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TW201121950A - The preparation method for 6-substituted-1-methyl-1H-benzoimidazol derivatives and their preparation imtermediates - Google Patents

The preparation method for 6-substituted-1-methyl-1H-benzoimidazol derivatives and their preparation imtermediates Download PDF

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TW201121950A
TW201121950A TW100107677A TW100107677A TW201121950A TW 201121950 A TW201121950 A TW 201121950A TW 100107677 A TW100107677 A TW 100107677A TW 100107677 A TW100107677 A TW 100107677A TW 201121950 A TW201121950 A TW 201121950A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
atom
substituent
alkyl
substituted
Prior art date
Application number
TW100107677A
Other languages
English (en)
Inventor
Hisaki Kajino
Hiroshi Miyamoto
Rei Okazaki
Yutaka Ikeuchi
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of TW201121950A publication Critical patent/TW201121950A/zh

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Description

201121950 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明爲有關6 -取代-；!_甲基- 丨 — H-苯并咪唑衍生物之 製造方法及其製造中間體。 【先前技術】 已知6-取代-1-甲基-丨-H-苯并咪唑衍生物具有優異胰 島素抵抗性改善作用、降低血糖作用、抗炎症作用、免疫 調節作用、木糖還原酶抑制作用、5 -脂氧化酶抑制作用、 過氧化脂質生成抑制作用、PPAR活性化作用、抗骨質疎鬆 作用、白三烯拮抗作用、脂肪細胞化促進作用、幹細胞増 殖抑制作用、鈣拮抗作用等。已知6-取代-1-甲基-卜Η -苯 并咪唑衍生物可由Ν-甲胺基予以保護之4-取代-Ν 2-甲苯 -1，2-二胺類’與相對羧酸衍生物進行縮合反應，再予以脫 保護及分子内脫水反應而合成（例如參見專利文獻1及2 )。 可由Ν-甲胺基予以保護之4-取代- Ν2-甲苯-1，2-二胺 類爲例如Ν-(5-取代-2-硝苯基）-Ν-甲胺類而合成。 Ν-(5-取代-2-硝苯基）_Ν-甲胺類之製造法已知可令Ν -(5-鹵-2-硝苯基）-Ν-甲胺類之鹵原子，在鹼存在下或非 存在下’以親核劑取代之方法（非專利文獻1 )。本方法 原料之Ν - ( 5-鹵-2-硝苯基）-Ν -甲胺類製造方法，爲例如 將2，4-二氯硝苯之2位氯原子被甲胺取代，製造Ν -(5-氯-2-硝苯基）-Ν -甲胺之方法（專利文獻3 ) 。Ν - (5 -取代-2 -硝 [S] -4 - 201121950 苯基）-N ·甲胺類爲有高活性6 -取代-卜甲基- l- H -苯并咪唑 衍生物之製造原料，作爲化合物之製造方法，殷望開發相 較於以往之製造方法，更適合工業上實用的，且可大量合 成之製造方法。 再者’自所得N-(5 -取代-2-硝苯基）-Ν·甲胺類，製造 6 -取代-1·甲基-1-Η -苯并咪唑衍生物之方法爲令ν -(5 -取 代-2-硝苯基）-Ν-甲胺類之已保護甲胺基還原而得，自甲胺 基被保護之Ν -(5-取代-2-胺苯基）-Ν -甲胺的製造方法爲已 知（參見專利文獻2 )，但殷望開發短工程且有效率地製 造6-取代-1-甲基苯并咪唑衍生物之方法。 [專利文獻1]特開平9_295970號公報 [專利文獻2]特開平11 — 193276號公報 [專利文獻3 ]歐州專利出願公開第3 8 5 8 5 〇號明細書 [非專利文獻 1 ] Journal of Medicinal Chemistry (美國）第 39 卷，p 3 97 1 -3 979 ( 1996 年） 【發明內容】 [發明待解決之課題] 本發明者等對6 -取代-；!-甲基-丨_ η _苯并咪唑衍生物（I )、及該衍生物製造中新穎製造中間體Ν_(5 -取代-2-硝苯 基）-Ν-甲胺類（Ila )之製造法作致意探討之結果，硏發 出可得高產率及高純度之N-(5-取代-2_硝苯基甲胺類 (Π a )的製造方法，將2,4_二氯硝苯在非質子溶劑中， 與甲胺反應’經N -(5-氯-2-硝苯基）_n -甲胺，在同一容器 -5- 201121950 内，製造N-(5-取代-2-硝苯基）-N-甲胺類（II)之 再者自N -(5-取代-2-硝苯基）-N -甲胺類（II)，經 可有效率地製造目的6-取代-1-甲基-1-H-苯并咪唑 (I)之方法，而完成本發明。 [解決課題之手段] 本發明爲、 (1)下述式（Ila )之化合物：
方法， 短工程 衍生物 (Ila) (式中R1爲硝基、胺基或第三丁氧羰胺基。） (2 )下述式（III): Η
R 2爲氫原子、 6院基 〜5個 可有選自取代基群α之1〜5個基取代之C1-C 、可有選自取代基群a、C1-C6烷基及鹵甲基之1 基取代之C3-C6環烷基、 可有選自取代基群a、C1-C6烷基及鹵甲基；$ 個基取代之苯基或 -6 - 201121950 可取代基群a、C1-C6烷基及鹵甲基之1〜5個基取 代之5或6員雜環基（該雜環基含1〜4個選自氮原子、氧 原子及硫原子之雜原子）、 X爲氧原子、硫原子或氮原子（該氮原子爲可有選自 氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷羰基、C6-C10芳羰基 、C1-C6烷磺醯基及C6-C10芳磺醯基群取代基）。 取代基群α爲 C3-C6環烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、羧基、甲醯基、C1-C6烷羰基、C6-C10芳 羰基、 C1-C6烷氧羰基、C6-C10芳氧羰基、胺甲醯基、 N-C1-C6烷胺甲醯基、Ν，Ν -二C1-C6烷胺甲醯基、 羥基、 C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷羰氧基 > C6-C10芳羰氧基、胺基、C1-C6烷胺基、二C1-C6烷胺基、C 6-CIO芳胺基、二C6-C10芳胺基、硫氫 基、Cl-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C1-C6烷亞磺醯 基、C6-C10芳亞磺醯基、C1-C6烷磺醯基、C6-C10 方碌醯基、磺酸基、鹵原子、硝基及氰基。〕之化合物、 (3)上述（2)中，R2爲C1-C6烷基、或可有選自 取代基群a、C1-C6烷基及鹵甲基1〜3個基取代之苯基 (該取代基群α爲胺基、C1-C6烷胺基或鹵原子），X爲 [S] 201121950 氧原子之化合物、 (4 )下述式（III ) Η Ν
〔式中' R2及X爲上述（2)中R2及X之定義〕化 合物之硝基還原，進行分子内脫水縮合爲特徴，製造下述 式（I):
V 〔式中、R 2及X爲上述（2)中R2及X之定義〕化合 物及其藥理容許鹽之之方法、 (5)上述（4)中，R2爲C1-C6烷基、或可有選自 取代基群a、C1-C6烷基及鹵甲基1〜3個基取代之苯基 (該取代基群α爲胺基、C1-C6烷胺基或鹵原子。），X 爲氧原子之化合物、 (6 )下述式（II)：
S] -8- 201121950 〔式中R2及X爲上述（2)中R2及X之定義〕之化合 物與4-〔（2，4-二噚噻唑啶-5-基）甲基〕苯氧乙酸縮合爲特 徴，以製造下述式（ΙΠ )：
〔式中R2及X爲上述（2)中R2及X之定義〕化合 物之方法、 (7) 上述（6)中，R2爲C1-C6烷基、或可有選自 取代基群a、C1-C6烷基及鹵甲基1〜3個基取代之苯基 (該取代基群α爲胺基、C1-C6烷胺基或鹵原子），X爲 氧原子之製造方法、 (8) 令2，4-二氯硝苯與甲胺反應，以製造Ν-(5-氯-2 -硝苯基）-Ν -甲胺，於鹼存在下不經單離得Ν - ( 5 -氯 -2-硝苯基）-Ν -甲胺、 與式R 2- X - Η 〔式中R2及X爲上述（2)中R2及X之定義〕 之化合物反應，而製造下述式（Π): (式中R2及X之定義如上）化合物之方法、 (9)上述（8)中，R2爲C1-C6烷基、或可有選自 取代基群a、C1-C6烷基及鹵甲基1〜3個基取代之苯基 -9- 201121950 · (該取代基群α爲胺基' C1-C6烷胺基或鹵原子。），X 爲氧原子之製造方法、 (10)令N-(5 -氯-2 -硝苯基）-N -甲胺，於惰性溶劑 中及鹼存在下，與下述式（V)：
