[go: up one dir, main page]

WO2005087230A1 - 水難溶性薬物配合固形製剤 - Google Patents

水難溶性薬物配合固形製剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2005087230A1
WO2005087230A1 PCT/JP2005/004042 JP2005004042W WO2005087230A1 WO 2005087230 A1 WO2005087230 A1 WO 2005087230A1 JP 2005004042 W JP2005004042 W JP 2005004042W WO 2005087230 A1 WO2005087230 A1 WO 2005087230A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pisacodyl
drug
test
intestine
large intestine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2005/004042
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kaoru Wada
Shinji Ando
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority to AU2005221457A priority Critical patent/AU2005221457B2/en
Priority to MXPA06010047A priority patent/MXPA06010047A/es
Priority to KR1020067020940A priority patent/KR101323478B1/ko
Priority to CN200580007745XA priority patent/CN1929838B/zh
Priority to JP2006510947A priority patent/JP4821607B2/ja
Priority to HK07105574.6A priority patent/HK1098954B/xx
Priority to CA2558219A priority patent/CA2558219C/en
Priority to EP05720314.3A priority patent/EP1731151A4/en
Priority to US10/592,122 priority patent/US20070196484A1/en
Publication of WO2005087230A1 publication Critical patent/WO2005087230A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats

Definitions

  • the present invention relates to a solid preparation containing a poorly water-soluble drug, and more particularly to a solid preparation containing pisacodyl.
  • Pisacodyl acts directly on the large intestinal mucosa, promotes intestinal peristalsis and promotes defecation, and is mainly used in oral administration. It is known that its properties are extremely insoluble in water.
  • pisacodyl has a problem in that the action of pisacodyl is repeated by enterohepatic circulation when absorbed at a site up to the upper part of the small intestine. Therefore, it is preferable that pisacodyl also exerts a small intestinal force on the large intestine.
  • Dioctylsodium sulfosuccinate is known as a laxative. Its effect is to act directly on hard stools in the intestine to allow water to penetrate and to soften and swell the stool, thereby facilitating excretion.
  • Patent Document 1 a technique for improving the stability of a preparation in which pisacodyl and dioctylsodium sulfosuccinate are simultaneously blended has been reported.
  • Patent Document 1 JP-A-57-99521
  • Patent Document 2 JP-A-10-203983
  • Patent Literature 3 Tokiohei 11—506432
  • Patent Document 4 Japanese Translation of International Patent Application No. 11-506433
  • pisacodyl and dioctylsodium sulfosuccinate are simultaneously formulated, and an enteric coating agent that releases nuclei containing them from the lower small intestine through the large intestine.
  • an enteric coating agent that releases nuclei containing them from the lower small intestine through the large intestine.
  • the core is an object to which an enteric coating is to be applied, and in addition to granules and plain tablets obtained by granulating powder containing dioctylsodium sulfosuccinate and pisacodyl, powders, gels, etc. Also contained.
  • the enteric coating agent includes capsules that dissolve in the intestine, in addition to granules, films for uncoated tablets and the like. When capsules are used, core granules are packed into enteric capsules to make capsules.
  • an enteric coating agent that releases a drug to the lower intestine and lower intestine of the large intestine is defined as the first solution in the Japanese Pharmacopoeia disintegration test method insoluble for 2 hours and the second solution in the second solution.
  • the disintegration time exceeds 60 minutes.
  • the enteric coating used in the present invention has a lower small intestinal force and a drug in the large intestine. Any release agent can be used, and the object of the present invention can be achieved by applying a multilayer coating containing an enteric polymer such as cellulose acetate phthalate as described in Patent Documents 2 to 4, for example. .
  • the amount of pisacodyl is preferably 0.75 to 45 mg, more preferably 5 to 15 mg per dose, from the viewpoint of the purging effect.
  • the dosage form is a tablet, 0.75 to 15 mg per tablet is preferred, and 3 to 8 mg is more preferred.
  • the compounding amount of dioctylsodium sulfosuccinate has a synergistic effect with pisacodyl, and the point strength of the preparation containing pisacodyl is preferably 3 to 360 mg per dose, and 8 to 30 mg is preferable. More preferred.
  • the dosage form is a tablet, 3 to 120 mg per tablet is preferred, and 5 to 30 mg is more preferred.
  • the coating amount when the enteric coating agent is directly coated on the core is preferably 110 to 30% by mass based on the mass of the core.
  • the core used in the present invention is produced as follows.
  • Dioctylsodium sulfosuccinate is dissolved in a solvent such as water or ethanol to form a solution.
  • the solution is sprayed or added all at once, and a powder obtained by mixing an excipient, such as light caustic anhydride, is granulated to obtain a powder.
  • the solid preparation of the present invention can be obtained by coating the obtained nucleus from the lower small intestine to the large intestine by a known method with an enteric coating agent that releases a drug.
  • water-soluble polymer examples include hydroxypropylcellulose, polybutylpyrrolidone, and hydroxypropylmethylcellulose.
  • the blending amount of the water-soluble polymer is preferably about 10% by mass of the whole core particles.
  • the light acid anhydride is 0 parts per part by weight of dioctylsodium sulfosuccinate. 5-1. Mixing of 5 parts by mass is preferred Mixing of 0.6-1.3 parts by mass is more preferred.
  • the lower part of the small intestine which is the drug release site of the present preparation, is a part corresponding to the entrance to the large intestine, and the amount of digestive juice in the digestive tract is small.
  • the fluid volume in the human digestive tract generally decreases as the gastrointestinal tract moves from the small intestine to the large intestine. Therefore, when releasing a drug from the lower intestine to the large intestine, the solubility of the drug itself often affects the efficacy.
  • Dioctylsodium sulfosuccinate to be incorporated in this preparation is also a surfactant, and its solubility can be improved by blending with a drug. In particular, it is very effective for dissolving poorly soluble drugs such as pisacodyl in a site with a small amount of gastrointestinal fluid.
  • pisacodyl and dioctylsodium sulfosuccinate exhibit a synergistic effect by simultaneously releasing a drug from the lower small intestine to the large intestinal site.
