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WO2007060810A1 - モルホリンタイプ・シンナミド化合物 - Google Patents

モルホリンタイプ・シンナミド化合物 Download PDF

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WO2007060810A1
WO2007060810A1 PCT/JP2006/321473 JP2006321473W WO2007060810A1 WO 2007060810 A1 WO2007060810 A1 WO 2007060810A1 JP 2006321473 W JP2006321473 W JP 2006321473W WO 2007060810 A1 WO2007060810 A1 WO 2007060810A1
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WO
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methyl
group
imidazole
methylidene
methoxy
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Ceased
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PCT/JP2006/321473
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English (en)
French (fr)
Inventor
Teiji Kimura
Koki Kawano
Eriko Doi
Noritaka Kitazawa
Mamoru Takaishi
Koichi Ito
Toshihiko Kaneko
Takeo Sasaki
Nobuaki Sato
Takehiko Miyagawa
Hiroaki Hagiwara
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Eisai R&D Management Co Ltd
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Priority to EP06832397.1A priority patent/EP1953154A4/en
Priority to AU2006317457A priority patent/AU2006317457B2/en
Priority to HK08114016.3A priority patent/HK1122807B/xx
Priority to JP2007546382A priority patent/JP5221144B2/ja
Priority to CN2006800440217A priority patent/CN101312965B/zh
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    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a morpholine-type cinnamide compound and a drug containing the same as an active ingredient. More specifically, non-peptide bicyclic cinnamide compounds and the neurodegenerative diseases caused by amyloid beta (hereinafter referred to as A ⁇ t) such as Alzheimer's disease and Down's syndrome, which contain it as an active ingredient. It relates to an agent that lowers ⁇ production that is effective for treatment.
  • Alzheimer's disease is a disease characterized by the formation of senile plaques and neurofibrillary tangles as well as neuronal degeneration and loss.
  • the treatment of Alzheimer's disease is limited to symptomatic treatment with symptom ameliorating agents represented by acetylcholinesterase inhibitors, and a fundamental therapeutic agent that suppresses the progression of the disease has been developed!
  • Development of a method for controlling the cause of the pathogenesis is necessary for the creation of a therapeutic agent for Alzheimer's disease.
  • ⁇ ⁇ protein which is a metabolite of amyloid precursor protein (hereinafter referred to as ⁇ ), is thought to be greatly involved in the degeneration and loss of neuronal cells and the appearance of dementia symptoms (for example, Non-Patent Document 1). 2).
  • 8 proteins are mainly composed of Aj8 40 consisting of 40 amino acids and ⁇ 42 with 2 amino acids added to the C-terminal. These ⁇ ⁇ 40 and 42 are highly cohesive (see, for example, Non-Patent Document 3) and are the main constituents of the elderly group (for example, see Non-Patent Documents 3, 4, and 5).
  • a j8 is produced by APP being cleaved by beta secretase and then cleaved by gamma secretase. For this reason, attempts have been made to create inhibitors of gamma secretase and beta secretase for the purpose of reducing A ⁇ production.
  • Many of these known secretase inhibitors are for example L-685, 458 (e.g. non-patented Reference 9), LY-411575 (for example, see Non-Patent Documents 10, 11, and 12) and the like, which are peptides or peptide mimetics.
  • Non-patent literature l Klein WL, 7 others, Alzheimer's disease— affected brain: Presence of oligomeric A ⁇ ngands (DDLs suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceding National Academy of Science USA 2003, Sep 2; 100 ( 18), p. 10417— 10422.
  • Non-Patent Document 2 Nitsch RM, 16 others, Antibodies against ⁇ -amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, 2003, May 22; 3 8, p. 547-554.
  • Non-Patent Document 3 Jarrett JT, 2 others, The carboxy terminus of the ⁇ amyl oid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimers' disease, Biochemistry, 199 3, 32 (18), p.4693-4697.
  • Patent Document 4 Glenner GG, 1 other, Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular a myloid protein, Biochemical and oiophysical research communication s, 1984, May 16, 120 (3), p.885— 890.
  • Non-Patent Document 5 Masters CL, 5 others, Amyloid plaque core protein in Alzh eimer disease and Down syndrome, Proceding National Academy of
  • Non-Patent Document 6 Gouras GK, 11 others, Intraneuronal ⁇ 42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, 2000, Jan, 156 (1), p. 15-20.
  • Non-Patent Document 7 Scheuner D, 20 others, Secreted amyloid ⁇ -protein simila r to that in the senile plaques of Alzheimer's disease is increased d in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease, Nature Medicine , 1996, Aug, 2 (8), p. 864-870.
  • Non-Patent Document 8 Forman MS, 4 others, Differential effects of the Swedish mutant amyloid precursor protein on ⁇ -amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biolog ical Chemistry, 1997, Dec 19, 272 (51) , p. 32247- 32253.
  • Non-Patent Document 9 Shearman MS, 9 others, L— 685, 458, an Aspartyl Protease
  • Non-Patent Document 10 Shearman MS, 6 others, Catalytic Site -Directed ⁇ — Seer etase and omplex Inhibitors Do Not Discriminate Pharmacologically be etweeen Notch S3 and ⁇ — APP Clevages, Biochemistry, 2003, Jun 24, 42 (24), p 7580-7586.
  • Patent Literature ll Lanz TA, 3 others, Studies of A j8 pharmacodynamics in the brain, cerebrospinal fluid, and plasma in young (plaque— free) Tg 2 576 mice using the y—secretase inhibitor N2— [(23 ⁇ 4) — 2 — (3, 5— difluorophenyl) — 2— hydro xyethanoyl] — Nl— [(7S) — 5— methyl— 6— oxo —6, 7— dihydro— 5H— dibenzo [b, d] azepin— 7— yl ] — L— alaninamide (LY —411575), The journal of pharmacology and experimental therapeu tics, 2004, Apr, 309 (1), p. 49— 55.
  • Non-Patent Document 12 Wong GT, 12 others, Chronic treatment with the ⁇ — seer etase inhibitor LY— 4 ⁇ 1, 575 inhibits ⁇ — amyloid peptide productio n and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation, The j ournal of biological chemistry, 2004, Mar 26, 279 (13), p. 12876— 12 882.
  • the present inventors have conducted extensive studies and found for the first time a non-peptidic morpholine-type 'cinnamide compound that suppresses the production of A ⁇ 40 and 42 from APP, resulting from ⁇ represented by Alzheimer's disease
  • the present invention was completed by finding a prophylactic or therapeutic agent for diseases.
  • the present invention provides:
  • R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group
  • X is a C1 6 alkylene group (the C1 6 alkylene group is a 1 to 3 hydroxyl group, a C1 -6 alkyl group (the C1 6 alkyl group is 1 or may be substituted with a 3 hydroxyl group!)) Or two C1 6 alkyl groups bonded to the same carbon atom of the C1 6 alkylene group may be substituted with a C3-13 cycloalkyl group formed together)
  • X represents a methoxy group or a fluorine atom
  • a X represents an oxygen atom or a methylene group (however, in the case of X force methoxy group, X is limited to an acid bab atom),
  • Ar represents an aryl group, a pyridyl group, an aryloxy group or a pyridyloxy group, which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituent group A1;
  • Ar 3 —X 1 is a C3-8 cyclohexane condensed with a benzene ring (the benzene ring may be substituted with 1 to V selected from Substituent Group A1, and 3 substituents!).
  • An alkyl group (the 1 methylene group of the C3-8 cycloalkyl group may be substituted with an oxygen atom, and the C3-8 cycloalkyl group is substituted with 1 to 3 hydroxyl groups and a Z or C16 alkyl group) May have a meaning as described in (a),
  • R 1 and R 2 and one of R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group, and the other of R 1 and R 2 and R 3 and R 4 The other is a C3-8 cycloalkyl group together with the carbon atoms to which each is bonded (the C3-8 cycloalkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A1).
  • X, X, X and Ar have the meanings given in (a) or (b) lab 1
  • Ar 1 -X 1 and R 4 are bonded together with a nitrogen atom and a carbon atom to form an aryl group or pyridinyl group (the aryl group or the pyridyl group is selected from the substituent group A1) Substituted with 1 or 3 substituents!), 4-, or 8-membered nitrogen-containing heterocyclic groups (the 4-membered, 8-membered 1 methylene group on the nitrogen-containing heterocyclic group is a methylene group substituted with 1 or 2 substituents selected from Substituent Group A1, 1 or 2 substituents selected from Substituent Group A1 X may be substituted with a berylene group, an oxygen atom, or a substituent selected from Substituent Group A1 and optionally substituted with an imino group.
  • R ⁇ R 2, R 3 and X (aba
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a C3-8 cycloalkyl group, wherein R 3 , R 4 , X, X, X and Ar are (a) or ( lab 1 having the meaning described in b)
  • R 3 and R 4 are joined together with the carbon atom to which they are attached to form a C3-8 cycloalkyl R ⁇ R 2 , X, X, X and Ar have the meanings given in (a) or (b) lab 1
  • Substituent group Al (l) halogen atom, (2) hydroxyl group, (3) cyano group, (4) C3-8 cycloalkyl group, (5) C3-8 cycloalkoxy group, (6) C1-6 alkyl group (The C1 6 alkyl group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms or 1 to 3 C1 6 alkoxy groups), (7) 1 or 2 C1 6 alkyl groups (the C1 6 alkyl groups are An amino group, (8) a C1-6 alkoxy group (wherein the C1-6 alkoxy group is 1 !, and 5 halogen atoms). And (9) 1 or 2 C1-6 alkyl groups (wherein the C1-6 alkyl groups may be substituted with 1 to 3 halogen atoms) , Force rubermoyl group;
  • a phenyl group or a pyridyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituent group A1 shown. Or a pharmacologically acceptable salt thereof described in 1) above;
  • R 7 represents the meaning described in 6) above. Or a pharmacologically acceptable salt thereof described in 3) above,
  • R 1 R 2 , R 3 and R 4 have the same meanings as described in 1) above, and R 13 and R 14 are the same or different and represent a hydrogen atom or the meanings described in 1) above.
  • Y represents a methylene group or an oxygen atom, and represents a substituent selected from the substituent group A1. Or a pharmacologically acceptable salt thereof as described in 1) above;
  • R 13 and R 14 forces which are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or a C16 alkoxy group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to 9) above;
  • R 1 and R 2 represent the meanings described in 1) above, and Arie may be substituted with 1 to 3 substituents which are the same or different and selected from substituent group A1 , A phenyl group or a pyridinyl group, and Z is a methylene group or biphenyl which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from the substituent group A1 having the meaning described in 1) above.
  • Z represents a methylene group (the methylene group may be substituted with 1 or 2 substituents, the C1 6 alkyl group and the group power of hydroxyl group are selected, the same or different, and n) And m represents 1, the compound according to 11) above or a pharmacologically acceptable salt thereof;
  • Z represents an oxygen atom, n and m represent 1, 11) the compound according to 11) or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • Ar is an aryl group or pyridyl group, or an aryl group or pyridinyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, or a pharmacologically acceptable compound thereof according to 1) above. Salt;
  • Ar is a force which is a phenyl group or a pyridyl group, or a phenol group or a pyridinyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, or the compound or pharmacology thereof according to 1) above.
  • Acceptable salts
  • a drug comprising as an active ingredient the compound according to any one of 1) to 16) above or a pharmacologically acceptable salt thereof;
  • the compound of the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and its A ⁇ is a novel invention not yet published in the literature.
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience, but the present invention is not limited to all geometric isomers generated in the structure of the compound, optical isomerism based on asymmetric carbon. Isomers such as isomers, stereoisomers and tautomers, and mixtures of isomers, and are not limited to the description of the formula for convenience, and may be any one isomer or mixture. Accordingly, there may be an optically active substance and a racemate having an asymmetric carbon atom in the molecule. However, the present invention is not limited and both are included. Further, polymorphs may exist but are not limited as well, and may be any single crystal form or a mixture thereof, and may be a hydrate other than an anhydride.
  • Alzheimer's disease eg, Klein WL, 7 others, Alzheimer's disease— affected brain: Presence oi oligomeric A ⁇ ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceding National Academy of Science USA, 2003, Sep 2, 100 (18), p. 10417-10422; Nitsch RM, 16 others, Antibodies against ⁇ -amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, 2003 , May 2 2, 38 (4), p.
  • ADDLs Presence oi oligomeric A ⁇ ligands
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  • Cerebral hemorrhage eg, Atwood CS, 3 others, Cerebrovascular re quirement for sealant, anti-coagulant and remodeling molecules th at allow for the maintenance of vascular integrity and blood supplement, Brain Research Reviews, 2003, Sep, 43 (1) 164-78; Lowenson JD, 2 others, Protein aging: Extracellular amyloid formation and intracell ular repair, Trends in cardiovascular medicine, 1994, 4 (see 1;, p.
  • convulsions eg Singleton AB, 13 others, Pathology of early -onset Alz heimer's disease cas es bearing the Thrl l3— 114ins presenilin— 1 m utation, Brain, 2000, Dec, 123 (Ptl2), p. 2467— 2474
  • mild cognitive impairment eg Gattaz WF, 4 others, Platelet phospholipase A2 activity in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment, Journal of Neur al Transmission, 2004, May, 111 (5), p.
  • arteriosclerosis eg, De Meyer GR, 8 others, Platelet phagocytosis and processing of ⁇ - amyioid precursor protein as a mechanis of macrophage activation in atherosclerosis, Circulation Reserach, 2002, Jim 14, 90 (11), p. 1197—1204
  • C1-6 alkylene group refers to an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, and preferred groups include, for example, a methylene group, an ethylene group, a propylene group, a butylene group, a pentylene group, and the like. .
  • C1-6 alkyl group refers to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, For example, methyl group, ethyl group, n propyl group, i propyl group, n butyl group, i butyl group, tertiary butyl group, n pentyl group, i pentyl group, neopentyl group, n-hexyl group, 1 Methylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 1-ethylpropyl group, 1-methyl-2-ethylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, 1,1,2-trimethylepropinore group, 1-methinolebutinore group , 2-methinolevbutinole group, 1,1-dimethylbutyl group, 2,2 dimethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,3 dimethylbutyl group, 2-methylpentyl group, 3-methyl
  • C3-13 cycloalkyl group refers to a cyclic alkyl group having 3 to 13 carbon atoms. Preferred examples of the group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group. Group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, cyclononal group, cyclodephenyl group, cyclounde group, cyclodode group, cyclotridecanyl group and the like.
  • the “aryl group” refers to a “6 or 14-membered aromatic hydrocarbon ring group” or a “5 or 14-membered aromatic heterocyclic group”.
  • the “6- to 14-membered cyclic aromatic hydrocarbon ring group” refers to a monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic hydrocarbon ring group having 6 to 14 carbon atoms, and a preferred group in the group For example, a phenyl group, an indenyl group, a naphthyl group, an azulenyl group, a heptaryl group, a biphenyl group, a fluoro group, a phenol group, a phenol group, an anthracene group, etc.
  • Examples include monocyclic, bicyclic or tricyclic 6 to 14 membered aromatic hydrocarbon ring groups.
  • the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic group” refers to a monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic heterocyclic group having 5 to 14 carbon atoms.
  • Preferred examples of the group include, for example, (1) Pyrrolyl group, pyridyl group, pyridazyl group, pyrimidinyl group, birazinyl group, virazolinyl group, imidazolyl group, indolyl group, isoindryl group, indolizinyl group, prill group, indazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group Quinolidyl group, phthalazinyl group, naphthyridinyl group, quinoxalinyl group, quinazolyl group, cinnolyl group, pteridinyl group, imidazoliazinyl group, virazinopyridadyl group, acrylidyl group, phantidyl- Group, carbazolyl group, perimidyl group, phenantyl group, nitrogen-containing aromatic heterocyclic group such as phenacyl group, (2) chenyl group, benzo
  • the “aryloxy group” is a hydrogen atom on the aromatic hydrocarbon ring of the above “6 or 14-membered aromatic hydrocarbon ring group” or the above “5 or 14-membered aromatic heterocycle”.
  • a hydrogen atom on the aromatic complex ring of the “ring group” is a group in which an oxygen atom is substituted.
  • benzene rings may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A1, and 1 methylene group of C3-8 cycloalkyl group may be substituted with an oxygen atom.
  • the C3-8 cycloalkyl group may be substituted with 1 to 3 hydroxyl groups and Z or C16 alkyl groups!
  • These 4- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group is an aryl group or a pyridyl group (the aryl group or the pyridyl group is one or three substituents selected from the substituent group A1). May be substituted).
  • one methylene group on these 4- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic groups is selected from a methylene group substituted with one or two substituents selected from Substituent Group A1, and Substituent Group A1.
  • 1 methylene group on a 4- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group may be substituted with 1 or 2 substituents selected from Substituent Group A1 ⁇ Vinylene group, oxygen atom or substituent It may be substituted with a substituent selected from group A1 or may be substituted with a imino group!
  • C1-6 acyl group refers to an acyl group having 1 to 6 carbon atoms, which is preferable.
  • the group include formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, pentanoyl group, hexanol group and the like.
  • C1-6 alkylene group (wherein the C1-6 alkylene group is a 1 to 3 hydroxyl group, C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group is 1! And may be substituted with 3 hydroxyl groups! )) Or a C3-13 cycloalkyl group formed by joining together two C16 alkyl groups bonded to the same carbon atom of the C16 alkylene group) " For example, the formula
  • Substituent group Al represents the following group.
  • Substituent group Al (l) halogen atom, (2) hydroxyl group, (3) cyano group, (4) C3-8 cycloalkyl group, (5) C3-8 cycloalkoxy group, (6) C1-6 alkyl group (The C1 6 alkyl group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms or 1 to 3 C1 6 alkoxy groups), (7) 1 or 2 C1 6 alkyl groups (the C1 6 alkyl groups are An amino group, (8) a C1-6 alkoxy group (wherein the C1-6 alkoxy group is 1 !, and 5 halogen atoms). And (9) 1 or 2 C1-6 alkyl groups (wherein the C1-6 alkyl groups may be substituted with 1 to 3 halogen atoms) , Force rumomoi group.
  • halogen atom refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc., preferably a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom.
  • C3-8 cycloalkyl group refers to a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms. Preferred examples of the group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cyclo group. A heptyl group, a cyclooctyl group, etc. are mentioned.
  • the "C3-8 cycloalkoxy group” refers to a cyclic alkyl group having 3 or 8 carbon atoms, in which one hydrogen atom is substituted with an oxygen atom.
  • Preferable groups include, for example, a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentoxy group, a cyclohexoxy group, a cycloheptyloxy group, a cyclooctoxy group, and the like.
  • the "C16 alkyl group” is the same as described above, and includes the same specific groups as described above.
  • C16 alkoxy group refers to a group in which a hydrogen atom of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is substituted with an oxygen atom
  • preferred groups include, for example, a methoxy group, an ethoxy group, an n propoxy group, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, sec butoxy, tertiary butoxy, n-pentoxy, i-pentoxy, sec pentoxy, tertiary pentoxy, n xoxy, i Xoxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, 2-ethylpropoxy group, 1-methyl-2-ethylpropoxy group, 1 ethyl-2-methylpropoxy group, 1,1,2-trimethylpropoxy group, 1, 1 , 2-Trimethylpropyloxy group, 1,1-Dimethylbutoxy group, 2,2-Dimethylbutoxy group, 2-Ethylbutoxy group, 1,3 Dimethylbutoxy group, 2-Methylpentoxy group, 1,
  • the "amino group optionally substituted with 1 or 2 C1-6 alkyl group” means an amino group having 1 or 2 alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, the hydrogen atom of which is substituted.
  • preferable groups include methylamino group, dimethylamino group, ethylamino group, jetylamino group, n-propylamino group, di-n-propylamino group and the like.
  • the "powerful rubamoyl group optionally substituted with 1 or 2 C1-6 alkyl group” is a 1 or 2 alkyl group having 1 or 2 carbon atoms, the hydrogen atom of which is substituted.
  • Examples of preferred groups include methylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, jetylcarbamoyl group, n-propyl group
  • the term "pharmacologically acceptable salt” refers to a compound of the general formula (I) that serves as a preventive or therapeutic agent for diseases caused by A
  • the salt is not particularly limited as long as it forms a salt.
  • a halogen hydrohydrogen salt eg, hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, etc.
  • an inorganic acid salt eg, sulfate, nitrate, Perchlorate, phosphate, carbonate, bicarbonate, etc.
  • organic carboxylates eg acetate, oxalate, maleate, tartrate, fumarate, kenate, etc.
  • organic sulfones Acid salts e.g.
  • methanesulfonate trifluoromethanesulfonate, Tan sulfonate, benzene sulfonate, toluene sulfonate, camphor sulfonate, etc.
  • amino acid salts eg aspartate, glutamate, etc.
  • quaternary amine salts alkali metal salts (eg, sodium salt, potassium) Salt), alkaline earth metal salts (for example, magnesium salt, calcium salt, etc.).
  • R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group
  • X is a C1 6 alkylene group (the C1 6 alkylene group is a 1 to 3 hydroxyl group, a C1 -6 alkyl group (the C1 6 alkyl group is 1 or may be substituted with a 3 hydroxyl group!)) Or two C1 6 alkyl groups bonded to the same carbon atom of the C1 6 alkylene group may be substituted with a C3-13 cycloalkyl group formed together)
  • X represents a methoxy group or a fluorine atom
  • X represents an oxygen atom or a methylene group (in the case of X 1S methoxy group, X is limited to an acid b a b elementary atom),
  • Ar represents an aryl group, a pyridyl group, an aryloxy group or a pyridyloxy group or a compound thereof, which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituent group A1.
  • Ar 3 -X is a C3-8 cycloalkyl group condensed with a benzene ring (the benzene ring may be substituted with 1 or 3 substituents selected from Substituent Group A1) ( The 1 methylene group of the C3-8 alkyl group may be substituted with an oxygen atom, and the C3-8 cycloalkyl group may be substituted with 1 to 3 hydroxyl groups and a Z or C16 alkyl group.
  • R 1 and R 2 and one of R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group, and the other of R 1 and R 2 and R 3 and R 4 The other is a C3-8 cycloalkyl group together with the carbon atoms to which it is bonded (the C3-8 cycloalkyl group is substituted with 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A1).
  • X, X, X and Ar have the meanings described in (a) or (b) lab 1
  • Ar—X— and R 4 are bonded together with the nitrogen atom and the carbon atom, respectively, to form an aryl group or pyridinyl group (the aryl group or the pyridyl group is selected from the substituent group A1).
  • Substituted with 1 to 3 substituents selected) 4-membered and 8-membered nitrogen-containing heterocyclic groups (the 4-membered and 8-membered
  • the 1 methylene group on the nitrogen-containing heterocyclic group is a methylene group substituted with 1 or 2 substituents selected from Substituent Group A1, and 1 or 2 substituents selected from Substituent Group A1.
  • a beylene group which may be substituted with, an oxygen atom or a substituent selected from substituent group A1 may be substituted with a imino group) Is a compound having the meaning described in (a) or (b) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a C3-8 cycloalkyl group, wherein R 3 , R 4 , X, X, X and Ar are (a) or ( Has the meaning described in b)
  • R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group
  • X is a C1 6 alkylene group (the C1 6 alkylene group is a 1 to 3 hydroxyl group or a C 1 6 alkyl group (the C 1 6 alkyl group is 1! And may be substituted with 3 hydroxyl groups !, ) May be substituted)
  • X represents a methoxy group or a fluorine atom
  • b represents an oxygen atom or a methylene group (provided that X
  • Ar represents an aryl group, a pyridyl group, an aryloxy group or a pyridyl-oxy group, which is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituent group A1. Is a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • W Ai ⁇ — is a C3-8 cycloalkyl group condensed with a benzene ring (which may be substituted with 1 or 3 substituents selected from the substituent group A1)
  • the 1 methylene group of the C3-8 alkyl group may be substituted with an oxygen atom
  • the C3-8 cycloalkyl group may be substituted with 1 to 3 hydroxyl groups and a Z or C16 alkyl group.
  • Ar 1 -X 1 and R 4 are bonded together with a nitrogen atom and a carbon atom, respectively, to form an aryl group or pyridinyl group (the aryl group or pyridyl group is selected from the substituent group A1).
  • Substituted with 1 to 3 substituents selected) 4-membered and 8-membered nitrogen-containing heterocyclic groups (the 4-membered and 8-membered
  • the 1 methylene group on the nitrogen-containing heterocyclic group is a methylene group substituted with 1 or 2 substituents selected from Substituent Group A1, and 1 or 2 substituents selected from Substituent Group A1.
  • Ar force A force that is an aryl group or pyridinyl group, or a compound that is an aryl group or pyridinyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferred.
  • Ar force A force that is a phenyl group or a pyridyl group, or a compound that is a phenyl group or a pyridinyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is more preferable. .
  • a compound represented by X 1S oxygen atom or methylene group in the case of X 1S methoxy group, X is limited to oxygen atom b a b) or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferable.
  • R ⁇ R 2 , R 3 and R 4 are either 1) the same or different and each is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof, 2 1 and R 2 And one of R 3 and R 4 is the same or different and represents a hydrogen atom or a C 16 alkyl group, and the other of R 1 and R 2 and the other of R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are bonded, respectively. And a compound forming a C3-8 cycloalkyl group (the C3-8 cycloalkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A1) or a compound thereof.
  • R 3 and R 4 are Yong, together such connexion with the carbon atoms to which they are attached form a C3- 8 cycloalkyl group, R 1 and R 2 are the same or different, a hydrogen atom or Preferred are compounds having C 1-6 alkyl groups or pharmacologically acceptable salts thereof.
  • X force C1 6 alkylene group (the C1 6 alkylene group is a 1 to 3 hydroxyl group or a C 16 alkyl group (the C 16 alkyl group is 1! And may be substituted with 3 hydroxyl groups!))
  • X 1S — CR 5 R 6 — (wherein R 5 and R 6 are the same or different, and are preferably a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, which may be substituted with A hydrogen atom or a C1 6 alkyl group (wherein the C1 6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 hydroxyl groups) or a pharmacologically acceptable salt thereof is more preferred.
  • Most preferred is a compound showing a force —CH—C (OH) R 7 — (wherein R 7 represents a C 1-6 alkyl group) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Substituent group A1 selected from 1 to 3 substituents which may be substituted with aryl group, pyridyl group, aryloxy group or pyridyloxy group Is preferably a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a compound having a thiol group or a pyridinyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferred.
  • R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group may be substituted with 1 or 3 hydroxyl groups) or
  • the pharmacologically acceptable salt is preferred.
  • a compound represented by a methoxy group or a fluorine atom or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferred.
  • b is preferably an oxygen atom) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R ⁇ R 2 , R 3 and R 4 are either 1) the same or different and each is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof, 2 1 and R 2 And one of R 3 and R 4 is the same or different and represents a hydrogen atom or a C 16 alkyl group, and the other of R 1 and R 2 and the other of R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are bonded, respectively. And a compound forming a C3-8 cycloalkyl group (the C3-8 cycloalkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A1) or a compound thereof.
  • Pharmacologically acceptable salts 3 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached Together, they form a C3-8 cycloalkyl group, and R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C16 alkyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a C3-8 cycloalkyl group, and R 1 and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or C 1-6
  • Preferred is a compound showing an alkyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • X force C1 6 alkylene group (the C1 6 alkylene group is a 1 to 3 hydroxyl group or a C 16 alkyl group (the C 16 alkyl group is 1! And may be substituted with 3 hydroxyl groups!))
  • X 1S — CR 5 R 6 — (wherein R 5 and R 6 are the same or different, and are preferably a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, which may be substituted with A hydrogen atom or a C1 6 alkyl group (wherein the C1 6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 hydroxyl groups) or a pharmacologically acceptable salt thereof is more preferred.
  • Most preferred is a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof showing the force —CH—C (OH) R 7 — (wherein R 7 represents a C 1-6 alkyl group).
  • Ar force Substituent group A1 which is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from A1, an aryl group, a pyridyl group, an aryloxy group or a pyridyloxy group or a pharmacology thereof
  • Preferred salts are Ar 1S substituents A1 selected from the group A1 or a thiol- or pyridinyl-containing compound which may be substituted with one or three substituents or their pharmacology A more acceptable salt is more preferred.
  • R ⁇ R 2 , R 3 and R 4 are either 1) the same or different and each is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof, 2 1 and R 2 And one of R 3 and R 4 is the same or different and represents a hydrogen atom or a C 16 alkyl group, and the other of R 1 and R 2 and the other of R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are bonded, respectively. And a compound forming a C3-8 cycloalkyl group (the C3-8 cycloalkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A1) or a compound thereof.
  • Pharmacologically acceptable salts 3 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached Together, they form a C3-8 cycloalkyl group, and R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C16 alkyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a C3-8 cycloalkyl group, and R 1 and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or C 1-6
  • Preferred is a compound showing an alkyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 13 and R 14 are the same or different and each a hydrogen atom or I ⁇ product shows a substituent selected from Substituent Group A1 or a pharmacologically preferred is acceptable salts instrument R 13 and R A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein 14 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or a C16 alkoxy group, is more preferable.
  • a compound in which Y represents a methylene group or an oxygen atom or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferred.
  • R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and are each a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 2 1 and R 2 and R One of 3 and R 4 is the same or different and represents a hydrogen atom or a C 16 alkyl group, and the other of R 1 and R 2 and the other of R 3 and R 4 are joined together with the carbon atom to which they are bonded, respectively.
  • a compound forming a C3-8 cycloalkyl group (the C3-8 cycloalkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A1) or a pharmacology thereof Acceptable salts, 3 1 and R 2 , together with the carbon atom to which they are attached, form a C3-8 cycloalkyl group, and R 3 and R 4 are the same or different from each other, a hydrogen atom or C1 6
  • R 3 and R 4 are the are, together, such connexion with the carbon atoms to which they are attached form a C3- 8 cycloalkyl group
  • R 1 and R 2 are the same or different
  • a hydrogen atom or a C U compounds which are compounds having 1-6 alkyl groups or pharmacologically acceptable salts thereof, are preferred.
  • Ar force A substituent which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituent group A1.
  • a compound having a thiol group or a pyridinyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferred.
  • Ar _ force Unsatisfactory force, a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof showing a phenyl group or a pyridyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms is more preferable. .
  • Z 1S may be substituted with one or two substituents selected from substituent group A1, may be substituted with a methylene or beylene group, an oxygen atom or a substituent selected from substituent group A1
  • substituent group A1 Preferred is a compound showing a ⁇ imino group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a compound having a methylene group or an oxygen atom which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from 1S substituent group A1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is more preferable.
  • Z force methylene group (the methylene group is selected from the group consisting of C16 alkyl group and hydroxyl force, and may be the same or different and may be substituted with 1 or 2 substituents) or an oxygen atom
  • methylene group is selected from the group consisting of C16 alkyl group and hydroxyl force, and may be the same or different and may be substituted with 1 or 2 substituents
  • oxygen atom Most preferred are compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • n and m are the same or different and each represents an integer of 0 to 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 and R 2 are 1) the same or different and a hydrogen atom or a compound represented by a C1-6 alkyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof, or 2) 1 ⁇ and R 2 are bonded carbons.
  • Preferred are compounds or pharmacologically acceptable salts thereof which together with the atom form a C3 8 cycloalkyl group.
  • R ⁇ R 2 , R 3 and R 4 are either 1) the same or different and each is a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof, 2 1 and R 2 And one of R 3 and R 4 is the same or different and represents a hydrogen atom or a C 16 alkyl group, and the other of R 1 and R 2 and the other of R 3 and R 4 are bonded carbons, respectively. Together with the elementary atoms form a C3-8 cycloalkyl group (the C3-8 cycloalkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A1).
  • R 3 and R 4 are the same or different
  • a hydrogen atom or a C16 alkyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof or (4) R 3 and R 4 together with the carbon atom to which C 3-8 cyclohexane is bonded Preferred is a compound or pharmacologically acceptable salt thereof, wherein an alkyl group is formed, and R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
  • R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group may be substituted with 1 or 3 hydroxyl groups) or
  • the pharmacologically acceptable salt is preferred.
  • a compound having a thiol group or a pyridinyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferred.
  • RR 2 , R 3 and R 4 are 1) the same or different, a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof, 2 1 and R 2 and R One of 3 and R 4 is the same or different and represents a hydrogen atom or a C 16 alkyl group, and the other of R 1 and R 2 and the other of R 3 and R 4 are joined together with the carbon atom to which they are bonded, respectively.
  • a compound forming a C3-8 cycloalkyl group (the C3-8 cycloalkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A1) or a pharmacology thereof Acceptable salts, 3 1 and R 2 , together with the carbon atom to which they are attached, form a C3-8 cycloalkyl group, and R 3 and R 4 can be the same or different.
  • a hydrogen atom or a compound having a CI 6 alkyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof or (4) R 3 and R 4 are bonded together with a carbon atom to be bonded to form a C3-8 cyclohexane.
  • Preferred is a compound or pharmacologically acceptable salt thereof, wherein an alkyl group is formed, and R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a compound having a thiol group or a pyridinyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferred.
  • a compound selected from the following group or a pharmacologically acceptable salt is suitable, and diseases caused by amyloid beta such as Alzheimer's disease, senile dementia, dunosis or amyloidosis It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for diseases such as infectious diseases.
  • the compound is synthesized, for example, according to the following general production method 1 to general production method 2.
  • suitable protecting groups known to those skilled in the art in each step (for example, T. Greene et al., “Protective Groups in Organic
  • the aldehyde compound (1) and 0.3 to 3.0 equivalents of the amide compound (2a) with respect to the aldehyde compound (1) are converted into aldol in [Step 1-1]. It is an example of a method for producing a compound of the general formula (I) by subjecting it to a reaction, converting it to an aldole adduct (3) and subjecting it to a dehydration reaction.
  • the compound of general formula (I) can be converted to aldol adduct (3) by the dehydration reaction of [Step 1-2]. That is, the dehydration reaction in [Step 1-2] varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is a condition similar to this reaction, and known methods described in many literatures can be used (for example, , “Chemical Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (Chapter 19) Organic Synthesis [1]”, described in Maruzen Co., Ltd., June 1992, p. 194-226).
  • a method of treating an aldol adduct (3) with an acid for example, “Chemical Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (No.
  • the acid, solvent, and temperature conditions to be used differ depending on the starting materials and are not particularly limited. However, 0.1-10 equivalents of hydrochloric acid, sulfuric acid and aldol adduct (3) are used. ,phosphoric acid Potassium hydrogen sulfide, oxalic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroborate ether complex, sodium chloride, acid carbonate alumina and the like are used. As a powerful solvent that may be carried out without a solvent, a solvent or a mixture thereof that does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent is used.
  • reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably room temperature to 200 ° C., for example.
  • the reaction is preferably completed, for example, in 0.5 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • the leaving group is preferably a acetyl group, a methanesulfonic acid ester group, a paratoluenesulfonic acid ester group, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or the like.
  • the method for converting to these leaving groups there are no particular limitations on the method for converting to these leaving groups, as it differs depending on the starting material, and methods known to those skilled in the art can be used.
  • halogen solvents such as methylene chloride and chloroform
  • nonpolar solvents such as toluene and benzene
  • ether solvents such as tetrahydrofuran or ethylene glycol dimethyl ether, or a mixed solvent thereof
  • a mixed solvent thereof can be used.
  • acetyl chloride 1.0 to 10.0 equivalents of acetyl chloride, an acetylating agent such as acetic anhydride, a sulfonic acid esterifying agent such as methanesulfonic acid chloride or paratoluenesulfonic acid chloride with respect to the aldol adduct (3)
  • a halogenating agent such as 1.0 to 10 equivalents of chloro chloride can be used with respect to the aldol adduct (3).
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of an undesirable by-product, and is preferably ⁇ 78 to 100 ° C., for example.
  • the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • the elimination reaction that is the second step is preferably, for example, a salt.
  • reaction temperature should be sufficient to complete the reaction without promoting the formation of undesirable by-products, and is preferably, for example, -78 to 100 ° C. Under preferred reaction conditions, this reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • an aldehyde compound (1) and an amido compound (2a) can be prepared according to [Step 1-1]. That is, the aldol reaction in [Step 1-1] varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as the conditions for this reaction, and methods known to those skilled in the art can be used (for example, “The Chemical Society of Japan”). Ed. Experimental Chemistry Course (XVIII) Organic Synthesis [ ⁇ ], Maruzen Co., Ltd., July 1992, p. 94-100).
  • the amide compound (2a) is preferably reacted with, for example, 1.0-5.0 equivalents, preferably with a base such as, for example, lithium diisopropylamide, sodium hydride or sodium methoxide. And then reacting with an aldehyde compound (1) (for example, “Chemical Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (No. 20) Organic Synthesis [11]”, Maruzen Co., Ltd., July 1992, p. 97-98), ii) the amidy compound (2a), preferably in an amount of, for example, 1.0-5.0 equivalents, preferably such as lithium diisopropylamide, sodium hydride or sodium methoxide.
  • a base such as, for example, lithium diisopropylamide, sodium hydride or sodium methoxide.
  • an aldehyde compound (1) for example, “Chemical Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (No. 20) Organic Synthesis [11]”, Maruzen Co., Ltd., July 1992, p.
  • An alkali metal enolate with a base preferably After reacting with a halogenated chelating reagent such as tilchlorosilane or tertiary butyldimethylchlorosilane to form a silyl enol ether, an aldehyde is preferably added in the presence of a Lewis acid such as tetrachloride titanium or boron trifluoride.
  • a Lewis acid such as tetrachloride titanium or boron trifluoride.
  • Examples include a method of reacting with compound (1) (for example, “Chemical Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (No. 20) Organic Synthesis [II]”, Maruzen Co., Ltd., July 1992, p. 96-97). ).
  • V ⁇ is preferably a solvent or a mixed solvent thereof that does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent, for example, tetrahydrofuran, 1, 4 —An ether solvent such as dioxane or jetyl ether, a halogenated solvent such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane or chloroform, or a nonpolar solvent such as toluene or xylene can be used.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of undesirable by-products, and preferably a -78 ° C force is also room temperature.
  • the reaction is preferably completed, for example, in 0.5 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction procedures or Z and crystallization.
  • L represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, iodine a 1 Atom, sulfonate group such as triflate, trialkyltin group, boronic acid or boronic ester group, L is C1-C3 alkoxycarbo group such as methyl ester, aldehyde
  • a dodo group and a cyano group are shown. ]
  • Aldehyde compound (1) can be produced according to [Step 2-5] using compound (la) as a starting material. That is, [Step 2-5] is not particularly limited as long as it is a condition similar to the present reaction, which varies depending on the starting material, and methods known to those skilled in the art can be used. For example, when L is an alkoxycarbonyl group, it is described in many known literatures.
  • Reduction reactions can be used (see, for example, “Chemical Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (No. 26) Organic Synthesis [VIII]”, Maruzen Co., Ltd., April 1992, p. 159-266), preferably
  • a desired aldehyde can be obtained by a reduction method using a metal hydride such as diisobutylaluminum hydride. More preferably, it can be efficiently obtained by, for example, a reduction method using lithium aluminum hydride or an aluminum hydride complex in the presence of amine (for example, T. Abe et al., “Tetrahedron”, 2001, 57 ⁇ , p2701- 2710).
  • L is a cyano group
  • the reduction reaction described in many known literatures is used.
  • the desired aldehydes can be obtained by reduction using metal hydrides such as sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride (see, for example, “Experimental Chemistry Course of the Japan Chemistry Society” ) Organic Synthesis [VIII] ”, Maruzen Co., Ltd., April 1992, p. 231).
  • the compound (la) is reduced to an alcohol form by a method known to those skilled in the art (for example, “Chemical Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (No. 26) Organic Synthesis [VIII]”, Maruzen Co., Ltd.) April 1992, p. 159-266), then oxidized to aldehyde (for example, “Studies on Experimental Chemistry (Part 23) Organic Synthesis [V]” edited by Japan Society of Chemical Engineering, Maruzen Co., Ltd., 1991) (See October, p. 1-550). It can be synthesized in two steps.
  • the base used in the reduction reaction varies depending on the starting material and is not particularly limited, but a secondary amine can be used. Preferably, for example, 0.1-1 for the compound (la). When a chain or cyclic secondary alkylamine such as 0 equivalent of jetylamine or pyrrolidine is used, the desired aldehyde can be obtained efficiently.
  • the solvent to be used and the reaction temperature vary depending on the starting material and are not particularly limited. However, as a solvent that does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, preferably, for example, tetrahydrofuran, 1, 4 dioxane or jetyl ether.
  • An ether solvent such as toluene, a nonpolar solvent such as toluene or xylene, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the reaction temperature should be sufficient to complete the reaction without promoting the formation of undesired by-products, and preferably at -78 ° C force is also room temperature. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example, in 0.5 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • the equivalent amount of the oxidizing agent used in the acidification step varies depending on the starting material and is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 10 equivalents relative to the compound (la).
  • the solvent and the reaction temperature vary depending on the starting materials and are not particularly limited. However, as a solvent that does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent, it is preferable to use, for example, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, or jetyl ether.
  • An ether solvent, a halogenated solvent such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane or chloroform, a nonpolar solvent such as toluene or xylene, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the reaction temperature should preferably be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of by-products, and is preferably from -78 ° C to 100 ° C, for example.
  • the reaction is preferably completed, for example in 0.5 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction procedures or Z and crystallization.
  • Compound (la) can be produced, for example, according to [Step 2-1] using compound (4a) as a starting material, or [Step 2-4] using compound (4d) as a starting material.
  • [Step 2-1] varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is the same as in this reaction.
  • a technique known to those skilled in the art can be used.
  • [Step 2-1] includes a substitution reaction using 0.3 to 10 equivalents of methylimidazole with respect to compound (4a) using compound (4a) as a starting material.
  • the solvent and reaction temperature used in this step vary depending on the starting materials and are not particularly limited.
  • Ether solvents such as dioxane or jetyl ether, halogenated solvents such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane or chloroform, polar solvents such as dichlorobenzene, dimethylformamide or N-methylpyrrolidone, toluene,
  • polar solvents such as dichlorobenzene, dimethylformamide or N-methylpyrrolidone, toluene
  • a nonpolar solvent such as xylene or mesitylene, or an organic base solvent such as diazabicycloundecene, pyridine, or triethylamine can be used.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably 0 ° C to 200 ° C, for example.
  • 0.1 to 10 equivalents of diazabicycloundecene, organic base such as pyridine and triethylamine, alkali metal salt of alcohol such as sodium methoxide and potassium tertiary butoxide, Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, or alkali metal carbonate bases such as cesium carbonate and potassium carbonate may be used.
  • the reaction is preferably completed, for example in 0.5 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction procedures or Z and crystallization.
  • Compound (4a) is produced by commercially available force or a method known to those skilled in the art.
  • Xa force S methoxy group it can be produced by methylation of the corresponding phenol compound by a method known to those skilled in the art.
  • Step 2-4 varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is a condition like this reaction, and methods known to those skilled in the art can be used.
  • the desired compound (la) can be obtained by heating 1.0 to 20 equivalents of ammonia or ammonium salt relative to the compound (4d) and the compound (4d).
  • the solvent used and the reaction temperature depend on the starting material.
  • a solvent that does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent or a mixed solvent thereof preferably an ether solvent such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane or jetyl ether, Halogenated solvents such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane or chloroform, alcohol solvents such as ethanol or isopropanol, polar solvents such as dimethylformamide or N-methylpyrrolidone, nonpolar solvents such as toluene or xylene, or acetic acid Organic acids such as propionic acid and trifluoroacetic acid can be used.
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane or jetyl ether
  • Halogenated solvents such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane or chloroform
  • alcohol solvents such as ethanol or isopropanol
  • polar solvents such as dimethylformamide or N-methylpyrrolidone
  • the compound (la) can be efficiently obtained by using 1.0 to 10 equivalents of ammonium acetate with respect to the compound (4d) in an acetic acid solvent.
  • the reaction temperature should be sufficient to complete the reaction without promoting the formation of undesirable by-products, and preferably, for example, the room temperature ° C force is also 200 ° C.
  • the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • Compound (4d) can be produced, for example, according to [Step 2-3] using compound (4c) as a starting material. That is, [Step 2-3] is not particularly limited as long as it is a force-reaction-like condition that varies depending on the starting material, and methods known to those skilled in the art can be used.
  • compound (4c) and 2-haloacetone for example, 0.5-5.0 equivalents of 2-chloroacetone, 2-bromoacetone, 2-iodoacetone, etc. to compound (4c)
  • the compound (4d) is obtained by stirring in the presence.
  • the base used is preferably 0.5 to 5.0 equivalents relative to compound (4c), such as alkali metal hydrides such as sodium hydride or lithium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate or cesium carbonate. Alkali metal salts or metal alkoxides such as sodium methoxide or tertiary butyl potassium are used.
  • the solvent to be used and the reaction temperature vary depending on the starting materials and are not particularly limited.
  • a solvent that does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent or a mixed solvent thereof for example, tetrahydrofuran, 1, 4 Ether solvents such as dioxane or jetyl ether, methylene chloride, 1,2-dichloromethane Halogenated solvents such as chloroform or chloroform, polar solvents such as dimethylformamide or N-methylpyrrolidone, and nonpolar solvents such as toluene or xylene can be used.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of a favorable! / ⁇ by-product, and is preferably room temperature to 200 ° C., for example.
  • the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques.
  • by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • the desired compound (4c) is obtained by a method of heating and refluxing the compound (4b) in formic acid, or a method using formic acid and preferably a dehydrating condensing agent such as acid anhydride or dicyclohexyl carpositimide. be able to.
  • a dehydrating condensing agent such as acid anhydride or dicyclohexyl carpositimide.
  • the compound (4c) can be obtained efficiently.
  • a solvent it varies depending on the starting material and is not particularly limited! /.
  • a solvent or a mixed solvent thereof that does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent preferably, for example, tetrahydrofuran, 1, 4
  • ether solvents such as dioxane or jetyl ether, halogen solvents such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane or chloroform, polar solvents such as dimethylformamide or N-methylpyrrolidone, or nonpolar solvents such as toluene or xylene.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably room temperature to 100 ° C., for example.
  • the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known guchimatography techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • Compound (4b) is produced by a commercially available kit or a method known to those skilled in the art. In the case where it is not commercially available, for example, in the case of Xa force S methoxy group, it can be produced by reducing the nitro group after methyl-enzyme corresponding to the tropenoyl compound by a method known to those skilled in the art. [0074] [Preparation of Amide Compound (2a)]
  • X is an oxygen atom
  • V is a methyl group, an ethyl group, a benzyl group, an aryl b 1
  • a protective group for an oxygen atom such as a hydrogen group, a trimethyl group, a tertiary butyl group or a tertiary butyldimethylsilyl group, V is a tertiary butyl carboxyl group,
  • the above reaction formula shows an example of a method for preparing the amido compound (2a). That is, (i) Amine compound (5a) prepared by using commercially available force or a method known to those skilled in the art, as a starting material, converted into compound (5c) according to [Step 3-1], A method for constructing an oxomorpholine ring in Step 3-2]; (ii) when at least one hydrogen atom is contained in the substituent of X, it is prepared using commercially available force or a method known to those skilled in the art.
  • Step 3-2 varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is a condition like this reaction, and can be carried out by a method known to those skilled in the art.
  • compound (5c) and 1.0-10 equivalents of compound (5f) to compound (5c) are vigorously stirred in a two-phase reaction solvent of an organic solvent and a basic aqueous solution.
  • the reaction proceeds conveniently.
  • the solvent to be used and the reaction temperature vary depending on the starting material and are not particularly limited. However, a solvent that does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent is preferable.
  • ether solvents such as jetyl ether, A halogenated solvent such as methylene, 1,2-dichloroethane or chloroform, or a non-polar solvent such as toluene or xylene can be used.
  • a basic aqueous solution an aqueous solution of an alkali metal salt such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, or sodium hydrogen carbonate can be preferably used.
  • the reaction temperature should preferably be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of by-products, and is preferably 78 ° C. to room temperature, for example.
  • the reaction is preferably completed, for example in 0.5 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • the compound (5c) and 1.0 to 10 equivalents of the compound (5f) to the compound (5c) are reacted conveniently by mixing them under basic conditions. May progress.
  • the solvent to be used and the reaction temperature vary depending on the starting material and are not particularly limited. However, a solvent that does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to a certain extent is preferred, and preferably an ether such as diethyl ether or tetrahydrofuran. System solvents, halogenated solvents such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane or chloroform, and nonpolar solvents such as toluene or xylene can be used.
  • the base to be used varies depending on the starting material, and is not particularly limited.
  • reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of unfavorable by-products, and preferably, for example, -78 ° C force is also room temperature. Under preferred reaction conditions, this reaction is preferably completed, for example, in 0.5 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • Preferable examples include chloroacetyl chloride and bromoacetyl bromide.
  • Compound (5c) is commercially available or can be prepared by methods known to those skilled in the art. Preferably, it is prepared according to [Step 3-1] using, for example, (i) a commercially available commercially available amine compound (5a) prepared by using a method known to those skilled in the art or (ii) A compound (5b) prepared using commercially available force or a method known to those skilled in the art is used as a starting material, and is prepared by converting to compound (5c) according to [Step 3-3] Or (iii) Reaction with the organometallic reagent (5n) according to [Step 3-4] using as a starting material a commercially available compound or a compound (5m) prepared using a method known to those skilled in the art It is then converted to the compound (5p), subjected to deprotection of nitrogen atoms and intramolecular reductive amination reaction in [Step 3-5] to give compound (5q), and in [Step 3-6] It can be prepared by converting to compound (5c)
  • Step 3-1 varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is a condition like this reaction, and includes methods known to those skilled in the art.
  • a ring-opening reaction using the compound (5a) and 1.0 to 10 equivalents of the oxysilane compound (5d) to the compound (5a) can be mentioned.
  • the solvent to be used and the reaction temperature vary depending on the starting materials and are not particularly limited. However, a solvent that does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent or a mixed solvent thereof is preferred.
  • an ether system such as jetyl ether Solvent, or halogenated solvent
  • a halogenated solvent such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane or chloroform, or a nonpolar solvent such as toluene or xylene can be used. Or it may give good results even without solvent.
  • the reaction temperature should preferably be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of by-products, and is preferably from room temperature to 300 ° C., for example. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example in 0.5 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques.
  • reaction stress S proceeds conveniently by addition of a Lewis acid such as boron trifluoride, titanium tetraisopropoxide, or lithium perchlorate (for example, Synthesis, 2004, 10%, pl563). — See 1565).
  • a Lewis acid such as boron trifluoride, titanium tetraisopropoxide, or lithium perchlorate (for example, Synthesis, 2004, 10%, pl563). — See 1565).
  • a method prepared by a reduction reaction known to those skilled in the art, or iv) the corresponding olefinic compound is converted to an alcohol derivative by an acid-acid reaction, followed by a substitution reaction known to those skilled in the art.
  • Convert to the call derivatives include methods for preparing I ⁇ was (5a) by a known transformation reactions to those skilled in the art.
  • Compound (5a) is commercially available as an optically active substance or prepared as an optically active substance by a method known to those skilled in the art (for example, Chem. Rev, 1994, 94 ⁇ , p2483-2547, Tetrahedron).
  • an optically active compound of the present invention can be used.
  • Compounds can also be prepared.
  • compound (5d) is commercially available as an optically active substance, or prepared as an optically active substance by a method known to those skilled in the art (for example, KB 311 & 55 et al.
  • Step 3-3 varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is a condition like this reaction, and includes methods known to those skilled in the art.
  • reductive amination reaction of the compound (5b) and the carbo compound (5e) can be mentioned (for example, “The Chemical Society of Japan, New Experimental Chemistry Course (IV)) Reaction [111] ”, described in Maruzen Co., Ltd., February 1978, p. 1380-1384).
  • canoleboninolei compound (5e) and 0.5-5.0 equivalents of compound (5b) are more preferable, for example, a typical inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, methanesulfonic acid, By heating under reflux in the presence of an organic acid such as para-toluenesulfonic acid or camphorsulfonic acid, or an acid catalyst such as organic acid salts such as pyridi-um or -toluenesulfonate (preferably 0.01-0.5 equivalent).
  • a typical inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, methanesulfonic acid
  • an organic acid such as para-toluenesulfonic acid or camphorsulfonic acid
  • an acid catalyst such as organic acid salts such as pyridi-um or -toluenesulfonate (preferably 0.01-0.5 equivalent).
  • the imine derivative obtained by the dehydration reaction is preferably reduced with a metal hydride such as 1.0-10 equivalents of lithium aluminum hydride or sodium borohydride, for example, relative to the imine derivative to obtain the desired amine derivative.
  • a metal hydride such as 1.0-10 equivalents of lithium aluminum hydride or sodium borohydride
  • the technique is preferred.
  • a metal hydride such as sodium borohydride.
  • a carboxylic derivative (5e) preferably, for example 0.5 —5.0 equivalents of compound (5b), preferably in an inert solvent such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, methanol or ethanol, preferably 1.0-10 equivalents of triacetoxy
  • an inert solvent such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, methanol or ethanol
  • an inert solvent such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, methanol or ethanol
  • an acidic substance such as 1.0-10 equivalents of acetic acid or hydrochloric acid.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials and is not particularly limited.
  • reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable byproducts, and preferably from room temperature, for example. 100 degrees.
  • the reaction is preferably completed, for example, in 0.5 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques.
  • by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction procedures or Z and crystallization.
  • Compound (5b) is commercially available as an optically active substance or prepared as an optically active substance by a method known to those skilled in the art (for example, Tetrahedron Letters, 1996, 37, p3219-3222). And the compound of the present invention can be prepared as an optically active compound by using the starting material as a starting material.
  • Steps 3-6 vary depending on the starting materials, but are not particularly limited as long as the conditions are the same as in this reaction. There are also known deprotection methods known to those skilled in the art (see, for example, T. Greene et al., “Protective Groups murganic Synthnesis J, John Wiley & Sons. Inc., New York, 1981). Alternatively, preferably, for example, when R 1 and R 2 are hydrogen atoms, the compound (5q) is prepared as an ester derivative (forming a carbo group with R 1 and R 2 ), and then a reduction reaction known to those skilled in the art Can also be used.
  • Step 3-5 it can be prepared using commercially available coffee or methods known to those skilled in the art.
  • compound (5p) is converted into a protecting group for a nitrogen atom by a deprotection method known to those skilled in the art (see, for example, T. Greene et al., [Protective Groups m Organic synthesisj, John Wiley & Sons. Inc., New York, 1981]).
  • intramolecular reductive amination reaction for example, “New Chemical Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (No.
  • this step can be preferably carried out using, for example, a compound (5 ⁇ ) in which a carbo group is formed by R 1 and R 2 as a starting material.
  • the compound (5m) can be prepared using commercially available coffee or methods known to those skilled in the art. If it is not commercially available, it can be preferably prepared according to [Step 3-4] using, for example, the compound (5m) as a starting material.
  • the compound (5m) and a commercially available force or 0.5 to 5.0 equivalents of an organometallic reagent (5n) prepared by a method known to those skilled in the art are conveniently used in a nucleophilic reaction known to those skilled in the art.
  • Well compound (5p) can be prepared.
  • the solvent used varies depending on the starting material and is not particularly limited!
  • a solvent that does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent or a mixed solvent thereof is preferred, for example, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • Ether solvents, halogen solvents such as halogen solvents, methylene chloride, 1,2-dichloroethane or chloroform, and nonpolar solvents such as toluene or xylene can be used.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials and is not particularly limited. However, the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products. It is 78 degrees to 50 degrees.
  • this The reaction is preferably completed, for example, in 0.5 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by a known chromatography technique. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization. Alternatively, it is also preferable to use, for example, a compound (5 m) in which a carbo group is formed by R 1 and R 2 as a starting material.
  • the corresponding starting material is preferably subjected to a protection reaction known to those skilled in the art (eg, T. Greene et al., “Protective uroups m Organic Synthesis J, John Wiley & Sons. Inc. , New York, 1981, or T. Sakamoto et al., “J. Org. Chem.”, 1996, 61, p. 8496), compound (5m) can be obtained.
  • a protection reaction known to those skilled in the art (eg, T. Greene et al., “Protective uroups m Organic Synthesis J, John Wiley & Sons. Inc. , New York, 1981, or T. Sakamoto et al., “J. Org. Chem.”, 1996, 61, p. 8496)
  • compound (5m) can be obtained.
  • V is methyl group, ethyl group, benzyl group, aryl group, triphenylmethyl group, tertiary butyl group or tertiary butyldimethyl group
  • a protecting group for a carboxyl group such as a silyl group is shown.
  • the above [General production method 2] is a method for producing a compound of the general formula (I) by subjecting the aldehyde compound (1) and the amido compound (2b) to the condensation reaction of [Step 4 1].
  • the aldehyde compound (1) and the ester compound (6a) are subjected to the condensation reaction of [Step 4 1], and after passing through the compound (6b), in [Step 4 2], the amine compound (5a)
  • the amine compound (5a) It is an example of a method for producing a compound of the general formula (I) by subjecting to a reaction.
  • the condensation reaction in [Step 4-1] varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is the same as in this reaction, and publicly known methods described in many literatures can be used.
  • Wittig reaction, Horner- Emmons reaction, or Peterson reaction for example, described in “Chemical Chemistry Course of Japan Chemistry (No. 19) Organic Synthesis [1]”, Maruzen Co., Ltd., June 1992, p. 57-85) ) Etc.
  • the Wittig reaction is carried out by reacting compound (2b) or (6a) (here! /, Where L is triphenylphosphoro
  • polar solvents such as -tromethane, acetonitrile, 1-methyl 2-pyrrolidone, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1, 2 -Ether solvents such as dimethoxyethane, nonpolar solvents such as benzene, toluene and xylene, alcohol solvents such as ethanol and methanol, halogen solvents such as chloroform and dichloromethane, water and mixed solvents, etc. .
  • polar solvents such as -tromethane, acetonitrile, 1-methyl 2-pyrrolidone, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1, 2 -Ether solvents such as dimethoxyethane, nonpolar solvents such as benzene, toluene and xylene, alcohol solvents such as ethanol
  • the base to be used varies depending on the starting material and the solvent, but preferably, for example, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate Alkali metal carbonates such as sodium alkoxide, alkali metal salts of alcohol such as sodium methoxide and potassium tertiary butoxide, organic bases such as triethylamine, pyridine and diazabicyclononene, organic metals such as butyllithium and lithium diisobutyramide, hydrogenation Examples thereof include alkali metal hydrides such as sodium.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably -78 to 150 ° C, for example. Under the preferred reaction conditions, the reaction is complete in as little as 1 hour and 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • a polar solvent such as 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1,2 dimethoxyethane, etc.
  • Ether solvents, nonpolar solvents such as benzene, toluene and xylene, alcohol solvents such as ethanol and methanol, water and the like, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the base to be used varies depending on the starting materials and the solvent, but is preferably an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, thorium carbonate, etc.
  • Alkali metal carbonates such as sodium bicarbonate, alkali metal salts of alcohols such as sodium methoxide and potassium tertiary butoxide, organic bases such as triethylamine, pyridine and diazabicyclononene, and organic bases such as butyllithium and lithium diisobutylamide Examples thereof include metals, alkali metal hydrides such as sodium hydride, and alkali metal ammonia salts such as sodium amide.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably, for example, -78 to 150 ° C.
  • the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • 0.8 to 1.5 equivalents of the aldehyde compound (1) is preferably used with 1.0 to 5.0 equivalents of base.
  • i) a method in which compound (2b) or (6a) is first treated with a base to form a carbanion and then aldehyde compound (1) is added; ii) compound (2b) or (6a) There is a method of covering the base in the presence of aldehyde compound (1).
