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TWI386207B - 味啉類型之肉桂醯胺化合物 - Google Patents

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TWI386207B
TWI386207B TW095139716A TW95139716A TWI386207B TW I386207 B TWI386207 B TW I386207B TW 095139716 A TW095139716 A TW 095139716A TW 95139716 A TW95139716 A TW 95139716A TW I386207 B TWI386207 B TW I386207B
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phenyl
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TW095139716A
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Teiji Kimura
Koki Kawano
Eriko Doi
Noritaka Kitazawa
Mamoru Takaishi
Koichi Ito
Toshihiko Kaneko
Takeo Sasaki
Nobuaki Sato
Takehiko Miyagawa
Hiroaki Hagiwara
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Eisai R&D Man Co Ltd
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Publication date
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Description

啉類型之肉桂醯胺化合物 發明領域
本發明關於嗎啉類型肉桂醯胺化合物以及包含此化合物作為活性成分的藥劑。更特別地，本發明關於非胜肽二環肉桂醯胺化合物，以及澱粉樣蛋白質－β(amyloid－β)(在後文中稱為Aβ)產生之抑制劑，其包含此化合物作為活性成分以及對於治療因Aβ所引起的神經退化性疾病，例如阿茲海默症(Alzheimer’s disease)及唐氏症候群(Down syndrome)，特別有效。
 相關技術之說明
阿茲海默症(Alzheimer’s disease)為一種以神經元之退化及喪失，以及老人斑及神經纖維狀退化之形成為特徵的疾病。目前，阿茲海默症(Alzheimer’s disease)之治療僅限於利用以乙醯膽鹼酯酶抑制劑為代表之症狀改善劑的症狀性治療來進行治療，且預防疾病惡化之基礎治療法尚未發展出來。需要發展一種控制病理學之開始徵兆之病因的方法，以產生阿茲海默症(Alzheimer’s disease)之基礎治療法。
為澱粉樣前驅物蛋白質之代謝物(在下文中稱為APP)之Aβ蛋白質，被認為與神經元的退化及喪失，以及老年痴呆徵候的開始高度相關(舉例而言，參見Klein WL及其他7位作者，受阿茲海默症侵襲之腦：寡聚性Aβ配位體(ADDLs)建議可逆性記憶喪失的分子基礎(Alzheimer's disease－affected brain：presence of olgomeric Aβ ligands (ADDLs)suggests a molecular basis for reversible memory loss)，Proceeding National Academy of Science USA，2003，Sep 2，100(18)，第10417－22頁；以及Nitsch RM及其他16位作者，抗β－澱粉樣蛋白質之抗體舒緩阿茲海默症之認知力退化(Antibodies against β－amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease)，Neuron，2003，May 22，38(4)，第547－554頁)。Aβ蛋質具有作為主要成分之由40個胺基酸組成之Aβ40及在C－端之胺基酸數目增加二的Aβ42。Aβ40及Aβ42已知具有高聚集力(舉例而言，參見Jarrett JT及另外2位作者，β－澱粉樣蛋白質之羧基端對於澱粉樣蛋白質形成之萌發是重要因素：阿茲海默症之病源的寓意(The carboxy terminus of the β－amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation：implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease)，Biochemistry，1993，May 11，32(18)，第4693－4697頁)，且為老人斑的主要因素(舉例而言，參見Jarrett JT及另外2位作者，β－澱粉樣蛋白質之羧基端對於澱粉樣蛋白質形成之萌發是重要因素：阿茲海默症之病源的寓意(The carboxy terminus of the β－amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation：implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease)，Biochemistry，1993，May 11，32(18)，第4693－4697頁；Glenner GG及其他人，阿茲海默症：新穎之腦血管澱粉樣蛋白質的純化及特徵化之最初報告(Alzheimer's disease：initial report of the purification and characterization of a novel amyloid cerebrovascular protein)，Biochemical and Biophysical Research Communications，1984，May 16，120(3)，第885－90頁；以及Masters CL及其他五位作者，阿茲海默症及唐氏症候群之澱粉樣蛋白質斑核心蛋白質(amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down Syndrome)，Proceeding National Academy of Science USA，1985，Jun，82(12)，第4245－4249頁)。再者，已知道在家族性阿茲海默症(Alzheimer’s disease)中，觀察到Aβ40及Aβ42因APP及早老素(presenelin)基因的突變而增加(舉例而言，參見Gouras GK及其他七位作者，人類腦部中神經細胞內的Aβ42的積聚作用(Intraneuronal Aβ42 accumulation in human brain)，American Journal of Pathology，2000，Jan，156(1)，第15－20頁；Scheuner D及其他二十位作者，類似阿茲海默症之老人斑徵狀之分泌的澱粉樣蛋白質在活體內藉由與家族性阿茲海默症有關聯的早老素1及2及APP突變而增加(Secreted amyloid β－protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer’s disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease)，Nature Medicine，1996，Aug，2(8)，第864－870頁；Forman MS及其他四位作者，瑞典人之突變澱粉樣前驅物蛋白質對神經元及非神經元細胞之β－澱粉樣蛋白質的積聚及分泌的差別影響(Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β－amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells)，Journal of Biological Chemistry，1997，Dec 19，272(51)，第32247－32253頁)。因此，已預期到降低Aβ40及Aβ42之產生的化合物可作為阿茲海默症(Alzheimer’s disease)之惡化抑制劑或預防劑。Aβ係藉由利用β分泌酶及接著利用γ分泌酶切斷APP而產生。在考慮此點時，已預期到產生γ分泌酶及β分泌酶之抑制劑，以供降低Aβs產生。已知許多此等分泌酶之抑制劑為例如胜肽或擬胜物質(peptidomimetics)，例如L－685,458(例如，參見Shearman MS及其他九位作者，L－685,458，一種天門冬醯胺基蛋白酶過渡狀態模擬物，為澱粉樣β－蛋白質前驅物γ分泌酶活性的有效抑制劑(an aspartyl protease transition state mimic, is a potent inhibitor of amyloid β－protein precursor γ－secretase activity，Biochemistry，2000，Aug 1，39(30)，第8698－8704頁)，以及LY－411575(舉例而言，參見Shearman MS及其他六位作者，指引催化位址之γ分泌酶錯合物抑制劑在藥理學上不區辨Notch s3及β－APP之間的開裂，(Catalytic site－directed γ－secretase complex inhibitors do not discriminate pharmacologically between Notch S3 and β－APP cleavages)，Biochemistry，2003，Jun 24，42(24)，第7580－7586頁；Lanz TA及其他三位作者，使用γ－分泌酶抑制劑N2－[(2S)－2－(3,5－二氟苯基－2－羥乙醯基)－N1－[(7S)－5－甲基－6－氧－6,7－二氫－5H－二苯并[b,d]氮雜－7－基]－L－丙胺醯胺(LY－411575)之腦中Aβ藥物動力學、腦脊髓液，以及年輕(無老人斑)Tg2576老鼠之血漿的研究(Studies of Aβ pharmacodynamics in the brain,cerebrospinal fluid,and plasma in young(plaque－free)Tg2576 mice using the γ－secretase inhibitor 2－[(2S)－2－(3,5－difluorophenyl)－2－hydroxyethanoyl]－N1－[(7S)－5－methyl－6－oxo－6,7－dihydro－5H－dibenzo[b,d]azepin－7－yl]－L－alaninamide(LY－411575))，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2004，Apr，309(1)，第49－55頁；以及Wong GT及其他十二位作者，利用γ－分泌酶抑制劑LY－411,575抑制β－澱粉樣蛋白質胜肽產生及改變造淋巴作用及腸細胞分化(Chronic treatment with the γ－secretase inhibitor LY－411,575 inhibits β－amyloid peptide production and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation)，Journal of Biological Chemistry，2004，Mar 26，279(13)，第12876－12882頁)。
 發明概要
如上文所述，抑制Aβ40及Aβ42自APP產生的化合物，已預期可用於作為以阿茲海默症(Alzheimer’s disease)為代表之由Aβ所引起之疾病的預防或治療藥劑。然而，對於具有抑制Aβ40及Aβ42產生之高效力的非胜肽化合物尚屬未知。因此，對於抑制Aβ40及Aβ42產生之新穎低分子量化合物有需求。
經過徹底研究的結果，本案發明人首次已發現非胜肽嗎啉類型肉桂醯胺化合物，其抑制自APP生產Aβ40及Aβ42，且因此發現用於以阿茲海默症(Alzheimer’s disease)為代表之由Aβ所引起之疾病的預防或治療藥劑。此發現已導引本發明之完成。
尤其，本發明關於(1)式(I)所代表之化合物或其藥理學上可接受之鹽類： 其中(a)R1 、R2 、R3 及R4 係為相同或不同，以及各自代表氫原子或C1－6烷基；X1 代表C1－6伸烷基，其中C1－6伸烷基可由1至3個羥基或C1－6烷基所取代，其中C1－6烷基可由1至3個羥基或C3－13環烷基所取代，該C3－13環烷基係由一起鍵結至C1－6伸烷基之相同碳原子的二個C1－6烷基所形成；Xa 代表甲氧基或氟原子；Xb 代表氧原子或伸甲基(methylene group)，其限制條件為當Xa 為甲氧基時，Xb 僅為氧原子；以及Ar1 代表芳基、吡啶基、芳氧基，或吡啶氧基，其可由可由1至3個選自於取代基組群A1之取代基所取代；(b)Ar1 －X1 －代表與苯環縮合之C3－8環烷基，其中在C3－8環烷基上的一伸甲基(methylene group)可由氧原子所取代，該C3－8環烷基可由1至3個羥基及/或C1－6烷基所取代，以及該苯環可由1至3個選自於取代基組群A1之取代基所取代；以及R1 、R2 、R3 、R4 、Xa ，以及Xb 係如(a)中所定義者；(c)R1 及R2 中之一者與R3 及R4 中之一者為相同或不同，以及各自代表氫原子或C1－6烷基；R1 及R2 中之另一者與R3 及R4 中之另一者與其等分別鍵結之碳原子一起形成C3－8環烷基，其中C3－8環烷基可由1至3個選自於取代基組群A1之取代基所取代；以及X1 、Xa 、Xb 及Ar1 係如(a)或(b)中所定義者；(d)Ar1 －X1 －及R4 與Ar1 －X1 －所鍵結之氮原子及R4 所鍵結的碳原子一起形成4－至8－員之含氮雜環基，其可由芳基或吡啶基所取代，其中在4－至8－員之含氮雜環基上之一伸甲基(methylene group)可由經1或2個選自於取代基組群A1之取代基所取代之伸甲基(methylenegroup)、可由1或2個選自於取代基組群A1之取代基所取代伸乙烯基、氧原子，或可由1個選自於取代基組群A1之取代基所取代之亞胺基所取代，以及該芳基或吡啶基可由1至3個選自於取代基組群A1之取代基所取代；Xb 代表氧原子；以及R1 、R2 、R3 及Xa 係如(a)及(b)中之定義；(e)R1 及R2 與其等所鍵結之碳原子一起形成C3－8環烷基；以及R3 、R4 、X1 、Xa 、Xb 及Ar1 係如(a)及(b)中之定義；或(f)R3 及R4 與其等所鍵結之碳原子一起形成C3－8環烷基；以及R1 、R2 、X1 、Xa 、Xb 及Ar1 係如(a)及(b)中之定義；(取代基組群A1：(1)鹵素原子，(2)羥基，(3)氰基，(4)C3－8環烷基，(5)C3－8環烷基，(6)C1－6烷基，其中C1－6烷基可由1至5個鹵素原子或由一至三個C1－6烷氧基所取代，(7)胺基，其可由一或二個C1－6烷基所取代，其中C1－6烷基可由1至5個鹵素原子所取代，(8)C1－6烷氧基，其中C1－6烷氧基可由1至5個鹵素原子所取代，以及(9)胺基甲醯基，其可由一或二個C1－6烷基所取代，其中C1－6烷基可由1至3個鹵素原子所取代)；(2)根據上述(1)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類，其中該化合物係由式(I－a)所代表： 其中R1 、R2 、R3 、R4 、X1 及Ar1 係如上述(1)中之定義；(3)根據上述(1)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類，其中該化合物係由式(II)所代表： 其中R1 、R2 、R3 、R4 、Xa 及Xb 係如上述(1)中之定義；R5 及R6 為相同或不同且各自代表氫原子或C1－6烷基，其中C1－6烷基可由1至3個羥基所取代；以及Ar1 － a 代表可由1至3個選自於如上述(1)中所定義之取代基組群A1的取代基所取代之苯基或吡啶基；(4)根據上述(3)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類，其中該化合物係由式(II－a)所代表： 其中R1 、R2 、R3 及R4 係如上述(1)中之定義；以及R5 、R6 及Ar1 － a 係如上述(3)中之定義；(5)根據上述(3)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類，其中該化合物係由式(II－b)所代表： 其中R1 、R2 、R3 及R4 係如上述(1)中之定義；以及R5 、R6 及Ar1 － a 係如上述(3)中之定義；(6)根據上述(3)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類，其中該化合物係由式(II－c)所代表： 其中R1 、R2 、R3 及R4 係如上述(1)中之定義；R7 代表氫原子或C1－6烷基；以及Ar1 － a 係如上述(3)中之定義；(7)根據上述(3)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類，其中該化合物係由式(II－d)所代表： 其中R1 、R2 、R3 及R4 係如上述(1)中之定義；以及R5 、R6 及Ar1 － a 係如上述(3)中之定義；(8)根據上述(3)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類，其中該化合物係由式(II－e)所代表： 其中R1 、R2 、R3 及R4 係如上述(1)中之定義；Ar1 － a 係如上述(3)中之定義；以及R7 係如上述(6)中之定義；(9)根據上述(1)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類，其中該化合物係由式(I－b)所代表： 其中R1 、R2 、R3 及R4 係如上述(1)中之定義；R1 3 及R1 4 為相同或不同，以及各自代表氫原子或選自於如上述(1)中所定義之取代基組群Al的取代基；以及Y代表伸甲基(methylene group)或氧原子；(10)根據上述(9)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類，其中R1 3 及R1 4 為相同或不同，以及各自代表氫原子、鹵素原子，或C1－6烷氧基；(11)根據上述(1)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類，其中該化合物係由式(I－c)所代表： 其中R1 及R2 係如上述(1)中之定義；Ar1 － c 代表苯基或吡啶基，其可由1至3個取代基所取代，該等取代基為相同或不同且係選自於取代基組群A1；Z1 代表可由1或2個選自於如上述(1)中所定義之取代基組群A1的取代基所取代的伸甲基(methylene group)或伸乙烯基，氧原子，或可由1個選自於取代基組群A1之取代基所取代的亞胺基；以及n及m為相同或不同且各自代表整數0至2；(12)根據上述(11)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類，其中Z1 代表伸甲基(methylene group)，其中伸甲基(methylene group)可由1或2個取代基所取代，該等取代基為相同或不同且可選自於C1－6烷基及羥基所組成之組群；以及n及m各自代表1；(13)根據上述(11)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類，其中Z1 代表氧原子，以及n及m代表整數1；(14)根據上述(1)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類，其中Ar1 代表芳基或吡啶基，或由1至3個鹵素原子所取代之芳基或吡啶基；(15)根據上述(1)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類，其中Ar1 代表苯基或吡啶基，或由1至3個鹵素原子所取代之芳基或吡啶基；(16)根據上述(1)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類，其中化合物係選自於下述基團：(1)(Z)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－(3,4,5－三氟苯甲基)嗎啉－3酮，(2)(Z)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－(2,3,4－三氟苯甲基)嗎啉－3酮，(3)(Z)－(S)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基－4－(3,4,5－三氟苯甲基)嗎啉－3酮，(4)(Z)－(R)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基－4－(3,4,5－三氟苯甲基)嗎啉－3酮，(5)(Z)－(S)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基－4－(2,3,4－三氟苯甲基)嗎啉－3酮，(6)(Z)－(R)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基－4－(2,3,4－三氟苯甲基)嗎啉－3酮，(7)(Z)－4－[(S)－1－(4－氟苯基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3酮，(8)(Z)－(R)－4－[(S)－1－(4－氟苯基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(9)(Z)－(S)－4－[(S)－1－(4－氟苯基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(10)(Z)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－[(S)－1－(3,4,5－三氟苯基)乙基]嗎啉－3酮，(11)(Z)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－[(R)－1－(3,4,5－三氟苯基)乙基]嗎啉－3酮，(12)(Z)－4－[(S)－苯並二氫吡喃－4－基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3酮，(13)(Z)－(S)－4－[(S)－苯並二氫吡喃－4－基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(14)(Z)－(R)－4－[(S)－苯並二氫吡喃－4－基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(15)(Z)－(6S,9aR)－6－(4－氟苯基)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯亞甲基]六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－4酮，(16)(Z)－(6R,9aS)－6－(4－氟苯基)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯亞甲基]六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－4酮，(17)(Z)－(S)－4－[(S)－1－(6－氯吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(18)(Z)－(S)－4－[(R)－1－(6－氯吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(19)(Z)－(S)－4－[(S)－1－(5－氯吡啶－2－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(20)(Z)－(S)－4－[(R)－1－(5－氯吡啶－2－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(21)(Z)－(S)－4－[(S)－1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(22)(Z)－(S)－4－[(R)－1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(23)(Z)－(S)－4－[(S)－1－(2,3－二氟吡啶－4－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(24)(Z)－(S)－4－[(R)－1－(2,3－二氟吡啶－4－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(25)(Z)－(S)－4－[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(26)(Z)－4－[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3酮，(27)(Z)－4－[(R)－1－(4－氟苯基)－2－羥乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3酮，(28)(Z)－(6R)－4－[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(29)(Z)－4－[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]嗎啉－3酮，(30)(Z)－4－[(1R,2R)－1－(3,4－二氟苯基)－2－羥丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]嗎啉－3酮，(31)(Z)－(S)－4－[(1R,2R)－1－(4－氟苯基)－2－羥丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(32)(Z)－4－[(1R,2R)－1－(4－氟苯基)－2－羥丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3酮，(33)(Z)－(S)－4－[(1R,2R)－1－(3,4－二氟苯基)－2－羥丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(34)(Z)－4－[(1R,2R)－1－(3,4－二氟苯基)－2－羥丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(甲基咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3酮，(35)(Z)－(S)－4－[(S)－2－羥基－1－甲基－1－(3,4,5－三氟苯基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(36)(Z)－(6S)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基－4－[(S)－1－(3,4,5－三氟苯基)乙基]嗎啉－3酮，(37)(Z)－(6S)－4－[1－(4－氟苯基)－1－甲基乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(38)(Z)－(6S)－4－[1－(4－氟苯基)環丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(39)(Z)－(6S,9aR)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯亞甲基]－6－(3,4,5－三氟苯基)六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－4酮，(40)(Z)－(6S,9aR)－6－(3,4－二氟苯基)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯亞甲基]六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－4酮，(41)(Z)－(6S,9aR)－6－(2,6－二氟吡啶－3－基)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯亞甲基]六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－4酮，(42)(Z)－(S)－4－[(S)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(43)(Z)－(S)－4－[(S)－1－(2－氯吡啶－4－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(44)(Z)－(S)－4－[(S)－1－(2－氯－3－氟吡啶－4－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(45)(Z)－(S)－4－[(S)－1－(2,6－二氟吡啶－4－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(46)(Z)－4－[(S)－1－(2－氯吡啶－4－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3酮，(47)(Z)－4－[(S)－1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3酮，(48)(Z)－4－[(S)－1－(6－氟吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3酮，(49)(Z)－4－[(S)－1－(6－氯吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3酮，(50)(Z)－4－[(S)－1－(2,3－二氟吡啶－4－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3酮，(51)(Z)－4－[(S)－1－(5－氯吡啶－2－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3酮，(52)(Z)－(R)－4－[(S)－1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(53)(Z)－(S)－4－(4－氟苯甲基)－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(54)(Z)－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－[(S)－1－(4－三氟苯基)乙基]－6,6－二甲基嗎啉－3酮，(55)(Z)－4－[(S)－苯並二氫吡喃－4－基]－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3酮，(56)(Z)－(S)－4－[(S)－苯並二氫吡喃－4－基]－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(57)(Z)－(S)－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]－6－甲基嗎啉－3酮，(58)(Z)－(S)－4－[(1R,2R)－1－(3,4－二氟苯基)－2－羥丙基]－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(59)(Z)－(S)－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－[(1R,2R)－1－(4－氟苯基)－2－羥丙基]－6－甲基嗎啉－3酮，(60)(Z)－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]－6,6－二甲基嗎啉－3酮，(61)(Z)－4－[(1R,2R)－1－(3,4－二氟苯基)－2－羥丙基]－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3酮，(62)1－[1－(2,4－二氟苯基)乙基]－3－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]－(E)－亞甲基}哌啶－2酮，(63)(E)－(S)－3－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}－1－[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]－5－甲基哌啶－2酮，(64)(E)－3－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}－1－[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]哌啶－2酮，(65)(E)－3－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}－1－[(2R,3R)－3－羥基－1,1－二甲基二氫化茚－2－基]哌啶－2酮，(66)(E)－3－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}－1－[(S)－2－羥基－1－甲基－1－(3,4,5－三氟苯基)乙基]哌啶－2酮，(67)(E)－3－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}－1－[1－(4－氟苯基)－1－甲基乙基]哌啶－2酮，(68)(E)－(R)－3－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}－1－[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]－5－甲基哌啶－2酮，(69)(E)－(S)－1－[(1R,2R)－1－(3,4－二氟苯基)－2－羥丙基]－3－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}－5－甲基哌啶－2酮，(70)(Z)－(6S,8aR)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯亞甲基]－6－(3,4,5－三氟苯基)四氫吡咯並[2,1－c][1,4]噁嗪－4酮，(71)(6S,9aR)－6－(4－氯苯基)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]－(Z)－亞甲基}六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－4酮，(72)(6R,9aR)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]－(Z)－亞甲基}－6－(3,4,5－三氟苯基)－四氫[1,4]噁嗪並3,4－c][1,4]噁嗪－4酮，(73)(6R,9aR)－6－(3,4－二氟苯基)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]－(Z)－亞甲基}－四氫[1,4]噁嗪並3,4－c][1,4]噁嗪－4酮，(74)(6R,9aR)－6－(4－氟苯基)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]－(Z)－亞甲基}－四氫[1,4]噁嗪並3,4－c][1,4]噁嗪－4－酮，以及(75)(6R,9aR)－6－(4－氯苯基)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]－(Z)－亞甲基}－四氫[1,4]噁嗪並3,4－c]噁嗪－4－酮；(17)一種藥劑，包含根據上述(1)至(16)中任一項之化合物或其藥理學上可接受的鹽類作為活性成分；(18)根據上述(17)之藥劑，其係用於預防或治療由澱粉樣蛋白質－β(amyloid－β)所引起之疾病；以及(19)根據上述(18)之藥劑，其中該由澱粉樣蛋白質－β(amyloid－β)所引起之疾病為阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、老年痴呆症(senile dementia)、唐氏症候群(Down syndrome)或澱粉樣變性(amyloidosis)。
根據本發明之通式(I)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類及根據本發明之用於Aβ所引起之疾病的預防或治療藥劑是尚未描述於任何文獻中的新穎發明。
 本發明之詳細說明
在下文中，將解釋說明使用於本案說明書之符號、專門術語及類似用語，以及詳細說明本發明。
雖然在本發明中，為了方便起見，化合物之結構式可表現一特定異構物。然而，本發明包含所有異構物及異構物之混合物，例如可由化合物之結構產生的幾何異構物，以不對稱碳原子為主的光學異構物，立體異構物及互變異構物。本發明不受限於為了方便起見所描述之化學式，且可為異構物或其混合物中任一者。因此，本發明之化合物中可具有一不對稱碳原子，且以光學活性化合物或外消旋異構物形式存在，以及在無限制條件下，本發明包括此等光學活性化合物或外消旋異構物中任一者。雖然可能存在有化合物之結晶多晶形物，本發明亦不受限於此，且可以單晶形或單晶形之混合物的形式存在。化合物可為酸酐或水合物。
由“Aβ所引起之疾病”之專門術語包含廣泛不同的疾病，包括阿茲海默症(Alzheimer’s disease)(例如，參見Klein WL及其他七位作者，受阿茲海默症侵襲之腦：寡聚性Aβ配位體(ADDLs)建議可逆性記憶喪失的分子基礎(Alzheimer's disease－affected brain：presence of olgomeric Aβ ligands(ADDLs)suggests a molecular basis for reversible memory loss)，Proceeding National Academy of Science USA，2003，Sep 2，100(18)，第10417－10422頁；Nitsch RM及其他16位作者，抗β－澱粉樣蛋白質之抗體舒緩阿茲海默症之認知力退化(Antibodies against β－amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease)，Neuron，2003，May 22，38(4)，第547－554頁；Jarrett JT及其他2位作者，β－澱粉樣蛋白質之羧基端為澱粉樣蛋白質形成之萌發的重要因素：阿茲海默症之病源的寓意(The carboxy terminus of the β－amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation：implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease)，Biochemistry，1993，May 11，32(18)，第4693－4697頁；Glenner GG及另一位作者，阿茲海默症：新穎之腦血管澱粉樣蛋白質的純化及特徵化之最初報告(Alzheimer's disease：initial report of the purification and characterization of a novel amyloid cerebrovascular protein)，Biochemical and Biophysical Research Communications，1984，May 16，120(3)，第885－890頁；Masters CL及其他六位作者，阿茲海默症及唐氏症候群之澱粉樣蛋白質斑核心蛋白質(amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome)，Proceeding National Academy of Science USA，1985，Jun，82(12)，第4245－4249頁；Gouras GK及其他七位作者，人類腦部中神經細胞內的Aβ42的積聚作用(Intraneuronal Aβ42 accumulation in human brain)，American Journal of Pathology，2000，Jan，156(1)，第15－20頁；Scheuner D及其他二十位作者，類似阿茲海默症之老人斑徵狀之分泌的澱粉樣蛋白質在活體內藉由與家族性阿茲海默症有關聯的早老素1及2及APP突變而增加(Secreted amyloid β－protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer’s disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease)，Nature Medicine，1996，Aug，2(8)，第864－870頁；以及Forman MS及其他四位作者，瑞典人之突變澱粉樣前驅物蛋白質對神經元及非神經元細胞之β－澱粉樣蛋白質的積聚及分泌的差別影響(Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β－amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells)，Journal of Biological Chemistry，1997，Dec 19，272(51)，第32247－32253頁)，老年癡呆症(senile dementia)(例如，參見Blass JP，腦部代謝及腦部疾病：代謝性缺乏為阿茲海默症之最接近病因？(Brain metabolism and brain disease：Is metabolic deficiency the proximate cause of Alzheimer dementia？)Journal of Neuroscience Research，2001，Dec 1，66(5)，第851－6頁)，額顳葉型失智症(frontotemporal dementia)(舉例而言，參見Evin G及其他七位作者，與老年癡呆症有關聯之早老素－1之替代性轉錄物(Alternative transcripts of presenilin－1 associated with frontotemporal dementia)，Neuroreport，2002，Apr 16，13(5)，第719－723頁)，匹克氏症(Pick disease)(舉例而言，參見Yasuhara O及其他三位作者，具有匹克氏症之病患之腦病灶中之澱粉樣前驅物蛋白質的積聚(Accumulation of amyloid precursor protein in brain lesions of patients with Pick disease)，Neuroscience Letters，1994，Apr 25，171(1－2)，第63－66頁)。唐氏症候群(舉例而言，參見Teller JK及其他十位作者，水溶性澱粉樣蛋白質β－胜肽之出現在唐氏症候群之澱粉樣蛋白質老人斑形成之前(Presence of soluble amyloid β－peptide precedes amyloid plaque formation in Down's syndrome)，Nature Medicine，1996，Jan，2(1)，第93－95頁；以及Tokuda T及其他六位作者，唐氏症候群中澱粉樣蛋白質β蛋白質Aβ1－40及Aβ1－42(43)的血漿濃度升高(Plasma levels of amyloid β proteins Aβ1－40 and Aβ1－42(43)are elevated in Down's syndrome)，Annals of Neurology，1997，Feb，41(2)，第271－273頁)，腦澱粉樣蛋白質病變(舉例而言，參見Hayashi Y及其他九位作者，早老素－1涉及受阿茲海默症影響的腦性澱粉樣病變的證據(Evidence for presenilin－1 involvement in amyloid angiopathy in the Alzheimer's disease－affected brain)，Brain Research，1998，Apr 13，789(2)，第307－314頁；Barelli H及其他十五位作者，對40及42個胺基酸長度的澱粉樣β胜肽具有專一性之新穎多株抗體的特徵化：其用於檢測早老素之細胞生物學及散發性阿茲海默症及腦性澱粉樣病變病例之免疫組織化學的用途(Characterization of new polyclonal antibodies specific for 40 and 42 amino acid－long amyloid β peptides：their use to examine the cell biology of presenilins and the immunohistochemistry of sporadic Alzheimer's disease and cerebral amyloid angiopathy cases)，Molecular Medicine，1997，Oct，3(10)，第695－707頁；Calhoun ME及其他十位作者，突變澱粉樣前驅物蛋白質的神經元過度表現造成腦血管澱粉樣蛋白質的突增沈積(Neuronal overexpression of mutant amyloid precursor protein results in prominent deposition of cerebrovascular amyloid)，Proceeding National Academy of Science USA，1999，Nov 23，96(24)，第14088－14093頁；以及Dermaut B及其他十位作者，腦性澱粉樣蛋白質病變為由新穎早老素－1突變引起之阿茲海默症之病原性病灶(Cerebral amyloid angiopathy is a pathogenic lesion in Alzheimer's disease due to a novel presenilin 1 mutation)，Brain，2001，Dec，124(12)，第2383－2392頁)，具有澱粉樣變性(荷蘭人型)之遺傳性腦部出血(舉例而言，參見Cras P及其他九位作者，以APP 692Ala－－>Gly突變中澱粉樣病變及大澱粉樣核心型老人斑為特徵的初老年期阿茲海默痴呆症(Presenile Alzheimer dementia characterized by amyloid angiopathy and large amyloid core type senile plaques in the APP 692Ala－－>Gly mutation)，Acta Neuropathologica(Berl)，1998，Sep，96(3)，第253－260頁；Herzig MC及其他十四位作者，Aβ被設定為具有澱粉樣變性之遺傳性腦部出血之老鼠模型的目標(Aβ is targeted to the vasculature in a mouse model of hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis)，Nature Neuroscience，2004，Sep，7(9)，第954－960頁；Van Duinen SG及其他五位作者，荷蘭裔病患之澱粉樣變性的遺傳性腦部出血與阿茲海默症有關(Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis in patients of Dutch origin is related to Alzheimer disease)，Proceeding National Academy of Science USA，1987，Aug，84(16)，第5991－5994頁；以及Levy E及其他八位作者，遺傳性腦部出血中阿茲海默症之澱粉樣蛋白質基因的突變，荷蘭人型，(Mutation of the Alzheimer's disease amyloid gene in hereditary cerebral hemorrhage,Dutch type)，Science，1990，Jun 1，248(4959)，第1124－1126頁)，知能障礙(舉例而言，參見Laws SM及其他七位作者，早老素－1突變Glu318Gly與記憶力減退之疾病之間的關聯(Association between the presenilin－1 mutation Glu318Gly and complaints of memory impairment)，Neurobiology of Aging，2002，Jan－Feb，23(1)，第55－58頁)，記憶障礙及學習障礙(舉例而言，參見Vaucher E及其他五位作者，表現人類早老素－1之轉移基因的老鼠的物體識別記憶及膽鹼激素參數(Object recognition memory and cholinergic parameters in mice expressing human presenilin 1 transgenes)，Experimental Neurology，2002，Jun，175(2)，第398－406頁；Morgan D及其他十四位作者，在阿茲海默症之動物模型之Aβ胜肽預防注射預防記憶力喪失(Aβ peptide vaccination prevents memory loss in an animal model of Alzheimer's disease)，Nature，2000，Dec 21－28，408(6815)，第982－985頁；以及Moran PM及其他三人，表現人類β－澱粉樣前驅蛋白質之751－胺基酸同形異構物的基因轉殖老鼠之與年齡有關的學習力不足(Age－related learning deficits in transgenic mice expressing the 751－amino acid isoform of human β－amyloid precursor protein)，Proceeding National Academy of Science USA，1995，Jun 6，92(12)，第5341－5345頁)，澱粉樣變性、腦部缺氧(舉例而言，參見Laws SM及其他七位作者，早老素－1突變Glu318Gly與記憶力減退之疾病之間的關聯(Association between the presenilin－1 mutation Glu318Gly and complaints of memory impairment)，Neurobiology of Aging，2002，Jan－Feb，23(1)，第55－58頁；Koistinaho M及其他十位作者，港口傳播Aβ沈積物但不形成斑點之β－澱粉樣前驅蛋白質轉殖基因老鼠顯示增加的缺氧漏洞：炎症的角色(β－amyloid precursor protein transgenic mice that harbor diffuse Aβ deposits but do not form plaques show increased ischemic vulnerability：role of inflammation)，Proceeding National Academy of Science USA，2002，Feb 5，99(3)，第1610－1615頁；以及Zhang F及其他四位，過度表現澱粉樣前驅蛋白質之轉殖基因老鼠對缺氧腦傷害的感受性增加(Increased susceptibility to ischemic brain damage in transgenic mice overexpressing the amyloid precursor protein)，Journal of Neuroscience，1997，Oct 15，17(20)，第7655－7661頁)，血管性失智症(舉例而言，參見Sadowski M及其他六位作者，阿茲海默症之病理學及血管性失智症之間的關連(Links between the pathology of Alzheimer's disease and vascular dementia)，Neurochemical Research，2004，Jun，29(6)，第1257－1266頁)，眼肌麻痺(眼部肌肉癱瘓)(舉例而言，參見O’Riordan S及其他七位作者，早老素－1突變(E280G)、痙攣性下肢無力，以及顱部MRI白質異常(Presenilin－1 mutation(E280G),spastic paraparesis,and cranial MRI white－matter abnormalities)，Neurology，2002，Oct 8，59(7)，第1108－1110頁)，多發性硬化症(舉例而言，參見Gehrmann J及其他四位作者，在多發性硬化症病灶中澱粉樣前驅蛋白質(APP)的表現(Amyloid precursor protein(APP)expression in multiple sclerosis lesions)，Glia，1995，Oct，15(2)，第141－151頁；以及Reynolds,WF及其他六位作者，骨髓過氧化酶多形性與阿茲海默症之特定性別危險性有關聯(Myeloperoxidase polymorphism is associated with gender specific risk for Alzheimer's disease)，Experimental Neurology，1999，Jan，155(1)，第31－41頁)，頭部創傷、顱部傷害(舉例而言，參見Smith DH及其他四位作者，創傷性腦損傷中蛋白質的積聚(Protein accumulation in traumatic brain injury)，Neuromolecular Medicine，2003，4(1－2)，第59－72頁)，失智症(舉例而言，參見Matsubara－Tsutsui M及其他七位作者，家族性早發性失智症之早老素－1突變的分子證據(Molecular evidence of presenilin 1 mutation in familial early onset dementia)，American Journal of Medical Genetics，2002，Apr 8，114(3)，第292－298頁)，病原素病、家族性澱粉樣神經病變、三核苷重複擴增疾病(舉例而言，參見Kirkitadze MD及其他二位作者，阿茲海默症及其他神經系統退化性疾病的典範轉移：寡聚性系集之突出角色(Paradigm shifts in Alzheimer's disease and other neurodegenerative disorders：the emerging role of oligomeric assemblies)，Journal of Neuroscience Research，2002，Sep 1，69(5)，第567－577頁；Evert BO及其他八位作者，發炎性基因在擴張之運動失調症蛋白質－3－表現細胞株及之及脊髓性小腦萎縮症第3型腦中被正調控(Inflammatory genes are upregulated in expanded ataxin－3－expressing cell lines and spinocerebellar ataxia type 3 brains)，Journal of Neuroscience，2001，Aug 1，21(15)，第5389－5396頁；以及Mann DM及另一位作者，在具有除了阿茲海默症及唐氏徵候群之外的瘋狂疾病之病患腦內的澱粉樣(A4)蛋白質的沈積(Deposition of amyloid(A4)protein within the brains of persons with dementing disorders other than Alzheimer's disease and Down's syndrome)，Neuroscience Letters，1990，Feb 5，109(1－2)，第68－75頁)，帕金森氏症(Parkinson’s disease)(舉例而言，參見Primavera J及其他四位作者，非阿茲海默症型神經系統退化作用之澱粉樣β的腦部積聚作用(Brain Accumulation of Amyloid－β in Non－Alzheimer Neurodegeneration)，Journal of Alzheimer’s Disease，1999，Oct，1(3)，第183－193頁)，具有路易氏體之失智症(Dementia with Lewy bodies)(舉例而言，參見Giasson BI及其他二位作者，澱粉樣蛋白質生成蛋白質之交互作用(Interactions of amyloidogenic proteins)，Neuromolecular Medicine，2003，4(1－2)，第49－58頁；Masliah E及其他位作者，聯結阿茲海默症及帕金森氏症之基因轉殖老鼠模型中的β－澱粉樣胜肽增進α－合成核苷素積聚及神經元不足(β－amyloid peptides enhance alpha－synuclein accumulation and neuronal deficits in a transgenic mouse model linking Alzheimer's disease and Parkinson's disease)，Proceeding National Academy of Science USA，2001，Oct 9，98(21)，第12245－12250頁；Barrachina M及其他六位作者，具有路易氏體失智症之大腦皮質中的澱粉樣蛋白質－β沈積係伴隨含有Kunitz蛋白酶抑制劑之AβPP mRNA同形異構物的相對增加(Amyloid－β deposition in the cerebral cortex in Dementia with Lewy bodies is accompanied by a relative increase in AβPP mRNA isoforms containing the Kunitz protease inhibitor)，Neurochemistry International，2005，Feb，46(3)，第253－260頁；以及Primavera J及其他四位作者，非阿茲海默症之神經系統退化作用中之澱粉樣蛋白質－β的積聚作用(Brain Accumulation of Amyloid－β in Non－Alzheimer Neurodegeneration)，Journal of Alzheimer’s Disease，1999，Oct，1(3)，第183－193頁)，複合型巴金森失智症(PDC)(舉例而言，參見Schmidt ML及其他六位作者，關島之肌萎縮性脊髓側索硬化症/複合型巴金森失智症的澱粉樣斑含有的Aβ種類與阿茲海默症及病理性老化之澱粉樣斑中所發現者類似(Amyloid plaques in Guam amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism－dementia complex contain species of Aβ similar to those found in the amyloid plaques of Alzheimer's disease and pathological aging)，Acta Neuropathologica(Berl)，1998，Feb，95(2)，第117－122頁；以及Ito H及其他三位作者，關島之複合型巴金森失智症中含有β澱粉樣蛋白質之神經纖維纏結的證明(Demonstration of β amyloid protein－containing neurofibrillary tangles in parkinsonism－dementia complex on Guam)，Neuropathology and Applied Neurobiology，1991，Oct，17(5)，第365－373頁)，與染色體17有關聯之額顳葉型失智症－帕金森氏症(FTDP－17)(舉例而言，參見Rosso SM及其他三位作者，具有tau基因突變之遺傳性額顳葉型失智症之共存性tau基因及澱粉樣蛋白質病理學(Coexistent tau and