WO2004024138A1 - ジオクチルソジウムスルホサクシネート配合固形製剤 - Google Patents

Abstract

　ロウ状物質であることから、腸溶性被膜などで被覆する一般的な大腸近位放出型の製剤にしにくいジオクチルソジウムスルホサクシネートは、消化管の上部で放出されることから直接作用としては効果的ではなかった。　本発明はジオクチルソジウムスルホサクシネートが作用部位の大腸近位で放出され、効果的な瀉下効果を有する固形製剤の提供を目的として完成したものであり、ジオクチルソジウムスルホサクシネートを配合した溶液を用いて、軽質無水ケイ酸を配合した粉体を造粒した顆粒を含む核粒子に、腸溶性被膜が施されていることを特徴とする固形製剤である。

Description

明細書 ジォクチルソジゥムスルホサクシネート配合固形製剤 技術分野

本発明はジォクチルソジゥムスルホサクシネートを配合した製剤に関する。 背景技術

ジォクチルソジゥムスルホサクシネ一トは瀉下薬として知られている。 その作 用は腸内で硬便に直接作用して水を浸透させ、 便を軟化、 膨潤させることにより 排泄を促進させるものである。 しかし、 ジォクチルソジゥムスルホサクシネート はロウ状物質であることから、 腸溶性被膜などで被覆する一般的な大腸近位放出 型の製剤にはしにくいことが知られている。 そのため、 従来のジォクチルソジゥ ムスルホサクシネー卜を配合した内服薬剤は、 経口投与後、 消化管の上部で放出 されることから直接作用としては効果的ではなかつた。

従来ジォクチルソジゥムスルホサクシネートを配合した製剤を製造する技術と して、 ジォクチルソジゥムスルホサクシネートおよび微粉末を特殊な条件で粉末 化する技術 （日本国特許特開平 2 - 2 5 5 6 1 3 ) などが知られているが、 ジォ クチルソジゥムスルホサクシネートを作用部位の大腸近位で放出させる技術は知 られていない。

本発明はジォクチルソジゥムスルホサクシネートが作用部位の大腸近位で放出 され、 効果的な瀉下効果を有する固形製剤の提供を目的とする。 発明の開示

本発明者らは課題を解決するために種々検討した結果、 ジォクチルソジゥムス ルホサクシネートおよび軽質無水ケィ酸を配合した粉体を造粒し、得られた顆粒、 もしくはその顆粒を製錠して得られた錠剤に対して腸溶性被膜を施すことにより、 ジォクチルソジゥムスルホサクシネートが大腸付近で放出される、 優れた製剤が 得られることを見出し本発明を完成した。 すなわち本発明は、 ジォクチルソジゥムスルホサクシネートおよび軽質無水ケ ィ酸を含む核粒子に、 腸溶性被膜が施されていることを特徴とする固形製剤で.あ る。

本発明で核粒子とは腸溶性被膜を施す対象物であり、 ジォクチルソジゥムスル ホサクシネートおよび軽質無水ゲイ酸を配合した粉体を練合造粒した顆粒、 もし くはそれを製錠した錠剤などを用いることができる。

本発明では軽質無水ゲイ酸と共にステアリン酸マグネシウムを同時に配合する と打錠時の作業性の点で好ましい。

本発明で腸溶性被膜とはェンテリックコ一ティングに一般的に用いられるもの を使用することができるが、 特にメタクリル酸コポリマー （L、 S、 L D )、 ヒド ロキシプロピルメチルセルロースフタレ一ト、 ヒドロキシプロピルメチルセル口 —スァセテ一トサクシネート、 カルポキシメチルェチルセルロースおよび酢酸フ タル酸セルロースからなる群から選ばれる成分が好ましい。 それらは単独または 2種以上を混合させて用いることができる。

腸溶性被膜を直接核粒子に被覆する際の被覆量は、 核粒子の質量に対して 1〜 3 0質量％が好ましい。

また、本発明では腸溶性被膜として、腸溶性のカプセルを用いることもできる。 その場合は核粒子の顆粒などを腸溶性のカプセルに詰めカプセル剤とする。

本発明では特にジォクチルソジゥムスルホサクシネ一トと他の瀉下作用のある 活性成分を同顆粒中、 もしくは別顆粒とし、 これを混合して配合すると瀉下作用 の向上が期待できるので好ましい。 他の瀉下作用のある活性成分としては効果の 点でピサコジルが好ましく、 その配合量は 1 日投与量で 3〜1 5 mgが好ましい。

