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BRPI0618814A2 - Composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, e, agente farmacêutico - Google Patents

Composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, e, agente farmacêutico Download PDF

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Publication number
BRPI0618814A2
BRPI0618814A2 BRPI0618814-1A BRPI0618814A BRPI0618814A2 BR PI0618814 A2 BRPI0618814 A2 BR PI0618814A2 BR PI0618814 A BRPI0618814 A BR PI0618814A BR PI0618814 A2 BRPI0618814 A2 BR PI0618814A2
Authority
BR
Brazil
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methyl
phenyl
imidazol
methoxy
Prior art date
Application number
BRPI0618814-1A
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English (en)
Inventor
Teiji Kimura
Koki Kawano
Erico Doi
Noritaka Kitazawa
Mamoru Takaishi
Koichi Ito
Toshihiko Kaneko
Takeo Sasaki
Nobuaki Sato
Takehiko Miyagawa
Hiroaki Hagiwara
Original Assignee
Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Man Co Ltd filed Critical Eisai R&D Man Co Ltd
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Description

“COMPOSTO OU UM SAL FARMACOLOGICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, E, AGENTE FARMACÊUTICO”
Campo Técnico
A presente invenção diz respeito a um composto de cinamida do tipo morfolina e um agente farmacêutico que compreende o composto como um ingrediente ativo. Mais especificamente, a presente invenção diz respeito a um composto de cinamida cíclico duplo não peptídico e um inibidor da produção de amilóide β (daqui em diante aludido como Αβ) que compreende o composto como um ingrediente ativo e é particularmente eficaz para o tratamento de uma doença neurodegenerativa causada por Αβ tal como o mal de Alzheimer ou síndrome de Down.
Técnicas Fundamentais
O mal de AIzheimer é uma doença caracterizada pela degeneração e perda de neurônios assim como a formação de placas senis e degeneração neurofibrilar. Correntemente, o mal de Alzheimer é tratada apenas com tratamento sintomático usando um agente que melhore o sintoma tipificado por um inibidor da acetilcolinesterase, e um remédio fundamental para inibir a progressão da doença ainda não foi desenvolvido. É necessário desenvolver um método para controlar a causa do início da patologia de modo a criar um remédio fundamental para o mal de Alzheímer.
É assumido que as proteínas de Αβ como metabólitos de proteínas precursoras de amilóide (daqui em diante aludido como APP) estão altamente envolvidas na degeneração e perda de neurônios e início de sintomas de demência (ver Documentos Que Não de Patente 1 e 2). Uma proteína Αβ tem, como componentes principais, Αβ40 consistindo de 40 aminoácidos e Αβ42 em que o número de aminoácidos é aumentado em dois no terminal C. A Αβ40 e Αβ42 são conhecidas por terem alta agregabilidade (ver o Documento Que Não de Patente 3) e serem componentes principais de placas senis (ver Documentos Que Não de Patente 3, 4 e 5). Além disso, é conhecido que a Αβ40 e Αβ42 são aumentadas pela mutação na APP e genes de presenilina que são observados na doença familiar de Alzheimer (ver Documentos Que Não de Patente 6, 7 e 8). Conseqüentemente, um composto que reduza a produção de Αβ40 e Αβ42 foí esperado como um inibidor ou 5 agente profilático da progressão para o mal de Alzheimer.
Αβ é produzido pela clivagem de APP pela β-secretase e subseqüentemente pela γ-secretase. Por esta razão, tentativas foram feitas para criar inibidores de γ-secretase e β-secretase de modo a reduzir a produção de Αβ. Muitos destes inibidores de secretase já conhecidos são, por exemplo, peptídeos e miméticos de peptídeo tais como L-685.458 (ver Documento Que * Não de Patente 9) e LY-411575 (ver Documentos Que Não de Patente 10, 11
e 12).
[Documento Que Não de Patente 1] Klein WL, e sete outros, Alzheimer’s disease-affected brain: Presence of oligomeric Αβ ligands 15 (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceding National Academy of Science USA 2 de setembro de 2003; 100(18), p.10417- 10422;
[Documento Que Não de Patente 2] Nitsch RM, e dezesseis outros, Antibodies against β-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer’s “^20 disease, Neuron, 22 de maio de 2003; 38, p.547-554;
[Documento Que Não de Patente 3] Jarrett JT, e dois outros, The carboxy terminus of the β amyloid protein is criticai for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimer’s disease, Biochemistry, 1993, 32(18), p.4693-4697;
25 [Documento Que Não de Patente 4] Glenner GG, e um outro,
Alzheimer’s disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and biophysical research Communications, 16 de maio de 1984; 120(3), p.885-890;
[Documento Que Não de Patente 5] Masters CL, e cinco outros, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceding National Academy of Science USA, Jun de 1985, 82(12), p.4245-4249;
[Documento Que Não de Patente 6] Gouras GK, e onze outros, Intraneuronal Αβ42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, Jan de 2000, 156(1), p. 15-20;
[Documento Que Não de Patente 7] Scheuner D, e vinte outros, Secreted amyloid β-protein similar to that in the senile plaques of AIzheimer1S disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer’ disease, Nature Medicine, agosto de 1996, 2(8), p.864-870;
[Documento Que Não de Patente 8] Forman MS, e quatro outros, Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biological Chemistry, 19 de dezembro de 1997, 272(51), p.32247-32253;
[Documento Que Não de Patente 9] Shearman MS, e nove outros, L-685.458, an Aspartyl Protease Transition State Mimic, Is a Potent Inhibitor of Amyloid β-Protein Precursor γ-Secretase Activity, Biochemistry, ,20 1 de agosto de 2000, 39(30), p.8698-8704;
[Documento Que Não de Patente 10] Shearman MS, e seis outros, Catalytic Site-Directed γ-Secretase Complex Inhibitors Do Not Discriminate Pharmacologically betweeen Notch S3 e β-ΑΡΡ Cleavages, Biochemistry, 24 de junho de 2003, 42(24), p.7580-7586;
[Documento Que Não de Patente 11] Lanz TA, e três outros,
Studies of Αβ pharmacodynamics in the brain, cerebrospinal fluid, and plasma in young (plaque-free) Tg2576 mice using the γ-secretase inhibitor N2-[(2S)“2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyl]-Nl-[(7S)-5-methyl-6- oxo-6,7-dihydrO“5H-dibenzo[b,d]azepin-7-yl]-L-alaninamÍde (LY-411575), The joumal of pharmaeology and experimental therapeutics, abril de 2004, 309(1), p.49-55;
[Documento Que Não de Patente 12] Wong GT5 e doze outros, Chronic treatment with the γ-secretase inhibitor LY-411.575 inhibitors β- amyloid peptide production and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation, The joumal of biological chemistry, 26 de março de 2004, 279(13), p.12876-12882.
Divulgações da Invenção
Problemas a serem Resolvidos pela Invenção
Como descrito acima, um composto que inibe a produção de Αβ40 e Αβ42 de APP foi esperado como um agente terapêutico ou profilático para uma doença causada por Αβ que é tipificado pelo mal de Alzheimer. Entretanto, um composto não peptídico tendo eficácia alta que inibe a produção de Αβ40 e Αβ42 ainda não foi conhecido. Conseqüentemente, existe uma necessidade quanto a um novo composto de peso molecular baixo que inibe a produção de Αβ40 e ΌΜβ42.
Meios para Resolver os Problemas
Como um resultado do estudos extensivos, os presentes inventores verificaram um composto não peptídico de cinamida do tipo morfolina que inibe a produção de Αβ40 e Αβ42 de APP pela primeira vez, e assim verificaram um agente profilático ou terapêutico para uma doença causada por Αβ que é tipificado pelo mal de Alzheimer. Esta verificação levou à realização da presente invenção.
Especificamente, a presente invenção diz respeito
I) Um composto representado pela fórmula (I):
[Fórmula 1] ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que
(a) R1, R2, R3, e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cj _6;
Xi representa um grupo alquileno C].6, em que o grupo alquileno Ci_6 pode ser substituído com 1 a 3 grupos hidroxila ou grupos alquila Ci_6, em que os grupos alquila Ci_6 podem ser substituídos com 1 a 3 grupos hidroxila, ou um grupo cicloalquila C3.13 formado por dois grupos alquila Ci_6 ligados entre si ao mesmo átomo de carbono do grupo alquileno
c,-6;
Xa representa um grupo metóxi ou um átomo de flúor;
Xb representa um átomo de oxigênio ou um grupo metileno, contanto que Xb seja apenas um átomo de oxigênio quando Xa é um grupo metóxi; e
Ari representa um grupo arila, grupo piridinila, grupo arilóxi,
■ 15 ou grupo piridinilóxi que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al;
(b) Ari-Xp representa um grupo cicloalquila C^s condensado com um anel de benzeno, em que um grupo metileno no grupo cicloalquila C3.8 pode ser substituído com um átomo de oxigênio, o grupo cicloalquila C3.8
pode ser substituído com 1 a 3 grupos hidroxila e/ou grupos alquila C1^, e o anel de benzeno pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al; e R1, R25 R35 R4, Xa, e Xb são como definidos em (a);
(c) um de R1 e R2 e um de R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci_6; o
outro de R1 e R2 e 0 outro de R3 e R4, junto com os átomos de carbono aos quais eles estão respectivamente ligados, formam um grupo cicloalquila C3.g, em que o grupo cicloalquila C3_8 pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al; e Xi, Xa, Xb, e Arj são como definidos em (a) ou (b);
(d) Ar1-X1- e R4, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual Ar1-X1- é ligado e o átomo de carbono ao qual R4 é ligado, forma um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros contendo nitrogênio que pode ser substituído com um grupo arila ou grupo piridinila, em que um grupo metileno no grupo heterocíclico de 4 a 8 membros contendo nitrogênio pode ser substituído com um grupo metileno substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al, um grupo viníleno que pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al, um átomo de oxigênio, ou um grupo imino que pode ser substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte Al, e o grupo arila ou grupo piridinila podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo
• * 12 3
Substituinte Al; Xb representa um átomo de oxigênio; e R , R , R , e Xa são
como definidos em (a) e (b);
1 0
(e) R e R , juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão Iigadosi formam um grupo cicloalquila C3^; e R3, R4, Xj, Xa, Xb, e Ar3 são como definidos em (a) e (b); ou
(f) R3 e R4, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão
1 2
ligados, formam um grupo cicloalquila C3.8; e R , R , X1, Xa, Xb, e Ari são como definidos em (a) e (b)
(Grupo Substituinte Al: (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo hidroxila, (3) um grupo ciano, (4) um grupo cicloalquila C3.8, (5) um grupo cicloalcóxi C3.s, (6) um grupo alquila C 1.6, em que o grupo alquila Cj_6 pode ser substituído com 1 a 5 átomo de halogênios ou de um a três grupos alcóxi, (7) um grupo amino que pode ser substituído com um ou dois grupos alquila Ci„6, em que os grupos alquila Ci_6 podem ser substituídos com 1 a 5 10
15
átomos de halogênio, (8) um grupo alcóxi Ci_6, em que o grupo alcóxi Ci_6 pode ser substituído com 1 a 5 átomos de halogênio, e (9) um grupo carbamoíla que pode ser substituído com um ou dois grupos alquila Ci.6, em que os grupos alquila C1^ podem ser substituídos com 1 a 3 átomos de halogênio);
2) O composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com 1) acima, em que o composto é representado pela fórmula (I-
a):
[Fórmula 2]
(l-a)
em que R1, R2, R3, R4, Xi, e Ari são como definidos em 1)
acima;
3)0 composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com 1) acima, em que o composto é representado pela fórmula (II): [Fórmula 3]
(II)
em que R1, R2, R3, R4, Xa, e Xb são como definidos em 1) acima; R5 eR6 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1^, em que o grupo alquila Ci.g pode ser substituído com 1 a 3 grupos hidroxila; e Ari_a representa um grupo fenila ou grupo piridinila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados 10
15
do Grupo Substituinte Al como definido em 1) acima;
4) O composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com 3) acima, em que o composto é representado pela fórmula (II-
a):
O R5R6 N'"~Ar1_a
□4
3 <H-a)
R·2
em que R15 R25 R35 e R4 são como definidos em 1) acima; e R5, R65 e Ari_a são como definidos em 3) acima;
5) O composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com 3) acima, em que o composto é representado pela fórmula (II-
b):
[Fórmula 5]
(ll-b)
em que R1, R2, R3, e R4 são como definidos em 1) acima; e R5, R6, e Ar1-;* são como definidos em 3) acima;
6) O composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com 3) acima, em que o composto é representado pela fórmula (II-
c):
[Fórmula 6] Me em que R15 R2, R3, e R4 são como definidos em 1) acima; R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci^; e Ari -a é como definido em 3) acima;
7) O composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com 3) acima, em que o composto é representado pela fórmula (II-
d):
[Fórmula 7]
em que R1, R2, R3, e R4 são como definidos em 1) acima; e R3, R6, e Ar1-Ji são como definidos em 3) acima;
8) O composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com 3) acima, em que o composto é representado pela fórmula (II-
e):
[Fórmula 8]
HO R7 em que R1, R25 R35 e R4 são como definidos em 1) acima; Ari.a é como definido em 3) acima; e R7 é como definido em 6) acima;
9) O composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com 1) acima, em que o composto é representado pela fórmula (Ϊ-
b):
[Fórmula 9]
1 Λ ·> J 4 Λ
em que R , R , R , e R são como definidos em 1) acima; R e R14 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um substituinte selecionado do Grupo Substituinte Al como definido em 1) acima; e Y representa um grupo metileno ou um átomo de oxigênio;
10) O composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com 9) acima, em que R13 e R14 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou um grupo alcóxi C\^;
11) O composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com 1) acima, em que o composto é representado pela fórmula (I-c):
[Fórmula 10] Me 1 iJ
em que ReR são como definidos em 1) acima; Ari_c representa um grupo fenila ou grupo piridinila que podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes que são os mesmos ou diferentes e selecionados do Grupo Substituinte Al; Zi representa um grupo metileno ou grupo vinileno que podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al como definido em 1) acima, um átomo de oxigênio, ou um grupo imino que podem ser substituídos com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte Al;
e n e m são os mesmos ou diferentes e cada um representa um número inteiro de 0 a 2;
12) O composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com 11) acima, em que Z1 representa um grupo metileno, em que o grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes que são os mesmos ou diferentes e selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila Ci_6 e um grupo hidroxila; e n e m cada um representa 1;
13) O composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com 11) acima, em que Zt representa um átomo de oxigênio, e n e m representam um número inteiro de 1;
14) O composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com 1) acima, em que Ari representa um grupo arila ou grupo piridinila, ou um grupo arila ou grupo piridinila substituídos com 1 a 3 átomos de halogênio;
15) O composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com 1) acima, em que Arj representa um grupo fenila ou grupo piridinila, ou um grupo fenila ou grupo piridinila substituídos com 1 a 3 átomos de halogênio;
16) O composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com 1) acima, em que o composto é selecionado do seguinte grupo:
1) (Z)-2-[l-[3-metóxi“4-(4-metil-lH-imidazol-l-
il)fenil]metilideno]-4-(3,4,5-trifluorobenzil)morfolÍn-3-ona,
2) (Z)-2- [1 - [3 -metóxi-4-(4-metÍl-1 H-ímidazol-1 - il)fenil]metilideno]-4-(2,3,4-trifluorobenzil)morfolin-3 -ona,
3) (Z)-(S)-2- [ 1 - [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 - il)fenil] metÍlideno]-6-metil-4-(3,4,5-trifluorobenzil)morfolÍn-3 -ona,
4) (Z)-(R)-2-[ 1 - [3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 - il)fenil]metilideno]-6-metil-4-(3,4,5-trifluorobenzil)morfolin-3-ona,
5) (Z)-(S)-2-[ 1 -[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1 - il)fenil]metilIdeno]-6-metil-4-(2,3,4-trifluorobenzil)morfolin-3-ona,
6) (Z)-(R)-2-[l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-
il)fenÍl]metilideno]-6-metil-4-(2,3,4-trifluorobenzil)morfolin-3-ona,
7) (Z)-4- [(S)-1 -(4-fluorofenil)etil]-2-[ 1 -[3-metóxi-4-(4-metÍl- lH-imidazol-l-il)fenil]metilideno]-6,6-dimetilmorfolin~3-ona,
8) (Z)-(R)-4-[(S)“ 1 -(4-fluorofenil)etÍl]-2-[ 1 -[3-metóxi-4-(4- metil- ΙΗ-imÍdazol- l-il)fenil]metilÍdeno]-6“metilmorfolin-3-ona,
9) (Z)-(S)-4-[(S)-1 -(4-fluorofenil)etil] -2-[ 1 -[3-metóxi-4-(4- metil-lH-imidazol-l-il)fenil]metilideno]-6-metilmorfolÍn-3-ona,
10) (Z)-2-[l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1- il)feml]metilideno]-4-[(S)-l-(3,4,5-trifluorofenÍl)etil]morfolin-3~ona,
11) (Z)-2-[l-[3“metóxi-4-(4-metil-lH-Ímidazol-l-
il)fenil]metilideno]-4-[(R)-1 -(3,4,5-tri:íluorofenil)etil]morfolin-3-ona,
12) (Z)-4-[(S)-croman-4-il]-2-[l-[3-metóxi-4-(4-metil“lH- imidazol-1 -il)fenÍl]metilideno] -6,6-dÍmetÍlmorfolin-3 -ona,
13) (Z)-(S)-4-[(S)-croman-4-il]-2-[l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH- imidazol-1 -il)fenil]metÍlideno]-6-metilmorfolÍn-3-ona,
14) (Z)-(R)-4-[(S)“Croman-4-il]-2-[l-[3-metóxi“4-(4-metil-lH- imidazol-1 -Íl)feml]metilideno]-6-metilmorfolin-3-ona,
15) (Z)-(6S,9aR)-6-(4~fluorofenil)-3-{ l-[3-metóxi-4-(4-metil- lH-imídazol-1 -il)benzilÍdeno]hexaidropirido[2,1-c] [ 1,4]oxazin-4-ona,
16) (Z)-(6R,9aS)-6-(4-fluorofenil)-3-{ l-[3-metóxi-4-(4-metil- lH-imidazol-1 -Íl)benzilideno]hexaidropÍrido[2,1-c] [ 1,4]oxazin-4-ona,
17) (Z)-(S)-4-[(S)-1 -(6-cloropiridin-3-il)etil]-2-[ 1 -[3-metóxi-4- (4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]metilideno]-6-metilmorfolÍn-3-ona,
18) (Z)-(S)-4-[(R)-l-(6-cloropiridin-3-il)etil]-2-[l-[3-metóxi-
4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]metilideno]-6-metilmorfolin-3-ona,
19) (Z)-(S)-4"[(S)-l-(5-cloropiridin-2-il)etÍl]-2-[l-[3-metóxi-4- (4-metil- 1 H-imidazol-1 -il)feml]metÍlideno]-6-metilmorfolm-3-ona,
20) (Z)-(S)-4-[(R)-1 -(5-cloropÍridÍn-2-il)etil]-2-[l -[3-metóxi- 4-(4-metil-lH“imidazol-l-Íl)fenil]metilideno]-6-metilmorfolin-3-ona,
21) (Z)-(S)-4- [(S)-1 -(2,6-difluoropiridin-3 -il)etil] -2-[ 1 -[3 - metóxi-4-(4-metil-lH-Ímidazol-l-il)fenil]metÍlídeno]-6-metilmorfolm-3-ona,
22) (Z)-(S)-4-[(R)-1 -(2,6-difluoropiridin-3-il)etil] -2-[1-[3- metóxi-4-(4-metil“lH-imidazol-l-il)fenil]metilideno]-6-metilmorfolÍn-3-ona,
|20 23) (Z)-(S)-4-[(S)-1 -(2,3 -difluoropiridin-4-il)etil] -2- [ l-[3-
metóxi-4-(4-metil-lH-imÍdazol-l-il)fenil]metilideno]-6-metilmorfolin“3-ona,
24) (Z)-(S)-4~[(R)-1 -(2,3 -difluoropiridin-4-il)etÍl]-2- [ 1 -[3- metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenil]metilÍdeno]-6-metilmorfolin-3-ona,
25) (Z)-(S)-4- [(1 R,2R)-2-hidróxi-1 -(3,4,5- trifluorofenil)propÍl]-2-[ 1 -[3-metóxi-4-(4-metil- IH- imidazol-1-
il)fenil]metilideno]-6-metÍlmorfolin-3-ona,
26) (Z)-4-[(lR,2R)-2-hidróxi-l“(3,4,5-trifluorofenil)propil]-2- [ 1 -[3-metóxi-4-(4-metÍl- IH- imidazol-1 -il)fenil]metÍÍÍdeno]-6,6-dimetiI- morfolin-3-ona, 27) (Z)-4-[(R)-l-(4-fluorofenil)-2-hidroxxetil]-2-[l~[3-metóxÍ- 4-(4-metil-lH-imÍdazol-l“il)fenií]metilÍdeno]-6,6-dimetilmorfolin-3-ona,
28) (Z)-(6R)-4-[( 1 R,2R)-2-hidróxi-1 -(3,4,5- trifluorofenil)propil]-2-[ 1 -[3-metóxi-4-(4~metil-1 H-imidazol-1 -
il)fenil]metilideno]-6-metilmorfolin -3-ona,
29) (Z)-4- [(1 R,2R)-2-hidróxi-1 -(3,4,5 -trifluorofenil)propil] -2- [ 1 - [3 -metóxi-4-(4“metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]metilideno]morfolin-3-ona,
30) (Z)-4-[(lR,2R)-l-(3,4-difluorofeml)-2-hidroxipropil]-2-[l- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]metüideno]morfolin-3-ona,
31) (Z)-(S)-4-[(lR,2R)-l-(4-fluorofenÍl)-2-hídroxipropil]-2-[l-
[3-metóxi -4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]metilideno]-6-metilmorfolÍn-3- ona,
32) (Z)-4-[(1 R,2R)-1 -(4-fluorofenil)-2-hidroxipropil]-2-[ 1 -[3- metóxi-4-(4-metÍl-lH“imidazol-l-Íl)fenil]metilideno]-6,6-dimetilmorfolin-3-
ona,
33) (Z)-(S)-4-[(lR,2R)-l-(3,4-difluorofenil)-2-hidroxipropil]“
2-[l -[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol- l“il)fenil]metilideno]-6- metilmorfolin-3-ona,
34) (Z)-4-[( 1 R,2R)-1 -(3,4-difluorofenÍl)-2-hidroxipropil]-2-[ 1 - [3-metóxi -4-(metilimidazol-l-il)fenil]metilideno]-6,6-dimetilmorfolin-3-ona,
35) (Z)-(S)-4-[(S)-2-hidróxi-1 -metil-1 -(3,4,5- trifluorofenil)etil]-2- [ 1 - [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 - il)fenil]metilideno]-6-metilmorfolin-3-ona,
3 6) (Z)-(6S)-2- [ 1 -[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -
il)fenil]metÍlÍdeno]-6-metil-4~[(S)-l-(3,4,5-trifluorofeml)etil]morfolm-3-ona,
3 7) (Z)-(6 S )-4- [ 1 -(4-fluorofenil)-1 -metiletil] -2- [ 1 - [3 -metóxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]metilideno]-6-metilmorfolÍn-3-ona,
3 8) (Z)-(6S)-4-[ 1 -(4-fluorofenil)ciclopropil]-2-[ 1 -[3-metóxi-4- (4-metil- IH-imidazol-1 -il)fenil]metilideno]-6-metilmorfolin-3“Ona, 39) (Z)-(6S,9aR)-3-{ l-[3-metóxÍ-4-(4-metil-lH-imidazol-l- il)benzilideno]-6-(3,4,5-trifluorofenil)hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,4]oxazin-4-ona,
40) (Z)-(6S,9aR)-6-(3,4-difluorofenil)-3-{ l-[3-metóxi-4-(4- metil-1 H-imidazol-1 -il)benzilideno]hexaidropirído [2,1 -c] [ 1,4]oxazin-4-ona,
41) (Z)-(6S,9aR)-6-(2,6-difluoropiridÍn-3-il)-3-{ l-[3-metóxi- 4-(4-metil-l H-imidazol-1 -il)benzilÍdeno]hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,4]oxazin-4- ona,
42) (Z)-(S)-4-[(S)-l-(5-fluoropiridin-2-Íl)etil]-2-[l-[3-metóxi- 4-(4-metíl-l H-imidazol-l-il)fenÍl]metilideno]-6-metilmorfolin-3-ona,
43) (Z)-(S)-4-[(S)-1 -(2-cloropiridin-4-il)etil]-2-[ 1 -[3-metóxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]metilideno]-6-metilmorfolin-3-ona,
44) (Z)-(S)-4”[(S)-l-(2-cloro-3-fluoropiridm-4-il)etÍl]-2-[l-[3- metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]metÍlideno]-6-metilmorfolin-3-ona,
45) (Z)-(S)-4-[(S)-1 -(2}6-difluoropiridin-4-il)etil]-2-[ l-[3- metóxi-4-(4~metil-lH-imidazol-l-il)fenil]metilideno]-6-metÍlmorfolin-3-ona,
46) (Z)-4- [(S)-1 -(2-cloropiridin-4-il)etil]-2-[ 1 -[3-metóxi-4-(4- metil-lH-imidazol-l-Íl)fenil]metilideno]-6,6-dimetÍlmorfolin-3“Ona,
47) (Z)-4-[(S)-l-(2,6-difluoropiridin-3-il)etil]-2-[l-[3-metóxi- 4-(4-metil-ΙΗ-imidazol-1-il)fenil]metÍlÍdeno]-6,6“dimetilmorfolin-3-ona,
48) (Z)-4-[(S)-l-(6-fluoropiridin-3-il)etil]-2-[l-[3-metóxi-4-(4- metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]metilideno]-6,6-dimetilmorfolÍn-3 -ona,
49) (Z)-4- [(S)-I -(6-cloropiridin-3 -il)etil] -2- [ 1 - [3 -metóxi-4-(4- metil-1 H-imidazol-1 -Íl)fenil]metilideno] -6,6-dimetilmorfolin-3 -ona,
50) (Z)-4-[(S)-l-(2,3-difluoropiridin-4-il)etil]-2-[l-[3-metóxÍ- 4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenil]metilideno]-6,6-dÍmetilmorfolin-3-ona,
51) (Z)-4-[(S)-l-(5-cloropiridin-2-il)etil]-2-[l-[3-metóxi-4-(4- metil-1 H-imidazol-l-il)fenil]metilideno]-6,6-dimetilmorfolin-3-ona,
52) (Z)-(R)-4- [(S)-1 -(2,6-difiuoropÍrÍdin-3 -il)etil] -2- [ 1 - [3- metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -Íl)fenil]metilideno] -6-metilmorfolin-3 -ona, 53) (Z)-(S)-4-(4-fluorobenzil)-2-[l-[3-fluoro-4-(4-metÍl-lH~ imidazol-1 -Íl)fenil]metilideno]-6-metilmorfolin-3-ona,
54) (Z)-2-[l ~[3-fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1- ií)fenil]metilideno]-4-[(S)-l -(4-trifluorofenil)etil]-6,6-dimetilmorfolin“3-ona,
55) (Z)-4-[(S)-croman-4-il]-2-[l-[3-fluoro-4-(4-metÍl-lH-
imidazol-1 -il)fenil]metilÍdeno]-6,6“dimetilmorfolin-3-ona,
56) (Z)-(S)-4-[(S)-croman-4“il]-2-[l-[3-fluoro-4-(4-metil“lH- imidazol-1 -il)fenil]metilideno]-6-metilmorfolin-3-ona,
57) (Z)-(S)-2-[l-[3-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol-l- il)fenil]metilideno]-4-[(lR,2R)-2-hidróxi-l“(3,4,5-trifluorofenil)propil]-6-
metilmorfolÍn-3-ona,
58) (Z)-(S)-4-[( 1R,2R)-1 -(3,4-difluorofenil)-2-hidroxipropil]-
2- [ 1 -[3 -fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]metilideno] -6-metilmorfolin-
3-ona,
59) (Z)-(S)-2-[l-[3-fluoro-4-(4-metil-l H-imidazol-1-
il)fenil]metilideno]-4-[( 1 R,2R)-1 -(4-fluorofenil)-2-hidroxipropil] -6- metilmorfolin-3 -ona,
60) (Z)-2-[ 1 - [3 -fluoro-4-(4-metíl-1 H-imidazol-1 - il)fenil]metilideno]-4-[(lR,2R)-2-hidróxi-l-(3,4,5-trifluorofenil)propil]-6,6-
dimetilmorfolin-3-ona,
61) (Z)“4-[(lR,2R)-1 -(3,4-difluorofenÍl)-2-hÍdroxipropÍl]-2-[ 1 - [3 -fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]metilideno]-6,6-dimetilmorfolin-
3-ona,
62) l-[l-(2,4“difluorofenil)etil]-3-{ l-[3-fluoro-4-(4-metil-lH- imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno} piperidin-2-ona,
63) (E)-(S)-3-{ l-[3-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol-l- il)fenil]metilideno} -1 -[(1 R,2R)-2-hidróxi-1 -(3,4,5-trifluorofenil)propil]-5- metilpiperidin-2-ona,
64) (E)-3-{ l-[3-fluoro-4-(4-metil-lH~imidazol-l- il)fenil]metÍlÍdeno} -1 - [(1 R,2R)-2-hidróxi-1-(3,4,5- trifluorofenil)propil]piperidin-2-ona,
65) (E)-3-{ l-[3-fluoro-4-(4-metil-l H-imidazol-1- Íl)feníl]metilideno} -1 - [(2R,3R)-3 -hidróxi-1,1 -dimetilindan-2-il]piperidin-2- ona,
66) (E)-3-{ l“[3-fluoro-4-(4-metil-l H-imidazol-1- Íl)fenil]metilideno} -1 -[(S)-2-hidróxi~ I -metil-1-(3,4,5- trifluorofeml)etÍl]piperidin-2-ona,
67) (E)-3-{ l-[3-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol-l- Íl)fenil]metilideno} -1 -[ 1 -(4-fluorofenil)-1 -metiletil]piperidin-2-ona,
68) (E)-(R)-3-{ l-[3-fluoro-4-(4-metÍl-lH-imidazol-l- il)fenil]metilideno} -1 -[(1 R,2R)-2-hidróxi-1 -(3,4,5-trifluorofenil)propil]-5- metilpiperidin -2-ona,
69) (E)-(S)-1 -[(1 R,2R)-1 -(3,4-difluorofenÍl)-2-hidroxipropil]-
3- {1 -[3-fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]metilideno} -5- metilpiperidin-2-ona,
70) (Z)-(6S,8aR)-3-{ l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l- il)benzilideno]-6-(3,4,5-trifluorofenil)tetraidropirrolo[2,1-c] [ 1,4] oxazin-4- ona,
71) (6S,9aR)-6-(4-clorofenil)-3-{ l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH- imidazol-1 -Íl)fenil]-(Z)-metilideno}hexaidropirido[2,1 -c] [1,4]oxazin-4-ona,
72) (6R,9aR)-3-{ l-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1- il)fenÍl]-(Z)-metilideno}-6-(3,4,5-trifluorofenil)-tetraÍdro[l,4]oxazÍno[3,4-
-oxazin-4-ona,
73) (6Rí9aR)-6-(3,4-dÍfluorofenil)-3-{l-[3-metóxi“4“(4-metil- lH-imidazol-1 -i 1 )fenil j -(Z)-metilideno } -tetraidro [ 1 ,4]oxazino[3,4-c] [1,4]- oxazin-4-ona,
74) (6R,9aR)-6-(4-fluorofenil)-3-{ l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH- imidazol-1 -il)fenil]-(Z)-metilideno} -tetraidro[ 1,4]oxazino[3,4-c] [1,4]oxazin- ί
4-ona e
75) (6R,9aR)-6-(4-clorofenil)-3- {1 ~[3-metóxi-4-(4-metil-1H- imidazol-1 -il)fenÍl]-(Z)-metilideno} -tetraidro[ 1,4]oxazino [3 ,4-c]oxazin-4- ona;
17) Um agente farmacêutico que compreende o composto ou
sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um de
1) a 16) acima como um ingrediente ativo;
18) O agente farmacêutico de acordo com 17) acima para prevenção ou tratamento de uma doença causada por amilóide-β; e 19) O agente farmacêutico de acordo com 18) acima, em que a
doença causada por amilóide-β é mal de Alzheimer, demência senil, síndrome de Down, ou amiloidose.
O composto da fórmula geral (I) ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a presente invenção e o agente profílático ou terapêutico para uma doença causada por Αβ de acordo com a presente invenção são invenções novas que não foram ainda descritas em nenhum documento.
Os significados dos símbolos, termos, e outros usados no presente relatório descritivo serão explicados, e a presente invenção será '20 descrita em detalhes abaixo.
No presente relatório descritivo, uma fórmula estrutural de um composto pode representar um certo isômero por conveniência. Entretanto, a presente invenção inclui todos os isômeros e misturas de isômero tal como isômeros que podem ser gerados a partir da estrutura de um composto, 25 isômeros óticos com base no carbono assimétrico, estereoisômeros, e tautômeros. A presente invenção não é limitada à descrição de uma fórmula química por conveniência, e pode incluir qualquer um dos isômeros ou misturas destes. Conseqüentemente, o composto da presente invenção pode ter um átomo assimétrico de carbono na molécula, e existe como um composto opticamente ativo ou racemato, e a presente invenção inclui cada um dos compostos opticamente ativos e o racemato sem limitações. Embora os polimorfos cristalinos do composto possam estar presentes, o composto também não é limitado a isso e podem estar presentes como uma forma 5 cristalina única ou uma mistura de formas cristalinas únicas. O composto pode ser um anidrido ou hidrato.
A “doença causada por Αβ” refere-se a uma ampla variedade de doenças tal como mal de Alzheimer (ver Klein WL5 e sete outros, Alzheimer’s disease-affected brain: Presence of oligomeric Αβ Hgands 10 (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceding National Academy of Science USA, 2 de setembro de 2003, 100(18), p. 10417-10422; Nitsch RM, e dezesseis outros, Antibodies against β-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer5S disease, Neuron, 22 de maio de 2003, 38(4), p. 547-554; Jarrett JT, e dois outros, The carboxi terminus of the β 15 amyloid protein is criticai for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimer5S disease, Bíochemistry, 11 de maio de 1993, 32(18), p. 4693-4697; Glenner GG, e um outro, Alzheimer5S disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and biophysical research 20 Communications, 16 de maio de 1984, 120(3), p. 885-890; Masters CL, e seis outros, Amyloid plaque core protein in Alzheimer5S disease and Down syndrome, Proceding National Academy of Science USA, junho de 1985, 82(12), p. 4245-4249; Gouras GK, e onze outros, Intraneuronal Αβ42 accumulation in human brain, Americanjoumal of patology, janeiro de 2000, 25 156(1), p. 15 a 20; Scheuner D, e vinte outros, Secreted amyloid β-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer5S disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer5S disease, Nature Medicine, agosto de 1996, 2(8), p. 864-870; and Forman MS, e quatro outros, Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, Thejoumal of biological chemistry, 19 de dezembro de 1997, 272(51), p. 32247-32253, por exemplo), demência senil (ver Blass JP, Brain metabolism e brain disease: Is metabolic deficiency the proximate cause of 5 Alzheimer dementia? Journal of Neuroscience Research, 1 de dezembro de 2001, 66(5), p. 851-856, por exemplo), demência frontotemporal (ver Evin G, e onze outros, Altemative transcripts of presenilin-1 associated with frontotemporal dementia, Neuroreport, 16 de abril de 2002, 13(5), p. 719-723, por exemplo), doença de Pick (ver Yasuhara O, e três outros, Accumulation 10 of amyloid precursor protein in brain lesions of patients with Pick disease, Neuroscience Letters, 25 de abril de 1994, 171(1-2), p. 63-66, por exemplo), síndrome de Down (ver Teller JK, e dez outros, Presence of soluble amyloid β-peptídeo precedes amyloid plaque formation in DowniS syndrome, Nature Medicine, janeiro de 1996, 2(1), p. 93-95; and Tokuda T, e seis outros, 15 Plasma leveis of amyloid β proteins Αβ1-40 e Αβ 1-42(43) are elevated in Drown’s syndrome, Annals of Neurology, fevereiro de 1997, 41(2), p. 271- 273, por exemplo), cerebral angiopathy (ver Hayashi Y, e nove outros, Evidence for presenilin-1 involvement in amyloid angiopathy in the Alzheimer’s disease-affected brain, Brain Research, 13 de abril de 1998, 20 789(2), p. 307-314; Barelli H, e quinze outros, Characterization of new polyclonal antibodies specific for 40 and 42 amino acid-long amyloid β peptides: their use to examine the cell biology of presenilins and the immunohistochemistry of sporadic Alzheimeri s disease and cerebral amyloid angiopathy cases, Molecular Medicine, outubro de 1997, 3(10), p. 695-707; 25 Calhoun ME, e dez outros, Neuronal overexpression of mutant amyloid precursor protein results in prominent deposition of cerebrovascular amyloid, Proceding National Academy of Science USA, 23 de novembro de 1999, 96(24), p. 14088-14093; and Dermaut B, e dez outros, Cerebral amyloid angiopathy is a pathogenic lesion in Alzheimer’s Disease due to a novel presenilin-1 mutation, Brain, dezembro de 2001, Dec, 124(12), p. 2383-2392, por exemplo), hemorragia cerebral hereditária com amiloidose (Dutch type) (ver Cras P, e nove outros, Presenile Alzheimer dementia characterized by amyloid angiopathy and large amyloid core type senile plaques in the APP 5 692Ala —» Gly mutation, Acta Neuropathologica (Berl), setembro de 1998, 96(3), p. 253-260; Herzig MC, e quatorze outros, Αβ is targeted to the vasculature in a mouse model of hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis, Nature Neuroscience, setembro de 2004, 7(9), p. 954-960; van Duinen SG, e cinco outros, Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis 10 in patients of Dutch origin is related to Alzheimer disease, Proceding National Academy of Science USA, agosto de 1987, 84(16), p. 5991-5994; and Levy E, e oito outros, Mutation of the Alzheimer’s disease amyloid gene in hereditary cerebral hemorrhage, Dutch type, Science, 1 de junho de 1990, 248(4959), p. 1124-1126, por exemplo), deterioração cognitiva (ver Laws 15 SM, e sete outros, Association between the presenilin-1 mutation Glu318Gly and complaints of memory impairment, Neurobiology of Aging, janeiro- fevereiro de 2002, 23(1), p. 55-58, por exemplo), distúrbio de memória and incapacidade de aprendizagem (ver Vaucher E, e cinco outros, Object recognition memory and cholinergic parameters in mice expressing human EO presenilin 1 transgenes, Experimental Neurology, junho de 2002 175(2), p. 398-406; Morgan D, e quatorze outros, Αβ peptide vaccination prevents memory Ioss in an animal model of AlzheimeriS disease, Nature, 21 a 28 de dezembro de 2000, 408(6815), p. 982-985; and Moran PM, e três outros, Age- related leaming deficits in transgenic mice expressing the 751-amino acid 25 isoform of human β-amyloid precursor protein, Proceding National Academy of Science USA, 6 de junho de 1995, 92(12), p, 5341-5345, por exemplo), amiloidose, isquemia cerebral (ver Laws SM, e sete outros, Association between the presenilin-1 mutation Glu318Gly and complaints of memory impairment, Neurobiology of Aging, janeiro-fevereiro de 2002, 23(1), p. 55- 58; Koistinaho M, e dez outros, β-amyloid precursor protein transgenic mice that harbor diffuse Αβ deposits but do not form plaques show increased ischemic vulnerability: Role of inflammation, Proceding National Academy of Science USA, 5 de fevereiro de 2002, 99(3), p. 1610-1615; and Zhang F, e 5 quatro outros, Increased susceptibility to ischemic brain damage in transgenic mice overexpressing the amyloid precursor protein, The journal of neuroscience, 15 de outubro de 1997, 17(20), p. 7655-7661, por exemplo), demência vascular (ver Sadowski M, e seis outros, Links between the pathology of Alzheimer5S disease and vascular dementia, Neurochemical 10 Research, junho de 2004, 29(6), p. 1257-1266, por exemplo), oftalmoplegia (ver O5Riordan S, e sete outros, Presenilin-1 mutation (E280G), spastic paraparesis, and cranial MRI white-matter abnormalities, Neurology, 8 de outubro de 2002, 59(7), p. 1108-1110, por exemplo), esclerose múltipla (ver Gehrmann J, e quatro outros, Amyloid precursor protein (APP) expression in 15 multiple sclerosis lesions, Glia, outubro de 1995, 15(2), p. 141-51; and Reynolds WF, e seis outros, Myeloperoxidase polymorphism is associated with gender specific risk for Alzheimer’s disease, Experimental Neurology, janeiro de 1999, 155(1), p. 31-41, por exemplo), lesão na cabeça, trauma craniano (ver Smith DH, e quatro outros, Protein accumulation in traumatic ZO brain injury, NeuroMolecular Medicine, 2003, 4(1-2), p.59-72, por exemplo), apraxia (ver Matsubara-Tsutsui M, e sete outros, Molecular evidence of presenilin 1 mutation in familial early onset dementia, American journal of Medicai Genetics, 8 de abril de 2002, 114(3), p. 292-298, por exemplo), doença priônica, neuropatia amilóide familiar, doença de repetição trílpa (ver 25 Kirkitadze MD, e dois outros, Paradigm shifts in AlzheimeriS disease and other neurodegenerative disorders: the emerging role of oligomeric assemblies, Journal of Neuroscience Research, 1 de setembro de 2002, 69(5), p. 567-577; Evert BO, e oito outros, Inflammatory genes are upreglulated in expanded ataxin-3-expressing cell lines and spinocerebellar ataxia type 3 brains, The Journal of Neuroscience, 1 de agosto de 2001, 21(15), p. 5389- 5396; and Mann DM5 e um outro, Deposition of amyloid (A4) protein within the brains of persons with dementing disorders other than Alzheimer’s disease and Down’s syndrome, Neuroscience Letters, 5 de fevereiro de 1990, 109(1- 2), p. 68-75, por exemplo), doença de Parkinson (ver Primavera J, e quatro outros, Brain accumulation of amyloid-β in Non-Alzheimer Neurodegeneration, Journal of Alzheimer’s Disease, outubro de 1999, 1(3), p. 183-193, por exemplo), Lewy body dementia (ver Giasson BI, e dois outros, Interactions of amyloidogenic proteins. NeuroMolecular Medicine, 2003, 4(1-
2), p. 49-58; Masliah E, e seis outros, β-amyloid peptides enhance a- synuclein accumulation and neuronal deficits in a transgenic mouse model linking Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease, Proceding National Academy of Science USA, 9 de outubro de 2001, 98(21), p. 12245-12250; Barrachina M, e seis outros, Amyloid-β deposition in the cerebral cortex in Dementia with Lewy bodies is accompanied by a relative increase in ΑβΡΡ mRNA isoforms containing the Kunitz protease inhibitor, Neurochemistry International, fevereiro de 2005, 46(3), p. 253-260; and Primavera J, e quatro outros, Brain accumulation of amyloid-β in Non-Alzheimer Neurodegeneration, Journal of Alzheimer’s Disease, outubro de 1999, 1(3), p. 183-193, por exemplo), complexo de parquinsonismo-demência (ver Schmidt ML, e seis outros, Amyloid plaques in Guam amyotrophic lateral sclerosis/ parkinsonism-dementia complex contain species of Αβ similar to those found in the amyloid plaques of Alzheimer5S disease and pathological aging, Acta Neuropathologica (Berl), fevereiro de 1998, 95(2), p. 117-122; and Ito H, e três outros, Demonstration of β amyloid protein-containing neurofibrillary tangles in parkinsonism-dementia complex on Guam, Neuropathology and applied neurobiology, outubro de 1991, 17(5), p. 365-373, por exemplo), demência frontotemporal e parquinsonismo ligado ao cromossoma 17 (ver Rosso SM, e três outros, Coexistent tau andamyloid pathology in hereditary frontotemporal dementia with tau mutation s, Annals of the New York academy of sciences, 2000, 920, p. 115-119, por exemplo), demência com grãos argilofílicos (ver Tolnay M, e quatro outros, Low amyloid (Αβ) plaque Ioad and relative predominance of diffiise plaques distinguish argyrophilic 5 grain disease from Alzheimer5S disease, Neuropathology and applied neurobiology, agosto de 1999, 25(4), p. 295-305, por exemplo), doença de Niemann-Pick (ver Jin LW, e três outros, Intracellular accumulation of amyloidogenic fragments of amyloid-β precursor protein in neurons with Niemann-Pick type C defects is associated with endosomal abnormalities, 10 American Journal of Pathology, março de 2004, 164(3), p. 975-985, por exemplo), esclerose lateral amiotrópica (ver Sasaki S, e um outro, Immunoreactivity of β-amyloid precursor protein in amyotrophic lateral sclerosis, Acta Neuropathologica (Berl), maio de 1999, 97(5), p. 463-468; Tamaoka A, e quatro outros, Increased amyloid β protein in the skin of 15 patients with amyotrophic lateral sclerosis, Journal of neurology, agosto de 2000, 247(8), p. 633-635; Hamilton RL, e um outro, Alzheimer disease pathology in amyotrophic lateral sclerosis, Acta Neuropathologica, junho de 2004, 107(6), p. 515-522; and Tumer BJ, e seis outros, Brain β-amyloid accumulation in transgenic mice expressing mutant superoxide dismutase 1, Ϊ20 Neurochemical Research, dezembro de 2004, 29(12), p.2281-2286, por exemplo), hidrocéfalo (ver Weller RO, Pathology of cerebrospinal fluid and interstitial fluid of the CNS: Significance for Alzheimer disease, prion disorders and multiple sclerosis, Journal of Neuropathology and Experimental Neurology, outubro de 1998, 57(10), p. 885-894; Silverberg GD, e quatro 25 outros, Alzheimer5S disease, normal-pressure hydrocephalus, and senescent changes in CSF circulatory physiology: a hypothesis, Lancet neurology, agosto de 2003, 2(8), p. 506-511; Weller RO, e três outros, Cerebral amyloid angiopathy: Accumulation of Αβ in interstitial fluid drainage pathways in Alzheimer5S disease, Arnials of the New York academy of sciences, abril de 2000, 903, ρ. 110-117; Yow HY, e um outro, A role for cerebrovascular disease in determining the pattem of β-amyloid deposition in Alzheimer5S disease, Neurology and applied neurobiology, 2002, 28, p. 149; and Weller RO, e quatro outros, Cerebrovascular disease is a major factor in the failure of 5 elimination of Αβ from the aging human brain, Annals of the New York academy of sciences, novembro de 2002, 977, p. 162-168, por exemplo), paraparese (ver O’Riordan S, e sete outros, Presenilin-1 mutation (E280G), spastic paraparesis, and cranial MRI white-matter abnormalíties, Neurology, 8 de outubro de 2002,, 59(7), p. 1108-1110; Matsubara-Tsutsui M, e sete 10 outros, Molecular evidence of presenilin 1 mutation in familial early onset dementia, American journal of Medicai Genetics, 8 de abril de 2002, 114(3), p. 292-298; Smith MJ, e onze outros, Variable phenotype of Alzheimer’s disease with spastic paraparesis, Annals of Neurology, 2001, 49(1), p. 125- 129; and Crook R, e dezessete outros, A variant of Alzheimer’s disease with 15 spastic pararesis and unusual plaques due to deletion of exon 9 of presenilin 1, Nature Medicine, abril de 1998; 4(4), p. 452-455, por exemplo), paralisia supranuclear progressiva (ver Barrachina M, e seis outros, Amyloid-β deposition in the cerebral cortex in Dementia with Lewy bodies is accompanied by a relative increase in ΑβΡΡ mRNA isoforms containing the 20 Kunitz protease inhibitor, Neurochemistry International, fevereiro de 2005, 46(3), p. 253-260; and Primavera J, e quatro outros, Brain accumulation of amyloid-β in Non-Alzheimer Neurodegeneration, Jomal of Alzheimers Disease, outubro de 1999, 1(3), p. 183-193, por exemplo), hemorragia intracerebral (ver Atwood CS, e três outros, Cerebrovascular requirement for 25 sealant, anti-coagulant and remodeling molecules that allow for the maintenance of vascular integrity and blood supply, Brain Research Reviews, setembro de 2003, 43(1), p. 164-78; and Lowenson JD, e dois outros, Protein aging: Extracellular amyloid formation and intracellular repair, Trends in cardiovascular medicine, 1994, 4(1), p. 3-8, por exemplo), convulsão (ver Singleton AB, e treze outros, Pathology of early-onset Alzheimer5S disease cases bearing the Thrl 13-114ins presenilin-1 mutation, Brain, dezembro de 2000, 123 (Pt 12), p. 2467-2474, por exemplo), deterioração cognitiva branda (ver Gattaz WF, e quatro outros, Platelet phospholipase A2 activity in Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment, Journal of Neural Transmission, maio de 2004, 111(5), p. 591-601; and Assini A, e quatorze outros, Plasma leveis of amyloid β-protein 42 are increased in women with mild cognitive impariment, Neurology, 14 de setembro de 2004, 63(5), p. 828-831, por exemplo), e arteriosclerose (ver De Meyer GR, e oito outros, Platelet phagocytosis and processing of β-amyloid precursor protein as a mechanism of macrophage activation in atherosclerosis, Circulation Research,
14 de junho de 2002, 90(11), p. 1197-1204, por exemplo).
O “grupo alquileno Q-e” refere-se a um grupo alquileno tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos preferíveis do grupo incluem um grupo metileno, grupo etileno, grupo propileno, grupo butileno, e grupo pentileno.
O “grupo alquila Ci_6” refere-se a um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos preferíveis do grupo incluem grupos alquila lineares ou ramificados tais como um grupo metila, grupo etila, n- propila, grupo i-propila, grupo n-butila, grupo i-butila, grupo terc-butila, n- pentila, grupo i-pentila, grupo neopentila, grupo n-hexila, grupo 1- metilpropila, grupo 1,2-dimetilpropila, grupo 1-etilpropila, grupo l-metil-2- etilpropila, grupo l-etil-2-metÍlpropila, grupo 1,1,2-trimetilpropila, grupo 1- metilbutila, grupo 2-metilbutila, grupo 1,1-dimetilbutila, grupo 2,2- dimetilbutila, grupo 2-etilbutila, grupo 1,3-dimetilbutila, grupo 2-metilpentila e grupo 3-metilpentila.
O “grupo cicloalquila C3.13” refere-se a um grupo alquila cíclico tendo de 3 a 13 átomos de carbono. Os exemplos preferíveis do grupo incluem um grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila, grupo ciclo-hexila, grupo ciclo-heptila, grupo ciclooctila, grupo ciclononanila, grupo ciclodecanila, grupo cicloundecanila, grupo ciclododecanila e grupo ciclotridecanila.
O “grupo arila” refere-se a um “grupo hidrocarboneto 5 aromático cíclico de 6 a 14 membros” ou um “grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros”. O “grupo hidrocarboneto aromático cíclico de 6 a 14 membros” aqui usado refere-se a um grupo de hidrocarboneto aromático, monocíclico, bicíclico ou tricíclico tendo de 6 a 14 átomos de carbono. Os exemplos preferíveis do grupo incluem grupos de hidrocarboneto aromático, 10 monocíclico, bicíclico ou tricíclico de 6 a 14 membros tais como um grupo fenila, grupo indenila, grupo naftila, grupo azuleníla, grupo heptalenila, grupo bifenila, grupo fluorenila, grupo fenalenila, grupo fenantrenila e grupo antracenila. O “grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros” refere-se a um grupo heterocíclico aromático, monocíclico, bicíclico ou tricíclico tendo 15 de 5 a 14 átomos de carbono. Os exemplos preferíveis do grupo incluem (1) grupos heterocíclicos aromáticos contendo nitrogênio tais como um grupo pirrolila, grupo piridila, grupo piridazinila, grupo pirimidinila, grupo pirazinila, grupo pirazolinila, grupo imidazolila, grupo indolila, grupo isoindolila, grupo indolizinila, grupo purinila, grupo indazolila, grupo 20 quinolila, grupo isoquinolila, grupo quinolizinila, grupo ftalazinila, grupo naftiridinila, grupo quinoxalinila, grupo quinazolinila, grupo cinolinila, grupo pteridinila, grupo imidazotriazinila, grupo pirazinopiridazinila, grupo acridinila, grupo fenantridinila, grupo carbazolila, grupo perimidinila, grupo fenantrolinila e grupo fenacila, (2) grupos heterocíclicos aromáticos contendo 25 enxofre tais como um grupo tienila e grupo benzotienila, (3) grupos heterocíclicos aromáticos contendo nitrogênio tais como um grupo furila, grupo piranila, grupo ciclopentapiranila, grupo benzofuranila e grupo isobenzofuranila e (4) grupos heterocíclicos aromáticos contendo dois ou mais heteroátomos selecionados do grupo que consiste de um átomo de nitrogênio, átomo de enxofre, e átomo de oxigênio tal como um grupo tiazolila, grupo isotiazolila, grupo benzotiazolinila, grupo benzotiadiazolila, grupo fenotiazinila, grupo isoxazolila, grupo furazanila, grupo fenoxazinila, grupo pirazoloxazolila, grupo imidazotiazolila, grupo tienofurila, grupo furopirrolila e grupo piridooxazinila.
O “grupo arilóxi” refere-se a um grupo em que um átomo de hidrogênio no anel de hidrocarboneto aromático do “grupo hidrocarboneto aromático cíclico de 6 a 14 membros” ou um átomo de hidrogênio no heterociclo aromático do “grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros” é substituído com um átomo de oxigênio.
O “grupo cicloalquila C3_8 condensado com um anel de benzeno” pode ser, por exemplo, um grupo da fórmula:
[Fórmula 11]
O anel de benzeno pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al; um grupo metileno no grupo cicloalquila C3.s pode ser substituído com um átomo de oxigênio; e o grupo cicloalquila C3.8 pode ser substituído com 1 a 3 grupos hidroxila e/ou grupos alquila Ci^.
O “grupo heterocíclico de 4 ao 8 membros contendo nitrogênio formado por Ar1-Xp e R4 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual Ari-Xr é ligado e o átomo de carbono ao qual R4 é ligado” podem ser, por exemplo, um grupo da fórmula:
[Fórmula 12] O grupo heterocíclico de 4 a 8 membros contendo nitrogênio pode ser substituído com um grupo arila ou grupo piridinila, em que o grupo arila ou grupo piridinila podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al. Além disso, um grupo metileno no grupo heterocíclico de 4 a 8 membros contendo nitrogênio pode ser substituído com um grupo metileno substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al, um grupo vinileno que pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al, um átomo de oxigênio, ou um grupo imino que podem ser substituídos com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte Al.
tendo um grupo metileno que pode ser substituído com um grupo metileno substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al, um grupo vinileno que pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al, um átomo de oxigênio, ou um grupo imino que podem ser substituídos com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte Al pode ser, por exemplo, um grupo especificamente representado pela fórmula:
O grupo heterocíclico de 4 a 8 membros contendo nitrogênio
[Fórmula 13] O “grupo acila C1-6 ” aqui usado refere-se a um grupo acila
tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos preferíveis do grupo incluem um grupo formila, grupo acetila, grupo propionila, grupo butirila, grupo isobutirila, grupo pentanoila, e grupo hexanoila.
ligados” podem ser, por exemplo, um grupo especificamente representado pela fórmula:
ser substituído com 1 a 3 grupos hidroxila ou grupos alquila Cj.6, em que os grupos alquila Ci„6 podem ser substituídos com 1 a 3 grupos hidroxila, ou um grupo cicloalquila C3.13 formado por dois grupos alquila Ci_6 ligados entre si ao mesmo átomo de carbono do grupo alquileno Ci„6” pode ser, por exemplo, um grupo especificamente representado pela fórmula:
5
1 2
O “grupo cicloalquila C3.g formado por ReR juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados” ou o “grupo cicloalquila C3.s formado por R3 e R4 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão
10
[Fórmula 14]
O “grupo alquileno C].6> em que o grupo alquileno Ci_6 pode
[Fórmula 15] Μθ
Ma
Grupos Substituintes Al referem-se aos seguintes grupos.
Grupo Substituinte Al: (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo hidroxila, (3) um grupo ciano, (4) um grupo cicloalquila C3.8, (5) um grupo cicloalcóxi C3_8, (6) um grupo alquila C1^, em que o grupo alquila Ci_6
pode ser substituído com 1 a 5 átomos de halogênio ou de um a três grupos alcóxi, (7) um grupo amino que pode ser substituído com um ou dois grupos alquila Ci_6, em que os grupos alquila Ci_ó podem ser substituídos com 1 a 5 átomos de halogênio, (8) um grupo alcóxi Ci.6, em que o grupo alcóxi Ci_6 pode ser substituído com 1 a 5 átomos de halogênio, e (9) um grupo 10 carbamoíla que pode ser substituído com um ou dois grupos alquila C^6, em que os grupos alquila C^6 podem ser substituídos com 1 a 3 átomos de • halogênio.