amyloid pathology in hereditary frontotemporal dementia with tau mutations)，Annals of the New York Academy of Science，2000，920，第115－119頁)，因嗜銀穀物之失智症(舉例而言，參見Tolnay M及其他四位作者，低澱粉樣蛋白質(Aβ)斑負荷及相對優勢之擴散斑區辨嗜銀穀物疾病與阿茲海默症(Low amyloidplaque load and relative predominance of diffuse plaques distinguish argyrophilic grain disease from Alzheimer's disease)，Neuropathology and Applied Neurobiology，1999，Aug，25(4)，第295－305頁)，尼曼匹克症(Niemann－Pick disease)(舉例而言，參見Jin LW及其他三位作者，在具有與細胞漿質異常相關之尼曼匹克症C型缺陷的神經元中澱粉樣β前驅蛋白質之澱粉樣蛋白質生成片段的細胞內積聚作用(Intracellular accumulation of amyloidogenic fragments of amyloid－β precursor protein in neurons with Niemann－Pick type C defects is associated with endosomal abnormalities)，American Journal of Pathology，2004，Mar，164(3)，第975－985頁)，肌萎縮性側索硬化症(舉例而言，參見Sasaki S及另一位作者，肌萎縮性側索硬化症中β－澱粉樣前驅蛋白質之免疫反應性(Immunoreactivity of β－amyloid precursor protein in amyotrophic lateral sclerosis)，Acta Neuropathologica(Berl)，1999，May，97(5)，第463－468頁；Tamaoka A及其他四位作者，患有肌萎縮性側索硬化症之病患的皮膚中增加的澱粉樣β蛋白質(Increased amyloid β protein in the skin of patients with amyotrophic lateral sclerosis)，Journal of Neurology，2000，Aug，247(8)，第633－635頁；Hamilton RL及另一位作者，肌萎縮性側索硬化症之阿茲海默症病理學(Alzheimer disease pathology in amyotrophic lateral sclerosis)，Acta Neuropathologica(Berl)，2004，Jun，107(6)，第515－522頁；以及Turner BJ及其他六位作者，在表現突變超氧化物歧化酶1之基因轉殖老鼠中的腦部β－澱粉樣蛋白質積聚(Brain β－amyloid accumulation in transgenic mice expressing mutant superoxide dismutase 1)，Neurochemical Research，2004，Dec，29(12)，第2281－2286頁)，腦積水(舉例而言，參見Weller RO，CNS之腦脊液及組織液的病理學：阿茲海默症、病原素病及多發性硬化症的重要性(Pathology of cerebrospinal fluid and interstitial fluid of the CNS：significance for Alzheimer disease,prion disorders and multiple sclerosis)，Journal of Neuropathology and Experimental Neurology，1998，Oct，57(10)，第885－894頁；Silverberg GD及其他四位作者，阿茲海默症、正常顱內壓水腦症，及CSF循環生理學的老化改變：一種假設(Alzheimer's disease,normal－pressure hydrocephalus,and senescent changes in CSF circulatory physiology：a hypothesis)，Lancet Neurology，2003，Aug，2(8)，第506－511頁；Weller RO及其他三位作者，腦部類澱粉樣血管病變：阿茲海默症中Aβ在組織液引流路徑中的積聚作用(Cerebral amyloid angiopathy：accumulation of Aβ in interstitial fluid drainage pathways in Alzheimer's disease)，Annals of the New York Academy of Sciences，2000，Apr，903，第110－117頁；Yow HY及另一位作者，腦血管疾病在決定阿茲海默症中β－澱粉樣蛋白質沈積典範的角色(A role for cerebrovascular disease in determining the pattern of β－amyloid deposition in Alzheimer’s disease)，Neurology and applied neurobiology，2002，28，第149頁；以及Weller RO及其他四位作者，腦血管疾病為自老化之人腦中去除A之失敗的主要因素(Cerebrovascular disease is a major factor in the failure of elimination of A from the aging human brain)，Annals of the New York Academy of Sciences，2002，Nov，977，第162－168頁)，不完全性下肢癱瘓(舉例而言，參見O’Riordan S及其他七位作者，早老素－1突變(E280G)、痙攣性下肢無力，及顱部MRI白質異常(Presenilin－1 mutation(E280G),spastic paraparesis,and cranial MRI white－matter abnormalities)，Neurology，2002，Oct 8，59(7)，第1108－10頁；Matsubara－Tsutsui M及其他七位作者，家族性早發性失智症之早老素－1突變的分子證據(Molecular evidence of presenilin 1 mutation in familial early onset dementia)，American Journal of Medical Genetics，2002，Apr 8，114(3)，第292－298頁；Smith MJ及其他十一位作者，具有痙攣性下肢無力之阿茲海默症之各種不同表現型(Variable phenotype of Alzheimer's disease with spastic paraparesis)，Ann Neurol.2001 Jan，49(1)，第125－129頁；以及Crook R及其他十七位作者，具有痙攣性下肢無力及因早老素1之外顯子9缺失造成的異常斑點之阿茲海默症的一變異體(A variant of Alzheimer's disease with spastic paraparesis and unusual plaques due to deletion of exon 9 of presenilin 1)，Nature Medicine，1998，Apr，4(4)，第452－455頁)，進行性核上眼神經麻痺症(舉例而言，參見Barrachina M及其他六位作者，具有路易氏體失智症之大腦皮質中的澱粉樣蛋白質－β沈積係伴隨含有Kunitz蛋白酶抑制劑之AβPP mRNA同形異構物的相對增加(Amyloid－β deposition in the cerebral cortex in Dementia with Lewy bodies is accompanied by a relative increase in AβPP mRNA isoforms containing the Kunitz protease inhibitor)，Neurochemistry International，2005，Feb，46(3)，第253－260頁；以及Primavera J及其他四位作者，非阿茲海默症型神經系統退化作用之澱粉樣β的腦部積聚作用(Brain Accumulation of Amyloid－β in Non－Alzheimer Neurodegeneration,Journal of Alzheimer’s Disease)，1999，Oct，1(3)，第183－193頁)，腦部出血(舉例而言，參見Atwood CS及其他三位作者，腦血管對於容許維持血管完整性及血液供應之封閉劑、抗凝血劑及結構重建分子之需求(Cerebrovascular requirement for sealant,anti－coagulant and remodeling molecules that allow for the maintenance of vascular integrity and blood supply)，Brain Research Review，2003 Sep，43(1)，第164－178頁；以及Lowenson JD及其他二位作者，蛋白質老化：胞外澱粉樣蛋白質形成及胞內修補，心血管醫學之趨勢(Protein Aging：Extracellular amyloid formation and intracellular repair,Trends in Cardiovascular medicine)，1994，4(1)，第3－8頁)，痙攣(舉例而言，參見Singleton AB及其他十三位作者，帶有Thr113－114ins早老素－1突變之早發性阿茲海默症病例的病理學(Pathology of early－onset Alzheimer's disease cases bearing the Thr113－114ins presenilin－1 mutation)，Brain，2000，Dec，123(Pt 12)，第2467－2474頁)，輕度知能障礙(舉例而言，參見Gattaz WF及其他四位作者，阿茲海默症及輕度知能障礙中的血小板磷脂酶A(2)活性(Platelet phospholipase A(2)activityin Alzheimer's disease and mild cognitive impairment)，Journal of Neural Transmission，2004，May，111(5)，第591－601頁；以及Assini A及其他十四位作者，具有輕度知能障礙之女性的澱粉樣β－蛋白質42的血漿濃度增加(Plasma levels of amyloid β－protein 42 are increased in women with mild cognitive impairment)，Neurology，2004，Sep 14，63(5)，第828－831頁)，血管硬化症(舉例而言，參見DeMeyer GR及其他八位作者，血小板吞噬作用及β－澱粉樣前驅蛋白質的加工為血管硬化症之巨噬細胞活化作用的機制(Platelet phagocytosis and processing of β－amyloid precursor protein as a mechanism of macrophage activation in atherosclerosis)，Circulation Research，2002，Jun 14，90(11)，第1197－1204頁)等等。
“C1－6伸烷基”意指具有具有1至6個碳原子之伸烷基。此基團之較佳例子包括伸甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基，及伸戊基。
“C1－6烷基”意指具有1至6個碳原子之烷基。此基團之較佳例子包括線形或分支烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、1－甲基丙基、1,2－二甲基丙基、1－乙基丙基、1－甲基－2－乙基丙基、1－乙基－2－甲基丙基、1,1,2－三甲基丙基、1－甲基丁基、2－甲基丁基、1,1－二甲基丁基、2,2－二甲基丁基、2－乙基丁基、1,3－二甲基丁基、－甲基戊基，及3－甲基戊基。
“C3－13環烷基”意指具有3至13個碳原子之環狀烷基。此基團之較佳例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、環十二烷基，及環十三烷基。
“芳基”意指“6－至14－員環狀芳族烴基”或“5－至14－員芳族雜環基”。在本案說明書中使用之“6－至14－員環狀芳族烴基”一詞意指具有6至14個碳原子之單環、雙環或三環芳族烴基。此基團之較佳例子包括6－至14－員單環、雙環或三環芳族烴基，例如苯基、茚基、萘基、薁基、庚搭烯基、聯苯基、芴基、非那烯基(phenalenyl)、菲基及蒽基。“5－至14－員芳族雜環基”意指具有5至14個碳原子之單環、雙環或三環芳族雜環基。此基團之較佳例子包括(1)含氮芳族雜環基，例如吡咯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑啉基、咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲嗪基、嘌呤基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹嗪基、二氮雜萘基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、咪唑並三嗪基、吡嗪並噠嗪基、吖啶基、菲啶基、咔唑基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基，及苯甲醯甲基，(2)含硫芳族雜環基，例如噻吩基及苯並噻吩基，(3)含氧芳族雜環基，例如呋喃基、吡喃基、環戊二烯並吡喃基、苯並呋喃基，以及異苯並呋喃基，以及(4)芳族雜環基，其含有二或多個選自於氮原子、硫原子及氧原子所組成之組群的雜原子，該芳族雜環基例如噻唑基、異噻唑基、苯並噻唑啉基、苯並噻二唑基、吩噻嗪基、異噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、吡唑並噁唑基、咪唑並噻唑基、噻吩並呋喃基、呋喃並吡咯基，以及吡啶並噁嗪基。
“芳氧基”意指一基團，其中“6－至14－員環狀芳族烴基”之芳族烴上的一氫原子，或“5－至14－員芳族雜環基”之芳族雜環上的一氫原子係由氧原子所取代。
“與苯環縮合之C3－8環烷基”可為例如下式之基團：
苯環可由1至3個選自於取代基組群A1之取代基所取代；C3－8環烷基上之一伸甲基可由氧原子所取代；以及C3－8環烷基可由1至3個羥基及/或C1－6烷基所取代。
“藉由Ar1 －X1 －及R4 與Ar1 －X1 －所鍵結之氮原子及R4 所鍵結之碳原子一起形成之4－至8－員含氮雜環基”可為例如下式之基團： 。
4－至8－員含氮雜環基可由芳基或吡啶基所取代，其中該芳基或吡啶基可由1至3個選自於取代基組群A1之取代基所取代。此外，4－至8－員含氮雜環基上的一伸甲基可由經1或2個選自於取代基組群A1之取代基所取代的伸甲基，可由1或2個選自於取代基組群A1之取代基所取代的伸乙烯基，氧原子或可由1個選自於取代基組群A1之取代基所取代的亞胺基所取代。
具有伸甲基(其可由經1或2個選自於取代基組群A1之取代基所取代的伸甲基所取代)，可由1或2個選自於取代基組群A1之取代基所取代的伸乙烯基，氧原子或可由1個選自於取代基組群A1之取代基所取代的亞胺基的4－至8－員含氮雜環基可為例如特別是由下式所代表的基團：
使用於本案說明書中之“C1－6醯基”，一詞意指具有1至6個碳原子的醯基。此基團之較佳例子包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基及己醯基。
“藉由R1 及R2 與其等所鍵結之碳原子一起形成之C3－8環烷基”或“藉由R3 及R4 與其等所鍵結之碳原子一起形成之C3－8環烷基”可為例如特別是由下式所代表的基團：
“C1－6伸烷基，其中C1－6伸烷基可由1至3個羥基或C1－6烷基所取代，其中該C1－6烷基可由1至3個羥基或C3－13環烷基所取代，該C3－13環烷基係由一起鍵結至C1－6伸烷基之相同碳原子的二個C1－6烷基所形成”可為例如特別是由下式所代表的基團：
取代基組群A1意指下述基團。
取代基組群A1：(1)鹵素原子，(2)羥基，(3)氰基，(4)C3－8環烷基，(5)C3－8環烷基，(6)C1－6烷基，其中C1－6烷基可由1至5個鹵素原子或由一至三個C1－6烷氧基所取代，(7)胺基，其可由一或二個C1－6烷基所取代，其中C1－6烷基可由1至5個鹵素原子所取代，(8)C1－6烷氧基，其中C1－6烷氧基可由1至5個鹵素原子所取代，以及(9)胺基甲醯基，其可由一或二個C1－6烷基所取代，其中C1－6烷基可由1至3個鹵素原子所取代。
使用於本案說明書中的“鹵素原子”意指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，以及較佳地為氟原子、氯原子或溴原子。
“C3－8環烷基”意指具有3至8個碳原子之環狀烷基。基團之較佳例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
“C3－8環烷氧基”意指具有3至8個碳原子之環烷基，其中一氫原子係由一氧原子所取代。基團之較佳例子包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基，以及環辛氧基。
“C1－6烷基”係如上述定義以及基團之特定實施例係如上述。
“C1－6烷氧基”意指具有1至6個碳原子之烷基，其中一氫原子係由一氧原子所取代。基團之較佳例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、第二戊氧基、第三戊氧基、正己氧基、異己氧基、1,2－二甲基丙氧基、2－乙基丙氧基、1－甲基－2－乙基丙氧基、1－乙基－2－甲基丙氧基、1,1,2－三甲基丙氧基、1,1,2－三甲基丙氧基、1,1－二甲基丁氧基、2,2－二甲基丁氧基、2－乙基丁氧基、1,3－二甲基丁氧基、2－甲基戊氧基、3－甲基戊氧基，以及己氧基。
“可由一或二個C1－6烷基所取代之胺基”意指一胺基，其中一或二個氫原子係由一或二個C1－6烷基所取代，該C1－6烷基可由一或二個具有1至6個碳原子之烷基所取代。基團之較佳例子包括甲胺基、二甲基胺基、乙胺基、二乙基胺基、正丙胺基，以及、二正丙基胺基。
“可由一或二個C1－6烷基所取代之胺基甲醯基”意指一胺基甲醯基，其中一或二個氫原子係由一或二個具有1至6個碳原子之烷基所取代。基團之較佳例子包括甲基胺基甲醯基、二甲基胺基甲醯基、乙基胺基甲醯基、二乙基胺基甲醯基、正丙基胺基甲醯基，以及二正丙基胺基甲醯基。
在本發明中，對於“藥理學上可接受之鹽類”無特別限制，只要其為利用本發明之通式(I)之化合物所形成的藥理學上可接受之鹽類即可，該化合物為Aβ所引起之疾病的預防或治療藥劑。此鹽類的較佳特殊例子包括氫鹵酸鹽(例如氫氟酸鹽、鹽酸酯、氫溴酸鹽，以及氫碘酸鹽)，無機酸鹽(例如硫酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽及碳酸氫鹽)，有機羧酸鹽(例如乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽，以及檸檬酸鹽)，有機磺酸鹽(例如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽，以及樟腦磺酸鹽)，胺基酸鹽(例如天門冬胺酸鹽及麩胺酸鹽)，四級銨鹽，鹼金屬鹽(例如鈉鹽及鉀鹽)，以及鹼土金屬鹽(例如鎂層及鈣鹽)。
接下來，將描述本發明之式(I)之化合物。
在式(I)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類中，較佳地，(a)R1 、R2 、R3 及R4 係為相同或不同，以及各自代表氫原子或C1－6烷基；X1 代表C1－6伸烷基，其中C1－6伸烷基可由1至3個羥基或C1－6烷基所取代，其中C1－6烷基可由1至3個羥基或C3－13環烷基所取代，該C3－13環烷基係由一起鍵結至C1－6伸烷基之相同碳原子的二個C1－6烷基所形成；Xa 代表甲氧基或氟原子；Xb 代表氧原子或伸甲基，其限制條件為當Xa 為甲氧基時，Xb 僅為氧原子；以及Ar1 代表芳基、吡啶基、芳氧基，或吡啶氧基，其可由可由1至3個選自於取代基組群A1之取代基所取代；(b)Ar1 －X1 －代表與苯環縮合之C3－8環烷基，其中在C3－8環烷基上的一伸甲基可由氧原子所取代，該C3－8環烷基可由1至3個羥基及/或C1－6烷基所取代，以及該苯環可由1至3個選自於取代基組群A1之取代基所取代；以及R1 、R2 、R3 、R4 、Xa ，以及Xb 係如(a)中所定義者；(c)R1 及R2 中之一者與R3 及R4 中之一者為相同或不同，以及各自代表氫原子或C1－6烷基；R1 及R2 中之另一者與R3 及R4 中之另一者與其等分別鍵結之碳原子一起形成C3－8環烷基，其中C3－8環烷基可由1至3個選自於取代基組群A1之取代基所取代；以及X1 、Xa 、Xb 及Ar1 係如(a)或(b)中所定義者；(d)Ar1 －X1 －及R4 與Ar1 －X1 －所鍵結之氮原子及R4 所鍵結的碳原子一起形成4－至8－員之含氮雜環基，其可由芳基或吡啶基所取代，其中在4－至8－員之含氮雜環基上之一伸甲基可由經1或2個選自於取代基組群A1之取代基所取代之伸甲基、可由1或2個選自於取代基組群A1之取代基所取代伸乙烯基、氧原子，或可由1個選自於取代基組群A1之取代基所取代之亞胺基所取代，以及該芳基或吡啶基可由1至3個選自於取代基組群A1之取代基所取代；Xb 代表氧原子；以及R1 、R2 、R3 及Xa 係如(a)及(b)中之定義；(e)R1 及R2 與其等所鍵結之碳原子一起形成C3－8環烷基；以及R3 、R4 、X1 、Xa 、Xb 及Ar1 係如(a)及(b)中之定義；或(f)R3 及R4 與其等所鍵結之碳原子一起形成C3－8環烷基；以及R1 、R2 、X1 、Xa 、Xb 及Ar1 係如(a)及(b)中之定義，以及特佳地，(a)R1 、R2 、R3 及R4 係為相同或不同，以及各自代表氫原子或C1－6烷基；X1 代表C1－6伸烷基，其中C1－6伸烷基可由1至3個羥基所取代；Xa 代表甲氧基或氟原子；Xb 代表氧原子或伸甲基，其限制條件為當Xa 為甲氧基時，Xb 僅為氧原子；以及Ar1 代表芳基、吡啶基、芳氧基，或吡啶氧基，其可由可由1至3個選自於取代基組群A1之取代基所取代；(b)Ar1 －X1 －代表與苯環縮合之C3－8環烷基，其中在C3－8環烷基上的一伸甲基可由氧原子所取代，該C3－8環烷基可由1至3個羥基及/或C1－6烷基所取代，以及該苯環可由1至3個選自於取代基組群A1之取代基所取代；以及R1 、R2 、R3 、R4 、Xa ，以及Xb 係如(a)中所定義者；或(d)Ar1 －X1 －及R4 與Ar1 －X1 －所鍵結之氮原子及R4 所鍵結的碳原子一起形成4－至8－員之含氮雜環基，其可由芳基或吡啶基所取代，其中在4－至8－員之含氮雜環基上之一伸甲基可由經1或2個選自於取代基組群A1之取代基所取代之伸甲基、可由1或2個選自於取代基組群A1之取代基所取代伸乙烯基、氧原子，或可由1個選自於取代基組群A1之取代基所取代之亞胺基所取代，以及該芳基或吡啶基可由1至3個選自於取代基組群A1之取代基所取代；Xb 代表氧原子；以及R1 、R2 、R3 及Xa 係如(a)及(b)中之定義。
在式(I)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類中，Ar1 較佳為芳基或吡啶基，或由1至3個鹵素原子所取代之芳基或吡啶基。
在式(I)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類中，Ar1 更佳為苯基或吡啶基，或由1至3個鹵素原子所取代之苯基或吡啶基。
在式(I)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類中，Xa 較佳為代表甲氧基或氟原子。
在式(I)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類中，Xb 較佳為代表氧原子或伸甲基，其限制條件為當Xa 為甲氧基時，Xb 僅為氧原子。
在式(I)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類中，較佳地，(1)R1 、R2 、R3 及R4 係為相同或不同，以及各自代表氫原子或C1－6烷基；(2)R1 及R2 中之一者與R3 及R4 中之一者為相同或不同，以及各自代表氫原子或C1－6烷基；R1 及R2 中之另一者與R3 及R4 中之另一者與其等分別鍵結之碳原子一起形成C3－8環烷基，其中C3－8環烷基可由1至3個選自於取代基組群A1之取代基所取代；(3)R1 及R2 與其等所鍵結之碳原子一起形成C3－8環烷基；以及R3 及R4 為相同或不同且各自代表氫原子或C1－6烷基；或(4)R3 及R4 與其等所鍵結之碳原子一起形成C3－8環烷基；以及R1 及R2 為相同或不同且各自代表氫原子或C1－6烷基。
在式(I)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類中，X1 較佳地代表C1－6伸烷基，其中該C1－6伸烷基可由1至3個羥基或C1－6烷基所取代，其中該C1－6烷基可由1至3個羥基所取代；X1 更佳地代表－CR5 R6 －，其中R5 及R6 為相同或不同且各自代表氫原子或C1－6烷基，其中C1－6烷基可由1至3個羥基所取代；以及X1 最佳地代表－CH－C(OH)R7 －，其中R7 代表C1－6烷基。
在式(I)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類中，Ar1 較佳地代表芳基、吡啶基、芳氧基，或吡啶氧基，其可由1至3個選自於取代基組群A1之取代基所取代；以及Ar1 更佳地代表芳基或吡啶基，其可由1至3個選自於取代基組群A1之取代基所取代。
在式(II)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類中，Ar1 － a 較佳地代表苯基或吡啶基，其可由1至3個選自於取代基組群A1之取代基所取代；以及Ar1 － a 更佳地代表苯基或吡啶基，其可為未經取代，或可由1至3個鹵素原子所取代。
在式(II)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類中，較佳地，R5 及R6 為相同或不同且各自代表氫原子或C1－6烷基，其中C1－6烷基可由1至3個羥基所取代。
在式(II)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類中，Xa 較佳地代表甲氧基或氟原子。
在式(II)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類中，Xb 較佳地代表氧原子或伸甲基，其限制條件為當Xa 為甲氧基時，Xb 僅為氧原子。
在式(II)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類中，較佳地，(1)R1 、R2 、R3 及R4 係為相同或不同，以及各自代表氫原子或C1－6烷基；(2)R1 及R2 中之一者與R3 及R4 中之一者為相同或不同，以及各自代表氫原子或C1－6烷基；R1 及R2 中之另一者與R3 及R4 中之另一者與其等分別鍵結之碳原子一起形成C3－8環烷基，其中C3－8環烷基可由1至3個選自於取代基組群A1之取代基所取代；(3)R1 及R2 與其等所鍵結之碳原子一起形成C3－8環烷基；以及R3 及R4 為相同或不同且各自代表氫原子或C1－6烷基；或(4)R3 及R4 與其等所鍵結之碳原子一起形成C3－8環烷基；以及R1 及R2 為相同或不同且各自代表氫原子或C1－6烷基。
在式(II)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類中，X1 較佳地代表C1－6伸烷基，其中該C1－6伸烷基可由1至3個羥基或C1－6烷基所取代，其中該C1－6烷基可由1至3個羥基所取代；X1 更佳地代表－CR5 R6 －，其中R5 及R6 為相同或不同且各自代表氫原子或C1－6烷基，其中C1－6烷基可由1至3個羥基所取代；以及X1 最佳地代表－CH－C(OH)R7 －，其中R7 代表C1－6烷基。
在式(I－a)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類中，Ar1 較佳地代表芳基、吡啶基、芳氧基，或吡啶氧基，其可由1至3個選自於取代基組群A1之取代基所取代；以及Ar1 更佳地代表芳基或吡啶基，其可由1至3個選自於取代基組群A1之取代基所取代。
在式(I－a)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類中，較佳地，(1)R1 、R2 、R3 及R4 係為相同或不同，以及各自代表氫原子或C1－6烷基；(2)R1 及R2 中之一者與R3 及R4 中之一者為相同或不同，以及各自代表氫原子或C1－6烷基；R1 及R2 中之另一者與R3 及R4 中之另一者與其等分別鍵結之碳原子一起形成C3－8環烷基，其中C3－8環烷基可由1至3個選自於取代基組群A1之取代基所取代；(3)R1 及R2 與其等所鍵結之碳原子一起形成C3－8環烷基；以及R3 及R4 為相同或不同且各自代表氫原子或C1－6烷基；或(4)R3 及R4 與其等所鍵結之碳原子一起形成C3－8環烷基；以及R1 及R2 為相同或不同且各自代表氫原子或C1－6烷基。
在式(I－b)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類中，較佳地，R1 3 及R1 4 為相同或不同且代表氫原子或選自於取代基組群A1的取代基；以及更佳地，R1 3 及R1 4 為相同或不同且各自代表氫原子、鹵素原子或C1－6烷氧基。
在式(I－b)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類中，Y較佳地代表伸甲基或氧原子。
在式(I－b)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類中，較佳地，(1)R1 、R2 、R3 及R4 係為相同或不同，以及各自代表氫原子或C1－6烷基；(2)R1 及R2 中之一者與R3 及R4 中之一者為相同或不同，以及各自代表氫原子或C1－6烷基；R1 及R2 中之另一者與R3 及R4 中之另一者與其等分別鍵結之碳原子一起形成C3－8環烷基，其中C3－8環烷基可由1至3個選自於取代基組群A1之取代基所取代；(3)R1 及R2 與其等所鍵結之碳原子一起形成C3－8環烷基；以及R3 及R4 為相同或不同且各自代表氫原子或C1－6烷基；或(4)R3 及R4 與其等所鍵結之碳原子一起形成C3－8環烷基；以及R1 及R2 為相同或不同且各自代表氫原子或C1－6烷基。
在式(I－c)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類中，Ar1 － c 較佳地代表苯基或吡啶基，其可由1至3個選自於取代基組群A1之取代基所取代；以及Ar1 － c 更佳地代表苯基或吡啶基，其可未經取代或可由1至3個鹵素原子所取代。
在式(I－c)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類中，Z1 代表可由1或2個選自取代基組群A1的取代基所取代的伸甲基或伸乙烯基，氧原子，或可由1個選自於取代基組群A1之取代基所取代的亞胺基；Z1 更佳地代表可由1或2個選自於取代基組群A1之取代基所取代的伸甲基，或氧原子；以及Z1 最佳地代表伸甲基，其中該伸甲基可由1或2個取代基所取代，該等取代基為相同或不同且選自於C1－6烷基及羥基，或氧原子所組成之組群。
在式(I－c)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類中，較佳地，n及m為相同或不同且各自代表整數0至2；以及較佳地，n及m各自代表1。
在式(I－c)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類中，較佳地，(1)R1 及R2 為相同或不同且各自代表氫原子或C1－6烷基；或(2)R1 及R2 與其等所鍵結之碳原子一起形成C3－8環烷基。
在式(II－a)、(II－b)或(II－d)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類中，較佳地，(1)R1 、R2 、R3 及R4 係為相同或不同，以及各自代表氫原子或C1－6烷基；(2)R1 及R2 中之一者與R3 及R4 中之一者為相同或不同，以及各自代表氫原子或C1－6烷基；R1 及R2 中之另一者與R3 及R4 中之另一者與其等分別鍵結之碳原子一起形成C3－8環烷基，其中C3－8環烷基可由1至3個選自於取代基組群A1之取代基所取代；(3)R1 及R2 與其等所鍵結之碳原子一起形成C3－8環烷基；以及R3 及R4 為相同或不同且各自代表氫原子或C1－6烷基；或(4)R3 及R4 與其等所鍵結之碳原子一起形成C3－8環烷基；以及R1 及R2 為相同或不同且各自代表氫原子或C1－6烷基。
在式(II－a)、(II－b)或(II－d)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類中，較佳地，R5 及R6 為相同或不同且各自代表氫原子或C1－6烷基，其中C1－6烷基可由1至3個羥基所取代。
在式(II－a)、(II－b)或(II－d)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類中，Ar1 － a 較佳地代表苯基或吡啶基，其可由1至3個選自於取代基組群A1之取代基所取代；以及Ar1 － a 更佳地代表苯基或吡啶基，其可未經取代或可由1至3個鹵素原子所取代。
在式(II－c)或(II－e)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類中，較佳地，(1)R1 、R2 、R3 及R4 係為相同或不同，以及各自代表氫原子或C1－6烷基；(2)R1 及R2 中之一者與R3 及R4 中之一者為相同或不同，以及各自代表氫原子或C1－6烷基；R1 及R2 中之另一者與R3 及R4 中之另一者與其等分別鍵結之碳原子一起形成C3－8環烷基，其中C3－8環烷基可由1至3個選自於取代基組群A1之取代基所取代；(3)R1 及R2 與其等所鍵結之碳原子一起形成C3－8環烷基；以及R3 及R4 為相同或不同且各自代表氫原子或C1－6烷基；或(4)R3 及R4 與其等所鍵結之碳原子一起形成C3－8環烷基；以及R1 及R2 為相同或不同且各自代表氫原子或C1－6烷基。
在式(II－c)或(II－e)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類中，R7 較佳地代表氫原子或C1－6烷基。
在式(II－c)或(II－e)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類中，Ar1 － a 較佳地代表苯基或吡啶基，其可由1至3個選自於取代基組群A1之取代基所取代；以及Ar1 － a 更佳地代表苯基或吡啶基，其可未經取代或可由1至3個鹵素原子所取代。
尤其，選自於下述基團之化合物或其藥理學上可接受之鹽類係特別適用於例如可用於作為疾病之預防或治療藥劑，該疾病例如阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、老年痴呆症(senile dementia)、唐氏症候群(Down syndrome)或澱粉樣變性(amyloidosis)。
(1)(Z)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－(3,4,5－三氟苯甲基)嗎啉－3酮，(2)(Z)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－(2,3,4－三氟苯甲基)嗎啉－3酮，(3)(Z)－(S)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基－4－(3,4,5－三氟苯甲基)嗎啉－3酮，(4)(Z)－(R)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基－4－(3,4,5－三氟苯甲基)嗎啉－3酮，(5)(Z)－(S)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基－4－(2,3,4－三氟苯甲基)嗎啉－3酮，(6)(Z)－(R)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基－4－(2,3,4－三氟苯甲基)嗎啉－3酮，(7)(Z)－4－[(S)－1－(4－氟苯基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3酮，(8)(Z)－(R)－4－[(S)－1－(4－氟苯基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(9)(Z)－(S)－4－[(S)－1－(4－氟苯基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(10)(Z)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－[(S)－1－(3,4,5－三氟苯基)乙基]嗎啉－3酮，(11)(Z)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－[(R)－1－(3,4,5－三氟苯基)乙基]嗎啉－3酮，(12)(Z)－4－[(S)－苯並二氫吡喃－4－基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3酮，(13)(Z)－(S)－4－[(S)－苯並二氫吡喃－4－基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(14)(Z)－(R)－4－[(S)－苯並二氫吡喃－4－基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(15)(Z)－(6S,9aR)－6－(4－氟苯基)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯亞甲基]六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－4酮，(16)(Z)－(6R,9aS)－6－(4－氟苯基)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯亞甲基]六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－4酮，(17)(Z)－(S)－4－[(S)－1－(6－氯吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(18)(Z)－(S)－4－[(R)－1－(6－氯吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(19)(Z)－(S)－4－[(S)－1－(5－氯吡啶－2－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(20)(Z)－(S)－4－[(R)－1－(5－氯吡啶－2－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(21)(Z)－(S)－4－[(S)－1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(22)(Z)－(S)－4－[(R)－1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(23)(Z)－(S)－4－[(S)－1－(2,3－二氟吡啶－4基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(24)(Z)－(S)－4－[(R)－1－(2,3－二氟吡啶－4－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(25)(Z)－(S)－4－[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(26)(Z)－4－[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3酮，(27)(Z)－4－[(R)－1－(4－氟苯基)－2－羥乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3酮，(28)(Z)－(6R)－4－[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(29)(Z)－4－[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]嗎啉－3酮，(30)(Z)－4－[(1R,2R)－1－(3,4－二氟苯基)－2－羥丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]嗎啉－3酮，(31)(Z)－(S)－4－[(1R,2R)－1－(4－氟苯基)－2－羥丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(32)(Z)－4－[(1R,2R)－1－(4－氟苯基)－2－羥丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3酮，(33)(Z)－(S)－4－[(1R,2R)－1－(3,4－二氟苯基)－2－羥丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(34)(Z)－4－[(1R,2R)－1－(3,4－二氟苯基)－2－羥丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(甲基咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3酮，(35)(Z)－(S)－4－[(S)－2－羥基－1－甲基－1－(3,4,5－三氟苯基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(36)(Z)－(6S)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基－4－[(S)－1－(3,4,5－三氟苯基)乙基]嗎啉－3酮，(37)(Z)－(6S)－4－[1－(4－氟苯基)－1－甲基乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(38)(Z)－(6S)－4－[1－(4－氟苯基)環丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(39)(Z)－(6S,9aR)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯亞甲基]－6－(3,4,5－三氟苯基)六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－4酮，(40)(Z)－(6S,9aR)－6－(3,4－二氟苯基)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯亞甲基]六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－4酮，(41)(Z)－(6S,9aR)－6－(2,6－二氟吡啶－3－基)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯亞甲基]六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－4酮，(42)(Z)－(S)－4－[(S)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(43)(Z)－(S)－4－[(S)－1－(2－氯吡啶－4－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(44)(Z)－(S)－4－[(S)－1－(2－氯－3－氟吡啶－4－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(45)(Z)－(S)－4－[(S)－1－(2,6－二氟吡啶－4－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(46)(Z)－4－[(S)－1－(2－氯吡啶－4－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3酮，(47)(Z)－4－[(S)－1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3酮，(48)(Z)－4－[(S)－1－(6－氟吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3酮，(49)(Z)－4－[(S)－1－(6－氯吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3酮，(50)(Z)－4－[(S)－1－(2,3－二氟吡啶－4－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3酮，(51)(Z)－4－[(S)－1－(5－氯吡啶－2－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3酮，(52)(Z)－(R)－4－[(S)－1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(53)(Z)－(S)－4－(4－氟苯甲基)－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(54)(Z)－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－[(S)－1－(4－三氟苯基)乙基]－6,6－二甲基嗎啉－3酮，(55)(Z)－4－[(S)－苯並二氫吡喃－4－基]－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3酮，(56)(Z)－(S)－4－[(S)－苯並二氫吡喃－4－基]－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(57)(Z)－(S)－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]－6－甲基嗎啉－3酮，(58)(Z)－(S)－4－[(1R,2R)－1－(3,4－二氟苯基)－2－羥丙基]－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3酮，(59)(Z)－(S)－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－[(1R,2R)－1－(4－氟苯基)－2－羥丙基]－6－甲基嗎啉－3酮，(60)(Z)－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]－6,6－二甲基嗎啉－3酮，(61)(Z)－4－[(1R,2R)－1－(3,4－二氟苯基)－2－羥丙基]－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3酮，(62)1－[1－(2,4－二氟苯基)乙基]－3－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]－(E)－亞甲基}哌啶－2酮，(63)(E)－(S)－3－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}－1－[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]－5－甲基哌啶－2酮，(64)(E)－3－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}－1－[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]哌啶－2酮，(65)(E)－3－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}－1－[(2R,3R)－3－羥基－1,1－二甲基二氫化茚－2－基]哌啶－2酮，(66)(E)－3－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}－1－[(S)－2－羥基－1－甲基－1－(3,4,5－三氟苯基)乙基]哌啶－2酮，(67)(E)－3－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}－1－[1－(4－氟苯基)－1－甲基乙基]哌啶－2酮，(68)(E)－(R)－3－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}－1－[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]－5－甲基哌啶－2酮，(69)(E)－(S)－1－[(1R,2R)－1－(3,4－二氟苯基)－2－羥丙基]－3－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}－5－甲基哌啶－2酮，(70)(Z)－(6S,8aR)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯亞甲基]－6－(3,4,5－三氟苯基)四氫吡咯並[2,1－c][1,4]噁嗪－4酮，(71)(6S,9aR)－6－(4－氯苯基)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]－(Z)－亞甲基}六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－4酮，(72)(6R,9aR)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]－(Z)－亞甲基}－6－(3,4,5－三氟苯基)－四氫[1,4]噁嗪並3,4－c][1,4]噁嗪－4酮，(73)(6R,9aR)－6－(3,4－二氟苯基)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]－(Z)－亞甲基}－四氫[1,4]噁嗪並3,4－c][1,4]噁嗪－4酮，(74)(6R,9aR)－6－(4－氟苯基)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]－(Z)－亞甲基}－四氫[1,4]噁嗪並3,4－c][1,4]噁嗪－4－酮，以及(75)(6R,9aR)－6－(4－氯苯基)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]－(Z)－亞甲基}－四氫[1,4]噁嗪並3,4－c]噁嗪－4－酮。
通式(I)之化合物的較佳具體實施例係描述於上文中。本發明之藥理學上活性成分並不限制於本案說明書中所特別描述的化合物，且任何具體實施例可任意地在通式(I)之化合物的定義範圍內選擇。
製備本發明之通式(I)之化合物的方法係描述於下文中。
由通(I)所代表之化合物： 〔其中R1 、R2 、R3 、R4 、X1 、Xa 、Xb 及Ar1 係如上述定義〕，舉例而言，係根據例如下述一般製備方法1或一般製備方法2之方法來合成。顯然地，為了便利地製備本發明之化合物，方法適當地包含保護反應步驟及脫保護反應步驟，用熟習該項技術者已知的為每一步驟適當選擇之保護基(參見T.Greene等人，有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley & Sons,Inc.，New York，1981)。亦顯然地，為了便利地製備本發明之化合物，所有異構物及異構物混合物，例如可由化合物之結構產生之幾何異構物，以不對稱碳為基礎之光學異構物、立體異構物及互變異構物，可藉由熟習該項技術者已知的適於每一步驟的技術，製備成單一化合物，例如分級結晶或管柱層析法。
一般製備方法1
一般使用之本發明之通式(I)之化合物的一般製備方法1將描述於下文中。
在式中，R1 、R2 、R3 、R4 、X1 (當X1 含有羥基時，其可具有保護基)、Xa 、Xb 及Ar1 係如上述定義。
上述一般製備方法1為製備通式(I)之化合物之方法的一例子，包含將醛化合物(1)及相對於醛化合物(1)為0.3至3.0當量的醯胺化合物(2a)，藉由步驟1－1之醇醛縮合反應，轉化成醇醛加成物(3)，以及接著使此加成物脫水。
醇醛加成物(3)至化合物(I)之轉化
通式(I)之化合物可藉由在步驟1－2中利用脫水反應轉化醇醛加成物(3)來製備。尤其，步驟1－2中的脫水反應係根據起始材料來改變且未特別限制，只要反應條件與此反應之反應條件類似即可。在許多文獻中描述的已知方法可用於此反應(舉例而言，參見Jikken Kagaku Koza(實驗化學課程(Courses in Experimental Chemistry)，第19冊，Yuki Gosei(有機合成(Organic Synthesis)[I]，由The Chemical Society of Japan編著，Maruzen Co.,Ltd.，1992年6月，第194－226頁)。方法之較佳例子包括(i)利用酸處理醇醛加成物(3)(舉例而言，參見Jikken Kagaku Koza(實驗化學課程(Courses in Experimental Chemistry)，第19冊，Yuki Gosei(有機合成(Organic Synthesis)[I]，由The Chemical Society of Japan編著，Maruzen Co.,Ltd.，1992年6月，第194－196頁)，以及(ii)將醇醛加成物(3)之醇基轉化成例如磺酸鹽基或鹵素原子之離去基，以及接著利用鹼處理此加成物的方法(舉例而言，參見Jikken Kagaku Koza(實驗化學課程(Courses in Experimental Chemistry)，第19冊，Yuki Gosei(有機合成(Organic Synthesis)[I]，由The Chemical Society of Japan編著，Maruzen Co.,Ltd.，1992年6月，第198－205頁)。
在方法(i)中，所使用之酸、溶劑及溫度條件係根據起始材料而改變，且未受特別限制。使用相對於醇醛加成物(3)為0.1至10當量之酸，該酸例如鹽酸、硫酸、磷酸、硫氫化鉀、草酸、對甲苯磺酸、三氟化硼－醚錯合物、亞硫醯氯，以及氧化鋁。方法可在無溶劑下，或有溶劑或溶劑之混合物下進行，該溶劑或溶劑混合物不會抑制反應且容許起始材料溶解於其中達一定程度。所使用之溶劑的較佳例子包括水、丙酮、二甲亞碸，以及六甲基磷醯胺。此外，相對於醇醛加成物(3)為0.1至10當量之酸與例如吡啶之有機鹼的組合可較佳地改良反應效率及反應產率。反應溫度必須為在無促進非所欲之副產物形成之下，可完成反應的溫度，以及舉例而言，較佳為室溫度至200℃。舉例而言，在較佳的反應條件下，反應較佳係在0.5至24小時內完成，以及反應的進行可藉由已知的層析技術來監測。非所欲之副產物可藉由熟習該項技術者已知的技術去除，例如傳統的層析技術、萃取，或/及結晶。
在方法(ii)中的離去基之較佳例子包括乙醯基、甲磺酸酯基、對甲苯磺酸酯基、氯原子、溴原子，以及碘原子。轉化為離去基之方法係根據起始材料而改變，且未特別限制。熟習該項技術者已知之方法可用於作為此轉化方法。較佳地，舉例而言，在例如二氯甲烷或氯仿之鹵化溶劑；例如甲苯或苯之非極性溶劑；例如四氫呋喃或乙二醇二甲醚之醚溶劑；或其等之混合溶劑中，可使用舉例而言，相對於醇醛加成物(3)為1.0至10.0當量之例如乙醯氯或乙酸酐之乙醯化劑，或例如甲磺醯氯或對甲苯磺醯氯之磺化劑，或1.0至10.0當量之例如亞硫醯氯的鹵化劑。反應溫度必須為在無促進非所欲之副產物形成之下，可完成反應的溫度，以及舉例而言，較佳為－78至100℃。舉例而言，在較佳的反應條件下，反應較佳係在1至24小時內完成，以及反應的進行可藉由已知層析技術來監測。非所欲之副產物可藉由熟習該項技術者已知的技術去除，例如傳統的層析技術、萃取，或/及結晶。在作為第二步驟之脫去反應中，舉例而言，較佳地在例如二氯甲烷或氯仿之鹵化溶劑；例如甲苯或苯之非極性溶劑；例如乙腈、二甲基甲醯胺或二甲亞碸之極性溶劑；例如四氫呋喃或乙二醇二甲醚之醚溶劑；或其等之混合溶劑中，舉例而言，較佳地使用相對於醇醛加成物(3)為1.0至10.0當量之例如二重氮二環十一碳烯、吡啶、4－二甲基胺基吡啶或三乙胺之有機鹼；例如氫氧化四丁基銨之四級銨鹽；例如甲醇鈉或第三丁醇鉀之醇的鹼金屬鹽；例如氫氧化鈉之鹼金屬氫氧化物；例如碳酸鋰或碳酸鉀之鹼金屬碳酸鹽；或例如二異丙基胺基化鋰之有機金屬試劑，作為鹼。
例如吡啶之有機鹼亦可用於作為溶劑。反應溫度必須為在無促進非所欲之副產物形成之下，可完成反應的溫度，以及舉例而言，較佳為－78至100℃。在較佳的反應條件下，舉例而言，反應較佳在1至24小時內完成，以及反應的進行可藉由已知層析技術來監測。非所欲之副產物可藉由熟習該項技術者已知的技術去除，例如傳統的層析技術、萃取，或/及結晶。
醇醛加成物(3)之製備
舉例而言，根據步驟1－1，醇醛加成物(3)可由醛化合物(1)及醯胺化合物(2a)來製備。尤其，步驟1－1中之醇醛縮合反應係根據起始材料而改變，且無特別限制，只要條件類似於此反應之條件即可。熟習該項技術者已知之方法可用於此反應(舉例而言，參見Jikken Kagaku Koza(實驗化學課程(Courses in Experimental Chemistry)，第20冊，Yuki Gosei(有機合成(Organic Synthesis)[II]，由The Chemical Society of Japan編著，Maruzen Co.,Ltd.，1992年7月，第94－100頁)。方法之較佳例子包括(i)舉例而言，藉由較佳為1.0至5.0當量之鹼(例如較佳為二異丙基胺基化鋰、丁基鋰、胺基化鈉、氫化鈉或甲醇鈉)，將醯胺化合物(2a)轉化為鹼金屬烯醇化物，以及接著將烯醇化物與醛化合物(1)反應之方法(舉例而言，參見Jikken Kagaku Koza(實驗化學課程(Courses in Experimental Chemistry)，第20冊，Yuki Gosei(有機合成(Organic Synthesis)[II]，由The Chemical Society of Japan編著，Maruzen Co.,Ltd.，1992年7月，第97－98頁)；以及(ii)舉例而言，藉由較佳為1.0至5.0當量之鹼(例如較佳為二異丙基胺基化鋰、丁基鋰、胺基化鈉、氫化鈉或甲醇鈉)，將醯胺化合物(2a)轉化為鹼金屬烯醇化物，使烯醇化物與鹵化矽試劑(例如較佳為三甲基氯矽烷或第三丁基二甲基氯矽烷)反應，以立即製備矽烷基烯醇醚；以及接著舉例而言，在較佳為例如四氯化鈦或三氟化硼之路易士酸存在下，將此醚與醛化合物(1)反應之方法(舉例而言，參見Jikken Kagaku Koza(實驗化學課程(Courses in Experimental Chemistry)，第20冊，Yuki Gosei(有機合成(Organic Synthesis)[II]，由The Chemical Society of Japan編著，Maruzen Co.,Ltd.，1992年7月，第96－97頁)。
所使用之溶劑及反應溫度係根據起始材料而改變，且無特殊限制。因為溶劑不抑制反應且容許起始材料於其中溶解至一特定程度，舉例而言，較佳地可利用例如四氫呋喃、1,4－二噁烷，或乙醚之醚溶劑；例如二氯甲烷、1,2－二氯乙烷，或氯仿之鹵化溶劑；例如甲苯或二甲苯之非極性溶劑；或其等之混合溶劑。反應溫度必須為在無促進非所欲之副產物形成之下，可完成反應的溫度，以及舉例而言，較佳為－78℃至室溫。在較佳的反應條件下，舉例而言，反應較佳係在0.5至24小時內完成，以及反應的進行可藉由已知層析技術來監測。非所欲之副產物可藉由熟習該項技術者已知的技術去除，例如傳統的層析技術、萃取，或/及結晶。
