
实施例8：二环己胺(Z)-2-(3-氧代-2-(戊-2-烯-1-基)环戊基)乙酸盐(化合物(9))的合成
Figure BDA0002572523390000132
在0～10℃下，将二环己胺(99.7g，0.55mol)滴加到(Z)-2-(2-(丁-2-烯-1-基)-3-氧代环戊基)乙酸(化合物(8)，105g，0.5mol)、乙酸乙酯(263mL)和正庚烷(788mL)的混合物中，并搅拌2～3小时。将混合物过滤。将滤饼用乙酸乙酯(315mL)、异丙醇(105mL)和正庚烷(630mL)重结晶，以得到灰白色固体(134g)。收率为68.5％。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ0.933～0.961(t,d＝7.6Hz,3H,CH3),1.128～1.261(m,6H,CH2),1.333～1.423(m,4H,CH2),1.465～1.568(m,1H,CH),1.634～1.662(m,2H,CH2),1.767～1.799(m,4H,CH2),1.917～2.609(m,15H,CH2,CH),2.851～2.907(s,2H,CH2),5.304～5.421(m,2H,CH＝CH),7.928～7.936(bs,2H,OH,NH)。
实施例9：(Z)-2-(3-氧代-2-(戊-2-烯-1-基)环戊基)乙酸(化合物(8))的合成
Figure BDA0002572523390000141
在0～15℃下，将在水(360ml)中的浓HCl(33.5ml，0.34mol)滴加到二环己胺(Z)-2-(3-氧代-2-(戊-2-烯-1-基)环戊基)乙酸盐(化合物(9)，110g，0.28mol)和二氯甲烷(550mL)的混合物中，并搅拌1～2小时。将混合物过滤。用水和盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥，以得到化合物(8)溶液，其直接用于下一步。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ0.919～0.957(t,d＝7.6Hz,3H,CH3),1.475～1.531(m,1H,CH),1.887～2.401(m,10H,CH2),2.742～2.771(m,1H,CH),5.223～5.250(m,1H,CH),5.432～5.459(m,1H,CH)。
实施例10：(Z)-喹啉-8-基-2-(3-氧代-2-(戊-2-烯-1-基)环戊基)乙酸酯(化合物(10))的合成
Figure BDA0002572523390000142
将EDCI.HCl(59.4g，0.31mol)、8-羟基喹啉(44.8g，0.31mol)和DMAP(1.7g，0.014mol)添加到上一步中的(Z)-2-(3-氧代-2-(戊-2-烯-1-基)环戊基)乙酸(化合物(8))在DCM中的溶液中。在室温下将混合物搅拌3小时。加入在水(300ml)中的浓HCl(15.2g)。用DCM(236ml)萃取有机相。用水洗涤合并的有机相，并通过NaHCO3水溶液调节至pH 5-6。用盐水、水洗涤有机相，并用MgSO4干燥。过滤混合物并浓缩滤液，以得到浅黄色油(89.9g)。收率为94.9％。化学纯度为99.6％，并且Z异构体为99.06％。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ0.953～0.990(t,d＝7.2Hz,3H,CH3),1.751～2.533(m,10H,CH2),2.760～2.820(m,1H,CH),3.155～3.204(m,1H,CH),5.346～5.502(m,2H,CH＝CH),7.388～7.441(m,2H,ArH),7.500～7.539(m,1H,ArH),7.697～7.720(m,1H,ArH),8.139～8.163(m,1H,ArH),8.855～8.866(m,1H,ArH)。
实施例11：盐形成条件的观察
实施例11a：钠盐形成
在表1中所述的条件下进行反应以形成钠盐。观察到钠盐。没有获得良好的固体。粗化合物8是在反应中未分离的过渡中间体。在一些实施方案中，本文中所用的单位“v”是指反应中使用的溶剂或其他液体形式的体积数。
表1：钠盐形成
Figure BDA0002572523390000151
实施例11b：其他盐形成
如表2中所述进行反应以形成多种盐。通过用二环己胺处理蒸馏的化合物(6)获得白色固体沉淀，其可以进一步用乙酸乙酯重结晶。然而，当使用具有～65％纯度的粗化合物(6)与二环己胺反应时，难以形成盐。
表2：盐形成观察
Figure BDA0002572523390000152
Figure BDA0002572523390000161
实施例11c：二环己胺盐(9)的形成
表3提供了用粗化合物(8)形成二环己胺盐(9)的实验条件。进一步优化后，粗化合物(6)的纯度从～65％提高至～85％。用粗化合物(6)(～85％纯度)，直接获得盐。
Figure BDA0002572523390000171
表3：用粗化合物(6)制备化合物(9)(盐)
Figure BDA0002572523390000172
实施例11d：盐的纯化
表4提供了纯化化合物(9)(盐)的实验。在重结晶条件中，乙酸乙酯/庚烷的混合物提供更好的重结晶结果。
表4：化合物(9)(盐)的纯化
Figure BDA0002572523390000173
实施例12：用纯化的化合物(9)(盐)制备化合物(10)
Figure BDA0002572523390000181
尽管粗化合物(8)(～85％纯度)可以直接形成盐，但仍需要蒸馏化合物(8)。发现对于由粗化合物6不经蒸馏而形成并然后进行到最终API化合物10的化合物9(盐)，与之前的参比样品(购自TCI的化合物6)相比，在化合物10中发现了一些杂质。
为了最佳纯度，粗化合物6的纯化包括以下步骤：(i)在真空下蒸馏粗化合物6；(ii)与二环己胺(DCHA)形成盐以形成化合物9(盐)；(iii)化合物9(盐)的重结晶；并酸化为化合物(8)。发现化合物10的化学纯度从93％提高至～99％(相对而言，来自TCI的化合物6的是～97％)，并且可以显著降低总E异构体。它们为约2～3％(相对而言，来自TCI的化合物6的是7-8％)。结果在表5中提供。
Figure BDA0002572523390000191
与参比样品相比，发现了RT为18.0～25.4分钟和RT为26.2～28.5分钟的两组未知杂质。来自化合物(6)的这些杂质难以通过形成化合物(9)(盐)和将化合物(9)(盐)重结晶而除去。因此，仍然需要在真空下蒸馏化合物(6)粗品。当使用蒸馏的化合物(6)时，化合物(10)的化学纯度从93％提高至～99％。
实施例13：来自不同批次的化合物(10)的Z异构体的比较
表6提供的数据表明，与用来自TCI的化合物(6)的参比样品(总E-异构体～7％)相比，Z/E比率显著提高(总E-异构体2～3％)。
表6：来自不同批次的化合物(10)(API)的Z异构体的比较
Figure BDA0002572523390000201
Figure BDA0002572523390000211
实施例14：形成化合物(10)的合成路线的概述
