WO2012038905A1 - Derives de thienopyridine nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
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- WO2012038905A1 WO2012038905A1 PCT/IB2011/054144 IB2011054144W WO2012038905A1 WO 2012038905 A1 WO2012038905 A1 WO 2012038905A1 IB 2011054144 W IB2011054144 W IB 2011054144W WO 2012038905 A1 WO2012038905 A1 WO 2012038905A1
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Definitions
- the present invention relates to thienopyridine nicotinamide derivatives, the compositions containing them and their therapeutic application, especially as anti-cancer agents.
- the invention also relates to the process for the preparation of these compounds.
- Z is phenyl or indanyl
- R 3 may be a 2-, 3- or 4-pyridinyl group
- R 4 and R 5 represent a hydrogen atom, an alkyl group or an alkoxy group; , -OH, -CF 3 or -CN.
- the subject of the present invention is a compound of general formula (I):
- D represents a 5- or 6-membered aromatic or heteroaromatic ring
- Ri and R 2 represent, independently of one another:
- R a and R b representing, independently of one another, a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl, phenyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group, said (C 1 -C 6 ) alkyl group being possibly substituted by:
- C 6 ) alkyl or together with the nitrogen atom to which they are connected form a (C 4 -C 6 ) heterocycloalkyl group optionally comprising in the ring the group -S (O) q with q 0, 1 or 2, said heterocycloalkyl group (C 4 -C 6 ) being optionally substituted with a hydroxyl, (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy group,
- R 1 or R 2 is different from a hydrogen atom
- R 3 represents at least one substituent of the thieno [2,3-b] pyridine ring chosen from a hydrogen or fluorine atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl group and a group -NR e R f in which R e and R f represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group;
- N is an integer of 0, 1 or 2, representing the number of fluorine atom (s) attached to the central phenyl ring;
- Halogen atom a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
- Alkyl group a saturated aliphatic hydrocarbon group comprising from 1 to 6 carbon atoms (advantageously from 1 to 4 carbon atoms) obtained by removing a hydrogen atom from an alkane.
- the alkyl group can be linear or branched. By way of examples, mention may be made of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, 2,2-dimethylpropyl and hexyl groups;
- Alkoxy group an -O-alkyl group, wherein the alkyl group is as defined above;
- Cycloalkyl group a cyclic alkyl group comprising between 3 and 6 carbon atoms, all the carbon atoms being involved in the cyclic structure.
- heterocycloalkyl group a cycloalkyl group comprising at least one heteroatom (O, S, N) engaged in the ring and connected to the carbon atoms forming the ring.
- heteroatom O, S, N
- pyrrolidinyl piperidinyl, piperazinyl or N- (C 1 -C 4 ) alkyl-piperazinyl, azepanyl, thiomorpholinyl, 1-oxothiomorpholinyl, 1,1-dioxothiomorpholinyl groups;
- a 5- or 6-membered aromatic ring a monocyclic aromatic group comprising 5 or 6 carbon atoms, and furthermore having at least one unsaturation center, preferably 2 or even 3.
- unsaturation center preferably 2 or even 3.
- a 5- or 6-membered heteroaromatic ring a monocyclic aromatic group comprising 5 or 6 members, comprising one to several heteroatoms such as than the atoms of nitrogen, oxygen or sulfur.
- Nitrogen atoms can be in the form of N-oxides.
- thiazolyl By way of examples of such groups, there may be mentioned thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, furanyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, more particularly thiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, furanyl.
- the heterocycloalkyl group formed by R c and Rd may be, for example, the group
- heterocycloalkyl group formed by Rc and Rd may be optionally substituted with one or more substituents, which are identical to or different from each other when there are several of them, chosen from: -OH; (Cl- C6) alkoxy: for example methoxy; (C1-C6) alkyl: for example meth le. So,
- Substituted heterocycloalkyl may be the 3-hydroxypiperidinyl group (
- the compounds according to the invention are of general formula (I) in which D (R 1) (R 2 ) represents:
- R 1 and R 2 are as defined above for the compound of general formula (I), and
- X, Y, Z 1 , Z 2 and Z 3 represent, independently of one another, a heteroatom selected from nitrogen, sulfur or oxygen or a carbon atom, more particularly they form together a thiazolyl or pyrrolyl, pyrazolyl or furanyl;
- R 1 and R 2 are as defined above for the compound of general formula (I), and Z and Z 'represent, independently of one another, a nitrogen atom or a radical - CH -, more particularly Z' represents -CH- and Z represents a nitrogen atom.
- the compounds according to the invention are of general formula (I) as defined according to one of the preceding variants, in which the thieno [2,3-b] pyridine ring may comprise from 1 to 4 substituents R 3, preferably R 3 , being chosen from a hydrogen or fluorine atom, preferably a hydrogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl group and a group -NReR f in which R e and R f represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group.
- R 3 is in position 5 and / or 6, preferably 6 on the thieno [2,3-b] pyridine ring.
- the number of substituents R 3 is equal to 1 and / or R 3 is in position 5 or 6 on the pyridine ring as shown below:
- R 3 is even more preferably in the 6-position.
- R 3 represents a hydrogen atom or -NH 2 , more particularly in the 6-position.
- the compounds according to the invention are of general formula (I) in which n is an integer of 0, 1 or 2, representing the number of attached fluorine atom (s) (s) central phenyl nucleus. More particularly, n is 0 or 1 and preferably 0.
- the compounds according to the invention are of general formula (IA) which follows:
- R 1, R 2 , R 3 , L and n are as defined for the compound of the general formula (I) and X, Y, Z 1 , Z 2 and Z 3 are as defined for the group (A) above.
- the compounds according to the invention are of general formula (I) or (IA) in which the 5-membered heteroaromatic ring represents a thiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl or furanyl.
- the compounds according to the invention are of general formula (I) or (IA) in which n is equal to 0.
- the compounds according to the invention are of general formula (I) or (IA) in which R3 represents a hydrogen atom.
- the invention relates to compounds of general formula (IA) in which:
- X, Y, Z 1 , Z 2 and Z 3 are as defined for the group (A) above;
- R 3 represents a hydrogen atom
- L represents a single covalent bond
- n 0
- Ri and R 2 represent independently of one another:
- a (C 1 -C 6 ) alkyl group preferably ethyl, isopropyl or n-butyl, a -CF 3i -CF 2 CF 3i group;
- R a and R b representing, independently of one another, a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group, preferably methyl, ethyl, isopropyl, butyl or (CH 2 ) -isobutyl, or C 3 -C 6 ) cycloalkyl, preferably cyclopropyl,
- said (C 1 -C 6 ) alkyl group preferably ethyl or butyl, being optionally substituted with a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group, preferably cyclohexyl, or a group - NR c R d in which R c and R d represent, independently of each other, a (C 1 -C 6 ) alkyl group, preferably isopropyl, or R c and R d together with the nitrogen atom to which they are attached form a (C 4 -C 6) heterocycloalkyl, preferably piperidinyl, said heterocycloalkyl (C 4 -C 6 ) group, preferably a piperidinyl, being optionally substituted by a hydroxyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy group, preferably methoxy; it being understood that at least one of Ri or R 2 is different from a hydrogen atom.
- the compounds according to the invention are of general formula (IA) in which:
- X, Y, Z 1 , Z 2 and Z 3 form a 5-membered heteroaromatic ring selected from thiazolyl, furanyl, pyrrolyl and pyrazolyl;
- R3 represents a hydrogen atom
- L represents a single covalent bond
- n 0
- Ri and R 2 represent independently of one another:
- a (Ci-Ce) alkyl group preferably an isopropyl
- R a and R b independently of one another a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group, preferably an ethyl or butyl, said (C 1 -C 6 ) alkyl group being substituted by -NRcRd in which R c and Rj together with the nitrogen atom to which they are attached form a (C4-C6) heterocycloalkyl group, preferably a piperidinyl;
- Ri or R 2 is different from a hydrogen atom.
- the compounds according to the invention are of general formula (IB) which follows:
- R 1 , R 2 , R 3 , L and n are as defined for the compound of formula (I) and Z 'and Z are as defined for group (B).
- the compounds according to the invention are of general formula (IB) in which: Z and Z 'represent N or CH.
- Z and Z ' may respectively represent N and CH; CH and CH or N and N:
- Z and Z ' represent the structure Ci.
- the invention relates to compounds of general formula (IB) in which:
- Z and Z 'independently of one another represent a nitrogen atom or a radical -CH-;
- Ri represents a group -CO-NRaRb
- R a and R b representing, independently of one another, a hydrogen atom or a (C 1 -C 6) alkyl group, preferably a methyl, - (CH 2 ) -isobutyl, ethyl or isopropyl group, said group ( Ci-Ce) alkyl being optionally substituted with:
- hydroxy groups (C 1 -C 4) alkoxy, preferably methoxy, (C 3 -C e) cycloalkyl, preferably cyclohexyl, or
- a group -NR c R d in which R c and R d together with the nitrogen atom to which they are attached form a (C 4 -C 6 ) heterocycloalkyl group, preferably piperidinyl, optionally comprising in the ring the group -S (0) q with q 1 or 2.
- R 2 represents a group -NR a R b ,
- R a and R b independently of one another represent a hydrogen atom or a (Ci-Ce) alkyl group, preferably methyl or ethyl or isopropyl, phenyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, of cyclopropyl preference.
- the compounds according to the invention are of formula ( ⁇ ):
- Z, Z ' are as defined in group (B) or the compound of formula (IB) or ( ⁇ ), n and R3 are as defined above for the compound of formula (I);
- R ' 2 representing a (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group, or a phenyl; and ⁇ R " 2 representing a hydrogen atom.
- R 'and R' 2 from any of those described in Table I.
- Z ' in compounds of formula ( ⁇ ), Z 'represents CH and Z represents N.
- the compounds according to the invention are of formula (I "B):
- R'i, R ' 2 , Z and n are as defined in the general formula (I), ( ⁇ ).
- Z represents N.
- a group of compounds consists of compounds of formula
- R 1 represents a (C 1 -C 6) alkyl group, preferably a methyl or ethyl, said (C 1 -C 6 ) alkyl group preferably an ethyl being optionally substituted by a group -NR c R d in which R c and R d together with the nitrogen atom to which they are attached a heterocycloalkyl (C4-C6) group, in particular a piperidinyl; and
- R ' 2 represents a (C 1 -C 6) alkyl group, in particular an ethyl.
- R'i and R ' 2 are chosen from those of Table I or II.
- a subgroup of compounds is constituted by compounds of general formula (I) in which both R 1 and / or R 2 and / or R 3 and / or L and / or n and / or D are as defined in the subgroups and formulas above.
- the compounds of the invention may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are also part of the invention. These salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for purification or isolation of the compounds are also part of the invention.
- the compounds according to the invention may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of combinations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
- the compounds may have one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures are part of the invention.
- the N-oxides of compounds containing an amine or a nitrogen atom are also part of the invention.
- the subject of the invention is the process for preparing the compounds of the invention.
- a Suzuki type coupling of Pi and P 2 is carried out .
- Hal represents a halogen atom (chlorine, bromine, iodine).
- the coupling is carried out in the presence of a palladium complex (in the oxidation state (O) or (II)) in a basic medium.
- the complex may be, for example, Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd (OAc) 2 , PdCl 2 (dppf) or bis (di-tertiary butyl (4- dimethylaminophenyl) phosphine) dichloropalladium (II).
- the most frequently used complexes are palladium (0) complexes.
- the base can be for example K 2 CO 3 , NaHCO 3 , and 3 N, K 3 PO 4 , Ba (OH) 2 , NaOH, KF, CsF, Cs 2 CO 3.
- the coupling can be carried out in a mixture an ethereal solvent and an alcohol, for example a dimethoxyethane (DME) / ethanol mixture; it can also be a toluene / water mixture.
- the temperature is between 50 and 120 ° C. The duration of the reaction can in some cases be long.
- K and K ' represent a hydrogen atom, an alkyl or aryl group, optionally linked together to form together with the boron atom and the two oxygen atoms a 5 to 7-membered ring. optionally substituted by at least one (C 1 -C 4 ) alkyl group or to which is optionally attached to two consecutive carbon atoms of said ring a phenyl group.
- C 1 -C 4 alkyl group
- a Suzuki coupling (see above) is made between Pi and P 3 to obtain P 4 .
- the compound of general formula (I) is then obtained by an amidation reaction from P5 and amine P 4 or a salt of this amine, for example the hydrochloride.
- the amidif ⁇ cation can be conducted advantageously in the presence of an acid activator (also called “coupling agent”) such as benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (or BOP, CAS No. 56602-33- 6, see also B.Castro., Dormoy, JR Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219).
- the reaction is preferably carried out in the presence of a base (such as triethylamine) at room temperature, in a solvent such as tetrahydrofuran (THF) or dimethylformamide (DMF).
- amidif ⁇ cation can be conducted advantageously in the presence of an acid activator (also called “coupling agent”) such as benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (or BOP, CAS No. 56602-33- 6, see also B.Castro., Dormoy, JR Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219).
