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WO2006035685A1 - ６－置換－１－メチル－１－ｈ－ベンズイミダゾール誘導体の製造方法及びその製造中間体 - Google Patents

６－置換－１－メチル－１－ｈ－ベンズイミダゾール誘導体の製造方法及びその製造中間体 Download PDF

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WO2006035685A1
WO2006035685A1 PCT/JP2005/017573 JP2005017573W WO2006035685A1 WO 2006035685 A1 WO2006035685 A1 WO 2006035685A1 JP 2005017573 W JP2005017573 W JP 2005017573W WO 2006035685 A1 WO2006035685 A1 WO 2006035685A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
alkyl
atom
substituent
substituted
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2005/017573
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hisaki Kajino
Hiroshi Miyamoto
Rei Okazaki
Yutaka Ikeuchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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Publication date
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Priority to BRPI0516192-4A priority patent/BRPI0516192A/pt
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Priority to CN2005800327991A priority patent/CN101068770B/zh
Priority to CA2580973A priority patent/CA2580973C/en
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Priority to IL181988A priority patent/IL181988A/en
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    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C323/35—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group
    • C07C323/36—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group the sulfur atom of the sulfide group being further bound to an acyclic carbon atom
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 6-substituted 1-methyl-1H benzimidazole derivative and a production intermediate thereof.
  • 6-substituted- 1-methyl-1-H benzimidazole derivatives have excellent insulin resistance-improving action, hypoglycemic action, anti-inflammatory action, immunoregulatory action, aldose reductase inhibitory action, 5-lipoxygenase inhibitory action
  • those having lipid peroxide production inhibitory action, PPAR activation action, anti-osteoporosis action, leukotriene antagonism, adipogenesis promotion action, cancer cell proliferation inhibition action, calcium antagonism and the like are known.
  • 6-substituted 1-methyl-1-H benzimidazole derivatives are a condensation reaction between a 4-substituted N 2 methylbenzene-1,2 diamine protected with an N-methylamino group and a corresponding carboxylic acid derivative. It is known that it can be synthesized by subsequent deprotection and intramolecular dehydration reaction (see, for example, Patent Documents 1 and 2).
  • the 4-substituted N 2 methylbenzene 1,2 diamines in which the N-methylamino group is protected can be synthesized, for example, from N- (5-substituted 1-2 cyclohexyl) N-methylamines.
  • N (5-substituted-2-trophenyl) -N-methylamines have been produced by using the halogen atom of N- (5-halogeno-2-trophenyl) -N-methylamines as a base.
  • a method of substituting with a nucleophile in the absence or absence (Non-patent Document 1).
  • the chlorine atom at the 2-position of 2,4 dichloro-trobenzene is substituted with methylamine.
  • N— (5 black mouth 2 nitrophenol) -N methylamine is known (Patent Document 3).
  • N (5-substituted-2 ditrophenyl)-N-methylamine is a highly active 6-substituted-1-methyl-1-hbenzimidazole derivative. Since it is a raw material for producing conductors, the development of a manufacturing method suitable for mass synthesis that is more industrially practical than the conventional manufacturing method is desired as a powerful manufacturing method for compounds.
  • a method for producing a 6-substituted 1-methyl-1-H benzimidazole derivative from the obtained N- (5-substituted-2-trophenyl) -N-methylamines includes N- (5 Substituted 2- (Trophenyl) -N methylamine protected N- (5-substituted mono-2-aminophenyl) obtained by reducing the methylamino group and then reducing it.
  • a production method is known (see Patent Document 2) Development of a production method for a 6-substituted 1-methyl-1-H benzimidazole derivative that is shorter and more efficient than 1S is desired.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 9-295970
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 11-193276
  • Patent Document 3 European Patent Application Publication No. 385850 Specification
  • Non-Patent Document 1 Journal 'Ob' Medicinal Chemistry (U.S.) No. 39, p3971—3979 (1996)
  • the present inventors have proposed 6-substituted-1-methyl-1-H benzimidazole derivatives (1), and N- (5-substituted 2-dinitrophenyl), which is a key intermediate in the production of these derivatives.
  • N-methylamines (Ila) N- (5-substituted 2-trifluorophenol) N-methylamines (Ila) were obtained in high yield and high purity.
  • a 2,4 dichroic-trobenzene was reacted with methylamine in an aprotic solvent to give N- (5 chlorodi-2-trophenyl) -N methylamine in the same container.
  • N (5-substituted-2 ditrophyl) -N-methylamines (II) was found to be a method for the production of N (5-substituted 1-2 diphenyl) and N-methylamines (II).
  • R 1 represents a nitro group, an amino group, or a t-butoxycarbolamino group.
  • R 2 is a hydrogen atom
  • a C C cycloalkyl group optionally substituted with a group
  • heterocyclic group which may be substituted (the heterocyclic group contains 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur nuclear power)
  • X is an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom (the nitrogen atom is a hydrogen atom, a C C alkyl
  • Substituent group ⁇ is c-c cycloalkyl group, C-C alkyl group, C-C alkyl group, C-C alkyl
  • R 2 is a CC alkyl group or a substituent group a
  • phenyl group which may be substituted with 1 to 3 groups which are also selected from a kill group and a non-methyl group (the substituent group ⁇ is an amino group, a C-C alkylamino group or a halogen group).
  • R 2 and X represent the same meanings as R 2 and X in the above (2). And a method for producing a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • R 2 is a CC alkyl group or a substituent group a
  • phenyl group which may be substituted with 1 to 3 groups which are selected from a kill group and a non-methyl group force (the substituent group ⁇ is an amino group, a C 1 -C alkylamino group or a halogen atom) Atomic
  • R 2 is a CC alkyl group or a substituent group a
  • phenyl group which may be substituted with 1 to 3 groups which are selected from a kill group and a non-methyl group force (the substituent group ⁇ is an amino group, a C 1 -C alkylamino group or a halogen atom) Atomic
  • R 2 is a CC alkyl group or a substituent group a
  • phenyl group which may be substituted with 1 to 3 groups which are selected from a kill group and a non-methyl group force (the substituent group ⁇ is an amino group, a C 1 -C alkylamino group or a halogen atom) Atomic
  • R 1 represents a nitro group, an amino group, or a t-butoxycarbolamino group.
  • the “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • substituent group ⁇ a fluorine atom or a chlorine atom is preferable.
  • C—C alkyl group means a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 2 is preferably a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sbutyl, or tbutyl group, and more preferably a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, or isobutyl group. is there.
  • the substituent of the nitrogen atom is preferably a methyl, ethyl, propyl or isopropyl group, and more preferably a methyl or ethyl group.
  • " noromethyl group &quot is a methyl group substituted by 1 to 3 of the aforementioned " norogen atoms ", for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, dichloromethane.
  • a fluoromethyl group As a substituent of a 36 alkyl group, a phenol group, or a 5- or 6-membered heterocyclic group, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, or a trichloromethyl group is preferable, and more preferably, It is a trifluoromethyl group.
  • C—C alkyl group means a straight or branched chain having 2 to 6 carbon atoms.
  • a chain alkyl group such as ether, 1 probe, 3 probe (or aryl), 2 methylpropene, 2 methylpropene, 3-yl (or methallyl), 1 — Butene—1—yl, 1—Butene—2—yl, 1—Butene—3—yl, 1—Butene—4—yl, 2—Butene 1 yl, 2—Butene 2—yl, 2 —Methyl-1-butene 1-yl, 2-Methyl-1-butene 3-yl, 2-Methyl-1-butene 4-yl, 3-Methyl 2 Butene 2-yl, 2-ethyl-1-butene 1-yl, 2,3 Dimethyl 2 — Butene—1—yl, 1—pentene—1—yl, 1—pentene—2—yl, 1—pentene—3 yl, 1—pentene—4—yl, 1—pentene—5— 2 pentene
  • substituent group ⁇ a linear or branched alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms is preferable, and ethenyl, 2 probe, or 3 probe group is more preferable. It is.
  • C—C alkyl group means a straight or branched chain having 2 to 6 carbon atoms.
  • Chain alkyl groups such as ethynyl, 1 probe, 3 propyl (or propargyl), 1-butyne 1-yl, 1-butyne 3-yl, 1-butyne 4-yl, 2-butyne 1- 1-pentyne-1-yl, 2-pentyne-1-yl, 3-methyl 1-pentine 1-yl, 1-hexine 1-yl, 2-hexyne-1-yl group.
  • substituent group ⁇ a straight chain or branched alkyl group having 2 to 5 carbon atoms is preferable, and a ethynyl group, 1-propyl group or 3-propyl group is more preferable. is there.
  • C C cycloalkyl group means a 3- to 6-membered saturated cyclic hydrocarbon group
  • a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl group For example, a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl group.
  • R 2 is preferably cyclopropyl, 1-methylcyclopropyl, 2,2 dimethylcyclopropyl, cyclobutyl, 3,3 dimethylcyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl. It is a group.
  • substituent group ⁇ a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl group is preferable.
  • C—C aryl group means an aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms.
  • a phenyl, indul, or naphthyl group For example, a phenyl, indul, or naphthyl group.
  • a phenyl group is preferable.
  • “the same or different 1 to 4 heteroatoms for which nitrogen, oxygen and sulfur power are also selected” and “5- to 6-membered heterocyclic group” are, for example, 1H Lu 2 -yl, 1H pyrrole 3 -yl, 2 furyl, 3 furyl, 2 chael, 3 chael, 1H pyrazole-3 -yl, 1H pyrazole-4 -yl, 1H-imidazole 2-i 1H-imidazole 4-yl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 3 isothiazolyl, 4 isothiazolyl, 5 isothiazolyl, 2 thiazolyl, 4 thiazolyl , 5 cheer Zolyl, 1H—1,2,3 Triazole-4 yl, 1H—1,2,3 Triazole-5 ill, 2H—1,2,3
  • R 2 is preferably 2 furyl, 3 furyl, 2 cheenyl, 3 chael, 3-isoxazolyl, 4 isoxazolyl, 5 isoxazolyl, 2-oxazolyl, 4 oxazolyl, 5-oxazolyl, 3— Isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 2 thiazolyl, 4 thiazolyl, 5 thiazolyl, 2 pyridyl, 3 pyridyl, 4 pyridyl, 3 pyridazyl, 4 pyridadyl, 2 pyrimidyl, 4 pyrimidyl, 5 pyrimidyl, 2 —birazyl or 1, 3,5-triazine-2-yl group, and more preferably 2 furyl, 3 furyl, 2 chenyl, 3 chenyl, 3 isoxazolyl, 4 isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 5-is
  • the “C—C alkoxy group” means that the “C—C alkyl group” is an oxygen atom.
  • a methoxy group is preferable.
  • the “C—C aryloxy group” means that the “C—C aryl group” is an acid.
  • the “C 1 -C alkyl carbonyl group” means a fat having 1 to 6 carbon atoms.
  • Group hydrocarbon group bonded to a carbonyl group for example, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, bivaloyl, valeryl or isovaleryl group.
  • C-C alkyl carbo group is a halogen atom, a C-C alkoxy group.
  • Such groups include, for example, halogenated alkyl carbonyl groups such as chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl and trifluoroacetyl; methoxyacetyl and the like.
  • Unsaturated alkyl carbo group In the case where X is a nitrogen atom, the substituent of the nitrogen atom and the substituent group ⁇ are preferably a acetyl group or a propiol group, and more preferably a acetyl group.
  • C C aryl group refers to the above “C C aryl group”.
  • Is a group bonded to a carbonyl group for example, an aryl carbonate group such as benzoyl, a naphthoyl, ⁇ -naphthoyl, a lower alkyl chain such as 2,4,6 trimethylbenzoyl, or 4 toluoyl.
  • An aromatic acyl group such as a carbonyl group may be mentioned.
  • a benzoyl group is preferable.
  • the "C C alkyl carbo-oxy group” is a group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a group bonded to an aliphatic hydrocarbon group or a hydrogen nuclear S carbonyloxy group for example, formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isoptyryloxy, pentanoyloxy, bivalyloxy, valeryloxy or isovaleryloxy groups .
  • C-C alkylcarboxoxy group is a halogen atom, C-C alcohol.
  • Such groups include, for example, halogenated alkyl carbonyls such as chloroacetyloxy, dichloroacetyloxy, trichloroacetyloxy, trifluoroacetyl.
  • (E) An unsaturated alkylcarbonyloxy group such as 2-methyl-2-butenoyloxy.
  • substituent group ⁇ preferably an unsubstituted C—C alkyl carbo-
  • a ruoxy group more preferably a formyloxy or acetyloxy group.
  • C 1 -C arylcarbonyloxy group means the above “C—C aryl group”.
  • 6 10 6 10 group is a group bonded to a carbo-loxy group, for example, benzoyloxy, a-naphthooxy or ⁇ -naphthooxy group.
  • C-C arylcarboxoxy group is substituted with a C-C alkyl group.
  • Such a group may be, for example, a C—C alkylated arylcarboloxy group such as 2,4,6 trimethylbenzoyloxy, 4-toluoyloxy.
  • the “C 1 -C alkyl sulfol group” is a group in which the “C—C alkyl group” is bonded to a sulfol group, and examples thereof include methane sulfone and ethane sulfone.
  • substituent group ⁇ a linear or branched alkanesulfol group having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and a methanesulfol group is more preferable.
  • the substituent for the nitrogen atom of X is preferably a methanesulfol group.
  • the “C—C arylol group” means the “C—C aryl group”.
  • sulfol groups such as benzenesulfol, p-toluenesulfol, ⁇ -naphthalenesulfol, and 13-naphthalenesulfol groups.
  • substituent group a a benzenesulfol group is preferable.
  • C—C alkoxycarbo group refers to the above “C—C alkoxy group”.
  • ⁇ 1 6 1 6 group '' is a group bonded to a carbonyl group, for example, methoxycarbon, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonylolebonole, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, s-butoxycarbonyl , Tert butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl, isopentoxycarbonyl, 2-methylbutoxycarbonyl, neopentoxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl, 4-methylpentoxycarbonyl, 3-methylpentoxycarbonyl , 2-methylpentoxycarbonyl, 3,3 dimethylbutoxycarbonyl, 2,2-dimethylbutoxycarbonyl, 1,1 dimethylbutoxycarbonyl, 1,2-dimethylbutoxycarbonyl, 1,3 dimethylbutoxycarbonyl, 2,3 dimethyl
  • C 1 -C aryloxycarbonyl group refers to the above “C 1 -C aryloxy group”.
  • 6 10 6 10 oxy group is a group bonded to a carbo ol group, for example, a phenoxy carbo ol, a naphthalenoxy carbo ol, or a 13 naphthal oxy carboxy group.
  • a phenoxycarbon group is preferred.
  • N—C 1 -C alkyl strength ruberamoyl group means the above “C 1 -C alkyl group”.
  • ⁇ 1 6 1 6 kill group '' is a group bonded to the nitrogen atom of force rubamoyl group, for example, N methylcarbamoyl, N ethylcarbamoyl, N propyl force rubamoyl, N isopropyl force rubamoyl, N butylcarbamoyl, N isobutylcarbamoyl, N—s butyl, rubamoyl, N—t-butylcarbamoyl, N pentylcarbamoyl, N isopentylcarbamoyl, N—s pentylcarbamoyl, N—t pentylcarbamoyl, N neopentylcarbamoyl, N hexylcarbamoyl groups.
  • a ⁇ -methylcarbamoyl or ethylcarbamoyl group is preferable.
  • ⁇ , — di-C-C alkyl-powered rubermoyl group A group obtained by substituting two identical or different “CC alkyl groups” on the nitrogen atom of the group;
  • ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ dimethylcarbamoyl, ⁇ , ⁇ jetylcarbamoyl, ⁇ , ⁇ -dipropyl-powered rubermoyl, ⁇ , ⁇ -diisopropyl-powered rubermoyl group for example, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ dimethylcarbamoyl, ⁇ , ⁇ jetylcarbamoyl, ⁇ , ⁇ -dipropyl-powered rubermoyl, ⁇ , ⁇ -diisopropyl-powered rubermoyl group.
  • substituent group ⁇ preferred are ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ dimethylcarbamoyl or ⁇ , ⁇ jetylcarbamoyl groups.
  • the "C-C alkylamino group” is a group in which the "C-C alkyl group” is bonded to an amino group, such as methylamino, ethylamino-containing n-propylamino-containing isopropylamido.
  • n-Butylamino with isobutylamis s Butylami with tert-Butylamine with n Pentylami with Isopentylami with 2-Methylbutylami with Neopentyl with 1 Ethylpropylami n With xylami in Isohexylami with 4 Methylpentylamino, 3- Methylpentylamino, 2-methylpentylamino, 1-methylpentylamino, 3, 3 with dimethylbutylamid 1,2 with dimethylbutylamid 1,1 with dimethylbutylamid 1,2 with dimethylbutylamid 1,3 with dimethylbutylamid 2, 3 dimethylbutylamino, 2-ethylbutylamino group.
  • substituent group ⁇ a methylamino, ethylamino, propylamino or isopropylamino group is preferable.
  • the “di-C 1 -C alkylamino group” is the same as or different from the amino group.
  • C 1 -C alkyl group is a group substituted by two, for example, ⁇ , ⁇ dimethylamino,
  • the “C—C aryl group” means that the “C—C aryl group” is amino.
  • a group bonded to a benzene group for example, a phenylamine-containing induramide-containing naphthylamino group. It is.
  • a furamino group is preferable.
  • the "di-C-C arylamino group" is the same as or different from the amino group.
  • C—C arylamino group is a group substituted by two, for example, ⁇ , ⁇ -diphenyl
  • C-C alkylthio group means that the "C-C alkyl group” is a sulfur group.
  • a group bonded to a yellow atom for example, methylthio, ethylthio, t-ptylthio group.
  • substituent group a a methylthio group is preferable.
  • the “C—C aryl group” means that the “C—C aryl group” is sulfur.
  • a group bonded to a yellow atom for example, phenolthio, ⁇ -naphthalenio, ⁇ naphthalenio group.
  • substituent group ⁇ a phenylthio group is preferred.
  • C—C alkyl sulfier group means the above “C—C alkyl group”.
  • 1 6 1 6 '' is a group bonded to a sulfiel group, for example, methyl sulfiel, ethyl sulfite
  • the “C—C aryl sulfel group” means the “C—C aryl group”.
  • Is a group bonded to a sulfiel group for example, a phenylsulfur group, a naphthalenesulfuryl group, or a ⁇ naphthalenesulfuric group.
  • a phenylsulfyl group is preferred.
  • R 2 represents a C—C alkyl group having a substituent
  • the number of substituents is 1 to 5
  • the number is preferably 1 to 3, and more preferably 1 to 2.
  • R 2 represents a C—C alkyl group having a substituent, and the number of the substituents is 2 or more
  • the substituents may be the same as or different from each other.
  • R 2 represents a substituted phenyl group or a heterocyclic group
  • the number of substituents is 1 to 5, preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3. is there.
  • R 2 represents a phenyl group or a heterocyclic group having a substituent, and the number of the substituents is 2 or more, the substituents may be the same as or different from each other.
  • R 2 is preferably a C—C alkyl group or a substituent group ⁇ , C—C alkyl group. And a phenyl group (the substituent group ⁇ is an amino group, a C—C alkylamino group or a halogen atom). )
  • X is preferably an oxygen atom or a nitrogen atom (the nitrogen atom is a hydrogen atom, a CC atom)
  • 1 6 may be substituted with a kill carbonyl group or a C C aryl carbonyl group.
  • “Pharmaceutically acceptable salt thereof” means that the compound having the general formula (I) of the present invention has a basic group such as an amino group by reacting with an acid, or If it has an acidic group such as a carboxyl group, it can be converted into a salt by reacting with a base, so that salt is shown.
  • the salt based on a basic group is preferably a hydrohalide salt such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate, phosphate.
  • Inorganic acid salts such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate, lower alkane sulfonate such as ethane sulfonate, benzene sulfonate, aryl sulfonate such as ⁇ -toluene sulfonate , Acetate, malate, fumarate, succinate, succinate, ascorbate, tartrate, succinate, maleate and other organic acid salts; or glycine salt, lysine salt, arginine Amino acid salts such as salts, orthine salts, glutamates and aspartates, and preferably hydrochlorides.