醛化合物(1)之製備
在式中，Xa 係如上述定義；L1 代表氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、例如三氟甲基磺酸鹽之磺酸鹽基、三烷基錫基、硼酸基、硼酸鹽基；以及L2 代表烷基酯基，例如甲基酯基、醛基或氰基。
醛化合物(1)之製備
醛化合物(1)可根據步驟2－5，以化合物(1a)作為起始材料來製備。尤其，步驟2－5係根據起始材料來改變且未特別限制，只要反應條件與此反應之反應條件類似即可。熟習該項技術者已知之方法可用於此反應。舉例而言，當L2 為烷氧羰基時，可使用描述於許多文獻中的還反應(舉例而言，參見Jikken Kagaku Koza(實驗化學課程(Courses in Experimental Chemistry)，第26冊，Yuki Gosei(有機合成(Organic Synthesis)[VIII]，由The Chemical Society of Japan編著，Maruzen Co.,Ltd.，1992年4月，第159－266頁)。較佳地，所欲之醛化合物可藉由使用例如氫化二異丁基鋁之金屬氫化物的還原反應來獲得。較佳地，所欲之醛化合物可藉由在胺存在下，使用氫化鋁鋰或氫化鋁錯合物之還原方法有效率地獲得(舉例而言，參見T.Abe等人，“四面體(Tetrahedron)”，2001，第57冊，第2701－2710頁)。
舉例而言，當L2 為氰基，可使用許多已知文獻中描述之還原反應(舉例而言，參見Jikken Kagaku Koza(實驗化學課程(Courses in Experimental Chemistry)，第26冊，Yuki Gosei(有機合成(Organic Synthesis)[VIII]，由The Chemical Society of Japan編著，Maruzen Co.,Ltd.，1992年4月，第159－266頁)。較佳地，舉例而言，所欲之醛化合物可藉由使用例如氫化雙(2－甲氧基乙氧基)鋁鈉或氫化二異丁基鋁之金屬氫化物的還原方法獲得(舉例而言，參見Jikken Kagaku Koza(實驗化學課程(Courses in Experimental Chemistry)，第26冊，Yuki Gosei(有機合成(Organic Synthesis)[VIII]，由The Chemical Society of Japan編著，Maruzen Co.,Ltd.，1992年4月，第231頁)。
或者，所欲之醛化合物藉由下述步驟合成：藉由使用熟習該項技術者已知的技術(舉例而言，參見Jikken Kagaku Koza(實驗化學課程(Courses in Experimental Chemistry)，第26冊，Yuki Gosei(有機合成(Organic Synthesis)[VIII]，由The Chemical Society of Japan編著，Maruzen Co.,Ltd.，1992年4月，第159－266頁)，將化合物(1a)還原成醇化合物，以及接著將該醇化合物氧化為醛(舉例而言，參見Jikken Kagaku Koza(實驗化學課程(Courses in Experimental Chemistry)，第23冊，Yuki Gosei(有機合成(Organic Synthesis)[V]，由The Chemical Society of Japan編著，Maruzen Co.,Ltd.，1991年10月，第1－550頁)。
使用於還原反應中的鹼係根據起始材料而改變，且無特殊限制。二級胺可用於作為鹼。較佳地，舉例而言，當使用相對於化合物(1a)為0.1至1.0當量之例如二乙胺或吡咯烷之線形或環狀二級烷基胺時，所欲之醛化合物可有效率地獲得。所使用之溶劑及反應溫度係根據起始材料而改變，且無特殊限制。因為溶劑不抑制反應且容許起始材料於其中溶解至一特定程度，舉例而言，較佳可使用例如四氫呋喃、1,4－二噁烷，乙醚之醚溶劑；例如甲苯或二甲苯之非極性溶劑；或其等之混合溶劑。反應溫度必須為在無促進非所欲之副產物形成之下，可完成反應的溫度，及與例而言，較佳為－78℃至室溫。在較佳的反應條件下，舉例而言，反應較佳在0.5至24小時內完成，以及反應的進行可藉由已知層析技術來監測。非所欲之副產物可藉由熟習該項技術者已知的技術去除，例如傳統的層析技術、萃取，或/及結晶。
使用於氧化步驟中的氧化劑的量係根據起始材料來改變，且未特別限制。此量相對於化合物(1a)，較佳為0.1至10當量。溶劑及反應溫度係根據起始材料來改變，且未特別限制。因為溶劑不抑制反應且容許起始材料於其中溶解至一特定程度，舉例而言，較佳地可使用例如四氫呋喃、1,4－二噁烷，乙醚之醚溶劑；例如二氯甲烷、1,2－二氯乙烷或氯仿之鹵化溶劑；例如甲苯或二甲苯之非極性溶劑。反應溫度必須為在無促進非所欲之副產物形成之下，可完成反應的溫度，及舉例而言，較佳為－78℃至100℃。在較佳的反應條件下，舉例而言，反應較佳係在0.5至24小時內完成，及以及反應的進行可藉由已知層析技術來監測。非所欲之副產物可藉由熟習該項技術者已知的技術去除，例如傳統的層析技術、萃取，或/及結晶。
化合物(1a)之製備
化合物(1a)可例如根據步驟2－1，由作為起始材料之化合物(4a)來製備，或根據步驟2－4由作為起始材料之化合物(4d)來製備。
步驟2－1 步驟2－1係根據起始材料來改變且未特別限制，只要反應條件與此反應之反應條件類似即可。熟習該項技術者已知之方法可用於此反應。舉例而言，在步驟2－1中之方法可為自作為起始材料之化合物(4a)，使用相對於化合物(4a)為0.3至10當量之甲基咪唑之取代反應。使用於此步驟中的溶劑及反應溫度係根據起始材料而改變，且未特別限制。因為溶劑不抑制反應且容許起始材料於其中溶解至一特定程度，舉例而言，較佳地可使用例如四氫呋喃、1,4－二噁烷，乙醚之醚溶劑；例如二氯甲烷、1,2－二氯乙烷或氯仿之鹵化溶劑；例如二甲基甲醯胺或N－甲基甲基吡咯烷酮之極性溶劑；例如甲苯、二甲苯或三甲苯之非極性溶劑；例如二氮雜二環十一烷、吡啶或三乙胺之有機鹼溶劑；或其等之混合溶劑。反應溫度必須為在無促進非所欲之副產物形成之下，可完成反應的溫度，以及舉例而言，較佳為0℃至200℃。在此步驟中，舉例而言，可使用相對於化合物(4a)為0.1至10當量之例如二氮雜二環十一烷、吡啶或三乙胺之有機鹼、例如甲氧鈉或第三丁氧鉀之醇的鹼金屬鹽、例如氫氧化鈉之鹼金屬氫氧化物，或；or例如碳酸鍶或碳酸鉀之鹼金屬碳酸鹽。在較佳的反應條件下，舉例而言，反應較佳係在0.5至24小時內完成，及以及反應的進行可藉由已知層析技術來監測。非所欲之副產物可藉由熟習該項技術者已知的技術去除，例如傳統的層析技術、萃取，或/及結晶。
化合物(4a)之製備
The化合物(4a)為市面上可購得或可藉由熟習該項技術者已知的方法來製備。若在市面上無法購得，化合物(4a)可藉由熟習該項技術者已知之方法，例如當Xa 為甲氧基時，利用甲基化對應的苯酚化合物來製備。
步驟2－4 步驟2－4係根據起始材料來改變且未特別限制，只要反應條件與此反應之反應條件類似即可。熟習該項技術者已知之方法可用於此反應。舉例而言，所欲之化合物(1a)可藉由加熱化合物(4d)及相對於化合物(4d)為1.0至20當量之氨或銨鹽來獲得。所使用之溶劑及反應溫度係根據起始材料而改變，且無特殊限制。因為溶劑不抑制反應且容許起始材料於其中溶解至一特定程度，舉例而言，較佳地可使用例如四氫呋喃、1,4－二噁烷，乙醚之醚溶劑；例如二氯甲烷、1,2－二氯乙烷或氯仿之鹵化溶劑；例如乙醇或異丙醇之醇溶劑；例如二甲基甲醯胺或N－甲基吡咯烷酮之極性溶劑；例如甲苯或二甲苯之非極性溶劑；例如乙酸、丙酸或三氟乙酸之有機酸；或其等之混合溶劑。較佳地，舉例而言，化合物(1a)可藉由在乙酸溶劑中，使用相對於化合物(4d)為1.0至10當量之乙酸銨而有效率地獲得。反應溫度必須為在無促進非所欲之副產物形成之下，可完成反應的溫度，及舉例而言，較佳為室溫至200℃。舉例而言，在較佳的反應條件下，反應較佳係在1至24小時內完成，以及反應的進行可藉由已知層析技術來監測。非所欲之副產物可藉由熟習該項技術者已知的技術去除，例如傳統的層析技術、萃取，或/及結晶。
化合物(4d)之製備
化合物(4d)可例如根據步驟2－3，由作為起始材料之化合物(4c)來製備。尤其，步驟2－3係根據起始材料來改變且未特別限制，只要反應條件與此反應之反應條件類似即可。熟習該項技術者已知之方法可用於此反應。化合物(4d)可例如在鹼存在下，藉由攪拌化合物(4c)及2－鹵化丙酮(相對於化合物(4c)為0.5至5.0當量之2－氯丙酮、2－溴丙醇，或2－碘丙酮)來獲得。較佳為使用相對於化合物(4c)為0.5至5.0當量之鹼。所使用之鹼的例子包括例如氫化鈉及氫化鋰之鹼金屬氫化物；例如碳酸鉀、碳酸鈉及碳酸鍶之鹼金屬鹽；以及例如甲氧鈉及第三丁氧鉀之金屬烷氧化物。所使用之溶劑及反應溫度係根據起始材料而改變，且無特殊限制。因為溶劑不抑制反應且容許起始材料於其中溶解至一特定程度，舉例而言，較佳地可使用例如四氫呋喃、1,4－二噁烷，乙醚之醚溶劑；例如二氯甲烷、1,2－二氯乙烷或氯仿之鹵化溶劑；例如二甲基甲醯胺或N－甲基吡咯烷酮之極性溶劑；例如甲苯或二甲苯之非極性溶劑；或其等之混合溶劑。反應溫度必須為在無促進非所欲之副產物形成之下，可完成反應的溫度，以及舉例而言，較佳為室溫至200℃。舉例而言，在較佳的反應條件下，反應較佳係在1至24小時內完成，以及反應的進行可藉由已知層析技術來監測。非所欲之副產物可藉由熟習該項技術者已知的技術去除，例如傳統的層析技術、萃取，或/及結晶。
化合物(4c)之製備
所欲之化合物(4c)可例如藉由在迴流下加熱化合物(4b)之方法，或使用甲酸及例如較佳為酸酐或二環己基碳二亞胺之脫水縮合劑之方法來獲得。化合物(4c)可例如藉由使用例如較佳為例1至20當量之甲酸以及例如較佳為1至3當量之脫水縮合劑而有效率地獲得。所使用之溶劑係根據起始材料來改變，且未特別限制。因為溶劑不抑制反應且容許起始材料於其中溶解至一特定程度，舉例而言，較佳地可使用例如四氫呋喃、1,4－二噁烷，乙醚之醚溶劑；例如二氯甲烷、1,2－二氯乙烷或氯仿之鹵化溶劑；例如二甲基甲醯胺或N－甲基吡咯烷酮之極性溶劑；例如甲苯或二甲苯之非極性溶劑；或其等之混合溶劑。反應溫度必須為在無促進非所欲之副產物形成之下，可完成反應的溫度，以及舉例而言，較佳為室溫至100℃。舉例而言，在較佳的反應條件下，反應較佳係在1至24小時內完成，以及反應的進行可藉由已知層析技術來監測。非所欲之副產物可藉由熟習該項技術者已知的技術去除，例如傳統的層析技術、萃取，或/及結晶。
化合物(4b)之製備
化合物(4b)為市面上可購得或可藉由熟習該項技術者已知的方法來製備。若無法在市面上購得，化合物(4b)可藉由熟習該項技術者已知之方法，例如當Xa 為甲氧基時，利用甲基化對應之硝基苯酚化合物及接著還原硝基來製備。
醯胺化合物(2a)之製備
在式中，L1 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 (當R5 含有羥基時，其可具有保護基)；X1 (當X1 含有羥基時，其可具有保護基)；Ar1 、Ar1 － C 、Z1 ，m及n係如上述定義；Xb 代表氧原子；V1 代表氧原子之保護基，例女甲基、乙基、苯甲基、烯丙基、三苯基甲基、第三丁基，或第三丁基二甲基矽烷基；以及V2 代表氮原子之保護基，例如第三丁基氧羰基或苯甲基氧羰基。
上述反應式顯示製備醯胺化合物(2a)之方法的一例子。尤其，反應式顯示(i)包含根據步驟3－1，將可在市面上購得或使用熟習該項技術者已知方法製備的作為起始材料之胺化合物(5a)，轉化成化合物(5c)；以及接著在步驟3－2中，形成氧代嗎啉環之方法；(ii)當X1 取代基含有至少一氫原子時，根據步驟3－3，將可在市面上購得或使用熟習該項技術者已知方法製備的作為起始材料之化合物(5b)，轉化成化合物(5c)，以及接著在步驟3－2中，形成氧代嗎啉環之方法；或(iii)包含根據步驟3－4，藉由與有機金屬試劑(5n)反應將可在市面上購得或使用熟習該項技術者已知方法製備的作為起始材料之化合物(5m)，轉化成化合物(5p)，在步驟3－5中，藉由氮原子脫保護反應以及分子內還原性胺化反應，將化合物(5p)轉化為化合物(5q)，在步驟3－6中，藉由氧原子脫保護反應，將化合物(5q)轉化為化合物(5c)，以及接著在步驟3－2中形成氧代嗎啉環。
化合物(5c)至醯胺化合物(2a)之轉化
步驟3－2係根據起始材料來改變且未特別限制，只要反應條件與此反應之反應條件類似即可。反應可藉由熟習該項技術者已知之方法來進行。較佳地，例如當在由有機溶劑及鹼性溶液所組成之二相反應溶劑中，劇烈攪拌化合物(5c)及相對於化合物(5c)為1.0至10當量之化合物(5f)，反應可便利地進行。所使用之溶劑及反應溫度係根據起始材料而改變，且無特殊限制。溶劑較佳為不會抑制反應之溶劑，且容許起始材料溶解於其中達一定程度。可使用之溶劑的較佳例子包括例如乙醚之醚溶劑；例如二氯甲烷、1,2－二氯乙烷及氯仿之鹵化溶劑；以及例如甲苯及二甲苯之非極性溶劑。可用之鹼性溶劑的較佳例子包括例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鍶及碳酸氫鈉之鹼金屬鹽的溶液。反應溫度必須為在無促進非所欲之副產物形成之下，可完成反應的溫度，以及舉例而言，較佳為－78℃至室溫。在較佳的反應條件下，舉例而言，反應較佳係在0.5至24小時內完成，及以及反應的進行可藉由已知層析技術來監測。非所欲之副產物可藉由熟習該項技術者已知的技術去除，例如傳統的層析技術、萃取，或/及結晶。
較佳地，例如在鹼性條件下，當混合化合物(5c)與相對於化合物(5c)為1.0至10當量之化合物(5f)時，反應亦可便利地進行。所使用之溶劑及反應溫度係根據起始材料而改變，且無特殊限制。溶劑較佳為不會抑制反應之溶劑且容許起始材料溶解於其中達一定程度。可使用之溶劑的較佳例子包括例如乙醚及四氫呋喃之醚溶劑；例如二氯甲烷、1,2－二氯乙烷及氯仿之鹵化溶劑；以及例如甲苯及二甲苯之非極性溶劑。所使用之鹼係根據起始材料來改變且未特別限制。鹼的量較佳為相對於化合物(5c)為1.0至10當量。可使用之鹼的例子包括例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鍶及碳酸氫鈉之鹼金屬鹽；以及例如二氮雜二環十一烷、吡啶、4－二甲基胺基吡啶及三乙胺之有機鹼。反應溫度必須為在無促進非所欲之副產物形成之下，可完成反應的溫度，以及舉例而言，較佳為－78℃至室溫。在較佳的反應條件下，舉例而言，反應較佳係在0.5至24小時內完成，及以及反應的進行可藉由已知層析技術來監測。非所欲之副產物可藉由熟習該項技術者已知的技術去除，例如傳統的層析技術、萃取，或/及結晶。
化合物(5f)之製備
化合物(5f)為市面上可購得或可藉由熟習該項技術者已知的方法來製備。舉例而言，化合物(5f)較佳為氯乙醯氯或溴乙醯溴。
化合物(5c)之製備
化合物(5c)為市面上可購得或可藉由熟習該項技術者已知的方法來製備。較佳地，舉例而言，化合物(5c)可藉由(i)根據步驟3－1，將可在市面上購得或使用熟習該項技術者已知方法製備的作為起始材料之胺化合物(5a)，轉化成化合物(5c)；(ii)根據步驟3－3，將可在市面上購得或使用熟習該項技術者已知方法製備的作為起始材料之化合物(5b)，轉化成化合物(5c)；或(iii)根據步驟3－4，藉由與有機金屬試劑(5n)反應將可在市面上購得或使用熟習該項技術者已知方法製備的作為起始材料之化合物(5m)，轉化成化合物(5p)，在步驟3－5中，藉由氮原子脫保護反應以及分子內還原性胺化反應，將化合物(5p)轉化為化合物(5q)，以及在步驟3－6中，藉由氧原子脫保護反應，將化合物(5q)轉化為化合物(5c)來製備。
化合物(5a)至化合物(5c)之轉化
步驟3－1係根據起始材料來改變且未特別限制，只要反應條件與此反應之反應條件類似即可。熟習該項技術者已知之方法可用於此反應。方法之較佳例子包括使用化合物(5a)及相對於化合物(5a)為1.0至10當量之環氧乙烷化合物(5d)之開環反應。所使用之溶劑及反應溫度係根據起始材料而改變，且無特殊限制。溶劑較佳為不會抑制反應且容許起始材料溶解於其中達一定程度之溶劑，或其等之混合溶劑。可使用之溶劑的例子包括例如乙醚之醚溶劑；例如二氯甲烷、1,2－二氯乙烷及氯仿之鹵化溶劑；以及例如甲苯及二甲苯之非極性溶劑。在無溶劑之下可獲得較佳的結果。反應溫度必須為在無促進非所欲之副產物形成之下，可完成反應的溫度，以及舉例而言，較佳為室溫至300℃。在較佳的反應條件下，舉例而言，反應較佳係在0.5至24小時內完成，及以及反應的進行可藉由已知層析技術來監測。非所欲之副產物可藉由熟習該項技術者已知的技術去除，例如傳統的層析技術、萃取，或/及結晶。反應亦可較佳地藉由添加例如三氟化硼、四異丙醇鈦，或高氯酸鋰之路易士酸來進行(舉例而言，參見合成(Synthesis)，2004，第10冊，第1563－1565頁)。
化合物(5a)之合成
化合物(5a)為市面上可購得或可藉由熟習該項技術者已知的方法來製備。若無法在市面上購得，化合物(5a)可由描述於文獻中且為熟習該項技術者已知的方法來製備(舉例而言，參見Shin Jikken Kagaku Koza(實驗化學新課程(New Courses in Experimental Chemistry))第14冊，Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou(有機化合物之合成及反應(Synthesis and Reaction of Organic compounds))[III]，The Chemical Society of Japan編著，Maruzen Co.,Ltd.，1978年2月，第1332－1399頁)。方法之較佳例子包括(i)藉由還原性胺化反應，將對應之羰基衍生物轉化為對應之化合物(5a)的方法；(ii)將對應之羰基衍生物還原成醇衍生物，藉由熟習該項技術者已知的取代反應，自醇衍生物製備胺等效物(舉例而言，較佳為疊氮基或亞胺基)，以及接著藉由熟習該項技術者已知的轉化反應，將胺等效物轉化為化合物(5a)的方法；(iii)將對應之羰基衍生物轉化為肟衍生物，以及由熟習該項技術者已知的還原反應，將肟衍生物還原為化合物(5a)的方法；(iv)藉由氧化反應，將烯烴化合物轉化為醇衍生物，藉由熟習該項技術者已知的取代反應，自醇衍生物製備胺等效物(舉例而言，較佳為疊氮基或亞胺基)，以及接著藉由熟習該項技術者已知的轉化反應，將胺等效物轉化為化合物(5a)的方法；以及(v)藉由加成反應將對應烯烴化合物轉化為胺基醇衍生物，及藉由熟習該項技術者已知的轉化反應，將胺基醇轉化為化合物(5a)的方法。化合物(5a)可以光學活性化合物的形式在市面上購得，或藉由熟習該項技術者已知之方法，製備光學活性化合物的形式(舉例而言，參見Chem.Rev.，1994，第94冊，第2483－2547頁；Tetrahedron Letters，1996，第37冊，第3219－3222頁；以及Organic Letters，2000，第2冊，第2821－2824頁)。本發明之化合物可製備成光學活性化合物的形式，由此物質作為起始材料。
環氧乙烷化合物(5d)之製備
環氧乙烷化合物(5d)為市面上可購得或可藉由熟習該項技術者已知的方法來製備。若無法在市面上購得，環氧乙烷化合物(5d)可由描述於文獻中且為熟習該項技術者已知的方法來製備(舉例而言，參見Shin Jikken Kagaku Koza(實驗化學新課程(New Coursesin Experimental Chemistry))第14冊，Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou(有機化合物之合成及反應(Synthesis and Reaction of Organic compounds))[I]，The Chemical Society of Japan編著，Maruzen Co.,Ltd.，1977年11月，第567－611頁)。化合物(5d)可以光學活性化合物的形式在市面上購得，或藉由熟習該項技術者已知之方法，製備光學活性化合物的形式(舉例而言，參見K.B.Sharpless等人，“綜合有機合成(Comprehensive Organic Synthesis)”，B.M.Trost,Pergamon，1991，第7冊，第3－2章)。本發明之化合物可製備成光學活性化合物的形式，由此物質作為起始材料。
化合物(5b)至化合物(5c)之轉化
步驟3－3係根據起始材料來改變且未特別限制，只要反應條件與此反應之反應條件類似即可。熟習該項技術者已知之方法可用於此反應。較佳地，方法可為化合物(5b)與羰基化合物(5e)之還原性胺化反應(舉例而言，參見Shin Jikken Kagaku Koza(實驗化學新課程(New Courses in Experimental Chemistry))第14冊，Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou(有機化合物之合成及反應(Synthesis and Reaction of Organic compounds))[III]，The Chemical Society of Japan編著，Maruzen Co.,Ltd.，1978年2月，第1380－1384頁)。舉例而言，反應較佳為下述方法：在迴流下，在酸催化劑存在下，加熱羰基化合物(5e)及0.5至5.0當量之化合物(5b)以造成脫水反應，該酸催化劑更佳為例如鹽酸或硫酸之典型無機酸，例如甲磺酸、對甲苯磺酸或樟腦磺酸之有機酸，或例如對甲苯磺酸吡啶翁之有機酸鹽(例如較佳為0.01至0.5當量)，以及較佳地藉由相對於亞胺衍生物為1.0至10當量之例如氫化鋁鋰或硼氫化鈉等金屬氫化物，將所得的亞胺衍生物還原成胺衍生物。亦可在例如較佳為四異丙醇鈦之路易士酸催化劑(例如較佳為0.01至0.5當量)存在下，在例如四氫呋喃之惰性溶劑中，處理羰基化合物(5e)及0.5至5.0當量之化合物(5b)，以及接著藉由1.0至10當量之例如硼氫化鈉的金屬氫化物還原反應物。亦較佳為應用下述方法：在例如較佳為二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、四氫呋喃、甲醇，或乙醇之惰性溶劑中，利用較佳為1.0至10當量之例如三乙醯氧硼氫化鈉或氰硼氫化鈉之金屬氫化物，還原羰基衍生物以及例如較佳為0.5至5.0當量之化合物(5b)，以獲得所欲之胺衍生物。較佳地，可添加1.0至10當量之例如乙酸或鹽酸的酸性物質，以使反應便利地進行。反應溫度係根據起始材料來改變且未特別限制。然而，反應溫度必須為在無促進非所欲之副產物形成之下，可完成反應的溫度，以及舉例而言，較佳為室溫至100℃。在較佳的反應條件下，舉例而言，反應較佳係在0.5至24小時內完成，及以及反應的進行可藉由已知層析技術來監測。非所欲之副產物可藉由熟習該項技術者已知的技術去除，例如傳統的層析技術、萃取，或/及結晶。
化合物(5b)之製備
化合物(5b)為市面上可購得或可藉由熟習該項技術者已知的方法來製備。若無法在市面上購得，化合物(5b)可由描述於文獻中且為熟習該項技術者已知的方法來製備(舉例而言，參見Shin Jikken Kagaku Koza(實驗化學新課程(New Courses in Experimental Chemistry))第14冊，Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou(有機化合物之合成及反應(Synthesis and Reaction of Organic compounds))[III]，The Chemical Society of Japan編著，Maruzen Co.,Ltd.，1978年2月，第1332－1399頁)。化合物(5b)可以光學活性化合物的形式在市面上購得，或藉由熟習該項技術者已知之方法，製備光學活性化合物的形式(舉例而言，參見Tetrahedron Letters，1996，第37冊，第3219－3222頁)。本發明之化合物可製備成光學活性化合物的形式，由此物質作為起始材料.
羰基化合物(5e)之製備
羰基化合物(5e)為市面上可購得或可藉由熟習該項技術者已知的方法來製備。若無法在市面上購得，羰基化合物(5e)可由描述於文獻中且為熟習該項技術者已知的方法來製備(舉例而言，參見Shin Jikken Kagaku Koza(實驗化學新課程(New Courses in Experimental Chemistry))第14冊，Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou(有機化合物之合成及反應(Synthesis and Reaction of Organic compounds))[II]，The Chemical Society of Japan編著，Maruzen Co.,Ltd.，1977年12月，第633－875頁)。
化合物(5q)至化合物(5c)之轉化
步驟3－6係根據起始材料來改變且未特別限制，只要反應條件與此反應之反應條件類似即可。可使用熟習該項技術者已知的脫保護方法(舉例而言，參見T.Greene等人，“有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)”，John Wiley & Sons,Inc.，New York，1981)。或者，舉例而言，當R1 及R2 各自為氫原子時，步驟3－6可較佳地藉由製備作為酯衍生物之化合物(5q)(其中R1 及R2 形成羰基)以及接著藉由熟習該項技術者已知的還原反應還原此酯衍生物來進行。
化合物(5q)之製備
化合物(5q)為市面上可購得或可藉由熟習該項技術者已知的方法來製備。若無法在市面上購得，舉例而言，化合物(5q)可例如根據步驟3－5，由作為起始材料之化合物(5p)來製備。尤其，化合物(5q)可較佳地藉由下述二步驟來製備：藉由熟習該項技術者已知的脫保護方法(舉例而言，參見T.Greene等人，“有機合成中的保護基(Protective Groupsin Organic Synthesis)”，John Wiley & Sons,Inc.，New York，1981)，脫除化合物(5p)之氮原子的保護基，以及接著使化合物進行分子內還原性胺化反應(舉例而言，參見Shin Jikken Kagaku Koza(實驗化學新課程(New Coursesin Experimental Chemistry))第14冊，Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou(有機化合物之合成及反應(Synthesis and Reaction of Organic compounds))[III]，The Chemical Society of Japan編著，Maruzen Co.,Ltd.，1978年2月，第1380－1384頁)。或者，舉例而言，此等步驟可較佳地使用化合物(5p)(其中R1 及R2 形成羰基)作為起始材料來進行。
化合物(5p)之製備
化合物(5p)為市面上可購得或可藉由熟習該項技術者已知的方法來製備。若無法在市面上購得，化合物(5p)可較佳地例如根據步驟3－4，由作為起始材料之化合物(5m)來製備。舉例而言，化合物(5p)可便利地藉由使化合物(5m)與0.5至5.0當量之市面上可購得或可藉由熟習該項技術者已知的方法來製備的有機金屬屬試劑(5n)反應，利用熟習該項技術者已知之親核性反應來製備。所使用之溶劑係根據起始材料來改變且未特別限制。溶劑較佳為不會抑制反應且容許起始材料溶解於其中達一定程度之溶劑，或其等之混合溶劑。可使用之溶劑的例子包括例如乙醚及四氫呋喃之醚溶劑；例如二氯甲烷、1,2－二氯乙烷及氯仿之鹵化溶劑；以及例如甲苯及二甲苯之非極性溶劑。反應溫度係根據起始材料來改變且未特別限制。然而，反應溫度必須為在無促進非所欲之副產物形成之下，可完成反應的溫度，及舉例而言，較佳為－78℃至50℃。在較佳的反應條件下，舉例而言，反應較佳係在0.5至24小時內完成，及以及反應的進行可藉由已知層析技術來監測。非所欲之副產物可藉由熟習該項技術者已知的技術去除，例如傳統的層析技術、萃取，或/及結晶。或者，舉例而言，較佳為使用化合物(5m)，其中R1 及R2 形成作為起始材料的羰基。
化合物(5m)之製備
化合物(5m)為市面上可購得或可藉由熟習該項技術者已知的方法來製備。若無法在市面上購得，化合物(5m)可較佳地藉由使對應的起始材料進行熟習該項技術者已知的保護反應而獲得，例如(舉例而言，參見T.Greene等人，“有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley & Sons,Inc.，New York，1981；或T.Sakamoto等人，”J.Org.Chem.，”，1996，第61冊，第8496頁)。或者，舉例而言，較佳為使用一化合物，其中R1 及R2 形成作為起始材料的羰基。
一般製備方法2
一般使用的本發明之通式(I)的化合物之一般製備方法2將描述於下文中。
在式中，Ar1 、R1 、R2 、R3 、R4 、L1 、X1 、Xa 及Xb 係如上述定義；L3 代表三苯基鏻基、亞磷酸鹽基，或矽烷基；以及V代表羧基之保護基，例如甲基、乙基、苯甲基、烯丙基、三苯基甲基、第三丁基或第三丁基二甲基矽烷基。
上述之一般製備方法2為製備通式(I)之化合物之方法的一例子，包含在步驟4－1中，使醛化合物(1)與醯胺化合物(2b)縮合，或製備通式(I)之化合物之方法的一例子，包含在步驟4－1中，使醛化合物(1)與酯化合物(6a)縮合及接著在步驟4－2中，將所得之化合物(6b)與胺化合物(5a)。
步驟4－1 步驟4－1之縮合反應係根據起始材料來改變且未特別限制，只要反應條件與此反應之反應條件類似即可。在許多文獻中描述的已知方法可用於此反應。方法之較佳例子包括維悌希(Wittig)反應、霍納－艾蒙斯(Horner－Emmons)反應，以及彼得森(Peterson)反應(舉例而言，參見Jikken Kagaku Koza(實驗化學課程(Courses in Experimental Chemistry)，第19冊，Yuki Gosei(有機合成(Organic Synthesis)[I]，由The Chemical Society of Japan編著，Maruzen Co.,Ltd.，1992年6月，第57－85頁)。
維悌希(Wittig)反應係藉由使用化合物(2b)或(6a)，其中L3 為鹵化三苯基鏻鹽，例如較佳為0.8至1.5當量之醛化合物(1)，以及例如較佳為1.0至5.0當量之鹼來進行。反應可為(i)首先處理化合物(2b)或(6a)及鹼，以形成磷內翁鹽以及接著添加醛化合物(1)至內翁鹽中；或(ii)在化合物(2b)或(6a)及醛化合物(1)存在下添加鹼。由操作性及攪拌效率的觀點來看，反應較佳係在溶劑存在下進行。所使用之溶劑係根據所使用之起始材料及鹼來改變，且無特別限制，只要溶劑不抑制反應，且容許起始材料溶解於其中達一定程度即可。溶劑之較佳例子包括例如硝基甲烷、乙腈、1－甲基－2－吡咯烷酮、N,N－二甲基甲醯胺及二甲亞碸之極性溶劑；例如四氫呋喃、1,4－二噁烷及1,2－二甲氧基乙烷之醚溶劑；例如如苯、甲苯及二甲苯之非極性溶劑；例如乙醇及甲醇之醇溶劑；例如氯仿及二氯甲烷之鹵化溶劑；水及其等溶劑之混合溶劑。所使用之鹼係根據起始材料及溶劑來改變。鹼之較佳例子包括例如氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化鋰之鹼金屬氫氧化物；例如碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸氫鈉之鹼金屬碳酸鹽；例如甲醇鈉及第三丁醇鉀之醇的鹼金屬鹽；例如三乙胺、吡啶，及二氮雜二環壬烯之有機鹼；例如丁基鋰及二異丁基胺基化鋰之有機金屬；以及例如氫化鈉之鹼金屬氫化物。反應溫度必須為在無促進非所欲之副產物形成之下，可完成反應的溫度，及舉例言，較佳為－78至150℃。在較佳的反應條件下，反應係在1至24小時內完成，以及反應的進行可藉由已知層析技術來監測。非所欲之副產物可藉由熟習該項技術者已知的技術去除，例如傳統的層析技術、萃取，或/及結晶。
霍納－艾蒙斯(Horner－Emmons)反應係藉由使用化合物(2b)或(6a)，其中L3 為亞酸鹽；例如較佳為0.8至1.5當量之醛化合物(1)；以及例如較佳為1.0至5.0當量之鹼來進行。此反應可為(i)首先處理化合物(2b)或(6a)及鹼以形成碳負離子，以及接著添加醛化合物(1)至碳負離子之方法；或(ii)在化合物(2b)或(6a)及醛化合物(1)存在下，添加鹼之方法。由操作性及攪拌效率的觀點來看，反應較佳係在溶劑存在下進行。所使用之溶劑係根據所使用之起始材料及鹼來改變，且無特別限制，只要溶劑不抑制反應，且容許起始材料溶解於其中達一定程度即可。溶劑之較佳例子包括例如1－甲基－2－吡咯烷酮、N,N－二甲基甲醯胺及二甲亞碸之極性溶劑；例如四氫呋喃、1,4－二噁烷及1,2－二甲氧基乙烷之醚溶劑；例如如苯、甲苯及二甲苯之非極性溶劑；例如乙醇及甲醇之醇溶劑；水及其等溶劑之混合溶劑。所使用之鹼係根據起始材料及溶劑來改變。鹼之較佳例子包括例如氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化鋰之鹼金屬氫氧化物；例如碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸氫鈉之鹼金屬碳酸鹽；例如甲醇鈉及第三丁醇鉀之醇的鹼金屬鹽；例如三乙胺、吡啶，及二氮雜二環壬烯之有機鹼；例如丁基鋰及二異丁基胺基化鋰之有機金屬；例如氫化鈉之鹼金屬氫化物；以及例如氨基化鈉之鹼金屬銨鹽。反應溫度必須為在無促進非所欲之副產物形成之下，可完成反應的溫度，及舉例言，較佳為－78至150℃。在較佳的反應條件下，反應係在1至24小時內完成，以及反應的進行可藉由已知層析技術來監測。非所欲之副產物可藉由熟習該項技術者已知的技術去除，例如傳統的層析技術、萃取，或/及結晶。
彼得森(Peterson)反應係藉由使用化合物(2b)或(6a)，其中L3 為矽烷基；例如較佳為0.8至1.5當量之醛化合物(1)；以及例如較佳為1.0至5.0當量之鹼來進行。此反應可為(i)首先處理化合物(2b)或(6a)及鹼以形成碳負離子，以及接著添加醛化合物(1)至碳負離子的方法；或(ii)在化合物(2b)或(6a)及醛化合物(1)存在下，添加鹼之方法。由操作性及攪拌效率的觀點來看，反應較佳係在溶劑存在下進行。所使用之溶劑係根據所使用之起始材料及鹼來改變，且無特別限制，只要溶劑不抑制反應，且容許起始材料溶解於其中達一定程度即可。溶劑之較佳例子包括例如1－甲基－2－吡咯烷酮、N,N－二甲基甲醯胺及二甲亞碸之極性溶劑；例如四氫呋喃、1,4－二噁烷及1,2－二甲氧基乙烷之醚溶劑；例如如苯、甲苯及二甲苯之非極性溶劑；例如乙醇及甲醇之醇溶劑；水及其等溶劑之混合溶劑。所使用之鹼係根據起始材料及溶劑來改變。鹼之較佳例子包括例如氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化鋰之鹼金屬氫氧化物；例如碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸氫鈉之鹼金屬碳酸鹽；例如甲醇鈉及第三丁醇鉀之醇的鹼金屬鹽；例如三乙胺、吡啶，及二氮雜二環壬烯之有機鹼；例如丁基鋰及二異丁基胺基化鋰之有機金屬；例如氫化鈉之鹼金屬氫化物；以及例如氨基化鈉之鹼金屬銨鹽。反應溫度必須為在無促進非所欲之副產物形成之下，可完成反應的溫度，及舉例言，較佳為－78至150℃。在較佳的反應條件下，反應係在1至24小時內完成，以及反應的進行可藉由已知層析技術來監測。非所欲之副產物可藉由熟習該項技術者已知的技術去除，例如傳統的層析技術、萃取，或/及結晶。
步驟4－2 步驟4－2為將化合物(6b)與胺化合物(5a)反應以及接著將反應產物轉化為通式(I)之化合物的例子。此步驟的例子包括(i)藉由熟習該項技術者已知之方法(舉例而言，參見T.Greene等人，“有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)”，John Wiley & Sons,Inc.，New York，1981)，將化合物(6b)之保護基脫保護；藉由熟習該項技術者已知之方法(舉例而言，參見Shin Jikken Kagaku Koza(實驗化學新課程(New Courses in Experimental Chemistry))第14冊，Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou (有機化合物之合成及反應(Synthesis and Reaction of Organic compounds))[III]，The Chemical Society of Japan 編著，Maruzen Co.,Ltd.，1978年2月，第1136－1162頁；以及“Yukikagaku Jikken No Tebiki(有機化學實驗導論(Introduction to Organic Chemistry EXperiments)[4]”，Kagaku－Dojin Publishing Company,Inc.，1990年9月，第27－52頁)，進行化合物與胺化合物(5a)之脫水縮合反應，以及藉由在鹼條件下之理，將縮合物轉化為通式(I)之化合物之方法；以及(ii)藉由熟習該項技術者已知之方法，使化合物(6b)與胺化合物(5a)耦合；將保護基脫保護以及藉由後續的分子內醯胺化反應，將所得物質轉化為通式(I)之化合物的方法。在此步驟中，化合物(6b)及胺化合物(5a)可藉由選擇適當的條件，在一反應步驟中轉化為通式(I)之化合物。
醯胺化合物(2b)之製備
在式中，Ar1 、L1 、L3 、R1 、R2 、R3 、R4 、X1 及Xb 係如上述定義；以及R7 代表低級烷基。
上述反應式顯示製備醯胺化合物(2b)之一例子。尤其，醯胺化合物(2b)可藉由熟習該項技術者已知之方法來製備，即使方法係根據起始材料來改變。方法之較佳例子包括根據步驟5－1，自作為起始材料之醯胺化合物(2a)製備醯胺化合物(2b)的方法；在步驟5－2中，將作為起始材料之化合物(5c)轉化為化合物(2c)以及接著在步驟5－3中，將化合物(2c)轉化為醯胺化合物(2b)之方法；以及在步驟5－2中，將作為起始材料之化合物(5j)轉化為化合物(5k)以及接著在步驟5－4中，將化合物(5k)轉化為醯胺化合物(2b)之方法。
醯胺化合物(2a)轉化為醯胺化合物(2b)
步驟5－1係根據起始材料來改變且未特別限制，只要反應條件與此反應之反應條件類似即可。熟習該項技術者已知之方法可用於此反應。較佳地，舉例而言，步驟5－1為(i)維悌希(Wittig)反應，其中L3 為三苯基鏻基，以及反應為藉由熟習該項技術者已知之方法(舉例而言，參見Jikken Kagaku Koza(實驗化學課程(Courses in Experimental Chemistry)，第19冊，Yuki Gosei(有機合成(Organic Synthesis)[I]，由The Chemical Society of Japan編著，Maruzen Co.,Ltd.，1992年6月，第430－438頁)，鹵化醯胺化合物(2a)之方法，以及接著使化合物與三苯基膦反應(舉例而言，參見有機反應(Organic reaction)，1965，第14冊，第270頁)。或者，步驟5－1為(ii)霍納－艾蒙斯(Horner－Emmons)反應，其中L3 為亞磷酸鹽，以及反應為藉由熟習該項技術者已知之方法(舉例而言，參見Jikken Kagaku Koza(實驗化學課程(Courses in Experimental Chemistry)，第19冊，Yuki Gosei(有機合成(Organic Synthesis)[I]，由The Chemical Society of Japan編著，Maruzen Co.,Ltd.，1992年6月，第430－438頁)，鹵化醯胺化合物(2a)之方法，以及接著藉由阿布諾夫(Arbuzov)反應使該化合物與烷基亞磷酸酯反應(舉例而言，參見化學評論(Chemical Review)，1981，第81冊，第415頁)來製備，或藉由貝克爾(Becker)反應使該化合物與亞磷酸金屬鹽反應(舉例而言，參見Journal of the American Chemical Society，1945，第67冊，第1180頁)，以製備醯胺化合物(2b)。或者，步驟5－1可應用在鹼存在下，由醯胺化合物(2a)及氯磷酸鹽製備醯胺化合物(2b)之方法(舉例而言，參見The Journal of Organic Chemistry，1989，第54冊，第4750頁)。或者，步驟5－1為(iii)彼得森(Peterson)反應，其中L3 為矽烷基，以及反應為在鹼存在下，自醯胺化合物(2a)及氯化三烷基矽烷製備醯胺化合物(2b)之方法(舉例而言，參見Journal of Organometallic Chemistry，1983，第248冊，第51頁)。
醯胺化合物(2c)至醯胺化合物(2b)之轉化
步驟5－3係根據起始材料來改變且未特別限制，只要反應條件與此反應之反應條件類似即可。熟習該項技術者已知之方法可用於此反應。較佳地，舉例而言，步驟5－3可為還原酯羰基部分為醇化合物(舉例而言，參見Jikken Kagaku Koza(實驗化學課程(Courses in Experimental Chemistry)，第26冊，Yuki Gosei(有機合成(Organic Synthesis)[VIII]，由The Chemical Society of Japan編著，Maruzen Co.,Ltd.，1992年4月，第159－266頁)，將醇化合物轉化為鹵素化合物(舉例而言，參見Shin Jikken Kagaku Koza(實驗化學新課程(New Courses in Experimental Chemistry))第14冊，Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou(有機化合物之合成及反應(Synthesis and Reaction of Organic compounds))[I]，The Chemical Society of Japan編著，Maruzen Co.,Ltd.，1977年11月，第331－450頁)，以及將鹵素化合物轉化為維悌希(Wittig)試劑(2b)(舉例而言，參見有機反應(Organic Reaction)，1965，第14冊，第270頁)或藉由阿布諾夫(Arbuzov)反應轉化為霍納－艾蒙斯(Horner－Emmons)試劑(2b)(舉例而言，參見化學評論(Chemical Review)，第81冊，第415頁)之方法。或者，醇化合物可藉由與氫溴化三烯丙基磷反應轉化為維悌希(Wittig)試劑(2b)(舉例而言，參見Synth.Commun.，1996，第26冊，第3091－3095頁；以及Tetrahedron Lett.，2001，第42冊，第1309－1331頁)。
醯胺化合物(2c)之製備
醯胺化合物(2c)可藉由熟習該項技術者已知之方法來製備，雖然方法係根據起始材料來改變。舉例而言，較佳地，醯胺化合物(2c)可經由步驟5－2由化合物(5c)來製備。舉例而言，較佳地，在此步驟中，當在由有機溶劑及鹼溶液所組成之二相溶劑中，劇烈攪拌反應作為起始材料之化合物(5c)及相對於劑及鹼性溶液所組成之二相反應溶劑中，劇烈攪拌化合物(5c)及相對於化合物(5c)為1.0至10當量之化合物(5f)，反應可便利地進行。所使用之溶劑及反應溫度係根據起始材料而改變，且無特殊限制。溶劑較佳為不會抑制反應之溶劑，且容許起始材料溶解於其中達一定程度。可使用之溶劑的較佳例子包括例如乙醚之醚溶劑；例如二氯甲烷、1,2－二氯乙烷及氯仿之鹵化溶劑；以及例如甲苯及二甲苯之非極性溶劑。較佳為使用1.0或以上當量之鹼性溶液。可使用之鹼性溶液之較佳例子包括例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鍶及碳酸氫鈉之鹼金屬鹽的溶液。反應溫度必須為在無促進非所欲之副產物形成之下，可完成反應的溫度，以及舉例而言，較佳為－78℃至室溫。在較佳的反應條件下，舉例而言，反應較佳係在0.5至24小時內完成，及以及反應的進行可藉由已知層析技術來監測。非所欲之副產物可藉由熟習該項技術者已知的技術去除，例如傳統的層析技術、萃取，或/及結晶。
步驟5－2也可使用將化合物(5c)，在較佳為例如包括三乙胺、異丙基乙基胺或吡啶之有機胺的鹼(例如較佳為1.0至5.0當量)存在下，與較佳為1.0至5.0當量之化合物(5g)反應之方法。所使用之溶劑及反應溫度係根據起始材料而改變，且無特殊限制。溶劑較佳為不會抑制反應之溶劑且容許起始材料溶解於其中達一定程度。可使用之有機溶液的較佳例子包括例如乙醚之醚溶劑；例如二氯甲烷、1,2－二氯乙烷及氯仿之鹵化溶劑；以及例如甲苯及二甲苯之非極性溶劑。反應溫度必須為在無促進非所欲之副產物形成之下，可完成反應的溫度，以及舉例而言，較佳為－78℃至100℃。在較佳的反應條件下，舉例而言，反應較佳係在0.5至24小時內完成，及以及反應的進行可藉由已知層析技術來監測。非所欲之副產物可藉由熟習該項技術者已知的技術去除，例如傳統的層析技術、萃取，或/及結晶。
在步驟5－2中，當加熱化合物(5c)及相對於化合物(5c)為1.0至20當量之化合物(5h)時，其中R7 為低級烷基，反應亦可便利地進行。所使用之溶劑及反應溫度係根據起始材料而改變，且無特殊限制。溶劑較佳為不會抑制反應之溶劑且容許起始材料溶解於其中達一定程度，或其等之混合溶劑。可使用之有機溶劑的例子包括例如乙醚之醚溶劑；例如二氯甲烷、1,2－二氯乙烷及1,2－二氯苯之鹵化溶劑；例如甲苯及二甲苯之非極性溶劑；例如二甲基甲醯胺及N－甲基吡咯烷酮之極性溶劑；以及例如甲醇、乙醇、2－丙醇及第三丁醇之醇溶劑。反應亦可在無溶劑存在下便利地進行。反應溫度必須為在無促進非所欲之副產物形成之下，可完成反應的溫度，以及舉例而言，較佳為50℃至200℃。在較佳的反應條件下，舉例而言，反應較佳係在0.5至24小時內完成，及以及反應的進行可藉由已知層析技術來監測。非所欲之副產物可藉由熟習該項技術者已知的技術去除，例如傳統的層析技術、萃取，或/及結晶。
在步驟5－2中，當在上述反應條件或其等條件之組合之下，使用化合物(5c)及1.0至5.0當量之化合物(5i)時，反應亦可便利地進行。藉由添加相轉變催化劑，反應亦可便利地進行，該相轉變催化劑為例如氯化四丁基銨或氯化苯甲基三乙基銨之四級銨鹽，或例如對甲苯磺酸或樟腦磺酸之酸性化合物。
化合物(5g)、(5h)及(5i)之製備
化合物(5g)、(5h)及(5i)為市面上可購得，或可藉由熟習該項技術者已知之方法來製備。若無法在市面上購得，化合物可藉由熟習該項技術者已知之方法，利用對應之草酸衍生物的酯化或鹵化來製備。
化合物(5k)至氧代嗎啉化合物(2b)之轉化
步驟5－4係根據起始材料來改變且未特別限制，只要反應條件與此反應之反應條件類似即可。熟習該項技術者已知之方法可用於此反應。較佳地，舉例而言，步驟5－4可為藉由氧化切斷反應及分子內環化反應，將化合物(5k)之烯烴部分轉化為半縮醛衍生物(舉例而言，參見Shin Jikken Kagaku Koza(實驗化學新課程(New Courses in Experimental Chemistry))第14冊，Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou(有機化合物之合成及反應(Synthesis and Reaction of Organic compounds))[I]，The Chemical Society of Japan編著，Maruzen Co.,Ltd.，1977年11月，第331－450頁)，以及將半縮醛衍生物轉化為維悌希(Wittig)試劑(2b)(參見有機反應(Organic Reaction)，1965，第14冊，第270頁)或藉由阿布諾夫(Arbuzov)反應轉化為霍納－艾蒙斯(Horner－Emmons)試劑(2b)(舉例而言，參見化學評論(Chemical Review)，1981，第81冊，第415頁)之方法。半縮醛衍生物亦可藉由與氫溴化三烯丙基磷反應，轉化為維悌希(Wittig)試劑(2b)(舉例而言，參見Synth.Commun.，1996，第26冊，第3091－3095頁；以及Tetrahedron Lett.，2001，第42冊，第1309－1331頁)。烯烴部分之氧化切斷反應係根據起始材料來改變且未特別限制，只要反應條件與此反應之反應條件類似即可。舉例而言，較佳為臭氧反應(舉例而言，參見Shin Jikken Kagaku Koza(實驗化學新課程(New Coursesin Experimental Chemistry))，第15冊，Sanka To Kangen(氧化及還原(Oxidation及Reduction))[I－2]，The Chemical Society of Japan編著，Maruzen Co.,Ltd.，1976年9月，第563－603頁)。在適當反應條件下，氧化切斷反應及分子內環化反應可連續地進行，且其對製備化合物(2b)而言是便利的。
化合物(5k)之製備
化合物(5k)可根據步驟5－2，由化合物(5j)及相對於化合物(5j)較佳為1.0至5.0當量之化合物(5i)來製備。
化合物(5j)之製備
化合物(5j)為市面上可購得或可藉由熟習該項技術者已知的方法來製備。若無法在市面上購得，化合物(5j)例如較佳可使用金屬催化劑，藉由具有丙二烯基之胺化合物或磺醯胺化合物之分子內氫胺化反應來製備，當R4 及X1 係彼此鍵結以形成含氮雜環時(舉例而，參見Journal of The American Chemical Society，2003，第125冊，第11956頁；以及Tetrahedron Lett.，1998，第39冊，第5421－5424頁)。此反應係根據起始材料來改變且未特別限制，只要反應條件與此反應之反應條件類似即可。金屬催化劑較佳為0.001至0.1當量之鈀錯合物，例如乙酸鈀(II)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、叁(三苯基膦)鈀(0)，或氯化烯丙基鈀二聚物。反應亦可便利地藉由例如較佳地添加0.001至0.1當量之磷配位體來進行，該磷配位體例如較佳為2,2'－雙(二苯基膦)－1,1'－聯萘，或1,1'－雙(二苯基膦)二鐵茂。反應亦可例如藉由添加較佳為0.001至10當量之乙酸或鹽酸來進行。所使用之溶劑及反應溫度係根據起始材料而改變，且無特殊限制。溶劑較佳為不會抑制反應之溶劑且容許起始材料溶解於其中達一定程度，或其等之混合溶劑。可使用之有機溶劑的例子包括例如乙醚之醚溶劑；例如二氯甲烷、1,2－二氯乙烷及1,2－二氯苯之鹵化溶劑；例如甲苯及二甲苯之非極性溶劑；例如二甲基甲醯胺及N－甲基吡咯烷酮之極性溶劑；以及例如甲醇、乙醇、2－丙醇及第三丁醇之醇溶劑。反應亦可在無溶劑存在下便利地進行。反應溫度必須為在無促進非所欲之副產物形成之下，可完成反應的溫度，以及舉例而言，較佳為50℃至200℃。在較佳的反應條件下，舉例而言，反應較佳係在0.5至24小時內完成，及以及反應的進行可藉由已知層析技術來監測。非所欲之副產物可藉由熟習該項技術者已知的技術去除，例如傳統的層析技術、萃取，或/及結晶。
化合物(6a)之製備
在式中，R1 、R2 、R3 、R4 、V、L1 、L3 及Xb 係如上述定義；以及L4 之定義如L1 。
上述反應式顯示化合物(6a)之製備的一例子。尤其，化合物(6a)為市面上可購得或可藉由熟習該項技術者已知的方法來製備(舉例而言，參見Patois等人，“Synth.Commun.”，1991，第22冊，第2391頁；以及J.A.Jackson等人，“J.Org.Chem.”，1989，第20冊，第5556頁)。步驟6－1為例如在鹼性條件下，藉由處理膦酸酯化合物(6c)與相對於膦酸酯化合物(6c)為1.0至2.0當量之化合物(6d)，獲得所欲化合物(6a)的步驟。或者，步驟6－2為例如在鹼性條件下，藉由處理化合物(6e)與1.0至2.0當量之酯化合物(6f)，獲得所欲之化合物(6a)之方法。所欲之化合物(6a)亦可例如根據上述步驟5－1，由化合物(6g)獲得。
在此步驟中所使用之鹼係根據起始材料來改變且未加以限制。舉例而言，較佳為使用1.0至1.5當量之鹼，例如氫化鈉、正丁基鋰、二異丙基胺基化鋰、雙(三甲基矽烷基)胺基化鋰，或雙(三甲基矽烷基)胺基化鈉。在此步驟中所使用之溶劑係根據起始材料來改變，且無特殊限制，只要溶劑未抑制反應，且容許起始材料溶解於其中達一定程度。溶劑之較佳例子包括己烷、甲苯、乙醚、四氫呋喃、N,N－二甲基甲醯胺、六甲基磷醯三胺及上述之混合溶劑。反應溫度必須為在無促進非所欲之副產物形成之下，可完成反應的溫度，以及較佳為－78℃至150℃。在較佳的反應條件下，反應係在1至24小時內完成，以及反應的進行可藉由已知層析技術來監測。非所欲之副產物可藉由熟習該項技術者已知的技術去除，例如傳統的層析技術、萃取，或/及結晶。
使用於此步驟中的膦酸酯化合物(6c)、化合物(6d)、化合物(6e)、酯化合物(6f)及化合物(6g)，為市面上可購得或可藉由熟習該項技術者已知的技術來獲得。
根據本發明之通式(I)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類具有降低Aβ42產生之效果，以及因此可有效地用於作為澱粉樣蛋白質－β(amyloid－β)所引起之疾病的預防或治療藥劑。因此，本發明特別可提供用於Aβ所引起之神經退化性疾病的治療或預防藥劑，該疾病例如阿茲海默症(Alzheimer’s disease)或唐氏症候群(Down syndrome)。
包括於本發明之化合物呈現絕佳的藥學應用性，例如活體外活性、活體內活性、溶解度、藥物動力學，以及毒性降低。
本發明之用於Aβ所引起之疾病的治療或預防藥劑可藉由一般傳統的方法配製。藥劑型式之較佳例子包含錠劑、粉末、小丸、顆粒、塗覆錠劑、膠囊、糖漿、藥片、吸入劑、栓劑、注射劑、藥膏、眼藥水、眼藥膏、滴鼻藥水、滴耳藥水、藥糊，及乳液。治療或預防藥劑可藉由下述成分來製備：一般使用之成分，該成分例如賦形劑、接合劑、潤滑劑、著色劑、口味調節劑，及有需要時使用的成分，該成分例如安定劑、乳化劑、吸收促進劑、表面活性劑、pH調節劑、抗菌劑及抗氧化劑，以及可藉由摻合一般常用於藥劑之成分的成分。該摻合成分的例子包括：動物或蔬菜油，諸如，黃豆油、牛脂油，或合成甘油；烴類，例如液態石蠟、鯊烯或固態石蠟；酯類油，例如辛基十二烷基荳蔻酸酯或異丙基荳蔻酸酯；較高級之醇，例如硬脂酸十六醇或二十二醇；矽酮樹脂；矽酮油；表面活性劑，例如聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油，或聚氧乙烯－聚氧丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物，例如羥乙基纖維素、聚丙烯酸、羧乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮或甲基纖維素；較低級之醇，例如乙醇或異丙醇；多元醇，例如丙三醇、丙二醇、一縮二丙二醇，或山梨醇；糖，例如葡萄糖或蔗糖；無機粉末，例如矽酸酐、矽酸鎂鋁，或矽酸鋁；及純水。所使用之賦形劑例如乳糖、玉米澱粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、結晶纖維素，及二氧化矽。所使用之接合劑例如聚乙烯基醇、聚乙烯基醚、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、蟲漆、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙二醇－聚氧乙烯嵌段聚合物，及葡甲胺。所使用之崩解劑例如澱粉、瓊脂、明膠粉、結晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠，及羧基甲基纖維素鈣。所使用之潤滑劑例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、矽石，及氫化蔬菜油。所使用之著色劑為經認可作為藥物之添加劑者。所使用之口味調節劑為可可亞粉、薄荷醇、芳香粉、薄荷油、冰片，及肉桂粉。
口服配方，例如係藉由下述方法配製：添加活性成分化合物或其類，或該化合物或其鹽類的水合物、賦形劑，以及視需要添加例如接合劑、崩解劑．潤滑劑、著色劑、口味調節劑，接著藉由一般常用方法配製成例如粉末、細微顆粒、顆粒、錠劑、塗覆錠劑、膠囊等。顯然錠劑或顆粒可適當地例如經糖塗覆。糖漿或注射配方係藉由添加pH調節劑、安定劑，以及張力調整劑，且有需要時，亦添加安定性促進劑、安定劑等，以一般常用的方法來製備。外用製劑可藉由任何傳統方法製造，且無特殊限制。對於基本材料而言，可使用普遍用於例如藥物、準藥品、化妝品等之各種不同材料。此一材料之例子可包含動物及蔬菜油、礦物油、酯油、蠟、高級醇、脂肪酸、聚矽氧烷油、表面活性劑、磷脂。醇、多元醇、水溶性聚合物、黏土礦物，及純水。此外，有需要時亦可添加pH調節劑、抗氧化劑、螯合劑、抗菌劑及抗鰴劑、著色劑、調味劑或類似物等。再者，有需要時亦可添加具有分化誘導作用之組份，諸如，血流促進劑、抗菌劑、抗炎劑、細胞活化劑、維他命、胺基酸、保濕劑或角質溶解劑。本發明之治療或預防藥劑之投藥劑量係依例如徵候程度、年齡、性別、體重、藥劑型式、鹽型式、疾病之特殊型式等而不同。一般而言，式(I)之化合物或其藥理學上可接受上的鹽類，成人之每天口服投藥量為約30 μg至10 g，較佳係100 μg至5 g，且更佳係100 μg至1 g，或藉由注射投藥至成人時，劑量為約30 μg至1 g，較佳係100 μg至500 mg，且更佳係100 μg至30 mg，此等劑量可為單次劑量或分成多次劑量。
本發明現將參考實施例及試驗例作更詳細的描述。然而，此等實施例及試驗例僅供例示說明之用。根據本發明之用於Aβ所引發之疾病的預防或治療藥劑絕不受限於下述特殊實施例。具有習知技術領域中一般技能的人士，可對參考實施例及下述實施例及根據本發明之申請專利範圍進行各種不同的變化，以致能實施本發明至其全部內容。此等變化係落於根據本發明之申請專利範圍的範疇內。
下述縮寫係使用於下述實施例中。
DMF：N,N－二甲基甲醯胺THF：四氫呋喃LAH：氫化鋁鋰WSC：1－乙基－3－(3－二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸酯HOBT：1－羥苯並三唑DIEA：二異丙基乙胺TEA：三乙胺TBAF：氟化四丁基銨DBU：1,8－二氮雜二環[5.4.0]十一碳－7－烯t：第三LDA：二異丙基胺基化鋰
實施例1
(Z)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－(3,4,5－三氟苯甲基)嗎啉－3－酮
3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛之合成3－甲氧基－4－硝基苯甲酸甲酯之合成 在室溫下，將甲基碘(463 g)逐滴添加至3－羥基－4－硝基苯甲酸(199 g)與碳酸鉀(450 g)於DMF(1 L)中之混合物中。將反應溶液在室溫下攪拌隔夜，以及接著將甲基碘(230 g)添加至反應溶液中。將反應溶液在室溫下再攪拌6小時。將反應溶液添加至冰水中，以及藉由過濾收集沈澱固體。在50℃下乾燥所得固體隔夜，獲得178 g之標題化合物。特性值對應報導值(CAS #5081－37－8)。
4－胺基－3－甲氧基苯甲酸甲酯 將10%披鈀碳(含有50%水，15 g)添加至3－甲氧基－4－硝基苯甲酸甲酯(150 g)於甲醇(600 mL)及THF(300 mL)中之溶液中，以及在50℃至64℃下，在0.9 MPa之氫氣壓力下，攪拌反應溶液6.5小時。使反應溶液冷卻至室溫，以及接著經由矽藻土過濾。在減壓下濃縮所得的濾液，獲得134 g之標題化合物。特性值對應報導值(CAS #41608－64－4)。
4－甲醯基胺基－3－甲氧基苯甲酸甲酯之合成 在室溫下，將乙酸酐(268 mL)逐滴添加至甲酸(401 mL)中，以及將反應溶液在室溫下攪拌40分鐘。在室溫下，將4－胺基－3－甲氧基苯甲酸甲酯(134 g)於THF(600 mL)中之溶液，逐滴添加至反應溶液中，以及攪拌反應溶液1小時。將3.8 L之冰水，添加至反應溶液中，以及the過濾沈澱的固體，以及進一步利用水(2L)沖洗。在50℃下乾燥所得之固體隔夜，獲得111 g之標題化合物。特性值對應報導值(CAS #700834－18－0)。
4－[甲醯基－(2－氧代丙基)胺基]－3－甲氧基苯甲酸甲酯之合成 在室溫下，將氯丙酮(84.5 mL)逐滴添加至4－甲醯基胺基－3－甲氧基苯甲酸甲酯(111 g)、碳酸鍶(346 g)及碘化鉀(8.78 g)於DMF(497 mL)中之混合物中，以及將反應溶液攪拌3小時。將碳酸鍶(173 g)及氯丙酮(42.0 mL)添加至反應溶液中，其接著在室溫下攪拌2小時。將冰水及乙酸乙酯添加至反應溶液中，以及分離有機層。將乙酸乙酯添加至水層及分離有機層。組合有機層並依序利用水及鹽水沖洗。在無水硫酸鎂上乾燥所得之有機層，以及接著在減壓下濃縮。利用甲苯稀釋殘餘物及在減壓下濃縮溶液。將第三丁基甲基醚及庚烷添加至所得殘餘物中，及藉由過濾收集沈澱固體，以及利用50%第三丁基甲基醚於庚烷中之溶液沖洗。將所得固體風乾隔夜，獲得118 g之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.19(s,3H),3.91(s,3H),3.94(s,3H),4.49(s,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.69(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.33(s,1H).