  • concentration of each component at the target site can be reduced by coating with a general coating, which is a coating that releases the drug in the lower intestine and large intestine even if the two components are orally administered simultaneously.
  • the synergistic effect cannot be expected because it is sufficient.
  • the solid preparation of the present invention was excellent in solubility at the site of action of pisacodyl, and synergistically improved the purging effect.
  • FIG. 1 is a view showing the results of a flow-through cell elution test of DSS and pisacodyl.
  • FIG. 2 is a view showing the results of a flow-through cell elution test of pisacodyl.
  • FIG. 3 is a graph showing the cathartic effect of simultaneous administration of DSS and pisacodyl, with the vertical axis representing the cathartic expression rate and the horizontal axis representing the sample.
  • This formulation was produced according to the formulation shown in Table 1.
  • the production method was such that lactose, hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, and light silica anhydride were mixed with active ingredient pisacodyl to give a mixture.
  • the active ingredient dioctylsodium sulfosuccinate in ethanol The mixture was dissolved in a mixed solution of water and purified water, and this was sprayed into the mixture as a granulation solution to granulate.
  • a methacrylic acid copolymer (a mixture of S and L), magnesium stearate, and castor oil are dispersed and dissolved in ethanol and acetone to prepare a coating solution, and the coating solution is added to the core particles in an amount of 8 mg per tablet.
  • the coating was applied to obtain a solid preparation of the present invention.
  • a core particle produced in the same manner as in Example 1 was not subjected to a coating, and Comparative Example 1 was used.
  • Example 1 The dissolution test of the preparations shown in Example 1 and Comparative Example 1 was performed.
  • the eluting dioctylsodium sulfosuccinate was quantified by HPLC according to the dissolution test method 3 (flow-through cell method) of the Japanese Pharmacopoeia.
  • This test reproduces the behavior of the drug product in the human gastrointestinal tract by changing the liquid properties of the test solution supplied into the cell over time, and is suitable for evaluating the dissolution of the site-directed drug product. ing.
  • Test liquid properties Table 2 shows the elution time.
  • FIG. 1 shows an elution curve of dioctylsodium sulfosuccinate.
  • Example 1 started drug release in a high pH region assuming the lower small intestine, whereas the preparation containing only core particles shown in Comparative Example 1 In this case, it can be seen that the drug release was started at pH 1.2 assuming the stomach.
  • This product differs from general enteric products in that drug release is initiated in the lower part of the gastrointestinal tract, which enhances its effect as a laxative. To demonstrate this, the disintegration and dissolution properties of this formulation and a general enteric formulation (commercially available) containing pisacodyl were compared.
  • the disintegration time of the preparation of Example 1 was adjusted by the disintegration test method and the shaking method of the Japanese Pharmacopoeia.
  • the shaking method is as follows: Place approximately 10 mL of the test solution and one tablet in a 50 mL volumetric flask, shake with a shaker for approximately 100 strokes Z for 3 cm in amplitude, and the time when the tablet disintegrates was recorded.
  • the disintegration time was tested using test solution of JP 1 solution (pH 1.2), JP 2 solution (pH 6.8), and pH 8.3.
  • a commercially available product was used and evaluated by a shaking method.
  • Table 3 shows the disintegration time of each test solution.
  • Example 1 The drug release characteristics of Example 1 and a commercially available product were examined using pisacodyl as an index by the flow-through cell method. The results are shown in FIG.
  • pisacodil did not dissolve in the pH range corresponding to the upper part of the stomach and the small intestine, and dissolution started in the high pH range corresponding to the lower part of the small intestine. Puru.
  • the preparation of the present invention disintegrates in a region having a higher pH, that is, in the lower small intestine, and releases the drug, as compared with a normal enteric preparation. That helped.
  • Pisacodyl was dispersed in purified water, and the solution shaken under constant conditions for 5 hours was centrifuged at 3000 min-5 min. Thereafter, the supernatant was collected and the amount of pisacodyl dissolved was quantified by HPLC.
  • pisacodyl was dispersed in a solution obtained by adding dioctylsodium sulfosuccinate to a concentration of 0.07%, 0.14%, and 0.35%, and the solution obtained by shaking for 5 hours was added. Centrifugation was performed at 3000 mm for 1 and 5 min. Then, the supernatant was collected and the pisacodyl solution was analyzed by HPLC. The amount of solution was quantified. Table 4 shows the results.
  • the rat was laparotomized under ether anesthesia, and the test substance was injected into the ileum 20 cm from the ileocecal portion using a syringe at a rate of 1 mL per 1 kg of body weight of the rat. After laparotomy, he recovered from anesthesia and observed the expression of phlegm until 24 hours later.
  • test substance was orally administered to rats at a rate of 5 mL / kg of body weight, and the expression of phlegm was observed until 24 hours later.
  • FIG. 3 shows the results.
  • no cathartic effect was observed with DSS alone (3.2 mg / kg) in any of the administration routes.
  • DSS 3.2 mg / kg
  • FIG. 3 shows the results.
  • no cathartic effect was observed with DSS alone (3.2 mg / kg) in any of the administration routes.
  • synergistic enhancement of the cathartic effect was observed by using pisacodyl in combination with DSS.
  • the combination effect of DSS did not show any enhancement effect on the cathartic effect of pisacodyl.
  • the formulation of the present invention releases pisacodyl and DSS at high concentrations in the lower intestine and also in the large intestine, and therefore has a synergistic purgative effect as compared to the effects of the drugs alone. It was suggested to improve.
  • a sparingly soluble drug such as pisacodyl can be effectively reached at a site where a drug effect is exhibited at a high concentration, and the effect can be synergistically enhanced.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