  • the salt based on an acidic group is preferably an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt or lithium salt, an alkaline earth metal salt such as calcium salt or magnesium salt, an aluminum salt, iron Metal salts such as salts; inorganic salts such as ammonium salts, toctylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, darcosamine salts, glycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methyl darcamamine salts, gua -Gin salt, Jetylamine salt, Triethylamine salt, Dicyclohexylamine salt, N, N, Monodibenzylethylenediamine salt, Black mouth salt, Pro strength salt, Diethanolamine salt, N Benzylphenylamine salt, Organic salts such as piperazine salt, tetramethylammonium salt, tris (hydroxymethyl) amino methane salt, etc.
  • alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt or lithium salt
  • an amino acid salt such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate salt, and aspartate salt.
  • suitable compounds include exemplified compounds Nos. 1 to 17, 21, 23, 28, 30, 32, 34, 36, 37, 38, 47, 49, 52, 57, 59, 61, 68, 70, 73, 75, 77, 87, 97, 113, 118, 120, 122, 130, 133, 136, 150, 152, 136, 158, 162, 163, 165 to 169, 172 to 175, 177, 180, 181, 184, 191, 193, 195, 196, 198, 202, 204, 205, 207 to 211, 212 , 213, 221, 223, 23 4 to 236, 239, 241, 243, 247, 253, 257, 259, 260, 261, 263, 274, 282, 284, 287, 289, 290, 291
  • the f column number is 1, 2, 4, 30, 34, 37, 47, 68, 75, 136, 163, 165, 167, 169, 175, 184, 195, 202, 205, 207, 208, 209, 210, 211, 213, 257, 260, 282, 291
  • Illustrative compound number 211 (N [5— (3,5 dimethyl 4 -trophenoxy) 2 -tropheninole] 2— ⁇ 4 [2,4 dioxo1,3 thiazolidine 5 yl] methyl ⁇ phenoxy ⁇ N— Methylacetamide).
  • the present invention provides novel production intermediates (Ila) and (III) of 6-substituted-1-methyl-1-H benzimidazole derivatives (I), which are known pharmaceutically active ingredients. Furthermore, a production intermediate, a production method for obtaining N- (5-substituted 2-trophenyl) N-methylamines (II) with high yield and high purity, and a large-scale synthesis of the production intermediate (II) Providing manufacturing methods suitable for By using the production method of the present invention, it is possible to easily produce a production intermediate ( ⁇ ) from a raw material compound in a one-pot with a high yield. Thus, it can be produced by a simple operation using an inexpensive reagent.
  • the 6-substituted 1-methyl-1-H benzimidazole derivative (I) also undergoes N- (5-substituted-2-aminophenol) N-methylamine, which requires a conventional methylamino protection reaction.
  • N— (5-substituted-2-trifluoro) -N-methylamines (II) which can be produced by the method of the present invention, are efficiently produced in a short process without carrying out a protective reaction. Is possible.
  • the compound ( ⁇ ) can be produced, for example, by the following method.
  • compound (Ila) which is a novel production intermediate, is selected from compounds (I) in which R 2 is selected from substituent group 0; C—C alkyl group and halomethyl group 1 to Replace with 5 groups
  • a compound which is a phenyl group which may be substituted more specifically, a compound in which R 2 is substituted with 4-substituted-3,4-dimethylphenol 4 file. It is an included compound.
  • Compound (Ila) is produced according to the following method for producing compound (ii). More specifically, in the second step described later, N- (5 chloro-2-trophenyl) N-methylamine is It can be produced by reacting with a compound represented by the following general formula (V), which is a hydroxyaryl, and this reaction will be described later in particular as Step 2a.
  • R 2 and X have the same meaning as described above.
  • the method of the present invention comprises the step of reacting compound 2,4 dichroic-trobenzene with methylamine to produce N- (5-chromophoric 2-trophenyl) -N methylamine.
  • N- (5-chromophoric 2-trophenyl) -N methylamine 5 Black-and-white 2) 2-N-methylamine Water, alcohols, phenols, hydrogen sulfide, mercaptans, ammonia, amines or amides without isolation
  • This is the second process for producing the reaction product (i).
  • you want to isolate N (5-chromol 2-trophenyl) 1-N-methylaline produced in the first step for example, follow the method described in Patent Document 3. Can do.
  • the first step and the second step will be described in detail.
  • the first step is the step of producing N- (5 chloro-2-trophenyl) N-methylamine by reacting compound 2,4 dichloro-trobenzene with methylamine in an inert solvent under normal pressure. .
  • the compounds 2,4 dichroo-trobenzene, methylamine, and N- (5 chloro-2 ditrophenyl) N-methylamine are dissolved to a certain degree and reacted.
  • a solvent include ethers such as jetyl ether, diisobutyl ether, dibutyl etherol, tert-butenoremethinoleethenore, cyclopropinoremethinoleethenore, dimethylenocererosonoleb, tetrahydrofuran, or dioxane.
  • Amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, ⁇ , ⁇ dimethylimidazolidinone, or hexamethylphosphoric triamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or sulfolane; or a mixed solvent thereof, preferably ethers Amides, or sulfoxides, and more preferably tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide, or dimethylenosenoreoxide.
  • Methylamine used in this step is added as a gas or as a solution.
  • the solvent is not particularly limited as long as it can dissolve methylamine.
  • examples of such a solvent include water, methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, isobutyl alcohol, t-butyl alcohol, and methyl solvate; alcohols such as pentane, hexane, heptane, octane, isootatan, Hydrocarbons such as petroleum ether, cyclohexane, methylcyclohexane, ethylcyclohexane, benzene, toluene, xylene, or mesitylene; jetyl ether, diisobutyl ether, dibutyl ether, t-butyl methyl ether, cyclopropyl methyl ether, dimethyl ether Ethers such as oral sorb,
  • a methylamine solution when used, its concentration is not particularly limited, but is usually 1% to saturated solution, preferably 10% to saturated solution, and more preferably
  • the amount of methylamine used in this step is not particularly limited as long as it is 1 equivalent or more with respect to the compound (I) to be used, but is preferably 1 to 10 equivalents, more preferably. 3 to
  • the reaction temperature in this step is not particularly limited, but is usually 0 ° C to reflux temperature, preferably room temperature to 120 ° C, and more preferably 40 ° C to 90 °. C.
  • the normal pressure in this step may be a force indicating atmospheric pressure, which may be lower or higher than atmospheric pressure depending on the structure of the reaction vessel or the like. There is no limit to this pressure, but usually 0.5 to 1
  • 0 atm preferably 0.9 to 2 atm.
  • the reaction time in this step is not particularly limited, but is usually 15 minutes to 24 hours, preferably 15 minutes to 6 hours, and more preferably 30 minutes to 3 hours.
  • the second step is continued without post-treatment.
  • the second step is carried out following the first step without isolating the N- (5-chloro-2-phenyl) -1-N-methylaline produced in the first step.
  • the second step consists of water, alcohols, hydroxyaryls, hydrogen sulfide, mercapts in the presence of a base that isolates N- (5 chloro-2-trifluoro) N-methylaline. This is a step of reacting with tans, ammonia, amines, or amides to produce compound (ii).
  • the inert solvent used in the first step is used as it is.
  • the base used in this step can be converted into a salt by reacting with water, alcohols, hydroxyaryls, hydrogen sulfide, mercaptans, ammonia, amines, or amides! Let things react directly.
  • the amount of the base used in this step is usually 1 to 2 equivalents relative to the water, alcohols, hydroxyaryls, hydrogen sulfide, mercaptans, ammonia, amines or amides used. , Preferably 1 to 1.6 equivalents, more preferably 1.2 equivalents
  • the alcohol used in this step has a substituent! /, But may be linear or branched C
  • the hydroxyaryls used in this step are not particularly limited.
  • mercaptans used in this process, but examples include methyl mercaptan, ethyl mercaptan, propyl mercaptan, isopropyl mercaptan, butyl mercaptan, isobutyl mercaptan, s-butyl mercaptan, t-butyl mercaptan, pentyl mercaptan.
  • the amines used in this step are not particularly limited.
  • the amides used in this step are not particularly limited.
  • the reaction temperature in this step is not particularly limited, but is usually 0 ° C to reflux temperature, preferably room temperature to 180 ° C, more preferably 40 ° C to 150 ° C.
  • the reaction time in this step is not particularly limited, but is usually 15 minutes to 24 hours, preferably 15 minutes to 6 hours, and more preferably 30 minutes to 3 hours.
  • the product is made acidic, neutral, or basic according to the physical properties of the compound (ii), and then is extracted, isolated by filtration, etc. Perform the operation. After isolation, the product may be used as it is, or may be used after purification by a usual purification method such as distillation, recrystallization, sublimation, distribution, or chromatography, if necessary.
  • the yield of the target compound (I) may be reduced or the purity may be reduced.
  • the by-product of impurities is suppressed, and the target compound (I) can be obtained in high yield and high purity by a simple operation.
  • the antioxidant is not particularly limited as long as it has an antioxidant effect, but 2,4 di-tert-butyl-4-methylphenol is preferable (Step 2a).
  • Step 2a is a step for producing compound (Ila), which is a novel production intermediate of the present invention, and is isolated N (5-chloro 1-trophenyl) 1 N-methylaline or Compound (V), which is one of the hydroxyaryls in the presence of a base, without isolating N- (5-chloro 2-tert-phenyl) -N-methylaline produced in the first step:
  • step of producing the compound (Ila) by reacting with is described, and can be carried out according to the method described in the second step.
  • the base used in this step may be reacted directly with compound (V) to react directly as a salt.
  • the amount of the base used in this step is generally 1 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.6 equivalents, more preferably 1.2 equivalents, relative to the compound) as in the second step described above. Is equivalent.
  • the reaction temperature in this step is not particularly limited, but is usually 0 ° C to reflux temperature, preferably room temperature to 180 ° C, more preferably 40 ° C to 150 ° C.
  • reaction time in this step is not particularly limited, but is usually 15 minutes to 24 hours, preferably 15 minutes to 6 hours, and more preferably 30 minutes to 3 hours.
  • the product is made acidic, neutral, or basic according to the physical properties of the compound (Ila), followed by isolation such as extraction and filtration. Perform the operation. After isolation, the product may be used as it is, or may be used after purification by a usual purification method such as distillation, recrystallization, sublimation, fractionation, or chromatography, if necessary. Good.
  • oxidizing impurities may be by-produced, and the yield of the target compound (I) may be reduced or the purity may be reduced.
  • the target compound (I) can be obtained in high yield and high purity by a simple operation.
  • the antioxidant is not particularly limited as long as the antioxidant effect is recognized, but 2,4-di-tert-butyl 4-methylphenol is preferable.
  • R 2 and X have the same meaning as described above.
  • the third step is a step for producing the compound (III) of the present invention by condensing the compound ( ⁇ ) and 4-[(2,4 dioxothiazolidine mono-5-yl) methyl] phenoxyacetic acid. .
  • This step is performed by an acid halide method, an active esterification method, or a mixed acid anhydrous method, which will be described in detail below.
  • the halogenating agent used in the halogenation reaction is not particularly limited as long as it can convert a carboxylic acid into an acid norogenate.
  • a halogenating agent include chlorothionyl, thionyl bromide, chlorooxalyl, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, pentachloride phosphorus, and preferably Thionyl, chlorooxalyl, and phosphorus pentachloride are preferred, and chlorothionyl is particularly preferred.
  • the amount of the halogenating agent used in the halogenation reaction is not particularly limited as long as it is 1 equivalent or more with respect to the 4-[(2,4-dioxothiazolidine-5-yl) methyl] phenoxyacetic acid used.
  • the force is preferably 1 to 2 equivalents, more preferably 1 to 1.2 equivalents.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • solvents include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, or petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; acetonitrile, propio- -Tolyls such as tolyl and benzo-tolyl; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane and carbon tetrachloride; jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, Ethers such as diethylene glycol dimethyl ether; amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; sulfolane,
  • the halogenation reaction may proceed more rapidly by adding a catalyst.
  • a tertiary amine When an amine is used, a tertiary amine is usually used.
  • Trialkylamines such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine or tributylamine; dialkylamines such as ⁇ ⁇ , ⁇ dimethylamine, ⁇ , ⁇ jetylamine; or diphenylmethylamine Diallylalkylamines.
  • Examples of the derivatives of amin include ⁇ , ⁇ -dialkylamides such as dimethylformamide and dimethylacetamide.
  • Examples of the nitrogen-containing heterocyclic compound include pyridine, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ dimethyl-4-aminoviridine, imidazole, and triazole.
  • trimethylamine triethylamine, diisopropylethylamine, tribubutylamine, ⁇ , ⁇ dimethylamine, dimethylformamide, dimethylacetamide, pyridine, or ⁇ , ⁇ dimethyl-4-aminoviridine More preferred is triethylamine, dimethylformamide, pyridine or ⁇ , ⁇ dimethyl-4-aminoviridine, and particularly preferred is dimethylformamide.
  • the amount of the catalyst to be used is not particularly limited, but is usually 0.01 to 20 equivalents, preferably 0.1 to 10 equivalents, and more preferably 0.3 to 5 equivalents with respect to the halogenating agent to be used. This is the amount.
  • the reaction temperature in this step varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually -20 ° C to 150 ° C, preferably -10 ° C to 100 ° C, and more preferably Is 10 to 40 ° C.
  • reaction time of the halogenation reaction varies depending on the raw material compounds, reagents, reaction temperature, and the like, but is usually 30 minutes to 80 hours, preferably 30 minutes to 48 hours, and more preferably. 1 hour to 6 hours.
  • the halogenated 4 [(2,4 dioxothiazolidine 5 yl) methyl] phenoxycetyl or its salt may be isolated and then subjected to an amidation reaction.
  • the amidation may be carried out without isolation.
  • the amidation reaction should be carried out without isolation.
  • the amid ⁇ reaction is a process for producing the compound (III), and the halogenated 4-[(2,4 dioxothiazolidine-1-yl) methyl] phenoxyacetyl is not reacted with the compound ( ⁇ ). In an active solvent, This is achieved by reacting.
  • the reaction when a base is used, the reaction may proceed rapidly.
  • examples of the base used include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate, alkali metal heavy metals such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, and hydrogen hydrogen carbonate.
  • Alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, and hydrogen hydride
  • Alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and hydrium hydroxide
  • Lithium methoxy Alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide, potassium t-butoxide
  • Organic amines such as, preferably organic amines, and more preferably tri
  • the amidation reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the inert solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • Such inert solvents include, for example, hexane, heptane, lignin, or aliphatic hydrocarbons such as petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; -Tolyls such as propio-tolyl and benzo-tolyl; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane and carbon tetrachloride; jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane , Ethers such as dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide; sulfoxides such as dimethyl
  • the reaction temperature of the amidation reaction varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually 20 ° C to 150 ° C, and preferably -20 ° C to 100 ° C.
  • reaction time of the amidation reaction varies depending on the raw material compounds, reagents, reaction temperature, etc.
  • the active esterification method involves reacting 4 [(2,4-dioxothiazolidine mono-5-yl) methyl] phenoxyacetic acid with an active esterifying agent in an inert solvent in the presence or absence of a base. Then, an active ester is produced and reacted with compound (II) to produce compound (III).
  • the active esterifying agent used in the active esterification method is, for example, an N-hydroxy compound such as N hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenztriazole, or N-hydroxy-5 norbornene-2,3-dicarboxylimide.
  • N-hydroxy compound such as N hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenztriazole, or N-hydroxy-5 norbornene-2,3-dicarboxylimide.
  • Disulfide compounds such as dipyridyldisulfide; carbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide; or condensing agents such as carbodiimidazole and triphenylphosphine.
  • the inert solvent used in the active esterification method is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • solvents include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, or petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; acetonitrile, propio- -Tolyls such as tolyl, benzo-tolyl; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride; jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxy Ethers such as ethane, diethylene glycol dimethyl ether; amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide
  • halogeni Hydrocarbons particularly preferred are acetonitrile, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, or mixtures thereof, and particularly preferred. Is tetrahydrofuran, dioxane, or acetonitrile.
  • a base when used in the active esterification method, it may be used in the acid halide method described above. Similar bases can be used.
  • reaction temperature of the active ester method varies depending on the raw material compounds, reagents, etc.
  • ° C to 150 ° C preferably -20 ° C to 100 ° C.
  • reaction time of the active esterification method varies depending on the raw material compounds, reagents, reaction temperature, etc., but is usually 10 minutes to 80 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • the mixed acid anhydride method consists of 4-[(2,4-dioxothiazolidine 5-yl) methyl] phenoxyacetic acid and mixed acid anhydrides in an inert solvent in the presence or absence of a base. To produce a mixed acid anhydride and react with compound (II) to produce compound (III).
  • the mixed acid anhydride agent used in the mixed acid anhydride method includes, for example, halogenated alkanols such as acetyl chloride or bivaloyl chloride; methyl ester carbonate, ester carbonate, or carbonate carbonate phenol And cyanophosphoric acids such as cyanophosphonic acid such as dimethyl cyanophosphonate and diphenyl cyanophosphonic acid.
  • halogenated alkanols such as acetyl chloride or bivaloyl chloride
  • cyanophosphoric acids such as cyanophosphonic acid such as dimethyl cyanophosphonate and diphenyl cyanophosphonic acid.
  • the inert solvent used in the mixed acid anhydride method is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • solvents include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, or petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; acetonitrile, propio- -Tolyls such as tolyl, benzo-tolyl; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride; jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxy Ethers such as ethane, diethylene glycol dimethyl ether; amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide; sulfoxides such as dimethyl sulfox
  • halogeni Hydrocarbons particularly preferred are acetonitrile, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, or mixtures thereof, and particularly preferred. Is tetrahydrofuran, dioxane, or acetonitrile.
  • the reaction temperature of the mixed acid anhydride method varies depending on the raw material compounds, reagents, and the like, but is usually 70 ° C to 150 ° C, and preferably 20 ° C to 100 ° C.
  • reaction time of the mixed acid anhydride method varies depending on the raw material compounds, reagents, reaction temperature, and the like, but is usually 10 minutes to 80 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • (III) is separated from the reaction mixture by an operation such as extraction and natural crystallization after a normal post-treatment and neutralization as necessary.
  • the obtained compound (III) may be used as it is in the next step, or may be used after purification by a usual purification method such as recrystallization, reprecipitation, chromatography or the like, if necessary. .
  • the -tro group of compound (III) is reduced in a solvent, and then dehydrocondensation is carried out in the molecule to produce a pharmacologically acceptable salt of compound (I). It is a process and proceeds via compound (IV) as an intermediate!
  • the reduction of the nitro group in this step is a force capable of using a method generally known as a method of reducing the nitro group.
  • the reduction is performed by catalytic hydrogenation.
  • the catalyst used in this step is not particularly limited as long as it is usually used for catalytic hydrogenation.
  • a catalyst for example, a palladium-carbon catalyst, a platinum-carbon catalyst, Raney nickel, a Wilkinson complex and the like are used, and preferably a palladium carbon catalyst or a platinum carbon catalyst.
  • the hydrogen pressure in this step is not particularly limited as long as it is 1 atm or higher, but it is usually 1 to 20 atm, and preferably 1 to 10 atm.
  • the solvent used in this step is not particularly limited as long as it dissolves compound (III) to some extent and does not inhibit the reaction.
  • solvents include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, petroleum ether, cyclohexane, and methylcyclohexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene.
  • Carboxylic acids such as acetic acid; carboxylic acid esters such as ethyl acetate and butyl acetate; -Tolyls such as pio-tolyl, benzo-tolyl; ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric acid Amides such as triamide; and mixtures thereof, preferably alcohols, carboxylic acids, carboxylic esters, nitriles, ethers or amides, and mixtures thereof, and more preferably Is methanol, carboxylic acid esters, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylacetamide or a mixture thereof, and particularly preferably methanol or a mixed solvent of methanol and dimethylacetamide.