O “átomo de halogênio” aqui usado refere-se a um átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, ou semelhante e é preferível um átomo de flúor, átomo de cloro, ou átomo de bromo.
O “grupo cicloalquila C3.8” refere-se a um grupo alquila cíclico tendo de 3 a 8 átomos de carbono. Os exemplos preferíveis do grupo incluem um grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila, grupo ciclo-hexila, grupo ciclo-heptila e grupo ciclooctila.
O “grupo cicloalcóxi C3_8” refere-se a um grupo alquila cíclico
tendo de 3 a 8 átomos de carbono em que um átomo de hidrogênio é substituído com um átomo de oxigênio. Os exemplos preferíveis do grupo incluem um grupo ciclopropóxi, grupo ciclobutóxi, grupo ciclopentóxi, grupo ciclo-hexóxi, grupo ciclo-heptilóxi e grupo ciclooctilóxi.
O “grupo alquila Ci-e” é como definido acima, e exemplos específicos do grupo são como descrito acima.
O “grupo alcóxi Ci_6” refere-se a um grupo alquila tendo de 1 a
6 átomos de carbono em que um átomo de hidrogênio é substituído com um átomo de oxigênio. Os exemplos preferíveis do grupo incluem um grupo metóxi, grupo etóxi, grupo n-propóxi, grupo i-propóxi, grupo n-butóxi, grupo
1-butóxi, grupo sec-butóxi, grupo terc-butóxi, grupo n-pentóxi, grupo i- pentóxi, grupo sec-pentóxi, grupo terc-pentóxi, grupo n-hexóxi, grupo i- hexóxi, grupo 1,2-dimetilpropóxi, grupo 2-etilpropóxi, grupo l-metil-2- etilpropóxi, grupo l-etil-2-metilpropóxi, grupo 1,1,2-trimetÍlpropóxi, grupo 1,1,2-trimetilpropóxi, grupo 1,1-dimetilbutóxi, grupo 2,2-dimetilbutóxi, grupo
2-etilbutóxi, grupo 1,3-dimetilbutóxi, grupo 2-metilpentóxi, grupo 3- metilpentóxi e grupo hexilóxi.
O “grupo amino que pode ser substituído com um ou dois grupos alquila Ci_6” refere-se a um grupo amino em que um ou dois átomos de hidrogênio são substituídos com um ou dois grupos alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos preferíveis do grupo incluem um grupo metilamino, grupo dimetilamino, grupo etilamino, grupo dietilamino, grupo n- propilamino e grupo di-n-propilamino.
O “grupo carbamoíla que pode ser substituído com um ou dois grupos alquila Ci_6” refere-se a um grupo carbamoíla em que um ou dois átomos de hidrogênio são substituídos com um ou dois grupos alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos preferíveis do grupo incluem um grupo metilcarbamoíla, grupo dimetilcarbamoíla, grupo etilcarbamoíla, grupo dietilcarbamoíla, grupo n-propilcarbamoíla e grupo di-n-propilcarbamoíla.
No presente relatório descritivo, não existe nenhuma limitação específica para o “sal farmacologicamente aceitável” na medida em que o mesmo é um sal farmacologicamente aceitável formado com um composto da fórmula geral (I) que é um agente profilático ou terapêutico para uma doença causada por Αβ. Os exemplos específicos preferíveis do sal incluem . 5 hidroaletos (tais como fluoridretos, cloridretos, bromidretos e iodidretos), sais de ácido inorgânico (tais como sulfatos, nitratos, percloratos, fosfatos, carbonatos, e bicarbonatos), carboxilatos orgânicos (tais como acetatos, oxalatos, maleatos, tartaratos, fumaratos, e citratos), sulfonatos orgânicos (tais como metanossulfonatos, trifluorometanossulfonatos, etanossulfonatos, 10 benzenossulfonatos, toluenossulfonatos, e canforsulfonatos), sais de aminoácido (tais como aspartatos e glutamatos), sais de amina quaternária, sais de metal alcalino (tais como sais de sódio e sais de potássio), e sais de metal alcalino terroso (tais como sais de magnésio e sais de cálcio).
Em seguida, o composto da fórmula (I) da presente invenção
15 será descrito.
No composto da fórmula (I) ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo, preferivelmente,
(a) R1, R25 R3, e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cj.g;
20 Xi representa um grupo alquileno Ci_6, em que o grupo
alquileno Ci_6 pode ser substituído com 1 a 3 grupos hidroxila ou grupos alquila Cj.g, em que os grupos alquila Ci-e pode ser substituído com 1 a 3 grupos hidroxila, ou um grupo cicloalquila C3.13 formado por dois grupos alquila Ci.g ligados entre si ao mesmo átomo de carbono do grupo alquileno 25 Cw;
Xa representa um grupo metóxi ou um átomo de flúor;
Xb representa um átomo de oxigênio ou um grupo metileno, contanto que Xb seja apenas um átomo de oxigênio quando Xa é um grupo metóxi; e Ari representa um grupo arila, grupo piridinila, grupo ariíóxi, ou grupo piridinilóxi que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al;
(b) ArrXr representa um grupo cicloalquila C3„8 condensado , 5 com um anel de benzeno, em que um grupo metileno no grupo cicloalquila C3_8 pode ser substituído com um átomo de oxigênio, o grupo cicloalquila C3_8 pode ser substituído com 1 a 3 grupos hidroxila e/ou grupos alquila Ci_6, e o anel de benzeno pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al; e R1, R25 R3, R4, Xa, e Xb são como definidos em (a);
10 (c) um de R1 e R2 e um de R3 e R4 são os mesmos ou diferentes
e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci_6; o outro de R1 e R2 e o outro de R3 e R4, juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão respectivamente ligados, formam um grupo cicloalquila C3_8, em que o grupo cicloalquila C3_g pode ser substituído com 1 a 3 substituintes 15 selecionados do Grupo Substituinte Al; e Xi, Xa, Xb, e Ari são como definidos em (a) ou (b);
(d) ArrXr e R4, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual ArrXr é ligado e o átomo de carbono ao qual R4 é ligado, forma um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros contendo nitrogênio que pode ser substituído (20 com um grupo arila ou grupo piridinila, em que um grupo metileno no grupo heterocíclico de 4 a 8 membros contendo nitrogênio pode ser substituído com um grupo metileno substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al, um grupo vinileno que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al, um átomo de oxigênio, 25 ou um grupo imino que podem ser substituídos com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte Al, e o grupo arila ou grupo piridinila podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo
12 3
Substituinte Al; Xb representa um átomo de oxigênio; e R , R , R , e Xa são como definidos em (a) e (b); I (e) R e R , juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo cicloalquila C3_8; e R3, R4, Xi, Xa, Xb, e Ari são como definidos em (a) e (b); ou
(f) R3 e R4, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão
1 2
ligados, formam um grupo cicloalquila C3_8; e R , R , Xb Xa, Xb, e Ari são como definidos em (a) e (b),
e particularmente preferível,
(a) R1, R2, R35 e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cb6;
Xi representa um grupo alquileno C 1.5, em que o grupo alquileno Cb6 pode ser substituído com 1 a 3 grupos hidroxila ou grupos alquila Cb6, em que os grupos alquila Cb6 podem ser substituídos com 1 a 3 grupos hidroxila;
Xa representa um grupo metóxi ou um átomo de flúor;
Xb representa um átomo de oxigênio ou um grupo metileno, contanto que Xb seja apenas um átomo de oxigênio quando Xa é um grupo metóxi; e
Ari representa um grupo arila, grupo piridinila, grupo arilóxi, ou grupo piridinilóxi que podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al;
(b) Ari-Xp representa um grupo cicloalquila C3_8 condensado com um anel de benzeno, em que um grupo metileno no grupo cicloalquila C3.8 pode ser substituído com um átomo de oxigênio, o grupo cicloalquila C3^8 pode ser substituído com 1 a 3 grupos hidroxila e/ou grupos alquila Cb6, e o anel de benzeno pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al; e R1, R2, R35 R4, Xa, e Xb são como definidos em (a); ou
(d) Ari-Xr e R4, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual ArrXr é ligado e o átomo de carbono ao qual R4 é ligado, forma um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros contendo nitrogênio que pode ser substituído com um grupo arila ou grupo piridinila, em que um grupo metileno no grupo heterocíclico de 4 a 8 membros contendo nitrogênio podem ser substituídos com um grupo metileno substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados do . 5 Grupo Substituinte Al5 um grupo vinileno que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al, um átomo de oxigênio, ou um grupo imino que podem ser substituídos com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte Al, e o grupo arila ou grupo piridinila podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo
• 12 3
10 Substituinte Al; Xb representa um átomo de oxigênio; e R , R , R , e Xa são como definidos em (a) e (b).
No composto da fórmula (I) ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo,
Ari é preferivelmente um grupo arila ou grupo piridinila, ou 15 um grupo arila ou grupo piridinila substituídos com 1 a 3 átomos de halogênio.
No composto da fórmula (I) ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo,
Ari é mais preferivelmente um grupo fenila ou grupo Í20 piridinila, ou um grupo fenila ou grupo piridinila substituídos com 1 a 3 átomos de halogênio.
No composto da fórmula (I) ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo,
Xa preferivelmente representa um grupo metóxi ou um átomo
25 de flúor.
No composto da fórmula (I) ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo,
Xb preferivelmente representa um átomo de oxigênio ou um grupo metileno, contanto que Xb seja apenas um átomo de oxigênio quando Xa é um grupo metóxi.
No composto da fórmula (I) ou sal farmacologicamente
aceitável do mesmo,
preferivelmente, I) R1, R2, R35 e R4 são os mesmos ou
diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila
Cb6; 2) um de R1 e R2 e um de R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um
representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cb6; e o outro de R1
e R2 e o outro de R3 e R45 juntos com os átomos de carbono aos quais eles
estão respectivamente ligados, formam um grupo cicloalquila C3-g, em que o
grupo cicloalquila C3.8 pode ser substituído com 1 a 3 substituintes
1 1
selecionados do Grupo Substituinte Al; 3) R e R , juntos com o átomo de
■ · í
carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo cicloalquila C3.8; e R e
R4 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cb6; ou 4) R3 e R4, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo cicloalquila C3_g; e R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cb6.
No composto da fórmula (I) ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo,
Xi preferivelmente representa um grupo alquileno Cb6, em que
0 grupo alquileno Ci_6 pode ser substituído com 1 a 3 grupos hidroxila ou grupos alquila Cb6, em que os grupos alquila Cb6 podem ser substituídos com
1 a 3 grupos hidroxila; Xi mais preferivelmente representa -CR5R6-, em que R5 e R6 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de
hidrogênio ou um grupo alquila Cb6, em que o grupo alquila Cb6 pode ser substituído com 1 a 3 grupos hidroxila; e Xi mais preferivelmente representa -
rI H
CH-C(OH)R em que R representa um grupo alquila Cb6.
No composto da fórmula (I) ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo, Ari preferivelmente representa um grupo arila, grupo piridinila, grupo arilóxi, ou grupo piridinilóxi que podem ser substituídos com
1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al; e Ari mais preferivelmente representa um grupo arila ou grupo piridinila que podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al.
No composto da fórmula (II) ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo,
Arba preferivelmente representa um grupo fenila ou grupo piridinila que podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al; e
Arba mais preferivelmente representa um grupo fenila ou grupo piridinila que podem não ser substituídos ou podem ser substituídos com 1 a 3 átomos de halogênio.
No composto da fórmula (II) ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo,
preferivelmente, R5 e R6 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cb6, em que o grupo alquila Cb6 pode ser substituído com 1 a 3 grupos hidroxila.
No composto da fórmula (II) ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo,
Xa preferivelmente representa um grupo metóxi ou um átomo
de flúor.
No composto da fórmula (II) ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo,
Xb preferivelmente representa um átomo de oxigênio ou um
grupo metileno, contanto que Xh seja apenas um átomo de oxigênio quando Xa é um grupo metóxi.
No composto da fórmula (II) ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo, preferivelmente, I) R1, R2, R3, e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-6; 2) um de R1 e R2 e um de R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci_g; e o outro de R1 . 5 e R2 e o outro de R3 e R4, juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão respectivamente ligados, formam um grupo cicloalquila C3„8, em que o grupo cicloalquila C3.8 pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al; 3) R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo cicloalquila C3.8; e R e 10 R4 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-e; ou 4) R3 e R4, juntos com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo cicloalquila C3.8; e R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cj.6·
15 No composto da fórmula (I-a) ou sal farmacologicamente
aceitável do mesmo,
Xi preferivelmente representa um grupo alquileno Cj.6, em que
o grupo alquileno pode ser substituído com 1 a 3 grupos hidroxila ou grupos alquila C 1.6, em que os grupos alquila Cb6 podem ser substituídos com ZO 1 a 3 grupos hidroxila; Xi mais preferivelmente representa -CR5R6-, em que R5 e R6 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1^, em que o grupo alquila Ci_e, pode ser substituído com 1 a 3 grupos hidroxila; e Xi mais preferivelmente representa - CH-C(OH)R7-, em que R7 representa um grupo alquila Cu;.
25 No composto da fórmula (I-a) ou sal farmacologicamente
aceitável do mesmo,
Ari preferivelmente representa um grupo arila, grupo piridinila, grupo arilóxi, ou grupo piridinilóxi que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al; e Ari mais preferivelmente representa um grupo arila ou grupo piridinila que podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al.
No composto da fórmula (I-a) ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo,
preferivelmente, I) R1, R2, R3, e R4 são os mesmos ou
diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila
Cb6; 2) um de R1 e R2 e um de R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um
representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cb6; e o outro de R1
e R2 e o outro de R3 e R4Junto com os átomos de carbono aos quais eles estão
respectivamente ligados, formam um grupo cicloalquila C3.8, em que o grupo
cicloalquila C3.g pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do
1 0
Grupo Substituinte Al; 3) R e R , juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo cicloalquila C3.8; e R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um
grupo alquila Cb6; ou 4) R3 e R4, juntos com o átomo de carbono ao qual eles
♦ 12 estão ligados, formam um grupo cicloalquila C3.8; e R e R são os mesmos ou
diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila
C1-6·
No composto da fórmula (I-b) ou sal farmacologicamente EO aceitável do mesmo,
preferivelmente, R13 e R14 são os mesmos ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio ou um substituinte selecionado do Grupo Substituinte Al; e mais preferível, R13 e R14 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou um grupo alcóxi Cb6-
No composto da fórmula (I-b) ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo,
Y preferivelmente representa um grupo metileno ou um átomo
de oxigênio. No composto da fórmula (I-b) ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo,
preferivelmente, I) R1j R2, R3, e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila 5 C i_6j 2) um de R1 e R2 e um de R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cb6; e o outro de R1 e R e o outro de R e R , juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão respectivamente ligados, formam um grupo cicloalquila C3-8, em que o
grupo cicloalquila C3.8 pode ser substituído com 1 a 3 substituintes
* 12* f selecionados do Grupo Substituinte Al; 3) R e R , juntos com o átomo de
carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo cicloalquila C3.s; e R3 e
R4 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de
hidrogênio ou um grupo alquila Cw; ou 4) R3 e R4, juntos com o átomo de
carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo cicloalquila C3.8; e R1 e
R2 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de
hidrogênio ou um grupo alquila Cw.
No composto da fórmula (I-c) ou sal farmacologicamente
aceitável do mesmo,
Arbc preferivelmente representa um grupo fenila ou grupo
120 piridinila que podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados do
Grupo Substituinte Al; e
Arbc mais preferivelmente representa um grupo fenila ou
grupo piridinila que podem não ser substituídos ou podem ser substituídos
com 1 a 3 átomos de halogênio.
No composto da fórmula (I-c) ou sal farmacologicamente
aceitável do mesmo,
Z1 preferivelmente representa um grupo metileno ou grupo
vinileno que podem ser substituídos com 1 ou 2 substiutintes selecionados do
Grupo Substituinte Al, um átomo de oxigênio, ou um grupo imino que podem ser substituídos com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte Al; Zj mais preferivelmente representa um grupo metileno que pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al, ou um átomo de oxigênio; e Zi mais preferivelmente representa um grupo metileno, em que
o grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes que são os mesmos ou diferentes e selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila Cb6 e um grupo hidroxila, ou um átomo de oxigênio.
No composto da fórmula (I-c) ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo,
preferivelmente, nem são os mesmos ou diferentes e cada um representa um número inteiro de 0 a 2; e mais preferivelmente, nem cada um representa 1.
No composto da fórmula (I-c) ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo,
1 2
preferivelmente, I) R e R são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cb6; ou 2) R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo cicloalquila C3.8.
No composto das fórmulas (II-a), (II-b), ou (Il-d) ou sal destes
farmacologicamente aceitáveis,
preferivelmente, I) R1, R2, R3, e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cb6; 2) um de R1 e R2 e um de R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um 25 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cb6; e o outro de R1 e R2 e o outro de R3 e R4, juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão respectivamente ligados, formam um grupo cicloalquila C3_g, em que o grupo cicloalquila C3_g pode ser substituído com 1 a 3 substituintes
1 "7 »
selecionados do Grupo Substituinte Al; 3) R e R , juntos com o átomo de ( Λ carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo cicloalquila C3_8; e R e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cb6; ou 4) R3 e R4, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo cicloalquila C3.8; e R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cb6.
No composto das fórmulas (II-a), (ΙΙ-b), ou (ΙΙ-d) ou sal destes farmacologicamente aceitáveis,
preferivelmente, R5 e R6 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cb6, em que o grupo alquila Cb6 pode ser substituído com 1 a 3 grupos hidroxila.
No composto das fórmulas (II-a), (ΙΙ-b), ou (ΙΙ-d) ou sal destes farmacologicamente aceitáveis,
Arba preferivelmente representa um grupo fenila ou grupo piridinila que podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al; e
Arba mais preferivelmente representa um grupo fenila ou grupo piridinila que podem não ser substituídos ou podem ser substituídos com 1 a 3 átomos de halogênio.
No composto das fórmulas (II-c) ou (ΙΙ-e) ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo,
preferivelmente, I) R1, R2, R3, e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cb6; 2) um de R1 e R2 e um de R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cb6; e o outro de R1 e R2 e o outro de R3 e R4, juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão respectivamente ligados, formam um grupo cicloalquila C3-S, em que o
grupo cicloalquila C3.g pode ser substituído com 1 a 3 substituintes
1 2 ·
selecionados do Grupo Substituinte Al; 3) R e R , juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo cicloalquila C3^; e R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cb6; ou 4) R3 e R4, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo cicloalquila Cb*; e R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cw.
No composto das fórmulas (II-c) ou (II-e) ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo,
R7 preferivelmente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cw.
No composto das fórmulas (Π-c) ou (II-e) ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo,
Arba preferivelmente representa um grupo fenila ou grupo piridinila que podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al; e
Arba mais preferivelmente representa um grupo fenila ou grupo piridinila que podem não ser substituídos ou podem ser substituídos com 1 a 3 átomos de halogênio.
Em particular, um composto selecionado do seguinte grupo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo são particularmente adequados, por exemplo, e são úteis como um agente terapêutico ou profilático para uma doença causada por amilóide-β tal como mal de Alzheimer, demência senil, síndrome de Down, ou amiloidose.
1) (Z)-2-[ 1 - [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 - il)fenil]metilideno]-4-(3,4,5“trifluorobenzil)morfolin~3-ona,
2) (Z)-2- [ 1 -[3 -metóxi-4-(4-metÍl-1 H-imidazol-1 - il)fenil]metilideno]-4-(2,3,4-trifluorobenzil)morfolin-3-ona,
3) (Z)-(S)-2- [ 1 - [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -
il)fenil]metilideno]-6-metil-4-(3,4,5-trifluorobenzil)morfolin-3-ona, 4) (Z)~(R)-2- [ I - [3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 - il)fenÍl]metilideno]-6-metil-4-(3,4,5-trifluorobenzil)morfòlÍn-3~ona,
5) (Z)-(S)-2-[ 1 - [3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 - il)fenil]metilideno]-6-metil-4-(2,3,4-trifluorobenzil)morfolin-3-ona,
. 5 6) (Z)-(R)-2-[l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-
il)fenil]metílideno]-6-metÍl-4-(2,3,4-trifluorobenziI)morfolin-3-onaJ
7) (Z)-4-[(S)-1 -(4-fluorofenil)etÍl]-2-[ 1 -[3-metóxi-4-(4-metil-
1 H-imidazol-l-il)fenil]metilideno]-6,6-dimetilmorfolin-3-ona5
8) (Z)-(R)-4-[(S)-1 -(4-fluorofenil)etil]~2-[ 1 -[3-metóxi-4-(4- 10 metil-1 H-imidazol-1 -il)fenÍl]metilideno]-6-metilmorfolin-3 -ona,
9) (Z)-(S)-4-[(S)-1 -(4-fluorofeníl)etil]-2-[ 1 - [3-metóxi-4-(4- metil-lH-imidazol-l-Íl)fenil]metilideno]-6-metilmorfolin-3-ona,
10) (Z)-2- [ 1 - [3 -metóxi-4- (4-meti I-1 H-imidazol-1 - Íl)fenil]metilideno]-4-[(S)-l-(3,4,5-trifluorofenil)etÍl]morfolin-3-ona,
11) (Z)-2-[l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-
il)fenil]metilideno]-4-[(R)-l-(3,4,5-trifluorofenil)etil]morfolin-3-ona,
12) (Z)-4-[(S)-croman-4-il] -2-[ 1 - [3 -metóxi-4-(4-metil-1H- imidazol-1 -il)fenil]metilideno]-6,6-dÍmetilmorfolin-3-ona,
13) (Z)-(S)-4- [(S)-croman-4-il]-2- [ 1 - [3-metóxÍ-4-(4-metil-1H- 20 imidazol-l-il)fenil]metilideno]-6-metilmorfolin-3-ona,
14) (Z)-(R)-4-[(S)-croman-4-il]-2-[l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH- imidazol-1 -il)fenil]metÍlÍdeno]“6-metilmorfolin-3-ona,
15) (Z)-(6S,9aR)-6-(4-fluorofenÍl)-3-{1 -[3-metóxi-4-(4-metil-
1 H-imidazol-1 -il)benzilideno]hexaidropirido [2,1 -c] [ 1,4] oxazin-4-ona,
25 16) (Z)-(6R,9aS)-6-(4-fluorofenil)-3-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-
lH-imidazol-1 -il)benzilideno]hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,4]oxazin-4-ona,
17) (Z)-(S)-4-[(S)-1 -(6-cIoropiridin-3-il)etil]-2-[ 1 -[3-metóxi-4- (4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenÍl]metilideno]-6-metilmorfolin-3-ona,
18) (Z)-(S)-4- [(R)-1 -(6-cloropiridin-3 -il)etil]-2-[ 1 - [3 -metóxi- 4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]metilideno]-6-metilmorfolin-3-ona,
19) (Z)-(S)-4-[(S)-l-(5-cloropiridin-2-il)etil]-2-[l-[3-metóxi-4- (4-metil-lH-ÍmÍdazol-l-il)fenil]metilidano]-6-metilmorfolÍn-3-ona,
20) (Z)-(S)-4- [(R)-1 -(5-cloropÍridin-2-il)etil] ~2-[ 1 - [3 -metóxi- 4-(4-metil-lH-imídazol-l-il)feml]metilideno]-6-metÍlmorfolin-3-onaJ
21) (Z)-(S)-4-[(S)-1 -(2,6-difluoropiridÍn-3-il)etil] -2-[ 1 - [3- metóxi-4-(4-metÍl-lH-imidazol-l-il)fenil]metilideno]-6-metilmorfolin-3-ona,
22) (Z)-(S)-4-[(R)-1 -(2,6-difluoropiridin-3-il)etil]-2-[ l-[3- metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenÍl]metilideno]-6-metilmorfolin-3-ona,
23) (Z)-(S)-4-[(S)-l-(2?3-difluoropiridin-4-Íl)etil]-2-[l-[3-
metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-Íl)fenil]metilideno]-6-metilmorfolÍn-3-ona,
24) (Z)-(S)-4- [(R)-1 -(2,3 -difluoropÍridin-4-il)etil]-2- [ 1 - [3 - metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]metilideno]-6-metÍlmorfolin-3-ona,
25) (Z)-(S)-4-[(lR,2R)-2-hidróxÍ-1 -(3,4,5- trífluorofenil)propil] -2- [ 1 - [3 -metóxÍ-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -
Íl)fenil] metilideno] - 6-metilmorfolin-3 -ona,
26) (Z)-4-[(lR,2R)-2-hidróxi-l-(3,4,5-trifluorofenil)propil]-2- [ 1 -[3-metóxi“4-(4-metÍl- lH-imidazol-1 -il)fenil]metÍlideno]-6,6-dimetil- morfolin-3-ona,
27) (Z)-4-[(R)- l-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]-2-[ 1 -[3-metóxi-
4-(4-metil- IH-imidazol-1 -il)fenil]metilideno]-6,6-dÍmetilmorfolin-3-ona,
28) (Z>(6R)-4-[(lR,2R)-2-hidróxi-1 -(3,4,5-
trifluorofenil)propÍl]-2-[l-[3-metóxi-4“(4-metil-lH-imidazol-l- il)fenil]metilideno]-6-metÍl-morfolin~3-ona,
29) (Z)-4-[(lR,2R)-2-hidróxi-l-(3,4,5-trifluorofenil)propil]-2-
[ 1 -[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]metÍlÍdeno]morfolin~3-ona,
30) (Z)-4-[(l R,2R)-1 -(3,4-dÍfluorofenil)-2-hÍdroxipropiJ]-2-[ 1 ~ [3 -metóxi-4-(4-metÍl-1 H-imidazol-1 -il)fenil]metÍlideno]morfolin-3-ona,
31) (Z)-(S)-4“[(lR,2R)-l-(4-fluorofenÍl)-2-hidroxipropil]-2-[l- [3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]metilideno]-6-metÍlmorfolin~3“
ona,
32) (Z)-4-[(l R,2R)-1 -(4-fluorofenil)-2 -hidroxipropi 1 ]-2-[ 1 -[3- metóxi-4-(4-metil“lH-imidazol-l-il)fenil]metilideno]-6,6-dimetilmorfòlin-3-
5 ona,
33) (Z)-(S)-4-[(1 R,2R)-1 -(3,4-difluorofenil)-2-hidroxípropÍl]-
2-[ 1 - [3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]metÍlÍdeno]~6- metilmorfolin-3 -ona,
3 4) (Z)-4- [(1 R,2R)-1 -(3,4-difluorofenil)-2-hidroxipropil] -2-[1- 10 [3-metóxi -4-(metilimidazol-l-il)fenil]metilideno]-6,6-dimetilmorfolin-3-ona,
35) (Z)-(S)-4-[(S)-2-hidróxi-1 -metil-1 -(3,4,5- trifluorofenil)etil]-2- [ 1 - [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 - il)fenil]metilideno]-6-metÍlmorfolin-3-ona,
36) (Z)-(6S)-2-[l“[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l- . 15 Íl)fenil]metilideno]-6-metil-4-[(S)-l-(3,4,5-trifluorofenil)etil]morfolin-3-ona,
37) (Z)~(6S)-4-[l-(4-fluorofenÍl)-l-metiletil]-2-[l-[3-metóxi-4- (4-metil-lH-Ímidazol-l-il)fenil]metilideno]-6-metilmorfolin“3-ona,
38) (Z)-(6S)-4- [ 1 -(4-fluorofenil)ciclopropil]-2-[ 1 -[3-metóxi-4- (4-metÍl-1 H-imidazol-1 -Íl)fenil]metilideno]-6-metilmorfolin-3-ona,
feo 39) (Z)-(6S,9aR)-3-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-
il)benzilideno]-6-(3,4,5-trifluorofenÍl)hexaidropirido[2,l-c][l,4]oxazin-4-ona,
40) (Z)-(6S,9aR)-6-(3,4-dÍfluorofenil)-3-{ l-[3-metóxi-4-(4- metil-1 H-imidazol-1 -il)benzilideno]hexaidropirido [2,1 -c] [ 1,4]oxazin-4-ona,
41) (Z)-(6S,9aR)-6-(2,6-difluoropiridin-3-il)-3-{ l-[3-metóxi- 25 4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)benzilideno]hexaidropÍrido[2,1 -c] [ 1,4] oxazin-4-
ona,
42) (Z)-(S)-4-[(S)-l-(5-fluoropiridin-2-il)etil]-2-[l-[3-metóxi-
4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]metÍlideno]-6-metilmorfolÍn-3-ona,
43) (Z)-(S)-4-[(S)-l-(2-cloropiridin-4-il)etil]-2-[l-[3-metóxi-4- (4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenÍl]metilideno]-6-metilmorfolÍn-3 -ona,
44) (Z)-(S)-4-[(S)-1 -(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)etil]-2-[ 1 -[3- metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenil]metilideno]-6-metilmorfolin-3-ona,
45) (Z)-(S)-4-[(S)-1 -(2,6-difluoropiridin-4-il)etil]-2-[ 1 -[3- metóxi-4-(4-metiM H-imidazol-1 -il)fenil]metÍlideno]-6-metilmorfolin-3-ona,
46) (Z)-4-[(S)-1 -(2-cloropiridin-4-Íl)etil]-2-[ 1 ~[3-metóxi-4-(4- metÍl-lH-imidazol-l-il)fenÍl]metilideno]-6,6-dimetilmorfolin-3-ona,
47) (Z)-4-[(S)-l-(2,6-difluoropiridin-3-il)etÍl]-2-[l-[3-metóxi-
4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenil]metilideno]-6,6-dimetilmorfolin-3-ona,
48) (Z)-4-[(S)-l-(6-fluoropiridin-3-il)etil]-2-[l -[3-metóxi-4-(4-
metil-lH-imidazol-l-il)fenil]metilideno]-6,6-dimetilmorfolin-3-ona,
49) (Z)-4-[(S)-1 ~(6-cloropiridin-3-Íl)etil]-2-[ 1 ~[3-metóxi-4-(4- metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]metilideno]-6,6-dimetilmorfolin-3 -ona,
50) (Z)-4-[(S)-1 -(2,3 -difluoropiridin-4-il)etÍl]-2- [ 1 - [3-metóxi- 4-(4-metÍl-l H-imidazol-l-il)fenil]metilideno]-6,6-dimetilmorfolin-3-ona,
51) (Z)-4-[(S)-1 -(5-cloropiridin-2-Íl)etil]-2-[l-[3-metóxi-4-(4- metil-lH-imidazol-l-il)fenil]metilideno]-6,6-dimetilmorfolin-3-ona,
52) (Z)-(R)-4- [(S)-I -(2,6-difluoropiridin-3 -il)etil] -2- [ 1 - [3 - metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]metilideno] -6-metilmorfolin-3-ona,
53) (Z)-(S)-4-(4-fluorobenzil)-2-[l-[3-fluoro-4-(4-metil-lH-
imidazol-1 -il)fenil]metilideno] -6-metilmorfolÍn-3-ona,
54) (Z)-2-[l - [3-fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 - il)fenÍl]metilideno]-4-[(S)-1 -(4-trifluorofenÍl)etil]-6,6-dimetilmorfolin-3-ona,
55) (Z)-4- [(S)-croman-4-il]-2-[ l-[3 -fluoro-4-(4-metil-1H- imidazol-1 -il)fenil]metilideno]-6,6-dimetilmorfòlin-3-ona,
56) (Z)-(S)-4-[(S)-croman-4-il]-2-[l-[3-fluoro-4-(4-metil-lH- imidazol-1 ~il)fenil]metilideno]-6-metilmorfolin-3-ona,
7) (Z)-(S)-2- [ 1 -[3-fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -
il)fenil]metilideno]-4- [(lR,2R)-2-hidróxi-1 -(3,4,5 -trifluorofenil)propil]-6- metilmorfolin-3 -ona,
5 8) (Z)-(S)-4-[( 1 R,2R)-1 -(3,4-difluorofenil)-2-hidroxipropil]-
2-[l-[3-fluorO"4-(4-metÍl-lH“imidazol~l-il)fenil]metilideno]“6“metilmorfolin-
3-ona,
. 5 59) (Z)-(S)-2~[l-[3-fluoro-4-(4-metil-lH-Ímidazol-l-
il)fenIl]metilideno]-4-[(lR,2R)-l-(4-fluorofenil)-2-hidroxÍpropil]-6- metilmorfolÍn-3-ona,
6 0) (Z)-2-[ 1 - [3 -fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 - il)fenil]metilideno]-4-[(lR,2R)-2-hidróxi-l-(3,4,5-trifluorofenil)propil]-6,6-
10 dimetilmorfolin-3-ona,
61) (Z)-4-[(lR,2R)-1 -(3,4-difluorofenil)-2-hidroxÍpropil]-2-[l- [3-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]metilideno]-6,6-dimetilmorfolin-
3-ona,
62) l“[l-(2,4-dÍfluorofenil)etil]-3-{l“[3-fluoro-4-(4-metil-lH- 15 imidazol-1 -il)fenil]-(E)-metilideno}piperidin-2-ona,
63) (E)-(S)-3-{ l-[3-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazoI-l" il)fenil]metilideno} -1 -[(lR,2R)“2-hidróxi-1 -(3,4,5-trifluorofenil)propil]-5- metilpÍperidin-2-ona,
64) (E)-3-{ l-[3-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol-l- Íl)fenil]metilideno} -1 -[(1 R,2R)-2-hidróxi-1 -(3,4,5-
trifluorofenil)propil]piperidin-2-ona,
65) (E)-3-{ 1-[3-fluoro-4-(4-metÍl-IH-imidazol-1- il)fenil]metilideno} -1 -[(2R,3R)-3 -hidróxi-1,1 -dÍmetilíndan-2-il]pÍperidin-2- ona,
66) (E)-3-{l-[3-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol-l-
il)fenÍl]metilideno}-l-[(S)-2-hidróxi-l-metil-l-(3,4,5- trifluorofenil)etil]piperidin-2-ona,
67) (E)-3-{ 1-[3-fluoro-4-(4“metil-l H-imidazol-1-
il)fenil]metilideno}-l"[l-(4-fluorofenÍl)-l-metiletil]piperÍdin-2-ona, 68) (E)-(R)-3-{ l-[3-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol-l- il)fenil]metilideno} -I -[(lR,2R)“2-hidróxi-l “(3,4,5-trifluorofeml)propil]-5- metiIpiperidin-2-ona,
69) (E)-(S)-1 -[(1 R,2R)~1 -(3}4-difluorofenil)-2-hidroxipropil]- 3- {1 -[3-fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]metilideno}-5-
metilpiperidin-2-ona,
70) (Z)-(6S,8aR)-3-{ l-[3-metóxi-4-(4-metÍl-lH-imidazol-l-
il)benzilideno]-6-(3,4;>5-tnfluorofenil)tetraidropinOlo [2,1 -c] [ 1,4]oxazin-4- ona,
71) (6S,9aR)-6-(4-clorofenil)-3-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-
Ímidazol-1 -Íl)fenil]-(Z)-metilideno}hexaidropirido[2,1-c] [ 1,4]oxazin-4-ona,
72) (6R,9aR)-3-{ l~[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1-
il)fenil]-(Z)-metilideno}-6-(3,4,5-trifluorofenÍl)-tetraidro[l,4]oxazino[3,4- c] [ 1,4] -oxazm-4-ona,
73) (6R,9aR)-6-(3,4-difluorofeniI)-3-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-
1 H-imidazol-1 -il)fenil]-(Z)-metilideno}-tetraidro[ 1,4]oxazino[3,4-c] [1,4]- oxazin-4-ona,
74) (6R,9aR)-6-(4-fluorofenil)-3-{l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH- imidazol-1 -il)fenil]-(Z)-metilideno} -tetraidro[ 1,4]oxazino [3,4-c] [ 1,4]oxazÍn-
^O 4-ona e
75) (6R,9aR)-6-(4-clorofenil)-3-{ l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH- imidazol-1 -il)fenil]-(Z)-metilideno} -tetraidro[ 1,4]oxazino[3,4-c]oxazin-4- ona.
As formas de realização preferidas do composto da fórmula geral (I) são como descrito acima. O ingrediente farmaceuticamente ativo da presente invenção não é limitado aos compostos especificamente descrito no presente relatório descritivo, e qualquer forma de realização pode ser arbitrariamente selecionada dentro da definição do composto da fórmula geral
(I)· Métodos para preparar o composto da fórmula geral (I) da presente invenção será descrita abaixo.
O composto representado pela fórmula geral (I):
[Fórmula 16]
1
(!)
em que R1, R2, R35 R4, Xu Xa, Xj,, e Arj são como definidos
acima, é sintetizado de acordo com um método tal como os seguinte Método de Preparação Geral 1 ou Método de Preparação Geral 2, por exemplo. É obvio que, de modo a preparar o composto da presente invenção convenientemente, o método compreende uma etapa de reação de proteção e uma etapa de reação de desproteção apropriadamente, , usando um grupo de proteção conhecido por uma pessoa habilitada na técnica que é adequadamente selecionado para cada etapa (ver T. Greene et al., uProtective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1981, por exemplo). É também óbvio que, de modo a preparar o composto da presente invenção convenientemente, todos os isômeros e misturas de isômero tal como isômeros que podem ser gerados a partir da estrutura do composto, isômeros óticos com base no carbono assimétrico, estereoisômeros, e tautômeros ser preparados como um composto único por uma técnica conhecida por uma pessoa habilitada na técnica que é adequada para cada etapa tal como cristalização fracionária ou cromatografia de coluna.
Método de Preparação Geral 1
O Método de Preparação Geral 1 tipicamente usado para composto da fórmula geral (I) da presente invenção será descrito abaixo. [Fórmula 17] si
ι
reação de Aldol
Me (1) (2a)
OH O
Me
Etapa 1-2
reação de Desidratação
0
N'XlAr.
Me
(!)
10
15
Na fórmula, R1, R2, R3, R4, Xi (que pode ter um grupo de proteção quando Xj contém um grupo hidroxila), Xa, Xb, e Ar1 são como definidos acima.
O Método de Produção Geral 1 acima é um exemplo de um método para preparar o composto da fórmula geral (I) que compreende converter um composto de aldeído (1) e 0,3 a 3,0 equivalentes de um composto de amida (2a) com respeito de composto aldeído (1) em um aduto de aldol (3) pela reação de aldol na Etapa I-Ie depois desidratar o aduto. Conversão do aduto em aldol Í3 ) em composto (!)
O composto da fórmula geral (I) pode ser preparado pela conversão de um aduto em aldol (3) pela reação de desidratação na Etapa 1-2. Especificamente, a reação de desidratação na Etapa 1-2 varia de acordo com o material de partida e não é especificamente limitada na medida em que as condições são similares àquelas nesta reação. Um método conhecido descrito em muitos documentos pode ser usado para a reação (ver Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], editado por The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., junho de 1992, p. 194-226, por exemplo). Os exemplos preferíveis do método incluem i) um método de tratar um aduto de aldol (3) com um ácido (ver Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], editado por The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., junho de 1992, p. 194-196, por exemplo); e ii) um método de converter um grupo álcool de um aduto em aldol (3) em um grupo de partida tal como um grupo sulfonato ou átomo de halogênio, e depois tratar o aduto com uma base (ver Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], editado por The . 5 Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., junho de 1992, p. 198-205, por exemplo).
No método i), o ácido, solvente, e condições de temperatura usadas variarão de acordo com o material de partida e não são especificamente limitados. 0,1 a 10 equivalentes de um ácido tal como ácido 10 clorídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, hidrogeno sulfeto de potássio,
I
ácido oxálico, ácido p-toluenossulfônico, um complexo de trifluoreto de boro- éter, cloreto de tionila, ou óxido de alumina é usado com respeito a um aduto de aldol (3). O método pode ser realizado sem um solvente, ou com um solvente ou uma mistura deste que não inibe a reação e permite que o material 15 de partida seja dissolvido neste ponto a um certo grau. Os exemplos preferíveis do solvente usado inclui água, acetona, sulfóxido de dimetila, e hexametilfosforamida. Além disso, uma combinação de 0,1 a 1 equivalente de um ácido com respeito a um aduto de aldol (3) com uma base orgânica tal como piridina pode melhorar a taxa de reação e rendimento de reação. A 20 temperatura de reação deve ser uma temperatura que possa completar a reação sem promover a formação de um subproduto indesejável, e é preferível da temperatura ambiente até 200°C, por exemplo. Sob condições de reação preferíveis, a reação é preferivelmente completada em 0,5 até 24 horas, por exemplo, e o progresso da reação pode ser monitorado por uma técnica de 25 cromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido por uma técnica conhecida por uma pessoa habilitada na técnica tal como uma técnica de cromatografia convencional, extração, ou/e cristalização.
Os exemplos preferíveis do grupo de partida no método ii) incluem um grupo acetila, grupo metanossulfonato, grupo p- toluenossulfonato, átomo de cloro, átomo de bromo e átomo de iodo. O método de conversão em um tal grupo de partida varia de acordo com o material de partida e não é especificamente limitado. Um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica pode ser usado como um tal método de - 5 conversão. Preferivelmente de 1,0 a 10 equivalentes de um agente de acetilação tal como cloreto de acetila e anidrido acético, ou um agente de sulfonação tal como cloreto de metanossulfonila e cloreto de toluenossulfonila ou 1,0 a 10 equivalentes de um agente de halogenação tal como cloreto de tionila com respeito a um aduto de aldol (3), por exemplo, - 10 pode ser usado preferivelmente em um solvente halogenado tal como cloreto
I
de metileno e clorofórmio; um solvente não polar tal como tolueno e benzeno; um solvente de éter tal como tetraidrofurano ou éter dimetílico de etileno glicol; ou um solvente misto destes, por exemplo. A temperatura de reação deve ser uma temperatura que possa completar a reação sem promover a 15 formação de um subproduto indesejável, e é preferivelmente de -78 a 100° C, por exemplo. Sob condições de reação preferíveis, a reação é preferivelmente completada em 1 até 24 horas, por exemplo, e o progresso da reação pode ser monitorado por uma técnica de cromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido por uma técnica conhecida por uma pessoa feO habilitada na técnica tal como uma técnica de cromatografia convencional, extração, ou/e cristalização. Na reação de partida como a segunda etapa, preferivelmente de 0,1 a 10 equivalentes de uma base orgânica tal como diazabicicloundeceno, piridina, 4-dimetilaminopiridina e trietilamina; um sal de amônio quaternário tal como hidróxido de tetrabutilamônio; um sal de 25 metal alcalino do álcool tal como metóxido de sódio ou terc-butóxido de potássio; um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio; um carbonato de metal alcalino tal como carbonato de lítio ou carbonato de potássio; ou um reagente de metal orgânico tal como diisopropilamida de lítio com respeito a um aduto de aldol (3), por exemplo, é preferivelmente usado como um base preferivelmente em um solvente halogenado tal como cloreto de metileno; um solvente não polar tal como tolueno; um solvente polar tal como acetonitrila, dimetilformamida, ou sulfóxido de dimetila; um solvente de éter tal como tetraidrofurano ou éter dimetílico de etileno glicol; ou um solvente misto destes, por exemplo.
Uma base orgânica tal como piridina também pode ser usada como um solvente. A temperatura de reação deve ser uma temperatura que possa completar a reação sem promover a formação de um subproduto indesejável, e é preferivelmente de -78 a IOO0 C, por exemplo. Sob condições de reação preferíveis, a reação é preferivelmente completada em 1 até 24 horas, por exemplo, e o progresso da reação pode ser monitorado por uma técnica de cromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido por uma técnica conhecida por uma pessoa habilitada na técnica tal como uma técnica de cromatografia convencional, extração, ou/e cristalização.
Preparação do aduto em aldol (3)
O aduto de aldol (3) pode ser preparado a partir de um composto de aldeído (1) e um composto de amida (2a) de acordo com a Etapa 1-1, por exemplo. Especificamente, a reação de aldol na Etapa 1-1 varia de acordo com o material de partida e não é especificamente limitada na medida em que as condições são similares àquelas nesta reação. Um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica pode ser usado para a reação (ver Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 20, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [II], editado por The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., julho de 1992, p, 94-100, por exemplo). Os exemplos preferíveis do método incluem i) um método de converter um composto de amida (2a) em um enolato de metal alcalino preferivelmente de 1,0 a 5,0 equivalentes de uma base tal como preferivelmente diisopropilamida de lítio, hidreto de sódio, ou metóxido de sódio, por exemplo, e depois reagir o enolato com um composto de aldeído (1) (ver Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 20, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [II], editado por The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., julho de 1992, p. 97-98, por exemplo); e ii) um método de converter um composto de amida (2a) em um enolato de metal alcalino preferivelmente de 1,0 a 5,0 equivalentes de uma base tal como preferivelmente diisopropilamida de lítio, hidreto de sódio, ou metóxido de sódio, por exemplo, reagir o enolato com um reagente de haleto de silício tal como preferivelmente trimetilclorossilano ou terc-butildimetil-clorossilano para preparar uma vez éter silil enólico, e depois reagir o éter com um composto de aldeído (1) na presença de um ácido de Lewis tal como preferivelmente tetracloreto de titânio ou trifluoreto de boro (ver Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 20, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [II], editado por The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., julho de 1992, p. 96-97, por exemplo).
O solvente e temperatura de reação usados variam de acordo com o material de partida e não são especificamente limitados. Como um solvente que não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido neste ponto a um certo grau, um solvente de éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, ou éter dietílico; um solvente halogenado tal como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, ou clorofórmio; um solvente não polar tal como tolueno ou xileno; ou um solvente misto destes podem ser preferivelmente usados, por exemplo. A temperatura de reação deve ser uma temperatura que possa completar a reação sem promover a formação de um subproduto indesejável, e é preferivelmente de -78° C até a temperatura ambiente, por exemplo. Sob condições de reação preferíveis, a reação é preferivelmente completada em 0,5 até 24 horas, por exemplo, e o progresso da reação pode ser monitorado por uma técnica de cromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido por uma técnica conhecida por uma pessoa habilitada na técnica tal como uma técnica de cromatografia convencional, extração, ou/e cristalização. Preparação do composto de aldeído (1) [Fórmula 18]
. I T
(4a) Me
Me [Etapa 2-4]
e
Na fórmula, Xa é como definido acima; Li representa um
5
10
15
átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, um grupo sulfonato tal como um grupo triflato, um grupo trialquilestanho, um grupo de ácido borônico, ou um grupo boronato; e L2 representa um grupo alcóxi Cj-C3 carbonila tal como um grupo de éster metílico, um grupo aldeído, ou um grupo ciano.
Preparação do composto de aldeído (T)
O composto de aldeído (1) pode ser preparado a partir de um composto (Ia) como um material de partida de acordo com a Etapa 2-5. Especificamente, Etapa 2-5 varia de acordo com o material de partida e não é especificamente limitada na medida em que as condições são similares àquelas nesta reação. Um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica pode ser usado para a reação. Por exemplo, quando L2 é um grupo alcoxicarbonila, uma reação de redução descrita em muitos documentos conhecidos pode ser usada (ver Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 26, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VIII], editado por The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., abril de 1992, p. 159-266, por exemplo). Preferivelmente, o composto de aldeído desejado pode ser obtido por um método de redução usando um hidreto metálico tal como hidreto de diisobutilahmrínio, por exemplo. Mais preferivelmente, o composto de aldeído desejado pode ser eficientemente obtido por um método de redução usando alumino hidreto de lítio ou um complexo de hidreto de alumínio na presença de um amina, por exemplo (ver T. Abe et aL, “Tetrahedron”, 2001, vol. 57, p. 2701-2710, por exemplo).
Por exemplo, quando L2 é um grupo ciano, uma reação de redução descrita em muitos documentos conhecidos pode ser usada (ver Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 26, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VIII], editado por The Chemical Society of Japan, 10 Maruzen Co., Ltd., abril de 1992, p. 159-266, por exemplo). Preferivelmente, o composto de aldeído desejado pode ser obtido por um método de redução usando um hidreto metálico tal como bis(2-metoxietóxi)alumino hidreto de sódio ou hidreto de diisobutilalumínio, por exemplo (ver Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 26, Yuki Gosei (Organic
Synthesis) [VIII], editado por The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., abril de 1992, p, 231, por exemplo).
Alternativamente, o composto de aldeído desejado pode ser sintetizado pelas etapas de reduzir um composto (Ia) a um composto de álcool usando uma técnica conhecida por uma pessoa habilitada na técnica 20 (ver Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 26, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VIII], editado por The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., abril de 1992, p. 159-266, por exemplo), e depois oxidar o composto de álcool a um aldeído (ver Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 23, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [V], 25 editado por The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., Outubro 1991, p. 1-550, por exemplo).
A base usada na reação de redução varia de acordo com o material de partida e não é especificamente limitada. Uma amina secundária pode ser usada como uma base. Preferivelmente, o composto de aldeído desejado pode ser eficientemente obtido quando usando 0,1 a 1,0 equivalente de uma alquilamina secundária linear ou cíclica tal como dietilamina ou pirrolidina com respeito ao composto (la), por exemplo. O solvente e temperatura de reação usados variam de acordo com o material de partida e não são especificamente limitados. Como um solvente que não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido neste ponto a um certo grau, um solvente de éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, ou éter dietílico; um solvente não polar tal como tolueno ou xileno; ou um solvente misto destes podem ser preferivelmente usados, por exemplo. A temperatura de reação deve ser uma temperatura que possa completar a reação sem promover a formação de um subproduto indesejável, e é preferivelmente de - 78° C até a temperatura ambiente, por exemplo. Sob condições de reação preferíveis, a reação é preferivelmente completada em 0,5 até 24 horas, por exemplo, e o progresso da reação pode ser monitorado por uma técnica de cromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido por uma técnica conhecida por uma pessoa habilitada na técnica tal como uma técnica de cromatografia convencional, extração, ou/e cristalização.
A quantidade do agente de oxidação usada na etapa de oxidação varia de acordo com o material de partida e não é especificamente limitada. A quantidade é preferivelmente de 0,1 a 10 equivalentes com respeito ao composto (la). O solvente e temperatura de reação variam de acordo com o material de partida e não são especificamente limitados. Como um solvente que não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido neste ponto a um certo grau, um solvente de éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, ou éter dietílico; um solvente halogenado tal como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, ou clorofórmio; um solvente não polar tal como tolueno ou xileno; ou um solvente misto destes podem ser preferivelmente usados, por exemplo. A temperatura de reação deve ser uma temperatura que possa completar a reação sem promover a formação de um subproduto indesejável, e é preferivelmente de -78° C a IOO0 C, por exemplo. Sob condições de reação preferíveis, a reação é preferivelmente completada em 0,5 até 24 horas, por exemplo, e o progresso da reação pode ser monitorado por uma técnica de cromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido por uma técnica conhecida por uma pessoa habilitada na técnica tal como uma técnica de cromatografia convencional, extração, ou/e cristalização.
Preparação do composto (Ia)
O composto (la) pode ser preparado a partir de um composto (4a) como um material de partida de acordo com a Etapa 2-1 ou de um composto (4d) como um material de partida de acordo com a Etapa 2-4, por exemplo.
Etapa 2-1
Etapa 2-1 varia de acordo com o material de partida e não é especificamente limitada na medida em que as condições são similares àquelas nesta reação. Um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica pode ser usado para a reação. Por exemplo, o método na Etapa 2-1 pode ser a reação de substituição de um composto (4a) como um material de partida usando 0,3 a 10 equivalentes de metilimidazol com respeito ao composto (4a). O solvente e temperatura de reação usados nesta etapa variam de acordo com o material de partida e não são especificamente limitados. Como um solvente que não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido neste ponto a um certo grau, um solvente de éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, ou éter dietílico; um solvente halogenado tal como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, ou clorofórmio; um solvente polar tal como dicloro-benzeno, dimetilformamida, ou N-metilpirrolidona; um solvente não polar tal como tolueno, xileno, ou mesitileno; um solvente de base orgânica tal como diazabicicloundeceno, piridina, ou trietilamina; ou um solvente misto destes podem ser preferivelmente usados, por exemplo. A temperatura de reação deve ser uma temperatura que possa completar a reação sem promover a formação de um subproduto indesejável, e é preferivelmente de 0o C até 200° C, por exemplo. Nesta etapa, 0,1 a 10 equivalentes de uma base orgânica tal como diazabicicloundeceno, piridina, ou trietilamina; um sal 5 de metal alcalino do álcool tal como metóxido de sódio ou terc-butóxido de potássio; um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio; ou uma base de carbonato de metal alcalino tal como carbonato de césio ou carbonato de potássio podem ser usados com respeito ao composto (4a), por exemplo. Sob condições de reação preferíveis, a reação é preferivelmente completada 10 em 0,5 até 24 horas, por exemplo, e o progresso da reação pode ser monitorado por uma técnica de cromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido por uma técnica conhecida por uma pessoa habilitada na técnica tal como uma técnica de cromatografia convencional, extração, ou/e cristalização.
Preparação do composto (4a)
O composto (4a) é comercialmente disponível ou pode ser preparado por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica. Se não comercialmente disponível, o composto (4a) pode ser preparado pela metilação de um composto fenol correspondente por um método conhecido 120 por uma pessoa habilitada na técnica quando Xa é um grupo metóxi, por exemplo.
Etapa 2-4
Etapa 2-4 varia de acordo com o material de partida e não é especificamente limitada na medida em que as condições são similares 25 àquelas nesta reação. Um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica pode ser usado para a reação. O composto desejado (Ia) pode ser obtido pelo aquecimento de um composto (4d) e de 1,0 até 20 equivalentes de amônia ou um sal de amônio com respeito ao composto (4d), por exemplo. O solvente e temperatura de reação usados variam de acordo com o material de partida e não são especificamente limitados. Como um solvente que não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido neste ponto a um certo grau, um solvente de éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, ou éter dietílico; um solvente halogenado tal como cloreto de metileno, 1,2- dicloroetano, ou clorofórmio; um solvente de álcool tal como etanol ou isopropanol; um solvente polar tal como dimetilformamida ou N- metilpirrolidona; um solvente não polar tal como tolueno ou xileno; um ácido orgânico tal como ácido acético, ácido propiônico, ou ácido trifluoroacético; ou um solvente misto destes podem ser preferivelmente usados, por exemplo. Preferível, o composto (Ia) pode ser eficientemente obtido pelo uso de 1,0 a equivalentes de acetato de amônio com respeito ao composto (4d) em um solvente de ácido acético, por exemplo. A temperatura de reação deve ser uma temperatura que possa completar a reação sem promover a formação de um subproduto indesejável, e é preferivelmente da temperatura ambiente até 200° C, por exemplo. Sob condições de reação preferíveis, a reação é preferivelmente completada em 1 até 24 horas, por exemplo, e o progresso da reação pode ser monitorado por uma técnica de cromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido por uma técnica conhecida por uma pessoa habilitada na técnica tal como uma técnica de cromatografia convencional, extração, ou/e cristalização.
Preparação do composto (4d)
O composto (4d) pode ser preparado a partir de um composto (4c) como um material de partida de acordo com a Etapa 2-3, por exemplo. Especificamente, Etapa 2-3 varia de acordo com o material de partida e não é especificamente limitada na medida em que as condições são similares àquelas nesta reação. Um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica pode ser usado para a reação. O composto (4d) pode ser obtido pela agitação de um composto (4c) e acetona 2-halogenada (0,5 a 5,0 equivalentes de 2-cloroacetona, 2-bromoacetona, ou 2-iodoacetona com respeito ao composto (4c), por exemplo) na presença de uma base, por exemplo. 0,5 a 5,0 equivalentes da base são preferivelmente usados com respeito ao composto (4c). Os exemplos da base usada incluem hidreto de metal alcalino tal como hidreto de sódio e hidreto de lítio; sais de metal alcalino tal como carbonato
- 5 de sódio, carbonato de potássio, e carbonato de césio; e alcóxidos metálicos tais como metóxido de sódio e terc-butil potássio. O solvente e temperatura de reação usados variam de acordo com o material de partida e não são especificamente limitados. Como um solvente que não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido neste ponto a um certo grau, 10 um solvente de éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, ou éter dietílico; um solvente halogenado tal como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, ou clorofórmio; um solvente polar tal como dimetilformamida ou N- metilpirrolidona; um solvente não polar tal como tolueno ou xileno; ou um solvente misto destes podem ser preferivelmente usados, por exemplo. A 15 temperatura de reação deve ser uma temperatura que possa completar a reação sem promover a formação de um subproduto indesejável, e é preferivelmente da temperatura ambiente até 200° C, por exemplo. Sob condições de reação preferíveis, a reação é preferivelmente completada em 1 até 24 horas, por exemplo, e o progresso da reação pode ser monitorado por uma técnica de
I !20 cromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido por uma técnica conhecida por uma pessoa habilitada na técnica tal como uma técnica de cromatografia convencional, extração, ou/e cristalização.