  • This reaction is preferably performed in the presence of a solvent from the viewpoint of operability and stirring efficiency.
  • the solvent used varies depending on the starting material and the base used, and does not inhibit the reaction. Although it is not particularly limited as long as it dissolves to some extent, it is preferably 1-medium, for example.
  • Polar solvents such as til-2-pyrrolidone, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1,2 dimethoxyethane, nonpolar solvents such as benzene, toluene, xylene, ethanol Alcohol solvents such as methanol, water, etc., or a mixed solvent thereof can be used.
  • the base to be used varies depending on the starting material and the solvent, but is preferably an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, hydrogen carbonate.
  • Alkali metal carbonates such as sodium, alkali metal salts of alcohols such as sodium methoxide and potassium tertiary butoxide, organic bases such as triethylamine, pyridine and diazabicyclononene, organic metals such as ptyllithium and lithium diisobutyramide, hydrogenation Examples thereof include alkali metal hydrides such as sodium or alkali metal ammonia salts such as sodium amide.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably 78 to 150 ° C., for example. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • Step 42 is an example of a method for producing a compound of the general formula (I) after reacting compound (6b) with amine compound (5a).
  • iM compound (6b) is deprotected by a method known to those skilled in the art (for example, T. Greene et al., “Protective Groups in Organic Synthesis” (John Wiley & Sons. Inc. , New York, 1981), and dehydration condensation with amin compound (5a) by a method known to those skilled in the art (for example, “New Experimental Chemistry Course edited by Japan Society of Chemistry (No. 14)) Synthesis and reaction of organic compounds” [11] ”, Maruzen Co., Ltd., February 1978, p.
  • the above reaction formula shows an example of a method for preparing the amide compound (2b). That is, the amino compound (2b) varies depending on the starting material, but can be prepared by a method known to those skilled in the art.
  • the amide compound (2a) is prepared as a starting material according to [Step 5-1].
  • the compound (5c) as a starting material is converted into the compound (2c) in [Step 5-2] and then prepared in [Step 53], or the compound (3 ⁇ 4) as a starting material is [ A method of preparing in [Step 5-4] after converting to compound (5k) in Step 5-2] can be mentioned.
  • [Step 5-1] varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is a condition like this reaction, and a method known to those skilled in the art can be used.
  • [Step 5-1] is i) a Wittig reaction (where L is a triphenylphospho-um group) and an amidation compound.
  • alkylphosphinite is used.
  • [Step 5-3] varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is a condition like this reaction, and a method known to those skilled in the art can be used.
  • the ester carb moiety is reduced to an alcohol form (for example, “Experimental Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (No. 26) Organic Synthesis [VIII]”, Maruzen Corporation). , April 1992, p. 159-266), and then converted to a halogen compound (for example, “Study on New Experimental Chemistry, Japan Society of Chemistry (Part 14) Synthesis and Reaction of Organic Compounds [1]”, Maruzen). Co., Ltd., November 1977, p.
  • the amido compound (2c) varies depending on the starting material, but can be prepared by a method known to those skilled in the art.
  • the compound (5c) can be prepared as a starting material through [Step 5-2].
  • This step is preferably conducted vigorously in a two-phase reaction solvent of an organic solvent and a basic aqueous solution, for example, 1.0 to 10 equivalents of the compound (5c) and the compound (5c) (5 g).
  • the reaction proceeds conveniently by stirring.
  • the solvent used and the reaction temperature vary depending on the starting materials and are not particularly limited!
  • an ether solvent such as jetyl ether
  • a non-polar solvent such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane or chloroform, a Rogen's solvent, or toluene or xylene
  • an equivalent of 1.0 or more as the basic aqueous solution preferably an alkali such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate or sodium bicarbonate.
  • An aqueous solution of a metal salt can be used.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of unfavorable by-products, and preferably, for example, -78 ° C force is also room temperature. Under preferred reaction conditions, this reaction is preferably completed, for example, in 0.5 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • [0102] or [Step 5-2] is preferably performed in the presence of a base such as an organic amine such as triethylamine, isopropylethylamine or pyridine (preferably 1.0 to 5.0 equivalents).
  • a base such as an organic amine such as triethylamine, isopropylethylamine or pyridine
  • a method of reacting with 1.0 to 5.0 equivalents of a compound (5 g) can also be used.
  • the solvent to be used and the reaction temperature vary depending on the starting materials and are not particularly limited. However, a solvent that does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent is preferred.
  • the organic solvent is preferably, for example, jetyl ether or the like.
  • Ether solvents such as methylene, 1,2-dichloroethane and chloroform, and nonpolar solvents such as toluene and xylene can be used.
  • the reaction temperature is preferably a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting the formation of by-products, and is preferably -78 ° C to 100 ° C, for example. Under preferred reaction conditions, this reaction is preferred. For example, the reaction is completed in 0.5 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by a known chromatographic technique. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • [0103] or [Step 5-2] is convenient by heating compound (5c) and 1.0 to 20 equivalents of compound (5h: R 7 is lower alkyl) relative to compound (5c).
  • the reaction often proceeds.
  • the solvent to be used and the reaction temperature vary depending on the starting material and are not particularly limited. However, as an organic solvent in which a solvent that does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent or a mixed solvent thereof is preferable, it is preferable.
  • ether solvents such as jetyl ether, halogenated solvents such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane or 1,2-dichlorobenzene, nonpolar solvents such as toluene or xylene, dimethylformamide or N-methylpyrrolidone Or a polar solvent such as methanol, ethanol, 2-propanol, or tertiary butanol.
  • the reaction may proceed conveniently even without solvent.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of a preferable by-product, and is preferably 50 ° C. to 200 ° C., for example.
  • the reaction is preferably completed, for example in 0.5 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • [Step 5-2] uses compound (5c) and 1.0-5.0 equivalents of compound (5i) with respect to compound (5c), under the reaction conditions described above or a combination thereof. Sometimes it is convenient. Further, for example, a phase transfer catalyst of a quaternary ammonium salt such as salt tetrabutyl ammonium or benzyltriethyl ammonium chloride, or an acidic solvent such as paratoluene sulfonic acid or camphor sulfonic acid. By adding a compound, it may proceed conveniently.
  • a phase transfer catalyst of a quaternary ammonium salt such as salt tetrabutyl ammonium or benzyltriethyl ammonium chloride
  • an acidic solvent such as paratoluene sulfonic acid or camphor sulfonic acid.
  • Step 5-4 varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is a condition like this reaction, and a method known to those skilled in the art can be used.
  • the olefin moiety of the compound (5k) is converted into a hemiacetal derivative by an acid-opening reaction and an intramolecular cyclization reaction, and then converted into a halogenated compound (for example, “New Experiments from the Chemical Society of Japan”).
  • a halogenated compound for example, “New Experiments from the Chemical Society of Japan”.
  • the acid-opening reaction of the olefin moiety varies depending on the starting material, it is not particularly limited as long as it is under the conditions of this reaction, and known methods described in many literatures can be used, for example, ozone oxidation. (For example, “New Experimental Chemistry Course edited by The Chemical Society of Japan (V. 15) Oxidation and Reduction [1-2]”, Maruzen Co., Ltd., September 1976, p. 563-603)) is preferable.
  • the oxidative opening reaction and intramolecular cyclization reaction can proceed continuously under suitable reaction conditions, which is convenient for preparing compound (2b)!
  • Compound (5k) is preferably used in an amount of, for example, 1.0 to 5.0 equivalents of compound (5i) to compound (3 ⁇ 4) and compound (3 ⁇ 4), according to [Step 5-2] described above. Can be prepared.
  • the compound (3 ⁇ 4) is produced by a commercially available kit or a method known to those skilled in the art.
  • a metal catalyst of an amine compound or sulfonylamide compound having an arenyl group for example, Journal of The American Chemical Society, 2003, 125 ⁇ , pi 1956, Tetrahedron Lett., 1998, 39 ⁇ , p. 54 21-5424. This reaction varies depending on the starting material.
  • the metal catalyst is preferably not limited as long as the conditions are satisfied.
  • a palladium complex for example, palladium acetate ( ⁇ ), dichroic bis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ), Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), and arylpropyl parachloride chloride dimer.
  • a phosphorus ligand such as 2,2′bis (diphenylphosphino) -1,1,1, binaphthyl, 1,1,1bis (diphenylphosphino) phenocene,
  • the reaction may proceed conveniently by adding 0.001—0.1 equivalent.
  • the reaction may proceed conveniently by adding, for example, 0.001 to 10 equivalents of hydrochloric acid or acetic acid.
  • the solvent to be used and the reaction temperature vary depending on the starting materials and are not particularly limited, but as an organic solvent in which a solvent that does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent or a mixed solvent thereof is preferable,
  • ether solvents such as jetyl ether or tetrahydrofuran
  • halogenated solvents such as methylene chloride or 1,2-dichloroethane
  • nonpolar solvents such as toluene or xylene
  • polar solvents such as dimethylformamide or N-methylpyrrolidone or methanol
  • Alcoholic solvents such as ethanol, 2-propanol or tertiary butanol can be used.
  • the reaction temperature should preferably be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of by-products, and is preferably from 50 ° C. to 200 ° C., for example. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example in 0.5 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • the above reaction formula shows an example of the preparation of compound (6a). That is, the compound (6a) can be obtained by a commercially available force or by a technique known to those skilled in the art shown in the above reaction formula (for example, C. Patois et al., “Synth. Commun.”, 1991). 22: p. 2391 or ⁇ . A. Jackson et al., “J. Org. Chem.”, 1989, 20 p., P.
  • the phosphonate ester compound (6c) is mixed with 1.0 to 2.0 equivalents of the compound (6d) relative to the phosphonate ester compound (6c) under basic conditions. ) To obtain the desired compound (6a).
  • compound (6e) is treated with 1.0-2.0 equivalents of ester compound (6f) under basic conditions to give desired compound (6a) It is the process of obtaining.
  • desired compound (6a) can be obtained according to [Step 5-1] described above in accordance with the force of compound (6g).
  • the base used in this step varies depending on the starting material and is not limited.
  • sodium hydride, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, bis (trimethylsilyl) amidolithium, bis (trimethylsilyl) amide Sodium or the like is preferably used in an amount of 1.0 to 1.5 equivalents.
  • the solvent used in this step is not particularly limited as long as it varies depending on the starting material and can dissolve the starting material to some extent without inhibiting the reaction. Preference is given to hexane, toluene, jetyl ether, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide or the mixed solvents described above.
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably -78 ° C to 150 ° C. Under preferred reaction conditions, the reaction is complete in 1-24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization.
  • the compound of the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an A
  • the compound included in the present invention is a compound having excellent utility as a drug, for example, in vitro activity, in vivo activity, solubility, stability, pharmacokinetics, toxicity and the like.
  • the agent for preventing or treating diseases caused by A ⁇ can be formulated by a conventional method.
  • Preferred dosage forms include, for example, tablets, powders, fine granules, Granules, coated tablets, capsules, syrups, troches, inhalants, suppositories, injections, ointments, eye drops, eye ointments, nasal drops, ear drops, poultices, lotions, etc. It is done.
  • Formulations that are commonly used include, for example, excipients, binders, lubricants, colorants, flavoring agents, and stabilizers, emulsifiers, absorption promoters, surfactants, ⁇ preparation agents, antiseptics as necessary.
  • Agents, anti-oxidants, etc. can be used, and it can be formulated by conventional methods by combining components generally used as raw materials for pharmaceutical preparations.
  • these components include, for example, animal and vegetable oils such as soybean oil, beef tallow and synthetic glycerides; hydrocarbons such as liquid paraffin, squalene and solid paraffin; for example, ester oils such as octyldodecyl myristate and isopropyl myristate; Higher alcohols such as stearyl alcohol and behyl alcohol; silicone oil; eg silicon oil; polyoxyethylene fatty acid ester, sorbitan fatty acid Surfactants such as esters, glycerin fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymers; such as hydroxyethyl cellulose, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymers, Water-soluble polymers such as polyethylene glycol,
  • Excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide, etc.
  • binders include, for example, polybulal alcohol, polybutyl ether, methylcellulose, ethylcellulose.
  • a lubricant for example, magnesium stearate , Talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc., which are permitted to be added to pharmaceuticals as coloring agents. Oil, dragonfly, cinnamon powder, etc. are used.
  • the compound as an active ingredient or a salt thereof, or a hydrate and excipient thereof, and further, for example, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, etc. are added.
  • a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, etc. are added.
  • powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules etc. are prepared by conventional methods.
  • sugar coating or other appropriate coating may be used as needed.
  • injectable preparations for example, a pH preparation agent, a solubilizer, an isotonic agent, etc., and a solubilizing agent, a stabilizer, etc., if necessary, are added to prepare a conventional preparation.
  • the production method is not particularly limited, and it can be produced by a conventional method.
  • the base material to be used various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics, etc. can be used.
  • animal and vegetable oils, mineral oils examples include raw materials such as stealth oil, waxes, higher alcohols, fatty acids, silicone oil, surfactants, phospholipids, alcohols, polyhydric alcohols, water-soluble polymers, clay minerals, and purified water.
  • a PH preparation agent, an antioxidant, a chelating agent, an antiseptic / antifungal agent, a coloring agent, a fragrance and the like can be added.
  • components having differentiation-inducing action such as blood flow promoters, bactericides, anti-inflammatory agents, cell activators, vitamins, amino acids, humectants, keratolytic agents, and the like can be blended as necessary. .
  • the dosage of the therapeutic / prophylactic agent according to the present invention varies depending on, for example, the degree of symptoms, age, sex, body weight, dosage form's salt type, specific type of disease, etc.
  • the amount of the compound of the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is about 30 / zg to 10 g, preferably 100 g to 5 g, ⁇ 3 ⁇ 4 g 3 ⁇ 4 ⁇ ⁇ ⁇ 3 ⁇ 4 OO ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • LAH Lithium aluminum hydride
  • Trietylamine TBAF Tetraptylammo-umfluoride
  • Methyl iodide (463 g) was added dropwise at room temperature to a DMF (1 L) mixture of 3 hydroxy 4-trobenzoic acid (199 g) and potassium carbonate (450 g). The reaction solution was stirred at room temperature overnight, methyl iodide (230 g) was added to the reaction solution, and the reaction solution was further stirred at room temperature for 6 hours. The reaction solution was added to ice water, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was dried at 50 ° C. overnight to obtain 178 g of the title compound. The physical properties agreed with the reported values (CAS # 5081—37—8).
  • reaction solution was added dropwise to a THF (50 mL) solution of methyl ester (20 g) of 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazole-1yl) benzoate over 30 minutes under ice cooling.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, and then 5N aqueous sodium hydroxide solution (150 mL) was added dropwise to the reaction solution.
  • Ethyl acetate was added to the reaction solution, and the organic layer was partitioned. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution and saturated brine in this order. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered on a silica gel pad, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Tri-s lithium butylhydroborate in THF (31.4 mL) was added dropwise to a THF solution of 4- (3, 4, 5 trifluorobenzyl) morpholine 1,3,3 dione (7.38 g) at 15 ° C. Stir for hours.
  • 5N aqueous sodium hydroxide solution (2.85 mL) and 30% aqueous hydrogen peroxide (968 ⁇ L) were added dropwise at 20 ° C. or lower, and the mixture was stirred at 10 ° C. for 1 hour.
  • sodium bisulfite (888 mg) was stirred for 30 minutes. Saturated saline and black Mouthform was added and the organic layer was partitioned.
  • Example 7 using lithium perchlorate (3.56 g), ether (6.7 mL), (S) -4-aminochroman (1. Og) and propylene oxide (609 uL) as starting materials as a mixture of diastereomers 70.3 mg of the title compound was obtained.
  • This mixture was fractionated with Daicel CHI RALPAK TM AD—H (2 cm X 25 cm: mobile phase; ethanol 100%), with a retention time of 18 minutes (> 99% de) and a retention time of 20 minutes (95% de).
  • the title optically active product was obtained.

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Description

モルホリンタイプ ·シンナミド化合物
技術分野
[0001] 本発明は、モルホリンタイプ ·シンナミド化合物およびそれを有効成分として含有す る薬剤に関する。更に詳細には、非ペプチド性の 2環式シンナミドィ匕合物およびそれ を有効成分として含有する、特にアルツハイマー病、ダウン症などのアミロイドベータ (以下 A β t 、う）が原因となる神経変性疾患の治療に有効な Α β産生低下剤に関 する。
背景技術
[0002] アルツハイマー病は、神経細胞の変性や、脱落とともに、老人班の形成および神経 原繊維変化を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、ァセチルコ リンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られていて、 病気の進行を抑制する根本療法剤は開発されて!、な 、。アルツハイマー病の根本 療法剤の創出には、病態の発症原因を制御する方法の開発が必要である。
アミロイド前駆体タンパク（以下、 ΑΡΡという。）の代謝産物である Α βタンパクは、神 経細胞の変性'脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている（ 例えば、非特許文献 1、 2参照)。 Α |8タンパクの主成分は、アミノ酸 40個からなる A j8 40と C末が 2アミノ酸増えた Α β 42である。これらの Α β 40および 42は、凝集性が 高く（例えば、非特許文献 3参照)、老人班の主要構成成分であり (例えば、非特許 文献 3、 4、 5参照）、さらに、家族性アルツハイマー病で見られる ΑΡΡおよびプレセネ リン遺伝子の変異は、これらの Α |8 40および 42を増加させることが知られている（例 えば、非特許文献 6、 7、 8参照)。したがって、 A |8 40および 42の産生を低下させる 化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤または予防薬として期待されて 、る。
A j8は、 APPがベータセクレターゼにより切断され、続いてガンマセクレターゼによ り切り出されることにより産生する。このことより、 A β産生低下を目的として、ガンマセ クレターゼおよびベータセクレターゼの阻害剤の創出が試みられている。既に知られ ているこれらのセクレターゼ阻害剤の多くは、例えば L— 685, 458 (例えば、非特許 文献 9参照）、 LY— 411575 (例えば、非特許文献 10、 11、 12参照）等、ペプチドま たはペプチドミメティックである。
非特許文献 l:Klein WL,外 7名， Alzheimer's disease— affected brain： Pre sence of oligomeric A β ngands ( DDLs suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceding National Academy of Scien ce USA 2003, Sep 2;100(18), p. 10417— 10422.
非特許文献 2:Nitsch RM,外 16名， Antibodies against β -amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, 2003, May 22 ;3 8, p. 547-554.
非特許文献 3： Jarrett JT,外 2名， The carboxy terminus of the β amyl oid protein is critical for the seeding of amyloid formation： Implica tions for the pathogenesis of Alzheimers' disease, Biochemistry, 199 3, 32(18), p.4693-4697.
特許文献 4 : Glenner GG,外 1名， Alzheimer's disease： initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular a myloid protein, Biochemical and oiophysical research communication s, 1984, May 16, 120(3), p.885— 890.
非特許文献 5 : Masters CL,外 5名， Amyloid plaque core protein in Alzh eimer disease and Down syndrome, Proceding National Academy of
Science USA, 1985, Jun, 82(12), p.4245—4249.
非特許文献 6:Gouras GK,外 11名， Intraneuronal Αβ42 accumulation i n human brain, American Journal of Pathology, 2000, Jan, 156(1), p . 15-20.
非特許文献 7:Scheuner D,外 20名， Secreted amyloid β—protein simila r to that in the senile plaques of Alzheimer's disease is increase d in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease, Nature Medicine, 1996, Aug, 2(8) , p. 864-870. 非特許文献 8 :Forman MS,外 4名， Differential effects of the Swedish mutant amyloid precursor protein on β― amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biolog ical Chemistry, 1997, Dec 19, 272 (51) , p. 32247- 32253.
非特許文献 9 : Shearman MS,外 9名， L— 685, 458, an Aspartyl Protease
Transition State Mimic, Is a Potent Inhibitor of Amyloid β— Prot ein Precursor y— Secretase Activity, Biochemistry, 2000, Aug 1, 39 (30) , p. 8698-8704.
非特許文献 10 : Shearman MS,外 6名， Catalytic Site -Directed γ— Seer etase し omplex Inhibitors Do Not Discriminate Pharmacologically b etweeen Notch S3 and β— APP Clevages, Biochemistry, 2003, Jun 24, 42 (24) , p. 7580- 7586.
特許文献 ll :Lanz TA,外 3名， Studies of A j8 pharmacodynamics in the brain, cerebrospinal fluid, and plasma in young (plaque— free) Tg 2 576 mice using the y—secretase inhibitor N2— [ (2¾)— 2— (3, 5— di fluorophenyl)— 2— hydro xyethanoyl]— Nl— [ (7S)— 5— methyl— 6— oxo —6, 7― dihydro― 5H― dibenzo [b, d] azepin— 7— yl]— L— alaninamide (L Y —411575) , The journal of pharmacology and experimental therapeu tics, 2004, Apr, 309 (1) , p. 49— 55.
非特許文献 12 : Wong GT,外 12名， Chronic treatment with the γ— seer etase inhibitor LY— 4丄1, 575 inhibits β— amyloid peptide productio n and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation, The j ournal of biological chemistry, 2004, Mar 26, 279 (13) , p. 12876— 12 882.
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
上述の如ぐ APPから A β 40および 42の産生を抑制する化合物は、アルッハイマ 一病に代表される Α βに起因する疾患の治療剤または予防剤として期待されている 1S 優れた薬効を有する A |8 40および 42の産生を抑制する非ペプチド性ィ匕合物は 未だ知られていない。したがって、 A |8 40および 42の産生を抑制する新規な低分子 化合物が求められている。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは、鋭意検討を行 、、 APPから A β 40および 42の産生を抑制する非 ペプチド性のモルホリンタイプ'シンナミド化合物を初めて見出し、アルツハイマー病 に代表される Α に起因する疾患の予防剤または治療剤を見出すことにより、本発 明を完成した。
[0005] すなわち、本発明は、
1)式 (I)
[化 1]
Figure imgf000006_0001
[式中、
R2、 R3および R4は、同一もしくは異なって、水素原子または C1— 6アルキ ル基を示し、
Xは、 C1 6アルキレン基（該 C1 6アルキレン基は、 1ないし 3の水酸基、 C1 -6 アルキル基 (該 C1 6アルキル基は 1な!、し 3の水酸基で置換されてもよ!、）または 該 C1 6アルキレン基の同一炭素原子に結合する 2個の C1 6アルキル基が一緒 になって形成する C3— 13シクロアルキル基で置換されてもよい）を示し、
Xは、メトキシ基またはフッ素原子を示し、
a Xは、酸素原子またはメチレン基を示し (但し、 X力 メトキシ基の場合は、 Xは、酸 b a b 素原子に限る）、
Arは、置換基群 A1から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、ァリー ル基、ピリジ-ル基、ァリールォキシ基またはピリジ-ルォキシ基を示すか、
(b) Ar -X一は、ベンゼン環 (該ベンゼン環は、置換基群 A1から選択される 1な V、し 3の置換基で置換されてもよ!、）が縮合した C3— 8シクロアルキル基 (該 C3— 8 シクロアルキル基の 1のメチレン基は酸素原子で置換されてもよぐまた、該 C3— 8シ クロアルキル基は 1ないし 3の水酸基および Zまたは C1 6アルキル基で置換されて もよい）を示し、 は、（a)に記載の意味を有するか、
Figure imgf000007_0001
(c) R1および R2の一方ならびに R3および R4の一方は、同一もしくは異なって、水素 原子または C1—6アルキル基を示し、 R1および R2の他方ならびに R3および R4の他 方は、それぞれ結合する炭素原子と共に一緒になつて C3— 8シクロアルキル基 (該 C3— 8シクロアルキル基は、置換基群 A1から選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよい）を形成し、 X、 X、 Xおよび Arは、（a)または（b)に記載の意味を有 l a b 1
するか、
(d) Ar -X一および R4は、それぞれ結合する、窒素原子および炭素原子と共に 一緒になつて、ァリール基またはピリジニル基 (該ァリール基または該ピリジ-ル基は 、置換基群 A1から選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ)で置換されて もよ!/、、 4員な 、し 8員の含窒素複素環基 (該 4員な 、し 8員の含窒素複素環基上の 1 のメチレン基は、置換基群 A1から選択される 1もしくは 2の置換基で置換されたメチ レン基、置換基群 A1から選択される 1もしくは 2の置換基で置換されてもよいビ-レン 基、酸素原子または置換基群 A1から選択される置換基で置換されてもよ ヽィミノ基 で置換されてもよい）を形成し、 Xは、酸素原子を意味し、 R\ R2、 R3および Xは、（a b a
)または (b)に記載の意味を有するか、
(e) R1および R2は、結合する炭素原子と共に一緒になつて、 C3— 8シクロアルキル 基を形成し、 R3、 R4、 X、 X、 Xおよび Arは、（a)または (b)に記載の意味を有する l a b 1
力 あるいは
(f) R3および R4は、結合する炭素原子と共に一緒になつて、 C3— 8シクロアルキル 基を形成し、 R\ R2、 X、 X、 Xおよび Arは、（a)または (b)に記載の意味を有する l a b 1
。 ]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩；
置換基群 Al : (l)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4) C3— 8シクロアル キル基、（5) C3— 8シクロアルコキシ基、（6) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル 基は、 1ないし 5のハロゲン原子または 1ないし 3の C1 6アルコキシ基で置換されて もよい）、（7) 1または 2の C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 1ないし 5のハ ロゲン原子で置換されてもょ 、）で置換されてもょ 、ァミノ基、（8) C1— 6アルコキシ 基 (該 C1— 6アルコキシ基は 1な!、し 5のハロゲン原子で置換されてもよ!、）および（9 ) 1または 2の C1— 6アルキル基（該 C1— 6アルキル基は 1ないし 3のハロゲン原子で 置換されてもょ 、）で置換されてもょ 、力ルバモイル基；
2)式 (I a)
[化 2]
Figure imgf000008_0001
[式中、 R R2、 R°、 R4、 Xおよび Arは、上記 1)に記載の意味を示す。 ]で表される 上記 1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
3)式 (II)
[化 3]
Figure imgf000009_0001
[式中、 は、上記 1)に記載の意味を示し、 R5および R6は
Figure imgf000009_0002
、同一もしくは異なって、水素原子または C1 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は 、 1ないし 3の水酸基で置換されてもよい）を示し、 Ar は、上記 1)に記載の意味を
1— a
示す置換基群 A1から選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ、フエニル基 またはピリジ-ル基を示す。 ]で表される上記 1)記載の化合物またはその薬理学的 に許容される塩；
4)式 (Π— a)
[化 4]
Figure imgf000009_0003
[式中、 R1 R R3および R4は、上記 1)に記載の意味を示し、 R5、 R6および Ar は
1—a
、上記 3)に記載の意味を示す。 ]で表される上記 3)記載の化合物またはその薬理学 的に許容される塩;
5)式（Π— b)
[化 5]
Figure imgf000010_0001
[式中、 R1 R R3および R4は、上記 1)に記載の意味を示し、 R"、 R6および Ar は
1—a
、上記 3)に記載の意味を示す。 ]で表される上記 3)記載の化合物またはその薬理学 的に許容される塩；
6)式 (Π— c)
[化 6]
Figure imgf000010_0002
[式中、 R R2、 R3および R4は、上記 1)に記載の意味を示し、 R7は、水素原子また は C1—6アルキル基を示し、 Ar は、上記 3)に記載の意味を示す。 ]で表される上
1—a
記 3)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩； 7)式 (Π— d)
[化 7]
Figure imgf000011_0001
[式中、 R1 R R3および R4は、上記 1)に記載の意味を示し、 R5、 R6および Ar は
1—a
、上記 3)に記載の意味を示す。 ]で表される上記 3)記載の化合物またはその薬理学 的に許容される塩；
8)式 (Π— e)
[化 8]
Figure imgf000011_0002
[式中、 R1 R2、 R3および R4は、上記 1)に記載の意味を示し、 Ar は、上記 3)に記
1— a
載の意味を示し、 R7は、上記 6)に記載の意味を示す。 ]で表される上記 3)記載の化 合物またはその薬理学的に許容される塩；
9)式 (I b) [化 9]
Figure imgf000012_0001
[式中、 R1 R2、 R3および R4は、上記 1)に記載の意味を示し、 R13および R14は、同一 または異なって、水素原子または上記 1)に記載の意味を示す置換基群 A1から選択 される置換基を示し、 Yはメチレン基または酸素原子を示す。 ]で表される上記 1)記 載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
10) R13および R14力 同一もしくは異なって、水素原子、ハロゲン原子または C1 6アルコキシ基を示す、上記 9)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
11)式 (I c)
Figure imgf000012_0002
[式中、 R1および R2は、上記 1)記載の意味を示し、 Ari eは、置換基群 A1から選択 される、同一もしくは異なって、 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、フエ二ル基ま たはピリジニル基を示し、 Zは、上記 1)記載の意味を示す置換基群 A1から選択され る 1もしくは 2の置換基で置換されてもよい、メチレン基もしくはビ-レン基、酸素原子 または置換基群 A1から選択される置換基で置換されてもょ ヽィミノ基を示し、 nおよ び mは、同一もしくは異なって、 0ないし 2の整数を示す。 ]で表される上記 1)記載の 化合物またはその薬理学的に許容される塩；
12) Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基および水酸基力 なる群 力も選択される、同一もしくは相異なって、 1または 2の置換基で置換されてもよい）を 示し、 nおよび mは、 1を示す、上記 11)記載の化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩；
13) Zは、酸素原子を示し、 nおよび mは、 1を示す、 11)記載の化合物またはそ の薬理学的に許容される塩；
14)Arは、ァリール基もしくはピリジ-ル基である力、または 1ないし 3のハロゲン原子 で置換されたァリール基もしくはピリジニル基である、上記 1)記載の化合物またはそ の薬理学的に許容される塩；
15) Arは、フエ-ル基もしくはピリジ-ル基である力、または 1ないし 3のハロゲン原 子で置換されたフエ-ル基もしくはピリジニル基である、上記 1)記載の化合物または その薬理学的に許容される塩；
16)下記の群力 選ばれる上記 1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される 塩；
1) (2)—2—[1 [3—メトキシー4ー（4ーメチル 1 H イミダゾール 1 ィル） フエ-ル]メチリデン]—4— (3, 4, 5—トリフルォロベンジル）モルホリン一 3—オン、
2) (2)—2—[1 [3—メトキシー4ー（4ーメチル 1 H イミダゾール 1 ィル） フエ-ル]メチリデン]—4— (2, 3, 4—トリフルォロベンジル）モルホリン一 3—オン、
3) (Z) (S) - 2- [1— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン]ー6—メチルー 4 （3, 4, 5—トリフルォロベンジル）モル ホリン一 3—オン、 4) (Z)— (R)—2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1— ィル）フエ-ル]メチリデン]ー6—メチルー 4 （3, 4, 5—トリフルォロベンジル）モル ホリン一 3—オン
5) (Z) (S) - 2- [1— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン]ー6—メチルー 4 （2, 3, 4 トリフルォロベンジル）モル ホリン一 3—オン、
6) (Z)— (R)—2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1— ィル）フエ-ル]メチリデン]ー6—メチルー 4 （2, 3, 4 トリフルォロベンジル）モル ホリン一 3—オン、
7) (Z) 4 [ (S) 1一（4 フルオロフヱ-ル）ェチル] 2— [ 1 [3—メトキシ 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン]—6, 6 ジメチ ルモルホリン 3—オン、
8) (Z)—（R)— 4一 [ (S)— 1一（4一フルオロフヱ-ル）ェチル]ー2—[1 [3—メト キシ 4一（4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6—メ チルモルホリン 3—オン、
9) (Z)—（S)— 4 [ (S)— 1 4 フルオロフ ニル）ェチル] 2— [1 [3—メト キシ 4一（4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6—メ チルモルホリン 3—オン、
10) (Z)— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル） フエ-ル]メチリデン] 4— [ (S)— 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ェチル]モル ホリン一 3—オン、
11) (Z)— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル） フェ-ル]メチリデン]ー4 [ (1¾ 1ー（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ェチル]モル ホリン一 3—オン、
12) (Z) -4- [ (S) クロマンー4ーィル ]ー2— [1— [3—メトキシー4一（4ーメチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン]—6, 6 ジメチルモルホリン 3—オン、
13) (Z) (S) -4- [ (S) クロマンー4ーィル ]ー2— [1— [3—メトキシー4一（4 —メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]メチリデン]—6—メチルモルホリ ン一 3—オン、
14) (Z) (R) -4- [ (S) クロマンー4ーィル ]ー2— [1— [3—メトキシー4一（4 —メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]メチリデン]—6—メチルモルホリ ン一 3—オン、
15) (Z) - (6S, 9aR)—6— (4 フルオロフヱ-ル） 3— { 1— [3—メトキシ— 4— (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロピリド [2, 1 c] [l, 4]ォキサジン 4 オン、
16) (Z) (6R, 9aS) 6—（4 フルオロフヱ-ル） 3— { 1 [3—メトキシー 4 (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロピリド [2, 1 c] [l, 4]ォキサジン 4 オン、
17) (Z) (S) 4 [ (S)— 1一（6 クロ口ピリジン 3 ィル）ェチル] 2— [1 [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
18) (Z) - (S)— 4— [ (R)— 1— (6 クロ口ピリジン— 3—ィル）ェチル]— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
19) (Z) (S) 4 [ (S)— 1一（5 クロ口ピリジン 2 ィル）ェチル] 2— [1 [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
20) (Z) (S) 4 [ (1¾ 1ー（5—クロロピリジンー2—ィル）ェチル]ー2—[1 [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
21) (Z) (S) 4 [ (S)— 1 2, 6 ジフルォロピリジン 3 ィル）ェチル] 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]メ チリデン ] 6—メチルモルホリン 3—オン、
22) (Z) (S) 4 [ (R)—1 （2, 6 ジフルォロピリジンー3 ィル）ェチル] 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]メ チリデン ] 6—メチルモルホリン 3—オン、
23) (Z) (S) 4 [ (S)— 1 2, 3 ジフルォロピリジン 4 ィル）ェチル] 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]メ チリデン ] 6—メチルモルホリン 3—オン、
24) (Z) (S)—4—[ (R)—1 （2, 3 ジフルォロピリジンー4 ィル）ェチル] 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]メ チリデン ] 6—メチルモルホリン 3—オン、
25) (Z)— (S)— 4— [ (1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）プロピル]— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1— ィル）フエ-ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
26) (Z)— 4— [ (1R, 2R)— 2 ヒドロキシ— 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル） プロピル]— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィル） フエ-ル]メチリデン]—6, 6—ジメチルモルホリン 3—オン、
27) (Z)— 4 [ (R)— 1一（4 フルオロフヱ-ル） 2 ヒドロキシェチル] 2— [ 1 — [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデ ン]— 6, 6—ジメチルモルホリン— 3—オン、
28) (Z)— (6R)— 4— [ (1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフルオロフ ェ -ル）プロピル]— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
29) (Z)— 4— [ (1R, 2R)— 2 ヒドロキシ— 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル） プロピル]— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィル） フエ-ル]メチリデン]モルホリン— 3—オン、
30) (Z)— 4— [ (1R, 2R)— 1— (3, 4 ジフルオロフヱ-ル） 2 ヒドロキシプロ ピル]— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ -ル]メチリデン]モルホリン— 3—オン、
31) (Z) - (S)— 4— [ (1R, 2R)—1— (4 フルオロフヱニル）—2 ヒドロキシプロ ピル]— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ -ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン— 3—オン、 32) (Z) -4- [ (lR, 2R)—1— (4 フルオロフヱ-ル）—2 ヒドロキシプロピル] —2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル] メチリデン] 6, 6—ジメチルモルホリン— 3—オン、
33) (Z)— (S)— 4— [ (1R, 2R)— 1— (3, 4 ジフルオロフヱ-ル）— 2 ヒドロキ シプロピル 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィ ル）フエ-ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
34) (Z)— 4— [ (1R, 2R)— 1— (3, 4 ジフルオロフヱ-ル）—2 ヒドロキシプロ ピル 2— [1— [3—メトキシ— 4— (メチルイミダゾ一ルー 1—ィル）フエ-ル]メチリ デン ]ー6, 6—ジメチルモルホリン 3—オン、
35) (Z)— (S)— 4— [ (S)— 2 ヒドロキシ— 1—メチル 1— (3, 4, 5 トリフルォ 口フエ-ル）ェチル ]—2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾール — 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6 メチルモルホリン— 3 オン、
36) (Z) (6S) 2— [1 [3—メトキシー 4 4ーメチルー 1H イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン]ー6—メチルー 4—[ (S)—l—(3, 4, 5—トリフルオロフ ェ -ル）ェチル]モルホリン— 3—オン、
37) (Z) （6S)— 4 [ 1 4 フルオロフ ニル） 1ーメチルェチル] 2— [ 1 3 メトキシ— 4— (4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
38) (Z)—（6S)— 4 [ 1 4 フルオロフ ニル）シクロプロピル] 2— [ 1 [3 —メトキシ— 4— (4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
39) (Z) - (6S, 9aR)— 3— { 1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾー ル一 1—ィル）ベンジリデン 6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロピリド [2, l -c] [l, 4]ォキサジンー4 オン、
40) (Z) - (6S, 9aR)— 6—（3, 4 ジフルオロフヱ-ル） 3— { 1 [3—メトキシ 4 4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロピリド [ 2 , 1 c] [l, 4]ォキサジン 4 オン、
41) (Z) - (6S, 9aR) -6- (2, 6 ジフルォロピリジンー3—ィル）ー3— { 1 [3 —メトキシ一 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒド 口ピリド [2, l -c] [l, 4]ォキサジンー4 オン、
42) (Z)一（S)— 4 [ (S) 1一（5 フルォロピリジン 2 ィル）ェチル] 2— [
1 [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデ ン] 6—メチルモルホリン一 3—オン、
43) (Z) (S) 4 [ (3)—1ー（2—クロロピリジンー4ーィル）ェチル]ー2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
44) (Z) (S) 4 [ (S)—1 （2 クロロー 3 フルォロピリジンー4 ィル）ェチ ル]— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ- ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
45) (Z) (S) 4 [ (S)— 1一（2, 6 ジフルォロピリジン 4 ィル）ェチル]
2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]メ チリデン ] 6—メチルモルホリン 3—オン、
46) (Z) -4- [ (S) 1 （2 クロ口ピリジンー4 ィル）ェチル ]ー2— [1— [3—メ トキシー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン]—6, 6 ジメチルモルホリン 3—オン、
47) (Z) 4 [ (S) 1一（2, 6 ジフルォロピリジン 3 ィル）ェチル ] 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] -6, 6—ジメチルモルホリン 3—オン、
48) (Z)— 4一 [ (S)— 1一（6 フルォロピリジン一 3 ィル)ェチル] 2— [ 1— [3 —メトキシ— 4— (4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6, 6—ジメチルモルホリン 3—オン、
49) (Z) 4 [ (S) 1 6 クロ口ピリジン 3 ィル）ェチル] 2— [1 [3—メ トキシー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン]—6, 6 ジメチルモルホリン 3—オン、
50) (Z)—4 [ (S)— 1 （2, 3 ジフルォロピリジン 4 ィル）ェチル ] 2— [1 — [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデ ン]— 6, 6—ジメチルモルホリン— 3—オン、
51) (Z) 4 [ (S) 1 5 クロ口ピリジン 2 ィル）ェチル] 2— [1 [3—メ トキシー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン]—6, 6 ジメチルモルホリン 3—オン、
52) (Z) - (R) -4- [ (S) - l - (2, 6 ジフルォロピリジン— 3—ィル）ェチル]― 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]メ チリデン ] 6—メチルモルホリン 3—オン、
53) (Z) (S) -4- (4 フルォロベンジル） - 2- [1— [3—フルオロー 4一（4 メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6 メチルモルホリン 3—オン、
54) (Z)— 2— [1— [3 フルォロ 4— (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル )フエ-ル]メチリデン] 4— [ (S)— 1— (4 トリフルオロフヱ-ル）ェチル ] 6, 6— ジメチルモルホリン 3—オン、
55) (Z) -4- [ (S) クロマンー4ーィル ]ー2— [1— [3 フルオロー 4一（4ーメチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン]—6, 6 ジメチルモルホリン 3—オン、
56) (Z) (S) -4- [ (S) クロマンー4ーィル ]ー2— [1— [3 フルオロー 4一（4 —メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]メチリデン]—6—メチルモルホリ ン一 3—オン、
57) (Z)—（S)— 2— [1— [3 フルオロー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 —ィル）フエ-ル]メチリデン]—4— [ (1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリ フルオロフェニル）プロピル] 6—メチルモルホリン一 3—オン、
58) (Z)— (S)— 4— [ (1R, 2R)— 1— (3, 4 ジフルオロフヱ-ル）— 2 ヒドロキ シプロピル] 2— [ 1— [ 3 フルォロ 4— (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィ ル）フエ-ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
59) (Z)—（S)— 2— [1— [3 フルオロー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 —ィル）フ -ル]メチリデン] 4— [ (1R, 2R)—1— (4 フルオロフヱ-ル）—2— ヒドロキシプロピル]— 6—メチルモルホリン一 3—オン、 60) (Z)-2-[l-[3-フルォロ 4— (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル )フエ-ル]メチリデン]—4— [(1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフルォ 口フエ-ル）プロピル]— 6, 6—ジメチルモルホリン— 3—オン、
61) (Z)— 4— [(1R, 2R)— 1— (3, 4 ジフルオロフヱ-ル） 2 ヒドロキシプロ ピル] 2— [ 1 [ 3 フルォロ 4 4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フ ェ -ル]メチリデン]—6, 6—ジメチルモルホリンー3—オン、
62) 1— [1一（2, 4 ジフルオロフヱ-ル）ェチル] 3— { 1— [3 フルォロ 4— ( 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]一（E)—メチリデン }ピペリジン 2—オン、
63) (E) - (S)—3— {1— [3 フルォロ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）フエ-ル]メチリデン}— 1— [(1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリ フルオロフェニル）プロピル] 5 メチルピペリジン一 2—オン、
64) (E)— 3— {1— [3 フルォロ 4— (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル )フエ-ル]メチリデン}— 1— [(1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフルォ 口フエ-ル）プロピル]ピぺリジン一 2—オン、
65) (E)— 3— {1— [3 フルォロ 4— (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル )フエ-ル]メチリデン}— 1— [(2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 1, 1—ジメチルインダン —2—ィル）]ピぺリジン一 2—オン、
66) (E)— 3— {1— [3 フルォロ 4— (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル )フエ-ル]メチリデン}— 1— [(S)— 2 ヒドロキシ一 1—メチル 1— (3, 4, 5 トリ フノレオロフェニノレ）ェチノレ]ピぺリジン 2—オン、
67) (E)— 3— {1— [3 フルォロ 4— (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル )フエ-ル]メチリデン } 1 [1一（4 フルオロフェ-ル） 1ーメチルェチル]ピペリ ジン 2—オン、
68) (E) - (R)— 3— {1— [3 フルォロ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）フエ-ル]メチリデン}— 1— [(1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリ フルオロフェニル）プロピル] 5 メチルピペリジン一 2—オン、
69) (E)— (S)—1— [(1R, 2R)-l-(3, 4ージフルオロフヱ-ル） 2 ヒドロキ シプロピル] 3— { 1— [ 3 フルォロ 4— (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィ ル）フエ-ル]メチリデン } 5 メチルビペリジン 2 オン、
70) (Z) - (6S, 8aR)— 3— { 1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾー ル一 1—ィル）ベンジリデン]— 6— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）テトラヒドロピロ口 [2, l -c] [l, 4]ォキサジンー4 オン、
71) (6S, 9aR)—6— (4 クロ口フエ-ル） 3— { 1— [3—メトキシ一 4— (4—メチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]一（Z)—メチリデン }へキサヒドロピリド[ 2, l— c] [l, 4]ォキサジンー4 オン、
72) (6R, 9aR)— 3— { 1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）フエ-ル]— (Z)—メチリデン }— 6— (3, 4, 5—トリフルオロフヱ-ル）テトラヒ ドロ [1, 4]ォキサジノ [3, 4— c] [l, 4]ォキサジン一 4—オン、
73) (6R, 9aR)— 6—（3, 4 ジフルオロフヱ-ル）ー3— { 1 [3—メトキシー4一（ 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]一（Z)—メチリデン }テトラヒドロ [ 1, 4]ォキサジノ [3, 4— c] [l, 4]ォキサジン一 4—オン、
74) (6R, 9aR) 6—（4 フルオロフェ -ル）ー3— { 1 [3—メトキシー4一（4ーメ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]一（Z)—メチリデン }テトラヒドロ [1, 4 ]ォキサジノ [3, 4— c] [l, 4]ォキサジン 4 オンおよび
75) (6R, 9aR)—6— (4 クロ口フエ-ル） 3— [1— [3—メトキシ一 4— (4—メチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]一（Z)—メチリデン]テトラヒドロ [1, 4] ォキサジノ [3, 4— c]ォキサジン 4 オン；
17)上記 1)から 16)のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される 塩を有効成分とする、薬剤；
18)アミロイドベータに起因する疾患の予防または治療のための、上記 17)記載の 薬剤;および
19)アミロイドベータに起因する疾患力 アルッノヽイマ一病、老年性痴呆、ダウン症 またはアミロイド一シス症である、上記 18)記載の薬剤
に関する。
本発明の一般式 (I)の化合物または薬理学的に許容される塩およびその A βに起 因する疾患の予防剤または治療剤は文献未収載の新規な発明である。
[0007] 以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳 細に説明する。
[0008] 本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことが あるが、本発明は化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光 学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜 上の式の記載に限定されるものではなぐいずれか一方の異性体でも混合物でもよ い。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在す ることがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。さらに結晶 多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形またはそれ らの混合物であってもよく、無水物以外に水和物であってもよ 、。
[0009] 「Α βに起因する疾患」とは、アルツハイマー病（例えば、 Klein WL,外 7名， Alz heimer s disease― affected brain： Presence oi oligomeric A β ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Pro ceding National Academy of Science USA, 2003, Sep 2, 100 (18) , p . 10417- 10422 ;Nitsch RM,外 16名， Antibodies against β -amyloid slow cognitive decline in Alzheimer' s disease, Neuron, 2003, May 2 2, 38 (4) , p. 547- 554 :Jarrett JT,外 2名， The carboxy terminus of th e β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formati on： Implications for the pathogenesis of Alzheimers' disease, Bioche mistry, 1993, May 11, 32 (18) , p. 4693— 4697 ; Glenner GG,外 1名， Al zheimer' s disease ; initial report of thepurification and characterizati on of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and bio physical research communications, 1984, May 16, 120 (3) , p. 885— 8 90 ; Masters CL,外 6名, Amyloid plaque core protein in Alzheimer di sease and Down syndrome, Proceding National Academy of Scienc e USA, 1985, June, 82 (12) , p. 4245— 4249 ; Gouras GK,外 11名， Intra neuronal Α β 42 accumulation in human brain, American journal of pathology, 2000, Jan, 156 (1) , p. 15 - 20 ; Scheuner D，外 20名， Secret ed amyloid β—protein similar to that in the senile plaques of Al zheimer s disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer' s disease, Nature Medicine, 1996， Aug, 2 (8) , p. 864— 870 ; Forman MS,外 4名， Differen tial effects of the Swedish mutant amyloid precursor protein on β― amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuron al cells, The journal of biological chemistry, 1997, Dec 19， 272 (51) ， p. 32247— 32253参照）、老年性痴呆（例えば、 Blass JP, Brain metabolism and brain disease： Is metabolic deficiency the proximate cause of
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[0010] 「C1— 6アルキレン基」とは、炭素数が 1ないし 6個のアルキレン基を示し、好ましい 基としては、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基 等が挙げられる。
[0011] 「C1— 6アルキル基」とは、炭素数が 1ないし 6個のアルキル基を示し、好ましい基と しては、例えばメチル基、ェチル基、 n プロピル基、 i プロピル基、 n ブチル基、 i ブチル基、ターシャリーブチル基、 n ペンチル基、 i ペンチル基、ネオペンチル 基、 n—へキシル基、 1 メチルプロピル基、 1, 2—ジメチルプロピル基、 1 ェチル プロピル基、 1ーメチルー 2—ェチルプロピル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル基 、 1, 1, 2—卜リメチノレプロピノレ基、 1—メチノレブチノレ基、 2—メチノレブチノレ基、 1, 1 - ジメチルブチル基、 2, 2 ジメチルブチル基、 2 ェチルブチル基、 1, 3 ジメチル ブチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基等の直鎖または分枝状アル キル基が挙げられる。
[0012] 「C3— 13シクロアルキル基」とは、炭素数 3ないし 13の環状アルキル基を示し、当 該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ ペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、シクロノナ- ル基、シクロデ力-ル基、シクロウンデ力-ル基、シクロドデ力-ル基、シクロトリデカ ニル基等が挙げられる。