　ビサコジルは種々のコーティングを施し小腸下部から大腸部位で薬物を放出しても、難溶性のため溶解しにくいことから十分な効果を得にくく、また、より多くの薬剤を配合することが必要であった。従来、ビサコジルとジオクチルソジウムスルホサクシネートを同時に小腸下部から大腸部位で放出させる技術は知られていない。 　水難溶性薬物およびジオクチルソジウムスルホサクシネートを含有する核粒子に、小腸下部から大腸部位において薬物を放出する腸溶性被膜が施されていることを特徴とする固形製剤は優れた医薬品となり得る。

Description

明 細 書
水難溶性薬物配合固形製剤
技術分野
[0001] 本発明は水難溶性薬物を配合した固形製剤に関し、さらに詳しくはピサコジルを配 合した固形製剤に関する。
背景技術
[0002] ピサコジルは大腸粘膜に直接作用し、腸のぜん動運動を促進して排便を促す瀉下 剤として、主に経口投与の形態の薬剤で使われている。性質は水に極めて溶けにく いことが知られている。
[0003] また、ピサコジルは小腸上部までの部位で吸収されると腸肝循環により作用が繰り 返すなどの問題があった。したがってピサコジルは小腸下部力も大腸部位で作用さ せるのが好ましい。
[0004] ジォクチルソジゥムスルホサクシネートは瀉下薬として知られている。その作用は腸 内で硬便に直接作用して水を浸透させ、便を軟化、膨潤させることにより排泄を促進 さ ·¾：るちのである。
[0005] 従来、ピサコジルおよびジォクチルソジゥムスルホサクシネートを同時配合した製剤 の安定性を向上させる技術は報告されて!ヽる（特許文献 1)。
[0006] また、ピサコジルを小腸下部から大腸部位で放出させるために種々のコーティング を施す技術は!、くつか報告されて!、る（特許文献 2— 4)。
[0007] しかし、ピサコジルとジォクチルソジゥムスルホサクシネートを同時に小腸下部から 大腸部位で放出させる技術は知られて 、な 、。
[0008] 特許文献 1 :特開昭 57— 99521
特許文献 2：特開平 10— 203983
特許文献 3：特表平 11—506432
特許文献 4：特表平 11—506433
発明の開示
発明が解決しょうとする課題 [0009] ピサコジルは、種々のコーティングを施し小腸下部力も大腸部位で薬物を放出して も、難溶性のため溶解しにくいことから十分な効果を得にくぐ瀉下効果に満足できな いものであった。
[0010] 本発明は、ピサコジルを配合し、十分な効果が得られる製剤を提供することを目的 とする。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明者らは課題を解決するために種々検討した結果、ピサコジルとジォクチルソ ジゥムスルホサクシネートを同時に配合し、それらを含む核を小腸下部から大腸で放 出する腸溶性被覆剤で被覆すると、ピサコジルの作用部位での溶解度が向上し、同 量の薬物投与量で、より優れた薬効が相乗的に現れることを見出し本発明を完成し た。
[0012] すなわち本発明は
1.ピサコジルおよびジォクチルソジゥムスルホサクシネートを含有する核力 小腸下 部から大腸部位にぉ ヽて薬物を放出する腸溶性被覆剤で被覆されて ヽることを特徴 とする固形製剤。
2.核に軽質無水ケィ酸を配合したことを特徴とする上記 1記載の固形製剤。
3. 日本薬局方崩壊試験方法における第 1液で 2時間不溶、第 2液で崩壊時間が 60 分を越える、上記 1または 2に記載の固形製剤。
である
本発明にお 、て核とは腸溶性被覆を施す対象物であり、ジォクチルソジゥムスルホ サクシネートおよびピサコジルを配合した粉体を造粒した顆粒、素錠の他、粉剤、ゲ ルなども含有する。
[0013] 本発明にお ヽて腸溶性被覆剤とは顆粒、素錠などに対するフィルムなどの他、腸で 溶解するカプセルなども包含する。カプセルを用いる場合は核の顆粒などを腸溶性 のカプセルに詰めカプセル剤とする。