表7提供了形成化合物(10)的合成路线的概述：
表7：化合物(10)的合成路线的概述
Figure BDA0002572523390000212
Figure BDA0002572523390000221
尽管已经说明和描述了本发明的某些实施方案，但是会清楚的是，本发明不限于本文描述的实施方案。在不背离所附权利要求书所描述的本发明的精神和范围的情况下，许多修改、改变、变化、替换和等同物对于本领域技术人员会是明显的。

Claims (38)

1.制备式(I)的化合物的方法
Figure FDA0002572523380000011
其中R是杂芳基，
所述方法包括：
(a)在约0℃至约15℃的温度下用酸处理茉莉酸盐(9)
Figure FDA0002572523380000012
以提供化合物(8)
Figure FDA0002572523380000013
和
(b)使化合物(8)与羟基杂芳基反应，以提供所述式(I)的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)的所述羟基杂芳基是8-羟基喹啉。
3.根据权利要求1所述的方法，其中以至少99.0％的收率获得所述式(I)的化合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其中以约99.6％的纯度获得所述式(I)的化合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其中以约94.9％的收率获得所述式(I)的化合物。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物含有少于5％的E异构体。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物含有少于4％的E异构体。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物含有少于3％的E异构体。
9.根据权利要求1所述的方法，其中以约99.0％的Z异构体量获得所述式(I)的化合物。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述茉莉酸盐(9)的量为约110g。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述酸为于水中的HCl。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述茉莉酸盐(9)如下制备：
(a)用碱使化合物(6)水解
Figure FDA0002572523380000021
以形成粗化合物(8)
Figure FDA0002572523380000022
和
(b)在约0℃至约10℃的温度下使所述粗化合物(8)与二环己胺在有机溶剂中反应，以形成茉莉酸盐(9)。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述碱是于水中的LiOH。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述有机溶剂包括乙酸乙酯。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述有机溶剂包括庚烷。
16.根据权利要求12所述的方法，其中所述有机溶剂是乙酸乙酯和正庚烷的混合物。
17.根据权利要求12所述的方法，其中以约93.0％的纯度获得所述粗化合物(8)。
18.根据权利要求12所述的方法，其中所述化合物(6)的量为约110g。
19.根据权利要求12所述的方法，其中所述化合物(6)通过在约120℃至约130℃的温度下用LiCl在溶剂中处理化合物(7)而制备
Figure FDA0002572523380000031
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述溶剂是水和有机溶剂的混合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述有机溶剂是DMF。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述化合物(7)的量为约200g。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所述化合物(7)通过在Cs2CO3的存在下使化合物(4)与1-溴-2-戊烯反应而制备
Figure FDA0002572523380000032
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述化合物(4)的量为约190g。
25.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物为化合物(10)
Figure FDA0002572523380000033
26.制备茉莉酸盐(9)的方法
Figure FDA0002572523380000041
所述方法包括：
(a)在约20℃至约30℃的温度下用碱使化合物(6)水解
Figure FDA0002572523380000042
以形成粗化合物(8)
Figure FDA0002572523380000043
和
(b)在约0℃至约10℃的温度下使所述粗化合物(8)与二环己胺在有机溶剂中反应，以提供茉莉酸盐(9)。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述碱是于水中的LiOH。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述有机溶剂包括乙酸乙酯。
29.根据权利要求26所述的方法，其中所述有机溶剂包括庚烷。
30.根据权利要求26所述的方法，其中所述有机溶剂是乙酸乙酯和正庚烷的混合物。
31.根据权利要求26所述的方法，其中以约93.0％的纯度获得所述粗化合物(8)。
32.根据权利要求26所述的方法，其中所述化合物(6)的量为约110g。
33.根据权利要求26所述的方法，其中所述化合物(6)通过在约120℃至约130℃的温度下用LiCl在溶剂中处理化合物(7)而制备
Figure FDA0002572523380000051
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述溶剂是水和有机溶剂的混合物。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述有机溶剂是DMF。
36.根据权利要求33所述的方法，其中所述化合物(7)的量为约200g。
37.根据权利要求33所述的方法，其中所述化合物(7)通过在Cs2CO3的存在下使化合物(4)与1-溴-2-戊烯反应而制备
Figure FDA0002572523380000052
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述化合物(4)的量为约190g。
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