3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲酸甲酯之合成 在140℃下，加熱4－[甲醯基－(2－氧代丙基)胺基]－3－甲氧基苯甲酸甲酯(118 g)及乙酸銨(172 g)於乙酸(255 mL)中之溶液，並攪拌1小時。於反應完成後，在冰冷下利用氨水中和反應溶液。將乙酸乙酯添加至反應溶液及分離有機層。在無水硫酸鎂上乾燥所得之有機層，接著在矽膠墊上過濾，以及在減壓下濃縮濾液。將第三丁基甲基醚及庚烷添加至殘餘物中，及藉由過濾收集沈澱固體，以及利用50%第三丁基甲基醚於庚烷中之溶液沖洗。將所得固體風乾隔夜，以獲得68.4 g之標題化合物。再者，在減壓下濃縮結晶母液，以及藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(洗脫溶劑：庚烷－乙酸乙酯系統)，獲得22.3 g之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.30(s,3H),3.94(s,3H),3.96(s,3H),6.98(brs,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.71－7.73(m,2H),7.79(brs,1H).
3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛之合成 在－5℃下，或少於15分鐘內，將吡咯烷(18 mL)於THF(45 mL)中之溶液，逐滴添加至氫化雙(2－甲氧基乙氧基)鋁鈉(65%於甲苯中之溶液，56 mL)於THF(60 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應溶液1小時。接下來，在室溫下，將第三丁氧金屬(2.10 g)於THF(15 mL)中之溶液，逐滴添加至反應溶液中，以及攪拌反應溶液15分鐘。在冰冷卻下，在30分鐘內，將上述反應溶液逐滴添加至3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲酸甲酯(20 g)於THF(50 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應溶液2小時，以及接著將5 N氫氧化鈉溶液(150 mL)逐滴添加至反應溶液。將乙酸乙酯添加至反應溶液及分離有機層。依序利用飽和氯化銨溶液及鹽水沖洗有機層。在無水硫酸鎂上乾燥有機層，以及在矽膠墊上過濾，以及接著在減壓下濃縮濾液。利用乙酸乙酯過濾殘餘物，以及藉由過濾收集沈澱固體。將所得固體風乾隔夜，以獲得7.10 g之標題化合物。再者，在減壓下濃縮結晶母液及藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(洗脫溶劑：庚烷－乙酸乙酯－2－丙醇系統)，獲得2.65 g之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.31(s,3H),3.97(s,3H),7.02(brs,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.58(d,J＝1.6Hz,1H),7.84(brs,1H),10.00(s,1H).
2－[(3,4,5－三氟苯甲基)胺基]乙醇之合成 在冰冷卻下，將三乙醯氧硼氫化鈉(14.1 g)添加至3,4,5－三氟苯甲醛(5.0 mL)、乙醇胺(3.52 g)及乙酸(10.1 mL)於THF(100 mL)中之溶液中，以及在室溫下攪拌反應溶液4小時又30分鐘。將冰水添加至反應溶液。利用5 N氫氧化鈉溶液及飽和碳酸氫鈉溶液調整反應溶液至pH 7至8，接著利用氯仿萃取。在無水硫酸鎂上乾燥有機層，以及接著過濾，以及在減壓下濃縮母液。藉由使用矽膠之管柱層析法純化殘餘物(氯仿：甲醇＝1：100至1：5)，獲得6.91 g之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.80(t,J＝4.8Hz,2H),3.69(t,J＝4.8Hz,2H),3.78(s,2H),6.96－7.00(m,2H).
4－(3,4,5－三氟苯甲基)嗎啉－2,3－二酮之合成 在170℃下,攪拌2－[(3,4,5－三氟苯甲基)胺基]乙醇(6.91 g)及草酸二乙酯(20 mL)之混合物1小時。在減壓下濃縮反應溶液，以及接著將乙醚添加至殘餘物中。藉由過濾收集沈澱的晶體，以及接著風乾，獲得7.38 g之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：3.61(t,J＝4.8Hz,2H),4.49(t,J＝4.8Hz,2H),4.63(s,2H),6.95－6.99(m,2H).
2－羥基－4－(3,4,5－三氟苯甲基)嗎啉－3－酮之合成 在－15℃下，將硼氫化三第二丁基鋰於THF(31.4 mL)中之1 M溶液，逐滴添加至4－(3,4,5－三氟苯甲基)嗎啉－2,3－二酮(7.38 g)於THF中之溶液中，以及攪拌反應溶液2小時。在20℃或更低溫度下，將5 N氫氧化鈉溶液(2.85 mL)以及30%過氧化氫水溶液(968 μL)逐滴添加至反應溶液中，其接著在10℃下攪拌1小時。將亞硫酸氫鈉(888 mg)添加至反應溶液中，其接著攪拌30分鐘。將鹽水及氯仿添加至反應溶液中，以及分離有機層。在無水硫酸鎂上乾燥有機層，以及接著在減壓下濃縮。藉由使用矽膠之管柱層析法純化殘餘物(庚烷：乙酸乙酯＝1：1至0：100)，獲得3.94 g之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：3.11－3.16(m,1H),3.47－3.54(m,1H),3.80－3.86(m,1H),4.28－4.35(m,1H),4.40(d,J＝14.8Hz,1H),4.67(d,J＝14.8Hz,1H),5.37(s,1H),6.90－6.94(m,2H).
(Z)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－(3,4,5－三氟苯甲基)嗎啉－3－酮之合成 將亞硫醯二氯(16.1 mL)添加至2－羥基－4－(3,4,5－三氟苯甲基)嗎啉－3－酮(3.94 g)於二氯甲烷中之溶液，以及在50℃下攪拌反應溶液1小時。在減壓下濃縮反應溶液，以及利用二氯甲烷稀釋殘餘物。接著，在冰冷卻下添加三苯基膦(5.2 g)，以及在室溫下攪拌反應溶液4.5小時。在減壓下濃縮反應溶液。將乙醇(64.6 mL)、TEA(4.2 mL)及3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛(2.72 g)添加至殘餘物中，及在迴流下加熱反應溶液2小時。在減壓下濃縮反應溶液，以及利用2 N鹽酸水溶液及乙酸乙酯稀釋殘餘物。接下來分離水層。利用2 N鹽酸水溶液沖洗有機層。接下來，組合全部水層及利用濃縮氫氧化鈉溶液使其呈鹼性。利用氯仿藉由萃取自鹼性溶液分離有機層，以及在無水硫酸鎂上乾燥，以及在減壓下濃縮。藉由使用NH矽膠之管柱層析法純化殘餘物(庚烷：乙酸乙酯＝1：1至0：100)，獲得1.92 g之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.34(s,3H),3.56(t,J＝4.8Hz,2H),3.87(s,3H),4.28(t,J＝4.8Hz,2H),4.66(s,2H),6.93(s,1H),6.95－6.99(m,3H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.42(d,J＝1.2Hz,1H),7.85(s,1H).
ESI－MS；m/z444[M＋ ＋H].
實施例2
(Z)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－(2,3,4－三氟苯甲基)嗎啉－3－酮之合成
2－[(2,3,4－三氟苯甲基)胺基]乙醇之合成 利用與實施例1相同之方法，自2,3,4－三氟苯甲醛(1.0 g)、乙醇胺(573 mg)、乙酸(1.79 mL)及三乙醯氧硼氫化鈉(2.65 g)獲得891 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.80(t,J＝5.2Hz,2H),3.69(t,J＝5.2Hz,2H),3.88(s,2H),6.94－6.96(m,1H),7.07－7.09(m,1H).
4－(2,3,4－三氟苯甲基)嗎啉－2,3－二酮之合成 利用與實施例1相同之方法，自2－[(2,3,4－三氟苯甲基)胺基]乙醇(891 mg)及草酸二乙酯(8.0 mL)獲得903 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：3.70(t,J＝5.2Hz,2H),4.50(t,J＝5.2Hz,2H),4.73(s,2H),6.97－7.04(m,1H),7.18－7.25(m,1H).
2－羥基－4－(2,3,4－三氟苯甲基)嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例1相同之方法，自4－(2,3,4－三氟苯甲基)嗎啉－2,3－二酮(350 mg)及三第二丁基硼氫化鋰於THF(1.49 mL)中之1 M溶液，獲得126 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：3.20－3.25(m,1H),3.53－3.59(m,1H),3.81－3.86(m,1H),4.26－4.33(m,1H),4.60(d,J＝15.2Hz,1H),4.67(d,J＝15.2Hz,1H),5.31(s,1H),6.96－7.01(m,1H),7.13－7.15(m,1H).
(Z)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－(2,3,4－三氟苯甲基)嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例1相同之方法，自2－羥基－4－(2,3,4－三氟苯甲基)嗎啉－3－酮(126 mg)、亞硫醯二氯(516 μL)、三苯基膦(166 mg)及3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛(93.9 mg)，獲得95.8 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.35(s,3H),3.64(t,J＝4.8Hz,2H),3.86(s,3H),4.28(t,J＝4.8Hz,2H),4.75(s,2H),6.89(s,1H),6.95(s,1H),6.97－7.02(m,1H),7.17－7.24(m,2H),7.38(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.41(d,J＝1.2Hz,1H),7.88(s,1H).
ESI－MS；m/z444[M＋ ＋H].
實施例3
(Z)－(S)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基－4－(3,4,5－三氟苯甲基)嗎啉－3－酮之合成
(S)－1－(3,4,5－三氟苯甲基胺基)丙－2－醇之合成 利用與實施例1相同之方法，自3,4,5－三氟苯甲醛(370 mg)、(S)－1－胺基－2－丙醇(260 mg)、乙酸(0.662 mL)及三乙醯氧硼氫化鈉(981 mg)，獲得410 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.17(d,J＝6.4Hz,3H),2.45(dd,J＝12.0,9.2Hz,1H),2.72(dd,J＝12.0,2.8Hz,1H),3.75(d,J＝13.2Hz,1H),3.80(d,J＝13.2Hz,1H),3.82－3.85(m,1H),6.96－7.00(m,2H).
(S)－6－甲基－4－(3,4,5－三氟苯甲基)嗎啉－2,3－二酮之合成 利用與實施例1相同之方法，自(S)－1－(3,4,5－三氟苯甲基胺基)丙－2－醇(410 mg)及草酸二乙酯(2.0 mL)，獲得439 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.44(d,J＝6.4Hz,3H),3.35(dd,J＝13.6,3.2Hz,1H),3.55(dd,J＝13.6,9.6Hz,1H),4.55(d,J＝15.2Hz,1H),4.67(d,J＝15.2Hz,1H),4.73－4.78(m,1H),6.94－6.98(m,2H).
(S)－2－羥基－6－甲基－4－(3,4,5－三氟苯甲基)嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例1相同之方法，自(S)－6－甲基－4－(3,4,5－三氟苯甲基)嗎啉－2,3－二酮(400 mg)及三第二丁基硼氫化鋰於THF中之1 M溶液(1.70 mL)，獲得308 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.26(d,J＝6.0Hz,3H),3.06(dd,J＝12.0,3.2Hz,1H),3.22(dd,J＝12.0,12.0Hz,1H),4.36(d,J＝14.8Hz,1H),4.46－4.52(m,1H),4.66(d,J＝14.8Hz,1H),5.37(s,1H),6.90－6.94(m,2H).
(Z)－(S)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基－4－(3,4,5－三氟苯甲基)嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例1相同之方法，自(S)－2－羥基－6－甲基－4－(3,4,5－三氟苯甲基)嗎啉－3－酮(308 mg)、亞硫醯二氯(817 μL)、三苯基膦(353 mg)及3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛(218 mg)，獲得339 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.46(d,J＝6.4Hz,3H),2.34(s,3H),3.28(dd,J＝12.8,2.8Hz,1H),3.50(dd,J＝12.8,9.6Hz,1H),3.87(s,3H),4.36－4.40(m,1H),4.58(d,J＝14.8Hz,1H),4.69(d,J＝14.8Hz,1H),6.90(s,1H),6.94－6.98(m,3H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(s,1H).
ESI－MS；m/z458[M＋ ＋H].
實施例4
(Z)－(R)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基－4－(3,4,5－三氟苯甲基)嗎啉－3－酮之合成
(R)－1－(3,4,5－三氟苯甲基胺基)丙－2－醇之合成 利用與實施例1相同之方法，自3,4,5－三氟苯甲醛(1.0 g)、(R)－1－胺基－2－丙醇(704 mg)、乙酸(1.79 mL)及三乙醯氧硼氫化鈉(2.65 g)，獲得1.1 g之標題化合物。化合物之NMR值對應S－異構物之NMR值。
(R)－6－甲基－4－(3,4,5－三氟苯甲基)嗎啉－2,3－二酮之合成 利用與實施例1相同之方法，自(R)－1－(3,4,5－三氟苯甲基胺基)丙－2－醇(1.1 g)及草酸二乙酯(4.0 mL)，獲得1.15 g之標題化合物。化合物之NMR值對應S－異構物之NMR值。
(R)－2－羥基－6－甲基－4－(3,4,5－三氟苯甲基)嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例1相同之方法，自(R)－6－甲基－4－(3,4,5－三氟苯甲基)嗎啉－2,3－二酮(400 mg)及三第二丁基硼氫化鋰於THF中之1 M溶液(1.70 mL)，獲得323 mg之標題化合物。化合物之NMR值對應S－異構物之NMR值。
(Z)－(R)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基－4－(3,4,5－三氟苯甲基)嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例1相同之方法，自(R)－2－羥基－6－甲基－4－(3,4,5－三氟苯甲基)嗎啉－3－酮(323 mg)、亞硫醯二氯(853 μL)、三苯基膦(368 mg)及3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛(228 mg)，獲得346 mg之標題化合物。化合物之NMR值對應S－異構物之NMR值。
實施例5
(Z)－(S)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基－4－(2,3,4－三氟苯甲基)嗎啉－3－酮之合成
(S)－1－(2,3,4－三氟苯甲基胺基)丙－2－醇之合成 利用與實施例1相同之方法，自2,3,4－三氟苯甲醛(1.0 g),(S)－1－胺基－2－丙醇(704 mg)、乙酸(1.79 mL)及三乙醯氧硼氫化鈉(2.65 g)，獲得968 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.16(d,J＝6.0Hz,3H),2.47(dd,J＝11.6,9.2Hz,1H),2.72(dd,J＝11.6,2.8Hz,1H),3.83－3.88(m,1H),3.89(s,2H),6.92－6.99(m,1H),7.06－7.10(m,1H).
(S)－6－甲基－4－(2,3,4－三氟苯甲基)嗎啉－2,3－二酮之合成 利用與實施例1相同之方法，自(S)－1－(2,3,4－三氟苯甲基胺基)丙－2－醇(968 mg)及草酸二乙酯(8.0 mL)，獲得917 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.45(d,J＝6.4Hz,3H),3.48(dd,J＝13.6,3.2Hz,1H),3.62(dd,J＝13.6,10.0Hz,1H),4.66(d,J＝15.2Hz,1H),4.74－4.80(m,1H),4.75(d,J＝15.2Hz,1H),7.00－7.03(m,1H),7.21－7.27(m,1H).
(S)－2－羥基－6－甲基－4－(2,3,4－三氟苯甲基)嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例1相同之方法，自(S)－6－甲基－4－(2,3,4－三氟苯甲基)嗎啉－2,3－二酮(350 mg)及三第二丁基硼氫化鋰於THF(1.49 mL)中之1 M溶液，獲得196 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.25(d,J＝7.2Hz,3H),3.13(dd,J＝12.0,3.2Hz,1H),3.26(dd,J＝12.0,12.0Hz,1H),4.47－4.51(m,1H),4.58(d,J＝15.6Hz,1H),4.64(d,J＝15.6Hz,1H),5.33(s,1H),6.95－7.00(m,1H),7.12－7.15(m,1H).
(Z)－(S)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基－4－(2,3,4－三氟苯甲基)嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例1相同之方法，自(S)－2－羥基－6－甲基－4－(2,3,4－三氟苯甲基)嗎啉－3－酮(196 mg)、亞硫醯二氯(500 μL)、三苯基膦(243 mg)及3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛(139 mg)，獲得197 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.46(d,J＝6.4Hz,3H),2.31(s,3H),3.39(dd,J＝12.8,2.8Hz,1H),3.55(dd,J＝12.8,9.6Hz,1H),3.85(s,3H),4.37－4.40(m,1H),4.68(d,J＝15.2Hz,1H),4.77(d,J＝15.2Hz,1H),6.86(s,1H),6.93(s,1H),6.94－7.03(m,1H),7.16－7.24(m,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(s,1H).
ESI－MS；m/z458[M＋ ＋H].
實施例6
(Z)－(R)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基－4－(2,3,4－三氟苯甲基)嗎啉－3－酮之合成
(R)－1－(2,3,4－三氟苯甲基胺基)丙－2－醇之合成 利用與實施例1相同之方法，自2,3,4－三氟苯甲醛(1.0g)、(R)－1－胺基－2－丙醇(704 mg)、乙酸(1.79 mL)及三乙醯氧硼氫化鈉(2.65 g)，獲得1.09 g之標題化合物。化合物之NMR值對應S－異構物之NMR值。
(R)－6－甲基－4－(2,3,4－三氟苯甲基)嗎啉－2,3－二酮之合成 利用與實施例1相同之方法，自(R)－1－(2,3,4－三氟苯甲基胺基)丙－2－醇(1.09 g)及草酸二乙酯(8.0 mL)，獲得874 mg之標題化合物。化合物之NMR值對應S－異構物之NMR值。
(R)－2－羥基－6－甲基－4－(2,3,4－三氟苯甲基)嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例1相同之方法，自(R)－6－甲基－4－(2,3,4－三氟苯甲基)嗎啉－2,3－二酮(350 mg)及三第二丁基硼氫化鋰於THF(1.49 mL)中之1 M溶液，獲得213 mg之標題化合物。化合物之NMR值對應S－異構物之NMR值。
(Z)－(R)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基－4－(2,3,4－三氟苯甲基)嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例1相同之方法，自(R)－2－羥基－6－甲基－4－(2,3,4－三氟苯甲基)嗎啉－3－酮(213 mg)、亞硫醯二氯(500 μL)、三苯基膦(264 mg)及3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛(151 mg)，獲得187 mg之標題化合物。化合物之NMR值對應S－異構物之NMR值。
實施例7
(Z)－4－[(S)－1－(4－氟苯基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3－酮之合成
1－[(S)－1－(4－氟苯基)乙基胺基]－2－甲基丙－2－醇之合成 在室溫下，將1,1－二甲基環氧乙烷(1.0 g)及(S)－1－(4－氟苯基)乙胺(2.25 mL)添加至高氯酸鋰(14.8 g)於乙醚(27.8 mL)之溶液中，以及在室溫下攪拌反應溶液1.5小時。將1,1－二甲基環氧乙烷(0.5 mL)添加至反應溶液中，接著攪拌隔夜。將冰水及氯仿添加至反應溶液，以及分離有機層。接下來，在無水硫酸鎂上乾燥有機層，以及接著在減壓下濃縮。藉由使用矽膠之管柱層析法純化殘餘物(氯仿：2－丙醇＝100：1至1：1)，獲得2.13 g之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.13(s,3H),1.16(s,3H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H),2.32(d,J＝11.6Hz,1H),2.44(d,J＝11.6Hz,1H),3.75(q,J＝6.8Hz,1H),6.99－7.10(m,2H),7.23－7.30(m,2H).
4－[(S)－1－(4－氟苯基)乙基]－6,6－二甲基嗎啉－2,3－二酮之合成 利用與實施例1相同之方法，自1－[(S)－1－(4－氟苯基)乙基胺基]－2－甲基丙－2－醇(2.13 g)及草酸二乙酯(7.0 mL)，獲得1.44 g之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.19(s,3H),1.44(s,3H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H),3.00(d,J＝13.6Hz,1H),3.31(d,J＝13.6Hz,1H),6.02(q,J＝6.8Hz,1H),7.06－7.10(m,2H),7.30－7.36(m,2H).
4－[(S)－1－(4－氟苯基)乙基]－2－羥基－6,6－二甲基嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例1相同之方法，自4－[(S)－1－(4－氟苯基)乙基]－6,6－二甲基嗎啉－2,3－二酮(1.20 g)及三第二丁基硼氫化鋰於THF(4.97 mL)中之1 M溶液，獲得1.22 g之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.97(s,1.5H),1.08(s,1.5H),1.24(s,1.5H),1.31(s,1.5H),1.52(d,J＝6.8Hz,1.5H),1.53(d,J＝6.8Hz,1.5H),2.05(s,3H),2.79(d,J＝12.8Hz,0.5H),2.87(d,J＝12.8Hz,0.5H),3.08(d,J＝12.8Hz,0.5H),3.13(d,J＝12.8Hz,0.5H),3.77(brs,1H),5.26(d,J＝4.0Hz,0.5H),5.29(d,J＝4.0Hz,0.5H),5.93(q,J＝6.8Hz,0.5H),5.99(q,J＝6.8Hz,0.5H),7.03－7.07(m,2H),7.26－7.35(m,2H).
(Z)－4－[(S)－1－(4－氟苯基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例1相同之方法，自4－[(S)－1－(4－氟苯基)乙基]－2－羥基－6,6－二甲基嗎啉－3－酮(1.21 g)、亞硫醯二氯(3.3 mL)、三苯基膦(1.42 g)及3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛(880 mg)，獲得500 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.35(d,J＝6.8Hz,3H),1.57(d,J＝7.2Hz,3H),2.30(s,3H),2.89(dd,J＝12.8,9.2Hz,1H),3.18(dd,J＝12.8,2.8Hz,1H),3.85(s,3H),4.31－4.36(m,1H),6.11(q,J＝7.2Hz,1H),6.88(s,1H),6.93(s,1H),7.03－7.08(m,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.29－7.35(m,3H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(s,1H).
ESI－MS；m/z450[M＋ ＋H].
實施例8及9
(Z)－(R)－4－[(S)－1－(4－氟苯基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮及(Z)－(S)－4－[(S)－1－(4－氟苯基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成
1－[(S)－1－(4－氟苯基)乙基胺基]丙－2－酮之合成 將(S)－1－(4－氟苯基)乙胺(5.0 g)、氯丙酮(4.78 mL)、碳酸鍶(13.9 g)及DMF(50 mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。利用水及乙酸乙酯稀釋反應溶液，以及接著分離有機層。在無水硫酸鎂上乾燥有機層，以及接著在減壓下濃縮。藉由使用矽膠之管柱層析法純化殘餘物(己烷：乙酸乙酯＝5：1至0：100)，獲得5.1 g之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.37(d,J＝6.8Hz,3H),2.07(s,3H),3.37(s,2H),3.74(q,J＝6.8Hz,1H),6.97－7.03(m,2H),7.24－7.29(m,2H).
ESI－MS；m/z196[M＋ ＋H].
1－[(S)－1－(4－氟苯基)乙基胺基]丙－2－醇之合成 在冰冷卻下，將硼氫化鈉(2.39 g)添加至1－[(S)－1－(4－氟苯基)乙基胺基]丙－2－酮(2.5 g)於乙醇(25 mL)中之溶液中，以及接著在室溫下攪拌反應溶液1小時。利用冰水及乙酸乙酯稀釋反應溶液，以及接著分離有機層。在無水硫酸鎂上乾燥有機層，以及接著在減壓下濃縮。藉由使用矽膠之管柱層析法純化殘餘物(氯仿：2－丙醇＝100：1至0：100)，獲得1.18 g之標題化合物，為非鏡像異構物之混合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.09(d,J＝6.4Hz,0.9H),1.10(d,J＝6.0Hz,2.1H),1.35(d,J＝7.2Hz,0.9H),1.36(d,J＝6.4Hz,2.1H),2.22(dd,J＝12.0,9.6Hz,0.3H),2.33(dd,J＝12.0,9.2Hz,0.7H),2.52(dd,J＝12.4,3.6Hz,0.7H),2.59(dd,J＝11.6,2.8Hz,0.3H),3.61－3.66(m,0.3H),3.74－3.80(m,0.7H),6.99－7.03(m,2H),7.24－7.29(m,2H).
4－[(S)－1－(4－氟苯基)乙基]－6－甲基嗎啉－2,3－二酮之合成 利用與實施例1相同之方法，自1－[(S)－1－(4－氟苯基)乙基胺基]丙－2－醇(1.18 g)及草酸二乙酯(4.06 mL)，獲得1.20 g之標題化合物，為非鏡像異構物之混合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.31(d,J＝6.8Hz,1.8H),1.37(d,J＝6.8Hz,1.2H),1.55(d,J＝6.8Hz,1.2H),1.56(d,J＝6.8Hz,1.8H),2.96(dd,J＝12.0,9.6Hz,0.6H),3.04(dd,J＝12.0,3.6Hz,0.4H),3.26(dd,J＝12.0,3.6Hz,0.6H),3.38(dd,J＝12.0,9.6Hz,0.4H),4.42－4.52(m,0.4H),4.64－4.74(m,0.6H),5.93－6.02(m,1H),7.09－7.12(m,2H),7.29－7.39(m,2H).
4－[(S)－1－(4－氟苯基)乙基]－2－羥基－6－甲基嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例1相同之方法，自4－[(S)－1－(4－氟苯基)乙基]－6－甲基嗎啉－2,3－二酮(500 mg)及三第二丁基硼氫化鋰於THF(2.19 mL)中之1 M溶液，獲得382 mg之標題化合物，為非鏡像異構物之混合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.19(d,J＝6.8Hz,1.5H),1.20(d,J＝6.8Hz,1.5H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H),2.61(dd,J＝12.4,10.8Hz,0.5H),2.74(dd,J＝12.0,2.8Hz,0.5H),2.94(dd,J＝12.4,2.8Hz,0.5H),3.12(dd,J＝12.0,11.2Hz,0.5H),4.11－4.26(m,0.5H),4.37－4.42(m,0.5H),5.35(s,0.5H),5.37(s,0.5H),5.95(q,J＝6.8Hz,0.5H),5.99(q,J＝6.8Hz,0.5H),7.02－7.07(m,2H),7.25－7.32(m,2H).
(Z)－(R)－4－[(S)－1－(4－氟苯基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮，以及(Z)－(S)－4－[(S)－1－(4－氟苯基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例1相同之方法，自4－[(S)－1－(4－氟苯基)乙基]－2－羥基－6－甲基嗎啉－3－酮(382 mg)、亞硫醯二氯(330 μL)、三苯基膦(504 mg)及3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛(294 mg)，獲得628 mg之標題化合物，為非鏡像異構物之混合物。藉由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造之CHIRALCELTM OJ－H(2 cm×25 cm；移動相：己烷：乙醇＝80：20)，分離一部分非鏡像異構物之混合物，獲得具有滯留時間25分鐘之標題光學活性化合物(>95% de)以及具有滯留時間29分鐘之標題光學活性化合物(>95% de)。
具有滯留時間25分鐘之標題光學活性化合物(實施例8)的特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.38(d,J＝6.4Hz,3H),1.55(d,J＝7.2Hz,3H),2.30(s,3H),2.97(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),3.33(dd,J＝12.8,9.6Hz,1H),3.85(s,3H),4.09－4.12(m,1H),6.13(q,J＝7.2Hz,1H),6.89(s,1H),6.94(s,1H),7.03－7.09(m,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.32－7.36(m,3H),7.53(d,J＝2.8Hz,1H),7.74(s,1H).
ESI－MS；m/z436[M＋ ＋H].
具有滯留時間29分鐘之標題光學活性化合物(實施例9)之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.35(d,J＝6.8Hz,3H),1.57(d,J＝7.2Hz,3H),2.30(s,3H),2.89(dd,J＝12.8,9.2Hz,1H),3.18(dd,J＝12.8,2.8Hz,1H),3.85(s,3H),4.31－4.36(m,1H),6.11(q,J＝7.2Hz,1H),6.88(s,1H),6.93(s,1H),7.03－7.08(m,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.29－7.35(m,3H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(s,1H).
ESI－MS；m/z436[M＋ ＋H].
實施例10及11
(Z)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－[(S)－1－(3,4,5－三氟苯基)乙基]嗎啉－3－酮及(Z)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－[(R)－1－(3,4,5－三氟苯基)乙基]嗎啉－3－酮之合成
2－[1－(3,4,5－三氟苯基)乙基胺基]乙醇之合成 將3,4,5－三氟苯乙酮(2.0 g)、乙醇胺(2.0 g)及甲苯(20 mL)之混合物在迴流下，在迪安－斯達克(Dean－Stark)裝置中加熱2.5小時。在減壓下濃縮反應溶液，以及接著利用乙醇(30 mL)稀釋殘餘物，以及在冰冷卻下添加硼氫化鈉(1.0 g)。在室溫下攪拌混合物3小時，以及接著利用2 N氫氧化鈉溶液及氯仿稀釋。接下來，分離有機層。在無水硫酸鎂上乾燥有機層，以及接著在減壓下濃縮。藉由使用矽膠之管柱層析法純化殘餘物(氯仿：甲醇＝50：1至5：1)，獲得860 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.36(d,J＝6.8Hz,3H),2.56－2.68(m,1H),2.68－2.73(m,1H),3.62－3.80(m,3H),6.92－7.00(m,2H).
4－[1－(3,4,5－三氟苯基)乙基]嗎啉－2,3－二酮之合成 利用與實施例1相同之方法，自2－[1－(3,4,5－三氟苯基)乙基胺基]乙醇(860 mg)及草酸二乙酯(5.0 mL)，獲得340 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.55(d,J＝6.4Hz,3H),3.15－3.21(m,1H),3.52－3.59(m,1H),4.31－4.37(m,1H),4.41－4.46(m,1H),5.90(q,J＝6.4Hz,1H),6.97－7.01(m,2H).
2－羥基－4－[1－(3,4,5－三氟苯基)乙基]嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例1相同之方法，自4－[1－(3,4,5－三氟苯基)乙基]嗎啉－2,3－二酮(340 mg)及三第二丁基硼氫化鋰於THF(1.45 mL)中之1 M溶液，獲得273 mg之標題化合物，為非鏡像異構物之混合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.52(d,J＝7.2Hz,3H),2.78－2.83(m,0.5H),2.95－3.03(m,0.5H),3.10－3.15(m,0.5H),3.43－3.50(m,0.5H),3.78－3.84(m,0.5H),4.12－4.18(m,0.5H),4.22－4.28(m,0.5H),4.24(brs,1H),5.34(s,0.5H),5.36(s,0.5H),5.88－5.98(m,1H),6.92－6.99(m,1H).
(Z)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－[(S)－1－(3,4,5－三氟苯基)乙基]嗎啉－3－酮，及(Z)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－[(R)－1－(3,4,5－三氟苯基)乙基]嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例1相同之方法，自2－羥基－4－[1－(3,4,5－三氟苯基)乙基]嗎啉－3－酮(273 mg)、亞硫醯二氯(1.12 mL)、三苯基膦(360 mg)及3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛(204 mg)，獲得145 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.55(d,J＝6.8Hz,3H),2.29(s,3H),3.08－3.13(m,1H),3.48－3.55(m,1H),3.85(s,3H),4.08－4.14(m,1H),4.23－4.27(m,1H),6.06(q,J＝6.8Hz,1H),6.90(s,1H),6.92(s,1H),6.96－7.02(m,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.38(d,J＝1.6Hz,1H),7.71(s,1H).
ESI－MS；m/z458[M＋ ＋H].
藉由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造之CHIRALPAKTM IA(2 cm×25 cm；移動相：己烷：乙醇＝80：20)，分離一部分外消旋物，獲得具有滯留時間21分鐘之標題光學活性化合物(>99% ee：實施例11)及具有滯留時間24分鐘之標題光學活性化合物(95% ee：實施例10)。光學活性化合物的NMR值對此外消旋物的NMR值。
實施例12
(Z)－4－[(S)－苯並二氫吡喃－4－基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3－酮之合成
1－[[(S)－苯並二氫吡喃－4－基]胺基]－2－甲基丙－2－醇之合成 利用與實施例7相同之方法，自高氯酸鋰(29.6 g)、醚(55.6 mL)、藉由文獻(舉例而言，參見T.Mukaiyama等人，“A European Journal of Chemistry”，2003，第9冊，第4485－4509頁)所述方法獲得之(S)－4－胺基苯並二氫吡喃(4.13 g)，及1,1－二甲基環氧乙烷(3.46 mL)，獲得5.62 g之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.20(s,6H),1.93－1.98(m,1H),2.04－2.09(m,1H),2.69(s,2H),3.80－3.85(m,1H),4.19－4.32(m,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(t,J＝8.4Hz,1H),7.17(t,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H).
4－[(S)－苯並二氫吡喃－4－基]－6,6－二甲基嗎啉－2,3－二酮之合成 利用與實施例7相同之方法，自1－[[(S)－苯並二氫吡喃－4－基]胺基]－2－甲基丙－2－醇(5.62 g)及草酸二乙酯(20 mL)，獲得1.53 g之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.45(s,3H),1.48(s,3H),2.10－2.17(m,1H),2.23－2.27(m,1H),3.23(s,2H),4.18－4.30(m,2H),5.96(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(t,J＝8.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(t,J＝8.4Hz,1H).
4－[(S)－苯並二氫吡喃－4－基]－2－羥基－6,6－二甲基嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例7相同之方法，自4－[(S)－苯並二氫吡喃－4－基]－6,6－二甲基嗎啉－2,3－二酮(1.50 g)及三第二丁基硼氫化鋰於THF(6.0 mL)中之1M溶液，獲得1.11 g之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.26(s,3H),1.31(s,1.5H),1.32(s,1.5H),2.10－2.25(m,2H),2.99(d,J＝13.2Hz,0.5H),3.05(d,J＝13.2Hz,1H),3.12(d,J＝13.2Hz,0.5H),4.17－4.25(m,1H),4.26－4.35(m,1H),5.36(s,0.5H),5.37(s,0.5H),5.89－5.99(m,1H),6.84－6.87(m,1H),6.90－6.94(m,1H),7.01－7.04(m,0.5H),7.08－7.11(m,0.5H),7.16－7.21(m,1H).