Preparação do composto (4c)
O composto desejado (4c) pode ser obtido por um método de 25 aquecer um composto (4b) sob o refluxo em ácido fórmico ou um método de usar ácido fórmico e um agente de desidratação condensação tal como preferivelmente um anidrido ácido ou dicicloexilcarbodiimida, por exemplo.
0 composto (4c) pode ser eficientemente obtido usando-se preferivelmente de
1 até 20 equivalentes de ácido fórmico, por exemplo, e preferivelmente de 1 a 3 equivalentes de um agente de desidratação condensação, por exemplo. O solvente usado varia de acordo com o material de partida e não é especificamente limitada. Como um solvente que não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido neste ponto a um certo grau, um 5 solvente de éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, ou éter dietílico; um solvente halogenado tal como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, ou clorofórmio; um solvente polar tal como dimetilformamida ou N- metilpirrolidona; um solvente não polar tal como tolueno ou xileno; ou um solvente misto destes podem ser preferivelmente usados, por exemplo. A . 10 temperatura de reação deve ser uma temperatura que possa completar a reação sem promover a formação de um subproduto indesejável, e é preferivelmente da temperatura ambiente a 100° Cj por exemplo. Sob condições de reação preferíveis, a reação é preferivelmente completada em 1 até 24 horas, por exemplo, e o progresso da reação pode ser monitorado por uma técnica de 15 cromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido por uma técnica conhecida por uma pessoa habilitada na técnica tal como uma técnica de cromatografia convencional, extração, ou/e cristalização.
Preparação do composto Í4b)
O composto (4b) é comercialmente disponível ou pode ser 20 preparado por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica. Se não comercialmente disponível, o composto (4b) pode ser preparado pela metilação de um composto de nitrofenol correspondente por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica, e depois reduzir um grupo nitro, quando Xa é um grupo metóxi, por exemplo.
25 Preparação do composto de amida (2a)
[Fórmula 19] ϊτϊ ^ H2N'"Xl'"Ar1 -- (Sd) O
[Etapa 3-1] Χι L1^A1 9 ν
(Sa) HN' 1Ar1 Li ^VXlAr,
R5 HO J--I -
HO,
I Χ^β* ’ XbvXo
NH2 Q^LAri R R2 [Etapa 3-2] R1
(5c)
R1 R^
r2 [Etapa 3-3] [Etapa 3-6] \ j^'c
(5b) HN "vlJrri
νίΛζ’
(2a)
Ati_o HVIgBr R1
(5q)
u ou T1·
V2-N-\)m Al£TÍL, V2 °
"^1 ^ V1OvU-Qi- [Etapa35]
r2 [Etapa 3-4] r1 r2
(5m)
(Sp)
Na fórmula, Li, R1, R2, R3, R4, R5 (que pode ter um grupo de proteção quando R5 contém um grupo hidroxila); Xj (que pode ter um grupo de proteção quando Xj contém um grupo hidroxila); Ar1, Ar1^5 Z1, m, e n são como definidos acima; Xb representa um átomo de oxigênio; Vi representa um grupo de proteção para um átomo de oxigênio tal como um grupo metila, grupo etila, grupo benzila, grupo alila, grupo trifenilmetila, grupo terc-butila, ou grupo terc-butildimetilsilila, e V2 representa um grupo de proteção para um átomo de nitrogênio tal como um grupo terc-butiloxicarbonila ou grupo benziloxicarbonila.
A fórmula de reação acima mostra um exemplo de um método para preparar o composto de amida (2a). Especificamente, a reação fórmula mostra (Í) um método que compreende converter um composto de arnina (5a) como um material de partida que é comercialmente disponível ou preparado usando um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica em um composto (5c) de acordo com a Etapa 3-1, e depois formar um anel de oxomorfolina na Etapa 3-2; (ii) um método que compreende converter um composto (5b) como um material de partida que é comercialmente disponível ou preparado usando um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica em um composto (5c) de acordo com a Etapa 3-3, e depois formar um anel de oxomorfolina na Etapa 3-2, quando o substituinte Xj contém pelo menos um átomo de hidrogênio; ou (Ki) um método que compreende converter um composto (5m) como um material de partida que é comercialmente disponível ou preparado usando um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica em um composto (5p) pela reação com um reagente organometálico (5n) de acordo com a Etapa 3-4, converter o composto (5p) em um composto (5q) pela reação de desproteção do átomo de nitrogênio e reação de aminação redutiva intramoíecular na Etapa 3-5, converter o composto (5q) em um composto (5c) pela reação de desproteção do átomo de oxigênio na Etapa 3-6, e depois formar um anel de oxomorfolina na Etapa 3-2.
Conversão do composto (5 c) em composto de amida (2a)
Etapa 3-2 varia de acordo com o material de partida e não é especificamente limitada na medida em que as condições são similares àquelas nesta reação. A reação pode ser realizada por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica. Preferivelmente, a reação convenientemente prossegue quando da agitação vigorosa de um composto (5c) e 1,0 a 10 equivalentes de um composto (Sf) com respeito ao composto (5 c) em um solvente de reação de fase dupla composto de um solvente orgânico e solução de base, por exemplo. O solvente e temperatura de reação usados variam de acordo com o material de partida e não são especificamente limitados. O solvente é preferivelmente um solvente que não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido neste ponto a um certo grau. Os exemplos preferíveis do solvente que podem ser usados incluem solventes de éter tais como éter dietílico; solventes halogenados tais como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, e clorofórmio; e solventes não polares tais como tolueno e xileno. Os exemplos preferíveis da solução básica que podem ser usados incluem soluções de sais de metal alcalino tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, e bicarbonato de sódio. A temperatura de reação deve ser uma temperatura que possa completar a reação sem promover a formação de 5 um subproduto indesejável, e é preferivelmente de -78° C até a temperatura ambiente, por exemplo. Sob condições de reação preferíveis, a reação é preferivelmente completada em 0,5 até 24 horas, por exemplo, e o progresso da reação pode ser monitorado por uma técnica de cromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido por uma técnica conhecida por 10 uma pessoa habilitada na técnica tal como uma técnica de cromatografia convencional, extração, ou/e cristalização.
Preferivelmente, a reação também pode ser convenientemente prosseguida quanto da mistura de um composto (5c) com 1,0 a 10 equivalentes de um composto (5f) com respeito ao composto (5c) sob 15 condições básicas, por exemplo. O solvente e temperatura de reação usados variam de acordo com o material de partida e não são especificamente limitados. O solvente é preferivelmente um solvente que não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido neste ponto a um certo grau. Os exemplos preferíveis do solvente que podem ser usados incluem solventes 20 de éter tais como éter dietílico e tetraidrofurano; solvente halogenados tal como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, e clorofórmio; e solventes não polares tais como tolueno e xileno. A base usada varia de acordo com o material de partida e não é especificamente limitada. A quantidade da base é preferivelmente de 1,0 a 10 equivalentes com respeito ao composto (5c). Os 25 exemplos da base que podem ser usados incluem sais de metal alcalino tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, e bicarbonato de sódio; e bases orgânicas tais como diazabicicloundeceno, piridina, 4-dimetilaminopiridina, e trietilamina. A temperatura de reação deve ser uma temperatura que possa completar a reação sem promover a formação de um subproduto indesejável, e é preferivelmente de -78° C até a temperatura ambiente, por exemplo. Sob condições de reação preferíveis, a reação é preferivelmente completada em 0,5 até 24 horas, por exemplo, e o progresso da reação pode ser monitorado por uma técnica de cromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido por uma técnica conhecida por uma pessoa habilitada na técnica tal como uma técnica de cromatografia convencional, extração, ou/e cristalização.
Preparação do composto (5f)
O composto (5f) é comercialmente disponível ou pode ser preparado por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica. O composto (5f) é preferivelmente cloreto de cloroacetila ou brometo de bromoacetila, por exemplo.
Preparação do composto (5 c)
O composto (5c) é comercialmente disponível ou pode ser preparado por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica. Preferivelmente, o composto (5c) pode ser preparado (i) convertendo-se um composto de amina (5 a) como um material de partida que é comercialmente disponível ou preparado usando um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica no composto (5c) de acordo com a Etapa 3-1; (ii) convertendo-se um composto (5b) como um material de partida que é comercialmente disponível ou preparado usando um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica no composto (5c) de acordo com a Etapa 3- 3; ou (iii) convertendo-se um composto (5m) como um material de partida que é comercialmente disponível ou preparado usando um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica em um composto (5p) pela reação com um reagente organometálico (5n) de acordo com a Etapa 3-4, convertendo-se o composto (5p) em um composto (5q) pela reação de desproteção do átomo de nitrogênio e reação de aminação redutiva intramolecular na Etapa 3-5, e convertendo-se o composto (5q) no composto (5c) pela reação de desproteção do átomo de oxigênio na Etapa 3-6, por exemplo.
Conversão do composto (5a) em composto (5 c)
Etapa 3-1 varia de acordo com o material de partida e não é especificamente limitada na medida em que as condições são similares àquelas nesta reação. Um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica pode ser usado para a reação. Os exemplos preferíveis do método incluem um reação de abertura de anel usando um composto (5a) e 1,0 a 10 equivalentes de um composto de oxirano (5d) com respeito ao composto (5a). O solvente e temperatura de reação usados variam de acordo com o material de partida e não são especificamente limitados. O solvente é preferivelmente um solvente que não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido neste ponto a um certo grau, ou um solvente misto destes. Os exemplos do solvente que podem ser usados incluem solventes de éter tais como éter dietílico; solventes halogenados tais como cloreto de metileno, 1,2- dicloroetano, e clorofórmio; e solventes não polares tais como tolueno e xileno. Um resultado preferível pode ser obtido sem um solvente. A temperatura de reação deve ser uma temperatura que possa completar a reação sem promover a formação de um subproduto indesejável, e é preferivelmente da temperatura ambiente a 300° C, por exemplo. Sob condições de reação preferíveis, a reação é preferivelmente completada em 0,5 até 24 horas, por exemplo, e o progresso da reação pode ser monitorado por uma técnica de cromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido por uma técnica conhecida por uma pessoa habilitada na técnica tal como uma técnica de cromatografia convencional, extração, ou/e cristalização. A reação também pode ser preferivelmente prosseguida pela adição de um ácido de Lewis tal como trifluoreto de boro, tetraisopropóxido de titânio, ou percloreto de lítio (ver Synthesis, 2004, vol. 10, p.1563-1565, por exemplo).
Preparação do composto (5a) O composto (5a) é comercialmente disponível ou pode ser preparado por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica. Se não comercialmente disponível, o composto (5a) pode ser preparado por um método descrito em um documento e conhecido por uma pessoa habilitada na técnica (ver Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry), vol. 14, Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compounds) [III], editado por The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., fevereiro de 1978, p. 1332-1399, por exemplo). Os exemplos preferíveis do método incluem i) um método de converter um derivado de carbonila correspondente no composto (5a) pela reação de aminação redutiva; ii) um método de reduzir um derivado de carbonila correspondente a um derivado de álcool, preparar um equivalente de amina e (preferivelmente um grupo azida ou grupo amida, por exemplo) a partir do derivado de álcool por uma reação de substituição conhecida por uma pessoa habilitada na técnica, e depois converter o equivalente de amina no composto (5a) por uma reação de conversão conhecida por uma pessoa habilitada na técnica; iii) um método de converter um derivado de carbonila correspondente em um derivado de oxima, e depois reduzir o derivado de oxima ao composto (5a) por uma reação de redução conhecida por uma pessoa habilitada na técnica; iv) um método de converter um composto de olefina correspondente em um derivado de álcool pela reação de oxidação, preparar um equivalente de amina e (preferivelmente um grupo azida ou grupo amida, por exemplo) a partir do derivado de álcool por uma reação de substituição conhecida por uma pessoa habilitada na técnica, e depois converter o equivalente de amina no composto (5a) por uma reação de conversão conhecida por uma pessoa habilitada na técnica; e v) um método de converter um composto de olefina correspondente em um derivado de aminoálcool pela reação de adição, e converter o derivado de aminoálcool no composto (5a) por uma reação de conversão conhecida por uma pessoa habilitada na técnica. O composto (5a) pode ser comercialmente disponível como um composto opticamente ativo ou preparado por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica como um composto opticamente ativo (ver Chem. Revlj 1994, vol. 94, p. 2483-2547; Tetrahedron Letters, 1996, vol. 37, p. 3219-3222; e Organic Letters, 2000, vol. 2, p. 2821-2824, por exemplo). O composto da presente invenção pode ser preparado como um composto opticamente ativo a partir deste material como um material de partida.
Preparação de composto de oxirano (5d)
O composto de oxirano (5d) é comercialmente disponível ou pode ser preparado por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica. Se não comercialmente disponível, o composto de oxirano (5d) pode ser preparado por um método descrito em um documento e conhecido por uma pessoa habilitada na técnica (ver Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry), vol. 14, Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou (Synthesis e Reaction of Organic Compounds) [I], editado por The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., novembro de 1977, p. 567- 611, por exemplo). O composto (5d) pode ser comercialmente disponível como um composto opticamente ativo ou preparado por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica como um composto opticamente ativo (ver K.B. Sharpless et al., “Comprehensive Organic Synthesis”, B. M. Trost, Pergamon, 1991, vol. 7, cap. 3-2, por exemplo). O composto da presente invenção pode ser preparado como um composto opticamente ativo a partir deste material como um material de partida. Conversão do composto (5b) em composto (5c)
Etapa 3-3 varia de acordo com o material de partida e não é especificamente limitada na medida em que as condições são similares àquelas nesta reação. Um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica pode ser usado para a reação. Preferivelmente, o método pode ser reação de aminação redutiva de um composto (5b) com uma reação de carbonila (5e) (ver Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry), vol. 14, Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou (Synthesis e Reaction of Organic Compounds) [III], editado por The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., fevereiro de 1978, p. 1380-1384, por exemplo). Por exemplo, o é preferivelmente um método de aquecer sob o refluxo um composto carbonila (5e) e 0,5 a 5,0 equivalentes de um composto (5b) na presença de um catalisador ácido tal como mais preferivelmente um ácido inorgânico típico tal como ácido clorídrico ou ácido sulfurico, um ácido orgânico tal como ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ou ácido canforsulfônico, ou um sal de ácido orgânico tal como p- toluenossulfonato de piridínio (preferivelmente de 0,01 a 0,5 equivalente, por exemplo) para causar a reação de desidratação, e reduzir o derivado de imina resultante ao derivado de amina desejada preferivelmente de 1,0 a 10 equivalentes de um hidreto metálico tal como alumino hidreto de lítio ou boroidreto de sódio com respeito ao derivado de imina, por exemplo. Também é possível tratar um composto de carbonila (5e) e 0,5 a 5,0 equivalentes de um composto (5b) em um solvente inerte tal como tetraidrofurano na presença de um catalisador de ácido de Lewis tal como preferivelmente tetraisopropóxido de titânio (preferivelmente de 0,01 a 0,5 equivalente, por exemplo), e depois reduzir o resultado em 1,0 a 10 equivalentes de um hidreto metálico tal como boroidreto de sódio. Também é preferível utilizar um método de reduzir um derivado de carbonila (5e) e preferivelmente de 0,5 a 5,0 equivalentes de um composto (5b), por exemplo, preferivelmente de 1,0 a 10 equivalentes de um hidreto metálico tal como triacetoxiboroidreto de sódio ou cianoboroidreto de sódio, por exemplo, em um solvente inerte tal como preferivelmente diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetraidrofurano, metanol, ou etanol para obter o derivado de amina desejada. Preferivelmente de 1,0 a 10 equivalentes de uma substância ácida tal como ácido acético ou ácido clorídrico, por exemplo, podem ser adicionados de modo a fazer com que a reação prossiga convenientemente. A temperatura de reação varia de acordo com o material de partida e não é especificamente limitada. Entretanto, a temperatura de reação deve ser uma temperatura que possa completar a reação sem promover a formação de um subproduto indesejável, e é preferivelmente da temperatura ambiente a 10° C, por exemplo. Sob condições de reação preferíveis, a reação é preferivelmente completada em 0,5 até 24 horas, por exemplo, e o progresso da reação pode ser monitorado por uma técnica de cromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido por uma técnica conhecida por uma pessoa habilitada na técnica tal como uma técnica de cromatografia convencional, extração, ou/e cristalização.
Preparação do composto f5b)
O composto (5b) é comercialmente disponível ou pode ser preparado por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica. Se não comercialmente disponível, o composto (5b) pode ser preparado por um método descrito em um documento e conhecido por uma pessoa habilitada na técnica (ver Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry), vol. 14, Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou (Synthesis e Reaction of Organic Compounds) [III], editado por The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., fevereiro de 1978, p. 1332-1399, por exemplo). O composto (5b) pode ser comercialmente disponível como um composto opticamente ativo ou preparado por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica como um composto opticamente ativo (ver Tetrahedron Letters, 1996, vol. 37, p. 3219-3222, por exemplo). O composto da presente invenção pode ser preparado como um composto opticamente ativo a partir deste material como um material de partida.
Preparação do composto de carbonila 15 e)
O composto de carbonila (5e) é comercialmente disponível ou pode ser preparado por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica. Se não comercialmente disponível, o composto de carbonila (5e) pode ser
preparado por um método descrito em um documento e conhecido por uma pessoa
habilitada na técnica (ver Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental
Chemistry), vol. 14, Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou (Synthesis e Reactíon
- 5 of Organic Compounds) [Π], editado por The Chemical Society of Japan, Maruzen
Co., Ltd., dezembro de 1977, p. 633-875, por exemplo).
Conversão do composto Í5q) em composto (5c)
Etapa 3-6 varia de acordo com o material de partida e não é
especificamente limitada na medida em que as condições são similares
àquelas nesta reação. Um método de desproteção conhecido por uma pessoa
habilitada na técnica pode ser usado (ver T. Greene et aL, “Protective Groups
in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1981, por
exemplo). Alternativamente, Etapa 3-6 preferivelmente pode ser realizada
1 2
para preparar um composto (5q) como um derivado de éster, em que ReR formam um grupo carbonila, e depois reduzir o derivado de éster por uma reação de redução conhecida por uma pessoa habilitada na técnica, quando R1 e R2 são cada um por exemplo, um átomo de hidrogênio.
Preparação do composto (5q )
O composto (5q) é comercialmente disponível ou pode ser ^O preparado por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica. Se não comercialmente disponível, o composto (5q) pode ser preferivelmente preparado de um composto (5p) como um material de partida de acordo com a Etapa 3-5, por exemplo. Especificamente, o composto (5q) pode ser preferivelmente preparado pelas duas etapas de desproteção do grupo de proteção para o átomo de nitrogênio 25 de um composto (5p) por um método de desproteção conhecido por uma pessoa habilitada na técnica (ver T. Greene et al., “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1981, por exemplo), e depois submeter o composto to reação de aminação redutiva intramolecular (ver Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry), vol. 14, Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou (Synthesis e Reaction of Organie Compostos) [III], editado por The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., fevereiro de
1978, p. 1380-1384, por exemplo). Alternativamente, estas etapas preferivelmente
1 2
podem ser realizadas usando um composto (5p), em que ReR formam um 5 grupo carbonila, como um material de partida, por exemplo.
Preparação do composto (5p)
O composto (5p) é comercialmente disponível ou pode ser preparado por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica. Se não comercialmente disponível, o composto (5p) pode ser preferivelmente 10 preparado de um composto (5m) como um material de partida de acordo com
I
a Etapa 3-4, por exemplo. Por exemplo, o composto (5p) pode ser convenientemente preparado reagindo-se um composto (5m) com 0,5 a 5,0 equivalentes de um reagente organometálico (5n) comercialmente disponível ou preparado por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica 15 por uma reação nucleofílica conhecida por uma pessoa habilitada na técnica. O solvente usado varia de acordo com o material de partida e não é especificamente limitado. O solvente é preferivelmente um solvente que não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido neste ponto a um certo grau, ou um solvente misto destes. Os exemplos do solvente que ,20 podem ser usados incluem solventes de éter tais como éter dietílico e tetraidrofurano; solventes halogenados tais como cloreto de metileno, 1,2- dicloroetano, e clorofórmio; e solventes não polares tais como tolueno e xileno. A temperatura de reação varia de acordo com o material de partida e não é especificamente limitada. Entretanto, a temperatura de reação deve ser 25 uma temperatura que possa completar a reação sem promover a formação de um subproduto indesejável, e é preferivelmente de -78° C a 50° C, por exemplo. Sob condições de reação preferíveis, a reação é preferivelmente completada em 0,5 até
24 horas, por exemplo, e o progresso da reação pode ser monitorado por uma técnica de cromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido por uma técnica conhecida por uma pessoa habilitada na técnica tal
como uma técnica de cromatografia convencional, extração, ou/e cristalização.
1 2
Alternativamente, é preferível usar um composto (5m), em que ReR formam
um grupo carbonila, como um material de partida, por exemplo.
Preparação do composto (5m)
O composto (5m) é comercialmente disponível ou pode ser
preparado por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica. Se não
comercialmente disponível, o composto (5m) pode ser preferivelmente obtido
submetendo-se a um material de partida correspondente a uma reação de proteção
conhecida por uma pessoa habilitada na técnica, por exemplo (ver T. Greene et al
“Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque,
1981; ou T. Sakamoto et al., uJ. Org. Chem.”, 1996, vol. 61, p. 8496, por
1 2
exemplo). Alternativamente, é preferível usar um composto, em que ReR formam um grupo carbonila, como um material de partida, por exemplo.
Método de Preparação Geral 2
O Método de Preparação Geral 2 tipicamente usado para composto da fórmula geral (I) da presente invenção será descrito abaixo. [Fórmula 20]
o Na fórmula, Ari, R15 R25 R3, R45 L1, Xi, Xa, e Xb são como definidos acima; L3 representa um grupo trifenilfosfônio, grupo fosfito, ou grupo silila; e V representa um grupo de proteção para um grupo carboxila tal como um grupo metila, grupo etila, grupo benzila, grupo alila, grupo tifenilmetila, grupo terc-butila, ou grupo terc-butildimetil silila.
O Método de Preparação Geral 2 acima é um exemplo de um método para preparar o composto da fórmula geral (I) que compreende condensar um composto de aldeído (1) com um composto de amida (2b) na Etapa 4-1, ou um exemplo de um método para preparar o composto da fórmula geral (I) que compreende condensar um composto de aldeído (1) com um éster composto (6a) na Etapa 4-1, e depois reagir o composto resultante (6b) com um composto de amina (5a) na Etapa 4-2.
Etapa 4-1
A reação de condensação da Etapa 4-1 varia de acordo com o material de partida e não é especificamente limitada na medida em que as condições são similares àquelas nesta reação. Um método conhecido descrito em muitos documentos pode ser usado para a reação. Os exemplos preferíveis do método incluem reação de Wittig, reação de Homer-Emmons, e reação de Peterson (ver Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimentai Chemistry), vol. 19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], editado por The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., junho de 1992, p. 57-85, por exemplo).
A reação de Wittig é realizada usando-se um composto (2b) ou (6a), em que L3 é um sal de haleto de trifenilfosfônio; preferivelmente 0,8 a 1,5 equivalente de um composto de aldeído (1), por exemplo; e preferivelmente de 1,0 a 5,0 equivalentes de uma base, por exemplo. Esta reação pode ser i) um método de tratar primeiro um composto (2b) ou (6a) e uma base para formar uma ílida de fósforo e depois adicionar um composto de aldeído (1) ao ilida; ou (ii) um método de adicionar uma base na presença de um composto (2b) ou (6a) e um composto de aldeído (I). Esta reação é preferivelmente realizada na presença de um solvente de ponto de vista de uma operatividade e eficiência de agitação. O solvente usado varia de acordo com o material de partida e a base usada, e não é especificamente limitada na medida em que o solvente não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido neste ponto a um certo grau. Os exemplos preferíveis do solvente incluem solventes polares tais como nitrometano, acetonitrila, 1- metil-2-pirrolidona, Ν,Ν-dimetilformamida, e sulfóxido de dimetila; solventes de éter tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, e 1,2-dimetoxietano; solventes não polares tais como benzeno, tolueno e xileno; solventes de álcool tais como etanol e metanol; solventes halogenados tais como clorofórmio e diclorometano; água; e solventes mistos destes. A base usada varia de acordo com o material de partida e o solvente. Os exemplos preferíveis da base incluem hidróxidos de metal alcalino tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, e hidróxido de lítio; carbonatos de metal alcalino tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, e bicarbonato de sódio; sais de metal alcalino de álcoois tais como metóxido de sódio e terc-butóxido de potássio; bases orgânicas tais como trietilamina, piridina, e diazabiciclononeno; metais orgânicos tais como butil lítio e düsobutilamida de lítio; e hidreto de metal alcalino tal como hidreto de sódio. A temperatura de reação deve ser uma temperatura que possa completar a reação sem promover a formação de um subproduto indesejável, e é preferivelmente de - 78 a 150° C, por exemplo. Sob condições de reação preferíveis, a reação é completada em 1 até 24 horas, e o progresso da reação pode ser monitorado por uma técnica de cromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido por uma técnica conhecida por uma pessoa habilitada na técnica tal como uma técnica de cromatografia convencional, extração, ou/e cristalização.
A reação de Homer-Emmons é realizada usando-se um composto (2b) ou (6a), em que L3 é um fosfito; preferivelmente de 0,8 a 1,5 equivalente de um composto de aldeído (1), por exemplo; e preferivelmente de 1,0 a 5,0 equivalentes de uma base, por exemplo. Esta reação pode ser i) um método de tratar primeiro um composto (2b) ou (6a) e uma base para formar um carbânion e depois adicionar um composto de aldeído (1) ao
- 5 carbânion; ou (ii) um método de adicionar uma base na presença de um composto (2b) ou (6a) e um composto de aldeído (I). Esta reação é preferivelmente realizada na presença de um solvente de ponto de vista de uma operatividade e eficiência de agitação. O solvente usado varia de acordo com o material de partida e a base usada, e não é especificamente limitada na 10 medida em que o solvente não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido neste ponto a um certo grau. Os exemplos preferíveis do solvente incluem solventes polares tais como l-metil-2-pirrolidona, Ν,Ν- dimetilformamida, e sulfóxido de dimetila; solventes de éter tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, e 1,2-dimetoxietano; solventes não polares tais 15 como benzeno, tolueno, e xileno; solventes de álcool tais como etanol e metanol; água; e solventes mistos destes. A base usada varia de acordo com o material de partida e o solvente. Os exemplos preferíveis da base incluem hidróxidos de metal alcalino tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, e hidróxido de lítio; carbonatos de metal alcalino tais como ^O carbonato de sódio, carbonato de potássio, e bicarbonato de sódio; sais de metal alcalino de álcoois tais como metóxido de sódio e terc-butóxido de potássio; bases orgânicas tais como trietilamina, piridina, e diazabiciclononeno; metais orgânicos tais como butil lítio e diisobutilamida de lítio; hidreto de metal alcalino tal como hidreto de sódio; e sais de amônio 25 de metal alcalino tais como amida de sódio. A temperatura de reação deve ser uma temperatura que possa completar a reação sem promover a formação de um subproduto indesejável, e é preferivelmente de -78 a 150° C, por exemplo. Sob condições de reação preferíveis, a reação é preferivelmente completada em 1 até 24 horas, por exemplo, e o progresso da reação pode ser monitorado por uma técnica de cromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido por uma técnica conhecida por uma pessoa habilitada na técnica tal como uma técnica de cromatografia convencional, extração, ou/e cristalização.
5 A reação de Peterson é realizada usando-se um composto (2b)
ou (6a), em que L3 é um grupo silila; preferivelmente de 0,8 a 1,5 equivalente de um composto de aldeído (1), por exemplo; e preferivelmente de 1,0 a 5,0 equivalentes de uma base, por exemplo. Esta reação pode ser i) um método de tratar primeiro um composto (2b) ou (6a) e uma base para formar um 10 carbânion e depois adicionar um composto de aldeído (1) ao carbânion; ou (ii) um método de adicionar uma base na presença de um composto (2b) ou (6a) e um composto de aldeído (I). Esta reação é preferivelmente realizada na presença de um solvente de ponto de vista de uma operatividade e eficiência de agitação. O solvente usado varia de acordo com o material de partida e a 15 base usada, e não é especificamente limitada na medida em que o solvente não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido neste ponto a um certo grau. Os exemplos preferíveis do solvente incluem solventes polares tais como l-metil-2-pirrolidona, Ν,Ν-dimetilformamida, e sulfóxido de dimetila; solventes de éter tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, e 1,2- 20 dimetoxietano; solventes não polares tais como benzeno, tolueno e xileno; solventes de álcool tais como etanol e metanol; água; e solventes mistos destes. A base usada varia de acordo com o material de partida e o solvente. Os exemplos preferíveis da base incluem hidróxidos de metal alcalino tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, e hidróxido de lítio; 25 carbonatos de metal alcalino tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, e bicarbonato de sódio; sais de metal alcalino de álcoois tais como metóxido de sódio e terc-butóxido de potássio; bases orgânicas tais como trietilamina, piridina, e diazabiciclononeno; metais orgânicos tais como butil lítio e diisobutilamida de lítio; hidreto de metal alcalino tal como hidreto de sódio; e sais de amônio de metal alcalino tais como amida de sódio. A temperatura de reação deve ser uma temperatura que possa completar a reação sem promover a formação de um subproduto indesejável, e é preferivelmente de -78 a 150° C, por exemplo. Sob condições de reação preferíveis, a reação é 5 preferivelmente completada em 1 até 24 horas, por exemplo, e o progresso da reação pode ser monitorado por uma técnica de cromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido por uma técnica conhecida por uma pessoa habilitada na técnica tal como uma técnica de cromatografia convencional, extração, ou/e cristalização.
Etapa 4-2
A Etapa 4-2 é um exemplo de um método de reagir um composto (6b) com um composto de amina (5a) e depois converter o produto de reação no composto da fórmula geral (I). Os exemplos desta etapa incluem Í) um método de desproteção do grupo de proteção de um composto (6b) por 15 um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica (ver T. Greene et al., “Protective Groups in Organic Synthesis” (John Wiley & Sons. Inc., Nova Iorque, 1981, por exemplo), que realize a condensação por desidratação do composto com um composto de amina (5a) por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica (ver Shin Jikken Kagaku Koza (New 20 Courses in Experimental Chemistry), vol. 14, Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou (Synthesis e Reaction of Organic Compounds) [III], editado por The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., fevereiro de 1978, p, 1136- 1162; e “Yukikagaku Jikken No Tebiki (Introduction to Organic Chemistry Experiments) [4]”, Kagaku-Dojin Publishing Company, Inc., setembro de 25 1990, p. 27-52, por exemplo), e converter o condensado no composto da fórmula geral (I) pelo tratamento sob condições básicas; e ii) um método de ligar um composto (6b) com um composto de amina (5a) por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica, desproteção do grupo de proteção, e converter o resultante no composto da fórmula geral (I) pela reação de amidação intramoleeular subsequente. Nesta etapa, um composto (6b) e um composto de amina (5a) podem ser convertidos no composto da fórmula geral (I) em uma etapa de reação pela seleção de condições apropriadas.
Preparação do composto de amida (2b)
[Fórmula 21]
'1IAr1
0
ΓΧι;
(2a) .[Etapa 5-1] HO.
R1 r^~ [Etapa 5-2] R1V*'
(5c) (2c)
O
(2b)
0iV^Li O U x '^[Et ap a 5-4]
HN-X'Ar, i*
Vrs* 1511 . R>^?
[Etapa 5-2] (5k)
R (5j)
Na fórmula, Arb Lt, L3, R1, R2, R3, R4, Xi, e Xb são como definidos acima; e R7 representa um grupo alquila inferior,
A fórmula de reação acima mostra um exemplo de um método 10 para preparar o composto de amida (2b). Especificamente, o composto de amida (2b) pode ser preparado por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica, embora o método varia de acordo com o material de partida. Os exemplos preferíveis do método incluem um método de preparar o composto de amida (2b) de um composto de amida (2a) como um material de 15 partida de acordo com a Etapa 5-1; um método de converter um composto (5 c) como um material de partida em um composto (2c) na Etapa 5-2, e depois converter o composto (2c) no composto de amida (2b) na Etapa 5-3; e um método de converter um composto (5j) como um material de partida em um composto (5k) na Etapa 5-2, e depois converter o composto (5k) no composto de amida (2b) na Etapa 5-4.
Conversão do composto de amida (2a) em composto de amida (2b)
A Etapa 5-1 varia de acordo com o material de partida e não é especificamente limitada na medida em que as condições são similares àquelas nesta reação. Um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica pode ser usado para a reação. Preferivelmente, por exemplo, Etapa 5-1 é Í) reação de Wittig, em que L3 é um grupo trifenilfosfônio,, e a reação é um método de halogenar um composto de amida (2a) por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica (ver Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], editado por The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., junho de 1992, p. 430-438, por exemplo), e depois reagir o composto com trifenilfosfma (ver Organic Reaction, 1965, vol. 14, p. 270, por exemplo). Alternativamente, Etapa 5-1 é ii) reação de Homer-Emmons, em que L3 é um fosfito, e a reação é um método de halogenar um composto de amida (2a) por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica (ver Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], editado por The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., junho de 1992, p. 430-438, por exemplo), e depois reagir o composto com um fosfinito de alquila pela reação de Arbuzov (ver Chemical Review, 1981, vol. 81, p. 415, por exemplo) ou com um fosfonito metálico pela reação de Becker (ver Journal of the American Chemical Society, 1945, vol. 67, p. 1180, por exemplo) para preparar o composto de amida (2b). Alternativamente, a Etapa 5-1 pode utilizar um método de preparar o composto de amida (2b) de um composto de amida (2a) e um clorofosfato na presença de uma base (ver The Journal of Organic Chemistry, 1989, vol. 54, p. 4750, por exemplo). Alternativamente, Etapa 5-1 é iii) reação de Peterson, em que L3 é um grupo silila, e a reação é um método de preparar o composto de amida (2b) de um composto de amida (2a) e um cloreto de trialquilsilila na presença de uma base (ver Journal of Organometallic Chemistry, 1983, vol. 248, p. 51, por exemplo).
Conversão do composto de amida (2c) em composto de amida (2b)
A Etapa 5-3 varia de acordo com o material de partida e não é especificamente limitada na medida em que as condições são similares àquelas nesta reação. Um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica pode ser usado para a reação. Preferivelmente, por exemplo, a Etapa 5-3 pode ser um método de reduzir uma porção de éster carbonílico a um composto de álcool (ver Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 26, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VIII], editado por The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., abril de 1992, p. 159-266, por exemplo), converter o composto de álcool em um composto halogênio (ver Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry), vol. 14, Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou (Synthesis e Reaction of Organic Compostos) [I], editado por The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., novembro de 1977, p. 331-450, por exemplo), e converter o composto halogênio em um reagente de Wittig (2b) (ver Organic Reaction, 1965, vol. 14, p. 270, por exemplo) ou em um reagente de Homer-Emmons (2b) pela reação de Arbuzov (ver Chemical Review, 1981, vol. 81, p. 415, por exemplo). Alternativamente, o composto de álcool pode ser convertido em um reagente de Wittig (2b) pela reação com bromidreto de trialilfósforo (ver Synth. Commun., 1996, vol. 26, p. 3091-3095; e Tetrahedron Lett., 2001, vol. 42, p. 1309-1331, por exemplo).
Preparação do composto de amida (2c)
O composto de amida (2c) pode ser preparado por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica, embora o método varia de acordo com o material de partida. Preferivelmente, o composto de amida (2c) pode ser preparado a partir de um composto (5c) como um material de partida através da Etapa 5-2, por exemplo, preferivelmente, nesta etapa, a reação convenientemente prossegue quando da agitação vigorosa de um composto (5c) e de 1,0 a 10 equivalentes de um composto (5g) com respeito ao composto (5c) em um solvente de reação de fase dupla composto de um solvente orgânico e solução de base, por exemplo. O solvente e temperatura de reação usados variam de acordo com o material de partida e não são especificamente limitados. O solvente é preferivelmente um solvente que não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido neste ponto a um certo grau, ou um solvente misto destes. Os exemplos preferíveis do solvente orgânico que podem ser usados incluem solventes de éter tais como éter dietílico; solventes halogenados tais como cloreto de metileno, 1,2- dicloroetano, e clorofórmio; e solventes não polares tais como tolueno e xileno. 1,0 ou mais equivalentes da solução básica são preferivelmente usados. Os exemplos preferíveis da solução básica que podem ser usados incluem soluções de sais de metal alcalino tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, e bicarbonato de sódio. A temperatura de reação deve ser uma temperatura que possa completar a reação sem promover a formação de um subproduto indesejável, e é preferivelmente de -78° C até a temperatura ambiente, por exemplo. Sob condições de reação preferíveis, a reação é preferivelmente completada em 0,5 até 24 horas, por exemplo, e o progresso da reação pode ser monitorado por uma técnica de cromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido por uma técnica conhecida por uma pessoa habilitada na técnica tal como uma técnica de cromatografia convencional, extração, ou/e cristalização.
Também é possível usar para a Etapa 5-2 um método de reagir um composto (5c) com preferivelmente de 1,0 a 5,0 equivalentes de um composto (5g), por exemplo, na presença de uma base tal como preferivelmente uma amina orgânica incluindo trietilamina, isopropil- etilamina, ou piridina (preferivelmente de IiO a 5,0 equivalentes, por exemplo). O solvente e temperatura de reação usados variam de acordo com o material de partida e não são especificamente limitados. O solvente é preferivelmente um solvente que não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido neste ponto a um certo grau. Os exemplos preferíveis do solvente orgânico que podem ser usados incluem solventes de éter tais como éter dietílico; solventes halogenados tais como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, e clorofórmio; e solventes não polares tais como tolueno e xileno. A temperatura de reação deve ser uma temperatura que possa completar a reação sem promover a formação de um subproduto indesejável, e é preferivelmente de -78° C a 100° C, por exemplo. Sob condições de reação preferíveis, a reação é preferivelmente completada em 0,5 até 24 horas, por exemplo, e o progresso da reação pode ser monitorado por uma técnica de cromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido por uma técnica conhecida por uma pessoa habilitada na técnica tal como uma técnica de cromatografia convencional, extração, ou/e cristalização.
Na Etapa 5-2, a reação também pode prosseguir convenientemente quando do aquecimento de um composto (5c) e 1,0 até 20 equivalentes de um composto (5h), em que R7 é alquila inferior, com respeito ao composto (5c). O solvente e temperatura de reação usados variam de acordo com o material de partida e não são especificamente limitados. O solvente é preferivelmente um solvente que não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido neste ponto a um certo grau, ou um solvente misto destes. Os exemplos preferíveis do solvente orgânico que podem ser usados incluem solventes de éter tais como éter dietílico; solventes halogenados tais como cloreto de metileno, 1,2-dÍcloroetano, e 1,2- diclorobenzeno; solventes não polares tais como tolueno e xileno; solventes polares tais como dimetilformamida e N-metilpirrolidona; e solventes de álcool tais como metanol, etanol, 2-propanol, e terc-butanol. A reação também pode prosseguir convenientemente sem um solvente. A temperatura de reação deve ser uma temperatura que possa completar a reação sem promover a formação de um subproduto indesejável, e é preferivelmente 50° C até 200° C, por exemplo. Sob condições de reação preferíveis, a reação é preferivelmente completada em 0,5 até 24 horas, por exemplo, e o progresso da reação pode ser monitorado por uma técnica de cromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido por uma técnica conhecida por uma pessoa habilitada na técnica tal como uma técnica de cromatografia convencional, extração, ou/e cristalização.
Na Etapa 5-2, a reação também pode prosseguir convenientemente quando usando um composto (5c) e 1,0 a 5,0 equivalentes de um composto (5i) sob as condições de reação descritas acima ou um combinação destes. A reação também pode prosseguir convenientemente pela adição de um catalisador de transferência de fase que é um sal de amônio quaternário tal como cloreto de tetrabutilamônio ou cloreto de benziltrietilamônio, ou um composto ácido tal como ácido p- toluenossulfônico ou ácido canforsulfônico.
Preparação do compostos (Sg), (5h), c (5i)
Os compostos (5g), (5h), e (5i) são comercialmente disponíveis ou pode ser preparado por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica. Se não comercialmente disponíveis, os compostos podem ser preparados pela esterificação ou halogenação de um ácido oxálico correspondente derivado por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica.
Conversão do composto (5k) em composto de oxomorfolina (2b)
A Etapa 5-4 varia de acordo com o material de partida e não é especificamente limitada na medida em que as condições são similares àquelas nesta reação. Um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica pode ser usado para a reação. Preferivelmente, por exemplo. Etapa 5-4 pode ser um método de converter uma porção de olefina de um composto (5k) em um derivado de hemiacetal pela reação de clivagem oxidativa e reação de ciclização intramolecular (ver Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry), vol. 14, Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou (Synthesis e Reaction of Organic Compounds) [I], editado por The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., novembro de 1977, p. 331-450, por exemplo), e converter o derivado de hemicetal em um reagente de Wittig (2b) (ver Organic Reaction, 1965, vol. 14, p. 270, por exemplo) ou em um reagente de Homer-Emmons (2b) pela reação de Arbuzov (ver Chemical Review, 1981, vol. 81, p. 415, por exemplo). O derivado de hemicetal também pode ser convertido em um reagente de Wittig (2b) pela reação com bromidreto de trialilfosforo (ver Synth. Commun., 1996, vol. 26, p. 3091- 3095; e Tetrahedron Lett., 2001, vol. 42, p. 1309-1331, por exemplo). A reação de clivagem oxidativa de uma porção de olefina varia de acordo com o material de partida e não é especificamente limitada na medida em que as condições são similares àquelas nesta reação. Oxidação por ozona é preferível, por exemplo (ver Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry), vol. 15, Sanka To Kangen (Oxidation and Reduction) [1-2], editado por The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., setembro de 1976, p. 563-603, por exemplo). A reação de clivagem oxidativa e a reação de ciclização intramolecular podem prosseguir continuamente sob condições de reação adequadas, e isto é conveniente para preparar um composto (2b).
Preparação do composto (510
O composto (5k) pode ser preparado a partir de um composto (5j) e preferivelmente de 1,0 a 5,0 equivalentes de um composto (5i) com respeito ao composto (5j), por exemplo, de acordo com a Etapa 5-2. Preparação do composto (Sj)
O composto (5j) é comercialmente disponível ou pode ser preparado por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica. Se não comercialmente disponível, o composto (5j) preferivelmente preparado
- 5 pela reação de hidroaminação intramolecular de um composto de amina ou composto de sulfonilamida tendo um grupo alenila usando um catalisador metálico, quando R4 e Xi são ligados entre si para formar um heterociclo contendo nitrogênio, por exemplo (ver Journal of The American Chemical Society, 2003, vol. 125, p. 11956; e Tetrahedron Lett., 1998, vol. 39, p. 5421- 10 5424, por exemplo). Esta reação varia de acordo com o material de partida e
I
não é especificamente limitada na medida em que as condições são similares àquelas nesta reação. O catalisador metálico é preferivelmente de 0,001 a 0,1 equivalente de um complexo de paládio tal como acetato de paládio (II), diclorobis(trifenilfosfma)paládio (II), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0), ou 15 um dímero de cloreto de alil paládio, por exemplo. A reação também pode prosseguir convenientemente pela adição de preferivelmente de 0,001 a 0,1 equivalente, por exemplo, de um ligando de fósforo tal como preferivelmente 2,2’-bis(difenilfosfmo)-l,r-binaftila ou l,r-bis(difenilfosfmo)ferroceno. A reação também pode prosseguir convenientemente pela adição de )20 preferivelmente de 0,001 a 10 equivalentes de ácido acético ou ácido clorídrico, por exemplo. O solvente e temperatura de reação usados variam de acordo com o material de partida e não são especificamente limitados. O solvente é preferivelmente um solvente que não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido neste ponto a um certo grau, ou um 25 solvente misto destes. Os exemplos preferíveis do solvente orgânico que podem ser usados incluem solventes de éter tais como éter dietílico e tetraidrofurano; solventes halogenados tais como cloreto de metileno e 1,2- dicloroetano; solventes não polares tais como tolueno e xileno; solventes polares tais como dimetilformamida e N-metilpirrolidona; e solventes de álcool tais como metanol, etanol, 2-propanol, e terc-butanol. A temperatura de reação deve ser uma temperatura que possa completar a reação sem promover a formação de um subproduto indesejável, e é preferivelmente 50° C até 200° C, por exemplo. Sob condições de reação preferíveis, a reação é „ 5 preferivelmente completada em 0,5 até 24 horas, por exemplo, e o progresso da reação pode ser monitorado por uma técnica de cromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido por uma técnica conhecida por uma pessoa habilitada na técnica tal como uma técnica de cromatografia convencional, extração, ou/e cristalização.
10 Preparação do composto (6a)
do composto (6a). Especificamente, o composto (6a) é comercialmente disponível ou pode ser obtido por uma técnica representada pela fórmula de reação acima e conhecida por uma pessoa habilitada na técnica (ver C. Patois
[Fórmula 22]
+
[Step 6-2]
O
(6e)
(6f)
(6g)
Na fórmula, R1, R2, R3, R4, V, Li, L3, e Xb são como definidos acima; e L4 é como definido for L1.
A fórmula de reação acima mostra um exemplo de preparação et al., aSynth. Commun”, 1991, vol. 22, p. 2391; e J. A. Jackson et al., “J. Org. Chem.”, 1989, vol. 20, p. 5556, por exemplo). A Etapa 6-1 é uma etapa de obtenção do composto desejado (6a) para tratar um composto de fosfonato (6c) com 1,0 até 2,0 equivalentes de um composto (6d) com respeito ao composto fosfonato (6c) sob condições básicas, por exemplo. Alternativamente, a Etapa 6-2 é uma etapa de obtenção do composto desejado (6a) para tratar um composto (6e) com 1,0 até 2,0 equivalentes de um composto de éster (6f) sob condições básicas, por exemplo. O composto desejado (6a) também pode ser obtido de um composto (6g) de acordo com a Etapa 5-1 descrita acima, por exemplo.
A base usada nesta etapa varia de acordo com o material de partida e não é limitado. 1,0 a 1,5 equivalente de uma base tal como hidreto de sódio, n-butil lítio, diisopropilamida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de lítio, ou bis(trimetilsilil)amida de sódio é preferivelmente usado, por exemplo. O solvente usado nesta etapa varia de acordo com o material de partida, e não é especificamente limitado na medida em que o solvente não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido neste ponto a um certo grau. Os exemplos preferíveis do solvente incluem hexano, tolueno, éter dietílico, tetraidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, triamida hexametilfosfórica, e um solvente misto como descrito acima. A temperatura de reação deve ser uma temperatura que possa completar a reação sem promover a formação de um subproduto indesejável, e é preferivelmente de -78° C a 150° C. Sob condições de reação preferíveis, a reação é completada em 1 até 24 horas, e o progresso da reação pode ser monitorado por uma técnica de cromatografia conhecida. Um subproduto indesejável pode ser removido por uma técnica conhecida por uma pessoa habilitada na técnica tal como uma técnica de cromatografia convencional ou/e cristalização.
O composto de fosfonato (6c), composto (6d), composto (6e), composto de éster (6f), e composto (6g) usados nesta etapa são comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos por uma técnica conhecida por uma pessoa habilitada na técnica.
O composto da fórmula geral (I) ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a presente invenção tem um efeito de reduzir a produção de Αβ40 ou Αβ42, e assim é eficaz como um agente profilático ou terapêutico para uma doença causada por amilóide-β e é particularmente eficaz como um agente profilático ou terapêutico para uma doença neurodegenerativa causada por Αβ tal como mal de Alzheimer ou síndrome de Down.
Os compostos incluídos na presente invenção exibem uma excelente utilidade farmacêutica, por exemplo, atividade in vitro, atividade in vivo, solubilidade, estabilidade, farmacocinéticas, e redução na toxicidade.
O agente profilático ou terapêutico para uma doença causada por Αβ de acordo com a presente invenção pode ser preparado por um método convencional. Os exemplos preferíveis das formas de dosagem incluem tabletes, pós, grânulos finos, grânulos, tabletes revestidos, cápsulas, xaropes, pastilha, inalantes, supositórios, injeções, pomadas, soluções oftálmicas, pomadas oftálmicas, gotas nasais, gotas auriculares, cataplasmas, e loções. O agente terapêutico ou profilático pode ser preparado usando-se ingredientes tipicamente usados tais como um excipiente, um aglutinante, um lubrificante, um corante, e um corretivo, e ingredientes usados onde necessário tal como um estabilizador, um emulsificador, um absorvente, um tenso ativo, um ajustador de pH, um conservante, e um antioxidante, e pode ser preparado combinando-se ingredientes no geral usados como materiais para uma preparação farmacêutica. Os exemplos de tais ingredientes incluem óleos animal e vegetal tais como óleo de soja, sebo bovino, e glicerídeo sintético; hidrocarbonetos tal como parafina líquida, esqualeno, e parafina sólida; óleos de éster tais como miristato de octildodecila e miristato de isopropila; álcoois superiores tal como álcool cetoestearílico e álcool beenílico; uma resina de silicona; óleo de silicona; tensoativos tais como éster do ácido graxo de polioxietileno, éster do ácido graxo de sorbitano, éster do ácido graxo de glicerina, éster do ácido graxo de polioxietileno sorbitano, óleo de mamona de hidrogenado de polioxietileno, e um copolímero de bloco de polioxietileno- polioxipropileno; polímeros solúveis em água tais como hidroxietilcelulose, ácido poliacrílico, um polímero de carboxivinila, polietileno glicol, polivinilpirrolidona, e metücelulose; álcoois inferiores tais como etanol e isopropanol; álcoois poliídricos tais como glicerina, propileno glicol, dipropileno glicol, e sorbitol; açúcares tais como glicose e sacarose; pós inorgânicos tais como anidrido silícico, alumino silicato de magnésio, e alumino silicato; e água purificada. Os exemplos do excipiente usado incluem lactose, amido de milho, sacarose, glicose, manitol, sorbitol, celulose cristalina, e dióxido de silício. Os exemplos de aglutinante usados incluem álcool polivinílico, éter polivinílico, metilcelulose, etilcelulose, goma arábica, tragacanto, gelatina, goma laca, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinil-pirrolidona, um copolímero de bloco de polipropileno glicol-polioxietileno, e meglumina. Os exemplos de desintegrador usados incluem amido, ágar, pó de gelatina, celulose cristalina, carbonato de cálcio, bicarbonato de sódio, citrato de cálcio, dextrina, pectina, e cálcio de carboximetilcelulose. Os exemplos de lubrificante usados incluem estearato de magnésio, talco, polietileno glicol, sílica, e óleo vegetal hidrogenado. Os exemplos de corante usados incluem aqueles que são permitidos serem adicionados aos produtos farmacêuticos. Os exemplos de corretivo usados incluem pó de cacau, mentol, empasm, óleo de menta, bomeol, e pó de canela.
Por exemplo, uma preparação oral é preparada pela adição de um composto de ingrediente ativo ou um sal deste ou um hidrato do composto ou sal, um excipiente, e, onde necessário, um aglutinante, um desintegrante, um lubrificante, um corante, e um corretivo, por exemplo, e depois formar a mistura em pó, grânulos finos, grânulos, tabletes, tabletes revestidos, ou
f
cápsulas, por exemplo, por um método convencional. E obvio que tabletes ou grânulos podem ser apropriadamente revestidos, por exemplo, açúcar revestido, onde necessário. Um xarope ou uma preparação de injeção são 5 preparados pela adição de um ajustador de pH, um solubilizador, e um agente de isotonização, por exemplo, e um auxiliar de solubilização, um estabilizador, e outros onde necessário por um método convencional. Uma preparação externa pode ser preparada por qualquer método convencional sem limitações específicas. Como uma material base, qualquer um dos vários 10 materiais usualmente usados para um produto farmacêutico, um quase
I
medicamento, um cosmético, ou semelhante pode ser usado. Os exemplos da material base incluem materiais tais como óleos animal e vegetal, óleos minerais, óleos de éster, ceras, álcoois superiores, ácidos graxos, óleos de silício, tensoativos, fosfolipídeos, álcoois, álcoois poliídricos, polímeros 15 solúveis em água, minerais argilosos, e água purificada. Um ajustador de pH, um antioxidante, um quelador, um conservante e fungicida, um corante, um flavorizante, ou semelhante podem ser adicionados onde necessário. Além disso, um ingrediente tendo um efeito indutor de diferenciação tal como um realçador de fluxo sangüíneo, um bactericida, um antiflogístico, um ativador >20 de célula, vitamina, aminoácido, um umectante, ou um agente queratolítico podem ser misturados onde necessário. A dose do agente terapêutico ou profilático da presente invenção varia de acordo com o grau de sintomas, idade, sexo, peso do corpo, modo de administração, tipo de sal, e tipo específico de doença, por exemplo. Tipicamente, o composto da fórmula (I) 25 ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a presente invenção são oralmente administrados a um adulto de cerca de 30 μg a 1 g, preferível de 100 μg a 5 g, e mais preferivelmente de 100 μg a 10 mg por dia, ou são administrados a um adulto pela injeção de cerca de 30 μg a 1 g, preferivelmente de 100 μg a 500 mg, e mais preferivelmente de 100 μg a 30 mg por dia, em uma dose única ou dose múltipla, respectivamente.
A Melhor Forma de Realização para Realizar a Invenção
A presente invenção será agora descrita em detalhes com referência aos exemplos e exemplos de teste. Entretanto, os exemplos e 5 exemplos de teste são fornecidos apenas para os propósitos de ilustração. O agente profilático ou terapêutico para uma doença causada por υΜβ de acordo com a presente invenção não é limitada aos seguintes exemplos específicos em nenhum caso. Uma pessoa habilitada na técnica pode implementar totalmente a presente invenção pela elaboração de várias 10 modificações não apenas aos seguintes exemplos e exemplos de teste mas também às reivindicações do presente relatório descritivo, e tais modificações estão dentro do escopo das reivindicações do presente relatório descritivo.
As seguintes abreviações são usadas nos seguintes exemplos. DMF: Dimetilformamida THF: Tetraidrofurano
LAH: Alumino hidreto de lítio
WSC: cloridreto de l-Etil-3-(3-
dimetilaminopropil)carbodiimida
HOBT: I -Hidroxibenzotriazol Í20 DIEA: Diisopropiletilamina
TEA: Trietilamina TBAF: Fluoreto de tetrabutilamônio DBU: 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno t: Terciário
LDA: Diisopropilamina de lítio
Exemplo 1
Síntese de (Z)-2-\143-metóxi-4-(4-metÍl-lH-imidazol-l-ir>fenÍ11-metilideno]- 4-í 3.4.5 ■-trifluorobenzil)morfolin-3 -ona [Fórmula 23] ο
Síntese de 3-metóxi-4-(4-metÍl-lH-imidazol-l-ir)benzaldeído Síntese de 3-metóxi-4-nitrobenzoato de metila
Iodeto de metila (463 g) foi adicionado às gotas a uma mistura de ácido 3-hidróxi-4-nitrobenzóÍco (199 g) com carbonato de potássio (450 g) 5 em DMF (1 litro) na temperatura ambiente. A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, e depois iodeto de metila (230 g) foi adicionado à solução de reação. A solução de reação foi ainda agitada na temperatura ambiente por seis horas. A solução de reação foi adicionada à água gelada, e o precipitado sólido foi coletado pela fíltração. O sólido 10 resultante foi secado a 50° C durante a noite para obter 178 g do composto do título. Os valores patenteados corresponderam aos valores relatados (CAS #5081-37-8).
Síntese de 4-amino-3-metoxibenzoato de metila
Paládio a 10 % em carbono (contendo 50 % de água, 15 g) foi 15 adicionado a uma solução de 3-metóxi-4-nitrobenzoato de metila (150 g) em metanol (600 ml) e THF (300 ml), e a solução de reação foi agitada em uma pressão de hidrogênio de 0,9 MPa de 50° C a 64° C por 6,5 horas. A solução de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois filtrada através de celite. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida 20 para obter 134 g do composto do título. Os valores patenteados corresponderam aos valores relatados (CAS #41608-64-4).
Síntese de 4-formilamino-3-metoxibenzoato de metila
Anidrido acético (268 ml) foi adicionado às gotas ao ácido fórmico (401 ml) na temperatura ambiente, e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 40 minutos. Uma solução de 4-amino-3“ metoxibenzoato de metila (134 g) em THF (600 ml) foi adicionada às gotas à solução de reação na temperatura ambiente, e a solução de reação foi agitada por uma hora. 3,8 litros de água gelada foram adicionados à solução de reação, e o precipitado sólido foi filtrado e ainda lavado com água (2 litros). O sólido resultante foi secado a 50° C durante a noite para obter 111 g do composto do título. Os valores patenteados corresponderam aos valores relatados (CAS #700834-18-0).