(式中R1爲硝基、胺基或第三丁氧羰胺基） 化合物反應，製造上述（1)記載式（I)化合物之方 法、 (1 1 )上述（1 0 )中，令惰性溶劑脫氣，製造上述（1 )記載式（I)化合物之方法、 (12 )上述（1 〇 )或（1 1 )中，添加抗氧化劑，以製 造第1項記載式（I)化合物之方法、及 (13)上述（12)中，抗氧化劑爲2，6 -二-第三丁基 _4-甲基苯酚，以製造第1項記載式（I)化合物之製造方 法。 本發明中，「鹵原子」爲氟原子、氯原子、溴原子或 碘原子。取代基群α中宜爲氟原子或氯原子》 本發明中，「C1-C6烷基」爲C1〜6直鏈或分岐鏈 之烷基’例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基 、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、第二戊基、第三 戊基、新戊基、己基。R2宜爲甲基、乙基、丙基、異丙基 、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基，更宜爲甲基、乙 -10- 201121950 基、丙基、異丙基、丁基或異丁基。χ爲氮原子之場合中 ，氮原子之取代基宜爲甲基、乙基、丙基或異丙基，更宜 爲甲基或乙基。 本發明中，「鹵甲基」爲有1〜3個上述「鹵原子」取 ，代之甲基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氯甲基 或三氯甲基。R2定義中C3-C6環烷基、苯基、或5或6 員雜環基之取代基宜爲氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或三 氯甲基，更宜爲三氟甲基。 本發明中，「C2-C6烯基」爲C2〜6直鏈或分岐鏈 烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、3 -丙烯基（或烯丙基）、 2-甲基丙烯-1-基、2-甲基丙烯-3-基（或甲基烯丙基）、1-丁 烁-1-基、1-丁嫌-2-基、1-丁燦-3-基、1-丁烧-4-基、2 -丁嫌 -1-基、2 -丁烯-2-基、2 -甲基-1-丁烯-1-基' 2 -甲基-1-丁烯 -3 -基、2 -甲基-1-丁稀-4-基、3 -甲基-2-丁嫌-2-基、2 -乙基 -卜丁烯-1-基、2,3-二甲基-2-丁烯-1-基、1-戊烯-卜基、1-戊嫌-2-基、1-戊嫌-3-基、1-戊烧-4-基、1-戊燦-5-基、2_ 戊嫌-1-基、2 -戊燦-2-基、2 -戊稀-3-基、2 -戊烧-4-基、2· 戊烯-5-基、2-甲基-1-戊烯-1-基、3-甲基-2-戊烯-1-基、3-甲基-2-戊稀-2-基、2 -乙基-1-戊稀-1-基、3 -乙基-2-戊稀-1-基、3 -乙基-2 -戊稀-2-基、1-己稀-1-基、1-己燃-2-基、2_ 己烯-1-基、2 -己烯-2-基。取代基群α中宜爲C2〜5直鏈或 分岐鏈烯基，更宜爲乙烯基、2-丙烯基或3-丙烯基。 -11- 201121950 本發明中，「C2-C6块基」爲C2〜6直鏈或分 炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基（或炔丙基 I- 丁炔-1-基 ' 1-丁炔-3-基 ' 1-丁炔-4-基、2-丁炔-1-基 戊炔-1-基' 2-戊炔-1-基、3-甲基-1-戊炔-1-基、1-己彳 基、2 -己炔-1-基。取代基群α中宜爲C2〜5直鏈或分 炔基，更宜爲乙炔基、1-丙炔基或3-丙炔基。 本發明中，「C3-C6環烷基」爲3〜6員飽和環 ，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。 再者，R2中「C3-C6環烷基」爲C1-C6烷基 取代，R2中宜爲環丙基、1-甲基環丙基、2，2-二甲基 基、環丁基、3，3 -二甲基環丁基、環戊基或環己基。 基群α中宜爲環丙基、環丁基、環戊基或環己基。 本發明中，「C6-C10芳基」爲C6〜10芳香族 ，例如苯基、茚基、萘基。取代基群α中宜爲苯基。 本發明中，「含1〜4個相同或不同選自氮、氧及 雜原子」「5〜6員雜環基」爲例如1 Η -吡咯-2-基、 吡咯-3-基、2 -呋喃基、3 -呋喃基、2 -噻吩基、3 -噻吩這 II- 吡唑-3-基、111-吡唑-4-基、111-咪唑-2-基、111--4-基、3-異曙唑基、4-異噚唑基、5-異噚唑基、2-噚唑 4 -噚唑基、5 -曙唑基、3 -異噻唑基、4 -異噻唑基、5 -異 基、2-噻唑基、4-噻唑基、5 -噻唑基、1Η-1，2,3 -三唑- 、1Η-1，2,3-三唑-5-基、2Η-1，2,3-三唑-4-基、1,2,4-唑-3-基、1,2,4-曙二唑-5-基、1，2,4-噻二唑-3-基、1,2, 岐鏈 )、 ' 1 -央-1 - 岐鏈 烴基 可被 環丙 取代 烴基 硫之 1 Η -Ε ' 1 咪唑 基、 噻唑 4-基 噚二 4-噻 S] -12- 201121950 二唑-5 -基、2 -吡啶基、3 -吡啶基、4-吡啶基、3 -嗒畊基、4-嗒阱基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5 -嘧啶基、2-吡畊基、1，2,4-三阱-3-基、1，2,4-三畊-4-基、1,2,4-三哄-5-基、1,2,4-三畊-6-基或1，3,5-三阱-2-基。 R2中宜爲2 -呋喃基' 3 -呋喃基、2 -噻吩基、3 -噻吩基 、3 -異曙唑基' 4 -異噚唑基、5 -異曙唑基、2 -曙唑基、4 -噚唑 基、5-曙唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、2-噻唑基、4 -噻唑基、5 -噻唑基、2 -吡啶基、3 -吡啶基、4-吡啶基、3 -嗒畊基、4·嗒阱基、2 -嘧啶基、4 -嘧啶基、5 -嘧 啶基、2 -吡阱基或 1，3,5-三阱-2-基，更宜爲2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-異噚唑基、4-異噚唑基、 5-異噚唑基、2-腭唑基、4-噚唑基、5 -噚唑基、3·異噻唑基 、4-異噻唑基、5-異噻唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑 基、2_吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-嗒畊基、4-嗒阱基 、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5 -嘧啶基或1，3,5 -三阱-2 -基。 本發明中’ 「C1-C6烷氧基」爲上述「C1-C6烷基 」與氧原子結合之基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異 丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、 戊氧基、異戊氧基、2_甲基丁氧基、新戊氧基、己氧基、 4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2_甲基戊氧基、3, 3-二甲 基丁氧基、2’ 2_二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、i， 2·二甲基丁氧基、1’ 3_二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基 等C1〜6直鏈或分岐鏈烷氧基。取代基群α中宜爲甲氧基 〇 [S] -13- 201121950 本發明中，「C6-C10芳氧基」爲上述「C6-C10芳 基」與氧原子結合之基，例如苯氧基、心萘氧基、β_萘氧 基。取代基群宜爲苯氧基。 本發明中’ 「C1-C6烷羰基」爲C1〜6脂肪族烴基 與簾基結合之基’例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯 基、戊醯基、特戊醯基、或異戊醯基。 再者，上述「C1-C6烷羰基」爲可有鹵原子、C1-C6院氧基取代，再者’ C1-C6烷基可爲不飽和鏈結。此 等基爲例如氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙 醯基等鹵化烷羰基；甲氧乙醯基等C1-C6院氧烷羰基；（ E )-2 -甲基-2-丁烯醯基等不飽和烷羰基。X爲氮原子場合 之氮原子取代基及取代基群c/中，宜爲乙醯基或丙醯基， 更宜爲乙醯基。 本發明中’ 「C6-C 10芳碳基」爲上述「C6-C 10芳 基」與羰基結合之基，例如苄醯基、α_萘醯基、β_萘醯基 等芳羰基、2，4,6-三甲基苄醯基、4 -甲苯甲醯基等低烷基化 芳鑛基等芳香族醯基等。X爲氮原子場合之氮原子取代基 及取代基群α中宜爲苄醯基。 本發明中，「C1-C6烷羰氧基」爲（Μ〜6脂肪族烴 基或氫原子與簾氧基結合之基，例如甲醯氧基、乙醯氧基 、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、戊醯氧基、特戊醯 氧基、或異戊醯氧基。 -14- 201121950 再者，上述「C1-C6烷羰氧基」爲可有鹵原子、Cl-C6烷氧基取代，再者，C1-C6烷基可爲不飽和鏈結。此 等基爲例如氯乙醯氧基、二氯乙醯氧基、三氯乙醯氧基、 三氟乙醯基等鹵化烷羰氧基；甲氧乙醯氧基等C 1-C6烷氧 烷羰氧基；（E)-2-甲基-2-丁醯氧基等不飽和烷羰氧基。取 代基群α中宜爲未取代之C1-C4烷羰氧基，更宜爲甲醯氧 基或乙醯氧基。 本發明中，「C6-C10芳羰氧基」爲上述「C6-C10 芳基」與羰氧基結合之基，例如苄醯氧基、α_萘醯氧基或β_ 萘醯氧基。 再者’上述「C6-C10芳羰氧基」爲可被C1-C6烷 基取代，此等基爲例如2，4,6-三甲苄醯氧基、4 -甲苯甲醯基 氧基等C1-C6院芳羰氧基。取代基群α中宜爲苄醯氧基。 本發明中’ 「C1-C6烷磺醯基」爲上述「C1-C6烷 基」與磺醯基結合之基，例如甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺 醯基、異丙磺醯基、丁磺醯基、異丁磺醯基、第二丁磺醯 基、第二丁擴釀基、戊磺醯基、異戊磺醯基、2_甲基丁磺 醯基、新戊擴醯基 '己磺醯基、4_甲基戊磺醯基、3_甲基 戊磺醯基、2-甲基戊磺醯基、3,3_二甲基丁磺醯基、2,2_二 甲基丁磺醯基、1，1-~甲基丁磺醯基、i，2二甲基丁磺醯基 、1,3-一甲基丁擴釀基、2,3_二甲基丁磺醯基等〇〜6直鏈 或分岐鏈烷磺醯基。取代基群α中宜爲C1〜4直鏈或分岐 鏈烷磺醯基，更且爲甲磺醯基。又氮原子之取代基中宜爲 甲磺醯基。 201121950 本發明中，「C6-CM0芳磺醯基」爲上述「c6_ci0 芳基」與擴醯基結合之基’例如苯磺醯基、對甲苯磺醯基 、α-萘磺醯基' β-萘磺醯基。取代基群α中宜爲苯磺醯基 。X氮原子之取代基宜爲苯磺醯基或對甲苯磺醯基。 本發明中，「C卜C0烷氧羰基」爲上述 氧基」與裁基結合之基’例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧 擬基、異丙氧羰基、丁氧羰基 '異丁氧羰基、第二丁氧羰 基、第二丁氧羯基、戊氧羰基、異戊氧羰基、2 -甲基丁氧 鑛基、新戊氧羰基、己氧羰基' 4_甲基戊氧羰基、3_甲基 戊氧羰基、2 -甲基戊氧羰基、3，3 -二甲基丁氧羰基、2, 2-一甲基丁氧幾基、1，1-二甲基丁氧羰基、丨，2_二甲基丁 氧幾基、1，3 -一甲基丁氧羯基、2，3_二甲基丁氧艱基等 C1〜6直鍵或分岐鍵院氧羯基。取代基群α中宜爲第二丁 氧羰基或甲氧羰基，更宜爲第三丁氧幾基。 本發明中，「C6-C10芳氧羰基」爲上述 方氧基」與羰基結合之基’例如苯氧羰基、α_萘氧羰基、p_ 萘氧羰基。取代基群α中宜爲苯氧羰基。 本發明中，「1^-(：1-06烷胺甲醯基」爲上述「（：1_ C6烷基」與胺甲醯基氮原子結合之基，例如甲胺甲醯 基、N-乙胺甲醯基、N_丙胺甲醯基、n-異丙胺甲醯基、 N-丁肢甲醢基、N--異丁胺甲醯基、N-第二丁胺甲酿基、 N-第三丁胺甲醯基、N-戊胺甲醯基、N_異戊胺甲醯基、 N-第一戊胺甲醯基、N_第三戊胺甲醯基、N_新戊胺甲醯 [S] •16- 201121950