  • carboxylic acid esters
  • reaction may be promoted by adding an acid in this step.
  • an acid may be added to obtain a pharmacologically acceptable salt of compound (I) as it is.
  • the acid to be added is not particularly limited.
  • organic acids such as hydroxyacetic acid, oxalic acid, and citrate; or halogenated salts such as hydrochloric acid and bromic acid are used.
  • Hydroacids are used, preferably hydrochloric acid.
  • the amount of the acid to be added is not particularly limited, but is usually 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to compound (IV). .
  • the reaction temperature of this step is not particularly limited, but is usually 0 ° C to 150 ° C, preferably room temperature to 100 ° C.
  • the product After completion of the reaction in this step, after the post-treatment, the product is made acidic, neutral or basic according to the physical properties of the product, and then subjected to an isolation operation. After isolation, the product may be purified as it is, or may be purified by a conventional purification method such as recrystallization or chromatography, if necessary.
  • the obtained target product showed a nuclear magnetic resonance spectrum similar to that shown in Example 1.
  • N- [5- (4 amino 3,5 dimethylphenoxy) 2 -trophenyl] -N-methylamine obtained in Example 5 was added to a solution of 40.00 g of toluene (400 ml) at room temperature at 21.13 g of triethylamine.
  • Di-t-butyl dicarbonate (33.42 g) was added and refluxed for 3 hours.
  • TButyl dicarbonate 12.15g and triethylamine 7.04g were added and refluxed for another 2 hours.
  • the organic layer is washed 3 times with 100 ml of 10% hydrochloric acid, then twice with 60 ml of 20% hydrochloric acid, then twice with 100 ml of 5% aqueous sodium bicarbonate, and finally with 100 ml of water. Washed with.
  • the obtained organic layer was stored refrigerated for a whole day and night, and hexanecyclohexane (12 Oml) was added thereto, followed by stirring at 0 ° C. for 1 hour.
  • the precipitated crystals were separated by filtration and washed with 0 ° C toluene-ethylcyclohexane (1: 4, 100 ml).
  • the obtained crystals were dried at 40 ° C. under reduced pressure to obtain 48.79 g of the target compound (yield 91%).

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Description

明 細 書
6 -置換 _ 1 _メチル _ 1 _ H _ベンズイミダゾール誘導体の製造方法及 びその製造中間体
技術分野
[0001] 本発明は、 6 置換 1ーメチルー 1 H べンズイミダゾール誘導体の製造方法 及びその製造中間体に関する。
背景技術
[0002] 6 置換— 1—メチルー 1—H ベンズイミダゾール誘導体には、優れたインスリン 抵抗性改善作用、血糖低下作用、抗炎症作用、免疫調節作用、アルドース還元酵 素阻害作用、 5—リポキシゲナーゼ阻害作用、過酸化脂質生成阻害作用、 PPAR活 性化作用、抗骨粗鬆作用、ロイコトリェン拮抗作用、脂肪細胞化促進作用、ガン細胞 増殖抑制作用、カルシウム拮抗作用等を有するものが知られている。これらの 6—置 換一 1—メチルー 1—H ベンズイミダゾール誘導体は、 N—メチルァミノ基が保護さ れた 4 置換 N2 メチルベンゼン—1,2 ジァミン類と対応するカルボン酸誘導体 との縮合反応、引き続く脱保護、及び分子内脱水反応によって合成できることが知ら れて 、る（例えば特許文献 1及び 2参照)。
[0003] N—メチルァミノ基が保護された 4 置換 N2 メチルベンゼン 1,2 ジァミン類 は、例えば、 N— (5 置換一 2 二トロフエ-ル） N—メチルァミン類力ら合成する ことができる。
[0004] 従来、 N (5 置換ー2 -トロフエ-ル)—N—メチルァミン類の製造法として、 N 一（5 ハロゲノー 2 -トロフエ-ル）—N—メチルァミン類のハロゲン原子を、塩基 の存在下もしくは非存在下、求核剤で置換する方法が知られている（非特許文献 1) 。本方法で原料となる N— (5 ハロゲノー 2 -トロフエ-ル）—N—メチルァミン類 の製造方法としては、例えば、 2,4 ジクロ口-トロベンゼンの 2位の塩素原子をメチ ルァミンで置換し、 N— (5 クロ口 2 ニトロフエ-ル) - N メチルァミンを製造す る方法が知られている（特許文献 3)。 N (5 置換— 2 二トロフエ二ル)— N—メチ ルァミン類は、高活性を示す 6 置換— 1—メチルー 1—H ベンズイミダゾール誘 導体の製造原料となることから、力かる化合物の製造方法として、従来の製造方法に 比してより工業的に実用的な、大量合成に適した製造方法の開発が望まれる。
[0005] また、得られた N— (5 置換ー2 -トロフエ-ル)—N—メチルァミン類から、 6— 置換 1ーメチルー 1—H べンズイミダゾール誘導体を製造する方法としては、 N — (5 置換— 2 -トロフエ-ル) - N メチルァミン類のメチルアミノ基を保護したの ち還元して得られる、メチルァミノ基が保護された N— (5 置換一 2 -アミノフヱ-ル） —N—メチルァミン力 製造する方法が知られている（特許文献 2参照） 1S より短ェ 程でより効率的な、 6 置換 1ーメチルー 1—H べンズイミダゾール誘導体の製 造方法の開発が望まれる。
特許文献 1：特開平 9 - 295970号公報
特許文献 2：特開平 11— 193276号公報
特許文献 3：欧州特許出願公開第 385850号明細書
非特許文献 1 :ジャーナル'ォブ 'メディシナル 'ケミストリー Qiournal of Medicinal C hemistry] (米国）第 39卷， p3971— 3979 (1996年）
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明者等は、 6 置換ー1ーメチルー 1—H べンズイミダゾール誘導体 (1)、お よび該誘導体の製造において鍵となる新規な製造中間体の N— (5 置換 2 二ト ロフヱ-ル) N—メチルァミン類 (Ila)の製造法にっ 、て鋭意検討した結果、 N— (5 置換 2— -トロフエ-ル) N—メチルァミン類 (Ila)を高収率且つ高純度で得ら れる製造方法を見出し、さらに、 2,4 ジクロ口-トロベンゼンを非プロトン性溶媒中、 メチルァミンと反応させ N— (5 クロ口一 2 -トロフエ-ル) - N メチルァミンを経て 、同一容器内で N (5 置換— 2 二トロフエ-ル)— N—メチルァミン類 (II)を製造 する方法を見出し、さらに N (5 置換一 2 二トロフエ-ル)一 N—メチルァミン類 (I I)から短工程で効率よぐ目的とする 6 置換 1ーメチルー 1—H べンズイミダゾ ール誘導体 (I)を製造する方法を見 1ヽだし、本発明を完成するに至った。
課題を解決するための手段
[0007] すなわち、本発明は、 (1)下記一般式 (Ila) :
[0008] [化 1]
Figure imgf000005_0001
H
[0009] (式中、 R1は、ニトロ基、アミノ基又は t-ブトキシカルボ-ルァミノ基を表す。）
で表される化合物、
(2)下記一般式 (III) :
[0010] [化 2]
Figure imgf000005_0002
[0011] [式中、
R2は、水素原子、
置換基群 αカゝら選択される 1乃至 5個の基で置換されていてもよい C— Cアルキル
1 6 基、置換基群 α、 C—Cアルキル基及びハロメチル基から選択される 1乃至 5個の
1 6
基で置換されていてもよい C Cシクロアルキル基、
3 6
置換基群 α、 C—Cアルキル基及びハロメチル基から選択される 1乃至 5個の基で
1 6
置換されて 、てもよ 、フエ-ル基又は
置換基群 α、 C—Cアルキル基及びハロメチル基から選択される 1乃至 5個の基で
1 6
置換されていてもよい 5又は 6員複素環基 (該複素環基は、窒素原子、酸素原子及 び硫黄原子力 選択される 1乃至 4個のへテロ原子を含む。）
を示し、
Xは、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子 (該窒素原子は、水素原子、 C Cアルキ
1 6 ル基、 C Cアルキルカルボニル基、 C C ァリールカルボニル基、 C Cアルキ
1 6 6 10 1 6 ルスルホニル基及び C C ァリールスルホニル基からなる群から選択される置換基
6 10
を有していてもよい。）を示す。
置換基群 αは、 c - cシクロアルキル基、 C—Cァルケ-ル基、 C—Cアルキ-ル基、 C—C ァリ
3 6 2 6 2 6 6 10 ール基、カルボキシル基、ホルミル基、 C—Cアルキルカルボ-ル基、 C—C ァリ
1 6 6 10 ールカルボ-ル基、 c Cアルキルォキシカルボ-ル基、 C C ァリールォキシ力
1 6 6 10
ルポ-ル基、力ルバモイル基、 N— C—Cアルキル力ルバモイル基、 N, N ジ C
1 6 1
Cアルキル力ルバモイル基、ヒドロキシル基、 C—Cアルコキシ基、 C—C ァリール
6 1 6 6 10 ォキシ基、 C Cアルキルカルボ-ルォキシ基、 C C ァリールカルボ-ルォキシ
1 6 6 10
基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、ジ C— Cアルキルアミノ基、 C— C ァリール
1 6 1 6 6 10 アミノ基、ジ C— C ァリールアミノ基、メルカプト基、 C— Cアルキルチオ基、 C— C
6 10 1 6 6 1 ァリールチオ基、 C—Cアルキルスルフィエル基、 C—C ァリールスルフィ-ル基、
0 1 6 6 10
C— Cアルキルスルホ-ル基、 C— C ァリールスルホ-ル基、スルホン酸基、ハロ
1 6 6 10
ゲン原子、ニトロ基及びシァノ基を示す。 ]
で表される化合物、
(3)上記（2)において、 R2が、 C Cアルキル基、又は、置換基群 a；、 C—Cアル
1 6 1 6 キル基及びノヽロメチル基力も選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよいフエ -ル基 (該置換基群 αは、アミノ基、 C—Cアルキルアミノ基又はハロゲン原子であ
1 6
る。）であり、 Xが、酸素原子である化合物、
(4)下記一般式 (ΠΙ) :
[0012] [化 3]
Figure imgf000006_0001
[0013] [式中、 R2及び Xは、上記（2)における R2及び Xと同意義を表す。 ]で表される化合物 のニトロ基を還元したのち、分子内で脱水縮合を行わせることを特徴とする、下記一 般式 (I) :
[0014] [化 4]
Figure imgf000006_0002
[0015] [式中、 R2及び Xは、上記（2)における R2及び Xと同意義を表す。 ]で表される化合物 及びその薬理上許容される塩の製造方法、
(5)上記（4)において、 R2が、 C Cアルキル基、又は、置換基群 a；、 C Cアル
1 6 1 6 キル基及びノヽロメチル基力も選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよいフエ -ル基 (該置換基群 αは、アミノ基、 C -Cアルキルアミノ基又はハロゲン原子であ
1 6
る。）であり、 Xが、酸素原子である化合物、
(6)下記一般式 (Π) :
[0016] [化 5]
Figure imgf000007_0001
[0017] [式中、 R2及び Xは、上記（2)における R2及び Xと同意義を表す。 ]で表される化合物 と 4— [(2, 4—ジォキソチアゾリジン一 5—ィル)メチル]フエノキシ酢酸とを縮合させる ことを特徴とする、下記一般式 (ΠΙ)：
[0018] [化 6]
Figure imgf000007_0002
[0019] [式中、 R2及び Xは、上記（2)における R2及び Xと同意義を表す。 ]で表される化合物 の製造方法、
(7)上記（6)において、 R2が、 C Cアルキル基、又は、置換基群 a；、 C Cアル
1 6 1 6 キル基及びノヽロメチル基力も選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよいフエ -ル基 (該置換基群 αは、アミノ基、 C -Cアルキルアミノ基又はハロゲン原子であ
1 6
る。）であり、 Xが、酸素原子である製造方法、
(8) 2, 4 ジクロロ-トロベンゼンとメチルァミンとを反応させ、 Ν— (5 クロ口一 2— ニトロフエ-ル） Ν—メチルァミンを製造し、 Ν— (5 クロ口一 2 -トロフエ-ル） - Ν メチルアミンを単離することなく塩基の存在下、
一般式 R2— X— Η [式中、 R2及び Xは、上記（2)における R2及び Xと同意義を表す。 ]
で表される化合物と反応させることを特徴とする下記一般式 (Π)：
[化 7]
Figure imgf000008_0001
[0021] (式中、 R2及び Xは，前記と同義を表す。）で表される化合物の製造方法、
(9)上記（8)において、 R2が、 C Cアルキル基、又は、置換基群 a；、 C Cアル
1 6 1 6 キル基及びノヽロメチル基力も選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよいフエ -ル基 (該置換基群 αは、アミノ基、 C -Cアルキルアミノ基又はハロゲン原子であ
1 6
る。）であり、 Xが、酸素原子である製造方法、
(10) Ν- (5 クロ口一 2 二トロフエ-ル） N—メチルァミンを、不活性溶媒中、塩 基の存在下、下記一般式 (V) :
[0022] [化 8]
Figure imgf000008_0002
[0023] (式中、 R1は、ニトロ基、アミノ基又は t-ブトキシカルボ-ルァミノ基を表す。）
で表される化合物と反応させることを特徴とする、上記（1)に記載の一般式 (I)で表さ れる化合物の製造方法、
(11)上記（10)において、不活性溶媒を脱気することを特徴とする、上記（1)に記載 の一般式 (I)で表される化合物の製造方法、
(12)上記（10)又は（11)において、抗酸化剤を添加することを特徴とする請求項 1 に記載の一般式 (I)で表される化合物の製造方法、及び
(13)上記（12)において、抗酸化剤が、 2, 6 ジ—tーブチルー 4 メチルフエノー ルである請求項 1に記載の一般式 (I)で表される化合物の製造方法
を提供する。
[0024] 本発明にお 、て、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ 素原子である。置換基群 αにおいて、好適には、フッ素原子又は塩素原子である。 [0025] 本発明において、「C— Cアルキル基」とは、炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖
1 6
のアルキル基であり、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ ブチル、 S ブチル、 tーブチル、ペンチル、イソペンチル、 S—ペンチル、 t—ペンチ ル、ネオペンチル、へキシル基である。 R2おいては、好適には、メチル、ェチル、プロ ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s ブチル、 t ブチル基であり、更に好適 には、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はイソブチル基である。 が 窒素原子である場合の窒素原子の置換基においては、好適には、メチル、ェチル、 プロピル又はイソプロピル基であり、更に好適には、メチル又はェチル基である。
[0026] 本発明にお!/、て「ノヽロメチル基」とは、 1乃至 3個の前記「ノヽロゲン原子」によって置 換されたメチル基であり、例えば、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチ ル、ジクロロメチル又はトリクロロメチル基である。 R2の定義における C— Cシクロア
3 6 ルキル基、フエ-ル基、或いは、 5又は 6員複素環基の置換基として、好適には、フロ ロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル又はトリクロロメチル基であり、更に好 適には、トリフルォロメチル基である。
[0027] 本発明において、「C— Cァルケ-ル基」とは、炭素数 2乃至 6個の直鎖又は分枝
2 6
鎖ァルケ-ル基であり、例えば、ェテュル、 1 プロべ-ル、 3 プロべ-ル（又はァリ ル）、 2 メチルプロペン 1 ィル、 2 メチルプロペンー3—ィル (又はメタリル)、 1 —ブテン— 1—ィル、 1—ブテン— 2—ィル、 1—ブテン— 3—ィル、 1—ブテン— 4— ィル、 2—ブテン 1 ィル、 2—ブテン 2—ィル、 2—メチルー 1ーブテン 1ーィ ル、 2—メチルー 1ーブテンー3 ィル、 2—メチルー 1ーブテンー4 ィル、 3—メチ ルー 2 ブテンー2 ィル、 2 ェチルー 1ーブテン 1 ィル、 2,3 ジメチルー 2— ブテン— 1—ィル、 1—ペンテン— 1—ィル、 1—ペンテン— 2—ィル、 1—ペンテン— 3 ィル、 1—ペンテン— 4—ィル、 1—ペンテン— 5—ィル、 2 ペンテン— 1—ィル、
2 ペンテン— 2—ィル、 2 ペンテン— 3—ィル、 2 ペンテン— 4—ィル、 2 ペン テン一 5—ィル、 2—メチル 1—ペンテン一 1—ィル、 3—メチル 2 ペンテン一 1 ィル、 3—メチルー 2 ペンテンー2 ィル、 2 ェチルー 1 ペンテン 1 ィル、
3 ェチル—2 ペンテン— 1—ィル、 3 ェチル—2 ペンテン— 2—ィル、 1—へ キセン— 1—ィル、 1—へキセン— 2—ィル、 2—へキセン— 1—ィル、 2—へキセン— 2—ィル基である。置換基群 αにおいては、好適には、炭素数 2乃至 5個の直鎖又は 分枝鎖ァルケ-ル基であり、更に好適には、ェテニル、 2 プロべ-ル又は 3 プロ ぺ-ル基である。
[0028] 本発明において、「C— Cアルキ-ル基」とは、炭素数 2乃至 6個の直鎖又は分枝
2 6
鎖アルキ-ル基であり、例えば、ェチニル、 1 プロビュル、 3 プロピ-ル（又はプロ パルギル）、 1ーブチン 1 ィル、 1ーブチン 3 ィル、 1ーブチン 4 ィル、 2— ブチン— 1—ィル、 1—ペンチン— 1—ィル、 2 ペンチン— 1—ィル、 3—メチル 1 ペンチン 1 ィル、 1一へキシン 1 ィル、 2—へキシン 1ーィル基である。 置換基群 αにおいては、好適には、炭素数 2乃至 5個の直鎖又は分枝鎖アルキ-ル 基であり、更に好適には、ェチニル、 1—プロピ-ル又は 3 プロピ-ル基である。