Síntese de 4-[formil-(2-oxopropil)aminol-3-metoxibenzoato de metila
Cloroacetona (84,5 ml) foi adicionada às gotas a uma mistura de 4-formilamino-3-metoxibenzoato de metila (111 g), carbonato de césio (346 g), e iodeto de potássio (8,78 g) em DMF (497 ml) na temperatura ambiente, e a solução de reação foi agitada for três horas. Carbonato de césio (173 g) e cloroacetona (42,0 ml) foram adicionados à solução de reação, que foi depois agitada na temperatura ambiente por duas horas. Agua gelada e acetato de etila foram adicionados à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. Acetato de etila foi adicionado à camada aquosa, e a camada orgânica foi separada. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água e salmoura nesta ordem. As camadas orgânicas resultantes foram secadas em sulfato de magnésio anidro e depois concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com tolueno, e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. Éter terc-butil metílico e heptano foram adicionados ao resíduo resultante, e o precipitado sólido foi coletado pela filtração e lavado com uma solução de éter terc-butil metílico a 50 % em heptano. O sólido resultante foi secado ao ar durante a noite para obter 118 g do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
2,19 (s,3H), 3,91 (s, 3H), 3,94 (s,3 H), 4,49 (s, 2H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,63 (d, J - 2,0 Hz, IH), 7,69 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, IH), 8,33 (s, IH).
Síntese de 3-metóxi“4-(4-metil-lH"Ímidazol-l -iDbenzoato de metila Uma solução de 4-[formil-(2-oxopropil)amino]-3-metóxi- benzoato de metila (118 g) e acetato de amônio (172 g) em ácido acético (255 ml) foi aquecida e agitada a 140° C por uma hora. Depois a reação foi completada, a solução de reação foi neutralizada com amônia aquosa sob esfriamento com gelo. Acetato de etila foi adicionado à solução de reação, e a camada orgânica foi separada, a camada orgânica resultante foi secada em sulfato de magnésio anidro e depois filtradas em uma almofada de gel de sílica, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Éter terc-butil metílico e heptano foram adicionados ao resíduo, e o precipitado sólido foi coletado pela filtração e lavado com uma solução de éter terc-butil metílico a 50 % em heptano. O sólido resultante foi secado ao ar durante a noite para obter 68,4 g do composto do título. Além disso, o liquido precursor da cristalização foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila) para obter 22,3 g do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
2,30 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 6,98 (brs, IH), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,71 - 7,73 (m, 2H), 7,79 (brs, IH).
Síntese de 3-metóxi-4"(4-metil-lH-Ímidazol“l-il)benzaldeído
Uma solução de pirrolidina (18 ml) em THF (45 ml) foi adicionada às gotas a uma solução de bis(2-metoxÍetóxi)-alumino hidreto de sódio (solução a 65 % em tolueno, 56 ml) em THF (60 ml) a -5o C ou menos em 15 minutos. A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. Depois, um suspensão de terc-butóxido (2,10 g) em THF (15 ml) foi adicionada às gotas à solução de reação na temperatura ambiente, e a solução de reação foi agitada por 15 minutos, a solução de reação acima foi adicionada às gotas a uma solução de 3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l- il)benzoato de metila (20 g) em THF (50 ml) sob esfriamento com gelo em 30 minutos. A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por duas horas, e depois uma solução 5 N de hidróxido de sódio (150 ml) foi adicionada às gotas à solução de reação. Acetato de etila foi adicionado à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de amônio e salmoura nesta ordem. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e filtrada em uma almofada de gel de sílica, e depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila, e o precipitado sólido foi coletado pela filtração. O sólido resultante foi secado ao ar durante a noite para obter 7,10 g do composto do título. Além disso, o liquido precursor da cristalização foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila-2-propanol ) para obter 2,65 g do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
2,31 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 7,02 (brs, IH), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,55 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, IH), 7,58 (d, J = 1,6 Hz, IH), 7,84 (brs, IH),
10,00 (s, IH).
Síntese de 2-Tf3 A5-trifluorobenzi 1)aminoletanol
Triacetoxiboroidreto de sódio (14,1 g) foi adicionado a uma solução de 3,4,5-trifluorobenzaldeído (5,0 ml), etanolamina (3,52 g), e ácido acético (10,1 ml) em THF (100 ml) sob esfriamento com gelo, e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por quatro horas e 30 minutos. Água gelada foi adicionada à solução de reação. A solução de reação foi ajustada ao pH 7 a 8 por uma solução 5 N de hidróxido de sódio e bicarbonato de sódio saturado, seguida pela extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e depois filtrada, e o líquido precursor foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna usando um gel de sílica (clorofórmio: metanol = 1:100 a 1:5) para obter 6,91 g do composto do título. 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
2,80 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,69 (t, J - 4,8 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 6,96 - 7,00 (m, 2H).
Síntese de 4-f3A5-trifluorobenzil)morfolina-2,3-diona Uma mistura de 2-[(3,4,5-trifluorobenzil)amino]etanol (6,91 g)
e oxalato de dietila (20 ml) foi agitada a 170° C por uma hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e depois um éter dietílico foi adicionado ao resíduo. Os cristais precipitados foram coletados pela filtração e depois secados ao ar para obter 7,38 g do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
3,61 (t, J = 4,8 Hz, 2H),4,49 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,95 - 6,99 (m, 2H).
Síntese de 2-hidróxi-4-Q A5-trifluorobenziDmorfolin-3“Ona
Uma solução I M de tri-sec-butilboroidreto de lítio em THF (31,4 ml) foi adicionada às gotas a uma solução de 4-(3,4,5- trifluorobenzil)morfolina-2,3-diona (7,38 g) em THF a -15° C, e a solução de reação foi agitada por duas horas. Uma solução 5 N de hidróxido de sódio (2,85 ml) e peróxido de hidrogênio aquoso a 30 % (968 μΐ) foram adicionados às gotas à solução de reação a 20° C ou menos, que foi depois agitada a 10° C '20 por uma hora. Bissulfato de sódio (888 mg) foi adicionado à solução de reação, que foi depois agitada por 30 minutos. Salmoura e clorofórmio foram adicionados à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna usando um gel de sílica (heptano: acetato de etila = 1:1 a 0:100) para obter
3,94 g do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
3,11 - 3,16 (m, IH), 3,47 - 3,54 (m, IH), 3,80 - 3,86 (m, IH), 4,28 - 4,35 (m, IH), 4,40 (d, J = 14,8 Hz, IH), 4,67 (d, J - 14,8 Hz, IH), 5,37 (s, I Η), 6,90 - 6,94 (m, 2Η).
Síntese de (Zy2-ri-r3-metóxÍ-4-í4-metil-lH-imidazol-l"ir)fenil1-metilidenol- 4-f3A5-trifluorobenziOmorfolin--3-ona
Cloreto de tionila (16,1 ml) foi adicionado a uma solução de 2- 5 hidróxi-4-(3,4,5-trifluorobenzil)morfolm-3-ona (3,94 g) em cloreto de metileno, e a solução de reação foi agitada a 50° C por uma hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com cloreto de metileno. Depois, trifenilfosfma (5,2 g) foi adicionada sob esfriamento com gelo, e a solução de reação foi agitada na temperatura 10 ambiente por 4,5 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Etanol (64,6 ml), TEA (4,2 ml), e 3-metóxi-4-(4-metil-lH-ÍmÍdazol- l-il)benzaldeído (2,72 g) foram adicionados ao resíduo, e a solução de reação foi aquecida sob o refluxo por duas horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com ácido clorídrico 15 2 N aquoso e acetato de etila. Depois, a camada aquosa foi separada. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 2 N aquoso. Depois, as camadas orgânicas totais foram combinadas e feitas alcalinas com uma solução concentrada de hidróxido de sódio. A camada orgânica foi separada pela extração a partir da solução alcalina com clorofórmio, e depois secada ►20 em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna usando NH gel de sílica (heptano: acetato de etila = 1:1 a 0:100) para obter 1,92 g do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 2,34 (s, 3H), 3,56 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,28 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,93 (s, IH), 6,95 - 25 6,99 (m, 3H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,40 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, IH), 7,42 (d, J= 1,2 Hz, IH), 7,85 (s, IH).
ESI - MS; m/z 444 [M++ H].
Exemplo 2
Síntese de (ZV2-[l-[3-metóxÍ-4-(4-metil-lH-imÍdazol-l"il)femll-metilideno]- 4-(2,3,4-trifluorobenzií)morfolin-3 -ona [Fórmula 24]
Síntese de 2-r(23,4-trÍfluorobenzi] )aminoletanol·
891 mg do composto do título foram obtidos a partir de 2,3,4- trifluorobenzaldeído (1,0 g), etanolamina (573 mg), ácido acético (1,79 ml), e triacetoxiboroidreto de sódio (2,65 g) da mesma maneira como no Exemplo 1.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 2,80 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,69 (t, J =
5.2 Hz, 2H), 3,88 (s, 2H), 6,94 - 6,96 (m, IH), 7,07 - 7,09 (m, IH).
Síntese de 4-f23,4-trÍfluorobenzil)morfolÍna-2,3~diona
903 mg do composto do título foram obtidos a partir de 2-
[(2,3,4~trifluorobenzil)amino]etanol (891 mg) e oxalato de dietila (8,0 ml) da mesma maneira como no Exemplo 1.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 3,70 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,50 (t, J -
5.2 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H), 6,97 - 7,04 (m, IH), 7,18 - 7,25 (m, IH).
Síntese de 2-hidróxi-4-(2.3 AtrifluorobenziDmorfolin-3-ona
126 mg do composto do título foram obtidos a partir de 4- (2,3,4-trÍfluorobenzil)morfolÍna-2,3“diona (350 mg) e uma solução I M de tri- sec-butilboroidreto de lítio em THF (1,49 ml) da mesma maneira como no Exemplo 1.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
3,20 - 3,25 (m, IH), 3,53 - 3,59 (m, IH), 3,81 - 3,86 (m, IH), 4,26 - 4,33 (m, IH), 4,60 (d, J = 15,2 Hz, IH), 4,67 (d, J = 15,2 Hz, IH), 5,31 (s, IH), 6,96 - 7,01 (m, IH), 7,13 - 7,15 (m, IH).
Síntese_de_(ZV 2 - Γ1 - Γ3 -metóxi-4 -(4-metil-1 H-imidazo I-1 -iDfenilI -
metilidenol-4-(2,3,4-trifluorobenzil)morfolin-3-ona
95,8 mg do composto do título foram obtidos a partir de 2- hidróxÍ-4-(2;3,4-trifluorobenzil)morfolin-3-ona (126 mg), cloreto de tioníla (516 μΐ), trifenilfosfma (166 mg), e 3-metóxÍ-4-(4-metil-l H-Imidazol-I- Íl)benzaldeído (93,9 mg) da mesma maneira como no Exemplo 1.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 2,35 (s, 3H), 3,64 (t, J = 4,8 Hz5 2H), 3,86 (s, 3H), 4,28 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,89 (s, IH), 6,95 (s, IH), 6,97 - 7,02 (m, IH), 7,17 - 7,24 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, IH), 7,41 (d, J = 1,2 Hz, IH), 7,88 (s, IH).
ESI - MS; m/z 444 [M++ H].
Exemplo 3
Síntese de (Z)-f S)-2-f 1-Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenil]- m eti 1 i denol "6-metil-4-( 3.4.5-trifluorobenzi 1 )morfolin-3 -ona [Fórmula 25]
o
Síntese de (S)-l-(3A5-trifluorobenzilamino)propan-2-ol
410 mg do composto do título foram obtidos a partir de 3,4,5- trifluorobenzaldeído (370 mg), (S)-l-amÍno-2-propanol (260 mg), ácido ! acético (0,662 ml), e triacetoxiboroidreto de sódio (981 mg) da mesma maneira como no Exemplo 1.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,45 (dd, J = 12,0, 9,2 Hz, IH), 2,72 (dd, J = 12,0, 2,8 Hz, IH), 3,75 (d, J = 13,2 Hz, IH), 3,80 (d, J - 13,2 Hz, IH), 3,82 - 3,85 (m, IH), 6,96 - 7,00 (m, 2H). Síntese de (S>6“metil-4-(3A5-trifluorobenzil)morfolina-2,3-diona
439 mg do composto do título foram obtidos a partir de (S)-I- (3,4,5-trifluorobenzilamÍno)propan-2-ol (410 mg) e oxalato de dietila (2,0 ml) da mesma maneira como no Exemplo 1.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,44 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,35 (dd,
J = 13,6, 3,2 Hz, IH), 3,55 (dd, J = 13,6, 9,6 Hz, IH), 4,55 (d, J = 15,2 Hz, I Η), 4,67 (d, J = 15,2 Hz, I Η), 4,73 - 4,78 (m, IH), 6,94 - 6,98 (m, 2Η). Síntese de (S)-2-hídróxi-6-metil-4-(3A5-trifliiorobenzÍDmorfolin-3-ona
308 mg do composto do título foram obtidos a partir de (S)-6- metil-4-(3,4,5-trifluorobenzil)morfolina-2,3-diona (400 mg) e uma solução 1 M de tri-sec-butilboroidreto de lítio em THF (1,70 ml) da mesma maneira como no Exemplo 1.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 3,06 (dd, J = 12,0, 3,2 Hz, IH), 3,22 (dd, J = 12,0, 12,0 Hz, IH), 4,36 (d, J = 14,8 Hz, IH), 4,46 - 4,52 (m, IH), 4,66 (d, J = 14,8 Hz, IH), 5,37 (s, IH), 6,90 - 6,94 (m, 2H).
Síntese de (Z)-( SV 2-Γ1-Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -ipfenill- metilideno1-6-metil-4-(3 A5-trifluorobenzir)morfolin~3-ona
339 mg do composto do título foram obtidos a partir de (S)-2- hidróxi-6-metil-4-(3,4,5-trifluorobenzil)morfolin-3-ona (308 mg), cloreto de tionila (817 μΐ), trifenilfosfma (353 mg), e 3-metóxÍ-4-(4-metil-lH-imidazol- l-il)benzaldeído (218 mg) da mesma maneira como no Exemplo 1.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,46 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,28 (dd, J = 12,8,2,8 Hz, IH), 3,50 (dd, J = 12,8, 9,6 Hz, IH), 3,87 (s, 3H), 4,36 - 4,40 (m, IH), 4,58 (d, J = 14,8 Hz, IH), 4,69 (d, J = 14,8 Hz, IH), 6,90 (s, IH), 6,94 - 6,98 (m, 3H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,37 (dd, J = 8,4,
2,0 Hz, IH), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,85 (s, IH).
ESI-MS; m/z 458 [M++H].
Exemplo 4
Síntese de (Zy(R)-2-ri43-metóxM-(4-metiMH-imidazol-l-iDfeniri- metilidenol-ó-mctiM-í 3.4.5 -trifluorobenzil)morfolin-3 -ona
[Fórmula 26]
O Síntese de (TR>l-(3 A5-trifluorobenzilammo)propan-2--ol 1,1 g do composto do título foi obtido a partir de 3,4,5- trifluorobenzaldeído (1,0 g), (R)-l-amino-2-propanol (704 mg), ácido acético (1,79 ml), e triacetoxiboroidreto de sódio (2,65 g) da mesma maneira como no Exemplo I. Os valores de RMN do composto correspondente àqueles do isômero S.
Síntese de fRy6-metil-4-(3 A5-trífluorobenzÍDmorfolina-2,3-dÍona
1,15 g do composto do título foi obtido a partir de (R)-I- (3,4,5-trifluorobenzilamino)propan-2-ol (1,1 g) e oxalato de dietila (4,0 ml) da mesma maneira como no Exemplo I. Os valores de RMN do composto correspondente àqueles do isômero S.
Síntese de (R>2-hÍdróxi"6-metil-4-(3 A5“trifluorobenzil)morfolin-3-ona
323 mg do composto do título foram obtidos a partir de (R)-6- metil-4-(3,4,5-trifluorobenzÍl)morfolina-2,3-dÍona (400 mg) e uma solução 1 M de tri-sec-butilboroidreto de lítio em THF (1,70 ml) da mesma maneira como no Exemplo I. Os valores de RMN do composto correspondente àqueles do isômero S.
Síntese de ('Z)-ÍR)-241T3-metóxi-4-f4"metil-lH"imidazol-l-il)fenÍ11- metilidenol-6-metil-4-(,3,4,5-trifluorobenzil')morfolin"3-ona
346 mg do composto do título foram obtidos a partir de (R)-2- hÍdróxi-6-metil-4-(3,4,5-trifluorobenzil)morfolin-3-ona (323 mg), cloreto de tionila (853 μΐ), trifenilfosfina (368 mg), e 3“metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol- l-il)benzaldeído (228 mg) da mesma maneira como no Exemplo I. Os valores de RMN do composto correspondente àqueles do isômero S.
Exemplo 5
Síntese de (Z)-( SV 2-Γ1-Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill- metilideno1-6-metil-4-f2.3,4-trifluorobenzil)morfolin~3-ona [Fórmula 27] Síntese de (S)-I-(23.4-trÍfluorobenzi1amino)propan-2-ol
968 mg do composto do título foram obtidos a partir de 2,3,4- trifluorobenzaldeído (1,0 g), (S)-l-amino-2-propanol (704 mg), ácido acético (1,79 ml), e triacetoxiboroidreto de sódio (2,65 g) da mesma maneira como no Exemplo 1.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,16 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,47 (dd, J = 11,6, 9,2 Hz, IH), 2,72 (dd, J = 11,6, 2,8 Hz, IH), 3,83 - 3,88 (m, IH), 3,89 (s, 2H), 6,92 - 6,99 (m, IH), 7,06-7,10 (m, IH).
Síntese de (S)-6-metil-4-(2.314-trifluorobenzil)morfolina-2,3-diona
917 mg do composto do título foram obtidos a partir de (S)-I- (2,3,4-trif!uorobenzÍlamino)propan-2-ol (968 mg) e oxalato de dietila (8,0 ml) da mesma maneira como no Exemplo I.
lH-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,45 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,48 (dd, J= 13,6, 3,2 Hz, IH), 3,62 (dd, J = 13,6, 10,0 Hz, IH), 4,66 (d, J = 15,2 Hz, IH), 4,74 - 4,80 (m, IH), 4,75 (d, J = 15,2 Hz, IH), 7,00 - 7,03 (m, IH), 7,21
- 7,27 (m, IH).
Síntese de (S)-2-hidróxi-6-metil-4-(23,4-trifluorobenzil)morfolin-3-ona
196 mg do composto do título foram obtidos a partir de (S)-6- metÍl-4-(2,3,4-trifluorobenzil)morfolina-2,3-dÍona (350 mg) e uma solução 1 M de tri-sec-butilboroidreto de lítio em THF (1,49 ml) da mesma maneira como no Exemplo 1.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,25 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 3,13 (dd, J = 12,0, 3,2 Hz, IH), 3,26 (dd, J = 12,0, 12,0 Hz, IH), 4,47 - 4,51 (m, IH), 4,58 (d, J = 15,6 Hz, IH), 4,64 (d, J - 15,6 Hz, IH), 5,33 (s, IH), 6,95 - 7,00 (m, IH), 7,12 - 7,15 (m, IH).
Síntese de (ZV(SV2-ri-f3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol- 1-infenill- metilideno1-6-metil-4-(2.3'4-trifluorobenzil)morfolin-3-ona
197 mg do composto do título foram obtidos a partir de (S)-2- hidróxi-6-metil-4-(2,3,4-trifluorobenzil)morfolÍn-3-ona (196 mg), cloreto de tionila (500 μΐ), trifenilfosfína (243 mg), e 3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol- l-il)benzaldeído (139 mg) da mesma maneira como no Exemplo 1.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,46 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,39 (dd, J = 12,8, 2,8 Hz, IH), 3,55 (dd, J = 12,8, 9,6 Hz, IH), 3,85 (s, 3H), 4,37 - 4,40 (m, IH), 4,68 (d, J = 15,2 Hz, IH), 4,77 (d, J = 15,2 Hz, IH), 6,86 (s, IH), 6,93 (s, IH),
6,94 - 7,03 (m, IH), 7,16 - 7,24 (m, IH), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,33 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, IH), 7,52 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,75 (s, IH).
ESI -MS; m/z458 [M++ H].
Exemplo 6
Síntese de (Zy(TR>2-ri-r3-metóxi-4-í4-metil-IH-imidazol-l-infeniri- metilideno]-6-metil-4-(2,3,,4-trifluorobenziDmorfolin-3-ona [Fórmula 28]
Síntese de (RM-(2,3,4-trifluorobenzilamino~)propan-2-ol 1,09 g do composto do título foi obtido a partir de 2,3,4-
trifluorobenzaldeído (1,0 g), (R)-l-amino-2~propanol (704 mg), ácido acético (1,79 ml), e triacetoxiboroidreto de sódio (2,65 g) da mesma maneira como no Exemplo I. Os valores de RMN do composto correspondente àqueles do isômero S.
Síntese de ÍRV6-metil-4-í2,3.4-trifluorobenzil)morfolina-2.3-diona 874 mg do composto do título foram obtidos a partir de (R)-I- (2,3,4-trifluorobenzilamino)propan~2-ol (1,09 g) e oxalato de dietila (8,0 ml) da mesma maneira como no Exemplo I. Os valores de RMN do composto correspondente àqueles do isômero S.
Síntese de 0R>2-hidróxi-6-metil-4-í2.3.4"trifluorobenzil)morfolin-3-ona
213 mg do composto do título foram obtidos a partir de (R)-6- metil~4-(2,3,4-trifluorobenzil)morfolina-2,3-dÍona (350 mg) e uma solução 1 M de tri-sec-butilboroidreto de lítio em THF (1,49 ml) da mesma maneira como no Exemplo I. Os valores de RMN do composto correspondente àqueles do isômero S.
Síntese de (Z)-(R>2-ri-r3-metóxi-4-(4-metil"lH-imidazol-l-ir)feniH- metilidenol-6-metil-4-(2.3'4-trifluorobenziDmorfolin-3-ona
187 mg do composto do título foram obtidos a partir de (R)-2- hidróxi-6-metil-4-(2,3,4-trifluorobenzil)morfolin-3-ona (213 mg), cloreto de tionila (500 μΐ), trifenilfosfma (264 mg), e 3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol- l-il)benzaldeído (151 mg) da mesma maneira como no Exemplo I. Os valores de RMN do composto correspondente àqueles do isômero S.
Exemplo 7
Síntese de (Z>4-lYSy1 -(4-fluorofenil)etill-2-Γ1 - F3-metóxi-4-( 4-metil-1H- 120 imidazol-l~il)fenil]metilidenol-6,6-dimetilmorfolin“3-ona
[Fórmula 29]
Síntese de I-IYSV l-(4-fluorofenil)etilamino1"2-metilpropan-2-ol
Óxido de isobutileno (1,0 g) e (S)-l-(4-fluorofenil)etilamina (2,25 ml) foram adicionados a uma solução de percloreto de lítio (14,8 g) em um éter (27,8 ml) na temperatura ambiente, e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. Óxido de isobutileno (0,5 ml) foi
r
adicionado à solução de reação, que foi depois agitada durante a noite. Agua gelada e clorofórmio foram adicionados à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. Depois disso, a camada orgânica foi secada em sulfato 5 de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna usando um gel de sílica (clorofórmio:2-propanol = 100:1 a 1:1) para obter 2,13 g do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,13 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,32 (d, J =
11.6 Hz, IH), 2,44 (d, J = 11,6 Hz, IH), 3,75 (q, J = 6,8 Hz, IH), 6,99 - 7,10 (m, 2H), 7,23 - 7,30 (m, 2H).
Síntese de 4-fíSV l-f4-fluorofenil)etill-6,6-dÍmetilmorfolina-23-diona
1,44 g do composto do título foi obtido a partir de I-[(S)-I-(4- fluorofenil)etilamino]-2-metilpropan-2-ol (2,13 g) e oxalato de dietila (7,0 ml) da mesma maneira como no Exemplo 1.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,19 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,56 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,00 (d, J =
13.6 Hz, IH), 3,31 (d, J = 13,6 Hz, IH), 6,02 (q, J = 6,8 Hz5 IH), 7,06 - 7,10 >20 (m, 2H), 7,30 - 7,36 (m, 2H).
Síntese de 4-r(/S>l-í4-fhiorofenil)etil]-2-hidróxi-6,6-dimetílmorfolin-3-ona
1,22 g do composto do título foi obtido a partir de 4-[(S)~l-(4- fluorofenil)etil]-6,6-dimetilmorfolina-2,3-diona (1,20 g) e uma solução I M de tri-sec-butilboroidreto de lítio em THF (4,97 ml) da mesma maneira como
no Exemplo 1.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
0,97 (s, 1,5H), 1,08 (s, 1,5H), 1,24 (s, 1,5H), 1,31 (s, 1,5H), 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 1,5H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 1,5H), 2,05 (s, 3H), 2,79 (d, J -
12,8 Hz, 0,5H), 2,87 (d, J = 12,8 Hz, 0,5H), 3,08 (d, J = 12,8 Hz, 0,5H), 3,13 HO IO
15
>20
(d, J = 12,8 Hz5 0,5H), 3,77 (brs, IH), 5,26 (d, J = 4,0 Hz, 0,5H), 5,29 (d, J -
4,0 Hz5 0,5H), 5,93 (q, J - 6,8 Hz, 0,5H), 5,99 (q, J = 6,8 Hz5 0,5H), 7,03 -
7.07 (m, 2H), 7,26 - 7,35 (m, 2H).
Síntese de (Z)-4-IY SV1 -(4-fluorofenil)etiri"2--r 1 - r3-metóxÍ-4-(4-metil-1H- imidazol-1 -iOfenill metilidenol -6.6-dimetilmorfolin-3 -ona
500 mg do composto do título foram obtidos a partir de 4-[(S)- l-(4-fluorofenil)etil]-2-hidróxi-6,6-dimetilmorfolin-3-ona (1,21 g), cloreto de tionila (3,3 ml), trifenilfosfina (1,42 g), e 3-metóxi-4~(4-metil-lH~imÍdazol-l- il)benzaldeído (880 mg) da mesma maneira como no Exemplo 1.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,35 (d, J - 6,8 Hz, 3H), 1,57 (d, J
- 7,2 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,89 (dd, J - 12,8, 9,2 Hz, IH), 3,18 (dd, J - 12,8,
2.8 Hz, IH), 3,85 (s, 3H), 4,31 - 4,36 (m, IH), 6,11 (q, J = 7,2 Hz, IH), 6,88 (s, IH), 6,93 (s, IH), 7,03 - 7,08 (m, 2H), 7,20 (d, J - 8,0 Hz, IH), 7,29 - 7,35 (m, 3H), 7,52 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,75 (s, IH).
ESI - MS; m/z 450 [M++ HJ.
Exemplos 8 e 9
Síntese de (Z)-(R)-4-r(S)-l-(4-fluorofenÍl)etiÍ1-2-ri-r3-metóxi-4-(4-metil-lH- imidazol-1 -il)fenil]metilidenol-6-metilmorfolin-3-ona e (Z)-CS)-4-f(S)-1 -(4- fluorofenil)etill-2-r 1 -r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l- il)fenil1metilideno]-6-metilmorfolin-3~ona [Fórmula 30]
25
Síntese de 1 -í(S)-1 -(4-fluorofenil)eti lamino]propan-2-ona
Uma mistura de (S)-l-(4-fluorofenil)etilamina (5,0 g), cloroacetona (4,78 ml), carbonato de césio (13,9 g), e DMF (50 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi diluída com água e acetato de etila, e depois a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna usando um gel de sílica (hexano: acetato de etila = 5:1 a 0:100) para 5 obter 5,1 g do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 3,74 (q, J =
6,8 Hz, 1H), 6,97 - 7,03 (m, 2H), 7,24 - 7,29 (m, 2H).
ESI-MS; m/z 196 [M++H].
Síntese de I-RfSM-(4-fluorofenÍl)etilamino1propan-2-ol
Boroidreto de sódio (2,39 g) foi adicionado a uma solução de l-[(S)-l”(4-fluorofenil)etilamino]propan-2-ona (2,5 g) em etanol (25 ml) sob esfriamento com gelo, e depois a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. A solução de reação foi diluída com água gelada e 15 acetato de etila, e depois a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna usando um gel de sílica (clorofórmio:2-propanol = 100:1 a 0:100) para obter 1,18 g do composto do título como uma mistura diastereomérica.
►20 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,09 (d, J = 6,4 Hz, 0,9H), 1,10 (d, J - 6,0 Hz, 2,1H), 1,35 (d, J = 7,2 Hz, 0,9H), 1,36 (d, J = 6,4 Hz5 2,1H), 2,22 (dd, J = 12,0, 9,6 Hz, 0,3H),
2,33 (dd, J = 12,0, 9,2 Hz, 0,7H), 2,52 (dd, J = 12,4, 3,6 Hz, 0,7H), 2,59 (dd, J
- 11,6, 2,8 Hz, 0,3H), 3,61 - 3,66 (m, 0,3H), 3,74 - 3,80 (m, 0,7H), 6,99 - 7,03 25 (m, 2H), 7,24 - 7,29 (m, 2H).
Síntese de 4- IYSV1 -(4-fluorofeniDetill-6-metilmorfolina-2,3 -diona
1,20 g do composto do título foi obtido como uma mistura diastereomérica a partir de l-[(S)-l-(4-fluorofenil)etilamino]propan-2-ol (1,18 g) e oxalato de dietila (4,06 ml) da mesma maneira como no Exemplo 1. 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,31 (d, J = 6,8 Hz, 1,8H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 1,2H), 1,55 (d, J = 6,8 Hz, 1,2H), 1,56 (d, J = 6,8 Hzi 1,8H), 2,96 (dd, J = 12,0, 9,6 Hz, 0,6H),
3,04 (dd, J = 12,0, 3,6 Hz, 0,4H), 3,26 (dd, J = 12,0, 3,6 Hz, 0,6H), 3,38 (dd, J 5 = 12,0, 9,6 Hz, 0,4H), 4,42 - 4,52 (m, 0,4H), 4,64 - 4,74 (m, 0,6H), 5,93 - 6,02 (m, 1H), 7,09 - 7,12 (m, 2H), 7,29 - 7,39 (m, 2H).
Síntese de 4-IYSV1 -(4-fluorofeml)etil]-2-hidróxi-6-metilmorfolm-3-ona
382 mg do composto do título foram obtidos como uma mistura diastereomérica a partir de 4-[(S)-l-(4-fluorofenil)etil]-6- metilmorfolina-2,3-diona (500 mg) e uma solução I M de tri-sec-butil- boroidreto de lítio em THF (2,19 ml) da mesma maneira como no Exemplo 1.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,19 (d, J = 6,8 Hz, 1,5H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 1,5H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,61 (dd, J - 12,4, 10,8 Hz, 0,5H), 2,74 (dd, J = 12,0, 2,8 Hz, 15 0,5H), 2,94 (dd, J = 12,4, 2,8 Hz, 0,5H), 3,12 (dd, J = 12,0, 11,2 Hz, 0,5H),
4,11 - 4,26 (m, 0,5H), 4,37 - 4,42 (m, 0,5H), 5,35 (s, 0,5H), 5,37 (s, 0,5H),
5,95 (q, J = 6,8 Hz, 0,5H), 5,99 (q, J = 6,8 Hz, 0,5H), 7,02 - 7,07 (m, 2H),
7,25 - 7,32 (m, 2H).
Síntese de f ZV fRV4- IYSV1 ■-(4-fluorofenÍl)etil1-2-r 1 -Γ3 -metóxi-4-f4-metil-1H- )20 imidazol-l-iOfenillmetilideno]-6-metilmorfolin-3-ona e (ZVrs^^-lYSVl-^- fluorofeninetÍll-2-ri"[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1- Íl)fenillmetilideno1-6-metilmorfolm-3-ona
628 mg do composto do título foram obtidos como uma mistura diastereomérica a partir de 4-[(S)-l-(4-fluorofenil)etil]-2-hidróxi-6- 25 metilmorfolin-3-ona (382 mg), cloreto de tionila (330 μΐ), trifenilfosfina (504 mg), e 3~metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-benzaídeído (294 mg) da mesma maneira como no Exemplo I. Uma parte da mistura diastereomérica foi separada por CHIRALCEL® OJ-H fabricada pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; fase móvel: hexano: etanol = 80:20) para obter o composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 25 minutos (> 95 % de) e o composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 29 minutos (> 95 % de).
Os valores patenteados do composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 25 minutos (Exemplo 8) são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,38 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,55 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,97 (dd, J = 12,8, 2,4 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 12,8, 9,6 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H),
4,09 - 4,12 (m, 1H), 6,13 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,03 - 10 7,09 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 - 7,36 (m, 3H), 7,53 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H).
ESI-MS; m/z 436 [M++H].
Os valores patenteados do composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 29 minutos (Exemplo 9) são como segue. 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,89 (dd, J = 12,8, 9,2 Hz, 1H), 3,18 (dd, J - 12,8, 2,8 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H),
4,31 - 4,36 (m, 1H), 6,11 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,03 -
7,08 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 - 7,35 (m, 3H), 7,52 (d, J - 2,0 >20 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H).
ESI - MS; m/z 436 [M++ Hj.
Exemplos 10 e 11
Síntese_de_(ZV 2 - Γ1 - Γ3 -metóxi-4~f 4-metil-1 H-imidazol-1 -iOfenill -
metilÍdeno1-44(Syi-(3 A5-trifluorofenil)etil1morfolin-3~ona e (Ζ)-2-Γ1-Γ3- 25 metóxi-4-f4~metil-lH-imidazol-l-il)fenil]metilideno1“4--[YR)-l-(3A5- trifluorofenir)etillmorfolÍn-3-ona
[Fórmula 31] Síntese de 2-í l-(3 AS-trifluorofeniDetilaminoIctanol
Uma mistura de 3,4,5-trifIuoroacetofenona (2,0 g), etanolamina (2,0 g), e tolueno (20 ml) foi aquecida sob o refluxo em um aparelho de Dean-Stark por 2,5 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e depois o resíduo foi diluído com etanol (30 ml) e boroidreto de sódio (1,0 g) foi adicionado sob esfriamento com gelo. A mistura foi agitada na temperatura ambiente for três horas e depois diluída com uma solução 2 N de hidróxido de sódio e clorofórmio. Depois disso, a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna usando um gel de sílica (clorofórmio:metanol = 50:1 a5:l) para obter 860 mg do composto do título. 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,36 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,56 - 2,68 (m, 1H), 2,68 - 2,73 (m, 1H), 3,62 - 3,80 (m, 3H), 6,92 - 7,00 (m, 2H).
Síntese de 4-ri"í3A5-trifluorofeninetillmorfolina-2,3-diona
340 mg do composto do título foram obtidos a partir de 2-[l- (3,4,5-trifluorofenil)etilamÍno]etanol (860 mg) e oxalato de dietila (5,0 ml) da mesma maneira como no Exemplo 1.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,55 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,15 - 3,21 (m, 1H), 3,52 - 3,59 (m, 1H), 4,31 - 4,37 (m, 1H), 4,41 - 4,46 (m, 1H), 5,90 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 6,97 -
7,01 (m, 2H).
Síntese de 2-hidróxí-4-r 1 -f3 A5-trífluorofeniQeti 1 lmorfolin-3-ona 273 mg do composto do título foram obtidos como uma
mistura diastereomérica a partir de 4-[l-(3,4,5-trifluorofenil)etil]-morfolina- 2,3-diona (340 mg) e uma solução I M de tri-sec-butííboroidreto de lítio em THF (1,45 ml) da mesma maneira como no Exemplo 1.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,52 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,78 - 2,83 (m, 0,5H), 2,95 - 3,03 (m, 5 0,5H), 3,10 - 3,15 (m, 0,5H), 3,43 - 3,50 (m, 0,5H), 3,78 - 3,84 (m, 0,5H),
4,12 - 4,18 (m, 0,5H), 4,22 - 4,28 (m, 0,5H), 4,24 (brs, IH), 5,34 (s, 0,5H),
5,36 (s, 0,5H), 5,88 -5,98 (m, IH), 6,92 - 6,99 (m, IH).
Síntese_de_ÍZV2-f 1-Γ3 -metóxÍ-4"(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill-
metilidenol-4-IYSVl-(3.4>5-trÍfluorofeninetillmorfolin-3-ona e (Ζν2-Γ1-Γ3- 10 metóxi-4-(4-metiI-1 H-imidazol-1 -Íl)feninmetilideno]-4- Γ (RV1 -(3,4,5- trÍfluorofenil)etil1morfolin-3-ona
145 mg do composto do título foram obtidos como um racemato a partir de 2-hidróxi-4-[l“(3,4,5-trifluorofenil)etil]morfolin-3-ona (273 mg), cloreto de tionila (1,12 ml), trifenilfosfina (360 mg), e 3-metóxi-4- (4-metil-l H-imidazol- l-il)benzaldeído (204 mg) da mesma maneira como no Exemplo 1.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,55 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,08 - 3,13 (m, IH), 3,48
- 3,55 (m, IH), 3,85 (s, 3H), 4,08 - 4,14 (m, IH), 4,23 - 4,27 (m, IH), 6,06 (q, >20 J = 6,8 Hz, IH), 6,90 (s, IH), 6,92 (s, IH), 6,96 - 7,02 (m, 2H), 7,20 (d, J =
8,0 Hz, IH), 7,37 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, IH), 7,38 (d, J - 1,6 Hz, IH), 7,71 (s, IH).
ESI - MS; m/z 458 [M++ H].
Uma parte do racemato foi separado por C HIRALP AK® IA 25 fabricada pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; fase móvel: hexano: etanol = 80:20) para obter o composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 21 minutos (> 99 % ee: Exemplo 11) e o composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 24 minutos (95 % ee: Exemplo 10). Os valores de RMN dos compostos opticamente ativos correspondentes àqueles do racemato.
Exemplo 12
Síntese de (Zy4-r('Sycroman-4-il1-2-ri-r3-metóxi-4-(4-metil~lH-imidazol-l-
i Hfenill meti Ii denol -6,6-dimetilmorfolin-3 -ona [Fórmula 32]
Síntese de l-nYS>croman-4-inammo1-2-metÍlpropan-2-ol
5,62 g do composto do título foram obtidos a partir de percloreto de lítio (29,6 g), um éter (55,6 ml), (S)-4-aminocromano (4,13 g) obtidos por um método descrito em um documento (ver T. Mukaiyama et aL, 10 “A European Journal of Chemistry”, 2003, vol. 9, p. 4485-4509, por exemplo), e óxido de isobutileno (3,46 ml) da mesma maneira como no Exemplo 7.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,20 (s, 6H), 1,93 - 1,98 (m, IH), 2,04 - 2,09 (m, IH), 2,69 (s, 2H), 3,80 - 3,85 (m, IH), 4,19 - 4,32 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,91 (t, J = 8,4 Hz, IH), 7,17 (t, J = 8,4 Hz, IH), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, IH).
Síntese de 4-IYS>croman-4-ill-6,6-dimetiÍmorfolina-2'3-diona
1,53 g do composto do título foi obtido a partir de 1-[[(S)- croman-4-il]amino]-2-metÍlpropan-2-ol (5,62 g) e oxalato de dietila (20 ml) da mesma maneira como no Exemplo 7.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,45 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,10 - 2,17 (m, IH), 2,23 - 2,27 (m, IH), 3,23 (s, 2H), 4,18 - 4,30 (m, 2H), 5,96 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, IH), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,95 (t, J - 8,4 Hz, IH), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,23 (t, J = 8,4 Hz, IH). Síntese de 4-|YSVcroman-4-ill-2-hidróxi-6,6-dÍmetilmorfolin-3-ona
1,11 g do composto do título foi obtido a partir de 4-[(S)- croman-4-il]-6,6-dimetilmorfolina-2,3-dÍona (1,50 g) e uma solução I M de tri-sec-butilboroidreto de lítio em THF (6,0 ml) da mesma maneira como no Exemplo 7.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,26 (s, 3H), 1,31 (s, 1,5H), 1,32 (s, 1,5H), 2,10 - 2,25 (m, 2H), 2,99 (d, J = 13,2 Hz, 0,5H), 3,05 (d, J = 13,2 Hz, IH), 3,12 (d, J = 13,2 Hz, 0,5H), 4,17 - 4,25 (m, IH), 4,26 - 4,35 (m, IH), 5,36 (s, 0,5H), 5,37 (s, 10 0,5H), 5,89 - 5,99 (m, IH), 6,84 - 6,87 (m, IH), 6,90 - 6,94 (m, IH), 7,01 -
7,04 (m, 0,5H), 7,08 - 7,11 (m, 0,5H), 7,16-7,21 (m, IH).
Síntese de (Z)-4-\(S)-croman-4-ill-2-Γ1 -r3-metóxÍ-4-f4-metil-1 H-imidazol-1 - infeninmetilideno1-6.6-dimetiímorfolin-3-ona
Brometo de trífenilfosfônio (292 mg) foi adicionado a uma 15 solução de 4-[(S)-croman~4-il]-2-hÍdróxi-6,6-dimetilmorfolm~3-ona (196 mg) em acetonitrila (10 ml), e a solução de reação foi aquecida sob o refluxo por duas horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. EtanoI (15 ml), TEA (221 μΐ), e 3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-l-Íl)benzaldeído (138 mg) foram adicionados ao resíduo, e a solução de reação foi aquecida >20 sob o refluxo por 2,5 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila, e depois a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna usando NH gel de sílica 25 (heptano: acetato de etila = 1:1 a 0:100) e ainda purificado pela cromatografia de coluna usando um gel de sílica (heptano: acetato de etila = 1:1 a 0:100) para obter 167 mg do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,42 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 2,14 - 2,22 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 10
15
20
3,12 (d, J - 12,8 Hz, IH), 3,19 (d, J = 12,8 Hz5 IH), 3,87 (s, 3H), 4,22 - 4,34 (m, 2H), 6,13 (dd, J = 8,8, 6,8 Hz, IH), 6,86 - 6,95 (m, 4H), 7,10 (d, J - 7,2 Hz, IH), 7,19 (d, J = 7,2 Hz, IH), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,37 (dd, J = 8,4,
1,6 Hz, IH), 7,57 (d, J = 1,6 Hz, IH), 7,80 (s, IH).
ESI - MS; m/z 460 [M++ H].
Exemplos 13 e 14
Síntese de (Z)-( SV4-IY S Vcroman-4-ill -2- Γ1 - [3-metóxi-4-(,4-metil-1H- imidazol-1 -il)fenil1metilideno1-6-nietilmorfolin-3-ona e fZVÍR)-4-IYS)- croman-4-iil -2- Γ1 - Γ3"metóxÍ-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDfenill- metilidenol - 6-metilmorfolin-3 -ona
[Fórmula 33]
25
70,3 mg do composto do título foram obtidos como uma mistura diastereomérica a partir de percloreto de Iítio (3,56 g), um éter (6,7 ml), (S)-4-aminocromano (1,0 g), e óxído de propileno (609 μΐ) como materiais de partida da mesma maneira como Exemplo 7. A mistura foi separada por CHIRALPAK® AD-H fabricada pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; fase móvel: etanol 100 %) para obter o composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 18 minutos (> 99 % de) e o composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 20 minutos (95 % de).
Os valores patenteados do composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 18 minutos (Exemplo 13) são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,41 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,28 - 2,10 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 3,09 (dd, J = 13,2, 3,2 Hz, I Η), 3,17 (dd, J = 13,2, 8,8 Hz, IH), 3,87 (s, 3Η), 4,20 -
4,40 (m, 3Η), 6,07 (dd, J = 9,2, 6,8 Hz, 1Η), 6,86 - 6,95 (m, 4Η), 7,06 (d, J =
7.6 Hz, IH), 7,18 (d, J = 8,4 Hz9 IH), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,38 (d, J - 8,4 Hz, IH), 7,55 (s, IH), 7,81 (s, IH).
ESI - MS; m/z 446 [M++ H].
Os valores patenteados do composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 20 minutos (Exemplo 14) são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,41 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,10 - 2,21 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 3,09
(dd, J = 12,8, 2,8 Hz, IH), 3,33 (dd, J = 12,8, 10,0 Hz, IH), 3,87 (s, 3H), 4,21
- 4,38 (m, 3H), 6,14 (dd, J = 9,2, 7,2 Hz, IH), 6,86 - 6,96 (m, 4H), 7,06 (d, J =
7.6 Hz, IH), 7,18 - 7,26 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,57 (s, IH), 7,89 (s, IH).
ESI - MS; m/z 446 [M++ H].
Exemplo 15
Síntese de (ZV(SV4-(6-cloropiridin-2-ilmetiD-2-fl-r3-metóxj-4-(4"metil-lH- imidazol-1 -il)fenil]metilideno]-6-metilmorfolin~3-ona [Fórmula 34]
Síntese de (SVl-r(6-cloropiridin-2“ilmetil)amÍno1propan-2-ol
394 mg do composto do título foram obtidos a partir de 2- cloro-6-formÍlpiridina (500 mg), (S)-l-amino-2-propanol (318 mg), ácido acético (0,808 ml), e triacetoxiboroidreto de sódio (1,12 g) da mesma maneira como no Exemplo 1.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,16 (d, J — 6,0 Hz5 3H), 2,49 (dd, J = 12,0, 9,2 Hz, IH), 2,78 (dd, J = 12,0, 2,8 Hz, IH), 3,83 - 3,87 (m, IH), 3,93 (s, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, IH).
Síntese de (SV 4-f6-cloropirÍdin-2“ilmetil)-6-metilmorfolma-2'3-diona 411 mg do composto do título foram obtidos a partir de (S)-I-
[(6-cloropiridin-2-ilmetil)amino]propan-2-ol (394 mg) e oxalato de dietila (3,0 ml) da mesma maneira como no Exemplo 1.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,46 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,71 (dd, J = 13,6, 3,2 Hz, IH), 3,79 (dd, J = 13,6, 9,6 Hz, IH), 4,69 (d, J = 15,2 Hz, IH), 4,77 (d, J = 15,2 Hz, IH), 4,84 - 4,90 (m, IH), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,68 (t, J = 8,0 Hz, IH).
Síntese de ÍSV4-(6-cloropiridin-2-ilmetilV2-hidróxi-6-metilmorfolin-3-ona
273 mg do composto do título foram obtidos a partir de (S)-4- (6-cloropÍridin-2-ilmetil)-6-metÍlmorfolina-2,3-diona (411 mg) e uma solução
I M de tri-sec-butilboroidreto de lítio em THF (1,64 ml) da mesma maneira como no Exemplo 1.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,27 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 3,30 (dd, J = 12,0, 3,2 Hz, IH), 3,39 ^0 (dd, J - 12,0, 10,8 Hz, IH), 4,48 - 4,52 (m, IH), 4,49 (d, J = 15,2 Hz, IH),
4,81 (d, J = 15,2 Hz, IH), 5,35 (s, IH), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,28 (d, J =
7,6 Hz, IH), 7,66 (t, J = 7,6 Hz, IH).
Síntese de (Z)-(SV 4-Γ6-cloropiridin-2-ilmetil V2-í~ 1 -Γ3-metóxi-4-(4-metil-1H- imidazol-l-il)fenillmetilidenol-6-metilmorfolin-3-ona 27,9 mg do composto do título foram obtidos a partir de (S)-4-
(6-cloropiridin-2-ilmetil)”2-hÍdróxi-6-metilmorfolin-3-ona (237 mg), cloreto de tionila (1,01 ml), trifenilfosfina (315 mg), e 3-metóxÍ-4-(4-metil-lH- imidazol-l-il)benzaldeído (21,6 mg) da mesma maneira como no Exemplo 1. 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,47 (d, J - 6,4 Hz, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,57 (dd, J = 12,8, 2,8 Hz, IH), 3,68 (dd, J = 12,0, 10,0 Hz, IH), 3,86 (s, 3H), 4,43 - 4,46 (m, IH), 4,76 (s, 2H), 6,85 (s, IH), 6,95 (s, IH), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,31 (d, J =
7,6 Hz, IH), 7,33 (d, J - 8,0 Hz, IH), 7,35 (dd, J - 7,6, 1,6 Hz, IH), 7,55 (d, J 5 =1,6 Hz, IH), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,84 (s, IH).
Exemplos 16 e 17
Síntese de (ZW6S,9aR)-6“(4-fluorofeniD-3-{ l~r3-metóxi-4-(4-metil-lH" imidazol-1 -il)benzilideno1hexaidropirido[2, 1 -c] [1,41 oxazin-4-ona e (Z)- f6R,9aSV6-(4-fluorofenil)-3-íl-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l- . 10 iDbenzilidenolhexaídropiridor2,1 -cl Γ1.41oxazin-4-ona
[Fórmula 35]
Síntese de l-(4-fluorofeniDhepta-5,6-dienÍl-l-am.ina
2,65 g do composto do título foram obtidos a partir de (4- fluorobenzil)-(4-fluorobenzilideno)amina (3 g) e 6-iodohexa-l ,2~dieno (2,97 g) de acordo com o método descrito no Journal of the American Chemical Society, 2003, vol. 125, p. 11956. Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,25 - 1,37 (m, IH), 1,39 - 1,50 (m, IH), 1,63 - 1,75 (m, 2H), 1,95 - 2,04 (m, 2H), 3,88 (d, J - 6,8 Hz, IH), 4,63 (dt, J = 6,8, 2,8 Hz, 2H),
5,04 (quinteto, J - 6,8 Hz, IH), 6,99 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,26 (dd, J = 8,8, 5,6 Hz, 2H).
Síntese de (2R*,6S*y2-í4-fluorofeniiy6-vinilpiperidina
Ácido acético (0,74 ml) foi adicionado a uma solução de um dímero de cloreto de alil paládio (472 mg) e l,r-bis(difenilfosfino)-ferroceno (1,43 g) em THF (200 ml), e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. UM solução de l-(4-fluorofenil)“hepta-5,6-dienil-l- amina (2,65 g) em THF (50 ml) foi adicionado à solução de reação, que foi 5 depois agitada a 70° C por 1,5 horas. A solução de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente. Depois, éter dietílico e ácido clorídrico I N aquoso foram adicionados à solução de reação, e a camada aquosa foi separada, a camada aquosa resultante foi lavada com éter dietílico, e depois uma solução 5 N de hidróxido de sódio foi adicionada à camada aquosa até 10 que o pH fosse ajustado a 11 ou menos. clorofórmio foi adicionado à camada aquosa, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para obter
2,4 g do composto do título. Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,24 - 1,60 (m, 3H), 1,67 - 1,77 (m, 2H), 1,88 - 1,95 (m, IH),
3,24 - 3,30 (m, IH), 3,67 (dd, J = 11,2, 2,8 Hz, IH), 5,01 (brd, J = 10,4 Hz, IH), 5,17 (brd, J = 16,8 Hz, IH), 5,88 (ddd, J = 16,8, 10,4, 6,4 Hz, IH), 6,98 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (dd, J - 8,8,5,6 Hz, 2H).
!20 ESI - MS; m/z 206 [M++ H].
Síntese de f(2R*,6SÍ|ÍV2-(4-fluorofenil')-6-vinilpiperidin-l-il1oxoacetato de etila
Oxalato cloreto de etila (0,5 ml) foi adicionado a uma solução de (2R*,6S*)-2-(4-fluorofenil)-6-vinilpiperidino (520 mg) e DIEA (0,66 ml) 25 em cloreto de metileno (10 ml), e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. Clorofórmio e ácido clorídrico I N aquoso foram adicionados à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, água, secada em sulfato de magnésio, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente de eluição: heptano -> heptano: acetato de etila = 1:1) para obter 426 mg do composto do título, o valor patenteado do composto é como segue.
ESI-MS; m/z 306 [M++H].
Síntese de (6R*,9aS*)-6-(4-fluorofenÍl)-3-hidroxihexaidropirido[2,l - cl í 1,41 oxazin-4-ona
Uma solução de [(2R*,6S*)-2-(4-fluorofenil)~6-vinil~ piperidin-l-il]oxoacetato de etila (220 mg) em metanol (5 ml) foi esfriada a - 78° C, e gás ozona foi borbulhado através da solução de reação por 20 minutos. Boroidreto de sódio (164 mg) foi adicionado à solução de reação durante a agitação a -78° C, e a solução de reação foi agitada nesta temperatura por 30 minutos. Acetato de etila e uma solução saturada de cloreto de amônio foram adicionados à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secada em sulfato de magnésio e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente de eluição: heptano: acetato de etila = 1:1 -> acetato de etila) para obter 26 mg do composto do título. Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,35 - 1,50 (m, 2H), 1,57 - 1,67 (m, 2H), 2,05 - 2,26 (m, 2H), 3,57 (brs, IH), 3,80 (dd, J = 11,6, 3,6 Hz, IH), 3,88 - 3,98 (m, IH), 4,11 (t, J = 11,6 Hz, IH), 5,22 (t, J = 4,0 Hz, IH), 5,28 (s, IH), 7,01 (t, J - 8,8 Hz, 2H),
7,19 (dd, J = 8,8, 5,6 Hz, 2H).
ESI - MS; m/z 220 [M++ H].
Síntese de rr6R*.9aS*V6-f4-fluorofenil)-4-oxooctahidropiridor2.1-c1- [l,41oxazin-3-inbrometo de trifenilfosfônio
Uma solução de (6R*,9aS*)-6-(4-fluorofenil)-3-hÍdróxÍ- hexaidropirido[2,l-c][l,4]oxazin-4~ona (26 mg) e brometo de trifenil-fosfônio (40 mg) em acetonitrila (3 ml) foi aquecida sob o refluxo por uma hora e 30 minutos. A solução de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 57 mg do composto do título. O valor patenteado do composto é como segue.
5 ESI-MS; m/z 510 [M+].
Síntese de (,ZV(6S*.9aR*V6-('4-fluorofenilV3-(l-r3-metóxi-4-f4-metÍl-lH- imidazol-1 -il)benzilidenolhexaidropiridor2,1 -cl Γ1,4]oxazin-4-ona
Trietilamina (0,03 ml) foi adicionada a uma solução de [(6R*,9aS*)-6-(4-fluorofenil)-4-oxooctahidropirido[2,l-c][l,4]oxazin-3- . 10 il]brometo de trifenilfosfônio (57 mg) e 3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1- il)benzaldeído (21 mg) em etanol (5 ml), e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por duas horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Depois, o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (carreador: Chromatorex NH; solvente de eluição: 15 heptano: acetato de etila = 1:1 -> acetato de etila) para obter 27 mg do composto do título. Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,40 - 1,58 (m, 2H), 1,65 - 1,76 (m, 2H), 2,18 - 2,25 (m, 2H),
2,31 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,07(q, J = 10,8 Hz, IH), 4,07 - 4,15 (m, IH), 4,34 ^0 (dd, J = 10,8, 2,4 Hz, IH), 5,38 (t, J = 4,0 Hz, IH), 6,82 (s, IH), 6,92 (brs, IH), 7,02 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,22 (dd, J = 8,0, 3,6 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, IH), 7,39 (d, J = 1,2 Hz, IH), 7,74 (d, J =
1,2 Hz, IH).
ESI-MS; m/z 448 [M+H].
25 Síntese de (ZV(6S'9aRV6-(4-fluorofenilV3-l l-í3"metóxi-4-(4-metil-lH- imidazoÍ-l-inbenzilidenolhexaÍdropiridor2.1-cirL41oxazin-4-ona e (Z)- r6R,9aSV6-(4-fluorofenil)"3-íl-r3-metóxÍ-4-(4-metil-lH-imidazol-l-ÍlV
benzilideno]hexaidropiridor2,1 -cl f 1,4]oxazin-4~ona
O racemato (Z)-(6S*,9aR*)-6-(4-fluorofenÍl)-3-{l-[3-metóxi- 4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)benzilideno]hexaidropirido[2,1 -c]-[ 1,4]oxazin-4- ona obtido acima (27 mg) foi separado por CHIRALCEL® OJ-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; fase móvel: hexano: etanol = 1:1) para obter o composto do título opticamente ativo com um 5 tempo de retenção de 24 minutos (6,7 mg; > 99 % ee) e o composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 31 minutos (4,9 mg; > 99 % ee).
Os valores patenteados do composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 24 minutos (Exemplo 16) são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1.40 - 1,58 (m, 2H), 1,65 - 1,76 (m, 2H), 2,18 - 2,25 (m, 2H),
2.31 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,07(q, J = 10,8 Hz, IH), 4,07 - 4,15 (m, IH), 4,34 (dd, J = 10,8, 2,4 Hz, IH), 5,38 (t, J = 4,0 Hz, IH), 6,82 (s, IH), 6,92 (brs,
IH), 7,02 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 (d, J - 8,0 Hz, IH), 7,22 (dd, J = 8,0, 3,6 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, IH), 7,39 (d, J = 1,2 Hz, IH), 7,74 (d, J =
1.2 Hz, IH).
ESI - MS; m/z 448 [M++ H].