基、N -己胺甲醯基。取仵 .^ ^ M 戈基群α中宜爲N -申胺甲醯基或 N -乙胺甲醒基。 本發明中’「N，N.:C1_C6烷胺曱醯基」爲胺甲醯 基之氮原子被相同或相異之2個上述「Cl-C6烷基」取代 之基，例如N，N-二甲胺甲醯基、N，N_二乙胺甲醯基' n ，N-二丙胺甲醯基、Ν，Ν·二異丙胺甲醯基。取代基群α中 且爲Ν,Ν -一甲胺甲醯基或Ν，Ν_:乙胺甲醯基。 本發明中，「C1-C6烷胺基」爲上述「Cl_C6烷基 」與胺基結合之基’例如甲胺基、乙胺基、丙胺基異丙 胺基、丁胺基、異丁胺基、第二丁胺基、第三丁胺基、戊 胺基、異戊胺基、2-甲基丁胺基、新戊胺基、丨_乙基丙胺 基、己胺基、異己胺基、4-甲基戊胺基、3_甲基戊胺基、 2-甲基戊胺基、1-甲基戊胺基、3,3_二甲基丁胺基、2,2_二 甲基丁胺基、1，1-二甲基丁胺基、丨，2-二甲基丁胺基、丨，3_ 一甲基丁胺基、2,3-二甲基丁胺基、2_乙基丁胺基。取代基 群《中宜爲甲胺基、乙胺基、丙胺基或異丙胺基。 本發明中，「一 C1-C6烷胺基」爲胺基被相同或相異 之2個上述C1-C6烷基」取代之基，例如n，n-二甲胺 基、N，N -二乙胺基、N，N -—取 m 〜柯胺基' Ν,Ν-二異丙胺基 、1^，1^-二丁胺基'1\1，1^-二鬼> _ 異丁胺基、Ν，Ν -二第二丁胺 ’Ν -二戊胺基、Ν，Ν-二異戊 基、Ν,Ν -二第三丁胺基、Ν ^ί，N-二新戊胺基、N，N- 胺基、Ν，Ν -二2-甲基丁胺基、 二卜乙基丙胺基、Ν，Ν-二己胺_、Ν，Ν-二異己胺基、Ν S] 201121950 ，N-二4-甲基戊胺基、N，N_二3-甲基戊胺基、ν,Ν-二2-甲基戊胺基、Ν，Ν-二甲基戊胺基、ν，Ν -乙基甲胺基、 Ν，Ν-異丙基甲胺基。取代基群α中宜爲ν，Ν-二甲胺基。 本發明中，「C6-Cl〇芳胺基」爲上述「C6-C10芳 基J與胺基結合之基’例如苯胺基、茚胺基、萘胺基。取 代基群α中宜爲苯胺基。 本發明中’ 「二C6-C10芳胺基」爲胺基被相同或相 . 異之2個上述「C6-C10芳胺基」取代之基，例如Ν，Ν- 〜本胺基。取代基群α中宜爲Ν，Ν-二苯胺基。 本發明中’ 「C1-C6烷硫基」爲上述「C1-C6烷基 J與硫原子結合之基’例如甲硫基、乙硫基、第三丁硫基 °取代基群α中宜爲甲硫基。 本發明中，「C6-C10芳硫基」爲上述「C6-C10芳 基 J與硫原子結合之基，例如苯硫基、α_萘硫基、β_萘硫 基。取代基群α中宜爲苯硫基。 本發明中，「C1-C6烷亞磺醯基」爲上述「C卜C6 基」與亞磺醯基結合之基，例如甲亞磺醯基、乙亞磺醯 基、第Η 丁亞擴醯基。取代基群α中宜爲甲亞磺醯基。 本發明中，「C6-Cl〇芳亞磺醯基」爲上述「C6-C 〇方基」與亞磺醯基結合之基，例如苯亞磺醯基、α_萘亞 〜職基、β-萘亞磺醯基。取代基群α中宜爲苯亞磺醯基。 R2爲有取代基之Cl-C6烷基時，取代基數爲1〜5 個’宜爲1〜3個，更宜爲1〜2個。 -18- 201121950 R2爲有取代基之C1-C6烷基時，其取代基數爲2個 以上時，其取代基可爲相同或相異。 R2爲有取代基之苯基或雜環基時，取代基數爲1〜5 個，宜爲1〜4個，更宜爲1〜3個。 R2爲有取代基之苯基或雜環基時，其取代基數爲2 個以上時，其取代基可爲相同或相異。 R2宜爲C卜C6烷基、或可有選自取代基群α、C1-C6院基及鹵甲基之1〜3個基取代之苯基（該取代基群α 爲胺基、C1-C6烷胺基或鹵原子）。 X宜爲氧原子或氮原子（該氮原子可被氫原子、C1-C6烷羰基或C6-C10芳羰基取代），更宜爲氧原子。 「其藥理容許鹽」爲本發明式（I)化合物有胺基等鹼 性基時與酸反應，或有羧基等酸性基時與鹼反應，而得之 鹽。 鹼性基之鹽宜爲鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等鹵化 氫酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽 :甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等低烷磺酸鹽、苯 磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳磺酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、 富馬酸酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸 鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽；或甘胺酸鹽、離胺酸 鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、魅胺酸鹽、天冬胺酸酸鹽等胺 基酸鹽，宜爲鹽酸鹽。 -19- 201121950 酸性基之鹽宜爲鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽、鈣鹽 、鎂鹽等鹼土類金屬鹽、鋁鹽·、鐵鹽等金屬鹽；銨鹽等無 機鹽、第三辛胺鹽、二苄胺鹽、嗎福啉鹽、葡糖胺鹽、苯 甘胺酸烷酯鹽、伸乙二胺鹽、N -甲基葡萄胺鹽、胍鹽、二 乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、N，Ν’-二苄基乙二胺 鹽、氯普羅卡因鹽、普羅卡因鹽、二乙醇胺鹽、Ν-苄基苯 乙胺鹽、哌阱鹽、四甲銨鹽、參（羥甲基）胺甲鹽等有機 鹽等胺鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽 、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽。 本發明代表化合物可如下表記載之化合物，但本發明 化合物不僅限於此。 表中縮寫如下。 :第三丁氧羰基 :丁基 :環丁基 :環己基 :環戊基 :環丙基 :乙基 :己基 :異丁基 :異丙基 :甲基 Β 〇 c B u c B u c H e X c P e η c P r E t Hex i B u i P r Me -20- 201121950 η e ο Ρ e η :新 戊 基 Ρ e η :戊 基 Ρ h :苯 基 Ρ r :丙 基 S Β u :第 二 丁 基 t Β u :第 三 丁 基 ο R2、 x
-2 1- 201121950 (表2 )
化合物編號X R 1 0 Me 2 0 Et 3 0 Pr 4 0 iPr 5 0 Bu 6 0 iBu 7 0 s B u 8 0 tBu 9 0 Pen 10 0 n e ο P e n 11 0 Hex 12 0 CF3 CH2- 13 0 cPrCH2- 14 0 cBuCH2- 15 0 cPenCH2- 16 0 cHexCH2- 17 0 ch2 = chch2- 18 0 CH2 = CHC(Me)H- 19 0 MeCH = CHCH2- S] 22- 201121950 20 0 ch^cch2- 2 1 Ο MeC = CCH2- 22 0 CH^CHC(Me)H- 23 ο PhCH2- 24 ο PhC(Me)H- 25 ο Ph-CH2CH2- 26 0 hococh2- 2 7 ο hcoch2- 28 0 MeCOCH2- 29 ο PhCOCH2- 3 0 0 MeOCOCH2- 3 1 ο PhOCOCH2- 3 2 0 NH2COCH2- 3 3 ο MeNHCOCH2- 3 4 ο Me2NCOCH2- 3 5 0 HOCH2- 3 6 ο MeOCH2- 3 7 ο MeOCH2CH2- 3 8 0 PhOCH2- 3 9 0 MeCOOCH2- 40 0 PhCOOCH2- 4 1 0 NH2CH2- 42 〇 MeNHCH2- E] -23- 0 Me2NCH2- 0 PhNHCH2- 0 Ph2NCH2- 0 hsch2- ο MeSCH2- 0 MeS CH2CH2- 0 PhSCH2- 0 MeSOCH2- 0 PhSOCH2- 0 MeS 02CH2- 0 PhS02CH2- ο HO S O2CH2- 0 ch2f- ο chf2- 0 cf3- 0 CC13 - 0 NO2CH2- 0 NO2CH2CH2- ο ncch2- 0 NCCH2CH2- 0 c P r 0 1-Me-cPr 0 2 - M e - c P r 24- 201121950 66 0 c Β u 67 0 3,3-Me2-cBu 68 0 c Ρ e η 69 0 3,3-Me2-cPen 70 0 c Η e χ 7 1 0 4 - Μ e - c Η e χ 72 ο Ph 73 ο 2-Me-Ph 74 0 3 -Me-Ph 75 ο 4-Me-Ph 76 0 3 -Et-Ph 77 0 4-Et-Ph 78 0 2-Pr-Ph 79 0 4-Pr-Ph 80 ο 3-Bu-Ph 8 1 0 4-Bu-Ph 82 0 2-Pen-Ph 8 3 0 4-Pen-Ph 84 0 3-Hex-Ph 85 0 4-Hex-Ph 86 0 2-iPr-Ph 8 7 0 4-iPr-Ph 8 8 0 4-iBu-Ph 25- 201121950 89 0 4 - s Β u - Ρ h 90 0 4-neoPen-Ph 9 1 ο 2-CH2F-Ph 92 0 4-CH2F-Ph 93 0 3 -CHF2-Ph 94 0 4-CHF2-Ph 9 5 0 2-CF3-Ph 96 0 3-CF3-Ph 97 ο 4-CF3 -Ph 98 0 2-CCl3-Ph 99 ο 3-CCl3-Ph 1 00 0 4- CC13 -Ph 10 1 ο 3-CBr3-Ph 1 02 0 2-cPr-Ph 1 03 ο 3-cPr-Ph 1 04 ο 4-cPr-Ph 10 5 ο 2-cBu-Ph 1 06 ο 4-cBu-Ph 1 07 0 3-cPen-Ph 1 08 0 4-cPen-Ph 1 09 0 2-cHex-Ph 110 0 4-cHex-Ph 111 0 2-CH2 二 CH-Ph 26- 201121950 112 0 3 -(CH2 = CH)-Ph 113 0 3 -(MeCH = CH)-Ph 114 0 4-(CH2 = CHCH2)-Ph 115 0 4- {CH2 = CHCH(Me)} -Ph 116 0 2-(CHsC)-Ph 117 0 4-(CH^C)-Ph 118 0 3 -(MeC = C)-Ph 119 0 2-(CH = CCH2)-Ph 120 0 4-(MeC^CCH2)-Ph 12 1 0 2-Ph-Ph 122 0 4-Ph-Ph 12 3 0 2-HOCO-Ph 124 0 3 -HOCO-Ph · 125 0 4-HOCO-Ph 126 0 2-HCO-Ph 127 0 3 -HCO-Ph 128 0 4-HCO-Ph 129 0 2-MeCO-Ph 13 0 0 3 -MeCO-Ph 13 1 0 4-MeCO-Ph 13 2 0 2-PhCO-Ph 13 3 0 3-PhCO-Ph 13 4 0 2-MeO-Ph 2 7- 201121950 13 5 0 13 6 o 13 7 0 13 8 0 13 9 o 140 0 14 1 0 142 0 143 0 144 o 145 0 146 0 147 o 148 0 149 0 150 o 15 1 0 15 2 o 15 3 o 1 54 0 15 5 0 15 6 0 15 7 0 -MeO-Ph -M e Ο - P h -EtO-Ph -EtO-Ph -PrO-Ph -PrO-Ph -iPrO-Ph -B u O - P h -iBuO-Ph -PenO-Ph -neoPenO-Ph -HexO-Ph -PhO-Ph -PhO-Ph -NH2CO-Ph -NH2CO-Ph -MeNHCO-Ph -Me2NCO-Ph -HO-Ph -HO-Ph -MeOCO-Ph -MeOCO-Ph -PhOCO-Ph