(Z)－4－[(S)－苯並二氫吡喃－4－基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3－酮之合成 將溴化三苯基鏻(292 mg)添加至4－[(S)－苯並二氫吡喃－4－基]－2－羥基－6,6－二甲基嗎啉－3－酮(196 mg)於乙腈(10 mL)中之溶液中，以及在迴流下加熱反應溶液2小時。在減壓下濃縮反應溶液。將乙醇(15 mL)、TEA(221 μL)及3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛(138 mg)添加至殘餘物中，以及在迴流下加熱反應溶液2.5小時。在減壓下濃縮反應溶液，以及利用飽和碳酸氫鈉溶液及乙酸乙酯稀釋，以及接著分離有機層。在無水硫酸鎂上乾燥有機層，以及在減壓下濃縮。藉由使用NH矽膠之管柱層析法純化殘餘物(庚烷：乙酸乙酯＝1：1至0：100)，以及進一步藉由使用矽膠的管柱層析法純化(庚烷：乙酸乙酯＝1：1至0：100)，獲得167 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.42(s,3H),1.44(s,3H),2.14－2.22(m,2H),2.33(s,3H),3.12(d,J＝12.8Hz,1H),3.19(d,J＝12.8Hz,1H),3.87(s,3H),4.22－4.34(m,2H),6.13(dd,J＝8.8,6.8Hz,1H),6.86－6.95(m,4H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.57(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(s,1H).
ESI－MS；m/z460[M＋ ＋H].
實施例13及14
(Z)－(S)－4－[(S)－苯並二氫吡喃－4－基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮及(Z)－(R)－4－[(S)－苯並二氫吡喃－4－基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成
利用與實施例7相同之方法，自作為起始材料的高氯酸鋰(3.56 g)、醚(6.7 mL)、(S)－4－胺基苯並二氫吡喃(1.0 g)及環氧丙烷(609 μL)，獲得70.3 mg之標題化合物。藉由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造之CHIRALPAKT M AD－H(2 cm×25 cm；移動相：乙醇100%)分離混合物，獲得具有滯留時間18分鐘之標題光學活性化合物(>99% de)，以及具有滯留時間20分鐘之標題光學活性化合物(95% de)。
具有滯留時間18分鐘之標題光學活性化合物(實施例13)的特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.41(d,J＝6.0Hz,3H),2.28－2.10(m,2H),2.33(s,3H),3.09(dd,J＝13.2,3.2Hz,1H),3.17(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),3.87(s,3H),4.20－4.40(m,3H),6.07(dd,J＝9.2,6.8Hz,1H),6.86－6.95(m,4H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.81(s,1H).
ESI－MS；m/z446[M＋ ＋H].
具有滯留時間20分鐘之標題光學活性化合物(實施例14)的特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.41(d,J＝6.4Hz,3H),2.10－2.21(m,2H),2.36(s,3H),3.09(dd,J＝12.8,2.8Hz,1H),3.33(dd,J＝12.8,10.0Hz,1H),3.87(s,3H),4.21－4.38(m,3H),6.14(dd,J＝9.2,7.2Hz,1H),6.86－6.96(m,4H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.18－7.26(m,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.89(s,1H).
ESI－MS；m/z446[M＋ ＋H].
實施例15
(Z)－(S)－4－(6－氯吡啶－2－基甲基)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成
(S)－1－[(6－氯吡啶－2－基甲基)胺基]丙－2－醇之合成 利用與實施例1相同之方法，自2－氯－6－甲醯基吡啶(500 mg)、(S)－1－胺基－2－丙醇(318 mg)、乙酸(0.808 mL)及三乙醯氧硼氫化鈉(1.12 g)，獲得394 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.16(d,J＝6.0Hz,3H),2.49(dd,J＝12.0,9.2Hz,1H),2.78(dd,J＝12.0,2.8Hz,1H),3.83－3.87(m,1H),3.93(s,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H).
(S)－4－(6－氯吡啶－2－基甲基)－6－甲基嗎啉－2,3－二酮之合成 利用與實施例1相同之方法，自(S)－1－[(6－氯吡啶－2－基甲基)胺基]丙－2－醇(394 mg)及草酸二乙酯(3.0 mL)，獲得411 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.46(d,J＝6.8Hz,3H),3.71(dd,J＝13.6,3.2Hz,1H),3.79(dd,J＝13.6,9.6Hz,1H),4.69(d,J＝15.2Hz,1H),4.77(d,J＝15.2Hz,1H),4.84－4.90(m,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H).
(S)－4－(6－氯吡啶－2－基甲基)－2－羥基－6－甲基嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例1相同之方法，自(S)－4－(6－氯吡啶－2－基甲基)－6－甲基嗎啉－2,3－二酮(411 mg)及三第二丁基硼氫化鋰於THF(1.64 mL)中之1 M溶液，獲得273 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.27(d,J＝6.0Hz,3H),3.30(dd,J＝12.0,3.2Hz,1H),3.39(dd,J＝12.0,10.8Hz,1H),4.48－4.52(m,1H),4.49(d,J＝15.2Hz,1H),4.81(d,J＝15.2Hz,1H),5.35(s,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H).
(Z)－(S)－4－(6－氯吡啶－2－基甲基)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例1相同之方法，自(S)－4－(6－氯吡啶－2－基甲基)－2－羥基－6－甲基嗎啉－3－酮(237 mg)、亞硫醯二氯(1.01 mL)、三苯基膦(315 mg)及3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛(21.6 mg)，獲得27.9 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.47(d,J＝6.4Hz,3H),2.34(s,3H),3.57(dd,J＝12.8,2.8Hz,1H),3.68(dd,J＝12.0,10.0Hz,1H),3.86(s,3H),4.43－4.46(m,1H),4.76(s,2H),6.85(s,1H),6.95(s,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.55(d,J＝1.6Hz,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.84(s,1H).
實施例16及17
(Z)－(6S,9aR)－6－(4－氟苯基)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯亞甲基]六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－4－酮及(Z)－(6R,9aS)－6－(4－氟苯基)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯亞甲基]六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－4－酮之合成
1－(4－氟苯基)庚－5,6－二烯基－1－胺之合成 根據Journal of the American Chemical Society，2003，第125冊，第11956頁所描述之方法，自(4－氟苯甲基)－(4－氟苯亞甲基)胺(3 g)及6－碘己－1,2－二烯(2.97 g)，獲得2.65 g之標題化合物。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.25－1.37(m,1H),1.39－1.50(m,1H),1.63－1.75(m,2H),1.95－2.04(m,2H),3.88(d,J＝6.8Hz,1H),4.63(dt,J＝6.8,2.8Hz,2H),5.04(qui ntet,J＝6.8Hz,1H),6.99(t,J＝8.8Hz,2H),7.26(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H).
(2R ＊ ,6S ＊ )－2－(4－氟苯基)－6－乙烯基哌啶之合成 將乙酸(0.74 mL)添加至氯化烯丙基鈀二聚物(472 mg)及1,1'－雙(二苯基膦)二鐵茂(1.43 g)於THF(200 mL)中之溶液中，以及在室溫下攪拌反應溶液10分鐘。將1－(4－氟苯基)庚－5,6－二烯基－1－胺(2.65 g)於THF(50 mL)中之溶液添加至反應溶液中，其接著在70℃下攪拌1.5小時。將反應溶液冷卻至室溫。接下來，將乙醚及1 N鹽酸水溶液添加至反應溶液，以及分離水層。利用乙醚沖洗所得之水層，以及接著將5 N氫氧化鈉溶液添加至水層直至pH調整至11或更低。將氯仿添加至水層及分離有機層。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層，以及在減壓下濃縮，獲得2.4 g之標題化合物。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.24－1.60(m,3H),1.67－1.77(m,2H),1.88－1.95(m,1H),3.24－3.30(m,1H),3.67(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),5.01(brd,J＝10.4Hz,1H),5.17(brd,J＝16.8Hz,1H),5.88(ddd,J＝16.8,10.4,6.4Hz,1H),6.98(t,J＝8.8Hz,2H),7.35(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H).
ESI－MS；m/z 206[M＋ ＋H].
[(2R ＊ ,6S ＊ )－2－(4－氟苯基)－6－乙烯基哌啶－1－基]氧代乙酸乙酯之合成 將氯化草酸乙酯(0.5 mL)添加至(2R＊ ,6S＊ )－2－(4－氟苯基)－6－乙烯基哌啶(520 mg)及DIEA(0.66 mL)於二氯甲烷(10 mL)之溶液中，以及在室溫下攪拌反應溶液1小時。將氯仿及1N鹽酸水溶液添加至反應溶液中，以及分離有機層。利用飽和碳酸氫鈉水溶液沖洗所得之有機層，在硫酸鎂上乾燥，以及接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(洗脫溶劑：庚烷→庚烷：乙酸乙酯＝1：1)，獲得426 mg之標題化合物。化合物之特性值如下。
ESI－MS；m/z 306[M＋ ＋H].
(6R ＊ ,9aS ＊ )－6－(4－氟苯基)－3－羥基六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－4－酮之合成 將[(2R＊ ,6S＊ )－2－(4－氟苯基)－6－乙烯基哌啶－1－基]氧代乙酸乙酯(220 mg)於甲醇(5 mL)中之溶液冷卻至－78℃，以及使臭氧氣體起泡通過反應溶液達20分鐘。在－78℃下攪拌時，將硼氫化鈉(164 mg)添加至反應溶液，以及在該溫度下攪拌反應溶液30分鐘。將乙酸乙酯及飽和氯化銨溶液添加至反應溶液，及分離有機層。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層，以及接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(洗脫溶劑：庚烷：乙酸乙酯＝1：1→乙酸乙酯)，獲得26 mg之標題化合物。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.35－1.50(m,2H),1.57－1.67(m,2H),2.05－2.26(m,2H),3.57(brs,1H),3.80(dd,J＝11.6,3.6Hz,1H),3.88－3.98(m,1H),4.11(t,J＝11.6Hz,1H),5.22(t,J＝4.0Hz,1H),5.28(s,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,2H),7.19(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H).
ESI－MS；m/z 220[M＋ ＋H].
溴化[(6R ＊ ,9aS ＊ )－6－(4－氟苯基)－4－氧代八氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－3－基]三苯基鏻之合成 在迴流下，將(6R＊ ,9aS＊ )－6－(4－氟苯基)－3－羥基六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－4－酮(26 mg)及溴化三苯基鏻(40 mg)於乙腈(3 mL)中之溶液加熱1小時又30分鐘。將反應溶液冷卻至室溫，以及接著在減壓下蒸發溶劑，獲得57 mg之標題化合物。化合物之特性值如下。
ESI－MS；m/z 510[M＋ ].
(Z)－(6S ＊ ,9aR ＊ )－6－(4－氟苯基)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯亞甲基]六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－4－酮之合成 將三乙胺(0.03 mL)添加至溴化[(6R＊ ,9aS＊ )－6－(4－氟苯基)－4－氧代八氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－3－基]三苯基鏻(57 mg)及3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛(21 mg)於乙醇(5 mL)中之溶液中，以及在室溫下攪拌反應溶液2小時。在減壓下濃縮反應溶液。接下來，藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(載體：Chromatorex NH；洗脫溶劑：庚烷：乙酸乙酯＝1：1→乙酸乙酯)，獲得27 mg之標題化合物。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.40－1.58(m,2H),1.65－1.76(m,2H),2.18－2.25(m,2H),2.31(s,3H),3.85(s,3H),4.07(q,J＝10.8Hz,1H),4.07－4.15(m,1H),4.34(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),5.38(t,J＝4.0Hz,1H),6.82(s,1H),6.92(brs,1H),7.02(t,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(dd,J＝8.0,3.6Hz,2H),7.37(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.39(d,J＝1.2Hz,1H),7.74(d,J＝1.2Hz,1H).
ESI－MS；m/z 448[M＋ H].
(Z)－(6S,9aR)－6－(4－氟苯基)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯亞甲基]六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－4－酮，及(Z)－(6R,9aS)－6－(4－氟苯基)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯亞甲基]六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－4－酮之合成 藉由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造之CHIRALCELTM OJ－H(2 cm×25 cm；移動相：己烷：乙醇＝1：1)分離上述獲得之外消旋物(Z)－(6S＊ ,9aR＊ )－6－(4－氟苯基)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯亞甲基]六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－4－酮(27 mg)，獲得具有滯留時間24分鐘之標題光學活性化合物(6.7 mg；>99% ee)，以及具有滯留時間31分鐘之標題光學活性化合物(4.9 mg；>99% ee)。
具有滯留時間24分鐘之標題光學活性化合物(實施例16)的特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.40－1.58(m,2H),1.65－1.76(m,2H),2.18－2.25(m,2H),2.31(s,3H),3.85(s,3H),4.07(q,J＝10.8Hz,1H),4.07－4.15(m,1H),4.34(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),5.38(t,J＝4.0Hz,1H),6.82(s,1H),6.92(brs,1H),7.02(t,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(dd,J＝8.0,3.6Hz,2H),7.37(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.39(d,J＝1.2Hz,1H),7.74(d,J＝1.2Hz,1H).
ESI－MS；m/z 448[M＋ ＋H].
具有滯留時間31分鐘之標題光學活性化合物(實施例17)的特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.40－1.58(m,2H),1.65－1.76(m,2H),2.18－2.25(m,2H),2.31(s,3H),3.85(s,3H),4.07(q,J＝10.8Hz,1H),4.07－4.15(m,1H),4.34(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),5.38(t,J＝4.0Hz,1H),6.82(s,1H),6.92(brs,1H),7.02(t,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(dd,J＝8.0,3.6Hz,2H),7.37(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.39(d,J＝1.2Hz,1H),7.74(d,J＝1.2Hz,1H).
ESI－MS；m/z 448[M＋ ＋H].
實施例18及19
(Z)－(S)－4－[(S)－1－(6－氯吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基＿4＿(4＿甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮，及(Z)－(S)－4－[(R)－1－(6－氯吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成
(S)－1－[1－(6－氯吡啶－3－基)乙基胺基]丙－2－醇之合成 利用與實施例7相同之方法，自高氯酸鋰(340 mg)、醚(0.64 mL)、1－(6－氯吡啶－3－基)乙胺(100 mg：CAS #132219－51－3)及(S)－環氧丙烷(61 μL)，獲得44.9 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.11(d,J＝6.4Hz,1.5H),1.12(d,J＝6.4Hz,1.5H),1.39(d,J＝6.8Hz,1.5H),1.40(d,J＝6.8Hz,1.5H),2.21(dd,J＝12.0,9.2Hz,0.5H),2.38(dd,J＝12.0,8.8Hz,0.5H),2.49(dd,J＝12.0,2.4Hz,0.5H),2.63(dd,J＝12.0,2.8Hz,0.5H),3.68－3.87(m,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,0.5H),7.32(d,J＝8.0Hz,0.5H),7.67(dd,J＝8.0,2.0Hz,0.5H),7.68(dd,J＝8.0,2.0Hz,0.5H),8.30(d,J＝2.0Hz,0.5H),8.31(d,J＝2.0Hz,0.5H).
(S)－4－[1－(6－氯吡啶－3－基)乙基]－6－甲基嗎啉－2,3－二酮之合成 利用與實施例7相同之方法，自(S)－1－[1－(6－氯吡啶－3－基)乙基胺基]丙－2－醇(44.8 mg)及草酸二乙酯(1.0 mL)，獲得37.4 mg之相標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.36(d,J＝6.0Hz,1.5H),1.41(d,J＝6.0Hz,1.5H),1.62(d,J＝7.2Hz,1.5H),1.65(d,J＝7.2Hz,1.5H),3.03－3.11(m,1H),3.34(dd,J＝14.0,3.2Hz,0.5H),3.47(dd,J＝13.6,10.4Hz,0.5H),4.52－4.55(m,0.5H),4.71－4.76(m,0.5H),5.94－5.99(m,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(dd,J＝8.4,2.4Hz,0.5H),7.68(dd,J＝8.4,2.4Hz,0.5H),8.37(d,J＝2.4Hz,0.5H),8.39(d,J＝2.4Hz,0.5H).
(S)－4－[1－(6－氯吡啶－3－基)乙基]－2－羥基－6－甲基嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例7相同之方法，自(S)－4－[1－(6－氯吡啶－3－基)乙基]－6－甲基嗎啉－2,3－二酮(37.4 mg)及三第二丁基硼氫化鋰於THF(153 μL)中之1 M溶液，獲得3.9 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.22(d,J＝7.2Hz,1.5H),1.23(d,J＝7.2Hz,1.5H),1.57(d,J＝8.4Hz,3H),2.68(dd,J＝12.0,10.8Hz,0.5H),2.75(dd,J＝12.0,2.8Hz,0.5H),3.02(dd,J＝12.0,2.8Hz,0.5H),3.18(dd,J＝12.0,10.8Hz,0.5H),4.26－4.30(m,0.5H),4.43－4.47(m,0.5H),5.34(s,0.5H),5.36(s,0.5H),5.96(q,J＝7.2Hz,0.5H),5.99(q,J＝7.2Hz,0.5H),7.33(d,J＝8.4Hz,0.5H),7.34(d,J＝8.4Hz,0.5H),7.59(dd,J＝8.4,2.4Hz,0.5H),7.63(dd,J＝8.4,2.4Hz,0.5H),8.34(d,J＝2.4Hz,0.5H),8.35(d,J＝2.4Hz,0.5H).
(Z)－(S)－4－[(S)－1－(6－氯吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮，及(Z)－(S)－4－[(R)－1－(6－氯吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例16及17相同之方法，自(S)－4－[1－(6－氯吡啶－3－基)乙基]－2－羥基－6－甲基嗎啉－3－酮(3.9 mg)、溴化三苯基鏻(5.81 mg)及3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛(3.43 mg)，獲得標題化合物，為非鏡像異構物混合物。藉由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造之CHIRALPAKTM AD－H(2 cm×25 cm；移動相：乙醇100%)分離非鏡像異構物混合物，獲得具有滯留時間19分鐘之標題光學活性化合物(1.25 mg；>80% de)，以及具有滯留時間25分鐘之標題光學活性化合物(0.85 mg；>84% de)。
具有滯留時間19分鐘之標題光學活性化合物(實施例19)之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.39(d,J＝6.8Hz,3H),1.62(d,J＝6.8Hz,3H),2.36(s,3H),2.96(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),3.26(dd,J＝13.2,2.4Hz,1H),3.86(s,3H),4.31－4.40(m,1H),6.13(q,J＝6.8Hz,1H),6.88(s,1H),6.96(s,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.64(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.93(s,1H),8.38(d,J＝2.8Hz,1H).
ESI－MS；m/z 453[M＋ ＋H].
具有滯留時間25分鐘之標題光學活性化合物(實施例18)之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.42(d,J＝6.0Hz,3H),1.61(d,J＝7.2Hz,3H),2.39(s,3H),2.99(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),3.41(dd,J＝12.8,10.4Hz,1H),3.87(s,3H),4.10－4.20(m,1H),6.15(q,J＝7.2Hz,1H),6.89(s,1H),6.97(s,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.67(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.99(s,1H),8.39(d,J＝2.4Hz,1H).
ESI－MS；m/z 453[M＋ ＋H].
實施例20及21
(Z)－(S)－4－[(S)－1－(5－氯吡啶－2－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮，及(Z)－(S)－4－[(R)－1－(5－氯吡啶－2－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成
1－(5－氯吡啶－2－基)乙醇之合成 將碘化銅(148 mg)、1－乙氧基乙烯基三正丁基錫(2.97 mL)及氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(183 mg)添加至2－溴－5－氯吡啶(1 g)於乙腈(30 mL)中之溶液中，以及在氮氣氣體環境中，在100℃下攪拌反應溶液3小時。使反應溶液回溫至室溫。添加10 mL之5 N鹽酸，以及在迴流下加熱反應溶液30分鐘。使反應溶液回溫至室溫，以及利用5 N氫氧化鈉溶液中和。將乙醚添加至反應溶液中，以及分離有機層。在無水硫酸鎂上乾燥有機層，以及接著在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶解於四氫呋喃(30 mL)及甲醇(10 mL)中。添加硼氫化鈉(492 mg)，以及在室溫下攪拌反應溶液1小時。將水及乙醚添加至反應溶液中，以及分離有機層。利用鹽水沖洗有機層，以及在無水硫酸鎂上乾燥。在減壓下蒸發溶劑，及藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(洗脫溶劑：己烷－乙醚)，獲得503 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.50(d,J＝6.8Hz,3H),4.90(q,J＝6.8Hz,1H),7.28(dd,J＝0.8,0.8Hz,1H),7.67(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),8.50(dd,J＝2.8,0.8Hz,1H).
[0183]2－(1－疊氮基乙基)－5－氯吡啶之合成 在氮氣氣體環境中，將疊氮磷酸二苯酯(1.0 mL)添加至1－(5－氯吡啶－2－基)乙醇(503 mg)於甲苯(8 mL)之溶液中。冰冷卻反應溶液以及將1,8－二氮雜二環[5,4,0]十一碳－7－烯(0.69 mL)逐滴添加至溶液中。攪拌反應溶液3小時。接下來，使溶液回溫至室溫及攪拌隔夜。將水及乙醚添加至反應溶液，以及分離有機層。在硫酸鎂上乾燥有機層，以及接著在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(洗脫溶劑：己烷－乙醚)，獲得337 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.60(d,J＝6.8Hz,3H),4.66(q,J＝6.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),8.54(d,J＝2.8Hz,1H).
1－(5－氯吡啶－2－基)乙胺之合成 將水(3 mL)及三苯基膦(702 mg)添加至2－(1－疊氮基乙基)－5－氯吡啶(333 mg)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中，以及在60℃下攪半反應溶液2小時。使反應溶液回溫至室溫。將二氯甲烷及5 N鹽酸添加至反應溶液中，以及分離水層。利用5 N氫氧化鈉溶液使水層為鹼性(pH 14)。接下來，將二氯甲烷添加至反應溶液，以及分離有機層。在無水硫酸鎂上乾燥有機層，以及在減壓下蒸發溶劑，獲得260 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.42(d,J＝6.4Hz,3H),4.18(q,J＝6.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.50(d,J＝2.4Hz,1H).
(Z)－(S)－4－[(S)－1－(5－氯吡啶－2－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮，及(Z)－(S)－4－[(R)－1－(5－氯吡啶－2－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例18及19相同之方法，自作為起始材料之1－(5－氯吡啶－2－基)乙胺(200 mg)，獲得115 mg之標題化合物，為非鏡像異構物混合物。藉由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造之CHIRALPAKTM IA(2 cm×25 cm；移動相：乙醇100%)，分離一部分之非鏡像異構物混合物，獲得具有滯留時間17分鐘之標題光學活性化合物(12.3 mg；>99% de)以及具有滯留時間20分鐘之標題光學活性化合物(21.4 mg；94% de)。
具有滯留時間17分鐘之標題光學活性化合物(實施例20)之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.38(d,J＝6.4Hz,3H),1.61(d,J＝7.2Hz,3H),2.31(s,3H),3.19(dd,J＝13.2,9.6Hz,1H),3.52(dd,J＝13.2,2.4Hz,1H),3.85(s,3H),4.33－4.42(m,1H),6.04(q,J＝7.2Hz,1H),6.83(s,1H),6.93(s,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝1.6Hz,1H),7.65(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.77(s,1H),8.52(d,J＝2.4Hz,1H).
ESI－MS；m/z 453[M＋ ＋H].
具有滯留時間20分鐘之標題光學活性化合物(實施例21)的特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.45(d,J＝6.4Hz,3H),1.60(d,J＝7.2Hz,3H),2.55(s,3H),3.48(dd,J＝12.8,10.0Hz,1H),3.60(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),3.89(s,3H),4.20－4.27(m,1H),5.97(q,J＝7.2Hz,1H),6.81(s,1H),7.02(s,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.60(d,J＝1.2Hz,1H),7.66(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.48(s,1H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H).
ESI－MS；m/z 453[M＋ ＋H].
實施例22及23
(Z)－(S)－4－[(S)－1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮，及(Z)－(S)－4－[(R)－1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成
2,6－二氟烟鹼酸 在冰冷卻下，在氮氣氣體環境中，將正丁基鋰於THF中之溶液(2.62 M，29.1 mL)，逐滴添加至二異丙基胺(11.7 mL)於四氫呋喃(310 mL)中之溶液中。在冰冷卻下攪拌反應溶液1小時，以及接著冷卻至－78℃。將2,6－二氟吡啶(8 g)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液，逐滴添加至反應溶液。在－78℃下攪拌反應溶液3小時。接下來，將過量之碎乾冰添加於氮氣流中，以及在－78℃下攪拌反應溶液20分鐘以及在室溫下攪拌3小時。將水及乙醚添加至反應溶液中，以及分離水層。利用濃鹽酸將水層調整至pH 1。將乙酸乙酯添加至水層，以及分離有機層。在無水硫酸鎂上乾燥有機層，以及在減壓下蒸發溶劑，獲得10.4 g之標題化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ(ppm)：7.08(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),8.58(dd,J＝17.2,8.4Hz,1H).
2,6－二氟－N－甲氧基－N－甲基烟鹼醯胺之合成 將N,O－二甲基羥基胺鹽酸酯(14.7 g)、WSC(28.9 g)及HOBt(20.4 g)添加至2,6－二氟烟鹼酸(6 g)及二異丙基乙胺(10 mL)於DMF(100 mL)中之溶液中，以及在室溫下攪拌反應溶液2天。將水及乙酸乙酯添加至反應溶液中，以及分離有機層。在無水硫酸鎂上乾燥有機層，以及在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析法純化所得之殘餘物(載體：Chromatorex NH；洗脫溶劑：乙酸乙酯)，獲得7.01 g之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：3.37(s,3H),3.58(brs,3H),6.90(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),8.02(dd,J＝16.0,8.0Hz,1H).
1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙酮 在冰冷卻下，將溴化甲基鎂於THF中之溶液(0.96 M,88.1 mL)，添加至2,6－二氟－N－甲氧基－N－甲基烟鹼醯胺(7.01 g)於四氫呋喃(180 mL)中之溶液中，以及在冰冷卻下攪拌反應溶液2小時。在冰冷卻下，將飽和氯化銨溶液及乙酸乙酯添加至反應溶液，以及分離有機層。利用鹽水沖洗有機層，以及在無水硫酸鎂上乾燥。在減壓下蒸發溶劑，以及藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(洗脫溶劑：己烷－乙酸乙酯)，獲得4.74 g之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.05(s,3H),6.93－6.97(m,1H),8.46－8.52(m,1H).
1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙酮肟之合成 將羥基胺硫酸鹽(13.1 g)及乙酸鈉(10.9 g)添加至1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙酮(4.18 g)於THF水溶液(50%，200 mL)之溶液中，以及在室溫下攪拌反應溶液隔夜。將水及乙酸乙酯添加至反應溶液中，以及分離有機層。在無水硫酸鎂上乾燥有機層，以及在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析法純化所得之殘餘物(載體：Chromatorex NH；洗脫溶劑：乙酸乙酯)，獲得2.44 g之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.05(s,3H),6.93－6.97(m,1H),8.46－8.52(m,1H).
1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙胺之合成 將鋅(9.29 g)分三部分添加至1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙酮肟(2.44 g)於三氟乙酸(100 mL)中之溶液中，以及在室溫下攪拌反應溶液2小時。利用5 N氫氧化鈉使反應溶液為鹼性(pH 14)以及經由矽藻土過濾，以及利用氯仿沖洗矽藻土。分離有機層及在無水硫酸鎂上乾燥，以及在減壓下蒸發溶劑，獲得1.61 g之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.42(d,J＝6.8Hz,1H),4.39(q,J＝6.8Hz,1H),6.82(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),8.02(dd,J＝17.2,8.0Hz,1H).
(Z)－(S)－4－[(S)－1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮，及(Z)－(S)－4－[(R)－1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例18及19相同之方法，自作為起始材料之1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙胺(330 mg)，獲得標題化合物(170 mg)，為非鏡像異構物混合物。藉由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造之CHIRALPAKTM IA(2 cm×25 cm；移動相：己烷：乙醇＝7：3)，分離所得的非鏡像異構物混合物(10 mg)，獲得具有滯留時間33分鐘之標題光學活性化合物(4.7 mg)，以及具有滯留時間39分鐘之標題光學活性化合物(3.8 mg)。
標題化合物之非鏡像異構物混合物的特性值如下。
ESI－MS；m/z 455[M＋ ＋H].
具有滯留時間33分鐘之標題光學活性化合物(實施例22)的特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.44(d,J＝6.4Hz,3H),1.67(d,J＝7.2Hz,3H),2.31(s,3H),3.23(dd,J＝12.8,10.0Hz,1H),3.42(dd,J＝12.8,2.8Hz,1H),3.84(s,3H),4.37(m,1H),5.74(q,J＝7.2Hz,1H),6.81(s,1H),6.87(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),6.93(dd,J＝1.2,1.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.77(s,1H),8.00(m,1H).
具有滯留時間39分鐘之標題光學活性化合物(實施例23)的特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.46(d,J＝6.4Hz,3H),1.65(d,J＝7.2Hz,3H),2.32(s,3H),3.32(dd,J＝12.8,2.8Hz,1H),3.50(dd,J＝12.8,9.6Hz,1H),3.85(s,3H),4.29(m,1H),5.80(q,J＝7.2Hz,1H),6.82(s,1H),6.87(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),6.93(dd,J＝1.2,1.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.51(d,J＝1.6Hz,1H),7.79(s,1H),7.99(m,1H).
實施例22中的另一分析(Z)－(S)－4－[(S)－1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成
1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙醇之合成 在－60℃或更低溫度下，在氮氣氣體環境中，將二異丙胺(134 mL)逐滴添加至正丁基鋰於己烷(2.62 M,368 mL)中之溶液及四氫呋喃(800 mL)所組成的混合溶液中。將反應溶液攪拌30分鐘，以及接著在－60℃或更低溫度下，將2,6－二氟吡啶(100 g)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液，逐滴添加至反應溶液中。將反應溶液攪拌1小時，以及接著將乙醛(97.6 mL)逐滴添加至反應溶液。接下來，將2 N鹽酸水溶液(1,000 ml)逐滴添加至反應溶液。接下來，將乙酸乙酯(1,000 mL)及甲苯(1,000 mL)添加至反應溶液，以及分離有機層。在減壓下濃縮有機層，獲得129 g之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.51(d,J＝5.6Hz,3H),2.00(s,1H),5.13－5.16(m,1H),6.84(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),8.05(dd,J＝16.0,8.0Hz,1H).
(S)－1－[(S)－1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙基胺基]丙－2－醇(＋)－二對甲苯醯基－D－酒石酸酯之合成 在冰冷卻下，將1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙醇(216 g)於甲苯(300 mL)中之溶液，添加至亞硫醯二溴(337 g)於甲苯(1,500 mL)中之溶液中，以及在室溫下攪拌反應溶液3小時。將冰水及甲苯添加至反應溶液中，以及分離有機層。利用水沖洗有機層(1,000 mL)3次。在無水硫酸鎂上乾燥有機層，以及接著經由矽膠墊過濾。將(S)－1－胺基－2－丙醇(157 g)、碳酸鍶(1.28 kg)及DMF(2,500 mL)添加至濾液，以及在室溫下攪拌反應溶液隔夜。過濾反應溶液，以及接著在減壓下濃縮母液。利用乙醇(1,000 mL)稀釋殘餘物。接下來，添加(＋)－二對甲苯醯基－D－酒石酸(152 g)於乙醇(500 mL)中之溶液，以及在室溫下攪拌反應溶液1小時。藉由過濾收集沈澱的晶體，以及利用乙醇沖洗。在80℃下乾燥結晶2小時，以及懸浮於乙醇(2,000 mL)－庚烷(1,000 mL)混合之溶劑中。接下來，加熱反應溶液，以及在80℃下攪拌。於1小時之後，使反應溶液回溫至室溫，以及藉由過濾收集結晶。利用乙醇沖洗結晶，以及在80℃下乾燥隔夜，獲得155 g之標題化合物。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：1.02(d,J＝6.0Hz,6H),1.37(d,J＝6.8Hz,6H),2.36(s,6H),2.37－2.51(m,4H),3.67－3.71(m,2H),4.14－4.16(m,2H),5.65(s,2H),7.21(dd,J＝8.0,2.0Hz,2H),7.31(d,J＝8.4,Hz,4H),7.82(d,J＝8.4,Hz,4H),8.27(dd,J＝17.6,8.0Hz,2H).
(S)－4－[(S)－1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙基]－6－甲基嗎啉－2,3－二酮之合成 將(S)－1－[(S)－1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙基胺基]丙－2－醇(＋)－二對甲苯醯基－D－酒石酸酯(199 g)溶解於5 N氫氧化鈉水溶液(450 mL)、水(1,000 mL)及50%甲苯－THF(2,000 mL)中，以及分離有機層。利用50%甲苯－THF(800 mL)沖洗水層3次。組合有機層，以及在減壓下濃縮。接下來，將草酸二乙酯(200 mL)添加至殘餘物，以及加熱反應溶液且在140℃至150℃下攪拌。於3小時之後，利用甲苯(500 mL)稀釋反應溶液，以及接著在攪拌時進行冰冷卻。藉由過濾收集沈澱的晶體，利用甲苯及乙醚沖洗，以及接著風乾，獲得103 g之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.43(d,J＝6.8Hz,3H),1.70(d,J＝6.8Hz,3H),3.36(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),3.52(dd,J＝13.2,2.1Hz,1H),4.72－4.78(m,1H),5.59(q,J＝6.8Hz,1H),6.88(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),8.01(dd,J＝16.8,8.0Hz,1H).
(S)－4－[(S)－1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙基]－2－羥基－6－甲基嗎啉－3－酮之合成 在－50℃或更低溫度下，將三第二丁基硼氫化鋰於THF(20 mL)中之1 M溶液，逐滴添加至(S)－4－[(S)－1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙基]－6－甲基嗎啉－2,3－二酮(4.5 g)於THF中之溶液，以及攪拌反應溶液2小時。在－10℃或更低溫度下，將5 N氫氧化鈉溶液(1.66 mL)及30%過氧化氫水溶液(6.78 mL)逐滴添加至反應溶液，以及攪拌反應溶液1小時。將亞硫酸氫鈉(520 mg)添加至反應溶液中，其接著攪拌30分鐘。將鹽水及50%甲苯－THF添加至反應溶液，以及分離有機層。利用50%甲苯－THF沖洗水層。組合有機層，以及在減壓下濃縮。藉由使用矽膠之管柱層析法純化殘餘物(庚烷：乙酸乙酯＝1：1至0：100)，獲得4.52 g之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.25(d,J＝6.8Hz,2.58H),1.30(d,J＝6.8Hz,0.42H),1.60(d,J＝6.8Hz,2.58H),1.62(d,J＝6.8Hz,0.42H),2.90(dd,J＝12.8,8.8Hz,0.86H),3.09(dd,J＝12.8,8.8Hz,0.14H),3.11(dd,J＝12.8,2.1Hz,0.86H),3.31(dd,J＝12.8,2.1Hz,0.14H),4.39－4.49(m,1H),5.14(s,0.14H),5.30(s,0.86H),5.50(q,J＝6.8Hz,0.14H),5.71(q,J＝6.8Hz,0.86H),6.87(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),7.96(dd,J＝16.8,8.0Hz,1H).
(Z)－(S)－4－[(S)－1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成 將溴化三苯基鏻(6.52 g)添加至(S)－4－[(S)－1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙基]－2－羥基－6－甲基嗎啉－3－酮(4.3 g)於乙腈中之溶液中，以及在迴流下加熱反應溶液1小時。將三乙胺(5.28 mL)及3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛(3.42 g)添加至反應溶液，其接著在迴流下加熱1.5小時。在減壓下濃縮反應溶液，以及利用2N鹽酸水溶液及乙酸乙酯稀釋殘餘物。接下來，分離水層。利用2N鹽酸水溶液沖洗有機層。組合全部水層及利用濃氫氧化鈉溶液使呈鹼性。藉由利用乙酸乙酯自鹼性溶液萃取以分離有機層，以及接著利用飽和碳酸氫鈉沖洗。在無水硫酸鎂上乾燥有機層，以及在減壓下濃縮。藉由使用NH矽膠之管柱層析法純化殘餘物(庚烷：乙酸乙酯＝1：1至0：100)，獲得4.06 g之標題化合物。特性值對應實施例22之特性值。
實施例24及25
(Z)－(A)－4－[(S)－1－(2,3－二氟吡啶－4－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮，及(Z)－(S)－4－[(R)－1－(2,3－二氟吡啶－4－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成
1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙胺之合成 利用與實施例22及23相同之方法，自已知化合物2,3－二氟異烟鹼酸(2.49 g)(參見Journal of Organic Chemistry，2005，第70冊，第3039－3045頁)，獲得1.13 g之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.44(d,J＝6.8Hz,3H),4.50(q,J＝6.8Hz,1H),7.33(dd,J＝4.8,4.8Hz,1H),7.94(d,J＝4.8Hz,1H).
(Z)－(S)－4－[(S)－1－(2,3－二氟吡啶－4－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮，及(Z)－(S)－4－[(R)－1－(2,3－二氟吡啶－4－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例18及19相同之方法，自作為起始材料之1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙胺(500 mg)，獲得標題化合物(500 mg)，為非鏡像異構物混合物。藉由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造之CHIRALPAKTM IA(2 cm×25 cm；移動相：己烷：乙醇＝7：3)，分離所得之非鏡像異構物混合物(10 mg)，獲得具有滯留時間39分鐘之標題光學活性化合物(2.6 mg)，以及具有滯留時間43分鐘之標題光學活性化合物(3.0 mg)。
標題化合物非鏡像異構物混合物的特性值如下。
ESI－MS；m/z 455[M＋ ＋H].
具有滯留時間39分鐘之標題光學活性化合物(實施例24)的特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.67(d,J＝7.2Hz,3H),2.31(s,3H),3.24(dd,J＝13.2,9.6Hz,1H),3.43(dd,J＝13.2,2.8Hz,1H),3.85(s,3H),4.39(m,1H),5.93(q,J＝7.2Hz,1H),6.83(s,1H),6.94(dd,J＝0.8,0.8Hz,1H),7.19－7.27(m,2H),7.32(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.51(d,J＝1.6Hz,1H),7.79(d,J＝1.2Hz,1H),7.99(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H).
具有滯留時間43分鐘之標題光學活性化合物(實施例25)之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.49(d,J＝6.4Hz,3H),1.66(d,J＝7.2Hz,3H),2.32(s,3H),3.29(dd,J＝12.8,2.8Hz,1H),3.54(dd,J＝12.8,9.6Hz,1H),3.85(s,3H),4.34(m,1H),5.97(q,J＝7.2Hz,1H),6.84(s,1H),6.94(s,1H),7.18－7.23(m,2H),7.33(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.51(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(d,J＝1.2Hz,1H),7.99(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H).
實施例26
(Z)－(S)－4－[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成
1,2,3－三氟－5－[(E)－丙烯基]苯之合成 在氮氣氣體環境下，將肆三苯基膦鈀(0)(4.66 g)及氟化鍶(21.4 g)添加至1－溴－3,4,5－三氟苯(8.5 g)及反－1－丙烯－1－基硼酸(4.1 g)於二噁烷(95 ml)及水(5 ml)之溶液中，以及在80℃攪拌反應溶液5小時。使反應溶液回溫至室溫。接下來，將己烷及水添加至反應溶液，以及藉由過濾去除不溶性物質。分離有機層及接著利用水沖洗，以及藉由再次過濾去除不溶性物質。分離有機層，以及接著依序利用水及鹽水沖洗。在無水硫酸鎂上乾燥有機層，以及接著在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析法純化所得之粗產物(己烷)，獲得5.83 g之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.88(d,J＝6.0Hz,3H),6.18(qd,J＝6.0,16.0Hz,1H),6.24(d,J＝16.0Hz,1H),6.85－6.96(m,2H).
(1S,2S)－1－(3,4,5－三氟苯基)丙－1.2－二醇之合成 將1,2,3－三氟－5－[(E)－丙烯基]－苯(5.83 g)添加至AD－Mix－α(47.5 g)及甲磺醯胺(3.22 g)於第三丁醇(170 ml)及水(170 ml)之冰冷混合溶液中，以及在5℃下攪拌反應溶液隔夜。接下來，將亞硫酸鈉(51 g)添加至反應溶液，其接著攪拌1小時。使反應溶液經過二氯甲烷萃取3次。利用2 N氫氧化鈉溶液沖洗合併之有機層，以及接著使氫氧化鈉層再次經過二氯甲烷萃取。組合有機層及在無水硫酸鎂上乾燥，以及接著在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析法純化所得之粗產物(己烷：乙酸乙酯＝9：1至1：1)，獲得5.54 g之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.12(d,J＝6.4Hz,3H),2.20(brs,1H),2.79(brs,1H),3.78(qd,J＝6.4,6.4Hz,1H),4.34(d,J＝6.4Hz,1H),6.96－7.05(m,2H).
(1R,2S)－1－疊氮基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙－2－醇之合成 在氮氣氣體環境下，將氫氧化鈉丸粒(110 mg)添加至(1S,2S)－1－(3,4,5－三氟苯基)丙－1,2－二醇(5.54 g)於碳酸二甲酯(15 ml)之溶液中，以及在70℃下攪拌反應溶液45分鐘。接下來，將外部溫度升高至100℃，以及藉由噴覆氮氣去除碳酸二甲酯。進一步地，將碳酸二甲酯(5 ml)添加至殘餘物中，以及藉由噴覆氮氣去除碳酸二甲酯。將THF添加至殘餘物，以及藉由經過矽藻土過濾去除不溶性物質。接下來，在減壓下蒸發溶劑，獲得6.13 g之碳酸酯化合物。
在氮氣氣體環境中，將水(0.5 ml)及疊氮化鈉(1.92 g)添加至碳酸酯化合物於DMF(20 ml)中之溶液中，以及在110℃下攪拌反應溶液隔夜。將乙醚添加至回溫至室溫的反應溶液中，以及接著利用水(3次)及鹽水沖洗反應溶液。在無水硫酸鎂上乾燥有機層，以及接著在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析法純化所得之殘餘物(己烷：乙酸乙酯＝19：1至9：1)，獲得5.16 g之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.14(d,J＝6.4Hz,3H),1.79(brs,1H),3.97(qd,J＝6.4,4.8Hz,1H),4.42(d,J＝4.8Hz,1H),6.96－7.05(m,2H).
[(1R,2S)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]胺基甲酸第三丁酯之合成 在氮氣氣體環境中，將三苯基膦(5.85 g)添加至(1R,2S)－1－疊氮基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙－2－醇(5.16 g)於THF(75 ml)中之溶液中，以及在室溫下攪拌反應溶液10分鐘。接下來，將水(5 ml)添加至反應溶液中，其接著在60℃下攪拌3.5小時。使反應溶液回溫至室溫，以及將二碳酸二第三丁酯(5.35 g)添加至反應溶液中，其接著在室溫下攪拌45分鐘。在減壓下蒸發溶劑，以及接著藉由矽膠管柱層析法純化所得之殘餘物(甲苯：乙酸乙酯＝9：1)，獲得5.88 g之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.07(d,J＝6.4Hz,3H),1.41(s,9H),4.10(brs,1H),4.47(brs,1H),5.44(brs,1H),6.92－7.01(m,2H).
(1R,2R)－2－第三丁氧羰基胺基－1－甲基－2－(3,4,5－三氟苯基)乙基4－硝基苯甲酸酯之合成 在冰冷卻下，在氮氣氣體環境中，將偶氮二羧酸二異丙酯(6 ml)逐滴添加至[(1R,2S)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]胺基甲酸第三丁酯(5.88 g)、4－硝基苯甲酸(4.84 g)及三苯基膦(7.59 g)於THF(100 ml)中之溶液中，以及在室溫下攪拌反應溶液2小時。在減壓下蒸發溶劑，以及藉由矽膠管柱層析法純化所得之殘餘物(甲苯：乙酸乙酯＝97：3)。接下來，利用甲苯－己烷研制所得的粉末，獲得6.69 g之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.37(s,9H),1.38(d,J＝6.4Hz,3H),4.85(brs,1H),5.16(d,J＝9.2Hz,1H),5.41(qd,J＝6.4,6.0Hz,1H),6.92－7.01(m,2H),8.16(d,J＝8.8Hz,2H),8.29(d,J＝8.8Hz,2H).
[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]胺基甲酸第三丁酯之合成 將碳酸鉀粉末(6.43 g)添加至(1R,2R)－2－第三丁氧羰基胺基－1－甲基－2－(3,4,5－三氟苯基)乙基4－硝基苯甲酸酯(7.03 g)於甲醇(90 ml)－THF(10 ml)之混合溶液中，以及在室溫下攪拌反應溶液1小時。將乙酸乙酯添加至反應溶液中，其接著依序利用水及鹽水(2次)沖洗。在無水硫酸鎂上乾燥有機層，以及在減壓下蒸發溶劑。將乙醚添加至所得殘餘物中，以及藉由過濾去除不溶性物質。濃縮濾液，以及藉由矽膠管柱層析法純化所得之殘餘物(甲苯：乙酸乙酯＝6：1)，獲得4.49 g之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.28(d,J＝6.4Hz,3H),1.44(s,9H),4.01(brs,1H),4.48(brs,1H),5.35(brs,1H),6.90－7.00(m,2H).
[(1R,2R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]胺基甲酸第三丁酯之合成 在氮氣氣體環境中，將第三丁基氯二苯基矽烷(2.0 ml)分成四份添加至[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]胺基甲酸第三丁酯(610 mg)及咪唑(817 mg)於DMF(3 ml)中之溶液中，以及在室溫下攪拌反應溶液3小時。將乙酸乙酯添加至反應溶液，其接著依序利用水、1 N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水沖洗。在無水硫酸鎂上乾燥有機層，以及接著在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析法純化所得之殘餘物(己烷：乙醚＝49：1至19：1)，獲得684 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.95(s,9H)1.13(d,J＝6.4Hz,3H),1.47(s,9H),4.02(brs,1H),4.46(brs,1H),5.34(brs,1H),6.69－6.80(m,2H),7.28－7.46(m,8H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H).