Os valores patenteados do composto do título opticamente ko ativo com um tempo de retenção de 31 minutos (Exemplo 17) são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1.40 - 1,58 (m, 2H), 1,65 - 1,76 (m, 2H), 2,18 - 2,25 (m, 2H),
2.31 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,07 (q, J = 10,8 Hz, IH), 4,07 - 4,15 (m, IH), 4,34 (dd, J = 10,8, 2,4 Hz, IH), 5,38 (t, J = 4,0 Hz, IH), 6,82 (s, IH), 6,92 (brs,
IH), 7,02 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,22 (dd, J = 8,0, 3,6 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, IH), 7,39 (d, J = 1,2 Hz, IH), 7,74 (d, J =
1.2 Hz, IH).
ESI - MS; m/z 448 [M++ H]. Exemplos 18 e 19
Síntese de (Z>fS)-4-FÍS)-l-í6-cloropiridm-3-il)etill-2-r 143-metóxi-4-f4- metil-lH-imidazol-l-iDfenillmetilÍdenol“6-metilmorfolin-3-ona e ÍZXSV4- Γ ÍR)-1 -(6-cloroüiridin-3-Íl)etill-2-r 1 -í3-metóxi-4-í 4-metil -1 H-imidazol-1 - iOfenil]metÍlÍdeno]-6-metilmorfolin-3-ona
[Fórmula 36]
N Cl
Síntese de (SVl-ri-(f6-cloropiridin-3-il')etilamino1propan--2-ol
44,9 mg do composto do título foram obtidos a partir de percloreto de lítio (340 mg), um éter (0,64 ml), l-(6-cloropiridin-3- il)etilamina (100 mg: CAS #132219-51-3), e óxido de (S)-propileno (61 μΐ) da mesma maneira como no Exemplo 7.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,11 (d, J = 6,4 Hz, 1,5H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 1,5H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 1,5H), 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 1,5H), 2,21 (dd, J = 12,0, 9,2 Hz, 0,5H), 15 2,38 (dd, J = 12,0, 8,8 Hz, 0,5H), 2,49 (dd, J = 12,0, 2,4 Hz, 0,5H), 2,63 (dd, J = 12,0, 2,8 Hz, 0,5H), 3,68 - 3,87 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 0,5H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 0,5H), 7,67 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 0,5H), 7,68 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 0,5H), 8,30 (d, J = 2,0 Hz, 0,5H), 8,31 (d, J = 2,0 Hz, 0,5H).
Síntese de (S)-4-ri-f6-cloropiridin-3-il)etil]-6-metilmorfolina-2,3-diona 37,4 mg do composto do título bruto foram obtidos a partir de
(S)-l-[l-(6-cloropiridin-3-il)etilamino]propan-2-ol (44,8 mg) e oxalato de dietila (1,0 ml) da mesma maneira como no Exemplo 7.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,36 (d, J = 6,0 Hz, 1,5H), 1,41 (d, J = 6,0 Hz, 1,5H), 1,62 (d, J = 7,2 Hz, 1,5H), 1,65 (d, J = 7,2 Hz, 1,5H), 3,03 - 3,11 (m, IH), 3,34 (dd, J -
14,0, 3,2 Hz, 0,5H), 3,47 (dd, J = 13,6, 10,4 Hz, 0,5H), 4,52 - 4,55 (m, 0,5H), 4,71 - 4,76 (m, 0,5Η), 5,94 - 5,99 (m, IH), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,64 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 0,5H), 7,68 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 0,5H), 8,37 (d, J = 2,4 Hz, 0,5H), 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 0,5H).
Síntese de íSV4- Γ1 -f6-cloropiridin-3 -il)etil1 -2“hidróxi-6-metilmorfolin-3 -ona 3,9 mg do composto do título foram obtidos a partir de (S)-4-
[l~(6-cloropiridin-3-Íl)etil]-6-metÍlmorfolina-2,3-dÍona (37,4 mg) e uma solução I M de tri-sec-butilboroidreto de lítio em THF (153 μΐ) da mesma maneira como no Exemplo 7.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,22 (d, J = 7,2 Hz, 1,5H), 1,23 (d, J - 7,2 Hz, 1,5H), 1,57 (d, J
= 8,4 Hz, 3H), 2,68 (dd, J = 12,0, 10,8 Hz, 0,5H), 2,75 (dd, J = 12,0, 2,8 Hz, 0,5H), 3,02 (dd, J = 12,0, 2,8 Hz, 0,5H), 3,18 (dd, J = 12,0, 10,8 Hz, 0,5H),
4,26 - 4,30 (m, 0,5H), 4,43 - 4,47 (m, 0,5H), 5,34 (s, 0,5H), 5,36 (s, 0,5H),
5,96 (q, J = 7,2 Hz, 0,5H), 5,99 (q, J - 7,2 Hz, 0,5H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 15 0,5H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 0,5H), 7,59 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 0,5H), 7,63 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 0,5H), 8,34 (d,. J = 2,4 Hz, 0,5H), 8,35 (d, J = 2,4 Hz, 0,5H). Síntese de (ZyfS>4-r(SM-f6-cloropiridin-3-iDetill-2-ri"r3-metóxi-4-f4- metil-1 H-imidazol-1 -ilYfenillmetilidenol-6"metilmorfolin-3-ona e (Z)-(S)-4- IYR)-1 -f6“cloropiridin-3-iDetill~2-r 1 -r3~metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 - ^O il)feni11metilidenol-6-metílmorfolin-3-ona
O composto do título foi obtido como uma mistura diastereomérica a partir de (S)-4-[l-(6-cloropÍridin-3-iI)etil]-2-hÍdróxi-6- metilmorfolin-3-ona (3,9 mg), brometo de trifenilfosfônio (5,81 mg), e 3- metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldeído (3,43 mg) da mesma maneira 25 como nos Exemplos 16 e 17. A mistura diasteromérica foi separada por CHIRALPAK® AD-H fabricada pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; fase móvel: etanol 100 %) para obter o composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 19 minutos (1,25 mg; > 80 % de) e o composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 25 minutos (0,85 mg; > 84 % de).
Os valores patenteados do composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 19 minutos (Exemplo 19) são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H),
2,96 (dd, J = 13,2, 4,8 Hz, IH), 3,26 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, IH), 3,86 (s, 3H),
4,31 - 4,40 (m, IH), 6,13 (q, J = 6,8 Hz, IH), 6,88 (s, IH), 6,96 (s, IH), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,52 (s, IH), 7,64 (dd, J = 8,4,2,8 Hz, IH), 7,93 (s, IH), 8,38 (d, J = 2,8 Hz, IH).
ESI - MS; m/z 453 [M++H].
Os valores patenteados do composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 25 minutos (Exemplo 18) são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,42 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,61 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,99 (dd, J = 12,8, 2,4 Hz, IH), 3,41 (dd, J = 12,8,10,4 Hz, IH), 3,87 (s, 3H),
4,10 - 4,20 (m, IH), 6,15 (q, J = 7,2 Hz, IH), 6,89 (s, IH), 6,97 (s, IH), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,55 (s, IH), 7,67 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, IH), 7,99 (s, IH), 8,39 (d, J = 2,4 Hz, IH).
ESI-MS; m/z453 [M++H].
Exemplos 20 e 21
Síntese de (Z)-( SV 4-(Y S)-1 -(5 -cloropiridin-2-il)etil1 -2- Γ1 - Γ3 -metóxi-4-(4- metil-lH-imidazol-l-il)fenÍ11metilidenol-6-metilmorfolin-3-ona e ÍZVÍSV4- r(R)-l-(5-cloropiridin-2-iDetiiy2-ri-[3"metóxi-4-(4-metil-lH“imidazol-l- iDfenil]metilideno]-6-metilmorfolin-3-ona [Fórmula 37] Síntese de M5-cloropiridin-2-inetanol
Iodeto de cobre (148 mg), I-etoxiviniltri-n-butilestanho (2,97 ml), e cloreto de bis(trifenilfosfma)paládío (II) (183 mg) foram adicionados a uma solução de 2-bromo-5-cloropiridina (1 g) em acetonitrila (30 ml), e a solução de reação foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio a IOO0 C por três horas. A solução de reação foi retomada até a temperatura ambiente. 10 ml de ácido clorídrico 5 N foram adicionados, e a solução de reação foi aquecida sob o refluxo por 30 minutos. A solução de reação foi retomada até a temperatura ambiente e neutralizada com uma solução 5 N de hidróxido de sódio. Éter dietílico foi adicionado à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro, e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (30 ml) e metanol (10 ml). Boroidreto de sódio (492 mg) foi adicionado, e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. Água e éter dietílico foram adicionados à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente de eluição: hexano-éter dietílico) para obter 503 mg do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,50 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 4,90 (q, J = 6,8 Hz, IH), 7,28 (dd, J = 0,8, 0,8 Hz, IH), 7,67 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, IH), 8,50 (dd, J = 2,8, 0,8 Hz, IH). Síntese de 2-n~azidoetil)-5~cloropiridina Azida de difenilfosforila (1,0 ml) foi adicionado a uma solução
de l-(5-cloropiridin-2-il)etanol (503 mg) em tolueno (8 ml) em uma atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foi esfriada em gelo, e 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,69 ml) foi adicionado às gotas à solução. A solução de reação foi agitada por três horas. Depois, a solução foi retomada até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Água e éter dietílico foram adicionados à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente de eluição: hexano-éter dietílico) para obter 337 mg do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,60 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 4,66 (q, J = 6,8 Hz, IH), 7,32 (d, J =
8.4 Hz5 IH), 7,69 (dd, J = 8,4,2,8 Hz, IH), 8,54 (d, J = 2,8 Hz, IH).
Síntese de l-(5-cloropiridin-2-il)etilamina
Água (3 ml) e trifenilfosfina (702 mg) foram adicionados a uma solução de 2-(l-azidoetil)“5-cloropírÍdina (333 mg) em tetraidrofurano (10 ml), e a solução de reação foi agitada a 60° C por duas horas. A solução de reação foi retomada até a temperatura ambiente. Diclorometano e ácido clorídrico 5 N foram adicionados à solução de reação, e a camada aquosa foi separada. A camada aquosa foi feita básica (pH 14) com uma solução 5 N de hidróxido de sódio. Depois, diclorometano foi adicionado à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 260 mg do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,42 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 4,18 (q, J = 6,4 Hz, IH), 7,28 (d, J =
8.4 Hz, IH), 7,63 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, IH), 8,50 (d, J - 2,4 Hz, IH).
Síntese de fZ>(S>4-r(SV l-(5-cloropiridin-2-Í0etiH-2-r l-r3-metóxi-4-C4~ metil-1 H-imidazol-1 -iOfenillmetilidenol -6-metilmorfolin-3 -ona e (Z)~(SV 4~ Γ (RV1 "(5-cloropiridin-2-il)etill-2-r 1 - r3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 - il)fenil1metilidenol-6-metilmorfolin-3--ona
115 mg do composto do título foram obtidos como uma mistura diastereomérica a partir de l-(5-cloropiridin-2-il)etilamina (200 mg) como um material de partida da mesma maneira como nos Exemplos 18 e 19.
Uma parte da mistura diastereomérica foi separada por CHIRALPAK® IA fabricada pela Daicel Chemical industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; fase móvel: etanol 100 %) para obter o composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 17 minutos (12,3 mg; > 99 % de) e o composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 20 minutos (21,4 mg; 94 % 10 de).
Os valores patenteados do composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 17 minutos (Exemplo 20) são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,38 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,61 (d, J - 7,2 Hz, 3H), 2,31 (s, 3H),
3.19 (dd, J = 13,2, 9,6 Hz, IH), 3,52 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, IH), 3,85 (s, 3H),
4,33 - 4,42 (m, IH), 6,04 (q, J - 7,2 Hz, IH), 6,83 (s, IH), 6,93 (s, IH), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,32 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, IH), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, IH),
7,51 (d, J = 1,6 Hz, IH), 7,65 (dd, J - 8,4, 2,4 Hz, IH), 7,77 (s, IH), 8,52 (d, J
= 2,4 Hz, IH).
ESI-MS; m/z 453 [M++H].
Os valores patenteados do composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 20 minutos (Exemplo 21) são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,45 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,60 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,55 (s, 3H),
3,48 (dd, J = 12,8, 10,0 Hz, IH), 3,60 (dd, J = 12,8, 2,4 Hz, IH), 3,89 (s, 3H),
4.20 - 4,27 (m, IH), 5,97 (q, J = 7,2 Hz, IH), 6,81 (s, IH), 7,02 (s, IH), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,38 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, IH), 7,60 (d, J = 1,2 Hz, IH), 7,66 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, IH), 8,48 (s, IH), 8,51 (d, J = 2,4 Hz, IH).
ESI - MS; m/z 453 [M++ H].
Exemplos 22 e 23
Síntese de f'ZVÍSV4“r(/SVl"('2.6-difluoroüirÍdin-3-il)etill-2-ri-r3-metóxi-4-('4- metil-1 H-imidazol-l-ÍBfenillmetilÍdenol-6-metilmorfolin-3-ona e (Z)-(S)-A- [(TRyi-(7,6~difluoropiridin-3-il)etil]-2-ri-[3-metóxi~4-(4-metil-lH-imidazol- l-iOfenil]metilidenol-6-metilmorfolin-3-ona [Fórmula 38]
Uma solução de n-butil lítio em THF (2,62 M, 29,1 ml) foi
adicionada às gotas a uma solução de diisopropilamina (11,7 ml) em íetraidrofurano (310 ml) sob esfriamento com gelo em uma atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foi agitada sob esfriamento com gelo por uma hora e depois esfriada a -78° C. Uma solução de 2,6-difluoropiridina (8 g) em 15 tetraidroJfurano (10 ml) foi adicionada às gotas à solução de reação. A solução de reação foi agitada a -78° C por três horas. Depois, uma quantidade em excesso de gelo seco moído foi adicionado em uma corrente de nitrogênio, e a solução de reação foi agitada a -78° C por 20 minutos e na temperatura ambiente por três horas. Água e éter dietílico foram adicionados à solução de 20 reação, e a camada aquosa foi separada. A camada aquosa foi ajustada ao pH
1 pelo ácido clorídrico concentrado. Acetato de etila foi adicionado à camada aquosa, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 10,4 g do composto do título.
1H-RMN(CD3OD) δ (ppm):
7,08 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, IH), 8,58 (dd, J = 17,2, 8,4 Hz, IH). Síntese de 2.6-difluoro-N-metóxi~N-metilmcotinamÍda Cloridreto de N,0-dimetÍlidroxÍlamina (14,7 g), WSC (28,9 g), e HOBt (20,4 g) foram adicionados a uma solução de ácido 2,6- difluoronicotínico (6 g) e diisopropiletilamina (10 ml) em DMF (100 ml), e a
r
solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por dois dias. Agua e acetato de etila foram adicionados à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro, e
0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (carreador: Chromatorex NH; solvente de eluição: acetato de etila) para obter 7,01 g do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
3,37 (s, 3H), 3,58 (brs,3H), 6,90 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, IH), 8,02 (dd, J= 16,0, 8,0 Hz, IH). l-f2.6-difluoropiridin-3-ÍDetanona
Uma solução de brometo de metilmagnésio em THF (0,96 M, 88,1 ml) foi adicionada a uma solução de 2,6-dÍfluoro-N-metóxÍ-N- metilnicotinamida (7,01 g) em tetraidrofurano (180 ml) sob esfriamento com gelo, e a solução de reação foi agitada sob esfriamento com gelo por duas horas. Uma solução saturada de cloreto de amônio e acetato de etila foram adicionadas à solução de reação sob esfriamento com gelo, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente de eluição: hexano-acetato de etila) para obter 4,74 g do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
2,05 (s, 3H), 6,93 - 6,97 (m, IH), 8,46 - 8,52 (m, IH).
1 -(2,6-difluoropirÍdin-3-ipetanona oxima Sulfato de hidroxilamina (13,1 g) e acetato de sódio (10,9 g) foram adicionados a uma solução de l-(2,6-difluoropiridin-3-il)etanona (4,18 g) em THF aquoso (50 %, 200 ml), e a solução de reação foi agitada na
r
temperatura ambiente durante a noite. Agua e acetato de etila foram adicionados à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (carreador: Chromatorex NH; solvente de eluição: acetato de etila) para obter 2,44 g do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
2,05 (s, 3H), 6,93 - 6,97 (m, IH), 8,46 - 8,52 (m, IH). l-(2,6-difluoropiridin-3-i0etilamÍna
Zinco (9,29 g) foi adicionado em três porções a uma solução de l-(2,6-difluoropiridin-3-Íl)etanona oxima (2,44 g) em ácido trifluoroacético (100 ml), e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por duas horas. A solução de reação foi feita básica (pH 14) com hidróxido de sódio 5 N e filtrada através de celite, e o celite foi lavado com clorofórmio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 1,61 g do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,42 (d, J = 6,8 Hz, IH), 4,39 (q, J = 6,8 Hz, IH), 6,82 (dd, J =
8,0, 2,8 Hz, IH), 8,02 (dd, J = 17,2, 8,0 Hz5 IH).
Síntese de (Z)-(SM-IYSV 1 -(2,6-dÍfluoropiridin~3-il)etil~|-2-\1 -f3-metóxi-4-(,4- metil-1 H-imidazol-1 -iDfenillmetilidenol-6-metilmorfolin-3-ona e (Z)-(SV4- ríRyi-(2,6-difluoropíridin-3-iDetil1"2-ri-r3-metóxi-4“f4-metil-lH-imidazol- l-il)fenil1metilidenol~6-metilmorfolin-3-ona
O composto do título (170 mg) foi obtido como uma mistura diastereomérica a partir de l-(2,6-difluoropiridÍn-3-il)etilamina (330 mg) como um material de partida da mesma maneira como nos Exemplos 18 e 19. A mistura diasteromérica resultante (10 mg) foi separada por CHIRALPAK® IA fabricada pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; fase móvel: hexano: etanol = 7:3) para obter o composto do título opticamente 5 ativo com um tempo de retenção de 33 minutos (4,7 mg) e o composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 39 minutos (3,8 mg).
O valor patenteado do composto do título mistura diastereomérica é como segue.
ESI -MS; m/z 455 [M++H],
— 10 Os valores patenteados do composto do título opticamente
ativo com um tempo de retenção de 33 minutos (Exemplo 22) são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,44 (d, J - 6,4 Hz5 3H), 1,67 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,31 (s, 3H), 15 3,23 (dd, J = 12,8, 10,0 Hz, IH), 3,42 (dd, J = 12,8, 2,8 Hz, IH), 3,84 (s, 3H),
4,37 (m, IH), 5,74 (q, J = 7,2 Hz, IH), 6,81 (s, IH), 6,87 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, IH), 6,93 (dd, J = 1,2, 1,2 Hz, IH), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,31 (dd, J = 8,4,
1.6 Hz, IH), 7,50 (d, J= 1,6 Hz, IH), 7,77 (s, IH), 8,00 (m, IH).
Os valores patenteados do composto do título opticamente ZO ativo com um tempo de retenção de 39 minutos (Exemplo 23) são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,46 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,65 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,32 (s, 3H),
3,32 (dd, J = 12,8, 2,8 Hz, IH), 3,50 (dd, J = 12,8, 9,6 Hz, IH), 3,85 (s, 3H), 25 4,29 (m, IH), 5,80 (q, J = 7,2 Hz, IH), 6,82 (s, IH), 6,87 (dd, J - 8,0, 2,8 Hz, IH), 6,93 (dd, J = 1,2, 1,2 Hz, IH), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,31 (dd, J = 8,0,
1.6 Hz, IH), 7,51 (d, J - 1,6 Hz, IH), 7,79 (s, IH), 7,99 (m, IH).
Uma outra síntese no Exemplo 22 Síntese de (Zy(S)-4-rfSyi-(2.6-difluoropiridin-3-ÍDetiH“2-ri-r3-metóxi-4-(4- metil-1 H-imidazol-1 -il)femílmctilideno|-6-metilmorfolin-3-ona [Fórmula 39]
Síntese de l-í2,6-difluoropiridm-3-Íl)etanol
Diisopropilamina (134 ml) foi adicionada às gotas a uma solução mista composta de uma solução de n-butil lítio em hexano (2,62 M, 368 ml) e tetraidrofurano (800 ml) em uma atmosfera de nitrogênio a -60° C ou menos. A solução de reação foi agitada por 30 minutos, e depois uma solução de 2,6-difluoropiridina (100 g) em tetraidrofurano (100 ml) foi adicionada às gotas à solução de reação a -60° C ou menos. A solução de reação foi agitada por uma hora, e depois acetaldeído (97,6 ml) foi adicionado às gotas à solução de reação. Depois, ácido clorídrico 2 N aquoso (1,000 ml) foi adicionado às gotas à solução de reação. Depois disso, acetato de etila (1,000 ml) e tolueno (1,000 ml) foram adicionados à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter 129 g do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,51 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,00 (s, IH), 5,13 - 5,16 (m, IH), 6,84 (dd, J = 8,0,2,1Hz, IH), 8,05 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, IH).
Síntese de (SVl-IYSVl-f2,6-difluoropÍridin-341)etilaminolpropan-2-ol (+Vdi- p-toluoil-D-tartarato
Uma solução de l-(2,6-difluoropiridin-3-il)etanol (216 g) em tolueno (300 ml) foi adicionada a uma solução de brometo de tionila (337 g) em tolueno (1,500 ml) sob esfriamento com gelo, e a solução de reação foi
r
agitada na temperatura ambiente por três horas. Agua gelada e tolueno foram adicionados à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com água (1,000 ml) três vezes. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e depois filtrada através de uma almofada de gel de sílica. (S)-I-amino-2-propanol (157 g), carbonato de césio (1,28 kg), e DMF (2,500 ml) foram adicionados ao filtrado, e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi filtrada, e depois o líquido precursor foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com etanol (1.000 ml). Depois, uma solução de ácido (+)-di-p-toluoil-D-tartárico (152 g) em etanol (500 ml) foi adicionada, e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. Os cristais precipitados foram coletados pela filtração e lavados com etanol. Os cristais foram secados a 80° C por duas horas e colocados em suspensão em um solvente misto de etanol (2.000 ml)-heptano (1.000 ml). Depois, a solução de reação foi aquecida e agitada a 80° C. Uma hora mais tarde, a solução de reação foi retomada até a temperatura ambiente, e os cristais foram coletados pela filtração. Os cristais foram lavados com etanol e secados a 80° C durante a noite para obter 155 g do composto do título.
1H-RMN(DMSO^6) δ (ppm):
1,02 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,36 (s, 6H),
2,37 - 2,51 (m, 4H), 3,67 - 3,71 (m, 2H), 4,14 - 4,16 (m, 2H), 5,65 (s, 2H), 7,21 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,4, Hz, 4H), 7,82 (d, J - 8,4, Hz, 4H), 8,27 (dd, J = 17,6, 8,0 Hz, 2H).
Síntese de (S)-4-rfS>l-(2.6-difluoropiridm-3-iDetil1-6-metilmorfolina-2.3- diona
(S)-1 -[(S)-1 -(2,6-dÍfluoropiridin-3-il)etilamino]propan-2-ol (+)-di-p-toluoil-D-tartarato (199 g) foi dissolvido hidróxido de sódio em 5 N aquoso (450 ml), água (1.000 ml), e 50 % de tolueno-THF (2.000 ml), e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi lavada com 50 % de tolueno-THF (800 ml) três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. Depois, oxalato de dietila (200 ml) foi I
adicionado ao resíduo, e a solução de reação foi aquecida e agitada a 140 a 150° C. Três horas mais tarde, a solução de reação foi diluída com tolueno (500 ml) e depois esfriada em gelo durante a agitação. Os cristais precipitados foram coletados pela filtração, lavados com tolueno e éter dietílico, e depois secados ao ar para obter 103 g do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,43 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,70 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,36 (dd, J =
13,2, 8,8 Hz, IH), 3,52 (dd, J = 13,2, 2,1Hz, IH), 4,72 - 4,78 (m, IH), 5,59 (q, J = 6,8 Hz, IH), 6,88 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, IH), 8,01 (dd, J = 16,8, 8,0 Hz, IH).
Síntese_de_( SM-ITS)-1 -f2,6-dÍfluoropiridin-3-il)etill-2-hidróxi-6-
metilmorfolin-3 -ona
Uma solução I M de tri-sec-butilboroidreto de lítio em THF (20 ml) foi adicionada às gotas a uma solução de (S)-4-[(S)-I-(2,6- difluoropiridÍn-3-il)etÍl]-6“metilmorfolina-2,3-diona (4,5 g) em THF a -50° C ou menos, e a solução de reação foi agitada por duas horas. Uma solução 5 N de hidróxido de sódio (1,66 ml) e peróxido de hidrogênio aquoso a 30 % (6,78 ml) foram adicionados às gotas à solução de reação a -10° C ou menos, e a solução de reação foi agitada por uma hora. Bissulfato de sódio (520 mg) foi adicionado à solução de reação, que foi depois agitada por 30 minutos. Salmoura e 50 % de tolueno-THF foram adicionados à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi lavada com 50 % de tolueno-THF. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna usando um gel de sílica (heptano: acetato de etila = 1:1 a 0:100) para obter
4,52 g do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,25 (d, J = 6,8 Hz, 2,58H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 0,42H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 2,58H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 0,42H), 2,90 (dd, J = 12,8, 8,8 Hz, 0,86Η), 3,09 (dd, J = 12,8, 8,8 Hz, 0,14Η), 3,11 (dd, J = 12,8, 2,1Hz, 0,86Η),
3,31 (dd, J - 12,8, 2,1Hz, 0,14Η), 4,39 - 4,49 (m, IH), 5,14 (s, 0,14H), 5,30 (s, 0,86H), 5,50 (q, J = 6,8 Hz, 0,14H), 5,71 (q, J = 6,8 Hz, 0,86H), 6,87 (dd, J = 8,0,2, 8 Hz, IH), 7,96 (dd, J = 16,8, 8,0 Hz, IH).
Síntese de (Z)-rS)-4-rfSVl-f2,6-difluoropiridin-3-il)etÍÍ|-2-ÍÍ"r3-metóxi-4-f4- metil-lH-imidazoí-l-il)fenillmetilidenol-6-metilmorfolin-3-ona
Brometo de trifenilfosfônio (6,52 g) foi adicionado a uma solução de (S)-4-[(S)-l-(2,6“difluoropiridin~3-Íl)etil]-2-hÍdróxi-6-metil- morfolÍn-3-ona (4,3 g) em acetonitrila, e a solução de reação foi aquecida sob 10 o refluxo por uma hora. Trietilamina (5,28 ml) e 3-metóxi-4-(4-metÍl-lH- imidazol-l-il)benzaldeído (3,42 g) foram adicionados à solução de reação, que foi depois aquecida sob o refluxo por 1,5 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com ácido clorídrico
2 N aquoso e acetato de etila. Depois, a camada aquosa foi separada. A 15 camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 2 N aquoso. Depois, as camadas orgânicas totais foram combinadas e feitas alcalinas com uma solução concentrada de hidróxido de sódio. A camada orgânica foi separada pela extração a partir da solução alcalina com acetato de etila, e depois lavada com bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi secada em sulfato ho de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna usando NH gel de sílica (heptano: acetato de etila = 1:1 a 0:100) para obter 4,06 g do composto do título. Os valores patenteados corresponderam àqueles no Exemplo 22.
Exemplos 24 e 25
Síntese de fZyfS)-4-rfSM-(23-difluoropiridin-4-il)etil1-2-riT3“metóxi-4-f4- metíl-1 H-imidazol-1 ~il)feniHmetilidenol~6-metilmorfolin--3 -ona e (Z)-(SV4~ r('RVl-(2,3-difluoropiridin-4"il)etill-2-ri-r3-metóxi-4-(4-metil"lH-imÍdazol-
l-infeninmetiíidenol-6-metilmorfolin-3-ona [Fórmula 40] 1 -(2,6-difluoropiridin-3 -ÍDetilamina
1,13 g do composto do título foí obtido a partir de ácido 2,3- difluoroisonicotínico (2,49 g) que é um composto conhecido (ver Journal of Organic Chemistry, 2005, vol. 70, p. 3039-3045) da mesma maneira como nos Exemplos 22 e 23.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 4,50 (q, J = 6,8 Hz, IH), 7,33 (dd, J = 4,8, 4,8 Hz, IH), 7,94 (d, J = 4,8 Hz, IH).
Síntese de rZV('SV4-rrSVl-(2,3"difluoropiridin-4-inetill-2-ri-f3-metóxi-4-f4- metil-1 H-imidazol-l-il)feniilmetÍlidenol-6-metiímorfolin-3-ona e (ZWSV4- r('RVl-(2„3-difluoropiridÍn-4-il)etill-2-ri-r3-metóxi-4-f4-metil--lH-imidazol- l~il)fenÍllmetilideno]-6-metÍlmorfolin-3-ona
O composto do título (500 mg) foi obtido como uma mistura diastereomérica a partir de l-(2>6-difluoropiridin-3-il)etilamina (500 mg) 15 como um material de partida da mesma maneira como nos Exemplos 18 e 19. A mistura diasteromérica resultante (10 mg) foi separada por CHIRALPAK® IA fabricada pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; fase móvel: hexano: etanol = 7:3) para obter o composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 39 minutos (2,6 mg) e o composto do 20 título opticamente ativo com um tempo de retenção de 43 minutos (3,0 mg).
O valor patenteado da mistura diastereomérica do composto do título é como segue.
ESI - MS; m/z 455 [M++ H].
Os valores patenteados do composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 39 minutos (Exemplo 24) são como segue. 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,46 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,67 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,31 (s, 3H),
3,24 (dd, J = 13,2, 9,6 Hz, IH), 3,43 (dd, J = 13,2, 2,8 Hz, IH), 3,85 (s, 3H),
4,39 (m, IH), 5,93 (q, J = 7,2 Hz, IH), 6,83 (s, IH), 6,94 (dd, J = 0,8, 0,8 Hz, IH), 7,19 - 7,27 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz5 IH), 7,51 (d, J - 1,6 Hz, IH), 7,79 (d, J = 1,2 Hz5 IH), 7,99 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, IH).
Os valores patenteados do composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 43 minutos (Exemplo 25) são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,49 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,66 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,29 (dd, J = 12,8, 2,8 Hz5 IH), 3,54 (dd, J = 12,8, 9,6 Hz, IH), 3,85 (s, 3H),
4,34 (m, IH), 5,97 (q, J = 7,2 Hz, IH), 6,84 (s, IH), 6,94 (s, IH), 7,18 - 7,23 (m, 2H), 7,33 (dd, J - 8,4, 1,6 Hz, IH), 7,51 (d, J = 1,6 Hz, IH), 7,80 (d, J =
1,2 Hz, IH), 7,99 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, IH).
Exemplo 26
Síntese de (Z)-(S)-4-IYlR,2R)-2-hidróxi- 1-Í3A5-trifluorofeniDpropill-2-Γ1 - r3"metóxi“4-f4-metil-lH-imidazol-l-i0fenil~lmetilÍdeno1-6--metil-morfolin-3- ona
i20
Síntese de lt2,3-trifluoro-5-[(E)-propenil]benzeno
Tetracistrifenilfosfma paládio (0) (4,66 g) e fluoreto de césio (21,4 g) foram adicionados a uma solução de 1 -bromo-3,4,5-trifluorobenzeno (8,5 g) e ácido trans-l-propen-l-ilborônico (4,1 g) em dioxano (95 ml) e água
[Fórmula 41]
10
15 (5 ml) em uma atmosfera de nitrogênio, e a solução de reação foi agitada a 80° C por cinco horas. A solução de reação foi retomada até a temperatura ambiente. Depois, hexano e água foram adicionados à solução de reação, e a matéria insolúvel foi removida pela filtração. A camada orgânica foi separada 5 e depois lavada com água, e a matéria insolúvel foi novamente removida pela filtração. A camada orgânica foi separada e depois seqüencialmente lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro, e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica 10 (hexano) para obter 5,83 g do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,88 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 6,18 (qd, J = 6,0, 16,0 Hz, IH), 6,24 (d, J = 16,0 Hz, IH), 6,85 - 6,96 (m, 2H).
Síntese de ÜS.2SM-G A5-trifluorofeniQpropano-l,2-diol l52,3-Trifluoro-5-[(E)-propenil]-benzeno (5,83 g) foi
adicionado a uma solução mista esfriada em gelo de AD-Mix-a (47,5 g) e metanossulfonamida (3,22 g) em terc-butanol (170 ml) e água (170 ml), e a solução de reação foi agitada a 5o C durante a noite. Depois, sulfato de sódio (51 g) foi adicionado à solução de reação, que foi depois agitada por uma >20 hora. A solução de reação foi submetida a extração com cloreto de metileno três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução 2 N de hidróxido de sódio, e depois a camada de hidróxido de sódio foi submetida a extração com cloreto de metileno novamente. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de magnésio anidro, e 25 depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila = 9:1 a 1:1) para obter 5,54 g do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,20 (brs, IH), 2,79 (brs, IH), 3,78 (qd, J - 6,4, 6,4 Hz5 IH), 4,34 (d, J = 6,4 Hz, IH), 6,96 - 7,05 (m, 2H). Síntese de flR,2SVl-azido-l~(3A5-trifluorofeniP)propan-2-ol
Uma pelota de hidróxido de sódio (110 mg) foi adicionada a uma solução de (lS,2S)-l-(3,4,5“trifluorofenil)propano-l,2-diol (5,54 g) em carbonato de dimetila (15 ml) em uma atmosfera de nitrogênio, e a solução de reação foi agitada a 70° C por 45 minutos. Depois, a temperatura externa foi elevada a 10° C, e carbamato de dimetila foi removido pela pulverização de nitrogênio. Além disso, carbamato de dimetila (5 ml) foi adicionado ao resíduo, e carbamato de dimetila foi removido pela pulverização de nitrogênio. THF foi adicionado ao resíduo, e a matéria insolúvel foi removida pela filtração através de celite. Depois, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 6,13 g de um composto de carbonato.
Água (0,5 ml) e azida de sódio (1,92 g) foram adicionados a uma solução de composto de carbonato em DMF (20 ml) em uma atmosfera
r
de nitrogênio, e a solução de reação foi agitada a 110° C durante a noite. Eter dietílico foi adicionado à solução de reação retomado até a temperatura ambiente, e a solução de reação foi seqüencialmente lavada com água (três vezes) e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro, e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano:acetato de etila =19:1 a 9:1) para obter 5,16 g do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,79 (brs, IH), 3,97 (qd, J = 6,4, 4,8 Hz, IH), 4,42 (d, J = 4,8 Hz, IH), 6,96 - 7,05 (m, 2H).
Síntese de rnR,2SV24iidróxi-l-(3A5-trifluorofeniDpropil1carbamato de terc- butila
Trifenilfosfina (5,85 g) foi adicionada a uma solução de (lR,2S)-l-azido-l-(3,4,5-trifluorofenil)propan~2-ol (5,16 g) em THF (75 ml) em uma atmosfera de nitrogênio, e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. Depois disso, água (5 ml) foi adicionada à solução de reação, que foi depois agitada a 60° C por 3,5 horas. A solução de reação foi retomada até a temperatura ambiente, e dicarbonato de di-terc-butila (5,35 g) foi adicionado à solução de reação, que foi depois agitada na temperatura ambiente por 45 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e depois o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (tolueno:acetato de etila = 9:1) para obter 5,88 g do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,07 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,41 (s,9H), 4,10 (brs, IH), 4,47 (brs, IH), 5,44 (brs, IH), 6,92 - 7,01 (m, 2H).
Síntese de 4-nitrobenzoato de flR,2R>2-terc~butoxÍcarbonilamino-l-metil-2- (3 A5 -tri flu orofcn i 1 )etil a
Azodicarboxilato de diisopropila (6 ml) foi adicionado às gotas a uma solução de [(lR,2S)-2-hidróxi-l“(3,4,5-trifluorofenil)- propil]carbamato de terc-butila (5,88 g), ácido 4-nitrobenzóico (4,84 g), e trifenilfosfma (7,59 g) em THF (100 ml) sob esfriamento com gelo em uma atmosfera de nitrogênio, e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por duas horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (tolueno:acetato de etila = 97:3). Depois, o pó resultante foi triturado com tolueno-hexano para obter 6,69 g do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,37 (s, 9H), 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 4,85 (brs, IH), 5,16 (d, J = 9,2 Hz, IH), 5,41 (qd, J = 6,4, 6,0 Hz, IH), 6,92 - 7,01 (m, 2H), 8,16 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Síntese de r(lR,2RV2-hidróxi-l"(3,4,5-triftuorofenils>propillcarbamato de terc-butila
Pó de carbonato de potássio (6,43 g) foi adicionado a uma solução mista de 4-nitrobenzoato de (lR,2R)-2-terc-butoxicarbonil-amino-l- mcti]-2-(3,4,5-trifluorofenil)etila (7,03 g) em metanol (90 ml)-THF (10 ml), e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. Acetato de etila foi adicionado à solução de reação, que foi depois 5 seqüencialmente lavada com água e salmoura (duas vezes). A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Éter dietílico foi adicionado ao resíduo resultante, e a matéria insolúvel foi removida pela filtração. O filtrado foi concentrado, e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica 10 (tolueno:acetato de etila = 6:1) para obter 4,49 g do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,28 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 4,01 (brs, IH), 4,48 (brs, IH), 5,35 (brs, IH), 6,90 - 7,00 (m, 2H).
Síntese de Γ (lR,2RV2-terc-butildifenilsilanilóxi-1-Í3 A5-trifluorofenil)- propi 11 carbamato de terc-butila
Terc-Butilclorodifenilsilano (2,0 ml) foi adicionado em quatro porções a uma solução de [(lR,2R)-2-hidróxi-l-(3,4,5-trifluoro- fenil)propil]carbamato de terc-butila (610 mg) e imidazol (817 mg) em DMF (3 ml) em uma atmosfera de nitrogênio, e a solução de reação foi agitada na 20 temperatura ambiente por três horas. Acetato de etila foi adicionado à solução de reação, que foi depois seqüencialmente lavada com água, ácido clorídrico
1 N, água, uma solução saturada de bicarbonato de sódio, e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro, e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano:éter dietílico = 49:1 a 19:1) para obter 684 mg do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
0,95 (s, 9H) 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,47 (s, 9H), 4,02 (brs, IH), 4,46 (brs, IH), 5,34 (brs, IH), 6,69 - 6,80 (m, 2H), 7,28 - 7,46 (m, 8H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Síntese de (lR'2R)-2-terc-butildifenilsilanilóxi-l-(3 A5-trifluorofenil)- propilamina
Ácido trifluoroacético (0,5 ml) foi adicionado a uma solução 5 de [(1 R,2R)-2-terc-butildifenilsÍlanilóxi-1 -(3,4,5 -trifluorofenil)-propil]
carbamato de terc-butila (370 mg) em cloreto de metileno (2 ml), e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 11 horas. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução de reação, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma _ 10 solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 275 mg do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
0,93 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H), 3,81 (d, J = 4,8 Hz, IH),
3,91 (dq, J = 4,8, 6,0 Hz, IH), 6,88 - 6,97 (m, 2H), 7,32 - 7,46 (m, 6H), 7,57 15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Síntese de f SV1 - [Y lR.2R)-2-terc-butildifenilsilanilóxi-1 -(3 A5-trifluoro- fenií)propilaminolpropan-2-ol
Uma solução de (S)-(~)-óxido de propileno (0,1 ml) e (1R,2R)~
2-terc-butildifenilsilanilóxi-l~(3,4,5-trifluorofenil)propilamina (212 mg) em 20 éter dietílico (1 ml) foi adicionado a uma suspensão de percloreto de lítio (750 mg) em éter dietílico (1 ml), e a solução de reação foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio na temperatura ambiente durante a noite. Cloreto de metileno e água gelada foram adicionados à solução de reação. Depois de agitar a solução de reação, a camada orgânica foi separada. A camada aquosa 25 foi submetida a extração com cloreto de metileno novamente. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de magnésio anidro, e depois o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila:heptano = 9:1 a 4:1) para obter 172 mg do composto do título. 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
0,83 (d, J = 6,0 Hz5 3H), 1,06 (s, 9H), 1,08 (m, 3H), 2,20 - 2,50 (m, 3H), 3,47 (brs, IH), 3,59 (brs, IH), 3,86 (brs, IH), 6,78 - 6,95 (m, 2H),
7,36 - 7,48 (m, 6H), 7,67 (d, J = 6,8 Hz,4H).
Síntese de (S)-4-[(lR,2RV2-terc-butildifenilsilanilóxi-l-(3,4,5-trifluoro- feniDpropill-6-metilmorfolina-2.3-dÍona
Cloreto de oxalila (45 μΐ) foi adicionado às gotas a uma solução de (S)-I -[(lR,2R)-2-terc-butildifenilsilanilóxi-l-(3,4,5-trifluoro- fenil)propilamino]propan-2-ol (171 mg), TEA (0,17 ml), e 4-(N,N- 10 dimetilamino)piridina (8 mg) em cloreto de metileno (2 ml) sob esfriamento com gelo em uma atmosfera de nitrogênio, e a solução de reação foi agitada na mesma temperatura por duas horas. Água gelada foi adicionada à solução de reação, seguida pela extração com acetato de etila. Depois, a camada orgânica foi seqüencialmente lavada com água, ácido clorídrico 1 N, água, 15 uma solução saturada de bicarbonato de sódio, e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (heptano: acetato de etila = 9:1 a 3:1) para obter 96 mg do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,02 (s, 9H), 1,19 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 6,4 Hz, 3H),
3,20 (dd, J = 5,6, 13,2 Hz, IH), 3,68 (dd, J = 2,4, 13,2 Hz, IH), 4,42 (dq, J = 5,6, 6,0 Hz, IH), 4,62 (ddq, J = 2,4, 5,6, 6,4 Hz, IH), 5,51 (d, J = 5,6 Hz, IH),
6,82 - 6,94 (m, 2H), 7,40 - 7,54 (m, 6H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Síntese de fSy4-[YlR,2R)-2-terc-butildifenilsilanilóxi-l~(3 A5-trifluoro- feniDpropill-2-hidróxi-6-metilmorfolin-3-ona
Uma solução de tri-sec-butilboroidreto de lítio (1,06 mol) em THF (0,25 ml) foi adicionado às gotas a uma solução de (S)-4-[(lR,2R)-2- terc-butildifenilsilanilóxi-1 ~(3,4,5-trifluorofenil)propi]]-6-metÍlmorfolina-2,3- diona (95 mg) em THF (3 ml) em uma atmosfera de nitrogênio a -20° C, e a solução de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Uma solução 5 N de hidróxido de sódio (0,03 ml) e peróxido de hidrogênio aquoso 5 a 30 % (0,07 ml) foram adicionados à solução de reação, que foi depois agitada sob esfriamento com gelo por uma hora. Depois disso, pó de bissulfato de sódio (20 mg) foi adicionado, e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. Salmoura foi adicionada à solução de reação, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi 10 lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro, e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (heptano: acetato de etila =1:1) para obter 93 mg do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,01 (s, 9H), 1,11 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H),
2,88 e 2,99 (dd, J = 12,0, 12,0 Hz, IH), 3,12 e 3,48 (dd, J = 2,4, 12,0 Hz, IH),
3,16 e 3,91 (d, J = 2,8 Hz, IH), 4,35 - 4,55 (m, 2H), 5,11 e 5,30 (d, J = 3,6 Hz, IH), 5,40 e 5,49 (d, J = 6,8 Hz, IH), 6,79 - 6,94 (m, 2H)} 7,38 - 7,54 (m, 6H),
7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Í20 Síntese de (ZV(Sy4-r(lR,2RV2-hidróxi-l-(3 A5-trífluorofeml)propir|--2"[l“ [3-metóxM-(Ametil-lH-imidazol-l-ir)fenillmetilidcnol-6-rnetil-rnorfolÍn-3- ona
Uma solução de (S)-4-[(lR,2R)-2-terc~butildifenilsilanilóxi-l- (3,4,5-trifluorofenil)propil]-2-hidróxi-6-metilmorfolin-3-ona (92 mg) e 25 bromidreto de trifenilfosfma (68 mg) em acetonitrila (4 ml) foi aquecida sob o refluxo em uma atmosfera de nitrogênio por uma hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em etanol (4 ml). A esta solução de reação, 3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1- il)benzaldeído obtido no Exemplo 1 (40 mg) e TEA (0,12 ml) foram adicionados, e a solução de reação foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em ácido trifíuoroacético (1 ml), e a solução de reação foi agitada na temperatura 5 ambiente por duas horas. A solução de reação é vertida em uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna usando NH gel 10 de sílica (heptano: acetato de etila = 1:1 a 0:1) para obter 61,9 mg do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,33 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,42 (d, J = 6,0 Hz5 3H), 2,34 (s, 3H),
3,20 (dd, J = 9,6,12,8 Hz5 IH), 3,61 (dd, J = 2,4, 12,8 Hz, IH), 3,85 (s, 3H), 4,42 - 4,52 (m, 2H), 5,35 (d, J = 6,8 Hz, IH), 6,85 (s, IH), 6,95 (s, IH), 7,06 -
7,15 (m, 2H)5 7,22 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,33 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, IH), 7,53 (d, J= 1,6 Hz, IH), 7,86 (s, IH).
ESI-MS; m/z 502 [M++H].
Exemplo 27
(20 Síntese de (ZV4-[(lR.2R>)-2-hidróxi-l-(3.4,5-trifluorofenÍl>)propil1“2“ri-r3- metóxi-4-('4-metÍl-lH-imidazol-l-infenillmetilidenol-6,6-dimetil-morfolin-3- ona
[Fórmula 42]
3,15 mg do composto do título foram obtidos a partir de (1 R,2R)-2-terc-butildifenilsilanilóxi-1 -(3,4,5-trifluorofenil)propilamina obtido no Exemplo 26 (280 mg) e óxido de isobutileno (63 μΐ) como materiais de partida da mesma maneira como no Exemplo 26.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
5 1,28 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,31 (s,
3H) 3,19 (d, J = 12,8 Hz, IH), 3,61 (d, J = 12,8 Hz, IH), 3,85 (s, 3H), 4,46 (dq, J = 6,8, 6,0 Hz, IH), 5,40 (d, J = 6,8 Hz, IH), 6,91 (s, IH), 6,93 (s, IH),
7,09 - 7,17 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,32 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, IH),
7,53 (d, J = 1,6 Hz, IH), 7,77 (s, IH).
10 ESI - MS; m/z 516 [M++ H].
Exemplo 28
Síntese de (ZV4-r(RM-f4-fluorofenÍlV2-hidroxietiri-2-fT-r3-metóxi-4-f4- metil-lH-imidazol-l-infenillmetilideno1-6,6-dÍmetilmorfolin-3-ona [Fórmula 43]
- 15 3,48 mg do composto do título foram obtidos a partir de (R)-2-
terc-butildifenilsilanÍlóxi-l-(4-fluorofenil)etilamina (300 mg) e óxido de isobutileno (101 μι,) como materiais de partida da mesma maneira como no Exemplo 26.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
20 1,25 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,06 (d, J = 12,8 Hz,
IH), 3,39 (d, J = 12,8 Hz, IH), 3,84 (s, 3H), 4,12 - 4,23 (m, 2H), 5,87 (dd, J =
6,0, 2,4 Hz, IH), 6,88 (s, IH), 6,94 (s, IH), 7,04 - 7,09 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 8,4, 4,8 Hz, IH), 7,29 - 7,34 (m, 3H), 7,52 (d, J = 4,8 Hz, IH), 7,92 (s, IH).
ESI - MS; m/z 466 [M++ H].
25 Exemplo 29 Síntese de ÍZ)-fóR)A-rnRJ2R)-2-hidróxi-l -D A5-trifluorofenil)propin-2-r 1 - [3-metóxi-4-(4-metil-lH“imidazol-l-il)feniÍ1metilideno1-6-metil-morfolin-3-
ona
[Fónnula 44]
144 mg do composto do título foram obtidos a partir de (1 R,2R)-2-terc-butildÍfenilsilanilóxi-1 -(3,4,5-trifluorofenil)propilamina obtido no Exemplo 26 (500 mg) e (R)-(+)-óxido de propileno (0,12 ml) como materiais de partida da mesma maneira como no Exemplo 26.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,33 (d, J = 6,4 Hz3 3H), 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H),
3,25 (dd, J - 12,8, 2,4 Hz, IH), 3,62 (dd, J = 12,8, 10,0 Hz, IH), 3,84 (s, 3H),
4,19 (ddd, J = 10,0, 6,4, 2,4 Hz, IH), 4,50 (td, J = 6,4, 6,0 Hz, IH), 5,41 (d, J = 6,0 Hz, IH), 6,86 (s, IH), 6,93 (s, IH), 7,05 - 7,16 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,32 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, IH), 7,51 (d, J = 1,6 Hz, IH), 7,74 (s, IH). Exemplo 30
Síntese de ÍZ)-4-r(TR,2R)-2-hidróxi-l-(3 A5-trifluorofenil)propin-2-|T-|~3- metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -Íl)fenil1metilidenolmorfolin-3 -ona [Fórmula 45]
Síntese de rnR,2R)-2~terc-butildifenilsilanilóxi-l-(3 A5-trifluorofenil)- propilaminolacetato de etila Carbonato de césio (242 mg) e bromoacetato de etila (103 μΐ) são adicionados a uma solução de (1 R,2R)-2-terc-butildifenil-siJ anilóxi-1 - (3,4,5-trifluorofenil)propilamina obtido no Exemplo 26 (274 mg) em DMF (5 ml), e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 11 horas. Água gelada e acetato de etila foram adicionados à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada com salmoura semi-saturada e salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro, e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano:éter dietílico = 19:1) para obter 190 mg do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
0,75 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,09 (s, 9H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H),
3,03 (d, J = 16,8 Hz, IH), 3,24 (d, J - 16,8 Hz, IH), 3,57 (d, J = 6,8 Hz, IH), 3,80 - 3,92 (m, IH), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,88 - 6,98 (m, 2H), 7,36 - 7,48 (m, 6H), 7,67 - 7,77 (m, 4H).
Síntese de 2-r(lR.2R)-2-terc-butildifenÍlsilanilóxi-1 -(3,4-,5-trifluoro- feniDpropilaminol etanol
Boroidreto de lítio (20 mg) foi adicionado a uma solução de [(lR,2R)-2-terC“butildifenilsilanilóxi-l-(3,4,5-trifluorofenil)propilamino] acetato de etila (158 mg) em THF (3 ml) em uma atmosfera de nitrogênio, e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por um dia. Uma solução de sulfato de sódio saturado foi adicionada à solução de reação, e depois a matéria insolúvel precipitada foi removida pela filtração através de celite. Metanol foi adicionado ao filtrado, e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (heptano: acetato de etila = 4:1) para obter 103 mg do composto do título.
ESI - MS; M/Z 488 [MHt]
Síntese de 4-IY lR.2RV2-terc-butildifenilsilanilóxi-l-(3A5-trifluQro-fcnil)- propillmorfolina-2,3 -diona
Uma solução de 2- [(1 R,2R.)-2-terc-butildifenilsiIanilóxi-1 - (3,4,54rifluorofenil)propilamino]etanol (102 mg) em oxalato de dietila (2 ml) foi agitada a 170° C por uma hora e 30 minutos. Oxalato de dietila foi 5 evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (heptano: acetato de etila = 9:1 a 6:1) para obter 48 mg do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
0,99 (s, 9H), 1,18 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 3,47 (ddd, J = 14,0, 5,6, 3,2 Hz, IH), 3,83 (ddd, J = 14,0, 8,0, 3,6 Hz, IH), 4,27 - 4,43 (m, 3H), 5,54 (d, J = 5,2 Hz, IH), 6,80 - 6,90 (m, 2H), 7,36 - 7,54 (m, 6H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Síntese de (,ZV4-rnR.2RV2-hidróxÍ-l-(3,4,5-trifluorofeninpropill-2-r 1-F3- metóxi-4-(,4-metil-lH-Ímidazol-l-iDfenillmetilÍdenolmorfolin-3-ona 18 mg do composto do título foram obtidos a partir de 4-
[(lR,2R)-2-terc-butildifenilsilaniIóxÍ-1 -(3,4,5-trifluorofenil)propÍl]- morfolina-2,3-diona (47 mg) da mesma maneira como no Exemplo 26.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,33 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,41 (ddd, J = 13,2, 6,4, 3,2 Hz, IH), 3,81 (ddd, J = 13,2, 7,2, 3,2 Hz, IH), 3,87 (s, 3H), 4,17 (ddd, J =
11,2, 7,2, 3,2 Hz, IH), 4,30 (ddd, J = 11,2, 6,4, 3,2 Hz, IH), 4,51 (dt, J = 6,4,
6,0 Hz, IH), 5,42 (d, J = 6,4 Hz, IH), 6,88 (s, IH), 6,98 (s, IH), 7,08 - 7,17 (m, 2H), 7,23 (d, J - 8,0 Hz, IH), 7,40 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, IH), 7,43 (d, J =
1,6 Hz, IH), 8,04 (s, IH).
Exemplo 31
Síntese de (Z)-4-\( 1 R.2RV 1 -(3,4-difluorofenil V2-hidroxipropill -2-Γ1-Γ3- metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -ÍOfenÍllmetilidenolmorfolin-3-ona
[Fórmula 46] Síntese de (lR,2RV2-terc-butildifenilsilanilóxi-l"(3,4-dÍfluorofenil)- propilamina
5,37 g do composto do título foram obtidos a partir de 1- bromo~3,4-dÍfluorobenzeno (19 g) da mesma maneira como no Exemplo 26.
Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
0,86 (d, J = 6,4 Hz5 3H), 1,03 (s, 9H), 3,82 (d, J = 6,0 Hz.lH),
3,89 (dq.J = 6,4, 6,0 Hz, IH), 6,95 - 7,13 (m, 3H), 7,32 - 7,44 (m, 6H), 7,59 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 2H), 7,65 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 2H).
Síntese de (Z>4-[f lR,2RM-(3 Adifluorofenir)-2-hidroxipropir|"2--[l"[3- metóxi-4~(4-metil-· 1 H-imidazol-1 -iDfenillmetilideno1morfolin--3-ona
7,3 mg do composto do título foram obtidos a partir de (lR,2R)-2-terc-butildifenilsÍlanilóxi-l-(3,4-difluorofenÍl)propilamina (825 mg) da mesma maneira como no Exemplo 26. Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,33 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,38 (m, IH), 3,76 (m, IH), 3,84 (s, 3H), 4,13 (m, IH), 4,27 (m, IH), 4,51 (dq, J = 7,6, 6,4 Hz, IH),
5,44 (d, J = 7,6 Hz, IH), 6,87 (s, IH), 6,92 (s, IH), 7,14 - 7,20 (m, 3H), 7,27 - 7,39 (m, 3H), 7,70 (s, IH).
Exemplo 32
Síntese de (ZV(Sy4-rnR'2Ryi-(4“fluorofenil>2-hidroxÍpropil1-2-f 1-Γ3- metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenillmetÍlÍdeno]-6“metilmorfolin-3-ona
[Fórmula 47] Síntese de (lR,2Ry2-terc-butildifenÍlsÍlanilóxi-l-(4-fluorofeniDpropil-amina 113 mg do composto do título foram obtidos a partir de 1- bromo-4-fluorobenzeno da mesma maneira como no Exemplo 26. Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
0,83 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,03 (s, 9H), 3,85 (d, J = 6,0 Hz. IH),
3,92 (dq.J = 6,4, 6,0 Hz, IH), 6,92 - 6,97 (m, 2H), 7,21 - 7,25 (m, 2H), 7,31 -
7,43 (m, 6H), 7,59 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 2H). Síntese de (Z>(S)-4-[(TR,2R)-l -(4-fluorofeniiy2-hÍdroxÍpropill-2-ri-r3- metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenil]metilideno1-6-metilmorfolin-3-ona
O composto do título foi obtido a partir de (lR,2R)-2-terc- butildifenilsilanÍlóxi-l-(4-fluorofenil)propilamina da mesma maneira como no Exemplo 26. Os valores patenteados do composto são como segue. 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,30 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H),
3,12 (dd, J = 12,8,10,0 Hz, IH), 3,51 (dd, J = 12,8,2,8 Hz, IH), 3,83 (s, 3H), 4,39
- 4,50 (m, 2H), 5,41 (d, J = 7,6 Hz, IH), 6,84 (s, IH), 6,92 (s, IH), 7,04 - 7,08 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,30 - 7,38 (m, 3H), 7,50 (s, IH), 7,70 (s, IH). Exemplo 33
Síntese de fZ)-4-rnR,2Ryi-(4-fluorofeniD-2-hidroxipropiH-2-ri-r3-metóxi- 4-f4"metil-l H-imidazol-l-il)fenillmetilidenol-6.6-dimetil-morfolin-3 -ona [Fórmula 48] 259 mg do composto do título foram obtidos a partir de (lR,2R)-2~terc-butildÍfenilsilanilóxi- l-(4-fluorofenil)propilamÍna da mesma maneira como no Exemplo 27. Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,20 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,0 Hz,
3H), 1,43 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,15 (d, J = 12,8 Hz, IH), 3,52 (d, J = 12,8 Hz5 IH), 3,83 (s, 3H), 4,45 (dq, J = 8,8, 6,0 Hz, IH), 5,47 (d, J = 8,8 Hz, IH), 6,89 (s, IH), 6,91 (s, IH), 7,03 - 7,08 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,30 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, IH), 7,36 - 7,40 (m, 2H), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, IH), 7,70 (s, IH).