[0014] 本発明にお ヽて小腸下部カゝら大腸部位にぉ ヽて薬物を放出する腸溶性被覆剤と は、日本薬局方崩壊試験方法における第 1液で 2時間不溶、第 2液で崩壊時間が 60 分を越えるものである。本発明で用いる腸溶性皮膜は小腸下部力も大腸部で薬物を 放出するものであればいずれも用いることができ、たとえば特許文献 2— 4に記載さ れているようなセルロースアセテートフタレートなどの腸溶性ポリマーを含む多層被覆 を施すことにより本発明の目的を達成できる。
[0015] 本発明でピサコジルの配合量は瀉下効果の点から、 1回投与量あたり 0. 75— 45 mgが好ましく 5— 15mgがさらに好ましい。剤形が錠剤の場合は 1錠あたり 0. 75— 15 mgが好ましぐ 3— 8mgがさらに好ましい。
[0016] 本発明でジォクチルソジゥムスルホサクシネートの配合量はピサコジルとの相乗効 果の点力もピサコジルを含む製剤の 1回投与量あたり 3— 360mgが好ましぐ 8— 30 mgがさらに好ましい。剤形が錠剤の場合は 1錠あたり 3— 120mgが好ましぐ 5— 30 mgがさらに好ましい。
[0017] 本発明では腸溶性被覆剤を直接核に被覆する際の被覆量は、核の質量に対して 1 一 30質量％が好ましい。
[0018] 本発明で用いる核は以下のように製造される。
[0019] ジォクチルソジゥムスルホサクシネートを水、エタノールなどの溶媒に溶解して溶液 とする。その溶液を噴霧しながらもしくは一括に添加し、軽質無水ケィ酸などの賦形 剤を混合した粉体を造粒して粉体を得る。
[0020] 得られた粉体に、ビサコジル、必要があれば通常の医薬品製造に使用される他の 薬効成分、添加剤などを加え、常法により、混合、粉砕、造粒等の工程を経て、顆粒 剤、錠剤などの形態の核を得ることができる。
[0021] 得られた核に対して公知の方法で小腸下部から大腸部位にお!、て薬物を放出す る腸溶性被覆剤で被覆を施すことにより本発明の固形製剤を得ることができる。
[0022] 本発明で核を製造する際には粉体中に結合剤として通常使用される水溶性高分 子を配合するのが好まし 、。
[0023] 水溶性高分子としては例えばヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドンお よびヒドロキシプロピルメチルセルロースをあげることができる。水溶性高分子の配合 量は、核粒子全体の 10質量％程度が好ましい。
[0024] 本発明の固形製剤製造時には核に軽質無水ケィ酸を配合すると性状の点から好 まし 、。軽質無水ケィ酸はジォクチルソジゥムスルホサクシネート 1質量部に対して 0 . 5-1. 5質量部の配合が好ましぐ 0.6— 1.3質量部の配合がさらに好ましい。
[0025] 本製剤の薬物放出部位である小腸下部は大腸への入り口に相当する部位であり、 消化管内の消化液量は少ない。人消化管内の消化液量に関しては、一般に小腸か ら大腸へと移行するにつれて消化管内液量は減少する。したがって小腸下部力ゝら大 腸部位での薬物を放出する場合には、薬物自身の溶解度が薬効に影響する事が多 Vヽ。本製剤に配合するジォクチルソジゥムスルホサクシネートは界面活性剤でもあり、 薬物との配合によりその溶解性を向上させることができる。特にピサコジルのような難 溶性薬物を消化管液量の少ない部位で溶解させるには非常に効果的である。
[0026] 本発明にお 、てピサコジルとジォクチルソジゥムスルホサクシネートは、同時に小腸 下部から大腸部位において薬物を放出することにより相乗効果を示す。ここで、両成 分を同時に経口投与しても、小腸下部力 大腸部で薬物を放出する被覆剤でな 、 一般的な被覆剤で被覆を施したものでは目的部位での各成分の濃度が十分にあが らな 、ので相乗効果は期待できな 、。
発明の効果
[0027] 本発明の固形製剤は、ピサコジルの作用部位における溶解性に優れ、相乗的に瀉 下効果が向上されることがわ力つた。
図面の簡単な説明
[0028] [図 1]DSSとピサコジルのフロースルーセル溶出試験の結果を示した図である。