(1R,2R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(3.4.5－三氟苯基)丙基胺之合成 將三氟乙酸(0.5 ml)添加至[(1R,2R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]胺基甲酸第三丁酯(370 mg)於二氯甲烷(2 ml)中之溶液中，以及在室溫下攪拌反應溶液11小時。將飽和碳酸氫鈉溶液添加至反應溶液中，接著利用乙酸乙酯萃取。利用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水沖洗有機層，以及接著在減壓下蒸發溶劑，獲得275 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.93(d,J＝6.4Hz,3H),1.02(s,9H),3.81(d,J＝4.8Hz,1H),3.91(dq,J＝4.8,6.0Hz,1H),6.88－6.97(m,2H),7.32－7.46(m,6H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H).
(S)－1－[(1R,2R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基胺基]丙－2－醇之合成 將(S)－(－)－環氧丙烷(0.1 ml)及(1R,2R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基胺(212 mg)於乙醚(1 ml)中之溶液，添加至高氯酸鋰(750 mg)於乙醚(1 ml)中之懸浮液中，以及在氮氣氣體環境中，在室溫下攪拌反應溶液隔夜。將二氯甲烷及冰水添加至反應溶液中。於攪拌反應溶液後，分離有機層。使水層再次經過二氯甲烷萃取。組合有機層，及在無水硫酸鎂上乾燥，以及接著在減壓下濃縮溶劑。藉由矽膠管柱層析法純化所得之殘餘物(乙酸乙酯：庚烷＝9：1至4：1)，獲得172 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.83(d,J＝6.0Hz,3H),1.06(s,9H),1.08(m,3H),2.20－2.50(m,3H),3.47(brs,1H),3.59(brs,1H),3.86(brs,1H),6.78－6.95(m,2H),7.36－7.48(m,6H),7.67(d,J＝6.8Hz,4H).
(S)－4－[(1R,2R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]－6－甲基嗎啉－2,3－二酮之合成 在冰冷卻下，在氮氣氣體環境中，將草醯氯(45 μl)逐滴添加至(S)－1－[(1R,2R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基胺基]丙－2－醇(171 mg)、TEA(0.17 ml)及4－(N,N－二甲基胺基)吡啶(8 mg)於二氯甲烷(2 ml)中之溶液中，以及在相同溫度下攪拌反應溶液2小時。將冰水添加至反應溶液，接著利用乙酸乙酯萃取。接下來，依序利用水、1 N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水沖洗有機層。在無水硫酸鎂上乾燥有機層及在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析法純化所得之殘餘物(庚烷：乙酸乙酯＝9：1至3：1)，獲得96 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.02(s,9H),1.19(d,J＝6.0Hz,3H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H),3.20(dd,J＝5.6,13.2Hz,1H),3.68(dd,J＝2.4,13.2Hz,1H),4.42(dq,J＝5.6,6.0Hz,1H),4.62(ddq,J＝2.4,5.6,6.4Hz,1H),5.51(d,J＝5.6Hz,1H),6.82－6.94(m,2H),7.40－7.54(m,6H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H).
(S)－4－[(1R,2R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]－2－羥基－6－甲基嗎啉－3－酮之合成 在氮氣氣體環境中，在－20℃下，將三第二丁基硼氫化鋰(1.06 mol)於THF(0.25 ml)中之溶液，逐滴添加至(S)－4－[(1R,2R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]－6－甲基嗎啉－2,3－二酮(95 mg)於THF(3 ml)中之溶液中，以及在相同溫度下攪拌反應溶液30分鐘。將5 N氫氧化鈉溶液(0.03 ml)及30%過氧化氫水溶液(0.07 ml)添加至反應溶液，其接著在冰冷卻下攪拌1小時。接下來，添加亞硫酸氫鈉粉末(20 mg)，以及在室溫下攪拌反應溶液30分鐘。將鹽水添加至反應溶液，接著利用乙酸乙酯萃取。利用鹽水沖洗有機層，以及在無水硫酸鎂上乾燥，以及接著在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析法純化所得之殘餘物(庚烷：乙酸乙酯＝1：1)，獲得93 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.01(s,9H),1.11(d,J＝6.0Hz,3H),1.19(d,J＝6.4Hz,3H),2.88 and 2.99(dd,J＝12.0,12.0Hz,1H),3.12及3.48(dd,J＝2.4,12.0Hz,1H),3.16 and 3.91(d,J＝2.8Hz,1H),4.35－4.55(m,2H),5.11 and 5.30(d,J＝3.6Hz,1H),5.40及5.49(d,J＝6.8Hz,1H),6.79－6.94(m,2H),7.38－7.54(m,6H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,2H).
(Z)－(S)－4－[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成 將(S)－4－[(1R,2R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]－2－羥基－6－甲基嗎啉－3－酮(92 mg)及三苯基膦鹽酸酯(68 mg)於乙腈(4 ml)中之溶液，在氮氣氣體環境中，在迴流下加熱1小時。在減壓下蒸發溶劑，以及將所得之殘餘物溶解於乙醇(4 ml)中。於此反應溶液中，添加由實施例1所獲得之3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛(40 mg)及TEA(0.12 ml)，以及在氮氣氣體環境中，在室溫下攪拌反應溶液隔夜。在減壓下蒸發溶劑。將所得殘餘物溶解於三氟乙酸(1 ml)中，以及在室溫下攪拌反應溶液2小時。將反應溶液倒入飽和碳酸氫鈉溶液，接著利用乙酸乙酯萃取。利用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水沖洗有機層，以及接著在減壓下蒸發溶劑。藉由使用NH矽膠的管柱層析法純化所得的殘餘物(庚烷：乙酸乙酯＝1：1至0：1)，獲得61.9 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.33(d,J＝6.0Hz,3H),1.42(d,J＝6.0Hz,3H),2.34(s,3H),3.20(dd,J＝9.6,12.8Hz,1H),3.61(dd,J＝2.4,12.8Hz,1H),3.85(s,3H),4.42－4.52(m,2H),5.35(d,J＝6.8Hz,1H),6.85(s,1H),6.95(s,1H),7.06－7.15(m,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.53(d,J＝1.6Hz,1H),7.86(s,1H).
ESI－MS；m/z 502[M＋ ＋H].
實施例27
(Z)－4－[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3－酮之合成
利用與實施例26相同之方法，自作為起始材料之獲自於實施例26的(1R,2R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基胺(280 mg)以及1,1－二甲基環氧乙烷(63 μl)，獲得3.15 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.28(s,3H),1.34(d,J＝6.0Hz,3H),1.47(s,3H),2.31(s,3H)3.19(d,J＝12.8Hz,1H),3.61(d,J＝12.8Hz,1H),3.85(s,3H),4,46(dq,J＝6.8,6.0Hz,1H),5.40(d,J＝6.8Hz,1H),6.91(s,1H),6.93(s,1H),7.09－7.17(m,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.53(d,J＝1.6Hz,1H),7.77(s,1H).
ESI－MS；m/z 516[M＋ ＋H].
實施例28
(Z)－4－[(R)－1－(4－氟苯基)－2－羥乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3－酮之合成
利用與實施例26相同之方法，自作為起始材料之(R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(4－氟苯基)乙胺(300 mg)及1,1－二甲基環氧乙烷(101 μL)，獲得3.48 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.25(s,3H),1.43(s,3H),2.34(s,3H),3.06(d,J＝12.8Hz,1H),3.39(d,J＝12.8Hz,1H),3.84(s,3H),4.12－4.23(m,2H),5.87(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),6.88(s,1H),6.94(s,1H),7.04－7.09(m,2H),7.19(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),7.29－7.34(m,3H),7.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.92(s,1H).
ESI－MS；m/z 466[M＋ ＋H].
實施例29
(Z)－(6R)－4－[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成
利用與實施例26相同之方法，自作為起始材料之獲自實施例26之(1R,2R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基胺(500 mg)及(R)－(＋)－環氧丙烷(0.12 ml)，獲得144 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.33(d,J＝6.4Hz,3H),1.42(d,J＝6.4Hz,3H),2.30(s,3H),3.25(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),3.62(dd,J＝12.8,10.0Hz,1H),3.84(s,3H),4.19(ddd,J＝10.0,6.4,2.4Hz,1H),4.50(td,J＝6.4,6.0Hz,1H),5.41(d,J＝6.0Hz,1H),6.86(s,1H),6.93(s,1H),7.05－7.16(m,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.51(d,J＝1.6Hz,1H),7.74(s,1H).
實施例30
(Z)－4－[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]嗎啉－3－酮之合成
[(1R,2R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基胺基]乙酸乙酯之合成 將碳酸鍶(242 mg)及溴乙酸乙酯(103 μl)添加至由實施例26獲得之(1R,2R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基胺(274 mg)於DMF(5 ml)中之溶液中，以及在室溫下攪拌反應溶液11小時。將冰水及乙酸乙酯添加至反應溶液，以及分離有機層。依序利用半飽和之鹽水及鹽水沖洗有機層，以及在無水硫酸鎂上乾燥，及接著在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析法純化所得之殘餘物(己烷：乙醚＝19：1)，獲得190 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.75(d,J＝6.4Hz,3H),1.09(s,9H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H),3.03(d,J＝16.8Hz,1H),3.24(d,J＝16.8Hz,1H),3.57(d,J＝6.8Hz,1H),3.80－3.92(m,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),6.88－6.98(m,2H),7.36－7.48(m,6H),7.67－7.77(m,4H).
2－[(1R,2R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基胺基]乙醇之合成 在氮氣氣體環境中，將硼氫化鋰(20 mg)添加至[(1R,2R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基胺基]乙酸乙酯(158 mg)於THF(3 ml)中之溶液中，以及在室溫下攪拌反應溶液1天。將飽和硫酸鈉溶液添加至反應溶液，以及接著藉由經由矽藻土過濾去除沈澱之不溶性物質。將甲醇添加至濾液，以及接著在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析法純化所得之殘餘物(庚烷：乙酸乙酯＝4：1)，獲得103 mg之標題化合物。
ESI－MS；M/Z 488[MH＋ ]
4－[(1R,2R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]嗎啉－2,3－二酮之合成 在170℃下，將2－[(1R,2R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基胺基]乙醇(102 mg)於草酸二乙酯(2 ml)中之溶液攪拌1小時又30分鐘。在減壓下蒸發草酸二乙酯，以及藉由矽膠管柱層析法純化所得之殘餘物(庚烷：乙酸乙酯＝9：1至6：1)，獲得48 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.99(s,9H),1.18(d,J＝6.0Hz,3H),3.47(ddd,J＝14.0,5.6,3.2Hz,1H),3.83(ddd,J＝14.0,8.0,3.6Hz,1H),4.27－4.43(m,3H),5.54(d,J＝5.2Hz,1H),6.80－6.90(m,2H),7.36－7.54(m,6H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H).
(Z)－4－[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例26相同之方法,自4－[(1R,2R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]嗎啉－2,3－二酮(47 mg),獲得18 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.33(d,J＝6.0Hz,3H),2.40(s,3H),3.41(ddd,J＝13.2,6.4,3.2Hz,1H),3.81(ddd,J＝13.2,7.2,3.2Hz,1H),3.87(s,3H),4.17(ddd,J＝11.2,7.2,3.2Hz,1H),4.30(ddd,J＝11.2,6.4,3.2Hz,1H),4.51(dt,J＝6.4,6.0Hz,1H),5.42(d,J＝6.4Hz,1H),6.88(s,1H),6.98(s,1H),7.08－7.17(m,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.43(d,J＝1.6Hz,1H),8.04(s,1H).
實施例31
(Z)－4－[(1R,2R)－1－(3,4－二氟苯基)－2－羥丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]嗎啉－3－酮之合成
(1R,2R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(3,4－二氟苯基)丙基胺之合成 利用與實施例26相同之方法，自1－溴－3,4－二氟苯(19 g)，獲得5.37 g之標題化合物。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.86(d,J＝6.4Hz,3H),1.03(s,9H),3.82(d,J＝6.0Hz、1H),3.89(dq、J＝6.4,6.0Hz,1H),6.95－7.13(m,3H),7.32－7.44(m,6H),7.59(dd,J＝7.2,2.8Hz,2H),7.65(dd,J＝7.2,2.8Hz,2H).
(Z)－4－[(1R,2R)－1－(3,4－二氟苯基)－2－羥丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例26相同之方法，自(1R,2R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(3,4－二氟苯基)丙基胺(825 mg)，獲得7.3 mg之標題化合物。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.33(d,J＝6.4Hz,3H),2.29(s,3H),3.38(m,1H),3.76(m,1H),3.84(s,3H),4.13(m,1H),4.27(m,1H),4.51(dq,J＝7.6,6.4Hz,1H),5.44(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(s,1H),6.92(s,1H),7.14－7.20(m,3H),7.27－7.39(m,3H),7.70(s,1H).
實施例32
(Z)－(S)－4－[(1R,2R)－1－(4－氟苯基)－2－羥丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成
(1R,2R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(4－氟苯基)丙基胺之合成 利用與實施例26相同之方法，自1－溴－4－氟苯，獲得113 mg之標題化合物。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.83(d,J＝6.4Hz,3H),1.03(s,9H),3.85(d,J＝6.0Hz、1H),3.92(dq、J＝6.4,6.0Hz,1H),6.92－6.97(m,2H),7.21－7.25(m,2H),7.31－7.43(m,6H),7.59(dd,J＝7.2,2.8Hz,2H),7.66(dd,J＝7.2,2.8Hz,2H).
(Z)－(S)－4－[(1R,2R)－1－(4－氟苯基)－2－羥丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例26相同之方法，自(1R,2R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(4－氟苯基)丙基胺，獲得標題化合物。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.30(d,J＝6.0Hz,3H),1.38(d,J＝6.4Hz,3H),2.29(s,3H),3.12(dd,J＝12.8,10.0Hz,1H),3.51(dd,J＝12.8,2.8Hz,1H),3.83(s,3H),4.39－4.50(m,2H),5.41(d,J＝7.6Hz,1H),6.84(s,1H),6.92(s,1H),7.04－7.08(m,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.30－7.38(m,3H),7.50(s,1H),7.70(s,1H).
實施例33
(Z)－4－[(1R,2R)－1－(4－氟苯基)－2－羥丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3－酮之合成
利用與實施例27相同之方法，自(1R,2R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(4－氟苯基)丙基胺，獲得259 mg之標題化合物。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.20(s,3H),1.31(d,J＝6.0Hz,3H),1.43(s,3H),2.29(s,3H),3.15(d,J＝12.8Hz,1H),3.52(d,J＝12.8Hz,1H),3.83(s,3H),4.45(dq,J＝8.8,6.0Hz,1H),5.47(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(s,1H),6.91(s,1H),7.03－7.08(m,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.36－7.40(m,2H),7.52(d,J＝1.6Hz,1H),7.70(s,1H).
實施例34
(Z)－(S)－4－[(1R,2R)－1－(3,4－二氟苯基)－2－羥丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成
利用與實施例26相同之方法，自(1R,2R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(3,4－二氟苯基)丙基胺，獲得198 mg之標題化合物。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.32(d,J＝6.4Hz,3H),1.40(d,J＝6.0Hz,3H),2.29(s,3H),3.16(dd,J＝12.8,10.0Hz,1H),3.56(dd,J＝12.8,2.8Hz,1H),3.83(s,3H),4.41－4.48(m,2H),5.38(d,J＝7.6Hz,1H),6.84(s,1H),6.92(s,1H),7.11－7.20(m,3H),7.26－7.32(m,2H),7.50(s,1H),7.70(s,1H).
實施例35
(Z)－4－[(1R,2R)－1－(3,4－二氟苯基)－2－羥丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(甲基咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3－酮之合成
利用與實施例27相同之方法，自(1R,2R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(3,4－二氟苯基)丙基胺，獲得172 mg之標題化合物。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.24(s,3H),1.33(d,J＝6.4Hz,3H),1.45(s,3H),2.29(s,3H),3.17(d,J＝12.8Hz,1H),3.56(d,J＝12.8Hz,1H),3.84(s,3H),4.45(dq,J＝7.6,6.4Hz,1H),5.42(d,J＝7.6Hz,1H),6.89(s,1H),6.91(s,1H),7.14－7.20(m,3H),7.27－7.32(m,2H),7.52(s,1H),7.70(s,1H).
實施例36
(Z)－(S)－4－[(S)－2－羥基－1－甲基－1－(3,4,5－三氟苯基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成
使用根據文獻(舉例而言，參見J.Org.Chem.2001，66，第8778頁)製備之(R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－甲基－1－(3,4,5－三氟苯基)乙胺作為起始材料，利用與實施例26相同之方法，自(S)－4－[(S)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－甲基－1－(3,4,5－三氟苯基)乙基]嗎啉－2,3－二酮，獲得2.2 mg之標題化合物。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.43(d,J＝6.4Hz,3H),1.70(s,3H),2.32(s,3H),3.14(m,1H),3.20(m,1H),3.72(d,J＝12.8Hz,1H),3.86(s,3H),4.14(d,J＝12.8Hz,1H),4.33(m,1H),6.79(s,1H),6.95(s,1H),6.95－7.01(m,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.85(s,1H).
實施例37
(Z)－(6S)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基－4－[(S)－1－(3,4,5－三氟苯基)乙基]嗎啉－3－酮之合成
(R)－1－(3,4,5－三氟苯基)乙醇之合成 在氮氣氣體環境中，於冷卻至－30℃之(＋)－DIP－氯化物(11.8 g)於THF(200 ml)中之溶液中，逐滴添加3,4,5－三氟苯乙酮(5.0 g)[CAS 220141－73－1]。在相同溫度下攪拌反應溶液5小時及在室溫下攪拌1小時，以及接著在減壓下蒸發THF。將6.5 ml之二乙醇胺逐滴添加至所得殘餘物於乙醚(150 ml)之溶液中，以及在室溫下攪拌反應溶液隔夜。藉由過濾去除不溶性物質，以及接著蒸發溶劑。將己烷添加至所得殘餘物，以及再次藉由過濾去除不溶性物質。藉由矽膠管柱層析法純化濾液(庚烷：乙酸乙酯＝19：1至4：1)，獲得3.69 g之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.46(d,J＝6.8Hz,3H),4.85(q,J＝6.8,1H),6.98－7.05(m,2H).
5－((S)－1－疊氮基乙基)－1,2,3－三氟苯之合成 在冰冷卻下，於(R)－1－(3,4,5－三氟苯基)乙醇(3.6 g)及疊氮磷酸二苯酯(6.0 ml)於甲苯(70 ml)中之溶液中，逐滴添加1,8－二氮雜二環[5,4,0]十一碳－7－烯(4.1 ml)。在相同溫度下攪拌反應溶液1小時，以及在室溫下攪拌隔夜。將水添加至反應溶液，以及分離有機層。接下來，使水層再次經過甲苯萃取。組合有機層，以及依序利用1 N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水萃取。在無水硫酸鎂上乾燥有機層，以及接著在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析法純化所得之殘餘物(庚烷：乙酸乙酯＝49：1)，獲得858 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.50(d,J＝6.8Hz,3H),4.56(q,J＝6.8,1H),6.92－7.01(m,2H).
(S)－1－(3,4,5－三氟苯基)乙胺之合成 在氮氣氣體環境中，將三苯基膦(1.23 g)添加至5－((S)－1－疊氮基乙基)－1,2,3－三氟苯(858 mg)於THF(20 ml)中之溶液中，以及在室溫下攪拌反應溶液5分鐘。接下來，將水(2.5 ml)添加至反應溶液，其接著在60℃下攪拌2.5小時。使反應溶液回溫至室溫，接著利用2 N鹽酸萃取(二次)。利用乙酸乙酯沖洗鹽酸萃取層，以及接著利用5 N氫氧化鈉溶液使呈鹼性，接著利用二氯甲烷萃取(二次)。在無水硫酸鎂上乾燥二氯甲烷層，以及在減壓下蒸發溶劑，獲得348 mg之標題化合物。接下來，進行下述操作，以致能收集餘留在反應溶液之乙酸乙酯稀釋液中的標題化合物。將乙醚添加至稀釋液中，接著利用水萃取。利用乙醚沖洗水萃取層，以及接著利用5 N氫氧化鈉溶液使呈鹼性，接著利用二氯甲烷萃取(二次)。在無水硫酸鎂上乾燥二氯甲烷層，以及在減壓下蒸發溶劑，獲得413 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.33(d,J＝6.4Hz,3H),4.08(q,J＝6.4,1H),6.95－7.04(m,2H).
(Z)－(6S)－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基－4－[(S)－1－(3,4,5－三氟苯基)乙基]嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例18及19相同之方法，自作為起始材料之(S)－1－(3,4,5－三氟苯基)乙胺(1.15 g)及(S)－(－)－環氧丙烷(0.46 ml)，獲得882 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.40(d,J＝6.4Hz,3H),1.54(d,J＝7.2Hz,3H),2.29(s,3H),2.96(dd,J＝12.8,5.6Hz,1H),3.20(dd,J＝12.8,3.2Hz,1H),3.85(s,3H),4.30－4.40(m,1H),6.04(q,J＝7.2Hz,1H),6.88(s,1H),6.92(d,J＝1.2Hz,1H),6.92－7.00(m,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.86(d,J＝1.2Hz,1H).
實施例38
(Z)－(6S)－4－[1－(4－氟苯基)－1－甲基乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成
利用與實施例26相同之方法，自作為起始材料之1－(4－氟苯基)－1－甲基乙胺(500 mg)[CAS #17797－10－3]及(S)－(－)－環氧丙烷(0.23 ml)，獲得97.8 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.50(d,J＝6.0Hz,3H),1.76(s,3H),1.77(s,3H),2.28(s,3H),3.49(dd,J＝13.2,9.6Hz,1H),3.56(dd,J＝13.2,2.8Hz,1H),3.82(s,3H),4.38(dtd,J＝9.6,6.0,2.8Hz,1H),6.66(s,1H),6.91(s,1H),7.00(dd,J＝8.8,8.8Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.24－7.33(m,3H),7.45(d,J＝1.2Hz,1H),7.68(d,J＝1.6Hz,1H).
實施例39
(Z)－(6S)－4－[1－(4－氟苯基)環丙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成
利用與實施例26相同之方法，自作為起始材料之1－(4－氟苯基)環丙基胺(726 mg)[CAS #474709－83－6]及(S)－(－)－環氧丙烷(0.4 ml)，獲得213 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.30－1.42(m,4H),1.44(d,J＝6.0Hz,3H),2.29(s,3H),3.47(dd,J＝12.8,3.2Hz,1H),3.53(dd,J＝12.8,9.6Hz,1H),3.84(s,3H),4.33(dtd,J＝9.6,6.0,3.2Hz,1H),6.82(s,1H),6.92(d,J＝1.2Hz,1H),6.99(dd,J＝8.8,8.8Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8,5.2Hz,2H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.68(d,J＝1.2Hz,1H).
實施例40
(Z)－(6S,9aR)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯亞甲基]－6－(3,4,5－三氟苯基)六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－4－酮之合成
(R)－2－第三丁氧羰基胺基－6－氧代－6－(3,4,5－三氟苯基)己酸甲酯 在－40℃下，於(R)－6－氧代哌啶－1,2－二羧酸1－第三丁酯2－甲酯(CAS No.183890－36－0，7.5 g)於THF(200 mL)中之溶液中，逐滴添加溴化3,4,5－三氟苯基鎂(於乙醚中之0.35 M溶液，100 mL)，以及在室溫下攪拌反應溶液6小時。將飽和氯化銨溶液及乙酸乙酯添加至反應溶液，以及分離有機層。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層，以及接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(洗脫溶劑：庚烷→庚烷：乙酸乙酯＝1：1)，獲得4.0 g之標題化合物。化合物之特性值如下。
ESI－MS；m/z 412[M＋ ＋Na].
(2R,6S)－6－(3,4,5－三氟苯基)哌啶－2－羧酸甲酯之合成 將4 N鹽酸於乙酸乙酯(20 mL)中之溶液，添加至(R)－2－第三丁氧羰基胺基－6－氧代－6－(3,4,5－三氟苯基)己酸甲酯(4.0 g)於乙酸乙酯(20 mL)中之溶液，以及在室溫下攪拌反應溶液14小時。在減壓下濃縮反應溶液。接下來，將乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液添加至殘餘物中，以及分離有機層。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層，以及接著在減壓下濃縮。將10%披鈀碳(100 mg)添加至所得殘餘物於乙酸乙酯(50 mL)中之溶液中，以及在室溫下，在氫氣流中，攪拌反應溶液6小時。經由矽藻土過濾反應溶液，以及在減壓下濃縮濾液，獲得2.7 g之標題化合物。化合物之特性值如下。
ESI－MS；m/z 274[M＋ ＋H].
[(2R,6S)－6－(3,4,5－三氟苯基)哌啶－2－基]甲醇之合成 在－20℃下，在15分鐘內，將LAH(75 mg)分成三部分添加至(2R,6S)－6－(3,4,5－三氟苯基)哌啶－2－羧酸甲酯(270 mg)於THF(5 mL)中之溶液中。將反應溶液在－20℃下攪拌1小時，以及依序將水(0.1 mL)、5 N氫氧化鈉溶液(0.1 mL)及水(0.3 mL)添加至反應溶液。將混合物加熱至室溫及經由矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得242 mg之標題化合物。化合物之特性值如下。
ESI－MS；m/z 246[M＋ ＋H].
(4R,6S)－6－(3,4,5－三氟苯基)六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－3,4－二酮之合成 在120℃下，將[(2R,6S)－6－(3,4,5－三氟苯基)哌啶－2－基]甲醇(242 mg)與草酸二乙酯(1.3 mL)之混合物加熱及攪拌1小時。將反應溶液冷卻至室溫，以及藉由過濾收集沈澱固體。利用醚沖洗所得固體以及風乾，獲得228 mg之標題化合物。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.36－1.48(m,1H),1.58－1.67(m,1H),1.70－1.87(m,2H),2.10－2.24(m,2H),4.09－4.18(m,1H),4.37(t,J＝11.6Hz,1H),4.43(dd,J＝11.6,3.6Hz,1H),5.19(t,J＝4.0Hz,1H),6.82－6.90(m,2H).
(4R,6S)－3－羥基－6－(3,4,5－三氟苯基)羥基六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－4－酮之合成 在－15℃下，將三第二丁基硼氫化鋰於THF(0.79 mL)中之1 M溶液，逐滴添加至(4R,6S)－6－(3,4,5－三氟苯基)六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－3,4－二酮(228 mg)於THF(10 mL)中之溶液中，以及在－15℃下攪拌反應溶液3小時。在－15℃下，依序將5 N氫氧化鈉溶液(0.25 mL)及20%過氧化氫水溶液(0.05 mL)添加至反應溶液。將反應溶液冷卻至室溫以及攪拌1小時。將乙酸乙酯及亞硫酸鈉溶液添加至反應溶液，以及分離有機層。利用鹽水沖洗所得有機層，在硫酸鎂上乾燥，以及接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(洗脫溶劑：庚烷：乙酸乙酯＝1：1→乙酸乙酯)，獲得240 mg之標題化合物。化合物之特性值如下。
ESI－MS；m/z 302[M＋ ＋H].
(Z)－(6S,9aR)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯亞甲基]－6－(3,4,5－三氟苯基)六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－4－酮之合成 將(4R,6S)－3－羥基－6－(3,4,5－三氟苯基)羥基六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－4－酮(240 mg)及溴化三苯基鏻(328 mg)於乙腈(10 mL)中之溶液在迴流下加熱1小時，以及接著使其冷卻至室溫。於反應溶液中，添加3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛(172 mg)及三乙胺(0.33 mL)，以及在室溫下攪拌反應溶液13小時。將乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應溶液，以及分離有機層。利用鹽水沖洗所得有機層，在硫酸鎂上乾燥，以及接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(載體：Chromatorex NH；洗脫溶劑：庚烷：乙酸乙酯＝1：1→乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇＝9：1)，獲得1,300 mg之標題化合物。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.38－1.58(m,2H),1.66－1.84(m,2H),2.06－2.14(m,1H),2.17－2.28(m,1H),2.30(s,3H),3.86(s,3H),4.04(t,J＝10.0Hz,1H),4.06－4.14(m,1H),4.36(brd,J＝8.4Hz,1H),5.26(t,J＝4.0Hz,1H),6.83(s,1H),6.86－6.93(m,2H),6.94(brs,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.39(d,J＝1.6Hz,1H),7.73(brs,1H).
實施例41
(Z)－(6S,9aR)－6－(3,4－二氟苯基)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯亞甲基]六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－4－酮之合成
(R)－2－第三丁氧羰基胺基－6－(3,4－二氟苯基)－6－氧代己酸甲酯之合成 在－40℃下，於(R)－6－氧代哌啶－1,2－二羧酸1－第三丁酯2－甲酯(CAS No.183890－36－0,5.8 g)於THF(200 mL)中之溶液中，逐滴添加溴化3,4－二氟苯基鎂(於THF中之0.5 M溶液，50 mL)，以及在－40℃下攪拌反應溶液7小時。將飽和氯化銨溶液及乙酸乙酯添加至反應溶液中，以及將混合物加熱至室溫。接下來，分離有機層及在硫酸鎂上乾燥所得之有機層，以及接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(洗脫溶劑：庚烷→庚烷：乙酸乙酯＝1：1)，獲得3.8 g之標題化合物。化合物之特性值如下。
ESI－MS；m/z 394[M＋ ＋Na].
(2R,6S)－6－(3,4－二氟苯基)哌啶－2－羧酸甲酯之合成 將4 N鹽酸於乙酸乙酯(20 mL)中之溶液，添加至(R)－2－第三丁氧羰基胺基－6－(3,4－二氟苯基)－6－氧代己酸甲酯(3.8 g)於乙酸乙酯(20 mL)中之溶液中，以及在室溫下攪拌反應溶液5.5小時。在減壓下濃縮反應溶液。接下來，將乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液添加至殘餘物中，以及分離有機層。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層，以及接著在減壓下濃縮。將10%披鈀碳(50 mg)添加至所得殘餘物於甲醇(20 mL)中之溶液中，以及在氫氣流中，在室溫下攪拌反應溶液2小時。經由矽藻土過濾反應溶液，以及在減壓下濃縮濾液，獲得2.1 g之標題化合物。化合物之特性值如下。
ESI－MS；m/z 256[M＋ ＋H].
[(2R,6S)－6－(3,4－二氟苯基)哌啶－2－基]甲醇之合成 在－15℃下，在15分鐘內，將LAH(90 mg)分成三部分添加至(2R,6S)－6－(3,4－二氟苯基)哌啶－2－羧酸甲酯(300 mg)於THF(5 mL)中之溶液中。將反應溶液在－15℃下攪拌1小時，以及依序將水(0.1 mL)、5 N氫氧化鈉溶液(0.1 mL)及水(0.3 mL)添加至反應溶液。將混合物加熱至室溫，以及經由矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得267 mg之標題化合物。化合物之特性值如下。
ESI－MS；m/z 228[M＋ ＋H].
(4R,6S)－6－(3,4－二氟苯基)六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－3,4－二酮之合成 在120℃下，將[(2R,6S)－6－(3,4－二氟苯基)哌啶－2－基]甲醇(267 mg)與草酸二乙酯(1.6 mL)之混合物加熱及攪拌1小時。將反應溶液冷卻至室溫，以及藉由過濾收集沈澱固體。利用醚沖洗所得固體及風乾，獲得192 mg之標題化合物。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.38－1.48(m,1H),1.55－1.66(m,1H),1.68－1.83(m,2H),2.12－2.25(m,2H),3.99－4.18(m,1H),4.35(t,J＝11.6Hz,1H),4.42(dd,J＝11.6,3.2Hz,1H),5.27(t,J＝4.0Hz,1H),6.94－6.99(m,1H),7.01－7.07(m,1H),7.10－7.17(m,1H).
(4R,6S)－6－(3,4－二氟苯基)－3－羥基六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－4－酮之合成 在－15℃下，將三第二丁基硼氫化鋰於THF(0.71 mL)中之1 M溶液逐滴添加至(4R,6S)－6－(3,4－二氟苯基)六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－3,4－二酮(192 mg)於THF(10 mL)中之溶液，以及在－15℃下攪拌反應溶液3小時。在－15℃下依序將5 N氫氧化鈉溶液(0.25 mL)及20%過氧化氫水溶液(0.05 mL)添加至反應溶液中。將反應溶液冷卻至室溫，以及攪拌1小時。將乙酸乙酯及亞硫酸鈉溶液添加至反應溶液，以及分離有機層。利用鹽水沖洗所得之有機層，在硫酸鎂上乾燥，以及接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(洗脫溶劑：庚烷：乙酸乙酯＝1：1→乙酸乙酯)，獲得151 mg之標題化合物。化合物之特性值如下。
ESI－MS；m/z 284[M＋ ＋H].
(Z)－(6S,9aR)－6－(3,4－二氟苯基)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯亞甲基]六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－4－酮之合成 將(4R,6S)－6－(3,4－二氟苯基)－3－羥基六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－4－酮(151 mg)及溴化三苯基鏻(220 mg)於乙腈(7 mL)中之溶液在迴流下加熱1小時，以及使其冷卻至室溫。於反應溶液中，添加3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛(115 mg)以及三乙胺(0.22 mL)，以及在室溫下攪拌反應溶液12小時。將乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應溶液，以及分離有機層。利用鹽水沖洗所得之有機層，在硫酸鎂上乾燥，以及接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(載體：Chromatorex NH；洗脫溶劑：庚烷：乙酸乙酯＝1：1→乙酸乙酯)，獲得150 mg之標題化合物。化合物之特性值如下。
ESI－MS；m/z 466[M＋ ＋H].
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.38－1.58(m,2H),1.66－1.80(m,2H),2.10－2.28(m,2H),2.30(s,3H),3.85(s,3H),4.03(t,J＝10.4Hz,1H),4.05－4.16(m,1H),4.35(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),5.33(t,J＝4.0Hz,1H),6.82(s,1H),6.92(brs,1H),6.98－7.02(m,1H),7.04－7.16(m,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.71(d,J＝1.2Hz,1H).
實施例42
(Z)－(6S,9aR)－6－(2,6－二氟吡啶－3－基)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯亞甲基]六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－4－酮之合成
(R)－2－第三丁氧羰基胺基－6－(2,6－二氟吡啶－3－基)－6－氧代己酸甲酯之合成 在－78℃下，將LDA(於THF中之1.5 M溶液，3.2 mL)添加至2,6－二氟吡啶(492 mg)於THF(25 mL)中之溶液中，以及在－78℃下攪拌反應溶液2.5小時。在－78℃下，將(R)－6－氧代哌啶－1,2－二羧酸1－第三丁酯2－甲酯(CAS No.183890－36－0，1.0 g)於THF(5 mL)中之溶液添加至反應溶液，以及在－78℃下攪拌反應溶液1小時，以及在0℃下攪拌2.5小時。將飽和氯化銨溶液及乙酸乙酯添加至反應溶液，以及將混合物加熱至室溫。接下來，分離有機層，以及在硫酸鎂上乾燥所得之有機層，以及接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(洗脫溶劑：庚烷：乙酸乙酯＝1：1→乙酸乙酯)，獲得148 mg之標題化合物。化合物之特性值如下。
ESI－MS；m/z 395[M＋ ＋Na].
(Z)－(6S,9aR)－6－(2,6－二氟吡啶－3－基)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯亞甲基]六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－4－酮之合成 利用與實施例41相同之方法，自(R)－2－第三丁氧羰基胺基－6－(2,6－二氟吡啶－3－基)－6－氧代己酸甲酯(148 mg)，獲得18 mg之標題化合物。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.44－1.63(m,2H),1.68－1.81(m,1H),1.85－1.94(m,1H),2.09－2.27(m,2H),2.29(s,3H),3.84(s,3H),4.05(t,J＝10.0Hz,1H),4.07－4.15(m,1H),4.39(brd,J＝8.4Hz,1H),5.25(t,J＝5.2Hz,1H),6.76(s,1H),6.79(dd,J＝8.0,3.2Hz,1H),6.92(brs,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.36(d,J＝1.6Hz,1H),7.70(brs,1H),7.73(dd,J＝17.2,8.0Hz,1H).
實施例43及44
(Z)－4－[(R)－1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－嗎啉－3－酮，及(Z)－4－[(S)－1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－嗎啉－3－酮之合成
利用與實施例22中另一合成相同之方法，自作為起始材料之2,6－二氟吡啶、胺基乙醇及3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛，獲得標題化合物外消旋物。藉由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造之CHIRALPAKTM IA(2 cm×25 cm；移動相：己烷：乙醇＝6：4)分離所得之外消旋物，獲得具有滯留時間18分鐘之標題光學活性化合物(38.7 mg)及具有滯留時間22分鐘之標題光學活性化合物(37.9 mg)。
具有滯留時間18分鐘之標題光學活性化合物(實施例43)之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.68(d,J＝6.8Hz,3H),2.29(s,3H),3.41－3.47(m,1H),3.63－3.68(m,1H),3.85(s,3H),4.22－4.28(m,2H),5.77(q,J＝6.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.87(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.92(s,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.71(s,1H),8.00(dd,J＝16.8,8.4Hz,1H).
具有滯留時間22分鐘之標題光學活性化合物(實施例44)的特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.68(d,J＝6.8Hz,3H),2.29(s,3H),3.41－3.47(m,1H),3.63－3.68(m,1H),3.85(s,3H),4.22－4.28(m,2H),5.77(q,J＝6.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.87(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.92(s,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.71(s,1H),8.00(dd,J＝16.8,8.4Hz,1H).
實施例45及46
(Z)－(S)－4－[(S)－1－(2－氟吡啶－5－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮，及(Z)－(S)－4－[(R)－1－(2－氟吡啶－5－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成
1－(6－氟吡啶－3－基)乙胺之合成 利用與實施例22相同之方法，自6－氟烟鹼酸(10 g)合成1－(6－氟吡啶－3－基)乙酮(7.8 g)。自1－(6－氟吡啶－3－基)乙酮(1.09 g)獲得標題化合物(457 mg)。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.40(d,J＝6.4Hz,3H),4.21(q,J＝6.4Hz,1H),6.90(dd,J＝3.2,8.4Hz,1H),7.84(m,1H),8.17(d,J＝0.8Hz,1H).
(Z)－(S)－4－[(S)－1－(6－氟吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮，及(Z)－(S)－4－[(R)－1－(6－氟吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例22相同之方法，自1－(6－氟吡啶－3－基)－乙胺(457 mg)，獲得標題化合物之非鏡像異構物混合物(48 mg)，為粗產物。藉由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造之CHIRALPAKTM IA(2 cm×25 cm；移動相：己烷：乙醇＝8：2)分離所得之非鏡像異構物混合物(45 mg)，獲得具有滯留時間57分鐘之標題光學活性化合物(20 mg)，以及具有滯留時間63分鐘之標題光學活性化合物(6.8 mg)。
標題化合物之非鏡像異構物混合物的特性值如下。
ESI－MS；m/z 437[M＋ ＋H].
具有滯留時間57分鐘之標題光學活性化合物的特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.39(d,J＝6.4Hz,3H),1.62(d,J＝7.6Hz,3H),2.30(d,J＝0.8Hz,3H),2.95(dd,J＝9.6,12.8Hz,1H),3.26(dd,J＝2.8,13.2Hz,1H),3.85(s,3H),4.37(m,1H),6.15(q,J＝7.2Hz,1H),6.89(s、1H),6.93(s,1H),6.96(dd,J＝2.8,8.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(m,1H),7.51(d,J＝1.6Hz,1H),7.72(d,J＝1.2Hz,1H),7.77(m,1H),8.21(dd,J＝1.2,1.2Hz,1H).
具有滯留時間63分鐘之標題光學活性化合物的特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.42(d,J＝6.4Hz,3H),1.61(d,J＝7.2Hz,3H),2.30(s,3H),2.99(dd,J＝2.8,12.4Hz,1H),3.40(dd,J＝10.0,12.4Hz,1H),3.86(s,3H),4.13(m,1H),6.17(q,J＝6.8Hz,1H),6.89(s、1H),6.94(s,1H),6.96(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.53(d,J＝1.6Hz,1H),7.73(d,J＝1.2Hz,1H),7.81(m,1H),8.22(d,J＝1.6Hz,1H).
實施例47及48
(Z)－(S)－4－[(S)－1－(2－氟吡啶－4－基)乙基]－2－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}－6－甲基嗎啉－3－酮，及(Z)－(S)－4－[(R)－1－(2－氟吡啶－4－基)乙基]－2－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}－6－甲基嗎啉－3－酮之合成
利用與實施例22相同之方法，自1－(2－氟吡啶－4－基)－乙胺，獲得標題化合物，為非鏡像異構物混合物。化合物係藉由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造之CHIRALCEL OD－H(2 cm×25 cm；移動相：乙醇－己烷系統)，獲得具有滯留時間23分鐘之標題化合物(實施例47)及具有滯留時間26分鐘之標題化合物(實施例48)。實施例47之標題化合物的特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.42(d,J＝6.0Hz,3H),1.60(d,J＝7.2Hz,3H),2.30(s,3H),3.03(dd,J＝12.4,9.2Hz,1H),3.24(dd,J＝13.2,2.8Hz,1H),3.86(s,3H),4.34－4.42(m,1H),6.11(t,J＝7.2Hz,1H),6.89(brs,1H),6.90(s,1H),6.94(brs,1H),7.14(brd,J＝5.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.52(d,J＝1.6Hz,1H),7.73(d,J＝1.2Hz,1H),8.23(d,J＝5.2Hz,1H).
實施例49及50
(Z)－(S)－4－[(S)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮，及(Z)－(S)－4－[(R)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成
1－(5－氟吡啶－2－基)乙酮之合成 將碘化銅(811 mg)、1－乙氧基乙烯基三正丁基錫(19.2 mL)及氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(1 g)添加至2－溴－5－氟吡啶(5 g)於乙腈(250 mL)中之溶液中，以及在氮氣氣體環境中，在100℃下，加熱及攪拌反應溶液2小時。使反應溶液回溫至室溫，以及在減壓下蒸發溶劑。利用乙酸乙酯稀釋殘餘物，以及利用鹽水沖洗。在硫酸鎂上乾燥有機層，以及在減壓下蒸發溶劑。利用丙酮(120 mL)稀釋殘餘物，以及將(1S)－(＋)－10－樟腦磺酸(9.9 g)添加至反應溶液。於藉由薄層層析法確認目標產物之產生後，在減壓下蒸發溶劑。利用醚稀釋殘餘物，以及利用碳酸鈉中和。將水添加至反應溶液，以及分離有機溶液。在硫酸鎂上乾燥有機層，以及藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(載體：Chromatorex；洗脫溶劑：己烷－乙酸乙酯)，獲得3.55 g之標題化合物。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.71(s,3H),7.51(m,1H),8.11(ddd,J＝0.4,4.8,8.8Hz,1H),8.51(d,J＝2.8Hz,1H).
1－(5－氟吡啶－2－基)乙胺之合成 利用與實施例22相同之方法，自1－(5－氟吡啶－2－基)乙酮(525 mg)，獲得標題化合物(483 mg)。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.42(d,J＝6.4Hz,3H),4.18(q,J＝6.4Hz,1H),7.30－7.37(m,2H),8.41(d,J＝2.4Hz,1H).
(Z)－(S)－4－[(S)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮，及(Z)－(S)－4－[(R)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例22相同之方法，自1－(5－氟吡啶－2－基)－乙胺(483 mg)，獲得標題化合物之非鏡像異構物混合物(248 mg)。藉由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造之CHIRALPAKTM OD－H(2 cm×25 cm；移動相：己烷：乙醇＝8：2)及藉由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造之CHIRALPAKTM AD－H(2 cm×25 cm；移動相：乙醇)，分離所得之非鏡像異構物混合物(30 mg)，獲得具有滯留時間23分鐘之標題光學活性化合物(1.7 mg)，以及具有滯留時間27分鐘之標題光學活性化合物(3.9 mg)。
標題化合物之非鏡像異構物混合物的特性值如下。
ESI－MS；m/z 437[M＋ ＋H].
具有滯留時間23分鐘之標題光學活性化合物的特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.37(d,J＝6.4Hz,3H),1.61(d,J＝7.2Hz,3H),2.29(s,3H),3.17(dd,J＝1.2,13.2Hz,1H),3.52(dd,J＝2.8,13.2Hz,1H),3.84(s,3H),4.37(m,1H),6.06(q,J＝6.4Hz,1H),6.84(s、1H),6.92(s,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(m,1H),7.37－7.40(m,2H),7.51(d,J＝1.2Hz,1H),7.71(d,J＝1.2Hz,1H),8.42(dd,J＝1.2,1.2Hz,1H).
具有滯留時間27分鐘之標題光學活性化合物(3.9 mg)的特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.43(d,J＝6.8Hz,3H),1.60(d,J＝7.2Hz,3H),2.29(s,3H),3.43－3.56(m,2H),3.85(s,3H),4.17(m,1H),6.02(q,J＝6.8Hz,1H),6.83(s、1H),6.93(s,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,1H),7.36－7.43(m,2H),7.53(d,J＝1.6Hz,1H),7.71(d,J＝1.2Hz,1H),8.41(d,J＝1.6Hz,1H).
實施例51
(Z)－(S)－4－[(S)－1－(2－氯吡啶－4－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成
1－(2－氯吡啶－4－基)乙酮之合成 利用與實施例22相同之方法，自2－氯異烟鹼酸(8.5 g)，獲得標題化合物(7.18 g)。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.63(s,3H),7.66(m,1H),7.77(m,1H),8.59(m,1H).