- an acid activator also called “coupling agent”
- BOP CAS No. 56602-33- 6, see also B.Castro., Dormoy, JR Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219.
- the reaction is preferably carried out in the presence of a base (such as triethylamine) at room temperature, in a solvent such as tetrahydrofuran (THF) or dimethylformamide (DMF).
- a base such as triethylamine
- THF tetrahydrofuran
- DMF dimethylformamide
- P ⁇ is obtained for its part by a Suzuki coupling reaction between P 2 and the compound Ps in which R 1 represents more particularly a group -NRaRb, of formula:
- P8 is obtained from P 7 acid by monosubstitution with an amine R 1.
- the reaction may be conducted at room temperature and in a protic solvent such as an alcohol or water or in an aprotic solvent such as THF.
- a strong base such as for example LiHMDS (((CH 3 ) 3 Si) 2 NLi) is added and the reaction is carried out under heat.
- D represents a 6-membered heteroaromatic ring:
- P 7 is a 2,6-dihalogenonicotinic acid, for example 2,6-dichloronicotinic acid which is commercially available (see Example 1.1);
- P 7 is a 2,4-dihalogenopyrimidine carboxylic acid, for example 2,4-dichloropyrimidine carboxylic acid which is commercial (CAS No. 37131- 89-8) ;
- P 7 is a 2,4-dihalobenzoic acid, for example 2,4-dichlorobenzoic acid which is commercial (CAS No. 50-84-0).
- Pi is obtained from Ps acid by amidifi cation using the amine R 2 NH 2 or a salt of this amine, for example the hydrochloride.
- the amidif ⁇ cation can be conducted advantageously in the presence of an acid activator (also called “coupling agent”) such as benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (or BOP, CAS No. 56602-33- 6, see also Castro, B., Dormoy, JR Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219).
- an acid activator also called “coupling agent”
- BOP benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate
- BOP CAS No. 56602-33- 6, see also Castro, B., Dormoy, JR Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219.
- the reaction is preferably carried out in the presence of a base (such as
- the compounds P 2 are obtained from the compounds P 3 by amidif ⁇ cation, according to a reaction as described above.
- Amines R 2 NH 2 are commercial products or already described in published documents; for example :
- Pyrrolidineethanamine CAS No. 7154-73-6, described in Anales de Quimica 1974, 70 (9-10), 733-737, sold by International Laboratory Ltd, 1067 Sneath Ln, San Bruno, CA94066, USA;
- N- (2-aminoethyl) thiamorpholine-1-oxide CAS No. 1017791-77-3, sold by Sinova Inc. 3 Bethesda Metro Center, Suite 700, Bethesda, MD, 20814, USA.
- a method for obtaining the compounds for which R 2 represents a (C 1 -C 6 ) alkyl group substituted by the group -NR a R b in which R a and R b form together with the nitrogen atom to which they are attached the (C 4 -C 6) heterocycloalkyl group optionally comprising in the ring the group -S (O) q with q 0, 1 or 2 or the group -NH- or -N (C 1 -C 4 ) alkyl is described on the Figure 6 which is inspired by scheme 3 of Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 365-373 or diagram 2 of Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1378- 1381:
- a protecting group to protect one or more chemical function (s), including a primary or secondary amine function.
- PG protecting group
- the amidification of Scheme 3 is carried out using for R 2 NH 2 the compound 2 HN- (C 1 -C 6 ) alkyl-NH-PG, where PG advantageously represents BOC (tert-butoxycarbonyl).
- the heterocycloalkyl group formed by Ra and Rb represents the piperazinyl group
- the chemical function (s) is / are then obtained by a deprotection step (final or intermediate) whose conditions depend on the nature of the protected function (s) and protective group used.
- a deprotection step final or intermediate
- the deprotection step is carried out in acidic medium using, for example, HCl or trifluoroacetic acid (TFA).
- the deprotection step is carried out in acidic medium using, for example, HCl or trifluoroacetic acid (TFA).
- TFA HCl or trifluoroacetic acid
- the salts are obtained during the deprotection step described above or by contacting the acid and the compound in its base form.
- N-oxides of the compounds containing an amine or a nitrogen atom are prepared according to the methods known to those skilled in the art by reaction of the amine with organic peracids such as peracetic, trifluoroperacetic, performic, perbenzoic or its derivatives such as 3-chloroperbenzoic acid, at temperatures between 0 ° C and 90 ° C, preferably at temperatures below 50 ° C.
- organic peracids such as peracetic, trifluoroperacetic, performic, perbenzoic or its derivatives such as 3-chloroperbenzoic acid
- the invention relates to a pharmaceutical composition
- a pharmaceutical composition comprising a compound as defined above in combination with a pharmaceutically acceptable excipient.
- the excipient is selected from the usual excipients known to those skilled in the art according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
- the mode of administration can be, for example, orally or intravenously.
- the subject of the invention is a medicinal product which comprises a compound as defined above as well as the use of a compound as defined above, for the manufacture of a medicament. It can be useful for treating a pathological condition, especially cancer.
- the drug (as well as a compound according to the invention) may be administered in combination with one (or more) anticancer drugs. This treatment can be administered simultaneously, separately or sequentially. The treatment will be adapted by the practitioner according to the patient and the tumor to be treated.
- the invention also relates to a method for treating the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof or solvates.
- An object of the invention therefore also relates to a compound according to the present invention for its use for the treatment or prevention of cancer.
- the following examples illustrate the preparation of certain compounds according to the invention.
- the numbers of the exemplified compounds refer to those given in the table below, which illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds according to the invention.
- the numbering of the compounds in parentheses refers to the numbering of the compounds of Tables I and II.
- the compounds were analyzed by HPLC-UV-MS coupling (liquid chromatography, ultraviolet (UV) detection and mass detection).
- the device used consists of an Agilent chromatographic chain equipped with an Agilent diode array detector and a ZQ Waters single quadrupole mass spectrometer or a Quattro triple-quadrupole mass spectrometer -Micro Waters.
- the compounds were analyzed by HPLC-UV-MS coupling (liquid chromatography, ultraviolet (UV) detection and mass detection).
- the apparatus used is composed of a chromatographic chain equipped with a diode array detector (HP1110 Agilent or UPLC Acquity Waters) and a quadrupole mass spectrometer (ZQ, QM or SQD Waters). mass spectrometry conditions
- Example 8 N- [4- (5-methylcarbamoyl-4-trifluoromethyl-thiazol-2-yl) -phenyl-thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 40) -Amino-4-trifluoromethyl- ethyl thiazole-5-carboxylate
- the compounds described in Tables I and II have been the subject of pharmacological tests for determining anticancer activity. They were tested in vitro on the tumor line HCT116 (ATCC-CCL247). Proliferation and cell viability were determined in a test using 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -5- (3-carboxymethoxyphenyl) -2- (4-sulfophenyl) -2H-tetrazolium (MTS) according to Fujishita T. et al. Oncology 2003, 64 (4), 399-406. In this test, the mitochondrial capacity of living cells is measured to transform MTS into a colored compound after 72 hours of incubation of the test compound. The concentration of compound which leads to 50% loss of proliferation and cell viability is noted as IC 50 .
- Table III illustrates the individual value of IC 50 for certain specific compounds of general formula (I) according to the invention.
- the numbers of the compounds indicated correspond to the compound numbers specified in Tables I and II.
- Table III
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Abstract
La présente invention se rapporte à des dérivés de thiénopyridine nicotinamide de formule générale (I). Elle vise également les compositions les contenant et leur application en thérapeutique, notamment comme anticancéreux. L'invention se rapporte aussi au procédé de préparation de ces composés.
Description
DERIVES DE THIENOPYRIDINE NICOTINAMIDE, LEUR PREPARATION ET
LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés de thienopyridine nicotinamide, les compositions les contenant et leur application en thérapeutique, notamment comme anticancéreux. L'invention se rapporte aussi au procédé de préparation de ces composés.
La demande internationale WO 2005/051366 décrit des composés de formule énérale (A) :
dans laquelle Z représente un groupe phényle ou indanyle.
La demande internationale WO 2007/016538 décrit des composés de formule générale (B) :
dans laquelle Q peut représenter un groupe Ri3-NRi2-C(=0)-, R 3 pouvant être un groupe 2-, 3- ou 4- pyridinyle, R4 et R5 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy, -OH, -CF3 ou -CN. Ces composés sont utilisés dans le traitement de l'obésité.
Selon un aspect, la présente invention a pour objet un composé de formule générale (I) :
• D représente un cycle aromatique ou hétéro aromatique à 5 ou 6 chaînons;
· Ri et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre :
o un atome d'hydrogène,
o un groupe (Ci-C6)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy ou (Ci-C4)alcoxy,
o un groupe -CF3i
o un groupe -CF2CF3,
o un groupe -NRaR ,
o un groupe -CO-NRaRb,
avec Ra et Rb représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle, phényle ou (C3- C6)cycloalkyle, ledit groupe (Ci-Ce)alkyle étant éventuellement substitué par :
. un ou plusieurs groupes hydroxy, (Ci-C4)alcoxy, (C3- C6)cycloalkyle, ou
. un groupe -NRcRd dans lequel Rc et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-
C6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 0, 1 ou 2, ledit groupe (C4- C6)hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C6)alcoxy,
Etant entendu qu'au moins l'un de Ri ou R2 est différent d'un atome d'hydrogène ;
• R3 représente au moins un substituant du noyau thieno[2,3-b]pyridine choisi parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (Ci-C4)alkyle et un groupe -NReRf dans lequel Re et Rf représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci- C4)alkyle ;
· n est un entier valant 0, 1 ou 2, représentant le nombre d'atome(s) de fluor attaché(s) au noyau phényle central ;
• L représente une liaison covalente simple.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par :
· atome d'halogène : un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ;
• groupe alkyle : un groupe hydrocarboné aliphatique saturé comprenant de 1 à 6 atomes de carbone (avantageusement, de 1 à 4 atomes de carbone) obtenu en enlevant un atome d'hydrogène d'un alcane. Le groupe alkyle peut être linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso- butyle, tertio-butyle, pentyle, 2,2-diméthylpropyle, hexyle ;
• groupe alcoxy : un groupe -O-alkyle, où le groupe alkyle est tel que défini ci-dessus ;
• groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique comprenant entre 3 et 6 atomes de carbone, tous les atomes de carbone étant engagés dans la structure cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ;
• groupe hétérocycloalkyle : un groupe cycloalkyle comprenant au moins un hétéroatome (O, S, N) engagé dans le cycle et relié aux atomes de carbone formant le cycle. A titre d'exemples, on peut citer les groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou N-(Ci-C4)alkyle-pipérazinyle, azépanyle, thiomorpholinyle, 1-oxo- thiomorpholinyle, 1,1-dioxo-thiomorpholinyle ;
• un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons : un groupe aromatique monocyclique comprenant 5 ou 6 atomes de carbone, et présentant en outre au moins un centre d'insaturation, de préférence 2, voire 3. A titre d'exemples de tels groupes, on peut citer le groupe phényle.
• un cycle hétéroaromatique à 5 ou 6 chaînons : un groupe aromatique monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons, comprenant un à plusieurs hétéroatomes tels
que les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Les atomes d'azote peuvent être sous forme de N-oxydes. A titre d'exemples de tels groupes, on peut citer les groupes thiazolyle, thiadiazolyle, thiényle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridyle, furanyle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, plus particulièrement thiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, furanyle.
Le groupe hétérocycloalkyle formé par Rc et Rd peut être par exemple le groupe
H NU.
pyrrolidinyle ( ) pipéridinyle ( ^ ), pipérazinyle ( ) ou N-(Ci-
C alkyle-pipérazinyle
), notamment N-méthyle-pipérazinyle, azépanyle
), 1-oxo-thiomorpholinyle ), 1,1-dioxo-
J
thiomorpholinyle ( 0
Comme indiqué précédemment, le groupe hétérocycloalkyle formé par Rc et Rd peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi : -OH ; (Ci- C6)alcoxy : par exemple méthoxy ; (Ci-C6)alkyle : par exemple méth le. Ainsi,
Γ hétérocycloalkyle substitué pourra être le groupe 3-hydroxypipéridinyle (
hydroxy-pipéridinyle
diméthyl-pipéridinyle (
), cis-2,6-diméthyl-pipéridinyle ( ).
Selon un mode de réalisation préféré, les composés selon l'invention sont de formule générale (I) dans laquelle D(Ri)(R2) représente :
- un cycle hétéroaromatique à 5 chaînons de formule (A) qui suit :
Dans lequel :
- Ri et R2 sont tels que définis précédemment pour le composé de formule générale (I), et
- X, Y, Zi, Z2, Z3 représentent indépendamment l'un de l'autre un hétéroatome choisi parmi un azote, un soufre ou un oxygène ou bien un atome de carbone, plus particulièrement ils forment ensemble un thiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle ou furanyle ;
Ou
- un cycle aromatique ou hétéroaromatique à 6 chaînons de formule (B) qui suit :
Dans lequel :
Ri et R2 sont tels que définis précédemment pour le composé de formule générale (I), et Z et Z' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'azote ou un radical - CH-, plus particulièrement Z' représente -CH- et Z représente un atome d'azote.