[0013] 「ァリール基」とは、「6な 、し 14員環式芳香族炭化水素環基」または「5な 、し 14員 芳香族複素環基」を示す。ここで「6ないし 14員環式芳香族炭化水素環基」とは、炭 素数 6ないし 14の単環式、二環式または三環式芳香族炭化水素環基を示し、当該 基における好ましい基としては、例えばフエニル基、インデニル基、ナフチル基、ァズ レニル基、ヘプタレ-ル基、ビフエ-ル基、フルォレ -ル基、フエナレ -ル基、フエナ ントレ-ル基、アントラセ-ル基等の単環式、二環式または三環式の 6ないし 14員環 式芳香族炭化水素環基が挙げられる。また、「5ないし 14員芳香族複素環基」とは、 炭素数 5ないし 14の単環式、二環式または三環式芳香族複素環基を示し、当該基 における好ましい基としては、例えば（1)ピロリル基、ピリジル基、ピリダジ -ル基、ピリ ミジニル基、ビラジニル基、ビラゾリニル基、イミダゾリル基、インドリル基、イソインドリ ル基、インドリジニル基、プリ-ル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノ リジ-ル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリ-ル基、 シンノリ-ル基、プテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ビラジノピリダジ-ル基、ァク リジ-ル基、フ ナントリジ-ル基、カルバゾリル基、ペリミジ -ル基、フ ナント口リニ ル基、フエナシル基等の含窒素芳香族複素環基、（2)チェニル基、ベンゾチェニル 基等の含硫黄芳香族複素環基、（3)フリル基、ビラニル基、シクロペンタビラニル基、 ベンゾフラエル基、イソべンゾフラエル基等の含酸素芳香族複素環基、（4)チアゾリ ル基、イソチアゾリル基、ベンズチアゾリ-ル基、ベンズチアジアゾリル基、フヱノチア ジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フエノキサジ-ル基、ピラゾ口ォキサゾリ ル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフリル基、フロピロリル基、ピリドォキサジ-ル基等 の如く窒素原子、硫黄原子および酸素原子力 なる群力 選ばれる 2個以上の異種 原子を含んでなる芳香族複素環基等が挙げられる。
[0014] 「ァリールォキシ基」とは、上記「6な 、し 14員環式芳香族炭化水素環基」の芳香族 炭化水素環上の水素原子、または上記「5な 、し 14員芳香族複素環基」の芳香族複 素環上の水素原子が、酸素原子で置換された基を示す。
[0015] 「ベンゼン環が縮合した C3— 8シクロアルキル環」とは、例えば式
[化 11]
Figure imgf000031_0001
などが挙げられる。これらのベンゼン環は、置換基群 A1から選択される 1ないし 3の 置換基で置換されてもよぐ C3— 8シクロアルキル基の 1のメチレン基は酸素原子で 置換されてもよぐまた、 C3— 8シクロアルキル基は 1ないし 3の水酸基および Zまた は C1 6アルキル基で置換されてもよ!、。
「Ar -X一および R4は、それぞれ結合する、窒素原子および炭素原子と共に、一 緒になって、 4員ないし 8員の含窒素複素環基」とは、例えば式
[化 12]
Figure imgf000032_0001
などが挙げられる。これらの 4員ないし 8員の含窒素複素環基は、ァリール基またはピ リジ -ル基 (該ァリール基または該ピリジ-ル基は、置換基群 A1から選択される 1な いし 3の置換基で置換されてもよい）で置換されてもよい。また、これらの 4員ないし 8 員の含窒素複素環基上の 1のメチレン基は、置換基群 A1から選択される 1もしくは 2 の置換基で置換されたメチレン基、置換基群 A1から選択される 1もしくは 2の置換基 で置換されてもょ ヽビニレン基、酸素原子または置換基群 A1から選択される置換基 で置換されてもょ 、ィミノ基で置換されてもょ 、。
ここで、 4員ないし 8員の含窒素複素環基上の 1のメチレン基力 置換基群 A1から 選択される 1もしくは 2の置換基で置換されてもょ ヽビニレン基、酸素原子または置換 基群 A1から選択される置換基で置換されてもょ ヽィミノ基で置換されてもよ!、基を具 体的に図示すると、例えば式
[化 13]
Figure imgf000032_0002
などが挙げられる。
ここで、「C1— 6ァシル基」とは、炭素数が 1ないし 6個のァシル基を示し、好ましい 基としては、例えば、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチ リル基、ペンタノィル基、へキサノィル基などが挙げられる。
「尺1および R2は、結合する炭素原子と共に一緒になつて、 C3— 8シクロアルキル基 を形成」および「R3および R4が結合する炭素原子と共に一緒になつて、 C3— 8シクロ アルキル基を形成」とは、具体的に図示すると、例えば式
[化 14]
Figure imgf000033_0001
などが挙げられる。
「C1— 6アルキレン基（該 C1— 6アルキレン基は、 1ないし 3の水酸基、 C1— 6アル キル基 (該 C1— 6アルキル基は 1な!、し 3の水酸基で置換されてもよ!、）または該 C1 6アルキレン基の同一炭素原子に結合する 2個の C1 6アルキル基が一緒になつ て形成する C3— 13シクロアルキル基で置換されてもよい）」とは、具体的に図示する と、例えば式
[化 15]
Figure imgf000034_0001
などが挙げられる。
[0020] 置換基群 Alとは以下の基を示す。
置換基群 Al : (l)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4) C3— 8シクロアル キル基、（5) C3— 8シクロアルコキシ基、（6) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル 基は、 1ないし 5のハロゲン原子または 1ないし 3の C1 6アルコキシ基で置換されて もよい）、（7) 1または 2の C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 1ないし 5のハ ロゲン原子で置換されてもょ 、）で置換されてもょ 、ァミノ基、（8) C1— 6アルコキシ 基 (該 C1— 6アルコキシ基は 1な!、し 5のハロゲン原子で置換されてもよ!、）および（9 ) 1または 2の C1— 6アルキル基（該 C1— 6アルキル基は 1ないし 3のハロゲン原子で 置換されてもょ 、）で置換されてもょ 、力ルバモイル基。
[0021] ここで、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを 示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
「C3— 8シクロアルキル基」とは、炭素数 3ないし 8の環状アルキル基を示し、当該 基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロべ ンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基等が挙げられる。
[0022] 「C3 - 8シクロアルコキシ基」とは、炭素数 3な!、し 8の環状アルキル基にお!、て、一 つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基として は、例えばシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロへキソキ シ基、シクロへプチロキシ基、シクロォクチ口キシ基等が挙げられる。 [0023] 「C1 6アルキル基」とは、前記したと同様であり、前記したと同様の具体的基等が 挙げられる。
「C1 6アルコキシ基」とは、炭素数 1ないしは 6個のアルキル基の、水素原子が酸 素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、 n プロポキシ基、 i—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i—ブトキシ基、 sec ブトキシ基、 ターシャリーブトキシ基、 n—ペントキシ基、 i—ペントキシ基、 sec ペントキシ基、タ ーシャリーペントキシ基、 n キソキシ基、 i キソキシ基、 1, 2—ジメチルプロボ キシ基、 2—ェチルプロポキシ基、 1ーメチルー 2—ェチルプロポキシ基、 1 ェチル —2—メチルプロポキシ基、 1, 1, 2—トリメチルプロポキシ基、 1, 1, 2—トリメチルプ 口ポキシ基、 1, 1ージメチルブトキシ基、 2, 2—ジメチルブトキシ基、 2—ェチルブトキ シ基、 1, 3 ジメチルブトキシ基、 2—メチルペントキシ基、 3—メチルペントキシ基、 へキシルォキシ基等が挙げられる。
[0024] 「1または 2の C1— 6アルキル基で置換されてもよいアミノ基」とは、 1または 2の炭素 数 1ないしは 6個のアルキル基で、その水素原子が置換されたアミノ基を示し、好まし い基としては、例えばメチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジェチルアミ ノ基、 n—プロピルアミノ基、ジ n—プロピルアミノ基等が挙げられる。
[0025] 「1または 2の C1— 6アルキル基で置換されてもよい力ルバモイル基」とは、 1または 2の炭素数 1な ヽしは 6個のアルキル基で、その水素原子が置換された力ルバモイル 基を示し、好ましい基としては、例えばメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル 基、ェチルカルバモイル基、ジェチルカルバモイル基、 n プロピル力ルバモイル基
、ジ n プロピル力ルバモイル基等が挙げられる。
[0026] 本明細書において、「薬理学的に許容される塩」とは、 A |8に起因する疾患の予防 剤または治療剤となる一般式 (I)の化合物と薬理学的に許容される塩を形成するもの であれば特に限定されない。具体的には、例えば好ましくはハロゲンィ匕水素酸塩 (例 えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩 (例え ば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等）、有機カルボン酸 塩 (例えば酢酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クェン酸塩等 )、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、ェ タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホ ン酸塩等）、アミノ酸塩 (例えばァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）、四級ァミン塩、 アルカリ金属塩 (例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩 (例えばマ グネシゥム塩、カルシウム塩等)等が挙げられる。
次に、本発明の式 (I)の化合物について説明する。
式 (I)の化合物においては、
(a) R2、 R3および R4は、同一もしくは異なって、水素原子または C1— 6アルキル 基を示し、
Xは、 C1 6アルキレン基（該 C1 6アルキレン基は、 1ないし 3の水酸基、 C1 -6 アルキル基 (該 C1 6アルキル基は 1な!、し 3の水酸基で置換されてもよ!、）または 該 C1 6アルキレン基の同一炭素原子に結合する 2個の C1 6アルキル基が一緒 になって形成する C3— 13シクロアルキル基で置換されてもよい）を示し、
Xは、メトキシ基またはフッ素原子を示し、
a
Xは、酸素原子またはメチレン基を示し (但し、 X 1S メトキシ基の場合は、 Xは、酸 b a b 素原子に限る）、
Arは、置換基群 A1から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、ァリー ル基、ピリジ-ル基、ァリールォキシ基またはピリジ-ルォキシ基を示すィ匕合物また はその薬理学的に許容される塩、
(b) Ar -X一は、ベンゼン環 (該ベンゼン環は、置換基群 A1から選択される 1ない し 3の置換基で置換されてもょ 、）が縮合した C3 - 8シクロアルキル基 (該 C3 - 8シク 口アルキル基の 1のメチレン基は酸素原子で置換されてもよぐまた、該 C3— 8シクロ アルキル基は 1ないし 3の水酸基および Zまたは C1 6アルキル基で置換されてもよ い）を示し、 は、（a)に記載の意味を有する化合物また
Figure imgf000036_0001
はその薬理学的に許容される塩、
(c) R1および R2の一方ならびに R3および R4の一方は、同一もしくは異なって、水素 原子または C1—6アルキル基を示し、 R1および R2の他方ならびに R3および R4の他 方は、それぞれ結合する炭素原子と共に一緒になつて C3— 8シクロアルキル基 (該 C3— 8シクロアルキル基は、置換基群 A1から選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよい）を形成し、 X、 X、 Xおよび Arは、（a)または（b)に記載の意味を有 l a b 1
する化合物またはその薬理学的に許容される塩、
(d) Ar—X—および R4は、それぞれ結合する、窒素原子および炭素原子と共に一 緒になって、ァリール基またはピリジニル基 (該ァリール基または該ピリジ-ル基は、 置換基群 A1から選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ）で置換されても ょ 、、 4員な 、し 8員の含窒素複素環基 (該 4員な 、し 8員の含窒素複素環基上の 1 のメチレン基は、置換基群 A1から選択される 1もしくは 2の置換基で置換されたメチ レン基、置換基群 A1から選択される 1もしく 2の置換基で置換されてもよいビ-レン基 、酸素原子または置換基群 A1から選択される置換基で置換されてもょ ヽィミノ基で 置換されてもよい）を形成し、
Figure imgf000037_0001
は、（a) または (b)に記載の意味を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩、
(e) R1および R2は、結合する炭素原子と共に一緒になつて、 C3— 8シクロアルキル 基を形成し、 R3、 R4、 X、 X、 Xおよび Arは、（a)または (b)に記載の意味を有する
l a b 1
化合物またはその薬理学的に許容される塩、あるいは
( ) ぉょひ 4は、結合する炭素原子と共に一緒になつて、 C3— 8シクロアルキル基 を形成し、 は、（a)または (b)に記載の意味を有するィ匕
Figure imgf000037_0002
合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
中でも
R2、 R3および R4は、同一もしくは異なって、水素原子または C1— 6アルキル 基を示し、
Xは、 C1 6アルキレン基（該 C1 6アルキレン基は、 1ないし 3の水酸基または C 1 6アルキル基 (該 C 1 6アルキル基は 1な!、し 3の水酸基で置換されてもよ!、）で 置換されてもよい)を示し、
Xは、メトキシ基またはフッ素原子を示し、
a
X
bは、酸素原子またはメチレン基を示し (但し、 X
a力 メトキシ基の場合は、 X
bは、酸 素原子に限る）、
Arは、置換基群 A1から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、ァリー ル基、ピリジ-ル基、ァリールォキシ基またはピリジ-ルォキシ基を示すィ匕合物また はその薬理学的に許容される塩、
(W Ai^— ェ—は、ベンゼン環 (該ベンゼン環は、置換基群 A1から選択される 1ない し 3の置換基で置換されてもょ 、）が縮合した C3 - 8シクロアルキル基 (該 C3 - 8シク 口アルキル基の 1のメチレン基は酸素原子で置換されてもよぐまた、該 C3— 8シクロ アルキル基は 1ないし 3の水酸基および Zまたは C1 6アルキル基で置換されてもよ い）を示し、 は、（a)に記載の意味を有する化合物また
Figure imgf000038_0001
はその薬理学的に許容される塩、
(d)Ar -X一および R4は、それぞれ結合する、窒素原子および炭素原子と共に一 緒になって、ァリール基またはピリジニル基 (該ァリール基または該ピリジ-ル基は、 置換基群 A1から選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ）で置換されても ょ 、、 4員な 、し 8員の含窒素複素環基 (該 4員な 、し 8員の含窒素複素環基上の 1 のメチレン基は、置換基群 A1から選択される 1もしくは 2の置換基で置換されたメチ レン基、置換基群 A1から選択される 1もしくは 2の置換基で置換されてもよいビ-レン 基、酸素原子または置換基群 A1から選択される置換基で置換されてもよ ヽィミノ基 で置換されてもよい）を形成し、
Figure imgf000038_0002
は、（a
)または (b)に記載の意味を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩がより 好ましい。
[0028] 式 (I)の化合物においては、
Ar力 ァリール基もしくはピリジニル基である力、または 1ないし 3のハロゲン原子 で置換されたァリール基もしくはピリジニル基である化合物またはその薬理学的に許 容される塩が好ましぐ
式 (I)の化合物においては、
Ar力 フエ-ル基もしくはピリジ-ル基である力、または 1ないし 3のハロゲン原子 で置換されたフエ-ル基もしくはピリジニル基である化合物またはその薬理学的に許 容される塩がより好ましい。
[0029] 式 (I)の化合物においては、
X 1S メトキシ基またはフッ素原子で表される化合物またはその薬理学的に許容さ a
れる塩が好ましい。 式 (I)の化合物においては、
X 1S 酸素原子またはメチレン基 (但し、 X 1S メトキシ基の場合は、 Xは、酸素原 b a b 子に限る）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
[0030] 式 (I)の化合物においては、
R\ R2、 R3および R4が、 1)同一もしくは異なって、水素原子または C1— 6アルキル 基で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、 2 1および R2の一方なら びに R3および R4の一方は、同一もしくは異なって、水素原子または C1 6アルキル 基を示し、 R1および R2の他方ならびに R3および R4の他方は、それぞれ結合する炭 素原子と共に一緒になつて C3— 8シクロアルキル基 (該 C3— 8シクロアルキル基は、 置換基群 A1から選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ）を形成する化合 物またはその薬理学的に許容される塩、 3 1および R2は、結合する炭素原子と共に 一緒になつて、 C3— 8シクロアルキル基を形成し、 R3および R4は、同一もしくは異な つて、水素原子または C1 6アルキル基を示すィ匕合物またはその薬理学的に許容 される塩または (4) R3および R4は、結合する炭素原子と共に一緒になつて、 C3— 8 シクロアルキル基を形成し、 R1および R2は、同一もしくは異なって、水素原子または C 1 - 6アルキル基を示すィ匕合物またはその薬理学的に許容される塩が好ま U、。
[0031] 式 (I)の化合物においては、
X力 C1 6アルキレン基 (該 C1 6アルキレン基は、 1ないし 3の水酸基または C 1 6アルキル基 (該 C 1 6アルキル基は 1な!、し 3の水酸基で置換されてもよ!、）で 置換されてもよい)を示すィ匕合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましぐ X 1S — CR5R6— (当該 R5および R6は、同一もしくは相異なって、水素原子または C1 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、 1ないし 3の水酸基で置換されてもよい）を 示す)ィ匕合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましぐ X力 -CH-C ( OH)R7- (当該 R7は、 C 1—6アルキル基を示す)を示すィ匕合物またはその薬理学 的に許容される塩が最も好ま ヽ。
[0032] 式 (I)の化合物においては、
Ar力 置換基群 A1から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、ァリー ル基、ピリジ-ル基、ァリールォキシ基またはピリジ-ルォキシ基を示すィ匕合物また はその薬理学的に許容される塩が好ましぐ A が、置換基群 A1から選択される 1な いし 3の置換基で置換されてもよい、ァリール基、ピリジニル基を示すィ匕合物またはそ の薬理学的に許容される塩がより好ましい。
[0033] 式（Π)の化合物においては、
Ar 力 置換基群 A1から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、フエ
1— a
-ル基またはピリジニル基を示すィ匕合物またはその薬理学的に許容される塩が好ま しぐ
Ar 力 無置換である力、 1ないし 3のハロゲン原子で置換されてもよい、フエニル
1— a
基またはピリジ-ル基を示すィ匕合物またはその薬理学的に許容される塩がより好まし い。
[0034] 式 (Π)の化合物においては、
R5および R6が、同一もしくは相異なって、水素原子または C1— 6アルキル基 (該 C 1 - 6アルキル基は、 1な 、し 3の水酸基で置換されてもょ 、）を示す化合物またはそ の薬理学的に許容される塩が好まし 、。
[0035] 式（Π)の化合物においては、
X 1S
a メトキシ基またはフッ素原子で表される化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩が好ましい。
[0036] 式（Π)の化合物においては、
X 1S チレン
b 酸素原子またはメ 基 (但し、 X 1S メ
a トキシ基の場合は、 X
bは、酸素原 子に限る）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
[0037] 式 (Π)の化合物においては、
R\ R2、 R3および R4が、 1)同一もしくは異なって、水素原子または C1— 6アルキル 基で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、 2 1および R2の一方なら びに R3および R4の一方は、同一もしくは異なって、水素原子または C1 6アルキル 基を示し、 R1および R2の他方ならびに R3および R4の他方は、それぞれ結合する炭 素原子と共に一緒になつて C3— 8シクロアルキル基 (該 C3— 8シクロアルキル基は、 置換基群 A1から選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ）を形成する化合 物またはその薬理学的に許容される塩、 3 1および R2は、結合する炭素原子と共に 一緒になつて、 C3— 8シクロアルキル基を形成し、 R3および R4は、同一もしくは異な つて、水素原子または C1 6アルキル基を示すィ匕合物またはその薬理学的に許容 される塩または (4) R3および R4は、結合する炭素原子と共に一緒になつて、 C3— 8 シクロアルキル基を形成し、 R1および R2は、同一もしくは異なって、水素原子または C 1 - 6アルキル基を示すィ匕合物またはその薬理学的に許容される塩が好ま U、。
[0038] 式（I a)の化合物においては、
X力 C1 6アルキレン基 (該 C1 6アルキレン基は、 1ないし 3の水酸基または C 1 6アルキル基 (該 C 1 6アルキル基は 1な!、し 3の水酸基で置換されてもよ!、）で 置換されてもよい)を示すィ匕合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましぐ X 1S — CR5R6— (当該 R5および R6は、同一もしくは相異なって、水素原子または C1 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、 1ないし 3の水酸基で置換されてもよい）を 示す)ィ匕合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましぐ X力 -CH-C ( OH) R7- (当該 R7は、 C 1—6アルキル基を示す)を示すィ匕合物またはその薬理学 的に許容される塩が最も好ま ヽ。
[0039] 式（I a)の化合物においては、
Ar力 置換基群 A1から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、ァリー ル基、ピリジ-ル基、ァリールォキシ基またはピリジ-ルォキシ基を示すィ匕合物また はその薬理学的に許容される塩が好ましぐ Ar 1S 置換基群 A1から選択される 1な いし 3の置換基で置換されてもよい、ァリール基、ピリジニル基を示すィ匕合物またはそ の薬理学的に許容される塩がより好ましい。
[0040] 式（I a)の化合物においては、
R\ R2、 R3および R4が、 1)同一もしくは異なって、水素原子または C1— 6アルキル 基で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、 2 1および R2の一方なら びに R3および R4の一方は、同一もしくは異なって、水素原子または C1 6アルキル 基を示し、 R1および R2の他方ならびに R3および R4の他方は、それぞれ結合する炭 素原子と共に一緒になつて C3— 8シクロアルキル基 (該 C3— 8シクロアルキル基は、 置換基群 A1から選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ）を形成する化合 物またはその薬理学的に許容される塩、 3 1および R2は、結合する炭素原子と共に 一緒になつて、 C3— 8シクロアルキル基を形成し、 R3および R4は、同一もしくは異な つて、水素原子または C1 6アルキル基を示すィ匕合物またはその薬理学的に許容 される塩または (4) R3および R4は、結合する炭素原子と共に一緒になつて、 C3— 8 シクロアルキル基を形成し、 R1および R2は、同一もしくは異なって、水素原子または C 1 - 6アルキル基を示すィ匕合物またはその薬理学的に許容される塩が好ま U、。
[0041] 式 (I b)の化合物においては、
R13および R14が、同一または相異なって、水素原子または置換基群 A1から選択さ れる置換基を示すィ匕合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましぐ R13および R14が、同一もしくは相異なって、水素原子、ハロゲン原子または C1 6アルコキシ基 を示すィ匕合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。
[0042] 式（I b)の化合物においては、
Yが、メチレン基または酸素原子を示すィ匕合物またはその薬理学的に許容される 塩が好ましい。
[0043] 式（I b)の化合物においては、
R2、 R3および R4が、 1)同一もしくは異なって、水素原子または C1— 6アルキル 基で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、 2 1および R2の一方なら びに R3および R4の一方は、同一もしくは異なって、水素原子または C1 6アルキル 基を示し、 R1および R2の他方ならびに R3および R4の他方は、それぞれ結合する炭 素原子と共に一緒になつて C3— 8シクロアルキル基 (該 C3— 8シクロアルキル基は、 置換基群 A1から選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ）を形成する化合 物またはその薬理学的に許容される塩、 3 1および R2は、結合する炭素原子と共に 一緒になつて、 C3— 8シクロアルキル基を形成し、 R3および R4は、同一もしくは異な つて、水素原子または C1 6アルキル基を示すィ匕合物またはその薬理学的に許容 される塩または (4) R3および R4は、結合する炭素原子と共に一緒になつて、 C3— 8 シクロアルキル基を形成し、 R1および R2は、同一もしくは異なって、水素原子または C 1 - 6アルキル基を示すィ匕合物またはその薬理学的に許容される塩が好ま U、。
[0044] 式 (I c)の化合物においては、
Ar 力 置換基群 A1から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、フエ -ル基またはピリジニル基を示すィ匕合物またはその薬理学的に許容される塩が好ま しぐ
Ar _力 無置換である力、 1ないし 3のハロゲン原子で置換されてもよい、フエニル 基またはピリジ-ル基を示すィ匕合物またはその薬理学的に許容される塩がより好まし い。
[0045] 式 (I c)の化合物においては、
Z 1S 置換基群 A1から選択される 1もしくは 2の置換基で置換されてもよい、メチレ ン基もしくはビ-レン基、酸素原子または置換基群 A1から選択される置換基で置換 されてもょ ヽィミノ基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、 Z
1S 置換基群 A1から選択される 1もしくは 2の置換基で置換されてもよい、メチレン 基または酸素原子を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましぐ
Z力 メチレン基 (該メチレン基は、 C1 6アルキル基および水酸基力 なる群から 選択される、同一もしくは相異なって、 1または 2の置換基で置換されてもよい)または 酸素原子を示すィ匕合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。
[0046] 式 (I c)の化合物においては、
nおよび mが、同一もしくは相異なって、 0ないし 2の整数を示すィ匕合物またはその 薬理学的に許容される塩が好ましぐ nおよび mが、それぞれ 1を示す化合物または その薬理学的に許容される塩がより好ましい。
[0047] 式 (I c)の化合物においては、
R1および R2が、 1)同一もしくは異なって、水素原子または C1— 6アルキル基で表さ れる化合物またはその薬理学的に許容される塩または 2) 1^および R2は、結合する 炭素原子と共に一緒になつて、 C3 8シクロアルキル基を形成する化合物またはそ の薬理学的に許容される塩が好まし 、。
[0048] 式（Π a)、 （Π— b)および（Π— d)の化合物においては、
R\ R2、 R3および R4が、 1)同一もしくは異なって、水素原子または C1— 6アルキル 基で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、 2 1および R2の一方なら びに R3および R4の一方は、同一もしくは異なって、水素原子または C1 6アルキル 基を示し、 R1および R2の他方ならびに R3および R4の他方は、それぞれ結合する炭 素原子と共に一緒になつて C3— 8シクロアルキル基 (該 C3— 8シクロアルキル基は、 置換基群 A1から選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ）を形成する化合 物またはその薬理学的に許容される塩、 3 1および R2は、結合する炭素原子と共に 一緒になつて、 C3— 8シクロアルキル基を形成し、 R3および R4は、同一もしくは異な つて、水素原子または C1 6アルキル基を示すィ匕合物またはその薬理学的に許容 される塩または (4) R3および R4は、結合する炭素原子と共に一緒になつて、 C3— 8 シクロアルキル基を形成し、 R1および R2は、同一もしくは異なって、水素原子または C 1 - 6アルキル基を示すィ匕合物またはその薬理学的に許容される塩が好ま U、。
[0049] 式（Π a)、（Π— b)および（Π— d)の化合物においては、
R5および R6が、同一もしくは相異なって、水素原子または C1— 6アルキル基 (該 C 1 - 6アルキル基は、 1な 、し 3の水酸基で置換されてもょ 、）を示す化合物またはそ の薬理学的に許容される塩が好まし 、。
[0050] 式（Π a)、（Π— b)および（Π— d)の化合物においては、
Ar 力 置換基群 A1から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、フエ
1— a
-ル基またはピリジニル基を示すィ匕合物またはその薬理学的に許容される塩が好ま しぐ
Ar 力 無置換である力、 1ないし 3のハロゲン原子で置換されてもよい、フエニル
1— a
基またはピリジ-ル基を示すィ匕合物またはその薬理学的に許容される塩がより好まし い。
[0051] 式（Π— c)および（Π— e)の化合物にお 、ては、
R R2、 R3および R4が、 1)同一もしくは異なって、水素原子または C1— 6アルキル 基で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、 2 1および R2の一方なら びに R3および R4の一方は、同一もしくは異なって、水素原子または C1 6アルキル 基を示し、 R1および R2の他方ならびに R3および R4の他方は、それぞれ結合する炭 素原子と共に一緒になつて C3— 8シクロアルキル基 (該 C3— 8シクロアルキル基は、 置換基群 A1から選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ）を形成する化合 物またはその薬理学的に許容される塩、 3 1および R2は、結合する炭素原子と共に 一緒になつて、 C3— 8シクロアルキル基を形成し、 R3および R4は、同一もしくは異な つて、水素原子または CI 6アルキル基を示すィ匕合物またはその薬理学的に許容 される塩または (4) R3および R4は、結合する炭素原子と共に一緒になつて、 C3— 8 シクロアルキル基を形成し、 R1および R2は、同一もしくは異なって、水素原子または C 1 - 6アルキル基を示すィ匕合物またはその薬理学的に許容される塩が好ま U、。
[0052] 式（Π— c)および（Π— e)の化合物にお 、ては、
R7は、水素原子または C1—6アルキル基を示すィ匕合物またはその薬理学的に許 容される塩が好ましい。
[0053] 式（Π— c)および（Π— e)の化合物にお 、ては、
Ar 力 置換基群 A1から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、フエ
1— a
-ル基またはピリジニル基を示すィ匕合物またはその薬理学的に許容される塩が好ま しぐ
Ar 力 無置換である力、 1ないし 3のハロゲン原子で置換されてもよい、フエニル
1— a
基またはピリジ-ル基を示すィ匕合物またはその薬理学的に許容される塩がより好まし い。
[0054] 特に、例えば下記の群から選ばれる化合物または薬理学的に許容される塩は好適 であり、アミロイドベータに起因する疾患、例えばアルツハイマー病、老年性痴呆、ダ ゥン症またはアミロイド一シス症等の疾患の治療剤または予防剤として有用である。
1) (2)—2—[1 [3—メトキシー4ー（4ーメチル 1 H イミダゾール 1 ィル） フエ-ル]メチリデン]—4— (3, 4, 5—トリフルォロベンジル）モルホリン一 3—オン、
2) (2)—2—[1 [3—メトキシー4ー（4ーメチル 1 H イミダゾール 1 ィル） フエ-ル]メチリデン]—4— (2, 3, 4—トリフルォロベンジル）モルホリン一 3—オン、
3) (Z) (S) - 2- [1— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン]ー6—メチルー 4 （3, 4, 5—トリフルォロベンジル）モル ホリン一 3—オン、
4) (Z)— (R)—2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1— ィル）フエ-ル]メチリデン]ー6—メチルー 4 （3, 4, 5—トリフルォロベンジル）モル ホリン一 3—オン
5) (Z) (S) - 2- [1— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン]ー6—メチルー 4 （2, 3, 4 トリフルォロベンジル）モル ホリン一 3—オン、
6) (Z)— (R)—2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1— ィル）フエ-ル]メチリデン]ー6—メチルー 4 （2, 3, 4 トリフルォロベンジル）モル ホリン一 3—オン、
7) (Z) 4 [ (S) 1一（4 フルオロフヱ-ル）ェチル] 2— [ 1 [3—メトキシ 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン]—6, 6 ジメチ ルモルホリン 3—オン、
8) (Z)—（R)— 4一 [ (S)— 1一（4一フルオロフヱ-ル）ェチル]ー2—[1 [3—メト キシ 4一（4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6—メ チルモルホリン 3—オン、
9) (Z)—（S)— 4 [ (S)— 1 4 フルオロフ ニル）ェチル] 2— [1 [3—メト キシ 4一（4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6—メ チルモルホリン 3—オン、
10) (Z)— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル） フエ-ル]メチリデン] 4— [ (S)— 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ェチル]モル ホリン一 3—オン、
11) (Z)— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル） フェ-ル]メチリデン]ー4 [ (1¾ 1ー（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ェチル]モル ホリン一 3—オン、
12) (Z) -4- [ (S) クロマンー4ーィル ]ー2— [1— [3—メトキシー4一（4ーメチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン]—6, 6 ジメチルモルホリン 3—オン、
13) (Z) (S) -4- [ (S) クロマンー4ーィル ]ー2— [1— [3—メトキシー4一（4 —メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]メチリデン]—6—メチルモルホリ ン一 3—オン、
14) (Z) (R) -4- [ (S) クロマンー4ーィル ]ー2— [1— [3—メトキシー4一（4 —メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]メチリデン]—6—メチルモルホリ ン一 3—オン、
15) (Z) - (6S, 9aR)—6— (4 フルオロフヱ-ル） 3— { 1— [3—メトキシ— 4— (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロピリド [2, 1 c] [l, 4]ォキサジン 4 オン、
16) (Z) (6R, 9aS) 6—（4 フルオロフヱ-ル） 3— { 1 [3—メトキシー 4 (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロピリド [2, 1 c] [l, 4]ォキサジン 4 オン、
17) (Z) (S) 4 [ (S)— 1一（6 クロ口ピリジン 3 ィル）ェチル] 2— [1 [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
18) (Z) - (S)— 4— [ (R)— 1— (6 クロ口ピリジン— 3—ィル）ェチル]— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
19) (Z) (S) 4 [ (S)— 1一（5 クロ口ピリジン 2 ィル）ェチル] 2— [1 [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
20) (Z) (S) 4 [ (1¾ 1ー（5—クロロピリジンー2—ィル）ェチル]ー2—[1 [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
21) (Z) (S) 4 [ (S)— 1 2, 6 ジフルォロピリジン 3 ィル）ェチル] 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]メ チリデン ] 6—メチルモルホリン 3—オン、
22) (Z) (S) 4 [ (R)—1 （2, 6 ジフルォロピリジンー3 ィル）ェチル] 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]メ チリデン ] 6—メチルモルホリン 3—オン、
23) (Z) (S) 4 [ (S)— 1 2, 3 ジフルォロピリジン 4 ィル）ェチル] 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]メ チリデン ] 6—メチルモルホリン 3—オン、 24) (Z) (S) -4- [ (R) - l - (2, 3 ジフルォロピリジンー4 ィル）ェチル] 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]メ チリデン ] 6—メチルモルホリン 3—オン、
25) (Z)— (S)— 4— [ (1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）プロピル]— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1— ィル）フエ-ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
26) (Z)— 4— [ (1R, 2R)— 2 ヒドロキシ— 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル） プロピル]— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィル） フエ-ル]メチリデン]—6, 6—ジメチルモルホリン 3—オン、
27) (Z)— 4 [ (R)— 1一（4 フルオロフヱ-ル） 2 ヒドロキシェチル] 2— [ 1 — [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデ ン]— 6, 6—ジメチルモルホリン— 3—オン、
28) (Z)— (6R)— 4— [ (1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフルオロフ ェ -ル）プロピル]— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
29) (Z)— 4— [ (1R, 2R)— 2 ヒドロキシ— 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル） プロピル]— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィル） フエ-ル]メチリデン]モルホリン— 3—オン、
30) (Z)— 4— [ (1R, 2R)— 1— (3, 4 ジフルオロフヱ-ル） 2 ヒドロキシプロ ピル]— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ -ル]メチリデン]モルホリン— 3—オン、
31) (Z) - (S)— 4— [ (1R, 2R)—1— (4 フルオロフヱニル）—2 ヒドロキシプロ ピル]— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ -ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン— 3—オン、
32) (Z)— 4— [ (1R, 2R)—1— (4 フルオロフヱ-ル）—2 ヒドロキシプロピル] —2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル] メチリデン] 6, 6—ジメチルモルホリン— 3—オン、
33) (Z)— (S)— 4— [ (1R, 2R)— 1— (3, 4 ジフルオロフヱ-ル）— 2 ヒドロキ シプロピル]— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィ ル）フエ-ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
34) (Z)— 4— [ (1R, 2R)— 1— (3, 4 ジフルオロフヱ-ル）—2 ヒドロキシプロ ピル]— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (メチルイミダゾ一ルー 1—ィル）フエ-ル]メチリ デン ]ー6, 6—ジメチルモルホリン 3—オン、
35) (Z)— (S)— 4— [ (S)— 2 ヒドロキシ— 1—メチル 1— (3, 4, 5 トリフルォ 口フエ-ル）ェチル ]—2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾール — 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6 メチルモルホリン— 3 オン、
36) (Z) 一 (6S) 一 2— [1一 [3—メトキシー 4一 （4ーメチルー 1H イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン]ー6—メチルー 4—[ (S)—l—(3, 4, 5—トリフルオロフ ェ -ル）ェチル]モルホリン— 3—オン、
37) (Z) （6S)— 4一 [ 1一 （4一フルオロフ ニル）一 1ーメチルェチル] 2— [ 1一 [ 3 メトキシ— 4— (4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
38) (Z)—（6S)— 4一 [ 1一 （4一フルオロフ ニル）シクロプロピル]一 2— [ 1一 [3 —メトキシ— 4— (4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
39) (Z) - (6S, 9aR)— 3— { 1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾー ル一 1—ィル）ベンジリデン]— 6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロピリド [2, l -c] [l, 4]ォキサジンー4 オン、
40) (Z) - (6S, 9aR)— 6—（3, 4 ジフルオロフヱ-ル） 3— { 1 [3—メトキシ 4一 （4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロピリド [ 2 , 1 c] [l, 4]ォキサジン 4 オン、
41) (Z) - (6S, 9aR) -6- (2, 6 ジフルォロピリジンー3—ィル）ー3— { 1 [3 —メトキシ一 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒド 口ピリド [2, l -c] [l, 4]ォキサジンー4 オン、
42) (Z) 一 （S)— 4 [ (S) 1一 （5 フルォロピリジン 2 ィル）ェチル] 2— [ 1 [3—メトキシー4一 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデ ン] 6—メチルモルホリン一 3—オン、
43) (Z) (S) 4 [ (3)—1ー（2—クロロピリジンー4ーィル）ェチル]ー2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
44) (Z) (S) 4 [ (S)—1 （2 クロロー 3 フルォロピリジンー4 ィル）ェチ ル]— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ- ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
45) (Z) (S) 4 [ (S)— 1 2, 6 ジフルォロピリジン 4 ィル）ェチル] 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]メ チリデン ] 6—メチルモルホリン 3—オン、
46) (Z) -4- [ (S) 1 （2 クロ口ピリジンー4 ィル）ェチル ]ー2— [1— [3—メ トキシー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン]—6, 6 ジメチルモルホリン 3—オン、
47) (Z)—4 [ (S) 1 （2, 6 ジフルォロピリジン 3 ィル）ェチル ] 2— [1 — [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデ ン]— 6, 6—ジメチルモルホリン— 3—オン、
48) (Z)— 4 [ (S)— 1 6 フルォロピリジン 3 ィル)ェチル] 2— [ 1— [3 —メトキシ— 4— (4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6, 6—ジメチルモルホリン 3—オン、
49) (Z) 4 [ (S) 1 6 クロ口ピリジン 3 ィル）ェチル] 2— [1 [3—メ トキシー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン]—6, 6 ジメチルモルホリン 3—オン、
50) (Z)— 4— [ (S)— 1— (2, 3 ジフルォロピリジン一 4—ィル）ェチル ]—2— [1 — [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデ ン]— 6, 6—ジメチルモルホリン— 3—オン、
51) (Z) 4 [ (S) 1 5 クロ口ピリジン 2 ィル）ェチル] 2— [1 [3—メ トキシー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン]—6, 6 ジメチルモルホリン 3—オン、 52) (Z) - (R) -4- [ (S) - l - (2, 6 ジフルォロピリジン— 3—ィル）ェチル]― 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]メ チリデン ] 6—メチルモルホリン 3—オン、
53) (Z) (S) -4- (4 フルォロベンジル） - 2- [1— [3—フルオロー 4一（4 メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6 メチルモルホリン 3—オン、
54) (Z)— 2— [1— [3 フルォロ 4— (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル )フエ-ル]メチリデン] 4— [ (S)— 1— (4 トリフルオロフヱ-ル）ェチル ] 6, 6— ジメチルモルホリン 3—オン、
55) (Z) -4- [ (S) クロマンー4ーィル ]ー2— [1— [3 フルオロー 4一（4ーメチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン]—6, 6 ジメチルモルホリン 3—オン、
56) (Z) (S) -4- [ (S) クロマンー4ーィル ]ー2— [1— [3 フルオロー 4一（4 —メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]メチリデン]—6—メチルモルホリ ン一 3—オン、
57) (Z)—（S)— 2— [1— [3 フルオロー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 —ィル）フエ-ル]メチリデン]—4— [ (1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリ フルオロフェニル）プロピル] 6—メチルモルホリン一 3—オン、
58) (Z)— (S)— 4— [ (1R, 2R)— 1— (3, 4 ジフルオロフヱ-ル）— 2 ヒドロキ シプロピル] 2— [ 1— [ 3 フルォロ 4— (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィ ル）フエ-ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
59) (Z)—（S)— 2— [1— [3 フルオロー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 —ィル）フ -ル]メチリデン] 4— [ (1R, 2R)—1— (4 フルオロフヱ-ル）—2— ヒドロキシプロピル]— 6—メチルモルホリン一 3—オン、
60) (Z)— 2— [1— [3 フルォロ 4— (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル )フエ-ル]メチリデン]—4— [ (1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフルォ 口フエ-ル）プロピル]— 6, 6—ジメチルモルホリン— 3—オン、
61) (Z)— 4— [ (1R, 2R)— 1— (3, 4 ジフルオロフヱ-ル） 2 ヒドロキシプロ ピル] 2— [ 1 [ 3 フルォロ 4 4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フ ェ -ル]メチリデン]—6, 6—ジメチルモルホリンー3—オン、
62) 1— [1一（2, 4 ジフルオロフヱ-ル）ェチル] 3— { 1— [3 フルォロ 4— ( 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]一（E)—メチリデン }ピペリジン 2—オン、
63) (E) - (S)—3— { 1— [3 フルォロ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）フエ-ル]メチリデン}— 1— [ (1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリ フルオロフェニル）プロピル] 5 メチルピペリジン一 2—オン、
64) (E)— 3— { 1— [3 フルォロ 4— (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル )フエ-ル]メチリデン}— 1— [ (1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフルォ 口フエ-ル）プロピル]ピぺリジン一 2—オン、
65) (E)— 3— { 1— [3 フルォロ 4— (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル )フエ-ル]メチリデン}— 1— [ (2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 1, 1—ジメチルインダン —2—ィル）]ピぺリジン一 2—オン、
66) (E)— 3— { 1— [3 フルォロ 4— (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル )フエ-ル]メチリデン}— 1— [ (S)— 2 ヒドロキシ一 1—メチル 1— (3, 4, 5 トリ フノレオロフェニノレ）ェチノレ]ピぺリジン 2—オン、
67) (E)— 3— { 1— [3 フルォロ 4— (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル )フエ-ル]メチリデン } 1 [1一（4 フルオロフェ-ル） 1ーメチルェチル]ピペリ ジン 2—オン、
68) (E) - (R)— 3— { 1— [3 フルォロ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）フエ-ル]メチリデン}— 1— [ (1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリ フルオロフェニル）プロピル] 5 メチルピペリジン一 2—オン、
69) (E)— (S)—1— [ (1R, 2R) - l - (3, 4ージフルオロフヱ-ル） 2 ヒドロ キシプロピル] 3— { 1— [ 3 フルォロ 4— (4 メチル 1 H イミダゾール 1— ィル）フエ-ル]メチリデン } 5 メチルビペリジン 2 オン、
70) (Z) - (6S, 8aR)— 3— { 1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾー ル一 1—ィル）ベンジリデン]— 6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）テトラヒドロピロ口 [2, l -c] [l, 4]ォキサジンー4 オン、
71) (6S, 9aR)—6— (4 クロ口フエ-ル） 3— { 1— [3—メトキシ一 4— (4—メチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]一（Z)—メチリデン }へキサヒドロピリド[ 2, l— c] [l, 4]ォキサジンー4 オン、
72) (6R, 9aR)— 3— { 1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）フエ-ル]— (Z)—メチリデン }— 6— (3, 4, 5—トリフルオロフヱ-ル）テトラヒ ドロ [1, 4]ォキサジノ [3, 4— c] [l, 4]ォキサジン一 4—オン、
73) (6R, 9aR)— 6—（3, 4 ジフルオロフヱ-ル）ー3— { 1 [3—メトキシー4一（ 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]一（Z)—メチリデン }テトラヒドロ [ 1, 4]ォキサジノ [3, 4— c] [l, 4]ォキサジン一 4—オン、
74) (6R, 9aR) 6—（4 フルオロフェ -ル）ー3— { 1 [3—メトキシー4一（4ーメ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]一（Z)—メチリデン }テトラヒドロ [1, 4 ]ォキサジノ [3, 4— c] [l, 4]ォキサジン 4 オンおよび
75) (6R, 9aR)—6— (4 クロ口フエ-ル） 3— [1— [3—メトキシ一 4— (4—メチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]一（Z)—メチリデン]テトラヒドロ [1, 4] ォキサジノ [3, 4— c]ォキサジン 4 オン。
[0055] 以上が前記一般式 (I)の化合物における好ましい態様であるが、本発明にかかる 医薬の有効成分は本明細書記載の具体的な化合物のみに限定されるものではなく
、一般式 (I)の化合物の範囲に含まれる最大限にあらゆる態様を選ぶことができる。
[0056] 以下に本発明の一般式 (I)の化合物の製造方法について説明する。
一般式 (I)
[化 16]
Figure imgf000054_0001
[式中、 R R2、 R3、 R4、 X、 X、 Xおよび Arは前記と同じ意味を示す。 ]で表され
l a b 1
る化合物は、例えば以下の一般的製造法 1ないし一般的製造法 2等の方法に従って 合成される。なお、都合よく本発明の化合物を製造するにあたり、各工程で好適な当 業者に公知の保護基（例えば、 T. Greeneら、「Protective Groups in Organic
Synthesis」（John Wiley & Sons. Inc.、ニューヨーク、 1981年を参照）を選 定し適宜保護反応工程及び脱保護反応工程を含むことはいうまでもない。また、都 合よく本発明の化合物を製造するにあたり、各工程で好適な分別再結晶、カラムクロ マトグラフィーなど当業者に公知の技術で、化合物の構造上生ずる総ての幾何異性 体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異 性体混合物を、単一の化合物として製造できることは言うまでもな 、。
[0057] [一般的製造法 1]
本発明に係る一般式 (I)の化合物の代表的な [一般的製造法 1]について以下に 説明する。
[0058] [化 17] [ 、
Figure imgf000055_0001
Xおよび Arは前記と同じ意味を示す。 ]
b 1
[0059] 上記 [一般的製造法 1]はアルデヒド化合物（1)と、アルデヒド化合物（1)に対して 0 . 3- 3. 0当量のアミド化合物（2a)を [工程 1— 1]でアルドール反応に付し、アルド ール付加体 (3)に変換後、脱水反応に付し、一般式 (I)の化合物を製造する方法の 一例である。
[0060] [アルドール付加体（3)から一般式 (I)への変換]
一般式 (I)の化合物は、アルドール付加体 (3)を [工程 1 - 2]の脱水反応で変換で きる。すなわち、 [工程 1— 2]の脱水反応は、出発原料によって異なるが、本反応様 の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いる ことができる (例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 19卷)有機合成 [1]」、丸善 株式会社、 1992年 6月、 p. 194— 226に記載)。好ましくは、例えば、 i)アルドール 付加体 (3)を酸と処理する方法 (例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 19卷)有 機合成 [1]」、丸善株式会社、 1992年 6月、 p. 194— 196に記載）、 ii)アルドール付 加体（3)のアルコール基をスルホン酸エステル基、ある 、はハロゲン原子等の脱離 基に変換後、塩基と処理する方法 (例えば、「日本ィ匕学会編実験化学講座 (第 19卷) 有機合成 [1]」、丸善株式会社、 1992年 6月、 p. 198— 205に記載）が挙げられる。
[0061] i)の場合、使用する酸、溶媒および温度条件は、出発原料に異なり特に限定される ものではないが，アルドール付加体（3)に対して 0. 1— 10当量の塩酸、硫酸、リン酸 、硫化水素カリウム、シユウ酸、パラトルエンスルホン酸、 3フッ化ホウ酸エーテル錯体 、塩ィ匕チォニル、酸ィ匕アルミナ等が用いられる。無溶媒で行うこともある力 溶媒とし ては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合物が用いら れる。好ましくは、例えば水、アセトン、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホロァ ミド等が用いられる。また、場合によっては、アルドール付加体（3)に対して 0. 1 - 10 当量の酸とピリジン等の有機塩基との組み合わせが反応速度、反応収率を向上させ ることがある。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を 完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜 200°Cである。好 ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 0. 5時間から 24時間で完了し 、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は 慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の 技術で除くことができる。
ii)の場合、脱離基として、好ましくは、例えば、ァセチル基、メタンスルホン酸エステ ル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙 げられる。これらの脱離基に変換する手法としては、出発原料に異なり特に限定され ず、当業者公知の方法を用いることができる。好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロ 口ホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、ベンゼン等の無極性溶媒、テトラヒドロフラン もしくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒またはそれらの混 合溶媒を用いることができ、好ましくは、例えばアルドール付加体（3)に対して 1. 0- 10. 0当量のァセチルクロリド、無水酢酸等のァセチル化剤、メタンスルホン酸クロリド もしくはパラトルエンスルホン酸クロリド等のスルホン酸エステル化剤、またはアルド一 ル付加体（3)に対して 1. 0— 10当量の塩化チォ -ル等のハロゲン化剤などを用い ることができる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応 を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば— 78〜100°Cである。 好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1時間から 24時間で完了し 、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は 慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の 技術で除くことができる。第 2工程である脱離反応は、例えば、好ましくは、例えば塩 ィ匕メチレン等のハロゲン系溶媒、トルエン等の無極性溶媒、ァセトニトリル、ジメチル ホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフランもしくはエチレン グリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒またはその混合溶媒中、塩基とし て、好ましくは、例えばアルドール付加体（3)に対して 0. 1— 10当量のジァザビシク ロウンデセン、ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、トリェチルァミン等の有機塩基、 水酸ィ匕テトラプチルアンモ -ゥム等の 4級アンモ-ゥム塩、ナトリウムメトキシド、力リウ ムターシャリーブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、水酸化ナトリウム等のァ ルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩またはリチ ゥムジイソプロピルアミド等の有機金属試薬等を用いることが好ま 、。
また、ピリジン等の有機塩基を溶媒として用いることも可能である。反応温度は、好 ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とす べきであり、好ましくは、例えば— 78〜100°Cである。好ましい反応条件では、この反 応は、好ましくは、例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマト グラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術 、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[アルドール付加体（3)の調製]
アルドール付加体（3)は、例えばアルデヒドィ匕合物（1)とアミドィ匕合物（2a)を [工程 1— 1]に従い調製することができる。すなわち、 [工程 1— 1]のアルドール反応は、出 発原料によって異なるが、本反応の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知 の手法を用いることができる (例えば「日本化学会編実験化学講座 (第 20卷)有機合 成 [Π]」、丸善株式会社、 1992年 7月、 p. 94— 100に記載)。好ましくは、例えば i) アミド化合物（2a)を、好ましくは、例えば 1. 0-5. 0当量の、好ましくは、例えばリチ ゥムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウムまたはナトリウムメトキシド等の塩基によつ て、アルカリ金属エノラートとした後、アルデヒド化合物（1)と反応させる手法 (例えば 「日本化学会編実験化学講座 (第 20卷)有機合成 [11]」、丸善株式会社、 1992年 7 月、 p. 97— 98に記載）、 ii)アミドィ匕合物（2a)を、好ましくは、例えば 1. 0— 5. 0当 量の、好ましくは、例えばリチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウムまたはナトリ ゥムメトキシド等の塩基によって、アルカリ金属エノラートとし、好ましくは、例えばトリメ チルクロロシランまたはターシャリーブチルジメチルクロロシラン等のハロゲン化ケィ 素試薬と反応させ、ー且シリルエノールエーテルとした後、好ましくは、例えば 4塩ィ匕 チタンまたは 3フッ化ホウ素等のルイス酸存在下、アルデヒド化合物（1)と反応させる 手法等が挙げられる (例えば「日本化学会編実験化学講座 (第 20卷)有機合成 [II]」 、丸善株式会社、 1992年 7月、 p. 96— 97に記載)。
使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではな Vヽが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒として 、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサンまたはジェチルエーテル等 のエーテル系溶媒、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタンまたはクロ口ホルム等のハロ ゲンィ匕溶媒またはトルエンまたはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。反 応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る 温度とすべきであり、好ましくは、例えば— 78°C力も室温である。好ましい反応条件 では、この反応は、好ましくは、例えば 0. 5時間から 24時間で完了し、反応の進行は 公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマト グラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くこと ができる。
[アルデヒド化合物（1)の調製]
[化 18]
Figure imgf000058_0001
(4b> (4c) (4d)
[式中、 Xは前記と同じ意味を示し、 Lはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素 a 1 原子、トリフレート等のスルホネート基、トリアルキルすず基、ボロン酸もしくはボロン酸 エステル基を、 Lはメチルエステル等の C1— C3アルコキシカルボ-ル基、アルデヒ
2
ド基、シァノ基を示す。 ]
[0065] [アルデヒド化合物（1)の調製]
アルデヒドィ匕合物（1)は、化合物（la)を出発原料として、 [工程 2— 5]に従い、製 造することができる。すなわち、 [工程 2— 5]は、出発原料によって異なる力 本反応 様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。 例えば、 Lがアルコキシカルボニル基の場合、多くの公知の文献に記載されている
2
還元反応を用いることができ (例えば「日本化学会編実験化学講座 (第 26卷)有機合 成 [VIII]」、丸善株式会社、 1992年 4月、 p. 159— 266を参照）、好ましくは例えば 水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物を用いた還元法等で所望のアル デヒド体が得られる。より好ましくは、例えばァミン存在下水素化アルミニウムリチウム あるいは水素化アルミニウム錯体を用いた還元法等により効率よく得ることができる（ 例えば、 T. Abeら、「Tetrahedron」、 2001年、 57卷、 p2701— 2710に記載）。 例えば、 Lがシァノ基の場合、多くの公知の文献に記載されている還元反応を用
2
Vヽることができ (例えば「日本化学会編実験化学講座 (第 26卷)有機合成 [VIII]」、 丸善株式会社、 1992年 4月、 p. 159— 266を参照）、好ましくは、例えば水素化ビス (2—メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム等 の金属水素化物を用いた還元法等で所望のアルデヒド体が得られる（例えば、「日本 化学会編実験化学講座 (第 26卷)有機合成 [VIII]」、丸善株式会社、 1992年 4月、 p. 231を参照)。
あるいは、化合物（la)を、当業者に公知の手法を用いて、アルコール体に還元し（ 例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 26卷)有機合成 [VIII]」、丸善株式会社 、 1992年 4月、 p. 159— 266を参照）、その後、アルデヒドに酸化する（例えば、「日 本ィ匕学会編実験化学講座 (第 23卷)有機合成 [V]」、丸善株式会社、 1991年 10月 、 p. 1— 550を参照） 2工程により合成することができる。
[0066] 還元反応に使用する塩基は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが 、 2級ァミンを用いることができる。好ましくは、例えばィ匕合物（la)に対して 0. 1— 1. 0当量のジェチルァミンまたはピロリジン等の鎖状あるいは環状 2級アルキルアミンを 用いた場合、効率よく所望のアルデヒド体を得ることができる。使用する溶媒および反 応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず 出発原料をある程度溶解する溶媒として、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンもしくはジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、トルエンもしくはキシレ ン等の非極性溶媒またはそれらの混合溶媒を用いることができる。反応温度は好まし くない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきで あり、好ましくは、例えば— 78°C力も室温である。好ましい反応条件では、この反応 は、好ましくは、例えば 0. 5時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマト グラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術 、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0067] 酸ィ匕工程に使用する酸化剤の当量は出発原料により異なり特に限定されるもので はないが、化合物（la)に対して 0. 1— 10当量が好ましい。溶媒および反応温度は、 出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料を ある程度溶解する溶媒として、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサ ンもしくはジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、 1, 2—ジクロ口エタ ンもしくはクロ口ホルム等のハロゲン化溶媒、トルエンもしくはキシレン等の非極性溶 媒またはそれらの混合溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくな 、副生成物 の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは 、例えば— 78°Cから 100°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは 、例えば 0. 5時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術 で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作また は Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0068] [化合物（la)の調製]
化合物（la)は、例えばィ匕合物 (4a)を出発原料とした [工程 2— 1]、または化合物（ 4d)を出発原料とした [工程 2—4]に従い、製造することができる。
[工程 2 - 1]
[工程 2—1]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定 はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば、 [工程 2—1]は化合 物（4a)を出発原料としたィ匕合物（4a)に対して 0. 3— 10当量のメチルイミダゾールを 用いた置換反応が挙げられる。本工程に使用する溶媒および反応温度は、出発原 料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度 溶解する溶媒またはその混合溶媒として、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンもしくはジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、 1, 2- ジクロロェタンもしくはクロ口ホルムなどのハロゲン化溶媒、ジクロロベンゼン等、ジメ チルホルムアミドもしくは N—メチルピロリドン等の極性溶媒、トルエン、キシレンもしく はメシチレン等の非極性溶媒またはジァザビシクロウンデセン、ピリジン、トリェチルァ ミン等の有機塩基溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形 成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例 えば 0°Cから 200°Cである。また、本工程では例えば化合物（4a)に対して 0. 1— 10 当量のジァザビシクロウンデセン、ピリジン、トリェチルァミン等の有機塩基、ナトリウム メトキシド、カリウムターシャリーブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、水酸化 ナトリウム等のアルカリ金属水酸ィ匕物、または炭酸セシウム、炭酸カリウム等のアル力 リ金属炭酸塩塩基を用いてもよい。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、 例えば 0. 5時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術 で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作また は Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0069] [化合物 (4a)の調製]
化合物 (4a)は市販されている力あるいは当業者公知の方法で製造される。市販さ れていない場合は、例えば Xa力 Sメトキシ基の場合、対応するフエノール化合物を当 業者公知の方法でメチルイ匕することにより製造できる。
[0070] [工程 2— 4]
[工程 2— 4]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定 はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば、化合物 (4d)と化合物 (4d)に対して 1. 0— 20当量のアンモニアまたはアンモ-ゥム塩とを加熱することによ り、所望の化合物（la)を得ることができる。使用する溶媒および反応温度は、出発原 料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度 溶解する溶媒またはその混合溶媒として、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンもしくはジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、 1, 2- ジクロロェタンもしくはクロ口ホルム等のハロゲン化溶媒、エタノールもしくはイソプロパ ノールなどのアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくは N—メチルピロリドン等 の極性溶媒、トルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒または酢酸、プロピオン酸、ト リフルォロ酢酸等の有機酸を用いることができる。好ましくは、例えば酢酸溶媒中で 化合物（4d)に対して 1. 0—10当量の酢酸アンモ-ゥムを用いることにより、効率よく 化合物（la)を得ることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進す ることなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温 °C 力も 200°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1時間か ら 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ま しくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化 等当業者に公知の技術で除くことができる。
[化合物 (4d)の調製]
化合物 (4d)は、例えばィ匕合物 (4c)を出発原料として、 [工程 2— 3]に従い、製造 することができる。すなわち、 [工程 2— 3]は、出発原料によって異なる力 本反応様 の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。例 えば、化合物（4c)と 2 ハロゲンィ匕アセトン (例えば、化合物（4c)に対して 0. 5 - 5. 0当量の 2—クロ口アセトン、 2—ブロモアセトンあるいは 2—ョードアセトン等）を、塩基 存在化攪拌することにより化合物 (4d)が得られる。使用される塩基は、化合物 (4c) に対して 0. 5 - 5. 0当量が好ましぐ例えば水素化ナトリウムもしくは水素化リチウム 等の水素化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸セシウム等のァ ルカリ金属塩またはナトリウムメトキシドあるいはターシャリーブチルカリウム等の金属 アルコキシド等が用いられる。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異な り特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶 媒またはその混合溶媒として、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサ ンもしくはジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、 1, 2—ジクロ口エタ ンもしくはクロ口ホルム等のハロゲン化溶媒、ジメチルホルムアミドもしくは N メチル ピロリドン等の極性溶媒、トルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることがで きる。反応温度は好ましくな!/ヽ副生成物の形成を促進することなく反応を完結させる のに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温 °Cから 200°Cである。好ましい 反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の 進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくな 、副生成物は慣用の クロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で 除くことができる。
[0072] [化合物 (4c)の調製]
例えば、化合物 (4b)をギ酸中加熱還流する方法、あるいはギ酸と好ましくは、例え ば酸無水物あるいはジシクロへキシルカルポジイミド等の脱水縮合剤を用いた方法 により、所望の化合物 (4c)を得ることができる。好ましくは、例えば 1 20当量のギ酸 と好ましくは、例えば 1 3当量の脱水縮合剤を用いることにより、効率的に化合物 (4 c)を得ることができる。溶媒を使用する場合は、出発原料により異なり特に限定される ものではな!/、が、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合 溶媒として、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンもしくはジェチル エーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、 1, 2—ジクロ口エタンもしくはクロロホ ルム等のハロゲンィ匕溶媒、ジメチルホルムアミドもしくは N—メチルピロリドン等の極性 溶媒またはトルエンまたはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。反応温度 は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度と すべきであり、好ましくは、例えば室温 °Cから 100°Cである。好ましい反応条件では、 この反応は、好ましくは、例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のク 口マトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー 技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0073] [化合物 (4b)の調製]
化合物 (4b)は市販されているカゝあるいは当業者公知の方法で製造される。市販さ れていない場合は、例えば Xa力 Sメトキシ基の場合、対応する-トロフエノールイ匕合物 を当業者公知の方法でメチルイ匕後、ニトロ基を還元することにより製造できる。 [0074] [アミド化合物（2a)の調製]
[化 19]
Figure imgf000064_0001
[式中、 L ,
Figure imgf000064_0002
R2、 R3、 R4、 R5 (該 R5に水酸基を含む場合保護基を有してもよい）、 X (該 Xに水酸基を含む場合保護基を有してもよい）、 Ar、 Ar 、 Z、 m、または n
1 1 1 1— C 1
は前記と同じ意味を、 Xは酸素原子を、 Vはメチル基、ェチル基、ベンジル基、ァリ b 1
ル基、トリフエ-ルメチル基、ターシャリーブチル基またはターシャリーブチルジメチル シリル基等の酸素原子の保護基を、 Vはターシャリーブチルォキシカルボ-ル基、
2
ベンジルォキシカルボ-ル基等の窒素原子の保護基を示す。 ]
[0075] 上記反応式はアミドィ匕合物（2a)の調製法の 1例を示すものである。すなわち、（i)巿 販されている力または当業者公知の方法を用いて調製したアミンィ匕合物（5a)を出発 原料として、 [工程 3— 1]に従い化合物（5c)に変換後、 [工程 3— 2]でォキソモルホ リン環を構築する方法、 (ii)Xの置換基に少なくとも一つ以上の水素原子を含む場 合、市販されている力または当業者公知の方法を用いて調製したィ匕合物（5b)を出 発原料として、 [工程 3— 3]に従い化合物（5c)に変換後、 [工程 3— 2]でォキソモル ホリン環を構築する方法、または (iii)市販されて ヽるカゝまたは当業者公知の方法を 用いて調製した化合物（5m)を出発原料として、 [工程 3—4]に従 、有機金属試薬 ( 5n)と反応後化合物 (5p)に変換し、 [工程 3— 5]で窒素原子の脱保護反応と分子内 還元的ァミノ化反応に付し化合物（5q)とし、 [工程 3— 6]で酸素原子の脱保護反応 で化合物（5c)を経てォキソモルホリン環を構築する方法を示すものである。
[0076] [化合物（5c)力 アミドィ匕合物（2a)への変換]
[工程 3— 2]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定さ れず、当業者公知の方法で行うことができる。好ましくは、例えばィ匕合物（5c)と、化 合物（5c)に対して 1. 0— 10当量の化合物（5f)を有機溶媒と塩基性水溶液の 2相 系反応溶媒で激しく攪拌することで都合よく反応が進行する。使用する溶媒および 反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せ ず出発原料をある程度溶解する溶媒が好ましぐ好ましくは、例えばジェチルエーテ ル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロエタンもしくはクロ口ホルム等 のハロゲンィ匕溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることができ る。塩基性水溶液としては、好ましくは、例えば水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭 酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属 塩の水溶液を用いることができる。反応温度は好ましくな 、副生成物の形成を促進 することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば 78 °Cから室温である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 0. 5時 間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。 望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結 晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0077] また、好ましくは、例えばィ匕合物（5c)と、化合物（5c)に対して 1. 0— 10当量の化 合物（5f)を塩基性条件で混合することで都合よく反応が進行することもある。使用す る溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反 応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒が好ましぐ好ましくは、例えばジェ チルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、 1, 2—ジクロ口 ェタンもしくはクロ口ホルム等のハロゲン化溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非 極性溶媒を用いることができる。用いる塩基としては、出発原料により異なり特に限定 されるものではないが、化合物（5c)に対して 1. 0— 10当量が好ましぐ例えば水酸 化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸 水素ナトリウム等のアルカリ金属塩、ジァザビシクロウンデセン、ピリジン、 4—ジメチ ルァミノピリジン、トリェチルァミン等の有機塩基を用いることができる。反応温度は好 ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべ きであり、好ましくは、例えば— 78°C力も室温である。好ましい反応条件では、この反 応は、好ましくは、例えば 0. 5時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロ マトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー 技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0078] [化合物 (5f)の調製]
市販されている力または当業者公知の方法を用いて調製できる。好ましくは、例え ばクロロアセチルクロライド、ブロモアセチルブロマイド等が挙げられる。
[0079] [化合物 (5c)の調製]