[図 2]ピサコジルのフロースルーセル溶出試験の結果を示した図である。
[図 3]DSSとピサコジルを同時投与した際の瀉下効果を示した図であり、縦軸に瀉下 発現率、横軸にサンプルを示した。
発明を実施するための最良の形態
[0029] 以下、実施例、比較例および試験例により本発明をさらに詳細に説明する。
実施例 1
[0030] 本製剤は表 1に示した処方で製造した。製造方法は活性成分のピサコジルに乳糖 、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケ ィ酸を混合し合剤とした。活性成分ジォクチルソジゥムスルホサクシネートをエタノー ルと精製水の混液に溶解させ、これを造粒溶液として合剤中に噴霧し造粒した。その 後乾燥させ、得られた顆粒に後末で軽質無水ケィ酸、ステアリン酸マグネシウム、造 粒乳糖を加えた混合顆粒を打錠し 1錠質量 50mgの錠剤を製造した。これを核粒子 とした。
[0031] 次に、メタクリル酸コポリマー（S、 L混合物）、ステアリン酸マグネシウム、ヒマシ油を エタノール、アセトンに分散、溶解させコーティング溶液を調製し、これを核粒子に 1 錠当たり 8mgとなるように被膜を施し本発明の固形製剤を得た。
[0032] 比較例 1
実施例 1と同様に製造した核粒子に皮膜を施さないものを比較例 1とした。
[0033] [表 1]
Figure imgf000007_0001
[0034] 試験例 1
実施例 1および比較例 1で示される製剤の溶出試験を行った。試験法としては日本 薬局方の溶出試験第 3法 (フロースルーセル法）に従い、溶出するジォクチルソジゥ ムスルホサクシネートを HPLCにて定量した。本試験はセル内に供給する試験液の 液性を経時的に変化させることから人消化管内における製剤の挙動を再現した試験 になっており、部位指向性製剤の溶出性を評価するのに適している。なお試験液性 および溶出時間は表 2に示した。
[0035] [表 2]
Figure imgf000008_0001
[0036] また、図 1にジォクチルソジゥムスルホサクシネートの溶出曲線を示した。
[0037] 図から明らかな通り、実施例 1で示した製剤は小腸下部を想定した高 pH領域にお いて薬物放出が開始されているのに対し、比較例 1で示される核粒子のみの製剤の 場合には胃を想定した pHl.2において薬物放出が開始されていることがわかる。
[0038] さらに実施例 1の製剤から、ピサコジルの溶出について同様に評価したところ、ジォ クチルソジゥムスルホサクシネートと同様に小腸下部で薬物放出が開始されているこ とがわかった。
[0039] 試験例 2
本製剤は一般の腸溶性製剤と違い薬物放出が消化管の下部にて開始されるところ に特徴があり、これにより下剤としての効果が高まるものといえる。これを実証するた めに、本製剤とピサコジルを含有する一般の腸溶性製剤 (市販品）の崩壊性および 溶出性を比較した。
[0040] 実施例 1の製剤における崩壊時間を日本薬局方の崩壊試験法と振とう法により調 查した。振とう法の操作法は、 50mLのメスフラスコに試験液約 10mLと錠剤 1錠を入 れ、振とう機により、約 100ストローク Z分、振幅 3cmで振とうさせ、錠剤が崩壊した時 の時間を記録した。試験には日局 1液 (pHl.2)、日局 2液 (pH6.8)、 pH8.3の試験液 を用い、それぞれ崩壊時間を試験した。また、比較例として市販品を用い、振とう法 で評価した。
[0041] 表 3に各試験液における崩壊時間を示した。
[0042] [表 3] 試験液 実施 (列 1 市販品
日本薬局方 振とう法 振とう法
崩壊試験法
1液 ； p m . 2 120分の試験で崩 120分の試験で崩 120分の試験で崩
壊しない。 壊しない。 壊しない。
2液 ； p H6. 8 6 0分で崩壊しな 120分の試験で崩 3 1分
い。 壊しない。