[SI 2 8- 201121950 15 8 0 3 -MeCOO-Ph 159 0 4-PhCOO-Ph 160 0 2-NH2-Ph 16 1 ο 4-NH2-Ph 162 0 2-MeNH-Ph 163 ο 3 -MeNH-Ph 164 0 4-MeNH-Ph 16 5 ο 3 -EtNH-Ph 1 66 0 4-PrNH-Ph 1 67 0 3 -PrNH-Ph 16 8 ο 2-iPrNH-Ph 169 0 3 -iPrNH-Ph 1 70 0 4-iPrNH-Ph 17 1 0 2-BuNH-Ph 1 72 0 3 -BuNH-Ph 173 0 3-sBuH-Ph 174 0 2-iBuNH-Ph 175 ο 3 -iBuNH-Ph 176 0 4-iBuNH-Ph 177 0 3-PenNH-Ph 178 0 3-neoPenNH- 1 79 0 4-neoPenNH- 18 0 0 3 -HexNH-Ph 29- 201121950 18 1 Ο 4-Me2N-Ph 1 82 0 3 -Et2N-Ph 18 3 0 3 -Me2N-Ph 1 84 ο 3 -PhNH-Ph 18 5 0 4-Ph2N-Ph 1 86 0 2-HS-Ph 18 7 ο 2-MeS-Ph 18 8 ο 2-PhS-Ph 18 9 ο 2-MeSO-Ph 1 90 ο 2-PhSO-Ph 19 1 ο 2-MeS02-Ph 1 92 ο 2-H0S02-Ph 1 93 ο 2-F-Ph 1 94 0 3 -F-Ph 1 95 ο 4-F-Ph 1 96 0 2-Cl-Ph 1 97 0 3 -Cl-Ph 1 98 0 4-Cl-Ph 1 99 0 4-Br-Ph 200 0 2-N02-Ph 20 1 0 3 -N02-Ph 202 0 4-N02-Ph 203 0 2-cyano-Ph 30- Ο 3-cyano-Ph 0 4-cyano-Ph ο 2,4-Me2-Ph ο 3,5-Me2-Ph 0 3,5-Me2-4-NH2-Ph 0 3,5-Me2-4-MeNH-Ph 0 3,5-Me2-4-BocNH-Ph 0 3,5-Me2-4-N〇2-Ph ο 3,5-Me2-4-cyano-Ph 0 2，4-F2-Ph ο 2,4-Cl2-Ph ο 2,3,4,5,6-F5-Ph ο 1H-1-Me -吡咯-2-基 ο 2 -呋喃基 ο 2-噻吩基 0 ΙΗ-1-Me -吡唑-3-基 0 1 Η- 1 -Me-咪唑-2-基 0 3-異噚唑基 0 2-噚唑基 0 3-異噻唑基 0 2 -噻唑基 0 lH-lMe-1,2,3-三唑-4 0 1，2,4-噚二唑-3-基 3 1- 0 1,2,4-噻二 ο 2 -吡啶基 ο 3 -吡啶基 0 4 -吡啶基 0 3-嗒阱基 ο 2 -嘧啶基 0 1 ,3,5-三哄 S Me S Et S Pr S iPr S Bu S iBu S s B u S t B u S Pen S n e ο P e n S Hex S NH2CH2- S MeNHCH2- S M e 2 N C H 2 - S c P r S 1 - Me-cPr
-32- 201121950 250 S 2-Me-cPr 25 1 S c B u 252 S 3,3-Me2-cBu 253 S c P e n 254 S 3,3-Me2-cPen 255 S cH ex 25 6 S 4-Me-cHex 257 S Ph 25 8 S 4-Me-Ph 25 9 S 3,5 -Me2-Ph 260 S 4-F-Ph 26 1 S 3,5*F2-Ph 262 S 3 -NH2-Ph- 263 S 4-NH2-Ph- 264 S 2-MeNH-Ph 26 5 s 3 -MeNH-Ph 266 S 4-MeNH-Ph 26 7 s 3-EtNH-Ph 26 8 s 3 -PrNH-Ph 269 s 3 -iPrNH-Ph 270 s 3 -BuNH-Ph 27 1 s 3 -iBuNH-Ph 272 s 2-N02-Ph 33- 201121950 273 S 3 -N02-Ph 274 S 4-N02-Ph 275 S ΙΗ-1-Me -吡咯-2-基 276 S 2 -呋喃基 277 S 2-噻吩基 278 S 1H-；1-Me -吡唑-3-基 279 S 1 Η- 1 -Me-咪唑-2-基 280 S 3 -異曙唑基 2 8 1 S 2 -噚唑基 282 S 3-異唾唑基 2 8 3 S 2-噻唑基 284 S lH-lMe-l，2,3-三唑-4-基 285 S 1 ,2,4-噚二唑-3-基 286 S 1 ,2,4-噻二唑-3 -基 287 S 2 -吡啶基 28 8 S 3 -吡啶基 2 8 9 S 4-吡啶基 290 S 3-嗒阱基 29 1 S 2 -嘧啶基 292 S 1,3,5-三阱-2-基 本發明式（II)化合物中，較佳化合物爲例示化合物 編號：1 〜17、21' 23' 28、30、32、34、36' 37、38、4 7 [S] -34- 201121950 、49 、 52 、57、 59 ' 6 1 、68 、70、 73 、 75 、 77、8 J 7、97 113 、118 、120、 122 、 130、 133、 136、 150 、152 、136 158 ' 162 、163、 165 169、 1 72〜 175、 1 77 、180 、181 、 1 84 、19 1 、193、 195 、 196、 198、 202、 204 ' 205 、207 2 11 、212 >213' 22 1 、 2 23、 23 4〜 2 3 6、 23 9 、24 1 、243 、 247 、2 5 3 、25 7、 259 、 260、 261、 2 6 3、 274 、282 、284 28 7 、289 ' 290、 29 1 0 更宜 爲例示 化合 物 編號 ：1 ' 2、4、 3 0 、34、 37、 47 、68 、 75 、13 6、 163 、 165、 167、 169、 175 、1 84 、195 、 202 ' 205 ' 207 ' 208 209 ' 2 10' 2 11、 2 13 、257 ' 260 、 282 ' 291 〇 又宜 爲 例示 化合物編號 1 :(2-{4-[(2,4-二 氧-1,3-噻 哩陡- 5- 基）甲基]苯氧基} Λ Λ -N - (5 -甲氧 基-2- 硝苯基 )-N 丨-甲基 乙醯 胺 例示 化合i 物編號 169 ： (2-{4-[2,4 -二氧-1，3. -噻唑啶-5 -基] 甲基 }苯氧 ，基）-N -[5-(3. •異丙 胺苯氧基）-2 -硝苯基]_ N -甲 基 乙醯 胺） 例示- 化合物編號 208 ： (N -[5-(4-胺基- 3,5-二 甲苯 氧 基）-2-硝苯基]-2-{4-[2,‘ 4-二氧-1，3- 噻唑陡 :-5- 基]甲基}苯 氧 基） -N -甲基乙醯胺） 、 例示. 化合物編號 2 10: (4-{3 -[({4- [(2,‘ 4 · 一氧 -1,3- 噻 唑啶 -5-基 )甲氧基]苯 氧 基}乙醯基 )(甲基 )胺 基]-4- •硝苯 氧 基}-2,6-二甲苯胺甲酸第三丁酯）、 -35- 201121950 例示化合物編號211 : (N_[5_(3,5 -二甲基_4_硝苯氧 基）-2-硝苯基]-2-{4-[2,4 -一氧-1,3 -噻嗤[j定-5_基]甲基）苯氧 基）-N -甲基乙醯胺）。 【發明效果】 本發明提供公知鼙藥活性成分6-取代_丨_甲基-卜Η -苯 并咪唑衍生物（I)之新穎製造中間體（IIa)及（ΠΙ)。 及可得高產率及高純度製造中間體Ν ·(5_取代_2_硝苯基）_ Ν-甲胺類（II)之方法’並提供適合大量合成該製造中間 體（II)之方法。用本發明製造方法，自原料化合物，在 同一容器内，簡便且高產率地製造中間體（11)，該製造 中間體大量合成時其產率尚且純度局，可用廉價試藥以簡 易操作而製造。 再者，6 -取代-1-甲基-1-Η-苯并味哩衍生物（I)，可 經甲胺基予以保護反應之Ν -(5-取代-2-胺苯基）-Ν -甲胺， 依本發明方法製造，由Ν-(5 -取代-2-硝苯基甲胺類（ 11 ) ’實施保護反應之短工程且有效率地而製造》 [發明實施之最佳形態] 本發明化合物（I )、化合物（11)、化合物（11 a )及化合 物（III)之製造方法詳述如下。 化合物（II)可依以下方法製造。 新穎製造中間體之化合物（IIa)爲化合物（II)中，R 2爲可有選自取代基群cc、C1-C6烷基及鹵甲基之1〜5個 基取代之苯基化合物，具體而言，R2爲4 -取代-3，4 -二甲 [S1 -36- 201121950 基苯-4-基取代之化合物，係含在化合物（π)之化合物。化 合物（II a )可如下述化合物（II)之製造方法而製造，具體而 言，後述第2工程中，令N-(5-氯-2-硝苯基）-N-甲胺，與 羥芳基類之下述式（V)之化合物反應而製造，此反應如後 述第2 a工程。 第1工程 第2工程
上述式中及以下記載中，R1、R2及X之定義如上。 本發明方法爲令化合物2,4-二氯硝苯與甲胺反應，製 造N-(5-氯-2-硝苯基）-N-甲胺之第1工程後，不單離N-(5-氯-2 -硝苯基）_ n -甲胺，與水、醇類、苯酚類、硫化氫、硫 氫類、銨類、胺類、或醯胺類反應，製造化合物（Π) ’ 如第2工程所示。再者，第1工程製造之N -(5-氯-2-硝苯 基）-N -甲苯胺以單離之場合，可依例如專利文獻3記載方 法而單離。 以下詳細説明第1工程及第2工程。 -37- 201121950 (第1工程） 第1工程爲令化合物2，4 -二氯硝苯，於常壓及惰性溶 劑中惰，與甲胺反應，製造N -(5-氯-2-硝苯基）_n -甲胺之 工程。 本工程所用惰性溶劑爲可溶解原料化合物2,4 -二氯硝 苯、甲胺、及N-(5 -氯-2-硝苯基）-N -甲胺有某種程度以上 ，對反應無阻礙者無特限定。此等溶劑爲例如乙醚、二異 丁醚、二丁醚、第三丁基甲基醚、環丙基甲基醚、二甲基 溶纖劑、四氫呋喃、或二噚烷等醚類；二甲基甲醯胺、二 甲基乙醯胺、N，N -二甲基咪唑啶酮、或六甲基磷醯三胺 等醯胺類；二甲亞楓或環丁碾等亞碾類；或其混合溶劑等 ，宜爲醚類、醯胺類、或亞颯類，更宜爲四氫呋喃、二甲 基甲醯胺、二甲基乙醯胺、或二甲亞颯。 本工程所用甲胺可爲氣體或添加至溶液。添加至溶液 之場合、溶劑爲可溶解甲胺者無特限定。