Exemplo 34
Síntese de fZWSV4-rnR,2RM-f3 Adifluorofeniiy2-hídroxipropil1-2-IT-r3- metóxí-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iOfenÍnmetilideno1-6-metil-morfolin-3 -ona [Fórmula 49]
198 mg do composto do título foram obtidos a partir de (lR,2R)-2-terc-butildifenilsilanilóxi-l~(3,4-difluorofenil)propilamina da mesma maneira como no Exemplo 26. Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,32 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,40 (d, J - 6,0 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,16 (dd, J - 12,8, 10,0 Hz, IH), 3,56 (dd, J = 12,8, 2,8 Hz, IH), 3,83 (s, 3H),
4,41 - 4,48 (m, 2H), 5,38 (d, J = 7,6 Hz, IH), 6,84 (s, IH), 6,92 (s, IH), 7,11 -
7,20 (m, 3H), 7,26 - 7,32 (m, 2H), 7,50 (s, IH), 7,70 (s, IH).
Exemplo 35
Síntese de (,ZV4-r(lR,2RV l-(3,4"difluorofenÍiy2-hidroxipropil1-2-ri-r3-
25
metóxi-4-('metilimÍdazol-l-il)fenillmetÍlideno]-6,6-dimetilmorfolin-3-ona [Fórmula 50]
172 mg do composto do título foram obtidos a partir de (lR,2R)-2-terc-butildifenilsilaniIóxÍ-1 -(3,4-difiuorofenil)propilamina da mesma maneira como no Exemplo 27. Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,24 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,45 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,17 (d, J = 12,8 Hz5 IH), 3,56 (d, J = 12,8 Hz, IH), 3,84 (s, 3H), 4,45 (dq, J = 7,6, 6,4 Hz, IH), 5,42 (d, J = 7,6 Hz, IH), 6,89 (s, IH), 6,91 (s, IH), 7,14 - 7,20 (m, 3H), 7,27 - 7,32 (m, 2H), 7,52 (s, IH), 7,70 (s, IH).
Exemplo 36
Síntese de ÍZWS>4-[fSy2-hidróxi-l-metil-l-(3A5-trifluorofenil)etiri-2-Fl-
r3-metóxÍ-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)feninmetilideno1-6-metil-morfolin-3-
ona
[Fórmula 51]
2,2 mg do composto do título foram obtidos a partir de (S)-4~ [(S)~2-terc-butildifenilsilanilóxi-1 -metil-1 -(3,4,5-trifluorofenil)etil]- morfolina-2,3-dÍona da mesma maneira como no Exemplo 26, usando (R)-2- terc-butildifenilsilanilóxi-1 -metil-1 -(3,4,5-trifluorofenil)etÍlamina preparado 20 de acordo com um documento (J. Org. Chem. 2001, 66, p. 8778, por exemplo) como um material de partida. Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCi3) δ (ppm):
1,43 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,70 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,14 (m, IH), 3,20 (m, IH), 3,72 (d, J - 12,8 Hz, IH), 3,86 (s, 3H), 4,14 (d, J = 12,8 Hz, IH), 4,33 (m, IH), 6,79 (s, IH), 6,95 (s, IH), 6,95 - 7,01 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,34 (d, J - 8,0 Hz, 1H),7,50 (s, IH), 7,85 (s, IH).
Exemplo 37
Síntese de (Z)-(6SV2-ri -Γ3 -metóxi-4~(4-metil-lH-imidazol-1 -ipfenill - metilidenol-6-metil~4-rfS)-l-(3 A5-trifluorofemOetir|morfolin-3-ona [Fórmula 52]
Síntese de (R)-l-(3 A5-trifluorofenil)etanol
A uma solução de (+)-DIP-cloreto (11,8 g) em XHF (200 ml) esfriada a -30° C, 3,4,5-trÍfluoroacetofenona (5,0 g) [CAS 220141-73-1] foi adicionada às gotas em uma atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foi 15 agitada na mesma temperatura por cinco horas e na temperatura ambiente em uma hora, e depois THF foi evaporado sob pressão reduzida. 6,5 ml de dietanolamina foram adicionados às gotas a uma solução do resíduo resultante em éter dietílico (150 ml), e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A matéria insolúvel foi removida pela filtração, e 20 depois o solvente foi evaporado. Hexano foi adicionado ao resíduo resultante, e a matéria insolúvel foi novamente removida pela filtração. O filtrado foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (heptano: acetato de etila = 19:1 a 4:1) para obter 3,69 g do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,46 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 4,85 (q, J - 6,8, IH), 6,98 - 7,05 (m,
2H). Síntese de 5-(YS)-l-azidoetÍÍ)-l,2,3-trifluorobenzeno A uma solução de (R)-l-(3,4,5-trifluorofenil)etanol (3,6 g) e azida difenilfosfórica (6,0 ml) em tolueno (70 ml), 1,8-diaza- bicÍclo[5,4,0]undec-7-eno (4,1 ml) foi adicionada às gotas sob esfriamento com gelo. A solução de reação foi agitada na mesma temperatura por uma hora e na temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. Depois, a camada aquosa foi submetida a extração com tolueno novamente. As camadas orgânicas foram combinadas e seqüencialmente lavadas com ácido clorídrico
1 N, água, uma solução saturada de bicarbonato de sódio, e salmoura. As camadas orgânicas foram secadas em sulfato de magnésio anidro, e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (heptano: acetato de etila = 49:1) para obter 858 mg do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,50 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 4,56 (q, J = 6,8, IH), 6,92 - 7,01 (m,
2H).
Síntese de (SM-(3 A5-trifluorofeniDetilamina
Trifenilfosfina (1,23 g) foi adicionada a uma solução de 5- ((S)-l-azidoetil)-l,2,3-trifluorobenzeno (858 mg) em THF (20 ml) em uma atmosfera de nitrogênio, e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por cinco minutos. Depois disso, água (2,5 ml) foi adicionado à solução de reação, que foi depois agitada a 60° C por 2,5 horas. A solução de reação foi retomada até a temperatura ambiente, seguida pela extração com ácido clorídrico 2 N (duas vezes). A camada de extração do ácido clorídrico foi lavada com acetato de etila e depois feita básica com uma solução 5 N de hidróxido de sódio, seguida pela extração com cloreto de metileno (duas vezes). A camada de cloreto de metileno foi secada em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 348 mg do composto do título. Além disso, a operação seguinte foi realizada de modo a coletar o composto do título remanescente na diluição com acetato de etila da solução de reação. Éter dietílico foi adicionado à diluição, seguido pela extração com água. A camada de extração aquosa foi lavada com éter dietílico 5 e depois feita básica com uma solução 5 N de hidróxido de sódio, seguida pela extração com cloreto de metileno (duas vezes). A camada de cloreto de metileno foi secada em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 413 mg do composto do título.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,33 (d, J - 6,4 Hz, 3H), 4,08 (q, J = 6,4,IH), 6,95 - 7,04 (m,
2H).
Síntese de (Z)-(6S)-2-íl-r3-inetóxi-4-r4-metÍl-lH-imidazoM"il)feniri- metilideno1-6-metil-4~r(SVl-OA5-trifluorofeniDetil1morfolÍn-3-ona
882 mg do composto do título foram obtidos a partir de (S)-I- (3,4,5-trifluorofenil)etilamina (1,15 g) e (S)-(-)-óxido de propileno (0,46 ml) como materiais de partida da mesma maneira como no Exemplos 18 e 19. 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,54 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H),
2,96 (dd, J = 12,8, 5,6 Hz, IH), 3,20 (dd, J = 12,8, 3,2 Hz, IH), 3,85 (s, 3H), >20 4,30 - 4,40 (m, IH), 6,04 (q, J = 7,2 Hz, IH), 6,88 (s, IH), 6,92 (d, J = 1,2 Hz, IH), 6,92 - 7,00 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,33 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, IH), 7,50 (d, J = 1,6 Hz, IH), 7,86 (d, J = 1,2 Hz, IH).
Exemplo 38
Síntese de rZV(,6SV4-ri-(4-fluorofemlVl-metiletil1-2-f l~[3-metóxi-4“f4- metil-1 H-imidazol-l-il)fenÍllmetilidenol-6-metilmorfolin-3-ona
[Fórmula 53] 97,8 mg do composto do título foram obtidos a partir de l-(4- fluorofenil)-l-metiletilamina (500 mg) [CAS #17797-10-3] e (S)-(-)-óxido de propileno (0,23 ml) como materiais de partida da mesma maneira como no Exemplo 26.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,50 (d, J - 6,0 Hz, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,49 (dd, J = 13,2, 9,6 Hz, 1H), 3,56 (dd, J - 13,2, 2,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,38 (dtd, J - 9,6, 6,0,2,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 - 7,33 (m, 3H), 7,45 (d, J = 10 1,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
I
Exemplo 39
Síntese de fZ>(6SV4-ri-f4-fluorofeml)ciclopropiH-2-ri-r3-metóxi-4-(,4" metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil1metilideno]-6-metÍlmorfolin-3 -ona [Fórmula 54]
213 mg do composto do título foram obtidos a partir de l-(4-
fluorofenil)ciclopropilamina (726 mg) [CAS #474709-83-6] e (S)-(-)-óxido de propileno (0,4 ml) como materiais de partida da mesma maneira como no Exemplo 26.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,30 - 1,42 (m, 4H), 1,44 (d, J - 6,0 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,47
(dd, J = 12,8, 3,2 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 12,8, 9,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,33 (dtd, J = 9,6, 6,0, 3,2 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,92 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,0,2,0 Hz, 1H),
7,35 (dd, J - 8,8,5,2 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,2 Hz, 25 1H).
Exemplo 40 Síntese_de_ÍZV(6S'9aRV3-{ l-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-
i0benzilidenol-6-f3A5-trifluorofenil)hexaidropiridor2,1 ~cl Γ1,41oxazin-4-ona [Fórmula 55]
F
Síntese de ('R)-2-terc-butoxicarbonÍlamino-6-oxo-6-0A5-trifluorofenÍlV 5 hexanoato de metiia
A uma solução de éster 2-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (R)-6-oxopiperidmo-l,2-dicarboxílico (CAS No. 183890-36-0, 7,5 g) em THF (200 ml), brometo de 3,4,5-trifluorofenilmagnésio (solução 0,35 M em éter dietílíco, 100 ml) foi adicionado às gotas a -40° C, e a solução de 10 reação foi agitada na temperatura ambiente por seis horas. Uma solução saturada de cloreto de amônio e acetato de etila foi adicionada à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secada em sulfato de magnésio e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente ^15 de eluição: heptano ~> heptano: acetato de etila =1:1) para obter 4,0 g do composto do título. O valor patenteado do composto é como segue.
ESI-MS; m/z 412 [M++ Na].
Síntese de (2R,6SV6-f3 A5--trifluorofenil)piperidina-2-carboxilato de metila Uma solução de ácido clorídrico 4 N em acetato de etila (20 20 ml) foi adicionada a uma solução de (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-6-oxo-6- (3,4,5-trifluorofenil)hexanoato de metila (4,0 g) em acetato de etila (20 ml), e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 14 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Depois, acetato de etila e água saturada com bicarbonato de sódio foram adicionados ao resíduo, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secada em sulfato de magnésio e depois concentrada sob pressão reduzida. Paládio a 10 % em carbono (100 mg) foi adicionado a uma solução do resíduo resultante em acetato de etila (50 ml), e a solução de reação foi agitada em uma corrente 5 de hidrogênio na temperatura ambiente por seis horas. A solução de reação foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 2,7 g do composto do título. O valor patenteado do composto é como segue.
ESI - MS; m/z 274 [M++ H].
Síntese de r(2R,6S)-6"OA5"trifluorofcnir)DÍperidin-2-illmetanol
LAH (75 mg) foi adicionado em três porções a uma solução de (2R,óS)-6-(3,4,5-trif!.uorofenil)piperidina-2-carbox.ilato de metila (270 mg) em THF (5 ml) a -20° C em 15 minutos. A solução de reação foi agitada a - 20° C por uma hora, e água (0,1 ml), uma solução 5 N de hidróxido de sódio 15 (0,1 ml), e água (0,3 ml) foram seqüencialmente adicionadas à solução de reação. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 242 mg do composto do título. O valor patenteado do composto é como segue.
ESI-MS; m/z246 [M++H].
Síntese de f4R'6SV6-f3A5-trifluorofenil)hexaidropirido[2J-cin,4]-oxazino-
3.4-diona
Uma mistura de [(2R,6S)-6-(3,4,5-trifluorofenil)piperidin-2- iljmetanol (242 mg) com oxalato de dietila (1,3 ml) foi aquecida e agitada a 120° C por uma hora. A solução de reação foi deixada esfriar até a 25 temperatura ambiente, e o precipitado sólido foi coletado pela filtração. O sólido resultante foi lavado com um éter e secado ao ar para obter 228 mg do composto do título. Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,36 - 1,48 (m, 1H), 1,58 - 1,67 (m, 1H), 1,70 - 1,87 (m, 2H), 2,10 - 2,24 (m, 2Η), 4,09 - 4,18 (m, 1Η), 4,37 (t, J = I1,6 Hz, 1Η), 4,43 (dd, J
- 11,6,3,6 Hz, I Η), 5,19 (t, J = 4,0 Hz, 1Η), 6,82 - 6,90 (m, 2Η).
Síntese de (4R.6Sy3-hidróxi-6“GA5~trifluorofeniDhidroxiexaidro-pirido[2J- c] Γ1 „41oxazin-4-ona
Uma solução I M de tri-sec-butilboroidreto de íítio em THF
(0,79 ml) foi adicionada às gotas a uma solução de (4R,6S)-6-(3,4,5- trifluorofenil)hexaÍdropirido[2,l-c][l,4]oxazina-3,4-diona (228 mg) em THF (10 ml) a -15° C, e a solução de reação foi agitada a -15° C por três horas. Uma solução 5 N de hidróxido de sódio (0,25 ml) e peróxido de hidrogênio a 10 20 % aquoso (0,05 ml) foram seqüencialmente adicionados à solução de reação a -15° C. A solução de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e agitada por uma hora. Acetato de etila e uma solução de sulfato de sódio foram adicionados à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura, secada em 15 sulfato de magnésio, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente de eluição: heptano: acetato de etila - 1:1 -> acetato de etila) para obter 240 mg do composto do título. O valor patenteado do composto é como segue.
ESI-MS; m/z 302 [M++H].
*20 Síntese de fZ)-f6S,9aR)-3-f l-[3~metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol~l-Íl)- benzilideno1-6-f3 A5-trifluorofenÍl)hexaidropirÍdor2,1-clU ,4~loxazin~4-ona
Uma solução de (4R,6S)-3-hidróxi-6-(3,4,5-trifluorofenil)“ hidroxÍexaidropirido[2,l-c][l,4]oxazin-4~ona (240 mg) e brometo de trifenilfosfônio (328 mg) em acetonitrila (10 ml) foi aquecida sob o refluxo
Λ
por uma hora e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A solução de reação, 3-metóxi-4-(4-metÍl-lH-imidazol-l-il)“benzaldeído (172 mg) e trietilamina (0,33 ml) foram adicionados, e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 13 horas. Acetato de etila e água saturada com bicarbonato de sódio foram adicionados à solução de reação, e a camada 10
15
20
orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (carreador: Chromatorex NH; solvente de eluição: heptano: acetato de etila = 1:1 -> acetato de etila -> acetato de etila:metanol = 9:1) para obter 1.300 mg do composto do título. Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,38 - 1,58 (m, 2H), 1,66 - 1,84 (m, 2H),' 2,06 - 2,14 (m, 1H),
2,17 - 2,28 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,04 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,06
- 4,14 (m, 1H), 4,36 (brd, J - 8,4 Hz, 1H), 5,26 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,86 - 6,93 (m, 2H), 6,94 (brs, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,73 (brs, 1H).
Exemplo 41
Síntese de (Z>(6S.9aRV6-f3.4-difhiorofeniiy3-{l-r3-metóxi-4-(4-metil-lH- imidazol-1 -Íl)benzilideno]hexaidropiridor2,1 -cl Γ1,41oxazin-4-ona
[Fórmula 56]
F
Síntese de (Ry2-terc-butoxicarbonilamino~6-(3,4-difluorofenil V6-oxo- exanoato de metila
A uma solução de éster 2 metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (R)-6-oxopiperidina-l,2-dicarboxílico (CAS Ns 183890-36-0, 5,8 g) em THF (200 ml), brometo de 3,4-difluorofenilmagnésio (solução 0,5 M em THF, 50 ml) foi adicionada às gotas a -40° C, e a solução de reação foi agitada a -40° C por 7 horas. Uma solução saturada de cloreto de amônio e acetato de etila foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente. Depois disso, a camada orgânica foi separada, e camada orgânica resultante foi secada em sulfato de magnésio e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente de eluição: heptano -> heptano: acetato de etila = 1:1) para obter 3,8 g do composto do título. O valor patenteado do composto é como segue.
ESI - MS; m/z 394 [M++Na].
Síntese de (2R,6Sy6-f3,4-dífluorofenil)piperidina-2-carboxilato de metila
Uma solução de ácido clorídrico 4 N em acetato de etila (20 ml) foi adicionada a uma solução de (R)-2-terC“butoxicarbonilamino-6-(3,4- difluorofenií)-6-oxoexanoato de metila (3,8 g) em acetato de etila (20 ml), e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5,5 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Depois, acetato de etila e água saturada com bicarbonato de sódio foram adicionados ao resíduo, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secada em sulfato de magnésio e depois concentrada sob pressão reduzida. Paládio a 10 % em carbono (50 mg) foi adicionado a uma solução do resíduo resultante em metanol (20 ml), e a solução de reação foi agitada em uma corrente de hidrogênio na temperatura ambiente por duas horas. A solução de reação foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 2,1 g do composto do título. O valor patenteado do composto é como segue.
ESI-MS; m/z 256 [M+ +H].
Síntese de [f2R<6SV6"(3,4-dÍfluorofenil)piperidin-2-il1metanol
LAH (90 mg) foi adicionado em três porções a uma solução de (2R,6S)-6-(3,4-difluorofenil)piperidina-2-carboxilato de metila (300 mg) em THF (5 ml) a -15° C em 15 minutos. A solução de reação foi agitada a -15° C por uma hora, e água (0,1 ml), uma solução 5 N de hidróxido de sódio (0,1 ml), e água (0,3 ml) foram seqüencialmente adicionadas à solução de reação. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 267 mg do composto do título. O valor patenteado do composto é como segue.
ESI-MS; m/z 228 [M++H].
Síntese de Í4R,6SV6"D AdifluorofeniDhexaidropirido [2.1-cllT ,41-oxazino- 3 Adiona
Uma mistura de [(2R,6S)--6-(3,4-difluorofenil)piperÍdÍn-2- iljmetanol (267 mg) com oxalato de dietila (1,6 ml) foi aquecida e agitada a 120° C por uma hora. A solução de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, e o precipitado sólido foi coletado pela filtração. O sólido resultante foi lavado com um éter e secado ao ar para obter 192 mg do composto do título. Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,38 - 1,48 (m, 1H), 1,55 - 1,66 (m, 1H), 1,68 - 1,83 (m, 2H),
2,12 - 2,25 (m, 2H), 3,99 - 4,18 (m, 1H), 4,35 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 11,6, 3,2 Hz5 1H), 5,27 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 6,94 - 6,99 (m, 1H), 7,01 - 7,07 (m, 1H), 7,10-7,17 (m, 1H).
Síntese de r4R,6S)-6-(3.4-difluorofenÍlV3-hidroxiexaidropirido[2,l -cl- n,41oxazin-4-ona
Uma solução I M de tri-sec-butilboroidreto de lítio em THF (0,71 ml) foi adicionada às gotas a uma solução de (4R,6S)-6-(3,4- difluorofenil)hexaidropirido[2,l“C][l,4]oxazino-3,4-dÍona (192 mg) em THF (10 ml) a -15° C, e a solução de reação foi agitada a -15° C por três horas. Uma solução 5 N de hidróxido de sódio (0,25 ml) e peróxido de hidrogênio a % aquoso (0,05 ml) foram seqüencialmente adicionadas à solução de reação a -15° C. A solução de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e agitada por uma hora. Acetato de etila e uma solução de sulfato de sódio foram adicionados à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografía de coluna em gel de sílica (solvente de eluição: heptano: acetato de etila = 1:1 -> acetato de etila) para obter 151 mg do composto do título. O valor patenteado do composto é como segue.
ESI - MS; m/z 284 [M++H].
Síntese de (Z>(6S,9aR)-6-(3,4-difluorofenil>3“{l-[3-metóxi-4-(4-metiMH- imidazol-1 -iDbenzilidenolhexaidropirÍdor2,1 -cl Γ1,41oxazín-4-ona
Uma solução de (4R,6S)-6-(3,4-difluorofenil)-3-hidróxi- exaidropirido[2,l-c][l,4]oxazin-4-ona (151 mg) e brometo de trifenil-fosfônio (220 mg) em acetonitrila (7 ml) foi aquecida sob o refluxo por uma hora e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. À solução de reação, 3- metóxi-4~(4-metÍl-lH-imidazol-l“il)benzaldeído (115 mg) e trietilamina (0,22 ml) foram adicionados, e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. Acetato de etila e água saturada com bicarbonato de sódio foram adicionados à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografía de coluna em gel de sílica (carreador: Chromatorex NH; solvente de eluição: heptano: acetato de etila = 1:1 -> acetato de etila) para obter 150 mg do composto do título. Os valores patenteados do composto são como segue.
ESI - MS; m/z 466 [M++ H].
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,38 - 1,58 (m, 2H), 1,66 - 1,80 (m, 2H), 2,10 - 2,28 (m, 2H),
2,30 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,03 (t, J - 10,4 Hz, 1H), 4,05 - 4,16 (m, 1H), 4,35 (dd, J = 10,4, 2,0 Hz, 1H), 5,33 (t, J = 4,0 Hzi 1H), 6,82 (s, 1H), 6,92 (brs, 1H), 6,98 - 7,02 (m, 1H), 7,04 - 7,16 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J - 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,2 Hz, 1H). Exemplo 42 Síntese de (Z)-í6S,9aR)-6-í2.6-difluoropiridin-3-ir>-3-( l-r3-metóxi-4-(4- metil- lH-imidazol-1 -iDbenzilideno1hexaidropirido[2.1 -cj Γ1,41oxazin-4-ona [Fórmula 57]
Síntese de (RV2-terc-butoxicarbonÍlamino-6-í2,6-difluoropiridin-3-ilV6" 5 oxoexanoato de metila
LDA (solução 1,5 M em THF, 3,2 ml) foi adicionado a uma solução de 2,6-difluoropiridina (492 mg) em THF (25 ml) a -78° C5 e a solução de reação foi agitada a -78° C por 2,5 horas. Uma solução de éster 2 metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (R)-6-oxopiperidino-1,2- 10 dicarboxílico (CAS Ns 183890-36-0, 1,0 g) em THF (5 ml) foi adicionada à solução de reação a -78° C. A solução de reação foi agitada a -78° C por uma hora e a O0 C por 2,5 horas. Uma solução saturada de cloreto de amônio e acetato de etila foram adicionadas à solução de reação, e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente. Depois disso, a camada orgânica foi ^ 15 separada, e camada orgânica resultante foi secada em sulfato de magnésio e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografía de coluna em gel de sílica (solvente de eluição: heptano: acetato de etila = 1:1 -> acetato de etila) para obter 148 mg do composto do título. O valor patenteado do composto é como segue.
ESI - MS; m/z 395 [M+ +Na].
Síntese de ÍZyí6S.9aR)-6-f2,6-dÍfhioropiridin--3-ir>-3-( l-13-metóxi“4-(4- metil-1 H-imidazol-1 -i 1 )benziJ ideno lhexai dropiridor2.1 -cl Γ1.41 oxazin-4-ona
18 mg do composto do título foram obtidos a partir de (R)-2- terc-butoxicarbonilamino-6-(2,6-difluoropiridin-3-il)-6-oxoexanoato de 10
15
20
metila (148 mg) da mesma maneira como no Exemplo 41. Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,44 - 1,63 (m, 2H), 1,68 - 1,81 (m, IH), 1,85 - 1,94 (m, IH),
2,09 - 2,27 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (t, J - 10,0 Hz, IH), 4,07
- 4,15 (m, IH), 4,39 (brd, J = 8,4 Hz, IH), 5,25 (t, J = 5,2 Hz, IH), 6,76 (s, IH), 6,79 (dd, J = 8,0, 3,2 Hz, IH), 6,92 (brs, IH), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,35 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, IH), 7,36 (d, J = 1,6 Hz5 IH), 7,70 (brs, IH), 7,73 (dd, J = 17,2, 8,0 Hz, IH).
Exemplos 43 e 44
Síntese de fZ>4-r(FO-l-(2,6-dÍfluoropiridin-3-iDetil]-2-ri-F3-metóxi-4-f4- metil-1 H-imidazol-1 -iDfenillmetilideno]-morfolin-3-ona e (Z)-4-f(S)-1 -(2,6- diíluoropirídin-3-Íl)etiI1-2-r 1- Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 - iDfenillmetilidenol -morfolin-3 -on
[Fórmula 58]
25
O composto do título racemato foi obtido a partir de 2,6- difluoropiridina, aminoetanol, e 3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l- il)benzaldeído como materiais de partida da mesma maneira como na outra síntese no Exemplo 22. O racemato resultante foi separado por CHIRALPAK® IA fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; fase móvel: hexano: etanol = 6:4) para obter o composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 18 minutos (38,7 mg) e o composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 22 minutos (37,9 mg).
Os valores patenteados do composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 18 minutos (Exemplo 43) são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1.68 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,41 - 3,47 (m, IH), 3,63 - 3,68 (m, IH), 3,85 (s, 3H), 4,22 - 4,28 (m, 2H), 5,77 (q, J = 6,8 Hz, IH),
6,83 (s, IH), 6,87 (dd, J - 8,4, 2,8 Hz, IH), 6,92 (s, IH), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,38 (s, IH), 7,71 (s, IH), 8,00 (dd, J = 16,8,
8.4 Hz, IH).
Os valores patenteados do composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 22 minutos (Exemplo 44) são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1.68 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,41 - 3,47 (m, IH), 3,63
- 3,68 (m, IH), 3,85 (s, 3H), 4,22 - 4,28 (m, 2H), 5,77 (q, J = 6,8 Hz, IH),
6,83 (s, IH), 6,87 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, IH), 6,92 (s, IH), 7,20 (d, J - 8,4 Hz, IH), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,38 (s, IH), 7,71 (s, IH), 8,00 (dd, J - 16,8,
8.4 Hz, IH).
Exemplos 45 e 46
Síntese de fZVfSV4-r(SVl-(2-fluoropiridin-5-ir)etiri-2-ri-r3-metóxi-4-(,4- metil-1 H-imidazol-l-ÍDfenil1metiüdenol-6-metilmorfblin-3-ona e fZVfSV4- TfRV 1 -(2-fluoropiridin-5-ÍDetill-2“IT -r3-mètóxÍ-4-('4-metil-1 H-imidazol-1 - Íl')feniÍlmetilÍdenol-6"metilmorfolÍn-3-ona [Fórmula 59]
Síntese de l-(6-fÍuoropiridin-3-iDetilamina l-(6-Fluoropiridin-3-il)etanona (7,8 g) foi sintetizada a partir
do ácido 6-fluoronxcotínÍco (10 g) da mesma maneira como no Exemplo 22. O composto do título (457 mg) foi obtido a partir de l-(6-fluoropiridin-3- il)etanona (1,09 g). Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3PI), 4,21 (q, J - 6,4 Hz, IH), 6,90 (dd, J = 3,2, 8,4 Hz, IH), 7,84 (m, IH), 8,17 (d, J = 0,8 Hz, IH).
Síntese de (Z)-( SV4-IY S)-1 -( 6-fluoropiridin-3 -inetill-2-Γ 1 -f3-metóxi-4-(4- metil-lH-Ímidazol"l-iDfenil1metilideno1-6-metilmorfolin-3-ona e ÍZV(SV4- F (R)-1 -(6-fluoropiridin~3-Í0etill-2- Γ1 - Γ3 -metóxi-4-f 4-metÍl-1 H-imidazol-1 - infenil]metilidenol-6-metilmorfolin-3-ona A mistura diastereomérica do composto do título (48 mg) foi
obtida como um produto bruto a partir de l-(6-fluoropiridin-3-il)-etÍlamina (457 mg) da mesma maneira como no Exemplo 22, A mistura diasteromérica resultante (45 mg) foi separada por CHIRALPAK® IA fabricada pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; fase móvel: hexano: etanol = 8:2) 15 para obter o composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 57 minutos (20 mg) e o composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 63 minutos (6,8 mg).
O valor patenteado da mistura diastereomérica do composto do título é como segue.
ESI - MS; m/z 437 [M++ H].
Os valores patenteados do composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 57 minutos são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,39 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,62 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 2,30 (d, J -
0,8 Hz, 3H), 2,95 (dd, J = 9,6, 12,8 Hz, IH), 3,26 (dd, J = 2,8, 13,2 Hz, IH),
3,85 (s, 3H), 4,37 (m, IH), 6,15 (q, J - 7,2 Hz, IH), 6,89 (s.lH), 6,93 (s, IH),
6,96 (dd, J - 2,8, 8,4 Hz, IH), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,34 (m, IH), 7,51 (d, J = 1,6 Hz, IH), 7,72 (d, J = 1,2 Hz, IH), 7,77 (m, IH), 8,21 (dd, J = 1,2, 1,2 Hz, IH). 10
Os valores patenteados do composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 63 minutos são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,42 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,61 (d, J - 7,2 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,99 (dd, J = 2,8, 12,4 Hz, IH), 3,40 (dd, J = 10,0, 12,4 Hz, IH), 3,86 (s, 3H), 4,13 (m, IH), 6,17 (q, J = 6,8 Hz, IH), 6,89 (s.lH), 6,94 (s, IH), 6,96 (dd, J =
2,8,8,8 Hz, IH), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,34 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, IH), 7,53 (d, J = 1,6 Hz, IH), 7,73 (d, J = 1,2 Hz, IH), 7,81 (m, IH), 8,22 (d, J = 1,6 Hz, IH).
Exemplos 47 e 48
Síntese de ÍZHSV4"FÍSy l~f2-fluoropiridin-4-il)etill-2-n-[3-metóxi-4-f4- metil-1 H-imidazol-1 -ipfenillmetilideno} -6-metÍlmorfolin-3 -ona e (Z)-(SV 4- IYRV1 -(2-fluoropiridÍn-4-il)etilL2-11 -r3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 - ÍÍ)fenillmetÍlÍdenol-6-metÍlmorfolin-3-ona [Fórmula 60]
15
20
25
O composto do título foi obtido como uma mistura diasteromérica da mesma maneira como no Exemplo 22 de 1 -(2-fluoropiridin- 4-Íl)-etilamina preparado da mesma maneira como no Exemplo 22. O composto foi separado por CHIRALCEL OD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; fase móvel: sistema de etanol- hexano) para obter o composto do título com um tempo de retenção de 23 minutos (Exemplo 47) e o composto do título com um tempo de retenção de
26 minutos (Exemplo 48). Os valores patenteados do composto do título do Exemplo 47 são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 3Η), 1,60 (d, J = 7,2 Hz5 3H), 2,30 (s, 3H),
3,03 (dd, J = 12,4, 9,2 Hz, IH), 3,24 (dd, J = 13,2, 2,8 Hz, IH), 3,86 (s, 3H),
4,34 - 4,42 (m, IH), 6,11 (t, J - 7,2 Hz, IH), 6,89 (brs, IH), 6,90 (s, IH), 6,94 (brs, IH), 7,14 (brd, J = 5,2 Hz, IH), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,35 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, IH), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, IH), 7,73 (d, J = 1,2 Hz, IH), 8,23 (d, J = 5,2 Hz, IH).
Exemplos 49 e 50
Síntese de ÍZVÍSM-ÍYS yi-f5-fluoropÍridin-2-il)etill-241-F3-metóxi-4-í4-
metil-1 H-imidazol-1 -il)fenillmetilideno1-6-metilmorfolin-3-ona e (Z)-(SV4-
F(R)-l“f5-fluoropiridin~2-il)etil1-2-Fl-í3-metóxi-4-f4~metil-lH-imidazol-l-
iDfenÍllmetilidenol-6-metilmorfolin-3-ona
[Fórmula 61]
O
10
15
20
25
Síntese de l-(5-fluoropiridin-2-iOetanona
Iodeto de cobre (811 mg), 1-etoxiviniltri-n-butilestanho (19,2 ml), e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (1 g) foram adicionados a uma solução de 2-bromo-5-fluoropiridina (5 g) em acetonitrila (250 ml), e a solução de reação foi aquecida e agitada em uma atmosfera de nitrogênio a 100° C por duas horas. A solução de reação foi retomada até a temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetona (120 ml), e (lS)-(+)-10-ácido canforsulfônico (9,9 g) foi adicionado à solução de reação. Depois de confirmar a produção do produto alvo pela cromatografía de camada fina, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com um éter e neutralizado com carbonato de potássio. Água foi adicionado à solução de reação, e a solução orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, e o resíduo foi purificado pela cromatografía de coluna em gel de sílica (carreador: Chromatorex; solvente de eluição: hexano- acetato de etila) para obter 3,55 g do composto do título. Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
2,71 (s, 3H), 7,51 (m, IH), 8,11 (ddd, J - 0,4, 4,8, 8,8 Hz, IH), 8,51 (d, J = 2,8 Hz, IH).
Síntese de l-(5-fluoropiridin-2-Íl)etilamina O composto do título (483 mg) foi obtido a partir de l-(5-
fluoropirídin-2-il)etanona (525 mg) da mesma maneira como no Exemplo 22. Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,42 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 4,18 (q, J = 6,4 Hz, IH), 7,30 - 7,37 (m, 2H), 8,41 (d, J = 2,4 Hz, IH).
Síntese de (Zy(Sy4~rfSy l-(5-fhioropiridin-2-i0etÍ11-2-f l-r3-metóxi-4-(4- metil-1 H-imidazol-1 -il)fenillmetilidenol-6-metilmorfolin-3-ona e (Z)-(S)-4- [YRy 1 -í5-fluoropiridin-2-irietiH“2-r 1-Γ3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 - iOfeniHmetilÍdeno]"6-metilrnorfolin-3-ona A mistura diastereomérica do composto do título (248 mg) foi
obtida como um produto bruto a partir de l-(5-fluoropiridm-2-il)-etÍlamina (483 mg) da mesma maneira como no Exemplo 22. A mistura diasteromérica resultante (30 mg) foi separado por CHIRALPAK® OD-H fabricada pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; fase móvel: hexano: etanol = 25 8:2) e CHIRALPAK® AD-H fabricada pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; fase móvel: etanol) para obter o composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 23 minutos (1,7 mg) e o composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 27 minutos (3,9 mg). 10
15
'20
25
O valor patenteado da mistura diastereomérica do composto do título é como segue.
ESI - MS; m/z 437 [M++ H].
Os valores patenteados do composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 23 minutos são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,37 (d, J = 6,4 Hz5 3H), 1,61 (d, J = 7,2 Hz5 3H), 2,29 (s, 3H),
3,17 (dd, J = 1,2, 13,2 Hz, IH), 3,52 (dd, J - 2,8, 13,2 Hz, IH), 3,84 (s, 3H),
4,37 (m, IH), 6,06 (q, J = 6,4 Hz, IH), 6,84 (s.lH), 6,92 (s, IH), 7,20 (d, J =
8,4 Hz5 IH), 7,32 (m, IH), 7,37 - 7,40 (m, 2H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, IH), 7,71 (d, J = 1,2 Hz, IH), 8,42 (dd, J = 1,2, 1,2 Hz, IH).
Os valores patenteados do composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 27 minutos são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,43 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,60 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H),
3,43 - 3,56 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,17 (m, IH), 6,02 (q, J - 6,8 Hz, IH), 6,83 (s.lH), 6,93 (s, IH), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,32 (d,lH), 7,36 - 7,43 (m, 2H), 7,53 (d, J = 1,6 Hz, IH), 7,71 (d, J = 1,2 Hz5 IH), 8,41 (d, J = 1,6 Hz, IH).
Exemplo 51
Síntese de (fZV(SV4-r(SVl“(,2-cloropiridin-4-il)etill-2-ri-[3-metóxi"4"('4- metil-1 H-ÍmÍdazol-1 -il)fenil]metÍíideno1-6-metilmorfolin-3-ona [Fórmula 62]
C!
Síntese de l-f2-cloropiridin-4-il')etanona
O composto do título (7,18 g) foi obtido a partir do ácido 2- cloroisonicotínico (8,5 g) da mesma maneira como no Exemplo 22. Os valores patenteados do composto são como segue. 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
2,63 (s, 3H), 7,66 (m, IH), 7,77 (m, IH), 8,59 (m, IH).
Síntese de (R)-1 -(2-cloropiridin-4-il)etanol
Uma solução de 1-(2-cloropiridin-4-il)etanona (7,18 g) em tetraidrofurano (10 ml) foi adicionada às gotas a uma solução de (+)-DIP- cloreto (19,2 g) em tetraidrofurano (340 ml) a -20° C, e a solução de reação foi agitada na mesma temperatura durante a noite. A solução de reação foi retomada até a temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com um éter, dietanolamina (12,1 g) foi adicionada ao díluente, e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por quatro horas. A matéria insolúvel foi separada pela fíltração através de celite, e o líquido precursor foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografía de coluna em gel de sílica (carreador: Chromatorex, solvente de eluição: heptano-acetato de etila) para obter o composto do título (3,84 g). Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,50 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 4,90 (m, IH), 7,21 (m, IH), 7,36 (m, IH), 8,34 (dd, J = 0,4,5,2 Hz, IH).
Síntese de 4-(YSVl-azidoetiD-2-cloropiridina
Azido de difenilfosforila (6,57 ml) foi adicionado a uma solução de (R)-l-(2-cloropiridÍn-4-il)etanol em tolueno (50 ml) em uma atmosfera de nitrogênio, e a solução de reação foi coletada a O0 C. DBU (4,52 ml) foi adicionado à solução de reação, que foi depois aquecida até a
r
temperatura ambiente e agitada durante a noite. Agua e um éter foram adicionados à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, e o resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (carreador: Chromatorex; solvente de eluição: hexano-acetato de etila) para obter o composto do título (4,44 g). Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,55 (d, J - 6,8 Hz5 3H), 4,62 (d, J - 6,8 Hz5 IH), 7,18 (m, IH), 7,30 (m, IH), 8,39 (dd, J = 0,4,5,2 Hz5 IH).
Síntese de (S)-l-f2-cloropiridÍn-4-il)etilamina
Trifenilfosfma (9,56 g) foi adicionada a uma solução de 4- ((S)-l-azidoetil)-2-cloropiridina (4,44 g) em tetraidrofurano-água (4:1, 50 ml), e a solução de reação foi aquecida e agitada a 60° C por duas horas. A 10 solução de reação foi retomada até a temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Clorofórmio e ácido clorídrico 5 N foram adicionados ao resíduo, e a camada aquosa foi separada. A camada aquosa foi feita básica com hidróxido de sódio 5 N. Clorofórmio foi adicionado à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi 15 secada em sulfato de magnésio, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o composto do título (2,24 g). Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 4,12 (d, J - 6,8 Hz, IH), 7,36 (m, IH), 7,30 (m, IH), 8,31 (d, J = 5,2 Hz, IH).
Síntese de fZ)-(S)-4-f(S)-l-(,2-cloropiridin-4-il)etill-2-[T-r3-metóxi-4-(4- metil-lH-imidazol-l-il)fenil1metilideno1-6-metilmorfolin-3-ona
O composto do título contendo um isômero geométrico (518 mg) foi obtido a partir de (S)-I-(2-cloropiridin-4-il)etilamina (1,25 g) da 25 mesma maneira como no Exemplos 18 e 19. A mistura resultante (54 mg) foi separado por CHIRALPAK® IA fabricada pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; fase móvel: hexano: etanol = 7:3) para obter o composto do título com um tempo de retenção de 38 minutos (6,5 mg). Os valores patenteados do composto são como segue. Os valores patenteados do composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 38 minutos são como segue.
ESI - MS; m/z 453 [M++H].
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,42 (d, J = 6,8 Hzj 3H), 1,59 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,30 (d, J -
0,8 Hzj 3H), 3,02 (dd, J = 9,6, 12,8 Hz, IH), 3,23 (dd, J = 2,4, 13,2 Hz, IH),
3,85 (s, 3H), 4,36 (m, IH), 6,07 (q, J = 7,2 Hz, IH), 6,90(s.lH), 6,94 (dd, J =
1,2,1,2 Hz, IH), 7,17 (m, IH), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,28 (m, IH), 7,36 (m, IH), 7,52 (d, J - 1,2 Hz, IH), 7,73 (d, J = 1,2 Hz, IH), 8,39 (dd, J = 0,8, 5,2 Hz, IH).
Exemplo 52
Síntese de (ZWSV4-r(SVl-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-iDetil]“2-ri-r3-metóxi- 4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -infenillmetilidenol-6-metilmorfolÍn-3-ona [Fórmula 63]
Cl
Síntese de ácido 2-cloro-3-fluoroisonicotínico
O composto do título (6,34 g) foi obtido a partir de 2-cloro-3- fluoropiridina (5 g) da mesma maneira como no Exemplo 22. Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN(DMSO^6) δ (ppm):
7,78 (dd, J = 4,8, 4,8 Hz, IH), 8,27 (d, J = 4,8 Hz, IH).
Síntese de (S>l-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-iDetilamÍna
O composto do título (3,13 g) foi obtido a partir do ácido 2- cloro-3-fluoroÍsonicotínico (6,34 g) da mesma maneira como no Exemplo 51. Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 4,45 (q, J = 6,8 Hz, IH), 7,40 (ddd, J = 0,4, 4,8, 4,8 Hz, I Η), 8,18 (d, J = 4,8 Hz, I Η).
Síntese de fZyfSV4-FfSVl-(2-cloro-3-fhioropiridin-4-il)etií]-2-ri-[3-metóxi- 4-(4-metil-lH-imidazol-l-ÍÍ')fenillmetilideno]-6-metilmorfolin-3"Ona
O composto do título contendo um isômero geométrico (623 5 mg) foi obtido a partir de (S)-l-(2-cloro-3-fluoropÍridin-4-il)etilamina (1,2 g) da mesma maneira como no Exemplos 18 e 19. A mistura resultante (14 mg) foi separada por CHIRALPAK® IA fabricada pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; fase móvel: hexano: etanol = 1:1) para obter o composto do título com um tempo de retenção de 24 minutos (9,5 mg). Os 10 valores patenteados do composto são como segue.
ESI-MS; m/z471 [M++H].
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,46 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,67 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H),
3,23 (dd, J = 9,6, 12,4 Hz, IH), 3,41 (dd, J = 2,4, 12,8 Hz, IH), 3,85 (s, 3H), 15 4,38 (m, IH), 5,87 (q, J = 7,2 Hz, IH), 6,83 (s, IH), 6,93 (s, IH), 7,20 (d, J =
8,4 Hz, IH), 7,30 - 7,33 (m, 2H), 7,50 (d, J = 1,2 Hz, IH), 7,72 (s, IH), 8,23 (d, J = 5,2 Hz, IH).
Exemplo 53
Síntese de fZyfS>4-rfSM-f2,6-difluoropiridin-4-iltetil1-2-ri-[3-metóxi-4-f4- ►20 metil-lH-imidazol-l-il)fenillmetilidenol-6~metilmorfolin-3"Ona
[Fórmula 64]
O composto do título foi obtido da mesma maneira como nos Exemplos 18 e 19 a partir de (S)-l-(2,6-difluoropirídin-4-il)etilamÍna obtido da mesma maneira como no Exemplo 51. ESI - MS; m/z 455 [M++ H].
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,44 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,61 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H),
3,09 (dd, J - 9,2, 12,8 Hz, IH), 3,27 (dd, J = 2,4, 12,8 Hz, IH), 3,86 (s, 3H), 4,34 - 4,44 (m, IH), 6,09 (q, J - 7,2 Hz, IH), 6,78 (s, 2H), 6,90 (s, IH), 6,94 (s, IH), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,52 (s, IH), 7,72 (s, IH).
Exemplo 54
Síntese de (,Zy4-ríSyi-('2-cloropÍrÍdin“4-iDetil1-241-r3-metóxi-4-í4-metil- lH-imidazol-l“il)fenillmetilidenol-6.6-dÍmetilmorfolin-3-ona
[Fórmula 65]
Síntese de 4-[(S)-l-('2-cloropirÍdín-4"il)etill-6,6-dimetilmorfolina-2,3-díona
Percloreto de lítio (10,2 g) foi adicionado a uma solução de (S)-l-(2-cloropiridin~4-Íl)etÍlamina obtido no Exemplo 51 (1 g) em um éter (18,5 ml), e a solução de reação foi agitada por cinco minutos. Óxído de isobutileno (1,7 ml) foi adicionado à solução de reação, que foi depois agitada durante a noite. Uma solução 5 N de hidróxido de sódio foi adicionada à solução de reação a O0 C, seguida pela extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Diclorometano (20 ml) e piridina (20 ml) foram adicionados ao resíduo, e a solução de reação foi coletada a O0 C. Cloreto de oxalila (669 μΐ) foi adicionado à solução de reação, que foi depois agitada a O0 C por uma hora e na temperatura ambiente por uma hora. Cloreto de oxalila (0,4 ml) foi adicionado à solução de reação, que foi ainda agitada por uma hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Água e acetato de etila foram adicionados ao resíduo, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, e o resíduo foi purificado pela cromatografía de coluna em gel de sílica (Chromatorex; solvente de eluição: heptano-acetato. de etila) para obter o composto do título (1,07 g). Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1.31 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,59 (d, J = 7,2 Hz5 3H), 3,05 (d, J = 13,6,1H), 3,35 (d, J = 14,0 Hz, IH), 5,97 (q, J = 7,2 Hz, IH), 7,21 (ddd, J - 0,8, 1,2, 5,2 Hz, IH), 7,30 (dd, J = 0,8, 0,8 Hz, IH), 8,42 (d, J = 5,2 Hz, IH). Síntese de fZy4-r(Syi-(2-cloropirÍdm-4-i0etil1-2-[l-[3-metóxi-4-(4-metil- lH-ÍmÍdazol-l-il)fenillmetilidenol-6,6-dimetÍlmorfolin-3-ona
O composto do título contendo um isômero geométrico (1,33 g) foi obtido a partir de 4-[(S)-l-(2-cloropirídÍn-4-il)etil]-6,6- dÍmetilmorfolina-2,3-diona (1,07 g) da mesma maneira como nos Exemplos 18 e 19. A mistura resultante (56 mg) foi separado por CHIRALPAK® IA fabricada pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; fase móvel: hexano: etanol = 7:3) para obter o composto do título com um tempo de retenção de 36 minutos (13 mg). Os valores patenteados do composto são como segue.
ESI-MS; m/z 467 [M++H].
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1.31 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,95 (d, J = 12,8 Hz, IH), 3,29 (d, J = 12,8 Hz, IH), 3,86 (s, 3H), 6,13 (q, J - 7,2 Hz, IH), 6,93 (dd, J = 1,2, 1,2 Hz, IH), 6,94 (s, IH), 7,20 - 7,23 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 0,8, 0,8 Hz, IH), 7,35 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, IH), 7,53 (d, J - 1,6 Hz, IH), 7,72 (d, J = 1,2 Hz, IH), 8,40 (d, J = 4,8 Hz, IH).
Exemplo 55
Síntese de fZy4-líSyi-f2.6-difluoropiridin-3-iDetil1-2-ri~r3-metóxÍ-4-í4- metil-1 H-imidazol-1 -iDfeniHmetilidenol-6,6-dirnetilmorfolin-3-ona
[Fórmula 66] Síntese de fSM-f2,6~difluoropiridin-3-il)etilamina
O composto do título (9,36 g) foi obtido a partir de 2,6- difluoropiridina (15 g) da mesma maneira como no Exemplo 52. Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,40 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 4,37 (q, J = 6,8 Hz, IH), 6,81 (dd, J =
2,8, 8,0 Hz, IH), 8,02 (dd, J - 8,0, 8,0 Hz, IH).
Síntese de ÍZV4-rfSyi-f2,6-difluoropiridm-3-iDetill-2-ri-r3-metóxi-4-(4- metil-1 H-imidazol-1 -il)fcniHrnetilideno|-6,6-dimetilmorfolin-3-ona O composto do título contendo um isômero geométrico (422
mg) foi obtido a partir de (S)-l-(2,6-difluoropiridin-3-Íl)etilamina (500 mg) da mesma maneira como nos Exemplos 18 e 19. A mistura resultante (10 mg) foi separado por CHIRALPAK® IA fabricada pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; fase móvel: hexano: etanol = 7:3) para obter o 15 composto do título com um tempo de retenção de 28 minutos (6,8 mg). Os valores patenteados do composto são como segue.
ESI - MS; m/z 469 [M++ H].
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,35 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,65 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,30 (d, J - 0,8 Hz, 3H), 3,20 (d, J = 12,8 Hz, IH), 3,43 (d, J = 12,4 Hz, IH), 3,84 (s, 3H),
5,86 (q, I = 7,2 Hz5 IH), 6,86 (s, IH), 6,88 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, IH), 6,92 (m, IH), 7,19 (d, J = 8,4 Hz5 IH), 7,31 (dd, J - 2,0, 8,4 Hz, IH), 7,51 (d, J = 1,6 Hz, IH), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, IH), 8,01 (dd, J = 8,0, 9,2 Hz, IH).
Exemplo 56
Síntese de (Zy4-f(SVl-(6-fluoropiridin-3-iDetil1-2-ri-r3-metóxi"4“(4-metil-
lH-imidazol-l-il)fenil1metilideno1-6,6-dimetilmorfolin-3-ona [Fórmula 67]
Síntese de (S )-1 -(6~fluoropiridin-3-iPetiIamina
0 composto do título (3,95 g) foi obtido a partir de ácido 6- fluoronicotínico (10 g) da mesma maneira como no Exemplo 52. Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 4,21 (q, J = 6,4 Hz, IH), 6,90 (dd, J =
3,2, 8,4 Hz5 IH), 7,84 (m, IH), 8,17 (d, J - 0,8 Hz, IH).
Síntese de ÍZ)-4-[(SV l-(6-fluoropiridin-3-il)etiI1-2-ri-[3-metóxi"4“f4"metil- lH-imidazol-1 -il)fenillmetilideno1-6,6-dimetilmorfolin-3-ona
O composto do título contendo um isômero geométrico (1,02 g) foi obtido a partir de (S)“l-(6-fluoropiridin-3-il)etilamina (500 mg) da mesma maneira como nos Exemplos 18 e 19. A mistura resultante (1,01 g) foi recristalizada a partir de acetato de etila/éter para obter o composto do título 15 opticamente ativo (120 mg). Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,23 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,61 (d, J = 7,2 Hz, IH), 2,30 (s, 3H), 2,92 (d, J = 12,8 Hz, IH), 3,32 (d, J = 12,4 Hz, IH), 3,85 (s, 3H), 6,21 (q, J = 7,2 Hz5 IH), 6,92 - 6,97 (m, 3H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,33 (dd, J = 0,8, 8,0 Hz, IH), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, IH), 7,71 (d, J = 0,8 Hz, IH), 7,81 (m, IH), 8,22 (s, IH).
Exemplo 57
Síntese de (Z)-A-K SV1 -(6-cloropiridin-3-il)etill-2- Γ1 - Γ3 -metóxj-4-(4-metÍl- lH-imidazol-l-Íl)fenil]metilideno1"6,6-dÍmetilmorfolin-3-ona
[Fórmula 68] Síntese de (Syi-(6“cloropiridin-3-il)etÍlamina
O composto do título (7,04 g) foí obtido a partir de ácido 6- cloronicotínico (13 g) da mesma maneira como no Exemplo 52. Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,39 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 4,19 (q, J - 6,4 Hz5 IH), 7,29 (d, J =
8,0 Hz, IH), 7,70 (dd, J = 2,4, 8,0 Hz, IH), 8,36 (d, J = 2,4 Hz, IH).
Síntese de (Z)-4-[fSVl-í6-cloropirÍdÍn-3-iDetil]“241-r3-metóxi-4-(4-metil-
1 H-imidazol-l-iDfeníllmetilidenol-6.6-dimetilmorfolin-3-ona O composto do título contendo um isômero geométrico foi
obtido a partir de (S)-l-(6-cloropÍrÍdÍn-3-il)etilamina (600 mg) da mesma maneira como nos Exemplos 18 e 19, e agitado em uma solução de ácido trifluoroacético/clorofórmio/ácido clorídrico 4 N (5/5/2) em acetato de etila por quatro horas para isomerizar o isômero E para o isômero Z. A solução de 15 reação foi neutralizada com uma solução 5 N NaOH, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografía de coluna em gel de sílica (Chromatorex NH; heptano/acetato de etila -> acetato de etila/metanol) para obter o composto do título (251 mg). 20 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,24 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,60 (d, J = 7,2 Hz, IH), 2,30 (s, 3H), 2,92 (d, J = 12,4 Hz, IH), 3,30 (d, J = 12,4 Hz, IH), 3,85 (s, 3H), 6,19 (q, J = 7,2 Hz, IH), 6,92 (s.lH), 6,93 (d, J - 3,2 Hz, IH), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,32 - 7,36 (m, 2H), 7,52 (s, IH), 7,68 (dd, J - 2,4, 8,4 Hz, IH), 7,71 (d, J = 0,8 Hz5 IH), 8,40 (d, J = 2,4 Hz, IH).
Exemplo 58 Síntese de fZV44(S)-l-f2,3-difluoropiridin-4-ir)etil1-2-n-r3-metóxi-4-f4- metil-1 H-imidazol-1 -iDfenil]metÍlideno1-6,6"dimetilmorfoIin-3~ona [Fórmula 69]
Síntese de (\S)-l-(2.3-difluoropiridin-4"il)etilamma
O composto do título (7,09 g) foi obtido a partir de ácido 2,3- difluoroisonicotínico (16,6 g) que é um composto conhecido (ver The Journal of Organic Chemistry, 2005, vol. 70, p. 3039-3045) da mesma maneira como no Exemplo 52. Os valores patenteados do composto são como segue. 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,42 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 4,49 (q, J = 6,4 Hz, IH), 7,32 (dd, J =
4,8, 4,8 Hz, IH), 7,93 (d, J = 4,8 Hz, IH).
Síntese de (ZV4-r(S)-l-(2,3-difluoropiridin-4-il)etil1-2-[l-r3-metóxi-4-('4- metil-1 H-imidazol- l-il)fenil]metÍlÍdenol-6,6-dimetilmorfolin-3 -ona
O composto do título contendo um isômero geométrico foi obtido a partir de (S)-l-(2,3-difluoropiridin-4-il)etilamÍna (1 g) da mesma maneira como nos Exemplos 18 e 19, e isomerizado da mesma maneira como no Exemplo 57 para obter o composto do título (830 mg). Os valores patenteados do composto são como segue.
ESI-MS; m/z 469 [M++ H].
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,37 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,65 (d, J - 7,2 Hz, IH), 2,30 (s, 3H), 3,18 (d, J = 12,4 Hz, IH), 3,42 (d, J = 12,4 Hz, IH), 3,85 (s, 3H), 6,04 (q, J = 7,2 Hz, IH), 6,88 (s.lH), 6,93 (s, IH), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,23 -
7,33 (m, 2H), 7,51 (s, IH), 7,71 (s, IH), 8,00 (d, J = 3,2 Hz, IH).
Exemplo 59
Síntese de (Z)-4-[fSVl-f5-fluoroniridin-2-iDetill-2-ri-r3-metóxÍ-4-(4-metÍl- lH-imidazol-l~ü)fenil]metilideno]-6'6-dimetilmorfolin-3-ona [Fórmula 70]
Síntese de ('SVl-(5-fluoropÍridin-2-il')etilamina
O composto do título (1,23 g) foi obtido a partir de l-(5- fluoropiridin-2-Íl)etanona descrito no Exemplo 49 (3,05 g) da mesma maneira como no Exemplo 52. Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,42 (d, J = 6,4 Hz5 3H), 4,17 (q, J = 6,4 Hz, IH), 7,30 - 7,39 (m, IH), 8,40 (d, J - 2,4 Hz, IH).