Selon un autre mode de réalisation préféré, les composés selon l'invention sont de formule générale (I) telle que définie selon l'une des variantes précédentes, dans laquelle le noyau thieno[2,3-b]pyridine peut comprendre de 1 à 4 substituants R3, de préférence R3, étant choisi(s) parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, de préférence un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C4)alkyle et un groupe -NReRf dans lequel Re et Rf représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle.
Selon un autre mode de réalisation préféré de l'invention, on pourra choisir R3 parmi ceux décrits dans le tableau I.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, R3 est en position 5 et/ou 6, de préférence 6 sur le noyau thieno[2,3-b]pyridine. Selon un autre mode de réalisation préféré, le nombre de substituants R3 est égal à 1 et/ou R3 est en position 5 ou 6 sur le noyau pyridine comme cela est représenté ci- dessous :
position 6 position 5
R3 est encore plus préférentiellement en position 6. De préférence, R3 représente un atome d'hydrogène ou -NH2, plus particulièrement en position 6.
Selon un autre mode de réalisation préféré de l'invention, les composés selon l'invention sont de formule générale (I) dans laquelle n est un entier valant 0, 1 ou 2, représentant le nombre d'atome(s) de fluor attaché(s) au noyau phényle central. Plus particulièrement, n vaut 0 ou 1 et de préférence 0.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, les composés selon l'invention sont de formule générale (IA) qui suit:
Selon un mode de réalisation préféré, les composés selon l'invention sont de formule générale (I) ou (IA) dans laquelle le cycle hétéroaromatique à 5 chaînons
représente un thiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle ou furanyle.
Selon un autre mode de réalisation préféré, les composés selon l'invention sont de formule générale (I) ou (IA) dans laquelle n est égal à 0.
Selon une encore un autre mode de réalisation préféré, les composés selon l'invention sont de formule générale (I) ou (IA) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène.
Selon encore un autre mode de réalisation préféré, l'invention vise les composés de formule générale (IA) dans laquelle :
X, Y, Zi, Z2 et Z3 sont tels que définis pour le groupe (A) précité;
R3 représente un atome d'hydrogène ;
L représente une liaison covalente simple ;
n représente 0 ; et
Ri et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre :
o un atome d'hydrogène,
o un groupe (Ci-C6)alkyle, de préférence éthyle, isopropyle ou n-butyle, o un groupe -CF3i— CF2CF3i
o un groupe -CO-NRaRb ,
avec Ra et Rb représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle, de préférence méthyle, éthyle, isopropyle, butyle ou (CH2)- isobutyle, ou (C3-C6)cycloalkyle, de préférence cyclopropyle,
ledit groupe (Ci-C6)alkyle, de préférence éthyle ou butyle, étant éventuellement substitué par un groupe (C3-C6)cycloalkyle, de préférence cyclohexyle, ou un groupe - NRcRd dans lequel Rc et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (Ci- C6)alkyle, de préférence isopropyle ou bien Rc et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle, de préférence pipéridinyle, ledit groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle, de préférence un pipéridinyle, étant éventuellement substitué par un groupe hydroxyle ou (Ci-C6)alcoxy, de préférence méthoxy ;
étant entendu que l'un au moins de Ri ou R2 est différent d'un atome d'hydrogène.
Selon encore une autre variante de réalisation, les composés selon l'invention sont de formule générale (IA) dans laquelle :
X, Y, Zi, Z2 et Z3 forment un cycle hétéroaromatique à 5 chaînons choisis parmi un thiazolyle, furanyle, pyrrolyle et pyrazolyle ;
R3 représente un atome d'hydrogène ;
L représente une liaison covalente simple ;
n représente 0 ; et
Ri et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre :
un atome d'hydrogène,
un groupe (Ci-Ce)alkyle, de préférence un isopropyle,
un groupe -CF3i
un groupe -CO-NRaRb ,
avec Ra et Rb représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle, de préférence un éthyle ou un butyle, ledit groupe (Ci- C6)alkyle étant substitué par un groupe -NRcRd dans lequel Rc et Rj forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle, de préférence une pipéridinyle ;
étant entendu que l'un au moins de Ri ou R2 est différent d'un atome d'hydrogène.
Selon encore un autre mode de réalisation, les composés selon l'invention sont de formule générale (IB) qui suit :
Dans laquelle Ri, R2, R3, L et n sont tels que définis pour le composé de formule (I) et Z' et Z sont tels que définis pour le groupe (B).
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, les composés selon l'invention sont de formule générale (IB) dans laquelle : Z et Z' représentent N ou CH. Par exemple, Z et Z' peuvent représenter respectivement N et CH ; CH et CH ou N et N :
c, c3
De préférence, Z et Z' représentent la structure Ci .
Selon un autre mode de réalisation, l'invention vise les composés de formule générale (IB) dans laquelle :
Z et Z' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'azote ou un radical -CH- ;
Ri représente un groupe -CO-NRaRb ;
avec Ra et Rb représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle, de préférence un méthyle, -(CH2)-isobutyle, éthyle ou isopropyle, ledit groupe (Ci-Ce)alkyle étant éventuellement substitué par :
. un ou plusieurs groupes hydroxy, (Ci-C4)alcoxy, de préférence méthoxy, (C3-Ce)cycloalkyle de préférence cyclohexyle, ou
. un groupe -NRcRd dans lequel Rc et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4- C6)hétérocycloalkyle, de préférence pipéridinyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 1 ou 2.
R2 représente un groupe -NRaRb,
avec Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle, de préférence méthyle ou éthyle ou isopropyle, phényle ou (C3-C6)cycloalkyle, de préférence cyclopropyle.
Selon un mode de réalisation préféré, les composés selon l'invention sont de formule (ΓΒ):
dans laquelle
• Z, Z' sont tels que défini dans le groupe (B) ou le composé de formule (IB) ou (ΓΒ), n et R3 sont tels que définis précédemment pour le composé de formule (I) ;
* R'i représente :
- un groupe (Ci-Ce)alkyle, éventuellement substitué par :
o un ou plusieurs groupes hydroxy ou (Ci-C4)alcoxy ;
o un groupe (C3-Ce)cycloalkyle ;
o un groupe -NRcRd dans lequel Rc et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 1 ou 2, ledit groupe (C4- C6)hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par un groupe hydroxyle ou (Ci-C6)alcoxy ;
• R'2 représentant un groupe (Ci-C6)alkyle, (C3-Ce)cycloalkyle, ou un phényle ; et · R" 2 représentant un atome d ' hydrogène .
Avantageusement, on pourra notamment choisir R'i et R'2 parmi l'un de ceux décrits dans le tableau I. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, dans les composés de formule (ΓΒ), Z' représente CH et Z représente N.
Selon un autre mode de réalisation préféré, les composés selon l'invention sont de formule (I"B) :
dans laquelle R'i, R'2, Z et n sont tels que définis dans la formule générale (I), (ΓΒ).
Avantageusement, Z représente N. Avantageusement, un groupe de composés est constitué des composés de formule
(I"B) dans laquelle :
• Z représente N ;
• R'i représente un groupe (Ci-Ce)alkyle, de préférence un méthyle ou éthyle, ledit groupe (Ci-C6)alkyle de préférence un éthyle étant éventuellement substitué par un groupe -NRcRd dans lequel Rc et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle, en particulier un pipéridinyle ; et
• R'2 représente un groupe (Ci-Ce)alkyle, en particulier un éthyle.
Avantageusement, R'i et R'2 sont choisis parmi ceux du Tableau I ou II.
Parmi les composés de formule générale (I), un sous groupe de composés est constitué par les composés de formule générale (I) dans laquelle à la fois Ri et/ou R2 et/ou R3 et/ou L et/ou n et/ou D sont tels que définis dans les sous-groupes et formules ci- dessus.
Avantageusement, parmi les composés objets de l'invention, on peut citer ceux du Tableau I.
Les composés de l'invention, y compris les composés exemplifïés, peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font également partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la
purification ou l'isolement des composés font également partie de l'invention. Les composés selon l'invention peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Les composés peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges font partie de l'invention.
Selon la présente invention, les N-oxydes des composés comportant une aminé ou un atome d'azote font également partie de l'invention.
Selon un deuxième aspect, l'invention a pour objet le procédé de préparation des composés de l'invention.
On peut préparer ces composés selon l'un des Schémas 1-3 suivants.
Pour ce qui est des intermédiaires de synthèse sont généralement des produits commerciaux et/ou le cas échéant, peuvent être préparés comme indiqué ci-après.
Schéma 1
On réalise un couplage de type Suzuki de Pi et P2. Hal représente un atome d'halogène (chlore, brome, iode). Le couplage est réalisé en présence d'un complexe de palladium (à l'état d'oxydation (0) ou (II)) en milieu basique. Le complexe peut être par exemple Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf) ou le bis(di-ieri-butyl(4-
diméthylaminophényl)phosphine)dichloropalladium(II). Les complexes les plus fréquemment utilisés sont des complexes de palladium(0). La base peut être par exemple K2CO3, NaHC03, Et3N, K3P04, Ba(OH)2, NaOH, KF, CsF, Cs2C03... Le couplage peut être conduit dans un mélange d'un solvant éthéré et d'un alcool, par exemple un mélange diméthoxyéthane (DME)/éthanol ; il peut s'agir aussi d'un mélange toluène/eau. La température est comprise entre 50 et 120°C. La durée de la réaction peut dans certains cas être longue.
On trouvera plus de détails sur le couplage de Suzuki, sur les conditions opératoires ainsi que sur les complexes de palladium utilisables dans : N.Miyaura et A.Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A.Suzuki dans "Metal-catalyzed cross-coupling reactions"; Diederich, F.; Stang, P.J. Eds. Wiley-VCH: Weinhein, Germany, 1998, chap. 2, 49-97 ; Littke, A. et Fu, G., Angew. Chem. Int., Ed. 1999, 38, 3387-3388 et Chemler, S. R. Angew.Chem.Int.Ed. 2001, 40, 4544-4568.
Dans le composé P2, K et K' représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle, éventuellement reliés entre eux pour former ensemble avec l'atome de bore et les deux atomes d'oxygène un cycle de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué par au moins un groupe (Ci-C4)alkyle ou auquel éventuellement est accolé sur deux atomes de carbone consécutifs dudit cycle un groupe phényle. Par exemple, on peut utiliser l'un des groupes suivants :
Schéma 2
Selon le Schéma 2, on réalise un couplage de Suzuki (voir plus haut) entre Pi et P3 pour obtenir P4. On obtient ensuite le composé de formule générale (I) par une réaction d'amidifîcation à partir de P5 et de l'aminé P4 ou d'un sel de cette aminé, par exemple le chlorhydrate. L'amidifïcation peut être conduite avantageusement en présence d'un activateur d'acide (aussi appelé « coupling agent ») comme par exemple le benzotriazol-1- yloxytris(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate (ou BOP, CAS N°56602- 33-6, voir aussi B.Castro., Dormoy, J.R. Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219). La réaction est conduite de préférence en présence d'une base (telle que la triéthylamine) à température ambiante, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane (THF) ou le diméthylformamide (DMF).
Schéma 3
Selon le Schéma 3, on obtient le composé de formule générale (I) avec R2 représente
-CONHRa, par une réaction d'amidifîcation à partir de Ρβ et de l'aminé R2NH2 ou d'un sel de cette aminé, par exemple le chlorhydrate (voir ex.3.2). L'amidifïcation peut être conduite avantageusement en présence d'un activateur d'acide (aussi appelé « coupling agent ») comme par exemple le benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphate (ou BOP, CAS N°56602-33-6, voir aussi B.Castro., Dormoy, J.R.
Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219). La réaction est conduite de préférence en présence d'une base (telle que la triéthylamine) à température ambiante, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane (THF) ou le diméthylformamide (DMF). Pour ce qui concerne plus particulièrement les composés de formule (I) pour lesquels D représente un cycle hétéroaromatique à 5 chaînons, ils peuvent notamment être préparés comme décrit dans les exemples qui suivent.
préparation de V
PÔ est obtenu quant à lui par une réaction de couplage de type Suzuki entre P2 et le composé Ps dans lequel RI représente plus particulièrement un groupe -NRaRb, de formule :
H
selon un schéma similaire au Schéma 1. préparation de P^
Schéma 4
avec R = -NHRaRb avec R2 = -CONHRa
P8 est obtenu à partir de l'acide P7 par monosubstitution par une aminé Ri. Dans le cas d'une aminé aliphatique, la réaction peut être conduite à température ambiante et dans un solvant protique tel qu'un alcool ou de l'eau ou dans un solvant aprotique tel que le THF. Dans le cas d'une aniline, on ajoute une base forte telle que par exemple le LiHMDS (((CH3)3Si)2NLi) et la réaction est conduite à chaud. La monosubstitution est décrite en pages 14-15 de FR 2917412 dans le cas où D représente un cycle hétéroaromatique à 6 chaînons où Z=N et Z'=CH mais peut s'appliquer à d'autres Z/Z' .