p H 8. 3 4 3分 7 0分 4 1分
[0043] 表力も明らかなように、振とう法による試験結果をみると、本製剤は一般の腸溶性製 剤と違い PH6.8の試験液において 120分以内に崩壊しない。さらに本製剤は日本薬 局方崩壊試験法 2液 pH6.8の試験において 60分以内に崩壊せず、 pH8.3の試験液 において初めて製剤が崩壊することがわかる。なお、ここで言う崩壊とは腸溶性の被 膜が溶け内容医薬品が放出することである。
[0044] 試験例 3
フロースルーセル法にてピサコジルを指標として実施例 1および市販品の薬物放出 特性を調べた。結果を図 2に示した。
[0045] 図から明らかなように、本製剤は胃及び小腸上部に相当する pH領域ではピサコジ ルの溶出が起こらず、小腸下部に相当する高 pH領域において溶出が開始されてい ることがゎカゝる。
[0046] 以上の崩壊試験、溶出試験の結果より、本製剤は通常の腸溶性の製剤に比較して 、 pHが高い領域、すなわち小腸下部にて製剤の崩壊が起こり、薬物の放出が行わ れることが分力つた。
[0047] 試験例 4
ピサコジルとジォクチルソジゥムスルホサクシネートの共存下におけるピサコジルの 溶解度変化を調査した。ピサコジルを精製水に分散させ、一定条件下で 5時間振とう させた液を 3000min— 5minの条件にて遠心分離した。その後、上澄液を採取し HPLCにてピサコジルの溶解量を定量した。
[0048] 同様にして、濃度が 0.07%、 0.14%、 0.35%となるようにジォクチルソジゥムスルホサ クシネートを添カ卩した溶液にピサコジルを分散させ、 5時間振とうさせた液を 3000mm 1 、 5minの条件にて遠心分離した。その後、上澄液を採取し HPLCにてピサコジルの溶 解量を定量した。結果を表 4に示した。
[0049] [表 4]
Figure imgf000010_0001
[0050] 表 4に示したようにピサコジルとジォクチルソジゥムスルホサクシネートの共存下では 、ピサコジル単独に比較してピサコジルの溶解度が向上することがわ力つた。更に溶 液中のジォクチルソジゥムスルホサクシネート濃度が上がるほど溶解度は増加した。 この結果より本製剤の核粒子を製造する場合には、核粒子に配合するジォクチルソ ジゥムスルホサクシネート含有量を増加させることで、ピサコジルの溶解性が増し瀉 下効果を増強できるものと考えられる。
[0051] 試験例 5 ピサコジルと DSSの併用効果
1.試験方法
SD系雄性ラットを 1群 10例として使用した。被験物質としてピサコジル (2mg/kg)単 独、 DSS単独 (3.2mg/kg)、ピサコジノレ (2mg/kg) +DSS (3.2mg/kg)を用いた。
1)回腸内投与試験
ラットをエーテル麻酔下開腹し、回盲部より 20cm口側の回腸にシリンジを用いて被 験物質をラットの体重 lkgあたり lmLの割合で注入した。閉腹後、麻酔より回復させ 24 時間後まで瀉下の発現を観察した。
2)経口投与試験
ラットに被験物質を体重 lkgあたり 5mLの割合で経口投与し、 24時間後まで瀉下の 発現を観察した。
[0052] 結果を図 3に示した。なお、何れの投与経路においても、 DSS単独（3.2mg/kg)で は瀉下作用は認められなかった。 [0053] 回腸内投与においては、ピサコジルに DSSを併用することにより、瀉下効果の相乗 的な増強が認められた。一方、通常の経口投与においては DSS併用によりピサコジ ルの瀉下作用に対する増強効果は認められな力つた。
[0054] これらのことから本願発明の製剤は、小腸下部力も大腸部位において、ピサコジル と DSSを高濃度で薬物を放出することから、薬物のそれぞれ単独の効果と比較して 相乗的に瀉下効果が向上することが示唆された。
産業上の利用可能性
[0055] 本発明によりピサコジルなどの難溶性薬物を効果的に薬効発現部位に高濃度で到 達させ、相乗的に効果を増強させることができたので、医薬品などに利用可能である

