JP5463051B2 - １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造法 - Google Patents
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Description
本発明は、融点１２０〜１２４℃を有する[２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）―３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル]（以下、ジヒドロピリジン誘導体と称する）の製造法、特にその単離方法に関するものである。ジヒドロピリジン誘導体は、高血圧症、狭心症等の循環系疾病を治療する医薬として有用である（例えば、特許文献１参照）。
従来のジヒドロピリジン誘導体は、例えば特許文献１の実施例１に記載された方法に準じて製造される。すなわち、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルとアミジノ酢酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を反応させた後、得られた粗ジヒドロピリジン誘導体をシリカゲルカラムで単離し、次いで、ベンゼン−ｎ−ヘキサンから再結晶することによりジヒドロピリジン誘導体を得ている。しかしながら、この方法はカラム単離を用いており、工業的製造にするには満足する方法ではなかった。また、目的の融点を有する結晶を得るためにベンゼンを用いており安全性の面からも問題があった。また、特許文献２の実施例１に記載された方法に準じて製造されるメタノール付加体は空気中で変質する性質があり安定性に問題があった。
本発明は、ジヒドロピリジン誘導体を工業的に有利に製造することを課題とするものである。
本発明の課題は、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルとアミジノ酢酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を反応させてジヒドロピリジン誘導体を製造する方法において、反応終了後、得られた粗ジヒドロピリジン誘導体をグリコール類、メタノールを除くアルコール類又はジオキサンで再結晶し、ジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体を得た後、必要によりさらに再結晶して精製し、付加した溶媒を酢酸エチルと水の混合溶媒で撹拌、洗浄して除き、アセトン等に溶解させ、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、ヘキサン等の有機貧溶媒中に加えるか、またはジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体から溶媒をシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、ヘキサン等の有機貧溶媒との共沸により除去することを特徴とするジヒドロピリジン誘導体の製造法によって達成される。グリコール類とは、例えばエチレングリコール、プロピレングリコ−ル、プロピレングリコールモノメチルエーテル等である。
本発明者らは、公知法に替わるジヒドロピリジン誘導体の製造方法、特に単離、精製法について各種の有機溶媒（炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、アルコール類、エーテル類、エステル類）を用いて鋭意検討した結果、粗ジヒドロピリジン誘導体に特定の溶媒を加えると、ジヒドロピリジン誘導体のみが溶媒を包接し、ジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体として結晶化することを見い出した。さらに純度を向上させたい場合は付加した溶媒で再結晶を繰り返せばよい。また、付加した溶媒がエチレングリコール、プロピレングリコールの場合は、ジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体がエチレングリコール、プロピレングリコールに溶け難いのでエタノール、イソプロピルアルコールを共存させてもよい。すなわち、粗ジヒドロピリジン誘導体の特定の溶媒による再結晶は、純度、取得率において非常に大きい精製効果をもたらすものである。
さらに、本発明者らは、エチレングリコール、プロピレングリコールが付加したジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体の脱溶媒方法について検討した結果、ジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体を酢酸エチル等の水に難溶性の有機溶媒に溶解、水洗して溶媒付加体から付加している溶媒を除き、アセトン等に溶解後、有機貧溶媒中に加えると融点１２０〜１２４℃を有するジヒドロピリジン誘導体を容易に得ることを見出した。また、ジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体をシクロヘキサン中で共沸留去することでも同様に溶媒付加体から容易に溶媒は除去され、融点１２０〜１２４℃を有するジヒドロピリジン誘導体を高純度・高収率で与えることを見出した。
本発明によれば、医薬として有用なジヒドロピリジン誘導体を工業的に簡便な方法により、高純度、高収率で得ることができる。
以下に本発明を詳しく説明する。本発明は、例えば反応式（１）によって示すことができる。
本発明の製法における、原料である２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステル（Ｉ）は、例えば、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１５巻、２０４頁（１９６７年）に記載の方法に準じて、３−ニトロベンズアルデヒドとアセト酢酸イソプロピルエステルから脱水縮合させることにより合成される。