[0029] 本発明において「C Cシクロアルキル基」とは、 3乃至 6員飽和環状炭化水素基
3 6
であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロへキシル基 である。
[0030] 尚、 R2における「C— Cシクロアルキル基」は、 C— Cアルキル基が置換していて
3 6 1 6
もよぐそのような基を含め、 R2においては、好適には、シクロプロピル、 1—メチルシ クロプロピル、 2, 2 ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、 3, 3 ジメチルシクロブチ ル、シクロペンチルまたはシクロへキシル基である。置換基群 αにおいては、好適に は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロへキシル基である。
[0031] 本発明において、「C— C ァリール基」とは、炭素数 6乃至 10個の芳香族炭化水
6 10
素基であり、例えば、フエ-ル、インデュル、ナフチル基である。置換基群 αにおいて は、好適には、フエ-ル基である。
[0032] 本発明において、「窒素、酸素及び硫黄力も選択される同一若しくは異なった 1乃 至 4個のへテロ原子を含む」「5乃至 6員複素環基」とは、例えば、 1H ピロ一ルー 2 —ィル、 1H ピロール— 3—ィル、 2 フリル、 3 フリル、 2 チェ-ル、 3 チェ- ル、 1H ピラゾールー 3—ィル、 1H ピラゾールー 4—ィル、 1H—イミダゾールー 2 —ィル、 1H—イミダゾール一 4—ィル、 3—イソキサゾリル、 4—イソキサゾリル、 5—ィ ソキサゾリル、 2—ォキサゾリル、 4ーォキサゾリル、 5—ォキサゾリル、 3 イソチアゾリ ル、 4 イソチアゾリル、 5 イソチアゾリル、 2 チアゾリル、 4 チアゾリル、 5 チア ゾリル、 1H— 1 ,2, 3 トリァゾールー 4 ィル、 1H— 1 ,2, 3 トリァゾールー 5 ィル、 2H— 1 ,2,3 トリァゾール— 4—ィル、 1 ,2,4—ォキサジァゾール— 3—ィル、 1 ,2,4 ォキサジァゾ一ノレ 5—ィノレ、 1 ,2,4 チアジアゾーノレ 3—ィノレ、 1 ,2,4 チアジ ァゾール— 5—ィル、 2 ピリジル、 3 ピリジル、 4 ピリジル、 3 ピリダジル、 4 ピ リダジル、 2 ピリミジル、 4 ピリミジル、 5 ピリミジル、 2—ビラジル、 1 ,2,4 トリア ジン— 3—ィル、 1 ,2,4 トリァジン— 4—ィル、 1 , 2,4 トリァジン— 5—ィル、 1 ,2,4 —トリァジン— 6—ィル又は 1 ,3,5 トリァジン— 2—ィル基である。
[0033] R2においては、好適には、 2 フリル、 3 フリル、 2 チェニル、 3 チェ-ル、 3— イソキサゾリル、 4 イソキサゾリル、 5 イソキサゾリル、 2—ォキサゾリル、 4 ォキサ ゾリル、 5—ォキサゾリル、 3—イソチアゾリル、 4—イソチアゾリル、 5—イソチアゾリル、 2 チアゾリル、 4 チアゾリル、 5 チアゾリル、 2 ピリジル、 3 ピリジル、 4 ピリ ジル、 3 ピリダジル、 4 ピリダジル、 2 ピリミジル、 4 ピリミジル、 5 ピリミジル、 2 —ビラジル又は 1 ,3,5 トリァジン一 2—ィル基であり、更に好適には、 2 フリル、 3 フリル、 2 チェニル、 3 チェニル、 3 イソキサゾリル、 4 イソキサゾリル、 5—ィ ソキサゾリル、 2—ォキサゾリル、 4ーォキサゾリル、 5—ォキサゾリル、 3 イソチアゾリ ル、 4 イソチアゾリル、 5 イソチアゾリル、 2 チアゾリル、 4 チアゾリル、 5 チア ゾリル、 2 ピリジル、 3 ピリジル、 4 ピリジル、 3 ピリダジル、 4 ピリダジル、 2 - ピリミジル、 4 ピリミジル、 5 ピリミジル又は 1 ,3, 5 トリァジン— 2—ィル基である。
[0034] 本発明において、「C — Cアルコキシ基」とは、前記「C— Cアルキル基」が酸素原
1 6 1 6
子に結合した基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、 n プロポキシ、イソプロポキシ、 n ブトキシ、イソブトキシ、 s ブトキシ、 tert ブトキシ、 n ペントキシ、イソペントキ シ、 2 メチルブトキシ、ネオペントキシ、 n—へキシルォキシ、 4ーメチルペントキシ、 3—メチルペントキシ、 2—メチルペントキシ、 3, 3 ジメチルブトキシ、 2, 2 ジメチル ブトキシ、 1 , 1ージメチルブトキシ、 1 ,2 ジメチルブトキシ、 1 ,3 ジメチルブトキシ、 2 , 3 ジメチルブトキシのような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であ る。置換基群 aにおいては、好適には、メトキシ基である。
[0035] 本発明において、「C — C ァリールォキシ基」とは、前記「C — C ァリール基」が酸
6 10 6 10
素原子に結合した基であり、例えば、フエノキシ、 α ナフタレンォキシ、 β ナフタ レンォキシ基である。置換基群 αにおいて、好適には、フエノキシ基である。
[0036] 本発明において、「C -Cアルキルカルボ-ル基」とは、炭素数 1乃至 6個の脂肪
1 6
族炭化水素基がカルボニル基に結合した基であり、例えば、ァセチル、プロピオニル 、ブチリル、イソブチリル、ペンタノィル、ビバロイル、バレリル又はイソバレリル基であ る。
[0037] 尚、上記「C—Cアルキルカルボ-ル基」は、ハロゲン原子、 C—Cアルコキシ基
1 6 1 6
が置換していてもよぐまた、 C—Cアルキル基が不飽和結合していてもよい。そのよ
1 6
うな基としては、例えば、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフ ルォロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボ-ル基；メトキシァセチルのような
C—Cアルコキシアルキルカルボ-ル基； (E)— 2—メチルー 2—ブテノィルのような
1 6
不飽和アルキルカルボ-ル基である。 Xが窒素原子である場合の窒素原子の置換基 及び置換基群 αにおいて、好適には、ァセチル又はプロピオ-ル基であり、更に好 適には、ァセチル基である。
[0038] 本発明において、「C C ァリールカルボニル基」とは、前記「C C ァリール基」
6 10 6 10
がカルボ-ル基に結合した基であり、例えば、ベンゾィル、 a ナフトイル、 β ナフ トイルのようなァリールカルボ-ル基、 2,4,6 トリメチルベンゾィル、 4 トルオイルの ような低級アルキルィ匕ァリールカルボニル基等の芳香族ァシル基が挙げられる。 が 窒素原子である場合の窒素原子の置換基及び置換基群ひにおいて、好適には、ベ ンゾィル基である。
[0039] 本発明において、「C Cアルキルカルボ-ルォキシ基」とは、炭素数 1乃至 6個の
1 6
脂肪族炭化水素基又は水素原子力 Sカルボニルォキシ基に結合した基であり、例え ば、ホルミルォキシ、ァセチルォキシ、プロピオニルォキシ、ブチリルォキシ、イソプチ リルォキシ、ペンタノィルォキシ、ビバロイルォキシ、バレリルォキシ又はイソバレリル ォキシ基である。
[0040] 尚、上記「C—Cアルキルカルボ-ルォキシ基」は、ハロゲン原子、 C—Cアルコ
1 6 1 6 キシ基が置換していてもよぐまた、 C—Cアルキル基が不飽和結合していてもよい
1 6
。そのような基としては、例えば、クロロアセチルォキシ、ジクロロアセチルォキシ、トリ クロロアセチルォキシ、トリフルォロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボ-ル ォキシ基;メトキシァセチルォキシのような C Cアルコキシアルキルカルボ-ルォキ
1 6
シ基； (E)— 2—メチルー 2—ブテノィルォキシのような不飽和アルキルカルボニルォ キシ基である。置換基群 αにおいて、好適には、無置換の C— Cアルキルカルボ-
1 4
ルォキシ基であり、更に好適には、ホルミルォキシ又はァセチルォキシ基である。
[0041] 本発明において、「C —C ァリールカルボニルォキシ基」とは、前記「C—C ァリ
6 10 6 10 ール基」がカルボ-ルォキシ基に結合した基であり、例えば、ベンゾィルォキシ、 a —ナフトイルォキシ又は β—ナフトイルォキシ基である。
[0042] 尚、上記「C—C ァリールカルボ-ルォキシ基」は、 C —Cアルキル基が置換して
6 10 1 6 いてもよく、そのような基としては、例えば、 2,4,6 トリメチルベンゾィルォキシ、 4ート ルオイルォキシのような C—Cアルキル化ァリールカルボ-ルォキシ基である。置換
1 6
基群 aにおいて、好適には、ベンゾィルォキシ基である。
[0043] 本発明にお 、て、 「C —Cアルキルスルホ-ル基」とは、前記「C—Cアルキル基」 がスルホ-ル基に結合した基であり、例えば、メタンスルホ -ル、エタンスルホ -ル、 n プロパンスノレホニノレ、イソプロパンスノレホニノレ、 n—ブタンスノレホニノレ、イソブタンス ノレホニノレ、 s ブタンスルホニル、 tert ブタンスルホニル、 n—ペンタンスノレホニノレ、 イソペンタンスルホ -ル、 2—メチルブタンスルホ -ル、ネオペンタンスルホ -ル、 n— へキサンスルホニル、 4ーメチルペンタンスルホニル、 3—メチルペンタンスルホニル、 2—メチルペンタンスルホニル、 3, 3 ジメチルブタンスルホニル、 2,2 ジメチルブタ ンスルホニル、 1 , 1ージメチルブタンスルホニル、 1 ,2—ジメチルブタンスルホニル、 1 , 3 ジメチルブタンスルホ -ル、 2, 3 ジメチルブタンスルホ-ル基のような炭素数 1 乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルカンスルホ-ル基である。置換基群 αにおいては、 好適には、炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルカンスルホ-ル基であり、更に 好適には、メタンスルホ-ル基である。 Xの窒素原子の置換基においては、好適には 、メタンスルホ-ル基である。
[0044] 本発明において、「C — C ァリールスルホ-ル基」とは、前記「C — C ァリール基」
6 10 6 10
がスルホ-ル基に結合した基であり、例えば、ベンゼンスルホ -ル、 p トルエンスル ホ -ル、 α ナフタレンスルホ -ル、 13 ナフタレンスルホ-ル基である。置換基群 aにおいて、好適には、ベンゼンスルホ-ル基である。 Xの窒素原子の置換基にお いて、好適には、ベンゼンスルホ-ル又は P—トルエンスルホ-ル基である。
[0045] 本発明において、「C — Cアルコキシカルボ-ル基」とは、前記「C — Cアルコキシ
1 6 1 6 基」がカルボ-ル基に結合した基であり、例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ ニル、 n プロポキシカルボニル、イソプロポキシカノレボニノレ、 n ブトキシカルボニル 、イソブトキシカルボニル、 s ブトキシカルボニル、 tert ブトキシカルボニル、 n—ぺ ントキシカルボニル、イソペントキシカルボニル、 2—メチルブトキシカルボニル、ネオ ペントキシカルボニル、 n—へキシルォキシカルボニル、 4ーメチルペントキシカルボ ニル、 3—メチルペントキシカルボニル、 2—メチルペントキシカルボニル、 3,3 ジメ チルブトキシカルボニル、 2, 2—ジメチルブトキシカルボニル、 1 , 1 ジメチルブトキシ カルボニル、 1,2—ジメチルブトキシカルボニル、 1,3 ジメチルブトキシカルボニル、 2, 3 ジメチルブトキシカルボ-ルのような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アル コキシカルボ-ル基である。置換基群 αにおいては、好適には、 tert ブトキシカル ボ-ル又はメトキシカルボ-ル基であり、更に好適には、 tert ブトキシカルボ-ル基 である。
[0046] 本発明において、「C —C ァリールォキシカルボニル基」とは、前記「C —C ァリ
6 10 6 10 ールォキシ基」がカルボ-ル基に結合した基であり、例えば、フエノキシカルボ-ル、 a ナフタレンォキシカルボ-ル、 13 ナフタレンォキシカルボ-ル基である。置換 基群 αにおいて、好適には、フエノキシカルボ-ル基である。
[0047] 本発明において、「N— C —Cアルキル力ルバモイル基」とは、前記「C —Cアル
1 6 1 6 キル基」が力ルバモイル基の窒素原子に結合した基であり、例えば、 N メチルカル バモイル、 N ェチルカルバモイル、 N プロピル力ルバモイル、 N イソプロピル力 ルバモイル、 N ブチルカルバモイル、 N イソブチルカルバモイル、 N— s ブチル 力ルバモイル、 N— tーブチルカルバモイル、 N ペンチルカルバモイル、 N イソぺ ンチルカルバモイル、 N— s ペンチルカルバモイル、 N— t ペンチルカルバモイル 、 N ネオペンチルカルバモイル、 N へキシルカルバモイル基である。置換基群 α においては、好適には、 Ν—メチルカルバモイル又は Ν ェチルカルバモイル基で ある。
[0048] 本発明において、「Ν,Ν ジ C —Cアルキル力ルバモイル基」とは、力ルバモイル 基の窒素原子に同一または異なった前記「C Cアルキル基」が 2個置換した基で
1 6
あり、例えば、 Ν,Ν ジメチルカルバモイル、 Ν,Ν ジェチルカルバモイル、 Ν,Ν— ジプロピル力ルバモイル、 Ν,Ν ジイソプロピル力ルバモイル基である。置換基群 α においては、好適には、 Ν,Ν ジメチルカルバモイル又は Ν,Ν ジェチルカルバモ ィル基である。
[0049] 本発明において、「C—Cアルキルアミノ基」とは、前記「C -Cアルキル基」がアミ ノ基に結合した基であり、例えば、メチルァミノ、ェチルアミ入 n—プロピルアミ入イソ プロピルアミ入 n—ブチルァミノ、イソブチルアミ入 s ブチルアミ入 tert—ブチルァ ミ入 n ペンチルアミ入イソペンチルアミ入 2—メチルブチルアミ入ネオペンチル アミ入 1 ェチルプロピルアミ入 n キシルアミ入イソへキシルアミ入 4 メチル ペンチルァミノ、 3—メチルペンチルァミノ、 2—メチルペンチルァミノ、 1ーメチルペン チルァミノ、 3, 3 ジメチルブチルアミ入 2, 2 ジメチルブチルアミ入 1, 1ージメチル ブチルアミ入 1,2 ジメチルブチルアミ入 1,3 ジメチルブチルアミ入 2, 3 ジメチ ルブチルァミノ、 2—ェチルブチルァミノ基である。置換基群 αにおいては、好適には 、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミノ又はイソプロピルアミノ基である。
[0050] 本発明において、「ジ C -Cアルキルアミノ基」とは、ァミノ基に同一又は異なった
1 6
前記「C -Cアルキル基」が 2個置換した基であり、例えば、 Ν,Ν ジメチルァミノ、
1 6
Ν,Ν ジェチルアミ入 Ν,Ν ジ η—プロピルアミ入 Ν,Ν ジイソプロピルアミ入 Ν, Ν ジ η—ブチルァミノ、 Ν,Ν ジイソブチルァミノ、 Ν,Ν ジ s ブチルァミノ、 Ν,Ν —ジ tert ブチルアミ入 Ν,Ν ジ n—ペンチルアミ入 Ν,Ν—ジイソペンチルァミノ、 Ν,Ν ジ 2—メチルブチルアミ入 Ν,Ν ジネオペンチルアミ入 Ν,Ν ジ 1 ェチル プロピルアミ入 Ν,Ν ジ η—へキシルァミノ、 Ν,Ν—ジイソへキシルアミ入 Ν,Ν ジ 4ーメチルペンチルアミ入 Ν,Ν ジ 3—メチルペンチルアミ入 Ν,Ν ジ 2—メチルぺ ンチルアミ入 Ν,Ν ジ 1ーメチルペンチルァミノ、 Ν,Ν ェチルメチルアミ入 Ν,Ν— イソプロピルメチルァミノ基である。置換基群 αにおいては、好適には、 Ν,Ν ジメチ ルァミノ基である。
[0051] 本発明において、「C— C ァリールアミノ基」とは、前記「C— C ァリール基」がアミ
6 10 6 10
ノ基に結合した基であり、例えば、フエ-ルアミ入インデュルアミ入ナフチルァミノ基 である。置換基群 αにおいては、好適には、フ -ルァミノ基である。
[0052] 本発明において、「ジ C—C ァリールアミノ基」とは、ァミノ基に同一又は異なった
6 10
前記「C—C ァリールアミノ基」が 2個置換した基であり、例えば、 Ν,Ν—ジフエ-ル
6 10
アミノ基である。置換基群ひにおいては、好適には、 Ν，Ν ジフヱニルァミノ基である [0053] 本発明において、「C— Cアルキルチオ基」とは、前記「C— Cアルキル基」が硫
1 6 1 6
黄原子に結合した基であり、例えば、メチルチオ、ェチルチオ、 t プチルチオ基であ る。置換基群 aにおいては、好適には、メチルチオ基である。
[0054] 本発明において、「C— C ァリールチオ基」とは、前記「C— C ァリール基」が硫
6 10 6 10
黄原子に結合した基であり、例えば、フエ-ルチオ、 α—ナフタレンチォ、 β ナフタ レンチォ基である。置換基群 αにおいて、好適には、フエ二ルチオ基である。
[0055] 本発明にお 、て、「C— Cアルキルスルフィエル基」とは、前記「C— Cアルキル基
1 6 1 6 」がスルフィエル基に結合した基であり、例えば、メチルスルフィエル、ェチルスルフィ
-ル、 t ブチルスルフィエル基である。置換基群 aにおいては、好適には、メチルス ルフィ-ル基である。
[0056] 本発明において、「C—C ァリールスルフィエル基」とは、前記「C—C ァリール基
6 10 6 10
」がスルフィエル基に結合した基であり、例えば、フエ-ルスルフィ -ル、 a ナフタレ ンスルフィエル、 β ナフタレンスルフィ-ル基である。置換基群 αにおいて、好適に は、フエ-ルスルフィ-ル基である。
[0057] R2が置換基を有する C—Cアルキル基を表す場合、置換基の数は 1乃至 5個であ
1 6
り、好適には、 1乃至 3個であり、更に好適には、 1乃至 2個である。
[0058] R2が置換基を有する C—Cアルキル基を表し、その置換基の数が 2個以上の場合
1 6
、それらの置換基は互いに同じでも、あるいは異なっていてもよい
R2が置換基を有するフエニル基又は複素環基を表す場合、置換基の数は 1乃至 5 個であり、好適には、 1乃至 4個であり、更に好適には、 1乃至 3個である。
[0059] R2が置換基を有するフエニル基又は複素環基を表し、その置換基の数が 2個以上 の場合、それらの置換基は互いに同じでも、あるいは異なっていてもよい。
[0060] R2として、好適には、 C—Cアルキル基、又は、置換基群 α、 C—Cアルキル基 及びノヽロメチル基力 選択される 1乃至 3個の基で置換されて 、てもよ 、フエ-ル基（ 該置換基群 αは、アミノ基、 C—Cアルキルアミノ基又はハロゲン原子である。）であ
1 6
る。
[0061] Xは、好適には、酸素原子又は窒素原子 (該窒素原子は、水素原子、 C Cアル
1 6 キルカルボニル基又は C C ァリールカルボニル基で置換されていてもよい。）で
6 10
あり、更に好適には、酸素原子である。
[0062] 「その薬理上許容される塩」とは、本発明の一般式 (I)を有する化合物は、アミノ基 のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又はカルボキシル 基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができ るので、その塩を示す。
[0063] 塩基性基に基づく塩は、好適には、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のよう なハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩;メタン スルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アル カンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 ρ—トルエンスルホン酸塩のようなァリー ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩、ァス コルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;又はグリシン塩、リジ ン塩、アルギニン塩、オル-チン塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩のようなァミノ 酸塩であり、好適には、塩酸塩である。
[0064] 一方、酸性基に基づく塩は、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のような アルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミ ニゥム塩、鉄塩等の金属塩;アンモ-ゥム塩のような無機塩、 tーォクチルァミン塩、ジ ベンジルァミン塩、モルホリン塩、ダルコサミン塩、フエ-ルグリシンアルキルエステル 塩、エチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、グァ-ジン塩、ジェチルァミン塩、 トリエチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 N, N，一ジベンジルエチレンジァミン 塩、クロ口プロ力イン塩、プロ力イン塩、ジエタノールアミン塩、 N ベンジルフエネチ ルァミン塩、ピぺラジン塩、テトラメチルアンモ -ゥム塩、トリス（ヒドロキシメチル)ァミノ メタン塩のような有機塩等のアミン塩;又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オル 二チン塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩である。 [0065] 本発明の代表化合物としては、例えば、以下の表に記載する化合物を挙げることが できるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