化合物（5c)は市販されているかあるいは当業者公知の方法で調製できる。好まし くは、例えば (i)市販されて 、る力または当業者公知の方法を用いて調製したァミン 化合物（5a)を出発原料として、 [工程 3— 1]に従い調製するか、（ii)市販されている 力または当業者公知の方法を用いて調製したィ匕合物（5b)を出発原料として、 [工程 3 - 3]に従 、化合物（5c)に変換することで調製するか、または (iii)市販されて 、る 力または当業者公知の方法を用いて調製したィ匕合物（5m)を出発原料として、 [工程 3 -4]に従 、有機金属試薬 (5n)と反応後化合物 (5p)に変換し、 [工程 3— 5]で窒 素原子の脱保護反応と分子内還元的ァミノ化反応に付し化合物 (5q)とし、 [工程 3 —6]で酸素原子の脱保護反応で化合物（5c)に変換することで調製できる。
[0080] [化合物（5a)から化合物（5c)への変換]
[工程 3— 1]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定さ れず、当業者公知の方法が挙げられる。好ましくは、例えばィ匕合物（5a)と、化合物（ 5a)に対して 1. 0— 10当量のォキシランィ匕合物（5d)を用いた開環反応が挙げられ る。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものでは な 、が、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒が 好ましぐ例えばジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいはハロゲンィ匕溶媒、 塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタンもしくはクロ口ホルム等のハロゲン化溶媒またはト ルェンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。または、無溶媒でも良 好な結果を与えることもある。反応温度は好ましくな 、副生成物の形成を促進するこ となく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温から 30 0°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 0. 5時間から 2 4時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましく ない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等 当業者に公知の技術で除くことができる。あるいは、好ましくは、例えば三フッ化ほう 素、チタンテトライソプロポキシド、過塩素酸リチウム等のルイス酸添加で都合よく反 応力 S進行する場合もある（例えば、 Synthesis, 2004年、 10卷、 pl563— 1565を 参照)。
[化合物 (5a)の調製]
市販されて ヽるカゝまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。市販されて ヽな い場合、例えば文献記載の当業者公知の手法 (例えば、「日本化学会編新実験化 学講座 (第 14卷)有機化合物の合成と反応 [111]」、丸善株式会社、 1978年 2月、 p. 1332— 1399を参照）で調製できる。好ましくは、例えば i)対応するカルボ-ル誘導 体を還元的ァミノ化反応にて化合物（5a)へと変換する方法、または ii)対応するカル ボニル誘導体をアルコール誘導体へ還元後、当業者に公知の置換反応に付しアミン 等価体 (好ましくは例えばアジト基、イミド基など)を経て、当業者に公知の変換反応 で化合物（5a)を調製する手法、または iii)対応するカルボニル誘導体をォキシム誘 導体へ変換後、当業者に公知の還元反応にて調製する手法、または iv)対応するォ レフインィ匕合物を酸ィ匕反応でアルコール誘導体へと変換し、当業者に公知の置換反 応に付しアミン等価体 (好ましくは例えばアジト基、イミド基など)を経て、当業者に公 知の変換反応で化合物（5a)を調製する手法、または V)対応するォレフイン化合物を 付加反応でァミノアルコール誘導体へ変換し、当業者に公知の変換反応でィ匕合物（ 5a)を調製する手法が挙げられる。また、化合物（5a)は光学活性体として市販され ているもの、あるいは当業者に公知の手法で光学活性体として調製したもの（例えば 、 Chem. Rev、 1994年、 94卷、 p2483— 2547, Tetrahedron Letters, 1996 年、 37卷、 p3219 - 3222, Organic Letters, 2000年、 2卷、 p2821 - 2824¾- 参照)を用いることができ、本原料を出発原料とすることで、光学活性ィ匕合物として本 発明の化合物を調製することもできる。
[0082] [ォキシランィ匕合物（5d)の調製]
市販されて ヽるカゝまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。市販されて ヽな い場合、例えば文献記載の当業者公知の手法 (例えば、「日本化学会編新実験化 学講座 (第 14卷)有機化合物の合成と反応 [1]」、丸善株式会社、 1977年 11月、 p. 567— 611を参照)）で調製できる。また、化合物（5d)は光学活性体として市販され ているもの、あるいは当業者に公知の手法で光学活性体として調製したもの（例えば 、 K. B. 311& 55ら「じ01]¾^6]161151 6 urganic Syntnesis」、 B. M. Trost, P ergamon, 1991年、 7卷、 3— 2章を参照）を用いることができ、本原料を出発原料と することで、光学活性ィ匕合物として本発明の化合物を調製することもできる。
[0083] [化合物（5b)から化合物（5c)への変換]
[工程 3— 3]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定さ れず、当業者公知の方法が挙げられる。好ましくは、例えばィ匕合物（5b)とカルボ- ル化合物（5e)の還元的ァミノ化反応が挙げられる（例えば「日本化学会編新実験化 学講座 (第 14卷)有機化合物の合成と反応 [111]」、丸善株式会社、 1978年 2月、 p. 1380— 1384に記載）。 f列えば、カノレボニノレイ匕合物（5e)と 0. 5— 5. 0当量のィ匕合物 (5b)とを、より好ましくは、例えば塩酸もしくは硫酸等の典型的無機酸、メタンスルホ ン酸、パラトルエンスルホン酸もしくはカンファースルホン酸等の有機酸またはピリジ -ゥムもしくは -トルエンスルホネート等の有機酸塩類などの酸触媒 (好ましくは例 えば 0. 01 - 0. 5当量)の存在下加熱還流による脱水反応で得られるィミン誘導体を 、好ましくは、例えばィミン誘導体に対して 1. 0—10当量の水素化アルミニウムリチウ ムまたは水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素化物で還元し所望のァミン誘導体を得 る手法が好ましい。または、好ましくは、例えばチタニウムテトライソプロポキシドのル イス酸触媒 (好ましくは例えば 0. 01 - 0. 5当量)の存在下、テトラヒドロフラン等の不 活性溶媒中で処理後、 1. 0— 10当量の水素化ほう素ナトリウム等の金属水素化物 で還元することができる。または、カルボ-ル誘導体（5e)と、好ましくは、例えば 0. 5 —5. 0当量の化合物（5b)を、好ましくは、例えばジクロロメタン、 1, 2—ジクロロエタ ン、テトラヒドロフラン、メタノールまたはエタノール等の不活性溶媒中で、好ましくは、 例えば 1. 0—10当量のトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウムまたはシァノ水素化ほう 素ナトリウムの金属水素化物で還元し所望のァミン誘導体を得る手法も好まし 、。都 合よく反応を進行させるのに、好ましくは、例えば 1. 0—10当量の酢酸または塩酸な どの酸性物質を添加することができる。反応温度は、出発原料により異なり特に限定 されるものではないが、好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結さ せるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温から 100度である。好まし い反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 0. 5時間から 24時間で完了し、反 応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくな 、副生成物は慣 用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技 術で除くことができる。
[0084] [化合物（5b)の調製]
市販されて ヽるカゝまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。市販されて ヽな い場合、例えば文献記載の当業者公知の手法 (例えば、「日本化学会編新実験化 学講座 (第 14卷)有機化合物の合成と反応 [111]」、丸善株式会社、 1978年 2月、 p. 1332— 1399を参照)）で調製できる。また、化合物（5b)は光学活性体として市販さ れているもの、あるいは当業者に公知の手法で光学活性体として調製したもの（例え ば、 Tetrahedron Letters, 1996年、 37卷、 p3219— 3222を参照）を用いること ができ、本原料を出発原料とすることで、光学活性化合物として本発明の化合物を調 製することちでさる。
[0085] [カルボニル化合物（5e)の調製]
市販されて ヽるカゝまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。市販されて ヽな い場合、例えば文献記載の当業者公知の手法 (例えば、「日本化学会編新実験化 学講座 (第 14卷)有機化合物の合成と反応 [11]」、丸善株式会社、 1977年 12月、 p . 633— 875を参照）で調製できる。
[0086] [化合物（5q)から化合物（5c)への変換]
[工程 3— 6]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定さ れず、当業者公知の脱保護方法が挙げられる（例えば、 T. Greeneら、「Protective Groups m urganic SyntnesisJ、 John Wiley & sons. Inc. 、-ュ ~~ョ ~~ ク、 1981年を参照)。あるいは、好ましくは、例えば R1および R2が水素原子の場合、 化合物（5q)をエステル誘導体 (R1と R2でカルボ-ル基を形成）として調製した後、当 業者に公知の還元反応も用いることが出来る。
[0087] [化合物 (5q)の調製]
市販されて ヽるカゝまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。市販されて ヽな い場合、好ましくは、例えばィ匕合物（5p)を出発原料として、 [工程 3— 5]に従い調製 できる。すなわち、化合物（5p)を当業者公知の脱保護方法 (例えば、 T. Greeneら、 [Protective Groups m Organic synthesisj、 John Wiley & Sons. Inc .、ニューヨーク、 1981年を参照)で窒素原子の保護基を脱保護後、分子内還元的 アミノ化反応 (例えば「日本化学会編新実験化学講座 (第 14卷)有機化合物の合成 と反応 [ΠΙ]」、丸善株式会社、 1978年 2月、 p. 1380— 1384に記載）に付す 2段階 の工程が挙げられる。あるいは、好ましくは、例えば R1と R2でカルボ-ル基を形成し た化合物（5ρ)を出発原料として使用し、本工程を行うことも可能である。
[0088] [化合物 (5ρ)の調製]
市販されて ヽるカゝまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。市販されて ヽな い場合、好ましくは、例えばィ匕合物（5m)を出発原料として、 [工程 3— 4]に従い調製 できる。例えば、化合物（5m)と、市販されている力または当業者に公知の手法で調 製した 0. 5- 5. 0当量の有機金属試薬 (5n)を、当業者公知の求核反応で都合よく 化合物（5p)を調製することができる。使用する溶媒は、出発原料により異なり特に限 定されるものではな!/、が、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒または その混合溶媒が好ましぐ例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル 系溶媒、あるいはハロゲンィ匕溶媒、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロエタンもしくはクロ口 ホルム等のハロゲンィ匕溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いる ことができる。反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好 ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべ きであり、好ましくは、例えば— 78度から 50度である。好ましい反応条件では、この 反応は、好ましくは、例えば 0. 5時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のク 口マトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー 技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。 あるいは、例えば R1と R2でカルボ-ル基を形成したィ匕合物（5m)を出発原料として使 用することも好まし ヽ。
[0089] [化合物（5m)の調製]
市販されて ヽるカゝまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。市販されて ヽな い場合、好ましくは、例えば対応する出発原料を当業者に公知の保護反応に付し（ ί列 ば、 T. Greeneら、「Protective uroups m Organic SynthesisJ、 John Wiley & Sons. Inc.、ニューヨーク、 1981年、または T. Sakamotoら、「J. Org . Chem. 」、 1996年、 61卷、 p. 8496を参照）、化合物（5m)を得ることが出来る。 あるいは、例えば R1と R2でカルボ-ル基を形成したィ匕合物を出発原料として使用す ることも好まし 、。
[0090] [一般的製造法 2]
本発明に係る一般式 (I)の化合物の代表的な [一般的製造法 2]につ 、て以下に 説明する。
[化 20]
Figure imgf000072_0001
[式中、 Ar、 R\ R2、 R3、 R4、 L、 X、 Xおよび Xは前記と同じ意味を、 Lは、トリフ
1 1 1 a b 3 ェニルホスホ-ゥム基、亜リン酸エステル基またはシリル基を、 Vはメチル基、ェチル 基、ベンジル基、ァリル基、トリフエニルメチル基、ターシャリーブチル基またはターシ ャリーブチルジメチルシリル基等のカルボキシル基の保護基を示す。 ]
[0091] 上記 [一般的製造法 2]はアルデヒド化合物（1)とアミドィ匕合物（2b)を [工程 4 1] の縮合反応に付し、一般式 (I)の化合物を製造する方法の一例である力、または、ァ ルデヒド化合物（1)とエステル化合物（6a)を [工程 4 1]の縮合反応に付し、化合物 (6b)を経て、 [工程 4 2]でァミン化合物（5a)と反応に付し、一般式 (I)の化合物を 製造する方法の一例である。
[0092] [工程 4 1]
[工程 4—1]の縮合反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれ ば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができ、例 えば、 Wittig反応、 Horner— Emmons反応、または Peterson反応（例えば、「日本 化学会編実験化学講座 (第 19卷)有機合成 [1]」、丸善株式会社、 1992年 6月、 p. 57— 85に記載)等が好ま 、。 [0093] Wittig反応は、化合物（2b)または（6a) (ここにお!/、て、 Lはトリフエ-ルホスホ-ゥ
3
ムハライド塩）と好ましくは、例えば 0. 8— 1. 5当量のアルデヒド化合物（1)に対し、 好ましくは、例えば 1. 0- 5. 0当量の塩基を用いて行う。本反応では、 i)化合物（2b )または（6a)と塩基をまず処理し、リンイリドを形成させた後、アルデヒド体（1)を加え る方法、 ii)化合物（2b)または（6a)とアルデヒド化合物（1)の共存下、塩基を加える 方法がある。本反応は、操作性'攪拌効率の観点力も溶媒の存在下に行うことが好ま しぐ用いる溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せ ず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例 えば-トロメタン、ァセトニトリル、 1—メチル 2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルム アミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極 性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、クロ口ホルム、ジクロロメタン 等のハロゲン系溶媒、水等または混合溶媒などがあげられる。使用する塩基としては 、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸ィ匕ナトリウム、水酸化力リウ ム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸 水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリーブト キシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルァミン、ピリジン、ジァザビシクロノ ネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素 化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副 生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、 好ましくは、例えば— 78〜150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1時間 力も 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望 ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶 化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0094] Horner—Emmons反応は、化合物（2b)または（6a) (ここにおいて、 Lは亜リン酸
3 エステル）と好ましくは、例えば 0. 8— 1. 5当量のアルデヒドィ匕合物（1)に対し、好ま しくは、例えば 1. 0- 5. 0当量の塩基を用いて行う。本反応では、 i)化合物（2b)ま たは（6a)と塩基をまず処理し、力ルバ-オンを形成させた後、アルデヒドィ匕合物（1) を加える方法、 ii)化合物（2b)または（6a)とアルデヒド化合物（1)の共存下、塩基を 加える方法がある。本反応は、操作性'攪拌効率の観点力 溶媒の存在下に行うこと が好ましぐ用いる溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を 阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましく は、例えば 1—メチル—2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ キシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2 ジメトキシェタン 等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メ タノール等のアルコール系溶媒、水等またはそれらの混合溶媒を用いることができる 。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸ィ匕 ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸ィ匕物、炭酸ナトリウ ム、炭酸力トリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド 、カリウムターシャリーブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリェチルァミン、 ピリジン、ジァザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチル アミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属またはナトリウムアミド 等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物 の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましく は、例えば— 78〜150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、 例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監 視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Z および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
Peterson反応は、化合物（2b)または（6a) (ここにお!/、て、 Lはシリル基）と好まし
3
くは、例えば 0. 8 - 1. 5当量のアルデヒドィ匕合物（1)に対し、好ましくは、例えば 1. 0 5. 0当量の塩基を用いて行う。本反応では、 i)化合物（2b)または（6a)と塩基をま ず処理し、カルバニオンを形成させた後、アルデヒド化合物（1)を加える方法、 ii)化 合物（2b)または（6a)とアルデヒド化合物（1)の共存下、塩基をカ卩える方法がある。 本反応は、操作性'攪拌効率の観点カゝら溶媒の存在下に行うことが好ましぐ用いる 溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原 料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば 1—メ チル— 2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性 溶媒、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2 ジメトキシェタン等のエーテル系 溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のァ ルコール系溶媒、水等またはこれらの混合溶媒を用いることができる。使用する塩基 としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸ィ匕ナトリウム、水酸 化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸ィ匕物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム 、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリ 一ブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリェチルァミン、ピリジン、ジァザビ シクロノネン等の有機塩基、プチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金 属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属またはナトリウムアミド等のアルカリ金属 アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進する ことなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば 78〜 150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1時間から 24 時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくな い副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当 業者に公知の技術で除くことができる。
[工程 4 2]
[工程 4 2]は化合物（6b)とアミンィ匕合物（5a)を反応後、一般式 (I)の化合物を 製造する方法の一例である。本工程は、例えば iM匕合物（6b)を当業者に公知の方 法で保護基を脱保護後（例えば、 T. Greeneら、「Protective Groups in Organ ic Synthesis」（John Wiley & Sons. Inc.、ニューヨーク、 1981年を参照）、 当業者に公知の方法でァミン化合物（5a)と脱水縮合し (例えば「日本ィ匕学会編新実 験化学講座 (第 14卷)有機化合物の合成と反応 [11]」、丸善株式会社、 1978年 2月 、p. 1136— 1162、「有機化学実験の手引き [4]」、化学同人、 1990年 9月、 p. 27 52等に記載)、塩基性条件で処理することで一般式 (I)に変換するか、または ii) 化合物 (6b)を当業者に公知の方法でアミンィ匕合物（5a)とカップリング後、保護基を 脱保護し、続く分子内アミドィ匕反応に付し一般式 (I)に変換する方法が挙げられる。 また、本工程は適切な条件を選択することでィ匕合物（6b)とアミンィ匕合物（5a)から一 工程で一般式 (I)に変換することも可能である。
[アミド化合物 (2b)の調製]
[化 21]
Figure imgf000076_0001
[式中、 Ar は前記と同じ意味を、 R7は低級ァ
Figure imgf000076_0002
ルキル基を示す。 ]
[0098] 上記反応式はアミド化合物（2b)の調製法の一例を示したものである。すなわち、ァ ミドィ匕合物（2b)は、出発原料によって異なるが、当業者公知の手法で調製でき、好 ましくは、例えば出発原料としてアミド化合物（2a)を [工程 5— 1]に従い調製するか、 あるいは出発原料として化合物（5c)を [工程 5— 2]でィ匕合物（2c)に変換後、 [工程 5 3]で調製するか、あるいは出発原料として化合物（¾)を [工程 5— 2]で化合物（ 5k)に変換後、 [工程 5— 4]で調製する手法が挙げられる。
[0099] [アミド化合物（2a)力 アミドィ匕合物（2b)への変換]
[工程 5— 1]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定さ れず、当業者公知の方法をもちいることができる。好ましくは、例えば、 [工程 5— 1] は、 i)Wittig反応（ここにおいて、 Lはトリフエ-ルホスホ -ゥム基）であり、アミド化合
3
物 (2a)を当業者公知の方法 (例えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 19卷)有機 合成 [I]」、丸善株式会社、 1992年 6月、 p. 430— 438に記載)でハロゲンィ匕後、トリ フエ-ルホスフィンと反応する（例えば、 Organic Reaction, 1965年， 14卷， 270 頁を参照）手法である。あるいは、 [工程 5— 1]は、 ii) Horner— Emmons反応（ここ において、 Lは亜リン酸エステル)であり、アミド化合物（2a)を当業者公知の方法 (例
3
えば、「日本化学会編実験化学講座 (第 19卷)有機合成 [1]」、丸善株式会社、 199 2年 6月、 p. 430— 438に記載）でハロゲン化後、アルキルホスフィナイトを用いた Ar buzov反応（例えば、 Chemical Review, 1981年， 81卷， 415頁を参照）あるいは 金属ホスホナイトを用いた Becker反応（例えば、 Journal of the American Ch emical Society, 1945年， 67卷， 1180頁を参照）等でアミド化合物（2b)を調製 する手法である。あるいは、 [工程 5— 1]は、塩基存在下、アミド化合物（2a)とクロ口 ホスフェイトから調製する手法も用いることもできる（例えば、 Journal of Organic Chemistry, 1989年， 54卷， 4750頁を参照）。あるいは、 [工程 5— 1]は、 iii) Pete rson反応 (ここにおいて、 Lはシリル基)であり、塩基存在下、アミドィ匕合物（2a)とトリ
3
アルキルシリルクロリドカも調製する手法も用いることができる（例えば、 Journal of Organometallic Chemistry, 1983年， 248卷， 51頁を参照）。
[アミド化合物（2c)力 アミドィ匕合物（2b)への変換]
[工程 5— 3]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定さ れず、当業者公知の方法をもちいることができる。好ましくは、例えば、 [工程 5— 3] は、エステルカルボ-ル部位をアルコール体に還元（例えば、「日本化学会編実験化 学講座 (第 26卷)有機合成 [VIII]」、丸善株式会社、 1992年 4月、 p. 159— 266に 記載)後、ハロゲン化合物に変換 (例えば、「日本ィ匕学会編新実験化学講座 (第 14 卷)有機化合物の合成と反応 [1]」、丸善株式会社、 1977年 11月、 p. 331— 450に 記載）し、 Wittig試薬（2b) (例えば、 Organic Reaction, 1965年， 14卷， 270頁 を参照）にする力 あるいは Arbuzov反応（例えば、 Chemical Review, 1981年， 81卷， 415頁を参照）に付し Horner— Emmons試薬（2b)とする手法が挙げられる 。または、アルコール体をトリアリルリン臭化水素塩と反応させることで Wittig試薬（2 b) (例えば、 Synth. Commun. , 1996年， 26卷， p. 3091— 3095, Tetrahedro n Lett. , 2001年， 42卷， p. 1309— 1331を参照）に変換することもできる。 [0101] [アミド化合物（2c)の調製]
アミドィ匕合物（2c)は、出発原料によって異なるが、当業者公知の手法で調製できる 。好ましくは、例えばィ匕合物（5c)を出発原料として、 [工程 5— 2]を経て調製できる。 本工程は好ましくは、例えばィ匕合物（5c)と化合物（5c)に対して 1. 0— 10当量の化 合物 (5g)を有機溶媒と塩基性水溶液の 2相系反応溶媒で激しく攪拌することで都合 よく反応が進行する。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限 定されるものではな!/、が、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒または その混合溶媒が好ましぐ有機溶媒としては、好ましくは、例えばジェチルエーテル 等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロエタンもしくはクロ口ホルム等の ノ、ロゲンィ匕溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる 。塩基性水溶液として、 1. 0以上の当量を用いるのが好ましぐ好ましくは、例えば水 酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭 酸水素ナトリウム等のアルカリ金属塩の水溶液を用いることができる。反応温度は好 ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべ きであり、好ましくは、例えば— 78°C力も室温である。好ましい反応条件では、この反 応は、好ましくは、例えば 0. 5時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロ マトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー 技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0102] あるいは [工程 5— 2]は、好ましくは、例えばトリェチルァミン、イソプロピルェチルァ ミンまたはピリジンなどの有機ァミンなどの塩基存在下 (好ましくは例えば 1. 0- 5. 0 当量)で、好ましくは、例えば 1. 0- 5. 0当量の化合物（5g)と反応させる手法も用い ることができる。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定さ れるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒が好ましぐ 有機溶媒としては、好ましくは、例えばジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩ィ匕 メチレン、 1, 2—ジクロロェタンもしくはクロ口ホルム等のハロゲン化溶媒またはトルェ ンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくな 、副 生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好 ましくは、例えば— 78°Cから 100°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好 ましくは、例えば 0. 5時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフ ィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出 操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0103] あるいは [工程 5— 2]は、化合物（5c)と、化合物（5c)に対して 1. 0— 20当量の化 合物（5h:R7は低級アルキル)を加熱することで都合よく反応が進行することもある。 使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではな V、が、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒が好 ましぐ有機溶媒としては、好ましくは、例えばジェチルエーテル等のエーテル系溶 媒、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロエタンもしくは 1, 2—ジクロロベンゼン等のハロゲン 化溶媒、トルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒、ジメチルホルムアミドまたは N—メ チルピロリドン等の極性溶媒またはメタノール、エタノール、 2—プロパノールもしくは ターシャリーブタノール等のアルコール性溶媒を用いることができる。あるいは無溶媒 でも都合よく反応が進行することもある。反応温度は好ましくな ヽ副生成物の形成を 促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば 5 0°Cから 200°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 0. 5 時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる 。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび 結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0104] あるいは [工程 5— 2]は、化合物（5c)と、化合物（5c)に対して 1. 0- 5. 0当量の 化合物（5i)を用い、上記記載の反応条件もしくはその組み合わせで都合よく進行す ることもある。また、例えば、塩ィ匕テトラプチルアンモ-ゥム、塩化べンジルトリェチル アンモ-ゥム等の 4級アンモ-ゥム塩の相関移動触媒、または、例えばパラトルエンス ルホン酸、カンファースルホン酸等の酸性ィ匕合物を添加することで、都合よく進行す ることちある。
[0105] [化合物（5g)、（5h)および (5i)の調製]
化合物（5g)、 (5h)および（5i)は市販されて!、るかあるいは当業者公知の方法で 製造される。市販されていない場合は、対応するシユウ酸誘導体を当業者に公知の 手法でエステルイ匕あるいはハロゲン化することで調製できる。 [0106] [化合物（5k)力 ォキソモルホリン化合物（2b)への変換]
[工程 5— 4]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定さ れず、当業者公知の方法をもちいることができる。好ましくは、例えば、化合物（5k) のォレフイン部位を酸ィ匕的開列反応と分子内環化反応でへミアセタール誘導体へと 変換し、ハロゲンィ匕合物に変換 (例えば、「日本化学会編新実験化学講座 (第 14卷） 有機化合物の合成と反応 [1]」、丸善株式会社、 1977年 11月、 p. 331— 450に記 載）後、 Wittig試薬（2b) (例えば、 Organic Reaction, 1965年， 14卷， 270頁を 参照）にする力、あるいは Arbuzov反応（例えば、 Chemical Review, 1981年， 8 1卷， 415頁を参照）に付し Horner— Emmons試薬（2b)にする手法が挙げられる。 または、へミアセタール誘導体をトリアリルリン臭化水素塩と反応させることで Wittig 試薬（2b) (例えば、 Synth. Commun. , 1996年， 26卷， p. 3091— 3095, Tetr ahedron Lett. , 2001年， 42卷， p. 1309— 1331を参照）に変換することもでき る。ォレフィン部位の酸ィ匕的開列反応は出発原料によって異なるが、本反応様の条 件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いること ができ、例えばオゾン酸化 (例えば、「日本化学会編新実験化学講座 (第 15卷)酸化 と還元 [1— 2]」、丸善株式会社、 1976年 9月、 p. 563— 603に記載）が好ましい。好 適な反応条件で酸化的開列反応と分子内環化反応が連続して進行することもでき、 化合物（2b)を調製するのに都合がよ!、。
[0107] [化合物 (5k)の調製]
化合物（5k)は、化合物（¾)と、化合物（¾)に対して、好ましくは、例えば 1. 0- 5. 0当量の化合物（5i)を用い、上記記載の [工程 5— 2]に従って調製できる。
[0108] [化合物 (¾)の調製]
化合物（¾)は、市販されているカゝあるいは当業者公知の方法で製造される。市販 されていない場合は、例えば R4と Xが結合し含窒素複素環を形成する場合ァレニル 基を有するァミン化合物またはスルホニルアミド化合物の金属触媒を用いた分子内 ノヽイドロアミネーシヨン反応 (例えば、 Journal of The American Chemical So ciety、 2003年， 125卷， pi 1956、 Tetrahedron Lett. , 1998年， 39卷， p. 54 21— 5424を参照）が好ましい。本反応は出発原料によって異なる力 本反応様の 条件であれば特に限定されず、金属触媒としては好ましくは例えば 0. 001 -0. 1当 量のパラジウム錯体であり、例えば酢酸パラジウム（Π)、ジクロ口ビス（トリフエ-ルホス フィン)パラジウム（Π)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（0)、ァリルパラ ジゥムクロリドダイマーなどが挙げられる。または、好ましくは、例えば 2, 2' ビス (ジ フエ-ルホスフイノ）一 1, 1，一ビナフチル、 1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口 センなどのリン配位子を、好ましくは、例えば 0. 001— 0. 1当量添加することで都合 よく反応が進行することもある。または、好ましくは、例えば 0. 001— 10当量の塩酸 または酢酸等の添加で都合よく反応が進行することもある。使用する溶媒および反応 温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出 発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒が好ましぐ有機溶媒としては、 好ましくは、例えばジェチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、 塩化メチレンもしくは 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン化溶媒、トルエンもしくはキシ レン等の非極性溶媒、ジメチルホルムアミドまたは N—メチルピロリドン等の極性溶媒 またはメタノール、エタノール、 2—プロパノールもしくはターシャリーブタノール等の アルコール性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくな 、副生成物の形成を 促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば 5 0°Cから 200°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 0. 5 時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる 。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび 結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[化合物 (6a)の調製]
[化 22]
Figure imgf000082_0001
[式中、 と同じ意
Figure imgf000082_0002
味を示す。 ]
[0110] 上記反応式は化合物（6a)の調製の一例を示したものである。すなわち、化合物（6 a)は、市販されている力、または例えば上記反応式に示した当業者に公知の技術で 得ることができる（例えば C. Patoisら、「Synth. Commun.」、 1991年、 22卷、 p. 2391また ίお. A. Jacksonら、「J. Org. Chem. 」、 1989年、 20卷、 p. 5556に記 載)。例えば、 [工程 6— 1]は、塩基性条件下で、ホスホン酸エステルイ匕合物（6c)を 、ホスホン酸エステル化合物（6c)に対して、 1. 0〜2. 0当量の化合物（6d)とを処理 し、所望の化合物（6a)を得る工程である。または、例えば、 [工程 6— 2]は、塩基性 条件下で、化合物（6e)を、 1. 0〜2. 0当量のエステルイ匕合物（6f)と処理し、所望の 化合物（6a)を得る工程である。または、例えば、化合物（6g)力 前記で記載した [ 工程 5— 1]に従 、、所望の化合物（6a)を得ることも可能である。
[0111] 本工程で使用する塩基としては出発原料により異なり限定されるものではないが、 例えば水素化ナトリウム、 n—ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス（トリメ チルシリル）アミドリチウム、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム等を 1. 0〜1. 5当量 用いることが好ましい。本工程に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反 応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例え ばへキサン、トルエン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルム アミド、へキサメチルりん酸トリアミドまたは前記記載の混合溶媒等が好ましい。反応 温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる 温度とすべきであり、好ましくは— 78°C〜150°Cである。好ましい反応条件では、こ の反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視 できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または Zおよび結晶化 等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0112] 本工程で使用するホスホン酸エステル化合物（6c)、化合物（6d)、化合物（6e)、ェ ステル化合物（6f)および化合物（6g)は市販されている力または当業者に公知の技 術で得ることができる。
[0113] 本発明の一般式 (I)の化合物またはその薬理学的に許容される塩は、 A |8 40や A β 42産生低下作用を有するので、アミロイドベータに起因する疾患の予防または治 療剤として有効であり、特にアルツハイマー病、ダウン症等の Α |8が原因となる神経 変性疾患の予防または治療剤として有効である。
また、本発明に含まれる化合物は、薬剤としての、有用性、例えば in vitro活性、 i n vivo活性、溶解性、安定性、体内動態、毒性などにおいて優れたィ匕合物である。
[0114] 本発明にかかる A βに起因する疾患の予防または治療剤は、慣用される方法によ り製剤化することが可能で、好ましい剤形としては、例えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒 剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤 、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等が挙げられる。製剤 ィ匕には、通常用いられる例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、 必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、 ρΗ調製剤、防腐剤、抗酸 ィ匕剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配 合して常法により製剤化可能である。これらの成分としては例えば大豆油、牛脂、合 成グリセライド等の動植物油；例えば流動パラフィン、スクヮラン、固形パラフィン等の 炭化水素；例えばミリスチン酸オタチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステ ル油；例えばセトステアリルアルコール、ベへ-ルアルコール等の高級アルコール；シ リコン榭脂；例えばシリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸 エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコ ポリマー等の界面活性剤；例えばヒドロキシェチルセルロース、ポリアクリル酸、カル ボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロー ス等の水溶性高分子；例えばエタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；例 えばグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価 アルコール;グルコース、ショ糖等の糖;例えば無水ケィ酸、ケィ酸アルミニウムマグネ シゥム、ケィ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等が挙げられる。賦形剤としては、 例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マン-トール、ソルビット、結晶セル口 ース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビュルアルコール、ポリビュル エーテル、メチルセルロース、ェチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、 シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビ ニルピロリドン、ポリプロピレングリコール.ポリオキシエチレン.ブロックポリマー、メグ ルミン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸 カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺクチン、カルボ キシメチルセルロース 'カルシウム等力 滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネ シゥム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医 薬品に添加することが許可されているもの力 矯味矯臭剤としては、ココア末、ノ、ッカ 脳、芳香散、ハツ力油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
例えば経口製剤は、有効成分である化合物もしくはその塩またはこれらの水和物と 賦形剤、さらに必要に応じて例えば結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤 等を加えた後、常法により例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル 剤等とする。錠剤 ·顆粒剤の場合には、例えば糖衣、その他必要により適宜コーティ ングすることはもちろん差支えない。シロップ剤や注射用製剤等の場合は、例えば p H調製剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて 、常法により製剤化する。また、外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法によ り製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品 等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、ェ ステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン 脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水 等の原料が挙げられ、必要に応じ、 PH調製剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤 、着色料、香料等を添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有 する成分、例えば血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、 保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。
本発明にかかる治療剤 ·予防剤の投与量は、例えば症状の程度、年齢、性別、体 重、投与形態'塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の 場合は 1日あたり経口投与で、本発明の一般式 (I)の化合物またはその薬理学的に 許容される塩の量として、約 30 /z gないし 10g、好ましくは 100 gないし 5g、さらに 女子ましく ί¾100 μ gな!ヽし lOOmgを、 ¾¾¾^--e ¾30 μ gな!ヽし lg、女子ましく ί¾100 μ gないし 500mg、さらに好ましくは 100 gないし 30mgをそれぞれ 1回または数回 に分けて投与する。
発明を実施するための最良の形態
[0116] 以下に、実施例および試験例をあげて、本発明をより詳細に説明するが、これらは 例示的なものであって、本発明にかかる A |8に起因する疾患の予防剤または治療剤 は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下の実施 例および試験例のみならず本願明細書に力かる特許請求の範囲に様々な変更を加 えて本発明を最大限に実施することができ、力かる変更は本願明細書にかかる特許 請求の範囲に含まれるものである。
[0117] 以下の実施例においては下記の略号を使用する。
DMF：ジメチルホルムアミド
THF :テトラヒドロフラン
LAH：リチウムアルミナムヒドリド
WSC : 1—ェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
HOBT: 1ーヒドロキシベンゾトリァゾーノレ
DIEA：ジイソプロピルェチルァミン
TEA:トリェチルァミン TBAF：テトラプチルアンモ -ゥムフルオリド
DBU : 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデセー7 ェン
t :ターシャリー
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
[0118] 実施例 1
(2)—2—「1ー「3 メトキシー4ー（4ーメチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ ニル Ίメチリデン 1 4ー（3. 4. 5 トリフルォロベンジル）モルホリン 3 オンの合成 [化 23]
Figure imgf000086_0001
3 メトキシ— 4— (4 メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンズアルデヒドの合 成
3—メトキシ— 4—ニトロ安息呑酸 メチルエステルの合成
3 ヒドロキシ 4 -トロ安息香酸（ 199g)と炭酸カリウム（450g)の DMF ( 1L)混 合物に、ヨウ化メチル (463g)を室温で滴下した。その反応液を室温で終夜撹拌した 後、反応液にヨウ化メチル（230g)を追加し、さらに、反応液を 6時間室温で撹拌した 。反応液を氷水に加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を 50°Cで終夜乾燥 することにより、表題ィ匕合物を 178g得た。物性値は報告値 (CAS # 5081— 37— 8) と一致した。
[0119] 4 ァミノ 3 メトキシ安息呑酸 メチルエステルの合成
3 メトキシ 4 -トロ安息香酸 メチルエステル（ 150g)のメタノール (600mL)と THF (300mL)の溶液に、 10%パラジウム 炭素（50%含水品 15g)をカ卩え、その 反応液を 0. 9MPaの水素圧力下 50°C〜64°Cで 6. 5時間攪拌した。反応液を室温 まで放冷した後、反応液をセライト上で濾過し、得られた濾液を減圧下濃縮すること により、表題ィ匕合物を 134g得た。物性値は報告値 (CAS # 41608— 64—4)と一致 した。
[0120] 4 ホルミルアミノー 3ーメトキシ安息香酸 メチルエステルの合成
ギ酸 (401mL)に無水酢酸（268mL)を室温で滴下し、その反応液を室温で 40分 間撹拌した。この反応液に、 4 ァミノ一 3—メトキシ安息香酸 メチルエステル（134 g)の THF (600mL)溶液を室温で滴下し、反応液を 1時間撹拌した。反応液に氷水
3. 8Lを加え、析出した固体を濾取し、さらに水（2L)で洗浄した。得られた固体を 50 °Cで終夜乾燥することにより、表題ィ匕合物を 11 lg得た。物性値は報告値 (CAS # 7 00834- 18-0)と一致した。
[0121] 4 「ホルミル一（2 ォキソプロピル）ァミノ Ί 3 メトキシ安息呑酸 メチルエステル の合成
4 -ホルミルアミノ 3 メトキシ安息香酸 メチルエステル（ 11 lg)と炭酸セシウム（ 346g)およびヨウ化カリウム（8. 78g)の DMF (497mL)混合物に、クロ口アセトン（8
4. 5mL)を室温で滴下し、その反応液を 3時間撹拌した。反応液に炭酸セシウム（1 73g)およびクロ口アセトン (42. OmL)を追カ卩し、その反応液を室温で 2時間撹拌し た。反応液に氷水及び酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。水層に酢酸ェチルを 加え、有機層を分配した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水の順で洗浄し、 得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層を減圧下濃縮した。残渣 をトルエンで希釈し、その溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣にターシャリーブチ ルメチルエーテルとヘプタンを加え、析出した固体を濾取し、 50%ターシャリーブチ ルメチルエーテルのヘプタン溶液で洗浄した。得られた固体を終夜風乾することによ り、表題ィ匕合物を 118g得た。
'H-NMR CCDCl ) δ (ppm) : 2. 19 (s, 3H) , 3. 91 (s, 3H) , 3. 94 (s, 3H) , 4
3
. 49 (s, 2H) , 7. 31 (d, J = 8. OHz, 1H) , 7. 63 (d, J = 2. OHz, 1H) , 7. 69 (dd , J = 8. 0, 2. OHz, 1H) , 8. 33 (s, 1H) . [0122] 3 メトキシー 4一（4ーメチルー 1H イミダゾールー 1 ィル）安息香酸 メチルエス テルの合成
4— [ホルミル—（2—ォキソプロピル)ァミノ]— 3—メトキシ安息香酸 メチルエステ ル（118g)と酢酸アンモ-ゥム（172g)の酢酸（255mL)溶液を 140°Cで 1時間加熱 撹拌した。反応完結後、反応液を氷冷下アンモニア水で中和した。その反応液に酢 酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、シリカゲルパッド上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にターシャリーブチ ルメチルエーテルとヘプタンを加え、析出した固体を濾取し、 50%ターシャリーブチ ルメチルエーテルのヘプタン溶液で洗浄した。得られた固体を終夜風乾することによ り、表題ィ匕合物を 68. 4g得た。更に、結晶化母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製し、表題化合 物 22. 3gを得た。
'H-NMR CCDCl ) δ (ppm) : 2. 30 (s, 3H) , 3. 94 (s, 3H) , 3. 96 (s, 3H) , 6
3
. 98 (brs, 1H) , 7. 32 (d, J = 8. 4Hz, 1H) , 7. 71— 7. 73 (m, 2H) , 7. 79 (brs , 1H) .
[0123] 3 メトキシ— 4— (4 メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンズアルデヒドの合 成
ナトリウム水素化ビス（2—メトキシエトキシ）アルミニウム（65% トルエン溶液、 56m L)の THF (60mL)溶液に、 5°C以下でピロリジン（18mL)の THF (45mL)溶液 を 15分間で滴下した。反応液を室温で 1時間撹拌後、反応液にターシャリーブトキシ ド（2. 10g)の THF (15mL)懸濁液を室温で滴下し、その反応液を 15分間撹拌した 。 3—メトキシー4 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）安息香酸 メチルェ ステル（20g)の THF (50mL)溶液に、前述の反応液を氷冷下で 30分間かけて滴下 した。その反応液を室温で 2時間撹拌した後、反応液に 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（ 150mL)を滴下した。反応液に酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽 和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液および飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、シリカゲルパッド上で濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣 を酢酸ェチルで希釈し、析出した固体を濾取した。得られた個体を終夜風乾すること により、表題化合物 7. 10gを得た。更に、結晶化母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル 2—プロパノール 系)で精製し、表題化合物 2.65gを得た。
一 NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.31 (s, 3H), 3.97(s, 3H), 7.02(brs, 1H),
3
7.44(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.55(dd, J=l.6, 8.0Hz, 1H), 7.58(d, J=l. 6Hz, 1H), 7.84(brs, 1H), 10.00 (s, 1H) .
[0124] 2-Γ(3.4.5 トリフルォロベンジル）ァミノ Ίエタノールの合成
3, 4, 5 トリフルォロベンズアルデヒド（5. OmL)、エタノールァミン（3.52g)及び 酢酸（10. lmL)の THF溶液（lOOmL)にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（14 . lg)を氷冷で加え、室温で 4時間 30分撹拌した。反応液に氷水を入れ、 5N水酸化 ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウムで PH7— 8に調製後、クロ口ホルムで抽出 した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、母液を減圧下濃縮した。残 渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム メタノール = 1： 100 — 1:5)で精製し、表題ィ匕合物を 6.91g得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :2.80(t, J=4.8Hz, 2H), 3.69(t, J=4.8Hz,
3
2H), 3.78 (s, 2H), 6.96— 7.00 (m, 2H) .
[0125] 4- (3.4.5 トリフルォロベンジル）モルホリン— 2.3 ジオンの合成
2-[(3, 4, 5 トリフルォロベンジル）ァミノ]エタノール（6.91g)とシユウ酸ジェチ ル（20mL)の混合物を 170°Cで 1時間加熱した。反応液を減圧下濃縮後残渣にェ 一テルを加え、析出した結晶を濾取後風乾し、表題ィ匕合物を 7.38g得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :3.61(t, J=4.8Hz, 2H), 4.49(t, J=4.8Hz,
3
2H), 4.63 (s, 2H), 6.95— 6.99 (m, 2H) .
[0126] 2 ヒドロキシ— 4— (3.4.5 トリフルォロベンジル）モルホリン— 3—オンの合成
4- (3, 4, 5 トリフルォロベンジル）モルホリン一 2, 3 ジオン（7.38g)の THF 溶液に 15°Cで 1 Mトリ— s ブチルヒドロほう酸リチウム THF溶液（31.4mL)を滴 下し 2時間撹拌した。反応液に 5N水酸化ナトリウム水溶液（2.85mL)、及び 30% 過酸化水素水（968 μ L)を 20°C以下で滴下し、 10°Cで 1時間撹拌した。反応液に 亜硫酸水素ナトリウム（888mg)をカ卩ぇ 30分撹拌した。反応液に飽和食塩水及びクロ 口ホルムを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 下濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチ ル =1： 1— 0: 100)で精製し、表題ィ匕合物を 3.94g得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :3.11— 3.16 (m, 1H), 3.47— 3.54 (m, 1H),
3
3.80-3.86 (m, 1H), 4.28—4.35 (m, 1H), 4.40 (d, J=14.8Hz, 1H), 4 .67(d, J=14.8Hz, 1H), 5.37(s, 1H), 6.90— 6.94 (m, 2H) .
[0127] (2)—2—「1ー「3 メトキシー4ー（4ーメチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ ニル Ίメチリデン 1 4ー（3.4.5 トリフルォロベンジル）モルホリン 3 オンの合成 2 ヒドロキシ一 4— (3, 4, 5 トリフルォロベンジル）モルホリン一 3—オン（3.94g )の塩化メチレン溶液に塩ィ匕チォ-ル（16. lmL)をカ卩え、 50°Cで 1時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残渣を塩化メチレンで希釈後、氷冷でトリフエニルホスフィン (5.2g)を加え、室温で 4.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にエタノー ル（64.6mL)、TEA(4.2mL)及び 3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾ 一ルー 1 ィル)ベンズアルデヒド（2.72g)を加え、 2時間加熱還流した。反応液を 減圧下濃縮し、残渣を 2N塩酸水及び酢酸ェチルで希釈後、水層を分配した。有機 層を 2N塩酸水で洗浄後、全水層を合わせて、濃水酸ィ匕ナトリウム水溶液でアルカリ 性にした。アルカリ性水溶液をクロ口ホルムで抽出し有機層を分配後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルを用いたカラムクロマトダラ フィー（ヘプタン—酢酸ェチル = 1:1-0: 100)で精製し表題ィ匕合物を 1.92g得た。
[0128] NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.34 (s, 3H), 3.56(t, J=4.8Hz, 2H), 3.87
3
(s, 3H), 4.28(t, J=4.8Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.95— 6. 99 (m, 3H), 7.23(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.40(dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7. 42(d, J=l.2Hz, 1H), 7.85 (s, 1H) .
ESI MS； m/z444 [M+ + H] .
[0129] 実施例 2
(2)—2—「1ー「3 メトキシー4ー（4ーメチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ ニル Ίメチリデン 1 4ー（2.3.4 トリフルォロベンジル）モルホリン 3 オンの合成 [化 24]
Figure imgf000091_0001
2-Γ(2.3.4 -トリフルォロベンジル）アミノ Ίエタノールの合成
実施例 1と同様にして、 2, 3, 4 トリフルォロベンズアルデヒド（1. Og)、エタノール ァミン（573mg)及び酢酸（1.79mL)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（2. 65g)から、表題ィ匕合物を 89 lmg得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :2.80(t, J = 5.2Hz, 2H), 3.69(t, J = 5.2Hz,
3
2H), 3.88 (s, 2H), 6.94— 6.96 (m, 1H), 7.07— 7.09 (m, 1H) .
[0130] 4- (2.3.4 トリフルォロベンジル）モルホリン一 2.3 ジオンの合成
実施例 1と同様にして、 2— [(2, 3, 4 トリフルォロベンジル）ァミノ]エタノール（89 lmg)及びシユウ酸ジェチル（8. OmL)から、表題ィ匕合物を 903mg得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :3.70 (t, J = 5.2Hz, 2H), 4.50(t, J = 5.2Hz,
3
2H), 4.73 (s, 2H), 6.97— 7.04 (m, 1H), 7.18— 7.25 (m, 1H) .
[0131] 2 ヒドロキシ一 4— (2.3.4 トリフルォロベンジル）モルホリン一 3—オンの合成
実施 f列 1と同様にして、 4一（2, 3, 4 トリフノレ才口べンジノレ）モノレホリン 2, 3 ジ オン（350mg)及び 1Mトリ— s ブチルヒドロほう酸リチウム THF溶液（1.49mL)力 ら、表題ィ匕合物を 126mg得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :3.20— 3.25 (m, 1H), 3.53— 3.59 (m, 1H),
3
3.81-3.86 (m, 1H), 4.26—4.33 (m, 1H), 4.60(d, J=15.2Hz, 1H), 4 .67(d, J=15.2Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 6.96— 7.01 (m, 1H), 7.13— 7. 15 (m, 1H).
[0132] (Z)— 2—「 1一「 3 メトキシ 4一（4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）フエ ニル Ίメチリデン Ί—4—(2.3.4 トリフルォロベンジル）モルホリン 3 オンの合成 実施例 1と同様にして、 2 ヒドロキシ一 4— (2, 3, 4 トリフルォロベンジル）モルホ リンー3 オン（126mg)、塩ィ匕チォ -ル（516uL)、トリフエ-ルホスフィン（166mg) 及び 3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1一ィル）ベンズアルデヒド (93.9mg)から、表題ィ匕合物を 95.8mg得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.35 (s, 3H), 3.64 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.86
3
(s, 3H), 4.28(t, J=4.8Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.95 (s, 1 H), 6.97-7.02 (m, 1H), 7.17— 7.24 (m, 2H), 7.38(dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.41(d, J=l.2Hz, 1H), 7.88 (s, 1H) .
ESI MS； m/z444 [M+ + H] .
実施例 3
(Z) (S) 2—「1 「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1ーィル )フエ-ル Ίメチリデン Ί 6—メチルー 4一（3.4.5—トリフルォロベンジル）モルホリ ンー3—オンの合成
[化 25]
Figure imgf000092_0001
(S)-l-(3.4.5 トリフルォロベンジルァミノ）プロパンー2 オールの合成 実施 f列 1と同様にして、 3, 4, 5 トリフノレ才口べンズァノレデヒド（370mg)、 （S)— 1 アミノー 2 プロパノール（260mg)及び酢酸（0.662mL)及びトリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリウム（98 lmg)から、表題ィ匕合物を 410mg得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.17(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.45(dd, J=12.0,
3
9.2Hz, 1H), 2.72(dd, J=12.0, 2.8Hz, 1H), 3.75(d, J=13.2Hz, 1H) , 3.80(d, J=13.2Hz, 1H), 3.82— 3.85 (m, 1H), 6.96— 7.00 (m, 2H) . [0134] (S)— 6 メチルー 4一（3.4.5 トリフルォロベンジル）モルホリン一 2.3 ジオン の合成
実施例 1と同様にして、（S)— 1— (3, 4, 5 トリフルォロベンジルァミノ）プロパン 2 オール（410mg)及びシユウ酸ジェチル（2. OmL)力ら、表題化合物を 439m g に。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.44(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.35(dd, J=13.6,
3
3.2Hz, 1H), 3.55(dd, J=13.6, 9.6Hz, 1H), 4.55(d, J=15.2Hz, 1H) , 4.67(d, J=15.2Hz, 1H), 4.73—4.78 (m, 1H), 6.94— 6.98 (m, 2H) .
[0135] (S)— 2 ヒドロキシ一 6 メチル 4— (3.4.5 トリフルォロベンジル）モルホリン
3—オンの合成
実施例 1と同様にして、（S)— 6—メチルー 4一（3, 4, 5 トリフルォロベンジル）モ ルホリン 2, 3 ジオン（400mg)及び 1Mトリ s ブチルヒドロほう酸リチウム THF 溶液（1.70mL)から、表題ィ匕合物を 308mg得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.26(d, J = 6. OHz, 3H), 3.06(dd, J=12.0,
3
3.2Hz, 1H), 3.22(dd, J=12.0, 12. OHz, 1H), 4.36(d, J=14.8Hz, 1H ), 4.46—4.52 (m, 1H), 4.66(d, J=14.8Hz, 1H), 5.37(s, 1H), 6.90 6.94 (m, 2H).
[0136] (Z) (S) 2—「1 「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1ーィル )フエ-ル Ίメチリデン Ί 6—メチルー 4一（3.4.5—トリフルォロベンジル）モルホリ ン 3—オンの合成
実施例 1と同様にして、（S)— 2 ヒドロキシ一 6—メチル 4— (3, 4, 5 トリフル ォロベンジル）モルホリン— 3—オン（308mg)、塩化チォ-ル（817uL)、トリフエ- ルホスフィン（353mg)及び 3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1— ィル)ベンズアルデヒド（218mg)から、表題ィ匕合物を 339mg得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.46(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.28
3
(dd, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 3.50(dd, J=12.8, 9.6Hz, 1H), 3.87(s, 3 H), 4.36—4.40 (m, 1H), 4.58(d, J=14.8Hz, 1H), 4.69(d, J=14.8H z, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.94— 6.98 (m, 3H), 7.23(d, J = 8.4Hz, 1H), 7. 37 (dd, J = 8. 4, 2. 0Hz, 1H) , 7. 54 (d, J = 2. OHz, 1H) , 7. 85 (s, 1H) . ESI - MS ;m/z458 [M+ +H] .
[0137] 実施例 4
(Z) ~ (R) - 2-「1—「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1ーィル )フエ-ル，メチリデン Ί— 6—メチル—4— (3. 4. 5—トリフルォロベンジル）モルホリ ン 3—オンの合成
[化 26]
Figure imgf000094_0001
(R)—l—(3. 4. 5 トリフルォロベンジルァミノ）プロパンー2 オールの合成 実施 f列 1と同様にして、 3, 4, 5 トリフノレ才口べンズァノレデヒド（1. Og)、（R)— 1 ァミノ 2 プロパノール（704mg)及び酢酸（ 1. 79mL)及びトリァセトキシ水素化ホ ゥ素ナトリウム（2. 65g)から、表題ィ匕合物を 1. lg得た。この NMRは S体と一致した。
[0138] (R)— 6 メチルー 4一（3. 4. 5 トリフルォロベンジル）モルホリン一 2. 3 ジオン の合成
実施例 1と同様にして、（R)— 1— (3, 4, 5 トリフルォロベンジルァミノ）プロパン 2 オール（1. lg)及びシユウ酸ジェチル (4. OmL)から、表題化合物を 1. 15g 得た。この NMRは S体と一致した。
[0139] (R)— 2 ヒドロキシ一 6 メチル 4— (3. 4. 5 トリフルォロベンジル）モルホリン
3—才ンの合成
実施例 1と同様にして、（R)— 6—メチル—4— (3, 4, 5 トリフルォロベンジル）モ ルホリン 2, 3 ジオン（400mg)及び 1Mトリ s ブチルヒドロほう酸リチウム THF 溶液（1.70mL)から、表題化合物を 323mg得た。この NMRは S体と一致した。
[0140] (Z) ~(R)-2-「1 「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1ーィル )フエ-ル，メチリデン Ί— 6—メチル—4— (3.4.5—トリフルォロベンジル）モルホリ ン 3—オンの合成
実施例 1と同様にして、（R)— 2 ヒドロキシ一 6—メチル 4— (3, 4, 5 トリフル ォロベンジル）モルホリン— 3—オン（323mg)、塩化チォ-ル（853uL)、トリフエ- ルホスフィン（368mg)及び 3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1— ィル）ベンズアルデヒド（228mg)から、表題化合物を 346mg得た。この NMRは S体 と一致した。
[0141] 実施例 5
(Z) (S) 2—「1 「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1ーィル )フエ-ル Ίメチリデン Ί 6 メチルー 4一（2.3.4 トリフルォロベンジル）モルホリ ンー3—オンの合成
[化 27]
Figure imgf000095_0001
(S)-l~(2.3.4 トリフルォロベンジルァミノ）プロパン 2 オールの合成 実施 f列 1と同様にして、 2, 3, 4 卜リフノレ才口べンズァノレデヒド（1. Og)、 （S)— 1 ァミノ 2 プロパノール（704mg)及び酢酸（ 1.79mL)及びトリァセトキシ水素化ホ ゥ素ナトリウム（2.65g)から、表題ィ匕合物を 968mg得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.16(d, J = 6. OHz, 3H), 2.47(dd, J=ll.6,
3
9.2Hz, 1H), 2.72(dd, J=ll.6, 2.8Hz, 1H), 3.83— 3.88 (m, 1H), 3. 89 (s, 2H), 6.92-6.99 (m, 1H), 7.06— 7.10 (m, 1H) .
[0142] (S)— 6 メチルー 4一（2.3.4—トリフルォロベンジル）モルホリン一 2.3 ジオン の合成
実施例 1と同様にして、（S)— 1— (2, 3, 4 トリフルォロベンジルァミノ）プロパン 2 オール（968mg)及びシユウ酸ジェチル（8. OmL)力ら、表題化合物を 917m g に。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.45(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.48(dd, J=13.6,
3
3.2Hz, 1H), 3.62(dd, J=13.6, 10. OHz, 1H), 4.66(d, J=15.2Hz, 1H ), 4.74-4.80 (m, 1H), 4.75(d, J=15.2Hz, 1H), 7.00— 7.03 (m, 1H) , 7.21-7.27 (m, 1H) .
[0143] (S)— 2 ヒドロキシ一 6 メチル 4— (2.3.4—トリフルォロベンジル）モルホリン
3—オンの合成
実施例 1と同様にして、（S)— 6—メチルー 4一（2, 3, 4 トリフルォロベンジル）モ ルホリン 2, 3 ジオン（350mg)及び 1Mトリ s ブチルヒドロほう酸リチウム THF 溶液（1.49mL)から、表題ィ匕合物を 196mg得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.25(d, J = 7.2Hz, 3H), 3.13(dd, J=12.0,
3
3.2Hz, 1H), 3.26(dd, J=12.0, 12. OHz, 1H), 4.47—4.51 (m, 1H), 4 .58(d, J=15.6Hz, 1H), 4.64(d, J=15.6Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 6.95 -7.00 (m, 1H), 7.12— 7. 15(m, 1H) .
[0144] (Z)一 (S) -2-「1—「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1ーィル )フエ-ル，メチリデン Ί— 6—メチル—4— (2.3.4—トリフルォロベンジル）モルホリ ン 3—オンの合成
実施例 1と同様にして、（S)— 2 ヒドロキシ一 6—メチル 4— (2, 3, 4 トリフル ォロベンジル）モルホリン— 3 オン（196mg)、塩化チォ-ル（500uL)、トリフエ- ルホスフィン（243mg)及び 3—メトキシー4ー（4ーメチルー111ーィミダゾールー1 ィル)ベンズアルデヒド（139mg)から、表題ィ匕合物を 197mg得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.46(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.39
3
(dd, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 3.55(dd, J=12.8, 9.6Hz, 1H), 3.85 (s, 3 H), 4.37-4.40 (m, 1H), 4.68(d, J=15.2Hz, 1H), 4.77(d, J=15.2H z, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.93(s, 1H), 6.94— 7.03 (m, 1H), 7. 16— 7.24 ( m, 1H), 7.21(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.33(dd, J = 8.4, 2.0Hz, 1H), 7.52( d, J = 2.0Hz, 1H), 7.75 (s, 1H) .
ESI - MS;m/z458[M++H].
[0145] 実施例 6
(Z) ~(R)-2-「1—「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1ーィル )フエ-ル，メチリデン Ί— 6—メチル—4— (2.3.4—トリフルォロベンジル）モルホリ ン 3—オンの合成
[化 28]
Figure imgf000097_0001
(R)-l-(2.3.4 トリフルォロベンジルァミノ）プロパン 2 オールの合成 実施 f列 1と同様にして、 2, 3, 4 トリフノレ才口べンズァノレデヒド（1. Og)、 (R)-l- ァミノ 2 プロパノール（704mg)及び酢酸（ 1.79mL)及びトリァセトキシ水素化ホ ゥ素ナトリウム（2.65g)から、表題ィ匕合物を 1.09g得た。この NMRは S体と一致した
[0146] (R)— 6 メチル 4— (2.3.4—トリフルォロベンジル）モルホリン一 2.3 ジオン の合成
実施例 1と同様にして、（R)— 1— (2, 3, 4 トリフルォロベンジルァミノ）プロパン 2 オール（1.09g)及びシユウ酸ジェチル（8. OmL)から、表題化合物を 874mg 得た。この NMRは S体と一致した。
[0147] (R)— 2 ヒドロキシ一 6 メチル 4— (2. 3. 4 トリフルォロベンジル）モルホリン
3—才ンの合成
実施例 1と同様にして、（R)— 6—メチル 4— (2, 3, 4 トリフルォロベンジル）モ ルホリン 2, 3 ジオン（350mg)及び 1Mトリ s ブチルヒドロほう酸リチウム THF 溶液（1. 49mL)から、表題化合物を 213mg得た。この NMRは S体と一致した。
[0148] (Z) ~ (R) - 2-「1 「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1ーィル )フエ-ル，メチリデン Ί— 6—メチル—4— (2. 3. 4—トリフルォロベンジル）モルホリ ン 3—オンの合成
実施例 1と同様にして、（R)— 2 ヒドロキシ一 6—メチル 4— (2, 3, 4 トリフル ォロベンジル）モルホリン— 3 オン（213mg)、塩化チォ-ル（500uL)、トリフエ- ルホスフィン（264mg)及び 3—メトキシー4ー（4ーメチルー111ーィミダゾールー1 ィル）ベンズアルデヒド（151mg)から、表題化合物を 187mg得た。この NMRは S体 と一致した。
[0149] 実施例 7
(Z) 4一「（S) 1一（4一フルオロフェニル）ェチル Ί一 2—「 1一「3 メトキシ一 4一 (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίメチリデン Ί 6. 6 ジメチル モルホリン 3—オンの合成
[化 29]
Figure imgf000098_0001
1一「（S)—l—(4 フルオロフェニル）ェチルアミノ Ί 2 メチルプロパン 2—ォ ールの合成 過塩素酸リチウム（14.8g)のエーテル溶液（27.8mL)に室温でイソブチレンォキ サイド（1. Og)及び（S)— 1 （4 フルオロフヱ-ル）ェチルァミン（2.25mL)をカロ え、室温で 1.5時間撹拌した。反応液にイソプチレンオキサイド (0.5mL)くわえ、終 夜撹拌した。反応液に氷水とクロ口ホルムを加え有機層を分配後、有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグ ラフィー（クロ口ホルム— 2—プロパノール = 100:1-1:1)で精製し、表題化合物を 2 . 13g得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.13 (s, 3H), 1. 16 (s, 3H), 1.35(d, J = 6.8
3
Hz, 3H), 2.32(d, J=ll.6Hz, 1H), 2.44(d, J=ll.6Hz, 1H), 3.75 (q, J =6.8Hz, 1H), 6.99-7.10 (m, 2H), 7.23— 7.30 (m, 2H) .
[0150] 4一「（S)— 1— (4 フルオロフェ -ル）ェチル Ί— 6.6 ジメチルモルホリン—2.3
ージオンの合成
実施例 1と同様にして、 1— [ (S)— 1— (4 フルオロフェ -ル)ェチルァミノ] -2- メチルプロパン 2 オール（2.13g)及びシユウ酸ジェチル（7. OmL)から、表題化 合物を 1.44g得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.19 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.56(d, J = 6.8
3
Hz, 3H), 3.00(d, J=13.6Hz, 1H), 3.31(d, J=13.6Hz, 1H), 6.02 (q, J =6.8Hz, 1H), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.30— 7.36 (m, 2H) .
[0151] 4—「（S)— 1— (4 フルオロフェニル）ェチル Ί -2-ヒドロキシ 6.6 ジメチルモ ルホリン 3—オンの合成
実施例 1と同様にして、 4 [ (S)— 1一（4 フルオロフェ -ル）ェチル] 6, 6 ジ メチルモルホリン— 2, 3 ジオン（1.20g)及び 1Mトリ— s ブチルヒドロほう酸リチウ ム THF溶液 (4.97mL)から、表題ィ匕合物を 1.22g得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :0.97 (s, 1.5H), 1.08 (s, 1.5H), 1.24 (s, 1.
3
5H), 1.31 (s, 1.5H), 1.52(d, J = 6.8Hz, 1.5H), 1.53(d, J = 6.8Hz, 1 .5H), 2.05 (s, 3H), 2.79(d, J=12.8Hz, 0.5H), 2.87(d, J=12.8Hz, 0.5H), 3.08(d, J=12.8Hz, 0.5H), 3.13(d, J=12.8Hz, 0.5H), 3.77 (brs, 1H), 5.26(d, J=4.0Hz, 0.5H), 5.29(d, J=4.0Hz, 0.5H), 5.93
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0002
Figure imgf000100_0003
^ェ（ / ェ ΰ / ー : ^一 ΐ一（s)」一 一 (S)- (Z ) il ¾ -£- 9 V ^≠ L -ェ 1一 /— 、、 -Λ^≠→)→- ^H^-SJ-IJ -Ζ- Ι /^^(—^ ^ →)-l- (S)J→- (Η) - (Ζ)
•[H++PV]09^z/raiSPV-ISa
'(HI 's)QZ ' L '(HI 'ZHO ·2 = Γ'Ρ)29 ' L ' (HS '^)9S ' L '(HI 'z
HO ·8 = Γ'Ρ)02 ' L '(HZ '^)80 'Z-SO ' L '(HI 's)S6 ·9 '(HI 's)88 ·9 '(H
I <ZHS ·Ζ = Γ'¾)ΙΙ ·9 '(HI ¾)9ε ' 一 IS ' '(HS <s)98 Έ '(HI 'ΖΗ8 'Z '
8 ·2Ι=Γ'ΡΡ)8Ι Έ '(HI 'ZHS ·6 '8 ·2Ι=Γ'ΡΡ)68 'Ζ '(HS <S)0S 'Ζ '(HS ' ZHS ·Ζ = Γ'Ρ)Ζ9 Ί '(HS 'ΖΗ8 ·9 = ΓΡ)9ε ·!： (^dcj) g OoaO)H N-Hx
。 SuiOOS^^j ^齄挲 (Sui088)、 ¾ ^ Xベ:^ ( — I — Α^^-ΗΙ -Λ^ →)→-^ -Ζ { Ζ ·ΐ)ベ / -ェ
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→- ^ ≠~Ζ -W-Z- Ι /^ ^—^ J^ - - 1 - (S) J - ^ - (Z) [SSTO]
(HS ¾) 0 ' -εθ ' L '(HS Ό <ZH8 ·9 = Γ¾)66 '9 '(Η9 Ό 'ΖΗ8 ·9 = Γ¾)
ZLnZZI900Zd£IL3d 86 0Ϊ8090/.00Ζ OAV (S)—l— (4 フルオロフェ -ル）ェチルァミン（5. Og)、クロ口アセトン（4.78mL) 、炭酸セシウム（13.9g)および DMF(50mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反 応液を水及び酢酸ェチルで希釈後有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ へキサン—酢酸ェチル =5 :1— 0 :100)で精製し、表題ィ匕合物を 5. lg得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.37(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.07(s, 3H), 3.37
3
(s, 2H), 3.74(q, J = 6.8Hz, 1H) , 6.97— 7.03 (m, 2H), 7.24— 7.29 (m , 2H).