本発明の製法における、一方の原料であるアミジノ酢酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩（ＩＩ）は、特開昭６３−２５３０８２号公報に示される方法によって合成される。アミジノ酢酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩は、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステル１モルに対して、通常０．８〜１．２モル、好ましくは１モルの割合で使用する。
本発明の製法において使用される溶媒としては、例えばメタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル、ｔｅｒｔ−ブタノ−ル等のアルコ−ルを挙げることができるが、イソプロパノ−ルの使用が好ましい。溶媒は、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステル１モルに対して、通常１〜１０Ｌの量で使用する。
本発明の製法における反応は、原料であるアミジノ酢酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩をフリ−化するための塩基を加えなくても進行するが、反応を速やかに完結させるためには、塩基を使用することが好ましい。塩基としては、例えばナトリウムメチラ−ト、ナトリウムエチラ−ト、ナトリウムイソプロピラ−ト等のアルコラ−ト及び水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基を挙げることができるが、特に、無機塩基の使用が反応収率、取得物純度の面において好ましい。塩基は、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステル１モルに対して、通常０．５〜１．０倍モルの割合で使用する。
本発明の製法における反応温度としては、通常５０℃〜使用溶媒の沸点の範囲が有利であり、反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常０．５〜５時間である。
反応終了後、粗ジヒドロピリジン誘導体までは反応混合物を常法に従って、例えば、濃縮、抽出、洗浄、乾燥等の処理をすることによって容易に得ることができる。
反応終了後、粗ジヒドロピリジン誘導体までは反応混合物を常法に従って、例えば、濃縮、抽出、洗浄、乾燥等の処理をすることによって容易に得ることができる。
以下に、粗ジヒドロピリジン誘導体からジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体を取得する工程（工程（１））について説明する。工程（１）は、（ａ） 粗ジヒドロピリジン誘導体を溶媒による結晶化により、粗ジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体を得る工程と、(ｂ)粗ジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体を、さらに溶媒中で再結晶して精製する工程とからなっている。
(ａ)粗ジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体工程
溶媒は、２−（３―ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステル１モルに対して、通常１〜５Ｌ、好ましくは１．８〜３．５Ｌの量で使用する。溶媒としてはグリコール類、メタノールを除くアルコール類又はジオキサンを用いる。
結晶化は、通常、所定量の溶媒を加え、室温付近で約１時間撹拌するか、または加熱し、６０〜６５℃で約１時間撹拌した後、冷却し、５〜１０℃で約１時間撹拌することで実施される。得られた粗ジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体は、濾取した後、乾燥せずに次の再結晶化工程に移ることが好ましい。
溶媒は、２−（３―ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステル１モルに対して、通常１〜５Ｌ、好ましくは１．８〜３．５Ｌの量で使用する。溶媒としてはグリコール類、メタノールを除くアルコール類又はジオキサンを用いる。
結晶化は、通常、所定量の溶媒を加え、室温付近で約１時間撹拌するか、または加熱し、６０〜６５℃で約１時間撹拌した後、冷却し、５〜１０℃で約１時間撹拌することで実施される。得られた粗ジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体は、濾取した後、乾燥せずに次の再結晶化工程に移ることが好ましい。
(ｂ) 粗ジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体再結晶工程
前記の粗ジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体工程で得られた湿潤状態の粗ジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体１重量部に対して、付加体を製造するときに用いた溶媒を通常２〜１５倍容量、好ましくは２〜５倍容量使用する。粗ジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体の溶媒がエチレングリコール、プロピレングリコールの場合、粗ジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体がエチレングリコール、プロピレングリコールに溶解し難いためエタノール、イソプロピルアルコールを共存させてもかまわない。この場合、粗ジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体１重量部に対して、エタノール、イソプロピルアルコールを通常１〜１０倍容量、好ましくは２〜５倍容量使用する。再結晶化は、通常、所定量の溶媒を加え加熱し、６０〜６５℃で撹拌溶解した後、約６０℃で熱時濾過し、次いで、その濾液を冷却し、５〜１０℃で約１時間撹拌することで実施される。純度が９９．９％に達しない場合は再結晶を繰り返すことにより達成される。
