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CN102391203A - 制备6-取代的-1-甲基-1-h-苯并咪唑衍生物的方法及其合成中间体 - Google Patents

制备6-取代的-1-甲基-1-h-苯并咪唑衍生物的方法及其合成中间体 Download PDF

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CN102391203A
CN102391203A CN2011103098169A CN201110309816A CN102391203A CN 102391203 A CN102391203 A CN 102391203A CN 2011103098169 A CN2011103098169 A CN 2011103098169A CN 201110309816 A CN201110309816 A CN 201110309816A CN 102391203 A CN102391203 A CN 102391203A
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phenyl
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carbonyl
aryl
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冈崎令
池内丰
梶野久喜
宫本大志
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Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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Abstract

本发明公开了是已知药物活性组分的6-取代的-1-甲基-1-H-苯并咪唑衍生物(I)的新的制备中间体(IIa)和(III)。本发明还公开了适于合成作为制备中间体的N-(5-取代的-2-硝基苯基)-N-甲基胺(II)的方法。本发明还公开了通过简短步骤用于由制备中间体(II)制备6-取代的-1-甲基-1-H-苯并咪唑衍生物(I)的高效方法。本发明涉及制备下式所示化合物(I)和所述化合物(I)的制备中间体的方法(在式中，R2代表可任选被取代基例如C1-C6烷基等取代的苯基，且X代表氧原子、硫原子或氮原子)。

Description

制备6-取代的-1-甲基-1-H-苯并咪唑衍生物的方法及其合成中间体
本申请是基于申请日为2005年9月26日、申请号为200580032799.1、发明名称为“制备6-取代的-1-甲基-1-H-苯并咪唑衍生物的方法及其合成中间体”的申请所提交的分案申请。 
技术领域
本发明涉及制备6-取代的-1-甲基-1-H-苯并咪唑衍生物的方法及其合成中间体。 
背景技术
已知6-取代的-1-甲基-1-H-苯并咪唑衍生物具有优良的胰岛素抗性改善活性、降血糖活性、抗炎作用、免疫调节活性、醛糖还原酶抑制活性、5-脂氧合酶抑制活性、脂质过氧化物生成抑制活性、PPAR激活活性、抗骨质疏松活性、白三烯拮抗活性、脂肪形成促进作用、癌细胞增殖抑制活性、钙拮抗活性等。已知这些6-取代的-1-甲基-1-H-苯并咪唑衍生物是这样合成的：将其中N-甲基氨基被保护的4-取代的-N2-甲基苯-1，2-二胺与相应的羧酸衍生物缩合，然后脱保护和进行分子内脱水(例如参见专利文献1和2)。 
其中N-甲基氨基被保护的4-取代的-N2-甲基苯-1，2-二胺可以由例如N-(5-取代的-2-硝基苯基)-N-甲基胺合成。 
作为制备N-(5-取代的-2-硝基苯基)-N-甲基胺的方法，制备方法是在或不在碱存在下用亲核试剂取代N-(5-卤代-2-硝基苯基)-N-甲基胺的卤素原子，该方法是已知的(非专利文献1)。作为在上述制备方法中用作原料的N-(5-卤代-2-硝基苯基)-N-甲基胺的制备方法，例如制备N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-甲基胺的方法，已知是用甲基胺取代2，4-二氯硝基苯的2-位上的氯原子(专利文献3)。因为这些N-(5-取代的-2-硝基苯基)-N-甲基胺是用作制备具有高药理活性的6-取代的-1-甲基-1-H-苯并咪唑衍生物的原料，已经希望开发出用于制备这样的N-(5-取代的-2-硝基苯基)-N-甲基胺的，与常规方法相比在工业上更加实用，并且 另外还适于大规模合成的方法。 
此外，作为从通过上述反应制得的N-(5-取代的-2-硝基苯基)-N-甲基胺来制备6-取代的-1-甲基-1-H-苯并咪唑衍生物的方法，由其中甲基氨基被保护的N-(5-取代的-2-氨基苯基)-N-甲基胺(其是通过将其中甲基氨基已经被提前保护的N-(5-取代的-2-硝基苯基)-N-甲基胺还原而制得的)进行制备的方法是已知的(参见专利文献2)，但是希望开发出通过更简短的过程来制备6-取代的-1-甲基-1-H-苯并咪唑衍生物的更有效率方法。 
[专利文献1]日本专利公开(Kokai)Number Hei 9-295970 
[专利文献2]日本专利公开(Kokai)Number Hei 11-193276 
[专利文献3]欧洲专利申请No.385850 
[非专利文献1]Journal of Medicinal Chemistry(USA)Vol.39，p.3971-3979(1996) 
发明内容
[本发明解决的主题] 
本发明的发明者们已经辛勤地研究了用于制备6-取代的-1-甲基-1-H-苯并咪唑衍生物(I)以及在6-取代的-1-甲基-1-H-苯并咪唑衍生物(I)的制备中作为新的关键中间体的N-(5-取代的-2-硝基苯基)-N-甲基胺(IIa)及其衍生物的多种不同方法，并且发现了用于以高产率制备高纯度N-(5-取代的-2-硝基苯基)-N-甲基胺(IIa)的方法，以及通过“一罐式”反应经由N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-甲基胺制备N-(5-取代的-2-硝基苯基)-N-甲基胺(II)的方法，其中N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-甲基胺是通过将2，4-二氯硝基苯与甲基胺在非质子溶剂中反应而制得的，和通过简短步骤用于由N-(5-取代的-2-硝基苯基)-N-甲基胺(II)制备所需6-取代的-1-甲基-1-H-苯并咪唑衍生物(I)的高效方法，由此本发明者们完成了本发明。 
[解决本发明主题的方法] 
本发明提供了 
(1)具有下面所示通式(IIa)的化合物， 
Figure BSA00000591810100031
(其中R1代表硝基、氨基或叔丁氧基羰基氨基)， 
(2)具有下面所示通式(III)的化合物， 
Figure BSA00000591810100032
[其中 
R2代表氢原子， 
C1-C6烷基，所述烷基可任选被1-5个选自取代基α的取代基取代， 
C3-C6环烷基，所述环烷基可任选被1-5个选自取代基α、C1-C6烷基和卤代甲基的取代基取代， 
苯基，所述苯基可任选被1-5个选自取代基α、C1-C6烷基和卤代甲基的取代基取代，或者 
5-或6-元杂环基，所述杂环基可任选被1-5个选自取代基α、C1-C6烷基和卤代甲基的取代基取代(所述杂环基含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)，且 
X代表氧原子、硫原子或氮原子(所述氮原子可任选被选自下列的取代基取代：氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C1-C6烷基磺酰基和C6-C10芳基磺酰基)； 
取代基α代表C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、羧基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C6-C10芳氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-C6烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-C6烷基)氨基甲酰基、羟基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷基羰基氧基、C6-C10芳基羰基氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10芳基)氨基、巯基、C1-C6烷硫 基、C6-C10芳硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C6-C10芳基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基磺酰基、磺酸基、卤素原子、硝基和氰基]， 
(3)根据上面(2)的化合物，其中R2代表C1-C6烷基或苯基，所述苯基可任选被1-3个选自取代基α、C1-C6烷基和卤代甲基的取代基取代(所述取代基α代表氨基、C1-C6烷基氨基或卤素原子)，且X代表氧原子， 
(4)用于制备具有以下通式(I)的化合物或其可药用盐的方法，其特征在于将具有以下通式(III)的化合物的硝基还原，然后进行分子内脱水缩合， 
Figure BSA00000591810100041
[其中R2和X具有与上面(2)中所述相同的含义]， 
Figure BSA00000591810100042
[其中R2和X具有与上面(2)中所述相同的含义]， 
(5)根据上面(4)的制备化合物的方法，其中R2代表C1-C6烷基或苯基，所述苯基可任选被1-3个选自取代基α、C1-C6烷基和卤代甲基的取代基取代(所述取代基α代表氨基、C1-C6烷基氨基或卤素原子)，且X代表氧原子， 
(6)用于制备具有下列通式(III)的化合物的方法，其特征在于，将具有以下通式(II)的化合物与4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酸缩合 
[其中R2和X具有与上面(2)中所述相同的含义] 
Figure BSA00000591810100052
[其中R2和X具有与上面(2)中所述相同的含义] 
(7)根据上面(6)的制备化合物的方法，其中R2代表C1-C6烷基或苯基，所述苯基可任选被1-3个选自取代基α、C1-C6烷基和卤代甲基的取代基取代(所述取代基α代表氨基、C1-C6烷基氨基或卤素原子)，且X代表氧原子， 
(8)制备具有以下通式(II)的化合物的方法，其特征在于，通过将2，4-二氯硝基苯与甲基胺反应来制备N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-甲基胺，然后不用分离，将所得N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-甲基胺与具有通式R2-X-H的化合物[其中R2和X具有与上面(2)中所述相同的含义]在碱存在下反应， 
Figure BSA00000591810100053
[其中R2和X具有与上面所述相同的含义]， 
(9)根据上面(8)中描述的制备化合物的方法，其中R2代表C1-C6烷基或苯基，所述苯基可任选被1-3个选自取代基α、C1-C6烷基和卤代甲基的取代基取代(所述取代基α代表氨基、C1-C6烷基氨基或卤素原子)，且X代表氧原子， 
(10)制备在上面(1)中描述的具有以下通式(IIa)的化合物的方法，其特 征在于，将N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-甲基胺与具有以下通式(V)的化合物在碱存在下在惰性溶剂中反应， 
Figure BSA00000591810100061
(其中R1代表硝基、氨基或叔丁氧基羰基氨基)， 