ESI - MS;m/zl96[M++H].
[0154] 1一「（S)— 1一（4 フルオロフェニル）ェチルァミノ Ίプロパン 2 オールの合成
1 [ (S)— 1一（4 フルオロフェ -ル）ェチルァミノ]プロパン 2 オン（2.5g)の エタノール（25mL)溶液に氷冷で水素化ホウ素ナトリウム（2.39g)を添加後、室温 で 1時間撹拌した。反応液を氷水と酢酸ェチルで希釈後、有機層を分配した。有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルを用いた力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一 2—プロパノール = 100： 1— 0： 100)で精製し 、ジァステオマー混合物として表題ィ匕合物を 1.18g得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.09(d, J = 6.4Hz, 0.9H), 1. 10(d, J = 6.0
3
Hz, 2.1H), 1.35(d, J = 7.2Hz, 0.9H), 1.36(d, J = 6.4Hz, 2.1H), 2.2 2(dd, J=12.0, 9.6Hz, 0.3H), 2.33 (dd, J=12.0, 9.2Hz, 0.7H), 2.5 2(dd, J=12.4, 3.6Hz, 0.7H), 2.59(dd, J=ll.6, 2.8Hz, 0.3H), 3.6 1-3.66 (m, 0.3H), 3.74— 3.80 (m, 0.7H), 6.99— 7.03 (m, 2H), 7.2 4-7.29 (m, 2H).
[0155] 4一「（S)—l—(4 フルオロフェニル）ェチル Ί 6 メチルモルホリン 2.3 ジォ ンの合成
実施例 1と同様にして、 1 [(S)—1 （4 フルオロフェ -ル）ェチルァミノ]プロパ ン— 2—オール（1.18g)及びシユウ酸ジェチル（4.06mL)から、ジァステオマー混 合物として表題ィ匕合物を 1.20g得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.31(d, J = 6.8Hz, 1.8H), 1.37(d, J = 6.8 Hz, 1.2H), 1.55(d, J = 6.8Hz, 1.2H), 1.56(d, J = 6.8Hz, 1.8H), 2.9 6(dd, J=12.0, 9.6Hz, 0.6H), 3.04 (dd, J=12.0, 3.6Hz, 0.4H), 3.2 6(dd, J=12.0, 3.6Hz, 0.6H), 3.38 (dd, J=12.0, 9.6Hz, 0.4H), 4.4 2-4.52 (m, 0.4H), 4.64—4.74 (m, 0.6H), 5.93— 6.02 (m, 1H), 7.0 9-7.12(m, 2H), 7.29— 7.39 (m, 2H) .
[0156] 4一「（S)—1— (4 フルオロフェニル）ェチル Ί 2 ヒドロキシ 6 メチルモルホリ ン 3—オンの合成
実施例 1と同様にして、 4— [ (S)— 1— (4 フルオロフェ -ル)ェチル] 6 メチ ルモルホリン— 2, 3 ジオン（500mg)及び 1Mトリ— s ブチルヒドロほう酸リチウム THF溶液（2.19mL)から、ジァステレオマー混合物として表題ィ匕合物を 382mg得 た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.19(d, J = 6.8Hz, 1.5H), 1.20(d, J = 6.8
3
Hz, 1.5H), 1.53(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.61(dd, J=12.4, 10.8Hz, 0.5H ), 2.74 (dd, J=12.0, 2.8Hz, 0.5H), 2.94(dd, J=12.4, 2.8Hz, 0.5H ), 3.12(dd, J=12.0, 11.2Hz, 0.5H), 4.11—4.26 (m, 0.5H), 4.37— 4.42 (m, 0.5H), 5.35 (s, 0.5H), 5.37(s, 0.5H), 5.95(q, J=6.8Hz, 0 .5H), 5.99(q, J = 6.8Hz, 0.5H) , 7.02— 7.07 (m, 2H), 7.25— 7.32 (m , 2H).
[0157] (Z)—（R)— 4一「（S)— 1一（4一フルオロフ工ニル）ェチル，一 2—「 1一「3 メトキシ
4一（4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）フエニル Ίメチリデン Ί 6 メチル モルホリン 3 オン及び（Z)— (S) 4一「（S)— 1一（4 フルオロフェニル）ェチ ル Ί 2—「 1一「 3 メトキシ 4一（4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）フエ二 ル Ίメチリデン Ί 6—メチルモルホリンー 3—オンの合成
実施例 1と同様にして、 4 [ (S)— 1一（4 フルオロフェ -ル）ェチル] 2 ヒドロ キシ— 6—メチルモルホリン— 3—オン（382mg)、塩化チォ-ル（330uL)、トリフエ -ルホスフィン（ 504mg)及び 3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンズアルデヒド（294mg)から、ジァステレオマー混合物の表題化合物を 6 28mg得た。このジァステレオマー混合物の一部をダイセル製 CHIRALCEL™ OJ - H (2cm X 25cm：移動相；へキサン―エタノール = 80： 20)にて分取し、保持時間 25分（ > 95%de)と保持時間 29分（ > 95%de)の表題光学活性体を得た。
保持時間 25分の表題光学活性体 (実施例 8)の物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.38(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.55(d, J = 7.2Hz
3
, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.97(dd, J=12.8, 2.4Hz, 1H), 3.33(dd, J=12.8 , 9.6Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.09—4.12(m, 1H), 6.13(q, J = 7.2Hz, 1 H), 6.89 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.03— 7.09 (m, 2H), 7.21(d, J = 8.4H z, 1H), 7.32-7.36 (m, 3H), 7.53(d, J = 2.8Hz, 1H), 7.74 (s, 1H) . ESI - MS;m/z436[M++H].
保持時間 29分の表題光学活性体 (実施例 9)の物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.35(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.57(d, J = 7.2Hz
3
, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.89(dd, J=12.8, 9.2Hz, 1H), 3. 18(dd, J=12.8 , 2.8Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.31—4.36 (m, 1H), 6. ll(q, J = 7.2Hz, 1 H), 6.88 (s, 1H), 6.93(s, 1H), 7.03— 7.08 (m, 2H), 7.20(d, J = 8. OH z, 1H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.52(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.75 (s, 1H) . ESI - MS;m/z436[M++H].
実施例 10および実施例 11
(Z) 2—「 1 3 メトキシ 4 4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）フエ ニル Ίメチリデン Ί— 4—「（S)— 1— (3.4.5 トリフルオロフェニル）ェチル Ίモルホリ ン 3 オン及び（Z) 2—「 1 3 メトキシ 4 4 メチル 1H イミダゾール — 1—ィル）フエニル Ίメチリデン Ί— 4—「（R)— 1— (3.4.5 トリフルオロフェニル） ェチル Ίモルホリン— 3—オンの合成
[化 31]
Figure imgf000103_0001
2-Γΐ-(3.4.5 トリフルオロフ工ニル）ェチルァミノ Ίエタノールの合成
3, 4, 5 トリフルォロアセトフエノン（2. Og)、エタノールァミン（2. Og)及びトルエン (20mL)の混合物を Dean— Starkの装置で 2.5時間加熱還流した。反応液を減圧 下濃縮後、残渣をエタノール（30mL)で希釈し、氷冷で水素化ホウ素ナトリウム（1.0 g)を添加した。室温で 3時間攪拌後、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液とクロ口ホルムで希 釈後、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した 。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム メタノール = 50： 1-5:1)で精製し、表題ィ匕合物を 860mg得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.36(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.56— 2.68 (m, 1
3
H), 2.68-2.73 (m, 1H), 3.62— 3.80 (m, 3H), 6.92— 7.00 (m, 2H) .
[0159] 4—「1— (3.4.5 トリフルオロフェ -ル）ェチル Ίモルホリン— 2.3 ジオンの合成
実施例 1と同様にして、 2— [1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル)ェチルァミノ]エタ ノール（860mg)及びシユウ酸ジェチル（5. OmL)から、表題化合物を 340mg得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.55(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.15— 3.21 (m, 1
3
H), 3.52-3.59 (m, 1H), 4.31—4.37 (m, 1H), 4.41—4.46 (m, 1H), 5 .90 (q, J = 6.4Hz, 1H) , 6.97— 7.01 (m, 2H) .
[0160] 2 ヒドロキシ— 4—「1— (3.4.5 トリフルオロフェ -ル）ェチル Ίモルホリン— 3— オンの合成
実施例 1と同様にして、 4 [1ー（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ェチル]モルホリ ン 2, 3 ジオン（340mg)及び 1Mトリ s ブチルヒドロほう酸リチウム THF溶液（ 1.45mL)から、ジァステレオマーの混合物として表題ィ匕合物を 273mg得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.52(d, J = 7.2Hz, 3H), 2.78— 2.83 (m, 0.
3
5H), 2.95-3.03 (m, 0.5H), 3.10— 3.15(m, 0.5H), 3.43— 3.50 (m, 0.5H), 3.78-3.84 (m, 0.5H), 4.12—4.18 (m, 0.5H), 4.22—4.28 ( m, 0.5H), 4.24(brs, 1H), 5.34 (s, 0.5H), 5.36 (s, 0.5H), 5.88— 5.9 8(m, 1H), 6.92-6.99 (m, 1H) .
[0161] (2)—2—「1ー「3 メトキシー4ー（4ーメチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ ニル Ίメチリデン Ί—4 f(S)- 1 - (3.4.5 トリフルオロフェ -ル）ェチル Ίモルホリ ン 3 オン及び（Z) 2—「 1一「 3 メトキシ 4一（4 メチル 1H イミダゾール — 1—ィル）フエニル Ίメチリデン Ί— 4—「（R)— 1— (3.4.5 トリフルオロフェニル） ェチル Ίモルホリン— 3—オンの合成
実施例 1と同様にして、 2—ヒドロキシー4 [1ー（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル） ェチル]モルホリン— 3—オン（273mg)、塩化チォ-ル（1.12mL)、トリフエ-ルホ スフイン（360mg)及び 3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィル )ベンズアルデヒド（204mg)から、ラセミ体の表題化合物を 145mg得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.55(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.08
3
—3. 13 (m, 1H), 3.48— 3.55 (m, 1H), 3.85(s, 3H), 4.08—4.14 (m, 1 H), 4.23—4.27 (m, 1H), 6.06(q, J = 6.8Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.92( s, 1H), 6.96— 7.02 (m, 2H), 7.20(d, J=8.0Hz, 1H), 7.37(dd, J = 8.0 , 1.6Hz, 1H), 7.38(d, J=l.6Hz, 1H), 7.71 (s, 1H) .
ESI - MS;m/z458[M++H].
このラセミ体の一部をダイセル製 CHIRALPAK™ IA(2cm X 25cm：移動相；へ キサン—エタノール = 80： 20)にて分取し、保持時間 21分（ > 99%ee：実施例 11)と 保持時間 24分 (95%ee：実施例 10)の表題光学活性体を得た。これら光学活性体 の NMRはラセミ体と一致した。
実施例 12
(Z) 4—「（S)—クロマン一 4—ィル Ί—2—「1—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1 H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ί—6.6 ジメチルモルホリン 3— オンの合成
[化 32]
Figure imgf000106_0001
i-rr(s) クロマンー4ーィル Ίアミノ Ί 2 メチルプロパン 2 オールの合成 実施例 7と同様にして過塩素酸リチウム（29.6g)、エーテル（55.6mL)、文献記 載の力法 (例 は Γ. Mukaiyamaり、 「A European Journal of Chemistry」、 2003年、 9卷、 p.4485— 4509を参照）で得た（S)— 4 アミノクロマン（4.13g)及 びイソブチレンオキサイド（3.46mL)から表題ィ匕合物を 5.62g得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.20 (s, 6H), 1.93— 1.98 (m, 1H), 2.04—
3
2.09 (m, 1H), 2.69(s, 2H), 3.80— 3.85 (m, 1H), 4.19—4.32 (m, 2H) , 6.83(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.91(t, J = 8.4Hz, 1H), 7.17(t, J = 8.4Hz, 1 H), 7.33(d, J = 8.4Hz, 1H) .
[0163] 4—「（S)—クロマン一 4—ィル Ί— 6.6 ジメチルモルホリン一 2.3 ジオンの合成
実施例 7と同様にして、 1— [[(S)—クロマン一 4—ィル]ァミノ]— 2—メチルプロパ ン— 2—オール（5.62g)及びシユウ酸ジェチル（20mL)から、表題化合物を 1.53g 得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.45 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.10— 2.17(m
3
, 1H), 2.23-2.27 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 4.18—4.30 (m, 2H), 5.96 ( dd, J = 8.4, 7.2Hz, 1H), 6.90(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.95(t, J = 8.4Hz, 1 H), 7.05(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.23(t, J = 8.4Hz, 1H) .
[0164] 4 - .S) クロマンー4ーィノレ Ί— 2 ヒドロキシ 6.6 ジメチルモルホ JJン一 3—ォ ンの合成
実施例 7と同様にして、 4—[(S) クロマンー4ーィル ]—6, 6—ジメチルモルホリ ン— 2, 3 ジオン（1.50g)及び 1Mトリ— s ブチルヒドロほう酸リチウム THF溶液（
6. OmL)から、表題ィ匕合物を 1. llg得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.26 (s, 3H), 1.31 (s, 1.5H), 1.32(s, 1.5
3
H), 2.10-2.25 (m, 2H), 2.99(d, J=13.2Hz, 0.5H), 3.05(d, J=13. 2Hz, 1H), 3.12(d, J=13.2Hz, 0.5H), 4.17—4.25 (m, 1H), 4.26—4. 35 (m, 1H), 5.36 (s, 0.5H), 5.37(s, 0.5H), 5.89— 5.99 (m, 1H), 6.8 4-6.87 (m, 1H), 6.90— 6.94 (m, 1H), 7.01— 7.04 (m, 0.5H), 7.08 -7. 11 (m, 0.5H), 7. 16— 7.21 (m, 1H) .
(Z)— 4—「（S)—クロマン一 4—ィノレ Ί—2—「1—「3 メトキシ一 4— (4 メチノレ一 1 H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίメチリデン Ί—6.6 ジメチルモルホリン 3— オンの合成
4— [(S)—クロマン一 4—ィル]—2 ヒドロキシ一 6, 6 ジメチルモルホリン一 3— オン（196mg)のァセトニトリル溶液（10mL)にトリフエ-ルホスホ -ゥムブロマイド（2 92mg)を加え、 2時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にエタノール（15 mL)、 TEA(221uL)及び 3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1一 ィル)ベンズアルデヒド（138mg)をカ卩え、 2.5時間加熱還流した。反応液を減圧下 濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸ェチルで希釈後有機層を分配し た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲル を用 、たカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル =1:1-0:100)で精製し 、更にシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチル =1:1— 0 ： 100)で精製し表題ィ匕合物を 167mg得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.42 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.14— 2.22 (m
3
, 2H), 2.33(s, 3H), 3.12(d, J=12.8Hz, 1H), 3.19(d, J=12.8Hz, 1H ), 3.87(s, 3H), 4.22-4.34 (m, 2H), 6.13(dd, J = 8.8, 6.8Hz, 1H), 6 .86-6.95 (m, 4H), 7. 10(d, J = 7.2Hz, 1H), 7. 19(d, J = 7.2Hz, 1H),
7.22(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.37(dd, J = 8.4, 1.6Hz, 1H), 7.57(d, J=l. 6Hz, 1H), 7.80 (s, 1H) .
ESI - MS;m/z460[M++H].
実施例 13および実施例 14
(Z) (S) -4-「（S) クロマンー4ーィル Ί 2—「1 「3 メトキシー4一（4ーメチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ί 6 メチルモルホリン 3 —オン及び (Z) - (R)—4—「（S)—クロマン一 4—ィノレ Ί—2—「1—「3 メトキシ一 4 一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ί 6 メチルモ ルホリン 3—オンの合成
[化 33]
Figure imgf000108_0001
実施例 7と同様にして過塩素酸リチウム（3.56g)、エーテル (6.7mL)、（S)— 4— アミノクロマン（1. Og)及びプロピレンオキサイド（609uL)を出発原料としてジァステ レオマーの混合物として表題ィ匕合物を 70.3mg得た。この混合物をダイセル製 CHI RALPAK™ AD— H (2cm X 25cm:移動相；エタノール 100%)にて分取し、保持 時間 18分（ > 99%de)と保持時間 20分（95%de)の表題光学活性体を得た。
保持時間 18分の表題光学活性体 (実施例 13)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.41(d, J = 6.0Hz, 3H), 2.28— 2.10 (m, 2
3
H), 2.33 (s, 3H), 3.09(dd, J=13.2, 3.2Hz, 1H), 3.17(dd, J=13.2, 8 .8Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 4.20—4.40 (m, 3H), 6.07(dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 6.86— 6.95 (m, 4H), 7.06(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.18(d, J = 8. 4Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.38(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.55 (s, 1 H), 7.81 (s, 1H).
ESI MS； m/z446 [M+ + H] . 保持時間 20分の表題光学活性体 (実施例 14)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.41(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.10— 2.21 (m, 2
3
H), 2.36 (s, 3H), 3.09(dd, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 3.33(dd, J=12.8, 1 0. OHz, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.21—4.38 (m, 3H), 6. 14(dd, J = 9.2, 7.2 Hz, 1H), 6.86-6.96 (m, 4H), 7.06(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.18— 7.26 ( m, 2H), 7.38(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.89 (s, 1H) .
ESI MS； m/z446 [M+ + H] .
実施例 15
(Z)一（S)—4一（6 クロ口ピリジン 2 ィルメチル）ー2—「1 「3 メトキシー4 (4 メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル Ίメチリデン Ί 6 メチルモルホ リン 3—オンの合成
[化 34]
Figure imgf000109_0001
(S) 1一「（6 クロ口ピリジン一 2 ィルメチル）ァミノ Ίプロパン一 2 オールの合成 実施例 1と同様にして、 2 クロ口 6 ホルミルピリジン（500mg)、（S)— 1—アミ ノ 2 プロパノール（318mg)及び酢酸（0.808mL)及びトリァセトキシ水素化ホウ 素ナトリウム（1.12g)から、表題ィ匕合物を 394mg得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.16(d, J = 6. OHz, 3H), 2.49(dd, J=12.0,
3
9.2Hz, 1H), 2.78(dd, J=12.0, 2.8Hz, 1H), 3.83— 3.87 (m, 1H), 3. 93 (s, 2H), 7.23(d, J = 8. OHz, 1H), 7.24(d, J = 8. OHz, 1H), 7.64 (t, J =8. OHz, 1H). [0168] (S) -4- (6 クロ口ピリジンー2 ィルメチル） 6 メチルモルホリン 2.3 ジォ ンの合成
実施例 1と同様にして、（S)—l— [(6—クロ口ピリジン— 2—ィルメチル)ァミノ]プロ パン 2 オール（394mg)及びシユウ酸ジェチル（3. OmL)から、表題化合物を 41 lmg 70
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.46(d, J = 6.8Hz, 3H), 3.71(dd, J=13.6,
3
3.2Hz, IH), 3.79(dd, J=13.6, 9.6Hz, IH), 4.69(d, J=15.2Hz, IH) , 4.77(d, J=15.2Hz, IH), 4.84—4.90 (m, IH), 7.30(d, J = 8. OHz, 1 H), 7.32(d, J = 8. OHz, IH), 7.68(t, J = 8. OHz, IH) .
[0169] (S) -4- (6 クロ口ピリジンー2 ィルメチル） 2 ヒドロキシ 6 メチルモルホリ ンー3—オンの合成
実施例 1と同様にして、（S)—4— (6 クロ口ピリジン— 2—ィルメチル）—6—メチ ルモルホリン 2, 3 ジオン（41 lmg)及び 1Mトリ s ブチルヒドロほう酸リチウム THF溶液（1.64mL)から、表題ィ匕合物を 237mg得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.27(d, J = 6. OHz, 3H), 3.30(dd, J=12. O,
3
3.2Hz, IH), 3.39(dd, J=12. O, 10.8Hz, IH), 4.48—4.52 (m, IH), 4 .49 (d, J=15.2Hz, IH), 4.81 (d, J=15.2Hz, IH), 5.35 (s, IH), 7.27 ( d, J = 7.6Hz, IH), 7.28(d, J = 7.6Hz, IH), 7.66(t, J = 7.6Hz, IH) .
[0170] (Z)一（S)—4一（6 クロ口ピリジン 2 ィルメチル）ー2—「1 「3 メトキシー4
(4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ί 6 メチルモルホ リン 3—オンの合成
実施例 1と同様にして、（S)—4— (6 クロ口ピリジン一 2—ィルメチル） 2 ヒドロ キシ— 6—メチルモルホリン— 3—オン（237mg)、塩化チォ-ル（1. OlmL)、トリフ ェ-ルホスフィン（315mg)及び 3 メトキシ 4— (4—メチル 1H イミダゾール - 1—ィル)ベンズアルデヒド（21.6mg)から、表題ィ匕合物を 27.9mg得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.47(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.57
3
(dd, J=12.8, 2.8Hz, IH), 3.68(dd, J=12.0, 10. OHz, IH), 3.86 (s, 3 H), 4.43-4.46 (m, IH), 4.76 (s, 2H), 6.85 (s, IH), 6.95 (s, IH), 7. 22(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.31(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.33(d, J = 8. OHz, 1H) , 7.35(dd, J = 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.55(d, J=l.6Hz, 1H), 7.66(t, J = 8. OHz, 1H), 7.84 (s, 1H) .
[0171] 実施例 16および実施例 17
(Z) - (6S.9aR) -6- (4—フルオロフ ニル）—3— —「3—メトキシ— 4— (4— メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロピリド「2. l-cl「1 .4Ίォキサジン 4 オンおよび（Z)— (6R.9aS) 6—（4 フルオロフェニル） 3 ー「 3 メトキシー4 4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデ ン 1へキサヒドロピリド「2, 1— c1「l.4Ίォキサジン 4 オン合成
[化 35]
Figure imgf000111_0001
1一（4 フルオロフェニル）ヘプター 5.6 ジェニルー 1ーァミンの合成
Journal of The American Chemical Society, 2003年 125卷 11956頁 記載の方法に準じて、（4 フルォロベンジル）一（4 フルォ口べンジリデン）アミン（ 3g)と 6 ョードへキサ一 1, 2 ジェン（2.97g)力ら表題化合物 2.65gを得た。この ものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.25— 1.37 (m, 1H), 1.39— 1.50 (m, 1H),
3
1.63-1.75 (m, 2H), 1.95— 2.04 (m, 2H), 3.88(d, J = 6.8Hz, 1H), 4. 63 (dt, J = 6.8, 2.8Hz, 2H), 5.04 (quintet, J = 6.8Hz, 1H), 6.99 (t, J = 8.8Hz, 2H), 7.26(dd, J = 8.8, 5.6Hz, 2H) .
[0172] 丄 2R* L6S — 2— (4 フルオロフェ -ル） 6 ビュルピぺリジンの合成 ァリルパラジウムクロリドダイマー（472mg)と 1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フ ヱロンセン（1.43g)の THF(200mL)溶液に酢酸（0.74mL)をカ卩え、反応液を室 温で 10分攪拌した。その反応液に、 1一（4 フルオロフェ -ル）ヘプター 5, 6 ジェ 二ルー 1ーァミン（2.65g)の THF(50mL)溶液をカ卩え、その反応液を 70°Cで 1時間 半攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、その反応液にジェチルエーテルと 1規 定塩酸水を加え、水層を分配した。得られた水層をジェチルエーテルで洗浄した後 、 pHll以下になるまで 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液を水層に加えた。その水層に クロ口ホルムを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥 させ、減圧下濃縮することにより、表題化合物 2.4gを得た。このものの物性値は以下 の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.24— 1.60 (m, 3H), 1.67—1.77 (m, 2H),
3
1.88— 1.95 (m, 1H), 3.24— 3.30 (m, 1H), 3.67(dd, J=ll.2, 2.8Hz, 1H), 5.01(brd, J=10.4Hz, 1H), 5.17(brd, J=16.8Hz, 1H), 5.88 (dd d, J=16.8, 10.4, 6.4Hz, 1H), 6.98(t, J = 8.8Hz, 2H), 7.35 (dd, J=8 .8, 5.6Hz, 2H).
ESI - MS;m/z 206[M++H].
[0173] 「（2R*.6S*)— 2— (4—フルオロフェ -ル）—6 ビュルピぺリジン— 1—ィル Ίォ キソ酢酸 ェチルエステルの合成
(2R*， 6S*)— 2— (4 フルオロフェ -ル） 6 ビュルピぺリジン（520mg)と D IEA(0.66mL)の塩化メチレン（10mL)溶液に、ェチルシユウ酸クロリド（0.5mL) を加え、その反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液にクロ口ホルムと 1規定塩酸水 を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： ヘプタン→ヘプタン:酢酸ェチル 1： 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 426mgを 得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI - MS;m/z 306[M++H].
[0174] (6R*.9aS*)—6—（4 フルオロフェニル）ー3 ヒドロキシへキサヒドロピリド「2.
l-ciri.41ォキサジン 4 オンの合成 [ (2R * , 6S * )— 2— (4 フルオロフェ -ル） 6 ビュルピぺリジン一 1—ィル] ォキソ酢酸 ェチルエステル（220mg)のメタノール（5mL)溶液を 78°Cに冷却し、 オゾンガスを 20分間パブリングした。その反応液に、攪拌下 78°Cで水素化ホウ素 ナトリウム（164mg)を加え、その温度で反応液を 30分間攪拌した。反応液に酢酸ェ チルと飽和塩ィ匕アンモン水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒:ヘプタン:酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル)で精製することにより、表題化合 物 26mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.35— 1.50 (m, 2H), 1.57—1.67 (m, 2H),
3
2.05-2.26 (m, 2H), 3.57(brs, 1H), 3.80(dd, J=ll.6, 3.6Hz, 1H),
3.88-3.98 (m, 1H), 4. ll(t, J=ll.6Hz, 1H), 5.22(t, J=4.0Hz, 1H) , 5.28 (s, 1H), 7.01 (t, J = 8.8Hz, 2H), 7.19(dd, J = 8.8, 5.6Hz, 2H) . ESI - MS;m/z 220[M++H].
[0175] 「（6R*.9aS*)— 6— (4 フルオロフェ-ル）一4—ォキソォクタヒドロピリド「2.1
-elf!.4Ίォキサジン 3—ィル Ίトリフエニルホスホニゥム ブロミドの合成
(6R*， 9aS*)— 6— (4 フルオロフェ -ル） 3 ヒドロキシへキサヒドロピリド [2 , 1— c][l, 4]ォキサジン一 4—オン（26mg)とトリフエ-ルホスホ -ゥム ブロミド（40 mg)のァセトニトリル（3mL)溶液を 1時間 30分加熱還流した。反応液を室温に放冷 した後、溶媒を減圧下留去することにより、表題ィ匕合物 57mgを得た。このものの物性 値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 510[M+].
[0176] (Z)一（6S * .9aR*)—6—（4 フルオロフヱニル）ー3— 一「3 メトキシー4一 (
4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロピリド「2.1-c Ί「1.4Ίォキサジン 4 オンの合成
[(6R*， 9aS*)— 6— (4 フルオロフェ-ル）一4—ォキソォクタヒドロピリド [2, 1 -c][l, 4]ォキサジン一 3—ィル]トリフエ-ルホスホ -ゥム ブロミド（57mg)と 3—メ トキシ— 4— (4—メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンズアルデヒド（21mg)の エタノール（5mL)溶液にトリェチルァミン（0.03mL)をカ卩え、その反応液を室温で 2 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル）で 精製することにより、表題ィ匕合物 27mgを得た。このものの物性値は以下の通りである — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.40— 1.58 (m, 2H), 1.65— 1.76 (m, 2H),
3
2. 18-2.25 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.07(q, J=10.8Hz, 1H), 4.07-4.15 (m, 1H), 4.34 (dd, J=10.8, 2.4Hz, 1H), 5.38(t, J = 4. OHz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.92(brs, 1H), 7.02(t, J = 8.4Hz, 2H), 7. 20(d, J = 8. OHz, 1H), 7.22(dd, J = 8.0, 3.6Hz, 2H), 7.37(dd, J = 8.0 , 1.2Hz, 1H), 7.39(d, J=l.2Hz, 1H), 7.74(d, J=l.2Hz, 1H) .
ESI-MS;m/z 448 [M+H].
(Z) - (6S.9aR)—6— (4 フルオロフ ニル） 3— ί 1—「3 メトキシ— 4— (4— メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロピリド「2. l-cl「1 .4Ίォキサジン 4 オンおよび（Z)— (6R.9aS) 6—（4 フルオロフ工ニル） 3—{1ー「3 メトキシー4ー（4ーメチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデ ン Ίへキサヒドロピリド「2. l-cin.4Ίォキサジン— 4—オン合成
上記で得られたラセミ体（Z)—（6S * , 9aR * )— 6— (4—フルオロフェ -ル） 3 { 1 [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン] へキサヒドロピリド [2, l-c][l, 4]ォキサジンー4 オン（27mg)をダイセル製 CHI RALCEL™ OJ— H(2cmX25cm:移動相；へキサン：エタノール 1:1)にて分取 し、保持時間 24分の表題光学活性体 (6.7mg;>99%ee)および保持時間 31分の 表題光学活性体 (4.9mg； > 99%ee)を得た。
保持時間 24分の表題光学活性体 (実施例 16)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.40— 1.58 (m, 2H), 1.65— 1.76 (m, 2H),
3
2. 18-2.25 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.07(q, J=10.8Hz, 1H), 4.07-4.15 (m, 1H), 4.34 (dd, J=10.8, 2.4Hz, 1H), 5.38(t, J = 4. OHz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.92(brs, 1H), 7.02(t, J = 8.4Hz, 2H), 7. 20(d, J = 8. OHz, 1H), 7.22(dd, J = 8.0, 3.6Hz, 2H), 7.37(dd, J = 8.0 , 1.2Hz, 1H), 7.39(d, J=l.2Hz, 1H), 7.74(d, J=l.2Hz, 1H) .
ESI-MS;m/z 448[M++H].
保持時間 31分の表題光学活性体 (実施例 17)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.40— 1.58 (m, 2H), 1.65— 1.76 (m, 2H),
3
2. 18-2.25 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.07(q, J=10.8Hz, 1H), 4.07-4.15 (m, 1H), 4.34 (dd, J=10.8, 2.4Hz, 1H), 5.38(t, J = 4. OHz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.92(brs, 1H), 7.02(t, J = 8.4Hz, 2H), 7. 20(d, J = 8. OHz, 1H), 7.22(dd, J = 8.0, 3.6Hz, 2H), 7.37(dd, J = 8.0 , 1.2Hz, 1H), 7.39(d, J=l.2Hz, 1H), 7.74(d, J=l.2Hz, 1H) .
ESI-MS;m/z 448[M++H].
実施例 18および実施例 19
(Z)一 (S)一 4一「（S) 1一（6 クロ口ピリジン一 3 ィル）ェチル Ί一 2—「1一「3— メトキシ— 4— (4 メチル— 1H—イミダゾール— 1—ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ί 6 メチルモルホリン 3 オン及び（Ζ)— (S) 4一「（R)—1 （6 クロ口ピリジン 3 ィル）ェチル Ί 2—「1ー「3 メトキシー4ー（4ーメチル 1 H イミダゾール 1 -ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ί— 6—メチルモルホリン一 3—オンの合成
[化 36]
Figure imgf000115_0001
(S)— 1一「 1一（6 クロ口ピリジン 3 ィル）ェチルアミノ Ίプロパン 2 オールの 実施例 7と同様にして、過塩素酸リチウム（340mg)、エーテル (0.64mL)、 1一（6 —クロ口ピリジン— 3—ィル）ェチルァミン（100mg:CAS#132219— 51— 3)、 (S) —プロピレンオキサイド（6 luL)から、表題ィ匕合物を 44.9mg得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1. ll(d, J = 6.4Hz, 1.5H), 1. 12(d, J = 6.4
3
Hz, 1.5H), 1.39(d, J = 6.8Hz, 1.5H), 1.40(d, J = 6.8Hz, 1.5H), 2.2 l(dd, J=12.0, 9.2Hz, 0.5H), 2.38 (dd, J=12.0, 8.8Hz, 0.5H), 2.4 9(dd, J=12.0, 2.4Hz, 0.5H), 2.63 (dd, J=12.0, 2.8Hz, 0.5H), 3.6 8-3.87 (m, 2H), 7.31(d, J = 8. OHz, 0.5H), 7.32(d, J = 8. OHz, 0.5H ), 7.67(dd, J = 8.0, 2. OHz, 0.5H), 7.68(dd, J = 8.0, 2. OHz, 0.5H), 8.30(d, J = 2. OHz, 0.5H), 8.31(d, J = 2. OHz, 0.5H) .
[0179] (S)—4—「1— (6 クロ口ピリジンー3 ィル）ェチル Ί— 6 メチルモルホリン—2.3
ジ才ンの合成
実施例 7と同様にして、（S)— 1— [1— (6 クロ口ピリジン一 3 ィル)ェチルァミノ] プロパンー2 オール（44.8mg)及びシユウ酸ジェチル（1. OmL)から、粗製の表 題ィ匕合物を 37.4mg得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.36(d, J = 6. OHz, 1.5H), 1.41 (d, J = 6.0
3
Hz, 1.5H), 1.62(d, J = 7.2Hz, 1.5H), 1.65(d, J = 7.2Hz, 1.5H), 3.0 3-3. ll(m, 1H), 3.34(dd, J=14.0, 3.2Hz, 0.5H), 3.47(dd, J=13.6 , 10.4Hz, 0.5H), 4.52—4.55 (m, 0.5H), 4.71—4.76 (m, 0.5H), 5. 94-5.99 (m, 1H), 7.37(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.64(dd, J = 8.4, 2.4Hz, 0.5H), 7.68(dd, J = 8.4, 2.4Hz, 0.5H), 8.37(d, J = 2.4Hz, 0.5H), 8 .39 (d, J = 2.4Hz, 0.5H) .
[0180] (S)—4—「1— (6 クロ口ピリジンー3 ィル）ェチル Ί— 2 ヒドロキシー6 メチル モルホリン 3—オンの合成
実施例 7と同様にして、（S)— 4— [1— (6 クロ口ピリジン一 3—ィル)ェチル ]—6 メチルモルホリン—2, 3 ジオン（37.4mg)及び 1Mトリー s ブチルヒドロほう酸 リチウム THF溶液（153uL)から、表題ィ匕合物を 3.9mg得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.22(d, J = 7.2Hz, 1.5H), 1.23(d, J = 7.2
3
Hz, 1.5H), 1.57(d, J = 8.4Hz, 3H), 2.68(dd, J=12.0, 10.8Hz, 0.5H ), 2.75 (dd, J=12.0, 2.8Hz, 0.5H), 3.02(dd, J=12.0, 2.8Hz, 0.5H ), 3.18 (dd, J=12.0, 10.8Hz, 0.5H), 4.26—4.30 (m, 0.5H), 4.43— 4.47 (m, 0.5H), 5.34 (s, 0.5H), 5.36 (s, 0.5H), 5.96(q, J=7.2Hz, 0 .5H), 5.99(q, J = 7.2Hz, 0.5H) , 7.33(d, J = 8.4Hz, 0.5H), 7.34 (d, J =8.4Hz, 0.5H), 7.59(dd, J = 8.4, 2.4Hz, 0.5H), 7.63(dd, J = 8.4, 2 .4Hz, 0.5H), 8.34(d, J = 2.4Hz, 0.5H), 8.35(d, J = 2.4Hz, 0.5H) . (Z) (S) -4-「（S) 1— (6—クロ口ピリジンー3 ィル）ェチル Ί 2—「1 「3— メトキシ 4 4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ί 6 メチルモルホリンー3 オン及び（Z)— (S) 4一「（R)—1 （6 クロ口ピリジン 3 ィル）ェチル Ί 2—「1ー「3 メトキシー4ー（4ーメチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル 1メチリデン 1 6 メチルモルホリン 3 オンの合成
実施例 16及び 17と同様にして、（S)— 4— [1— (6 クロ口ピリジン— 3—ィル)ェ チル]—2 ヒドロキシ一 6—メチルモルホリン一 3—オン（3.9mg)、トリフエ-ルホス ホ-ゥム ブロミド（5.81mg)、及び 3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾー ルー 1 ィル）ベンズアルデヒド（3.43mg)から、表題化合物をジァステレオマー混 合物として得た。このジァステレオマー混合物をダイセル製 CHIRALPAK™ AD — H (2cm X 25cm:移動相；エタノール 100%)にて分取し、保持時間 19分の表題 光学活性体（1.25mg;>80%de)および保持時間 25分の表題光学活性体 (0.85 mg;>84%de)を得た。
保持時間 19分の表題光学活性体 (実施例 19)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.39(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.62(d, J = 6.8Hz
3
, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.96(dd, J=13.2, 4.8Hz, 1H), 3.26(dd, J=13.2 , 2.4Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.31—4.40 (m, 1H), 6.13(q, J = 6.8Hz, 1 H), 6.88 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.22(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.34(d, J = 8. 0Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.64(dd, J = 8.4, 2. 8Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.38(d, J = 2.8Hz, 1H) .
ESI - MS;m/z 453[M++H].
保持時間 25分の表題光学活性体 (実施例 18)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.42(d, J = 6.0Hz, 3H), 1.61(d, J = 7.2Hz
3
, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.99(dd, J=12.8, 2.4Hz, 1H), 3.41(dd, J=12.8 , 10.4Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 4.10—4.20 (m, 1H), 6.15(q, J = 7.2Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.97(s, 1H), 7.23(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.35(d, J = 7 . 6Hz, 1H) , 7. 37 (d, J = 7. 6Hz, 1H) , 7. 55 (s, 1H) , 7. 67 (dd, J = 8. 4, 2 . 4Hz, 1H) , 7. 99 (s, 1H) , 8. 39 (d, J = 2. 4Hz, 1H) .
ESI - MS ;m/z 453 [M+ +H] .
実施例 20および実施例 21
(Z) (S) -4-「（S) 1— (5—クロ口ピリジンー2—ィル）ェチル Ί 2— Π - Γ3- メトキシ 4一（4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ί 6 メチルモルホリンー3 オン及び（Z)— (S) 4一「（R)—1 （5 クロ口ピリジン 2 ィル）ェチル Ί 2—「1ー「3 メトキシー4ー（4ーメチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル 1メチリデン 1 6 メチルモルホリン 3 オンの合成
[化 37]
Figure imgf000118_0001
1 （5 クロ口ピリジンー2 ィル）エタノールの合成
2 ブロモ—5 クロ口ピリジン（lg)を含むァセトニトリル（30mL)溶液にヨウ化銅（ 148mg)、 1—エトキシビュルトリ— n—ブチルチン（2. 97mL)、ビス（トリフエ-ルホ スフイン)パラジウム（Π)クロリド（183mg)をカ卩え、窒素雰囲気下、 100°Cで 3時間撹 拌した。反応液を室温に戻し、 5規定塩酸 10mLを加え、 30分間加熱還流した。反 応液を室温に戻し、 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和した。ジェチルエーテルを 加え、有機層を分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下、溶 媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン（30mL)、メタノール（10mL)に溶解させ、水 素化ホウ素ナトリウム (492mg)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液に水とジェチ ルエーテルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒：へキサン：ジェチルエーテル)で精製し、表題ィ匕合物 503mgを得 H— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.50(d, J = 6.8Hz, 3H), 4.90(q, J = 6.8Hz
3
, 1H), 7.28(dd, J = 0.8, 0.8Hz, 1H), 7.67(dd, J = 8.4, 2.8Hz, 1H), 8 .50(dd, J = 2.8, 0.8Hz, 1H) .
[0183] 2- (1 アジドエチノレ） 5 クロ口ピリジンの合成
1— (5 クロ口ピリジン 2 ィル）エタノール (503mg)を含むトルエン（8mL)溶液 に、窒素雰囲気下、ジフエニルホスホリルアジド（1. OmL)をカ卩え、反応液を氷冷し、 1, 8 ジァザビシクロ [5, 4, 0]ゥンデクー 7 ェン（0.69mL)を滴下した。 3時間撹 拌後、室温に戻し、終夜撹拌した。反応液に水とジェチルエーテルを加え、有機層を 分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後に、減圧下、溶媒を留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン：ジェチルエーテル）で 精製し、表題ィ匕合物 337mgを得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.60(d, J = 6.8Hz, 3H), 4.66(q, J = 6.8Hz
3
, 1H), 7.32(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.69(dd, J = 8.4, 2.8Hz, 1H), 8.54 (d , J = 2.8Hz, 1H).
[0184] 1一（5 クロ口ピリジン 2 ィル）ェチルァミンの合成
2- (1—アジドエチル） 5 クロルピリジン（333mg)をテトラヒドロフラン（10mL) 溶液に、水（3mL)、トリフエ-ルホスフィン（702mg)を加え、 60°Cで 2時間撹拌した 。室温に戻し、反応液にジクロロメタンと 5規定塩酸を加え、水層を分配した。水層を 5規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性 (pH14)にした後、ジクロロメタンを加え、有 機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去 し、表題ィ匕合物 260mgを得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.42(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.18(q, J = 6.4Hz
3
, 1H), 7.28(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.63(dd, J = 8.4, 2.4Hz, 1H), 8.50 (d , J = 2.4Hz, 1H).
[0185] (Z) (S) -4-「（S)— 1— (5 クロ口ピリジンー2 ィル）ェチル Ί 2—「1 「3— メトキシ 4一（4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ί 6 メチルモルホリンー3 オン及び（Z)— (S) 4一「（R)—1 （5 クロ口ピリジン 2 -ィル）ェチル 1— 2— [1— [3—メ bキシ— 4— 4—メチル 1 H イミダゾーノレ 1 ィル）フエ-ル 1メチリデン 1 6 メチルモルホリン 3 オンの合成
実施例 18および実施例 19と同様にして、 1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル)ェチ ルァミン（200mg)を出発原料として、表題ィ匕合物をジァステレオマーの混合物として 115mg得た。このジァステレオマー混合物の一部をダイセル製 CHIRALPAK™ I A (2cm X 25cm:移動相；エタノール 100%)にて分取し、保持時間 17分の表題光 学活性体（12.3mg;>99%de)および保持時間 20分の表題光学活性体（21.4m g;94%de)を得た。
保持時間 17分の表題光学活性体 (実施例 20)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.38(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.61(d, J = 7.2Hz
3
, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.19(dd, J=13.2, 9.6Hz, 1H), 3.52(dd, J=13.2 , 2.4Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.33—4.42 (m, 1H), 6.04(q, J = 7.2Hz, 1 H), 6.83 (s, 1H), 6.93(s, 1H), 7.20(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.32(dd, J = 8 .0, 1.6Hz, 1H), 7.33(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.51(d, J=l.6Hz, 1H), 7.6 5(dd, J = 8.4, 2.4Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.52(d, J = 2.4Hz, 1H) .
ESI - MS;m/z 453[M++H].
保持時間 20分の表題光学活性体 (実施例 21)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.45(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.60(d, J = 7.2Hz
3
, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.48(dd, J=12.8, 10.0Hz, 1H), 3.60(dd, J=12. 8, 2.4Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.20—4.27 (m, 1H), 5.97(q, J = 7.2Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.02(s, 1H), 7.22(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.37(d, J = 8 .4Hz, 1H), 7.38(dd, J = 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.60(d, J=l.2Hz, 1H), 7. 66(dd, J = 8.4, 2.4Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.51(d, J = 2.4Hz, 1H) . ESI - MS;m/z 453[M++H].
実施例 22及び実施例 23
(Z)一（S) 4一「（S) 1一（2.6 ジフルォロピリジン一 3 ィル）ェチル Ί一 2—「1 一「 3 メトキシ一 4一（4一メチル一 1H イミダゾール一 1一ィル）フエ-ル Ίメチリデ ン Ί 6 メチルモルホリンー3 オン及び（Z)— (S) 4一「（R)—1 （2.6 ジフ ルォロピ 2ジン— 3—ィ ）ェチル Ί—2— — [3—メ tキシ— 4 4—メチル 1H— イミダゾール 1 ィル）フエニル Ίメチリデン Ί 6 メチルモルホリン 3 オンの合 成
[化 38]
Figure imgf000121_0001
2. 6 ジフルォロニコチン酸の合成
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（11. 7mL)を含むテトラヒドロフラン（310mL) 溶液に、氷冷下、ノルマルブチルリチウム THF溶液（2. 62M, 29. lmL)を滴下し た。反応液を氷冷下、 1時間撹拌した後、反応液を— 78°Cに冷却し、 2, 6 ジフル ォロピリジン (8g)を含むテトラヒドロフラン溶液（10mL)を滴下した。反応液を 78°C で 3時間撹拌した後、窒素気流下、砕いたドライアイスを過剰量カ卩え、 78°Cで 20 分、更に室温で 3時間撹拌した。反応液に水とジェチルエーテルをカ卩え、水層を分 配した。水層を濃塩酸で pHlにし、酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。有機層を 無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、表題ィ匕合物を 10. 4g得 た。
— NMR (CD OD) δ (ppm) : 7. 08 (dd, J = 8. 4, 2. 8Hz, 1H) , 8. 58 (dd, J
3
= 17. 2, 8. 4Hz, 1H) .
2. 6-ジフルォロ N メトキシー N メチル ニコチンアミドの合成
2, 6 ジフルォロニコチン酸（6g)とジイソプロピルェチルァミン（10mL)を含む、 D MF (lOOmL)溶液に、 N, O ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩（14. 7g)、WSC ( 28. 9g)、 HOBt (20. 4g)を加え、室温で 2日間撹拌した。反応液に、水と酢酸ェチ ルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下 溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマトレ ックス NH ;溶出溶媒:酢酸ェチル)で精製する事により、表題ィ匕合物を 7. Olg得た。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 3. 37 (s, 3H) , 3. 58 (brs, 3H) , 6. 90 (dd, J = 8 .0, 2.8Hz, 1H), 8.02(dd, J=16.0, 8.0Hz, 1H) .
[0188] l-(2.6—ジフルォロピリジンー3—ィル）エタノン
2, 6—ジフルオロー N—メトキシ一 N—メチル一ニコチンアミド（7. Olg)を含むテト ラヒドロフラン（180mL)溶液に、氷冷下、メチルマグネシウムブロミド THF溶液（0.9 6M, 88. lmL)を加え、氷冷下、 2時間撹拌した。氷冷化、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水 溶液と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶出溶媒:へキサン:酢酸ェチル)で精製し、表題ィ匕合物を 4.74g得 た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.05 (s, 3H), 6.93— 6.97 (m, 1H), 8.46—
3
8.52 (m, 1H).
[0189] l-(2.6—ジフルォロピリジンー3—ィル）エタノンォキシム
1— (2, 6—ジフルォロピリジン— 3—ィル）エタノン（4.18g)を含む含水 THF(50 %, 200mL)溶液に、ヒドロキシルァミン硫酸塩（13. lg)と酢酸ナトリウム（10.9g) を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：酢酸ェチ ル)で精製し、表題ィ匕合物を 2.44g得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.05 (s, 3H), 6.93— 6.97 (m, 1H), 8.46—
3
8.52 (m, 1H).
[0190] l-(2.6—ジフルォロピリジンー3—ィル）ェチルァミン
1— (2, 6—ジフルォロピリジン一 3—ィル）エタノンォキシム（2.44g)を含むトリフ ルォロ酢酸（lOOmL)溶液に、亜鉛（9.29g)を 3回に分けて加え、室温で 2時間撹 拌した。反応液を 5規定水酸化ナトリウムで塩基性 (pH14)にし、セライトでろ過し、セ ライトをクロ口ホルムで洗浄した。有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ 、減圧下、溶媒を留去し、表題ィ匕合物を 1.61g得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.42(d, J = 6.8Hz, 1H), 4.39(q, J = 6.8Hz
3
, 1H), 6.82(dd, J = 8. O, 2.8Hz, 1H), 8.02(dd, J=17.2, 8. OHz, 1H) . (Z)一（S)— 4一「（S)— 1一（2.6 ジフルォロピリジン一 3 ィル）ェチル Ί一 2—「1 一「 3 メトキシ 4一（4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデ ン Ί 6 メチルモルホリンー3 オン及び（Ζ)— (S) 4一「（R)—1 （2.6 ジフ ルォロピリジン 3 ィル）ェチル Ί 2—「1 「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H- イミダゾール 1 ィル）フエニル Ίメチリデン Ί 6 メチルモルホリン— 3 オンの合 成
実施例 18および実施例 19と同様にして、 1— (2, 6 ジフルォロピリジン一 3—ィ ル)ェチルァミン（330mg)を出発原料として、表題ィ匕合物のジァステレオマー混合 物（170mg)を得た。得られたジァステレオマー混合物（lOmg)をダイセル製 CHIR ALPAK™ IA(2cm X 25cm：移動相；へキサン：エタノール 7： 3)にて分取し、保 持時間 33分の表題光学活性体 (4.7mg)および保持時間 39分の表題光学活性体 (3.8mg)を得た。
表題ィ匕合物のジァステレオマー混合物の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 455[M++H].
保持時間 33分の表題光学活性体 (実施例 22)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.44(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.67(d, J = 7.2Hz
3
, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.23(dd, J=12.8, 10. OHz, 1H), 3.42(dd, J=12. 8, 2.8Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.37 (m, 1H), 5.74(q, J = 7.2Hz, 1H), 6 .81 (s, 1H), 6.87(dd, J = 8.0, 2.8Hz, 1H), 6.93(dd, J=l.2, 1.2Hz, 1 H), 7.20(d, J = 8. OHz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 1.6Hz, 1H), 7.50 (d, J =1.6Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.00 (m, 1H) .
保持時間 39分の表題光学活性体 (実施例 23)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.46(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.65(d, J = 7.2Hz
3
, 3H), 2.32(s, 3H), 3.32(dd, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 3.50(dd, J=12.8 , 9.6Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.29 (m, 1H), 5.80(q, J = 7.2Hz, 1H), 6. 82 (s, 1H), 6.87(dd, J = 8.0, 2.8Hz, 1H), 6.93 (dd, J=l.2, 1.2Hz, 1 H), 7.20(d, J = 8. OHz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.51 (d, J =1.6Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.99 (m, 1H) . 実施例 22の別ルート合成
(Z)一（S) 4一「（S) 1一（2. 6 ジフルォロピリジン一 3 ィル）ェチル Ί一 2—「1 一「 3 メトキシ 4一（4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデ ン Ί 6—メチルモルホリン 3—オンの合成
[化 39]
Figure imgf000124_0001
1 （2. 6 ジフルオビリジン 3 ィル）エタノールの合成
窒素雰囲気下、 n—ブチルリチウムへキサン溶液（2. 62M, 368mL)とテトラヒドロ フラン（800mL)の混合溶液に 60°C以下でジイソプロピルアミン（134mL)を滴下 した。 30分攪拌後、 2, 6 ジフルォロピリジン（lOOg)を含むテトラヒドロフラン溶液（ lOOmL)を—60°C以下で滴下した。 1時間撹拌した後、ァセトアルデヒド（97. 6mL )を滴下した。その後、 2規定塩酸水（1000ml)を反応液に滴下後、酢酸ェチル（10 00mL)とトルエン（lOOOmL)を加え、有機層を分配した。有機層を減圧下濃縮し、 表題ィ匕合物を 129g得た。
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 1. 51 (d, J = 5. 6Hz, 3H) , 2. 00 (s, 1H) , 5. 13
3
—5. 16 (m, 1H) , 6. 84 (dd, J = 8. 0, 2. 1Hz, 1H) , 8. 05 (dd, J= 16. 0, 8. 0 Hz, 1H) .
(S) 1一「（S) 1一（2. 6 ジフルォロピリジン一 3 ィル）ェチルァミノ Ίプロパン 2—オール（+ )—ジー Ό—トルオイル—D—酒石酸塩の合成
臭化チォ-ル（337g)のトルエン（1500mL)溶液に氷冷で 1一（2, 6 ジフルオビ リジン一 3 ィル）エタノール (216g)のトルエン（300mL)溶液を加え、室温で 3時間 撹拌した。反応液に氷水とトルエンを加え、有機層を分配した。有機層を水（1000m L)で 3回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルパッドでろ 過し、 （S)— 1—ァミノ 2 プロパノール（157g)、炭酸セシウム（1.28kg)及び D MF(2500mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をろ過後、母液を減圧下で濃 縮した。残渣をエタノール（lOOOmL)で希釈後、（+ )—ジー p トルオイル D 酒 石酸（152g)のエタノール（500mL)溶液を加え室温で 1時間攪拌した。析出した結 晶をろ過し、エタノールで洗浄した。その結晶を 80°Cで 2時間乾燥し、エタノール（2 OOOmL)—ヘプタン（lOOOmL)混合溶媒に懸濁後 80°Cで加熱攪拌した。一時間 後、室温にして、結晶を濾過し、結晶をエタノールで洗浄し、 80°Cで終夜乾燥するこ とで、表題ィ匕合物を 155g得た。
— NMR(DMSO— d ) δ (ppm) :1.02(d, J = 6. OHz, 6H), 1.37(d, J = 6.
6
8Hz, 6H), 2.36 (s, 6H), 2.37— 2.51 (m, 4H), 3.67— 3.71 (m, 2H), 4. 14—4.16 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 7.21(dd, J = 8.0, 2. OHz, 2H), 7.31 ( d, J = 8.4, Hz, 4H), 7.82(d, J=8.4, Hz, 4H), 8.27(dd, J=17.6, 8. OH z, 2H).
(S) 4一「（S)— 1一（2.6 ジフルォロピリジン 3 ィル）ェチル Ί 6 メチルモ ノレホリン 2.3 ジ才ンの合成
(S) 1— [(S) 1— (2, 6 ジフルォロピリジン— 3—ィル）ェチルァミノ]プロパン 2 オール（ + )—ジー ρ トルオイル D 酒石酸塩（ 199g)を 5規定水酸化ナト リウム水（450mL)、水（lOOOmL)及び 50%トルエン—THF(2000mL)で溶解し、 有機層を分配した。水層を 50%トルエン— THF(800mL)で 3回洗浄した。有機層 を合わせて、減圧下濃縮後、残渣にシユウ酸ジェチル（200mL)をカ卩ぇ 140— 150 °Cで加熱攪拌した。 3時間後、反応液をトルエン (500mL)で希釈後、攪拌下で氷冷 にした。析出した結晶を濾取後、トルエン及びジェチルエーテルで洗浄後風乾して、 表題ィ匕合物を 103g得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.43(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.70(d, J = 6.8Hz
3
, 3H), 3.36(dd, J=13.2, 8.8Hz, 1H), 3.52(dd, J=13.2, 2.1Hz, 1H) , 4.72-4.78 (m, 1H), 5.59(q, J = 6.8Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.0, 2.8 Hz, 1H), 8.01(dd, J=16.8, 8.0Hz, 1H) .
[0195] (S) 4一「（S)—1— (2.6 ジフルォロピリジンー3 ィル）ェチル Ί— 2 ヒドロキ シー 6—メチルモルホリンー 3—オンの合成
(S) -4-[(S)-l-(2, 6 ジフルォロピリジン 3 ィル）ェチル ] 6—メチルモ ルホリン— 2, 3 ジオン（4.5g)の THF溶液に— 50°C以下で 1Mトリ— s ブチルヒ ドロほう酸リチウム THF溶液（20mL)を滴下し 2時間撹拌した。反応液に 5N水酸ィ匕 ナトリウム水溶液（1.66mL)、及び 30%過酸化水素水（6.78mL)を 10°C以下で 滴下し、 1時間撹拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム（520mg)を加え 30分撹拌 した。反応液に飽和食塩水及び 50%トルエン— THFをカ卩え、有機層を分配した。水 層を 50%トルエン— THFで洗浄した。有機層を合わせて減圧下濃縮した。残渣をシ リカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチル = 1： 1 0: 100) で精製し、表題ィ匕合物を 4.52g得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.25(d, J = 6.8Hz, 2.58H), 1.30(d, J = 6.8
3
Hz, 0.42H), 1.60(d, J = 6.8Hz, 2.58H), 1.62(d, J = 6.8Hz, 0.42H), 2.90(dd, J=12.8, 8.8Hz, 0.86H), 3.09(dd, J=12.8, 8.8Hz, 0.14H ), 3. ll(dd, J=12.8, 2.1Hz, 0.86H), 3.31(dd, J=12.8, 2.1Hz, 0.14 H), 4.39-4.49 (m, 1H), 5.14 (s, 0.14H), 5.30 (s, 0.86H), 5.50 (q, J =6.8Hz, 0.14H), 5.71(q, J = 6.8Hz, 0.86H), 6.87(dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.96(dd, J=16.8, 8.0Hz, 1H) .
[0196] (Z)一（S)— 4一「（S)— 1一（2.6 ジフルォロピリジン 3 ィル）ェチル Ί 2—「1 一「 3 メトキシ一 4一（4一メチル一 1H イミダゾール一 1一ィル）フエ-ル Ίメチリデ ン Ί 6—メチルモルホリン 3—オンの合成
(S) 4 [(S)—1 （2, 6 ジフルォロピリジン 3 ィル）ェチル ] 2 ヒドロキ シ 6—メチルモルホリン— 3—オン（4.3g)のァセトニトリル溶液にトリフエ-ルホス ホ -ゥムブロマイド（6.52g)をカ卩え、 1時間加熱還流した。反応液にトリェチルァミン (5.28mL)及び 3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベン ズアルデヒド（3.42g)を加え、 1.5時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残 渣を 2N塩酸水及び酢酸ェチルで希釈後、水層を分配した。有機層を 2N塩酸水で 洗浄後、全水層を合わせて、濃水酸ィ匕ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。アルカリ 性水溶液を酢酸ェチルで抽出し有機層を分配後、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲル 用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチル = 1 : 1 -0 : 100)で精製し表 題化合物を 4. 06g得た。物性値は実施例 22と一致した。
[0197] 実施例 24および実施例 25
(Z) (S) 4一「（S) 1一（2. 3 ジフルォロピリジン 4 ィル）ェチル Ί 2—「1 一「 3 メトキシ 4一（4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデ ン Ί 6 メチルモルホリンー3 オン及び（Z)— (S) 4一「（R)—1 （2. 3 ジフ ルォロピリジン 4 ィル）ェチル，ー2—「1ー「3 メトキシー4ー（4ーメチル 1H— イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίメチリデン Ί 6 メチルモルホリン 3 オンの合 成
[化 40]
Figure imgf000127_0001
1 （2. 6 ジフルォロピリジンー3 ィル）ェチルァミン
既知化合物 (Journal of Organic Chemistry2005年 70卷 3039— 3045頁記 載)である 2, 3 ジフルォロイソニコチン酸（2. 49g)から、実施例 22および実施例 2 3と同様の方法により、表題ィ匕合物 1. 13gを得た。
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 1. 44 (d, J = 6. 8Hz, 3H) , 4. 50 (q, J = 6. 8Hz
3
, 1H) , 7. 33 (dd, J=4. 8, 4. 8Hz, 1H) , 7. 94 (d, J=4. 8Hz, 1H) .