Síntese de (Z)-4-rfSM-(5-fluoropiridin-2-il)etilT2-[l-[3-metóxi-4-(4-metil- lH-imidazol-l-il)fenil1metilideno1-6,6-dimetilmorfolin-3"Ona
O composto do título contendo um isômero geométrico foi obtido a partir de (S)-l-(5-fluoropiridin-2-il)etilamina (700 mg) da mesma maneira como nos Exemplos 18 e 19, e isomerizado da mesma maneira como no Exemplo 57 para obter o composto do título (640 mg). Os valores patenteados do composto são como segue.
ESI-MS; m/z451 [M++H].
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,16 (s, 3H), 1,46 (s5 3H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, IH), 2,29 (s, 3H), 3,34 (d, J = 12,8 Hz, IH), 3,47 (d, J - 12,8 Hz, IH), 3,84 (s, 3H), 6,10 (q, J = 7,2 Hz, IH), 6,86 (s. IH), 6,92 (dd, J - 1,2, 1,2 Hz, IH), 7,19 (d, J - 8,4 Hz5 IH), 7,31 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, IH), 7,36 - 7,46 (m, 2H), 7,53 (d, J = 2,8 Hz5 IH), 7,70 (m, IH), 8,41 (d, J = 2,8 Hz, IH).
Exemplo 60
Síntese de (ZV4-[(Syi-(5-cloropiridin-2-il)etil1-2-ri-[3-metóxi-4-('4-metil- lH-imidazol-l-il)feninmetilideno1-6'6-dÍmetÍlmorfolin"3-ona Ί
[Fórmula 71]
Síntese de (S)"l-í5-cloropiridin-2-il)etilamÍna
O composto do título (2,72 g) foí obtido a partir de l-(5- cloropiridin-2-il)etanona descrito no Exemplo 20 (4,29 g) da mesma maneira como no Exemplo 52. Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,42 (d, J = 6,4 Hz5 3H), 4,17 (q, J - 6,4 Hz5 IH), 7,30 - 7,39 (m, IH), 8,40 (d, J - 2,4 Hz, IH).
Síntese de (Z)-4- Γ ÍSV1 -(5-cloropiridin~2-il)etill -241 - r3-metóxí-4-f' 4-metil- 1 H-imidazol-1 -Íl)fenillmetilidenol-6,6-dimetilmorfolin-3 -ona
O composto do título contendo um isômero geométrico foi obtido a partir de (S)-l-(5-cloropiridin-2-il)etilamina (1 g) da mesma maneira como nos Exemplos 18 e 19, e isomerizado da mesma maneira como no Exemplo 57 para obter o composto do título (310 mg). Os valores patenteados do composto são como segue.
ESI - MS; m/z 467 [M++ H].
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,19 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, IH), 2,29 (s, 3H), 3,35 (d, J = 12,8 Hz, IH), 3,48 (d, J = 12,8 Hz, IH), 3,84 (s, 3H), 6,08 (q, J = 6,8 Hz, IH), 6,86 (s.lH), 6,92 (s, IH), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,53 (s, IH), 7,66 (dd, J = 1,6,8,4,1H), 7,70 (s, IH), 8,51 (d, J = 2,0 Hz, IH).
Os compostos nas Tabelas 1-1 e 1-2 foram obtidos da mesma
maneira.
[Tabela 1-1] ο
Exemplo E1 DATA: MS m/z Nota 6 1 AS M+ + H : 4 3 7 Composto (ESI) opticamente ativo 6 2 M++H: 4 1 9 Composto (ESI) opticamente ativo [Tabela 1 -2] O Exemplo B1 DATA: MS a/z Nota 6 3 M++H : 4 5 5 Composto (ESI) opticamente ativo 6 4 M++ H: 4 55 Composto (ESI) opticamente ativo Exemplo 65 Síntese de fZVrS)-4-('4-fluorobenzil)-2-H-r3"fluoro-4-f4-metÍl-lH-imidazol- l-iDfenÍllmetilidenol-6-metilmorfòlin-3-ona [Fórmula 72] O
9,06 mg do composto do título foram obtidos a partir de (S)-4- (4-fluorobenzil.)-2"hidróxi-6-metilmorfolin-3-ona, cloreto de tionila, trifenilfosfma, e 3-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 5.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,26 (dd, J = 12,8, 3,2
Hz, IH), 3,43 (dd, J = 12,8, 9,6 Hz, IH), 4,32 - 4,40 (m, IH), 4,62 (d, J = 14,4 Hz, IH), 4,73 (d, J = 14,4 Hz, IH), 6,87 (s, IH), 7,01 - 7,09 (m, 3H), 7,27 -
7,35 (m, 3H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,77 (d, J = 12,8 Hz, IH), 7,96 (s, IH). Exemplo 66
Síntese de (zy2-ri-[3-fluoro-4-f4-metil-lH-imidazol-l-ir)feniri-metilideno]- 4-r(S>M4-trifluorofenil)etil1"6t6-dimetilmorfòlm“3"Ona [Fórmula 73]
31,55 mg do composto do título foram obtidos a partir de 4- [(S)- l-(4-fluorofenil)etil]-2-hidróxi“6,6-dimetilmorfolin-3-ona, cloreto de tionila, trifenilfosfina, e 3-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol-l-Íl)-benzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 7.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,20 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,55 (d, J - 6,8 Hz, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,90 (d, J = 12,8 Hz, IH), 3,24 (d, J = 12,8 Hz, IH), 6,16 (q, J = 6,8 Hz, IH), 6,87 (s, IH), 7,00 (s, IH), 7,04 - 7,08 (m, 2H), 7,28 - 7,36 (m, 3H), 7,47 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, IH), 7,74 (dd, J - 12,8, 1,6 Hz, IH), 7,85 (s, IH). Exemplo 67
Síntese de (Z)-4-f 4-fluorobenzil>2- í 1 - r3-fluoro-4-f 4-metil-1 H-imidazol-1 - il)fenil1metilideno]-6,6-dimetila morfolin-3-ona [Fórmula 74] O
44,7 mg do composto do título foram obtidos a partir de 4~(4~ fluorobenzÍl)-2-hidróxi~6,6-dimetilmorfolÍn-3-ona, cloreto de tionila, trifenilfosfma, e 3-fluoro-4-(4-metil-l H-imidazol-1-il)benzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 7.
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm):
1,39 (s, 6H), 2,57 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,89 (s, IH), 7,03 - 7,08 (m, 2H), 7,13 (s, IH), 7,29 - 7,33 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 8,0,
8,0 Hz, IH), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,82 (d, J = 12,8 Hz, IH), 8,70 (s, IH). Exemplo 68
Síntese de (ZV4-í(SVcroman-4-ill-2-ri-r3-fluoro-4-r4-metil-lH-imidazol-l- il)fenillmetilidenol-6,6-dimetilmorfolÍn-3-ona [Fórmula 75]
25,4 mg do composto do título foram obtidos a partir de 4- [(S)-croman-4-il]-2-hidróxi-6,6-dimetilmorfolin-3-ona, brometo de trifenilfosfônio, e 3-fluoro-4-(4-metÍl-l H-imidazol-1-il)benzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 12.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,43 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 2,14-2,21 (m, 2H), 2,34 (s, 3H),
3,12 (d, J = 13,2 Hz, IH), 3,19 (d, J = 13,2 Hz5 IH), 4,23 - 4,33 (m, 2H), 6,11 (t, J = 7,2 Hz, IH), 6,86 - 6,95 (m, 3H), 7,01 (s, IH), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, IH),
7,20 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,32 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,76 (dd, J = 12,8, 1,2 Hz, IH), 7,82 (s, IH). Exemplos 69 e 70
Síntese de (ZWS>4-rfSycroman-4-ill-2-ri43-fluoro^-(4-metil-lH-imidazol- l-iDfenil1metilideno]-6-metilmorfolin-3"Ona e (Z)-(RV44(Sycroman-4-iri-2- n-r3-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol-l-iÍ)fenill-metÍlÍdenol-6-metilmorfolin-
mistura diastereomérica a partir de 4-[(S)-croman-4“il]-2-hidróxi-6“ metilmorfolin-3-ona, brometo de trifenilfosfônio, e 3-fluoro-4-(4-metil-lH- 10 imidazol-l-ií)benzaldeído como materiais de partida da mesma maneira como nos Exemplos 12, 13, e 14. A mistura foi separado por CHIRALPAK® AD-H fabricada pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; fase móvel: etanol 100 %) para obter o composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 20 minutos (> 99 % de) e o composto do título 15 opticamente ativo com um tempo de retenção de 24 minutos (> 99 % de).
ativo com um tempo de retenção de 20 minutos (Exemplo 69) são como segue.
3-ona
[Fórmula 76]
66,4 mg do composto do título foram obtidos como uma
Os valores patenteados do composto do título opticamente
20
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,43 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,14 - 2,24 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,12
- 3,15 (m, 2H), 4,24 - 4,38 (m, 3H), 6,05 (dd, J = 8,8, 6,4 Hz, IH), 6,86 - 6,89 (m, 2H), 6,93 (t, J - 7,2 Hz, IH), 7,01 - 7,07 (m, 2H), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, IH),
7,33 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,78 (d, J = 12,8 Hz, IH),
7,87 (s, IH).
25
Os valores patenteados do composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 24 minutos (Exemplo 70) são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,42 (d, J - 6,0 Hz, 3H), 2,14 - 2,20 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 3,10 (dd, J = 12,8, 2,4 Hz, IH), 3,32 (dd, J = 12,8, 10,0 Hz, IH), 4,24 - 4,37 (m, 3H), 6,13 (t, J - 8,4 Hz, IH), 6,86 - 6,94 (m, 3H), 7,02 - 7,07 (m, 2H), 7,20 (t, J = 8,4 Hz, IH), 7,33 (t, J = 8,4 Hz, IH), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,78 (dd, J = 12,8, 1,2 Hz, IH), 7,89 (s, IH).
Exemplo 71
Síntese de (ZV('SV4-(6-cloropiridin-2-ilmetilV2-ri-r3-fluoro-4-(,4-metil-lH- imidazol-1 -iD fenill meti 1 i denol - 6-meti Imor folin-3 -ona
[Fórmula 77]
O
24,3 mg do composto do título foram obtidos a partir de (S)-4- (6-cloropiridin-2-ilmetil)-2-hidróxi-6-metilmorfolin-3-ona, cloreto de tionila, trifenilfosfma, e 3-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol- l-il)-benzaldeído da mesma maneira como no Exemplo 15.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,48 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,59 (dd, J = 12,8, 2,8 Hz, IH), 3,68 (dd, J = 12,8, 9,6 Hz, IH), 4,43 - 4,47 (m, IH), 4,73 (d, J = 14,8 Hz, IH), 4,78 (d, J = 14,8 Hz, IH), 6,82 (s, IH), 7,00 (s, IH), 7,26 - 7,33 (m, 3H), 7,47 (dd, J = 8,4, 1,6 Hzj IH), 7,66 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, IH), 7,75 (dd, J = 12,8, 1,6 Hz, IH), 7,80 (s, IH).
Exemplo 72
Síntese de ('ZV(,SV4-r('SVl-í6-cloropiridÍn-3-il)etil1-2“íl-F3-fluoro-4-(4-metil- 1 H-imidazol-1 -iDfenillmetilidenol ~6-metilmorfolin-3-ona [Fórmula 78]
O composto do título (11,6 mg) foi obtido a partir de 3-fluoro- 4-(4-metil-l H-imidazol-l“il)benzaldeído como um material de partida da mesma maneira como nos Exemplos 18 e 19.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,62 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,31 (s, 3H),
2,95 (dd, J = 12,8, 9,2 Hz, IH), 3,28 (dd, J = 12,8, 2,8 Hz, IH), 4,35 - 4,41 (m, IH), 6,12 (q, J = 7,2 Hz, IH), 6,85 (s, IH), 6,99 (s, IH), 7,31 (t, J = 8,4 Hz, IH), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,46 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, IH), 7,63 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, IH), 7,72 (dd, J = 13,2, 2,0 Hz, IH), 7,74 (s, IH), 8,38 (d, J = 2,4 Hz5 IH).
Exemplo 73
Síntese de (ZyíSy4-rfSyi"f2.6-difluoropiridin-3-iDetil1-2“ri-r3-fluoro-4-(4- metil-1 H-imidazol- l-iDfenií1metilideno]-6-metilmorfolin-3-ona [Fórmula 79]
O composto do título (11,2 mg) foi obtido a partir de 3-fluoro- 4-(4-metil-l H-imidazol- l-Íl)benzaldeído como um material de partida da mesma maneira como na outra síntese no Exemplo 22.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,45 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,67 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H),
3,22 (dd, J - 12,8, 5,2 Hz, IH), 3,44 (dd, J = 12,8, 3,2 Hz, IH), 4,34 - 4,42 (m, IH), 5,73 (q, J = 6,8 Hz, IH), 6,76 (s, IH), 6,87 (dd, J = 8,0, 3,2 Hz, IH), 6,97 (s, I Η), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,70 (d, J -
11,2 Hz5 IH), 7,75 (s, IH), 7,99 (dd, J - 16,0, 8,0 Hz5 IH).
Exemplo 74
Síntese de (Z)-(SV2-ri43-fhioro-4-(4-metÍl-lH-imidazol-l-ir)fenill-
metilidenol-4“r('lR,2RV2-hidróxi-l-r3'4,5-trifluorofenil)propill-6-metil-
morfolin-3-ona
[Fórmula 80]
Síntese de 3-fluoro-4-(4-metil-lH"Ímidazol-l-i0benzaldeído
A uma solução de 3,4-dÍfluorobenzaldeído (40,0 g) em DMF 10 (533 ml), 4-metilimidazol (46,4 g) e carbonato de potássio (78,0 g) foram adicionados na temperatura ambiente, e a solução de reação foi agitada a 90° C por seis horas. A solução de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente. Acetato de etila foi adicionado à solução de reação, que foi depois seqüencialmente lavada com água e salmoura. A camada orgânica resultante ^ 15 foi secada em sulfato de magnésio e depois concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado pela cromatografía de coluna em gel de sílica (solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila) e solidificado com éter terc-butílico de metila para obter 10,1 g do composto do título. Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
2,33 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 7,07 (brs, IH), 7,57 (dd, J = 7,2,7,2 Hz, IH), 7,76 - 7,82 (m, 2H), 7,87 (brs, IH), 10,01 (d, J = 1,6 Hz, IH).
Síntese de (ZVfSV2-[ l-r3-fhioro-4“f4-metil-lH-imidazol-l-il)fenin-
metilideno]-4-rQR,2R)-2"hÍdróxi-l-(3A5~trÍfluorofeninpropiri-6-metil~ morfolin--3-ona Uma solução de (S)-4-[(lR,2R)-2~terc-butildifemlsilanilóxi-l~ (3,4,5-trifluorofenil)propil]“2-hidróxi-6-metilmorfolm-3-ona (2,16 g) e bromidreto de trifenilfosfma (1,61 g) em acetonitrila (70 ml) foi aquecida sob
o refluxo em uma atmosfera de nitrogênio por uma hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em etanol (80 ml). A esta solução de reação, 3-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol-1- Íl)benzaldeído (869 mg) e TEA (2,68 ml) foram adicionados, e a solução de reação foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio na temperatura ambiente por 10 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em um solvente misto de ácido trifluoroacético (30 ml) e cloreto de metileno (30 ml), e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 13 horas. A solução de reação é vertida em uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografía de coluna usando NH gel de sílica (heptano: acetato de etila = 1:1 a 0:1) e solidificado com heptano-acetato de etila para obter 1,32 g do composto do título.
1H-RMN (CDCi3) δ (ppm):
1,33 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,42 (d, J - 6,0 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H),
3,19 (dd, J = 12,4, 9,2 Hz, IH), 3,63 (dd, J = 12,4, 2,0 Hz, IH), 4,44 - 4,49 (m, 2H), 5,36 (d, J = 6,8 Hz, IH), 6,80 (s, IH), 6,97 (s, IH), 7,09 (dd, J - 8,4,
6,4 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 8,4 Hz, IH), 7,44 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, IH), 7,71 (dd, J = 12,8,1,2 Hz, IH), 7,74 (s, IH).
Exemplo 75
Síntese de rZ)-(SV4-r(lR.2RVl-('3,4-dÍfluorofenin-2-hidroxiüropill-2-ri-r3- fluoro-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenillmetilideno1-6-metil-morfolin-3-ona
[Fórmula 81] 1,15 g do composto do título foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 26 a partir de (S)-4-[(lR,2R)-2-terc-butildifenil-silanilóxi-
1 -(3,4-difluorofenil)propil]"2-hidróxi-6-metilmorfolín-3-ona preparado a partir de l-bromo-4,5-difluorobenzeno como um material de partida e 3- fluoro-4-(4-metil- lH-imidazol-1 -il)benzaldeído.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,31 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,20 (d, J =
6.4 Hz, IH), 2,30 (s, 3H), 3,15 (dd, J = 12,8, 9,6 Hz, IH), 3,57 (dd, J = 12,8,
2.4 Hz, IH), 4,42 - 4,48 (m, 2H), 5,38 (d, J = 7,6 Hz, IH), 6,80 (s, IH), 6,97 (s, IH), 7,12 - 7,18 (m, 2H), 7,26 - 7,31 (m, 2H), 7,44 (dd, J - 8,4, 2,0 Hz,
IH), 7,71 (dd, J = 12,8, 1,6 Hz, IH), 7,73 (s, IH).
Exemplo 76
Síntese de (ZV(SV2-n 43-fluoro-4-(4-metil-l H-imidazol-1-iOfenill- metilideno1-4-[(TR,2Ryi-(4-fluorofeniiy2-hidroxipropÍH-6-metil~morfolin~3- ona
[Fórmula 82]
11,0 mg do composto do título foram obtidos da mesma maneira como no Exemplo 26 a partir de (S)-4-[(lR,2R)-2~terc- butildifenilsilanilóxi-1-(4-fluorofenÍl)propil]-2-hidróxi-6-metilmorfolin»3-ona preparado a partir de l-bromo-4-fluorobenzeno como um material de partida e
3-fluoro-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)benzaldeído.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 3Η), 1,38 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H),
3,12 (dd, J = 12,8, 9,6 Hz, IH), 3,57 (dd, J = 12,8, 2,4 Hz, IH), 4,46 - 4,50 (m, 2H), 5,46 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,79 (s, IH), 6,97 (s, IH), 7,05 - 7,09 (m, 2H), 7,27 - 7,31 (m, IH), 7,36 - 7,39 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, IH), 7,70 (dd, J = 13,2,1,6 Hz, 1H),
7,76 (s, IH).
Exemplo 77
Síntese de (Z)-2~[l-D-fluoro^-^-metil-lH-imidazol-l-iDfemll-metiiideno]- 4-r(lR.2RV2“hidróxi-l-('3.4.5-trÍfluorofenils)propill-6'6-dimetilmorfolin-3-ona [Fórmula 83]
11,6 mg do composto do título foram obtidos da mesma maneira como no Exemplo 27 a partir de 4-[(lR,2R)-2-terc-butildifenil- silamlóxi-l-(3,4,5-trifluorofenil)propil]-2-hÍdróxi-6,6-dimetilmorfolm-3-ona preparado e 3-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldeído.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1 1,28 (s, 3H), 1,34 (d, J - 6,0 Hzj 3H), 1,47 (s, 3H), 2,30 (s,
3H), 2,35 (d, J = 4,8 Hz, IH), 3,19 (d, J = 12,8 Hz, IH), 3,60 (d, J = 12,8 Hz, IH), 4,41 - 4,50 (m, IH), 5,40 (d, J = 7,2 Hz, IH), 6,84 (s, IH), 6,97 (s, IH),
7,12 (dd, J = 8,4, 6,4 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 8,4 Hz, IH), 7,43 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, IH), 7,71 (dd, J = 12,8, 1,2 Hz, IH), 7,73 (s, IH).
Exemplo 78
Síntese de ÍZV4-IY lR,2R)"l-(3.4-diftuorofenin-2-hÍdroxipropill“2-ri-r3-
fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol-l-iDfenil]metilideno1-6,6-dimetil-morfolin-3-
ona
25
[Fórmula 84] 13,9 mg do composto do título foram obtidos da mesma maneira como no Exemplo 27 a partir de 4-[(lR,2R)-2-terc- butildifenilsilanilóxi-l-(3,4-difluorofenil)propil]-2-hidróxi-6,6-dimetil- morfolin-3-ona preparada e 3-fluon>4-(4-metil-l H-imidazol- 1-il)- benzaldeído.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,25 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,46 (s, 3H), 2,15 (d, J =
6,4 Hz, IH), 2,30 (s, 3H), 3,17 (d, J = 12,8 Hz, IH), 3,55 (d, J = 12,8 Hz, IH),
4,43 - 4,48 (m, IH), 5,42 (d, J = 7,6 Hz, IH), 6,85 (s, IH), 6,97 (s, IH), 7,14 - 7,18 (m, 2H), 7,27 - 7,30 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 8,4,1,6 Hz, IH), 7,71 (dd, J =
13,2, 1,6 Hz5 IH), 7,73 (s, IH).
Exemplo 79
Síntese de (Z)-2-\l~r3-fluoro-4-(4~metil-lH-imidazol-1 -il)fenil]-metilideno]-
4-[nR,2R)-l-(4"íluorofenilV2-hidroxÍpropÍll-6,6-dimetil--morfolin-3-ona [Fórmula 85]
35,1 mg do composto do título foram obtidos da mesma maneira como no Exemplo 27 a partir de 4-[(lR,2R)-2-terc- butildífenilsilanilóxi-1 -(4-fluorofeníl)propil] -2-hidróxi“6,6-dimetil-morfolin- 3-ona preparada e 3-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-benzaldeído.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,18 (s, 3H), 1,31 (d, J - 6,0 Hz, 3H), 1,44 (s, 3H)5 2,31 (s, 3H), 3,16 (d, J - 12,8 Hz, IH), 3,56 (d, J = 12,8 Hz, IH), 4,45 - 4,49 (m, IH), 5,51 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,84 (s, IH), 6,97 (s, IH), 7,03 - 7,09 (m, 2H), 7,25 -
7,30 (m, IH), 7,35 - 7,44 (m, 3H), 7,70 (d, J = 12,8 Hz, IH), 7,76 (s, IH). Exemplo 80
Síntese de (ZV2-[ 1-Γ3-fluoro-4-(4-metil- lH-imidazol-1 -iDfenill-metilidenol- 4-Γ(ΊΟ- 1 -(4-fluorofenilV2-hidroxietill -6,6-dimetÍlmorfolin-3-ona
[Fórmula 86]
18,6 mg do composto do título foram obtidos da mesma maneira como no Exemplo 28 a partir de 4-[(R)~2-terc-butildifenilsilanÍlóxi- l-(4-fluorofenil)etil]-2-hidróxi-6,6-dimetilmorfolÍn-3“Ona preparada e 3- fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)benzaldeído.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,26 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,06 (d, J = 12,8 Hz, IH), 3,40 (d, J - 12,8 Hz, IH), 4,09 - 4,26 (m, 2H), 5,87 (dd, J = 8,0, 5,6 Hz, IH), 6,85 (s, IH), 6,98 (s, IH), 7,04 - 7,10 (m, 2H), 7,22 - 7,26 (m, IH), 7,33 - 7,39 (m, 3H), 7,69 (d, J = 12,8 Hzj IH), 7,75 (s, IH).
Os compostos na Tabela 2 foram obtidos da mesma maneira.
[Tabela 2] _ _
Exemplo Ei Dados: MS m/z Nota 81 Jyr? M+ + H: 490 Composto f (ESI) opticamente F atívo Exemplos 82 e 83
Síntese de l-ri-(2,4-difluorofenil)etin-3-( l-[3-fluoro-4-(4~metil-lH-
imidazol-1-IDfenilI-CE'Vmetilidenol pÍperidin-2-ona
[Fórmula 87] Síntese de 3-fhioro-4-(Ametil-l H-imidazol-l-jflbenzaldeído
3,4-Difluorobenzaldeído (30,0 g) foi dissolvido em DMF (400 ml), e 4-metil-l H-imidazol (34,8 g) e carbonato de potássio (58,5 g) foram adicionados à solução na temperatura ambiente. A solução de reação foi 5 agitada a 90° C por seis horas. A solução de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente. Depois, acetato de etila e água foram adicionados à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografía 10 de coluna em gel de sílica (solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila), solidificado com éter terc-butílico de metila, e separado pela filtração para obter 6,28 g do composto do título. Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
2,32 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 7,07 (brs, IH), 7,57 (dd, J = 7,2, 7,2
Hz, IH), 7,76 - 7,82 (m, 2H), 7,87 (brs, IH), 10,01 (d, J = 1,6 Hz, IH).
Síntese de (1EV5-cloro-2-f l-r3-fhioro-4-í4-metil"lH-imidazol-l-ir)femH- metilideno I valerato de terc-butila
3-Fluoro-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)benzaldeído (2,29 g) e 20 5-cloro-2-(dietoxÍfosforil)valerato de terc-butila (3,68 g) foram dissolvidos em um solvente misto of THF (30 ml) e etanol (10 ml). Hidróxido de monoidrato de lítio (1,41 g) foi adicionado à solução de reação na temperatura ambiente, e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. Bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à solução de 25 reação, seguido pela extração com acetato de etila. O extrato resultante foi secado em sulfato de magnésio e depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografía de coluna em gel de sílica (solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila), solidificado com éter terc- butílico de metila e heptano, e separado pela filtração para obter 1,96 g do composto do título. Os valores patenteados do composto são como segue. 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,56 (s, 9H), 1,98 - 2,07 (m, 2H), 2,31 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,64
- 2,70 (m, 2H), 3,59 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 7,01 (brd, J = 1,2 Hz, IH), 7,22 - 7,31 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 8,0 Hz,8,0 Hz, IH), 7,55 (s, IH), 7,77 - 7,80 (m, IH). Síntese de trifluoroacetato do ácido (K)-5-cloro-2-(l-f3-fIuoro-4-(4-metil-lH- imidazol-1 -iDfeniílmetilideno! valéríco
Clorofórmio (5 ml) e TFA (10 ml) foram adicionados ao (E)-
5-cloro-2-{l-[3-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol-l-Íl)fenil]metilideno} valerato de terc-butila (1,96 g), e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi solidificado com cloreto de metileno, acetato de etila, e heptano e separado pela filtração para obter 2,19 g do composto do título. O valor patenteado do composto é como segue.
ESI - MS; m/z 323 [M++ H].
Síntese de nBVl-ri-(2.4-difluorofemDetil1-3-(l-r3-fluoro-4-(4-metil-lH- imidazol-1 -il)fenillmetilidenolpiperidÍn-2-ona
DIEA (0,12 ml), WSC (88 mg), e HOBT (62 mg) foram adicionados a uma solução de trifluoroacetato do ácido (E)-5-cloro-2-{l-[3- fluoro-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenil]metilideno} valéríco (100 mg) e 1- (2,4-difíuorofenil)etilamina (54 mg) em DMF (5 ml) na temperatura ambiente, e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. Acetato de etila foi adicionado à solução de reação, que foi depois seqüencialmente lavado com água saturada com bicarbonato de sódio, água, uma solução saturada de cloreto de amônio, e salmoura. A camada orgânica resultante foi secada em sulfato de magnésio e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografía de coluna em gel de sílica (carreador: Chromatorex NH; solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila) para obter 98 mg de [l-(2,4-dÍfluorofenil)etil]amida do ácido (E)-5-cloro-2-{l-[3“fluoro-4-(4-metíl-lH-imidazol“l“
il)fenÍl]metilideno}-valérico. [l-(2,4-difluorofenil)etil]amida do ácido (E)-5- cloro-2- {1 -[3-fluoro-4-(4~metil-l H-imidazol-1 -il)fenÍl]metilideno} valérico (98 mg) foi dissolvido em DMF (3 ml). Hidreto de sódio a 60 % (10 mg) foi adicionado à solução de reação na temperatura ambiente, e a solução de 10 reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. Bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à solução de reação, seguido pela extração com acetato de etila. A camada de extração resultante foí secada em sulfato de magnésio e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografía de coluna em gel de sílica (carreador: 15 Chromatorex NH; solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila) para obter 69 mg do composto do título como um racemato. O composto (20 mg) foí separado por CHIRALCEL OJ-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; fase móvel: sistema de etanol-hexano) para obter o composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de !20 18 minutos (Exemplo 82) (7 mg) e o composto do título opticamente ativo com um tempo de retenção de 24 minutos (Exemplo 83) (4 mg). Os valores patenteados do composto do título são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,77 - 1,87 (m, 2H), 2,31 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,69 - 2,82 (m, IH), 2,98 - 3,06 (m, IH), 3,26 - 3,33 (m, IH), 3,69 -
3,76 (m, IH), 6,13 (q, J = 6,8 Hz, IH), 6,81 (ddd, J = 10,4, 8,8, 2,8 Hz, IH),
6,85 - 6,91 (m, IH), 6,98 (brs, IH), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,31 - 7,38 (m, 2H), 7,74 (brs, IH), 7,80 (brs, IH).
Exemplo 84 Síntese de (ΈΗ5)-3-( l-[3-fIuoro-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)feml1- metilidenoM-íflR»2R)-2-hidróxi-l-(3A5-trífluorofeniDpropil]-5-
metilpiperidin-2-ona
[Fórmula 88]
Síntese de ((R)-3-bromo~2-metÍlpropóxi)-tcrc-buti1difenÍlsilano
terc-Butildifenilclorossilano (83 ml) e imidazol (30 g) foram adicionados a uma solução de (R)-3-bromo-2-metiM-propanol (45 g) em THF (150 ml) sob esfriamento com gelo, e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada ã mistura de reação, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografía de coluna em gel de sílica (carreador: Chromatorex NH; solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila) para obter 117 g do composto do título. Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,00 (dd, J = 0,8 Hz, 6,8 Hz, 3H), 1,06 (s, 9H), 2,00 - 2,09 (m, 2H), 3,50 - 3,65 (m, 4H), 7,36 - 7,46 (m, 6H), 7,65 - 7,68 (m, 4H).
Síntese de (S)-5-(terc-butildifenilsilanilóxi)-2“(dietoxifosforil)-4-metil- valerato de terc-butila
Um solução de dietílfosfonoacetato de terc-butila (64 g) em THF (100 ml) foi adicionada às gotas a uma suspensão de hidreto de sódio (contendo 40 de óleo mineral, 13,2 g) em TtIF (400 ml) sob esfriamento com gelo, e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 75 minutos. Uma solução de ((R)-3-bromo-2-metil-propóxi)-terc- butildifenilsilano (99,4 g) em THF (100 ml) foi adicionado às gotas à mistura
r
de reação, que foi depois aquecida sob o refluxo por 23 horas. Agua gelada foi adicionada à mistura de reação, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografía de coluna em gel de sílica (solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila) para obter 74,6 g do composto do título. Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
0,91-0,95 (m, 3H), 1,05 (s, 9H), 1,29 - 1,35 (m, 6H), 1,45 (s,
9H),
1,68 - 1,79 (m, IH), 1,83 - 2,04 (m, IH), 2,16 - 2,26 (m, IH),
2,95 - 3,14 (m, IH), 3,46 - 3,51 (m, 2H), 4,09 - 4,17 (m, 4H), 7,35 - 7,42 (m, 6H), 7,63 - 7,67 (m, 4H).
(E)"(S)-5-(terc-butildifenilsilamlóxi)“2-r3-fluoro-4-(4-metil-l H-imidazol-1 - i0feniHmetilidenol-4-metilvalerato de terc-butila
Uma solução de (4S)-5-(terc-butildifenilsilanilóxi)-2- (dietoxifosforil)-4-metilvalerato de terc-butila em THF (50 ml) foi adicionada a uma solução de terc-butóxi potássio (3,3 g) em TFCF (50 ml) em uma 20 atmosfera de nitrogênio a -70° C, e a mistura de reação foi agitada por 40 minutos. Uma solução de 3-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldeído (6 g) em THF (50 ml) foi adicionada à mistura de reação a -70° C, e a mistura de reação foi agitada por 100 minutos e na temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura de reação, seguida pela extração com 25 acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografía de coluna em gel de sílica (solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila) para obter 9,34 g do composto do título. Os valores patenteados do composto são como segue.
10
15 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,55 (s, 9H), 1,99 - 2,08 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,63 - 2,71 (m, 2H), 3,59 (t, J - 6,4 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,93 (m, IH), 7,00 (d, J = 1,2 Hz, IH), 7,09 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, IH), 7,27 (d, J - 8,4 Hz, IH), 7,58 (s, IH), 7,72 5 (m, IH).
Síntese de (E)-( S)-5-cloro-2-r3-fluoro-4-(4-metilimidazol-1 -il)femlj- metilÍdenol-4-metilvalerato de terc-butila
TBAF (solução I M em THF, 22,8 ml) foi adicionado a uma solução de (E)-(S)-5-(terc-butildifenilsilanilóxi)-2-[3-fluoro-4-(4-metiI-lH- 10 Ímidazol-l-il)fenil]metilideno]-4-metilvalerato de terc-butila (9,34 g) em THF (100 ml) sob esfriamento com gelo, e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por quatro horas. Água gelada foi adicionada à mistura de reação, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro, e depois 15 concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografía de coluna em gel de sílica (solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila), e as frações alvo foram coletadas e concentradas para obter um óleo incolor (4,2 g). Trifenilfosfina (3,15 g) foi dissolvida em uma solução de óleo incolor em cloreto de metileno (50 ml). N-clorossuccinimida (1,47 g) foi 120 adicionada à solução de reação sob esfriamento com gelo, e a mistura de
r
reação foi agitada a O0 C por uma hora. Agua gelada foi adicionada à mistura de reação, seguida pela extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografía 25 de coluna em gel de sílica (carreador: Chromatorex NH; solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila) para obter 2,84 g do composto do título. Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
0,96 (d.J = 6,8 Hz, 3H), 1,55 (s, 9H), 2,12 - 2,22 (m, IH), 2,49 (dd, J = 14 Hz,8 Hz5 IH), 2,74 (dd, J - 14 Hz5 6,4 Hz, I Η), 3,37 - 3,46 (m, 2Η), 7,00 - 7,02 (m, IH), 7,22 - 7,29 (m, IH), 7,38 (t.J = 8 Hz, IH), 7,56 (s, IH), 7,77 (IJ = 1,6 Hz, IH).
Síntese de clorídreto do ácido (EVfSy5-cloro-2-{l-[3-fluoro-4-(4-metil-lH- imidazol-1 -iO-feninmetÍlideno}-4-metilvalérico
Uma solução de (E)-(S)-5-cloro-2-[3-fluoro-4-(4-metÍl- imidazol-l-il)fenil]metilideno]-4-metilvalerato de terc-butila (2,84 g) em ácido trifluoroacético (20 ml) foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, acetato de 10 etila (10 ml) e uma solução de ácido clorídrico 4 N em acetato de etila (10 ml) foram adicionados ao resíduo, e a solução de reação foi concentrada sob
r
pressão reduzida. Esta operação foi repetida duas vezes. Eter dietílico foi adicionado ao resíduo, e a mistura de reação foi esfregada com um espátula. A matéria insolúvel solidificada e precipitada foi coletada pela filtração para obter 2,05 g do composto do título. O valor patenteado do composto é como segue.
ESI - MS; m/z 337 [M++ H].
Síntese de (fEV(SV3-(l"[3-fluoro-4-(,4-metil-lH-imidazol-l-infenil1·- metilidenol"l~rriR,2R)-2-hidróxÍ-l-f3 A5“trifluorofeninpropil1-5- metilpiperídÍn-2-ona
DIEA (0,47 ml), WSC (257 mg), e HOBT (181 mg) foram adicionados a uma suspensão de clorídreto do ácido (E)-(S)~5-cloro-2-{l-[3- fíuoro-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]metilideno}-4-metil-valérico (250 mg) e clorídreto (lR,2R)-l-amino-l-(3,4,5-trifluorofenÍl)-propan-2-ol (243 25 mg) em DMF (5 ml) na temperatura ambiente, e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. Acetato de etila foi adicionado à solução de reação, que foi depois seqüencialmente lavada com água saturada com bicarbonato de sódio, água, uma solução saturada de cloreto de amônio, e salmoura. A camada orgânica resultante foi secada em sulfato de magnésio e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF (8 ml). Hidreto de sódio a 60 % (32 mg) foi adicionado a O0 C, e a solução de reação foi agitada a O0 C por uma hora. Acetato de etila foi adicionado à solução de reação, que foi depois seqüencialmente lavada com 5 água saturada com bicarbonato de sódio, água, uma solução saturada de cloreto de amônio, e salmoura. A camada orgânica resultante foi secada em sulfato de magnésio e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografía de coluna em gel de sílica (carreador: Chromatorex NH; solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila —> 10 sistema acetato de etila-metanol) para obter 176 mg do composto do título. Os valores patenteados do composto são como segue.
Exemplo 85
|20 Síntese de (Έ)-3-(l"r3-fluoro-4“(r4-metil"lH-imidazol-l-ÍDfenil1--metilidenol- l-r(TR.2Ry2-hidróxi-l-PA5-trifluorofeninpropiH-piperidin~2-ona [Fórmula 89]
ESI-MS; m/z 488 [M++H].
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,86 - 2,00 (m, IH), 2,31 (s, 3H), 2,39 (ddd, J = 15,6, 11,6, 2,8 Hz, IH), 2,65 (brs, IH), 2,93 (brd, J = 15,6, 3,6 Hz, IH), 3,20 - 3,29 (m, 2H), 4,44 - 4,53 (m, IH), 5,32 (d, J = 7,2 Hz, IH), 6,99 - 7,02 (m, IH), 7,05 - 7,11 (m, 2H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, IH), 7,75 - 7,78 (m, IH), 7,81 (brs, IH).
Uma solução de cloreto de hidrogênio 4 N em dioxano (10 ml) foí adicionada a uma solução de [(lR,2R)-2-hidróxi-l-(3,4,5- trifluorofenil)propil]carbamato de terc-butila (2,85 g) em dioxano (10 ml) na temperatura ambiente, e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por cinco horas. Hexano (80 ml) foi adicionado ã solução de reação na temperatura ambiente, e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. O sólido resultante foi separado pela filtração para obter clorídreto de (lR,2R)“l-amino-l-(3,4,5-trífluorofenil)propano-2-ol (2,16 g). DIEA (1,59 ml), WSC (880 mg), e HOBT (620 mg) foram adicionados a uma solução de trifluoroacetato do ácido (E)-5-cloro-2-{l-[3- fluoro-4“(4-metil-l H-imidazol-l“il)fenil]-metilideno} valéríco (1,00 g) e clorídreto de (lR,2R)-l-amino-l-(3,4,5-trifluorofenil)propan-2-ol (664 mg) em DMF (25 ml) na temperatura ambiente, e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. Acetato de etila foi adicionada à solução de reação, que foi depois seqüencialmente lavada com água saturada com bicarbonato de sódio, água, uma solução saturada de cloreto de amônio, e salmoura. A camada orgânica resultante foi secada em sulfato de magnésio e depois concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com heptano para obter [(lR,2R)-2-hidróxi-l-(3,4,5-trifluorofeniI)propÍl]amÍda do ácido (E)-5-cloro-2- {1 -[3-fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -
il)fenü]metilideno}valérico (1,10 g). [(1R,2R) -2-hidróxi~l-(3,4,5- trifluorofenÍl)propil]amida do ácido (E)-5-cloro-2-{ 1 -[3-fluoro-4-(4-metÍl-
1 H-imidazol-l-il)fenil]metilideno} valéríco (1,10 g) foi dissolvido em DMF (25 ml). Hidreto de sódio a 60 % (104 mg) foi adicionado à solução de reação na temperatura ambiente, e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. Acetato de etila foi adicionado à solução de reação, que foi depois seqüencialmente lavado com água saturada com bicarbonato de sódio, água, uma solução saturada de cloreto de amônio, e salmoura. A camada orgânica resultante foi secada em sulfato de magnésio e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografía de coluna em gel de sílica (carreador: Chromatorex NH; solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila —> sistema de acetato de etila-metanol), áJfc
ι
solidificado com acetato de etila e heptano, e separado pela filtração para obter 780 mg do composto do título. Os valores patenteados do composto são como segue.
ESI - MS; m/z 474 [M++ H].
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,31 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,77 - 1,98 (m, 2H), 2,31 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,73 (brd, J - 6,4 Hzi IH), 2,77 - 2,85 (m, 2H), 3,27 (ddd, J = 12,4, 7,2, 4,0 Hz5 IH), 3,54 (ddd, J - 12,4, 8,0, 4,0 Hz, IH), 4,43 - 4,53 (m, IH),
5,28 (d, J = 7,6 Hz, IH), 6,99 - 7,02 (m, IH), 7,04 - 7,12 (m, 2H), 7,23 - 7,31 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, IH), 7,75 - 7,77 (m, IH), 7,80 - 7,83 (m, IH).
Exemplo 86
Síntese de rEVl-r(lR'2R)-l--í3,4-difluorofemlV2-hÍdroxipropil1-3-ll-í3- fluoro-4-f4~metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]metilideno} piperidin-2-ona [Fórmula 90]
Uma solução de cloreto de hidrogênio 4 N em acetato de etila (10 ml) foi adicionada a uma solução de [(lR,2R)-l-(3,4-difluorofenil)-2- hidroxipropil]carbamato de terc-butila (960 mg) em metanol (10 ml) na temperatura ambiente, e a solução de reação foi agitada na temperatura 20 ambiente por 30 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter cloridreto de (lR,2R)-l-amino-l-(3,4- dÍfluorofenil)propan-2-ol (747 mg). DIEA (1,59 ml), WSC (880 mg), e HOBT (620 mg) foram adicionados a uma solução de trifluoroacetato do ácido (E)“5-cloro-2-{l-[3-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol“l-
il)fenil]metilideno}valérico (1,00 g) e cloridreto (lR,2R)-l-amino-l-(3,4- m
C
difluorofenil)propan~2-ol (612 mg) em DMF (20 ml) na temperatura ambiente, e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. Acetato de etila foi adicionado à solução de reação, que foi depois seqüencialmente lavada com água saturada com bicarbonato de sódio, água, 5 uma solução saturada de cloreto de amônio, e salmoura. A camada orgânica resultante foi secada em sulfato de magnésio e depois concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com heptano para obter [(ÍR,2R)“l-(3,4-difluorofenil)~2-hidroxipropil]amida do ácido (E)-5~cloro~2- {1 -[3~fluoro-4-(4-metil- ΙΗ-imidazol-1 -il)fenil]metilÍdeno}valérico (977 mg). 10 [(lR,2R)-l-(3,4-difluorofenil)-2-hidroxipropil]amida do ácido (E)-5-cloro-2- {l-[3-fluoro-4-(4~metÍl-lH-imidazol-l-il)fenil]metilideno}valérico (977 mg) foi dissolvido em DMF (25 ml). Hidreto de sódio a 60 % (95 mg) foi adicionado à solução de reação na temperatura ambiente, e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. Água foi 15 adicionada à solução de reação, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato resultante foi secada em sulfato de magnésio e depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (carreador: Chromatorex NH; solvente de eluição: sistema de acetato de etila-metanol), solidificado com acetato de etila e heptano, e '20 separado pela filtração para obter 740 mg do composto do título. Os valores patenteados do composto são como segue.
ESI-MS; m/z 456 [M++H].
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,30 (d, J - 6,0 Hz, 3H), 1,74 - 1,96 (m, 2H), 2,31 (d, J = 0,4 Hz, 3H), 2,68 - 2,85 (m, 3H), 3,19 - 3,28 (m, IH), 3,47 - 3,56 (m, IH), 4,43 - 4,52 (m, IH), 5,36 (d, J = 8,0 Hz5 IH), 6,99 (s, IH), 7,10 - 7,18 (m, 2H), 7,21
- 7,29 (m, 3H), 7,36 (dd, J = 8,4,7,6 Hz5 IH), 7,75 (brs, IH), 7,80 (brs, IH).
Os compostos nas Tabelas 3-1, 3-2, e 3-3 foram obtidos da mesma maneira. [Tabela 3-1]
ο m
C
Exemplo E1 Dados: MS m/z Notas 99 I F M++H: 441 Composto 1 Ii N (ESI) opticamente F ativo 100 HQ . M++H: 452 Composto F (ESI) opticamente ativo 101 M+ + H: 488 Composto 1 _ F (ESI) opticamente I I ativo 102 HO„.^p M++H: 470 Composto (ESI) opticamente ativo F Exemplo Ei Dados: MS m/z Notas 103 F M++H: 441 Composto (ESI) opticamente ativo 104 HQ„, M++ H: 452 Composto (ESI) opticamente *kX ativo 105 M++ H: 470 Composto JLyF (ESI) opticamente F ativo Exemplo 106
Síntese de fZyf6S,8aR)-3-( l-f3-metóxi--4-f4-metil-lH-iniÍdazoI-l-ilV
benzilidenol-6-r3.4.5-trifluorofeml)tetraidropirrolor2J-ciri,41oxazin-4-ona [Fórmula 91] Síntese de f2R,5S>5"nA5-trifluorofeniQpirrolidÍna-2-carboxilato de etila A uma solução de éster 2 etílico do éster 1-terc-butílico do ácido (R)-5~oxopirrolidina-l,2-dicarboxílÍco (CAS N2 128811-48-3; 4,1 g) em tetraidrofurano (100 ml), brometo de 3,4,5 -trifluoro fen i 1 magn é si o (solução 0,35 M em éter dietílico; 55 ml) foi adicionada às gotas a -40° C em minutos, e a solução de reação foi agitada a -40° C por cinco horas. Cloreto de amônio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados à solução. A solução de reação foi aquecida até a temperatura ambiente, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sííica (heptano —» heptano: acetato de etila =1:1) para obter 4,8 g de (R)-2~ terc-butoxicarbonilamino-5 -oxo-5-(3,4,5-trÍfluorofenil)pentanoato de etila. Uma solução de ácido clorídrico 4 N em acetato de etila (30 ml) foi adicionada a uma solução de (R)-2“terc-butoxicarbonÍlamino-5~oxo-5-(3,4,5- trifluorofenií)pentanoato de etila resultante em acetato de etila (30 ml), e a solução foi agitada por 15 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Acetato de etila e água saturada com bicarbonato de sódio foram adicionados ao resíduo, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secada em sulfato de magnésio anidro e depois concentradas sob pressão reduzida. Paládio a 10 % em carbono (100 mg) foi adicionado a uma solução do resíduo em acetato de etila (50 ml), e a solução de reação foi agitada em uma corrente de hidrogênio a 1 atm por seis horas. A solução de reação foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 2,91 g do composto do título. O valor patenteado do composto é como segue.
ESI - MS; m/z 274 [M++ H].
Síntese de r(2R,5S)-5-DA5-trifluorofenil)pirrolidina-2-il]metanol
LAH (483 mg) foi adicionado a uma solução de (2R,5S)-5- AU
C
(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidina-2-carboxilato de etila (2,91 g) em THF (50 ml) a -15° C em uma hora. A solução de reação foi agitada a -15° C por 19 horas. Água (0,5 ml), uma solução 5 N de hidróxido de sódio (0,5 ml), e água (1,5 ml) foram seqüencialmente adicionados à solução de reação, e a mistura 5 foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A solução de reação foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 2,4 g do composto do título. Os valores patenteados do composto são como segue.
ESI - MS; m/z 232 [M++ H].
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,51 - 1,63 (m, IH), 1,66 - 1,77 (m, IH), 1,89 - 2,00 (m, IH), 2,10 - 2,20 (m, IH), 3,43 (dd, J = 10,0, 5,6 Hz, IH), 3,47 - 3,55 (m, IH), 3,64 (dd, J = 10,0, 3,6 Hz, IH), 4,23 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 2H). Síntese de CZ>f6S.8aR>3~(l-r3-metóxi"4"(4-metil-lH-imidazol-l-iD- benzilidenol-6~0.4,5-trifluorofcniT)tetraidropirrolo[2,l-c|[h41oxazin-4-ona
521 mg do composto do título foram obtidos a partir de [(2R,5S)-5-(3,4,5“trifluorofenil)pÍrrolidina-2“il]metanol como um material de partida da mesma maneira como no Exemplo 41. Os valores patenteados do composto são como segue.
'20 ESI - MS; m/z 470 [M+ + H],
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,71-1,82 (m, IH), 1,92-1,98 (m, IH), 2,10 - 2,20 (m, 2H),
2,30 (s, 3H), 2,37 - 2,48 (m, IH), 3,86 (s, 3H), 4,09 - 4,13 (m, IH), 4,68 (d, J = 8 Hz, IH), 5,14 (d, J = 9,2 Hz, IH), 6,75 (s, IH), 6,84 (dd, J = 8,4 Hz,6,4 Hz, 2H), 6,93 - 6,94 (m, IH), 7,21 (d, J = 8 Hz, IH), 7,37 - 7,41 (m, 2H), 7,72 (d, J= 1,2 Hz, IH).
Exemplo 107
Síntese de (6S,9aR)-6-í4-clorofenÍl)-3-{l-[3“metóxi-4-(4-metil-lH~imidazol- l-il)fenil1-fZymetilideno)hexaidropiridor2.1-ciri,41oxazin-4-ona [Fórmula 92] Cl
Síntese de (2R,6S)-6-(4-clorofenil)piperídino-2-carboxilato de metila
A uma solução de (R)-6-oxopiperidino-1,2-dicarboxilato de 1- terc-butila (CAS No5183890-36-0, 9,00 g) em THF (120 ml), brometo de 4- clorofenílmagnésio (solução 1,0 M em éter dietílico, 42 ml) foi adicionada em uma atmosfera de nitrogênio a -78° C em 20 minutos. A solução de reação foi agitada a -78° C a -40° C por 1,5 hora, e depois extinta com uma solução saturada de cloreto de amônio a -40° C. Água foi adicionada à solução de reação, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato resultante foi secado em sulfato de magnésio e depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila) para obter (R)-2-terc- butoxicarbonilamino-6-(4~clorofenil)-6-oxoexanoato de metila (9,53 g). Uma solução de cloreto de hidrogênio 4 N em acetato de etila (90 ml) foi adicionado a uma solução de (R)-2-terc~butoxicarbonilammo~6-(4-clorofenil)- 6-oxoexanoato de metila (9,53 g) em acetato de etila (90 ml) na temperatura ambiente, e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi feito básico com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Depois, clorofórmio foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por duas horas. A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de magnésio, e depois concentrada sob pressão reduzida. Cianoboroidreto de sódio (3,29 g) e depois ácido acético (4,27 ml) foram adicionados a uma solução do resíduo em metanol (150 ml) a 0o C, e a solução de reação foi agitada a O0 C por uma hora e na temperatura ambiente por uma hora. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução de reação, seguida pela extração com clorofórmio. O extrato resultante foi secada em sulfato de magnésio e depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila) e solidificado com um sistema heptano- éter diisopropílico para obter 2,47 g do composto do título. Os valores patenteados do composto são como segue.
ESI - MS; m/z 254 [M++H].
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,38 - 1,60 (m, 3H), 1,72-1,78 (m, IH), 1,96 - 2,03 (m, IH), 2,05 - 2,12 (m, IH), 2,17 (brs, IH), 3,49 (dd, J = 10,8,2,8 Hz, IH), 3,63 (dd, J = 11,2, 2,8 Hz, IH), 3,73 (s, 3H), 7,25 - 7,34 (m, 4H).
Síntese de IY2R,6Sy6-(4-clorofenÍl)t)Íperidin--2-inmetanol
Alumino hidreto de lítio (508 mg) foi colocado em suspensão em THF (50 ml) em uma atmosfera de nitrogênio. (2R,6S)-6-(4- clorofenil)piperidino-2-carboxilato de metila (2,47 g) foi adicionado à suspensão a -20° C, ea solução de reação foi agitada a -20° C por uma hora. Água (0,51 ml), uma solução 5 N de hidróxido de sódio (0,51 ml), e água (1,53 ml) foram seqüencialmente adicionadas à solução de reação a -20° C, e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. Acetato de etila foi adicionado à solução de reação. Depois, a solução de reação foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (carreador: Chromatorex NH; solvente de eluição: sistema de heptano- acetato de etila) para obter 1,90 g do composto do título. O valor patenteado do composto é como segue. ESI - MS; m/z 226 [M++ H].
Síntese de (6S,9aR)-6-(4-clorofenÍiy3-(l“r3-metóxi-4-f4-metil-lH-imidazol·-
l-Íl)fenil1~(Z)-metilÍdeno)hexaidropiridor2J-c][l,41oxazin-4-ona
199 mg do composto do título foram obtidos a partir de [(2R,6S)-6-(4-clorofenil)piperidÍn-2-il]metanol (270 mg) da mesma maneira como no Exemplo 40. Os valores patenteados do composto são como segue.
7,33 (m, 2H), 7,36 - 7,40 (m, 2H), 7,73 (s, IH).
Exemplo 108
Síntese de (6R,9aRy3~|l-r3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)feniri-(Zy metilideno}-6-(3,4,5-trifÍuorofenÍl)tetraidro[ 1,41oxazinor3,4-cj [ 1,4]-oxazin-4- ona
Síntese de fS)-5-benziloximetilmorfolÍn-3-ona
Cloreto de bromoacetila (5,06 ml) foi adicionado a uma solução mista de (R)-(+)-2-amino-3-benziloxi-l-propanol (10 g) em tolueno (100 ml) e uma solução 2 N de hidróxido de sódio (100 ml) sob esfriamento
60° C por uma hora. A solução de reação foi retomada até a temperatura
ESI-MS; m/z 464 [M++H].
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,39 - 1,54 (m, 2H), 1,66 - 1,77 (m, 2H), 2,14 - 2,25 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,03 - 4,13 (m, 2H), 4,35 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, IH), 5,37 (t, J - 4,0 Hz, IH), 6,83 (s, IH), 6,93 (s, IH), 7,20 - 7,23 (m, 3H), 7,30 -
[Fórmula 93]
F
F
com gelo. A solução de reação foi agitada a 0o C por 30 minutos e depois a ambiente. Depois, um solução mista de tolueno-THF (1:1) foi adicionada à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secada em sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila) para obter 1,36 g do composto do título. Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
3,42 (t, J = 9,2 Hz, IH), 3,54 (dd, J - 9,2, 5,2 Hz, IH), 3,62 (dd, J - 12,0, 6,0 Hz, IH), 3,75 (m, IH), 3,86 (dd, J = 12,0, 4,0 Hz, IH), 4,12 (d, J = 16,8 Hz, IH), 4,18 (d, J - 16,8 Hz, IH), 4,53 (s, 2H), 6,29 (brs, IH),
7,28 - 7,40 (m,5H).
Síntese de ('S)-3-benziloximetil-5-oxomorfolina-4-carboxilato de terc-butila
TEA (1,72 ml), 4-dimetilaminopiridina (189 mg), e dicarbonato de di-terc-butila (2,02 g) foram adicionados a uma solução de
(S)-5-benziloximetilmorfoIÍn-3-ona (1,36 g) em acetonitrila (25 ml). A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por duas horas. Depois, salmoura e acetato de etila foram adicionados à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi secada em sulfato de magnésio anidro e depois concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila) para obter 1,65 g do composto do título. Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,50 (s, 9H), 3,57 (dd, J = 8,8, 4,8 Hz, IH), 3,68 - 3,75 (m, 2H), 4,08 - 4,28 (m, 4H), 4,53 (d, J = 12,0 Hz, IH), 4,58 (d, J = 12,0 Hz, IH),
7,25 - 7,36 (m,5H).
Síntese de f (SH- bcn zi 1 oximeti 1 -2 - Γ2 -oxo -2- (3,4,5 -trifl. uorofen i 1) etóxi | - etilIcarbamato de terc-butila A uma suspensão de magnésio (249 mg) em éter dietílico (5 ml), l-bromo-3,4,5-trifluorobenzeno (446 μΐ) foi adicionada às gotas a 40° C em 10 minutos, e a solução de reação foi agitada a 40° C por uma hora. Esta solução foi adicionada às gotas a uma solução de (S)-3-benziloximetil-5- oxomorfolina-4-carboxilato de terc-butila (1,1 g) em tetraidrofurano (30 ml) a -40° C em 10 minutos, e a solução de reação foi agitada a -40° C por uma hora. Uma solução saturada de cloreto de amônio foi adicionada à solução em pequenas porções a -40° C, e a solução de reação foi retomada até a temperatura ambiente. Acetato de etila foi adicionado à solução de reação, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura, e depois secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (sistema de heptano-acetato de etila) para obter 952 mg do composto do título. Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
1,43 (s, 9H), 3,54 (dd, J = 9,2,6,0 Hz, IH), 3,61 - 3,71 (m, 3H), 3,96 (m, IH), 4,51 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 5,02 (m, IH), 7,21 - 7,35 (m, 5H),
7,50 - 7,62 (m, 2H).