ここで、 ピサコジルは難溶性のため、 製剤に配合しても十分な効果が得られな いことがあったが、 本発明でビザコジルをジォクチルソジゥムスルホサクシネ一 トと同時配合することにより溶解度が向上することも見出した。 したがって、 本 発明でビザコジルとジォクチルソジゥムスルホサクシネートを同時配合すること により、それぞれ単独に投与する場合に比べて相乗効果が期待できる。そのため、 本発明では核粒子にピサコジルを同時配合した処方がより好ましい。

本発明では、 ジォクチルソジゥムスルホサクシネートを溶解させる溶媒に水溶 性高分子を配合すると、 得られる顆粒の性状の点で好ましい。

ここで配合する水溶性高分子は、 結合剤として通常用いられるものを使用する ことができるが、 好ましいものとしてヒドロキシプロピルセルロース、 ポリビニ ルピロリ ドンおよびヒドロキシプロピルメチルセル口一スをあげることができる。 水溶性高分子の配合量は、 ジォクチルソジゥムスルホサクシネート 1質量部に対 し 0 . 1〜 0 . 3質量部が好ましい。

本発明において、 軽質無水ゲイ酸はジォクチルソジゥムスルホサクシネート 1 質量部に対して 0 . 5〜 1 . 5質量部の配合が好ましく、 0 . 6〜 1 . 3質量部の 配合がさらに好ましい。 1 . 5質量部を超えて配合すると、余剰の軽質無水ケィ酸 などに起因する微粉末により、 打錠時に障害が発生することがあるからである。 本発明においてステアリン酸マグネシウムはジォクチルソジゥムスルホサクシ ネート 1質量部に対して 0 . 0 5〜 0 . 5質量部が好ましく、 0 . 1〜 0 . 3質量部 の配合がより好ましい。

本発明の核粒子は以下のように製造される。

ジォクチルソジゥムスルホサクシネ一トを水、 エタノールなどの溶媒に溶解し て溶液とする。 その溶液を噴霧しながらもしくは一括に添加し、 軽質無水ケィ酸 および必要があればステアリン酸マグネシウムを混合した粉体を造粒して粉体を 得る。

得られた粉体に、 必要があれば通常の医薬品製造に使用される他の薬効成分、 添加剤などを加え、 常法により、 混合、 粉砕、 造粒等の工程を経て、 顆粒剤、 錠 剤などの形態の核粒子を得ることができる。 '

本発明の核粒子は錠剤とすることもできるが、 一般的に錠剤を製造する際に滑 沢剤であるステアリン酸マグネシウムを高濃度で配合すると、 得られた錠剤は物 性が低いことが知られている。 しかし、 本発明ではステアリン酸マグネシウムを 粉体中に練り込むことにより、 造粒後に打錠した際にもその錠剤物性、 特に崩壊 性や錠剤硬度が低下すること無く配合することができる。 したがって腸溶性被膜 を施したフィルム綻剤も優れた物性のものを得ることができる。 図面の簡単な説明 第 1図は、 実施例および比較例の溶出性試験の結果を示した図であり、 縦軸に溶 出率、 横軸に時間および p Hを示した。 発明を実施するための最良の形態

以下、 実施例、 比較例および試験例により本発明をさらに詳細に説明する。 実施例 1

[内核錠の製造]

ピサコジル 6 0 0 g、乳糖 1 2 4 8 g、 ヒドロキシプロピルセル口一ス 6 3 2 g、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 9 3 2 gおよび軽質無水ゲイ酸 1 2 0 gを混合して得られた粉体に、 精製水を造粒溶媒として攪拌造粒し乾燥し 顆粒 Aとした。

次にジォクチルソジゥムスルホサクシネート 9 6 0 gおよびヒドロキシプロ ピルセル口一ズ 2 0 0 gをアルコールに溶解し、軽質無水ケィ酸 9 6 0 g ステ ァリン酸マグネシウム 2 8 8 gの混合粉体と共に練合造粒を行い、乾燥、整粒後、 顆粒 Bを得た。 顆粒 A、 顆粒 B、 ステアリン酸マグネシウム 3 0 gおよび軽質無 水ケィ酸 3 0 gを添加して混合した。 得られた顆粒を打錠して、 錠径 5 mm、 1錠 重量 5 O mgの錠剤を得た。 これを核粒子とした。

[腸溶性被膜の製造]