前記の粗ジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体工程で得られた湿潤状態の粗ジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体１重量部に対して、付加体を製造するときに用いた溶媒を通常２〜１５倍容量、好ましくは２〜５倍容量使用する。粗ジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体の溶媒がエチレングリコール、プロピレングリコールの場合、粗ジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体がエチレングリコール、プロピレングリコールに溶解し難いためエタノール、イソプロピルアルコールを共存させてもかまわない。この場合、粗ジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体１重量部に対して、エタノール、イソプロピルアルコールを通常１〜１０倍容量、好ましくは２〜５倍容量使用する。再結晶化は、通常、所定量の溶媒を加え加熱し、６０〜６５℃で撹拌溶解した後、約６０℃で熱時濾過し、次いで、その濾液を冷却し、５〜１０℃で約１時間撹拌することで実施される。純度が９９．９％に達しない場合は再結晶を繰り返すことにより達成される。
ジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体は、再結晶化後、濾取、乾燥により得られる。以上により、ジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体は、９９．９％以上の高純度（ＨＰＬＣ面積百分率）で得られる。
次に、ジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体から脱溶媒により、融点１２０〜１２４℃を有する[２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）―３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル]を取得する工程（工程（２））について説明する。例えばエチレングリコールまたはプロピレングリコールが付加したジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体の脱溶媒方法について検討した結果、ジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体を酢酸エチルと混合し、水で洗浄すると付加していた溶媒は水層に移行し、ジヒドロピリジン誘導体は酢酸エチル層に移行する。濃縮後、アセトンに置換してアセトン溶液とし、有機貧溶媒中に加えることにより融点１２０〜１２４℃を有するジヒドロピリジン誘導体を取得することができる。アセトンの使用量は[２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）―３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル]・溶媒付加体に対して０．５〜２倍容量で溶解させる。有機貧溶媒の使用量はアセトンに対して５から１００倍、好ましくは１０から５０倍である。ジヒドロピリジン誘導体は、操作終了後、冷却、濾取、乾燥等の常法により得られる。また、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサンが付加したジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体の脱溶媒方法について検討した結果、有機貧溶媒中で共沸させることにより除けることを見出した。本工程はジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体が有機貧溶媒に全く溶解しないため、スラリ−状態である。有機貧溶媒は、ジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体１重量部に対して、通常５〜１００倍容量、好ましくは１０〜２０倍容量の量で使用する。下限値より少ない量では、スラリ−濃度が上がり撹拌に負荷がかかる。上限値より多い量を使用することはできるが、それによる利点はない。溶媒を共沸留去させる操作は、加熱下、常圧又は減圧下に行われるが、速やかに溶媒を留去させるには減圧下に行う方が好ましい。有機貧溶媒とはジヒドロピリジン誘導体をほとんど溶解しない溶媒でありシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン等を表す。
この操作により、ジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体から付加していた溶媒は除去され、シクロヘキサンと共沸留去されるが、共沸終了後、さらに有機貧溶媒をその仕込量の１／１０程度留去させる方が好ましい。溶媒及び有機貧溶媒を留去させる反応温度は、通常５０〜７０℃の範囲であり、その温度になるように減圧度を調節する。
反応時間は、反応温度、減圧度などによって異なるが、所定量の留出量になるまで、通常０．５〜５時間である。
このジヒドロピリジン誘導体を取得する工程では、収率は定量的であり、ジヒドロピリジン誘導体の純度低下も認められない。
以下に実施例を示し、ジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体及びその製造法並びに脱溶媒によるジヒドロピリジン誘導体の製造法についてさらに詳しく説明する。
反応時間は、反応温度、減圧度などによって異なるが、所定量の留出量になるまで、通常０．５〜５時間である。
このジヒドロピリジン誘導体を取得する工程では、収率は定量的であり、ジヒドロピリジン誘導体の純度低下も認められない。
以下に実施例を示し、ジヒドロピリジン誘導体・溶媒付加体及びその製造法並びに脱溶媒によるジヒドロピリジン誘導体の製造法についてさらに詳しく説明する。
２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）―３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル・エチレングリコールの製造