(11)根据上面(10)的制备在上面(1)中描述的具有通式(IIa)的化合物的方法，其特征在于，将所用的惰性溶剂脱气， 
(12)根据上面(10)或(11)的制备在上面(1)中描述的具有通式(IIa)的化合物的方法，其特征在于，加入抗氧化剂，和 
(13)根据上面(12)的制备在上面(1)中描述的具有通式(IIa)的化合物的方法，其中所用抗氧化剂是2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚。 
在本发明中，“卤素原子”可以是氟、氯、溴或碘原子，并且在取代基α的定义中的所述原子优选为氟或氯原子。 
在本发明中，“C1-C6烷基”可以是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，并且是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基或己基。在R2的定义中，所述基团优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，并且更优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。当X代表氮原子时，在氮原子的取代基的定义中，所述基团优选为甲基、乙基、丙基或异丙基，更优选为甲基或乙基。 
在本发明中，“卤代甲基”可以是被1-3个上述“卤素原子”取代的甲基，并且是例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氯甲基或三氯甲基。在R2的定义中作为C3-C6-环烷基、苯基或5-或6-元杂环基的取代基，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或三氯甲基是优选的，并且三氟甲基是更优选的。 
在本发明中，“C2-C6链烯基”可以是具有2-6个碳原子的直链或支链链烯基，并且是例如乙烯基、1-丙烯基、3-丙烯基(或烯丙基)、2-甲基丙烯-1-基、2-甲基丙烯-3-基(或甲代烯丙基)、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1-丁烯-3-基、1-丁烯-4-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、2- 甲基-1-丁烯-1-基、2-甲基-1-丁烯-3-基、2-甲基-1-丁烯-4-基、3-甲基-2-丁烯-2-基、2-乙基-1-丁烯-1-基、2，3-二甲基-2-丁烯-1-基、1-戊烯-1-基、1-戊烯-2-基、1-戊烯-3-基、1-戊烯-4-基、1-戊烯-5-基、2-戊烯-1-基、2-戊烯-2-基、2-戊烯-3-基、2-戊烯-4-基、2-戊烯-5-基、2-甲基-1-戊烯-1-基、3-甲基-2-戊烯-1-基、3-甲基-2-戊烯-2-基、2-乙基-1-戊烯-1-基、3-乙基-2-戊烯-1-基、3-乙基-2-戊烯-2-基、1-己烯-1-基、1-己烯-2-基、2-己烯-1-基或2-己烯-2-基。在取代基α的定义中，所述基团优选是具有2-5个碳原子的直链或支链链烯基，并且更优选为乙烯基、2-丙烯基或3-丙烯基。 
在本发明中，“C2-C6炔基”可以是具有2-6个碳原子的直链或支链炔基，并且是例如乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基(或炔丙基)、1-丁炔-1-基、1-丁炔-3-基、1-丁炔-4-基、2-丁炔-1-基、1-戊炔-1-基、2-戊炔-1-基、3-甲基-1-戊炔-1-基、1-己炔-1-基或2-己炔-1-基。在取代基α的定义中，所述基团优选是具有2-5个碳原子的直链或支链炔基，并且更优选为乙炔基、1-丙炔基或3-丙炔基。 
在本发明中，“C3-C6环烷基”可以是3-6元饱和环状烃基，并且是例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。 
此外，在R2的定义中，“C3-C6环烷基”可任选被C1-C6烷基取代，并且在R2的定义中，包括这样的任选取代的C3-C6环烷基的所述基团优选为环丙基、1-甲基环丙基、2，2-二甲基环丙基、环丁基、3，3-二甲基环丁基、环戊基或环己基。在取代基α的定义中，所述基团优选是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。 
在本发明中，“C6-C10芳基”可以是具有6-10个碳原子的芳烃，并且是例如苯基、茚基或萘基。在取代基α的定义中，所述基团优选是苯基。 
在本发明中，包括1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的相同或不同杂原子的“5-或6-元杂环基”是例如1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、3-异 
Figure BSA00000591810100071
唑基、4-异 唑基、5-异 
Figure BSA00000591810100073
唑基、2- 
Figure BSA00000591810100074
唑基、4- 
Figure BSA00000591810100075
唑基、5- 
Figure BSA00000591810100076
唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、1H-1，2，3-三唑-4-基、1H-1，2，3-三唑-5-基、2H-1，2，3-三唑-4-基、1，2，4- 二唑-3-基、1，2，4- 
Figure BSA00000591810100078
二唑-5-基、 1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡唑基、1，2，4-三嗪-3-基、1，2，4-三嗪-4-基、1，2，4-三嗪-5-基、1，2，4-三嗪-6-基或1，3，5-三嗪-2-基。 
在R2的定义中，所述基团优选为2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-异 
Figure BSA00000591810100081
唑基、4-异 
Figure BSA00000591810100082
唑基、5-异 
Figure BSA00000591810100083
唑基、2- 唑基、4- 
Figure BSA00000591810100085
唑基、5- 
Figure BSA00000591810100086
唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡唑基或1，3，5-三嗪-2-基，并且更优选为2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-异 
Figure BSA00000591810100087
唑基、4-异 
Figure BSA00000591810100088
唑基、5-异 
Figure BSA00000591810100089
唑基、2- 
Figure BSA000005918101000810
唑基、4- 
Figure BSA000005918101000811
唑基、5- 唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或1，3，5-三嗪-2-基。 
在本发明中，“C1-C6烷氧基”是其中上述“C1-C6烷基”键合在氧原子上的基团，并且可以是例如具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基或2，3-二甲基丁氧基。在取代基α中，所述基团优选是甲氧基。 
在本发明中，“C6-C10芳氧基”是其中“C6-C10芳基”键合在氧原子上的基团，并且是例如苯氧基、α-萘氧基或β-萘氧基。在取代基α中，所述基团优选是苯氧基。 
在本发明中，“C1-C6烷基羰基”是其中具有1-6个碳原子的脂族烃基键合在羰基上的基团，并且是例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、戊酰基或异戊酰基。 
此外，上述“C1-C6烷基羰基”可任选被卤素原子或C1-C6烷氧基取代，并且C1-C6烷基可含有不饱和键。这样的基团是例如卤代烷基羰基如氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基；C1-C6烷氧基烷基羰基例如甲氧基乙酰基；或未取代的烷基羰基例如(E)-2-甲基-2-丁烯 酰基。当X代表氮原子时，作为氮原子的取代基，以及在取代基α的定义中的所述基团优选是乙酰基或丙酰基，并且更优选是乙酰基。 
在本发明中，“C6-C10芳基羰基”是其中上述“C6-C10芳基”键合在羰基上的其中，并且可以是例如由芳基羰基组成的芳族酰基，例如苯甲酰基、α-萘甲酰基或β-萘甲酰基；或低级烷基化芳基羰基例如2，4，6-三甲基苯甲酰基或4-甲苯甲酰基。当X代表氮原子时，作为氮原子的取代基，以及在取代基α的定义中的所述基团优选是苯甲酰基。 
在本发明中，“C1-C6烷基羰基氧基”是其中具有1-6个碳原子的脂族烃基或氢原子键合在羰基氧基上的基团，并且是例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基、戊酰氧基或异戊酰氧基。 
此外，上述“C1-C6烷基羰基氧基”可任选被卤素原子或C1-C6烷氧基取代，并且C1-C6烷基可任选含有不饱和键。这样的基团是例如卤代烷基羰基氧基如氯乙酰氧基、二氯乙酰氧基、三氯乙酰氧基或三氟乙酰氧基；C1-C6烷氧基烷基羰基氧基例如甲氧基乙酰氧基；或不饱和烷基羰基氧基例如(E)-2-甲基-2-丁烯酰氧基。在取代基α的定义中，所述基团优选是未取代的C1-C4-烷基羰基氧基，更优选是甲酰氧基或乙酰氧基。 
在本发明中，“C6-C10芳基羰基氧基”是其中上述“C6-C10芳基”键合在羰基氧基上的基团，并且可以是例如苯甲酰氧基、α-萘甲酰氧基或β-萘甲酰氧基。 
此外，上述“C6-C10芳基羰基氧基”可以任选被C1-C6烷基取代，并且这样的基团是例如C1-C6烷基化芳基羰基氧基如2，4，6-三甲基苯甲酰氧基或4-甲苯甲酰氧基。在取代基α的定义中，所述基团优选是苯甲酰氧基。 
在本发明中，“C1-C6烷基磺酰基”是其中上述“C1-C6烷基”键合在磺酰基上的基团，并且可以是例如具有1-6个碳原子的直链或支链烷磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基、正丙烷磺酰基、异丙烷磺酰基、正丁烷磺酰基、异丁烷磺酰基、仲丁烷磺酰基、叔丁烷磺酰基、正戊烷磺酰基、异戊烷磺酰基、2-甲基丁烷磺酰基、新戊烷磺酰基、正己烷磺酰基、4-甲基戊烷磺酰基、3-甲基戊烷磺酰基、2-甲基戊烷磺酰基、3，3-二甲基丁烷磺酰基、2，2-二甲基丁烷磺酰基、1，1-二甲基丁烷磺酰基、 1，2-二甲基丁烷磺酰基、1，3-二甲基丁烷磺酰基或2，3-二甲基丁烷磺酰基。在取代基α的定义中，所述基团优选是具有1-4个碳原子的直链或支链烷磺酰基，更优选是甲磺酰基。当X代表氮原子时，作为氮原子的取代基的所述基团优选为甲磺酰基。 
在本发明中，“C6-C10芳基磺酰基”是其中上述“C6-C10芳基”键合在磺酰基上的基团，并且可以是例如苯磺酰基、对甲苯磺酰基、α-萘磺酰基或β-萘磺酰基。在取代基α的定义中，所述基团优选是苯磺酰基。当X代表氮原子时，作为氮原子的取代基的所述基团优选为苯磺酰基或对甲苯磺酰基。 
在本发明中，“C1-C6烷氧基羰基”是其中上述“C1-C6烷氧基”键合在羰基上的基团，并且可以是例如具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基、异戊氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、新戊氧基羰基、正己氧基羰基、4-甲基戊氧基羰基、3-甲基戊氧基羰基、2-甲基戊氧基羰基、3，3-二甲基丁氧基羰基、2，2-二甲基丁氧基羰基、1，1-二甲基丁氧基羰基、1，2-二甲基丁氧基羰基、1，3-二甲基丁氧基羰基或2，3-二甲基丁氧基羰基。在取代基α的定义中，所述基团优选是叔丁氧基羰基或甲氧基羰基，并且更优选是叔丁氧基羰基。 