(R)－1－(2－氯吡啶－4－基)乙醇之合成 在－20℃下，將1－(2－氯吡啶－4－基)乙酮(7.18 g)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液，逐滴添加至(＋)－DIP－氯化物(19.2 g)於四氫呋喃(340 mL)中之溶液中，以及在相同溫度下攪拌反應溶液隔夜。使反應溶液回溫至室溫，以及在減壓下蒸發溶劑。利用醚稀釋殘餘物，將二乙醇胺(12.1 g)添加至稀釋物，以及在室溫下攪拌反應溶液4小時。藉由經由矽藻土過濾分離不溶性物質，以及在減壓下濃縮母液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(載體：Chromatorex,洗脫溶劑：庚烷－乙酸乙酯)，獲得標題化合物(3.84 g)。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.50(d,J＝6.8Hz,3H),4.90(m,1H),7.21(m,1H),7.36(m,1H),8.34(dd,J＝0.4,5.2Hz,1H).
4－((S)－1－疊氮基乙基)－2－氯吡啶之合成 在氮氣氣體環境中，疊氮磷酸二苯酯e(6.57 mL)添加至(R)－1－(2－氯吡啶－4－基)乙醇於甲苯(50 mL)中之溶液中，以及將反應溶液冷卻至0℃。將DBU(4.52 mL)添加至反應溶液，其接著冷卻至室溫，及攪拌隔夜。將水及醚添加至反應溶液，以及分離有機層。在硫酸鎂上乾燥有機層，以及藉由矽膠層析法純化殘餘物(載體：Chromatorex；洗脫溶劑：己烷－乙酸乙酯)，獲得標題化合物(4.44 g)。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.55(d,J＝6.8Hz,3H),4.62(d,J＝6.8Hz,1H),7.18(m,1H),7.30(m,1H),8.39(dd,J＝0.4,5.2Hz,1H).
(S)－1－(2－氯吡啶－4－基)乙胺之合成 將三苯基膦(9.56 g)添加至4－((S)－1－疊氮基乙基)－2－氯吡啶(4.44 g)於四氫呋喃－水(4：1，50 mL)之溶液中，以及在60℃下，攪拌反應溶液2小時。使反應溶液回溫至室溫，以及在減壓下蒸發溶劑。將氯仿及5 N鹽酸添加至殘餘物中，以及分離水層。利用5 N氫氧化鈉使水層呈鹼性。將氯仿添加至反應溶液中，以及分離有機層。在硫酸鎂上乾燥有機層，以及在減壓下蒸發溶劑，獲得標題化合物(2.24 g)。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.38(d,J＝6.8Hz,3H),4.12(d,J＝6.8Hz,1H),7.36(m,1H),7.30(m,1H),8.31(d,J＝5.2Hz,1H).
(Z)－(S)－4－[(S)－1－(2－氯吡啶－4－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例18及19相同之方法，自(S)－1－(2－氯吡啶－4－基)乙胺(1.25 g)，獲得含有幾何異構物之標題化合物(518 mg)。藉由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造之CHIRALPAKTM IA(2 cm×25 cm；移動相：己烷：乙醇＝7：3)分離所得之混合物(54 mg)，獲得具有滯留時間38分鐘之標題化合物(6.5 mg)。化合物之特性值如下。
具有滯留時間38分鐘之標題光學活性化合物的特性值如下。
ESI－MS；m/z453[M＋ ＋H].
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.42(d,J＝6.8Hz,3H),1.59(d,J＝7.2Hz,3H),2.30(d,J＝0.8Hz,3H),3.02(dd,J＝9.6,12.8Hz,1H),3.23(dd,J＝2.4,13.2Hz,1H),3.85(s,3H),4.36(m,1H),6.07(q,J＝7.2Hz,1H),6.90(s、1H),6.94(dd,J＝1.2,1.2Hz,1H),7.17(m,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(m,1H),7.36(m,1H),7.52(d,J＝1.2Hz,1H),7.73(d,J＝1.2Hz,1H),8.39(dd,J＝0.8,5.2Hz,1H).
實施例52
(Z)－(S)－4－[(S)－1－(2－氯－3－氟吡啶－4－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成
2－氯－3－氟異烟鹼酸之合成 利用與實施例22相同之方法，自2－氯－3－氟吡啶(5 g)，獲得標題化合物(6.34 g)。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)：7.78(dd,J＝4.8,4.8Hz,1H),8.27(d,J＝4.8Hz,1H).
(S)－1－(2－氯－3－氟吡啶－4－基)乙胺之合成 利用與實施例51相同之方法，自2－氯－3－氟異烟鹼酸(6.34 g)，獲得標題化合物(3.13 g)。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.42(d,J＝6.8Hz,3H),4.45(q,J＝6.8Hz,1H),7.40(ddd,J＝0.4,4.8,4.8Hz,1H),8.18(d,J＝4.8Hz,1H).
(Z)－(S)－4－[(S)－1－(2－氯－3－氟吡啶－4－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例18及19相同之方法，自(S)－1－(2－氯－3－氟吡啶－4－基)乙胺(1.2 g)，獲得含有幾何異構物之標題化合物(623 mg)。藉由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造之CHIRALPAKTM IA(2 cm×25 cm；移動相：己烷：乙醇＝1：1)分離所得之混合物(14 mg)，獲得具有滯留時間24分鐘之標題化合物(9.5 mg)。化合物之特性值如下。
ESI－MS；m/z 471[M＋ ＋H].
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.46(d,J＝6.4Hz,3H),1.67(d,J＝7.2Hz,3H),2.29(s,3H),3.23(dd,J＝9.6,12.4Hz,1H),3.41(dd,J＝2.4,12.8Hz,1H),3.85(s,3H),4.38(m,1H),5.87(q,J＝7.2Hz,1H),6.83(s,1H),6.93(s,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.30－7.33(m,2H),7.50(d,J＝1.2Hz,1H),7.72(s,1H),8.23(d,J＝5.2Hz,1H).
實施例53
(Z)－(S)－4－[(S)－1－(2,6－二氟吡啶－4－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成
利用與實施例18及19相同之方法，自利用與實施例51相同之方法所獲得之(S)－1－(2,6－二氟吡啶－4－基)乙胺，獲得標題化合物。
ESI－MS；m/z 455[M＋ ＋H].
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.44(d,J＝6.4Hz,3H),1.61(d,J＝7.2Hz,3H),2.30(s,3H),3.09(dd,J＝9.2,12.8Hz,1H),3.27(dd,J＝2.4,12.8Hz,1H),3.86(s,3H),4.34－4.44(m,1H),6.09(q,J＝7.2Hz,1H),6.78(s,2H),6.90(s,1H),6.94(s,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.72(s,1H).
實施例54
(Z)－4－[(S)－1－(2－氯吡啶－4－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3－酮之合成
4－[(S)－1－(2－氯吡啶－4－基)乙基]－6,6－二甲基嗎啉－2,3－二酮之合成 將高氯酸鋰(10.2 g)添加至實施例51中所獲得之(S)－1－(2－氯吡啶－4－基)乙胺(1 g)於醚(18.5 mL)中之溶液中，以及攪拌反應溶液5分鐘。將1,1－二甲基環氧乙烷(1.7 mL)添加至反應溶液，其接著攪拌隔夜。在0℃下，將5N氫氧化鈉溶液添加至反應溶液中，接著利用氯仿萃取。在硫酸鎂上乾燥有機層，以及在減壓下蒸發溶劑。將二氯甲烷(20 mL)及吡啶(20 mL)添加至殘餘物中，以及將反應溶液冷卻至0℃。將草醯氯(669 μL)添加至反應溶液，其接著在0℃下攪拌1小時，以及在室溫下攪拌1小時。將草醯氯(0.4 mL)添加至反應溶液，其進一步再攪拌1小時。在減壓下蒸發溶劑。將水及乙酸乙酯添加至殘餘物中，以及分離有機層。在硫酸鎂上乾燥有機層，以及藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(Chromatorex；洗脫溶劑：庚烷－乙酸乙酯)，獲得標題化合物(1.07 g)。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.31(s,3H),1.49(s,3H),1.59(d,J＝7.2Hz,3H),3.05(d,J＝13.6,1H),3.35(d,J＝14.0Hz,1H),5.97(q,J＝7.2Hz,1H),7.21(ddd,J＝0.8,1.2,5.2Hz,1H),7.30(dd,J＝0.8,0.8Hz,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H).
(Z)－4－[(S)－1－(2－氯吡啶－4－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例18及19相同之方法，自4－[(S)－1－(2－氯吡啶－4－基)乙基]－6,6－二甲基嗎啉－2,3－二酮(1.07 g)，獲得含有幾何異構物之標題化合物(1.33 g)。藉由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造之CHIRALPAKTM IA(2 cm×25 cm；移動相：己烷：乙醇＝7：3)，分離所得之混合物(56 mg)，獲得具有滯留時間36分鐘之標題化合物(13 mg)。合物之特性值如下。
ESI－MS；m/z 467[M＋ ＋H].
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.31(s,3H),1.46(s,3H),1.57(d,J＝7.2Hz,3H),2.30(s,3H),2.95(d,J＝12.8Hz,1H),3.29(d,J＝12.8Hz,1H),3.86(s,3H),6.13(q,J＝7.2Hz,1H),6.93(dd,J＝1.2,1.2Hz,1H),6.94(s,1H),7.20－7.23(m,2H),7.31(dd,J＝0.8,0.8Hz,1H),7.35(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.53(d,J＝1.6Hz,1H),7.72(d,J＝1.2Hz,1H),8.40(d,J＝4.8Hz,1H).
實施例55
(Z)－4－[(S)－1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3－酮之合成
(S)－1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙胺之合成 利用與實施例52相同之方法，自2,6－二氟吡啶(15 g)，獲得標題化合物(9.36 g)。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.40(d,J＝6.8Hz,3H),4.37(q,J＝6.8Hz,1H),6.81(dd,J＝2.8,8.0Hz,1H),8.02(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H).
(Z)－4－[(S)－1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例18及19相同之方法，自(S)－1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙胺(500 mg)，獲得含有幾何異構物之標題化合物(422 mg)。藉由Daicel Chemical Indussries,Ltd.製造之CHIRALPAKTM IA(2 cm×25 cm；移動相：己烷：乙醇＝7：3)分離所得之混合物(10 mg)，獲得具有滯留時間28分鐘之標題化合物(6.8 mg)。化合物之特性值如下。
ESI－MS；m/z 469[M＋ ＋H].
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.35(s,3H),1.46(s,3H),1.65(d,J＝7.2Hz,3H),2.30(d,J＝0.8Hz,3H),3.20(d,J＝12.8Hz,1H),3.43(d,J＝12.4Hz,1H),3.84(s,3H),5.86(q,J＝7.2Hz,1H),6.86(s,1H),6.88(dd,J＝2.8,8.4Hz,1H),6.92(m,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.51(d,J＝1.6Hz,1H),7.71(d,J＝1.6Hz,1H),8.01(dd,J＝8.0,9.2Hz,1H).
實施例56
(Z)－4－[(S)－1－(6－氟吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3－酮之合成
(S)－1－(6－氟吡啶－3－基)乙胺之合成 利用與實施例52相同之方法，自6－氟烟鹼酸(10 g)，獲得標題化合物(3.95 g)。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.40(d,J＝6.4Hz,3H),4.21(q,J＝6.4Hz,1H),6.90(dd,J＝3.2,8.4Hz,1H),7.84(m,1H),8.17(d,J＝0.8Hz,1H).
(Z)－4－[(S)－1－(6－氟吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例18及19相同之方法，自(S)－1－(6－氟吡啶－3－基)乙胺(500 mg)，獲得含有幾何異構物之標題化合物(1.02 g)。由乙酸乙酯/乙醚再結晶所得之混合物(1.01 g)，獲得標題光學活性化合物(120 mg)。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.23(s,3H),1.45(s,3H),1.61(d,J＝7.2Hz,1H),2.30(s,3H),2.92(d,J＝12.8Hz,1H),3.32(d,J＝12.4Hz,1H),3.85(s,3H),6.21(q,J＝7.2Hz,1H),6.92－6.97(m,3H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),7.52(d,J＝1.2Hz,1H),7.71(d,J＝0.8Hz,1H),7.81(m,1H),8.22(s,1H).
實施例57
(Z)－4－[(S)－1－(6－氯吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3－酮之合成
(S)－1－(6－氯吡啶－3－基)乙胺之合成 利用與實施例52相同之方法，自6－氯烟鹼酸(13 g)，獲得標題化合物(7.04 g)。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.39(d,J＝6.4Hz,3H),4.19(q,J＝6.4Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),8.36(d,J＝2.4Hz,1H).
(Z)－4－[(S)－1－(6－氯吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例18及19相同之方法，自(S)－1－(6－氯吡啶－3－基)乙胺(600 mg)，獲得含有幾何異構物之標題化合物，以及在三氟乙酸/氯仿/4 N鹽酸(5/5/2)於乙酸乙酯中之溶液中攪拌4小時，以將E－異構物異構化為Z－異構物。利用5 N之NaOH溶液中和反應溶液，接著利用乙酸乙酯萃取。在硫酸鎂上乾燥有機層，以及在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(Chromatorex NH；庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)，獲得the標題化合物(251 mg)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.24(s,3H),1.45(s,3H),1.60(d,J＝7.2Hz,1H),2.30(s,3H),2.92(d,J＝12.4Hz,1H),3.30(d,J＝12.4Hz,1H),3.85(s,3H),6.19(q,J＝7.2Hz,1H),6.92(s、1H),6.93(d,J＝3.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.32－7.36(m,2H),7.52(s,1H),7.68(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.71(d,J＝0.8Hz,1H),8.40(d,J＝2.4Hz,1H).
實施例58
(Z)－4－[(S)－1－(2,3－二氟吡啶－4－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3－酮之合成
(S)－1－(2,3－二氟吡啶－4－基)乙胺之合成 利用與實施例52相同之方法，自已知化合物2,3－二氟異烟鹼酸(16.6 g)(參見The Journal of Organic Chemistry，2005，第70冊，第3039－3045頁)，獲得標題化合物(7.09 g)。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.42(d,J＝6.4Hz,3H),4.49(q,J＝6.4Hz,1H),7.32(dd,J＝4.8,4.8Hz,1H),7.93(d,J＝4.8Hz,1H).
(Z)－4－[(S)－1－(2,3－二氟吡啶－4－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例18及19相同之方法，由(S)－1－(2,3－二氟吡啶－4－基)乙胺(1 g)，獲得標題化合物，以及利用與實施例57相同之方法異構化，獲得標題化合物(830 mg)。化合物之特性值如下。
ESI－MS；m/z 469[M＋ ＋H].
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.37(s,3H),1.47(s,3H),1.65(d,J＝7.2Hz,1H),2.30(s,3H),3.18(d,J＝12.4Hz,1H),3.42(d,J＝12.4Hz,1H),3.85(s,3H),6.04(q,J＝7.2Hz,1H),6.88(s、1H),6.93(s,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.23－7.33(m,2H),7.51(s,1H),7.71(s,1H),8.00(d,J＝3.2Hz,1H).
實施例59
(Z)－4－[(S)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3－酮之合成
(S)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙胺之合成 利用與實施例52相同之方法，自描述於實施例49之1－(5－氟吡啶－2－基)乙酮(3.05 g)，獲得標題化合物(1.23 g)。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.42(d,J＝6.4Hz,3H),4.17(q,J＝6.4Hz,1H),7.30－7.39(m,1H),8.40(d,J＝2.4Hz,1H).
(Z)－4－[(S)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例18及19相同之方法，自(S)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙胺(700 mg)，獲得含有幾何異構物之標題化合物，以及利用與實施例57相同之方法異構化，獲得標題化合物(640 mg)。化合物之特性值如下。
ESI－MS；m/z 451[M＋ ＋H].
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.16(s,3H),1.46(s,3H),1.59(d,J＝6.8Hz,1H),2.29(s,3H),3.34(d,J＝12.8Hz,1H),3.47(d,J＝12.8Hz,1H),3.84(s,3H),6.10(q,J＝7.2Hz,1H),6.86(s、1H),6.92(dd,J＝1.2,1.2Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.36－7.46(m,2H),7.53(d,J＝2.8Hz,1H),7.70(m,1H),8.41(d,J＝2.8Hz,1H).
實施例60
(Z)－4－[(S)－1－(5－氯吡啶－2－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3－酮之合成
(S)－1－(5－氯吡啶－2－基)乙胺之合成 利用與實施例52相同之方法，自描述於實施例20之1－(5－氯吡啶－2－基)乙酮(4.29 g)，獲得標題化合物(2.72 g)。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.42(d,J＝6.4Hz,3H),4.17(q,J＝6.4Hz,1H),7.30－7.39(m,1H),8.40(d,J＝2.4Hz,1H).
(Z)－4－[(S)－1－(5－氯吡啶－2－基)乙基]－2－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例18及19相同之方法，自(S)－1－(5－氯吡啶－2－基)乙胺(1 g)，獲得標題化合物，以及利用與實施例57相同之方法異構化，獲得標題化合物(310 mg)。化合物之特性值如下。
ESI－MS；m/z 467[M＋ ＋H].
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.19(s,3H),1.46(s,3H),1.59(d,J＝6.8Hz,1H),2.29(s,3H),3.35(d,J＝12.8Hz,1H),3.48(d,J＝12.8Hz,1H),3.84(s,3H),6.08(q,J＝6.8Hz,1H),6.86(s、1H),6.92(s,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.66(dd,J＝1.6,8.4,1H),7.70(s,1H),8.51(d,J＝2.0Hz,1H).
以相同方式獲得表1－1及表1－2中之化合物。
實施例65
(Z)－(S)－4－(4－氟苯甲基)－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成
利用與實施例5相同之方法，自(S)－4－(4－氟苯甲基)－2－羥基－6－甲基嗎啉－3酮、亞硫醯二氯、三苯基膦及3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛，獲得9.06 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.44(d,J＝6.8Hz,3H),2.38(s,3H),3.26(dd,J＝12.8,3.2Hz,1H),3.43(dd,J＝12.8,9.6Hz,1H),4.32－4.40(m,1H)4.62(d,J＝14.4Hz,1H),4.73(d,J＝14.4Hz,1H),6.87(s,1H),7.01－7.09(m,3H),7.27－7.35(m,3H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝12.8Hz,1H),7.96(s,1H).
實施例66
(Z)－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－[(S)－1－(4－三氟苯基)乙基]－6,6－二甲基嗎啉－3－酮之合成
利用與實施例7相同之方法，自4－[(S)－1－(4－氟苯基)乙基]－2－羥基－6,6－二甲基嗎啉－3酮、亞硫醯二氯、三苯基膦及3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛，獲得31.55 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.20(s,3H),1.43(s,3H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H),2.34(s,3H),2.90(d,J＝12.8Hz,1H),3.24(d,J＝12.8Hz,1H),6.16(q,J＝6.8Hz,1H),6.87(s,1H),7.00(s,1H),7.04－7.08(m,2H),7.28－7.36(m,3H),7.47(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.74(dd,J＝12.8,1.6Hz,1H),7.85(s,1H).
實施例67
(Z)－4－(4－氟苯甲基)－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3－酮之合成
利用與實施例7相同之方法，自4－(4－氟苯甲基)－2－羥基－6,6－二甲基嗎啉－3酮、亞硫醯二氯、三苯基膦及3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛，獲得44.7 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.39(s,6H),2.57(s,3H),3.35(s,2H),4.67(s,2H),6.89(s,1H),7.03－7.08(m,2H),7.13(s,1H),7.29－7.33(m,2H),7.41(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝12.8Hz,1H),8.70(s,1H).
實施例68
(Z)－4－[(S)－苯並二氫吡喃－4－基]－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3－酮之合成
利用與實施例12相同之方法，自4－[(S)－苯並二氫吡喃－4－基]－2－羥基－6,6－二甲基嗎啉－3酮、溴代三苯基鏻及3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛，獲得25.4 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.43(s,3H),1.45(s,3H),2.14－2.21(m,2H),2.34(s,3H),3.12(d,J＝13.2Hz,1H),3.19(d,J＝13.2Hz,1H),4.23－4.33(m,2H),6.11(t,J＝7.2Hz,1H),6.86－6.95(m,3H),7.01(s,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(dd,J＝12.8,1.2Hz,1H),7.82(s,1H).
實施例69及70
(Z)－(S)－4－[(S)－苯並二氫吡喃－4－基]－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮，及(Z)－(R)－4－[(S)－苯並二氫吡喃－4－基]－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成
利用與實施例12、13及14相同之方法，自作為起始材料之4－[(S)－苯並二氫吡喃－4－基]－2－羥基－6－甲基嗎啉－3酮、溴化三苯基鏻及3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛，獲得66.4 mg之標題化合物，為非鏡像異構物混合物。藉由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造之CHIRALPAKTM AD－H(2 cm×25 cm；移動相：乙醇100%)分離混合物，獲得具有滯留時間20分鐘之標題光學活性化合物(>99% de)，及具有滯留時間24分鐘之標題光學活性化合物(>99% de)。
具有滯留時間20分鐘之標題光學活性化合物(實施例69)之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.43(d,J＝6.0Hz,3H),2.14－2.24(m,2H),2.35(s,3H),3.12－3.15(m,2H),4.24－4.38(m,3H),6.05(dd,J＝8.8,6.4Hz,1H),6.86－6.89(m,2H),6.93(t,J＝7.2Hz,1H),7.01－7.07(m,2H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝12.8Hz,1H),7.87(s,1H).
具有滯留時間24分鐘之標題光學活性化合物(實施例70)之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.42(d,J＝6.0Hz,3H),2.14－2.20(m,2H),2.36(s,3H),3.10(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),3.32(dd,J＝12.8,10.0Hz,1H),4.24－4.37(m,3H),6.13(t,J＝8.4Hz,1H),6.86－6.94(m,3H),7.02－7.07(m,2H),7.20(t,J＝8.4Hz,1H),7.33(t,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(dd,J＝12.8,1.2Hz,1H),7.89(s,1H).
實施例71
(Z)－(S)－4－(6－氯吡啶－2－基甲基)－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成
利用與實施例15相同之方法，自(S)－4－(6－氯吡啶－2－基甲基)－2－羥基－6－甲基嗎啉－3酮、亞硫醯二氯、三苯基膦及3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛，獲得24.3 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.48(d,J＝6.0Hz,3H),2.33(s,3H),3.59(dd,J＝12.8,2.8Hz,1H),3.68(dd,J＝12.8,9.6Hz,1H),4.43－4.47(m,1H),4.73(d,J＝14.8Hz,1H),4.78(d,J＝14.8Hz,1H),6.82(s,1H),7.00(s,1H),7.26－7.33(m,3H),7.47(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.66(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.75(dd,J＝12.8,1.6Hz,1H),7.80(s,1H).
實施例72
(Z)－(S)－4－[(S)－1－(6－氯吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成
利用與實施例18及19相同之方法，自作為起始材料之3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛，獲得標題化合物(11.6 mg)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.40(d,J＝6.4Hz,3H),1.62(d,J＝7.2Hz,3H),2.31(s,3H),2.95(dd,J＝12.8,9.2Hz,1H),3.28(dd,J＝12.8,2.8Hz,1H),4.35－4.41(m,1H),6.12(q,J＝7.2Hz,1H),6.85(s,1H),6.99(s,1H),7.31(t,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.63(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.72(dd,J＝13.2,2.0Hz,1H),7.74(s,1H),8.38(d,J＝2.4Hz,1H).
實施例73
(Z)－(S)－4－[(S)－1－(2,6－二氟吡啶－3－基)乙基]－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成
利用與實施例22中另一合成相同之方法，自作為起始材料之3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛，獲得標題化合物(11.2 mg)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.45(d,J＝6.4Hz,3H),1.67(d,J＝6.8Hz,3H),2.30(s,3H),3.22(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),3.44(dd,J＝12.8,3.2Hz,1H),4.34－4.42(m,1H),5.73(q,J＝6.8Hz,1H),6.76(s,1H),6.87(dd,J＝8.0,3.2Hz,1H),6.97(s,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝11.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.99(dd,J＝16.0,8.0Hz,1H).
實施例74
(Z)－(S)－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－[(1R,2R)－2－羥基－1－(3.4.5－三氟苯基)丙基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成
3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛之合成 在室溫下，於3,4－二氟苯甲醛(40.0 g)於DMF(533 mL)之溶液中，添加4－甲基咪唑(46.4 g)及碳酸鉀(78.0 g)，以及在90℃下攪拌反應溶液6小時。將反應溶液冷卻至室溫。將乙酸乙酯添加至反應溶液，其接著依序利用水及鹽水沖洗。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層，以及接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(洗脫溶劑：庚烷－乙酸乙酯系統)以及利用第三丁基甲基醚固化，獲得10.1 g之標題化合物。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.33(d,J＝0.8Hz,3H),7.07(brs,1H),7.57(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),7.76－7.82(m,2H),7.87(brs,1H),10.01(d,J＝1.6Hz,1H).
(Z)－(S)－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成 在氮氣氣體環境中，將(S)－4－[(1R,2R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]－2－羥基－6－甲基嗎啉－3－酮(2.16 g)及三苯基膦鹽酸酯(1.61 g)於乙腈(70 ml)中之溶液在迴流下加熱1小時。在減壓下蒸發溶劑，及將所得殘餘物溶解於乙醇(80 ml)中。於此反應溶液中，添加3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛(869 mg)及TEA(2.68 ml)，以及在氮氣氣體環境中，在室溫下攪拌反應溶液10小時。在減壓下蒸發溶劑。將所得殘餘物溶解於三氟乙酸(30 ml)及二氯甲烷(30 ml)之混合溶劑中，以及在室溫下攪拌反應溶液13小時。將反應溶液倒入飽和碳酸氫鈉溶液，接著利用乙酸乙酯萃取。利用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水沖洗有機層，以及接著在減壓下蒸發溶劑。藉由使用NH矽膠之管柱層析法純化所得殘餘物(庚烷：乙酸乙酯＝1：1至0：1)，以及利用庚烷－乙酸乙酯固化，獲得1.32 g之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.33(d,J＝6.4Hz,3H),1.42(d,J＝6.0Hz,3H),2.30(s,3H),3.19(dd,J＝12.4,9.2Hz,1H),3.63(dd,J＝12.4,2.0Hz,1H),4.44－4.49(m,2H),5.36(d,J＝6.8Hz,1H),6.80(s,1H),6.97(s,1H),7.09(dd,J＝8.4,6.4Hz,2H),7.29(t,J＝8.4Hz,1H),7.44(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.71(dd,J＝12.8,1.2Hz,1H),7.74(s,1H).
實施例75
(Z)－(S)－4－[(1R,2R)－1－(3,4－二氟苯基)－2－羥丙基]－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成 利用與實施例26相同之方法，自由作為起始材料之1－溴－4,5－二氟苯製備之(S)－4－[(1R,2R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(3,4－二氟苯基)丙基]－2－羥基－6－甲基嗎啉－3－酮及3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛，獲得1.15 g之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.31(d,J＝6.4Hz,3H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H),2.20(d,J＝6.4Hz,1H),2.30(s,3H),3.15(dd,J＝12.8,9.6Hz,1H),3.57(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),4.42－4.48(m,2H),5.38(d,J＝7.6Hz,1H),6.80(s,1H),6.97(s,1H),7.12－7.18(m,2H),7.26－7.31(m,2H),7.44(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.71(dd,J＝12.8,1.6Hz,1H),7.73(s,1H).
實施例76
(Z)－(S)－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－[(1R,2R)－1－(4－氟苯基)－2－羥丙基]－6－甲基嗎啉－3－酮之合成
利用與實施例26相同之方法，自由作為起始材料之1－溴－4－氟苯所獲得之(S)－4－[(1R,2R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(4－氟苯基)丙基]－2－羥基－6－甲基嗎啉－3－酮，以及3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛，獲得11.0 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.31(d,J＝6.0Hz,3H),1.38(d,J＝6.0Hz,3H),2.30(s,3H),3.12(dd,J＝12.8,9.6Hz,1H),3.57(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),4.46－4.50(m,2H),5.46(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(s,1H),6.97(s,1H),7.05－7.09(m,2H),7.27－7.31(m,1H),7.36－7.39(m,2H),7.43(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.70(dd,J＝13.2,1.6Hz,1H),7.76(s,1H).
實施例77
(Z)－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]－6,6－二甲基嗎啉－3－酮之合成
利用與實施例27相同之方法，自所製備之4－[(1R,2R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]－2－羥基－6,6－二甲基嗎啉－3－酮及3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛，獲得11.6 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.28(s,3H),1.34(d,J＝6.0Hz,3H),1.47(s,3H),2.30(s,3H),2.35(d,J＝4.8Hz,1H),3.19(d,J＝12.8Hz,1H),3.60(d,J＝12.8Hz,1H),4.41－4.50(m,1H),5.40(d,J＝7.2Hz,1H),6.84(s,1H),6.97(s,1H),7.12(dd,J＝8.4,6.4Hz,2H),7.28(t,J＝8.4Hz,1H),7.43(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.71(dd,J＝12.8,1.2Hz,1H),7.73(s,1H).
實施例78
(Z)－4－[(1R,2R)－1－(3,4－二氟苯基)－2－羥丙基]－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－6,6－二甲基嗎啉－3－酮之合成
利用與實施例27相同之方法，自所製備之4－[(1R,2R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(3,4－二氟苯基)丙基]－2－羥基－6,6－二甲基嗎啉－3－酮及3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛，獲得13.9 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.25(s,3H),1.32(d,J＝6.0Hz,3H),1.46(s,3H),2.15(d,J＝6.4Hz,1H),2.30(s,3H),3.17(d,J＝12.8Hz,1H),3.55(d,J＝12.8Hz,1H),4.43－4.48(m,1H),5.42(d,J＝7.6Hz,1H),6.85(s,1H),6.97(s,1H),7.14－7.18(m,2H),7.27－7.30(m,2H),7.43(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.71(dd,J＝13.2,1.6Hz,1H),7.73(s,1H).
實施例79
(Z)－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－[(1R,2R)－1－(4－氟苯基)－2－羥丙基]－6,6－二甲基嗎啉－3－酮之合成
利用與實施例27相同之方法，自所製備之4－[(1R,2R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(4－氟苯基)丙基]－2－羥基－6,6－二甲基嗎啉－3－酮及3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛，獲得35.1 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.18(s,3H),1.31(d,J＝6.0Hz,3H),1.44(s,3H),2.31(s,3H),3.16(d,J＝12.8Hz,1H),3.56(d,J＝12,8Hz,1H),4.45－4.49(m,1H),5.51(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(s,1H),6.97(s,1H),7.03－7.09(m,2H),7.25－7.30(m,1H),7.35－7.44(m,3H),7.70(d,J＝12.8Hz,1H),7.76(s,1H).
實施例80
(Z)－2－[1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－[(R)－1－(4－氟苯基)－2－羥乙基]－6,6－二甲基嗎啉－3－酮之合成
利用與實施例28相同之方法，自所製備之4－[(R)－2－第三丁基二苯基矽烷氧基－1－(4－氟苯基)乙基]－2－羥基－6,6－二甲基嗎啉－3－酮及3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛，獲得18.6 mg之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.26(s,3H),1.44(s,3H),2.32(s,3H),3.06(d,J＝12.8Hz,1H),3.40(d,J＝12.8Hz,1H),4.09－4.26(m,2H),5.87(dd,J＝8.0,5.6Hz,1H),6.8,(s,1H),6.98(s,1H),7.04－7.10(m,2H),7.22－7.26(m,1H),7.33－7.39(m,3H),7.69(d,J＝12.8Hz,1H),7.75(s,1H).
利用相同之方法獲得表2之化合物。
實施例82及83
1－[1－(2,4－二氟苯基)乙基]－3－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]－(E)－亞甲基}哌啶－2－酮之合成
3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛之合成 將3,4－二氟苯甲醛(30.0 g)溶解於DMF(400 mL)中，以及在室溫下，將4－甲基－1H－咪唑(34.8 g)及碳酸鉀(58.5 g)添加至溶液。在90℃下攪拌反應溶液6小時。將反應溶液冷卻至室溫。接下來，將乙酸乙酯及水添加至反應溶液中，以及分離有機層。利用鹽水沖洗所得之有機層，在硫酸鎂上乾燥及接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(洗脫溶劑：庚烷－乙酸乙酯系統)，利用第三丁基甲基醚固化，以及藉由過濾分離，獲得6.28 g之標題化合物。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.32(d,J＝0.8 Hz,3H),7.07(brs,1H),7.57(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),7.76－7.82(m,2H),7.87(brs,1H),10.01(d,J＝1.6Hz,1H).
(E)－5－氯－2－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}戊酸第三丁酯之合成 將3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛(2.29 g)及5－氯－2－(二乙氧基磷醯基)戊酸第三丁酯(3.68 g)溶解於THF(30 mL)及乙醇(10 mL)之混合溶劑中。在室溫下，將氫氧化鋰單水合物(1.41 g)添加至反應溶液，以及在室溫下攪拌反應溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應溶液，接著利用乙酸乙酯萃取。在硫酸鎂上乾燥所得之萃取物，以及接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(洗脫溶劑：庚烷－乙酸乙酯系統)，利用第三丁基甲基醚及庚烷固化，以及藉由過濾分離，獲得1.96 g之標題化合物。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.56(s,9H),1.98－2.07(m,2H),2.31(d,J＝0.8Hz,3H),2.64－2.70(m,2H),3.59(t,J＝6.4Hz,2H),7.01(brd,J＝1.2Hz,1H),7.22－7.31(m,2H),7.39(dd,J＝8.0Hz,8.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.77－7.80(m,1H).
(E)－5－氯－2－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}戊酸三氟乙酸酯之合成 將氯仿(5 mL)及TFA(10 mL)添加至(E)－5－氯－2－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}戊酸第三丁酯(1.96 g)中，以及在室溫下攪拌反應溶液1小時。在減壓下濃縮反應溶液。利用二氯甲烷、乙酸乙酯及庚烷固化殘餘物，以及藉由過濾分離，獲得2.19 g之標題化合物。化合物之特性值如下。
ESI－MS；m/z 323[M＋ ＋H].
(E)－1－[1－(2,4－二氟苯基)乙基]－3－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}哌啶－2－酮之合成 在室溫下，將DIEA(0.12 mL)、WSC(88 mg)及HOBT(62 mg)添加至(E)－5－氯－2－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}戊酸三氟乙酸酯(100 mg)及1－(2,4－二氟苯基)乙胺(54 mg)於DMF(5 mL)中之溶液中，以及在室溫下攪拌反應溶液1小時。將乙酸乙酯添加至反應溶液，其接著依序利用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和氯化銨溶液及鹽水沖洗。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層，以及接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(載體：Chromatorex NH；洗脫溶劑：庚烷－乙酸乙酯系統)，獲得98 mg之(E)－5－氯－2－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}戊酸[1－(2,4－二氟苯基)乙基]醯胺。將(E)－5－氯－2－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}戊酸[1－(2,4－二氟苯基)乙基]醯胺(98 mg)溶解於DMF(3 mL)中。在室溫下，將60%氫化鈉(10 mg)添加至反應溶液中，以及在室溫下攪拌反應溶液30分鐘。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應溶液，接著利用乙酸乙酯萃取。在硫酸鎂上乾燥所得之萃取層，以及接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(載體：Chromatorex NH；洗脫溶劑：庚烷－乙酸乙酯系統)，獲得69 mg之標題化合物，為外消旋物。藉由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造之CHIRALCEL OJ－H(2 cm×25 cm；移動相：乙醇－己烷系統)，分離化合物(20 mg)，獲得具有滯留時間18分鐘之標題光學活性化合物(實施例82)(7 mg)，及具有滯留時間24分鐘之標題光學活性化合物(實施例83)(4 mg)。標題化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.59(d,J＝6.8Hz,3H),1.77－1.87(m,2H),2.31(d,J＝0.8Hz,3H),2.69－2.82(m,1H),2.98－3.06(m,1H),3.26－3.33(m,1H),3.69－3.76(m,1H),6.13(q,J＝6.8Hz,1H),6.81(ddd,J＝10.4,8.8,2.8Hz,1H),6.85－6.91(m,1H),6.98(brs,1H),7.19－7.28(m,2H),7.31－7.38(m,2H),7.74(brs,1H),7.80(brs,1H).
實施例84
(E)－(S)－3－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}－1－[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]－5－甲基哌啶－2－酮之合成
((R)－3－溴－2－甲基丙氧基)－第三丁基二苯基矽烷之合成 在冰冷卻下，將第三丁基二苯基氯矽烷(83 mL)及咪唑(30 g)添加至(R)－3－溴－2－甲基－1－丙醇(45 g)於THF(150 mL)中之溶液中，以及在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將水添加至反應混合物，接著利用乙酸乙酯萃取。利用鹽水沖洗有機層，無水硫酸鎂上乾燥，以及接著在減壓下濃縮、藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(載體：Chromatorex NH；洗脫溶劑：庚烷－乙酸乙酯系統)，獲得117 g之標題化合物。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.00(dd,J＝0.8Hz,6.8Hz,3H),1.06(s,9H),2.00－2.09(m,2H),3.50－3.65(m,4H),7.36－7.46(m,6H),7.65－7.68(m,4H).
第三丁基(S)－5－(第三丁基二苯基矽烷氧基)－2－(二乙氧基磷醯基)－4－甲基戊酸酯之合成 在冰冷卻下，將二乙基膦醯乙酸第三丁酯(64 g)於THF(100 mL)中之溶液，逐滴添加至氫化鈉(含有40%礦物油，13.2 g)於THF(400 mL)中之懸浮液中，以及在室溫下攪拌反應混合物75分鐘。將((R)－3－溴－2－甲基丙氧基)－第三丁基二苯基矽烷(99.4 g)於THF(100 mL)中之溶液，逐滴添加至反應混合物，其接著在迴流下加熱23小時。將冰水添加至反應混合物，接著利用乙酸乙酯萃取。利用鹽水沈沖洗有機層，在無水硫酸鎂上乾燥，以及接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(洗脫溶劑：庚烷－乙酸乙酯系統)，獲得74.6 g之標題化合物。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.91－0.95(m,3H),1.05(s,9H),1.29－1.35(m,6H),1.45(s,9H),1.68－1.79(m,1H),1.83－2.04(m,1H),2.16－2.26(m,1H),2.95－3.14(m,1H),3.46－3.51(m,2H),4.09－4.17(m,4H),7.35－7.42(m,6H),7.63－7.67(m,4H).
(E)－(S)－5－(第三丁基二苯基矽烷氧基)－2－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－甲基戊酸第三丁酯之合成 在氮氣氣體環境中，在－70℃下，將(4S)－5－(第三丁基二苯基矽烷氧基)－2－(二乙氧基磷醯基)－4－甲基戊酸第三丁酯於THF(50 mL)中之溶液，添加至第三丁醇鉀(3.3 g)於THF(50 mL)中之溶液中，以及攪拌反應混合物40分鐘。在－70℃下，將3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛(6 g)於THF(50 mL)中之溶液，添加至反應混合物，以及攪拌反應混合物100分鐘，以及在室溫下攪拌隔夜。將水添加至反應混合物，接著利用乙酸乙酯萃取。利用鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鎂上乾燥，以及接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(洗脫溶劑：庚烷－乙酸乙酯系統)，獲得9.34 g之標題化合物。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.55(s,9H),1.99－2.08(m,2H),2.30(s,3H),2.63－2.71(m,2H),3.59(t,J＝6.4Hz,2H),3.87(s,3H),6.93(m,1H),7.00(d,J＝1.2Hz,1H),7.09(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.72(m,1H).
(E)－(S)－5－氯－2－[3－氟－4－(4－甲基咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－甲基戊酸第三丁酯之合成 在冰冷卻下，將TBAF(於THF中之1 M溶液，22.8 mL)添加至(E)－(S)－5－(第三丁基二苯基矽烷氧基)－2－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－甲基戊酸第三丁酯(9.34 g)於THF(100 mL)中之溶液中，以及在室溫下攪拌反應混合物4小時。將冰水添加至反應混合物中，接著利用乙酸乙酯萃取。利用鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鎂上乾燥，以及接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(洗脫溶劑：庚烷－乙酸乙酯系統)，以及收集目標的析出液部分並濃縮，獲得無色油狀物(4.2 g)。將三苯基膦(3.15 g)溶解於無色油狀物於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中。在冰冷卻下，將N－氯琥珀醯亞胺(1.47 g)添加至反應溶液，以及在0℃下攪拌反應混合物1小時。將冰水添加至反應混合物，接著利用氯仿萃取。利用鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鎂上乾燥，以及接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(載體：Chromatorex NH；洗脫溶劑：庚烷－乙酸乙酯系統)，獲得2.84 g之標題化合物。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.96(d,J＝6.8Hz,3H),1.55(s,9H),2.12－2.22(m,1H),2.49(dd,J＝14Hz,8Hz,1H),2.74(dd,J＝14Hz,6.4Hz,1H),3.37－3.46(m,2H),7.00－7.02(m,1H),7.22－7.29(m,1H),7.38(t、J＝8Hz,1H),7.56(s,1H),7.77(t、J＝1.6Hz,1H).
(E)－(S)－5－氯－2－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}－4－甲基戊酸鹽酸酯之合成 在室溫下，攪拌(E)－(S)－5－氯－2－[3－氟－4－(4－甲基咪唑－1－基)苯基]亞甲基]－4－甲基戊酸第三丁酯(2.84 g)於三氟乙酸(20 mL)中之溶液1小時。在減壓下濃縮反應混合物，將乙酸乙酯(10 mL)及4 N鹽酸於乙酸乙酯(10 mL)中之溶液添加至殘餘物中，以及在減壓下濃縮反應溶液。重覆此操作二次。將乙醚添加至殘餘物，以及利用刮勺刮取反應混合物。藉由過濾收集固化且沈澱的不溶性物質，獲得2.05 g之標題化合物。化合物之特性值如下。
ESI－MS；m/z 337[M＋ ＋H].
(E)－(S)－3－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}－1－[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]－5－甲基哌啶－2－酮之合成 在室溫下，將DIEA(0.47 mL)、WSC(257 mg)及HOBT(181 mg)添加至(E)－(S)－5－氯－2－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}－4－甲基戊酸鹽酸酯(250 mg)及(1R,2R)－1－胺基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙－2－醇鹽酸酯(243 mg)於DMF(5 mL)中之懸浮液中，以及在室溫下攪拌反應溶液1小時。將乙酸乙酯添加至反應溶液，其接著依序利用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和氯化銨溶液及鹽水沖洗。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層，以及接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DMF(8 mL)中。在0℃下添加60%氫化鈉(32 mg)，以及在0℃下攪拌反應溶液1小時。將乙酸乙酯添加至反應溶液中，其接著依序利用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和氯化銨溶液及鹽水沖洗。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層，以及接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(載體：Chromatorex NH；洗脫溶劑：庚烷－乙酸乙酯系統→乙酸乙酯－甲醇系統)，獲得176 mg之標題化合物。化合物之特性值如下。
ESI－MS；m/z 488[M＋ ＋H].
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.03(d,J＝6.8Hz,3H),1.32(d,J＝6.4Hz,3H),1.86－2.00(m,1H),2.31(s,3H),2.39(ddd,J＝15.6,11.6,2.8Hz,1H),2.65(brs,1H),2.93(br d,J＝15.6,3.6Hz,1H),3.20－3.29(m,2H),4.44－4.53(m,1H),5.32(d,J＝7.2Hz,1H),6.99－7.02(m,1H),7.05－7.11(m,2H),7.22－7.30(m,2H),7.39(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.75－7.78(m,1H),7.81(brs,1H).
實施例85
(E)－3－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}－1－[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]哌啶－2－酮之合成
在室溫下，將4 N氫氯酸於二噁烷(10 mL)中之溶添加至[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]胺基甲酸第三丁酯(2.85 g)於二噁烷(10 mL)之溶液中，以及在室溫下攪拌反應溶液5小時。在室溫下，將己烷(80 mL)添加至反應溶液中，以及在室溫下攪拌反應溶液20分鐘。藉由過濾分離所得固體，獲得(1R,2R)－1－胺基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙－2－醇鹽酸酯(2.16 g)。在室溫下，將DIEA(1.59 mL)、WSC(880 mg)及HOBT(620 mg)添加至(E)－5－氯－2－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}戊酸三氟乙酸酯(1.00 g)及(1R,2R)－1－胺基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙－2－醇鹽酸酯(664 mg)於DMF(25 mL)中之溶液中，以及在室溫下攪拌反應溶液1小時。將乙酸乙酯添加至反應溶液中，其接著依序利用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和氯化銨溶液及鹽水沖洗有機層。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層，以及接著在減壓下濃縮。利用庚烷沖洗所得固體，獲得(E)－5－氯－2－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}戊酸[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]醯胺(1.10 g)。將(E)－5－氯－2－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}戊酸[(1R,2R)－2－羥基－1－(3,4,5－三氟苯基)丙基]醯胺(1.10 g)溶解於DMF(25 mL)中。在室溫下，將60%氫化鈉(104 mg)添加至反應溶液中，以及在室溫下攪拌反應溶液1小時。將乙酸乙酯添加至反應溶液，其接著依序利用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和氯化銨溶液及鹽水沖洗。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層，以及接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(載體：Chromatorex NH；洗脫溶劑：庚烷－乙酸乙酯系統→乙酸乙酯－甲醇系統)，利用乙酸乙酯及庚烷固化，以及藉由過濾分離，獲得780 mg之標題化合物。化合物之特性值如下。
ESI－MS；m/z 474[M＋ ＋H].
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.31(d,J＝6.0Hz,3H),1.77－1.98(m,2H),2.31(d,J＝0.8Hz,3H),2.73(brd,J＝6.4Hz,1H),2.77－2.85(m,2H),3.27(ddd,J＝12.4,7.2,4.0Hz,1H),3.54(ddd,J＝12.4,8.0,4.0Hz,1H),4.43－4.53(m,1H),5.28(d,J＝7.6Hz,1H),6.99－7.02(m,1H),7.04－7.12(m,2H),7.23－7.31(m,2H),7.38(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.75－7.77(m,1H),7.80－7.83(m,1H).