１４．５ｇの２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと２０．０ｇの３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を２００ｍｌのイソプロピルアルコールと混合した。１．５ｇの水酸化ナトリウムを加えて１時間穏やかに還流した。濃縮後、２００ｍｌの酢酸エチルに溶解し、３回水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、１５０ｍｌのエチレングリコールと混合した。５０℃に加温後、室温で撹拌した。析出した結晶を濾取した。収量３８．８ｇ（Ｗｅｔ）、液体クロマトグラフィーでの面積百分率純度は９９．０％であった。この結晶を５０ｍｌのイソプロピルアルコールと混合し、加温して溶解した。１００ｍｌのエチレングリコールを加えて混合した。室温で撹拌して得られた結晶を濾取した。収量３７．０ｇ（Ｗｅｔ）、液体クロマトグラフィーでの面積百分率純度は９９．９％であった。エタノールで洗浄、乾燥後の融点は１２０〜１２３℃であった。
ＩＲ ＫＢｒｃｍ−１ ３４６４、３３２９、１６９８、１６６７、１４９８、１３４７、１２８６、１２０９、１０７９、７９４、７５５、７０７
１４．５ｇの２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと２０．０ｇの３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を２００ｍｌのイソプロピルアルコールと混合した。１．５ｇの水酸化ナトリウムを加えて１時間穏やかに還流した。濃縮後、２００ｍｌの酢酸エチルに溶解し、３回水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、１５０ｍｌのエチレングリコールと混合した。５０℃に加温後、室温で撹拌した。析出した結晶を濾取した。収量３８．８ｇ（Ｗｅｔ）、液体クロマトグラフィーでの面積百分率純度は９９．０％であった。この結晶を５０ｍｌのイソプロピルアルコールと混合し、加温して溶解した。１００ｍｌのエチレングリコールを加えて混合した。室温で撹拌して得られた結晶を濾取した。収量３７．０ｇ（Ｗｅｔ）、液体クロマトグラフィーでの面積百分率純度は９９．９％であった。エタノールで洗浄、乾燥後の融点は１２０〜１２３℃であった。
ＩＲ ＫＢｒｃｍ−１ ３４６４、３３２９、１６９８、１６６７、１４９８、１３４７、１２８６、１２０９、１０７９、７９４、７５５、７０７
２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）―３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル・プロピレングリコールの製造
１．０６ｇの[２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）―３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル]を１０ｍｌのイソプロピルアルコールに溶解し、濃縮した。プロピレングリコール１０ｍｌを加えて溶解した。室温で撹拌した。析出した結晶を濾過し、エタノールで洗浄して１．０５ｇの結晶を得た。乾燥後の融点は１１３〜１１６℃であった。
ＩＲ ＫＢｒｃｍ−１ ３４６６、３３２２、１６６８、１５２７、１４９９、１３４６、１２２２、１１７２、１１０３、９２９、７６３、７０７
１．０６ｇの[２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）―３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル]を１０ｍｌのイソプロピルアルコールに溶解し、濃縮した。プロピレングリコール１０ｍｌを加えて溶解した。室温で撹拌した。析出した結晶を濾過し、エタノールで洗浄して１．０５ｇの結晶を得た。乾燥後の融点は１１３〜１１６℃であった。
ＩＲ ＫＢｒｃｍ−１ ３４６６、３３２２、１６６８、１５２７、１４９９、１３４６、１２２２、１１７２、１１０３、９２９、７６３、７０７
２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）―３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル・エタノールの製造
１７．８ｇの２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと２４．６ｇの３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を２００ｍｌのイソプロピルアルコールと混合した。２．４ｇの水酸化ナトリウムを加えて１時間穏やかに還流した。濃縮後、２００ｍｌの酢酸エチルに溶解し、３回水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、７０ｍｌのエタノールと混合し、加温して溶解した。室温で撹拌すると結晶が析出した。氷水で冷却し、濾取、乾燥した。収量３０．９ｇ、液体クロマトグラフィーでの面積百分率純度は９８．６％であった。この結晶を５０ｍｌのエタノールから再結晶してエタノール付加体２７．６ｇを得た。液体クロマトグラフィーでの面積百分率純度は９９．９％であった。融点は１０７〜１０９℃（発泡）であった。
ＩＲ ＫＢｒｃｍ−１ ３３２０、１６６０、１５３０、１４８０、１３５０、１２２０、１１１０、１０７０、１０３０、７９０、７５０、７１０
１７．８ｇの２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと２４．６ｇの３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を２００ｍｌのイソプロピルアルコールと混合した。２．４ｇの水酸化ナトリウムを加えて１時間穏やかに還流した。濃縮後、２００ｍｌの酢酸エチルに溶解し、３回水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、７０ｍｌのエタノールと混合し、加温して溶解した。室温で撹拌すると結晶が析出した。氷水で冷却し、濾取、乾燥した。収量３０．９ｇ、液体クロマトグラフィーでの面積百分率純度は９８．６％であった。この結晶を５０ｍｌのエタノールから再結晶してエタノール付加体２７．６ｇを得た。液体クロマトグラフィーでの面積百分率純度は９９．９％であった。融点は１０７〜１０９℃（発泡）であった。