在本发明中，“C6-C10芳氧基羰基”是其中上述“C6-C10芳氧基”键合在羰基上的基团，并且是例如苯氧基羰基、α-萘氧基羰基或β-萘氧基羰基。在取代基α的定义中，所述基团优选是苯氧基羰基。 
在本发明中，“N-C1-C6烷基氨基甲酰基”是其中上述“C1-C6烷基”键合在氨基甲酰基的氮原子上的基团，并且可以是例如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基、N-异丁基氨基甲酰基、N-仲丁基氨基甲酰基、N-叔丁基氨基甲酰基、N-戊基氨基甲酰基、N-异戊基氨基甲酰基、N-仲戊基氨基甲酰基、N-叔戊基氨基甲酰基、N-新戊基氨基甲酰基或N-己基氨基甲酰基。在取代基α的定义中，所述基团优选是N-甲基氨基甲酰基或N-乙基氨基甲酰基。 
在本发明中，“N，N-二(C1-C6烷基)氨基甲酰基”是其中氨基甲酰基的氮原子上的两个氢原子被两个相同或不同的上述“C1-C6烷基”取代 的基团，并且可以是例如N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N，N-二丙基氨基甲酰基或N，N-二异丙基氨基甲酰基。在取代基α的定义中，所述基团优选是N，N-二甲基氨基甲酰基或N，N-二乙基氨基甲酰基。 
在本发明中，“C1-C6烷基氨基”是其中上述“C1-C6烷基”键合在氨基上的基团，并且可以是例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、异戊基氨基、2-甲基丁基氨基、新戊基氨基、1-乙基丙基氨基、正己基氨基、异己基氨基、4-甲基戊基氨基、3-甲基戊基氨基、2-甲基戊基氨基、1-甲基戊基氨基、3，3-二甲基丁基氨基、2，2-二甲基丁基氨基、1，1-二甲基丁基氨基、1，2-二甲基丁基氨基、1，3-二甲基丁基氨基、2，3-二甲基丁基氨基或2-乙基丁基氨基。在取代基α的定义中，所述基团优选是甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或异丙基氨基。 
在本发明中，“二(C1-C6烷基)氨基”是其中氨基的两个氢原子被两个相同或不同的上述“C1-C6烷基”取代的基团，并且可以是例如N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二(正丙基)氨基、N，N-二异丙基氨基、N，N-二(正丁基)氨基、N，N-二异丁基氨基、N，N-二(仲丁基)氨基、N，N-二(叔丁基)氨基、N，N-二(正戊基)氨基、N，N-二新戊基氨基、N，N-二(2-甲基丁基)氨基、N，N-二新戊基氨基、N，N-二(1-乙基丙基)氨基、N，N-二(正己基)氨基、N，N-二异己基氨基、N，N-二(4-甲基戊基)氨基、N，N-二(3-甲基戊基)氨基、N，N-二(2-甲基戊基)氨基、N，N-二(1-甲基戊基)氨基、N，N-乙基甲基氨基或N，N-异丙基甲基氨基。在取代基α的定义中，所述基团优选是N，N-二甲基氨基。 
在本发明中，“C6-C10芳基氨基”是其中上述“C6-C10芳基”键合在氨基上的基团，并且可以是例如苯基氨基、茚基氨基或萘基氨基。在取代基α的定义中，所述基团优选是苯基氨基。 
在本发明中，“二(C6-C10芳基)氨基”是其中氨基的两个氢原子被两个相同或不同的上述“C6-C10芳基”取代的基团，并且可以是例如N，N-二苯基。在取代基α的定义中，所述基团优选是N，N-二苯基氨基。 
在本发明中，“C1-C6烷硫基”是其中上述“C1-C6烷基”键合在硫原子上的基团，并且可以是例如甲硫基、乙硫基或叔丁硫基。在取代基α的定义中，所述基团优选是甲硫基。 
在本发明中，“C6-C10芳硫基”是其中上述“C6-C10芳基”键合在硫原子上的基团，并且可以是例如苯硫基、α-萘硫基或β-萘硫基。在取代基α的定义中，所述基团优选是苯硫基。 
在本发明中，“C1-C6烷基亚磺酰基”是其中上述“C1-C6烷基”键合在亚磺酰基上的基团，并且可以是甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基或叔丁基亚磺酰基。在取代基α的定义中，所述基团优选是甲基亚磺酰基。 
在本发明中，“C6-C10芳基亚磺酰基”是其中“C6-C10芳基”键合在亚磺酰基上的基团，并且可以是例如苯基亚磺酰基、α-萘亚磺酰基或β-萘亚磺酰基。在取代基α的定义中，所述基团优选是苯基亚磺酰基。 
当R2代表具有取代基的“C1-C6烷基”时，取代基的数目可以是1-5个，并且优选是1-3个，更优选是1或2个。 
当R2代表具有取代基，并且取代基的数目是2个或多于2个的“C1-C6烷基”时，这些取代基彼此之间可以相同或不同。 
当R2代表苯基或杂环基时，他们分别具有取代基，取代基的数目可以是1-5个，优选1-4个，更优选1-3个。 
当R2代表苯基或杂环基，他们分别具有取代基，并且取代基的数目是2个或多于2个时，这些取代基彼此之间可以相同或不同。 
R2优选是C1-C6烷基或苯基，所述苯基可任选被1-3个选自取代基α、C1-C6烷基和卤代甲基的取代基取代(所述取代基α代表氨基、C1-C6烷基氨基或卤素原子)。 
X优选是氧原子或氮原子(所述氮原子可任选被氢原子、C1-C6烷基羰基或C6-C10芳基羰基取代)，并且更优选是氧原子。 
“其可药用盐”是指这样的盐，当本发明通式(I)化合物具有碱性基团例如氨基时，可以通过将该化合物与酸反应而制得的盐，以及当本发明通式(I)化合物具有酸性基团例如羧基时，可以通过将该化合物与碱反应而制得的盐。 
当通式(I)化合物具有碱性基团时，盐优选是无机酸盐，例如氢卤酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐；无机酸盐例如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，例如低级烷磺酸盐如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或乙磺酸盐，芳基磺酸盐例如苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐，乙酸盐，苹果酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐，酒石酸盐，草酸盐，马来酸盐等；或氨基酸盐例如甘氨酸盐、 赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐，并且更优选是盐酸盐。 
当通式(I)化合物具有酸性基团时，盐优选是金属盐，例如钠盐。钾盐或锂盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，铝盐，铁盐等；胺盐，例如无机胺盐如铵盐，有机胺盐例如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡萄胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟基甲基)氨基甲烷盐等；或氨基酸盐例如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐。 
作为本发明的代表性化合物，可以列出在下表中显示的化合物，但是本发明范围不应当限于这些化合物。 
在下表中的下列缩写如下所示。 
Boc：叔丁氧基羰基 
Bu：正丁基 
cBu：环丁基 
cHex：环己基 
cPen：环戊基 
cPr：环丙基 
Et：乙基 
Hex：正己基 
iBu：异丁基 
iPr：异丙基 
Me：甲基， 
neoPen：新戊基 
Pen：正戊基 
Ph：苯基 
Pr：正丙基 
sBu：仲丁基 
tBu：叔丁基 
(表2) 
Figure BSA00000591810100142
Figure BSA00000591810100151
Figure BSA00000591810100171
Figure BSA00000591810100181
Figure BSA00000591810100191
Figure BSA00000591810100201
Figure BSA00000591810100211
Figure BSA00000591810100221
Figure BSA00000591810100231
在上述化合物当中，优选的化合物是以下实施例化合物序号的化合物：1-17、21、23、28、30、32、34、36、37、38、47、49、52、57、59、61、68、70、73、75、77、87、97、113、118、120、122、130、133、136、150、152、156、158、162、163、165-169、172-175、177、180、181、184、191、193、195、196、198、202、204、205、207-211、212、213、221、223、234-236、239、241、243、247、253、257、259、260、261、263、274、282、284、287、289、290和291。 
更优选的化合物是以下实施例化合物序号的化合物：1、2、4、30、34、37、47、68、75、136、163、165、167、169、175、184、195、202、205、207、208、209、210、211、213、257、260、282和291。 
甚至更优选的化合物是以下化合物： 
实施例化合物序号1：2-{4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基}-N-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-N-甲基乙酰胺， 
实施例化合物序号169：2-{4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯 氧基)-N-[5-(3-异丙基氨基苯氧基)-2-硝基苯基]-N-甲基乙酰胺，实施例化合物序号208：N-[5-(4-氨基-3，5-二甲基苯氧基)-2-硝基苯基]-2-{4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基}-N-甲基乙酰胺，实施例化合物序号210：4-{3-[({4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基}乙酰基)(甲基)氨基]-4-硝基苯氧基}-2，6-二甲基苯基氨基甲酸叔丁酯，和 
实施例化合物序号211：N-[5-(3，5-二甲基-4-硝基苯氧基)-2-硝基苯基]-2-{4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基}-N-甲基乙酰胺。 
[本发明的优点] 
本发明提供了是已知药物活性成分的6-取代的-1-甲基-1-H-苯并咪唑衍生物(I)的新中间体(IIa)和(III)。此外，本发明提供了以高产率和高纯度制备作为合成中间体的N-(5-取代的-2-硝基苯基)-N-甲基胺(II)的方法，以及适于大规模合成所述中间体(II)的制备方法。通过使用本发明的制备方法，能够通过一罐式反应从原料以良好产率以及以大规模方便地制备中间体(II)，所述中间体可以通过简单方法以良好产率和以高纯度使用便宜的试剂制得。 
此外，在常规方法中，6-取代的-1-甲基-1-H-苯并咪唑衍生物(I)可以不经由N-(5-取代的-2-氨基苯基)-N-甲基胺制得，这样不需要甲基氨基的保护反应，但是通过无保护反应的简短步骤，可以不经由N-(5-取代的-2-氨基苯基)-N-甲基胺，而由N-(5-取代的-2-硝基苯基)-N-甲基胺(II)以高产率高效率地制得。 
具体实施方式
[实施本发明的最佳方式] 
在下文中详细地描述本发明制备化合物(I)、(II)、(IIa)和(III)的方法。 
化合物(II)可以例如根据下面描述的方法制得。 