[0198] (Z) 一 (S) 一 4一「（S) 1一 （2. 3 ジフルォロピリジン一 4一ィル）ェチル Ί一 2—「1 一「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデ ン Ί 6 メチルモルホリン 3 オン及び（Ζ)— (S) 4一「（R)— 1一（2. 3 ジフ ル; ロピ 2ジン 4 ィル）ェチル Ί 2—「_1— [3 シ 4— ί4— チル 1H— イミダゾール 1 ィル）フエニル Ίメチリデン Ί 6 メチルモルホリン— 3 オンの合 成
実施例 18および実施例 19と同様にして、 1— (2, 6 ジフルォロピリジン一 3—ィ ル)ェチルァミン（500mg)を出発原料として、表題ィ匕合物のジァステレオマー混合 物 500mgを得た。得られたジァステレオマー混合物（lOmg)をダイセル製 CHIRAL PAK™ IA(2cm X 25cm：移動相；へキサン：エタノール 7： 3)にて分取し、保持 時間 39分の表題光学活性体 (2.6mg)および保持時間 43分の表題光学活性体 (3 . Omg)を得た。
表題ィ匕合物のジァステレオマー混合物の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 455[M++H].
保持時間 39分の表題光学活性体 (実施例 24)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.46(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.67(d, J = 7.2Hz
3
, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.24(dd, J=13.2, 9.6Hz, 1H), 3.43(dd, J=13.2 , 2.8Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.39 (m, 1H), 5.93(q, J = 7.2Hz, 1H), 6. 83 (s, 1H), 6.94(dd, J = 0.8, 0.8Hz, 1H), 7.19— 7.27 (m, 2H), 7.32( dd, J = 8.4, 1.6Hz, 1H), 7.51(d, J=l.6Hz, 1H), 7.79(d, J=l.2Hz, 1 H), 7.99(dd, J = 5.2, 0.8Hz, 1H) .
保持時間 43分の表題光学活性体 (実施例 25)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.49(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.66(d, J = 7.2Hz
3
, 3H), 2.32(s, 3H), 3.29(dd, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 3.54(dd, J=12.8 , 9.6Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.34 (m, 1H), 5.97(q, J = 7.2Hz, 1H), 6. 84 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.18— 7.23 (m, 2H), 7.33(dd, J = 8.4, 1.6H z, 1H), 7.51(d, J=l.6Hz, 1H), 7.80(d, J=l.2Hz, 1H), 7.99(dd, J = 5.2, 0.8Hz, 1H).
実施例 26
(Z)— (S)— 4—「（1R.2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3.4.5 トリフルオロフェニル） プロピル Ί 2—「1 「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル） フエ-ル]メチ ン 1 6—メチルモルホ JJン一 3—オンの合成 [化 41]
Figure imgf000129_0001
1. 2. 3 トリフルオロー 5 「（E)—プロぺニル Ίベンゼンの合成
窒素雰囲気下、 1—ブロモ 3, 4, 5 トリフルォロベンゼン（8. 5g)、 trans— 1— プロペン 1ーィルボロン酸（4. lg)の、ジォキサン（95ml)と水（5ml)との溶液へ、 テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム（0) (4. 66g)とフッ化セシウム（21. 4g)を 加え、 80°Cで 5時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、へキサンと水を加え、不溶 物を濾去した。分液後、有機層を水で洗浄し、不溶物を再度濾去した。分液後、有 機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減 圧下に留去して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン） に付し、表題化合物 5. 83gを得た。
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 1. 88 (d, J = 6. OHz, 3H) , 6. 18 (qd, J = 6. 0, 1
3
6. OHz, 1H) , 6. 24 (d, J = 16. OHz, 1H) , 6. 85— 6. 96 (m, 2H) .
( IS. 2S)— 1— (3. 4. 5 トリフルオロフェ -ル）プロノ ン— 1. 2 ジォールの合成 氷冷した、 AD— Mix— a (47. 5g)とメタンスルホナミド（3. 22g)の、ターシャリー ブタノール（170ml)と水（170ml)混合溶液へ、 1 , 2, 3 トリフルオロー 5— [ (E)— プロべ-ル] ベンゼン（5. 83g)を加え、 5°Cで終夜撹拌した。次いで、反応液に亜 硫酸ナトリウム（51g)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液を塩化メチレンで 3回抽 出した。合わせた有機層を 2規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、水酸化ナトリウム 層を塩化メチレンで再抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下に留去して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル = 9 :1-1:1)に付し、表題化合物 5.54gを得た。 一 NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.12(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.20(brs, 1H), 2.
3
79 (brs, 1H), 3.78(qd, J = 6.4, 6.4Hz, 1H), 4.34(d, J = 6.4Hz, 1H), 6 .96-7.05 (m, 2H) .
[0201] (1R.25)—1ーァジドー1ー（3.4.5—トリフルオロフェニル）プロパンー2—オール の合成
窒素雰囲気下、 （IS, 2S)— 1一（3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）プロパン— 1, 2 —ジオール（5.54g)の炭酸ジメチル（15ml)溶液へ、水酸化ナトリウムペレット（110 mg)を加え、 70°Cで 45分間撹拌した。次いで、外温を 100°Cに上げ、炭酸ジメチル を、窒素を吹付けで除去した。さらに、残渣へ炭酸ジメチル (5ml)を加えた後、炭酸 ジメチルを、窒素吹き付けで除去した。残渣へ THFを加え、不溶物をセライト濾去し た後、溶媒を減圧下に留去して、カーボネート体 6.13gを得た。
窒素雰囲気下、カーボネート体の DMF (20ml)溶液へ、水（0.5ml)、アジ化ナトリ ゥム（1.92gをカ卩え）、 110°Cで終夜撹拌した。室温に戻した反応液へ、ジェチルェ 一テルを加え、水（3回）、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、溶媒を減圧下に留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン:酢酸ェチル =19 :1— 9:1)に付し、表題化合物 5.16gを得た。
一 NMR(CDCl) δ (ppm) :1.14(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.79 (brs, 1H), 3.
3
97(qd, J = 6.4, 4.8Hz, 1H), 4.42(d, J=4.8Hz, 1H), 6.96— 7.05 (m, 2H).
[0202] 「（1R.25)—2—ヒドロキシー1ー（3.4.5—トリフルオロフェニル）プロピル Ί力ルバ ミン酸 ターシャリーブチルエステルの合成
窒素雰囲気下、 （1R, 2S)— 1—アジド— 1— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）プロ パンー2—オール（5.16g)の THF(75ml)溶液へ、トリフエ-ルホスフィン（5.85g) を加えて室温で 10分間撹拌後、水（5ml)を加え 60°Cで 3.5時間撹拌した。反応液 を室温に戻した後、ジターシャリーブチルジカーボネート（5.35g)をカ卩え、室温で 45 分間撹拌した。溶媒を減圧下に留去後、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（トルエン:酢酸ェチル =9:1)で精製し、表題ィ匕合物を 5.88g得た。 H— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.07(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 4. 10
3
(brs, 1H), 4.47(brs, 1H), 5.44(brs, 1H), 6.92— 7.01 (m, 2H) .
[0203] 4 ニトロ一安息香酸（1R.2R)—2 ターシャリーブトキシカルボニルァミノ一 1—メ チルー 2—（3.4, 5 トリフルオロフェニル） ェチル エステルの合成
窒素雰囲気下、氷冷下に [(1R, 2S)— 2 ヒドロキシ— 1— (3, 4, 5 トリフルォロ フエ-ル）プロピル]力ルバミン酸 ターシャリーブチルエステル（5.88g)、4— -トロ 安息香酸（4.84g)、トリフエ-ルホスフィン（7.59g)の THF(lOOml)溶液へ、ジ— i so—プロピルァゾジカルボキシレート（6ml)を滴下した後、室温で 2時間撹拌した。 溶媒を減圧下に留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルェ ン：酢酸ェチル = 97： 3)で精製した後、得られた粉末をトルエン—へキサンでトリチュ レーシヨンして、表題化合物 6.69gを得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.37 (s, 9H), 1.38(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.85
3
(brs, 1H), 5.16(d, J = 9.2Hz, 1H), 5.41 (qd, J = 6.4, 6.0Hz, 1H), 6.9 2-7.01 (m, 2H), 8.16(d, J = 8.8Hz, 2H), 8.29(d, J = 8.8Hz, 2H) .
[0204] 「（1R.2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3.4.5 トリフルオロフェ -ル）プロピル Ί力ルバ ミン酸 ターシャリーブチノレエステノレの合成
4 二トロ一安息香酸（1R, 2R)—2 ターシャリーブトキシカルボ-ルァミノ一 1— メチル 2— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ェチル エステル（7.03g)のメタノー ル（90ml)— THF(lOml)混合溶液へ、炭酸カリウム粉末（6.43g)をカ卩え、室温で 1 時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、水、飽和食塩水（2回）で順次洗浄した 。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して得られた残渣 へジェチルエーテルを加え、不溶物を濾去した。濾液を濃縮して得られた残渣を、シ リカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン:酢酸ェチル =6: 1)で精製して、表題化合 物 4.49gを得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.28(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 4.01
3
(brs, 1H), 4.48 (brs, 1H), 5.35 (brs, 1H), 6.90— 7.00 (m, 2H) .
[0205] 「（1R.2R)— 2— (ターシャリーブチルジフエ二ルシラ二ルォキシ）— 1— (3.4.5—
フルオロフェ -ル）プロピル]力ルバミン ターシャリーブチルエステルの合成 窒素雰囲気下、 [(1R, 2R)— 2 ヒドロキシ— 1— (3, 4, 5 トリフルォロ—フエ- ル）プロピル]力ルバミン酸 ターシャリーブチルエステル（6 lOmg)とイミダゾール（8 17mg)の DMF(3ml)溶液へ、塩化ターシャリーブチルジフエ-ルシラン（2. Oml)を 4回に分けて加え、室温下に 3時間撹拌した。反応液へ酢酸ェチルを加え、水、 1規 定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して得られた残渣を、シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：ジェチルエーテル =49： 1〜19： 1)で精製し 、表題ィ匕合物 684mgを得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :0.95 (s, 9H)1.13(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.47 (
3
s, 9H), 4.02(brs, 1H), 4.46(brs, 1H), 5.34(brs, 1H), 6.69— 6.80 (m , 2H), 7.28-7.46 (m, 8H), 7.55(d, J = 8.4Hz, 2H) .
[0206] (1R.2R)— 2 ターシャリーブチルジフエ-ルシラ -ルォキシ— 1— (3.4.5 トリ フルオロフェニル）プロピルァミンの合成
[(1R, 2R)— 2 ターシャリーブチルジフエ-ルシラ -ルォキシ— 1— (3, 4, 5 ト リフルオロフェ -ル）プロピル]力ルバミン酸 ターシャリーブチルエステル (370mg) の塩化メチレン（2ml)溶液へ、トリフルォロ酢酸 (0.5ml)を加え、室温で 11時間撹 拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減 圧下に留去して、表題ィ匕合物 275mgを得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :0.93(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.02(s, 9H), 3.81
3
(d, J=4.8Hz, 1H), 3.91(dq, J=4.8, 6. OHz, 1H), 6.88— 6.97 (m, 2H ), 7.32-7.46 (m, 6H), 7.57(d, J = 8. OHz, 2H), 7.55(d, J = 8. OHz, 2 H).
[0207] (S)— 1—「（1R.2R)—2 ターシャリーブチルジフエ二ルシラニルォキシ— 1— (3.
4, 5 トリフルオロフェニル）プロピルァミノ Ίプロパン 2 オールの合成
過塩素酸リチウム（750mg)のジェチルエーテル（lml)懸濁液へ、（S) (―)—プ ロピレンォキシド（0.1ml)、 (1R, 2R)— 2 ターシャリーブチルジフエ-ルシラ-ル ォキシ 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）プロピルアミン（212mg)のジェチルェ 一テル（lml)溶液を加え、窒素雰囲気下に室温で終夜撹拌した。反応液に塩化メチ レンと氷水を加え、撹拌した後、分液した。水層を塩化メチレンで再抽出し、有機層を 合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣を 、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘプタン =9: 1〜4： 1)で精製し、 表題化合物 172mgを得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :0.83(d, J = 6. OHz, 3H), 1.06 (s, 9H), 1.08
3
(m, 3H), 2.20-2.50 (m, 3H), 3.47(brs, 1H), 3.59 (brs, 1H), 3.86 (b rs, 1H), 6.78-6.95 (m, 2H), 7.36— 7.48 (m, 6H), 7.67(d, J = 6.8Hz , 4H).
[0208] (S)— 4—「（1R.2R)—2 ターシャリーブチルジフエ二ルシラニルォキシ— 1— (3.
4.5 トリフルオロフェ -ル）プロピル Ί— 6 メチルモルホリン— 2.3 ジオンの合成 窒素雰囲気下、氷冷下に（S)—1 [(1R, 2R) 2—ターシャリーブチルジフエ- ルシラ -ルォキシ— 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）プロピルァミノ]プロパン— 2 オール（171mg)、 TEA(0.17ml)、4—(N, N ジメチルァミノ）ピリジン（8mg) の塩化メチレン（2ml)溶液へ、塩ィ匕ォキザリル (45ul)を滴下し、同温で 2時間撹拌し た。反応液に氷水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、 1規定塩酸、水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 9： 1〜3： 1)で精製し、表題化合物 96mgを 得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.02 (s, 9H), 1. 19(d, J = 6. OHz, 3H), 1.28
3
(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.20(dd, J = 5.6, 13.2Hz, 1H), 3.68(dd, J = 2.4, 13.2Hz, 1H), 4.42(dq, J = 5.6, 6. OHz, 1H), 4.62(ddq, J = 2.4, 5.6, 6.4Hz, 1H), 5.51(d, J = 5.6Hz, 1H), 6.82— 6.94 (m, 2H), 7.40— 7.5 4(m, 6H), 7.62(d, J = 8. OHz, 2H), 7.67(d, J = 8. OHz, 2H) .
[0209] (S)— 4—「（1R.2R)—2 ターシャリーブチルジフエ二ルシラニルォキシ— 1— (3.
4, 5 トリフルオロフェニル）プロピル Ί—2 ヒドロキシ— 6 メチルモルホリン— 3— オンの合成 窒素雰囲気下、 20°C下に、 （S)— 4— [ (1R, 2R)— 2 ターシャリーブチルジフ ェ-ルシラ -ルォキシ— 1一（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）プロピル] - 6—メチル モルホリン—2, 3 ジオン（95mg)の THF (3ml)溶液へ、 1. 06モル 水素化トリー sec ブチルホウ素リチウムの THF溶液（0. 25ml)を滴下し、同温で 30分間撹拌し た。反応液へ、 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 03ml)、 30%過酸ィ匕水素水（0. 0 7ml)を加え、氷冷下に 1時間撹拌した後、亜硫酸水素ナトリウム粉末（20mg)を加え 室温で 30分間撹拌した。反応液へ飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去 して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、表題ィ匕合物 93mgを得た。
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 1. 01 (s, 9H) , 1. l l (d, J = 6. 0Hz, 3H) , 1. 19
3
(d, J = 6. 4Hz, 3H) , 2. 88および 2. 99 (dd, J= 12. 0, 12. 0Hz, 1H) , 3. 12 および 3. 48 (dd, J = 2. 4, 12. 0Hz, 1H) , 3. 16および 3. 91 (d, J = 2. 8Hz, 1 H) , 4. 35-4. 55 (m, 2H) , 5. 11および 5. 30 (d, J = 3. 6Hz, 1H) , 5. 40およ び 5. 49 (d, J = 6. 8Hz, 1H) , 6. 79— 6. 94 (m, 2H) , 7. 38— 7. 54 (m, 6H) , 7. 65 (d, J = 8. 0Hz, 2H) , 7. 69 (d, J = 8. 0Hz, 2H) .
(Z)— (S)— 4—「（1R. 2R)— 2 ヒドロキシ— 1— (3. 4. 5 トリフルオロフェニル) プロピル Ί 2—「1ー「3 メトキシー4ー（4ーメチル 1H イミダゾール 1 ィル） フエ-ル Ίメチリデン Ί— 6—メチルモルホリン一 3—オンの合成
窒素雰囲気下、 （S)— 4— [ (1R, 2R)— 2 ターシャリーブチルジフエ-ルシラ- ルォキシ一 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）プロピル]— 2 ヒドロキシ一 6—メチ ルモルホリンー3—ォン（9211^)、トリフエ-ルホスフィン臭化水素酸塩（68mg)のァ セトニトリル (4ml)溶液を、 1時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残 渣をエタノール (4ml)に溶解し、実施例 1で得られた 3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒド（40mg)と、 TEA(0. 12ml)を加え、 窒素雰囲気下に室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をトリ フルォロ酢酸（lml)に溶解し、室温で 2時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液へ注ぎ込んだ後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧下に留去して得られた残渣を、 NHシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 1〜0： 1) で精製し、表題ィ匕合物 61.9mgを得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.33(d, J = 6. OHz, 3H), 1.42(d, J = 6. OHz
3
, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.20(dd, J = 9.6, 12.8Hz, 1H), 3.61(dd, J = 2.4, 12.8Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 4.42—4.52 (m, 2H), 5.35(d, J = 6.8Hz, 1 H), 6.85 (s, 1H), 6.95(s, 1H), 7.06— 7.15 (m, 2H), 7.22(d, J = 8. OH z, 1H), 7.33(dd, J=l.6, 8. OHz, 1H), 7.53(d, J=l.6Hz, 1H), 7.86 (s , 1H).
ESI - MS;m/z 502[M++H].
実施例 27
(Z)— 4—「（1R.2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3.4.5 トリフルオロフ ニル）プロピ ル1 2—「1ー「3 メトキシー4ー（4ーメチルー111ーィミダゾールー1ーィル）フェニ ル Ίメチリデン Ί 6.6—ジメチルモルホリンー3—オンの合成
[化 42]
Figure imgf000135_0001
実施例 26と同様の方法により、実施例 26で得られた（1R, 2R)— 2 ターシャリーブ チルジフエ-ルシラ -ルォキシ— 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）プロピルアミン (280mg)およびイソブチレンォキシド（63ul)を出発原料として、表題化合物 3.15 mg¾ ^守 7こ。 H— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.28 (s, 3H), 1.34(d, J = 6.0Hz, 3H), 1.47
3
(s, 3H), 2.31 (s, 3H)3. 19(d, J=12.8Hz, 1H), 3.61(d, J=12.8Hz, 1H ), 3.85 (s, 3H), 4, 46(dq, J = 6.8, 6. OHz, 1H), 5.40(d, J = 6.8Hz, 1H) , 6.91 (s, 1H), 6.93(s, 1H), 7.09— 7.17(m, 2H), 7.21(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.32(dd, J=l.6, 8.4Hz, 1H), 7.53(d, J=l.6Hz, 1H), 7.77(s, 1H).
ESI - MS;m/z 516[M++H].
実施例 28
(Z)— 4—「（R)— 1— (4—フルオロフェニル）— 2—ヒドロキシェチル 1— 2—「 1—「3 -メトキシ— 4— (4—メチル— 1H—イミダゾール— 1—ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ί - 6^6-ジメチノレモノレホリン— 3—オンの合成
[化 43]
Figure imgf000136_0001
実施例 26と同様にして、（R)—2—ターシャリーブチルジフエ-ルシラ -ルォキシ— 1 - (4—フルオロフェ -ル）ェチルァミン（300mg)およびイソブチレンォキシド（101 uL)を出発原料として、表題ィ匕合物を 3.48mg得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :1.25 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3
3
.06 (d, J=12.8Hz, 1H), 3.39(d, J=12.8Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.12 —4.23 (m, 2H), 5.87(dd, J = 6.0, 2.4Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.04-7.09 (m, 2H), 7.19(dd, J = 8.4, 4.8Hz, 1H), 7.29— 7.34 (m, 3H), 7.52(d, J=4.8Hz, 1H), 7.92 (s, 1H) .
ESI - MS;m/z 466[M++H].
実施例 29
(Z)— (6R)— 4—「（1R.2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3.4.5 トリフルオロフヱニル )プロピル Ί 2—「1ー「3 メトキシー4ー（4ーメチル 1H イミダゾール 1ーィル 1フエ-ル Ίメチリデン Ί— 6—メチルモルホ JJン一 3—オンの合成
[化 44]
Figure imgf000137_0001
[0214] 実施例 26と同様にして、実施例 26で得られた（1R, 2R)—2— tert—ブチルジフエ -ルシラ-ルォキシ—1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）プロピルァミン（500mg) および (R) - ( + )—プロピレンォキシド (0. 12ml)を出発原料として、表題化合物 1 44mgを得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.33(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.42(d, J = 6.4Hz
3
, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.25(dd, J=12.8, 2.4Hz, 1H), 3.62(dd, J=12.8 , 10.0Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.19(ddd, J=10.0, 6.4, 2.4Hz, 1H), 4 .50(td, J = 6.4, 6.0Hz, 1H), 5.41(d, J = 6.0Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6. 93 (s, 1H), 7.05-7.16 (m, 2H), 7.20(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.32(dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.51(d, J=l.6Hz, 1H), 7.74 (s, 1H) .
[0215] 実施例 30
(Z)— 4—「（1R.2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3.4.5 トリフルオロフ ニル）プロピ ル Ί 2—「 1一「 3 メトキシ 4一（4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）フエ- ル Ίメチリデン Ίモルホリンー 3—オンの合成 [化 45]
Figure imgf000138_0001
[0216] 「（1R.2R)— 2— (tert ブチルジフエ-ルシラ -ルォキシ） 1— (3.4.5 トリフ ルオロフ ニル）プロピルアミノ 1酢酸 ェチルエステルの合成
実施例 26で得られた（1R, 2R)— 2— tert—ブチルジフエ-ルシラ -ルォキシ— 1 一（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）プロピルアミン（274mg)の DMF (5ml)溶液へ、 炭酸セシウム（242mg)とブロモ酢酸ェチル（103ul)を加え、室温で 11時間撹拌し た。反応液へ氷水と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。有機層を半飽和食塩水 、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した 。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：ジェチルエーテル = 19: 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 190mgを得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :0.75(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.09 (s, 9H), 1.26
3
(t, J = 7.2Hz, 3H), 3.03(d, J=16.8Hz, 1H), 3.24(d, J=16.8Hz, 1H) , 3.57(d, J = 6.8Hz, 1H), 3.80— 3.92 (m, 1H), 4.19(q, J = 7.2Hz, 2H ), 6.88— 6.98 (m, 2H), 7.36— 7.48 (m, 6H), 7.67— 7.77 (m, 4H) .
[0217] 2—「（lR.2R)—2— (tert ブチルジフエニルシラニルォキシ）—1— (3.4.5 ト リフルォロ フエニル）プロピルアミノ Ίエタノールの合成
窒素雰囲気下、 [(1R, 2R)—2—(tert—ブチルジフエ-ルシラ-ルォキシ）ー1 (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）プロピルァミノ]酢酸 ェチルエステル（158mg)の T HF (3ml)溶液へ、水素化ホウ素リチウム（20mg)を加え、室温で 1日間撹拌した。反 応液へ飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、析出した不溶物をセライト濾去した。 濾液にメタノールを加えた後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル =4: 1)で精製し、表題ィ匕合物 103m gを得た。
ESI-MS;M/Z 488 [MH+]
[0218] 4—「（lR.2R)—2— (tert ブチルジフエニルシラニルォキシ）ー1 （3.4.5 ト リフルオロフェ -ル）プロピル Ίモルホリン— 2.3 ジオンの合成
2-[(lR, 2R) -2- (tert—ブチルジフエ-ルシラ -ルォキシ）—1— (3, 4, 5— トリフルオローフエ-ル）プロピルァミノ]エタノール（102mg)のシユウ酸ジェチル（2 ml)溶液を、 170°Cで 1時間 30分間撹拌した。シユウ酸ジェチルを減圧下に留去し て得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル =9: 1 〜6： 1)で精製し、表題ィ匕合物 48mgを得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :0.99 (s, 9H), 1. 18(d, J = 6.0Hz, 3H), 3.47
3
(ddd, J=14.0, 5.6, 3.2Hz, 1H), 3.83(ddd, J=14.0, 8.0, 3.6Hz, 1H ), 4.27-4.43 (m, 3H), 5.54(d, J = 5.2Hz, 1H), 6.80— 6.90 (m, 2H), 7.36-7.54 (m, 6H), 7.62(d, J = 8.0Hz, 2H), 7.67(d, J = 8.0Hz, 2H)
[0219] (Z)—4—「（lR.2 ー2—ヒドロキシー1ー（3.4.5 トリフルオロフェニル）プロピ ル Ί 2—「 1一「 3 メトキシ 4一（4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）フエ- ル Ίメチリデン Ίモルホリンー 3—オンの合成
実施例 26と同様の方法により、 4 [(1R, 2R) -2- (tert—ブチルジフヱ-ルシ ラ-ルォキシ）ー1ー（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）プロピル]モルホリン 2, 3— ジオン (47mg)から、表題ィ匕合物 18mgを得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.33(d, J = 6.0Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.41
3
(ddd, J=13.2, 6.4, 3.2Hz, 1H), 3.81 (ddd, J= 13.2, 7.2, 3.2Hz, 1H ), 3.87(s, 3H), 4.17(ddd, J=ll.2, 7.2, 3.2Hz, 1H), 4.30(ddd, J=l 1.2, 6.4, 3.2Hz, 1H), 4.51 (dt, J = 6.4, 6.0Hz, 1H), 5.42(d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.08— 7.17(m, 2H), 7.23 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.40(dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.43(d, J=l.6Hz, 1H), 8 .04 (s, 1H).
実施例 31
(Z) 4—「（1R.2R)-l-(3, 4 ジフルオロフェニル） 2 ヒドロキシプロピル Ί 一 2—「 1一「3 メトキシ一 4一 （4一メチル一 1H—イミダゾール一 1一ィル）フエニル Ί メチリデン Ίモルホリンー 3—オンの合成
[化 46]
Figure imgf000140_0001
(1R.2R)— 2 ターシャリーブチルジフエ-ルシラ-ルォキシ 1一（3.4 ジフル オロフ ニル）プロピルァミンの合成
実施例 26と同様にして、 1—ブロモ 3, 4 ジフルォロベンゼン（19g)から、表題 化合物を 5.37g得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :0.86(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.03 (s, 9H), 3.82
3
(d, J = 6.0Hz、 1H), 3.89(dq、J = 6.4, 6.0Hz, 1H), 6.95— 7.13 (m, 3H ), 7.32-7.44 (m, 6H), 7.59(dd, J = 7.2, 2.8Hz, 2H), 7.65(dd, J = 7. 2, 2.8Hz, 2H) .
(Z) 4—「（1R.2R)-l-(3.4 ジフルオロフ工ニル） 2 ヒドロキシプロピル Ί 2—「 1一「3 メトキシ 4一（4 メチル 1H—イミダゾール 1 ィル）フエニル Ί メチリデン Ίモルホリンー 3—オンの合成
実施例 26と同様にして、（1R, 2R)— 2 ターシャリーブチルジフエ-ルシラ -ルォ キシ— 1— (3, 4 ジフルオロフェ -ル）プロピルアミン（825mg)から、表題化合物を 7.3mg得た。このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.33(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.38
3
(m, IH), 3.76 (m, IH), 3.84 (s, 3H), 4. 13 (m, IH), 4.27 (m, IH), 4. 51(dq, J = 7.6, 6.4Hz, IH), 5.44(d, J = 7.6Hz, IH), 6.87(s, IH), 6. 92 (s, IH), 7. 14-7.20 (m, 3H), 7.27— 7.39 (m, 3H), 7.70 (s, IH) . 実施例 32
(Z)— (S) 4—「（1R.2R)—1— (4 フルオロフヱニル） 2 ヒドロキシプロピル Ί 2—「 1一「3 メトキシ 4一（4 メチル 1H—イミダゾール 1 ィル）フエニル Ί メチリデン Ί 6—メチルモルホリン 3—オンの合成
[化 47]
Figure imgf000141_0001
(1R, 2R) 2—ターシャリーブチルジフ 二ルシラニルォキシー —フノレ才ロフ ヱニル）プロピルァミンの合成
実施例 26と同様にして、 1—ブロモ—4 フルォロベンゼンから、表題化合物を 11 3mg得た。このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :0.83(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.03 (s, 9H), 3.85
3
(d, J = 6.0Hz、 IH), 3.92(dq、J = 6.4, 6.0Hz, IH), 6.92— 6.97 (m, 2H ), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.31— 7.43 (m, 6H), 7.59(dd, J = 7.2, 2.8Hz , 2H), 7.66(dd, J = 7.2, 2.8Hz, 2H) .
[0223] (Z)一（S)—4—「（1R.2R)—1— (4 フルオロフェニル） 2 ヒドロキシプロピル Ί
2—「 1 3 メトキシ 4 4 メチル 1H—イミダゾール 1 ィル）フエニル Ί メチリデン Ί 6—メチルモルホリン 3—オンの合成
実施例 26と同様にして、（1R, 2R)— 2 ターシャリーブチルジフエ-ルシラ -ルォ キシ 1一（4ージフルオロフェ -ル）プロピルァミンから、表題化合物を得た。このも のの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.30(d, J = 6.0Hz, 3H), 1.38(d, J = 6.4Hz
3
, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.12(dd, J=12.8, 10.0Hz, IH), 3.51(dd, J=12. 8, 2.8Hz, IH), 3.83 (s, 3H), 4.39—4.50 (m, 2H), 5.41(d, J = 7.6Hz, IH), 6.84 (s, IH), 6.92(s, IH), 7.04— 7.08 (m, 2H), 7.19(d, J = 8.0 Hz, IH), 7.30— 7.38 (m, 3H), 7.50 (s, IH), 7.70 (s, IH) .
[0224] 実施例 33
(Z)— 4—「（ 1R.2R)— 1— (4 フノレオ口フエ-ノレ） 2 ヒドロキシプロピノレ Ί 2— 「1一「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίメチリ デン 6._ 6—ジメチノレモノレホリン— 3—オンの合成
[化 48]
Figure imgf000142_0001
[0225] 実施例 27と同様にして、（1R, 2R)— 2 ターシャリーブチルジフエ-ルシラ -ルォ キシ 1一（4 フルオロフェ -ル）プロピルァミンから、表題化合物を 259mg得た。こ のものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.20 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6. OHz, 3H), 1.43
3
(s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.15(d, J=12.8Hz, IH), 3.52(d, J=12.8Hz, 1 H), 3.83 (s, 3H), 4.45(dq, J = 8.8, 6. OHz, IH), 5.47(d, J = 8.8Hz, 1 H), 6.89 (s, IH), 6.91 (s, IH), 7.03— 7.08 (m, 2H), 7.18(d, J = 8. OH z, IH), 7.30(dd, J = 8.0, 1.6Hz, IH), 7.36— 7.40 (m, 2H), 7.52 (d, J =1.6Hz, IH), 7.70 (s, IH) .
[0226] 実施例 34
(Z) (S)—4—「（lR.2R)-l-(3.4ージフルオロフェニル） 2 ヒドロキシプロ ピル， 2—「 1一「 3 メトキシ 4一（4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）フエ ニル Ίメチリデン Ί 6ーメチノレモノレホリン 3—オンの合成
[化 49]
Figure imgf000143_0001
[0227] 実施例 26と同様にして、（1R, 2R)— 2 ターシャリーブチルジフエ-ルシラ -ルォ キシ 1一（3, 4 ジフルオロフェ -ル）プロピルァミンから、表題化合物を 198mg得 た。このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.32(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.40(d, J = 6. OHz
3
, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.16(dd, J=12.8, 10. OHz, IH), 3.56(dd, J=12. 8, 2.8Hz, IH), 3.83 (s, 3H), 4.41—4.48 (m, 2H), 5.38(d, J = 7.6Hz, IH), 6.84 (s, IH), 6.92(s, IH), 7.11— 7.20 (m, 3H), 7.26— 7.32 (m , 2H), 7.50 (s, IH), 7.70 (s, IH) . 実施例 35
(Z) 4—「（1R.2R)-l-(3, 4 ジフルオロフェニル） 2 ヒドロキシプロピル Ί -2-Π-「3 メトキシー4 （メチルイミダゾ一ルー 1 ィル）フエニル Ίメチリデン Ί 6.6—ジメチルモルホリン 3—オンの合成
[化 50]
Figure imgf000144_0001
[0229] 実施例 27と同様にして、（1R, 2R)—2— (ターシャリーブチルジフエ-ルシラ-ル ォキシ）ー1 （3, 4 ジフルオロフェ -ル）プロピルァミンから、表題化合物を 172m g得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.24 (s, 3H), 1.33(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.45
3
(s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.17(d, J=12.8Hz, IH), 3.56(d, J=12.8Hz, 1 H), 3.84 (s, 3H), 4.45(dq, J = 7.6, 6.4Hz, IH), 5.42(d, J = 7.6Hz, 1 H), 6.89 (s, IH), 6.91 (s, IH), 7.14— 7.20 (m, 3H), 7.27— 7.32 (m, 2H), 7.52(s, IH), 7.70 (s, IH) .
[0230] 実施例 36
(Z)— (S)— 4—「（S)— 2 ヒドロキシ一 1—メチル 1— (3.4.5 トリフルオロフェ ニル）ェチル，ー2—「1ー「3 メトキシー4ー（4ーメチル 1H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル 1メチリデン 1 6 メチルモルホリン 3 オンの合成
[化 51]
Figure imgf000145_0001
文献（例えば、 J. Org. Chem.2001, 66, p8778)を参考にして調製した (R)— 2 ターシャリーブチルジフエニルシラニルォキシ 1ーメチルー 1一（3, 4, 5 トリフ ルォロフエ-ル)ェチルァミンを原料として、実施例 26と同様に（S) 4— [(S) -2- (ターシャリーブチルジフエ-ルシラ-ルォキシ） 1ーメチルー 1一（3, 4, 5 トリフ ルォロフエ-ル）ェチル]モルホリン 2, 3 ジオンから、表題化合物を 2.2mg得た
。このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.43(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.70 (s, 3H), 2.32
3
(s, 3H), 3. 14 (m, IH), 3.20 (m, IH), 3.72(d, J=12.8Hz, IH), 3.86 ( s, 3H), 4. 14(d, J=12.8Hz, IH), 4.33 (m, IH), 6.79 (s, IH), 6.95 (s, IH), 6.95— 7.01 (m, 2H), 7.22(d, J = 8.0Hz, IH), 7.34(d, J = 8.0Hz , IH), 7.50 (s, IH), 7.85 (s, IH) .
実施例 37
(Z) (6S) 2—「1 「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1ーィ ノレ）フエ二ノレ 1メチリデン 1 6 メチノレー 4一「（S)— 1一（3.4.5 トリフノレ才口フエ二 k)ェチル Ί ルホ ン— 3—オンの合成
[化 52]
Figure imgf000146_0001
[0232] (R)-l-(3.4.5—トリフルオロフェ -ル）エタノールの合成
窒素雰囲気下、—30°Cに冷却した（ + )—DIP—クロリド（11.8g)の THF(200ml )溶液へ、 3, 4, 5—トリフルォロアセ卜フエノン（5. Og) [CAS220141— 73— 1]を滴 下し、同温で 5時間さらに室温で 1時間撹拌した後、 THFを減圧下に留去した。得ら れた残渣のジェチルエーテル（ 150ml)溶液へ、ジエタノールァミン 6.5mlを滴下し 、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾去した後、溶媒を留去した。さらに得られた残渣 へへキサンを加え、不溶物を再度濾去し、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へプタン:酢酸ェチル=19:1〜4:1)で精製し、表題化合物 3.69gを得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.46(d, J = 6.8Hz, 3H), 4.85(q, J = 6.8, 1
3
H), 6.98-7.05 (m, 2H) .
[0233] 5—（（5)—1ーァジドェチル）ー1.2.3—トリフルォロベンゼンの合成
氷冷下に（R)— 1— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）エタノール（3.6g)とジフエ- ル燐酸アジド（6. Oml)のトルエン（70ml)溶液へ、 1, 8—ジァザビシクロ [5, 4, 0]ゥ ンデク—7—ェン (4.1ml)を滴下し、同温で 1時間さらに室温で終夜撹拌した。反応 液へ水を加えて分液後、水層をトルエンで再抽出した。合わせた有機層を、 1規定塩 酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラム クロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル =49: 1)で精製し、表題化合物 858mgを H— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.50(d, J = 6.8Hz, 3H), 4.56(q, J = 6.8, 1
3
H), 6.92-7.01 (m, 2H) .
[0234] (S)-l-(3.4.5 トリフルオロフェ -ル）ェチルァミンの合成
窒素雰囲気下、 5—((S)—l アジドエチル）ー1, 2, 3 トリフルォロベンゼン（8 58mg)の THF(20ml)溶液へ、トリフエ-ルホスフィン（1.23g)をカ卩えて室温で 5分 間撹拌後、水（2.5ml)を加え 60°Cで 2.5時間撹拌した。反応液を室温に戻した後 、 2規定塩酸で抽出した（2回)。塩酸抽出層を酢酸ェチルで洗浄した後、 5規定水酸 化ナトリウム水溶液で塩基性とし、塩化メチレンで抽出した（2回)。塩化メチレン層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、表題ィ匕合物 348mgを 得た。さらに、反応液の酢酸ェチル希釈液中に残った表題化合物を回収するため、 以下の操作を行った。ジェチルエーテルを加えた後、水で抽出した。水抽出層をジ ェチルエーテルで洗净した後、 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液で塩基性とし、塩化メ チレンで抽出した（2回)。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を 減圧下に留去して、表題ィ匕合物 413mgを得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.33(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.08(q, J = 6.4, 1
3
H), 6.95— 7.04 (m, 2H) .
[0235] (Z) (6S) 2—「1 「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1ーィ ノレ）フエ二ノレ 1メチリデン 1 6 メチノレー 4一「（S)— 1一（3.4.5 トリフノレ才口フエ二 ル）ェチル 1モルホリン 3 オンの合成
実施例 18および実施例 19と同様にして、（S)— 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ- ル）ェチルァミン（1.15g)および（S)—(—）—プロピレンォキシド（0.46ml)を出発 原料として、表題ィ匕合物 882mgを得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.40(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.54(d, J = 7.2Hz
3
, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.96(dd, J=12.8, 5.6Hz, 1H), 3.20(dd, J=12.8 , 3.2Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.30—4.40 (m, 1H), 6.04(q, J = 7.2Hz, 1 H), 6.88 (s, 1H), 6.92(d, J=l.2Hz, 1H), 6.92— 7.00 (m, 2H), 7.20 ( d, J = 8.0Hz, 1H), 7.33(dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.50(d, J=l.6Hz, 1 H), 7.86(d, J=l.2Hz, 1H) . ¾ί ( o)ベ ε—べ ίϊ^ ¾
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(R)— 2 ターシャリーブトキシカルボニルァミノ一 6—ォキソ 6— (3. 4. 5 トリフ ルオロフェニル）へキサン酸 メチルエステルの合成
(R)— 6—ォキソピペリジン— 1, 2 ジカルボン酸 1—ターシャリーブチルエステル 2—メチルエステル（CAS No. 183890- 36-0, 7. 5g)の THF (200mL)溶液 に、 40°C下、 3, 4, 5 トリフルオロフェ-ルマグネシウムブロミド（0. 35M ジェチ ルエーテル溶液、 lOOmL)を滴下し、その反応液を室温で 6時間攪拌した。その反 応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得ら れた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (溶出溶媒：ヘプタン→ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1)で精製すること により、表題化合物 4. Ogを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 412[M+ + Na] .
(2R. 6S) -6 - (3. 4. 5 トリフルオロフェ -ル）ピぺリジン— 2 カルボン酸 メチ ルエステルの合成
(R)— 2 ターシャリーブトキシカルボ-ルァミノ一 6—ォキソ 6— (3, 4, 5 トリフ ルオロフヱ-ル）へキサン酸 メチルエステル（4. Og)の酢酸ェチル（20mL)溶液に 、 4N塩酸の酢酸ェチル溶液（20mL)をカ卩え、その反応液を室温で 14時間攪拌した 。反応液を減圧下濃縮後、残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配し た。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣の 酢酸ェチル（50mL)溶液に、 10%パラジウム—炭素（lOOmg)をカ卩え、その反応液 を水素気流下室温で 6時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下で 濃縮することにより、標題化合物 2.7gを得た。このものの物性値は以下の通りである
ESI-MS;m/z 274[M++H].
[0242] 「（2R.6S)— 6—（3.4.5 トリフルオロフェニル）ピぺリジン一 2—ィル，メタノール の合成
(2R, 6S)— 6—（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ピぺリジン— 2—カルボン酸 メチ ルエステル（270mg)の THF(5mL)溶液に、—20°C下、 LAH(75mg)を 15分かけ て 3回に分けて加えた。その反応液を— 20°Cで 1時間攪拌し、反応液に水（0. lmL ), 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. lmL)および水（0.3mL)を順次カ卩えた。その 混合物を室温まで昇温し、セライト上で濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより、 標題ィ匕合物 242mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 246[M++H].
[0243] (4R.6S)-6-(3.4.5—トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロピリド「2.1— Cl「l.4 Ίォキサジン 3.4—ジオンの合成
[(2R, 6S)— 6—（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ピぺリジン一 2—ィル]メタノール (242mg)とシユウ酸ジェチル（1.3mL)の混合物を 120°Cで 1時間加熱攪拌した。 反応液を室温まで放冷し、析出した固形物を濾取した。得られた固形物をエーテル で洗浄し、風乾することにより、標題ィ匕合物 228mgを得た。このものの物性値は以下 の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.36— 1.48(m, 1H), 1.58— 1.67 (m, 1H),
3
1.70-1.87 (m, 2H), 2. 10— 2.24 (m, 2H), 4.09—4.18 (m, 1H), 4.37 (t, J=ll.6Hz, 1H), 4.43(dd, J=ll.6, 3.6Hz, 1H), 5.19(t, J=4. OHz , 1H), 6.82-6.90 (m, 2H) .
[0244] 丄 4R, 6S)— 3 ヒドロキシ一 6— (3.4.5 トリフルオロフェニル）ヒドロキシへキサヒ ドロピリド「2. 1— Cl「l. 4Ίォキサジン 4 オンの合成
(4R, 6S)— 6— (3, 4, 5 卜リフルオロフェ -ル）へキサヒドロピリド [2, 1— C] [l, 4 ]ォキサジン 3, 4 ジオン（228mg)の THF (lOmL)溶液に、—15°C下、 1Mトリ —s ブチルヒドロほう酸リチウム THF溶液（0. 79mL)を滴下し、その反応液を— 15 °Cで 3時間攪拌した。反応液に 5規定水酸化ナトリウム水溶液 (0. 25mL)と 20%過 酸化水素水（0. 05mL)を— 15°Cで順次カ卩え、その反応液を室温まで放冷し、 1時 間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配し た。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃 縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 1 : 1→酢酸ェチル)で精製することにより、表題ィ匕合物 240mgを得た。このものの物性 値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 302[M+ +H] .
(Z) (6S. 9aR)—3— ί 1—「3 メトキシー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン，— 6— (3. 4. 5 トリフルオロフ工ニル）へキサヒドロピリド「2. l-ci ri. 4Ίォキサジン 4 オンの合成
(4R, 6S)— 3—ヒドロキシ一 6— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ヒドロキシへキサヒ ドロピリド [2, 1 -C] [1, 4]ォキサジン一 4—オン（240mg)とトリフエ-ルホスホ-ゥ ムブロミド（328mg)のァセトニトリル（lOmL)溶液を 1時間加熱還流後、室温まで放 冷した。その反応液に、 3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1ーィル )べンズアルデヒド（172mg)およびトリェチルァミン（0. 33mL)をカ卩え、その反応液 を室温で 13時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分 配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマトレックス NH ;溶 出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 9 : 1)で精 製することにより、表題ィ匕合物 1300mgを得た。このものの物性値は以下の通りであ る。
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 1. 38— 1. 58 (m, 2H) , 1. 66— 1. 84 (m, 2H) ,
3
2. 06— 2. 14 (m, 1H) , 2. 17— 2. 28 (m, 1H) , 2. 30 (s, 3H) , 3. 86 (s, 3H) , 4.04(t, J=10.0Hz, 1H), 4.06—4. 14 (m, 1H), 4.36(brd, J = 8.4Hz, 1H), 5.26(t, J=4. OHz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.86— 6.93 (m, 2H), 6.94 (brs, 1H), 7.21(d, J = 8. OHz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.3 9(d, J=l.6Hz, 1H), 7.73 (brs, 1H) .
実施例 41
(Z) - (6S.9aR)-6-(3.4ージフルオロフェニル）ー3— 一「3—メトキシー4 (4ーメチルー 1H イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロピリド「2.1 elf!.4Ίォキサジン 4 オンの合成
[化 56]
Figure imgf000153_0001
(R) 2 ターシャリーブトキシカルボニルアミノー 6— (3, 4ージフルオロフェニル）6 ーォキソへキサン酸 メチルエステルの合成
(R)— 6—ォキソピペリジン— 1, 2 ジカルボン酸 1—ターシャリーブチルエステル 2—メチルエステル（CAS No. 183890-36-0, 5.8g)の THF(200mL)溶液 に、 40°C下、 3, 4 ジフルオロフェ-ルマグネシウムブロミド（0.5M THF溶液、 50mL)を滴下し、その反応液を— 40°Cで 7時間攪拌した。その反応液に飽和塩ィ匕 アンモ-ゥム水および酢酸ェチルを加え、その混合物を室温まで昇温した。その後、 有機層を分配し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン→ヘプタン：酢酸ェチ ル 1 : 1)で精製することにより、表題化合物 3. 8gを得た。このものの物性値は以下の 通りである。
ESI-MS ;m/z 394[M+ + Na] .
[0247] (2R. 6S)— 6—（3. 4 ジフルオロフェニル）ピぺリジン 2 力ルボン酸 メチルェ ステルの合成
(R)—2 ターシャリーブトキシカルボ-ルァミノ 6— (3, 4 ジフルオロフェ-ル）6 ーォキソへキサン酸 メチルエステル（3. 8g)の酢酸ェチル（20mL)溶液に、 4N塩 酸の酢酸ェチル溶液（20mL)を加え、その反応液を室温で 5時間半攪拌した。反応 液を減圧下濃縮後、残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得 られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣のメタノ ール（20mL)溶液に、 10%パラジウム 炭素（50mg)をカ卩え、その反応液を水素気 流下室温で 2時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下で濃縮する ことにより、標題化合物 2. lgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI - MS ;m/z 256 [M+ +H] .
[0248] 「（2R. 6S)— 6—（3. 4 ジフルオロフェ -ル）ピぺリジン 2—ィル Ίメタノールの合 成
(2R, 6S)— 6—（3, 4 ジフルオロフェ -ル）ピぺリジン 2—力ルボン酸 メチルェ ステル（300mg)の THF (5mL)溶液に、—15°C下、 LAH (90mg)を 15分かけて 3 回に分けて加えた。その反応液を— 15°Cで 1時間攪拌し、反応液に水（0. lmL)、 5 規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. lmL)および水（0. 3mL)を順次加えた。その混合 物を室温まで昇温し、セライト上で濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより、標題 化合物 267mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI - MS ;m/z 228 [M+ +H] .
[0249] (4R. 6S)— 6—（3. 4 ジフルオロフェニル）へキサヒドロピリド「2. l -Cl f l. 4Ίォ キサジン 3. 4—ジオンの合成
[ (2R, 6S)— 6—（3, 4 ジフルオロフヱ-ル）ピぺリジン 2 ィル]メタノール（2 67mg)とシユウ酸ジェチル（1.6mL)の混合物を 120°Cで 1時間加熱攪拌した。反 応液を室温まで放冷し、析出した固形物を濾取した。得られた固形物をエーテルで 洗浄し、風乾することにより、標題ィ匕合物 192mgを得た。このものの物性値は以下の 通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.38— 1.48(m, 1H), 1.55— 1.66 (m, 1H),
3
1.68-1.83 (m, 2H), 2. 12— 2.25 (m, 2H), 3.99—4.18 (m, 1H), 4.35 (t, J=ll.6Hz, 1H), 4.42(dd, J=ll.6, 3.2Hz, 1H), 5.27(t, J=4. OHz , 1H), 6.94-6.99 (m, 1H), 7.01— 7.07 (m, 1H), 7.10— 7.17(m, 1H)
[0250] (4R.6S)— 6—（3.4 ジフルオロフ工ニル） 3 ヒドロキシへキサヒドロピリド「2.1
-Ciri.4Ίォキサジン 4 オンの合成
(4R, 6S)— 6—（3, 4 ジフルオロフェ -ル）へキサヒドロピリド [2, 1— C][1, 4]ォ キサジン—3, 4 ジオン（192mg)の THF(lOmL)溶液に、—15°C下、 1Mトリー s ーブチルヒドロほう酸リチウム THF溶液（0.71mL)を滴下し、その反応液を—15°C で 3時間攪拌した。反応液に 5規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.25mL)と 20%過酸 化水素水（0.05mL)を— 15°Cで順次カ卩え、その反応液を室温まで放冷し、 1時間 攪拌した。反応液に酢酸ェチルと亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した 。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1 →酢酸ェチル)で精製することにより、表題ィ匕合物 15 lmgを得た。このものの物性値 は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 284[M++H].
[0251] (Z) - (6S.9aR)-6-(3.4ージフルオロフェニル）ー3— 一「3 メトキシー4一
(4ーメチルー 1H イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロピリド「2.1 elf!.4Ίォキサジン 4 オンの合成
(4R, 6S)— 6—（3, 4 ジフルオロフェ-ル）一3 ヒドロキシへキサヒドロピリド [2, 1 -C][l, 4]ォキサジン一 4—オン（151mg)とトリフエ-ルホスホ-ゥムブロミド（220 mg)のァセトニトリル（7mL)溶液を 1時間加熱還流後、室温まで放冷した。その反応 液に、 3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒ ド（115mg)およびトリェチルァミン (0.22mL)をカ卩え、その反応液を室温で 12時間 攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた 有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン： 酢酸ェチル 1:1→酢酸ェチル)で精製することにより、表題ィ匕合物 150mgを得た。こ のものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 466[M++H].
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.38— 1.58 (m, 2H), 1.66— 1.80 (m, 2H),
3
2. 10-2.28 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.03(t, J=10.4Hz, 1H), 4.05-4.16 (m, 1H), 4.35 (dd, J=10.4, 2.0Hz, 1H), 5.33(t, J = 4.0Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.92(brs, 1H), 6.98— 7.02 (m, 1H), 7.04 -7. 16 (m, 2H), 7.20(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.35(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.3 6(dd, J = 8.0, 2.0Hz, 1H), 7.71(d, J=l.2Hz, 1H) .
実施例 42
(Z) - (6S.9aR)-6-(2.6 ジフルォロピリジン— 3—ィル）—3— il—「3 メト キシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロピリ Γ2. l-ciri.4Ίォキサジン 4 オンの合成
[化 57]
Figure imgf000157_0001
(R) 2 ターシャリーブトキシカルボニルアミノー 6— (2. 6 ジフルォロピリジンー3 ィル） 6—ォキソへキサン酸 メチルエステルの合成
2, 6 ジフルォロピリジン（492mg)の THF (25mL)溶液に、—78°C下、 LDA(1 . 5M THF溶液、 3. 2mL)を加え、その反応液を— 78°Cで 2時間半攪拌した。そ の反応液に、 78°C下、（R)— 6—ォキソピペリジン— 1, 2 ジカルボン酸 1—タ ーシャリーブチルエステル 2—メチルエステル（CAS No. 183890— 36— 0、 1. Og)の THF (5mL)溶液をカ卩え、その反応液を— 78°Cで 1時間、さらに 0°Cで 2時間 半攪拌した。その反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水および酢酸ェチルを加え、その 混合物を室温まで昇温した。その後、有機層を分配し、得られた有機層を硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒:ヘプタン:酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル)で精製することにより、表題化合物 1 48mgを得た。このものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS ;m/z 395 [M+ + Na] .
(Z) - (6S. 9aR) -6- (2. 6 ジフルォロピリジン— 3—ィル）—3— i l—「3 メト キシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίへキサヒドロピリ Γ2. l-ci ri. 4Ίォキサジン 4 オンの合成 実施例 41と同様の方法により、 (R)—2—ターシャリーブトキシカルボ-ルァミノ 6 — (2, 6 ジフルォロピリジン— 3—ィル） 6—ォキソへキサン酸 メチルエステル（14 8mg)力も標題ィ匕合物 18mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.44— 1.63 (m, 2H), 1.68— 1.81 (m, 1H),
3
1.85— 1.94 (m, 1H), 2.09— 2.27 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.84 (s, 3H) , 4.05(t, J=10. OHz, 1H), 4.07—4. 15 (m, 1H), 4.39(brd, J = 8.4Hz, 1H), 5.25(t, J = 5.2Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.79(dd, J = 8.0, 3.2Hz, 1 H), 6.92(brs, 1H), 7. 19(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.35(dd, J = 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.36(d, J=l.6Hz, 1H), 7.70(brs, 1H), 7.73(dd, J=17.2, 8. OH z, 1H).
実施例 43及び実施例 44
(Z) 4一「（R) 1一（2.6 ジフルォロピリジン 3 ィル）ェチル Ί 2—「1一「3 -メトキシ— 4— (4 メチル— 1H—イミダゾール— 1—ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ί - モルホリン— 3—オン及び（Z) 4—「（S) 1— (2.6 ジフルォロピリジン— 3—ィ ル）ェチル，ー2—「1ー「3 メトキシー4ー（4ーメチル 1 H イミダゾール 1ーィ ル）フエニル 1メチリデン Ί モルホリン— 3 オンの合成
[化 58]
Figure imgf000158_0001
実施例 22の別ルート合成と同様にして、 2, 6 ジフルォロピリジン、アミノエタノ一 ル及び 3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒ ドを出発原料として、ラセミの表題ィ匕合物を得た。得られたラセミ体をダイセル製 CHI RALPAK™ IA (2cm X 25cm:移動相；へキサン：エタノール 6 :4)にて分取し、 保持時間 18分の表題光学活性体 (38.7mg)および保持時間 22分の表題光学活 性体 (37.9mg)を得た。 保持時間 18分 (実施例 43)の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.68(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.41
3
-3.47 (m, 1H), 3.63— 3.68 (m, 1H), 3.85(s, 3H), 4.22—4.28 (m, 2 H), 5.77(q, J = 6.8Hz, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 6.87(dd, J = 8.4, 2.8Hz, 1 H), 6.92(s, 1H), 7.20(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.35(d, J = 8.4Hz, 1H), 7. 38 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.00 (dd, J=16.8, 8.4Hz, 1H) .
保持時間 22分の表題光学活性体 (実施例 44)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.68(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.41
3
-3.47 (m, 1H), 3.63— 3.68 (m, 1H), 3.85(s, 3H), 4.22—4.28 (m, 2 H), 5.77(q, J = 6.8Hz, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 6.87(dd, J = 8.4, 2.8Hz, 1 H), 6.92(s, 1H), 7.20(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.35(d, J = 8.4Hz, 1H), 7. 38 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.00 (dd, J=16.8, 8.4Hz, 1H) .
実施例 45および実施例 46
(Z)一 (S)一 4一「（S) 1一（2 フルォロピリジン一 5 ィル）ェチル Ί一 2—「1一「3 -メトキシ— 4— (4 メチル— 1H—イミダゾール— 1—ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ί - 6 メチルモルホリン 3 オン及び（Ζ)— (S) 4一「（R)—1 （2 フルォロピリジ ン 5 ィル）ェチル，ー2—「1ー「3 メトキシー4ー（4ーメチル 1 H イミダゾー ルー 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ί 6 メチルモルホリン 3 オン及びの合成 [化 59]
Figure imgf000159_0001
1一（6 フルォロピリジン一 3 ィル）ェチルァミンの合成
実施例 22と同様の方法により、 6 フルォロニコチン酸（10g)から、 1ー（6 フル ォロピリジン一 3—ィル）エタノン（7.8g)を合成し、 1— (6—フルォロピリジン一 3—ィ ル)エタノン（1.09g)から、表題ィ匕合物（457mg)を得た。このものの物性値は以下 の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.40(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.21(q, J = 6.4Hz
3
, IH), 6.90(dd, J = 3.2, 8.4Hz, IH), 7.84 (m, IH), 8.17(d, J = 0.8Hz , IH).
(Z) - (S) -4- Γ (S) - 1 - (6 -フルォロピリジン 3 ィル）ェチル Ί 2—「 1一「3 ーメトキシ 4一（4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ί 6 メチルモルホリンー3 オン及び（Z)— (S) 4一「（R)—1 （6 フルォロピリジ ン 3 ィル）ェチル Ί 2—「1ー「3 メトキシー4ー（4ーメチル 1 H—イミダゾー ルー 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ί 6 メチルモルホリン 3 オン及びの合成 実施例 22と同様の方法により、 1— (6—フルォロピリジン一 3—ィル）一ェチルアミ ン (457mg)力も表題ィ匕合物のジァステレオマー混合物 (48mg)を粗精製物として得 た。得られたジァステレオマー混合物（45mg)をダイセル製 CHIRALPAK™ IA ( 2cm X 25cm:移動相；へキサン：エタノール 8 :2)にて分取し、 IAにて保持時間 57 分の表題光学活性体 (20mg)および保持時間 63分の表題光学活性体 (6.8mg)を 得た。
表題ィ匕合物のジァステレオマー混合物の物性値は以下の通りである。
ESI - MS;m/z 437[M++H].
保持時間 57分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.39(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.62(d, J = 7.6Hz
3
, 3H), 2.30(d, J = 0.8Hz, 3H), 2.95(dd, J = 9.6, 12.8Hz, IH), 3.26 ( dd, J = 2.8, 13.2Hz, IH), 3.85 (s, 3H), 4.37 (m, IH), 6.15(q, J = 7.2 Hz, IH), 6.89 (s、 IH), 6.93 (s, IH), 6.96(dd, J = 2.8, 8.4Hz, IH), 7. 21(d, J = 8. OHz, IH), 7.34 (m, IH), 7.51(d, J=l.6Hz, IH), 7.72 (d, J =1.2Hz, IH), 7.77 (m, IH), 8.21 (dd, J=l.2, 1.2Hz, IH) .
保持時間 63分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.42(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.61(d, J = 7.2Hz
3
, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.99(dd, J = 2.8, 12.4Hz, IH), 3.40(dd, J=10.0 , 12.4Hz, IH), 3.86 (s, 3H), 4.13 (m, IH), 6.17(q, J = 6.8Hz, IH), 6 .89(s、 1H), 6.94 (s, 1H), 6.96(dd, J = 2.8, 8.8Hz, 1H), 7.21(d, J = 8 .4Hz, 1H), 7.34(dd, J=l.6, 8.4Hz, 1H), 7.53(d, J=l.6Hz, 1H), 7. 73(d, J=l.2Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.22(d, J=l.6Hz, 1H) .
[0258] 実施例 47および実施例 48
(Z)一 (S)一 4一「（S) 1一 （2 フルォロピリジン一 4一ィル）ェチル Ί一 2— 一「3 ーメトキシ 4一（4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデン } 6 メチルモルホリンー3 オン及び（Ζ)— (S) 4一「（R)—1 （2 フルォロピリジ ン一 4一ィル）ェチル Ί一 2 ー「 3 メトキシー4一 （4一メチル一 1 H—イミダゾー ルー 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデン } 6 メチルモルホリン 3 オンの合成
[化 60]
Figure imgf000161_0001
[0259] 実施例 22と同様の方法により調製した 1— (2 フルォロピリジン— 4—ィル)ェチル ァミンから、実施例 22と同様の方法でジァステレオマー混合物の標題ィ匕合物を得た 。この化合物をダイセル製 CHRALCEL OD— H (2cmX 25cm:移動相；エタノー ル—へキサン系）にて分取し、保持時間 23分の標題ィ匕合物 (実施例 47)および保持 時間 26分の標題化合物（実施例 48)を得た。実施例 47の物性値は以下の通りであ る。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.42(d, J = 6.0Hz, 3H), 1.60(d, J = 7.2Hz
3
, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.03(dd, J=12.4, 9.2Hz, 1H), 3.24(dd, J=13.2 , 2.8Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.34—4.42 (m, 1H), 6. ll(t, J = 7.2Hz, 1 H), 6.89(brs, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.94(brs, 1H), 7.14(brd, J = 5.2Hz, 1H), 7.22(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.35(dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.52 (d, J =1.6Hz, 1H), 7.73(d, J=l.2Hz, 1H), 8.23(d, J = 5.2Hz, 1H) .