ＩＲ ＫＢｒｃｍ−１ ３３２０、１６６０、１５３０、１４８０、１３５０、１２２０、１１１０、１０７０、１０３０、７９０、７５０、７１０
２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）―３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル・ｔｅｒｔ−ブタノールの製造
３．６２ｇの２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと５．０ｇの３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を５０ｍｌのイソプロピルアルコールと混合した。０．３３ｇの水酸化ナトリウムを加えて１．５時間穏やかに還流した。濃縮後、５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、３回水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、３０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールと混合し、加温して溶解した。室温で撹拌すると結晶が析出した。氷水で冷却し、濾取、乾燥した。収量７．０ｇ、液体クロマトグラフィーでの面積百分率純度は９５．９％であった。この結晶を１０ｍｌのエタノールと４０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールの混合溶媒に加温して溶解した。室温で撹拌すると結晶が析出した。氷水で冷却し、濾取、乾燥した。収量６．３８ｇ、液体クロマトグラフィーでの面積百分率純度は９９．５％。であった。融点は１２６〜１２９℃（発泡）であった。
ＩＲ ＫＢｒｃｍ−１ ３４４５、３３２９、１６７６、１４９２、１３４９、１２１６、１０２６、９０６、８０１、７５０、７０３、６９４
３．６２ｇの２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと５．０ｇの３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を５０ｍｌのイソプロピルアルコールと混合した。０．３３ｇの水酸化ナトリウムを加えて１．５時間穏やかに還流した。濃縮後、５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、３回水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、３０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールと混合し、加温して溶解した。室温で撹拌すると結晶が析出した。氷水で冷却し、濾取、乾燥した。収量７．０ｇ、液体クロマトグラフィーでの面積百分率純度は９５．９％であった。この結晶を１０ｍｌのエタノールと４０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールの混合溶媒に加温して溶解した。室温で撹拌すると結晶が析出した。氷水で冷却し、濾取、乾燥した。収量６．３８ｇ、液体クロマトグラフィーでの面積百分率純度は９９．５％。であった。融点は１２６〜１２９℃（発泡）であった。
ＩＲ ＫＢｒｃｍ−１ ３４４５、３３２９、１６７６、１４９２、１３４９、１２１６、１０２６、９０６、８０１、７５０、７０３、６９４
２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）―３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル・１，４−ジオキサンの製造
３．６２ｇの２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと５．０ｇの３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を５０ｍｌのイソプロピルアルコールと混合した。０．３３ｇの水酸化ナトリウムを加えて１．５時間穏やかに還流した。濃縮後、５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、３回水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、３０ｍｌの１，４−ジオキサンと混合し、加温して溶解した。室温で撹拌すると結晶が析出した。氷水で冷却し、濾取、乾燥した。収量５．８ｇ、液体クロマトグラフィーでの面積百分率純度は９８．２％であった。融点は１２７〜１３１℃（発泡）であった。
ＩＲ ＫＢｒｃｍ−１ １７００、１６６０、１５３０、１４９０、１３５０、１２１０、１１２０、１０８０、８７０、７５０、７１０、５２０
３．６２ｇの２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと５．０ｇの３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を５０ｍｌのイソプロピルアルコールと混合した。０．３３ｇの水酸化ナトリウムを加えて１．５時間穏やかに還流した。濃縮後、５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、３回水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、３０ｍｌの１，４−ジオキサンと混合し、加温して溶解した。室温で撹拌すると結晶が析出した。氷水で冷却し、濾取、乾燥した。収量５．８ｇ、液体クロマトグラフィーでの面積百分率純度は９８．２％であった。融点は１２７〜１３１℃（発泡）であった。
ＩＲ ＫＢｒｃｍ−１ １７００、１６６０、１５３０、１４９０、１３５０、１２１０、１１２０、１０８０、８７０、７５０、７１０、５２０
２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）―３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル・イソプロピルアルコールの製造