タルク 1 6 7 g、クェン酸トリェチル 3 1 g、メタクリル酸コポリマ一（S、 L混合物） 3 3 5 gおよびヒドロキシプロピルセル口一ス 6 7 gをアルコールに 分散溶解させた。 コーティング装置に内核錠を入れ、 腸溶性被膜液をスプレーコ 一ティングし、 1錠当たり約 1 O m gまで腸溶性被膜層を施し本発明の固形製剤 を得た。 比較例

実施例 1と同様にして製造した核粒子の錠剤を比較例として用いた。 試験例 1

実施例および比較例で得られた製剤を、 日局溶出試験法第 3法フロースルーセ ル法にて、 溶出試験液の p Hを 1. 2、 6. 5 5、 7. 2 1、 6. 7 1に変化さ せ、 経時的にサンプリングし、 H P L Cにてジォクチルソジゥムスルホサクシネ ートを定量し、 溶出率を求めた。 その結果を図 1に示した。

図 1から明らかなように、 実施例 1より、 ジォクチルソジゥムスルホサクシネ 一トは胃内を想定した低い PHでは溶出せず、 PH7. 2 1の小腸下部で溶出を 開始し、 比較例に比べて、 より作用部位に近いところで放出させることができる ことが判った。 試験例 2

以下の方法により、 ピサコジルとジォクチルソジゥムスルホサクシネ一トを同 時配合した際の溶解性を測定した。

ビザコジルを精製水に分散させ、 一定条件下で 5時間振とうさせた液を SOOOmin"¹, 5minの条件にて遠心分離した。 その後、 上澄液を採取し HPLCにてビ サコジル含量を定量した。

同様にして、 濃度が 0.07%、 0.14%、 0.35%となるようにジォクチルソジゥム スルホサクシネートを添加した溶液にピサコジルを分散させ、 5時間振とうさせ た液を 3000min— 5minの条件にて遠心分離した。 その後、 上澄液を採取し HPLC にてビザコジル含量を定量した。 結果を表 1に示した。

表 1

DSS:ジォクチルソジゥムスルホサクシネート 表から明らかなように ホサクシネー卜が共存すること によりピサコジルの溶解度が大幅に向上することがわかった。 産業上の利用可能性

本発明によりジォクチルソジゥムスルホサクシネートを作用部位である大腸近 位に効率的に放出させることが可能になったので、 効果的な瀉下薬として有用で ある。

Claims

請求の範囲

1 . ジォクチルソジゥムスルホサクシネートおよび軽質無水ゲイ酸を含む核粒子 に、 腸溶性被膜が施されていることを特徴とする固形製剤。

2 . 核粒子中に、 さらにビザコジルを含むことを特徴とする 1記載の固形製剤。

3 . 核粒子中に、 さらにステアリン酸マグネシウムを含む 1 または 2に記載の固 形製剤。

4 . 腸溶性被膜の被覆量が、 核粒子の質量に対して 1〜 3 0質量％である 1〜 3 のいずれかに記載の固形製剤。

5 . 腸溶性被膜が、 メタクリル酸コポリマー L、 メタクリル酸コポリマー S、 メ タクリル酸コポリマー L D、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースァセテ一トサクシネート、 カルポキシメチ ルェチルセルロースおよび酢酸フタル酸セルロースから選ばれる少なくとも 1種 である 1〜4のいずれかに記載の固形製剤。

6 . ジォクチルソジゥムスルホサクシネート 1質量部に対する軽質無水ケィ酸の 配合量が 0 . 5〜 1 . 5質量部である 1〜 5のいずれかに記載の固形製剤。

7 . ジォクチルソジゥムスルホサクシネート 1質量部に対するステアリン酸マグ ネシゥムの配合量が 0 . 0 5〜 0 . 5質量部である 1〜 6のいずれかに記載の固形 製剤。

8 . ジォクチルソジゥムスルホサクシネートを製剤全体の 1 0質量％以上配合し たことを特徴とする 1〜 7のいずれかに記載の固形製剤。

9 . ジォクチルソジゥムスルホサクシネートを配合した溶液を用いて、 軽質無水 ケィ酸を配合した粉体を造粒した顆粒を含む核粒子に、 腸溶性被膜が施されてい ることを特徴とする固形製剤。

1 0 . ジォクチルソジゥムスルホサクシネートを配合した溶液を用いて、 軽質無 水ゲイ酸を配合した粉体を造粒し、 得られた顆粒を含む核粒子に対して、 腸溶性 被膜を施すことを特徴とする固形製剤の製造方法。