[0066] 表中の略号は、以下の通りである。
Boc ： t一ブトキシカルボニル
Bu : 11—ブチル
cBu ：シクロブチノレ
cHex ：シクロへキシル
cPen ：シクロペンチル
cPr ：シクロプロピル
Et ：ェチル
Hex ： Π—へキシノレ
iBu ：イソブチル
iPr ：イソプロピル
Me ：メチル
neoPen ：ネオペンチル
Pen ： n—ペンチル
Ph ：フエ-ル
Pr :n—プロピル
sBu ： sec—ブチノレ
tBu ： tert—ブチノレ
[化 9]
Figure imgf000018_0001
[0068] (表 2) 化合物
番 号 - HDODH 0 LZ
- HDODOH 0 9Z
- HD HD-¾ 0 Z
0 fZ
-HD¾ 0 zz
Figure imgf000019_0001
0 \z
-HDD≡HD 0 oz
- HDHD=HD 0 61
-H( )DHD=HD 0 81
-HDHD=HD 0 LI
- つ X3H。 0 91
0 91
- つ ng。 0 fl
0 ετ
-HDW 0 z\
0 \\
0 01
0 6
0 8
0 z
0 9 ne 0 e
0 f
¾ 0 ε
0 z
9^ 0 ΐ
C .S .T0/S00Zdf/X3d L V S89SC0/900Z OAV n oi i n n n
Figure imgf000020_0001
〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
Figure imgf000020_0002
O
〇
〇
〇
〇
O
〇
〇
O
O
〇
O
〇 Me NCOCH
33〇 MeNHCOCH
32〇 NH COCH I
31〇 PhOCOCH
30〇 MeOCOCH
29〇 PhCOCH
28〇 MeCOCH
i isooz OAV
03
Figure imgf000021_0001
〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
LO LO Ln LO I )
ぶ干 ぶ干ε 8コ1 qdふd§- /vDi O ps/JOsooifcId isooiAV
¾THX3
£T寸¾J
o
Figure imgf000022_0001
寸 寸 寸
〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 o o o o o o o o o o o o o 寸 LO oo σι o 0 寸 LO oo σ> o o o o o o o o o o oo oo oo oo oo oo σι < > < > < > < > < >
£¾SIII /vDi O ps/JOsooifcId isooiAV
Figure imgf000023_0001
〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
¾ ΐ〇ε〇 0τ¾.ι
ΐ 〇 ΐ寸
〇
¾ ΐ0T寸 〇T8n
Figure imgf000024_0001
ΐ 〇
¾ ΐ〇寸 〇Td§u03l
ΐ 〇 9寸
5 〇
£¾ ΐο寸 〇 8τι
ΐ 〇 6
ΐ 〇 09
〇
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ΐ 〇 ¾
ΐ 〇寸 9
ΐ 〇 ¾
ΐ 〇 99
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¾¾ΐ〇co寸 〇 69TT
9ΐ 〇 0
ぶ9ΐ 〇 ΐ d HN- 9ΐ 〇 2
δΐ 〇
9ΐ 〇寸 9ΐ 〇 9 9ΐ 〇 Ζ ^d-d- 0 36ΐ
0 f6l
0 ε6ΐ 」。SOH- s 0 Ζ61 」。s，- s 0 ΐ6ΐ
¾-0S¾-2 0 06ΐ ¾-OS9 -2 0 68ΐ
0 88ΐ - s，- s 0 Ζ8ΐ
¾-SH-2 0 98ΐ
Figure imgf000025_0001
¾-HN¾-S 0 8ΐ - ，- ε 0 S8T
0 ZSI - ，- 0 ΐ8ΐ
¾-HNX9H-S 0 08ΐ - HNU osu― 0 6Ζΐ - HNU osu— ε 0 8Ζΐ - HNU - ε 0 Ζΐ - HNngト 0 9Ζΐ ¾-HNnei-S 0 3Ζΐ ¾-ΗΝΠΗΪ-2 0 ι\
Figure imgf000025_0002
¾-HNne-2 0 \ι\ - HN ! - 0 ΟΖΐ ¾-ΗΝ¾ϊ-ε 0 69ΐ ¾-ΗΝ¾ϊ-2 0 89ΐ
C.S.T0/S00Zdf/X3d 83 S89SC0/900Z OAV 196 0 2-Cl-Ph
197 0 3-Cl-Ph
198 0 4-Cl-Ph
199 0 4 - Br- Ph
200 0 2 - NO -Ph
2
201 0 3 - NO -Ph
2
202 0 4一 NO -Ph
2
203 0 2 - cyano— Ph
204 0 3 - cyano— Ph
205 0 4一 cyano— Ph
206 0 2,4— Me -Ph
2
207 0 3,5- Me -Ph
2
208 0 3,5- Me -4-NH - Ph
2 2
209 0 3,5- Me -4-MeNH-Ph
2
210 0 3,5- Me -4-BocNH-Ph
2
211 0 3,5— Me—4— NO— Ph
2 2
212 0 3 , 5 - Me 4- cyano - Ph
213 0 2,4— F -Ph
2
214 0 2,4- CI -Ph
2
215 0 2,3,4,5,6— F - Ph
5
216 0 lH-l-Me-pyrrol-2-yll
217 0 2-furyl
218 0 2-tnienyl
219 0 1 H- 1 - Me- pyrazoト 3- yl
220 0 1 H- 1 -Me-imidazol-2-yl
221 0 3 - isooxazolyl
222 0 2-oxazolyl
223 0 3 - isothiazolyl 224 0 2— thiazolyl
225 0 1H— IMe— 1,2,3— triazo卜 4— :
226 0 1 ,2,4- oxadiazol- 3- yl
227 0 1 , 2 ,4- thiadiazole- 3- yl
228 0 2-pyridyl
229 0 3-pyridyl
230 0 4-pyridyl
231 0 3 - pyridazinyl
232 0 2-pyrimidinyl
233 0 1,3,5- triazine- 2- yl
234 s Me
235 s Et
236 s Pr
237 s iPr
238 s Bu
239 s iBu
240 s sBu
241 s tBu
242 s Pen
243 s neoPen
244 s Hex
245 s NH CH 一
2 2
246 s MeNHCH -
2
247 s Me NCH -
2 2
248 s cPr
249 s 1— Me— cPr
250 s 2-Me-cPr
251 s cBu 252 S 3,3— Me - cBu
2
253 S cPen
254 S 3,3— Me - cPen
2
255 S cHex
256 S 4-Me-cHex
257 S Ph
258 S 4- Me- Ph
259 S 3,5-Me一 Ph
2
260 S 4-F-Ph
261 S 3,5— F -Ph
2
262 S 3-NH— Ph—
2
263 S 4-NH— Ph—
2
264 S 2-MeNH-Ph
265 S 3-MeNH-Ph
266 S 4-MeNH-Ph
267 S 3- EtNH - Ph
268 S 3- PrNH - Ph
269 S 3-iPrNH-Ph
270 S 3-BuNH-Ph
271 S 3-iBuNH-Ph
272 S 2— NO— Ph
2
273 s 3— NO -Ph
2
274 s 4— NO -Ph
2
275 s lH-l-Me-pyrrol-2-yl
276 s 2-furyl
277 s 2-thienyl
278 s 1H— 1— Me— pyrazo卜 3— yl
279 s 1 H— 1— Me— imidazol— 2— yl 280 S 3-isooxazolyl
281 S 2-oxazolyl
282 S 3— isothiazolyl
283 S 2-thiazolyl
284 S lH-lMe-l,2,3-triazol-4-yl
285 S 1,2, 4— oxadiazol— 3— yl
286 S 1,2, 4— thiadiazole— 3— yl
287 S 2-pyridyl
288 S 3-pyridyl
289 S 4-pyridyl
290 S 3-pyridazinyl
291 S 2-pyrimidinyl
292 S 1,3, 5— triazine— 2— yl 本発明の一般式 (Π)を有する化合物に於て、好適な化合物としては、例示化合物 番号： 1〜17、 21、 23、 28、 30、 32、 34、 36、 37、 38、 47、 49、 52、 57、 59、 61、 68、 70、 73、 75、 77、 87、 97、 113、 118、 120、 122、 130、 133、 136、 150、 15 2、 136、 158、 162、 163、 165〜169、 172〜175、 177、 180、 181、 184、 191、 193、 195、 196、 198、 202、 204、 205、 207〜211、 212、 213、 221、 223、 23 4〜236、 239、 241、 243、 247、 253、 257、 259、 260、 261、 263、 274、 282、 284、 287、 289、 290、 291
である。
更に好適には、 f列示ィ匕合物番号： 1、 2、 4、 30、 34、 37、 47、 68、 75、 136、 163、 165、 167、 169、 175、 184、 195、 202、 205、 207、 208、 209、 210、 211、 213 、 257、 260、 282、 291
である。
より好適には、
例示化合物番号1 : (2—{4 [(2,4—ジォキソー1,3—チァゾリジンー5—ィル)メチ ル]フエノキシ }— N - (5 メトキシ 2 ニトロフエ-ル) - N メチルァセトアミド）、 例示化合物番号 169 : (2-{4-[2,4-ジォキソ 1,3 チアゾリジン 5 ィル]メチ ル}フエノキシ } N— [5— (3 イソプロピルアミノフエノキシ) - 2 -トロフエ-ル] - N —メチルァセトアミド）、
例示化合物番号 208： (N— [5— (4 ァミノ 3, 5 ジメチルフエノキシ) 2 -トロ フエ二ノレ 2—{4 [2,4 ジォキソー 1,3 チアゾリジン 5 ィル]メチル }フエノキ シ} N—メチルァセトアミド）、
例示化合物番号 210 : (4-{3- [({4 -[(2,4-ジォキソ—1,3 チアゾリジン 5—ィ ル)メトキシ]フエノキシ }ァセチル) (メチル)ァミノ]— 4 二トロフエノキシ }— 2,6 ジメチ ルフエ-ルカルバミン酸 tーブチル）、
例示化合物番号 211 : (N [5— (3, 5 ジメチル 4 -トロフエノキシ) 2 -トロ フエ二ノレ] 2—{4 [2,4 ジォキソー 1,3 チアゾリジン 5 ィル]メチル }フエノキ シ} N—メチルァセトアミド） .
である。
発明の効果
[0070] 本発明は、公知の医薬活性成分である 6 置換— 1—メチル—1—H ベンズイミ ダゾール誘導体 (I)の新規な製造中間体 (Ila)及び (III)を提供する。さらに、製造中 間体、 N— (5 置換 2 -トロフエ-ル) N—メチルァミン類 (II)を高収率且つ高 純度で得られる製造方法、並びに、当該製造中間体 (II)の大量合成に適した製造方 法を提供する。本発明の製造方法を用いることにより、原料化合物から、 one-potで 、製造中間体 (Π)を簡便に収率よく製造でき、当該製造中間体を大量合成する場合 にも収率良く高純度で、安価な試薬を用いて簡便な操作で製造することができる。
[0071] また、 6 置換 1ーメチルー 1—H べンズイミダゾール誘導体（I)も、従来のよう なメチルァミノ基の保護反応が必要な N— (5 置換— 2 -ァミノフエ-ル) N メチ ルァミンを経ず、本発明の方法で製造可能な、 N— (5 置換— 2 -トロフエ-ル)— N—メチルァミン類 (II)から、保護反応を実施することなしに短工程で効率よぐ製造 する事が可能となる。
発明を実施するための最良の形態 [0072] 本発明の化合物 (I)、化合物 (Π)、化合物 (Ila)及び化合物 (III)を製造する方法に ついて、以下に詳細に説明する。
[0073] 化合物 (Π)は、例えば、以下の方法により製造することができる。
[0074] なお、新規な製造中間体である化合物 (Ila)は、化合物 (Π)において、 R2が、置換 基群 0；、 C— Cアルキル基及びハロメチル基カゝら選択される 1乃至 5個の基で置換
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されていてもよいフエ-ル基である化合物であり、より具体的には、 R2を、 4—置換— 3, 4ージメチルフエ-ルー 4 ィルで置換した化合物であり、化合物 (Π)に包含される 化合物である。化合物 (Ila)は、下記の化合物 (Π)の製造方法に従って製造されるが、 より具体的には、後述する第 2工程において、 N— (5 クロロー 2 -トロフエ-ル) N—メチルァミンを、ヒドロキシァリール類である下記一般式 (V)で表される化合物と 反応させて製造することができ、この反応を、特に第 2a工程として後述する。
[0075] [化 10]
Figure imgf000031_0001
(Ha)
[0076] 上記式中及び以下の記載において、
Figure imgf000031_0002
R2及び Xは、前述したものと同意義を示 す。
[0077] 本発明の方法は、化合物 2,4 ジクロ口-トロベンゼンとメチルァミンとを反応させ、 N— (5 クロ口 2 -トロフエ-ル) - N メチルァミンを製造する第 1工程の後、 N — (5 クロ口一 2 二トロフエ-ル)一 N—メチルアミンを単離することなぐ水、アルコ ール類、フエノール類、硫化水素、メルカプタン類、アンモニア、アミン類、またはアミ ド類とを反応させィ匕合物 (Π)を製造する第 2工程カゝらなる。なお、第 1工程で製造され る N (5 クロ口一 2 -トロフエ-ル)一 N—メチルァ-リンを単離したい場合には、 例えば特許文献 3に記載の方法に準じて単離することができる。 [0078] 以下に第 1工程および第 2工程について詳しく説明する。
(第 1工程）
第 1工程は、化合物 2,4 ジクロロ-トロベンゼンを、常圧下、不活性溶媒中、メチ ルァミンと反応させ、 N—（5 クロロー 2 -トロフエ-ル) N—メチルァミンを製造す る工程である。
[0079] 本工程で用いられる不活性溶媒としては、原料となる化合物 2,4 ジクロ口-トロべ ンゼン、メチルァミン、および N— (5 クロロー 2 二トロフエニル) N—メチルァミン をある程度以上溶解し、反応を阻害しないものであれば特に限定はない。そのような 溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジブチルエーテ ノレ、 tーブチノレメチノレエーテノレ、シクロプロピノレメチノレエーテノレ、ジメチノレセロソノレブ、 テトラヒドロフラン、又はジォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルァ セトアミド、 Ν,Ν ジメチルイミダゾリジノン、又はへキサメチルリン酸トリアミド等のアミ ド類；ジメチルスルホキシドまたはスルホラン等のスホキシド類;もしくはこれらの混合 溶媒が挙げられ、好適には、エーテル類、アミド類、又はスルホキシド類であり、更に 好適には、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、又はジメチ ノレスノレホキシドである。
[0080] 本工程で用いられるメチルァミンは、気体のまま、または溶液として添加される。溶 液として添加される場合、溶媒としてはメチルァミンを溶解するものであれば特に限 定はない。そのような溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプ 口ピルアルコール、ブタノール、イソブチルアルコール、 t ブチルアルコール又はメ チルセ口ソルブ等のアルコール類；ペンタン、へキサン、ヘプタン、オクタン、イソオタ タン、石油エーテル、シクロへキサン、メチルシクロへキサン、ェチルシクロへキサン、 ベンゼン、トルエン、キシレン、又はメシチレン等の炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジイソブチルエーテル、ジブチルエーテル、 t ブチルメチルエーテル、シクロプロピ ルメチルエーテル、ジメチルセ口ソルブ、テトラヒドロフラン、又はジォキサン等のエー テル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 Ν,Ν ジメチルイミダゾリジノン、 又はへキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類:もしくはジメチルスルホキシド又はスル ホラン等のスホキシド類が挙げられ、好適には、水、アルコール類、エーテル類、アミ ド類、又はスルホキシド類であり、更に好適には、水、メタノール、エタノール、テトラヒ ドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、又はジメチルスルホキシドで ある。
[0081] 本工程において、メチルァミン溶液を用いる場合その濃度には特に限定はないが、 通常 1%乃至飽和溶液であり、好適には、 10%乃至飽和溶液であり、更に好適には
、 20%乃至飽和溶液である。
[0082] 本工程で使用されるメチルァミンの量は、用いられる化合物 (I)に対して 1当量以上 であれば特に限定はないが、好適には、 1乃至 10当量であり、更に好適には、 3乃至
6当量である。
[0083] 本工程の反応温度は、特に限定はないが、通常、 0°C乃至還流温度であり、好適 には、室温乃至 120°Cであり、更に好適には、 40°C乃至 90°Cである。
[0084] 本工程における常圧とは大気圧を示す力 反応容器等の構造等の理由によっては 大気圧を下回ってもよいし、越えてもよい。この圧力に制限はないが、通常 0.5乃至 1
0気圧であり、好適には、 0.9乃至 2気圧である。
[0085] 本工程の反応時間には特に限定はないが、通常 15分乃至 24時間であり、好適に は、 15分乃至 6時間であり、更に好適には、 30分乃至 3時間である。
[0086] 本工程の反応終了後は後処理することなく引き続き第 2工程を実施する。
(第 2工程）
第 2工程は、上記第 1工程で製造した N— (5 クロ口一 2 -トロフエ-ル)一 N—メ チルァ-リンを単離することなぐ第 1工程に引き続き実施する。
[0087] 第 2工程は、 N— (5 クロロー 2 -トロフエ-ル) N—メチルァ-リンを単離するこ となぐ塩基の存在下、水、アルコール類、ヒドロキシァリール類、硫化水素、メルカプ タン類、アンモニア、アミン類、又はアミド類と反応させ、化合物 (Π)を製造する工程 である。
[0088] 本工程では、第 1工程で使用した不活性溶媒をそのまま使用する。
[0089] 本工程で用いられる塩基は、水、アルコール類、ヒドロキシァリール類、硫化水素、 メルカブタン類、アンモニア、アミン類、又はアミド類とをあらカゝじめ反応させ塩として お!、たものを直接反応させてもょ 、。 [0090] 本工程で用いられる塩基の量は、用いられる水、アルコール類、ヒドロキシァリール 類、硫化水素、メルカプタン類、アンモニア、アミン類、又はアミド類に対して通常、 1 乃至 2当量であり、好適には、 1乃至 1.6当量であり、更に好適には、 1.2当量である
[0091] 本工程で用いられるアルコール類は、置換基を有して!/、てもよ 、直鎖又は分枝の C
Cアルキルアルコールであれば特に限定はないが、例えば、メタノール、エタノー
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ル、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブチルアルコール、 S— ブチルアルコール、 t ブチルアルコール、ペンタノール、イソペンチルアルコール、 S
—ペンチノレアノレコーノレ、 t—ペンチノレアノレコーノレ、ネオペンチノレアノレコーノレ、へキサ ノーノレ、ァリノレアノレコーノレ、プロパノレギノレアノレコーノレ、ベンジノレアノレコーノレ、ピリジン 4ーィルメタノール、 2—メトキシエタノール、 2—メチルチオエタノール、 2,2,2 トリ フロロエタノール、又は 2—シァノエタノール等であり、好適には、メタノール、エタノー ル、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブチルアルコール、 s— ブチノレアノレコーノレ、 tーブチノレアノレコーノレ、ァリノレアノレコーノレ、プロパノレギノレアノレコー ル又はべンジルアルコールである。