Plus particulièrement quand D représente un cycle hétéroaromatique à 6 chaînons :
Quand Z=N, Z'=CH : P7 est un acide 2,6-dihalogénonicotinique, par exemple l'acide 2,6-dichloronicotinique qui est commercial (voir ex. 1.1) ;
Quand Z=N, Z'=N : P7 est un acide 2,4-dihalogéno-pyrimidine carboxylique, par exemple l'acide 2,4-dichloro-pyrimidine carboxylique qui est commercial (CAS N°37131- 89-8) ;
Quand Z=CH, Z'=CH : P7 est un acide 2,4-dihalogéno-benzoïque, par exemple l'acide 2,4-dichloro-benzoïque qui est commercial (CAS N°50-84-0).
Dans le cas où Z et Z' représentent tous les deux N et Hal représente un atome de chlore, P8 dans lequel Hal représente un atome de chlore, D est un cycle hétéroaromatique à 6 chaînons de formule (B) précitée avec Z=Z'= un atome d'azote et Ri = -NRaRb, peut aussi être obtenu à partir du composé commercial 5-pyrimidinecarboxylic acid, 2,4-dichloro-, ethyl ester :
Schéma 5
CAS : 51940-64-8
Le Schéma 5 utilisant une fonction ester transformée ensuite en fonction acide s'applique aussi au cas où Z=N et Z'=CH : voir les conditions dans Chem.Pharm.Bull. 2000, 48{\2), 1847-1853.
Pi est obtenu à partir de l'acide Ps par amidifïcation utilisant l'aminé R2NH2 ou un sel de cet aminé, par exemple le chlorhydrate. L' amidifïcation peut être conduite avantageusement en présence d'un activateur d'acide (aussi appelé « coupling agent ») comme par exemple le benzotriazol-l-yloxytris(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate (ou BOP, CAS N°56602-33-6, voir aussi Castro, B., Dormoy, J.R. Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219). La réaction est conduite de préférence en présence d'une base (telle que la triéthylamine) à température ambiante, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane (THF) ou le diméthylformamide (DMF).
préparation de P^
Les composés P3 pour lesquels K et K' forment le groupe suivant :
sont commerciaux ou peuvent être préparés selon la réaction de couplage entre une bromo- aniline fluorée et le bis(pinacolato)diboron qui est décrite sur le schéma 2 en page 150-151 de WO 2007/064931 : 3 -F (4-amino-3-fluorophénylboronic acid pinacol ester, CAS N°819058-34-9, société Boron Molecular Inc, PO Box 12592, Research Triangle Park, NC 27709) ; 2-F (4-amino-2-fiuorophénylboronic acid pinacol ester, CAS N°819057-45- 9, Boron Molecular, décrit en page 185 de WO 2007/064931) ; 2-F, 5-F (CAS N°939807- 75-7, composé décrit en page 184 de WO 2007/064931) ; 3-F, 5-F (CAS N°939968-08-8, décrit en page 182 de WO 2007/064931).
Les composés P3 pour lesquels K et K' représentent un atome d'hydrogène peuvent être préparés à partir de la bromo-aniline fluorée par les réactions décrites dans Tetrahedron Letters 2003, 44, 7719-7722. préparation de P?
Les composés P2 sont obtenus à partir des composés P3 par amidifïcation, selon une réaction telle que décrite précédemment. composés R?NH?
Les aminés R2NH2 sont des produits commerciaux ou déjà décrits dans des documents publiés ; par exemple :
• l-(2-aminoéthyl)pipéridine : CAS N°27578-60-5, décrit dans Justus Liebigs Annalen der Chemie 1950, 566, 210-44, commercialisé par ACROS ;
• 1-Pipéridinepropanamine : CAS N° 3529-08-6, décrit dans Bioorganic & Med. Chem.Lett. 2006, 16(7), 1938-1940 ;
· 1-pipéridinebutanamine : CAS N°74247-30-6, décrit dans Bioorganic & Med. Chem.Lett. 2006, 16(7), 1938-1940 ;
• 4-pipéridinol, l-(2-aminoéthyl)- : CAS N° 129999-60-6, décrit dans J.Med.Chem. 2005, 48(21), 6690-6695 ainsi qu'en page 17 de WO 2005/061453 (ref.ex.10) ;
• 3-pipéridinol, l-(2-aminoéthyl)- : CAS N°847499-95-0, décrit dans J.Med.Chem. 2005, 48(21), 6690-6695 ainsi qu'en page 16 de WO 2005/061453 (ref.ex.8) ;
• 2-(4-méthoxy-l-pipéridinyl)éthylamine : CAS N°911300-69-1, décrit dans J.Med.Chem. 2007, 50(20), 4818-4831 ;
• pyrrolidineéthanamine : CAS N°7154-73-6, décrit dans Anales de Quimica 1974, 70(9- 10), 733-737, commercialisé par International Laboratory Ltd, 1067 Sneath Ln, San Bruno, CA94066, USA ;
• 1-pipérazineéthanamine : CAS N°140-31-8, décrit dans EP 151232 ;
• azépan-l-yléthylamine : CAS N°51388-00-2, décrit dans Anales de Quimica 1974, 70(9- 10), 733-737 ;
• 2-(l,l-dioxothiomorpholin-4-yl)éthylamine : CAS N°89937-52-0, commercialisé par Intern. Lab. Ltd ;
• N-(2-aminoéthyl)thiamorpholine-l-oxide : CAS N° 1017791-77-3, commercialisé par Sinova Inc. 3 Bethesda Métro Center, Suite 700, Bethesda, MD, 20814, USA.
Une méthode d'obtention des composés pour lesquels R2 représente un groupe (d- C6)alkyle substitué par le groupe -NRaRb dans lequel Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés le groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe -NH- ou - N(Ci-C4)alkyle est décrite sur le Schéma 6 qui s'inspire du schéma 3 de Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 365-373 ou du schéma 2 de Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1378- 1381 :
Schéma 6
NH2-(C,-Ce)Alk— NRaR6
Une autre méthode décrite sur le Schéma 6' s'inspire de la figure 2 de Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1938-1940 :
Schéma 6'
base hydrogénation
NC-(C.,-C5)Alk-Br + NHRaRb »- NC-(C.,-C5)Alk-NRaRb »■ NH2-(C1-C6)Alk— NRaRb
Protection de la fonction aminé primaire ou secondaire
Il peut être nécessaire d'utiliser à au moins une des étapes un groupe protecteur (PG) afin de protéger une ou plusieurs fonction(s) chimique(s), notamment une fonction aminé primaire ou secondaire. Par exemple, lorsque Ra et Rb représentent tous deux un atome d'hydrogène, l'amidifïcation du Schéma 3 est réalisée en utilisant pour R2NH2 le composé 2HN-(Ci -C6)alkyle-NH-PG, où PG représente avantageusement le BOC (tert- butoxycarbonyle). De même, lors ue le groupe hétérocycloalkyle formé par Ra et Rb représente le groupe pipérazinyle ement la
fonction -NH- en utilisant le composé R2NH2 suivant , où PG représente avantageusement le BOC. De même, lorsque R3 représente le groupe -NH2 ou -NHRc, on peut protéger avantageusement la fonction aminé par un ou deux groupe(s) PG, de préférence le BOC ou le FMOC 9-fluorénylméthyl carbamate). On peut par
exemple utiliser le composé suivant :
La/les fonction(s) chimique(s) est/sont ensuite obtenue(s) par une étape de déprotection (finale ou intermédiaire) dont les conditions dépendent de la nature de la/des fonction(s) protégée(s) et de groupe protecteur utilisé. On pourra se reporter à « Protective groups in Organic Synthesis » de T.Greene, Wiley, 4ème éd., isbn = 978-0-471-69754-1, notamment au chap.7 pour ce qui concerne les groupes protecteurs de la fonction aminé. Dans le cas de la protection des fonctions -NH2 ou -NH- par le BOC, l'étape de déprotection est conduite en milieu acide à l'aide par exemple de HC1 ou de l'acide trifluoroacétique (TFA). On obtient ainsi le cas échéant le sel associé (chlorhydrate ou trifluoroacétate).
Obtention des sels
Les sels sont obtenus lors de l'étape de déprotection décrite ci-dessus ou bien par mise en contact de l'acide et du composé sous sa forme base.
Dans les Schémas précédents, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui
sont connues de l'homme du métier. L'homme du métier pourra aussi s'inspirer des conditions opératoires données dans les exemples qui sont décrits ci-après.
Obtention des N-oxydes
Les N-oxydes des composés comportant une aminé ou un atome d'azote sont préparés selon les méthodes connues de l'homme du métier par réaction de l'aminé avec des péracides organiques tels que les acides peracétiques, trifluoroperacétiques, performiques, perbenzoïques ou ses dérivés tel l'acide 3-chloroperbenzoïque, à des températures comprises entre 0°C et 90°C, de préférence à des températures inférieures à 50°C.
Selon un troisième aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini précédemment en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. L'excipient est choisi parmi les excipients habituels connus de l'homme du métier selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Le mode d'administration peut être par exemple par voie orale ou par intraveineuse.
Selon un quatrième aspect, l'invention a pour objet un médicament qui comprend un composé tel que défini précédemment ainsi que l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment, pour la fabrication d'un médicament. Il peut être utile pour traiter un état pathologique, en particulier le cancer. Le médicament (ainsi qu'un composé selon l'invention) peut être administré en association avec un (ou plusieurs) anticancéreux. Ce traitement peut être administré simultanément, séparément ou bien séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade et de la tumeur à traiter.
Selon un cinquième aspect, l'invention concerne également une méthode de traitement des pathologies indiquées précédemment qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.
Un objet de l'invention concerne donc également un composé selon la présente invention pour son utilisation pour le traitement ou la prévention d'un cancer.
Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Les numéros des composés exemplifïés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
La numérotation des composés entre parenthèses fait référence à la numérotation des composés des Tableaux I et II.
Dans les exemples on utilise les abréviations suivantes :
AcOEt : acétate d'éthyle
MeOH : méthanol
BOP : benzotriazol-l-yloxytris(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate
TEA : triéthylamine
P2O5 : pentoxyde de diphosphore
TA : température ambiante
THF : tétrahydrofuranne
EtOH : éthanol
NaCl : chlorure de sodium
DME : diméthylether
CH2CI2 : dichlorométhane
Na2S04 : sulfate de sodium
NaHCC"3 : bicarbonate de sodium
Les composés ont été analysés par couplage HPLC-UV-MS (chromatographie liquide, détection d'ultraviolet (UV) et détection de masse). L'appareil utilisé est composé d'une chaîne chromatographique Agilent équipé d'un détecteur à barrette de diodes Agilent et d'un spectromètre de masse simple quadripôle ZQ Waters ou un spectromètre de masse triple quadripôle Quattro -Micro Waters. Les composés ont été analysés par couplage HPLC-UV-MS (chromatographie liquide, détection d'ultraviolet (UV) et détection de masse). L'appareil utilisé est composé d'une chaîne chromatographique équipée d'un détecteur à barrette de diodes (HP1110 Agilent
ou UPLC Acquity Waters) et d'un spectromètre de masse quadripôlaire (ZQ, QM ou SQD Waters). conditions de spectrométrie de masse
Les spectres de chromatographie phase liquide/spectromètre de masse (LC/MS) ont été enregistrés en mode électrospray (ESI) positif, afin d'observer les ions issus de la protonation de composés analysés (MH+) ou de la formation d'adduits avec d'autres cations tels que Na+, K+, etc . . Les conditions de HPLC sont choisies parmi l'une des méthodes suivantes :
TFA : acide trifluoroacétique
Conditions de RMN
Les spectres 1H RMN sont enregistrés sur un spectromètre Bruker Avance 250 / Bruker Avance 400 ou Bruker Avance II 500. Le pic central du DMSL-d6 (2,50 ppm) est utilisé
comme référence interne. Les abréviations suivantes sont utilisées : s : singulet ; d : doublet ; dd : doublet dédoublé ; t : triplet ; q : quadruplet ; m : massif/multiplet ; br.s : signal large. Exemple 1 : N-(4-{6-(éthylamino)-5-[(2-pipéridin-l-yléthyl)carbamoyl]pyridin-2- yl}phényl)thiéno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°2)
De manière non limitative, le schéma de synthèse suivi pour cet exemple est le schéma 2. 1.1/ acide 6-chloro-2-éthylamino-nicotinique
Dans un ballon, solubiliser 10,5 g (55 mmoles) d'acide 2,6-dichloro-nicotinique dans 105 mL (1,3 mmole) de solution aqueuse d'éthylamine à 70%. Agiter à température ambiante (TA) pendant 5 jours. Concentrer le mélange, reprendre le mélange dans 30 mL d'eau, puis l'acidifier avec une solution d'acide chlorhydrique HCl 5N. Filtrer le précipité, laver avec de l'eau et sécher à l'étuve en présence de P2O5. On obtient 9,6 g d'acide 6-chloro-2- éthylamino-nicotinique sous la forme d'une poudre blanche.