作为新的合成中间体的化合物(IIa)是具有化合物(II)的通式的化合物，其中R2代表任选被1-5个选自取代基α、C1-C6烷基和卤代甲基的取代基取代的苯基，更特别是具有化合物(II)的通式的化合物，其中R2代表4-取代的-3，4-二甲基苯基-4-基，并且包括在化合物(II)的范 围内。化合物(IIa)可以根据下面显示的制备化合物(II)的方法制得，但是更具体而言，可以通过将N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-甲基胺与具有以下通式(V)的羟基芳基衍生物在下面描述的步骤2中反应而制得，并且该反应方法在下文中作为步骤2a来具体描述。 
Figure BSA00000591810100251
在上述反应方案和下面的说明书中，R1、R2和X具有与上面所述相同的含义。 
用于本发明制备的方法由以下步骤组成：步骤1，通过将2，4-二氯硝基苯与甲基胺反应来制备N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-甲基胺的方法，和步骤2，不用从步骤1中获得的反应混合物中分离而将N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-甲基胺与水、醇、苯酚、硫化氢、硫醇、氨、胺或酰胺反应来制备化合物(II)的方法。此外，如果需要的话，可以将在步骤1中制得的N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-甲基胺分离，例如根据专利文献3中描述的方法进行分离。 
下文详细描述步骤1和步骤2的方法。 
(步骤1) 
步骤1是用于将2，4-二氯硝基苯与甲基胺在惰性溶剂中于常压下反应来制备N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-甲基胺的方法。 
对于在该方法中采用的惰性溶剂没有特别限制，只要其至少在一定程度上溶解材料2，4-二氯硝基苯、甲基胺和N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-甲基胺，并且对于该反应没有任何不利影响即可。这样的溶剂可以是 例如醚如乙醚、二异丙基醚、二丁基醚、叔丁基甲基醚、环丙基甲基醚、二甲基溶纤剂、四氢呋喃、二氧杂环己烷等；酰胺例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基咪唑烷酮或六甲基磷酰三胺；亚砜例如二甲亚砜、环丁砜等；或其混合溶剂，并且优选是醚、酰胺或亚砜，更优选是四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亚砜。 
在该方法中采用的甲基胺可以以气相或者作为溶液加入。当甲基胺作为溶液加入时，对于采用的溶剂没有特别限制，只要其能够溶解甲基胺即可。这样的溶剂可以是例如水；醇例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、甲基溶纤剂等；烃类例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、异辛烷、石油醚、环己烷、甲基环己烷、乙基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等；醚例如乙醚、二异丁基醚、二丁基醚、叔丁基甲基醚、环丙基甲基醚、二甲基溶纤剂、四氢呋喃、二氧杂环己烷等；酰胺例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基咪唑烷酮、六甲基磷酰三胺等；或亚砜例如二甲亚砜、环丁砜等，并且优选为水、醇、醚、酰胺或亚砜，更优选是水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亚砜。 
当在该方法中使用甲基胺溶液时，对于溶液的浓度没有特别限制，但是通常为1％溶液至饱和溶液，优选为10％溶液至饱和溶液，更优选为20％溶液至饱和溶液。 
对于在该方法中使用的甲基胺的量没有特别限制，只要其大于1摩尔当量即可，按所用2，4-二氯硝基苯的量为1摩尔当量计，并且优选为1-10摩尔当量，更优选为3-6摩尔当量。 
对于该方法的反应温度没有特别限制，其通常为0℃-回流温度，优选为室温-120℃，更优选为40℃-90℃。 
在该方法中的常压是指大气压，但是即使由于反应容器的结构而导致压力稍高于或低于常压，反应也不会受影响。对于该方法中的压力没有特别限制，但是压力通常为0.5-10个大气压，优选为0.9-2个大气压。 
对于该方法的反应时间没有特别限制，并且通常为15分钟-24小时，优选为15分钟-6小时，更优选为30分钟-3小时。 
该方法的反应完成后，所得反应混合物不用任何后处理而直接用于步骤2。 
(步骤2) 
在步骤1之后，不用从反应混合物中分离，使用在上述步骤1中获得的N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-甲基胺进行步骤2。 
步骤2是通过不用从反应混合物中分离而将N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-甲基胺与水、醇、羟基芳基衍生物、硫化氢、硫醇、氨、胺或酰胺在碱存在下反应来制备化合物(II)的方法。 
在该方法中，实际上采用在步骤1中采用的惰性溶剂。 
在该方法中采用的碱可以作为通过与水、醇、羟基芳基衍生物、硫化氢、硫醇、氨、胺或酰胺反应而提前制得的盐而直接用于反应。 
在该方法中采用的碱的量通常为1-2摩尔当量，按所用水、醇、羟基芳基衍生物、硫化氢、硫醇、氨、胺或酰胺的量为1摩尔当量计，并且优选为1-1.6摩尔当量，更优选为1.2摩尔当量。 
对于在该方法中使用的醇没有特别限制，只要其是可任选被取代基取代的直链或支链C1-C6烷基醇即可，并且是例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁基醇、叔丁醇、戊醇、新戊基醇、仲戊基醇、叔戊基醇、新戊基醇、己醇、烯丙醇、炔丙醇、苯甲醇、(吡啶-4-基)甲醇、2-甲氧基乙醇、2-甲硫基乙醇、2，2，2-三氟乙醇、2-氰基乙醇等，优选是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁基醇、叔丁醇、烯丙醇、炔丙醇或苯甲醇。 
对于在该方法中采用的羟基芳基衍生物没有特别限制，并且是例如苯酚、2-甲基苯酚、4-甲基苯酚、4-乙基苯酚、4-丙基苯酚、3-异丙基苯酚、4-苯基苯酚、4-羧基苯酚、4-甲酰基苯酚、4-乙酰基苯酚、4-苯甲酰基苯酚、4-甲氧基苯酚、2-乙氧基苯酚、4-丙氧基苯酚、3-异丙氧基苯酚、4-苯氧基苯酚、4-氨基苯酚、2-(N-甲基氨基)苯酚、3-(N，N-二甲基氨基)苯酚、3-(N-异丙基氨基)苯酚、4-氨基-3，5-二甲基苯酚、3-吗啉代苯酚、4-(N-苯基氨基)苯酚、4-(N，N-二甲基氨基)苯酚、4-(N-甲基氨基甲酰基)苯酚、4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯酚、4-(甲硫基)苯酚、2-(苯硫基)苯酚、3-(甲基亚磺酰基)苯酚、4-(苯基亚磺酰基)苯酚、4-(甲基磺酰基)苯酚、3-(苯基磺酰基)苯酚、3-羟基苯磺酸、2-氟苯酚、3-氟苯酚、4-氟苯酚、3，5-二氟苯酚、2-氯苯酚、4-氯苯酚、2，4-二氯苯酚、4-溴苯酚、3-硝基苯酚、3，5-二甲基-4-硝基苯酚、2-氰基苯酚、3-氰基 苯酚、4-氰基苯酚、2-羟基吡啶(2-吡啶酮的互变异构体)、3-羟基吡啶或4-羟基吡啶，并且优选是苯酚、4-甲基苯酚、3-异丙基苯酚、3，5-二甲基苯酚、4-甲氧基苯酚、3-异丙氧基苯酚、4-氨基苯酚、2-(N-甲基氨基)苯酚、3-(N，N-二甲基氨基)苯酚、3-(N-异丙基氨基)苯酚、4-氨基-3，5-二甲基苯酚、3-吗啉代苯酚、4-(甲硫基)苯酚、2-氟苯酚、3-氟苯酚、4-氟苯酚、3，5-二氟苯酚、2-氯苯酚、4-氯苯酚、2，4-二氯苯酚、4-溴苯酚、3-硝基苯酚、3，5-二甲基-4-硝基苯酚、3-氰基苯酚或4-氰基苯酚。 
对于在该方法中采用的硫醇没有特别限制，并且是例如甲基硫醇、乙基硫醇、丙基硫醇、异丙基硫醇、丁基硫醇、异丁基硫醇、仲丁基硫醇、叔丁基硫醇、戊基硫醇、新戊基硫醇、仲戊基硫醇、叔戊基硫醇、新戊基硫醇、己基硫醇、烯丙基硫醇、炔丙基硫醇、苄基硫醇、(吡啶-4-基)甲基硫醇、2-甲氧基乙基硫醇、苯基硫醇、2-甲基苯基硫醇、4-甲基苯基硫醇、4-乙基苯基硫醇、4-丙基苯基硫醇、3-异丙基苯基硫醇、4-苯基苯基硫醇、4-羧基苯基硫醇、4-乙酰基苯基硫醇、4-甲氧基苯基硫醇、2-乙氧基苯基硫醇、4-丙氧基苯基硫醇、3-异丙氧基苯基硫醇、4-苯氧基苯基硫醇、4-氨基苯基硫醇、2-(N-甲基氨基)苯基硫醇、3-(N，N-二甲基氨基)苯基硫醇、3-(N-异丙基氨基)苯基硫醇、4-氨基-3，5-二甲基苯基硫醇、3-吗啉代苯基硫醇、4-(N-苯基氨基)苯基硫醇、4-(甲硫基)苯基硫醇、2-(苯硫基)苯基硫醇、3-(甲基亚磺酰基)苯基硫醇、4-(甲基磺酰基)苯基硫醇、3-(苯基磺酰基)苯基硫醇、2-氟苯基硫醇、3-氟苯基硫醇、4-氟苯基硫醇、3，5-二氟苯基硫醇、2-氯苯基硫醇、4-氯苯基硫醇、2，4-二氯苯基硫醇、3-硝基苯基硫醇、3，5-二甲基-4-硝基苯基硫醇、2-氰基苯基硫醇、3-氰基苯基硫醇、4-氰基苯基硫醇、2-吡啶基硫醇(2-硫代吡啶酮的互变异构体)、3-吡啶基硫醇或4-吡啶基硫醇，优选是甲基硫醇、乙基硫醇、丙基硫醇、异丙基硫醇、丁基硫醇、异丁基硫醇、叔丁基硫醇、新戊基硫醇、烯丙基硫醇、苄基硫醇、(吡啶-4-基)甲基硫醇、苯基硫醇、4-甲基苯基硫醇、4-乙基苯基硫醇、4-丙基苯基硫醇、3-异丙基苯基硫醇、4-苯基硫醇、4-羧基苯基硫醇、4-甲氧基苯基硫醇、3-异丙氧基苯基硫醇、4-苯氧基苯基硫醇、4-氨基苯基硫醇、2-(N-甲基氨基)苯基硫醇、3-(N，N-二甲基氨基)苯基硫醇、3-(N-异丙基氨基)苯基硫醇、4-氨基-3，5-二甲基苯基硫醇、3-吗啉代苯基硫醇、4-(N-苯基氨基)苯基硫醇、4-(甲硫基)苯基硫醇、2-(苯硫基)苯基硫醇、3-(甲 基亚磺酰基)苯基硫醇、4-(甲基磺酰基)苯基硫醇、3-(苯基磺酰基)苯基硫醇、2-氟苯基硫醇、3-氟苯基硫醇、4-氟苯基硫醇、3，5-二氟苯基硫醇、2-氯苯基硫醇、4-氯苯基硫醇、2，4-二氯苯基硫醇、3-硝基苯基硫醇、3，5-二甲基-4-硝基苯基硫醇、2-氰基苯基硫醇、3-氰基苯基硫醇、4-氰基苯基硫醇、2-吡啶基硫醇(2-硫代吡啶酮的互变异构体)、3-吡啶基硫醇或4-吡啶基硫醇。 
对于在该方法中使用的胺没有特别限制，并且是例如甲基胺、乙基胺、丙基胺、异丙基胺、丁基胺、异丁基胺、仲丁基胺、叔丁基胺、戊基胺、新戊基胺、仲戊基胺、叔戊基胺、新戊基胺、己基胺、烯丙基胺、炔丙基胺、苄基胺、吡啶-4-基-甲基胺、2-甲氧基乙基胺、苯基胺、2-甲基苯基胺、4-甲基苯基胺、4-乙基苯基胺、4-丙基苯基胺、3-异丙基苯基胺、4-苯基胺、4-羧基苯基胺、4-甲氧基苯基胺、2-乙氧基苯基胺、4-丙氧基苯基胺、3-异丙氧基苯基胺、4-苯氧基苯胺、2-(N-甲基氨基)苯基胺、3-(N，N-二甲基氨基)苯基胺、3-(N-异丙基氨基)苯基胺、4-氨基-3，5-二甲基苯基胺、3-吗啉代苯基胺、4-(N-苯基氨基)苯基胺、4-(甲硫基)苯基胺、2-(苯硫基)苯基胺、3-(甲基亚磺酰基)苯基胺、4-(甲基磺酰基)苯基胺、3-(苯基磺酰基)苯基胺、2-氟苯基胺、3-氟苯基胺、4-氟苯基胺、3，5-二氟苯基胺、2-氯苯基胺、4-氯苯基胺、2，4-二氯苯基胺、3-硝基苯基胺、3，5-二甲基-4-硝基苯基胺、2-氰基苯基胺、3-氰基苯基胺、4-氰基苯基胺、2-吡啶基胺、3-吡啶基胺、4-吡啶基胺、N，N-二甲基胺、N，N-二异丙基胺、吡咯烷、吗啉或N-甲基-N-苯基胺，并且优选为甲基胺、乙基胺、丙基胺、异丙基胺、丁基胺、异丁基胺、叔丁基胺、新戊基胺、己基胺、烯丙基胺、苄基胺、(吡啶-4-基)甲基胺、苯基胺、2-甲基苯基胺、4-甲基苯基胺、4-乙基苯基胺、3-异丙基苯基胺、4-苯基胺、4-甲氧基苯基胺、2-乙氧基苯基胺、3-异丙氧基苯基胺、4-苯氧基苯基胺、2-(N-甲基氨基)苯基胺、3-(N，N-二甲基氨基)苯基胺、3-(N-异丙基氨基)苯基胺、4-氨基-3，5-二甲基苯基胺、3-吗啉代苯基胺、4-(N-苯基氨基)苯基胺、4-(甲硫基)苯基胺、2-(苯硫基)苯基胺、3-(甲基亚磺酰基)苯基胺、4-(甲基磺酰基)苯基胺、2-氟苯基胺、3-氟苯基胺、4-氟苯基胺、3，5-二氟苯基胺、2-氯苯基胺、4-氯苯基胺、2，4-二氯苯基胺、3-硝基苯基胺、3，5-二甲基-4-硝基苯基胺、2-氰基苯基胺、3-氰基苯基胺、4-氰基苯基胺、3-吡啶基胺、4-吡啶基胺、N，N-二甲基胺、N，N- 二异丙基胺、吡咯烷、吗啉或N-甲基-N-苯基胺。 