[0092] 本工程で用いられるヒドロキシァリール類には特に限定はないが、例えば、フエノー ル、 2 メチルフエノール、 4 メチルフエノール、 4 ェチルフエノール、 4 プロピル フエノール、 3—イソプロピルフエノール、 4—フエ-ルフエノール、 4—カルボキシフエ ノール、 4 ホルミルフエノール、 4ーァセチルフエノール、 4 ベンゾィルフエノール、 4—メトキシフエノール、 2 エトキシフエノール、 4 プロポキシフエノール、 3—イソプ 口ポキシフエノール、 4 フエノキシフエノール、 4 ァミノフエノール、 2— (N—メチル ァミノ)フエノール、 3— (Ν,Ν—ジメチルァミノ)フエノール、 3— (Ν—イソプロピルァミノ） フエノール、 4 アミノー 3, 5—ジメチルフエノール、 3—モルホリノフエノール、 4— (Ν —フエ-ルァミノ)フエノール、 4— (Ν,Ν—ジフエ-ルァミノ)フエノール、 4— (Ν—メチ ルカルバモイル)フエノール、 4 (Ν,Ν ジメチルカルバモイル)フエノール、 4 (メチ ルチオ)フエノール、 2 (フエ-ルチオ)フエノール、 3 (メチルスルフィ -ル)フエノー ル、 4— (フエ-ルスルフィ -ル)フエノール、 4— (メチルスルホ -ル)フエノール、 3— (フ ェ-ルスルホ -ル)フエノール、 3 ヒドロキシベンゼンスルホン酸、 2 フロロフエノー ノレ、 3 フロロフエノーノレ、 4 フロロフエノーノレ、 3,5 ジフロロフエノーノレ、 2 クロ口 フエノーノレ、 4 クロ口フエノーノレ、 2,4 ジクロロフエノーノレ、 4 ブロモフエノーノレ、 3 -トロフエノール、 3,5 ジメチルー 4 -トロフエノール、 2 シァノフエノール、 3— シァノフエノール、 4 シァノフエノール、 2 ヒドロキシピリジン（2 ピリドンの互変異 体）、 3—ヒドロキシピリジン、 4—ヒドロキシピリジンであり、好適には、フエノール、 4— メチルフエノール、 3—イソプロピルフエノール、 3,5—ジメチルフエノール、 4ーメトキ シフエノール、 3 イソプロポキシフエノール、 4ーァミノフエノール、 2— (N—メチルァ ミノ)フエノール、 3— (Ν,Ν ジメチルァミノ)フエノール、 3— (Ν—イソプロピルァミノ)フ ェノール、 4 アミノー 3, 5—ジメチルフエノール、 3—モルホリノフエノール、 4 (メチ ノレチォ)フエノーノレ、 2 フロロフエノーノレ、 3 フロロフエノーノレ、 4 フロロフエノーノレ 、 3,5 ジフロロフエノーノレ、 2 クロ口フエノーノレ、 4 クロ口フエノーノレ、 2,4 ジクロ 口フエノール、 4—ブロモフエノール、 3— -トロフエノール、 3,5—ジメチルー 4—ニトロ フエノール、 3—シァノフエノール、 4 シァノフエノールである。
本工程で用いられるメルカプタン類には特に限定はな ヽが、例えば、メチルメル力 プタン、ェチルメルカプタン、プロピルメルカプタン、イソプロピルメルカプタン、ブチ ルメルカプタン、イソブチルメルカプタン、 s ブチルメルカプタン、 t—ブチルメルカプ タン、ペンチルメルカプタン、イソペンチルメルカプタン、 s ペンチルメルカプタン、 t ペンチルメルカプタン、ネオペンチルメルカプタン、へキシルメルカプタン、ァリルメ ルカブタン、プロパルギルメルカプタン、ベンジルメルカプタン、ピリジンー4 ィルメ チルメルカプタン、 2—メトキシェチルメルカプタン、フエ二ルメルカプタン、 2—メチル フエ二ルメルカプタン、 4 メチルフエ二ルメルカプタン、 4 ェチルフエ二ルメルカプ タン、 4—プロピルフエ二ルメルカプタン、 3—イソプロピルフエ二ルメルカプタン、 4— フエ二ルメルカプタン、 4 カルボキシフエ二ルメルカプタン、 4ーァセチルフエニルメ ルカブタン、 4ーメトキシフエ二ルメルカプタン、 2 エトキシフエ二ルメルカプタン、 4 プロポキシフエ二ルメルカプタン、 3—イソプロポキシフエ二ルメルカプタン、 4 フエ ノキシフエ-ルメルカプタン、 4 ァミノフエ-ルメルカプタン、 2— (N—メチルァミノ)フ ェニルメルカプタン、 3— (Ν,Ν ジメチルァミノ)フエ二ルメルカプタン、 3— (Ν—イソ プロピルァミノ)フエ二ルメルカプタン、 4 -ァミノ 3, 5—ジメチルフエ二ルメルカプタン 、 3—モルホリノフエ-ルメルカプタン、 4— (N フエ-ルァミノ)フエ-ルメルカプタン、 4 (メチルチオ)フエ-ルメルカプタン、 2 (フエ-ルチオ)フエ-ルメルカプタン、 3— (メチルスルフィ -ル)フエ-ルメルカプタン、 4 - (メチルスルホ -ル)フエ-ルメルカプ タン、 3 (フエ-ルスルホ -ル)フエ-ルメルカプタン、 2 フロロフエノ-ルメルカプタ ン、 3—フロロフエニノレメノレカプタン、 4 フロロフエニノレメノレカプタン、 3,5—ジフロロフ ェニルメルカプタン、 2 クロ口フエ二ルメルカプタン、 4 クロ口フエ二ルメルカプタン 、 2,4 ジクロ口フエ二ルメルカプタン、 3 二トロフエ二ルメルカプタン、 3, 5 ジメチ ルー 4 -トロフエ-ルメルカプタン、 2 シァノフエ-ルメルカプタン、 3 シァノフエ 二ルメルカプタン、 4 シァノフエ二ルメルカプタン、 2 ピリジルメルカプタン（2 チ オビリドンの互変異体）、 3—ピリジルメルカブタン、 4—ピリジルメルカブタンであり、 好適には、メチルメルカプタン、ェチルメルカプタン、プロピルメルカプタン、イソプロ ピルメルカプタン、ブチルメルカプタン、イソブチルメルカプタン、 tーブチルメルカプ タン、ネオペンチルメルカプタン、ァリルメルカブタン、ベンジルメルカプタン、ピリジン 4ーィルメチルメルカプタン、フエ二ルメルカプタン、 4 メチルフエ二ルメルカプタ ン、 4—ェチルフエ二ルメルカプタン、 4—プロピルフエ二ルメルカプタン、 3—イソプロ ピルフエ二ルメルカプタン、 4—フエ二ルメルカプタン、 4—カルボキシフエ二ルメル力 プタン、 4ーメトキシフエ二ルメルカプタン、 3—イソプロポキシフエ二ルメルカプタン、 4 —フエノキシフエ-ルメルカプタン、 4 ァミノフエ-ルメルカプタン、 2— (N—メチルァ ミノ)フエ-ルメルカプタン、 3— (Ν,Ν ジメチルァミノ)フエ-ルメルカプタン、 3— (Ν— イソプロピルァミノ)フエ-ルメルカプタン、 4 -ァミノ 3, 5—ジメチルフエ-ルメルカプ タン、 3—モルホリノフエ-ルメルカプタン、 4— (Ν—フエ-ルァミノ)フエ-ルメルカプ タン、 4 (メチルチオ)フエ-ルメルカプタン、 2 (フエ-ルチオ)フエ-ルメルカプタン 、 3— (メチルスルフィ -ル)フエ-ルメルカプタン、 4— (メチルスルホ -ル)フエノール、 3 (フエ-ルスルホ -ル)フエノール、 2 フロロフエノ-ルメルカプタン、 3 フロロフ ェニルメルカプタン、 4 フロロフエ二ルメルカプタン、 3, 5—ジフロロフエ二ルメルカプ タン、 2 クロ口フエ二ルメルカプタン、 4 クロ口フエ二ルメルカプタン、 2,4 ジクロロ フエ二ルメルカプタン、 3—二トロフエ二ルメルカプタン、 3,5—ジメチルー 4一二トロフ ェニルメルカプタン、 2 シァノフエ二ルメルカプタン、 3 シァノフエ二ルメルカプタン 、 4 シァノフエ-ルメルカプタン、 2 ピリジルメルカプタン（2 チォピリドンの互変 異体）、 3—ピリジルメルカプタン、 4 ピリジルメルカプタンである。
本工程で用いられるアミン類は特に限定はないが、例えば、メチルァミン、ェチルァ ミン、プロピルァミン、イソプロピルァミン、ブチルァミン、イソブチルァミン、 s ブチル ァミン、 tーブチルァミン、ペンチルァミン、イソペンチルァミン、 s—ペンチルァミン、 t ペンチルァミン、ネオペンチルァミン、へキシルァミン、ァリルァミン、プロパルギル ァミン、ベンジルァミン、ピリジン一 4—ィルメチルァミン、 2—メトキシェチルァミン、フ ェ-ルァミン、 2 メチルフエ-ルァミン、 4 メチルフエ-ルァミン、 4 ェチルフエ- ルァミン、 4—プロピルフエ-ルァミン、 3—イソプロピルフエ-ルァミン、 4—フエ-ル ァミン、 4 カルボキシフエニルァミン、 4ーメトキシフエニルァミン、 2 エトキシフエ二 ルァミン、 4—プロポキシフエニルァミン、 3—イソプロポキシフエ二ルメルァミン、 4—フ エノキシフエ-ルァミン、 2— (N—メチルァミノ)フエ-ルァミン、 3— (Ν,Ν ジメチルァ ミノ)フエ-ルァミン、 3— (Ν—イソプロピルァミノ)フエ-ルァミン、 4—ァミノ一 3,5—ジ メチルフエ-ルァミン、 3—モルホリノフエ-ルァミン、 4 (Ν—フエ-ルァミノ)フエ-ル メルァミン、 4 (メチルチオ)フエ-ルメルァミン、 2 (フエ-ルチオ)フエ-ルァミン、 3 —(メチルスルフィエル)フエ-ルァミン、 4— (メチルスルホ -ル)フエ-ルァミン、 3— (フ ェニルスルホニル)フエニルァミン、 2 フロロフエノニルァミン、 3 フロロフェニルアミ ン、 4 フロロフエ-ルァミン、 3,5 ジフロロフエ-ルァミン、 2 クロ口フエ-ルァミン 、 4 クロ口フエ-ルァミン、 2,4 ジクロロフエ-ルァミン、 3 -トロフエ-ルァミン、 3, 5 ジメチルー 4 -トロフエ-ルァミン、 2 シァノフエ-ルァミン、 3 シァノフエ-ル メルカプタン、 4 シァノフエニルァミン、 2 ピリジルァミン、 3 ピリジルァミン、 4ーピ リジルァミン、 Ν,Ν ジメチルァミン、 Ν,Ν ジイソプロピルァミン、ピロリジン、モルホ リン、 Ν—メチル Ν フエ-ルァミンであり、好適には、メチルァミン、ェチルァミン、 プロピルァミン、イソプロピルァミン、ブチルァミン、イソブチルァミン、 tーブチルァミン 、ネオペンチルァミン、へキシルァミン、ァリルァミン、ベンジルァミン、ピリジンー4 ィルメチルァミン、フエ-ルァミン、 2—メチルフエ-ルァミン、 4—メチルフエ-ルァミン 、 4—ェチルフエ-ルァミン、 3—イソプロピルフエ-ルァミン、 4—フエ-ルァミン、 4— メトキシフエニルァミン、 2 エトキシフエニルァミン、 3 イソプロポキシフエニルァミン 、 4 フエノキシフエ-ルァミン、 2— (N—メチルァミノ)フエ-ルァミン、 3— (Ν,Ν ジメ チルァミノ)フエ-ルァミン、 3— (Ν—イソプロピルァミノ)フエ-ルァミン、 4—アミノー 3, 5—ジメチルフエ-ルァミン、 3—モルホリノフエ-ルァミン、 4— (Ν フエ-ルァミノ)フ ェ-ルメルァミン、 4 (メチルチオ)フエ-ルメルァミン、 2 (フエ-ルチオ)フエ-ルァ ミン、 3— (メチルスルフィ -ル)フエ-ルァミン、 4— (メチルスルホ -ル)フエ-ルァミン、 2 フロロフエノ-ルァミン、 3 フロロフエ-ルァミン、 4 フロロフエ-ルァミン、 3,5 —ジフロロフエ-ルァミン、 2 クロ口フエ-ルァミン、 4 クロ口フエ-ルァミン、 2,4— ジクロロフエ-ルァミン、 3— -トロフエ-ルァミン、 3,5—ジメチルー 4— -トロフエ-ル ァミン、 2 シァノフエ-ルァミン、 3 シァノフエ-ルメルカプタン、 4 シァノフエ-ル ァミン、 3—ピリジルァミン、 4—ピリジルァミン、 Ν,Ν ジメチルァミン、 Ν,Ν—ジィソプ 口ピルァミン、ピロリジン、モルホリン、 Ν—メチル Ν フエ-ルァミンである。
[0095] 本工程で用いられるアミド類には特に限定はないが、例えば、ァセタミド、ベンツァ ミド、メタンスルホ-ルアミド、ベンゼンスルホ-ルアミド、 Ν—メチルァセタミド、 Ν—ィ ソプロピルァセタミド、 Ν—フエ-ルァセタミド、 Ν メチルベンツアミド、 Ν メチルメタ ンスルホ-ルアミド、 Ν ブチルメタンスルホ-ルアミド、 Ν—メチルベンゼンスルホ- ルアミドがあり、好適には、ァセタミド、ベンツアミド、メタンスルホ-ルアミド、 Ν—メチ ルァセタミド、 Ν—イソプロピルァセタミド、 Ν メチルメタンスルホ-ルアミドがある。
[0096] 本工程の反応温度は特に限定はないが、通常 0°C乃至還流温度、好適には、室温 乃至 180°C、更に好適には、 40°C乃至 150°Cである。
[0097] 本工程の反応時間には特に限定はないが、通常 15分乃至 24時間、好適には、 15 分乃至 6時間、更に好適には、 30分乃至 3時間である。
[0098] 本工程の反応終了後、又は、後処理後、生成物である化合物 (Π)の物性に応じて 、酸性、中性、又は塩基性にした後、抽出、濾別等の単離操作を行う。単離後、生成 物は、そのまま使用してもよいし、あるいは必要に応じて、蒸留、再結晶、昇華、分配 、もしくはクロマトグラフィー等の通常の精製法で精製したのち使用してもよい。
[0099] 特に、第 2工程にぉ 、て酸ィ匕性の不純物が副生し、 目的とする化合物 (I)の収率が 低下したり、純度を低下させることがある。このような場合は、不活性溶媒を脱気する 、あるいは抗酸化剤を添加する、もしくは不活性溶媒を脱気しさらに抗酸化剤を添カロ すると、不純物の副生が抑えられ、目的の化合物 (I)を簡便な操作で高収率かつ高 純度に得る事ができる。抗酸化剤としては抗酸ィ匕効果が認められているものであれ ば特に限定はないが、好適には、 2,4 ジ—tーブチルー 4 メチルフエノールである (第 2a工程）
第 2a工程は、本発明の新規な製造中間体である化合物 (Ila)を製造する工程であ り、単離された N (5 クロ口一 2 -トロフエ-ル)一 N—メチルァ-リンもしくは、第 1 工程で製造された N— (5 クロ口 2 -トロフエ-ル) - N メチルァ-リンを単離 することなく、塩基の存在下、ヒドロキシァリール類のひとつである化合物（V)：
[0100] [化 11]
Figure imgf000039_0001
(式中、 R1は、前述したものと同意義を示す。 )
と反応させ、化合物 (Ila)を製造する工程を特に取り出して記載したものであり、上述 の第 2工程に記載の方法に準じて、行うことが出来る。
[0102]
本工程で用いられる塩基は、化合物 (V)とをあら力じめ反応させ塩としてお 、たも のを直接反応させてもよい。本工程で用いられる塩基の量は、上述の第 2工程と同様 に、化合物 ）に対して通常、 1乃至 2当量であり、好適には、 1乃至 1.6当量であり、 更に好適には、 1.2当量である。
[0103] 本工程の反応温度は特に限定はないが、通常 0°C乃至還流温度、好適には、室温 乃至 180°C、更に好適には、 40°C乃至 150°Cである。
[0104] 本工程の反応時間には特に限定はないが、通常 15分乃至 24時間、好適には、 15 分乃至 6時間、更に好適には、 30分乃至 3時間である。
[0105] 本工程の反応終了後、又は、後処理後、生成物である化合物 (Ila)の物性に応じ て、酸性、中性、又は塩基性にした後、抽出、濾別等の単離操作を行う。単離後、生 成物は、そのまま使用してもよいし、あるいは必要に応じて、蒸留、再結晶、昇華、分 配、もしくはクロマトグラフィー等の通常の精製法で精製したのち使用してもよい。 [0106] 第 2a工程において、上記第 2工程と同様に、酸化性の不純物が副生し、目的とす る化合物 (I)の収率が低下したり、純度を低下させることがある。このような場合は、上 記第 2工程に記載のごとぐ不活性溶媒を脱気する、あるいは抗酸化剤を添加する、 もしくは不活性溶媒を脱気しさらに抗酸化剤を添加すると、不純物の副生が抑えられ 、目的の化合物 (I)を簡便な操作で高収率かつ高純度に得る事ができる。抗酸化剤 としては抗酸ィ匕効果が認められているものであれば特に限定はないが、好適には、 2 ,4ージー t ブチル 4 メチルフエノールである。
[0107]
次に、本発明の化合物 (I)及びその製造中間体である化合物 (ΠΙ)を製造する方法 について、以下に詳細に説明する。
[0108] [化 12]
Figure imgf000040_0001
[0109] 上記式中及び以下の記載において、 R2及び Xは、前述したものと同意義を示す。
(第 3工程）
第 3工程は、化合物 (Π)と 4— [(2,4 ジォキソチアゾリジン一 5—ィル)メチル]フエノ キシ酢酸とを縮合させ、本発明の化合物 (III)を製造する工程である。
[0110] 本工程は、以下に詳しく述べる、酸ハライド法、活性エステル化法、又は混合酸無 水物法で行われる。
(酸ハライド法）
酸ハライド法は、不活性溶媒中、 4— [(2,4 ジォキソチアゾリジン— 5—ィル)メチル ]フエノキシ酢酸を塩ィ匕チォニル又は塩ィ匕ォキザリル等のハロゲン化剤と反応させ、 ハロゲン化 4 [(2,4 ジォキソチアゾリジン 5 ィル)メチル]フエノキシァセチルを 製造し、化合物 (π)またはその塩と、不活性溶媒中、塩基の存在下、または非存在 下、アミドィ匕させることにより行われる。
[0111] ハロゲン化反応に用いるハロゲン化剤としては、カルボン酸を酸ノヽロゲンィ匕物に変 換可能なものであれば特に限定はない。そのようなハロゲン化剤としては、例えば、 塩ィ匕チォニル、臭化チォニル、塩ィ匕ォキザリル、ォキシ塩化リン、三塩化リン、五塩ィ匕 リン等が挙げられ、好適には、塩ィ匕チォニル、塩ィ匕ォキザリル、五塩化リンであり、特 に好適には、塩ィ匕チォニルである。
[0112] ハロゲン化反応に用いるハロゲン化剤の量は、用いる 4ー [ (2,4—ジォキソチアゾリ ジン— 5—ィル)メチル]フ ノキシ酢酸に対し、 1当量以上であれば特に限定はない 力 好適には、 1乃至 2当量、更に好適には、 1乃至 1.2当量である。
[0113] 用いられる不活性溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定はない。そのよ うな溶媒としては、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン、又は石油エーテルのよう な脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ァセ トニトリル、プロピオ-トリル、ベンゾ-トリルのような-トリル類；ジクロロメタン、クロロホ ルム、 1,2—ジクロロェタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルェ 一テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジ エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ホルムアミド、ジメチルホル ムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジメチル スルホキシドのようなスルホキシド類;スルホラン、及びそれらの混合物であり、好適に は、ハロゲンィ匕炭化水素類、二トリル類、エーテル類又はアミド類、及びそれらの混合 物であり、更に好適には、ァセトニトリル、ジクロロメタン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラ ン、ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物であり、特に好適には、ジクロロメタン又 はァセトニトリルである。
[0114] ハロゲン化反応は触媒を添加することによって反応がより速やかに進行する場合が ある。
[0115] 触媒を添加する場合、触媒としては通常、ァミン、ァミンの誘導体又は含窒素へテ 口環化合物が用いられる。
[0116] アミンを用いる場合、通常 3級ァミンが用いられ、そのようなァミンとしては、例えば、 トリメチルァミン、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン又はトリブチルァミン等 のトリアルキルアミン類； Ν,Ν ジメチルァ-リン、 Ν,Ν ジェチルァユリン等のジアル キルァリールアミン類;もしくはジフエ-ルメチルァミン等のジァリールアルキルアミン 類が挙げられる。
[0117] ァミンの誘導体としては、ジメチルホルムアミド又はジメチルァセトアミド等の Ν,Ν— ジアルキルアミド類等が挙げられる。
[0118] 含窒素へテロ環化合物としては、ピリジン、 Ν,Ν ジメチル— 4 アミノビリジン、イミ ダゾールまたはトリァゾール等が挙げられる。
[0119] 好適には、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、トリブチ ルァミン、 Ν,Ν ジメチルァ-リン、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、ピリジ ン、又は Ν,Ν ジメチル— 4—アミノビリジンであり、更に好適には、トリェチルァミン、 ジメチルホルムアミド、ピリジン又は Ν,Ν ジメチル— 4—アミノビリジンであり、特に好 適には、ジメチルホルムアミドである。
[0120] 用いる触媒の量は、特に限定はないが、用いるハロゲン化剤に対して、通常 0.01 乃至 20当量であり、好適には、 0.1乃至 10当量であり、更に好適には、 0.3乃至 5当 量である。
[0121] 本工程における反応温度は、原料化合物、試薬等により異なるが、通常— 20°C乃 至 150°Cであり、好適には、—10°C乃至 100°Cであり、更に好適には 10乃至 40 °Cである。
[0122] ハロゲン化反応の反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度等により異なるが、通 常、 30分間乃至 80時間であり、好適には、 30分間乃至 48時間であり、更に好適に は、 1時間乃至 6時間である。