[0260] 実施例 49および実施例 50
lZ)-(S}-4- LIS} 1 し 5 フルォロピ ジン― 2 ィル）ェチル Ί -2-[1-[3 ーメトキシ 4 4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ί 6 メチルモルホリン 3 オン及び（Z)— (S) 4一「（R)—1 （5 フルォロピリジ ン 2 ィル）ェチル Ί 2—「1ー「3 メトキシー4ー（4ーメチル 1 H—イミダゾー ルー 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ί 6 メチルモルホリン 3 オン及びの合成 [化 61]
Figure imgf000162_0001
[0261] 1 5 フルォロピリジン 2 ィル） エタノンの合成
2 ブロモ—5 フルォロ—ピリジン（5g)を含むァセトニトリル（250mL)溶液に、ョ ゥ化銅（811mg)、 1—エトキシビュルトリ— n—ブチルスズ（19. 2mL)、ビス（トリフエ -ルホスフィン)パラジウム (Π)クロリド（lg)を加え、窒素雰囲気下 100°Cで 2時間加 熱撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチルで希 釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒 を留去した。残渣をアセトン（120mL)に希釈し、（1S)— ( + )— 10—カンファースル ホン酸（9. 9g)を加え、薄層クロマトグラフィーにて、 目的物の生成を確認後、減圧下 溶媒を留去した。残渣をエーテルで希釈し、炭酸ナトリウムで中和し、水を加え、有機 層を分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（担体:クロマトレックス、溶出溶媒:へキサン:酢酸ェチル)で精製し、表題 化合物を 3. 55g得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 2. 71 (s, 3H) , 7. 51 (m, 1H) , 8. l l (ddd J = 0
3
. 4, 4. 8, 8. 8Hz, 1H) , 8. 51 (d, J = 2. 8Hz, 1H) .
[0262] 1一（5 フルォロピリジン 2 ィル）ーェチルァミンの合成
1— (5 フルォロピリジン— 2—ィル）—エタノン（525mg)から、実施例 22と同様の 方法で、表題ィ匕合物 (483mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 1. 42 (d, J = 6. 4Hz, 3H) , 4. 18 (q, J = 6. 4Hz , 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 8.41(d, J = 2.4Hz, 1H) .
(Z) (S) 4一「（S) 1一（5 フルォロピリジン 2 ィル）ェチル Ί 2—「1一「3 ーメトキシ一 4一 （4一メチル一 1H イミダゾール一 1一ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ί一 6 メチルモルホリン 3 オン及び（Z)— (S) 4一「（R)—1 （5 フルォロピリジ ン 2 ィル）ェチル Ί 2—「1ー「3 メトキシー4ー（4ーメチル 1 H—イミダゾー ルー 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ί 6 メチルモルホリン 3 オン及びの合成 実施例 22と同様の方法により、 1— (5—フルォロピリジン一 2—ィル）一ェチルアミ ン (483mg)力も表題ィ匕合物のジァステレオマー混合物（248mg)を粗精製物として 得た。得られたジァステレオマー混合物（30mg)をダイセル製 CHIRALPAK™ O D-H(2cm X 25cm：移動相；へキサン：エタノール 8： 2)とダイセル製 CHIRALP AK™ AD— H(2cmX25cm:移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 23分の 表題光学活性体 (1.7mg)および保持時間 27分の表題光学活性体 (3.9mg)を得 た。
表題ィ匕合物のジァステレオマー混合物の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 437[M++H].
保持時間 23分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.37(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.61(d, J = 7.2Hz
3
, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.17(dd, J=l.2, 13.2Hz, 1H), 3.52(dd, J = 2.8, 13.2Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.37 (m, 1H), 6.06(q, J = 6.4Hz, 1H), 6. 84 (s、 1H), 6.92 (s, 1H), 7.20(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.37 -7.40 (m, 2H), 7.51(d, J=l.2Hz, 1H), 7.71(d, J=l.2Hz, 1H), 8.4 2(dd, J=l.2, 1.2Hz, 1H) .
保持時間 27分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.43(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.60(d, J = 7.2Hz
3
, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.43— 3.56 (m, 2H), 3.85(s, 3H), 4. 17(m, 1H), 6.02(q, J = 6.8Hz, 1H) , 6.83(s、 1H) , 6.93 (s, 1H) , 7.20(d, J = 8.0Hz , 1H), 7.32 (d, 1H), 7.36— 7.43 (m, 2H), 7.53(d, J=l.6Hz, 1H), 7. 71(d, J=l.2Hz, 1H), 8.41(d, J=l.6Hz, 1H) . 実施例 51
(Z) (S) -4-「（S) 1— (2—クロ口ピリジンー4 ィル）ェチル Ί 2— Π - Γ3- メトキシ 4一（4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ί 6 メチルモルホリンー 3—オンの合成
[化 62]
Figure imgf000164_0001
[0265] 1一（2 クロ口ピリジンー4 ィル）エタノンの合成
実施例 22と同様の方法により、 2 クロ口イソニコチン酸 (8. 5g)から、表題化合物（ 7. 18g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 2. 63 (s, 3H) , 7. 66 (m, 1H) , 7. 77 (m, 1H) ,
3
8. 59 (m, 1H) .
[0266] (R)—1— (2—クロ口ピリジン— 4—ィル）エタノールの合成
( + )— DIP クロリド（19. 2g)を含むテトラヒドロフラン（340mL)溶液に、 1— (2— クロ口ピリジン一 4—ィル）エタノン（7. 18g)を含むテトラヒドロフラン（10mL)溶液を — 20°Cで滴下し、そのままの温度で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧下溶 媒を留去した。残渣をエーテルで希釈し、ジエタノールァミン（12. lg)を加え、室温 で 4時間撹拌した。不溶物をセライトで濾別し、母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー（担体:クロマトレックス、溶出溶媒:ヘプタン:酢酸ェチル）にて精 製し、表題化合物（3. 84g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 1. 50 (d, J = 6. 8Hz, 3H) , 4. 90 (m, 1H) , 7. 2 Km, 1H), 7.36 (m, 1H), 8.34(dd, J = 0.4, 5.2Hz, 1H) .
[0267] 4— ((S)— 1 アジドエチル） 2 クロ口ピリジンの合成
窒素雰囲気下、 （R)—1— (2—クロ口ピリジン— 4—ィル）エタノールを含むトルエン (50mL)溶液に、ジフエ-ルホスホリルアジド（6.57mL)を加え、 0°Cに冷却した。反 応液に DBU(4.52mL)をカ卩え、室温まで昇温し、終夜撹拌した。反応液に水とェ 一テルを加え、有機層を分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス、溶出溶媒：へキサン：酢酸ェチル、 にて精製し、表題化合物 (4.44g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.55(d, J = 6.8Hz, 3H), 4.62(d, J = 6.8Hz
3
, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 8.39(dd, J = 0.4, 5.2Hz, 1H) .
[0268] (S)—1— (2 クロ口ピリジンー4 ィル）ェチルァミンの合成
4— ((S)—1—アジドエチル） 2 クロ口ピリジン（4.44g)を含むテトラヒドロフラン —水（4:1、 50mL)溶液に、トリフエ-ルホスフィン（9.56g)を加え、 60。Cで 2時間、 加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。残渣にクロ口ホルムと 5規定塩酸を加え、水層を分配した。水層を 5規定水酸化ナトリウムで塩基性にし、ク ロロホルムを加え、有機層を分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒 を減圧下留去し、表題化合物（2.24g)を得た。このものの物性値は以下の通りであ る。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.38(d, J = 6.8Hz, 3H), 4.12(d, J = 6.8Hz
3
, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 8.31(d, J = 5.2Hz, 1H) .
[0269] (Z) (S) -4-「（S)— 1— (2 クロ口ピリジンー4 ィル）ェチル Ί 2—「1 「3— メトキシ一 4一 （4一メチル一 1H イミダゾール一 1一ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ί一 6 メチルモルホリンー 3—オンの合成
実施例 18および 19と同様の方法により、（S)—1— (2—クロ口ピリジン— 4—ィル） ェチルァミン（1.25g)から、幾何異性体を含む表題ィ匕合物（518mg)を得た。得ら れた混合物（54mg)をダイセル製 CHIRALPAK™ IA (2cm X 25cm：移動相；へ キサン:エタノール 7 :3)にて分取し、保持時間 38分の表題ィ匕合物（6.5mg)を得 た。このものの物'性値は以下の通りである。 保持時間 38分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 453[M++H].
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.42(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.59(d, J = 7.2Hz
3
, 3H), 2.30(d, J = 0.8Hz, 3H), 3.02(dd, J = 9.6, 12.8Hz, IH), 3.23 ( dd, J = 2.4, 13.2Hz, IH), 3.85 (s, 3H), 4.36 (m, IH), 6.07(q, J = 7.2 Hz, IH), 6.90 (s、 IH), 6.94(dd, J=l.2, 1.2Hz, IH), 7. 17(m, IH), 7 .22(d, J = 8. OHz, IH), 7.28 (m, IH), 7.36 (m, IH), 7.52(d, J=l.2Hz , IH), 7.73(d, J=l.2Hz, IH), 8.39(dd, J = 0.8, 5.2Hz, IH) .
[0270] 実施例 52
(Z)一 (S) 4一「（S)—1— (2 クロロー 3 フルォロピリジンー4一ィル）ェチル Ί一 2—「 1一「3 メトキシ一 4一（4一メチル一 1H—イミダゾール一 1一ィル）フエニル Ίメ チリデン Ί 6—メチルモルホリン 3—オンの合成
[化 63]
Figure imgf000166_0001
[0271] 2 クロロー 3 フルオローイソニコチン酸の合成
実施例 22と同様の方法により、 2 クロ口一 3 フルォロピリジン（5g)から、表題ィ匕 合物（6.34g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm) :7.78(dd, J=4.8, 4.8Hz, IH), 8.27 (d
6
, J=4.8Hz, IH).
[0272] (S)—1— (2 クロロー 3 フルォロピリジンー4 ィル）ェチルァミンの合成
実施例 51と同様の方法により、 2 クロロー 3 フルオローイソニコチン酸（6.34g) から、表題化合物（3.13g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.42(d, J = 6.8Hz, 3H), 4.45(q, J = 6.8Hz , IH), 7.40(ddd, J = 0.4, 4.8, 4.8Hz, IH), 8. 18(d, J=4.8Hz, IH) .
[0273] (Z) (S) 4一「（S)—1— (2 クロ 3 フルォロピリジンー4 ィル）ェチル Ί 2—「 1 3 メトキシ 4 4 メチル 1H—イミダゾール 1 ィル）フエニル Ίメ チリデン Ί 6—メチルモルホリン 3—オンの合成
実施例 18および 19と同様の方法により、（S)—1— (2—クロ口 3 フルォロピリジ ン— 4—ィル)ェチルァミン（1.2g)から、幾何異性体を含む表題ィ匕合物（623mg)を 得た。得られた混合物（ 14mg)をダイセル製 CHIRALPAK™ IA(2cm X 25cm： 移動相；へキサン:エタノール 1:1)にて分取し、保持時間 24分の表題ィ匕合物（9.5 mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 471[M++H].
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.46(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.67(d, J = 7.2Hz
3
, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.23(dd, J = 9.6, 12.4Hz, IH), 3.41(dd, J = 2.4, 12.8Hz, IH), 3.85(s, 3H), 4.38 (m, IH), 5.87(q, J = 7.2Hz, IH), 6. 83 (s, IH), 6.93 (s, IH), 7.20(d, J = 8.4Hz, IH), 7.30— 7.33 (m, 2H) , 7.50(d, J=l.2Hz, IH), 7.72 (s, IH), 8.23(d, J = 5.2Hz, IH) .
[0274] 実施例 53
(Z) (S) 4 S) 1 2.6 ジフルォロピリジン 4 ィル）ェチル Ί 2—「1 一「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデ ン Ί 6— ルモルホ 2ン— 3—オンの合成
[化 64]
Figure imgf000167_0001
実施例 51と同様の方法により得た (S)—1— (2, 6 ジフルォロピリジン— 4—ィル )ェチルァミンから、実施例 18および 19と同様な方法により、標記化合物を得た。 ESI-MS;m/z 455[M++H].
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.44(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.61(d, J = 7.2Hz
3
, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.09(dd, J = 9.2, 12.8Hz, 1H), 3.27(dd, J = 2.4, 12.8Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.34—4.44 (m, 1H), 6.09(q, J = 7.2Hz, 1 H), 6.78 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.22(d, J = 8. OHz, 1H), 7.35(d, J = 8. OHz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.72 (s, 1H) .
[0275] 実施例 54
(Z)—4一「（S)— 1— (2 クロ口ピリジン一 4一ィル）ェチル Ί一 2—「1一「3 メトキシ -4- (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίメチリデン Ί— 6.6 ジ メチノレモノレホリン 3—オンの合成
[化 65]
Figure imgf000168_0001
[0276] 4一「（S)—l—(2 クロ口ピリジンー4 ィル）ェチル Ί—6.6 ジメチルモルホリン
-2.3—ジオンの合成
実施例 51で得られた（S)—1— (2—クロ口ピリジン一 4—ィル)ェチルァミン（lg)を 含むエーテル（18.5mL)溶液に、過塩素酸リチウム（10.2g)を加え、 5分撹拌した 。反応液にイソブチレンォキシド（1.7mL)を加え、終夜撹拌した。反応液に 0°Cで 5 規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネ シゥムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣にジクロロメタン（20mL)とピリジン ( 20mL)をカ卩え、 0°Cに冷却した。反応液にォキサリルクロリド（669 /zL)をカ卩え、 0°C で 1時間撹拌し、室温で更に 1時間撹拌した。ォキサリルクロリド (0.4mL)を追加し、 更に 1時間撹拌し、減圧下溶媒を留去した。残渣に水と酢酸ェチルを加え、有機層 を分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（クロマトレックス、溶出溶媒:ヘプタン:酢酸ェチル）にて精製し、表題化合 物（1.07g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.31 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.59(d, J = 7.2
3
Hz, 3H), 3.05(d, J=13.6, 1H), 3.35(d, J=14. OHz, 1H), 5.97(q, J = 7.2Hz, 1H), 7.21(ddd, J = 0.8, 1.2, 5.2Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 0.8, 0 .8Hz, 1H), 8.42(d, J = 5.2Hz, 1H) .
[0277] (Z) 4 「（S) 1— (2 クロ口ピリジン一 4—ィル）ェチル Ί—2—「1—「3 メトキシ
-4- (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίメチリデン Ί— 6.6 ジ メチノレモノレホリン 3—オンの合成
実施例 18および 19と同様の方法により、 4— [ (S) 1— (2—クロ口ピリジン— 4— ィル）ェチル ]—6, 6 ジメチルモルホリン— 2, 3 ジオン（1.07g)力ら、幾何異性 体を含む表題化合物（1.33g)を得た。得られた混合物（56mg)をダイセル製 CHIR ALPAK™ IA(2cm X 25cm：移動相；へキサン：エタノール 7： 3)にて分取し、保 持時間 36分の表題ィ匕合物（13mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 467[M++H].
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.31 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.57(d, J = 7.2
3
Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.95(d, J=12.8Hz, 1H), 3.29(d, J=12.8Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 6.13(q, J = 7.2Hz, 1H) , 6.93(dd, J=l.2, 1.2Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.20— 7.23 (m, 2H), 7.31(dd, J = 0.8, 0.8Hz, 1H) , 7.35 (dd, J=l.6, 8. OHz, 1H), 7.53(d, J=l.6Hz, 1H), 7.72(d, J=l .2Hz, 1H), 8.40(d, J=4.8Hz, 1H) .
[0278] 実施例 55
(Z) 4一「（S) 1一（2.6 ジフルォロピリジン 3 ィル）ェチル Ί 2—「1一「3 —メ キシ— 4— (4—メチル 1H イ^^'ゾール 1 ィル）フエニル Ίメチリデンュ 6, 6—ジメチルモルホリン 3—オンの合成
[化 66]
Figure imgf000170_0001
[0279] (S)— 1一（2.6 ジフルォロピリジン 3 ィル）ェチルァミンの合成
実施例 52と同様の方法により、 2, 6 ジフルォロピリジン（15g)から表題ィ匕合物（9 .36g)得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.40(d, J = 6.8Hz, 3H), 4.37(q, J = 6.8Hz
3
, 1H), 6.81(dd, J = 2.8, 8. OHz, 1H), 8.02(dd, J = 8.0, 8. OHz, 1H) .
[0280] (Z) 4一「（S) 1一（2.6 ジフルォロピリジン 3 ィル）ェチル Ί 2—「1一「3
-メトキシ— 4— (4 メチル— 1H—イミダゾール— 1—ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ί - 6.6—ジメチルモルホリン 3—オンの合成
実施例 18および 19と同様の方法により、（S)— 1— (2, 6 ジフルォロピリジン— 3 —ィル)ェチルァミン（500mg)から、幾何異性体を含む表題ィ匕合物 (422mg)を得 た。得られた混合物（ lOmg)をダイセル製 CHIRALPAK™ IA(2cm X 25cm：移 動相；へキサン：エタノール 7 :3)にて分取し、保持時間 28分の表題ィ匕合物（6.8m g)を得た。このものの物'性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 469[M++H].
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.35 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.65(d, J = 7.2
3
Hz, 3H), 2.30(d, J = 0.8Hz, 3H), 3.20(d, J=12.8Hz, 1H), 3.43 (d, J = 12.4Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 5.86(q, J = 7.2Hz, 1H) , 6.86 (s, 1H), 6 .88(dd, J = 2.8, 8.4Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.19(d, J = 8.4Hz, 1H), 7 .31(dd, J = 2.0, 8.4Hz, 1H), 7.51(d, J=l.6Hz, 1H), 7.71(d, J=l.6 Hz, IH), 8.01(dd, J = 8.0, 9.2Hz, IH) .
実施例 56
(Z)-4- r(S)-l-(6-フルォロピリジン 3 ィル）ェチル Ί 2—「1ー「3 メト キシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ί— 6.6 ジメチルモルホリ _ン 3—オンの合成
[化 67]
Figure imgf000171_0001
[0282] (S)— 1一（6 フルォロピリジン 3 ィル）ェチルァミンの合成
実施例 52と同様の方法により、 6 フルォロニコチン酸（10g)から、表題化合物（3 .95g)を得た。このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.40(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.21(q, J = 6.4Hz
3
, IH), 6.90(dd, J = 3.2, 8.4Hz, IH), 7.84 (m, IH), 8.17(d, J = 0.8Hz , IH).
[0283] (Z)—4—「（S)—l—(6 フルォロピリジン 3 ィル）ェチル Ί 2—「1ー「3 メト キシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ί— 6.6 ジメチルモルホリンー 3—オンの合成
実施例 18および 19と同様の方法により、（S)—1— (6—フルォロピリジン— 3—ィ ル)ェチルァミン（500mg)から、幾何異性体を含む表題化合物（1.02g)を得た。得 られた混合物（1. Olg)を酢酸ェチル Zエーテルで再結晶し、表題光学活性体（12 Omg)を得た。このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.23 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.61(d, J = 7.2 Hz, IH), 2.30 (s, 3H), 2.92(d, J=12.8Hz, IH), 3.32(d, J=12.4Hz, IH), 3.85 (s, 3H), 6.21(q, J = 7.2Hz, IH) , 6.92— 6.97 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.0Hz, IH), 7.33(dd, J = 0.8, 8. OHz, IH), 7.52(d, J=l.2Hz, IH), 7.71(d, J = 0.8Hz, IH), 7.81 (m, IH), 8.22 (s, IH) .
[0284] 実施例 57
(Z)—4一「（S) 1— (6 クロ口ピリジン 3 ィル）ェチル Ί 2—「1一「3 メトキシ -4- (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ί— 6.6 ジ メチルモルホリンー 3—オンの合成
[化 68]
Figure imgf000172_0001
[0285] (S)—1 （6 クロ口ピリジンー3 ィル）ェチルァミンの合成
実施例 52と同様の方法により、 6 クロ口ニコチン酸（13g)から、表題化合物（7.0 4g)を得た。このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.39(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.19(q, J = 6.4Hz
3
, IH), 7.29(d, J = 8. OHz, IH), 7.70(dd, J = 2.4, 8. OHz, IH), 8.36 (d , J = 2.4Hz, IH).
[0286] (Z)—4一「（S)— 1— (6 クロ口ピリジン 3 ィル）ェチル Ί 2—「1一「3 メトキシ
-4- (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ί— 6.6 ジ メチルモルホリンー 3—オンの合成
実施例 18および 19と同様の方法により、（S)—1— (6—クロ口ピリジン— 3—ィル） ェチルァミン (600mg)カゝら得た幾何異性体を含む表題ィ匕合物を、トリフルォロ酢酸 Zクロ口ホルム Z4規定塩酸酢酸ェチル溶液 (5/5/2)で 4時間撹拌し、 E体を Z体 に異性化させた。 5NNaOH水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫 酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（クロマトレックス NH、ヘプタン Z酢酸ェチル〜酢酸ェチル Zメタノール） にて精製し、表題ィ匕合物（251mg)を得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.24 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.60(d, J = 7.2
3
Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.92(d, J=12.4Hz, 1H), 3.30(d, J=12.4Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 6.19(q, J = 7.2Hz, 1H) , 6.92(s、 1H) , 6.93(d, J = 3 .2Hz, 1H), 7.20(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.32— 7.36 (m, 2H), 7.52(s, 1H ), 7.68 (dd, J = 2.4, 8.4Hz, 1H), 7.71(d, J = 0.8Hz, 1H), 8.40(d, J = 2 .4Hz, 1H) .
[0287] 実施例 58
(Z)— 4一「（S)— 1一（2.3—ジフルォロピリジン一 4一ィル）ェチル Ί一 2—「1一「3 -メトキシ— 4— (4—メチル— 1H—イミダゾール— 1—ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ί - 6^6-ジメチノレモノレホリン— 3—オンの合成
[化 69]
Figure imgf000173_0001
[0288] (S)— 1一（2.3—ジフルォロピリジン一 4一ィル）ェチルァミンの合成
既知化合物 (Journal of Organic Chemistry2005年 70卷 3039— 3045頁記 載)である 2, 3—ジフルォロイソニコチン酸（16.6g)から、実施例 52と同様の方法に より、表題化合物（7.09g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.42(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.49(q, J = 6.4Hz
3
, 1H), 7.32(dd, J=4.8, 4.8Hz, 1H), 7.93(d, J=4.8Hz, 1H) .
[0289] (Z)— 4一「（S)— 1一（2.3 ジフルォロピリジン 4 ィル）ェチル Ί 2—「1一「3 ーメトキシ 4 4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ί 6, 6—ジメチルモルホリン 3—オンの合成
実施例 18および 19と同様の方法により、（S)— 1— (2, 3 ジフルォロピリジン— 4 —ィル)ェチルァミン（lg)カゝら得た幾何異性体を含む表題ィ匕合物を、実施例 57と同 様の方法により異性ィ匕させ、表題ィ匕合物（830mg)を得た。このものの物性値は以下 の通りである。
ESI - MS;m/z 469[M++H].
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.37 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.65(d, J = 7.2
3
Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.18(d, J=12.4Hz, 1H), 3.42(d, J=12.4Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 6.04(q, J = 7.2Hz, 1H) , 6.88(s 1H) , 6.93(s, 1H) , 7.20(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.23— 7.33 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.00(d, J = 3.2Hz, 1H) .
[0290] 実施例 59
(Z) 4一「（S) 1一（5 フルォロピリジン一 2 ィル）ェチル Ί一 2—「1一「3 メト キシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίメチリデン Ί— 6.6 -ジメチルモルホ! 1ン 3—オンの合成
[化 70]
Figure imgf000175_0001
[0291] (S)— 1一（5 フルォロピリジン 2 ィル）ェチルァミンの合成
実施例 52と同様の方法により、実施例 49記載の 1— (5 フルォロピリジン— 2—ィ ル）—エタノン（3.05g)から表題ィ匕合物（1.23g)得た。このものの物性値は以下の 通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.42(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.17(q, J = 6.4Hz
3
, 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 8.40(d, J = 2.4Hz, 1H) .
[0292] (Z) 4一「（S) 1一（5 フルォロピリジン 2 ィル）ェチル Ί 2—「1一「3 メト キシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίメチリデン Ί— 6.6 ジメチルモルホリンー 3—オンの合成
実施例 18および 19と同様の方法により、（S)—1— (5—フルォロピリジン— 2—ィ ル)ェチルァミン（700mg)力も得た幾何異性体を含む表題ィ匕合物を、実施例 57と同 様の方法により異性ィ匕させ、表題ィ匕合物（640mg)を得た。このものの物性値は以下 の通りである。
ESI-MS;m/z 451[M++H].
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.16 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.59(d, J = 6.8
3
Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 3.34(d, J=12.8Hz, 1H), 3.47(d, J=12.8Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.10(q, J = 7.2Hz, 1H) , 6.86(s、 1H) , 6.92(dd, J = 1.2, 1.2Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.0, 8.4Hz, 1 H), 7.36-7.46 (m, 2H), 7.53(d, J = 2.8Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.41 (d, J = 2. 8Hz, 1H) .
実施例 60
(Z)—4一「（S)— 1— (5 クロ口ピリジン 2 ィル）ェチル Ί 2—「1一「3 メトキシ -4- (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデン Ί— 6. 6 ジ メチルモルホリンー 3—オンの合成
[化 71]
Figure imgf000176_0001
[0294] (S)—1 （5 クロ口ピリジンー2 ィル）ェチルァミンの合成
実施例 52と同様の方法により、実施例 20記載の 1— (5 クロ口ピリジン— 2—ィル） —エタノン (4. 29g)から表題ィ匕合物（2. 72g)得た。このものの物性値は以下の通り である。
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 1. 42 (d, J = 6. 4Hz, 3H) , 4. 17 (q, J = 6. 4Hz
3
, 1H) , 7. 30— 7. 39 (m, 1H) , 8. 40 (d, J = 2. 4Hz, 1H) .
[0295] (Z)—4一「（S)— 1— (5 クロ口ピリジン 2 ィル）ェチル Ί 2—「1一「3 メトキシ
-4- (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίメチリデン Ί— 6. 6 ジ メチノレモノレホリン 3—オンの合成
実施例 18および 19と同様の方法により、（S)—1— (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） ェチルァミン（lg)から得た幾何異性体を含む表題ィ匕合物を、実施例 57と同様の方 法により異性ィ匕させ、表題ィ匕合物（310mg)を得た。このものの物性値は以下の通り である。
Figure imgf000177_0001
Figure imgf000177_0003
Figure imgf000177_0002
[T-T¾ o-m^ ^o)z - u - ^mu、止 « zo
'(HI 'ΖΗΟ 'Z =
Γ 'P)I9 ·8 '(HI 's)OZ ' L '(HI ' ·8 '9 ·χ=Γ'ΡΡ)99 ' L '(HI 's)S9 ' L '(HI
'ZHO ·8 = Γ'Ρ)8ε ' L '(HI 'ΖΗ ·8 = ΓΡ)ΐε ' L '(HI 'ΖΗΟ ·8 = ΓΡ)6ΐ ' L ' (HI 's)S6 ·9 '(HI s)98 ·9 '(HI 'ΖΗ8 ·9 = Γ¾)80 ·9 '(HS 's) 8 Έ '(HI <ZH8 ·2Ι=Γ'Ρ)8^ Έ '(HI 'ZH8 'ΖΙ=ΓΡ) £ Έ '(HS <S)6S '(HI 'ZH 8 ·9 = Γ'Ρ)69 Ί '(HS 's)9 Ί '(HS <S)6I '!： (^dcj) 9 OoaO)H N-Hx
•[H + +PV]Z9^ z/uiis -ISa
£L U£/900Zdr/13d 91V 0Ϊ8090/.00Ζ OAV
Figure imgf000178_0001
実施例 Ei DATA: MS m/z 注釈
63 M++H : 455 光学活性体
(ES I)
F N丄 F
64 M++H : 455 光学活性体
(ES I)
実施例 65
(Z)—（S)— 4一（4 フルォロベンジル） 2—「1一「3 フルオロー 4一（4 メチル - 1H イミダゾールー 1—ィル）フエニル Ίメチリデン Ί 6 メチルモルホリン一 3 - オンの合成
[化 72]
Figure imgf000178_0002
実施例 5と同様にして、（S)—4— (4 フルォロベンジル） 2 ヒドロキシ一 6—メ チルモルホリン 3—オン、塩化チォ -ル、トリフエ-ルホスフィン及び 3—フルオロー 4— (4—メチル—1H—イミダゾール— 1—ィル）ベンズアルデヒドから、表題化合物 を 9.06mg得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.44(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.26 圏第 βοεο]
'(HI 's)Q8 ' L '(HI 'ZH9 Ί '8 'Zl=i ' PP)^ ' L '(HI 'ZH9 Ί ' '8=Γ 'ΡΡ) ^ ' L '(HS '^)9S ' L— ^Z ' L '(HZ '^)
80 ·Ζ 0 ' L '(HI 's)00 ' L '(HI 's)Z8 ·9 '(HI 'ΖΗ8 ·9 = Γ 9ΐ ·9 '(HI
'ΖΗ8 'Z\=ilV) Z Έ '(HI 'ZH8 ·2Ι=Γ'Ρ)06 'Ζ '(HS 'S) S 'Ζ '(HS 'ΖΗ
8 ·9 = Γ'Ρ)99 Ί '(HS 'S)S Ί '(HS <S)0S '!： (^dcj) 9 OoaO)H N-Hx
、
Figure imgf000179_0001
ェ fH Λ(—^-^Υ^、ベ —ε—べ fi ¾ ^ ー 9 '9-^
ci、 — s [ ^エ（ / ェ / 一 ） "[一（s)]—
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[τοεο]
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ベ ε—べ fi ¾ ^
— 9 '9— L "^ェ（ ェ ci / fH ）— ΐ (S)」一，— Ι ι^ L - ェ厶 { / -I- -HI- →)→- J ^ -SJ-IJ-S-(Z)
99圏第 [οοεο]
'(HI 's)96 ' L '(HI 'ZH8 ·2Ι=Γ'Ρ) ' L '(H
I 'ΖΗ ·8 = Γ'Ρ)09 ' L '(HS '^)9S ' - S ' L '(HS '^)60 'Z-IO ' L '(HI ' S)Z8 ·9 '(HI 'ΖΗ ,^Ι=Γ'Ρ)εΖ ' '(HI 'ΖΗ · ΐ=ΓΡ)Ζ9 '(HI '^)0
' -ZZ ' '(HI 'ZH9 ·6 '8 Ή=ΓΡΡ)ε Έ '(HI '^UZ Έ '8 'ΖΙ=ΓΡΡ)
£L U£/900Zdr/13d III 0Ϊ8090/.00Ζ OAV ¾ί ( O)ベ
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89圏第 [ 0] '(HI 's)OZ ·8 '(HI 'ZH8 'Ζ\=ί 'V)Z · L '(HI 'ZHO ·8 = Γ'Ρ)Ζ9 ' L '(HI 'ΖΗΟ ·8 Ό ·8 = ΓΡΡ) ' L '(HZ '^)££ · L-6Z ' L '(HI 's)SI ' L '(HZ '^)80 'L-£0 ' L '(HI 's)68 ·9 '(HZ <S)Z9 ·
'(HZ <S)9S Έ '(HS <S)Z9 'Z '(H9 <S)6S '!： (^dcj) g ( \ο θ)ΉΜΚ-ΗΤ
· 一 ΰ / ー ε、 / ェ fH
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、ベ —ε—べ fi ¾
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HI -Λ^≠→)一 ΰ / ー ε」—ΐ」 -Ζ- ( ベ:^ cl / 一 ）→-{Z)
£LnZ£/900Zdr/lDd 8Z V 0Ϊ8090/.00Ζ OAV [9 ]
ベ ε—べ
- 9 - I ^ Ι /—^Δ { / - 1 - - HI - →)→- ^ -Z -\ -Z-\A^y→-^ ^- (S)J→- (H) - (Z)、¾Q¾ベ 一 ε
- ί^Λί^Λί^ 9 Υ ΜΜ L -ェ 1 一 /^
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OZfi ¾?第、 Tfi69ii ¾i第 [SOSO] '(HI 's)S8 ' L '(H
I <ZHS 'I '8 ·2Ι=Γ'ΡΡ)9Ζ ' L '(HI 'ΖΗΟ ·8 = ΓΡ)6 ' L '(HI 'ΖΗΟ ·8 = Γ
) ' L '(HI 'ZHO '8 = n)0S ' L '(HI 'ΖΗΟ ·8 = ΓΡ)60 ' L '(HI 's)IO ' L
'(HS '^)96 ·9 98 ·9 '(HI 'ZHS ·Ζ = Γ )ΐΐ ·9 '(HS '^)££ -£Ζ ' '(
HI 'ZHS ·εχ=Γ'ρ)6ΐ ·ε '(HI '^ΗΖ ·εχ=Γ'ρ)2ΐ ·ε '(Ηε 's) s 'ζ '(ηζ '
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。： -g 一 el / ε、 ¾X ム マ / ェ fH、ベ ε - ίι^ ^ ^
— 9
Figure imgf000181_0003
£L U£/900Zdr/13d 61V 0Ϊ8090/.00Ζ OAV
Figure imgf000182_0001
実施例 12、 13及び 14と同様に、 4— [ (S)—クロマン 4 ィル] 2 ヒドロキシ 6—メチルモルホリン— 3—オン、トリフエ-ルホスホ -ゥムブロマイド及び 3 -フルォロ -4- (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒドを出発原料とし てジァステレオマーの混合物として表題ィ匕合物を 66.4mg得た。この混合物をダイ セル製 CHIRALPAK™ AD— H (2cmX 25cm:移動相；エタノール 100%)にて 分取し、保持時間 20分（ > 99%de)と保持時間 24分（ > 99%de)の表題光学活性 体を得た。
保持時間 20分の表題光学活性体 (実施例 69)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.43(d, J = 6.0Hz, 3H), 2.14— 2.24 (m, 2
3
H), 2.35 (s, 3H), 3.12— 3.15 (m, 2H), 4.24—4.38 (m, 3H), 6.05 (dd , J = 8.8, 6.4Hz, 1H), 6.86— 6.89 (m, 2H), 6.93(t, J = 7.2Hz, 1H), 7 .01-7.07 (m, 2H), 7.20(t, J = 8.0Hz, 1H), 7.33(t, J = 8.0Hz, 1H), 7 .51 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.78 (d, J=12.8Hz, 1H), 7.87(s, 1H) .
保持時間 24分の表題光学活性体 (実施例 70)の物性値は以下の通りである。 — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.42(d, J = 6.0Hz, 3H), 2.14— 2.20 (m, 2
3
H), 2.36 (s, 3H), 3.10(dd, J=12.8, 2.4Hz, 1H), 3.32(dd, J=12.8, 1 0.0Hz, 1H), 4.24-4.37 (m, 3H), 6.13(t, J = 8.4Hz, 1H), 6.86— 6.9 4(m, 3H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.20(t, J = 8.4Hz, 1H), 7.33(t, J = 8. 4Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.78(dd, J=12.8, 1.2Hz, 1H), 7. 89 (s, 1H).
実施例 71
(Z)— (S)— 4— (6—クロ口ピリジン一 2—ィルメチル） 2—「1—「3 フルオロー 4 - (4 メチノレ一 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル Ίメチリデン Ί 6 メチルモ [8 ] ベ ε—べ fi ¾ ^
9 - Κ ι^ Ι /—^Δ { / - 1 - /— ^ - HI - →)→- J^
-SJ-IJ S L ^エ（ ε—べ ィ i cm 9) (S)」一 (S) (Z)
Figure imgf000183_0001
'(HI 's)08
' L '(HI 'ZH9 Ί '8 ·2Ι=Γ'ΡΡ)9Ζ ' L '(HI 'ΖΗΟ ·8 Ό '8 = Γ 'ΡΡ)99 ' L '(Η I 'ΖΗ9 Ί ' ·8 = Γ'ΡΡ)Ζ^ ' L '(HS '^)££ Ί-9Ζ ' L '(HI 's)00 ' L '(HI ' S)S8 ·9 '(HI 'ZH8•^Ι=Γ'Ρ)8Ζ ' '(HI 'ΖΗ8 ,^Ι=Γ'Ρ)ε ' '(HI ¾)
一 ε ' '(HI 'ZH9 ·6 '8 Ή=ΓΡΡ)89 Έ '(ΗΙ 'ΖΗ8 'Ζ '8 Ή=ΓΡΡ) 69 ·ε '(HS <S)SS '2 '(Ηε <ΖΗ0 ·9 = ΓΡ)8 ·ΐ:(υΐΜ) § OoaO)H N-Hx
。 su¾ - z^ ^m^ Xベ:^ ( — I - — A^^-HI一 /^ ー ）一 —ci / —ε 、 / ェ fH
Figure imgf000183_0002
Λ^-Ζ- {Λ(^Λ^-Ζ- ^ ^^→)→- (s) ^ ^mM^ m^
Figure imgf000183_0003
ベ ε—べ fi
£L U£/900Zdr/13d 0Ϊ8090/.00Ζ OAV
Figure imgf000184_0001
実施例 18及び 19と同様にして、 3 フルォロ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾー ルー 1—ィル)ベンズアルデヒドを出発原料として、表題化合物（11.6mg)を得た。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.40(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.62(d, J = 7.2Hz
3
, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.95(dd, J=12.8, 9.2Hz, 1H), 3.28(dd, J=12.8 , 2.8Hz, 1H), 4.35-4.41 (m, 1H), 6. 12(q, J = 7.2Hz, 1H), 6.85(s, 1 H), 6.99 (s, 1H), 7.31 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.34(d, J = 8.4Hz, 1H), 7. 46(dd, J = 8.4, 2. OHz, 1H), 7.63(dd, J = 8.4, 2.4Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 13.2, 2. OHz, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.38(d, J = 2.4Hz, 1H) .
実施例 73
(Z)一（S) 4一「（S) 1一（2.6 ジフルォロピリジン一 3 ィル）ェチル Ί一 2—「1 一「 3 フルォロ 4一（4 メチル 1 Η イミダゾール 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデ ン Ί 6—メチルモルホリン 3—オンの合成
[化 79]
Figure imgf000184_0002
実施例 22の別ルート合成と同様にして、 3 フルオロー 4一（4ーメチルー 1H—イミ ダゾールー 1 ィル)ベンズアルデヒドを出発原料として、表題化合物（11.2mg)を H— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.45(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.67(d, J = 6.8Hz
3
, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.22(dd, J=12.8, 5.2Hz, 1H), 3.44(dd, J=12.8 , 3.2Hz, 1H), 4.34-4.42 (m, 1H), 5.73(q, J = 6.8Hz, 1H), 6.76 (s, 1 H), 6.87(dd, J = 8.0, 3.2Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 7.29(d, J = 8.0Hz, 1 H), 7.42(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.70(d, J=ll.2Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7 .99(dd, J=16.0, 8. OHz, 1H) .
実施例 74
(Z)一 (S) -2-「1—「3 フルオロー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1ーィ ル）フエ-ル Ίメチリデン Ί— 4—「（1R.2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3.4.5 トリフル オロフェニル）プロピル Ί 6—メチルモルホリン 3—オンの合成
[化 80]
Figure imgf000185_0001
3 -フルォロ 4— (4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンズアルデヒドの
3, 4ージフルォロベンズアルデヒド（40. Og)の DMF(533mL)溶液に室温にて 4 —メチルイミダゾール (46.4g)および炭酸カリウム（78. Og)を加え、 90°Cにて 6時 間撹拌した。反応液を室温に放冷後、酢酸ェチルを加え、水次いで飽和食塩水で洗 浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製し、さら にターシャリーブチルメチルエーテルにて固化させることにより、表題ィ匕合物 10. lg を得た。このものの物'性値は以下の通りである。
一 NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.33(d, J = 0.8Hz, 3H), 7.07(brs, 1H), 7.
3
57(dd, J = 7.2, 7.2Hz, 1H), 7.76— 7.82 (m, 2H), 7.87(brs, 1H), 10. 01(d, J=l.6Hz, 1H).
[0312] (Z)一 (S) -2-「1—「3 フルオロー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1ーィ ル）フエニル Ίメチリデン Ί— 4—「（1R.2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3.4.5 トリフル オロフェニル）プロピル 1 6 メチルモルホリン 3 オンの合成
[0313] 窒素雰囲気下、 （S)— 4— [(1R, 2R)—2 ターシャリーブチルジフエ-ルシラ- ルォキシ一 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）プロピル]— 2 ヒドロキシ一 6—メチ ル—モルホリン— 3—オン（2.16g)、トリフエ-ルホスフィン臭化水素酸塩（1.61g) のァセトニトリル（70ml)溶液を、 1時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、得ら れた残渣をエタノール（80ml)に溶解し、 3 フルオロー 4— (4—メチル 1H—イミ ダゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒド（869mg)と、 TEA (2.68ml)を加え、窒素雰 囲気下に室温で 10時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をトリフル ォロ酢酸（30ml)および塩化メチレン（30ml)の混合溶媒に溶解し、室温で 13時間 撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ込んだ後、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、溶 媒を減圧下に留去して得られた残渣を、 NHシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフ ィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 1〜0： 1 )で精製し、さらにヘプタン 酢酸ェチルに て固化させることにより表題ィ匕合物 1.32gを得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.33(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.42(d, J = 6.0Hz
3
, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.19(dd, J=12.4, 9.2Hz, 1H), 3.63(dd, J=12.4 , 2.0Hz, 1H), 4.44—4.49 (m, 2H), 5.36(d, J = 6.8Hz, 1H), 6.80 (s, 1 H), 6.97(s, 1H), 7.09(dd, J = 8.4, 6.4Hz, 2H), 7.29(t, J = 8.4Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 8.4, 2.0Hz, 1H), 7.71(dd, J=12.8, 1.2Hz, 1H), 7. 74 (s, 1H).
[0314] 実施例 75
lZ)-(S}-4- f(lR.2R1-1- 4 ジフノレオ口フエ-ノレ) _ 2 ヒドロキシプロ. ピル， 2—「 1 3 フルォロ 4 4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フ ェニル 1メチリデン， 6 メチルモルホリンー 3 オンの合成
[化 81]
Figure imgf000187_0001
実施例 26と同様に、 1—プロモー 4, 5 ジフルォロベンゼンを出発原料として調整 した ） 4— [(1R, 2R)—2 ターシャリーブチルジフエ-ルシラ -ルォキシ— 1— (3, 4 ジフルオロフェ -ル）プロピル]— 2 ヒドロキシ— 6—メチル—モルホリン— 3 —オンと 3 フルォロ 4— (4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンズアル デヒドより、表題ィ匕合物 1.15gを得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.31(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.41(d, J = 6.8Hz
3
, 3H), 2.20(d, J = 6.4Hz, IH), 2.30 (s, 3H), 3.15(dd, J=12.8, 9.6H z, IH), 3.57(dd, J=12.8, 2.4Hz, IH), 4.42—4.48 (m, 2H), 5.38 (d, J = 7.6Hz, IH), 6.80 (s, IH), 6.97(s, IH), 7.12— 7.18 (m, 2H), 7.26 —7.31 (m, 2H), 7.44(dd, J = 8.4, 2.0Hz, IH), 7.71(dd, J=12.8, 1.6 Hz, IH), 7.73 (s, IH).
実施例 76
(Z) (S) -2-「1—「3 フルオロー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1ーィ ル）フエ-ル Ίメチリデン Ί 4—「（1R.2R)— 1— (4 フルオロフェ -ル） 2 ヒドロ :ンプロピル 1— 6ーメチノレモノレホリン— 3—オンの合成
[化 82] [ε ]
Figure imgf000188_0001
ェ -I- -HI- →)→- ^ -SJ-IJ-S-(Z)
ii m [9ΐεο]
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I <S)6Z ·9 '(HI 'ZHO ·8 = ΓΡ)9 '9 '(HZ '^)09 ー 9 ' '(HI 'ΖΗ '2 ' 8 ·2Ι=Γ'ΡΡ)Ζ9 Έ '(HI 'ZH9 ·6 '8 ·2Ι=Γ'ΡΡ)2Ι Έ '(HS <S)0S 'Ζ '(HS ' ΖΗΟ ·9 = Γ'Ρ)8ε Ί '(Ηε 'ΖΗΟ ·9 = Γ'Ρ)ΐε Ί: (radd) 9 OoaO)H N-Hx
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08圏第
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実施例 28と同様に調整した 4— [(R)—2 ターシャリーブチルジフエ-ルシラニル ォキシー1 （4 フルオロフェ -ル）ェチル ]ー2 ヒドロキシ—6, 6 ジメチルモル ホリン一 3 オンと 3 フルオロー 4 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベ ンズアルデヒドより、表題化合物 18.6mgを得た。
1H—NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.26 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.32(s, 3H)， 3
3
.06(d, J=12.8Hz, IH), 3.40(d, J=12.8Hz, 1H)， 4.09—4.26 (m, 2H ), 5.87(dd, J = 8.0, 5.6Hz, IH), 6.85(s, IH), 6.98 (s, IH), 7.04— 7. 10 (m, 2H)， 7.22-7.26 (m, 1H)， 7.33— 7.39 (m, 3H), 7.69(d, J=12. 8Hz, IH), 7.75 (s, IH) .
以下、同様にして表 2の化合物を得た。
[表 2]
Figure imgf000192_0002
実施例 DATA: MS ra/z 注釈
HO
81 M++H : 490 光学活性体
(ES I)
F 実施例 82および実施 83
1一「 1一（ 2. 4 ジフルオロフェニル）ェチル Ί 3 一「 3 フルォロ 4一（4ーメ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル Ί (E)ーメチリデン }ピペリジン 2— オンの合成
[化 87]
Figure imgf000193_0001
[0322] 3 -フルォロ 4— (4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンズアルデヒドの
3, 4 ジフルォ口べンズアルデヒド（30. Og)を DMF (400mL)に溶解し、室温に て 4ーメチルー 1H—イミダゾール（34. 8g)および炭酸カリウム（58. 5g)をカ卩え、 90 °Cにて 6時間撹拌した。反応液を室温にて放冷後、酢酸ェチルおよび水を加え、有 機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて 乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプ タン 酢酸ェチル系）で精製し、さらにターシャリーブチルメチルエーテルにて固化さ せ、濾別することにより表題ィ匕合物 6. 28gを得た。このものの物性値は以下の通りで ある。
一 NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 2. 32 (d, J = 0. 8Hz, 3H) , 7. 07 (brs, 1H) , 7.
3
57 (dd, J = 7. 2, 7. 2Hz, 1H) , 7. 76— 7. 82 (m, 2H) , 7. 87 (brs, 1H) , 10. 01 (d, J= l. 6Hz, 1H) .
[0323] (£)ー5—クロロー2—{ 1ー「3—フルォロ 4一（4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）フエニル Ίメチリデン 1吉苣酸 ターシャリーブチルエステルの合成
3 -フルォロ 4— (4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンズアルデヒド（ 2 . 29g)および 5 クロロー 2 （ジエトキシホスホリル）吉草酸 ターシャリーブチルェ ステル（3. 68g)を THF (30mL)およびエタノール（10mL)の混合溶媒に溶解し、 室温にて水酸化リチウム一水和物（1.41g)を加え、室温にて 18時間撹拌した。反 応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネ シゥムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒:ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製し、さらにターシャリーブチルメチルエーテル およびヘプタンにて固化させ、濾別することにより表題ィ匕合物 1.96gを得た。このも のの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.56 (s, 9H), 1.98— 2.07 (m, 2H), 2.31 (d
3
, J = 0.8Hz, 3H), 2.64-2.70 (m, 2H), 3.59(t, J = 6.4Hz, 2H), 7.01( brd, J=l.2Hz, 1H), 7.22— 7.31 (m, 2H), 7.39(dd, J = 8.0Hz, 8.0Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.77— 7.80 (m, 1H) .
[0324] (£)ー5—クロロー2—{1ー「3—フルォロ 4 4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル)フエニル Ίメチリデン 1古苣酴 トリフルォロ酢酸塩の合成
(E)—5 クロ口 2— {1— [3 フルォロ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾール— 1 ィル）フエ-ル]メチリデン }吉草酸 ターシャリーブチルエステル（1.96g)にクロ 口ホルム（5mL)および TFA(lOmL)をカ卩え、室温にて 1時間撹拌した。反応液を減 圧下濃縮し、残渣を塩化メチレン、酢酸ェチルおよびヘプタンにより固化させ、濾別 することにより表題ィ匕合物 2.19gを得た。このものの物性値は以下の通りである。 ESI - MS;m/z 323[M++H].
[0325] (E)— 1—「1— (2.4 ジフルオロフェニル）ェチル Ί 3 ί 1—「 3 フルォロ 4—
(4 メチル 1H—イミダゾール 1 ィル）フエ-ル Ίメチリデン }ピペリジン 2—ォ ンの合成
(Ε)—5 クロ口 2— {1— [3 フルォロ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾール— 1 ィル）フ -ル]メチリデン }吉草酸 トリフルォロ酢酸塩（lOOmg)および 1一（2, 4—ジフルオロフェ -ル）ェチルァミン（54mg)の DMF (5mL)溶液に、室温にて DI EA(0.12mL)、 WSC(88mg)および HOBT(62mg)をカ卩え、室温にて 1時間撹拌 した。反応液に酢酸ェチルを加え、飽和重曹水、水、飽和塩化アンモニゥム水溶液 次！、で飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマトレックス N H;溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）を行い、 ）ー5—クロロー2—{1 [3—フ ルォロ 4一（4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]ーメチリデン }吉 草酸 [1一（2, 4 ジフルオロフェ -ル）ェチル]アミドを 98mg得た。（E)—5 クロ 口 2— {1— [3 フルォロ 4— (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ- ル]メチリデン }吉草酸 [1一（2, 4 ジフルオロフヱ-ル）ェチル]アミド（98mg)を D MF(3mL)に溶解し、室温にて 60%水素化ナトリウム（10mg)をカ卩え、室温にて 30 分間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。得られた抽 出層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製す ることにより、ラセミ体の表題ィ匕合物 69mgを得た。この化合物（20mg)をダイセル製 CHRALCEL OJ— H (2cm X 25cm：移動相；エタノール―へキサン系）にて分取 し、保持時間 18分の標題光学活性体 (実施例 82) (7mg)および保持時間 24分の標 題光学活性体 (実施例 83) (4mg)を得た。標題ィ匕合物の物性値は以下の通りである — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.59(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.77—1.87 (m, 2
3
H), 2.31(d, J = 0.8Hz, 3H), 2.69— 2.82 (m, 1H), 2.98— 3.06 (m, 1H ), 3.26-3.33 (m, 1H), 3.69— 3.76 (m, 1H), 6.13(q, J = 6.8Hz, 1H), 6.81(ddd, J=10.4, 8.8, 2.8Hz, 1H), 6.85— 6.91 (m, 1H), 6.98 (brs , 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.31— 7.38 (m, 2H), 7.74 (brs, 1H), 7.8 0(brs, 1H).
実施例 84
(E)一 (S) 3— 一「3 フルオロー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1ーィ ル）フエニル Ίメチリデン}— 1—「（1R.2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3.4.5 トリフル オロフェニル）プロピル Ί 5 メチルビペリジン 2 オンの合成
[化 88]
Figure imgf000196_0001
[0327] ( (R)— 3 ブロモー 2 メチルプロポキシ）ターシャリーブチルジフエエルシランの合 成
(R)— 3 ブロモー 2 メチル 1 プロパノール（45g)の THF ( 150mL)溶液に ターシャリーブチルジフエ-ルクロロシラン（83mL)およびイミダゾール（30g)を氷冷 下加え、一晩室温撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン 酢酸 ェチル系）を行い、表題ィ匕合物を 117g得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 00 (dd, J = 0. 8Hz, 6. 8Hz, 3H) , 1. 06 (s, 9
3
H) , 2. 00— 2. 09 (m, 2H) , 3. 50— 3. 65 (m, 4H) , 7. 36— 7. 46 (m, 6H) , 7 . 65— 7. 68 (m, 4H) .
[0328] (S) - 5 - (ターシャリーブチルジフエ二ルシラニルォキシ） 2 （ジエトキシホスホリ ル） 4 メチル吉苣酸 ターシャリ一ブチルエステルの合成
水素化ナトリウム（40%ミネラルオイル含有、 13. 2g)の THF (400mL)懸濁液に、 氷冷下ジェチルホスホノ酢酸ターシャリーブチルエステル（64g)の THF (lOOmL) 溶液を滴下し、 75分間室温攪拌した。反応混合物に、（(R) 3—プロモー 2 メチル プロポキシ）ターシャリーブチルジフエ-ルシラン（99. 4g)の THF (lOOmL)溶液を 滴下後、 23時間加熱還流した。反応混合物に氷水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）を行い
、表題ィ匕合物を 74.6g得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :0.91—0.95 (m, 3H), 1.05 (s, 9H), 1.29—
3
1.35 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.68— 1.79 (m, 1H), 1.83— 2.04 (m, 1H) , 2.16-2.26 (m, 1H), 2.95— 3.14 (m, 1H), 3.46— 3.51 (m, 2H), 4.0 9-4.17(m, 4H), 7.35— 7.42 (m, 6H), 7.63— 7.67 (m, 4H) .
[0329] (E)— (S)— 5 (ターシャリーブチルジフエ二ルシラニルォキシ）—2—「3 フルォ 口一 4— (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル Ί—メチリデン Ί— 4 メ チル一吉苣酸 ターシャリーブチルエステル
ターシャリーブトキシカリウム（3.3g)の THF(50mL)溶液に、窒素雰囲気下、 7 0°Cで、（4S)—5— (ターシャリーブチルジフエ-ルシラ -ルォキシ）—2— (ジェトキ シホスホリル）ー4 メチル吉草酸 ターシャリーブチルエステルの THF(50mL)溶 液を加え、 40分間撹拌した。反応混合物に、 3 フルオロー 4— (4—メチル 1H— イミダゾールー 1—ィル）ベンズアルデヒド（6g)の THF (50mL)溶液に、 - 70°Cで 加え、 100分間撹拌し、さらに室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸 ェチル系）を行い、表題ィ匕合物を 9.34g得た。このものの物性値は以下の通りである — NMR(CDCl) δ (ppm) :1.55 (s, 9H), 1.99— 2.08 (m, 2H), 2.30 (s
3
, 3H), 2.63-2.71 (m, 2H), 3.59(t, J = 6.4Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 6.9 3(m, 1H), 7.00(d, J=l.2Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 1.2Hz, 1H), 7.2 7(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.72 (m, 1H) .
[0330] (E) - (S)—5 クロ口一 2—「3 フルオロー 4— (4 メチルイミダゾールー 1—ィル )フエニル 1メチリデン 1 4ーメチルー吉苣酸 ターシャリーブチルエステルの合成 (E)— (S)— 5 (ターシャリーブチルジフエ-ルシラ -ルォキシ）—2— [3 フルォ 口一 4— (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 4—メチ ルー吉草酸 ターシャリーブチルエステル（9.34g)の THF(lOOmL)溶液に、氷冷 下、 TBAF (1M THF溶液、 22. 8mL)を加え、 4時間室温撹拌した。反応混合物 に氷水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）を行い、 目的画分を集め、濃縮して、無色油状物 (4 . 2g)を得た。この無色油状物の塩化メチレン（50mL)溶液に、トリフエ-ルホスフィ ン（3. 15g)をカ卩えて溶解し、氷冷下、 N クロロスクシンイミド（1. 47g)をカロえ、 0°C で 1時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェ チル系）を行い、表題ィ匕合物を 2. 84g得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 0. 96 (d, J = 6. 8Hz, 3H) , 1. 55 (s, 9H) , 2. 12
3
—2. 22 (m, 1H) , 2. 49 (dd, J= 14Hz, 8Hz, 1H) , 2. 74 (dd, J= 14Hz, 6. 4 Hz, 1H) , 3. 37— 3. 46 (m, 2H) , 7. 00— 7. 02 (m, 1H) , 7. 22— 7. 29 (m, 1 H) , 7. 38 (t, J = 8Hz, 1H) , 7. 56 (s, 1H) , 7. 77 (t, J= l. 6Hz, 1H) .
[0331] (E) (S) 5 クロロー 2— i l—「3 フルオロー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾー ルー ί—ィル)フエニル Ίメチリデン 1—4—メチル—古苣酴 塩酸塩の合成
(Ε) - (S)—5 クロ口一 2— [3 フルオロー 4— (4—メチル 1H—イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン]ー4 メチル一吉草酸 ターシャリーブチルエステ ル（2. 84g)のトリフルォロ酢酸（20mL)溶液を室温で 1時間攪拌した。反応混合物 を減圧下濃縮し、残渣に酢酸ェチル（lOmL)および 4N塩酸の酢酸ェチル溶液（10 mL)をカ卩え、減圧濃縮し、この操作を 2回行なった。この残渣に、ジェチルエーテル をカロえ、スパーテルでこすり、固化させて析出した不溶物を濾取することにより、表題 化合物を 2. 05g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI - MS ;m/z 337[M+ +H] .
[0332] (E)一 (S) 3— 一「3 フルオロー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1ーィ ル）フエニル Ίメチリデン}— 1—「（1R. 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3. 4. 5 トリフル オロフェニル）プロピル Ί 5 メチルビペリジン 2 オンの合成
(E) - (S)—5 クロ口一 2— { 1— [3 フルオロー 4— (4—メチル 1H—イミダゾ 一ルー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン}ー4 メチル一吉草酸 塩酸塩（250mg)およ び（1R, 2R)— 1—アミノー 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）プロパン一 2—ォー ル 塩酸塩（243mg)の DMF(5mL)懸濁液に、室温にて DIEA(0.47mL)、 WSC (257mg)および HOBT(181mg)を加え、室温にて 1時間撹拌した。反応液に酢酸 ェチルをカ卩え、飽和重曹水、水、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液次いで飽和食塩水で 順次洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残 渣を DMF(8mL)に溶解し、 0°Cにて 60%水素化ナトリウム（32mg)を加え、 0°Cに て 1時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、飽和重曹水、水、飽和塩ィ匕アンモ -ゥム水溶液次 、で飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロ マトレックス NH;溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系次いで酢酸ェチルーメタノール 系）で精製することにより、表題ィ匕合物 176mgを得た。このものの物性値は以下の通 りである。
ESI - MS;m/z 488[M++H].
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.03(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.32(d, J = 6.4Hz
3
, 3H), 1.86— 2.00 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.39(ddd, J=15.6, 11.6, 2 .8Hz, 1H), 2.65(brs, 1H), 2.93(brd, J=15.6, 3.6Hz, 1H), 3.20— 3. 29 (m, 2H), 4.44—4.53 (m, 1H), 5.32(d, J = 7.2Hz, 1H), 6.99— 7.02 (m, 1H), 7.05— 7. ll(m, 2H), 7.22— 7.30 (m, 2H), 7.39(dd, J = 8.0, 8.0Hz, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.81(brs, 1H).