对于在该方法中使用的酰胺没有特别限制，并且是例如乙酰胺、苯甲酰胺、甲磺酰胺、苯磺酰胺、N-甲基乙酰胺、N-异丙基乙酰胺、N-苯基乙酰胺、N-甲基苯甲酰胺、N-甲基-甲磺酰胺、N-丁基-甲磺酰胺或N-甲基苯磺酰胺，并且优选是乙酰胺、苯甲酰胺、甲磺酰胺、N-甲基乙酰胺、N-异丙基乙酰胺或N-甲基-甲磺酰胺。 
对于该方法的反应温度没有特别限制，并且通常为0℃-回流温度，优选为室温-180℃，更优选为40℃-150℃。 
对于该方法的反应时间没有特别限制，并且通常为15分钟-24小时，优选为15分钟-6小时，更优选为30分钟-3小时。 
该方法的反应完全后或者将反应混合物后处理后，通过常规方法例如萃取、过滤收集等将产物化合物(II)从反应混合物中分离出来，反应混合物被酸化、中和或碱化，这取决于产物的物化性质。分离出的产物可以不用任何进一步处理而使用，或者如果需要的话，在使用之前通过常规纯化方法例如蒸馏、重结晶、升华、分配或色谱法将分离的产物进一步纯化。 
尤其是，在步骤2中，所需化合物(II)的产率和纯度可能由于作为副产物形成的可氧化杂质而降低。在这样的情况下，可以通过将所用惰性溶剂脱气或加入抗氧化剂或者将惰性溶剂脱气并且加入抗氧化剂来抑制这些杂质的生成，随后通过简单方法可以以高产率和高纯度获得所需化合物(II)。对于这样的抗氧化剂没有特别限制，只要证实了其抗氧化作用即可，并且优选为2，4-二-叔丁基-4-甲基苯酚。 
(步骤2a) 
步骤2a是制备化合物(IIa)的方法，化合物(IIa)是本发明的新中间体。具体来说，该步骤是通过从步骤1所得反应混合物中分离或不分离而将N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-甲基胺与化合物(V)、一种羟基芳基衍生物在碱存在下反应来制备化合物(IIa)的方法，并且作为步骤2a进行了具体描述。该步骤可以按照类似于步骤2中描述的方式来进行。 
Figure BSA00000591810100311
(其中R1具有与上述相同的含义) 
在该方法中使用的碱可以作为通过与化合物(V)反应而提前制得的盐来直接用于该反应。如关于步骤2中所述，在该方法中使用的碱的量一般为1-2摩尔当量，按所用化合物(V)的量为1摩尔当量计，优选为1-1.6摩尔当量，更优选为1.2摩尔当量。 
对于该方法的反应温度没有特别限制，并且通常为0℃-回流温度，优选为室温-180℃，更优选为40℃-150℃。 
对于该方法的反应时间没有特别限制，并且通常为15分钟-24小时，优选为15分钟-6小时，更优选为30分钟-3小时。 
该方法的反应完全后或者将反应混合物后处理后，通过常规方法例如萃取、过滤收集等将产物化合物(IIa)从反应混合物中分离出来，反应混合物被酸化、中和或碱化，这取决于产物的物化性质。分离出的产物可以不用任何进一步处理而使用，或者如果需要的话，在使用之前通过常规纯化方法例如蒸馏、重结晶、升华、分配或色谱法将分离的产物进一步纯化。 
如关于步骤2所述，在步骤2a中，所需化合物(IIa)的产率和纯度可能由于作为副产物形成的可氧化杂质而降低。在这样的情况下，可以通过将所用惰性溶剂脱气、加入抗氧化剂或者将惰性溶剂脱气并且加入抗氧化剂来抑制这些杂质的形成，随后通过简单方法可以以高产率和高纯度获得所需化合物(IIa)。对于这样的抗氧化剂没有特别限制，只要证实了其抗氧化作用即可，并且优选为2，4-二-叔丁基-4-甲基苯酚。 
下面详细描述本发明制备化合物(I)及其中间体化合物(III)的方法。 
Figure BSA00000591810100321
在上述反应方案以及随后的描述中，R2和X具有与上面所述相同的含义。 
(步骤3) 
步骤3是通过将化合物(II)与4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酸缩合来制备本发明化合物(III)的方法。 
该方法通过酰卤方法、活化酯方法或混合酸酐方法来进行，下面详细描述每一方法。 
(酰卤方法) 
酰卤方法是这样进行的：通过将4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酸与卤化剂例如亚硫酰氯、草酰氯等在惰性溶剂中反应来制备4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酰卤，然后在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，用化合物(II)或其盐酰胺化。 
对于用于卤化反应的卤化剂没有特别限制，只要其能够将羧酸转化成相应的酰卤即可。这样的卤化剂可以是例如亚硫酰氯、亚硫酰溴、草酰氯、三氯氧化磷、三氯化磷、五氯化磷等，并且优选为亚硫酰氯、草酰氯或五氯化磷，特别优选是亚硫酰氯。 
对于用于卤化反应的卤化剂的量没有特别限制，只要其大于1摩尔当量即可，按所用4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酸的量为1摩尔当量计，并且优选为1-2摩尔当量，更优选为1-1.2摩尔当量。 
对于所用的惰性溶剂没有特别限制，条件是对于该反应没有不利影响。这样的惰性溶剂是例如脂族烃例如己烷、庚烷、轻石油或石油醚；芳烃例如苯、甲苯或二甲苯；腈例如乙腈、丙腈或苄腈；卤代烃例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或四氯化碳；醚例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚；酰胺例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；亚砜例如二甲亚砜；环丁砜；或其混合物，优选是卤代脂族烃、腈、醚或酰胺或其混合物，更优选是乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或其混合物，特别优选是二氯甲烷或乙腈。 
在某些情况下，卤代反应可以通过加入催化剂来快速进行。 
在上述反应中使用的催化剂一般是胺、胺衍生物或具有氮原子的杂环化合物。 
当使用胺时，通常可使用叔胺，并且这样的胺是例如三烷基胺如三甲基胺、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁基胺等；二烷基芳基胺例如N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺等；或二芳基烷基胺例如二苯基甲基胺等。 
在上述反应中采用的胺衍生物是N，N-二烷基酰胺例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等。 
具有氮原子的杂环化合物是吡啶、N，N-二甲基-4-氨基吡啶、咪唑，三唑等。 
胺优选是三甲基胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁基胺、N，N-二甲基苯胺、二甲基甲酰胺、二乙基乙酰胺、吡啶或N，N-二甲基-4-氨基吡啶，胺更优选是三乙胺、二甲基甲酰胺、吡啶或N，N-二甲基-4-氨基吡啶，胺特别优选是二甲基甲酰胺。 
对于所用催化剂的量没有特别限制，并且一般为0.01-20摩尔当量，按所用卤化剂的量为1摩尔当量计，优选为0.1-10摩尔当量，更优选为0.3-5摩尔当量。 
该方法的反应温度根据材料、所用试剂等而改变，并且一般为-20℃-150℃，优选为-10℃-100℃，更优选为-10℃-40℃。 
对于该卤化反应，反应时间根据材料、所用试剂、反应温度等而改变，但是一般为30分钟-80小时，优选为30分钟-48小时，并且更优选为1-6小时。 
卤化反应完成之后，4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酰卤或其盐可在从反应混合物中分离或不分离的情况下用于酰胺化反应，并且优选地，在不用分离的情况下将所述化合物用于酰胺化反应。 
酰胺化反应是用于制备化合物(III)的方法，并且是通过将4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酰卤与化合物(II)在惰性溶剂中反应来完成的。 
在该方法中，在某些情况下，反应可以通过加入碱来快速地进行。当碱用于该方法中时，采用的碱可以是例如碱金属碳酸盐例如碳酸锂、碳酸钠或碳酸钾；碱金属碳酸氢盐例如碳酸氢锂、碳酸氢钠或碳酸氢钾；碱金属氢化物例如氢化锂、氢化钠或氢化钾；碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属醇化物例如甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾；和有机胺例如三乙胺、三丁基胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，并且优选是有机胺，更优选是三乙胺、三丁基胺或吡啶，并且特别优选是三乙胺。 
酰胺化反应通常在惰性溶剂中进行。对于所用惰性溶剂没有特别限制，只要其对于反应没有任何不利影响即可。这样的惰性溶剂可以是例如脂族溶剂例如己烷、庚烷、轻石油或石油醚；芳烃例如苯、甲苯或二甲苯；腈例如乙腈、丙腈或苄腈；卤代烃例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或四氯化碳；醚例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚；酰胺例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；亚砜例如二甲亚砜；砜例如环丁砜；或其混合物，并且优选是卤代烃、腈、醚或酰胺或其混合物，更优选是乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或其混合物，并且特别优选是二氯甲烷或乙腈。 
对于酰胺化反应，反应温度根据材料、所用试剂等而改变，但是通常为-20℃-150℃，并且优选为-20℃-100℃。 
对于酰胺化反应，反应时间根据材料、所用试剂、反应温度等而改变，并且通常为30分钟-80小时，优选为1小时-48小时。 
(活化酯方法) 
活化酯方法是这样进行的：通过将4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酸与活化酯化剂反应来制备活化酯，然后通过将所得活化酯与化合物(II)在或不在碱存在下，在惰性溶剂中反应来制备化合物(III)。 
在活化酯方法中使用的活化酯化剂可以是例如N-羟基化合物例如N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑或N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二碳二亚胺；二硫化物，例如二吡啶基二硫化物；碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺；或缩合试剂例如羰基二咪唑或三苯基膦。 