[0123] ハロゲン化反応の終了後、ハロゲン化 4 [(2,4 ジォキソチアゾリジン 5 ィル） メチル]フエノキシァセチルもしくはその塩は単離したのちアミド化反応を実施してもよ いし、単離しないままアミド化を実施してもよぐ好適には、単離しないままアミドィ匕反 応を実施したほうがよい。
[0124] アミドィ匕反応は、化合物 (III)を製造する工程であり、ハロゲン化 4— [(2,4 ジォキ ソチアゾリジン一 5—ィル)メチル]フエノキシァセチルと化合物 (Π)を不活性溶媒中、 反応させることにより達成される。
[0125] 本工程では塩基を用いると反応が速やかに進行する場合がある。本工程で塩基を 使用する場合、用いる塩基とは、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム のようなアルカリ金属炭酸塩類、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力 リウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化力 リウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化力 リウムのようなアルカリ金属水酸ィ匕物類;リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリ ゥムェトキシド、カリウム t—ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；トリェチル ァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン 、 4— (Ν,Ν—ジメチルァミノ)ピリジン、 Ν,Ν—ジメチルァ-リン、 Ν,Ν—ジェチルァ- リン、 1,5—ジァザビシクロ [4.3.0]ナノー5—ェン、 1,4ージァザビシクロ [2.2.2]ォクタ ン (DABCO)、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]— 7—ゥンデセン (DBU)のような有機アミン 類であり、好適には、有機アミン類であり、さら〖こ好適〖こは、トリェチルァミン、トリプチ ルァミン又はピリジンであり、特に好適には、トリェチルァミンである。
[0126] アミド化反応は通常、不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては反応を阻害し ないものであれば特に限定はない。そのような不活性溶媒とは、例えば、へキサン、 ヘプタン、リグ口イン、又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トル ェン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ベンゾ- トリルのような-トリル類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2—ジクロロェタン、四塩化炭 素のようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト ラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル のようなエーテル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサ メチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類;ス ルホランのようなスルホン類；およびそれらの混合物であり、好適には、ハロゲン化炭 化水素類、二トリル類、エーテル類又はアミド類、およびそれらの混合物であり、更に 好適には、ァセトニトリル、ジクロロメタン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホ ルムアミド又はそれらの混合物であり、特に好適には、ジクロロメタン又はァセトニトリ ルである。 [0127] アミド化反応の反応温度は、原料化合物、試薬等により異なるが、通常、 20°C乃 至 150°Cであり、好適には、—20°C乃至 100°Cである。
[0128] アミド化反応の反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度等により異なるが、通常
、 30分間乃至 80時間である。好適には 1時間乃至 48時間である。
[0129] (活性エステル化法）
活性エステル化法は、塩基の存在下または非存在下、不活性溶媒中、 4 [(2,4— ジォキソチアゾリジン一 5—ィル)メチル]フエノキシ酢酸と活性エステル化剤を反応さ せ、活性エステル類を製造し、化合物 (II)と反応させて化合物 (III)を製造することに より行われる。
[0130] 活性エステルイ匕法に用いられる活性エステル化剤は、例えば、 N ヒドロキシサクシ ンイミド、 1ーヒドロキシベンズトリァゾール、又は N—ヒドロキシー5 ノルボルネンー2 , 3 -ジカルボキシルイミドのような N -ヒドロキシ化合物；ジピリジルジスルフイドのよう なジスルフイド化合物；ジシクロへキシルカルボジイミドのようなカルボジイミド;もしくは カルボ-ルジイミダゾール、トリフエ-ルホスフィンのような縮合剤が挙げられる。
[0131] 活性エステルイ匕法に用いられる不活性溶媒としては、反応を阻害しないものであれ ば特に限定はない。そのような溶媒とは、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン、又 は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳 香族炭化水素類;ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ベンゾ-トリルのような-トリル類； ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2—ジクロロェタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭 化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサ ン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ホ ルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミドの ようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類;スルホラン、及びそれら の混合物であり、好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類、二トリル類、エーテル類又はアミ ド類、及びそれらの混合物であり、更に好適には、ァセトニトリル、ジクロロメタン、クロ 口ホルム、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物で あり、特に好適には、テトラヒドロフラン、ジォキサン、又はァセトニトリルである。
[0132] 活性エステル化法で塩基を用いる場合は、前述の酸ノヽライド法で用いて ヽるものと 同様の塩基を用いることができる。
[0133] 活性エステルイ匕法の反応温度は、原料化合物、試薬等により異なるが、通常— 70
°C乃至 150°Cであり、好適には、—20°C乃至 100°Cである。
[0134] 活性エステル化法の反応時間は原料化合物、試薬、反応温度等により異なるが、 通常 10分間乃至 80時間、好適には、 30分間乃至 12時間である。
[0135] (混合酸無水物法）
混合酸無水物法は、塩基の存在下または非存在下、不活性溶媒中、 4 -[(2,4- ジォキソチアゾリジン 5—ィル)メチル]フエノキシ酢酸と混合酸無水物ィ匕剤を反応さ せ、混合酸無水物類を製造し、化合物 (II)と反応させて化合物 (III)を製造すること により行われる。
[0136] 混合酸無水物法に用いられる混合酸無水物化剤としては、例えば、塩化ァセチル 又は塩化ビバロイルのようなハロゲン化アルカノィル類；クロ口炭酸メチル、クロ口炭酸 ェチル、またはクロ口炭酸フエ-ルのようなクロ口炭酸類；シァノホスホン酸ジェチル、 シァノホスホン酸ジフエ-ルのようなシアノリン酸類が用いられる。
[0137] 混合酸無水物法に用いられる不活性溶媒としては、反応を阻害しないものであれ ば特に限定はない。そのような溶媒とは、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン、又 は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳 香族炭化水素類;ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ベンゾ-トリルのような-トリル類； ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2—ジクロロェタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭 化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサ ン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ホ ルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミドの ようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類;スルホラン、及びそれら の混合物であり、好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類、二トリル類、エーテル類又はアミ ド類、及びそれらの混合物であり、更に好適には、ァセトニトリル、ジクロロメタン、クロ 口ホルム、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物で あり、特に好適には、テトラヒドロフラン、ジォキサン、又はァセトニトリルである。
[0138] 混合酸無水物法で塩基を用いる場合は、前述の酸ノ、ライド法で用いているものと 同様の塩基を用いることができる。
[0139] 混合酸無水物法の反応温度は、原料化合物、試薬等により異なるが、通常 70°C 乃至 150°Cであり、好適には、 20°C乃至 100°Cである。
[0140] 混合酸無水物法の反応時間は原料化合物、試薬、反応温度等により異なるが、通 常 10分間乃至 80時間、好適には、 30分間乃至 12時間である。
[0141] 酸ハロゲン化、活性エステル化法、および混合酸無水物法の反応終了後、化合物
(III)は通常の後処理の後、必要に応じて中和処理を行った後、抽出、自然晶析等 の操作によって反応混合物から分離される。得られた化合物 (III)は、そのまま次の 工程に使用いてもよいし、必要であれば、再結晶、再沈殿、クロマトグラフィー等の通 常の精製法で精製した後、使用してもよい。
[0142]
(第 4工程）
第 4工程は、溶媒中で、化合物 (III)の-トロ基を還元したのち、さらに分子内で脱 水縮合を行わせ、化合物 (I)ある ヽはその薬理上許容される塩を製造する工程であり 、中間体として化合物 (IV)を経て進行して!/ヽる。
[0143] 本工程におけるニトロ基の還元は、ニトロ基を還元する方法として一般的に知られ ている方法を用いることができる力 通常、触媒水素添カ卩によって行われる。
[0144] 本工程で用いられる触媒としては、触媒水素添カ卩に通常用いられるものであれば 特に限定はない。そのような触媒としては、例えばパラジウム—炭素触媒、白金—炭 素触媒、ラネーニッケル、ウィルキンソン錯体等が用いられ、好適には、パラジウム 炭素触媒又は白金 炭素触媒である。
[0145] 本工程での水素圧力は 1気圧以上であれば特に限定はないが、通常 1乃至 20気 圧であり、好適には、 1乃至 10気圧である。
[0146] 本工程で用いられる溶媒としては、化合物 (III)をある程度溶解し反応を阻害しな いものであれば特に限定はない。そのような溶媒とは、例えば、へキサン、ヘプタン、 リグ口イン、石油エーテル、シクロへキサン、メチルシクロへキサンのような脂肪族炭化 水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸のようなカル ボン酸類；酢酸ェチル、酢酸ブチルのようなカルボン酸エステル類；ァセトニトリル、プ 口ピオ-トリル、ベンゾ-トリルのような-トリル類；ジェチルエーテル、ジイソプロピル エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメ チルエーテルのようなエーテル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセ トアミド、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;およびそれらの混合物であり、 好適には、アルコール類、カルボン酸類、カルボン酸エステル類、二トリル類、エーテ ル類又はアミド類、およびそれらの混合物であり、更に好適には、メタノール、カルボ ン酸エステル類、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルァセトアミド又はそれらの 混合物であり、特に好適には、メタノール、又はメタノールとジメチルァセトアミドの混 合溶媒である。
[0147] 本工程において酸を添加することにより、反応が促進される場合がある。また、その まま化合物 (I)の薬理上許容される塩を取得するために、酸を添加する場合もある。
[0148] 本工程において酸を添加する場合、添加する酸には特に限定はないが、例えば、 ヒドロキシ酢酸、シユウ酸、クェン酸のような有機酸類;又は塩酸、臭素酸のようなハロ ゲンィ匕水素酸類が用いられ、好適には、塩酸である。
[0149] 本工程において酸を添加する場合、添加する酸の量に特に限定はないが、通常、 化合物 (IV)に対し、 1乃至 100当量であり、好適には、 1乃至 10当量である。
[0150] 本工程の反応温度は特に限定はないが、通常、 0°C乃至 150°Cで行われ、好適に は、室温乃至 100°Cである。
[0151] 本工程の反応終了後は、後処理後、生成物の物性に応じて酸性、中性、または塩 基性にした後、単離操作を行う。単離後、生成物はそのまま、あるいは必要に応じ、 再結晶、もしくはクロマトグラフィー等の通常の精製法で精製してもよ 、。
実施例
[0152] 以下に本発明の実施例を示し、さらに詳しく説明するが、本発明の範囲は、これら に限定されるものではない。
[0153] (実施例 1)
N— [5— (4—ァミノ一 3,5—ジメチルフエノキシ) - 2—ニトロフエ-ル]— N—メチルァ ミン (第 2a工程）
N— (5—クロ口一 2— -トロフエ-ル) - N—メチルァミン 4.0gの Ν,Ν—ジメチルァセ トアミド（56mL)溶液に、氷冷下、 4 アミノー 3,5 ジメチルフエノール 2.9gとカリウム t ブトキシド 2.9gを加え、 75〜80°Cで 1時間攪拌した。水 74mLをカ卩えた後、室温ま で徐冷した。析出した結晶を濾取して減圧下で乾燥し、目的化合物を黄色結晶とし て 4.9g得た（収率 80%)。
磁気共鳴スペクトル（400MHzゝ CDC1 ) δ ppm: 2.20 (s, 6H), 2.90 (d, J = 4.9 Hz,
3
3H), 3.57 (s, 2H), 6.16— 6.21 (m, 2H), 6.71(s, 2H), 8.11 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 8.20 (brs, 1H)。
[0154] (実施例 2)
N— [5— (4 ァミノ一 3,5 ジメチルフエノキシ) - 2 ニトロフエ-ル] N メチルァ ミン (第 2a工程）
N— (5 クロ口一 2 -トロフエ-ル) - N メチルァミン 8.00gの Ν,Ν ジメチルァ セトアミド（ 112mL)溶液に、 2, 6 ジ— t ブチル 4 メチルフエノール 0.24gをカロ えた。ここへ 4 ァミノ一 3,5 ジメチルフエノール 6.47gとカリウム t ブトキシド 5.29g を加え、 60°Cで 30分間攪拌した。水 4mLを加えた後、水 120mLを 2時間かけて滴下 したのち、室温まで徐冷した。析出した結晶をろ別し、水 80mL洗浄後、減圧下で乾 燥し、目的化合物を黄色結晶として 11.45g得た (収率 93%)。
[0155] 得られた目的物は、実施例 1で示したものと同様の核磁気共鳴スペクトルを示した。
[0156] (実施例 3)
N— [5— (3 , 5—ジメチノレ - 4 -トロフエノキシ) - 2-ニトロフエ-ル] N メチノレア ミン (第 2a工程）
N— (5 クロ口一 2 ニトロフエ-ル) - N メチルァミン 0.86gおよび 3, 5 -ジメチル - 4 ニトロフエノール 0.76gの Ν,Ν ジメチルァセトアミド（ 12mL)溶液に、室温で力 リウム t ブトキシド 0.554gをカ卩え、同温度で 20分間、 100°Cで 10分間、 125°Cで 45 分間、 140°Cで 1時間攪拌した。反応混合液を 0°Cまで冷却した後、 3規定塩酸を加 え、 pHを約 3とした。析出した結晶を濾別し、 3規定塩酸、ついで水で洗浄した。得ら れた結晶を 3日間風乾し、目的化合物を 1.16g得た (収率 80%)。
磁気共鳴スペクトル（400MHzゝ CDC1 ) δ ppm: 2.32 (s, 6H), 2.97 (d, J = 5.1Hz,
3
3H), 6.23 (dd, J = 9.5 Hz, J = 2.4 Hz, IH), 6.36 (d, J = 2.4 Hz, IH), 6.82 (s, 2H), 8.20 (d, J = 9.5 Hz, 1H)。
[0157] (実施例 4)
N— (5—メトキシ 2 ニトロフエ-ル) - N メチルァミン（第 1、 2工程）
2,4 ジクロロ-トロベンゼン 3.0gの Ν,Ν ジメチルァセトアミド（30mL)溶液に、室 温下、 40%メチルァミン水溶液 4.9gをカ卩え、 75〜80°Cで 2時間攪拌した。その後 28 %ナトリウムメトキシド溶液 (メタノ―ル溶液） 7.6gを加えた後、同温度にて 1.5時間攪 拌した後、さらにナトリウムメトキシドのメタノ一ル溶液（28%) 1.6gを加え、同温度に て 1時間攪拌した。水 60mLを加えた後、室温まで徐冷した。析出した結晶を濾取し て減圧下で乾燥し、 目的化合物を黄色結晶として 2.2g得た (収率 77%)。
核磁気共 Blrスぺクトノレ（400MHz、 CDC1 ) δ ppm: 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.89
3
(s, 3H), 6.13 (d, J = 2.4 Hz, IH), 6.25(dd, J = 9.5 Hz, J = 2.7 Hz, IH), 8.16 (d, J = 9.5 Hz, IH), 8.29 (brs, 1H)。
[0158] (実施例 5)
N— [5— (4 ァミノ一 3,5 ジメチルフエノキシ) - 2 ニトロフエ-ル] N メチルァ ミン (第 1、 2工程）
2,4 ジクロロ-トロベンゼン 3.0gの Ν,Ν ジメチルァセトアミド（30mL)溶液に、室 温下、 40%メチルァミン水溶液 4.9gをカ卩え、 75〜80°Cで 1.5時間攪拌した。 4 アミ ノー 3,5 ジメチルフエノール 2.2g、カリウム t ブトキシド 3.5g、及び Ν,Ν ジメチル ァセトアミド 15mLをカ卩え、同温度にて 3時間攪拌した。水 60mLをカ卩えた後、室温ま で徐冷した。析出した結晶を濾取して減圧下で乾燥し、 目的化合物を黄色結晶とし て 3.0g得た（収率 67%)。
[0159] 核磁気共鳴スペクトルは、実施例 1で得られたものと一致した。
[0160] (実施例 6)
N— [5— (4— t ブトキシカルボ-ルァミノ 3, 5 ジメチルフエノキシ) - 2 ニトロフ ェニル]—N—メチルァミン
実施例 5で得られた N— [5— (4 ァミノ 3, 5 ジメチルフエノキシ) 2 -トロフエ -ル]—N—メチルァミン 40.00gのトルエン（400ml)溶液に、室温下、トリェチルアミ ン 21.13g、ジ— t ブチルジカーボネート 33.42gをカ卩え、 3時間還流した。ここへジ — t ブチルジカーボネート 12.15g、トリェチルァミン 7.04gを加え、さらに 2時間還 流した。室温まで冷却後、有機層を 100mlの 10%塩酸で 3回洗浄し、さらに 60mlの 2 0%塩酸で 2回洗浄し、ついで 100mlの 5%重曹水で 2回洗浄し、最後に 100mlの水 で洗浄した。得られた有機層を一昼夜冷蔵保存し、ここへェチルシクロへキサン（12 Oml)をカ卩え、 0°Cで 1時間攪拌した。析出した結晶をろ別し、 0°Cのトルエン—ェチル シクロへキサン（1:4、 100ml)で洗浄した。得られた結晶を減圧下、 40°Cで乾燥し、 目的化合物を 48.79g得た (収率 91%)。
核磁気共鳴スペクトル（400MHzゝ CDC1 ) δ ppm: 1.53 (brs, 9H), 2.27 (s, 6H), 2.