1.2/ 6-chloro-2-éthylamino-N-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-nicotinamide
Dans un ballon, solubiliser 8,0 g (40 mmoles) d'acide 6-chloro-2-éthylamino-nicotinique dans 200 mL de THF. Ajouter 16,7 mL (120 mmoles) de triéthylamine, puis 6,8 mL (48 mmoles) de l-(2-aminoéthyl)pipéridine et ensuite 19,7 g (48 mmoles) de BOP. Agiter à TA durant 12 h. Evaporer le solvant sous pression réduite et reprendre le résidu par de l'acétate d'éthyle. Laver la phase organique avec de l'eau puis une solution saturée en NaCl. Rassembler les phases organiques, les sécher sur Na2S04, puis évaporer les solvants sous pression réduite. Reprendre le résidu dans un minimum de CH2C12 puis le chromatographier par chromatographie flash (chromato flash) (CH2C12 100% à CH2Cl2/MeOH-90/10). On obtient 10,5 g de 6-chloro-2-éthylamino-N-(2-pipéridin-l-yl- éthyl)-nicotinamide sous la forme d'une huile incolore.
1.3/ 6-f4-amino-phényl)-2-éthylamino-N-f2-pipéridin-l-yl-éthyl)-nicotinamide
Solubiliser 2,5 g (8 mmoles) de 6-chloro-2-éthylamino-N-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)- nicotinamide dans un mélange DME/EtOH (50/10 mL). Ajouter 2,1 g (9,6 mmoles) de 4- (4,4,5,5-Tetraméthyl-[l ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phénylamine. Agiter le mélange et faire buller sous d'argon pendant 15 minutes. Ajouter à ce mélange 50 ml d'une solution saturée en NaHC03 et 0,92 g (0,8 mmole) de palladium tétrakis Pd(PPh)4. Chauffer le milieu réactionnel à 110 °C et mettre sous argon pendant 3 heures. Evaporer le solvant sous pression réduite. Reprendre le résidu dans un mélange acétate d'éthyle/eau puis laver le résidu successivement avec de l'eau et une solution saturée en NaCl. Rassembler les phases organiques, les sécher sur Na2S04, puis évaporer les solvants sous pression réduite. Reprendre le résidu dans un minimum de CH2C12 puis le chromatographier par chromatofiash (CH2C12 100% à CH2Cl2/MeOH-90/10). On obtient 2 g de 6-(4-amino- phényl)-2-éthylamino-N-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-nicotinamide sous la forme d'une huile jaune.
1.4/ N-(4- {6-(ethylamino)-5- [(2-pipéridin- l-yléthyl)carbamoyll pyridin-2- yllphénvDthiéno [2,3-bl pyridine-2-carboxamide
Solubiliser 100 mg (0,6 mmole) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 40 mL de THF. Ajouter successivement 0,23 mL (1,8 mmole) de triethy lamine, 246 mg (0,72 mmole) de 6-(4-aminophenyl)-2-(ethylamino)-N-(2-piperidin-l-ylethyl)nicotinamide et 250 mg (0,6 mmole) de BOP. Agiter le mélange à température ambiante pendant une nuit. Concentrer et reprendre avec un mélange CH2C12/THF. Laver à l'eau puis avec une solution saturée de NaCl. Sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash (dépôt solide, éluant CH2Cl2/MeOH gradient 99/1 jusqu'à 80/20). On obtient 80 mg de N-(4-{6-(ethylamino)-5-[(2-piperidin-l-ylethyl)carbamoyl]pyridin-2- yl}phenyl)thieno[2,3-ô]pyridine-2-carboxamide.
Exemple 2 : N-f4-{6-fisopropylamino)-5-[f2-pipéridin-l-yléthyl)carbamoyllpyridin-2- yl}phényl)thiéno [2,3-61 pyridine-2-carboxamide (composé n°8)
De manière non limitative, le schéma de synthèse suivi pour cet exemple est le schéma 1.
2.1/ N- [4-( 4,4,5,5-tetraméthyl- 1 ,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)phényll thiéno [2,3-bl pyridine- 2-carboxamide
Solubiliser 5 g (28 mmoles) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 150 ml de dichlorométhane. Ajouter 6,7 g (30,7 mmoles, 1 , 1 eq) de 4-(4,4,5,5-Tetraméthyl- [l ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phénylamine et 1 1 ,6 mL (83,7 mmoles) de triethy lamine.
Laisser à température ambiante sous agitation magnétique pendant 14h puis concentrer.
Reprendre le résidu dans l'acétate d'éthyle. Laver à l'eau puis avec une solution de NaCl.
Sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Reprendre à froid avec l'acétate d'éthyle puis filtrer l'insoluble. Rincé l'insoluble avec l'acétate d'éthyle puis le sécher à l'étuve. On obtient 8,8 g de N-[4-(4,4,5,5-tetraméthyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide sous la forme d'une poudre blanchâtre.
2.2/ N-(4-{6-nsopropylamino)-5-[(2-pipéridin-l-yléthyl)carbamoyllpyridin-2- yl}phényl)thiéno [2,3-61 pyridine-2-carboxamide
Dans un tricol de 100 mL, introduire 250 mg (0,77 mmole) de 6-chloro-2- (isopropylamino)-N-(2-pipéridin-l-yléthyl)nicotinamide. Ajouter 0,32 g (85 mmoles) de N-[4-(4,4,5,5-tetraméthyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]thieno[2,3-ô]pyridine-2- carboxamide, 15 mL d'une solution saturée de NaHC03, 38 mL de 1 ,2-diméthoxyéthane et 7 mL d'éthanol. Faire buller de l'argon pendant 20 minutes, puis ajouter 17,5 mg (0,07 mmole) de palladium tétrakis. Chauffer à reflux (environ 100°C) pendant 4 heures, puis concentrer. Reprendre le brut dans un mélange dichlorométhane / eau, extraire la phase
organique, laver al phase organique avec de l'eau puis une solution saturée de chlorure de sodium. Sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash (éluant dichlorométhane / méthanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20). On obtient ainsi 320 mg de N-(4- {6-(isopropylamino)-5-[(2-pipéridin- 1 -yléthyl)carbamoyl] pyridin-2- y 1 } phény l)thieno [2 , 3 -ô]pyridine-2-carboxamide .
Exemple 3 : N-( 4- {6-( cyclopropylamino)-5- [( 3-méthylbutyl)carbamoyll pyridin-2- yl}phényl)thiéno [2,3-61 pyridine-2-carboxamide (composé n°20)
De manière non limitative, le schéma de synthèse suivi pour cet exemple est le schéma 3.
3.1/ Acide 2-(cvclopropylamino)-6- {4- 1 ( th iéno [2,3-61 pyridin-2- ylcarbonvDaminol phényllnicotiniq ue
Dans un tricol, introduire 800 mg (3,76 mmoles) d'acide 6-chloro-2- (cyclopropylamino)nicotinique, 1,57 g (4,1 mmoles) de N-[4-(4,4,5,5-tetraméthyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)phényl]thieno[2,3-ô]pyridine-2-carboxamide, 25 ml d'une solution saturée de NaHC03, 38 mL de 1 ,2-diméthoxyéthane et 7 mL d'éthanol. Faire buller de l'argon pendant 20 minutes, puis ajouter 32 mg (0,04 mmole) de palladium tétrakis. Chauffer à reflux (environ 100°C) pendant 8 heures, puis concentrer. Reprendre le brut dans un peu d'eau, puis acidifier lentement avec HC1 10N. Filtrer puis sécher à l'étuve. Purifier par chromatographie flash sur colonne de silice (dépôt solide, éluant dichlorométhane / méthanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20). On obtient 1,2 g d'acide 2-
(cyclopropylamino)-6- {4- [(thieno [2 ,3 -ô]pyridin-2-ylcarbonyl)amino]phényl} nicotinique sous la forme d'une poudre jaunâtre.
3.2/ V-f4-{6-fcyclopropylamino)-5-[f3-méthylbutyl)carbamoyllpyridin-2-
5 ylIphénvDthiéno [2,3-61 pyridine-2-carboxamide
Dans un ballon de 100 ml, dissoudre 300 mg (0,7 mmole) d'acide 2-(cyclopropylamino)- 6-{4-[(thieno[2,3-ô]pyridin-2-ylcarbonyl)amino]phényl}nicotinique dans 30 ml de THF anhydre. Ajouter successivement 0,29 ml (2,1 mmoles) de triéthy lamine, 85 mg (0,7
10 mmole) de 4-diméthylaminopyridine, 0,16 ml (1 ,4 mmole) d'isoamylamine et 308 mg (0,7 mmole) de BOP. Agiter à température ambiante pendant une nuit. Concentrer, reprendre le résidu dans l'acétate d'éthyle. Laver à l'eau puis avec une solution de NaCl. Sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash sur colonne de silice (éluant dichlorométhane / méthanol gradient 100% jusqu'à 95/5). On obtient 200 mg de
15 N-(4- {6-(cyclopropylamino)-5-[(3-methylbutyl)carbamoyl]pyridin-2- y 1 } pheny l)thieno [2 , 3 -ô]pyridine-2-carboxamide .
Exemple 4 : di-fe -butyl [5-({[(4-{5-[(2-pipéridin-l-yléthyl)carbamoyll-2- furyllphényl)carbamoyllaminolméthyl)pyridin-2-yllimidodicarbonate (composé n° 20 28)
4.1/ 5- 4-Nitro-phényl)-N-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-furan-2-carboxamide
Mettre sous agitation 1 g (4,29 mmol) d'acide 5-(4-Nitro-phényl)-furan-2-carboxylique, 25 0,75 ml (15 mmol) de 2-Pipéridin-l-yl-éthylamine, 2,1 g (4,72 mmol) de BOP, 1,5 ml (8,6 mmol) de DiPEA dans 43 ml CH2C12.
Après 18 heures d'agitation à température ambiante, laver la phase organique avec une solution de Na2C03 saturée, puis avec de l'eau. Evaporer le solvant et purifier le résidu par chromatofiash CH2C12 95 / MeOH 5. On obtient 1,4 g.
30
4.2/ 5- 4-Amino-phényl)-N-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-furan-2-carboxamide
Hydrogéner sous pression d'une colonne d'eau en présence de 0,13 g de Pd/C 10% 1,4g de 5-(4-Nitro-phényl)-N-(2-pipéridin- 1 -yl-éthyl)-furan-2-carboxamide préalablement solubilisé dans 100 ml d'un mélange d'éthanol /AcOEt (70/30). Filtrer le catalyseur sur célite, évaporer les solvants. On obtient 1 ,4 g de produit. Le composé est utilisé sans autre purification.
4.3/ di-tert-butyl [5-({[(4-{5-[(2-pipéridin-l-yléthyl)carbamoyl]-2- furyl}phényl)carbamoyl]amino}méthyl)pyridin-2-yl]imidodicarbonate
Ajouter à 100 mg (0.6 mmole) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 40 ml de THF, successivement 0,23 ml (1 ,8 mmole) de triéthylamine, 225 mg (0,72 mmole) de 5- (4-Amino-phényl)-N-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-furan-2-carboxamide et 250 mg (0,6 mmole) de BOP. Agiter à température ambiante pendant une nuit. Concentrer, reprendre avec un mélange Dichlorométhane/THF, laver à l'eau, puis avec une solution saturée de NaCl, sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash, dépôt solide, éluant dichlorométhane/méthanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20. On obtient 95 mg de di-tert-butyl [5-( { [(4- {5-[(2-pipéridin- 1 -yléthyl)carbamoyl]-2- furyl}phényl)carbamoyl]amino} méthyl) pyridin-2-yl] imidodicarbonate.
Exemple 5 : N-[4-f5-cvclopropylcarbamoyl-l-isopropyl-lH-pyrrol-3-yl)-phényll- thieno [2,3-bl pyridine-2-carboxamide (composé n° 33)
5.1/ 4-Iodo-l-isopropyl-lH-pyrrole-2-carboxylate de méthyle
Solubiliser 1,25g (4,98 mmol) de iodo-4-méthylcarboxylate 2-lH-pyrrole dans 33 ml d'acétone, ajouter 0,63 ml (7,47 mmol) de bromopropane et 1,38g (9,96 mmol) de K2C03. Chauffer le mélange pendant 5 heures au reflux. Evaporer le solvant, reprendre avec de l'acétate d'éthyle puis laver à l'eau. La phase organique est séchée sur Na2S04, puis le solvant est évaporé. Le brut réactionnel est purifié par chromatofiash (heptane/CH2Cl2 80/20). On obtient 1,2g de 4-Iodo-l-isopropyl-lH-pyrrole-2-carboxylate de méthyle.
5.2/ l-Iso ropyl-4-(4-nitro-phényl)-lH-pyrrole-2-carboxylate de méthyle
Mélanger sous agitation et en milieu inerte 1 g (3,58 mmol) de 4-Iodo-l-isopropyl-lH- pyrrole-2-carboxylate de méthyle préalablement dissout dans 40 ml d'acétone, 0,66 g (3,94 mmol) d'acide nitro-4-phénylboronique, et 11 ml d'une solution aqueuse 2M de K2C03. Puis ajouter 0,09 g (0,9 mmol) d'acétate de palladium et porter à reflux 3 heures. Après retour à TA, filtrer l'insoluble, évaporer l'acétone, reprendre à l'AcOEt et laver à l'eau. Sécher la phase organique sur Na2S04, puis évaporer le solvant. Le produit cristallise dans un mélange Ether isopropylique/AcOEt 80/20. On obtient 0,55 g d'une poudre blanche.