Claims

請求の範囲
[1] ピサコジルおよびジォクチルソジゥムスルホサクシネートを含有する核力 小腸下部 力 大腸部位にぉ ヽて薬物を放出する腸溶性被覆剤で被覆されて ヽることを特徴と する固形製剤。
[2] 核に軽質無水ケィ酸を配合したことを特徴とする第 1項記載の固形製剤。
[3] 日本薬局方崩壊試験方法における第 1液で 2時間不溶、第 2液で崩壊時間が 60分 を越える、第 1項または第 2項に記載の固形製剤。
PCT/JP2005/004042 2004-03-10 2005-03-09 水難溶性薬物配合固形製剤 Ceased WO2005087230A1 (ja)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2005221457A AU2005221457B2 (en) 2004-03-10 2005-03-09 Poorly water-soluble drug-containing solid formulation
MXPA06010047A MXPA06010047A (es) 2004-03-10 2005-03-09 Preparacion farmaceutica solida que contiene farmaco escasamente soluble en agua.
KR1020067020940A KR101323478B1 (ko) 2004-03-10 2005-03-09 수난용성 약물 배합 고형 제제
CN200580007745XA CN1929838B (zh) 2004-03-10 2005-03-09 含有难溶于水的药物的固体制剂
JP2006510947A JP4821607B2 (ja) 2004-03-10 2005-03-09 水難溶性薬物配合固形製剤
HK07105574.6A HK1098954B (en) 2004-03-10 2005-03-09 Solid pharmaceutical preparation containing sparingly water-soluble drug
CA2558219A CA2558219C (en) 2004-03-10 2005-03-09 Poorly water-soluble drug-containing solid formulation
EP05720314.3A EP1731151A4 (en) 2004-03-10 2005-03-09 SOLID PHARMACEUTICAL PREPARATION WITH A HEAVY WATER-SOLUBLE MEDICAMENT
US10/592,122 US20070196484A1 (en) 2004-03-10 2005-03-09 Poorly water-soluble drug-containing solid formulation

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004-067877 2004-03-10
JP2004067877 2004-03-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005087230A1 true WO2005087230A1 (ja) 2005-09-22

Family

ID=34975317

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/004042 Ceased WO2005087230A1 (ja) 2004-03-10 2005-03-09 水難溶性薬物配合固形製剤

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20070196484A1 (ja)
EP (1) EP1731151A4 (ja)
JP (1) JP4821607B2 (ja)
KR (1) KR101323478B1 (ja)
CN (1) CN1929838B (ja)
AU (1) AU2005221457B2 (ja)
CA (1) CA2558219C (ja)
MX (1) MXPA06010047A (ja)
WO (1) WO2005087230A1 (ja)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5799521A (en) 1980-12-11 1982-06-21 Eisai Co Ltd Solid composition containing bisacodyl
US5651983A (en) 1993-02-26 1997-07-29 The Procter & Gamble Company Bisacodyl dosage form for colonic delivery
JPH10203983A (ja) 1996-10-11 1998-08-04 Taisho Pharmaceut Co Ltd 結腸送逹のための多層腸溶性ポリマーコーティングを有するビサコジル投与形態
JPH11506433A (ja) 1995-05-17 1999-06-08 大正製薬株式会社 結腸送達のための多重腸溶性ポリマーコーティングを有するビサコジル投与形態
JP2000500160A (ja) * 1997-03-31 2000-01-11 インキン ファーマシュウティカル カンパニー，インコーポレイテッド 非水性結腸下剤処方物
WO2002096394A2 (en) * 2001-05-30 2002-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical composition containing stool softener such as polaxamer and enteric coated particles of bisacodyl
JP2004099543A (ja) * 2002-09-10 2004-04-02 Taisho Pharmaceut Co Ltd 糖衣錠