此等溶劑爲如水 、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、第三丁醇 或甲基溶纖劑等醇類；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、異辛烷 、石油醚、環己烷、甲基環己烷、乙基環己烷、苯、甲苯 、二甲苯、或三甲苯等碳化烴類；乙醚、二異丁醚、二丁 醚、第三丁基甲基醚、環丙基甲基醚、二甲基溶纖劑、四 氫呋喃、或二噚烷等醚類；二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺 、Ν,Ν -二甲基咪唑啶酮、或六甲基磷醯三胺等醯胺類： 或二甲亞颯或環丁楓等亞颯類，宜爲水、醇類、醚類、醯 -38- .201121950 胺類、或亞颯類，更宜爲水、申醇、7 ^ 史見 甲乙醇、四氫呋喃、二 甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、或二甲亞颯。 %〜 溶液 本工程中，使用甲胺溶液時其濃度無特限，通常爲！ 飽和溶液，宜爲10%〜飽和溶液，更宜肖2〇%〜飽和 本工程中，使用甲胺之量，對所用化合物（1)爲丨當 量以上並無特限，宜爲1〜10當量，更宜爲3〜6當量。 本工程反應溫度並無特限’通常爲〇〇C〜回流溫度，宜 爲室溫〜120°C，更宜爲40°C〜90°C。 本工程中常壓爲大氣壓’因反應容器等構造等理由， 大氣壓可降低亦可超過。壓力並無特限，通常0_5〜10氣 壓，宜爲0.9〜2氣壓。 本工程反應時間無特限，通常爲15分〜24小時，宜 爲1 5分〜6小時，更宜爲3 0分〜3小時。 本工程反應終了後可不經後處理用於第2工程。 (第2工程） 第2工程爲令上述第1工程製造之N-(5 -氯-2 -硝苯基 )-N -甲苯胺，不經單離，接第1工程後實施。 第2工程爲令不單離之N-(5-氯-2_硝苯基）-N-甲苯胺 ，於鹼存在下，與水、醇類、羥芳基類、硫化氫、硫氫類 、銨類、胺類、或醯胺類反應，製造化合物（Π )之工程 本工程可使用第1工程之惰性溶劑。 [S] -39- 201121950 本工程所用鹼爲可先和水、醇類、羥芳基類、硫化氫 、硫氫類、銨類、胺類、或醯胺類反應，也可用鹽直接反 應。 本工程所用鹼之量，對所用水、醇類、羥芳基類、硫 化氫、硫氫類、銨類、胺類、或醯胺類，通常爲1〜2當量 ，宜爲1〜1.6當量，更宜爲1.2當量。 本工程所用醇類爲可有取代_之直鏈或分岐鏈C 1-C 6烷醇，並無特定，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁 醇、異丁醇、第二丁醇、第三丁醇、戊醇、異戊醇、第二 戊醇、第三戊醇、新戊醇、己醇 '烯丙醇、炔丙醇、苄醇 、吡啶-4-基甲醇、2-甲氧乙醇、2-甲硫乙醇、2，2,2-三氯乙 醇、或2-氰乙醇等，宜爲甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁 醇、異丁醇、第二丁醇、第三丁醇、烯丙醇、炔丙醇或苄 醇。 本工程所用羥芳基類並無特限，例如苯酚、2 -甲基苯 酚、4-甲基苯酚、4-乙基苯酚、4-丙基苯酚、3-異丙基苯酚 、4-苯基苯酚、4-羧基苯酚、4-甲醯基苯酚、4-乙醯基苯酚 、4-苄醯基苯酚、4-甲氧基苯酚、2-乙氧基苯酚、4-丙氧基 苯酚、3-異丙氧基苯酚、4-苯氧基苯酚、4-胺苯酚、2-(N-甲胺基）苯酚、3-(N，N-二甲胺基）苯酚、3-(N-異丙胺基） 苯酚、4-胺基- 3,5-二甲苯酚、3-嗎福啉苯酚、4-(N -苯胺基 )苯酚、4-(N，N-二苯胺基）苯酚、4-(N-甲基胺甲醯基）苯 酚、4-(N，N-二甲基胺甲醯基）苯酚、4-(甲硫基）苯酚、2-( [S] -40- 201121950 苯硫基）苯酚、3-(甲亞磺醯基）苯酚、4-(苯亞磺醯基）苯酣 、4-(甲磺醯基）苯酚、3-(苯磺醯基）苯酚、3 -羥苯磺酸、2-氟苯酚、3-氟苯酚、4-氟苯酚、3，5-二氟苯酚、2-氯苯酚、 4-氯苯酚、2,4-二氯苯酚、4-溴苯酚、3-硝苯酚、3,5-二甲 基-4-硝苯酚、2 -氰苯酚、3 -氰苯酚、4 -氰苯酚、2-羥吡啶 (2-吡啶酮之互變異構物）、3-羥吡啶、4-羥吡啶，宜爲苯 酣、4 -甲苯酣、3 -異丙基苯酣、3,5 -二甲苯酣、4 -甲氧苯酣 、3-異丙氧苯酚、4-胺苯酚、2-(N-甲胺基）苯酚、3-(N， N-二甲胺基）苯酣、3-(N-異丙胺基）苯酣、4 -胺基- 3,5 -二 甲苯酚、3-嗎福啉苯酚、4-(甲硫基）苯酚、2-氟苯酚、3-氟 苯酚、4-氟苯酚、3，5-二氟苯酚、2-氯苯酚、4-氯苯酚、2,4-二氯苯酚、4-溴苯酚、3-硝苯酚、3,5-二甲基-4-胺苯酚、 3-氰苯酚、4-氰苯酚。 本工程所用硫醇類並無特限，例如甲硫醇、乙硫醇、 丙硫醇、異丙硫醇、丁硫醇、異丁硫醇、第二丁硫醇、第 三丁硫醇、戊硫醇、異戊硫醇、第二戊硫醇、第三戊硫醇 、新戊硫醇、己硫醇、烯丙硫醇、炔丙硫醇、苄硫醇、吡 口定-4-基甲硫醇、2 -甲氧乙硫醇、苯硫醇、2 -甲苯硫醇、4-甲苯硫醇、4 -乙苯硫醇、4 -丙苯硫醇、3 -異丙苯硫醇、4-苯硫醇、4 -羧苯硫醇' 4 -乙醯基苯硫醇、4_甲氧苯硫醇、2-乙氧苯硫醇、4 -丙氧苯硫醇、3 -異丙氧苯硫醇、4 -苯氧苯硫 酉争、4 -胺苯基硫醇、2-(N-甲胺基）苯硫醇、3-(N，N -二甲 胺基）苯硫醇、3-(N-異丙胺基）苯硫醇' 4 -胺基-3,5-二甲苯 [S] -4 1- 201121950 硫醇' 3-福嗎啉苯硫醇、4·(Ν -苯胺基）苯硫醇、4-(甲硫基 )苯硫醇、2-(苯硫基）苯硫醇、3-(甲亞磺醯基）苯硫醇、4_( 甲磺醯基）苯硫醇、3-(苯磺醯基）苯硫醇、2-氟苯酚硫醇、 3- 氟苯硫醇、4 -氟苯硫醇' 3，5 -二氟苯硫醇' 2 -氯苯硫醇、 4- 氯苯硫醇、2,4-二氯苯硫醇、3-硝苯基硫醇、3,5-二甲基 -4-硝苯基硫醇、2-氰苯硫醇、3-氰苯硫醇、4-氰苯硫醇、 2 -吡啶硫醇（2 -硫吡啶酮之互變異構物）、3 -吡啶硫醇、4 _ 吡啶硫醇，宜爲甲硫醇、乙硫醇、丙硫醇、異丙硫醇、丁 硫醇、異丁硫醇、第三丁硫醇、新戊硫醇、烯丙硫醇、节 硫醇、吡啶-4-基甲硫醇、苯硫醇、4-甲苯硫醇、4-乙苯硫 醇、4-丙苯硫醇、3-異丙苯硫醇、4-苯硫醇、4-羧苯硫醇、 4-甲氧苯硫醇、3-異丙氧苯硫醇、4-苯氧苯硫醇、4-胺苯基 硫醇、2-(N -甲胺基）苯硫醇、3-(N，N -二甲胺基）苯硫醇、 3-(N-異丙胺基）苯硫醇、4-胺基-3, 5-二甲苯硫醇、3_福嗎 啉苯硫醇、4-(N -苯胺基）苯硫醇、4-(甲硫基）苯硫醇、2-( 苯硫基）苯硫醇、3-(甲亞磺醯基）苯硫醇、4-(甲磺醯基）苯 酚、3-(苯磺醯基）苯酚、2-氟苯酚硫醇、3-氟苯硫醇、4-氟 苯硫醇、3,5_二氟苯硫醇、2-氯苯硫醇、4-氯苯硫醇、2,4-二氯苯硫醇、3-硝苯基硫醇、3,5-二甲基-4-硝苯基硫醇、 2 -氰苯硫醇、3 -氰苯硫醇、4 -氰苯硫醇、2 -吡啶硫醇（2 -硫吡啶酮之互變異構物）、3 -吡啶硫醇、4 -吡啶硫醇。 本工程所用胺類並無特限’例如甲胺、乙胺、丙胺、 異丙胺、丁胺、異丁胺、第二丁胺、第三丁胺、戊胺、異 -42- 201121950 戊胺、第二戊胺、第三戊胺、新戊胺、己胺、嫌丙胺、炔 丙胺、苄胺、吡啶-4-基甲胺、2-甲氧乙胺、苯胺、2-甲基 苯胺、4 -甲基苯胺、4_乙苯胺、4_丙苯胺、3_異丙基苯胺、 4-苯胺、4-殘苯胺、4 -甲氧苯胺、2 -乙氧苯胺、4 -丙氧苯胺 、3-異丙氧苯甲胺、4-苯氧苯胺、2·(Ν-甲胺基）苯胺、3-( Ν，Ν-二甲胺基）苯胺、3-(Ν-異丙胺基）苯胺、4-胺基-3,5· 二甲苯胺、3 -嗎福啉苯胺、4 - ( Ν -苯胺基）苯甲胺、4 -(甲硫 基）苯甲胺、2-(苯硫基）苯胺、3-(甲亞擴醯基）苯胺、4-(甲 磺醯基）苯胺、3-(苯磺醯基）苯胺、2 -氟苯胺、3-氟苯胺. 4-氟苯胺、3,5 -二氟苯胺、2_氯苯胺、4·氯苯胺、2,4·二氯 苯胺、3-硝苯胺、3,5 -二甲基-4-硝苯胺、2·氰苯胺、3-氰苯 硫醇、4 -硝苯胺、2 -吡啶胺、3 -吡啶胺、4 -吡啶胺、Ν，Ν -二甲胺、Ν，Ν -二異丙胺、吡咯啶、嗎福啉、Ν -甲基-Ν -苯胺，宜爲甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、丁胺、異丁胺、 第三丁胺、新戊胺、己胺、烯丙胺 '苄胺、吡啶-4-基甲胺 、苯胺' 2-甲苯胺、4-甲苯胺、4-乙苯胺、3-異丙基苯胺、 4-苯胺、4_甲氧苯胺、2 -乙氧苯胺、3_異丙氧苯胺、4_苯氧 苯胺、2-(Ν -甲胺基）苯胺、3-(Ν，Ν-二甲胺基）苯胺、3-( Ν-異丙胺基）苯胺、4-胺基-3,5-二甲苯胺、3-嗎福啉苯胺、 4-(Ν -苯胺基）苯甲胺、4-(甲硫基）苯甲胺、2_(苯硫基）苯胺 、3·(甲亞磺醯基）苯胺、4-(甲磺醯基）苯胺、2_氟苯胺、3_ 氟本I女、4·氟本肢、氟苯胺、2_氯苯胺、4_氯苯胺、 2,4-二氯苯胺、3-硝苯胺、3,5_二甲基-4_硝苯胺' 2_氰苯胺 m -43- 201121950 、3 -氰苯硫醇、4 -氰苯胺、3 _吡啶胺、4 _吡啶胺、n，n -二 甲胺、N，N_二異丙胺、吡咯啶、嗎福啉、N_甲基_N_苯 胺。 本工程所用醯胺類並無特限，例如乙醯胺、苄醯胺、 甲磺醯胺、苯磺醯胺、甲基乙醯胺、N -異丙基乙醯胺 、N-苯基乙醯胺、N -甲基苄醯胺、基甲磺醯胺、N_ 丁基甲磺醯胺' N -甲基苯磺醯胺’宜爲乙醯胺、苄醯胺、 甲磺醯胺、N -甲基乙醯胺、N -異丙基乙醯胺、N -甲基甲 磺醯胺。 本工程反應溫度無特限’通常爲〇°C〜回流溫度，宜爲 室溫〜180°C，更宜爲40°C〜I50t。 本工程反應時間無特限，通常爲通常15分〜24小時 ’宜爲15分〜6小時’更宜爲30分〜3小時。 本工程反應終了後或後處理後，對生成物之化合物（ 11 )物性以酸性、中性、或鹼性後，進行萃取、過濾等單 離操作。單離後，生成物可直接使用，或必要時可使用蒸 餾、再結晶、蒸發、分層、或層析等習用精製法精製。 第2工程中因氧化性可得不純物之副產物，而使目的 化合物（I )產率降低並降低純度。此等場合可令惰性溶劑 予脫氣，或添加抗氧化劑，或在惰性溶劑脫氣時添加抗氧 化劑，抑制不純物之副產物，以簡便製得高產率及高純度 之目的化合物（I )。抗氧化劑爲有抗氧化效果者無特限， 宜爲2,4-二-第三丁基-4-甲基苯酚。 -44- 201121950 (第2 a工程） 第2 a工程爲本發明新穎製造中間體化合物（η 3 )之 製造工程，將單離N-(5 -氯-2 -硝苯基）-N -甲苯胺，或第1 工程所製造N -(5 -氯-2-硝苯基）-N-甲苯胺不經單離，於鹼 存在下，與羥芳基類之化合物（V):
(式中R1之定義如上） 反應，製造化合物（Ila )之工程，可依上述第2工 程記載方法而施行。 t 本工程所用鹼爲可先和化合物（V)反應，也可用鹽直 接反應。本工程所用鹼之量如上述第2工程，對化合物（V )通常爲1〜2當量’宜爲丨〜^當量，更宜爲丨.2當量。 本工程反應溫度無特限’通常爲〇它〜回流溫度，宜爲 室溫〜180°C，更宜爲40°C〜150°C。 本工程反應時間無特限，通常爲15分〜24小時，宜 爲15分〜6小時’更宜爲3〇分〜3小時。 本工程反應終了後或後處理後，對生成物之化合物（ 11 a )物性以酸性、中性、或鹼性後，進行萃取、過濾等 單離操作。單離後’生成物可直接使用，或必要時可使用 蒸餾、再結晶、蒸發、分層、或層析等習用精製法精製。 -45- 201121950 第2 a工程中，如上述第2工程，因氧化性可得不純 物之副產物，而使目的化合物（I )產率降低並降低純度。 此等場合可如上述第2工程記載，令惰性溶劑予脫氣，或 添加抗氧化劑，或在惰性溶劑脫氣時添加抗氧化劑，抑制 不純物之副產物，以簡便製得高產率及高純度之目的化合 物（I)。抗氧化劑爲有抗氧化效果者無特限，宜爲2,4 -二 -第三丁基-4-甲基苯酚。 再者，本發明化合物（I )及其製造中間體之化合物（ III )之製造方法詳細説明如下。