Síntese de Tf3S,5R)-5-Γ3,4,5-trifluorofenil)morfolina-3-il ímctanol
Uma solução de ácido clorídrico 4 N em acetato de etila (30 ml) foi adicionada a uma solução de {(S)-l-benziloximetil-2”[2-oxo-2-(3,4,5- trifluorofenil)etóxi]etil}carbamato de terc-butila (3,55 g) em acetato de etiía (30 ml) na temperatura ambiente. A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por uma hora e depois concentrada sob pressão reduzida. Paládio a 10 % em carbono (contendo 50 % de água, 167 mg) foi adicionado a uma solução do resíduo resultante em metanol (50 ml), e a solução de reação foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 18 horas. Paládio-carbono na solução de reação foi removido pela filtração, e depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila foram adicionados ao resíduo resultante, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica resultante foi secada em sulfato de magnésio anidro e depois concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi 5 purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente de eluição: sistema de heptano-acetato de etila) para obter 1,52 g do composto do título. Os valores patenteados do composto são como segue.
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
3,13 - 3,22 (m, 2H), 3,34 (dd, J = 10,8,10,4 Hz, IH), 3,53 (dd, J= 10,8, 6,4 Hz, IH), 3,67 (dd, J = 10,8, 4,0 Hz, IH), 3,77 (dd, J = 10,8, 3,2 Hz, IH), 3,85 (dd, J = 10,8, 3,2 Hz, IH), 3,96 (dd, J = 10,4, 3,2 Hz5 IH), 7,02
- 7,25 (m, 2H).
Síntese de f6R,9aRV3-{l-r3-metôxi-4-f4-metil“lH-imidazol-l-il)feniH-(Zy- metilideno>-6“(3,4,5-trifluorofenil)tetraidrori'41oxazino[3,4-cirL41-oxazin-4- ona
O composto do título (110 mg) foi obtido a partir de [(3S,5R)- 5-(3,4,5-trifluorofenil)morfolina-3-iI]metanol (250 mg) da mesma maneira como no Exemplo 40. Os valores patenteados do composto são como segue. ESI - MS; m/z 486 [M++H].
►20 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
2,28 (s, 3H), 3,46 - 3,55 (m, IH), 3,64 (dd, J - 7,6, 12,4 Hz5
IH), 3,83 (s, 3H), 4,06 - 4,26 (m, 3H), 4,30 (m, IH), 4,36 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, IH), 4,74 (dd, J = 4,4, 7,2 Hz, IH), 6,77 (s, IH), 6,91 (brs, IH), 6,95 - 6,99 (m, 2H), 7,1.9 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,31 - 7,34 (m, 2H), 7,70 (d, J = 0,8 Hz, IH).
Exemplo 109
Síntese de í6R,9aR>6-f3,4“difluorofeniiy3-{ l-r3-metóxi-4-(4-metiMH- imidazol-1 -il)fenil1-(Z)-metilideno Itetraidrol 1,41oxazinor3'4-cin ,4]-oxazin- 4-ona °α> C
[Fórmula 94]
10
15
185 mg do composto do título foram obtidos a partir de [(3S,5R)-5-(3,4-difluorofenil)morfolÍna“3-il]metanol (338 mg) da mesma maneira como no Exemplo 108. Os valores patenteados do composto são como segue.
ESI - MS; m/z 468 [M++ H].
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
2,29 (s, 3H), 3,53 (dd, J - 11,2, 11,2 Hz, IH), 3,68 (dd, J =
12,0, 7,2 Hz, IH), 3,84 (s, 3H), 4,04 - 4,21 (m, 3H), 4,27 - 4,37 (m, 2H), 4,80 (dd, J = 7,2, 4,4 Hz, IH), 6,78 (s, IH), 6,91 (s, IH), 7,06 - 7,20 (m, 4H), 7,31
- 7,34 (m, 2H), 7,70 (s, IH).
Exemplo 110
Síntese de (6R,9aRV6-f4-fluorofenil)-3-{ l-r3-metóxi-4-(4-metil-lH~ imidazol-1 -il)fenill-(Z)-metilideno I tetraídrol 1,41oxazinor3,4-c] Γ1,4]-oxazin- 4-ona
[Fórmula 95]
242 mg do composto do título foram obtidos a partir de [(3S,5R)-5-(4-fluorofenil)morfolma-3-il]metanol (311 mg) da mesma maneira como no Exemplo 108. Os valores patenteados do composto são como segue. ESI - MS; m/z 450 [M++ H]. 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
2,29 (s, 3H), 3,55 (dd, J = 11,6, 11,6 Hz5 IH), 3,72 (dd, J =
12,0, 7,6 Hz, IH), 3,83 (s, 3H), 4,02 - 4,21 (m, 3H), 4,30 - 4,36 (m, 2H), 4,85 (dd, J = 7,6, 4,0 Hz, IH), 6,79 (s, IH), 6,91 (s, IH), 7,03 - 7,07 (m, 2H), 7,19 (d, J - 8,8 Hz, IH), 7,30 - 7,34 (m, 4H), 7,70 (s, IH).
Exemplo 111
Síntese de (6R.,9aR)-6-(4-clorofemlV3-[T-[3-metóxi-4-f4-metil-lH-imidazol·-·
l-infenil1-(ZVmetilidenoltetraidrorL41oxadino[3,4-c1oxadino-4-ona [Fórmula 96]
Cl
O composto do título (357mg) foi obtido a partir de [(3S,5R)- "(4-clorofeni 1 )morfolina-3 -i 1] metanol(47Omg) da mesma maneira como no Exemplo 108. Os valores patenteados do composto são como segue.
ESI-MS; m/z 466 [M++H].
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm):
2,29 (s, 3H), 2,52 (t, J = 11,2 Hz, IH), 3,68 (dd, J = 12,4,8,0 Hz, IH), 3,83 (s, 3H), 4,04 (dd, J - 11,2, 4,4 Hz, IH), 4,09 - 4,20 (m, 2H),
4,26 - 4,36 (m, 2H), 4,81 (dd, J = 7,6, 4,4 Hz, IH), 6,78 (s, IH), 6,91 (s, IH), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,23 - 7,34 (m, 6H), 7,70 (s, IH).
Os presentes inventores realizaram os seguintes testes de modo a exibir a utilidade do composto da fórmula geral (I) da presente invenção. Exemplo de Teste 1
Quantificação de peptídeo Αβ em cultura de neurônios de cérebro fetal de rato
(1) Cultura neuronal primária de rato Culturas neuronais primárias foram preparadas a partir do córtex cerebral de ratos Wistar de 18 dias embrionários (Charles River Japan5 Yokohama, Japan). Especificamente, os embriões foram assepticamente removidos de ratos grávidos sob anestesia de éter. o cérebro foi isolado do embrião e imerso em um meio L15 gelado (Invitrogen Corp. Cat #11415-064, Carlsbad, CA, USA, ou SIGMA L1518, por exemplo). O córtex cerebral foi coletado do cérebro isolado sob um microscópio estereoscópico. Os fragmentos de córtex cerebral coletados foram enzimaticamente tratados em uma solução enzimática contendo 0,25 % de tripsina (Invitrogen Corp. Cat #15050-065, Carlsbad, CA, USA) e 0,01 % de DNase (Sigma D5025, St. Louis, MO3 USA) a 37° C por 30 minutos para dispersar as células. Aqui, a reação enzimática foi interrompida pela adição de soro de cavalo inativado à solução. A solução enzimaticamente tratada foi centrifugada a 1.500 rpm por cinco minutos para remover o sobrenadante. 5 a 1 ml de um meio foram adicionados à massa celular resultante. O meio neurobasal (Invitrogen Corp. Cat #21103-049, Carlsbad, CA, USA) suplementado com 2 % de suplemento B27 (Invitrogen Corp. Cat #17504-044, Carlsbad, CA, USA), 25 μΜ de 2- mercaptoetanol (2-ME, WAKO Cat #139-06861, Osaka, Japão), 0,5 mM de L-glutamina (Invitrogen Corp. Cat #25030-081, Carlsbad, CA, USA), e Antibióticos-Antimicóticos (Invitrogen Corp. Cat #15240-062, Carlsbad, CA, USA) foi usado como o meio (Neurobasal/B27/2-ME). Entretanto, o meio neurobasal acima não suplementado com 2-ME (Neurobasal/B27) foi usado para o ensaio. As células foram redispersadas pela pipetagem suave da massa celular à qual o meio foi adicionado. A dispersão celular foi filtrada através de uma malha de náilon de 40 μπι (Cell Strainer5 Cat #35 - 2340, Becton Dickinson Labware5 Franklin Lakes, NJ, USA) para remover a massa celular remanescente, e assim uma suspensão de célula neuronal foi obtida. A suspensão de célula neuronal foi diluída com o meio e depois plaqueada em um volume de 100 μΐ/reservatório a uma densidade celular inicial de 5 x IO5 &\ 225 Cj
células/cm2 em uma placa de cultura de poliestireno de 96 reservatórios pré- revestidos com poli-L ou D-Iisina (Falcon Cat #35 - 3075, Becton Dickinson Labware5 Franklin Lakes, NJ, USA revestidos com poli-L-lisina usando o método mostrado abaixo, ou placa de 96 reservatórios de porcelana em 5 ambientes celulares de célula de Poli-D-Iisina BIOCOAT®, Cat #35-6461,
Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes5 NJ5 USA), o revestimento de Poli-L-lisina foi realizado como segue. 100 μg/ml de uma solução de poli-L- lisina (SIGMA P2636, St. Louis5 MO, USA) foi assepticamente preparada com um tampão de borato 0,15 M (pH 8,5). 100 μΐ/reservatório da solução 10 foram adicionados à placa de cultura de poliestireno de 96 reservatórios e incubados na temperatura ambiente por uma ou mais horas ou a 4o C durante a noite ou mais tempo. A placa de cultura de poliestireno de 96 reservatórios revestida foi lavada com água estéril quatro ou mais vezes, e depois secada ou enxaguada com, por exemplo, PBS estéril ou médio, e usado para plaquear 15 célula. As células plaqueadas foram cultivadas na placa de cultura a 37° C em 5 % de C02-95 % de ar por um dia. Depois5 a quantidade total do meio foi substituída com um meio Neurobasal®/B27/2-ME fresco, e depois as células foram cultivadas por mais três dias.
(2) Adição do composto O medicamento foi adicionado à placa de cultura no Dia 4 de
cultura como segue. A quantidade total do meio foi removida dos reservatórios, e 180 μΐ/reservatório de meio neurobasal não contendo 2-ME e contendo 2 % de B-27 (Neurobasal/B27) foram adicionados a eles. Uma solução do composto de teste em sulfóxido de dimetila (daqui em diante 25 abreviado como DMSO) foi diluído com Neurobasal/B27 de modo que a concentração inicial fosse 10 vezes a concentração final. 20 μΐ/reservatório da diluição foram adicionados e suficientemente misturados com o meio. A concentração de DMSO final foi de 1 % ou menos. Apenas o DMSO foi adicionado ao grupo de controle. (3) Amostragem As células foram cultivadas por três dias depois da adição do composto, e a quantidade total do meio foi coletada. O meio resultante foi usado como uma amostra de ELISA. A amostra não foi diluída para as medições por ELISA de Αβχ-42 e diluída a 5 vezes com um diluente fornecido com um kit de ELISA para a medição por ELISA de Αβχ-40.
(4) Avaliação da sobrevivência celular
A sobrevivência celular foi avaliada por um ensaio de MTT de acordo com o seguinte procedimento. Depois de coletar o meio, 100 μΐ/reservatório de um meio pré-aquecido foram adicionados aos reservatórios. Além disso, 8 μΐ/reservatório de uma solução de 8 mg/ml de MTT (SIGMA M2128, St. Louis, MO, USA) em D-PBS(-) (Solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco, SIGMA D8537, St. Louis, MO, USA) foram adicionados aos reservatórios. A placa de cultura de poliestireno de 96 reservatórios foi incubada em um incubador a 37° C em 5 % de 002-95 % de ar por 20 minutos. 100 μΐ/reservatório de um tampão de Iise MTT foi adicionado nesse ponto, e cristais de MTT formazan foram suficientemente dissolvidas no tampão no incubador a 37° C em 5 % de C02-95 % de ar. Depois, a absorbância a 550 nm em cada reservatório foi medida. O tampão de Iise de MTT foi preparado como segue. 100 g de SDS (dodecil sulfato de sódio (lauril sulfato de sódio), WAKO 191-07145. Osakaj Japão) foram dissolvidos em uma solução mista de 250 ml de N,N’-dimetÍlformamida (WAKO 045-02916, Osaka, Japão) com 250 ml de água destilada. 350 μΐ de cada um de ácido clorídrico concentrado e ácido acético concentrado foram ainda adicionados à solução para permitir a solução para ter um pH final de cerca de 4,7.
Na medição, os reservatórios que não contiveram nenhuma célula plaqueada e contendo apenas o meio e solução e MTT foram estabelecidos como fundo (bkg). Os valores medidos foram respectivamente aplicados à seguinte fórmula incluindo subtrair os valores de bkg deles. Assim5 a proporção contra o grupo de controle (grupo não tratado com o medicamento, CTRL) (% de CTRL) foi calculado para comparar e avaliar as atividades de sobrevivência celular.
% de CTRL = (A550_amostra - A550_bkg)/(A550_CTRL -
bkg)x 100
(A550_amostra: absorbância a 550 nm de reservatório de amostra, A550 bkg: absorbância a 550 nm de reservatório de fundo, A550_CTRL: absorbância a 550 nm do reservatório de grupo controle)
Í5) ELISA AB
Para ELISA Αβ, Amilóide β de Ser Humano/Rato (42) Kit ELISA Wako (#290 - 62601) e β Amilóide Ser Humano/Rato (40) Kit ELISA Wako (#294 - 62501) da Wako Pure Chemical Industries, Ltd., ou Kit de Ensaio de Amilóide beta Humano (1-42) (#27711) e Kit de Ensaio de 15 Amilóide beta Humano (1-40) (#27713) da Immuno-Biological Laboratories, Co., Ltd. (IBL Co., Ltd.) foram usados. ELISA Αβ foi realizado de acordo com os protocolos recomendados pelos fabricantes (métodos descrito nos documentos anexos). Entretanto, a curva de calibração de Αβ foi criada usando peptídeo beta-amílóide 1-42, rato e peptídeo beta-amilóide 1-40, rato >20 (Calbiochem, #171596 [Αβ42], #171593 [Αβ40])·
(6) Resultados
Os resultados são mostrados nas Tabelas 4-1, 4-2 e 4-3 como porcentagem para a concentração Αβ no meio do grupo de controle (% de CTRL).
[Tabela 4-1]
Composto de Teste Atividade para reduzir a produção de Αβ42 IC50 (nM) Exemplo 1 77 Exemplo 2 187 Exemplo 3 41 Exemplo 4 69 Exemplo 5 125 Exemplo 6 156 Exemplo 7 76 Exemplo 8 113 Exemplo 9 60 Exemplo 10 84 Exemplo 12 101 Exemplo 13 129 Exemplo 14 146 Exemplo 16 201 Exemplo 18 183 Exemplo 19 54 Exemplo 20 82 Exemplo 21 195 Exemplo 22 30 Exemplo 23 130 Exemplo 24 36 Exemplo 25 141 Exemplo 26 6 Exemplo 27 5 Exemplo 28 16 [Tabela 4-2]
Composto de Teste Atividade para reduzir a produção de Αβ42 IC50 (nM) Exemplo 29 23 Exemplo 30 54 Exemplo 31 31 Exemplo 32 41 Exemplo 33 63 Exemplo 34 23 Exemplo 35 23 Exemplo 36 109 Exemplo 37 20 Exemplo 38 52 Exemplo 39 130 Exemplo 40 100 Exemplo 41 141 Exemplo 51 67 Exemplo 52 86 Exemplo 53 40 Exemplo 54 74 Exemplo 55 111 US
ο
Exemplo 58 67 Exemplo 60 96 Exemplo 63 103 Exemplo 74 140 Exemplo 75 146 Exemplo 77 141 Exemplo 84 37 Exemplo 85 64 Exemplo 96 89 Exemplo 101 88 Exemplo 105 61 [Tabela 4-3]
Composto de Teste Atividade para reduzir a produção de Αβ42 IC50 (nM) Exemplo 107 78 Exemplo 108 60 Exemplo 109 100 Exemplo 111 129 10
15
Os resultados nas Tabelas 4-1, 4-2 e 4-3 confirmaram que o composto da presente invenção tem um efeito de reduzir a produção de Αβ42. Exemplo de Teste 2
Efeito sobre a produção de amilóide β em fluido cerebrospinaL cérebro, e plasma de ratos
Os animais foram movidos para um laboratório no dia anterior do início do experimento (Dia 0). Números individuais provisórios foram designados para a cauda dos animais com uma caneta a óleo. Seus pesos corporais foram medidos, e a alocação de tratamento foi realizada. Depois disso, números individuais foram designados aos animais novamente. Um veículo ou amostra foi de modo forçado oralmente administrado aos ratos uma vez ao dia em três dias desde o início do experimento (Dia 1) (5 ml/kg). Seis horas depois do final da administração oral, Nembutal (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka) foi intraperitonealmente administrado aos ratos (50 mg/kg). Sob anestesia, a região posterior do pescoço foi incisada, e uma agulha 25G foi inserida na cisterna cerebelomedular para coletar cerca de 100 μΐ, de fluído cerebrospinal. O fluido cerebrospinal coletado foi colocado em um tubo contendo 1 μΐ, de 100 mmol/L de p-ABSF e conservado em gelo de modo a impedir a decomposição de Αβ. Depois disso, a cavidade abdominal foi aberta, e cerca de 2,5 ml de sangue foram coletados da aorta abdominal usando uma seringa de heparina e conservada em gelo. Finalmente, os ratos foram decapitados, o cérebro foi removido e levemente lavado com salmoura, o peso úmido de cada metade do cérebro foi depois medido, e cada metade do cérebro foi colocado em um tubo de 15 ml e congelado com nitrogênio líquido. A amostra de cérebro removida foi crioconservada até a medição. O fluido cerebrospinal foi centrifugado a 4o C a 7.000 rpm por cinco minutos, e depois o sobrenadante foi coletado para medir Αβ. O sangue foi centrifugado a 4o C a 3.000 rpm por cinco minutos, e depois
o plasma foi coletado para medir Αβ.
Para as medições de Αβ40 e Αβ42, o fluido cerebrospinal ou plasma foram diluídos com um diluente fornecido com um kit de medição de Αβ. 70 % de ácido fórmico foi adicionado ao tecido cerebral (cérebro direito) a 1 ml por 100 mg (peso úmido) do tecido, e o tecido cerebral foi sonicado. Imediatamente depois da sonicação, a mistura foi diluída 20 vezes com um tampão de Tris de 0,9 mol/L (pH 12) e neutralizada. O líquido neutralizado foi diretamente usado para a medição de Αβ.
Αβ foi medido de acordo com a instrução anexa ao kit de medição. Especificamente, 100 μΕ de cada um do fluido cerebrospinal diluído, a amostra de plasma diluída, ou o líquido cerebral original antes da neutralização foram adicionados a uma microplaca tendo anticorpos de Αβ40 e Αβ42 de fase sólida. 100 μΕ de cada uma de várias concentrações de soluções padrão de Αβ foram adicionados à microplaca, e a reação foi realizada a 4o C durante a noite. A microplaca foi lavada com uma solução de lavagem fornecida com o kit de medição cinco vezes. Depois, um anticorpo secundário rotulado com HRP foi adicionado à microplaca, e reação foi realizada a 4o C por uma hora. Depois desta reação, a microplaca foi lavada com a mesma solução de lavagem cinco vezes e colorida com uma solução de TMB, e a reação de cor foi interrompida por uma solução de parada. Depois, a absorbância a 450 nm foi medida pelo SPECTRA MAX 190 (Molecular Devices, Sunnyvale, Califórnia, USA). As concentrações de Αβ40 e Αβ42 em cada amostra foram calculadas a partir da curva padrão.
Efeitos da Invenção
O composto da fórmula geral (I) ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a presente invenção tem um efeito de reduzir a produção de Αβ42 ou semelhante. Conseqüentemente, a presente invenção pode particularmente fornecer um agente terapêutico ou profilático para uma doença neurodegenerativa causada por Αβ tal como o mal de Alzheimer ou a síndrome de Down.
Aplicabilidade Industrial
O composto da fórmula geral (I) da presente invenção tem um efeito de reduzir a produção de Αβ40 e Αβ42, e assim é particularmente útil como um agente profilático ou terapêutico para uma doença neurodegenorativa causada por Αβ tal como o mal de Alzheimer ou a síndrome de Down.

Claims (19)

1. Composto ou um sal faraiacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (I): [Fórmula 1] <formula>formula see original document page 233</formula> em que (a) R1, R2, R3, e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci^; Xi representa um grupo alquileno Ci.6, em que o grupo alquileno C)_6 pode ser substituído com 1 a 3 grupos hidroxila ou grupos alquila Cj.6, em que os grupos alquila C1^ podem ser substituídos com 1 a 3 grupos hidroxila, ou um grupo cicloalquila C3.13 formado por dois grupos alquila C1.6 ligados entre si ao mesmo átomo de carbono do grupo alquileno C1-6; Xa representa um grupo metóxi ou um átomo de flúor; Xb representa um átomo de oxigênio ou um grupo metileno, contanto que Xb seja apenas um átomo de oxigênio quando Xa é um grupo metóxi; e Ari representa um grupo arila, grupo piridinila, grupo arilóxi, ou grupo piridinilóxi que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al; (b) Ari-Xr representa um grupo cicloalquila CVg condensado com um anel de benzeno, em que um grupo metileno no grupo cicloalquila C3.8 pode ser substituído com um átomo de oxigênio, o grupo cicloalquilaC3.8 pode ser substituído com 1 a 3 grupos hidroxila e/ou grupos alquila Ci_6, e o anel de benzeno pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al; e R1, R2j R35 R4, Xa, e Xb são como definidos em (a); (c) um de R1 e R2 e um de R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci^; o outro de R1 e R2 e o outro de R3 e R4j juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão respectivamente ligados, formam um grupo cicloalquila C3_8, em que o grupo cicloalquila C3.g pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al; e Xi, Xa, Xb, e Arj são como definidos em (a) ou (b); k10 (d) Ar1-Xr e R4, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual ArrXr é ligado e o átomo de carbono ao qual R4 é ligado, forma um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros contendo nitrogênio que pode ser substituído com um grupo arila ou grupo piridinila, em que um grupo metileno no grupo heterocíclico de 4 a 8 membros contendo nitrogênio pode ser substituído com um grupo metileno substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al, um grupo vinileno que pode ser substituído com 1 ou2 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al, um átomo de oxigênio, ou um grupo imino que podem ser substituídos com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte Al, e o grupo arila ou grupo piridinila podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo • * 12 3 Substituinte Al; Xb representa um átomo de oxigênio; e R , R , R , e Xa são como definidos em (a) e (b); (e) R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo cicloalquila C3-8; e R3, R4, X1, Xa, Xb, e Ar1 são como definidos em (a) e (b); ou (f) R3 e R4, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo cicloalquila C3.8; e R 1, R2 , X1, Xa, Xb, e Ar1 são como definidos em (a) e (b). (Grupo Substituinte Al: (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo hidroxila, (3) um grupo ciano, (4) um grupo cicloalquila C3.8, (5) um grupo cicloalcóxi C3.8, (6) um grupo alquila C1^, em que o grupo alquila C^6 pode ser substituído com 1 a 5 átomos de halogênio ou de um a três grupos alcóxi, (7) um grupo amino que pode ser substituído com um ou dois grupos alquila C).6, em que os grupos alquila Ci_6 podem ser substituídos com 1 a 5 átomos de halogênio, (8) um grupo alcóxi Ci_6, em que o grupo alcóxi C1^ pode ser substituído com 1 a 5 átomos de halogênio, e (9) um grupo carbamoíla que pode ser substituído com um ou dois grupos alquila Cj_6, em que os grupos alquila C1^ podem ser substituídos com 1 a 3 átomos de halogênio.)
2. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (I-a): [Fórmula 2] <formula>formula see original document page 235</formula> em que R1, R2, R3, R4, Xi, e Arj estão de acordo com a reivindicação 1.
3. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (II): [Fórmula 3] <formula>formula see original document page 236</formula> em que R1, R2, R3, R4, Xa, e Xb estão de acordo com a reivindicação 1; R e R são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cu6, em que o grupo alquila C].6 pode ser substituído com 1 a 3 grupos hidroxila; e Aiva representa um grupo fenila ou grupo piridinila que podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al de acordo com a reivindicação 1.
4. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (Il-a): [Fórmula 4] <formula>formula see original document page 236</formula> em que R1, R2, R3, e R4 estão de acordo com a reivindicação 1; e R3, R6, e Ari _a estão de acordo com a reivindicação 3.
5. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (II-b): [Fórmula 5] <formula>formula see original document page 237</formula> em que R1, R2, R35 e R4 estão de acordo com a reivindicação 1; e R5, R6, e Ari_a estão de acordo com a reivindicação 3.
6. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (II-c): [Fórmula 6] <formula>formula see original document page 237</formula> em que R1, R2, R3, e R4 estão de acordo com a reivindicação 1; R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C^; e Ar1^ está de acordo com a reivindicação 3.
7. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (Il-d): [Fórmula 7] <formula>formula see original document page 237</formula> em que R1, R25 R3, e R4 estão de acordo com a reivindicação 1; e R55 R65 e Art.a estão de acordo com a reivindicação 3.
8. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (II-e): [Fórmula 8] <formula>formula see original document page 238</formula> em que R1, R2, R3, e R4 estão de acordo com a reivindicação 1; Arj.a está de acordo com a reivindicação 3; e R está de acordo com a reivindicação 6.
9. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (I-b): [Fórmula 9] <formula>formula see original document page 238</formula> em que R1, R2, R3, e R4 estão de acordo com a reivindicação 1; R13 e R14 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um substituinte selecionado do Grupo Substituinte Al de acordo com a reivindicação I; e Y representa um grupo metileno ou um átomo de oxigênio.
10. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R13 e Ru são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou um grupo alcóxi Cj_6.
11. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (I-c): [Fórmula 10] <formula>formula see original document page 239</formula> em que R1 e R2 estão de acordo com a reivindicação 1; Ar1^ representa um grupo fenila ou grupo piridinila que podem ser substituídos com 1 a 3 substituintes que são os mesmos ou diferentes e selecionados do Grupo Substituinte Al; Zj representa um grupo metileno ou grupo vinileno que podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados do Grupo Substituinte Al de acordo com a reivindicação 1, um átomo de oxigênio, ou um grupo imino que podem ser substituídos com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte Al; e n e m são os mesmos ou diferentes e cada um representa um número inteiro de 0 a 2.
12. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que Zi representa um grupo metileno, em que o grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes que são os mesmos ou diferentes e selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila Ci_r, e um grupo hidroxila; e n e m cada um representa 1.
13. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que Z\ representa um átomo de oxigênio, e n e m representam um número inteiro de 1.
14. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ari representa um grupo arila ou grupo piridinila, ou um grupo arila ou grupo piridinila substituído com 1 a 3 átomos de halogênio.
15. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Arj representa um grupo fenila ou grupo piridinila, ou um grupo fenila ou grupo piridinila substituídos com 1 a 3 átomos de halogênio.
16. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do seguinte grupo:1) (Z)-2-[l-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1- il)fenil]metilideno]-4-(3,4,5-trifluorobenzil)morfolin-3-ona, 2) (Z)-2-[ 1 -[3 -metóxi-4-(4-metil“ 1 H-imidazol-1 - Íl)fenil]metilideno]-4“(2,3,4-trifluorobenzil)morfolÍn-3-ona, 3 ) (Z)-(S)-2-[ 1 -[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-Ímidazol-1 - il)fenil]metilideno]-6~metil-4-(3,4,5-trifluorobenzil)morfolin-3-ona, 4) (Z)-(R)-2-[ 1 -[3 -metóxÍ-4~(4-metÍl-1 H-imidazol-1 - il)fenil]metilideno]-6-metil-4"(3,4,5-trifluorobenzil)morfolin-3-ona, 5) (Z)-(S)-2- [ 1 - [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 - il)fenil]metilideno]-6-metil~4-(2,3,4-trifluorobenzil)morfolin-3-ona,6) (Z)-(R)-2-[l-[3-metóxi-4~(4-metil-lH-imidazol“l~ il)fenil]metilideno]-6-metil-4-(2,3,4-trifluorobenzil)morfolin-3-ona, 7) (Z)-4-[(S)-1 -(4-fluorofenil)etil]-2-[ 1 -[3-metóxÍ-4-(4-metil- 1 H-imidazol-l-Íl)fenil]metilideno]-6,6-dimetilmorfolin-3-ona, 8) (Z)-(R)-4-[(S)-l-(4-fluorofenil)etil]-2-[l-[3-metóxi-4-(4- metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]metilideno]-ó-metÍlmorfolm-3-ona, 9) (Z)-(S)~4-[(S)-l-(4-fluorofenil)etil]-2~[l-[3-metóxi-4-(4- metil-lH-imidazol-l-il)fenil]metilideno]-6-metilmorfolÍn“3-ona, 10) (Z)-2- [ 1 -[3-metóxi-4-(4-metil- ΙΗ-imidazol-1 - il)fenil]metilÍdeno]-4-[(S)-l-(3,4,5-trifluorofenil)etil]morfolin-3-ona, 11) (Z)-2-[l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH-Ímidazol-l - il)fenil] metilideno] -4- [(R)-1 -(3,4,5 -trifluorofenil)etil] morfolin-3 -ona, 12) (Z)-4- [(S)-croman-4-il]-2- [ 1 - [3 -metóxi-4-(4-metil~1H- imidazol-1 -il)fenil]metilideno]-6,6-dimetilmorfolin-3-ona, 13) (Z)-(S)-4-[(S)-croman-4-il]-2-[l-[3-metóxi-4-(4-metil~lH- imidazol-1 -Íl)fenil]metilideno]-6-metilmorfoKn-3-ona, 14) (Z)-(R)-4- [(S)-croman-4-il]-2- [ 1 -[3-metóxÍ-4-(4“metil-1H- imidazol-1 -il)fenil]metilideno]-6-metilmorfolin-3-ona,15) (Z)-(6S,9aR)-6-(4-fluorofenil)-3-{ l-[3-metóxi-4~(4-metíl-1 H-imidazol-1 -il)benziIÍdeno]hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,4]oxazÍn-4-ona,16) (Z)-(6R,9aS)-6-(4-fluorofenil)-3-{ l“[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)benzilideno]hexaidropirido[2,1-c] [ 1,4]oxazin-4-ona, 17) (Z)”(S)-4-[(S)-l-(6-cloropirÍdin-3-il)etil]-2-[l“[3-metóxi-4- (4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]metilideno]“6-metilmorfolin-3 -ona, 18) (Z)-(S)-4-[(R)-1 -(6"Cloropiridin-3-il)etil]-2- [ 1 - [3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]metilideno]-6-metilmorfolin-3-ona, 19) (Z)-(S)-4-[(S)-1 -(5-cloropiridin-2-il)etil]-2-[ 1 -[3-metóxi-4- (4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]metilideno]-6-metilmorfolin-3-ona, 20) (Z)-(S)-4-[(R)-l-(5-cloropirÍdin-2-il)etil]-2-[l-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)fenil]metilideno]-6-metilmorfolin-3-ona, 21) (Z)-(S)-4- [(S)-1 -(2,6-dÍfluoropiridin-3-il)etil]-2-[ 1 -[3 - metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]metilideno]-6-metilmorfolin-3-ona, 22) (Z)-(S)-4-[(R)-l-(2,6-difluoropiridÍn-3-il)etil]-2-[l-[3- metóxi-4-(4-metil-lH-imÍdazol-l-il)fenil]metilideno]“6-metilmorfolin-3-ona, 23. (Z)-(S)-4-[(S)-l-(2,3-difluoropiridin-4-il)etÍl]-2-[l-[3- metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]metilideno]-6-metilmorfolin-3-ona, 24. (Z)-(S)-4- [(R)-1 -(2,3-difluoropiridin-4-il)etiI]-2- [ 1 - [3 - metóxí-4-(4-metil-1 H-imidazol-l-il)feml]metilideno]-6-metilmorfolin-3-ona, 25. (Z)-(S)-4-[(1 R,2R)-2-hidróxi-1 -(3,4,5- trifluorofenil)propil]-2-[ 1 -[3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 - il)fenil]metilideno]-6-metilmorfolin-3-ona, 26. (Z)-4-[(lR,2R)-2-hidróxi-l-(3,4,5-trifluorofenil)propil]~2- [ 1 - [3 -metóxi“4-(4-metií-1 H-imidazol-1 -il)fenil]metiIideno]-6,6-dimetil~ morfolin-3-ona, 27. (Z)-4-[(R)-1 -(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]-2-[ 1 -[3-metóxi- 4-(4-metil-lH-imidazol-l-Íl)fenil]metÍlideno]-6,6-dimetilmorfolin-3-ona, 28. (Z)-(6R)-4- [ (1 R,2R)-2-hidróxi-1-(3,4,5- trifluorofenil)propil]-2-[l-[3-metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 - il)fenil]metilideno]-6-metil-morfolÍn-3-ona, 29. (Z)-4-[(lR,2R)-2-hidróxi-l-(3,4,5-trifluorofenil)propil]-2- [l-[3-metóxi-4-(4-metÍl-lH-imidazol-l-il)fenil]metilÍdeno]morfolin-3-ona, 30. (Z)-4-[(lR,2R)-l-(3,4-difluorofenil)-2-hidroxipropil]-2-[l- [3-metóxÍ-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]metilideno]morfolin-3-ona, 31. (Z)-(S)-4-[(lR,2R)-l-(4-fluorofenil)-2-hidroxÍpropil]-2-[l- [3 -metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]metilideno]-6-metilmorfolin-3 - ona, 32.(Z)-4~ [(1 R,2R)-1 -(4-fluorofenil)-2-hidroxipropil]-2- [ 1 - [3 - metóxÍ-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]metilÍdeno]-6,6-dimetilmorfolin-3- ona, 33. (Z)-(S)-4-[(1 R,2R)-1 -(3,4-difluorofenil)-2-hidroxipropil]-2-[l-[3-metóxi -4-(4-metil-l H-imidazol- l-il)fenil]metilideno]-6- metilmorfolin-3 -ona, 34. (Z)-4-[(1 R,2R)-1 -(3,4-difluorofenil)-2-hidroxipropÍl]-2-[ 1 - [3-metóxi-4-(metilÍmidazol-l-iI)fenil]metilideno]-6,6-dimetilmorfolin-3-ona, 35. (Z)-(S>4-[(S)-2-hidróxi-l-metil-l-(3,4,5- trifluorofenil)etil]-2-[l-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1- il)fenÍl]metilideno]-6-metilmorfolin-3-ona, 36.(Z)-(6S)-2-[ 1 -[3 -metóxÍ-4“(4-metil-l H-imidazol-1 - il)fenil]-metilideno]-6-metil-4-[(S)-l-(3,4,5-trifluorofenil)etil]morfoliri“3-ona} 37. (Z)-(6S)“4-[l-(4-fluorofenil)-l“metiletil]-2-[l-[3"metóxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il)fenÍl]metilideno]-6-metilmorfolin-3-ona, 38. (Z)-(6S)-4-[l-(4-fluorofenil)ciclopropil]-2-[l-[3-metóxi~4- (4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]metilideno]-6-metiímorfolin-3-ona, 39. (Z)-(6S,9aR)-3-{l“[3-metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l- il)-benzilideno]-ó-(3,4,5-tri fluorofcni 1 )hexaidropirido [2,1 -c] [ 1,4] oxazin -4- ona, 40. (Z)-(6S,9aR)-6-(3,4-difluorofenil)-3-{ l-[3-metóxÍ-4-(4- metil- ΙΗ-imidazol- l-il)benzilideno]hexaidropirido[2; 1 -c] [1,4]oxazin-4-ona, 41. (Z)“(6S,9aR)-6-(2,6-difluoropiridin“3-il)-3-{ l-[3-metóxi- 4-(4-metil-1 H-imidazol- l-il)benzilideno]hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,4]oxazÍn-4- ona, 42. (Z)-(S)-4- [(S)-1 -(5 -fluoropiridin-2-il)etil]-2- [ 1 - [3-metóx i-4~(4-metil-1 H-imidazoí-l-il)fenil]metilideno]-6-metilmorfolin-3-ona, 43. (Z)-(S)-4-[(S)-l"(2-cloropiridÍn-4“il)etiI]-2-[l-[3-metóxÍ-4- (4-metil~lH-imidazol-l-il)fenil]metilideno]-6"metilmorfolin-3-ona, 44. (Z)-(S)-4-[(S)-l-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)etil]-2-[l-[3- metóxÍ-4-(4-metÍl-lH“imidazol“l-il)fenÍl]metilideno]-6-metilmorfolin-3-ona, 45. (Z)-(S)-4-[(S)-l-(2,6-difluoropÍrÍdin-4-il)etil]-2-[l-[3- metóxi-4~(4-metil-lH-imÍdazol-l-il)fenil]metilÍdeno]-6-metÍimorfolin-3-ona, 46. (Z)-4- [(S)-1 -(2-cloropiridin-4-il)etil]-2-[ 1 -[3 -metóxi-4-(4- metil-lH-imÍdazol-l-il)fenil]metilÍdeno]-6,6-dimetilmorfolin-3-ona, 47. (Z)-4-[(S)-1 -(2,6-difluoropiridin-3-il)etiI]-2-[ 1 -[3-metóxi- .4-(4-metil-l H-imidazol-1 -il)fenil]metilideno]“6,6-dimetilmorfolin-3-ona,48) (Z)-4-[(S)-l~(6-fluoropiridin-3-il)etil]-2-[l-[3-metóxi-4-(4- metil-1 H-imidazol-1 -il)feniI]metilideno]-6,6-dimetilmorfbIin-3-ona,49) (Z)-4-[(S)-1 -(6-cloropiridin-3-il)etil]-2-[ 1 -[3-metóxi-4-(4~ metil~lH-imidazol~l-il)fenil]metilideno]-6,6-dimetilmorfòlin-3-ona,50) (Z)-4- [(S)-1 -(2,3 -difluoropÍrÍdin-4-il)etÍl] -2- [ 1 - [3 -metóxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]metÍlideno]-6,6-dÍmetilmorfolin“3-ona} 51) (Z)-4-[(S)-l-(5-cloropÍridin-2-il)etíl]-2-[l-[3-metóxi“4-(4- metil-lH-imidazol-l-il)fenil]metilideno]-6,6-dimetilmorfolÍn-3-ona,52) (Z)-(R)-4-[(S)-l“(2,6-difluoropiridin-3-il)etil]-2-[l~[3- metóxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenÍl]metilideno]-6-metilmorfolin~3 -ona, 53) (Z)-(S)-4-(4-fluorobenzil)-2- [ 1 - [3 -fluoro-4-(4-metil-1H- imidazol-l-il)fenil]metilideno]-6-metilmorfolin-3-ona, 54) (Z)-2- [ 1 - [3 -fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 - il)fenií]metilideno]-4-[(S)-l-(4-trifluorofenil)etil]-6,6-dimetilmorfolin-3“Ona>55) (Z)~4-[(S)-croman-4-Íl]-2~[l-[3~fiuoro-4-(4-metÍl-lH- imidazol-l-il)fenÍl]metilideno]~6,6-dimetilmorfolin-3-ona, 56) (Z)-(S)-4-[(S)-croman-4-il]-2-[ 1 - [3 -fluoro-4-(4-metil-1H- imidazol-l-il)fenil]metÍlideno]-6-metilmorfolÍn-3~ona,5 7) (Z)-(S)-2-[ 1 - [3 -fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 - il)fenil]metilideno]-4-[(lR,2R)-2-hidróxi-l-(3,4,5-trifíuorofenil)propiI]-6- metilmorfolÍn-3-ona, 5 8) (Z)-(S)-4-[( 1 R,2R)-1 -(3,4-difluorofenil)-2-hidroxipropil]~2-[l“[3-fluoro-4-(4-metil-lH-Ímidazol-l-Íl)fenil]metilÍdeno]-6-metÍlmorfolin-3-ona,5 9) (Z)-(S)-2- [ 1 - [3 -fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 - il)fenil]metilideno]-4-[(lR,2R)-l-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropil]-6- metilmorfolin-3-ona,60) (Z)-2-[l-[3-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol-l - il)fenil]metilideno]-4-[( 1 R,2R)-2-hidróxi-1 -(3,4,5-trifluorofenil)propil] -6,6- dimetilmorfolin-3 -ona, 61. (Z)-4-[(lR,2R)-1 -(3,4-dÍfluorofenil)-2-hidroxipropil]-2-[l- [3-fluoro-4-(4-metil-lH-imidazol·l-il)feml]metilideno]-6,6-dimetilmorfolin-3-ona, 62. l-[l-(2,4-difluorofenil)etil]-3-{l-[3-fluoro-4-(4-metil-lH- imidazol-l-il)fenil]-(E)-metilideno}piperidin-2-ona, 63. (E)-(S)-3-{ l-[3-fluoro-4-(4-metil-l H-imidazol-1- il)fenil]metilideno} -1 -[(1 R,2R)-2-hidróxi-1 -(3,4,5 -tri fluorofenil)propi 1 ] - 5 - metÍlpiperidin-2-ona, 64. (E)-3-{ 1-[3-fluorO“4-(4-metil-l H-imidazol-1- Íl)fenil]metilideno}-1 - [(1 R,2R)-2-hidróxi-1 -(3,4,5- trÍfluorofenil)propil]piperidin-2-ona, 65. (E)-3 - {1 -[3 -fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 - il)fenil]metilideno}-1 -[(2R,3R)-3-hidróxi-1,1 -dimetiIindan-2-il]piperidin-2- ona, 66.(E)-3-{ l-[3-fluoro-4-(4-metil-l H-imidazol-1- il)fenil]metilideno} -1 - [(S)-2-hidróxi-1 -metil-1 -(3,4,5 - trifluorofenÍl)etil]piperÍdin-2-ona, 67. (E)-3- {1 -[3-fluoro-4-(4-metil- lH-imidazol-1 - il)fenil]metilideno}-1 -[ 1 -(4-fluorofenil)-1 ~metiletil]piperidin-2-ona, 68. (E)-(R)-3-{l-[3-fluoro-4-(4-metÍl-lH-imidazol-l“il)fenil]- metilideno} -1 -[(lR,2R)-2-hidróxi-1 -(3,4,5-trifluorofenil)propil]-5- metilpiperidin-2-ona, 69. (E)-(S)-1 -[(1R,2R)-1 -(3,4-difluorofenil)-2-hidroxipropil]-3-{l-[3-fluoro-4-(4“metil-lH-imidazol-l-il)fenil]metilideno}-5- metilpiperidin-2-ona, 70. (Z)-(6S,8aR)-3-{ 1-[3-metóxi-4-(4-metil-l H-imidazol-1- il)-benzilideno]-6-(3,4,5-trifluorofenil)tetraidropÍrrolo[2,1 -c][l ,4]oxazin-4- ona, 71) (6S,9aR)-6-(4-clorofenil)-3-{ l-[3-metóxi-4-(4-metil-lH- imidazol-1 -il)fenil]-(Z)-metilideno}hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,4]oxazin~4-ona, 72) (6R,9aR)-3-{ 1 ~[3-metóxi~4-(4-metil"l H-imidazol-1- il)fenil]-(Z)-meíiJideno}-6"(3,4,5-trifluorofenil)-tetraidro[l,4]oxazÍno[3,4- c][l ,4]-oxazin-4-ona, 73) (6R,9aR)-6-(3,4-difluorofenil)~3-{ l-[3-metóxi-4-(4-metil- 1 H-imidazol-1 -il)fenil] -(Z)-meti lideno } -tetr aidro [ 1,4] oxazino [ 3,4-c] [ 1,4] - oxazín-4-ona, 74) (6R,9aR)-6-(4-fluorofenil)-3-{ l-[3-metóxi-4“(4-metil-lH- imidazol-1 -il)fenil]-(Z)-metilideno} -tetraidro[l ,4]oxazÍno[3,4-c] [ 1,4]oxazin- 4-ona e 75) (6R,9aR)-6-(4-clorofenil)-3-{ l-[3-metóxi-4-(4~metil-lH- imidazol-1 ~il)fenil]~(Z)-metilideno} -tetraidro[ 1,4] oxazino[3,4-c]oxazin~4- ona.
17. Agente farmacêutico, caracterizado pelo fato de que compreende o composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 16 como um ingrediente ativo.
18. Agente farmacêutico de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que é para prevenção ou tratamento de uma doença causada por amilóide-β.
19. Agente farmacêutico de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a doença causada por amilóide-β é mal de Alzheimer, demência senil, síndrome de Down, ou amiloidose.
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Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY149038A (en) 2004-05-26 2013-07-15 Eisai R&D Man Co Ltd Cinnamide compound
AU2005297966B2 (en) 2004-10-26 2010-12-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Amorphous object of cinnamide compound
US20090048448A1 (en) * 2005-11-18 2009-02-19 Ikuo Kushida Salts of cynnamide compound or solvates thereof
CN101309916A (zh) * 2005-11-18 2008-11-19 卫材R&D管理有限公司 制备肉桂酰胺衍生物的方法
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
EP1953154A4 (en) 2005-11-24 2013-11-20 Eisai R&D Man Co Ltd CINNAMIDE COMPOUNDS OF MORPHOLINE TYPE
TWI378091B (en) 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
CN101448797A (zh) * 2006-05-19 2009-06-03 卫材R&D管理有限公司 杂环类型肉桂酰胺衍生物
EP2019093A4 (en) * 2006-05-19 2011-02-23 Eisai R&D Man Co Ltd CINEMA ACID AMID DERIVATIVE FROM THE UREA TYPE
AR062095A1 (es) 2006-07-28 2008-10-15 Eisai R&D Man Co Ltd Profarmaco de compuesto cinamida
WO2008097538A1 (en) * 2007-02-08 2008-08-14 Merck & Co., Inc. Therapeutic agents
US20080207900A1 (en) 2007-02-28 2008-08-28 Teiji Kimura Two cyclic oxomorphorin derivatives
DE102007009810A1 (de) * 2007-02-28 2008-09-04 Man Roland Druckmaschinen Ag Übertragungsform für einen Übertragungszylinder einer Druckmaschine
RU2009140182A (ru) * 2007-05-11 2011-06-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Гетариланилины в качестве модуляторов для бета-амилоида
KR20100016580A (ko) * 2007-05-16 2010-02-12 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신나미드 유도체의 원폿 제조 방법
RU2009148866A (ru) * 2007-06-01 2011-07-20 Шеринг Корпорейшн (US) Модуляторы гамма-секретазы
US8580956B2 (en) * 2007-06-01 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma secretase modulators
US8242150B2 (en) * 2007-06-13 2012-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazole derivatives for treating alzheimer'S disease and related conditions
US20110053918A1 (en) * 2007-06-29 2011-03-03 Zhaoning Zhu Gamma secretase modulators
US20110009392A1 (en) * 2007-08-06 2011-01-13 Schering Corporation Gamma secretase modulators
EP2176233A1 (en) * 2007-08-07 2010-04-21 Schering Corporation Gamma secretase modulators
WO2009028588A1 (ja) 2007-08-31 2009-03-05 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多環式化合物
US7935815B2 (en) * 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
EP2200990A1 (en) 2007-09-06 2010-06-30 Schering Corporation Gamma secretase modulators
CA2700964A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-09 Schering Corporation Gamma secretase modulators
CN101910178A (zh) 2007-11-05 2010-12-08 先灵公司 γ分泌酶调节剂
JP2011506460A (ja) * 2007-12-11 2011-03-03 シェーリング コーポレイション γ−セクレターゼモジュレーター
JP2011506461A (ja) * 2007-12-11 2011-03-03 シェーリング コーポレイション γ−セクレターゼモジュレーター
EP2234999A1 (en) * 2007-12-21 2010-10-06 F. Hoffmann-La Roche AG Heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists
ATE535515T1 (de) * 2008-01-11 2011-12-15 Hoffmann La Roche Modulatoren für amyloid beta
EP2239265A1 (en) * 2008-01-28 2010-10-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystalline cinnamide compounds or salts thereof
EP2257541B1 (en) 2008-02-22 2013-08-14 F. Hoffmann-La Roche AG Modulators for amyloid beta
CA2716747A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-03 Schering Corporation Gamma secretase modulators for the treatment of alzheimer's disease
MX2011003246A (es) 2008-10-09 2011-04-21 Hoffmann La Roche Moduladores de beta amiloide.
JP2012508180A (ja) * 2008-11-06 2012-04-05 シェーリング コーポレイション γ−セクレターゼ調節剤
WO2010054067A1 (en) * 2008-11-06 2010-05-14 Schering Corporation Gamma secretase modulators
WO2010052199A1 (en) 2008-11-10 2010-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic gamma secretase modulators
RU2011123862A (ru) * 2008-11-13 2012-12-20 Шеринг Корпорейшн Модуляторы гамма-секретазы
CA2742472A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Schering Corporation Gamma secretase modulators
US8575150B2 (en) 2008-12-16 2013-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazole derivatives for treatment of Alzheimer's disease
AR074702A1 (es) 2008-12-22 2011-02-02 Schering Corp Moduladores de gamma secretasa y composiciones farmaceuticas que los contienen
EP2379563B1 (en) 2008-12-22 2014-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma secretase modulators
AU2010218667A1 (en) 2009-02-26 2011-07-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salt of tetrahydrotriazolopyridine derivative and crystal thereof
CN102333777B (zh) 2009-02-26 2014-06-25 卫材R&D管理有限公司 含氮的稠合杂环化合物及其作为β淀粉样蛋白生成抑制剂的用途
EP2443119A1 (en) 2009-06-16 2012-04-25 Schering Corporation Gamma secretase modulators
US20120232108A1 (en) 2009-06-16 2012-09-13 Xianhai Huang Gamma secretase modulators
EP2443121A2 (en) 2009-06-16 2012-04-25 Schering Corporation Gamma secretase modulators
JP2012176901A (ja) * 2009-09-25 2012-09-13 Eisai R & D Management Co Ltd 新規ベンゾニトリル化合物およびその製造方法
US20110190269A1 (en) * 2010-02-01 2011-08-04 Karlheinz Baumann Gamma secretase modulators
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
ES2602794T3 (es) 2011-03-31 2017-02-22 Pfizer Inc Piridinonas bicíclicas novedosas
CN102675240B (zh) * 2012-04-13 2015-01-14 浙江海正药业股份有限公司 4-取代基-2-羟基吗啉-3-酮及其制备方法
UA110688C2 (uk) 2012-09-21 2016-01-25 Пфайзер Інк. Біциклічні піридинони
BR112017015693A2 (pt) 2015-02-03 2018-03-20 Pfizer ciclopropabenzofuranil piridopirazinadionas
WO2017150903A1 (en) * 2016-02-29 2017-09-08 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Sulfamate derivative compounds, processes for preparing them and their uses

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3689506D1 (de) 1985-10-09 1994-02-17 Shell Int Research Neue Acrylsäureamide.
DE3541716A1 (de) 1985-11-26 1987-05-27 Celamerck Gmbh & Co Kg Neue acrylsaeureamide
JPH03206042A (ja) 1990-01-06 1991-09-09 Takeda Chem Ind Ltd 降圧剤
ES2100943T3 (es) 1990-02-08 1997-07-01 Eisai Co Ltd Derivado de bencenosulfonamida.
AU680870B2 (en) 1993-04-28 1997-08-14 Astellas Pharma Inc. New heterocyclic compounds
EP0784612A1 (en) 1994-10-04 1997-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
JPH08283219A (ja) 1995-04-07 1996-10-29 Eisai Co Ltd アラルキルアミノアルキルアミド誘導体
US5696117A (en) * 1995-11-07 1997-12-09 Ortho Pharmaceutical Corporation Benzoxazine antimicrobial agents
PL329875A1 (en) 1996-05-10 1999-04-12 Icos Corp Derivatives of carbolin
WO1998003166A1 (en) 1996-07-22 1998-01-29 Monsanto Company Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors
WO1998024785A1 (en) 1996-12-02 1998-06-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole-urea derivatives with 5-ht antagonist properties
US6407129B1 (en) 1997-03-31 2002-06-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Azole compounds, their production and their use
JP3108997B2 (ja) 1997-03-31 2000-11-13 武田薬品工業株式会社 アゾール化合物、その製造法および用途
EP1051181B1 (en) 1997-12-31 2004-03-17 The University Of Kansas Water soluble prodrugs of tertiary amine containing drugs and methods of making thereof
GB9816984D0 (en) 1998-08-05 1998-09-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6235728B1 (en) 1999-02-19 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Water-soluble prodrugs of azole compounds
PL349781A1 (en) 1999-02-26 2002-09-09 Merck & Co Inc Novel sulfonamide compounds and uses thereof
WO2000051981A1 (en) * 1999-03-04 2000-09-08 Nortran Pharmaceuticals Inc. Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and as analgesics and anesthetics
WO2001068585A1 (en) * 2000-03-14 2001-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide compounds
US20010051642A1 (en) 2000-04-17 2001-12-13 Kyunghye Ahn Method for treating Alzheimer's disease
EP1278734A2 (en) 2000-04-24 2003-01-29 Merck Frosst Canada &amp; Co. Method of treatment using phenyl and biaryl derivatives as prostaglandin e inhibitors and compounds useful therefore
CZ20031795A3 (cs) 2000-12-04 2004-01-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Fenylethenylové nebo fenylethynylové deriváty jako antagonisté glutamátového receptoru
GB0108770D0 (en) 2001-04-06 2001-05-30 Eisai London Res Lab Ltd Inhibitors
WO2003043988A1 (en) * 2001-11-22 2003-05-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Piperidin-2-one derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient
CA2468544A1 (en) 2001-12-10 2003-06-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands
DK1465861T3 (da) 2001-12-20 2009-08-31 Bristol Myers Squibb Co Alpha-(N-sulfonamid)acetamidderivater som beta-amyloidhæmmere
JP2003206280A (ja) 2001-12-28 2003-07-22 Takeda Chem Ind Ltd ビアリール化合物およびその用途
GB0207436D0 (en) 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7053088B2 (en) 2002-05-22 2006-05-30 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
EP2527315B1 (en) 2002-05-31 2014-03-19 Proteotech Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of amyloid diseases and synucleinopathies such as Alzheimer's disease, type 2 diabetes and Parkinson's disease
AU2003249937A1 (en) 2002-07-12 2004-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclically substituted benzoylureas, method for their production and their use as medicaments
US6900354B2 (en) * 2002-07-15 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. 3-phenyl-propionamido, 3-phenyl-acrylamido and 3-phenyl-propynamido derivatives
CA2514363A1 (en) 2003-02-12 2004-08-26 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
US7244739B2 (en) 2003-05-14 2007-07-17 Torreypines Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta
JP5010917B2 (ja) 2003-08-29 2012-08-29 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ｃ−Ｋｉｔ調節因子および使用方法
EP1730118A1 (en) 2004-02-12 2006-12-13 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives, compositions, and methods of use
MY149038A (en) * 2004-05-26 2013-07-15 Eisai R&D Man Co Ltd Cinnamide compound
AU2005297966B2 (en) * 2004-10-26 2010-12-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Amorphous object of cinnamide compound
US20060241038A1 (en) 2005-04-20 2006-10-26 Eisai Co., Ltd. Therapeutic agent for Abeta related disorders
WO2007034282A2 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Diaryl-imidazole compounds condensed with a heterocycle as c3a receptor antagonists
CN101309916A (zh) * 2005-11-18 2008-11-19 卫材R&D管理有限公司 制备肉桂酰胺衍生物的方法
US20090048448A1 (en) * 2005-11-18 2009-02-19 Ikuo Kushida Salts of cynnamide compound or solvates thereof
US20070117839A1 (en) 2005-11-24 2007-05-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Two cyclic cinnamide compound
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
EP1953154A4 (en) 2005-11-24 2013-11-20 Eisai R&D Man Co Ltd CINNAMIDE COMPOUNDS OF MORPHOLINE TYPE
KR20080049138A (ko) 2005-11-25 2008-06-03 아사히 가세이 케미칼즈 가부시키가이샤 디알킬카보네이트와 디올류를 공업적으로 제조하는 방법
KR101464651B1 (ko) 2006-03-09 2014-11-24 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 다환식 신나미드 유도체
TWI378091B (en) 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
AR062095A1 (es) 2006-07-28 2008-10-15 Eisai R&D Man Co Ltd Profarmaco de compuesto cinamida
WO2008097538A1 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Merck & Co., Inc. Therapeutic agents
AU2008248129B8 (en) 2007-05-07 2013-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma secretase modulators
RU2009140182A (ru) 2007-05-11 2011-06-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Гетариланилины в качестве модуляторов для бета-амилоида
US8242150B2 (en) 2007-06-13 2012-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazole derivatives for treating alzheimer'S disease and related conditions
US20110009392A1 (en) 2007-08-06 2011-01-13 Schering Corporation Gamma secretase modulators

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