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5914132A (en) * 1993-02-26 1999-06-22 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
DK0686034T3 (da) * 1993-02-26 2001-08-27 Procter & Gamble Bisacodyl-doseringsform
CN1592610A (zh) * 2001-09-28 2005-03-09 麦克内尔-Ppc股份有限公司 改良的释放剂型
WO2004056393A1 (de) * 2002-12-19 2004-07-08 Beisel Guenther Mittel mit retardierter stofffreisetzung
JP2006520390A (ja) * 2003-03-14 2006-09-07 ムルイェ、ニルマル 徐放性錠剤の製造方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5799521A (en) 1980-12-11 1982-06-21 Eisai Co Ltd Solid composition containing bisacodyl
US5651983A (en) 1993-02-26 1997-07-29 The Procter & Gamble Company Bisacodyl dosage form for colonic delivery
JPH11506433A (ja) 1995-05-17 1999-06-08 大正製薬株式会社 結腸送達のための多重腸溶性ポリマーコーティングを有するビサコジル投与形態
JPH11506432A (ja) 1995-05-17 1999-06-08 大正製薬株式会社 結腸送達のためのビサコジル投与形態
JPH10203983A (ja) 1996-10-11 1998-08-04 Taisho Pharmaceut Co Ltd 結腸送逹のための多層腸溶性ポリマーコーティングを有するビサコジル投与形態
JP2000500160A (ja) * 1997-03-31 2000-01-11 インキン ファーマシュウティカル カンパニー，インコーポレイテッド 非水性結腸下剤処方物
WO2002096394A2 (en) * 2001-05-30 2002-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical composition containing stool softener such as polaxamer and enteric coated particles of bisacodyl
JP2004099543A (ja) * 2002-09-10 2004-04-02 Taisho Pharmaceut Co Ltd 糖衣錠

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1731151A4

Also Published As

Publication number Publication date
KR101323478B1 (ko) 2013-10-31
EP1731151A4 (en) 2013-05-01
JP4821607B2 (ja) 2011-11-24
JPWO2005087230A1 (ja) 2008-01-24
CN1929838A (zh) 2007-03-14
HK1098954A1 (en) 2007-08-03
US20070196484A1 (en) 2007-08-23
AU2005221457B2 (en) 2010-08-12
CA2558219C (en) 2014-04-08
CN1929838B (zh) 2012-05-09
MXPA06010047A (es) 2007-03-07
EP1731151A1 (en) 2006-12-13
AU2005221457A1 (en) 2005-09-22
KR20060130722A (ko) 2006-12-19
CA2558219A1 (en) 2005-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2642978B1 (en) Immunomodulatory compositions comprising hydralazine and cyclosporine a for the treatment of gastrointestinal disorders
EP3045043B1 (en) Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
AU776099B2 (en) Oral solid pharmaceutical formulations with ph-dependent multiphasic release
JP3725539B2 (ja) ビサコジル剤形
JP2014505736A (ja) 固体投薬形態の乱用を防止するための技術
WO1999016448A1 (fr) Comprime de theophylline a liberation prolongee
JPH0122245B2 (ja)
JPH09504280A (ja) センナ剤形
WO1994004135A1 (fr) Preparation administree par voie orale et destinee a etre liberee dans le tube digestif inferieur
US9040091B2 (en) Compositions and methods for oral delivery of encapsulated diethylenetriaminepentaacetate particles
CN109843268B (zh) 含度他雄胺和他达拉菲的速效复合片剂
WO2021001860A1 (en) Pharmaceutical compositions of boswellia serrata
JP3122478B2 (ja) 下部消化管放出型経口製剤
JP4821607B2 (ja) 水難溶性薬物配合固形製剤
WO2004024138A1 (ja) ジオクチルソジウムスルホサクシネート配合固形製剤
HK1098954B (en) Solid pharmaceutical preparation containing sparingly water-soluble drug
JP2004010611A (ja) マスキング組成物
JP2007055969A (ja) ビサコジルの溶出性向上剤
JP2009520732A (ja) 破裂性ペレット
KR101625344B1 (ko) 세레콕시브 및 둘록세틴을 함유하는 약제학적 조성물
Jaimini et al. Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006510947

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2558219

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2006/010047

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005221457

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10592122

Country of ref document: US

Ref document number: 2007196484

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200580007745.X

Country of ref document: CN

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: DE

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2005720314

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005720314

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2005221457

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20050309

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005221457

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020067020940

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005720314

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020067020940

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10592122

Country of ref document: US