実施例 85
(Ε)-3-ί1-Γ3-フルォロ 4— (4 メチル 1 Η イミダゾール 1 ィル）フエ -ル Ίメチリデン}— 1—「（1R.2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3.4.5 トリフルオロフェ ニル）プロピル 1ピペリ _ジン— 2—オンの合成
[化 89]
Figure imgf000200_0001
[ (1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）プロピル]カル バミン酸 ターシャリーブチルエステル（2. 85g)のジォキサン（10mL)溶液に、室温 にて 4規定塩ィ匕水素ジォキサン溶液（10mL)をカ卩え、室温にて 5時間撹拌した。反 応液に室温にてへキサン（80mL)をカ卩え、室温にて 20分間撹拌した後、生じた固体 を濾別することにより（1R, 2R)— 1—ァミノ一 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）プ 口パン— 2—オール 塩酸塩（2. 16g)を得た。 （E)— 5 クロ口 2— { 1— [3 フル オロー 4一（4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン }吉草酸 トリフルォロ酢酸塩（1. OOg)および（1R, 2R)— 1—ァミノ— 1— (3, 4, 5 トリフル オロフェ -ル）プロパン 2 オール 塩酸塩（664mg)の DMF (25mL)溶液に、室 温にて DIEA(1. 59mL)、 WSC (880mg)および HOBT(620mg)をカ卩え、室温に て 1時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、飽和重曹水、水、飽和塩ィ匕アンモ -ゥム水溶液次 、で飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧下濃縮した。生じた固体をヘプタンにて洗浄し、 (E)—5—クロ口— 2— { 1— [ 3 フルォロ 4— (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル] メチリデン }吉草酸 [ (1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ- ル）プロピル]アミド（1. 10g)を得た。（E)— 5 クロ口 2— { 1— [3 フルオロー 4— (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン }吉草酸 [ (1R, 2R )—2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）プロピル]アミド（1. 10g)を DMF (25mL)に溶解し、室温にて 60%水素化ナトリウム（104mg)をカ卩え、室温に て 1時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、飽和重曹水、水、飽和塩ィ匕アンモ -ゥム水溶液次 、で飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロ マトレックス NH;溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系次いで酢酸ェチルーメタノール 系）で精製し、さらに酢酸ェチルおよびヘプタンにより固化させ、濾別することにより 表題ィ匕合物 780mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 474[M++H].
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.31(d, J = 6. OHz, 3H), 1.77—1.98 (m, 2
3
H), 2.31(d, J = 0.8Hz, 3H), 2.73(brd, J = 6.4Hz, 1H), 2.77— 2.85 (m , 2H), 3.27(ddd, J=12.4, 7.2, 4. OHz, 1H), 3.54(ddd, J=12.4, 8.0, 4. OHz, 1H), 4.43-4.53 (m, 1H), 5.28(d, J = 7.6Hz, 1H), 6.99— 7.0 2(m, 1H), 7.04-7.12(m, 2H), 7.23— 7.31 (m, 2H), 7.38(dd, J = 8.0 , 8. OHz, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.80— 7.83 (m, 1H) .
実施例 86
(E)— 1—「（1R.2R)-l-(3.4 ジフルオロフ ニル）一2 ヒドロキシプロピル Ί — 3 ί 1—「 3 フルォロ 4— (4 メチル 1 Η イミダゾール 1 ィル）フエニル Ίメチリデン 1ピぺリジン 2—オンの合成
[化 90]
Figure imgf000201_0001
[(1R, 2R)-l-(3, 4, —ジフルオロフェ-ル）一2 ヒドロキシプロピル]カルバミ ン酸 ターシャリーブチルエステル（960mg)のメタノール（10mL)溶液に、室温にて 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液（lOmL)を加え、室温にて 30分間撹拌した。反応 液を減圧下濃縮することにより（1R, 2R)— 1—アミノー 1— (3, 4 ジフルオロフェ- ル）プロパンー2 オール 塩酸塩（747mg)を得た。 ）ー5—クロロー2—{1 [3 -フルォロ 4— (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン } 吉草酸 トリフルォロ酢酸塩（1. OOg)および（1R, 2!¾—1ーァミノー1ー（3, 4 ジ フルオロフェ -ル）プロパン 2 オール 塩酸塩（612mg)の DMF (20mL)溶液に 、室温にて DIEA(1.59mL)、 WSC(880mg)および HOBT(620mg)を加え、室 温にて 1時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、飽和重曹水、水、飽和塩化ァ ンモ-ゥム水溶液次 、で飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。生じた固体をヘプタンにて洗浄し、 (E)—5—クロ 口 2— {1— [3 フルォロ 4— (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ- ル]メチリデン }吉草酸 [(1R, 2R)-l-(3, 4ージフルオロフヱ-ル） 2 ヒドロキ シプロピル]アミド（977mg)を得た。（E)— 5 クロ口 2— {1— [3 フルオロー 4— (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン }吉草酸 [(1R, 2R )— 1— (3, 4 ジフルオロフェ -ル） 2 ヒドロキシプロピル]アミド（977mg)を DM F(25mL)に溶解し、室温にて 60%水素化ナトリウム（95mg)をカ卩え、室温にて 30 分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。得られた抽出液を硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：酢酸ェチルーメタノール系）で精製し、さら に酢酸ェチルおよびヘプタンにより固化させ、濾別することにより表題ィ匕合物 740mg を得た。このものの物'性値は以下の通りである。
ESI - MS;m/z 456[M++H].
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.30(d, J = 6.0Hz, 3H), 1.74—1.96 (m, 2
3
H), 2.31(d, J = 0.4Hz, 3H), 2.68— 2.85 (m, 3H), 3.19— 3.28 (m, 1H ), 3.47— 3.56 (m, 1H), 4.43—4.52 (m, 1H), 5.36(d, J = 8.0Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.10— 7.18 (m, 2H), 7.21— 7.29 (m, 3H), 7.36(dd, J = 8.4, 7.6Hz, 1H), 7.75(brs, 1H), 7.80(brs, 1H) .
以下、同様にして表 3— 1、表 3— 2及び表 3— 3の化合物を得た。 [表 3-1]
Figure imgf000204_0001
[0336] [表 3- 2]
Figure imgf000205_0001
Figure imgf000205_0003
[0337] [表 3-3]
Figure imgf000205_0002
Figure imgf000205_0004
[0338] 実施例 106
(Z) - (6S. 8aR)—3— —「3 メトキシ— 4— (4 メチル 1H—イミダゾール— 1ーィノレ)ベンジリデン Ί 6 - (3. 4. 5 トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロ口「2.
Figure imgf000206_0001
[0339] (2R. 5S)— 5—（3. 4. 5 トリフルオロフェニル）ピロリジン— 2 カルボン酸 ェチ ルエステルの合成
(R)— 5 ォキソピロリジン 1, 2 ジカルボン酸 1 ターシャリーブチルエステル 2 ェチルエステル（CAS. No. 128811— 48— 3 ;4. lg)のテトラヒドロフラン（10 OmL)溶液に— 40°Cで 3, 4, 5 トリフルオロフェ-ルマグネシウムブロミド（0. 35M ジェチルエーテル溶液； 55mL)を 20分かけて滴下し、 40°Cで 5時間攪拌した。 この溶液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水と酢酸ェチルをカ卩え、室温まで昇温し、有機層 を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン→ヘプタン ：酢酸ェチル 1 : 1)で精製し、（R)— 2—ターシヤリブトキシカルボ-ルァミノ— 5—ォ キソ— 5— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）ペンタン酸 ェチルエステル 4. 8g得た。 得られた R)— 2 ターシヤリブトキシカルボ-ルァミノー 5 ォキソー5—（3, 4, 5 ト リフルオロフヱ-ル）ペンタン酸 ェチルエステルの酢酸ェチル（30mL)溶液に、 4規 定塩酸の酢酸ェチル溶液（30mL)をカ卩え、この溶液を 15時間攪拌した。反応液を 減圧下濃縮し、残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られ た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣の酢酸ェチル（ 50mL)溶液に、 10%パラジウム 炭素（lOOmg)をカ卩え、その反応液を 1気圧の水 素気流下 6時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮すること により、標題化合物 2.91gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI - MS;m/z 274[M++H].
[0340] 「（2R.5S)— 5—（3.4.5 トリフノレ才口フエ二ノレ）ピロリジン 2—ィノレ Ίメタノーノレの
(2R, 5S)— 5—（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ピロリジン— 2—カルボン酸 ェチ ルエステル（2.91g)の THF(50mL)溶液に、—15°C下、 LAH(483mg)を 1時間 かけて加えた。その反応液を— 15°Cで 19時間攪拌した。反応液に水（0.5mL)、 5 規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0.5mL)および水（1.5mL)を順次カ卩え、その混合物 を室温で 30分間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮すること により、標題化合物 2.4gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI - MS;m/z 232[M++H].
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.51— 1.63 (m, 1H), 1.66— 1.77 (m, 1H),
3
1.89— 2.00 (m, 1H), 2. 10— 2.20 (m, 1H), 3.43(dd, J=10.0, 5.6Hz, 1H), 3.47— 3.55 (m, 1H), 3.64 (dd, J=10.0, 3.6Hz, 1H), 4.23(t, J = 8. OHz, 1H), 7.02(t, J = 8. OHz, 2H) .
[0341] (Z) - (6S.8aR)—3— —「3 メトキシ— 4— (4 メチル 1H—イミダゾール— 1—ィル）ベンジリデン]— 6— (3.4.5 トリフルオロフェ -ル）テトラヒドロピロ口「2. 1 -elf!.4Ίォキサジン 4 オンの合成
実施例 41と同様の方法で、 [(2R, 5S)— 5—（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ピロ リジン一 2—ィル]メタノールを出発原料として、表題ィ匕合物 521mgを得た。このもの の物性値は以下の通りである。 ESI - MS;m/z 470[M++H].
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.71— 1.82 (m, 1H), 1.92—1.98 (m, 1H),
3
2. 10-2.20 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.37— 2.48 (m, 1H), 3.86 (s, 3H) , 4.09-4.13 (m, 1H), 4.68(d, J = 8Hz, 1H), 5. 14(d, J = 9.2Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.84(dd, J = 8.4Hz, 6.4Hz, 2H), 6.93— 6.94 (m, 1H), 7 .21 (d, J = 8Hz, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.72(d, J=l.2Hz, 1H) . 実施例 107
(6S.9aR) -6- (4 クロ口フエニル） 3— 一「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1 H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ί (Z)ーメチリデン }へキサヒドロピリド「2.1 ciri.4Ίォキサジン 4 オンの合成
[化 92]
Figure imgf000208_0001
(2R.65)—6—（4ークロロフェニル）ピぺリジンー2—カルボン酸 メチルエステルの 窒素雰囲気下、（R)— 6—ォキソピペリジン— 1, 2 ジカルボン酸 1—ターシャリ 一ブチルエステル（CAS No.183890— 36— 0、 9. OOg)の THF(120ml)溶液 に 78°Cにて 4 クロ口フエ-ルマグネシウムブロミド 1.0Mジェチルエーテル溶 液 (42ml)を 20分間かけてカ卩えた。反応液を— 78°Cから— 40°Cまで 1. 5時間撹拌 し、その後 40°Cにて飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液でタエンチした。反応液に水を 加え、酢酸ェチルにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸 ェチル系）で精製することにより、 (R)—2 ターシャリーブトキシカルボ-ルァミノ一 6 一（4 クロ口フエ-ル） 6—ォキソへキサン酸 メチルエステル（9. 53g)を得た。 （ R)—2 ターシャリーブトキシカルボ-ルァミノ一 6— (4—クロ口フエ-ル） 6—ォキ ソへキサン酸 メチルエステル（9. 53g)の酢酸ェチル（90ml)溶液に、室温にて 4規 定塩ィ匕水素酢酸ェチル溶液（90ml)を加え、室温にて 12時間撹拌した。反応液を 減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、クロ口 ホルムを加え室温にて 2時間撹拌した。有機層を分配し、硫酸マグネシウムで乾燥後 、減圧下濃縮した。残渣のメタノール（150ml)溶液に、 0°Cにてシァノ水素化ホウ素 ナトリウム（3. 29g)次いで酢酸 (4. 27ml)をカ卩え、 0°Cにて 1時間さらに室温にて 1時 間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムにて抽出 した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製し、さらに ヘプタンージイソプロピルエーテル系にて固化させることにより、表題化合物 2. 47g を得た。このものの物'性値は以下の通りである。
ESI - MS ;m/z 254[M+ +H] .
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 1. 38— 1. 60 (m, 3H) , 1. 72—1. 78 (m, 1H) ,
3
1. 96— 2. 03 (m, 1H) , 2. 05— 2. 12 (m, 1H) , 2. 17 (brs, 1H) , 3. 49 (dd, J = 10. 8, 2. 8Hz, 1H) , 3. 63 (dd, J= l l. 2, 2. 8Hz, 1H) , 3. 73 (s, 3H) , 7. 25 - 7. 34 (m, 4H) .
「（2R. 6S) 6—（4 クロ口フエニル）ピぺリジン 2—ィル Ίメタノールの合成 窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（508mg)を THF (50ml)に懸濁させ、 20°Cにて（2R, 6S)— 6— (4 クロ口フエ-ル）ピぺリジン一 2—カルボン酸 メチ ルエステル（2. 47g)をカ卩え、反応液を— 20°Cにて 1時間撹拌した。反応液に— 20 °Cにて水（0. 51ml)、 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 51ml)および水（1. 53ml) を順次加え、室温にて 15分間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加えた後、この反応 液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製するこ とにより、表題化合物 1.90gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 226[M++H].
[0344] (6S.9aR)—6— (4—クロ口フエニル） 3— 一「3 メトキシ一 4— (4—メチル 1 H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ί (Z)ーメチリデン }へキサヒドロピリド「2.1 elf!.4Ίォキサジン 4 オンの合成
実施例 40と同様の方法により、 [(2R, 6S)— 6—（4ークロロフヱ-ル）ピぺリジン 2—ィル]メタノール（270mg)より、表題化合物 199mgを得た。このものの物性値は 以下の通りである。
ESI - MS;m/z 464[M++H].
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.39— 1.54 (m, 2H), 1.66— 1.77 (m, 2H),
3
2. 14— 2.25 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.03—4.13(m, 2H) , 4.35 (dd, J=10.4, 2.4Hz, 1H), 5.37(t, J=4. OHz, 1H), 6.83 (s, 1H) , 6.93 (s, 1H), 7.20-7.23 (m, 3H), 7.30— 7.33 (m, 2H), 7.36— 7.4 0(m, 2H), 7.73 (s, 1H) .
[0345] 実施例 108
(6R.9aR)— 3 ί 1 3 メトキシ 4 4 メチル 1H イミダゾール 1ーィ ル）フ ニル Ί (Ζ)—メチリデン } 6 3.4.5—トリフルオロフ ニル）テトラヒドロ「 1.4Ίォキサジノ「3.4— c1「l.4Ίォキサジン 4 オンの合成
[化 93]
Figure imgf000211_0001
(S)— 5—ベンジルォキシメチルモルホリン— 3—オンの合成
(R)— ( + )— 2 アミノー 3 ベンジルォキシ 1 プロパノール（ 1 Og)のトルエン（ lOOmL)および 2規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（lOOmL)混合溶液に、氷冷下、プロ モアセチルクロライド（5.06mL)をカ卩えた。その反応液を 0°Cで 30分間攪拌した後、 その反応液を 60度で 1時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、トルエン: THF=1 :1混合液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタ ン—酢酸ェチル系）で精製し、表題ィ匕合物を 1.36g得た。このものの物性値は以下 の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :3.42(t, J = 9.2Hz, 1H), 3.54(dd, J = 9.2, 5
3
.2Hz, 1H), 3.62(dd, J=12.0, 6. OHz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.86(dd, J = 12.0, 4. OHz, 1H), 4.12(d, J=16.8Hz, 1H), 4.18(d, J=16.8Hz, 1 H), 4.53 (s, 2H), 6.29(brs, 1H), 7.28— 7.40 (m, 5H) .
(S) 3 べンジルォキシメチルー 5 ォキソモルホリンー4一力ルボン酸 ターシャリ ブチルエステルの合成
(S)—5 ベンジルォキシメチルモルホリン— 3—オン（1.36g)のァセトニトリル（2 5mL)溶液に、 TEA(1.72mL)および 4ージメチルァミノピリジン（189mg)およびジ ターシヤリブチルジカルボネート（2.02g)をカ卩えた。その反応液を室温で 2時間攪拌 した後、その反応液に飽和食塩水と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られ た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物を 1
.65g得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.50 (s, 9H), 3.57(dd, J = 8.8, 4.8Hz, 1H)
3
, 3.68-3.75 (m, 2H), 4.08—4.28 (m, 4H), 4.53(d, J=12. OHz, 1H), 4.58(d, J=12. OHz, 1H), 7.25— 7.36 (m, 5H) .
[0347] i(S)— 1—ベンジルォキシメチル一 2—「2—ォキソ 2— (3.4.5 トリフルオロフェ ニル）エトキシ 1ェチル }力ルバミン酸 ターシヤリブチルエステルの合成
マグネシウム（249mg)のジェチルエーテル（5mL)懸濁液に、 1ーブロモー 3, 4, 5 -トリフルォロベンゼン（446uL)を 40°Cで 10分かけて滴下し、その反応液を 40°C で 1時間攪拌した。この溶液を、（S)— 3 ベンジルォキシメチル一 5—ォキソモルホ リン一 4—カルボン酸 ターシヤリブチルエステル（1. lg)のテトラヒドロフラン（30mL )溶液に— 40°Cで 10分かけて滴下し、その反応液を— 40°Cで 1時間攪拌した。この 溶液に少量ずつ飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を—40°Cでカ卩え、反応液を室温に戻 した。反応液に酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製し、標題ィ匕合物を 952mg得 た。このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.43 (s, 9H), 3.54(dd, J = 9.2, 6. OHz, 1H)
3
, 3.61-3.71 (m, 3H), 3.96 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 5.02 (m, 1H), 7.21-7.35 (m, 5H), 7.50— 7.62 (m, 2H) .
[0348] 「（3S.5R)-5-(3.4.5 トリフルオロフェ -ル）モルホリン一 3—ィル Ίメタノール の合成
{(3)—1ーべンジルォキシメチルー2—[2—ォキソー2—（3, 4, 5 トリフルオロフ ェ -ル）エトキシ]ェチル }力ルバミン酸 ターシヤリブチルエステル（3.55g)の酢酸ェ チル（30mL)溶液に、 4規定塩酸 酢酸ェチル溶液（30mL)を室温でカ卩えた。その 反応液を室温で 1時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣のメタノ ール（50mL)溶液に、 10%パラジウム 炭素（50%含水品、 167mg)をカ卩え、その 反応液を、水素雰囲気下、室温で 18時間攪拌した。反応液中のパラジウム炭素をろ 去後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸 ェチルを加え有機層を分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出溶媒:ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製し、表題ィ匕合物を 1.52g得た 。このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :3.13— 3.22 (m, 2H), 3.34(dd, J=10.8, 10
3
.4Hz, 1H), 3.53(dd, J=10.8, 6.4Hz, 1H), 3.67(dd, J=10.8, 4. OHz , 1H), 3.77(dd, J=10.8, 3.2Hz, 1H), 3.85(dd, J=10.8, 3.2Hz, 1H) , 3.96 (dd, J=10.4, 3.2Hz, 1H), 7.02— 7.25 (m, 2H) .
[0349] (6R.9aR)— 3 ί 1 3 メトキシ 4 4 メチル 1H イミダゾール 1ーィ ル）フ ニル Ί (Ζ)—メチリデン } 6—（3.4.5—トリフルオロフ ニル）テトラヒドロ「 1.4Ίォキサジノ「3.4— c1「l.4Ίォキサジン 4 オンの合成
実施例 40と同様の方法により [(3S, 5R)-5-(3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）モ ルホリン— 3—ィル]メタノール（250mg)から、表題化合物（llOmg)を得た。このも のの物性値は以下の通りである。
ESI-MS;m/z 486[M++H].
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.28(s,3H), 3.46— 3.55 (m, 1H), 3.64 (dd
3
, J = 7.6, 12.4Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 4.06—4.26 (m, 3H), 4.30 (m, 1 H), 4.36 (dd, J = 2.4, 10.4Hz, 1H), 4.74(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 6. 77 (s, 1H), 6.91(brs, 1H), 6.95— 6.99 (m, 2H), 7.19(d, J = 8.8Hz, 1 H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.70(d, J = 0.8Hz, 1H) .
[0350] 実施例 109
(6R.9aR)-6-(3.4ージフルオロフェニル）ー3— 3—メトキシ 4— (4ーメ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ί (Z)ーメチリデン }テトラヒドロ「1.4 1ォキサジノ Π 4 c1「l.4Ίォキサジン 4 オンの合成
Figure imgf000214_0001
実施例 108と同様に、 [(3S, 5R)-5-(3, 4ージフルオロフェ -ル）モルホリン— 3—ィル]メタノール（338mg)より、表題化合物を 185mg得た。このものの物性値は 以下の通りである。
ESI-MS;m/z 468[M++H].
— NMR(CDCl) δ (ppm) :2.29 (s, 3H), 3.53(dd, J=ll.2, 11.2Hz, 1
3
H), 3.68 (dd, J=12.0, 7.2Hz, IH), 3.84 (s, 3H), 4.04—4.21 (m, 3H) , 4.27-4.37 (m, 2H), 4.80 (dd, J = 7.2, 4.4Hz, IH), 6.78 (s, IH), 6. 91 (s, IH), 7.06-7.20 (m, 4H), 7.31— 7.34 (m, 2H), 7.70 (s, IH) . 実施例 110
(6R.9aR) -6- (4—フルオロフェニル）—3— —「3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ί一（Z)—メチリデン }テトラヒドロ「1.4Ίォキ サジノ「 4 elf!.41ォキサジン 4 オンの合成
[化 95]
Figure imgf000215_0001
[0352] 実施例 108と同様に、 [(3S, 5R)—5— (4 フルオロフェ -ル）モルホリン— 3—ィ ル]メタノール（311mg)より、表題ィ匕合物を 242mg得た。このものの物性値は以下 の通りである。
ESI-MS;m/z 450[M++H].
— NMR(CDCl) δ (ppm) :2.29 (s, 3H), 3.55(dd, J=ll.6, 11.6Hz, 1
3
H), 3.72(dd, J=12.0, 7.6Hz, IH), 3.83 (s, 3H), 4.02—4.21 (m, 3H) , 4.30-4.36 (m, 2H), 4.85(dd, J = 7.6, 4. OHz, IH), 6.79 (s, IH), 6. 91 (s, IH), 7.03-7.07 (m, 2H), 7. 19(d, J = 8.8Hz, IH), 7.30— 7.34 (m, 4H), 7.70 (s, IH) .
[0353] 実施例 111
(6R.9aR) -6- (4 クロ口フエ-ル） 3—「1—「3 メトキシ一 4— (4 メチル一 1 H イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ί (Z)ーメチリデン Ίテトラヒドロ「1.4Ίォキサ ジノ「3.4 c1_ォキサジン 4 オンの合成
[化 96]
Figure imgf000216_0001
[0354] 実施例 108と同様に、 [(3S, 5R)—5—（4 クロ口フエ-ル）モルホリンー3 ィル] メタノール (470mg)より、表題ィ匕合物を 357mg得た。このものの物性値は以下の通 りである。
ESI - MS;m/z 466[M++H].
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.29 (s, 3H), 2.52 (t, J=ll.2Hz, IH), 3.68
3
(dd, J=12.4, 8. OHz, IH), 3.83 (s, 3H), 4.04(dd, J=ll.2, 4.4Hz, IH) , 4.09—4.20 (m, 2H), 4.26—4.36 (m, 2H), 4.81 (dd, J = 7.6, 4.4Hz, IH), 6.78 (s, IH), 6.91 (s, IH), 7. 19 (d, J=8.4Hz, IH), 7.23— 7.34 (m , 6H), 7.70 (s, IH).
[0355] 本発明者らは、本発明の一般式 (I)の化合物の有用性を示すために、以下の試験 を行った。
[0356] 試験例 1
ラット H台仔脳由 神経細q焙着に: ける A Bペプチド定量
Π)ラット初代神終細q谘着
胎生 18日齢の Wistar系ラット（Charles River Japan, Yokohama, Japan)より 大脳皮質を単離し培養に供した。具体的には、エーテル麻酔下、妊娠ラットより無菌 的に胎仔を摘出した。胎仔より脳を摘出し、氷冷 L— 15 medium (Invitrogen Co rp. Cat # 11415— 064, Carlsbad, CA USAあるいは SIGMA L1518など） に浸した。その摘出脳から、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取した。採取した大脳皮 質断片を、 0. 25% trypsin (Invitrogen Corp. Cat # 15050— 065, Carlsba d, CA USA)および 0. 01 % DNase (Sigma D5025, St. Louis, MO, US A)を含有した酵素溶液中、 37°C下 30分間の酵素処理することにより、細胞を分散さ せた。この際、酵素反応は非働化済みゥマ血清を加えることで停止させた。この酵素 処理溶液を 1500rpmにて 5分間遠心分離し、上清を除いた。得られた細胞塊に培 地を 5〜： LOmlカ卩えた。培地には Neurobasal medium (Invitrogen Corp. Cat # 21103— 049, Carlsbad, CA USA)に、 2% B27 supplement (Invitroge n Corp. Cat # 17504— 044, Carlsbad, CA USA)と 25 2— mercapto ethanol (2— ME、 WAKO Cat # 139— 06861、 Osaka、 Japan)と 0. 5 mM L - glutamine (Invitrogen Corp. Cat # 25030— 081, Carlsbad, CA USA )および Antibiotics— Antimycotics (Invitrogen Corp. Cat # 15240— 062 , Carlsbad, CA USA)を添カ卩したもの（NeurobasalZB27Z2— ME)を用いた。 但し、アツセィの際は、 2— MEのみを添カ卩しない培地（NeurobasalZB27)を用い た。培地が加えられた細胞塊を、緩や力なピペッティング操作により細胞を再分散さ せた。この細胞分散液を、 40 μ mナイロンメッシュ（セルストレーナ一、 Cat # . 35 — 2340、Becton Dickinson Lab wareゝ Franklin Lakes, NJ、 USA)でろ過し 、細胞塊を除くことにより、神経細胞懸濁液を得た。この神経細胞懸濁液を培地にて 希釈し、予め poly— Lあるいは D— lysineにてコーティングされた 96well ポリスチレ ン製培養器（Falcon Cat # . 35— 3075, Becton Dickinson Lab ware, Fra nklin Lakes, NJ, USAを以下の方法で poly— L— lysineコートを施したもの、ある ヽ ίま BIOCOAl cell environments Poly— D— lysine cell ware 96— w ell plate、 Cat # . 35— 6461、 Becton Dickinson Lab ware ^ Franklin Lak es, NJ, USA)に初期細胞密度が 5 x 105 cells/cm2になるように 100 1/wel 1にて播種した。 Poly—L—lysineコーティングは以下のように行った。 0. 15M Bor ate buffer (pH8. 5)を用いて 100 g/mlの poly— L— lysine (SIGMA P263 6, St. Louis, MO, USA)溶液を無菌的に調製した。その溶液を 100 /z gZwellに て 96wellポリスチレン製培養器に添カ卩し、室温 1時間以上、あるいは 4°Cー晚以上、 インキュベートした。その後、コーティングした 96wellポリスチレン製培養器は、滅菌 水を用いて 4回以上洗浄した後、乾燥させるか、あるいは無菌 PBSあるいは培地など を用いてすすいだ後に、細胞播種に用いた。播種した細胞は、 5% CO - 95% a
2 ir下、 37°Cインキュベータ一中にて一日培養した後、培地全量を新鮮な Neurobasa 1ZB27Z2— ME培地と交換し、引き続き 3日間培養した。
[0357] (2)化合物添加
培養 4日目に薬物添加を以下の通りに行った。培地全量を抜き取り、 2— MEを含 まない、 2 % B— 27を含有する Neurobasal medium (Neurobasal/B27)を 1 80 μ lZwellカ卩えた。試験化合物のジメチルスルホキシド（以下 DMSOと略す)溶液 を NeurobasalZB27にて最終濃度の 10倍になるように希釈した。この希釈液を 20 /z lZwell添加し、よく混和した。最終 DMSO濃度は 1%以下とした。また対照群に は DMSOのみを添カ卩した。
[0358] (3)サンプリング
化合物添加後 3日間培養し、培地全量を回収した。得られた培地は、 ELISAサン プルとした。 A β χ— 42測定には希釈せずに、 Α β χ— 40測定には ELISAキット付 属の希釈液にて 5倍希釈して各 ELISAに供した。
[0359] (4)細胞牛.存の評価
細胞生存は以下の方法で MTTアツセィにより評価した。培地回収後の wellに温め た培地を 100 lZwellカ卩え、さらに D— PBS (―) (DULBECCO' S PHOSPHA TE BUFFERED SALINE, SIGMA D8537、 St. Louis, MO、 USA)に溶 解した8mgZmlのMTT(SIGMA M2128, St. Louis, MO、 USA)溶液を 8 1 /wellにて添カ卩した。この 96wellポリスチレン製培養器を、 5% CO - 95% air
2
下、 37°Cインキュベータ一中にて 20分間インキュベートした。そこへ MTT溶解バッ ファーを 100 lZwell加え、 5% CO—95% air下、 37°Cインキュベータ一中に
2
て MTTフオルマザン結晶をよく溶解させた後、各 Wellの 550nmの吸光度を測定し た。 MTT溶解バッファ一は以下の通りに調製した。 N, N，—ジメチルホルムアミド (W AKO 045— 02916、 Osaka、 Japan)と蒸留水を 250mLずつ混合した溶液に、 10 Og SDS (ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、 WAKO 191 - 07145 、 Osaka、 Japan)を溶解した。さらに、この溶液に濃塩酸および酢酸を各 350 1添 加することにより、溶液の最終 pHを 4. 7程度にした。
測定の際、細胞を播種しな ヽ wellに培地と MTT溶液のみをカ卩えたものをバックグ ラウンド (bkg)として設定した。各測定値は、以下の数式に従い、 bkgを差し引き、対 照群 (薬物処理しなかった群、 CTRL)に対する比率（％ of CTRL)を算出し、細 胞生存活性を比較 ·評価した。
% of CTRL = (A550— sample— A550— bkg) Z(A550— CTRL — bkg) x 100
(A550— sample：サンプル wellの 550nm吸光度、 A550— bkg：ノックグラウンド w ellの 550nm吸光度、 A550— CTRL：対照群 wellの 550nm吸光度）
[0360] (5) A B ELISA
Α β ELISAは、和光純薬工業株式会社 (Wako Pure Chemical Industries , Ltd. )のヒト/ラット j8アミロイド（42) ELISAキットヮコー（# 290— 62601)、およ びヒト Zラット βアミロイド（40) ELISAキットヮコー（ # 294— 62501)、または免疫生 物研究所（IBL Co. , Ltd. )の Human Amyloid beta ( 1 -42) Assay Kit ( # 27711)、および Human Amyloid beta ( 1 -40) Assay Kit ( # 27713) ¾- 用いた。方法はメーカー推奨のプロトコール (添付文書に記載の方法）にて行った。 但し A j8検量線は、 beta— amyloid peptide 1—42, ratおよび beta— amyloid peptide 1—40, rat (Calbiochem. # 171596 [A j8 ] , 171593 [A j8 ] )を
42 40 用いて作製した。
[0361] (6) ^
結果は、対照群の培地中 A |8濃度に対する百分率（％ of CTRL)にて表 4 1 および表 4 2に示した。
[表 4-1] 試験化合物 Αβ42産生低下作用 Κ)50 (ηΜ〉 実施例 1 77
実施例 2 187
実施例 3 41
実施例 4 69
実施例 5 125
実施例 6 156
実施例 7 76
実施例 8 113
実施例 9 60
実施例 10 84
実施例 12 101
実施例 13 129
実施例 14 146
実施例 16 201
実施例 18 183
実施例 19 54
実施例 20 82
実施例 21 195
実施例 22 30
実施例 23 130
実施例 24 36
実施例 25 141
実施例 26 6
実施例 27 5
実施例 28 16
4-2] 試験化合物 Αβ42産生低下作用 IG50 (nM) 実施例 29 23
実施例 30 54
実施例 31 31
実施例 32 41
実施例 33 63
実施例 34 23
実施例 35 23
実施例 36 109
実施例 37 20
実施例 38 52
実施例 39 130
実施例 40 100
実施例 41 141
実施例 51 67
実施例 52 86
実施例 53 40
実施例 54 74
実施例 55 111
実施例 58 67
実施例 60 96
実施例 63 103
実施例 74 140
実施例 75 146
実施例 77 141
実施例 84 37
実施例 85 64
実施例 96 89
実施例 101 88
実施例 1 05 61 3] 試験化合物 Αβ42産生低下作用 IC50 (nM) 実施例 1 07 78
実施例 1 08 60
実施例 1 09 100
実施例 1 1 1 129
[0364] 表 4 1、表 4 2および表 4 3の結果から、本発明化合物の A 42産生低下作 用が確認された。
[0365] 試験例 2
ラット) ^ 髄液、月 ぉよび ίΐπ Ψアミロイド、 β i¾牛.に する¾
実験開始前日（dayO)に動物を実験室へ移動した。動物の尻尾に油性ペンを用い て仮の個体番号を記した。体重を測定し、処置の割付を行った。その後、個体番号 をつけなおした。実験開始日（dayl)より 1日 1回、 3日間、ラットに媒体あるいは検体 を強制経口投与した (5mLZkg)。最終投与 6時間後にネンブタール (大日本製薬（ 株)、大阪)を腹腔内投与した (50mgZkg)。麻酔下、後頸部を切開し、小脳延髄槽 に 25Gの針を刺し、脳脊髄液を約 100 μ L採取した。採取した脳脊髄液は、 Α |8の 分解を防ぐために 100mmol/L p— ABSFを 1 μ L添カ卩したチューブに入れ、氷中 に保存した。その後、開腹して、腹大動脈より、へノ^ン処置のシリンジを用いて約 2. 5mL採血し、氷中に保存した。最後に断頭後、脳を摘出して、生理食塩液で軽く洗 浄後、半脳ずつ湿重量を測定し、それぞれ 15mLのチューブに入れ、液体窒素にて 凍結した。摘出して脳サンプルは、測定まで冷凍保存した。脳脊髄液は、 4°C、 7, 00 Orpmにて、 5分間遠心した後、上清を回収し、 A を測定した。血液は、 4°C、 3, 00 Orpmにて、 5分間遠心した後、血漿を回収し、 A を測定した。
Α |840及び Α |842の測定において、脳脊髄液あるいは血漿は、 A 測定用キット の希釈液にて、希釈した。脳組織 (右脳）は、湿重量 lOOmgあたり lmLの 70%ギ酸 をカロえ、ソ-ケーシヨン後、直ちに、 0. 9mol/L Tris buffer (pH 12)で、 20倍 希釈して、中和した。中和液をそのまま、 A |8測定に用いた。
Α |8の測定は、測定用キットに添付されている取り扱い説明書に従って行った。す なわち、希釈した脳脊髄液、希釈した血漿サンプル、あるいは脳中和液の原液を 10 0 μ Lずつ Α β 40及び Α β 42抗体固相化マイクロプレートに添カ卩した。また各濃度 の Α |8標準溶液をそれぞれ 100 Lずつ添加し、 4°Cにて、一晩反応させる。測定用 キットの洗浄液で、 5回洗浄後、 HRP標識の 2次抗体を添加し、 4°Cにて 1時間反応 させた。反応後、同洗浄液で 5回洗浄し、 TMB溶液にて発色させ、停止液で反応停 止後、 450nmにおける吸光度を SPECTRA MAX 190 (Molecular Devices, Sunnyvale, California, USA)にて測定する。標準曲線より、各サンプル中の A j8 40及び Α β 42の濃度を算出した。
[0366] 発明の効巣
本発明の一般式 (I)の化合物またはその薬理学的に許容される塩は、 Α |8 42など の産生低下作用を有するので、本発明によれば、特にアルッノ、イマ一病、ダウン症 などの A βが原因となる神経変性疾患の治療剤または予防剤を提供することができ る。
産業上の利用可能性
[0367] 本発明の一般式 (I)の化合物は、 Α |8 40および Α |8 42産生低下作用を有するため 、特にアルッノヽイマ一病、ダウン症等の A |8が原因となる神経変性疾患の予防剤ま たは治療剤として有用である。

Claims

Figure imgf000224_0001
[式中、
(a) R2、 R3および R4は、同一もしくは異なって、水素原子または C1— 6アルキ ル基を示し、
Xは、 C1 6アルキレン基（該 C1 6アルキレン基は、 1ないし 3の水酸基、 C1 -6 アルキル基 (該 C1 6アルキル基は 1な!、し 3の水酸基で置換されてもよ!、）または 該 C1 6アルキレン基の同一炭素原子に結合する 2個の C1 6アルキル基が一緒 になって形成する C3— 13シクロアルキル基で置換されてもよい）を示し、
Xは、メトキシ基またはフッ素原子を示し、
a
Xは、酸素原子またはメチレン基を示し (但し、 X 1S メトキシ基の場合は、 Xは、酸 b a b 素原子に限る）、
Arは、置換基群 A1から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、ァリー ル基、ピリジ-ル基、ァリールォキシ基またはピリジ-ルォキシ基を示すか、
(b) Ar -X一は、ベンゼン環 (該ベンゼン環は、置換基群 A1から選択される 1な V、し 3の置換基で置換されてもよ!、）が縮合した C3— 8シクロアルキル基 (該 C3— 8 シクロアルキル基の 1のメチレン基は酸素原子で置換されてもよぐまた、該 C3— 8シ クロアルキル基は 1ないし 3の水酸基および Zまたは C1 6アルキル基で置換されて もよい）を示し、
Figure imgf000224_0002
R2、 R3、 R4、 Xおよび Xは、（a)に記載の意味を有するか、
a b (c) R1および R2の一方ならびに R3および R4の一方は、同一もしくは異なって、水素 原子または C1—6アルキル基を示し、 R1および R2の他方ならびに R3および R4の他 方は、それぞれ結合する炭素原子と共に一緒になつて C3— 8シクロアルキル基 (該 C3— 8シクロアルキル基は、置換基群 A1から選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよい）を形成し、 X、 X、 Xおよび Arは、（a)または（b)に記載の意味を有
l a b 1
するか、
(d) Ar -X一および R4は、それぞれ結合する、窒素原子および炭素原子と共に 一緒になつて、ァリール基またはピリジニル基 (該ァリール基または該ピリジ-ル基は 、置換基群 A1から選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ)で置換されて もよ!/、、 4員な 、し 8員の含窒素複素環基 (該 4員な 、し 8員の含窒素複素環基上の 1 のメチレン基は、置換基群 A1から選択される 1もしくは 2の置換基で置換されたメチ レン基、置換基群 A1から選択される 1もしくは 2の置換基で置換されてもよいビ-レン 基、酸素原子または置換基群 A1から選択される置換基で置換されてもよ ヽィミノ基 で置換されてもよい）を形成し、 は、（a
Figure imgf000225_0001
)または (b)に記載の意味を有するか、
(e) R1および R2は、結合する炭素原子と共に一緒になつて、 C3— 8シクロアルキル 基を形成し、 R3、 R4、 X、 X、 Xおよび Arは、（a)または (b)に記載の意味を有する
l a b 1
力 あるいは
(f) R3および R4は、結合する炭素原子と共に一緒になつて、 C3— 8シクロアルキル 基を形成し、 R\ R2、 X、 X、 Xおよび Arは、（a)または (b)に記載の意味を有する
l a b 1
。 ]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
置換基群 Al : (l)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4) C3— 8シクロアル キル基、（5) C3— 8シクロアルコキシ基、（6) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル 基は、 1ないし 5のハロゲン原子または 1ないし 3の C1 6アルコキシ基で置換されて もよい）、（7) 1または 2の C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 1ないし 5のハ ロゲン原子で置換されてもょ 、）で置換されてもょ 、ァミノ基、（8) C1— 6アルコキシ 基 (該 C1— 6アルコキシ基は 1な!、し 5のハロゲン原子で置換されてもよ!、）および（9 ) 1または 2の C1— 6アルキル基（該 C1— 6アルキル基は 1ないし 3のハロゲン原子で 置換されてもよ 、)で置換されてもょ 、力ルバモイル基。
式 (I a)
[化 2]
Figure imgf000226_0001
[式中、 R R2、 R3、 R Xおよび Arは、請求項 1に記載の意味を示す。 ]で表され る請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[3] 式 (II)
[化 3]
[式 示し、 R5および R。
Figure imgf000226_0002
は、同一もしくは異なって、水素原子または C1 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基 は、 1ないし 3の水酸基で置換されてもよい）を示し、 Ar 1
1—aは、請求項 に記載の意味 を示す置換基群 A1から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、フエ-ル 基またはピリジ-ル基を示す。 ]で表される請求項 1記載の化合物またはその薬理学 的に許容される塩。
式（Π— a)
[化 4]
Figure imgf000227_0001
[式中、 R1 R2、 R3および R4は、請求項 1に記載の意味を示し、
Figure imgf000227_0002
は、請求項 3に記載の意味を示す。 ]で表される請求項 3記載の化合物またはその薬 理学的に許容される塩。
[5] 式（Π— b)
[化 5]
[式中
Figure imgf000227_0003
は、請求項 3に記載の意味を示す。 ]で表される請求項 3記載の化合物またはその薬 理学的に許容される塩。
[6] 式 (Π— c) [化 6]
Figure imgf000228_0001
[式中、 R1 R2、 R3および R4は、請求項 1に記載の意味を示し、 R7は、水素原子また は C1 6アルキル基を示し、 Ar は、請求項 3に記載の意味を示す。 ]で表される
1—a
請求項 3記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[7] 式（Π— d)
[化 7]
[式中、
Figure imgf000228_0002
は、請求項 3に記載の意味を示す。 ]で表される請求項 3記載の化合物またはその薬 理学的に許容される塩。
式 (Π— e)
[化 8]
Figure imgf000229_0001
[式中、 R1 R2、 R3および R4は、請求項 1に記載の意味を示し、 Ar は、請求項 3に
1— a
記載の意味を示し、 R7は、請求項 6に記載の意味を示す。 ]で表される請求項 3記載 の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
式 (I b)
[化 9]
Figure imgf000229_0002
[式中、 R1 R2、 R3および R4は、請求項 1に記載の意味を示し、 R13および R14は、同 一または異なって、水素原子または請求項 1に記載の意味を示す置換基群 A1から 選択される置換基を示し、 Yはメチレン基または酸素原子を示す。 ]で表される請求 項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 R"および R14力 同一もしくは異なって、水素原子、ハロゲン原子または C1— 6ァ ルコキシ基を示す、請求項 9記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 式 (I c)
[化 10]
Figure imgf000230_0001
[式中、 R1および R2は、請求項 1記載の意味を示し、 Ar は、置換基群 A1から選択 される、同一もしくは異なって、 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、フエ二ル基ま たはピリジニル基を示し、 Zは、請求項 1記載の意味を示す置換基群 A1から選択さ れる 1もしくは 2の置換基で置換されてもよい、メチレン基もしくはビ-レン基、酸素原 子または置換基群 A1から選択される置換基で置換されてもょ ヽィミノ基を示し、 nお よび mは、同一もしくは異なって、 0ないし 2の整数を示す。 ]で表される請求項 1記載 の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[12] Zは、メチレン基 (該メチレン基は、 C 1—6アルキル基および水酸基力 なる群から 選択される、同一もしくは相異なって、 1または 2の置換基で置換されてもよい）を示し 、 nおよび mは、 1を示す、請求項 11記載の化合物またはその薬理学的に許容される 塩。
[13] Zは、酸素原子を示し、 nおよび mは、 1を示す、請求項 11記載の化合物またはそ の薬理学的に許容される塩。
[14] Arは、ァリール基もしくはピリジニル基である力、または 1ないし 3のハロゲン原子 で置換されたァリール基もしくはピリジニル基である、請求項 1記載の化合物またはそ の薬理学的に許容される塩。
Arは、フエ-ル基もしくはピリジ-ル基である力、または 1ないし 3のハロゲン原子 で置換されたフエ-ル基もしくはピリジニル基である、請求項 1記載の化合物または その薬理学的に許容される塩。
下記の群から選ばれる請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩
1) (2)—2—[1 [3—メトキシー4ー（4ーメチル 1 H イミダゾール 1 ィル） フエ-ル]メチリデン]—4— (3, 4, 5—トリフルォロベンジル）モルホリン一 3—オン、
2) (2)—2—[1 [3—メトキシー4ー（4ーメチル 1 H イミダゾール 1 ィル） フエ-ル]メチリデン]—4— (2, 3, 4—トリフルォロベンジル）モルホリン一 3—オン、
3) (Z) (S) - 2- [1— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン]ー6—メチルー 4 （3, 4, 5—トリフルォロベンジル）モル ホリン一 3—オン、
4) (Z)— (R)—2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1— ィル）フエ-ル]メチリデン]ー6—メチルー 4 （3, 4, 5—トリフルォロベンジル）モル ホリン一 3—オン
5) (Z) (S) - 2- [1— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン]ー6—メチルー 4 （2, 3, 4 トリフルォロベンジル）モル ホリン一 3—オン、
6) (Z)— (R)—2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1— ィル）フエ-ル]メチリデン]ー6—メチルー 4 （2, 3, 4 トリフルォロベンジル）モル ホリン一 3—オン、
7) (Z) 4 [ (S) 1一（4 フルオロフヱ-ル）ェチル] 2— [ 1 [3—メトキシ 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン]—6, 6 ジメチ ルモルホリン 3—オン、
8) (Z)—（R)— 4 [ (S)— 1一（4 フルオロフヱ-ル）ェチル]ー2—[1 [3—メト キシ 4一（4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6—メ チルモルホリン 3—オン、
9) (Z)—（S)— 4 [ (S)— 1 4 フルオロフ ニル）ェチル] 2— [1 [3—メト キシ 4一（4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6—メ チルモルホリン 3—オン、
10) (Z)— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル） フエ-ル]メチリデン] 4— [ (S)— 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ェチル]モル ホリン一 3—オン、
11) (Z)— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル） フェ-ル]メチリデン]ー4 [ (1¾ 1ー（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ェチル]モル ホリン一 3—オン、
12) (Z) -4- [ (S) クロマンー4ーィル ]ー2— [1— [3—メトキシー4一（4ーメチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン]—6, 6 ジメチルモルホリン 3—オン、
13) (Z) (S) -4- [ (S) クロマンー4ーィル ]ー2— [1— [3—メトキシー4一（4 —メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]メチリデン]—6—メチルモルホリ ン一 3—オン、
14) (Z) (R) -4- [ (S) クロマンー4ーィル ]ー2— [1— [3—メトキシー4一（4 —メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]メチリデン]—6—メチルモルホリ ン一 3—オン、
15) (Z) - (6S, 9aR)—6— (4 フルオロフヱ-ル） 3— { 1— [3—メトキシ— 4— (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロピリド [2, 1 c] [l, 4]ォキサジン 4 オン、
16) (Z) (6R, 9aS) 6—（4 フルオロフヱ-ル） 3— { 1 [3—メトキシー 4 (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロピリド [2, 1 c] [l, 4]ォキサジン 4 オン、
17) (Z) (S) 4 [ (S)— 1 (6 クロ口ピリジン 3 ィル)ェチル] 2— [1 [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、 18) (Z) - (S)— 4— [ (R)— 1— (6 クロ口ピリジン— 3—ィル）ェチル]— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
19) (Z) (S) 4 [ (S)— 1一（5 クロ口ピリジン 2 ィル）ェチル] 2— [1 [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
20) (Z) - (S) 4 [ (R)—1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル）ェチル ]—2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
21) (Z) (S) 4 [ (S)— 1 2, 6 ジフルォロピリジン 3 ィル）ェチル] 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]メ チリデン ] 6—メチルモルホリン 3—オン、
22) (Z) (S) 4 [ (R)—1 （2, 6 ジフルォロピリジンー3 ィル）ェチル] 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]メ チリデン ] 6—メチルモルホリン 3—オン、
23) (Z) (S) 4 [ (S)— 1 2, 3 ジフルォロピリジン 4 ィル）ェチル] 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]メ チリデン ] 6—メチルモルホリン 3—オン、
24) (Z) (S)—4—[ (R)—1 （2, 3 ジフルォロピリジンー4 ィル）ェチル] 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]メ チリデン ] 6—メチルモルホリン 3—オン、
25) (Z)— (S)— 4— [ (1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）プロピル]— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1— ィル）フエ-ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
26) (Z)— 4— [ (1R, 2R)— 2 ヒドロキシ— 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル） プロピル]— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィル） フエ-ル]メチリデン]—6, 6—ジメチルモルホリン 3—オン、
27) (Z)— 4 [ (R)— 1一（4 フルオロフヱ-ル） 2 ヒドロキシェチル] 2— [ 1 — [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデ ン]— 6, 6—ジメチルモルホリン— 3—オン、
28) (Z)— (6R)— 4— [ (1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフルオロフ ェ -ル）プロピル]— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
29) (Z)— 4— [ (1R, 2R)— 2 ヒドロキシ— 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル） プロピル]— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィル） フエ-ル]メチリデン]モルホリン— 3—オン、
30) (Z)— 4— [ (1R, 2R)— 1— (3, 4 ジフルオロフヱ-ル） 2 ヒドロキシプロ ピル]— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ -ル]メチリデン]モルホリン— 3—オン、
31) (Z) - (S)— 4— [ (1R, 2R)—1— (4 フルオロフヱニル）—2 ヒドロキシプロ ピル]— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ -ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン— 3—オン、
32) (Z)— 4— [ (1R, 2R)—1— (4 フルオロフヱ-ル）—2 ヒドロキシプロピル] —2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル] メチリデン] 6, 6—ジメチルモルホリン— 3—オン、
33) (Z)— (S)— 4— [ (1R, 2R)— 1— (3, 4 ジフルオロフヱ-ル）— 2 ヒドロキ シプロピル]— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィ ル）フエ-ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
34) (Z)— 4— [ (1R, 2R)— 1— (3, 4 ジフルオロフヱ-ル）—2 ヒドロキシプロ ピル]— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (メチルイミダゾ一ルー 1—ィル）フエ-ル]メチリ デン ]ー6, 6—ジメチルモルホリン 3—オン、
35) (Z)— (S)— 4— [ (S)— 2 ヒドロキシ— 1—メチル 1— (3, 4, 5 トリフルォ 口フエ-ル）ェチル ]—2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾール — 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6 メチルモルホリン— 3 オン、
36) (Z) (6S) 2— [1 [3—メトキシー 4一（4ーメチルー 1H イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン]ー6—メチルー 4—[ (S)—l—(3, 4, 5—トリフルオロフ ェ -ル）ェチル]モルホリン— 3—オン、
37) (Z) （6S)— 4一 [ 1一（4一フルオロフ ニル）一 1ーメチルェチル] 2— [ 1一 [ 3 メトキシ— 4— (4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
38) (Z)—（6S)— 4 [ 1 4 フルオロフ ニル）シクロプロピル] 2— [ 1 [3 —メトキシ— 4— (4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
39) (Z) - (6S, 9aR)— 3— { 1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾー ル一 1—ィル）ベンジリデン]— 6— (3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）へキサヒドロピリド [2, l -c] [l, 4]ォキサジンー4 オン、
40) (Z) - (6S, 9aR)— 6—（3, 4 ジフルオロフヱ-ル） 3— { 1 [3—メトキシ 4一（4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒドロピリド [ 2 , 1 c] [l, 4]ォキサジン 4 オン、
41) (Z) - (6S, 9aR) -6- (2, 6 ジフルォロピリジンー3—ィル）ー3— { 1 [3 —メトキシ一 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]へキサヒド 口ピリド [2, l -c] [l, 4]ォキサジンー4 オン、
42) (Z)一（S)— 4 [ (S) 1一（5 フルォロピリジン 2 ィル）ェチル] 2— [
1 [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデ ン] 6—メチルモルホリン一 3—オン、
43) (Z) (S) 4 [ (3)—1ー（2—クロロピリジンー4ーィル）ェチル]ー2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
44) (Z) (S) 4 [ (S)—1 （2 クロロー 3 フルォロピリジンー4 ィル）ェチ ル]— 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ- ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
45) (Z) (S) 4 [ (S)— 1一（2, 6 ジフルォロピリジン 4 ィル）ェチル]
2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]メ チリデン ] 6—メチルモルホリン 3—オン、 46) (Z) -4- [ (S) 1— (2 クロ口ピリジンー4 ィル）ェチル ]ー2— [1— [3—メ トキシー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン]—6, 6 ジメチルモルホリン 3—オン、
47) (Z)—4 [ (S) 1 （2, 6 ジフルォロピリジン 3 ィル）ェチル ] 2— [1 — [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデ ン]— 6, 6—ジメチルモルホリン— 3—オン、
48) (Z)— 4一 [ (S)— 1一（6 フルォロピリジン一 3 ィル)ェチル] 2— [ 1— [3 —メトキシ— 4— (4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6, 6—ジメチルモルホリン 3—オン、
49) (Z) 4 [ (S) 1 6 クロ口ピリジン 3 ィル）ェチル] 2— [1 [3—メ トキシー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン]—6, 6 ジメチルモルホリン 3—オン、
50) (Z)— 4— [ (S)— 1— (2, 3 ジフルォロピリジン一 4—ィル）ェチル ]—2— [1 — [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]メチリデ ン]— 6, 6—ジメチルモルホリン— 3—オン、
51) (Z) 4 [ (S) 1 5 クロ口ピリジン 2 ィル）ェチル] 2— [1 [3—メ トキシー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン]—6, 6 ジメチルモルホリン 3—オン、
52) (Z) - (R) -4- [ (S) - l - (2, 6 ジフルォロピリジン— 3—ィル）ェチル]― 2— [1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]メ チリデン ] 6—メチルモルホリン 3—オン、
53) (Z) (S) -4- (4 フルォロベンジル） - 2- [1— [3—フルオロー 4一（4 メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン] 6 メチルモルホリン 3—オン、
54) (Z)— 2— [1— [3 フルォロ 4— (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル )フエ-ル]メチリデン] 4— [ (S)— 1— (4 トリフルオロフヱ-ル）ェチル ] 6, 6— ジメチルモルホリン 3—オン、
55) (Z) -4- [ (S) クロマンー4ーィル ]ー2— [1— [3 フルオロー 4一（4ーメチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]メチリデン]—6, 6 ジメチルモルホリン 3—オン、
56) (Z) (S) -4- [ (S) クロマンー4ーィル ]ー2— [1— [3 フルオロー 4一（4 —メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]メチリデン]—6—メチルモルホリ ン一 3—オン、
57) (Z)—（S)— 2— [1— [3 フルオロー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 —ィル）フエ-ル]メチリデン]—4— [ (1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリ フルオロフェニル）プロピル] 6—メチルモルホリン一 3—オン、
58) (Z)— (S)— 4— [ (1R, 2R)— 1— (3, 4 ジフルオロフヱ-ル）— 2 ヒドロキ シプロピル] 2— [ 1— [ 3 フルォロ 4— (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィ ル）フエ-ル]メチリデン] 6—メチルモルホリン 3—オン、
59) (Z)—（S)— 2— [1— [3 フルオロー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 —ィル）フ -ル]メチリデン] 4— [ (1R, 2R)—1— (4 フルオロフヱ-ル）—2— ヒドロキシプロピル]— 6—メチルモルホリン一 3—オン、
60) (Z)— 2— [1— [3 フルォロ 4— (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル )フエ-ル]メチリデン]—4— [ (1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフルォ 口フエ-ル）プロピル]— 6, 6—ジメチルモルホリン— 3—オン、
61) (Z)— 4— [ (1R, 2R)— 1— (3, 4 ジフルオロフヱ-ル） 2 ヒドロキシプロ ピル] 2— [ 1 [ 3 フルォロ 4 4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フ ェ -ル]メチリデン]—6, 6—ジメチルモルホリンー3—オン、
62) 1— [1一（2, 4 ジフルオロフヱ-ル）ェチル] 3— { 1— [3 フルォロ 4— ( 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]一（E)—メチリデン }ピペリジン 2—オン、
63) (E) - (S)—3— { 1— [3 フルォロ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）フエ-ル]メチリデン}— 1— [ (1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリ フルオロフェニル）プロピル] 5 メチルピペリジン一 2—オン、
64) (E)— 3— { 1— [3 フルォロ 4— (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル )フエ-ル]メチリデン}— 1— [ (1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリフルォ 口フエ-ル）プロピル]ピぺリジン一 2—オン、
65) (E)— 3— { 1— [3 フルォロ 4— (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル )フエ-ル]メチリデン}— 1— [ (2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 1, 1—ジメチルインダン —2—ィル）]ピぺリジン一 2—オン、
66) (E)— 3— { 1— [3 フルォロ 4— (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル )フエ-ル]メチリデン}— 1— [ (S)— 2 ヒドロキシ一 1—メチル 1— (3, 4, 5 トリ フノレオロフェニノレ）ェチノレ]ピぺリジン 2—オン、
67) (E)— 3— { 1— [3 フルォロ 4— (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル )フエ-ル]メチリデン } 1 [1一（4 フルオロフェ-ル） 1ーメチルェチル]ピペリ ジン 2—オン、
68) (E) - (R)— 3— { 1— [3 フルォロ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）フエ-ル]メチリデン}— 1— [ (1R, 2R)— 2 ヒドロキシ一 1— (3, 4, 5 トリ フルオロフェニル）プロピル] 5 メチルピペリジン一 2—オン、
69) (E)— (S)—1— [ (1R, 2R) - l - (3, 4ージフルオロフヱ-ル） 2 ヒドロキ シプロピル] 3— { 1— [ 3 フルォロ 4— (4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィ ル）フエ-ル]メチリデン } 5 メチルビペリジン 2 オン、
70) (Z) - (6S, 8aR)— 3— { 1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾー ル一 1—ィル）ベンジリデン]— 6— (3, 4, 5—トリフルオロフェ -ル）テトラヒドロピロ口 [2, l -c] [l, 4]ォキサジンー4 オン、
71) (6S, 9aR)—6— (4 クロ口フエ-ル） 3— { 1— [3—メトキシ一 4— (4—メチ ルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]一（Z)—メチリデン }へキサヒドロピリド[ 2, l— c] [l, 4]ォキサジンー4 オン、
72) (6R, 9aR)— 3— { 1— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1 —ィル）フエ-ル]— (Z)—メチリデン }— 6— (3, 4, 5—トリフルオロフヱ-ル）テトラヒ ドロ [1, 4]ォキサジノ [3, 4— c] [l, 4]ォキサジン一 4—オン、
73) (6R, 9aR)— 6—（3, 4 ジフルオロフヱ-ル）ー3— { 1 [3—メトキシー4一（ 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]一（Z)—メチリデン }テトラヒドロ [ 1, 4]ォキサジノ [3, 4— c] [l, 4]ォキサジン一 4—オン、 74) (6R, 9aR) 6—（4 フルオロフェ -ル）ー3— { 1 [3—メトキシー4一（4ーメ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]一（Z)—メチリデン }テトラヒドロ [1, 4 ]ォキサジノ [3, 4— c] [l, 4]ォキサジン 4 オンおよび
75) (6R, 9aR) 6—（4 クロ口フエ-ル）ー3— [1— [3—メトキシー4一（4 メチル 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]一（Z)—メチリデン]テトラヒドロ [1, 4]ォキ サジノ [3, 4— c]ォキサジン 4 オン。
[17] 請求項 1から 16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容され る塩を有効成分とする、薬剤。
[18] アミロイドベータに起因する疾患の予防または治療のための、請求項 17記載の薬 剤。
[19] アミロイドベータに起因する疾患力 アルッノヽイマ一病、老年性痴呆、ダウン症また はアミロイド一シス症である、請求項 18記載の薬剤。
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