上述式中及以下記載中’ R2及X之定義如上。 (第3工程） 第3工程爲令化合物（11)與4-[(2,4 -二腭噻唑啶- 5-基）甲基]苯氧乙酸縮合，以製造本發明化合物（III)之工 程。 本工程可依以下詳述’以醯鹵法、活性酯化法、或混 合醯酐法進行。 -46- 201121950 (醯鹵法）
醯鹵法爲在惰性溶劑中，令4-[(2,4-二噚噻唑啶-5-基） 甲基]苯氧乙酸與磺醯氯或草醯氯等鹵化劑反應，製造鹵化 4-[ (2,4-二噚噻唑啶-5-基）甲基]苯氧乙醯基，令化合物（II )或其鹽，於惰性溶劑及鹼存在或非存在下，進行醯胺化 〇 鹵化反應所用鹵化劑爲可使羧酸與醯鹵化物互變者無 特限。鹵化劑爲例如磺醯氯、亞磺醯溴、草醯氯、氧氯化 磷、三氯化磷、五氯化磷等，宜爲磺醯氯、草醯氯、五氯 化磷，特宜爲磺醯氯。 鹵化反應所用鹵化劑之量對4_〔 （2,4_二噚噻唑啶-5- 基）甲基〕苯氧乙酸，爲1當量以上者無特限’宜爲1〜2 當量，更宜爲1〜1.2當量。 所用惰性溶劑爲對反應無阻礙者無特限。此等溶劑爲 例如己烷、庚烷、石油英、或石油醚等脂肪族碳化烴類； 苯、甲苯、二甲苯等芳香族碳化烴類；乙腈、丙腈、苄腈 等腈類；二氯甲烷、氯仿、1，2 -二氯乙烷、四氯化碳等鹵 化碳化烴類；乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲 氧乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類；甲醯胺、二甲基甲醯胺 、二甲基乙醯胺、六甲基磷醯三胺等醯胺類；二甲亞颯等 亞颯類；環丁颯、及其混合物，宜爲鹵化碳化烴類、腈類 、醚類或醯胺類、及其混合物，更宜爲乙腈、二氯甲烷、 氯仿、四氫呋喃、二甲基甲醯胺或其混合物，特宜爲二氯 [S ] 甲烷或乙腈。 -47- 201121950 鹵化反應有添加觸媒來加速反應進行之情況。 添加觸媒之場合中，觸媒通常可用胺、胺衍生物或含 氮雜環化合物。 使用胺之場合，通常用三級胺，此等胺爲例如三甲月安 、三乙胺、二異丙基乙胺或三丁胺等三烷胺類；N，N-二 甲苯胺、N，N-二乙基苯胺等二烷芳基胺類；或二苯甲胺 等二芳烷胺類等。 胺之衍生物爲二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺等N，N_ 二烷醯胺類等等。 含氮雜環化合物爲吡啶、N，N-二甲基-4-胺吡啶、咪 唑或三唑等等。 宜爲三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、Ν,Ν -二甲苯胺、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、吡啶、或Ν， Ν -二甲基-4-胺吡啶，更宜爲三乙胺、二甲基甲醯胺、吡啶 或Ν，Ν-二甲基-4-胺吡啶，特宜爲二甲基甲醯胺。 所用觸媒量無特限，對鹵化劑通常爲0.01〜20當量， 宜爲0.1〜10當量，更宜爲0.3〜5當量。 本工程中反應溫度可視原料化合物、試藥等而異，通
常爲- 20°C〜150°C ’宜爲-10°C〜100°C，更宜爲-10〜40°C 〇 鹵化反應之反應時間可視原料化合物、試藥、反應溫 度等而異，通常爲30分〜80小時，宜爲30分〜48小時， 更宜爲1小時〜6小時。 • [ S] -48- 201121950 鹵化反應終了後，鹵化4-[(2,4-二噚噻唑啶-5-基）甲基] 苯氧乙醯基或其鹽可單離後實施醯胺化反應，亦可不經單 離而實施醯胺化，宜爲不經單離而實施醯胺化。 醯胺化反應爲化合物（III)之製造工程，令鹵化4-[(2,4-二噚噻唑啶-5-基）甲基]苯氧乙醯基與化合物（II)在情性溶 劑中反應而得。 本工程使用鹼可加速反應。本工程使用鹼之場合中， 所用鹼爲例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類 、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等鹼金屬重碳酸鹽類； 氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物類；氫氧化鋰、 氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物類；甲醇鋰、甲醇 鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等鹼金屬烷氧類；三乙胺、三丁 胺、二異丙基乙胺、N -甲基福嗎啉、吡啶、4-(N，N -二甲 胺基）吡啶、N，N -二甲苯胺、N，N -二乙基苯胺、1，5-二吖 雙環[4·3·0]壬-5-烯、1，4-二吖雙環[2.2.2]辛烷（DABCO) 、1,8 -二吖雙環[5.4.0]-7-"|烯 （DBU)等有機胺類，宜爲 有機胺類，又宜爲三乙胺、三丁胺或吡啶，特宜爲三乙胺 〇 醯胺化反應通常在惰性溶劑中進行。惰性溶劑爲對反 應無阻礙者無特限。其等惰性溶劑爲例如己烷、庚烷、石 油英、或石油醚等脂肪族碳化烴類；苯、甲苯、二甲苯等 芳香族碳化烴類；乙腈、丙腈、苄腈等腈類；二氯甲烷、 氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等鹵化碳化烴類；乙醚、 -49- 201121950 二異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧乙院、二乙二醇二 甲醚等醚類：甲醯胺、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、六 甲基磷醯三胺等醯胺類；二甲亞楓等亞碾類；環丁颯等楓 類；及其混合物’宜爲鹵化碳化烴類、腈類、醚類或醯胺 類、及其混合物’更宜爲乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氫呋 喃、二甲基甲醯胺或其混合物，特宜爲二氯甲烷或乙腈。 醯胺化反應之反應溫度可視原料化合物、試藥等而異 ，通常爲- 20°C 〜150°C，宜爲- 20°C 〜l〇〇°c。 醯胺化反應之反應時間可視原料化合物、試藥、反應 溫度等而異，通常爲30分〜80小時。宜爲1小時〜48小時 〇 (活性酯化法） 活性酯化法爲在鹼存在下或非存在下，在惰性溶劑中 ，令4-[(2,4-二曙噻唑啶-5-基）甲基]苯氧乙酸與活性酯化劑 反應，可製造活性酯類，與化合物（II )反應可得化合物 (III )。 活性酯化法所用活性酯化劑爲例如N -羥基丁二醯亞 胺、1-羥基苯并三唑、或N-羥基-5-降莰烯基-2,3-二羧亞醯 胺等N -羥基化合物；二吡啶二硫化物等二硫化物化合物； 二環己基碳化二亞胺等碳化二亞胺；或羰基二咪唑、’三苯 膦等縮合劑等。 活性酯化法中所用惰性溶劑爲對反應無阻礙者無特限 。此等溶劑爲例如己烷、庚烷、石油英 '或石油醚等脂肪 [S3 -50- 201121950 族碳化烴類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族碳化烴類；乙腈 、丙腈、苄腈等腈類；.二氯甲烷、氯仿、1,2 -二氯乙烷、 四氯化碳等鹵化碳化烴類：乙醒、二異丙醚、四氫呋喃、 二噚烷、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類；甲醯胺、 二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、六甲基磷醯三胺等醯胺類 ;二甲亞颯等亞碾類；環丁颯、及其混合物，宜爲鹵化碳 化烴類、腈類、醚類或醯胺類、及其混合物，更宜爲乙腈 、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二噚烷、二甲基甲醯胺或 其混合物，特宜爲四氫呋喃、二Of烷、或乙腈。 活性酯化法中使用鹼之場合中，可用前述醯鹵法所用 相同之鹼。 活性酯化法之反應溫度可視原料化合物、試藥等而異 ，通常爲- 70°C 〜150°C，宜爲- 20°C 〜100T：。 活性酯化法之反應時間可視原料化合物、試藥、反應 溫度等而異，通常爲10分〜80小時，宜爲30分〜12小時 〇 (混合醯酐法） 混合醯酐法爲在鹼存在下或非存在下，於惰性溶劑中 ’令4-[(2,4-二噚噻唑啶基）甲基]苯氧乙酸與混合醯酐化 劑反應，製造混合醯酐類，與化合物（II )反應而製造化 合物（III)。 混合醯酐法所用混合醯酐化劑爲例如氯化乙醯基或氯 化戊醯基等鹵化烷醯類；氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、或氯 -5 1 - 201121950 碳酸苯酯等氯碳酸類；氰磺酸二乙酯、氰磺酸二苯酯等氰 磷酸類》 混合醯酐法所用之惰性溶劑爲對反應無阻礙者無特限 。此等溶劑爲例如己烷、庚烷、石油英、或石油醚等脂肪 族碳化烴類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族碳化烴類：乙腈 、丙腈、苄腈等腈類；二氯甲烷、氯仿、1，2 -二氯乙烷、 四氯化碳等鹵化碳化烴類；乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、 二噚烷 '二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類；甲醯胺、 二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、六甲基磷醯三胺等醯胺類 ;二甲亞颯等亞颯類；環丁楓、及其混合物，宜爲鹵化碳 化烴類、腈類、醚類或醯胺類、及其混合物，更宜爲乙腈 、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二噚烷、二甲基甲醯胺或 其混合物，特宜爲四氫呋喃、二噚烷、或乙腈。 混合醯酐法使用鹼之場合中，可用前述醯鹵法所用相 同之驗。 混合醯酐法之反應溫度可視原料化合物、試藥等而異 ，通常爲- 70°C 〜150°C，宜爲 20°C 〜100°C。 混合醯酐法之反應時間可視原料化合物、試藥、反應 溫度等而異，通常爲10分〜80小時，宜爲30分〜12小時 〇 醯鹵化、活性酯化法、及混合醯酐法反應終了後，化合物 (III )可依習用後處理後，必要時進行中和處理後，以萃 取、自然晶析等方法自反應混合物分離。所得化合物（111 -52- 201121950 )可用於次工程，必要時可以再結晶 '再沈濺、層析等通 常精製法精製後再使用。 (第4工程） 第4工程爲在溶劑中，令化合物（III )硝基還原，進 行分子内脫水縮合，製造化合物（I)或其藥理容許鹽之工 程，經由中間體化合物（IV )來進行。 