在活化酯方法中，对于所用惰性溶剂没有特别限制，只要其对于反应没有任何不利影响即可。这样的惰性溶剂可以是例如惰性溶剂，例如脂族烃例如己烷、庚烷、轻石油或石油醚；芳烃例如苯、甲苯或二甲苯；腈例如乙腈、丙腈或苄腈；卤代烃例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或四氯化碳；醚例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚；酰胺例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；亚砜例如二甲亚砜；环丁砜；或其混合物，并且优选是卤代烃、腈、醚或酰胺及其混合物，更优选是乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺或其混合物，并且特别优选是四氢呋喃、二氧杂环己烷或乙腈。 
当在活化酯方法中使用碱时，可以使用与在酰卤方法中所述相同的碱。 
对于活化酯方法，反应温度根据材料、所用试剂等而改变，但是通常为-70℃-150℃，优选-20℃-100℃。 
对于活化酯方法，反应时间根据材料、所用试剂、反应温度等而改变，并且通常为10分钟-80小时，优选为30分钟-12小时。 
(混合酸酐方法) 
混合酸酐方法是这样进行的：通过将4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酸与用于形成混合酸酐的试剂反应来制备混合酸酐，然后通过将所得混合酸酐与化合物(II)在或不在碱存在下，在惰性溶剂中反应来制备化合物(III)。 
在混合酸酐方法中使用的用于形成混合酸酐的试剂可以是例如乙酰氯或新戊酰氯；氯碳酸酯例如氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯或氯碳酸苯 酯；或氰基膦酸酯例如氰基膦酸二乙酯或氰基膦酸二苯酯。 
在混合酸酐方法中，对于所用惰性溶剂没有特别限制，只要其对于反应没有任何不利影响即可。这样的惰性溶剂可以是例如惰性溶剂，例如脂族烃例如己烷、庚烷、轻石油或石油醚；芳烃例如苯、甲苯或二甲苯；腈例如乙腈、丙腈或苄腈；卤代烃例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或四氯化碳；醚例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚；酰胺例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；亚砜例如二甲亚砜；环丁砜；或其混合物，并且优选是卤代烃、腈、醚或酰胺或其混合物，更优选是乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺或其混合物，并且特别优选是四氢呋喃、二氧杂环己烷或乙腈。 
当在混合酸酐方法中使用碱时，可以使用与在酰卤方法中所述相同的碱。 
对于混合酸酐方法，反应温度根据材料、所用试剂等而改变，但是通常为-70℃-150℃，优选为20℃-100℃。 
对于混合酸酐方法，反应时间根据材料、所用试剂、反应温度等而改变，并且通常为10分钟-80小时，并且优选为30分钟-12小时。 
在酰卤方法、活化酯方法和混合酸酐方法的反应完成之后，如果需要的话，可以在常规后处理或中和之后，通过萃取或自发结晶将化合物(III)从反应混合物中分离出来。由此获得的化合物(III)可以在不用进行任何进一步处理的情况下用于随后的反应，或者，如果需要的话，在使用之前，通过常规纯化方法例如重结晶、再沉淀或色谱法来纯化分离出来的产物。 
(步骤4) 
步骤4是用于制备化合物(I)或其可药用盐的方法，所述方法是将化合物(III)的硝基还原，然后进行分子内脱水缩合，并且经由作为中间体的化合物(IV)。 
在该方法中，硝基的还原可以通过已知常用于还原硝基的方法来进行，但是一般通过催化氢化来进行。 
对于在该方法中采用的催化剂没有特别限制，只要其常用于催化氢化即可。这样的催化剂可以是例如钯-碳、铂-碳、阮内镍、Wilkinson’s 络合物等，并且优选为钯-碳或铂-碳。 
在该方法中，对于氢气的压力没有特别限制，只要其高于一个大气压即可。其通常为1-20个大气压，优选为1-10个大气压。 
对于在该方法中采用的溶剂没有特别限制，只要其溶解化合物(III)至至少一定程度，并且对于反应没有任何不利影响即可。这样的溶剂可以是例如脂族烃例如己烷、庚烷、轻石油、石油醚、环己烷或甲基环己烷；芳烃例如苯、甲苯或二甲苯；羧酸例如乙酸；羧酸酯例如乙酸乙酯或乙酸丁酯；腈例如乙腈、丙腈或苄腈；醚例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚；酰胺例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；或其混合物，并且优选是醇、羧酸、羧酸酯、腈、醚或酰胺或其混合物，更优选是甲醇、羧酸酯、乙腈、四氢呋喃、二甲基乙酰胺或其混合物，并且特别优选是甲醇，或甲醇与二甲基乙酰胺的混合溶剂。 
在该方法中，反应可以通过加入酸来迅速进行。此外，在某些情况下，加入合适的酸来直接制备化合物(I)的可药用盐。 
对于在该方法中采用的酸没有特别限制，并且可以是例如有机酸例如羟基乙酸、草酸或柠檬酸；或氢卤酸例如盐酸或溴酸，并且优选是盐酸。 
当在该方法中加入酸时，对于加入的酸的量没有特别限制，并且通常为1-100摩尔当量，按所用化合物(IV)的量为1摩尔当量计，并且优选为1-10摩尔当量。 
对于该方法的反应温度没有特别限制，并且通常为0℃-150℃，优选为室温-100℃。 
该方法的反应完全后，将反应混合物酸化、中和或碱化，这取决于常规后处理后产物的物化性质，并且将产物分离。分离的产物可以作为纯化合物获得，并且如果需要的话，通过常规纯化方法例如重结晶或色谱法进一步纯化分离的产物。 
[实施例] 
下文中通过实施例来更详细地描述本发明，但是本发明的范围不限于这些实施例。 
(实施例1) 
N-[5-(4-氨基-3，5-二甲基苯氧基)-2-硝基苯基]-N-甲基胺(步骤2a) 
在冰冷却下，于搅拌下，向N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-甲基胺(4.0g)在N，N-二甲基乙酰胺(56ml)内的溶液中加入4-氨基-3，5-二甲基苯酚(2.9g)和叔丁醇钾(2.9g)，并且把所得混合物在75-80℃搅拌1小时。搅拌后，将水(74ml)加到反应混合物中，并且将所得混合物逐渐冷却至室温。通过过滤收集沉淀出的晶体，并且真空干燥，获得了本标题化合物(4.9g，产率：80％)，为黄色固体结晶。 
NMR(400MHz，CDCl3)δppm：2.20(s，6H)，2.90(d，J＝4.9Hz，3H)，3.57(s，2H)，6.16-6.21(m，2H)，6.71(s，2H)，8.11(d，J＝9.3Hz，1H)，8.20(brs，1H)。 
(实施例2) 
N-[5-(4-氨基-3，5-二甲基苯氧基)-2-硝基苯基]-N-甲基胺(步骤2a) 
向N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-甲基胺(8.00g)在N，N-二甲基乙酰胺(112ml)内的溶液中加入2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(0.24g)。此外，在搅拌下向所得混合物中加入4-氨基-3，5-二甲基苯酚(6.47g)和叔丁醇钾(5.29g)，并且将所得混合物在60℃搅拌30分钟。搅拌后，将水(4ml)加到该反应混合物中，用2小时间隔滴加另外的水(120ml)，然后让所得混合物逐渐冷却至室温。通过过滤收集固体结晶，用水(80ml)洗涤，并且真空干燥，获得了本标题化合物(11.45g，产率：93％)，为黄色固体结晶。 
由此获得的本标题化合物表现出与在实施例1中获得的产物相同的核磁共振光谱。 
(实施例3) 
N-[5-(3，5-二甲基-4-硝基苯氧基)-2-硝基苯基]-N-甲基胺(步骤2a) 
在室温向N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-甲基胺(0.86g)和3，5-二甲基-4-硝基苯酚(0.76g)在N，N-二甲基乙酰胺(12ml)内的溶液中加入叔丁醇钾(0.554g)，并且将所得混合物依次在相同温度下搅拌20分钟，在100℃搅拌10分钟，在25℃搅拌45分钟，以及在140℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却至0℃以后，用3N盐酸把该反应混合物调节至pH 为约3。通过过滤收集固体结晶，依次用3N盐酸和水洗涤，并且风干3天，获得了本标题化合物(1.16g，产率：80％)。 
NMR(400MHz，CDCl3)δppm：2.32(s，6H)，2.97(d，J＝5.1Hz，3H)，6.23(dd，J＝9.5Hz，J＝2.4Hz，1H)，6.36(d，J＝2.4Hz，1H)，6.82(s，2H)，8.20(d，J＝9.5Hz，1H)。 
(实施例4) 
N-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-N-甲基胺(步骤1和步骤2) 
在室温向2，4-二氯硝基苯(3.0g)在N，N-二甲基乙酰胺(30ml)内的溶液中加入40％甲基胺水溶液(4.9g)，并且将所得混合物在75-80℃搅拌2小时。然后，向该反应混合物中加入28％甲醇钠的甲醇溶液(7.6g)，并且将所得混合物在相同温度下搅拌1.5小时。此外，向该反应混合物中加入28％甲醇钠的甲醇溶液(1.6g)，并且将所得混合物在相同温度下搅拌1小时。搅拌后，将水(60ml)加到该反应混合物中，并且把所得混合物逐渐冷却至室温。通过过滤收集固体结晶，并真空干燥，获得了本标题化合物(2，2g，产率：77％)，为黄色固体结晶。 
NMR(400MHz，CDCl3)δppm：3.01(d，J＝4.9Hz，3H)，3.89(s，3H)，6.13(d，J＝2.4Hz，1H)，6.25(dd，J＝9.5Hz，J＝2.7Hz，1H)，8.16(d，J＝9.5Hz，1H)，8.29(brs，1H)。 
(实施例5) 
N-[5-(4-氨基-3，5-二甲基苯氧基)-2-硝基苯基]-N-甲基胺(步骤1和步骤2) 
在室温向2，4-二氯硝基苯(3.0g)在N，N-二甲基乙酰胺(30ml)内的容易中加入40％甲基胺水溶液(4.9g)，并且将所得混合物在75-80℃搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入4-氨基-3，5-二甲基苯酚(2.2g)、叔丁醇钾(3.5g)和N，N-二甲基乙酰胺(15ml)，并且将所得混合物在相同温度下搅拌3小时。搅拌后，将水(60ml)加到该反应混合物中，并且把所得混合物逐渐冷却至室温。通过过滤收集固体结晶，并且真空干燥，获得了本标题化合物(3.0g，产率：67％)，为黄色固体结晶。 
由此获得的本标题化合物的核磁共振光谱与在实施例1中获得的产物一致。 
(实施例6) 
N-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-3，5-二甲基苯氧基)-2-硝基苯基]-N-甲基胺 
在室温向在实施例5中获得的N-[5-(4-氨基-3，5-二甲基苯氧基)-2-硝基苯基]-N-甲基胺(40.00g)在甲苯(400ml)内的溶液中加入三乙胺(21.13g)和二碳酸二叔丁酯(33.42g)，并且将所得混合物回流3小时。此外，向该反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(12.15g)和三乙胺(7.04g)，并且将所得混合物再回流2小时。冷却至室温后，将该反应混合物依次用10％盐酸洗涤3次(每次100ml)，用20％盐酸洗涤2次(每次60ml)，用5％碳酸氢钠水溶液洗涤2次(每次100ml)，以及用水(100ml)洗涤。将分离的有机层在冰箱中保持过夜，向反应混合物中加入乙基环己烷(120ml)，将所得混合物在0℃搅拌1小时。通过过滤收集固体结晶，用预先冷却至0℃的甲苯和乙基环己烷的混合溶剂(1∶4，100ml)洗涤，并且在40℃真空干燥，获得了本标题化合物(48.79g，产率：91％)。 
NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.53(brs，9H)，2.27(s，6H)，2.93(d，J＝4.9Hz，3H)，5.84(brs，1H)，6.20(dd，J＝2.4Hz，J＝9.5Hz，1H)，6.31(brs，1H)，6.80(s，2H)，8.14(d，J＝9.5Hz，1H)，8.19(brd，1H)。 
(实施例7) 
N-[5-(3，5-二甲基-4-硝基苯氧基)-2-硝基苯基]-2-{4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基}-N-甲基乙酰胺(步骤3)(实施例化合物序号：211) 
在0℃，向4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酸(1.07g)在乙腈(10ml)内的悬浮溶液中加入亚硫酰氯(0.46g)和二甲基甲酰胺(0.2ml)，并且将所得混合物依次在相同温度下搅拌20分钟，在10℃搅拌20分钟，在30℃搅拌20分钟，以及在40℃搅拌30分钟。然后，向该反应混合物中加入N-[5-(3，5-二甲基-4-硝基苯氧基)-2-硝基苯基]-N-甲基胺(1.01g)和N，N-二甲基氨基吡啶(0.04g)，并且将所得混合物在53℃搅拌2小时。将该反应混合物冷却至0℃以后，把3N盐酸(30ml)加到该反应混合物中，并且将所得混合物用乙酸乙酯(80ml)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(16ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且蒸发至干，获得了本标题化合物(2.09g，产率：99％)，为橙色无定形固 体。 
核磁共振光谱(因为所获得的本标题化合物是两种旋转对映异构体的混合物，所以只给出可以在光谱上区别开的特征和可分配的峰)(400MHz，CDCl3)δppm：2.33(s，6H，Ar-CH3)，3.26和3.27(s，3H，NCH3)，8.09(brm，1H，CONHCO)。 
(实施例8) 
2-{4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基}-N-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-N-甲基乙酰胺(步骤3)(实施例化合物序号：1) 
在室温，向4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酸(8.00g)在乙腈(64ml)内的溶液中加入亚硫酰氯(3.38g)和二甲基甲酰胺(3.2ml)，把所得混合物依次在25℃搅拌30分钟，以及在40℃搅拌30分钟。然后向该反应混合物中依次加入N-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-N-甲基胺(3.84g)、N，N-二甲基氨基吡啶(0.32g)和乙腈(16ml)，并且将所得混合物在相同温度下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至0℃以后，把水(32ml)加到该反应混合物中，并且将所得混合物用乙酸乙酯(80ml)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次(每次16ml)，并且蒸发至干，获得了本标题化合物(9.67g，产率：100％)，为橙色无定形固体。 
核磁共振光谱(因为所获得的本标题化合物是两种旋转对映异构体的混合物，所以只给出具有高含量比例的异构体的可分配的峰)(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.9-3.1(m，2H)，3.2(s，3H)，3.91(s，3H)，4.36(d，J＝14.9Hz，1H)，4.54(d，J＝14.9Hz，1H)，4.6-4.9(m，1H)，4.99(brs，1H)，6.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.0-7.2(m，4H)，7.35(d，J＝2.4Hz，1H)，8.21(d，J＝9.3Hz，1H)。 
(实施例9) 
4-{3-[({4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基}乙酰基)(甲基)氨基]-4-硝基苯氧基}-2，6-二甲基苯基氨基甲酸叔丁酯(步骤3)(实施例化合物序号：210) 
在室温，向4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酸(15.00g)在乙腈(150ml)内的悬浮液中加入亚硫酰氯(6.92g)和二甲基甲酰胺(12.0ml)，把所得混合物在室温搅拌1.5小时。然后在搅拌下向该反应 混合物中依次加入N-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-3，5-二甲基苯氧基)-2-硝基苯基]-N-甲基胺(20.00g)在二甲基甲酰胺(60ml)与乙腈(75ml)的混合溶剂中的溶液，和乙腈(35ml)。此外，向所得混合物中加入N，N-二甲基氨基吡啶(2.61g)，并且把所得混合物搅拌5小时。搅拌后，把乙酸乙酯(300ml)加到该反应混合物中，将有机层依次用20％氯化钠水溶液(100ml)、5％碳酸氢钠水溶液(100ml)和水(100ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且蒸发。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯与己烷的混合溶剂(1∶10-2∶1)作为洗脱剂，获得了本标题化合物(24.44g，产率：70％)，为黄色固体结晶。 
核磁共振光谱(因为所获得的本标题化合物是两种旋转对映异构体的混合物，所以只给出可以在光谱上区别开的特征和可分配的峰)(400MHz，CDCl3)δppm：1.52(brs，9H，C(CH3)3)，2.271 and 2.275(s，6H，Ar-CH3)，3.25(s，3H，NCH3)，5.97(brm，1H，CONH-Ar)，9.00(brm，1H，CONHCO)。 
(实施例10) 
5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐(步骤4) 
向2-{4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基}-N-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-N-甲基乙酰胺(444.7mg)在甲醇(20ml)与二甲基乙酰胺(5ml)的混合溶剂内的溶液中依次加入浓盐酸(0.344ml)和10％湿的钯-碳催化剂(244mg)。将反应烧瓶的气氛用氢气(5kg/cm2)替换，并且将所得混合物在50℃摇动3.5小时。摇动后，将该反应混合物冷却至室温，并且过滤，获得浅黄色滤液。把所得滤液浓缩至约5g，产物从溶液中结晶出来。通过过滤来收集沉淀出的晶体，并且用甲醇洗涤，获得了本标题化合物(210mg，产率：48％)，为白色固体结晶。 
NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：3.11(dd，J＝8.9Hz，J＝14.2Hz，1H)，3.34(dd，J＝4.5Hz，J＝14.2Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.96(s，3H)，4.90(dd，J＝4.5Hz，J＝8.9Hz，1H)，5.60(s，2H)，7.12(brm，J＝8.7Hz，1H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，7.25(d，J＝8.7Hz，2H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.7Hz，1H)，12.03(s，1H)。 
(实施例11) 
5-(4-{[6-(4-氨基-3，5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐(步骤4) 
向4-{3-[({4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲氧基]苯氧基}乙酰基)(甲基)氨基]-4-硝基苯氧基}-2，6-二甲基苯基氨基甲酸叔丁酯(1.00g)在甲醇(10ml)内的溶液中依次加入7.5％钯-碳(100mg)和38％盐酸(0.74g)，将反应烧瓶的气氛用氮气替换后，把氮气用氢气(4kg/cm2)替换，将所得混合物在52℃摇动5小时。将该反应混合物冷却至室温后，过滤出不溶性物质以获得滤液。将分离出的不溶物用甲醇(30ml)洗涤，把洗涤液和所得滤液合并，蒸发至干。把所得残余物溶解在甲醇(18ml)中，向该溶液中依次加入38％盐酸(0.62g)和甲醇(2ml)，并且将所得混合物回流4小时。将该反应混合物冷却至室温后，通过过滤收集沉淀出的晶体，用甲醇(5ml)洗涤，获得了本标题化合物(230mg，产率：26％)，为浅黄色固体结晶。 
NMR(400MHz，CD3OD)δppm：2.40(s，6H)，3.19(dd，J＝8.5Hz，J＝13.9Hz，1H)，3.39(dd，J＝3.9Hz，J＝13.9Hz，1H)，4.03(s，3H)，4.74(dd，J＝3.9Hz，J＝8.5Hz，1H)，5.71(s，2H)，6.91(s，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30(dd，J＝8.8Hz，2H)，7.34(dd，J＝2.2Hz，1H)，7.61(d，J＝2.2Hz，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H)。 

Claims (8)

1.具有下面所示通式(III)的化合物，
Figure FSA00000591790000011
[其中
R2代表氢原子，
C1-C6烷基，所述烷基可任选被1-5个选自取代基α的取代基取代，
C3-C6环烷基，所述环烷基可任选被1-5个选自取代基α、C1-C6烷基和卤代甲基的取代基取代，
苯基，所述苯基可任选被1-5个选自取代基α、C1-C6烷基和卤代甲基的取代基取代，或者
5-或6-元杂环基，所述杂环基可任选被1-5个选自取代基α、C1-C6烷基和卤代甲基的取代基取代(所述杂环基含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)，且
X代表氧原子、硫原子或氮原子(所述氮原子可任选被选自下列的取代基取代：氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C1-C6烷基磺酰基和C6-C10芳基磺酰基)；
取代基α代表C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、羧基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C6-C10芳氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-C6烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-C6烷基)氨基甲酰基、羟基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷基羰基氧基、C6-C10芳基羰基氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10芳基)氨基、巯基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C6-C10芳基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基磺酰基、磺酸基、卤素原子、硝基和氰基]。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2代表C1-C6烷基或苯基，所述苯基可任选被1-3个选自取代基α、C1-C6烷基和卤代甲基的取代基取代(所述取代基α代表氨基、C1-C6烷基氨基或卤素原子)，且X代 表氧原子。