3
93 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 5.84 (brs, 1H), 6.20 (dd, J = 2.4 Hz, J = 9.5Hz, 1H), 6.31 (brs, 1H), 6.80 (s, 2H), 8.14 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.19 (brd, 1H)。
[0161] (実施例 7)
N— [5— (3, 5 ジメチノレ 4 -トロフエノキシ) 2 -トロフエ-ノレ] 2— {4 [2,4 ジォキソ 1,3 チアゾリジン 5 ィノレ]メチノレ }フエノキシ } N メチルァセトアミ ド (第 3工程）（例示化合物番号 211)
4 - [(2,4 -ジォキソチアゾリジン 5 ィル)メチル]フエノキシ酢酸 1.07gのァセトニ トリル（10ml)懸濁液に、 0°Cで、塩化チォ -ル 0.46g、ジメチルホルムアミド 0.2mlを 加え、同温度で 20分間、 10°Cで 20分間、 30°Cで 20分間、さらに 40°Cで 30分間攪 拌した。ここへ N— [5— (3, 5 ジメチル - 4 ニトロフエノキシ) 2 ニトロフエ-ル] — N—メチルァミン 1.01g、 Ν,Ν ジメチルァミノピリジン 0.04gを加え、 53°Cで 2時間 攪拌した。反応液を 0°Cまで冷却後、 3規定一塩酸（30ml)を加え、酢酸ェチル (80m 1)で抽出した。有機層を 16mlの飽和重曹水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、濃縮乾固すると目的物が橙色アモルファスとして 2.09g得られた (収率 99%)。
核磁気共鳴スペクトル (主に 2種類の回転障害異性体の混合物となっているため、特 徴的かつ帰属可能なピークを判別できる範囲で記載する。 ) (400MHz, CDC1 ) δ ρ
3 pm: 2.33 (s, 6H, Ar— CH ), 3.26 and 3.27 (s, 3H, NCH ), 8.09 (brm, 1H, CO
3 3
NHCO)。
[0162] (実施例 8)
2 -{4- [(2,4 ジォキソ 1 ,3 チアゾリジン 5 ィル)メチル]フエノキシ } N— (5 —メトキシ— 2 -トロフエ-ル)— N—メチルァセトアミド (第 3工程）（例示化合物番 号 1)
4— [(2,4 ジォキソチアゾリジン一 5—ィル)メチル]フエノキシ酢酸 8.00gのァセトニ トリル（64ml)懸濁液に、室温で、塩化チォ -ル 3.38g、ジメチルホルムアミド 3.2mlを 加え 25°Cで 30分間、 40°Cで 30分間攪拌した。ここへ N— (5—メトキシ— 2 -トロフ ェ-ル)一 N—メチルァミン 3.84g、 Ν,Ν ジメチルァミノピリジン 0.32gを加え、さらに ァセトニトリル（16ml)を加え、同温度で 1時間攪拌した。反応液を 0°Cまで冷却後、水 (32ml)を加え、酢酸ェチル（80ml)で抽出した。有機層を 16mlの飽和重曹水で 2回 洗浄後、濃縮乾固すると目的物が橙色アモルファスとして 9.67g得られた (収率 100 %)。
核磁気共鳴スペクトル (2種類の回転障害異性体の混合物となっているため、存在比 の大きな異性体について判別できる範囲で記載する。 ) (400MHz, DMSO-d )
6 δ ρ pm: 2.9- 3.1 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.36 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4 .54 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.6—4.9 (m, 1H), 4.99 (brs, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.0- 7.2 (m, 4H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H
)。
(実施例 9)
4-{3- [({4 [(2,4 ジォキソ 1 ,3 チアゾリジン 5—ィノレ)メトキシ]フエノキシ }ァ セチル Xメチル)ァミノ] 4 -トロフエノキシ } 2,6 ジメチルフエ-ルカルバミン酸 t ブチル (第 3工程）（例示化合物番号 210)
4— [(2,4 ジォキソチアゾリジン一 5—ィル)メチル]フエノキシ酢酸 15.00gのァセト 二トリル（150ml)懸濁液に、室温で、塩化チォ -ル 6.92g、ジメチルホルムアミド 12.0 mlを加え室温で 1.5時間攪拌した。ここへ N— [5— (4 t ブトキシカルボ-ルァミノ - 3,5-ジメチルフエノキシ) - 2 ニトロフエニル] - N メチルァミン 20.00gのジメチ ルホルムアミド（60ml)—ァセトニトリル（75ml)溶液をカ卩え、さらにァセトニトリル（35ml )をカ卩えた。ここへ Ν,Ν ジメチルァミノピリジン 2.6 lgをカロえ、 5時間攪拌した。反応 混合物へ酢酸ェチル（300ml)を注いだ。有機層を 100mlの 20%食塩水、 100mlの 5%重曹水、次いで 100mlの水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し (酢酸ェチルーへキサン
= 1:10 〜 2: 1)、 目的物を黄色結晶として 24.44g得た (収率 70%)。
核磁気共鳴スペクトル (主に 2種類の回転障害異性体の混合物となっているため、特 徴的かつ帰属可能なピークを判別できる範囲で記載する。 ) (400MHz, CDC1 ) δ ρ
3 pm: 1.52 (brs, 9H, C(CH ) ), 2.271 and 2.275 (s， 6H, Ar-CH ), 3.25 (s， 3H,
3 3 3
NCH ), 5.97 (brm, 1H， C〇NH— Ar)， 9.00 (brm, 1H， C〇NHC〇)。
3
[0164] (実施例 10)
5— [4— (6 メトキシ 1ーメチノレ - 1H-ベンゾイミダゾーノレ - 2 ィルメトキシ）ベ ンジル]チアゾリジン 2,4 ジオン 塩酸塩（第 4工程）
2 -{4 -[(2,4-ジォキソ 1,3 チアゾリジン 5 ィノレ)メチノレ]フエノキシ } N—（ 5—メトキシ一 2 二トロフエ-ル)一 N—メチルァセトアミド 444.7mgのメタノール（20 ml)ージメチルァセトアミド（5ml)溶液に、濃塩酸 0.344ml、 10% 含水パラジウム炭 素触媒 244mgを加えた。容器内を水素で置換し（5kg/cm2)、 50°Cで 3. 5時間攪拌 した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、薄黄色のろ液を得た。このろ液を 約 5gとなるまで濃縮すると、結晶が析出した。得られた結晶をろ別後、メタノールで洗 浄し、 目的物を白色結晶として 210mg得た (収率 48%)。
核磁気共鳴スペクトル（500MHzゝ DMSO-d ) δ ： 3.11 (dd, J = 8.9 Hz, J = 14.2
6
Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 4.5 Hz, J = 14.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.90 (dd, J = 4.5 Hz, J = 8.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 7.12 (brm, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 12.03 (s, 1H)。
[0165] (実施例 11)
5— (4— {[6— (4 ァミノ一 3 , 5 ジメチルフエノキシ) 1 メチル 1— H ベンツ イミダゾールー 2 ィル]メトキシ}ベンジル) 1,3 チアゾリジン 2,4 ジオン 2塩 酸塩 (第 4工程）
4一 [({4 [(2,4 ジォキソー 1,3 チアゾリジン 5 ィル)メトキシ]フエノキシ } ァセチル) (メチル)ァミノ] - 4 -トロフエノキシ }— 2,6 ジメチルフエ-ルカルバミン 酸 t—ブチル l.OOgのメタノール（10ml)溶液に、 7.5%パラジウム炭素 100mg、 38 %塩酸 0.74gを加え、反応容器内を窒素で置換した後、水素で置換した (4kg/cm2) 。反応混合液を 52°Cで 5時間攪拌し、室温まで冷却した後、不溶物をろ別した。不溶 物をメタノール（30ml)で洗浄し、ろ液、洗浄液を合わせ、濃縮した。得られた残渣に メタノール（18ml)をカ卩えた。ここへ 38%塩酸 0.62gとメタノール（2ml)をカ卩え、 4時間 還流した。室温まで冷却し、析出した結晶をろ過した後、メタノール（5ml)で洗浄し目 的物を微黄色結晶として 230mg得た (収率 26%)。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、 CD OD) δ ppm: 2.40 (s, 6H), 3.19 (dd, J = 8.5
3
Hz, J = 13.9 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 3.9 Hz, J = 13.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.74 (dd, J = 3.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 6.91 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.2 Ηζ,ΙΗ), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。

Claims

請求の範囲 下記一般式 (Ila) :
[化 1]
Figure imgf000054_0001
(式中、 R1は、ニトロ基、アミノ基又は t-ブトキシカルボ-ルァミノ基を表す。 ) で表される化合物。
[2] 下記一般式 (III) :
[化 2]
Figure imgf000054_0002
[式中、
R2は、水素原子、
置換基群 αカゝら選択される 1乃至 5個の基で置換されていてもよい C— Cアルキル
1 6 基、置換基群 α、 C—Cアルキル基及びハロメチル基から選択される 1乃至 5個の
1 6
基で置換されていてもよい C Cシクロアルキル基、
3 6
置換基群 α、 C—Cアルキル基及びハロメチル基から選択される 1乃至 5個の基で
1 6
置換されて 、てもよ 、フエ-ル基又は
置換基群 α、 C—Cアルキル基及びハロメチル基から選択される 1乃至 5個の基で
1 6
置換されていてもよい 5又は 6員複素環基 (該複素環基は、窒素原子、酸素原子及 び硫黄原子力 選択される 1乃至 4個のへテロ原子を含む。）
を示し、
Xは、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子 (該窒素原子は、水素原子、 C Cアルキ
1 6 ル基、 C Cアルキルカルボニル基、 C C ァリールカルボニル基、 C Cアルキ
1 6 6 10 1 6 ルスルホニル基及び C C ァリールスルホニル基からなる群から選択される置換基
6 10
を有していてもよい。）を示す。 置換基群 αは、
c -cシクロアルキル基、 C—Cァルケ-ル基、 C—Cアルキ-ル基、 C—C ァリ
3 6 2 6 2 6 6 10 ール基、カルボキシル基、ホルミル基、 C—Cアルキルカルボ-ル基、 C—C ァリ
1 6 6 10 ールカルボ-ル基、 c Cアルキルォキシカルボ-ル基、 C C ァリールォキシ力
1 6 6 10
ルポ-ル基、力ルバモイル基、 N— C—Cアルキル力ルバモイル基、 Ν, Ν ジ C
1 6 1
Cアルキル力ルバモイル基、ヒドロキシル基、 C—Cアルコキシ基、 C—C ァリール
6 1 6 6 10 ォキシ基、 C Cアルキルカルボ-ルォキシ基、 C C ァリールカルボ-ルォキシ
1 6 6 10
基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、ジ C— Cアルキルアミノ基、 C— C ァリール
1 6 1 6 6 10 アミノ基、ジ C— C ァリールアミノ基、メルカプト基、 C— Cアルキルチオ基、 C— C
6 10 1 6 6 1 ァリールチオ基、 C—Cアルキルスルフィエル基、 C—C ァリールスルフィ-ル基、
0 1 6 6 10
C— Cアルキルスルホ-ル基、 C C ァリールスルホ-ル基、スルホン酸基、ハロ
1 6 6 10
ゲン原子、ニトロ基及びシァノ基を示す。 ]
で表される化合物。
[3] 請求項 2において、 R2が、 C— Cアルキル基、又は、置換基群 α、 C— Cアルキ
1 6 1 6 ル基及びノヽロメチル基力 選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよいフエ- ル基 (該置換基群 αは、アミノ基、 C—Cアルキルアミノ基又はハロゲン原子である。
1 6
)であり、 Xが、酸素原子である化合物。
[4] 下記一般式 (ΠΙ) :
[化 3]
Figure imgf000055_0001
[式中、
R2は、水素原子、
置換基群 αカゝら選択される 1乃至 5個の基で置換されていてもよい C— Cアルキル
1 6 基、置換基群 α、 C—Cアルキル基及びハロメチル基から選択される 1乃至 5個の
1 6
基で置換されていてもよい C Cシクロアルキル基、
3 6
置換基群 α、 C—Cアルキル基及びハロメチル基から選択される 1乃至 5個の基で 置換されて 、てもよ 、フエ-ル基又は
置換基群 a、 C—Cアルキル基及びハロメチル基から選択される 1乃至 5個の基で
1 6
置換されていてもよい 5又は 6員複素環基 (該複素環基は、窒素原子、酸素原子及 び硫黄原子力 選択される 1乃至 4個のへテロ原子を含む。）
を示し、
Xは、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子 (該窒素原子は、水素原子、 C C
1 6アルキ ル基、 C Cアルキルカルボニル基、 C C ァリールカルボニル基、 C Cアルキ
1 6 6 10 1 6 ルスルホニル基及び C C ァリールスルホニル基からなる群から選択される置換基
6 10
を有していてもよい。）を示す。
置換基群 αは、
C—Cシクロアルキル基、 C—Cァルケ-ル基、 C—Cアルキ-ル基、 C—C ァリ
3 6 2 6 2 6 6 10 ール基、カルボキシル基、ホルミル基、 C—Cアルキルカルボ-ル基、 C—C ァリ
1 6 6 10 ールカルボ-ル基、 c Cアルキルォキシカルボ-ル基、 C C ァリールォキシ力
1 6 6 10
ルポ-ル基、力ルバモイル基、 N— C—Cアルキル力ルバモイル基、 Ν, Ν ジ C
1 6 1
Cアルキル力ルバモイル基、ヒドロキシル基、 C—Cアルコキシ基、 C—C ァリール
6 1 6 6 10 ォキシ基、 C Cアルキルカルボ-ルォキシ基、 C C ァリールカルボ-ルォキシ
1 6 6 10
基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、ジ C— Cアルキルアミノ基、 C— C ァリール
1 6 1 6 6 10 アミノ基、ジ C— C ァリールアミノ基、メルカプト基、 C— Cアルキルチオ基、 C— C
6 10 1 6 6 1 ァリールチオ基、 C—Cアルキルスルフィエル基、 C—C ァリールスルフィ-ル基、
0 1 6 6 10
C— Cアルキルスルホ-ル基、 C— C ァリールスルホ-ル基、スルホン酸基、ハロ
1 6 6 10
ゲン原子、ニトロ基及びシァノ基を示す。 ]
で表される化合物の-トロ基を還元したのち、分子内で脱水縮合を行わせることを特 徴とする下記一般式 (I) :
[化 4]
Figure imgf000056_0001
(式中、 R2及び Xは，前記と同義を表す。）で表される化合物及びその薬理上許容さ れる塩の製造方法。
[5] 請求項 4において、 R2が、 C— Cアルキル基、又は、置換基群 α、 C— Cアルキ
1 6 1 6 ル基及びノヽロメチル基力 選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよいフエ- ル基 (該置換基群 αは、アミノ基、 C—Cアルキルアミノ基又はハロゲン原子である。
1 6
)であり、 Xが、酸素原子である化合物。
[6] 下記一般式 (II) :
[化 5]
Figure imgf000057_0001
[式中、
R2は、水素原子、
置換基群 αカゝら選択される 1乃至 5個の基で置換されていてもよい C— Cアルキル
1 6 基、置換基群 α、 C—Cアルキル基及びハロメチル基から選択される 1乃至 5個の
1 6
基で置換されていてもよい C Cシクロアルキル基、
3 6
置換基群 α、 C—Cアルキル基及びハロメチル基から選択される 1乃至 5個の基で
1 6
置換されて 、てもよ 、フエ-ル基又は
置換基群 α、 C—Cアルキル基及びハロメチル基から選択される 1乃至 5個の基で
1 6
置換されていてもよい 5又は 6員複素環基 (該複素環基は、窒素原子、酸素原子及 び硫黄原子力 選択される 1乃至 4個のへテロ原子を含む。）
を示し、
Xは、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子 (該窒素原子は、水素原子、 C Cアルキ
1 6 ル基、 C Cアルキルカルボニル基、 C C ァリールカルボニル基、 C Cアルキ
1 6 6 10 1 6 ルスルホニル基及び C C ァリールスルホニル基からなる群から選択される置換基
6 10
を有していてもよい。）を示す。
置換基群 αは、
C—Cシクロアルキル基、 C—Cァルケ-ル基、 C—Cアルキ-ル基、 C—C ァリ
3 6 2 6 2 6 6 10 ール基、カルボキシル基、ホルミル基、 C—Cアルキルカルボ-ル基、 C—C ァリ
1 6 6 10 ールカルボ-ル基、 c Cアルキルォキシカルボ-ル基、 C C ァリールォキシ力 ルポ-ル基、力ルバモイル基、 N— C—Cアルキル力ルバモイル基、 N, N ジ C
1 6 1
Cアルキル力ルバモイル基、ヒドロキシル基、 C—Cアルコキシ基、 C—C ァリール
6 1 6 6 10 ォキシ基、 C Cアルキルカルボ-ルォキシ基、 C C ァリールカルボ-ルォキシ
1 6 6 10
基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、ジ C— Cアルキルアミノ基、 C— C ァリール
1 6 1 6 6 10 アミノ基、ジ C— C ァリールアミノ基、メルカプト基、 C— Cアルキルチオ基、 C— C
6 10 1 6 6 1 ァリールチオ基、 C—Cアルキルスルフィエル基、 C—C ァリールスルフィ-ル基、
0 1 6 6 10
C— Cアルキルスルホ-ル基、 C— C ァリールスルホ-ル基、スルホン酸基、ハロ
1 6 6 10
ゲン原子、ニトロ基及びシァノ基を示す。 ]
で表される化合物と 4 [(2, 4ージォキソチアゾリジンー5 ィル)メチル]フエノキシ 酢酸とを縮合させることを特徴とする、下記一般式 (ΙΠ) ：
[化 6]
Figure imgf000058_0001
(式中、 R2及び Xは，前記と同義を表す。）で表される化合物の製造方法。
[7] 請求項 6において、 R2が、 C—Cアルキル基、又は、置換基群 α、 C—Cアルキ
1 6 1 6 ル基及びノヽロメチル基力 選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよいフエ- ル基 (該置換基群 αは、アミノ基、 C—Cアルキルアミノ基又はハロゲン原子である。
1 6
)であり、 Xが、酸素原子である製造方法。
[8] 2, 4 ジクロロ-トロベンゼンとメチルァミンとを反応させ、 Ν— (5 クロ口一 2 -ト 口フエ-ル） Ν—メチルァミンを製造し、 Ν— (5 クロ口一 2 -トロフエ-ル） Ν メチルアミンを単離することなく塩基の存在下、
一般式 R2— X— Η
[式中、
R2は、水素原子、
置換基群 αカゝら選択される 1乃至 5個の基で置換されていてもよい C— Cアルキル
1 6 基、置換基群 α、 C—Cアルキル基及びハロメチル基から選択される 1乃至 5個の
1 6
基で置換されていてもよい C Cシクロアルキル基、 置換基群 α、 C -Cアルキル基及びハロメチル基から選択される 1乃至 5個の基で
1 6
置換されて 、てもよ 、フエ-ル基又は
置換基群 a、 C—Cアルキル基及びハロメチル基から選択される 1乃至 5個の基で
1 6
置換されていてもよい 5又は 6員複素環基 (該複素環基は、窒素原子、酸素原子及 び硫黄原子力 選択される 1乃至 4個のへテロ原子を含む。）
を示し、
Xは、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子 (該窒素原子は、水素原子、 C C
1 6アルキ ル基、 C Cアルキルカルボニル基、 C C ァリールカルボニル基、 C Cアルキ
1 6 6 10 1 6 ルスルホニル基及び C C ァリールスルホニル基からなる群から選択される置換基
6 10
を有していてもよい。）を示す。
置換基群 αは、
C—Cシクロアルキル基、 C—Cァルケ-ル基、 C—Cアルキ-ル基、 C—C ァリ
3 6 2 6 2 6 6 10 ール基、カルボキシル基、ホルミル基、 C—Cアルキルカルボ-ル基、 C—C ァリ
1 6 6 10 ールカルボ-ル基、 c Cアルキルォキシカルボ-ル基、 C C ァリールォキシ力
1 6 6 10
ルポ-ル基、力ルバモイル基、 N— C—Cアルキル力ルバモイル基、 Ν, Ν ジ C
1 6 1
Cアルキル力ルバモイル基、ヒドロキシル基、 C—Cアルコキシ基、 C—C ァリール
6 1 6 6 10 ォキシ基、 C Cアルキルカルボ-ルォキシ基、 C C ァリールカルボ-ルォキシ
1 6 6 10
基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、ジ C— Cアルキルアミノ基、 C— C ァリール
1 6 1 6 6 10 アミノ基、ジ C— C ァリールアミノ基、メルカプト基、 C— Cアルキルチオ基、 C— C
6 10 1 6 6 1 ァリールチオ基、 C—Cアルキルスルフィエル基、 C—C ァリールスルフィ-ル基、
0 1 6 6 10
C— Cアルキルスルホ-ル基、 C— C ァリールスルホ-ル基、スルホン酸基、ハロ
1 6 6 10
ゲン原子、ニトロ基及びシァノ基を示す。 ]
で表される化合物とを反応させることを特徴とする下記一般式 (Π) :
[化 7]
Figure imgf000059_0001
(式中、 R2及び Xは，前記と同義を表す。）で表される化合物の製造方法。
[9] 請求項 8において、 R2が、 C—Cアルキル基、又は、置換基群 α、 C—Cアルキ ル基及びノヽロメチル基力 選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよいフエ- ル基 (該置換基群 αは、アミノ基、 C—Cアルキルアミノ基又はハロゲン原子である。
1 6
)であり、 Xが、酸素原子である製造方法。
Ν— (5 クロ口一 2 -トロフエ-ル） Ν—メチルァミンを、不活性溶媒中、塩基の 存在下、下記一般式 (V) :
[化 8]
Figure imgf000060_0001
(式中、 R1は、ニトロ基、アミノ基又は t-ブトキシカルボ-ルァミノ基を表す。 ) で表される化合物と反応させることを特徴とする、請求項 1に記載の一般式 (I)で表さ れる化合物の製造方法。
[11] 請求項 10において、不活性溶媒を脱気することを特徴とする、請求項 1に記載の 一般式 (I)で表される化合物の製造方法。
[12] 請求項 10又は請求項 11にお ヽて、抗酸化剤を添加することを特徴とする請求項 1 に記載の一般式 (I)で表される化合物の製造方法。
[13] 請求項 12において、抗酸化剤が、 2, 6 ジ—tーブチルー 4 メチルフエノールで ある請求項 1に記載の一般式 (I)で表される化合物の製造方法。
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