本工程中硝基之還原中，硝基之還原方法可用一般習 知方法，通常添加觸媒氫來進行。 本工程所用觸媒爲通常添加觸媒氫所用者無特限。此 等觸媒爲例如鈀-碳觸媒、鉑-碳觸媒、阮來鎳、Wilkinson 錯合物等，宜爲鈀-碳觸媒或鉑-碳觸媒。 本工程之氫壓力爲1氣壓以上，並無特限，通常爲1 〜20氣壓，宜爲1〜1〇氣壓。 本工程所用溶劑爲可溶解化合物（111 )至某程度，對 反應無阻礙者無特限。此等溶劑爲例如己烷、庚烷、石油 英 '石油醚、環己烷、甲基環己烷等脂肪族碳化烴類；苯 、甲苯、二甲苯等芳香族碳化烴類；乙酸等羧酸類；乙酸 乙酯、乙酸丁酯等羧酸酯類；乙腈、丙腈、苄腈等腈類； 乙酸、二異丙酸、四氫咲喃、二_燒、二甲氧乙院、二乙 二醇二甲醚等醚類；甲醯胺、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯 胺、六甲基磷醯三胺等醯胺類：及其混合物，宜爲醇類、 竣酸類、羧酸酯類、腈類、醚類或醯胺類、及其混合物， 更宜爲甲醇、羧酸酯類 '乙腈、四氫呋喃' 二甲基乙醯胺 -53- 201121950 或其混合物’特宜爲甲醇 '或甲醇與二甲基乙醯胺之混合 溶劑。 本工程中可添加酸以促進反應。再者，爲得化合物（工 )之藥理容許鹽，可添加酸。 本工程中添加酸之場合中，所添加之酸並無特限，例 如羥乙酸、草酸、檸檬酸等有機酸類：或鹽酸、溴酸等鹵 化氫酸類，宜爲鹽酸。 本工程中添加酸之場合中，所添加酸之量無特限，通 常對化合物（IV)爲1〜100當量，宜爲1〜10當量。 本工程反應溫度無特限，通常爲0°c〜15(TC，宜爲室 溫〜1 0 0 〇C。 本工程反應終了後或後處理後’對生成物以酸性、中 性、或鹼性後，進行單離操作。單離後’生成物可直接使 用，或必要時以再結晶 '或層析等通常精製法精製。 【實施方式】 [實施例] 以下列舉本發明實施例作詳細説明’但本發明範圍不 限於此。 (實施例1 ) ]^-[5-(4-胺基-3,5-二甲苯氧基）-2-硝苯基]-^-甲胺（ 第2 a工程） 將含N-(5-氯-2-硝苯基）·Ν-甲胺4.〇g之N，N-二甲基 乙醯胺（56mL)溶液，於冰冷卻下加胺基甲基本 [S] -54- 201121950 酚2.9g及第三丁醇鉀2.9g，於75〜80°C下攪拌1小時。加 水7 4 m L後，在室溫下冷卻。濾取析出之結晶’減壓乾燥 ，可得目的化合物之黃色結晶4.9g (產率80% ) ° NMR 光譜（400MH z、CDCl3)Sppm: 2.20 (s，6H )，2.90 (d, J = 4.9 Hz, 3H>, 3.57 (s, 2H), 6.16-6.21 (m, 2H), 6.71(s, 2H), 8.11 (d, J = 9.3 Hz, lH)，8.2 0 (brs, 1H)。 (實施例2 ) N - [5-(4 -胺基- 3,5 -二甲苯氧基）-2 -硝苯基]-N -甲胺（ 第2 a工程） 將含N-(5-氯-2-硝苯基）-N-甲胺8.00g之N，N-二甲 基乙醯胺（112mL)溶液，加2,6 -二-第三丁基-4 -甲基苯酚 0.24§。加4-胺基-3,5-二甲基苯酚6.478及第三丁醇鉀5.298 ，於601下攪拌30分。加水4mL後，於2小時滴加入水 l2〇mL，在室溫下冷卻。濾取析出之結晶’以水80mL洗淨 後，減壓乾燥，可得目的化合物之黃色結晶ll_45g (產率 93% )。 所得目的物之NMR光譜如實施例1所示。 (實施例3 ) N - [5-(3,5-二甲基-4·硝苯氧基）-2 -硝苯基]-N -甲胺（ 第2 a工程） 將含N-(5-氯-2-硝苯基）-N-甲胺0.86g及3,5-二甲基 -4 -硝苯酚〇.76g之N，N -二甲基乙醯胺（12mL)溶液，於 室溫下加第三丁醇鉀〇.5 54g，於同溫度下攪拌20分，於 -55- 201121950 100 °C下攪拌10分，於125 °c下攪拌45分，於140 °C下攪 拌1小時。將反應混合液在VC冷却後，加3N鹽酸使p Η 爲約3。濾取析出之結晶，以3Ν鹽酸及水洗淨。所得結晶 風乾3日，可得目的化合物1.16g (產率80%)。 NMR 光譜（400MH z、CDCl3)5ppm: 2.32 (s，6H )，2.97 (d, J = 5.1Hz, 3H), 6.23 (dd, J = 9.5 H z, J = 2.4 H z, 1 H ), 6.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 8.20 (d, J = 9.5 H z, 1 H )。 (實施例4 ) N-(5-甲氧基-2-硝苯基）-N-甲胺（第1、2工程） 將含2,4-二氯硝苯3.(^之？^，1^-二甲基乙醯胺（3〇11^ )溶液’於室溫下加4 0 %甲胺水溶液4.9 g，力□ 7 5〜8 0 °C下 攪拌2小時。加2 8 %甲醇鈉溶液（甲醇溶液）7.6 g後，於 同溫下攪拌1 · 5小時’加甲醇鈉之甲醇溶液（2 8 % ) 1 · 6 g ，於同溫度下攪拌1小時。加水6 0 m L後’在室溫下冷卻 。濾取析出之結晶，減壓乾燥’可得目的化合物之黃色結 晶 2.2g (產率 77% ) ° NMR 光譜（400MH z、CDC13) δρρηι: 3.01 (d，J = 4.9 Hz，3H), 3.89 (s，3H)，6.13 (d, J = 2.4 Hz，1H)， 6.25(dd，J = 9.5 Hz, J = 2·7 Hz，1H)，8.16 (d，J = 9.5 H z，1 H )，8.29 (brs，1 H )。 (實施例5 ) N-[5-(4-胺基-3,5-二甲苯氧基）-2-硝苯基]-N-甲胺（ [S] 第1、2工程） -56- 201121950 將含2,4-二氯硝苯3.0g之N，N-二甲基乙醯胺（30mL )溶液，於室溫下加40%甲胺水溶液4.9g，於75〜80 °C下 攪拌1.5小時。加4_胺基-3,5 -二甲基苯酚2.2g、第三丁醇 鉀g.5g、及Ν，Ν·二甲基乙醯胺l5mL，於同溫度下攪拌3 小時。加水60mL後，在室溫下冷卻。濾取析出之結晶， 減壓乾燥，可得目的化合物之黃色結晶3.0g (產率67%) 〇 NMR光譜如實施例1所示。 (實施例6 ) N - [5-(4-第三丁氧羰胺基-3,5-二甲苯氧基）-2-硝苯基 ]-N -甲胺 將含實施例5所得N-[5-(4-胺基-3,5-二甲苯氧基）-2-硝苯基]-N -甲胺40.00g之甲苯（ 400ml)溶液，於室溫下 加三乙胺2l.i3g、二碳酸二第三丁酯3 3.42g，回流3小時 。加二碳酸二第三丁酯12.15g、三乙胺7.04g，回流2小時 。於室溫冷却後，將有機層以1 00ml之10%鹽酸洗淨3回 ’以60ml之20%鹽酸洗淨2回洗淨，以10 0ml之5%碳酸 氫鈉水洗淨2回，再以100ml之水洗淨。所得有機層冷蔵 保存過夜，加乙基環己烷（120ml )，於Ot下攪拌1小時 。濾取析出之結晶，以〇。〇之甲苯-乙基環己烷（1:4、100ml )洗淨。所得結晶於減壓下及4〇t下乾燥，可得目的化合 物 48.79g (產率 91%)。 [S3 -57- 201121950 NMR 光譜（ 400MHz、CDC13) δρριη: 1·53 (brs，9H)， 2.27 (s，6H)，2.93 (d，J = 4.9 Hz, 3 H ), 5.84 (brs, 1 H ), 6.20 (dd, J = 2.4 Hz, J = 9.5Hz, 1H), 6.31 (brs, 1H), 6.80 (s, 2 H ), 8.14 (d, J = 9.5 Hz, 1 H ), 8.19 (brd, 1 H ) o (實施例7) N - [5-(3,5-二甲基-4-硝苯氧基）-2-硝苯基]-2-{4-[2,4-二氧-1，3-噻唑啶-5-基]甲基}苯氧基}-N-甲基乙醯胺（第3 工程）（例示化合物編號211) 將含4-[(2,4-二曙噻唑啶-5-基）甲基]苯氧乙酸KMg之 乙腈（10ml )懸浮液，於0°C下加磺醯氯0.46g、二甲基甲 醯胺0.2ml，於同溫度下攪拌20分，於10 °C下攪拌20分 ，於30°C下攪拌20分，再於40°C下攪拌30分。加N-[5-(3,5-二甲基-4-硝苯氧基）-2-硝苯基]-N-甲胺l.Olg、Ν，Ν·二甲 胺吡啶〇.〇4g，於53°C下攪拌2小時。反應液在〇°C冷却後 ，加3N-鹽酸（30ml)，以乙酸乙酯（8 0ml)萃取。將有 機層以1 6ml飽和碳酸氫鈉水洗淨，於無水硫酸鎂下乾燥後 ，濃縮乾燥，可得目的物之橙色非晶形物2.0 9 g (產率9 9 % )。 NMR光譜（因主要成2種回轉障碍異構物之混合物、 故以能判別特徴且可歸屬之峯之範圍記載）（400MHz、 C D C 13 ) δ p p m : 2 · 3 3 ( s，6 Η，A r - C Η 3)，3 · 2 6 及 3.27 (s，3 Η , NCH3)，8.09 (brm，1H，CON HCO)。 [S] -58- 201121950 (實施例8 ) 2-{4-[(2,4-二氧-1,3-噻唑啶-5-基）甲基]苯氧基}-N -(5-甲氧基-2-硝苯基）-N-甲基乙醯胺（第3工程）（例示 化合物編號1 ) 將含4-[(2,4-二曙噻唑啶-5-基）甲基]苯氧乙酸8.00g之 乙腈（64ml )懸浮液，於室溫下加磺醯氯3.3 8g、二甲基甲 醯胺3.2ml，於25 °C下攪拌30分，再於40t下攪拌30分 。加N-(5-甲氧基-2-硝苯基）-N-甲胺3.84g、N，N-二甲胺 吡啶0.3 2g，加乙腈（16ml)，於同溫度攪拌1小時。將反 應液於〇°C冷却後，加水（32ml )，以乙酸乙酯（80ml ) 萃取。將有機層以1 6ml飽和碳酸氫鈉水洗淨2回後，濃縮 乾燥，可得目的物之橙色非晶形物9.67g (產率100% )。 NMR光譜（因成2種回轉障碍異構物之混合物、故以 能就存在比大之異構物判別之範圍記載）（ 400MHz、 DMSO-d6 ) δ p p m: 2.9-3.1 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.91 (s, 3 H ), 4.36 (d, J = 14.9 Hz, 1 H ), 4.54 (d, J = 14.9 H z, 1 H ), 4.6-4.9 (m, 1H), 4.99 (brs, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 H z, 2H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1 H ), 8.21 (d, J = 9.3 Hz，lH)。 (實施例9 ) 4-{3-[({4-[(2,4-二氧-1，3-噻唑啶-5-基）甲氧基]苯氧基 }乙醯基）（甲基）胺基]-4-硝苯氧基}-2,6-二甲苯基胺甲酸第 三丁酯（第3工程）（例示化合物編號2 1 0 ) -59- 201121950 將含4-[(2,4-二噚噻唑啶-5-基）甲基]苯氧乙酸15.