3.用于制备具有以下通式(I)的化合物或其可药用盐的方法，其特征在于将具有以下通式(III)的化合物的硝基还原，然后进行分子内脱水缩合，
Figure FSA00000591790000021
[其中
R2代表氢原子，
C1-C6烷基，所述烷基可任选被1-5个选自取代基α的取代基取代，
C3-C6环烷基，所述环烷基可任选被1-5个选自取代基α、C1-C6烷基和卤代甲基的取代基取代，
苯基，所述苯基可任选被1-5个选自取代基α、C1-C6烷基和卤代甲基的取代基取代，或者
5-或6-元杂环基，所述杂环基可任选被1-5个选自取代基α、C1-C6烷基和卤代甲基的取代基取代(所述杂环基含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)，且
X代表氧原子、硫原子或氮原子(所述氮原子可任选被选自下列的取代基取代：氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C1-C6烷基磺酰基和C6-C10芳基磺酰基)；
取代基α代表C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、羧基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C6-C10芳氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-C6烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-C6烷基)氨基甲酰基、羟基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷基羰基氧基、C6-C10芳基羰基氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10芳基)氨基、巯基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C6-C10芳基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基磺酰基、磺酸基、卤素原子、硝基和氰基]， 
Figure FSA00000591790000031
(其中R2和X具有与上面所述相同的含义)。
4.根据权利要求3的制备化合物的方法，其中R2代表C1-C6烷基或苯基，所述苯基可任选被1-3个选自取代基α、C1-C6烷基和卤代甲基的取代基取代(所述取代基α代表氨基、C1-C6烷基氨基或卤素原子)，且X代表氧原子。
5.用于制备具有下列通式(III)的化合物的方法，其特征在于，将具有以下通式(II)的化合物与4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酸缩合
[其中
R2代表氢原子，
C1-C6烷基，所述烷基可任选被1-5个选自取代基α的取代基取代，
C3-C6环烷基，所述环烷基可任选被1-5个选自取代基α、C1-C6烷基和卤代甲基的取代基取代，
苯基，所述苯基可任选被1-5个选自取代基α、C1-C6烷基和卤代甲基的取代基取代，或者
5-或6-元杂环基，所述杂环基可任选被1-5个选自取代基α、C1-C6烷基和卤代甲基的取代基取代(所述杂环基含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)，且
X代表氧原子、硫原子或氮原子(所述氮原子可任选被选自下列的取代基取代：氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C1-C6烷基磺酰基和C6-C10芳基磺酰基)； 
取代基α代表C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、羧基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C6-C10芳氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-C6烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-C6烷基)氨基甲酰基、羟基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷基羰基氧基、C6-C10芳基羰基氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10芳基)氨基、巯基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C6-C10芳基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基磺酰基、磺酸基、卤素原子、硝基和氰基]，
Figure FSA00000591790000041
(其中R2和X具有与上面所述相同的含义)。
6.根据权利要求5的制备化合物的方法，其中R2代表C1-C6烷基或苯基，所述苯基可任选被1-3个选自取代基α、C1-C6烷基和卤代甲基的取代基取代(所述取代基α代表氨基、C1-C6烷基氨基或卤素原子)，且X代表氧原子。
7.N-[5-(3，5-二甲基-4-硝基苯氧基)-2-硝基苯基]-2-{4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基}-N-甲基乙酰胺。
8.4-{3-[({4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基}乙酰基)(甲基)氨基]-4-硝基苯氧基}-2，6-二甲基苯基氨基甲酸叔丁酯。 
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090239233A1 (en) * 2002-01-25 2009-09-24 Applera Corporation Single-tube, ready-to-use assay kits, and methods using same
TW200637856A (en) * 2005-01-24 2006-11-01 Sankyo Co Process for producing thiazolidinedion compound and intermediate thereof
US20090299063A1 (en) * 2005-03-29 2009-12-03 Paul Shapiro Inhibitors for Extracellular Signal-Regulated Kinase Docking Domains and Uses Therefor
TW201336497A (zh) 2007-02-08 2013-09-16 Daiichi Sankyo Co Ltd 噻唑啶二酮化合物之結晶型及其製法
MY148434A (en) * 2007-04-05 2013-04-30 Daiichi Sankyo Co Ltd Fused bicyclic heteroaryl derivatives
US20110124692A1 (en) * 2008-07-31 2011-05-26 Daiichi Sankyo Company, Limited Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method
SG172469A1 (en) 2009-03-05 2011-08-29 Daiichi Sankyo Co Ltd Pyridine derivative
EP2505587A1 (en) * 2009-11-26 2012-10-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for manufacturing a 6-substituted-1-methyl-1h-benzimidazole derivative, and manufacturing intermediate from said method

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4863482A (en) * 1987-07-27 1989-09-05 L'oreal Substituted 2-nitro metaphenylenediamines, a process for their preparation and their use in dyeing keratinous fibers, in particular human hair
CN1280570A (zh) * 1997-10-08 2001-01-17 三共株式会社 有取代稠合杂环化合物
CN1371360A (zh) * 1999-06-28 2002-09-25 三共株式会社 苯并咪唑化合物的合成中间体及其制造方法
JP2003238406A (ja) * 2001-12-11 2003-08-27 Sankyo Co Ltd 医薬組成物
US20040082583A1 (en) * 2000-11-29 2004-04-29 Mui Cheung Chemical compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2643903A1 (fr) 1989-03-03 1990-09-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux
IL118474A (en) 1995-06-01 2001-08-08 Sankyo Co Benzimideol derivatives and pharmaceutical preparations containing them
JP3488099B2 (ja) 1997-10-08 2004-01-19 三共株式会社 置換縮合複素環化合物
WO2003053440A1 (en) 2001-12-11 2003-07-03 Sankyo Company, Limited Medicinal composition

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4863482A (en) * 1987-07-27 1989-09-05 L'oreal Substituted 2-nitro metaphenylenediamines, a process for their preparation and their use in dyeing keratinous fibers, in particular human hair
CN1280570A (zh) * 1997-10-08 2001-01-17 三共株式会社 有取代稠合杂环化合物
CN1371360A (zh) * 1999-06-28 2002-09-25 三共株式会社 苯并咪唑化合物的合成中间体及其制造方法
US20040082583A1 (en) * 2000-11-29 2004-04-29 Mui Cheung Chemical compounds
JP2003238406A (ja) * 2001-12-11 2003-08-27 Sankyo Co Ltd 医薬組成物

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