5.3/ Acide l-Isopropyl-4-(4-nitro-phényl)-lH-pyrrole-2-carboxylique
Mettre sous agitation 48 heures à TA 0,5 g (1,82 mmol) de l-Isopropyl-4-(4-nitro- phényl)-lH-pyrrole-2-carboxylate de méthyle et 4 ml de lessive de soude dans 20 ml d'éthanol. Evaporer l'éthanol, reprendre dans l'eau, amener à pH acide avec de l'acide acétique. Extraire la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, puis laver à l'eau. Sécher la phase organique sur Na2S04, puis évaporer le solvant. Le produit cristallise dans l'éther isopropylique. On obtient 0,5 g d'une poudre blanche.
5.4/ N-c clopropyl-l-Isopropyl-4-(4-nitro-phényl)-lH-pyrrole-2-carboxamide
Mettre sous agitation 5 heures à TA 0,395 g (1,52 mmol) d'acide l-Isopropyl-4-(4-nitro- phényl)-lH-pyrrole-2-carboxylique, 0,12 ml (1,82 mmol) de cyclopropylamine, 0,74 g (1,67 mmol) de BOP, 0,53ml (3,04mmol) de DIPEA, préalablement solubilisé dans 15 ml de CH2C12. Puis laver le mélange réactionnel à l'eau et sécher la phase organique sur Na2S04. Evaporer le solvant, et purifier le brut réactionnel par chromatoflash (CH2Cl2/MeOH 95/5). On obtient 0,55 g de N-cyclopropyl-l-Isopropyl-4-(4-nitro- phényl)-lH-pyrrole-2-carboxamide.
5.5/ 4-(4-Amino-phényl)-N-cyclopropyl-l-isopropyl-lH-pyrrole-2-carboxamide
Hydrogéner sous pression d'une colonne d'eau en présence de 0,120 g de Pd/C 10%, 0,5 g (1,26 mmol) de N-cyclopropyl-l-Isopropyl-4-(4-nitro-phényl)-lH-pyrrole-2-carboxamide dans 50 ml d'un mélange d'EtOH/AcOEt 70/30. Filtrer le catalyseur sur célite, évaporer le solvant. On obtient 0,5g de produit brut.
5.6/ N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-l-isopropyl-lH-pyrrol-3-yl)-phényl]-thieno[2,3- b pyridine-2-carboxamide
Ajouter à 100 mg (0,6 mmole) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 40 ml de THF, successivement 0,23 ml (1 ,8 mmole) de triéthylamine, 203 mg (0,72 mmole) de 4- (4-Amino-phényl)-N-cyclopropyl-l-isopropyl-lH-pyrrole-2-carboxamide et 250 mg (0,6 mmole) de BOP. Agiter à température ambiante pendant une nuit. Concentrer, reprendre avec un mélange Dichlorométhane/THF, laver à l'eau, puis avec une solution saturée de NaCl, sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash, dépôt solide, éluant dichlorométhane/méthanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20. On obtient 95
mg de N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl- 1 -isopropyl- lH-pyrrol-3-yl)-phényl]-thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide.
Exemple 6 : N-[4-f5-cvclopropylcarbamoyl-l-isopropyl-lH-pyrazol-3-yl)-phényll- thieno [2,3-bl pyridine-2-carboxamide (composé n° 29)
6.1/ 4-(4-Nitro-phényl)-2,4-dioxo-butyrate d'éthyle
Dissoudre 1,7 g de sodium dans 10,5 ml d'éthanol et 300 ml de toluène à 80°c. Refroidir à TA et ajouter 10 g (60,55 mmol) de nitro-4-acétophénone et 8,2 ml (60,55 mmol) d'oxalate de diéthyle. Agiter le mélange à TA pendant 18 heures. Ajouter 100 ml d'acide acétique et 150ml d'eau, décanter, extraire la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, puis laver à l'eau la phase organique. Sécher cette phase sur Na2S04, puis Evaporer le solvant. Le produit attendu cristallise pendant l'évaporation. Filtrer, laver à l'éther isopropylique. On obtient 5 g d'une poudre blanche. -(4-Nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle
Solubiliser 4,65 g (17,53 mmol) de 4-(4-Nitro-phényl)-2,4-dioxo-butyrate d'éthyle et 5 ml (87,66 mmol) d'acide acétique dans 88 ml de THF. Additionner goutte à goutte, à une température de 25°C, 21 ml (21 ,04 mmol) d'une solution à 1M d'hydrazine dans le THF. Agiter le mélange pendant 16 heures à TA. Additionner 150 ml d'eau froide puis agiter
pendant 45 min. Un précipité beige se forme. Filtrer, laver à l'eau et à l'éther isopropylique, sécher. On obtient 2,7 g d'une poudre beige.
6.3/ 2-Isopropyl-5-(4-nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyler
Chauffer au reflux 20 heures 1,2 g (4,59 mmol) de 5-(4-Nitro-phényl)-2H-pyrazole-3- carboxylate d'éthyle, 0,65 ml (6,96 mmol) de bromo-2-propane, 1,27 g (9,2 mmol) de K2C03, préalablement solubilisés dans 30 ml de butanone-2. Evaporer le solvant, reprendre avec de l'acétate d'éthyle, laver avec de l'eau. Sécher la phase organique sur Na2S04, puis évaporer le solvant. On obtient 1,25 de 2-Isopropyl-5-(4-nitro-phényl)-2H- pyrazole-3-carboxylate d'éthyle.
6.4/ Acide 2-Isopropyl-5-(4-nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxylique
Mettre sous agitation pendant 5 heures à TA 1,25 g (4,12 mmol) de 2-Isopropyl-5-(4- nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle, 0,3 g (12,36 mmol) d'hydroxyde de lithium, préalablement solubilisé dans 40 ml d'un mélange THF/eau 5/1. Evaporer le THF, reprendre avec un mélange eau/acétate d'éthyle, acidifier avec de l'acide acétique, extraire la phase organique. Sécher cette phase sur Na2S04, puis évaporer le solvant. On obtient 0,9 g d'une poudre.
6.5/ N-cyclopropyl-2-Isopropyl-5-(4-nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxamide
Mettre sous agitation 18 heures à TA 1,5 g (9,73 mmol) d'acide 3-Isopropyl-lH-pyrazole- 4-carboxylique, 0,82 ml (11 ,68 mmol) de cyclopropylamine, 4,73 g (10,7 mmol) de BOP, 3,4 ml (19,5 mmol) de DiPEA préalablement solubilisé dans 108 ml de Chlorure de méthylène. Reprendre dans l'eau le mélange réactionnel. Filtrer le précipité formé puis sécher à l'étuve. On obtient 0,8 g d'une poudre blanche.
6.6/ N-c clopropyl-5-(4-Amino-phényl)-2-isopropyl-2H-pyrazole-3-carboxamide
Hydrogéner sous pression d'une colonne d'eau, en présence de 0,28 g de Pd/C 10%, 0,8 g (0,54 mmol) de N-cyclopropyl-2-Isopropyl-5-(4-nitro-phényl)-2H-pyrazole-3- carboxamide dans 30 ml d'éthanol. Filtrer le catalyseur sur célite, évaporer le solvant. On obtient 0,8 g de produit brut. 6.7/ N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-l-isopropyl-lH-pyrazol-3-yl)-phényl]-thieno[2,3- b] pyridine-2-carboxamide
Ajouter à 100 mg (0,6 mmole) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 40 ml de THF, successivement 0,23 ml (1 ,8 mmole) de triéthylamine, 203 mg (0,72 mmole) de 5- (4-Amino-phényl)-N-cyclopropyl-2-isopropyl-2H-pyrazole-3-carboxamide et 250 mg (0,6 mmole) de BOP. Agiter à température ambiante pendant une nuit. Concentrer, reprendre avec un mélange Dichlorométhane/THF, laver à l'eau, puis avec une solution saturée de NaCl, sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash, dépôt solide, éluant dichlorométhane/methanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20. On obtient 95 mg de N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl- 1 -isopropyl- lH-pyrrol-3-yl)-phényl]-thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide.
Exemple 7 : N-{4-[4-butyl-5-(2-morDholin-4-yl-éthylcarbamoyl)-thiazol-2-yll- phényll-thieno [2,3-bl pyridine-2-carboxamide (composé n° 30)
7.1/ 2-Chloro-3-oxo-heptanoate d'éthyle
Ajouter goutte à goutte à TA 10 g (138 mmole) de pentanoyle acétate d'éthyle à une solution de 9,2 g (68,1 mmole) de chlorure de sulfuryle dans 150 ml de CH2CI2. Agiter 30 min à TA puis hydrolyser par 50 ml d'eau. Extraire par 3 fois avec 100 ml de CH2CI2. Laver les phases organiques à l'eau, puis par une solution saturée de NaHC03 puis sécher sur sulfate de Na et concentrer. On obtient 12 g d'huile. Le composé obtenu est utilisé extemporanément dans l'étape suivante.
7.2/ 4-Butyl-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylate d'éthyle
Chauffer au reflux 16 heures une solution de 9 g (49 mmole) de para nitro phényl thioamide et 12,25 g (59,5 mmole) de 2-Chloro-3-oxo-heptanoate d'éthyler dans 100 ml d'éthanol. Refroidir le mélange, filtrer le précipité formé. Laver la poudre obtenue à l'éthanol puis au pentane et enfin sécher. On obtient 8,05 g de poudre blanche.
7.3/ Acide 4-Butyl-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylique
Mettre en suspension 8 g (23,8 mmole) de 4-Butyl-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5- carboxylate d'éthyle et 11,96 ml (4,8 mole) de soude 10N dans 150 ml d'une solution de THF et chauffer à une température de 40°C pendant 4 heures. Refroidir le mélange puis acidifier par de l'HCl 10N. Filtrer puis laver à l'eau le précipité formé. Dissoudre la poudre formée dans CH2CI2. puis sécher la phase organique sur sulfate de sodium. Evaporer le solvant. On obtient 6 g d'acide 4-Butyl-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5- carboxylique.
7.4/ 4-Butyl-2-(4-nitro-phényl)-N-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-thiazole-5-carboxamide
7.5/ 2-(4-Amino-phényl)-4-butyl-N-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-thiazole-5-carboxamide
Hydrogéner à pression atmosphérique et à TA, une suspension de 1,25 g (3 mmole) de 4- Butyl-2-(4-nitro-phényl)-N-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-thiazole-5-carboxamide et de 0,03 g (0,3 mmole) de Pd / C à 10% dans 170 ml d'AcOEt. Filtrer le Pd sur célite, puis évaporer le solvant. On obtient 0,108 g d'une huile.
7.6/ N-{4-[4-butyl-5-(2-morpholin-4-yl-éthylcarbamoyl)-thiazol-2-yl]-phényl}- thieno 2,3-b] pyridine-2-carboxamide
Ajouter à 50 mg (0,3 mmole) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 40 ml de THF, successivement 0,13 ml (0,9 mmole) de triéthy lamine, 100 mg (0,3 mmole) de 2-(4- amino-phényl)-4-butyl-N-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-thiazole-5-carboxamide et 250 mg (0,6
mmole) de BOP. Agiter à température ambiante pendant une nuit. Concentrer, reprendre avec un mélange Dichlorométhane/THF, laver à l'eau, puis avec une solution saturée de NaCl, sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash, dépôt solide, éluant dichlorométhane/méthanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20. On obtient 60 mg de N- {4-[4-butyl-5-(2-morpholin-4-yl-éthylcarbamoyl)-thiazol-2-yl]-phényl} - thieno [2,3 -b]pyridine-2-carboxamide .
Exemple 8 : N-[4-f5-méthylcarbamoyl-4-trifluorométhyl-thiazol-2-yl)-phényll- thieno [2,3-bl pyridine-2-carboxamide (composé n° 40) -Amino-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle
Chauffer au reflux pendant 16 heures une solution de 7,8 g (130 mmole) de thiourée et 24,6 g (1 13 mmole) de chloro-2 trifluoroacétoacétate d'éthyle dans 100 ml d'éthanol. Evaporer le solvant, puis reprendre le brut dans un minimum d'heptane. Filtrer le produit cristallisé puis sécher. On obtient 24,6 g de poudre.
-Bromo-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle
Saturer par HBr gaz à T <25°C, une solution de 4 g (16,6 mmole) de 2-Amino-4- trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle dans 100 ml de CHC13. Ajouter goutte à goutte 3,33 ml (20 mmole) de brome à TA, puis 3,36 ml (20 mmole) de nitrite d'isoamyle. Agiter pendant 5 heures à TA. Evaporer à sec le solvant, puis purifier le brut par chromatoflash (CF Cyheptane 50/50). On obtient 4,8 g d'une huile.