〇〇g 之乙腈（150ml)懸浮液，於室溫下加磺醯氯6.92g、二甲 基甲醯胺12.0m，於室溫攪拌1.5小時》加N -[5-(4-第三丁 氧羰胺基-3,5-二甲苯氧基）-2-硝苯基]-N-甲胺20.OOg之二 甲基甲醯胺（60ml )-乙腈（75ml )溶液，加乙腈（35ml )。加N，N -二甲胺吡啶2.6 1 g，攙拌5小時。將反應混合 物加至乙酸乙酯（300ml)。有機層以100ml之20%食鹽 水、100ml之5%碳酸氫鈉水、及100ml之水洗淨，於無水 硫酸鎂下乾燥後，濃縮。所得残渣以矽膠柱層析精製（乙 酸乙酯-己烷=1:1〇〜 2:1)，可得目的物之黃色結晶 24.44g (產率 70% )。 NMR光譜（因主要成2種回轉障碍異構物之混合物、 故以能判別特徴且可歸屬之峯之範圍記載）（ 400MHz、 CDC13 ) 5ppm: 1.52 (brs，9 Η，C(C Η 3)3)，2.271 及 2.275 (s, 6 Η , Ar-C Η 3), 3.25 (s, 3 Η , Ν C Η 3), 5.97 (brm, 1 Η , CON Η -Ar), 9.00 (brm, 1Η , CON Η CO) 〇 (實施例1 〇 ) 5-[4- ( 6 -甲氧基-1-甲基-1H -苯并咪唑-.2-基甲氧基） 苄基]噻唑啉-2,4 -二酮 鹽酸鹽（第4工程） 將含2-{4-[(2,4-二氧-1，3-噻唑啶·5-基）甲基]苯氧基}_ Ν-(5-甲氧基-2-硝苯基）-Ν-甲基乙醒胺444.7mg之甲醇（ 20ml)-二甲基乙醯胺（5ml)溶液，加濃鹽酸〇.344m卜1〇 %-含水把碳觸媒244mg。容器内充以氫（5kg/cm2)，於 -60- 201121950 5〇°c下攪拌3.5小時。在室溫冷却後，將反應混合 ，可得淡薄黃色濾液。將此濾液濃縮至約5 g，可析出 。所得結晶過濾後，以甲醇洗淨，可得目的物之白色 210mg (產率 48% ) ° NMR 光譜（500MH z、DMSO-d6)S: 3.11 (dd，J = 8. z, J = 14.2 Hz, 1 H ), 3.34 (dd, J = 4 5 Hz, J = 14. z, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.90 (dd, J = 4. z，J = 8.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 7.12 (brm, J = 8. z, 1 H ), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H ), 7.25 (d, J = 8.7 I H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz )，12.03 (s，1 H )。 (實施例1 1 ) 5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲苯氧基）-l-甲基-l-H -咪唑-2_基]甲氧基}苄基）-l，3_噻唑啶_2,4_二酮 2鹽 (第4工程） 將含 4-{3-[({4-[(2,4 -二氧-1，3-唾唑啶-5-基）甲 J 苯氧基}乙醯基）（甲基）胺基]_4-硝苯氧基}-2,6-二甲苯 酸第三丁酯l.OOg之甲醇（10ml)溶液，加7·5%鈀碳1 、38%鹽酸〇.74g，反應容器内充以氫（4kg/cm2)。 應混合液在5 2 °C下攪拌5小時，在室溫冷却後，濾除 物。不溶物以甲醇（3 0ml )洗淨，合倂濾液及洗淨液 縮。所得残渣中加甲醇（1 8 m 1 )。加3 8 %鹽酸〇 . 6 2 g 醇（2 m 1 )，回流4小時。在室溫冷却，將析出結晶過 過濾 結晶 結晶 9 Η 2 Η 5 Η 7 Η ί ζ, 2 ，1 Η 苯并 酸鹽 萬基] 胺甲 0 0 m g 將反 不溶 後濃 及甲 濾後 -6 1- 201121950 ，以甲醇（5ml )洗淨，可得目的物之淡黃色結晶23 0mg (產率26% )。 NMR 光譜（400MH z、CD3OD)5ppm: 2.40 (s, 6H )，3.19
(dd, J = 8.5 H z，J = :13.9Hz, t 1 H ),3 • 39 (dd5 J = 3.9 H z，J = :13.9 H z, 1 H ),4.03 (s3 3 H ),4. 74 (d d，J = 3.9 H z, J = 8.5 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 6.91 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 H z, 2 H ), 7.30 (dd, J = 8.8 Hz, 2 H ), 7.34 (dd, J =2.2 H z, 1 H ), 7.6 1 (d, J = 2.2 Η ζ,ΙΗ ), 7.83 (d, J = 8.8 H z, 1 H )。 【圖式簡單說明】 〇 【主要元件符號說明】 姐。 j\w [S] -62-

Claims (1)

  1. 201121950 七、申請專利範圍： 1 · 一種如下式（111)化合物， Η
    〔式中 R 2爲氫原子、 可有選自取代基群a之1〜5個基取代之C1-C6烷基、 可有選自取代基群a、C1-C6烷基及鹵甲基之1〜5個 基取代之C3-C6環烷基、 可有選自取代基群a、C1-C6烷基及鹵甲基之1〜5個 基取代之苯基、或 可有選自取代基群a、C1-C6烷基及鹵甲基之1〜5 個基取代之5或6員雜環基（該雜環基爲含1〜4個選自 氮原子·、氧原子及硫原子之雜原子）、 Χ爲氧原子、硫原子或氮原子（該氮原子爲可有選 自氨原子、Cl-C6烷基、C1-C6烷羰基、C6-C10芳 羯基' C 1-C6烷磺醯基及C6-C 10芳·擴醯基群之取代基 )， 取代基群α爲C3-C6環烷基、C2-C6烯基' C2-C6炔基' C6_c1()芳基、羧基、甲醯基、c^c6烷羰 [S3 -63- 201121950 基、C6-C10芳羰基、C1-C6烷氧羰基、C6-C10芳 氧羰基、胺·甲醯基、N-C卜C6烷胺甲醯基、N，N -二 C1-C6烷胺甲醯基、羥基、C卜C6烷氧基、C6-C10 芳氧基、C1-C6烷羰氧基、C6-C10芳羰氧基、胺基、 C1-C6烷胺基、二C1-C6烷胺基、C6-C10芳胺基、 二C6-C10芳胺基、硫氫基、C1-C6烷硫基、C6-C10 芳硫基、C1-C6烷亞磺醯基、C6-C10芳亞磺醯基、C 1-C6烷磺醯基、C6-C10芳磺醯基、磺酸基、鹵原子、 硝基及氰基〕。 2. 如申請專利範圍第1項中之化合物，其中R 2爲C 1 - C 6 烷基、或可有選自取代基群a、C1-C6烷基及鹵甲基1 〜3個基取代之苯基（該取代基群α爲胺基、C1-C6烷 胺基或鹵原子），X爲氧原子。 3. —種如下式（I)化合物及其藥理容許鹽之製造方法，
    (式中R2及X之定義如下）， 係令下述式（III )化合物 -64- 201121950 Η
    R 2爲氫原子、 可有選自取代基群α之1〜5個基取代之C1-C6烷 基、可有選自取代基群a、C1-C6烷基及鹵甲基之1〜5 個基取代之C3-C6環烷基、 可有選自取代基群a、C1-C6烷基及鹵甲基之1〜5 個基取代之苯基、或 可有選自取代基群a、C1-C6烷基及鹵甲基之1〜5 個基取代之5或6員雜環基（該雜環基爲含1〜4個選自 氧原子及硫原子之雜原子）' Χ胃氧(原子、硫原子或氮原子（該氮原子爲可有選 自氨原子、Cl-C6烷基、C1-C6烷羰基、C6-C10芳 類基、C 1 ρ Λ ut, 1_(：6烷磺醯基及C 6-CIO芳磺醯基群之取代基 )' 取代基群α爲、C3-C6環烷基、C2-C6烯基、C 2 - C 6 热 _ X基、C6-C10芳基、羧基、甲醯基、C1-C6烷 鑛基、p < L6_Cl〇芳羰基、C1-C6烷氧羰基、C6-C10 芳氣辦货 *基、胺甲醯基、N-C1-C6烷胺甲醯基、N，N- — 'C6院胺甲醯基、羥基、C1-C6烷氧基、C6-C 1 〇芳翁龙 利卷、C1-C6烷羰氧基、C6-C10芳羰氧基、胺 -65- 201121950 基、C l-C 6烷胺基、二c 1-C6烷胺基、C6_C 1〇芳胺 基、— C6-C10方胺基、硫氫基、（：1(：6烷硫基、C6_ C 10方硫基、C 1-C6烷亞磺醯基、C6-c 1〇芳亞磺醯 基、C1-C6烷磺醯基、C6-Cl〇芳磺醯基磺酸基、鹵 原子、硝基及氰基〕之硝基予還原後’進行分子內脫水 縮合而成。 4.如申請專利範圍第3項之製造方法，其中R 2爲c i _ c 6 烷基、或可有選自取代基群a' Cl_c6烷基及鹵甲基丄 〜3個基取代之本基（該取代基群α爲胺基、匚卜(：6烷 胺基或鹵原子）’X爲氧原子。 5·—種下式（III)化合物之製造方法：
    式中R2及X之定義如下），令下式（Π)化合物 X
    N〇2
    (II) 〔式中 R 2爲氫原子、 可有選自取代基群（X之1〜5個基取代之C1-C6烷 基、可有選自取代基群a、C1_C6烷基及鹵甲基之1〜5 個基取代之C 3-C6環烷基、 -66- 201121950 可有選自取代基群a、C 1-C6烷 個基取代之苯基、或 可有選自取代基群a、C1-C6烷 個基取代之5或6員雜環基（該雜環; 原子、氧原子及硫原子之雜原子）、 Χ爲氧原子、硫原子或氮原子（ 自氬原子、C1-C6烷基、C1-C6烷 羰基、C1-C6烷磺醯基及C6-C10? 取代基群α爲： (：3-〇6環烷基'〇2-〇6烯基、 6_Cl〇芳基、羧基、甲醯基、C1-C6 芳羰基、C1-C6烷氧羰基、C6-C10 基、N-C1-C6烷胺甲醯基、N，N 醯基、羥基、C1-C6烷氧基、C6-( C6院羰氧基、C 6-CIO芳羰氧基、 基、=Cl-C6烷胺基、C6-C10芳 芳胺基、硫氫基、C1-C6烷硫基、C 卜06烷亞磺醯基、C6-C10芳亞磺酿 醯基、C6-C10芳磺醯基、磺酸基、 基〕， 與4-〔（2，4-二噚噻唑啶-5-基）甲 而得。 基及鹵甲基之1〜5 基及鹵甲基之1〜5 S含1〜4個選自氮 該氮原子爲可有選 羰基、C 6- C 1 〇芳 ^磺醯基群取代基） C 2 - C 6 炔基、c 烷羰基、C 6- C 1〇 芳氧羰基、胺甲酸 -二C 1 - C 6烷胺甲 :10芳氧基、C 1 _ 【基、C 1 - C 6烷胺 胺基、二 C 6- C 10 6 - C 1 〇芳硫基、c ί基、C 1 - C 6烷磺 鹵原子、硝基及氰 基〕苯氧乙酸縮合 -6 7- 201121950 6.如申請專利範圍第5項之製造方法，其中R2爲C1-C6 烷基、或可有選自取代基群a、C1-C6烷基及鹵甲基1 〜3個基取代之苯基（該取代基群α爲胺基、C1-C6烷 胺基或鹵原子），Χ爲氧原子。
    -68- 201121950 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無。 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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