３．６２ｇの２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと５．０ｇの３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を５０ｍｌのイソプロピルアルコールと混合した。０．３５ｇの水酸化ナトリウムを加えて２時間穏やかに還流した。濃縮後、５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、３回水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、２０ｍｌのイソプロピルアルコールと混合し、加温して溶解した。室温で撹拌すると結晶が析出した。氷水で冷却し、濾取、乾燥した。収量４．７ｇ、液体クロマトグラフィーでの面積百分率純度は９８．７％。この結晶を１０ｍｌのイソプロピルアルコールから再結晶して３．５ｇを得た。液体クロマトグラフィーでの面積百分率純度は９９．９％であった。融点は１１０〜１１２℃（発泡）であった。
ＩＲ ＫＢｒｃｍ−１ １６７０、１５３０、１４８０、１３５０、１２２０、１１１０、１０３０、８３０、７９０、７５０、７１０、５２０
３．６２ｇの２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと５．０ｇの３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を５０ｍｌのイソプロピルアルコールと混合した。０．３５ｇの水酸化ナトリウムを加えて２時間穏やかに還流した。濃縮後、５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、３回水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、２０ｍｌのイソプロピルアルコールと混合し、加温して溶解した。室温で撹拌すると結晶が析出した。氷水で冷却し、濾取、乾燥した。収量４．７ｇ、液体クロマトグラフィーでの面積百分率純度は９８．７％。この結晶を１０ｍｌのイソプロピルアルコールから再結晶して３．５ｇを得た。液体クロマトグラフィーでの面積百分率純度は９９．９％であった。融点は１１０〜１１２℃（発泡）であった。
ＩＲ ＫＢｒｃｍ−１ １６７０、１５３０、１４８０、１３５０、１２２０、１１１０、１０３０、８３０、７９０、７５０、７１０、５２０
２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）―３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル・プロピレングリコールモノメチルエーテルの製造
１．１３ｇの[２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）―３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル]を１０ｍｌのプロピレングリコールモノメチルエーテルに溶解し、濃縮した。室温で撹拌した。析出した結晶を濾過、乾燥して０．５８ｇの結晶を得た。乾燥後の融点は１１３〜１１５℃であった。
ＩＲ ＫＢｒｃｍ−１ ３３０８、２９７７、１６６３、１５２７、１４８１、１３４８、１２８５、１１０５、７９４、７５３、７０６、５１６
１．１３ｇの[２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）―３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル]を１０ｍｌのプロピレングリコールモノメチルエーテルに溶解し、濃縮した。室温で撹拌した。析出した結晶を濾過、乾燥して０．５８ｇの結晶を得た。乾燥後の融点は１１３〜１１５℃であった。
ＩＲ ＫＢｒｃｍ−１ ３３０８、２９７７、１６６３、１５２７、１４８１、１３４８、１２８５、１１０５、７９４、７５３、７０６、５１６
２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）―３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル・ｎ−プロピルアルコールの製造
１．００ｇの[２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）―３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル]を１０ｍｌのｎ−プロピルアルコールに溶解し、少し濃縮した。室温で撹拌した。析出した結晶を濾過、乾燥して０．７３ｇの結晶を得た。乾燥後の融点は１１０〜１１６℃であった。
ＩＲ ＫＢｒｃｍ−１ １６６０、１５２０、１４８０、１３５０、１２２０、１１００、１０７０、９１０、８３０、７５０、７１０、５２０
１．００ｇの[２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）―３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル]を１０ｍｌのｎ−プロピルアルコールに溶解し、少し濃縮した。室温で撹拌した。析出した結晶を濾過、乾燥して０．７３ｇの結晶を得た。乾燥後の融点は１１０〜１１６℃であった。
ＩＲ ＫＢｒｃｍ−１ １６６０、１５２０、１４８０、１３５０、１２２０、１１００、１０７０、９１０、８３０、７５０、７１０、５２０
２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）―３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステルの製造
実施例１で得られたエチレングリコール付加体１３４ｇを４００ｍｌの酢酸エチルと１００ｍｌの水と混合した。撹拌して溶解させた。水層を除き、水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルを濃縮後、アセトン１００ｍｌに溶解した。濃縮後、さらにアセトン５０ｍｌに溶解し、濃縮した。残留物をアセトン５０ｍｌに溶解した。シクロヘキサン９００ｍｌを激しく撹拌し、先のアセトン溶液を３時間かけて滴下した。さらに４時間撹拌した。析出した結晶を濾取、５％のアセトンを含むシクロヘキサンで洗浄した。乾燥して融点１２０〜１２４℃の黄色粉末を８８．９ｇ得た。