實施例86
(E)－1－[(1R,2R)－1－(3,4－二氟苯基)－2－羥丙基]－3－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}哌啶－2－酮之合成
在室溫下，將4 N氫氯酸於乙酸乙酯(10 mL)中之溶液，添加至[(1R,2R)－1－(3,4－二氟苯基)－2－羥丙基]胺基甲酸第三丁酯(960 mg)於甲醇(10 mL)中之溶液，以及在室溫下攪拌反應溶液30分鐘。在減壓下濃縮反應溶液，獲得(1R,2R)－1－胺基－1－(3,4－二氟苯基)丙－2－醇鹽酸酯(747 mg)。在室溫下，將DIEA(1.59 mL)、WSC(880 mg)及HOBT(620 mg)添加至(E)－5－氯－2－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}戊酸三氟乙酸酯(1.00 g)及(1R,2R)－1－胺基－1－(3,4－二氟苯基)丙－2－醇鹽酸酯(612 mg)於DMF(20 mL)中之溶液中，以及在室溫下攪拌反應溶液1小時。將乙酸乙酯添加至反應溶液，其接著依序利用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和氯化銨溶液及鹽水沖洗。在硫酸鎂上乾燥所得之有機層及接著在減壓下濃縮。利用庚烷沖洗所得固體，獲得(E)－5－氯－2－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}戊酸[(1R,2R)－1－(3,4－二氟苯基)－2－羥丙基]醯胺(977 mg)。將(E)－5－氯－2－{1－[3－氟－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]亞甲基}戊酸[(1R,2R)－1－(3,4－二氟苯基)－2－羥丙基]醯胺(977 mg)溶解於DMF(25 mL)中。在室溫下將60%氫化鈉(95 mg)添加至反應溶液中，以及在室溫下攪拌反應溶液30分鐘。將水添加至反應溶液，接著利用乙酸乙酯萃取。在硫酸鎂上乾燥所得之萃取物，以及接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(載體：Chromatorex NH；洗脫溶劑：乙酸乙酯－甲醇系統)，利用乙酸乙酯及庚烷萃取，以及藉由過濾分離，獲得740 mg之標題化合物。化合物之特性值如下。
ESI－MS；m/z 456[M＋ ＋H].
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.30(d,J＝6.0Hz,3H),1.74－1.96(m,2H),2.31(d,J＝0.4Hz,3H),2.68－2.85(m,3H),3.19－3.28(m,1H),3.47－3.56(m,1H),4.43－4.52(m,1H),5.36(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(s,1H),7.10－7.18(m,2H),7.21－7.29(m,3H),7.36(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),7.75(brs,1H),7.80(brs,1H).
利用相同方法獲得表3－1、表3－2及表3－3中之化合物。
表3－1
實施例106
(Z)－(6S,8aR)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯亞甲基]－6－(3,4,5－三氟苯基)四氫吡咯並[2,1－c][1,4]噁嗪－4－酮之合成
(2R,5S)－5－(3,4,5－三氟苯基)吡咯烷－2－羧酸乙酯之合成 在－40℃下，於20分鐘內，於(R)－5－氧代吡咯烷－1,2－二羧酸1－第三丁酯2－乙酯(CAS No.128811－48－3；4.1 g)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中，逐滴添加溴化3,4,5－三氟苯基鎂(於乙醚中之0.35 M溶液；55 mL)，以及在－40℃下攪拌反應溶液5小時。將飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯添加至溶液中。將反應溶液加熱至室溫，以及分離有機層。利用鹽水沖洗所得之有機層，在無水硫酸鎂上乾燥，以及接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(庚烷→庚烷：乙酸乙酯＝1：1)，獲得4.8 g之(R)－2－第三丁氧羰基胺基－5－氧代－5－(3,4,5－三氟苯基)戊酸乙酯。將4 N鹽酸於乙酸乙酯(30 mL)中之溶液，添加至所得之(R)－2－第三丁氧羰基胺基－5－氧代－5－(3,4,5－三氟苯基)戊酸乙酯於乙酸乙酯(30 mL)中之溶液中，以及攪拌溶液15小時。在減壓下濃縮反應溶液。將乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液添加至殘餘物中，以及分離有機層。在無水硫酸鎂上乾燥所得之有機層，以及接著在減壓下濃縮。將10%披鈀碳(100 mg)添加至殘餘物於乙酸乙酯(50 mL)中之溶液中，以及在1 atm之氫氣流下攪拌反應溶液6小時。經由矽藻土過濾反應溶液，以及在減壓下濃縮濾液，獲得2.91 g之標題化合物。化合物之特性值如下。
ESI－MS；m/z 274[M＋ ＋H].
[(2R,5S)－5－(3,4,5－三氟苯基)吡咯烷－2－基]甲醇之合成 在－15℃下，在1小時內，將LAH(483 mg)添加至(2R,5S)－5－(3,4,5－三氟苯基)吡咯烷－2－羧酸乙酯(2.91 g)於THF(50 mL)中之溶液中。在－15℃下攪拌反應溶液19小時。將水(0.5 mL)、5 N氫氧化鈉溶液(0.5 mL)及水(1.5 mL)依序添加至反應溶液，以及在室溫下攪拌混合物30分鐘。經由矽藻土過濾反應溶液，以及在減壓下濃縮濾液，獲得2.4 g之標題化合物。化合物之特性值如下。
ESI－MS；m/z 232[M＋ ＋H].
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.51－1.63(m,1H),1.66－1.77(m,1H),1.89－2.00(m,1H),2.10－2.20(m,1H),3.43(dd,J＝10.0,5.6Hz,1H),3.47－3.55(m,1H),3.64(dd,J＝10.0,3.6Hz,1H),4.23(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(t,J＝8.0Hz,2H).
(Z)－(6S,8aR)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯亞甲基]－6－(3,4,5－三氟苯基)四氫吡咯並[2,1－c][1,4]噁嗪－4－酮之合成 利用與實施例41相同之方法，自作為起始材料之[(2R,5S)－5－(3,4,5－三氟苯基)吡咯烷－2－基]甲醇，獲得521 mg之標題化合物。化合物之特性值如下。
ESI－MS；m/z 470[M＋ ＋H].
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.71－1.82(m,1H),1.92－1.98(m,1H),2.10－2.20(m,2H),2.30(s,3H),2.37－2.48(m,1H),3.86(s,3H),4.09－4.13(m,1H),4.68(d,J＝8Hz,1H),5.14(d,J＝9.2Hz,1H),6.75(s,1H),6.84(dd,J＝8.4Hz,6.4Hz,2H),6.93－6.94(m,1H),7.21(d,J＝8Hz,1H),7.37－7.41(m,2H),7.72(d,J＝1.2Hz,1H).
實施例107
(6S,9aR)－6－(4－氯苯基)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]－(Z)－亞甲基}六氫吡啶並[2,1－c][1,4]噁嗪－4－酮之合成
(2R,6S)－6－(4－氮苯基)哌啶－2－羧酸甲酯之合成 在氮氣氣體環境中，在－78℃下，在20分鐘內，於1－第三丁基(R)－6－氧代哌啶－1,2－二羧酸酯(CAS No.183890－36－0，9.00 g)於THF(120 ml)中之溶液中，添加溴化4－氯苯基鎂(於乙醚中之1.0 M溶液，42 ml)。在－78℃至－40℃下攪拌反應溶液1.5小時，以及接著在40℃下利用飽和氯化銨溶液驟冷。將水添加至反應溶液，接著利用乙酸乙酯萃取。在硫酸鎂上乾燥所得之萃取物，以及接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(洗脫溶劑：庚烷－乙酸乙酯系統)，獲得甲基(R)－2－第三丁氧羰基胺基－6－(4－氯苯基)－6－氧代己酸酯(9.53 g)。在室溫下，將4 N氫氯酸於乙酸乙酯(90 ml)中之溶液，添加至(R)－2－第三丁氧羰基胺基－6－(4－氯苯基)－6－氧代己酸甲酯(9.53 g)於乙酸乙酯(90 ml)之溶液，以及在室溫下攪拌反應溶液12小時。在減壓下濃縮反應溶液，以及利用飽和碳酸氫鈉溶液使殘餘物為鹼性。接下來，將氯仿添加至殘餘物中，以及在室溫下攪拌2小時。分離有機層，在硫酸鎂上乾燥所得之萃取物，以及接著在減壓下濃縮。在0℃下，將氰硼氫化鈉(3.29 g)及接著乙酸(4.27 ml)添加至殘餘物於甲醇(150 ml)中之溶液中，以及在0℃下攪拌反應溶液1小時，以及在室溫下攪拌1小時。將飽和碳酸氫鈉溶液添加至反應溶液，接著利用氯仿萃取。在硫酸鎂上乾燥所得之萃取物，以及接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(洗脫溶劑：庚烷－乙酸乙酯系統)以及利用庚烷－二異丙醚系統固化，獲得2.47 g之標題化合物。化合物之特性值如下。
ESI－MS；m/z 254[M＋ ＋H].
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.38－1.60(m,3H),1.72－1.78(m,1H),1.96－2.03(m,1H),2.05－2.12(m,1H),2.17(brs,1H),3.49(dd,J＝10.8,2.8Hz,1H),3.63(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),3.73(s,3H),7.25－7.34(m,4H).
[(2R,6S)－6－(4－氯苯基)哌唑－2－基]甲醇之合成 在氮氣氣體環境中，將氫化鋁鋰(508 mg)懸浮於THF(50 mL)中。在－20℃下，將(2R,6S)－6－(4－氯苯基)哌啶－2－羧酸甲酯(2.47 g)添加至懸浮液中，以及在－20℃下攪拌反應溶液1小時。在－20℃下，依序將水(0.51 ml)、5 N氫氧化鈉溶液(0.51 ml)及水(1.53 ml)添加至反應溶液，以及在室溫下攪拌反應溶液15分鐘。將乙酸乙酯添加至反應溶液。接下來，經由矽藻土過濾反應溶液，以及在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(載體：Chromatorex NH；洗脫溶劑：庚烷－乙酸乙酯系統)，獲得1.90 g之標題化合物。化合物之特性值如下。
ESI－MS；m/z 226[M＋ ＋H].
(6S,9aR)－6－(4－氯苯基)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]－(Z)－亞甲基}六氫吡唑並[2,1－c][1,4]噁嗪－4－酮之合成 利用與實施例40相同之方法，自[(2R,6S)－6－(4－氯苯基)哌啶－2－基]甲醇(270 mg)，獲得199 mg之標題化合物。化合物之特性值如下。
ESI－MS；m/z 464[M＋ ＋H].
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.39－1.54(m,2H),1.66－1.77(m,2H),2.14－2.25(m,2H),2.30(s,3H),3.86(s,3H),4.03－4.13(m,2H),4.35(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),5.37(t,J＝4.0Hz,1H),6.83(s,1H),6.93(s,1H),7.20－7.23(m,3H),7.30－7.33(m,2H),7.36－7.40(m,2H),7.73(s,1H).
實施例108
(6R,9aR)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]－(Z)－亞甲基}－6－(3,4,5－三氟苯基)四氫[1,4]噁嗪並3,4－c][1,4]噁嗪－4－酮之合成
(S)－5－苯甲氧基甲基嗎啉－3－酮之合成 在冰冷卻下，將溴乙醯氯(5.06 mL)添加至(R)－(＋)－2－胺基－3－苯甲氧基－1－丙醇(10 g)於甲苯(100 mL)中之溶液以及2 N氫氧化鈉溶液(100 mL)之混合溶液中。在0℃下攪拌反應溶液30分鐘，以及接著在60℃下攪拌1小時。使反應溶液回溫至室溫。接下來，將甲苯－THF(1：1)混合溶液添加至反應溶液，以及分離有機層。在無水硫酸鎂上乾燥所得之有機層，以及接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(洗脫溶劑：庚烷－乙酸乙酯系統)，獲得1.36 g之標題化合物。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：3.42(t,J＝9.2Hz,1H),3.54(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),3.62(dd,J＝12.0,6.0Hz,1H),3.75(m,1H),3.86(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),4.12(d,J＝16.8Hz,1H),4.18(d,J＝16.8Hz,1H),4.53(s,2H),6.29(brs,1H),7.28－7.40(m,5H).
(S)－3－苯甲氧基甲基－5－氧代嗎啉－4－羧酸第三丁酯之合成 將TEA(1.72 mL)、4－二甲基胺基吡啶(189 mg)及二碳酸二第三丁酯(2.02 g)添加至(S)－5－苯甲氧基甲基嗎啉－3－酮(1.36 g)於乙腈(25 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應溶液2小時。接下來，將鹽水及乙酸乙酯添加至反應溶液中，以及分離有機層。在無水硫酸鎂上乾燥所得之有機層，以及接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(洗脫溶劑：庚烷－乙酸乙酯系統)，獲得1.65 g之標題化合物。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.50(s,9H),3.57(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),3.68－3.75(m,2H),4.08－4.28(m,4H),4.53(d,J＝12.0Hz,1H),4.58(d,J＝12.0Hz,1H),7.25－7.36(m,5H).
{(S)－1－苯甲氧基甲基－2－[2－氧代－2－(3,4,5－三氟苯基)乙氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯之合成 在40℃下，在10分鐘內，於鎂(249 mg)於乙醚(5 mL)中之懸浮液中，逐滴添加1－溴－3,4,5－三氟苯(446 μL)，以及在40℃下攪拌反應溶液1小時。在－40℃下，在10分鐘內，將此懸浮液逐滴添加至(S)－3－苯甲氧基甲基－5－氧代嗎啉－4－羧酸第三丁酯(1.1 g)於四氫呋喃(30 mL)之溶液中，以及在－40℃下攪拌反應溶液1小時。在－40℃下，將飽和氯化銨溶液小部分小部分地添加至溶液中，以及使反應溶液回溫至室溫。將乙酸乙酯添加至反應溶液中，以及分離有機層。利用鹽水沖洗所得之有機層，以及在無水硫酸鎂上乾燥，以及在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(庚烷－乙酸乙酯系統)，獲得952 mg之標題化合物。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：1.43(s,9H),3.54(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),3.61－3.71(m,3H),3.96(m,1H),4.51(s,2H),4.61(s,2H),5.02(m,1H),7.21－7.35(m,5H),7.50－7.62(m,2H).
[(3S,5R)－5－(3,4,5－三氟苯基)嗎啉－3－基]甲醇之合成 在室溫下，將4 N鹽酸於乙酸乙酯(30 mL)中之溶液，添加至(S)－1－苯甲氧基甲基－2－[2－氧代－2－(3,4,5－三氟苯基)乙氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(3.55 g)於乙酸乙酯(30 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應溶液1小時，以及接著在減壓下濃縮。將10%披鈀碳(含有50%水，167 mg)添加至所得殘餘物於甲醇(50 mL)中之溶液中，以及在氫氣氣體環境中，在室溫下攪拌反應溶液18小時。藉由過濾去除反應溶液中的披鈀碳，以及接著在減壓下濃縮濾液。將飽和碳酸氫鈉溶液及乙酸乙酯添加至所得之殘餘物，以及分離有機層。利用鹽水沖洗有機層。在無水硫酸鎂上乾燥所得之有機層，以及接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(洗脫溶劑：庚烷－乙酸乙酯系統)，獲得1.52 g之標題化合物。化合物之特性值如下。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：3.13－3.22(m,2H),3.34(dd,J＝10.8,10.4Hz,1H),3.53(dd,J＝10.8,6.4Hz,1H),3.67(dd,J＝10.8,4.0Hz,1H),3.77(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),3.85(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),3.96(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),7.02－7.25(m,2H).
(6R,9aR)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]－(Z)－亞甲基}－6－(3,4,5－三氟苯基)四氫[1.4]噁嗪並3,4－c][1,4]噁嗪－4－酮之合成 利用與實施例40相同之方法，自[(3S,5R)－5－(3,4,5－三氟苯基)嗎啉－3－基]甲醇(250 mg)，獲得標題化合物(110 mg)。化合物之特性值如下。
ESI－MS；m/z 486[M＋ ＋H].
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.28(s,3H),3.46－3.55(m,1H),3.64(dd,J＝7.6,12.4Hz,1H),3.83(s,3H),4.06－4.26(m,3H),4.30(m,1H),4.36(dd,J＝2.4,10.4Hz,1H),4.74(dd,J＝4.4,7.2Hz,1H),6.77(s,1H),6.91(brs,1H),6.95－6.99(m,2H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.31－7.34(m,2H),7.70(d,J＝0.8Hz,1H).
實施例109
(6R,9aR)－6－(3,4－二氟苯基)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]－(Z)－亞甲基}四氫[1,4]噁嗪並3,4－c][1,4]噁嗪－4－酮之合成
利用與實施例108相同之方法，自[(3S,5R)－5－(3,4－二氟苯基)嗎啉－3－基]甲醇(338 mg)，獲得185 mg之標題化合物。化合物之特性值如下。
ESI－MS；m/z 468[M＋ ＋H].
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.29(s,3H),3.53(dd,J＝11.2,11.2Hz,1H),3.68(dd,J＝12.0,7.2Hz,1H),3.84(s,3H),4.04－4.21(m,3H),4.27－4.37(m,2H),4.80(dd,J＝7.2,4.4Hz,1H),6.78(s,1H),6.91(s,1H),7.06－7.20(m,4H),7.31－7.34(m,2H),7.70(s,1H).
實施例110
(6R,9aR)－6－(4－氟苯基)－3－{1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]－(Z)－亞甲基}四氫[1,4]噁嗪並3,4－c][1,4]噁嗪－4－酮之合成
利用與實施例108相同之方法，自[(3S,5R)－5－(4－氟苯基)嗎啉－3－基]甲醇(311 mg)，獲得242 mg之標題化合物。化合物之特性值如下。
ESI－MS；m/z 450[M＋ ＋H].
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.29(s,3H),3.55(dd,J＝11.6,11.6Hz,1H),3.72(dd,J＝12.0,7.6Hz,1H),3.83(s,3H),4.02－4.21(m,3H),4.30－4.36(m,2H),4.85(dd,J＝7.6,4.0Hz,1H),6.79(s,1H),6.91(s,1H),7.03－7.07(m,2H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.30－7.34(m,4H),7.70(s,1H).
實施例111
(6R,9aR)－6－(4－氯苯基)－3－[1－[3－甲氧基－4－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)苯基]－(Z)－亞甲基]四氫[1,4]噁嗪並[3,4－c]噁嗪－4－酮之合成
利用與實施例108相同之方法，自[(3S,5R)－5－(4－氯苯基)嗎啉－3－基]甲醇(470mg)，獲得標題化合物(357mg)。化合物之特性值如下。.
ESI－MS；m/z 466[M＋ ＋H].
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)：2.29(s,3H),2.52(t,J＝11.2Hz,1H),3.68(dd,J＝12.4,8.0Hz,1H),3.83(s,3H),4.04(dd,J＝11.2,4.4Hz,1H),4.09－4.20(m,2H),4.26－4.36(m,2H),4.81(dd,J＝7.6,4.4Hz,1H),6.78(s,1H),6.91(s,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.23－7.34(m,6H),7.70(s,1H).
本發明進行下述試驗以致能顯現本發明之通式(I)之化合物的實用性。
試驗實施例1
取自胎鼠腦部之神經元培養物中Aβ胜肽的定量 (1)鼠初級神經元培養物 初級神經元培養物係由胚胎期第18天的威斯達大鼠(Wistar rat)(Charles River Japan，橫濱，日本)的大腦皮質製備而得。尤其，胚胎係由乙醚麻醉下的懷孕大鼠無菌地移出。使腦與胚胎分離，並將腦理浸在冰冷之L－15培養基(舉例而言，Invitrogen Corp.Cat #11415－064，Carlsbad，CA，USA，或SIGMA L1518，St.Louis.MO，USA)中。在立體顯微鏡下自腦收集大腦皮質。將收集的大腦皮質片段在37℃下，於一溶液中進行酶處理30分鐘，該溶液含有0.25%胰蛋白酶(Invitrogen Corp.，Cat #15050－065，Carlsbad，CA，USA)及0.01%DNA(Sigma D5025，St.Louis，MO，USA)，以容許細胞分散。在此，藉由添加去活化馬血清來終止反應。將經處理之溶液在1500 rpm下離心5分鐘，以去除上層清液。將5－10 ml之培養基添加至所得之細胞團塊中。使用添加有2%B－27添加物(Invitrogen Corp.，Carlsbad，CA，USA)、25 μM 2－巰基乙醇(2－ME，WAKO，139－06861，大阪，日本)、0.5 mM之L－麩胺酸(Invitrogen Corp.，Cat # 25030－081，Carlsbad，CA，USA)，以及抗生素－抗黴菌藥物(Invitrogen Corp.，Cat # 15240－062，Carlsbad，CA，USA)之Neurobasal mediumT M (Invitrogen Corp.，Carlsbad，CA，USA)作為培養基(Neurobasal/B27/2－ME)。然而，未添加2－ME的培養基(Neurobasal/B27)係用於分析中。藉由溫和的吸量管抽吸添加有培養基的細胞團塊，使細胞再分散。透過40－μm之耐綸篩網(Cell Strainer，Cat # 35－2340，Becton Dickinson Labware，Franklin Lakes，NJ，USA)，濾除剩餘的細胞團塊，以及因此獲得神經元細胞懸浮液。利用該培養基稀釋神經元細胞懸浮液，並接著在預先塗覆有聚－L或D－離胺酸之96－井聚苯乙烯微量盤(Falcon Cat # 35－3075，Becton Dickinson Labware，Franklin Lakes，NJ，USA)，其係利用下文所示之方法塗覆有聚－L－離胺酸，或BIOCOATT M 細胞環境，聚－D－離胺酸細胞用製品96－井微量盤，Cat # 35－6461，Becton Dickinson Labware，Franklin Lakes，NJ，USA)中，以100 μl/井的體積進行平板接種，以獲得初始細胞密度5×105 細胞/平方公分。聚－L－離胺酸塗覆係依下述內容進行。利用0.15 M硼酸鹽緩衝液(pH 8.5)無菌地製備100 μg/ml之聚－L－離胺酸(SIGMA P2636，St.Louis，MO，USA)溶液。將溶液以100 μl/井的量添加至96－井聚苯乙烯培養盤中，並在室溫下培養1小時或以上，或在4℃下培養隔夜或更長的時間。利用無菌水沖洗4次或更多次，並接著乾燥，或利用例如無菌PBS或培養基清洗，並用於平板接種細胞。將平板接種的細胞在37℃、5%CO2 －95%空氣之培養盤中培養一天，以新鮮的Neurobasal/B27/2－ME換掉全部量的培養基，以及接著將細胞再培養3天。
(2)化合物之添加 在培養的第4天依下述方式添加藥劑至培養盤中。自井中去除全部量的培養基，以及以180 μl/井的量添加不含2－ME且含有2%B－27(Neurobasal/B27)之培養基。利用Neurobasal/B27稀釋測試化合物之二甲亞碸(在下文中縮寫為DMSO)溶液，以致於最初濃度為最終濃度的10倍。以20 μl/井的量添加稀釋液，並培養基充分攪拌。DMSO的最終濃度為1%或更低。於對照組中僅添加DMSO。
(3)取樣 細胞於添加化合物後培養3天，以及收集全部量的培養基。所得之培養基係作為ELISA樣品。樣品在未稀釋下用於Aβx－42測量，以及利用供進行Aβx－40測量之ELISA套組配備的稀釋液稀釋成5倍。
(4)細胞存活率的評估 利用MTT分析評估細胞存活率。MTT分析係根據下述方法進行分析。於收集培養基後，將預熱之培養基以100 μl/井的量添加至井中。將溶解於D－PBS(－)(杜比克氏磷酸鹽緩衝食鹽水(Dulbecco's phosphate buffered Saline)，SIGMA D8537，ST.Louis，MO，USA)中的8 mg/ml之MTT(SIGMA M2128，St.Louis，MO，USA)溶液，以8 μl/井之量添加，且在37℃、5% CO2 －95%空氣之培養箱中培養20分鐘。以100 μl/井之量添加MTT溶解緩衝液，以及在37℃、5% CO2 －95%空氣之培養箱中，MTT甲臢(formazan)結晶充分溶解。接下來，在550 nm下測量每一井之吸光值。MTT溶解緩衝液係如下述般製備。將100 g的SDS(十二烷基磺酸鈉)(舉例而言，十二烷基硫酸鈉，WAKO 191－07145，大阪，日本)，溶解於250 ml之N,N'－二甲基甲醯胺(舉例而言，WAKO 045－02916，大阪，日本)與250 ml之蒸餾水的混合溶液中，於溶液中進一步添加分別為350 μl之濃鹽酸及濃乙酸，以容許最終pH約4.7。
在測量時，未平板接種任何細胞且僅含有培養基及MTT溶液的井係設定為基礎值(bkg)。將測量值分別代入下述公式,包括減去bkg值。因此，計算相對於對照組(未用藥劑處理的組，CTRL)的比例(占CTRL的百分比)，以比較及評估細胞存活率。
占CTRL的百分比＝(A550_樣品－A550_bkg)/(A550_CTRL－A550_bkg)×100(A550_樣品：樣品井在550 nm下的吸光度；A550_bkg：基礎井在550 nm下的吸光度；A550_CTRL：對照組在550 nm下的吸光度)。
(5)Aβ ELISA 對Aβ ELISA而言，使用取自於Wako Pure Chemical Industries,Ltd之人/大鼠β澱粉樣蛋白質(amyloid)(42)之ELISA套組Wako(#290－62601)及人/大鼠β澱粉樣蛋白質(amyloid)(40)ELISA套組Wako(#294－62501)，或取自於Immuno－Biological Laboratories,Co.,Ltd.(IBL Co.,Ltd.)之人澱粉樣蛋白質(amyloid)β(1－42)分析套組(#27711)及人澱粉樣蛋白質(amyloid)β(1－40)分析套組(#27713)。方法係描述於製造商所建議的草案中(方法描述於附帶文件中)。然而，Aβ校正曲線係利用β －澱粉樣蛋白質胜肽1－42、大鼠及β －澱粉樣蛋白質胜肽1－40、大鼠(Calbiochem，#171596[Aβ4 2 ]，#171593[Aβ4 0 ])來產生。
(6)結果 結果顯示於表4－1、表4－2及表4－3中，以相對於對照組之培養基中的Aβ濃度的百分比來表示(占CTRL的百分比)。
表4－1、表4－2及表4－3的結果，確認本發明之化合物具有降低Aβ42產生之活性。
試驗實施例2
對大白鼠之腦脊髓液、腦及血漿中澱粉樣蛋白質β(amvloid β)產生之影響 在實驗開始的前一天(第0天)，將動物移至實驗室。利用油性筆在動物的尾巴預先指定臨時個別的編號。測量動物之體重，以及進行分配處理。因此，對動物再次指定個別編號。自實驗開始(第1天)，對大白鼠強迫口服投藥載劑或樣品三天，每天一次(5 mL/kg)。於最終口服投藥後6小時，對大白鼠腹腔投藥寧必妥(Nembutal)(Dainippon Pharmaceutical Co.,Ltd.,Osaka)(50 mg/kg)。在麻醉下，切入頸部的後部，以及將25G針插入小腦延髓池，以收集100 μL之腦脊髓液。將所收集的腦脊髓液置於含有1 μL之100 mmol/L p－ABSF之試管中，以保存在冰中，以致能防止Aβ之分解。接下來，打開腹腔，以及利用綠頭管針筒自腹主動脈收集約2.5 mL之血液，並保存在冰中。最後，將大白鼠斬首，移出腦並稍微利用鹽水沖洗，接下來測量腦之每一半部的濕重，以及將腦之每一半部置於15 mL之試管中，以及利用液態氮冷凍。將移出的腦樣品超低溫保存直至進行測量。腦脊髓液係在4℃下，以7,000 rpm離心5分鐘，以及接著收集上清液以測量Aβ。血液係在4℃下，以3,000 rpm離心5分鐘，以及接著收集血漿以測量Aβ。
對於Aβ40及Aβ42測量，腦脊髓液或血漿係利用Aβ測量套組配備的稀釋劑來稀釋。將70%甲酸添加至腦組織(右腦)中，添加量為1 mL/100 mg(濕重)之腦，以及將腦組織超音波振盪。於超音波振盪後，利用0.9 mol/L Tris緩衝液(pH 12)，將混合物稀釋20倍，並予以中和。將經中和之液體直接使用於Aβ測量。
根據測量套組附帶的指示測量Aβ。尤其，在中和之前，將100 μL之經稀釋之腦脊髓液，經稀釋之血漿樣品，或原始之腦液，分別添加至具有固相化之Aβ40及Aβ42抗體的微量滴盤。將100 μL之各種不同濃度的Aβ標準溶液分別添加至微量滴盤，以及在4℃下進行反應隔夜。微量滴盤係利用測量套組配備的沖洗溶液來沖洗5次。接下來，將經HRP－標識之二次抗體添加至微量滴盤中，以及在4℃下進行反應1小時。於此反應後，利用相同的沖洗溶液沖洗微量滴盤5次，以及利用TMB溶液染色，以及藉由停止溶液停止染色反應。接下來，藉由SPECTRA MAX 190(Molecular Devices,Sunnyvale,California,USA)測量450 nm下的吸光度。由標準曲線計算每一樣品中的Aβ40及Aβ42濃度。
根據本發明之通式(I)之化合物或其藥理學上可接受之鹽類具有降低Aβ42或其類似物產生之效果。因此，本發明可特別提供一種用於因Aβ所引起的神經退化性疾病，例如阿茲海默症(Alzheimer's disease)或唐氏症候群(Down's syndrome)的預防或治療藥劑。
本發明之通式(I)之化合物具有降低Aβ40及Aβ42產生之效果，因此，因此特別有用於作為因Aβ所引起的神經退化性疾病，例如阿茲海默症(Alzheimer's disease)或唐氏症候群(Down's syndrome)的預防或治療藥劑。

Claims (17)

  1. 一種由式(I)所代表之化合物或其藥理學上可接受之鹽類： 其中(a)R1 、R2 、R3 及R4 係為相同或不同，以及各自代表氫原子或C1-6烷基；X1 代表C1-6伸烷基，其中C1-6伸烷基可由1至3個羥基或C1-6烷基所取代，其中C1-6烷基可由1至3個羥基或C3-13環烷基所取代，該C3-13環烷基係由一起鍵結至C1-6伸烷基之相同碳原子的二個C1-6烷基所形成；Xa 代表甲氧基或氟原子；Xb 代表氧原子；以及Ar1 代表芳基、吡啶基、芳氧基，或吡啶氧基，其可由可由1至3個選自於取代基組群A1之取代基所取代；(b)Ar1 -X1 -代表與苯環縮合之C3-8環烷基，其中在C3-8環烷基上的一伸甲基(methylene group)可由氧原子所取代，該C3-8環烷基可由1至3個羥基及/或 C1-6烷基所取代，以及該苯環可由1至3個選自於取代基組群A1之取代基所取代；以及R1 、R2 、R3 、R4 、Xa ，以及Xb 係如(a)中所定義者；(c)R1 及R2 中之一者與R3 及R4 中之一者為相同或不同，以及各自代表氫原子或C1-6烷基；R1 及R2 中之另一者與R3 及R4 中之另一者與其等分別鍵結之碳原子一起形成C3-8環烷基，其中C3-8環烷基可由1至3個選自於取代基組群A1之取代基所取代；以及X1 、Xa 、Xb 及Ar1 係如(a)或(b)中所定義者；(d)Ar1 -X1 -及R4 與Ar1 -X1 -所鍵結之氮原子及R4 所鍵結的碳原子一起形成4-至8-員之含氮雜環基，其可由芳基或吡啶基所取代，其中在4-至8-員之含氮雜環基上之一伸甲基(methylene group)可由經1或2個選自於取代基組群A1之取代基所取代之伸甲基(methylene group)、可由1或2個選自於取代基組群A1之取代基所取代伸之乙烯基、氧原子，或可由1個選自於取代基組群A1之取代基所取代之亞胺基所取代，以及該芳基或吡啶基可由1至3個選自於取代基組群A1之取代基所取代；Xb 代表氧原子；以及R1 、R2 、R3 及Xa 係如(a)及(b)中之定義；(e)R1 及R2 與其等所鍵結之碳原子一起形成C3-8環烷基；以及R3 、R4 、X1 、Xa 、Xb 及Ar1 係如(a)及(b)中之定義；或(f)R3 及R4 與其等所鍵結之碳原子一起形成C3-8環 烷基；以及R1 、R2 、X1 、Xa 、Xb 及Ar1 係如(a)及(b)中之定義；(取代基組群A1：(1)鹵素原子，(2)羥基，(3)氰基，(4)C3-8環烷基，(5)C3-8環烷基，(6)C1-6烷基，其中C1-6烷基可由1至5個鹵素原子或由一至三個C1-6烷氧基所取代，(7)胺基，其可由一或二個C1-6烷基所取代，其中C1-6烷基可由1至5個鹵素原子所取代，(8)C1-6烷氧基，其中C1-6烷氧基可由1至5個鹵素原子所取代，以及(9)胺基甲醯基，其可由一或二個C1-6烷基所取代，其中C1-6烷基可由1至3個鹵素原子所取代)。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學上可接受之鹽類，其中該化合物係由式(I-a)所代表： 其中R1 、R2 、R3 、R4 、X1 及Ar1 係如申請專利範圍第1項中之定義。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學上可接受之鹽類，其中該化合物係由式(II)所代表： 其中R1 、R2 、R3 、R4 、Xa 及Xb 係如申請專利範圍第1項中之定義；R5 及R6 為相同或不同且各自代表氫原子或C1-6烷基，其中C1-6烷基可由1至3個羥基所取代；以及Ar1-a 代表可由1至3個選自於如申請專利範圍第1項中所定義之取代基組群A1的取代基所取代之苯基或吡啶基。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物或其藥理學上可接受之鹽類，其中該化合物係由式(II-a)所代表： 其中R1 、R2 、R3 及R4 係如申請專利範圍第1項中之定義；以及R5 、R6 及Ar1-a 係如申請專利範圍第3項中之定義。
  5. 如申請專利範圍第3項之化合物或其藥理學上可接受之鹽類，其中該化合物係由式(II-b)所代表： 其中R1 、R2 、R3 及R4 係如申請專利範圍第1項中之定義；以及R5 、R6 及Ar1-a 係如申請專利範圍第3項中之定義。
  6. 如申請專利範圍第3項之化合物或其藥理學上可接受之鹽類，其中該化合物係由式(II-c)所代表： 其中R1 、R2 、R3 及R4 係如申請專利範圍第1中之定義；R7 代表氫原子或C1-6烷基；以及Ar1-a 係如申請專利範圍第3項中之定義。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學上可接受之鹽類，其中該化合物係由式(I-b)所代表： 其中R1 、R2 、R3 及R4 係如申請專利範圍第1項中之定義；R13 及R14 為相同或不同，以及各自代表氫原子或選自於如申請專利範圍第1項中所定義之取代基組群A1的取代基；以及Y代表伸甲基或氧原子。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物或其藥理學上可接受之鹽類，其中R13 及R14 為相同或不同，以及各自代表氫原子、鹵素原子，或C1-6烷氧基。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學上可接受之鹽類，其中該化合物係由式(I-c)所代表： 其中R1 及R2 係如申請專利範圍第1項中之定義；Ar1-c 代表苯基或吡啶基，其可由1至3個取代基所取代，該等取代基為相同或不同且係選自於取代基組群A1；Z1 代表可由1或2個選自於如申請專利範圍第1項中所定 義之取代基組群A1的取代基所取代的伸甲基或伸乙烯基，氧原子，或可由1個選自於取代基組群A1之取代基所取代的亞胺基；以及n及m為相同或不同且各自代表整數0至2。
  10. 如申請專利範圍第9項之化合物或其藥理學上可接受之鹽類，其中Z1 代表伸甲基，其中伸甲基可由1或2個取代基所取代，該等取代基為相同或不同且可選自於C1-6烷基及羥基所組成之組群；以及n及m各自代表1。
  11. 如申請專利範圍第9項之化合物或其藥理學上可接受之鹽類，其中Z1 代表氧原子，以及n及m代表整數1。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學上可接受之鹽類，其中Ar1 代表芳基或吡啶基，或由1至3個鹵素原子所取代之芳基或吡啶基。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學上可接受之鹽類，其中Ar1 代表苯基或吡啶基，或由1至3個鹵素原子所取代之芳基或吡啶基。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學上可接受之鹽類，其中化合物係選自於下述基團：(1)(Z)-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-4-(3,4,5-三氟苯甲基)嗎啉-3-酮，(2)(Z)-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-4-(2,3,4-三氟苯甲基)嗎啉-3-酮，(3)(Z)-(S)-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 苯基]亞甲基]-6-甲基-4-(3,4,5-三氟苯甲基)嗎啉-3-酮，(4)(Z)-(R)-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6-甲基-4-(3,4,5-三氟苯甲基)嗎啉-3-酮，(5)(Z)-(S)-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6-甲基-4-(2,3,4-三氟苯甲基)嗎啉-3-酮，(6)(Z)-(R)-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6-甲基-4-(2,3,4-三氟苯甲基)嗎啉-3-酮，(7)(Z)-4-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6,6-二甲基嗎啉-3-酮，(8)(Z)-(R)-4-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6-甲基嗎啉-3-酮，(9)(Z)-(S)-4-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6-甲基嗎啉-3-酮，(10)(Z)-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-4-[(S)-1-(3,4,5-三氟苯基)乙基]嗎啉-3-酮，(11)(Z)-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-4-[(R)-1-(3,4,5-三氟苯基)乙基]嗎啉-3-酮，(12)(Z)-4-[(S)-苯並二氫吡喃-4-基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6,6-二甲基嗎啉-3-酮，(13)(Z)-(S)-4-[(S)-苯並二氫吡喃-4-基]-2-[1-[3-甲 氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6-甲基嗎啉-3-酮，(14)(Z)-(R)-4-[(S)-苯並二氫吡喃-4-基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6-甲基嗎啉-3-酮，(15)(Z)-(6S,9aR)-6-(4-氟苯基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亞甲基]六氫吡啶並[2,1-c][1,4]噁嗪-4-酮，(16)(Z)-(6R,9aS)-6-(4-氟苯基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亞甲基]六氫吡啶並[2,1-c][1,4]噁嗪-4-酮，(17)(Z)-(S)-4-[(S)-1-(6-氯吡啶-3-基)乙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6-甲基嗎啉-3-酮，(18)(Z)-(S)-4-[(R)-1-(6-氯吡啶-3-基)乙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6-甲基嗎啉-3-酮，(19)(Z)-(S)-4-[(S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6-甲基嗎啉-3-酮，(20)(Z)-(S)-4-[(R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6-甲基嗎啉-3-酮，(21)(Z)-(S)-4-[(S)-1-(2,6-二氟吡啶-3-基)乙 基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6-甲基嗎啉-3-酮，(22)(Z)-(S)-4-[(R)-1-(2,6-二氟吡啶-3-基)乙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6-甲基嗎啉-3-酮，(23)(Z)-(S)-4-[(S)-1-(2,3-二氟吡啶-4-基)乙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6-甲基嗎啉-3-酮，(24)(Z)-(S)-4-[(R)-1-(2,3-二氟吡啶-4-基)乙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6-甲基嗎啉-3-酮，(25)(Z)-(S)-4-[(1R,2R)-2-羥基-1-(3,4,5-三氟苯基)丙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6-甲基嗎啉-3-酮，(26)(Z)-4-[(1R,2R)-2-羥基-1-(3,4,5-三氟苯基)丙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6,6-二甲基嗎啉-3-酮，(27)(Z)-4-[(R)-1-(4-氟苯基)-2-羥乙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6,6-二甲基嗎啉-3-酮，(28)(Z)-(6R)-4-[(1R,2R)-2-羥基-1-(3,4,5-三氟苯基)丙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6-甲基嗎啉-3-酮，(29)(Z)-4-[(1R,2R)-2-羥基-1-(3,4,5-三氟苯基)丙 基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]嗎啉-3-酮，(30)(Z)-4-[(1R,2R)-1-(3,4-二氟苯基)-2-羥丙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]嗎啉-3-酮，(31)(Z)-(S)-4-[(1R,2R)-1-(4-氟苯基)-2-羥丙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6-甲基嗎啉-3-酮，(32)(Z)-4-[(1R,2R)-1-(4-氟苯基)-2-羥丙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6,6-二甲基嗎啉-3-酮，(33)(Z)-(S)-4-[(1R,2R)-1-(3,4-二氟苯基)-2-羥丙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6-甲基嗎啉-3-酮，(34)(Z)-4-[(1R,2R)-1-(3,4-二氟苯基)-2-羥丙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(甲基咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6,6-二甲基嗎啉-3-酮，(35)(Z)-(S)-4-[(S)-2-羥基-1-甲基-1-(3,4,5-三氟苯基)乙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6-甲基嗎啉-3-酮，(36)(Z)-(6S)-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6-甲基-4-[(S)-1-(3,4,5-三氟苯基)乙基]嗎啉-3-酮，(37)(Z)-(6S)-4-[1-(4-氟苯基)-1-甲基乙基]-2-[1-[3- 甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6-甲基嗎啉-3-酮，(38)(Z)-(6S)-4-[1-(4-氟苯基)環丙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6-甲基嗎啉-3-酮，(39)(Z)-(6S,9aR)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亞甲基]-6-(3,4,5-三氟苯基)六氫吡啶並[2,1-c][1,4]噁嗪-4-酮，(40)(Z)-(6S,9aR)-6-(3,4-二氟苯基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亞甲基]六氫吡啶並[2,1-c][1,4]噁嗪-4-酮，(41)(Z)-(6S,9aR)-6-(2,6-二氟吡啶-3-基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亞甲基]六氫吡啶並[2,1-c][1,4]噁嗪-4-酮，(42)(Z)-(S)-4-[(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6-甲基嗎啉-3-酮，(43)(Z)-(S)-4-[(S)-1-(2-氯吡啶-4-基)乙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6-甲基嗎啉-3-酮，(44)(Z)-(S)-4-[(S)-1-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)乙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6-甲基嗎啉-3-酮，(45)(Z)-(S)-4-[(S)-1-(2,6-二氟吡啶-4-基)乙 基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6-甲基嗎啉-3-酮，(46)(Z)-4-[(S)-1-(2-氯吡啶-4-基)乙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6,6-二甲基嗎啉-3-酮，(47)(Z)-4-[(S)-1-(2,6-二氟吡啶-3-基)乙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6,6-二甲基嗎啉-3-酮，(48)(Z)-4-[(S)-1-(6-氟吡啶-3-基)乙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6,6-二甲基嗎啉-3-酮，(49)(Z)-4-[(S)-1-(6-氯吡啶-3-基)乙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6,6-二甲基嗎啉-3-酮，(50)(Z)-4-[(S)-1-(2,3-二氟吡啶-4-基)乙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6,6-二甲基嗎啉-3-酮，(51)(Z)-4-[(S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6,6-二甲基嗎啉-3-酮，(52)(Z)-(R)-4-[(S)-1-(2,6-二氟吡啶-3-基)乙基]-2-[1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6-甲基嗎啉-3-酮，(53)(Z)-(S)-4-(4-氟苯甲基)-2-[1-[3-氟-4-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6-甲基嗎啉-3-酮，(54)(Z)-2-[1-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-4-[(S)-1-(4-三氟苯基)乙基]-6,6-二甲基嗎啉-3-酮，(55)(Z)-4-[(S)-苯並二氫吡喃-4-基]-2-[1-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6,6-二甲基嗎啉-3-酮，(56)(Z)-(S)-4-[(S)-苯並二氫吡喃-4-基]-2-[1-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6-甲基嗎啉-3-酮，(57)(Z)-(S)-2-[1-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-4-[(1R,2R)-2-羥基-1-(3,4,5-三氟苯基)丙基]-6-甲基嗎啉-3-酮，(58)(Z)-(S)-4-[(1R,2R)-1-(3,4-二氟苯基)-2-羥丙基]-2-[1-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-6-甲基嗎啉-3-酮，(59)(Z)-(S)-2-[1-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-4-[(1R,2R)-1-(4-氟苯基)-2-羥丙基]-6-甲基嗎啉-3-酮，(60)(Z)-2-[1-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-4-[(1R,2R)-2-羥基-1-(3,4,5-三氟苯基)丙基]-6,6-二甲基嗎啉-3-酮，(61)(Z)-4-[(1R,2R)-1-(3,4-二氟苯基)-2-羥丙基]-2-[1-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲 基]-6,6-二甲基嗎啉-3-酮，(70)(Z)-(6S,8aR)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亞甲基]-6-(3,4,5-三氟苯基)四氫吡咯並[2,1-c][1,4]噁嗪-4-酮，(71)(6S,9aR)-6-(4-氯苯基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(Z)-亞甲基}六氫吡啶並[2,1-c][1,4]噁嗪-4-酮，(72)(6R,9aR)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(Z)-亞甲基}-6-(3,4,5-三氟苯基)-四氫[1,4]噁嗪並[3,4-c][1,4]噁嗪-4-酮，(73)(6R,9aR)-6-(3,4-二氟苯基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(Z)-亞甲基}-四氫[1,4]噁嗪並[3,4-c][1,4]噁嗪-4-酮，(74)(6R,9aR)-6-(4-氟苯基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(Z)-亞甲基}-四氫[1,4]噁嗪並[3,4-c][1,4]噁嗪-4-酮，以及(75)(6R,9aR)-6-(4-氯苯基)-3-{1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-(Z)-亞甲基}-四氫[1,4]噁嗪並[3,4-c]噁嗪-4-酮。
  15. 一種藥劑，包含如申請專利範圍第1項至第14項中任一項之化合物或其藥理學上可接受的鹽類作為活性成分。
  16. 如申請專利範圍第15項之藥劑，其係用於預防或治療由澱粉樣蛋白質-β(amyloid-β)所引起之疾病。
  17. 如申請專利範圍第16項之藥劑，其中該由澱粉樣蛋白質-β(amyloid-β)所引起之疾病為阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、老年痴呆症(senile dementia)、唐氏症候群(Down syndrome)或澱粉樣變性(amyloidosis)。
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