-(4-Amino-phényl)-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle
Chauffer au reflux 12 heures une solution hétérogène de 3,5 g (1 l,mmole) de 2-Bromo-4- trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle, 0,665 g (0,6 mmole) de palladium tetrakis, 2,39 g (17 mmole) de K2C03, et 3,03 g (14 mmole) de 4-Aminophénylboronate de pinacol dans 30 ml d'un mélange toluène/eau/éthanol (90/5/5). Concentrer le milieu réactionnel, le reprendre avec de l'AcOEt et le laver à l'eau. Extraire la phase organique puis la sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier le brut par chromatoflash (CH2C12 100%). On obtient 0,7g d'une poudre jaune. -(4-Amino-phényl)-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylique
Agiter pendant 16 heures à TA une solution de 0,7 g (2,2 mmole) de 2-(4-Amino-phényl)- 4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle et de 2,21 ml (22 mmole) de soude 10N dans 10 ml de méthanol. Reprendre le milieu réactionnel dans l'eau et l'acidifier avec de l'acide acétique. Filtrer le précipité formé, laver à l'eau, puis sécher. On obtient 0,41 g de poudre.
8.5/ 2-(4-Amino-phényl)-N-méthyl-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxamide
Agiter à TA pendant 2 heures une solution de 0,4 g (1,4 mmole) d'acide 2-(4-Amino- phényl)-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylique, 0,27 g (2,1 mmole) de DiPEA, 0,65 g (1,5 mmole) de BOP et 2,08 ml (1,5 mmole) d'une solution à 2M de méthylamine dans le méthanol. Laver le mélange réactionnel à l'eau, puis par une solution de Na2C03 à 2%. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatofiash (CH2Cl2/MeOH 98/2). On obtient 0,25g d'huile.
8.6/ N- [4-(5-méthylcarbamoyl-4-trifluorométhyl-thiazol-2-yl)-phényl] -thieno [2,3- b pyridine-2-carboxamide
Ajouter à 50 mg (0,3 mmole) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 40 ml de THF, successivement 0,13 ml (0,9 mmole) de triéthy lamine, 150 mg (0,5 mmole) de 2-(4- amino-phényl)-N-méthyl-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxamide et 250 mg (0,6 mmole) de BOP. Agiter à température ambiante pendant une nuit. Concentrer, reprendre avec un mélange Dichlorométhane/THF, laver à l'eau, puis avec une solution saturée de NaCl, sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash, dépôt solide, éluant dichlorométhane/méthanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20. On obtient 98 mg de N- [4-(5 -méthylcarbamoyl-4-trifluorométhyl-thiazol-2-yl)-phényl] -thieno [2,3 - b]pyridine-2-carboxamide.
Exemple 9 : N-[4-f5-cvclopropylcarbamoyl-4-pentafluoroéthyl-thiazol-2-yl)-phényll- thieno [2,3-bl pyridine-2-carboxamide (composé n° 49) -Chloro-4,4,5,5,5-pentafluoro-3-oxo-pentanoate d'éthyle
Ajouter goutte à goutte à TA 6,18 ml (70 mmol) de chlorure de sulfuryle, sur une solution de 15 g (64 mmol) de pentafluoropropionyle acétate d'éthyle préalablement solubilisé dans 150 ml de CH2CI2. Agiter le mélange 2 heures à TA, puis laver par 50 ml d'eau. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et concentrer à sec. On obtient 16,1 g d'une huile qui sera utilisé extemporanément dans l'étape suivante. -Amino-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle
Chauffer au reflux 4 heures une solution de 16,5 g (61,5 mmole) de 2-Chloro-4,4,5,5,5- pentafluoro-3-oxo-pentanoate d'éthyle et de 4,21 g (55,4 mmole) de thiourée dans 50 ml d'éthanol. Concentrer le mélange à sec. Purifier le brut par chromatofiash (CH^Ck/MeOH 99/1). On obtient 4,2 g d'une poudre blanche. -Bromo-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle
Saturer par HBr gaz à T <25°C une solution de 2 g (6,9 mmole) de 2-Amino-4- pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle dans 50 ml de CHCI3. Ajouter goutte à goutte 1,38 ml (55 mmole) de brome à TA, puis 1,39 ml (10 mmole) de nitrite d'isoamyle. Agiter pendant 5 heures à TA. Concentrer le mélange à sec, puis purifier le brut par
chromatoflash (he tane/CH2Cl2 50/50). On obtient 2,3 g de 2-Bromo-4-pentafluoroéthyl- thiazole-5-carboxylate d'éthyle.
9.4/ 2-(4-Amino-phényl)-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle
Chauffer au reflux pendant 12 heures une solution hétérogène de 2,3 g (6,5 mmole) de 2- Bromo-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle, 0,375 g (0,3 mmole) de palladium tetrakis, 1,347 g (10 mmole) de K2C03, et 1,707 g (7,8 mmole) de 4- Aminophénylboronate de pinacol dans 50 ml d'un mélange toluène/eau /éthanol (90/5/5). Concentrer le mélange à sec, puis reprendre dans l'AcOEt et laver à l'eau. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatoflash CH2Cl2/MeOH (97/3). On obtient 1,1 g d'une huile jaune. -(4-Amino-phényl)-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylique
Agiter pendant 16 heures à TA une solution de 1,1 g (3 mmole) de 2-(4-Amino-phényl)-4- pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle et de 3 ml de soude 10N dans 10 ml d'éthanol. Reprendre le milieu avec de l'eau et acidifier par de l'acide acétique. Extraire la phase aqueuse avec de l'AcOEt, et laver à l'eau la phase organiques obtenue, sécher sur sulfate de sodium puis concentrer à sec. Cristallisé le produit dans l'isopropyl éther, puis filtrer et sécher. On obtient 0,75 g de poudre blanche.
9.6/ 2-(4-Amino-phényl)-N-cyclopropyl-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxamide
Agiter pendant 3 heures à TA une solution de 0,38 g (1,1 mmole) d'acide 2-(4-Amino- phényl)-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylique, 0,22 g (1,7 mmole) de DiPEA, 0,55 g (1,2 mmole) de BOP, et 0,077 g (1,3 mmole) de cyclopropylamine dans 20 ml de CH2CI2. Laver le milieu réactionnel à l'eau puis par une solution de Na2C03 à 2%. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium puis concentrer à sec. Cristalliser le produit attendu dans l'isopropyl éther. Filtrer puis sécher la poudre obtenue. On obtient 0,37 g de poudre blanche. 9.7/ N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-4-pentafluoroéthyl-thiazol-2-yl)-phényl]- thi no [2,3-b] pyridine-2-carboxamide
Ajouter à 50 mg (0,3 mmole) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 40 ml de THF, successivement 0,13 ml (0,9 mmole) de triéthy lamine, 188 mg (0,5 mmole) de 2-(4- amino-phényl)-N-cyclopropyl-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxamide et 250 mg (0,6 mmole) de BOP. Agiter à température ambiante pendant une nuit. Concentrer, reprendre avec un mélange Dichlorométhane/THF, laver à l'eau, puis avec une solution saturée de NaCl, sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash, dépôt solide, éluant dichlorométhane/methanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20. On obtient 124 mg de N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-4-pentafluoroéthyl-thiazol-2-yl)-phényl]- thieno [2,3 -b]pyridine-2-carboxamide .
Exemple 10 : N-[4-f4-cvclopropylcarbamoyl-3-isopropyl-pyrazol-l-yl)-phényll- thieno [2,3-bl pyridine-2-carboxamide (composé n° 32)
-cyclopropyl-3-Isopropyl- lH-pyrazole-4-carboxamide
Mettre sous agitation 18 heures à TA 1,5 g (9,73 mmol) d'acide 3-Isopropyl-lH-pyrazole- 4-carboxylique, 0,82 ml (11 ,68 mmol) de cyclopropylamine, 4,73 g (10,7 mmol) de BOP, 3,4 ml (19,5 mmol) de DiPEA préalablement solubilisé dans 108 ml de Chlorure de méthylène. Reprendre le mélange réactionnel dans l'eau. Filtrer le précipité formé puis sécher à l'étuve. On obtient 0,8 g d'une poudre blanche.
-cyclopropyl-3-Isopropyl-l-(4-nitro-phényl)-lH-pyrazole-4-carboxamide
Solubiliser dans 15 ml de méthanol 0,8 g (4,14 mmol) de N-cyclopropyl-3-Isopropyl-lH- pyrazole-4-carboxamide, 0,690 g (4,14 mmol) d'acide 4-nitro-phénylboronique et 0,33 g (2,28 mmol) d'oxyde cuivreux. Mettre sous agitation le mélange est à TA pendant 24 heures. Filtrer le minéral sur célite, puis évaporer le solvant. Purifier le brut par chromatoflash (CH2Cl2/MeOH 95/5). On obtient 0,43g de N-cyclopropyl-3-Isopropyl-l- (4-nitro-phényl)-lH-pyrazole-4-carboxamide.
10.3/ l-(4-Amino-phényl)-N-cyclopropyl-3-isopropyl-lH-pyrazole-4-carboxamide
Hydrogéner sous pression d'une colonne d'eau, en présence de 0,06 g de Pd/C 10%, 0,17g (0,54 mmol) de N-cyclopropyl-3-Isopropyl-l-(4-nitro-phényl)-lH-pyrazole-4- carboxamide dans 30 ml d'éthanol. Filtrer le catalyseur sur célite, évaporer le solvant. On obtient 0, 17 g de produit brut.
10.4/ N- [4-(4-cyclopr opylcarbamoyl-3-isopropyl-pyrazol- l-yl)-phényl] -thieno [2,3- b pyridine-2-carboxamide
Ajouter à 50 mg (0,3 mmole) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 40 ml de THF, successivement 0,13 ml (0,9 mmole) de triéthy lamine, 142 mg (0,5 mmole) de l-(4- Amino-phényl)-N-cyclopropyl-3-isopropyl-lH-pyrazole-4-carboxamide et 250 mg (0,6 mmole) de BOP. Agiter à température ambiante pendant une nuit. Concentrer, reprendre avec un mélange Dichlorométhane/THF, laver à l'eau, puis avec une solution saturée de NaCl, sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash, dépôt solide, éluant dichlorométhane/methanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20. On obtient 110 mg de N-[4-(4-cyclopropylcarbamoyl-3-isopropyl-pyrazol-l-yl)-phényl]-thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide. 1H RMN des composés des tableaux I et II
Les déplacements δ chimiques sont donnés en ppm.
La numérotation des composés entre parenthèses fait référence à la numérotation des composés des Tableaux I et II.