ＩＲ ＫＢｒｃｍ−１ ３４４９、３３１７、１６８２、１６５１、１５２３、１４８８、１３４７、１２２４、１０２９、７９５、７４３、７０４
実施例１で得られたエチレングリコール付加体１３４ｇを４００ｍｌの酢酸エチルと１００ｍｌの水と混合した。撹拌して溶解させた。水層を除き、水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルを濃縮後、アセトン１００ｍｌに溶解した。濃縮後、さらにアセトン５０ｍｌに溶解し、濃縮した。残留物をアセトン５０ｍｌに溶解した。シクロヘキサン９００ｍｌを激しく撹拌し、先のアセトン溶液を３時間かけて滴下した。さらに４時間撹拌した。析出した結晶を濾取、５％のアセトンを含むシクロヘキサンで洗浄した。乾燥して融点１２０〜１２４℃の黄色粉末を８８．９ｇ得た。
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２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）―３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステルの製造
実施例３で得たエタノール付加体４．７ｇを５０ｍｌのシクロヘキサンと混合した。６０℃に加温し、減圧にして留去した。冷後、濾取、シクロヘキサンで洗浄した。乾燥して融点１２０〜１２４℃の黄色粉末を４．０５ｇ得た。
ＩＲ ＫＢｒｃｍ−１ １６６０、１５２０、１４８０、１３５０、１２２０、１１００、１０７０、９１０、８３０、７５０、７１０、５２０
実施例３で得たエタノール付加体４．７ｇを５０ｍｌのシクロヘキサンと混合した。６０℃に加温し、減圧にして留去した。冷後、濾取、シクロヘキサンで洗浄した。乾燥して融点１２０〜１２４℃の黄色粉末を４．０５ｇ得た。
ＩＲ ＫＢｒｃｍ−１ １６６０、１５２０、１４８０、１３５０、１２２０、１１００、１０７０、９１０、８３０、７５０、７１０、５２０
２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）―３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステルの製造
実施例４で得られたｔｅｒｔ−ブタノール付加体２．０ｇを２５ｍｌのシクロヘキサンと混合した。６０℃に加温し、減圧にして留去した。冷後、濾取、シクロヘキサンで洗浄した。融点１２０〜１２４℃の黄色粉末を１．６９ｇ得た。
ＩＲ ＫＢｒｃｍ−１ １６６０、１５２０、１４８０、１３５０、１２２０、１１００、１０７０、９１０、８３０、７５０、７１０、５２０
実施例４で得られたｔｅｒｔ−ブタノール付加体２．０ｇを２５ｍｌのシクロヘキサンと混合した。６０℃に加温し、減圧にして留去した。冷後、濾取、シクロヘキサンで洗浄した。融点１２０〜１２４℃の黄色粉末を１．６９ｇ得た。
ＩＲ ＫＢｒｃｍ−１ １６６０、１５２０、１４８０、１３５０、１２２０、１１００、１０７０、９１０、８３０、７５０、７１０、５２０
本発明は医薬として有用なジヒドロピリジン誘導体の工業的製造方法として有用である。
Claims (3)
- ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルとアミジノ酢酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を反応させて[２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）―３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル]を製造する方法において、反応終了後、得られた粗[２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）―３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル]をグリコール類、メタノールを除くアルコール類又はジオキサンで再結晶し、下式の一般式（１）で表される[２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）―３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル]・溶媒付加体を得る工程を含むことを特徴とする[２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）―３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル] の製造方法。
一般式（１）
- 請求項１記載の [２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）―３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル]・溶媒付加体を酢酸エチルと水の混合溶媒中で撹拌、洗浄して付加した溶媒を除き、濃縮後、アセトンに溶解し、有機貧溶媒中に加えて融点１２０〜１２４℃を有する[２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）―３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル]の製造方法。
- 請求項１記載の [２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）―３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル]・溶媒付加体から一般式（１）の溶媒（Ｘ）を有機貧溶媒との共沸により除去することを特徴とする、融点１２０〜１２４℃を有する[２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）―３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル]の製造法。
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