composé n°48 :
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,33 - 1,43 (m, 2 H); 1,45 - 1,56 (m, 4 H); 2,41 (m, 6 H); 3,36 (t, 2 H); 7,55 (dd, 1 H); 7,95 - 8,08 (m, 4 H); 8,42 (s, 1 H); 8,47 (d, 1 H); 8,71 (d, 1 H); 8,82 (br. t, 1 H); 10,91 (s, 1 H) composé n°49 :
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,49 - 0,56 (m, 2 H); 0,70 - 0,78 (m, 2 H); 2,78 - 2,87 (m, 1 H); 7,55 (dd, 1 H); 8,01 (q, 4 H); 8,42 (s, 1 H); 8,47 (d, 1 H); 8,71 (dd, 1 H); 9,01 (d, 1 H); 10,91 (s, 1 H)
Tableau I
(I'B)
** Et : éthyle ; n-Bu : n-butyle ; i-Bu : isobutyle ; n-Pr : n-propyle ; i-Pr : isopropyl
Tableau II
53
« - » désigne une liaison covalente simple
Les composés des Tableaux I et II (la numérotation des composés entre parenthèses fait référence à la numérotation des composés des Tableaux I et II) ont pour nom chimique (obtenus à partir du logiciel Autonom®) :
■ N-[4-(6-éthylamino-5-méthylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-phényl]thieno[2,3-b]pyridine-2- carboxamide (composé n°l)
■ N- {4-[6-éthylamino-5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]- phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°2)
■ N- {4-[6-éthylamino-5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]-2-fluoro- phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°3)
■ N- {4- [5 -( 1 , 1 -diméthyl-2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-6-éthylamino-pyridin-2-yl] - phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°4)
■ N- {4-[6-éthylamino-5-(2-méthyl-2-piperidin- 1 -yl-propylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]- phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°5)
■ N-[3'-éthylamino-4'-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-biphényl-4-yl]thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°6)
■ N- {4-[6-cyclopropylamino-5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]- phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°7)
■ N- {4-[6-isopropylamino-5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]- phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°8)
■ N- {4-[6-phénylamino-5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]- phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°9)
■ N-[4-(4-éthylamino-5-méthylcarbamoyl-pyrimidin-2-yl)-phényl]thieno[2,3-b]pyridine- 2-carboxamide (composé n°10)
■ N-[4-(4-éthylamino-5-méthylcarbamoyl-pyrimidin-2-yl)-phényl]thieno[2,3-b]pyridine- 2-carboxamide (composé n° 11)
■ N- {4-[5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-6-propylamino-pyridin-2-yl]- phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°12)
■ N-[4-(6-éthylamino-5-méthylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-phényl]6-amino-thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°13)
■ N- {4-[6-éthylamino-5-(3-méthyl-butylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]-phényl}thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°14)
■ N-{4-[5-(2-cyclohexyl-éthylcarbamoyl)-6-éthylamino-pyridin-2-yl]-phényl}thieno[2,3-
b]pyridine-2-carboxamide (composé n°15)
■ N-[4-(6-éthylamino-5-isopropylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-phényl] thieno[2,3-b]pyridine- 2-carboxamide (composé n°16)
■ N-{4-[5-(3-méthyl-butylcarbamoyl)-6-phénylamino-pyridin-2-yl]-phényl}thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°17)
■ N-[4-(5-isopropylcarbamoyl-6-phénylamino-pyridin-2-yl)-phényl] thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n° 18)
■ N-{4-[5-(2-cyclohexyl-éthylcarbamoyl)-6-phénylamino-pyridin-2-yl]- phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°19)
■ N- {4-[6-cyclopropylamino-5-(3-méthyl-butylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]- phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°20)
■ N-[4-(6-cyclopropylamino-5-isopropylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-phényl] thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°21)
■ N-{4-[5-(2-cyclohexyl-éthylcarbamoyl)-6-cyclopropylamino-pyridin-2-yl]- phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°22)
■ N-(3'-éthylamino-4'-isopropylcarbamoyl-biphényl-4-yl) thieno[2,3-b]pyridine-2- carboxamide (composé n°23)
■ N-{4-[6-éthylamino-5-(2-hydroxy-éthylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]-phényl}thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°24)
■ N- {4-[6-éthylamino-5-(2-méthoxy-éthylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]-phényl}thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°25)
■ N-{4-[6-(éthylamino)-5-{[2-(l-oxidothiomorpholin-4-yl)éthyl]carbamoyl}pyridin-2- yl]phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°26)
■ N- {4-[5- {[2-(l , 1 -dioxidothiomorpholin-4-yl)éthyl]carbamoyl} -6-(éthylamino)pyridin- 2-yl]phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°27)
■ N- {4-[5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-furan-2-yl]-phényl} -thieno[2,3-b]pyridine- 2-carboxamide (composé n°28)
■ N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-l-isopropyl-lH-pyrazol-3-yl)-phényl]-thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°29)
■ N- {4-[4-butyl-5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-thiazol-2-yl]-phényl} -thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°30)
■ N- {4-[5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-4-trifluorométhyl-thiazol-2-yl]-phényl} -
thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°31)
■ N-[4-(4-cyclopropylcarbamoyl-3-isopropyl-pyrazol- 1 -yl)-phényl]-thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°32)
■ N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-l-isopropyl-lH-pyrrol-3-yl)-phényl]-thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°33)
■ N- {4-[ 1 -isopropyl-5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)- lH-pyrazol-3-yl]-phényl} - thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°34)
■ N- {4-[5-(2-diisopropylamino-éthylcarbamoyl)-furan-2-yl]-phényl} -thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°35)
■ N-(4- {5-[2-(4-méthoxy-pipéridin- 1 -yl)-éthylcarbamoyl]-furan-2-yl} -phényl)- thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°36)
■ N-(4- {5-[2-(3-hydroxy-pipéridin- 1 -yl)-éthylcarbamoyl]-furan-2-yl} -phényl)- thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°37)
■ N- {4-[5-(4-pipéridin- 1 -yl-butylcarbamoyl)-furan-2-yl]-phényl} -thieno[2,3-b]pyridine- 2-carboxamide (composé n°38)
■ N-(4- {5-[2-(4-hydroxy-pipéridin- 1 -yl)-éthylcarbamoyl]-furan-2-yl} -phényl)- thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°39)
■ N-[4-(5-méthylcarbamoyl-4-trifluorométhyl-thiazol-2-yl)-phényl]-thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°40)
■ N- {4-[5-(2-cyclohexyl-éthylcarbamoyl)-4-trifluorométhyl-thiazol-2-yl]-phényl} - thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°41)
■ N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-4-trifluorométhyl-thiazol-2-yl)-phényl]-6-amino- thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°42)
■ N- {4-[5-(3-méthyl-butylcarbamoyl)-furan-2-yl]-phényl} -thieno[2,3-b]pyridine-2- carboxamide (composé n°43)
■ N- {4-[5-(2-cyclohexyl-éthylcarbamoyl)-furan-2-yl]-phényl} -thieno[2,3-b]pyridine-2- carboxamide (composé n°44)
■ N-[4-(5-isopropylcarbamoyl-furan-2-yl)-phényl]-thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°45)
■ N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-furan-2-yl)-phényl]-thieno[2,3-b]pyridine-2- carboxamide (composé n°46)
■ N- {4-[ 1 -éthyl-5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)- lH-pyrazol-3-yl]-phényl} -
thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°47)
■ N- {4-[4-pentafluoroéthyl-5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-thiazol-2-yl]-phényl} - thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°48)
■ N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-4-pentafluoroéthyl-thiazol-2-yl)-phényl]-thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°49)
Les composés décrits dans les Tableaux I et II ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer l'activité anticancéreuse. Ils ont été testés in vitro sur la lignée tumorale HCT116 (ATCC-CCL247). La prolifération et la viabilité cellulaire ont été déterminées dans un test utilisant le 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-5-(3- carboxyméthoxyphényl)-2-(4-sulfophényl)-2H-tétrazolium (MTS) selon Fujishita T. et al. Oncology 2003, 64(4), 399-406. Dans ce test, on mesure la capacité mitochondriale des cellules vivantes à transformer le MTS en un composé coloré après 72 heures d'incubation du composé testé. La concentration en composé qui conduit à 50% de perte de prolifération et de viabilité cellulaire est notée CI50.
Pour les composés des Tableaux I et II, on trouve une CI50 inférieure ou égale à 1000 nM (1 μΜ), de préférence une Ο5ο<500 nM, et encore plus préférentiellement une Cl5o<100 nM, sur la lignée HCT116.
Le tableau III suivant illustre la valeur individuelle de CI50 pour certains composés spécifiques de formule générale (I) selon l'invention. Dans ce tableau II, les numéros des composés indiqués correspondent aux numéros de composés précisés dans les tableaux I et II. Tableau III
Composé n° CI50 (en nM) sur la lignée HCT116
1 24,4
2 2
3 473
4 6,9
5 18
Composé n° CI50 (en nM) sur la lignée HCT116
7 16,2
8 22,4
9 41,4
10 335
11 296
12 27,1
13 43
14 47
15 996
16 31
17 201
18 85
19 146
20 524
21 115
22 597
28 2,4
29 12,4
30 0,25
31 0,58
32 17
33 23
34 0,06
35 4,85
36 15,2
37 49,3
38 0,96
39 52,1
40 4,7
41 42
Composé n° CI50 (en nM) sur la lignée HCT116
42 4,85
43 42,9
44 248
45 1000
46 38,3
47 1 ,87
50 12
51 68
52 6,56
Claims
REVENDICATIONS
Composé de formule générale (I) :
dans laquelle :
• D représente un cycle aromatique ou hétéroaromatique à 5 ou 6 chaînons;
• Ri et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre :
o un atome d'hydrogène,
o un groupe (Ci-Ce)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy ou (Ci-C4)alcoxy,
o un groupe -CF3i
o un groupe -CF2CF3,
o un groupe -NRaR ,
o un groupe -CO-NRaRb,
avec Ra et Rb représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle, phényle ou (C3- C6)cycloalkyle, ledit groupe (Ci-Ce)alkyle étant éventuellement substitué par :
. un ou plusieurs groupes hydroxy, (Ci-C4)alcoxy, (C3- C6)cycloalkyle, ou
. un groupe -NRcRd dans lequel Rc et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci- C6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 0, 1 ou 2, ledit groupe (C4- C6)hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C6)alcoxy,
Etant entendu qu'au moins l'un de Ri ou R2 est différent d'un atome d'hydrogène ;
· R3 représente au moins un substituant du noyau thieno[2,3-b]pyridine choisi parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (Ci-C4)alkyle et un groupe -NReRf dans lequel Re et Rf représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci- C4)alkyle ;
• n est un entier valant 0, 1 ou 2, représentant le nombre d'atome(s) de fluor attaché(s) au noyau phényle central ;
• L représente une liaison covalente simple ;
à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.
2. Composé selon la revendication 1 dans lequel D(Ri)(R2) représente :
- un cycle hétéro aromatique à 5 chaînons de formule (A) qui suit :
Dans lequel :
- Ri et R2 sont tels que définis précédemment pour le composé de formule générale (I), et
- X, Y, Zi, Z2, Z3 représentent indépendamment l'un de l'autre un hétéroatome choisi parmi un azote, un soufre ou un oxygène ou bien un atome de carbone, plus particulièrement ils forment ensemble un thiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle ou furanyle ;
Ou
- un cycle aromatique ou hétéroaromatique à 6 chaînons de formule (B) qui suit 
Dans lequel :
- Ri et R2 sont tels que définis précédemment pour le composé de formule générale (I), et
- Z et Z' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'azote ou un radical -CH-, plus particulièrement Z' représente -CH- et Z représente un atome d'azote ;
à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.
3. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel R3 est en position 5 et/ou 6 sur le noyau thieno[2,3-b]pyridine ;
à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.
4. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel le nombre de substituants R3 est égal à 1 et/ou R3 est en position 5 ou 6 sur le noyau thieno[2,3- b]pyridine ;
à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.
5. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe -NH2 ;
à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.
6. Composé selon l'une des revendications précédente de formule (IA) qui suit :
dans laquelle Ri, R2, R3, L et n sont tels que définis pour le composé de formule générale (I) et X, Y, Zi, Z2 et Z3 sont tels que définis pour le groupe (A) selon la revendication 2 ;
à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.
7. Composé de formule (IA) selon la revendication 6 dans laquelle le cycle hétéro aromatique à 5 chaînons représente un cycle thiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle ou furanyle ;
à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.
8. Composé de formule (IA) selon l'une quelconque des revendications 6 à 7 dans laquelle n est égal à 0 ;
à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.
9. Composé de formule (IA) selon l'une quelconque des revendications 6 à 8 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ;
à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.
10. Composé de formule (IA) selon la revendication 6 dans laquelle :
X, Y, Zi, Z2 et Z3 forment un cycle hétéroaromatique à 5 chaînons choisis parmi un thiazolyle, furanyle, pyrrolyle et pyrazolyle ;
R3 représente un atome d'hydrogène ;
L représente une liaison covalente simple ;
n représente 0 ; et
Ri et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre :
o un atome d'hydrogène,
o un groupe (Ci-Ce)alkyle,
o un groupe -CF3i
o un groupe -CO-NRaRb ,
avec Ra et Rb représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle, ledit groupe (Ci-C6)alkyle étant substitué par un groupe
-NRcRd dans lequel Rc et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle ; étant entendu que l'un au moins de Ri ou R2 est différent d'un atome d'hydrogène ;
à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.
11. Composé selon l'une des revendications 1 à 6 de formule (IB) qui suit :
Dans laquelle Ri, R2, R3, L et n sont tels que définis pour le composé de formule (I) et Z' et Z sont tels que définis pour le groupe (B) dans la revendication 2 ;
à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.
12. Composé selon la revendication précédente, de formule (ΓΒ) qui suit :
dans laquelle
• Z, Z' sont tels que défini dans le groupe (B) ou le composé de formule (IB) ou (ΓΒ), n et R3 sont tels que définis précédemment pour le composé de formule (I) ;
• R'i représente :
- un groupe (Ci-C6)alkyle, éventuellement substitué par :
o un ou plusieurs groupes hydroxy ou (Ci-C4)alcoxy ;
o un groupe (C3-Ce)cycloalkyle ;
o un groupe -NRcRd dans lequel Rc et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 1 ou 2, ledit groupe (C4- C6)hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par un groupe hydroxyle ou (Ci-C6)alcoxy ;
• R'2 représentant un groupe (Ci-Ce)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, ou un phényle ; et
• R"2 représentant un atome d'hydrogène;
13. Composé selon la revendication précédente dans lequel Z' représente un groupe -CH- et Z représente N.
14. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, consistant à faire réagir un composé Pi avec un composé P2 via un couplage de type Suzuki comme suit :
Où Hal représente un atome d'halogène tel que le chlore, brome ou iode, K et K' représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle, éventuellement reliés entre eux pour former ensemble avec l'atome de bore et les deux atomes d'oxygène un cycle de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué par au moins un groupe (Ci-C4)alkyle ou auquel éventuellement est accolé sur deux atomes de carbone consécutifs dudit cycle un groupe phényle, et Rl s R2, R3, L, D et n sont tels que définis en revendication 1 pour le composé de formule générale (I), en présence d'un complexe de palladium en milieu basique, à une température comprise entre 50 et 120°C.
15. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé selon l'une des revendications 1 à 13.
16. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'un des revendications 1 à 13 ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
17. Composé selon l'une des revendications 1 à 13 pour son utilisation pour le traitement ou la prévention d'un cancer.
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