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WO2004096778A1 - Substituierte dihydrochinazoline mit antiviralen eigenschaften - Google Patents

Substituierte dihydrochinazoline mit antiviralen eigenschaften Download PDF

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WO2004096778A1
WO2004096778A1 PCT/EP2004/004103 EP2004004103W WO2004096778A1 WO 2004096778 A1 WO2004096778 A1 WO 2004096778A1 EP 2004004103 W EP2004004103 W EP 2004004103W WO 2004096778 A1 WO2004096778 A1 WO 2004096778A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hydrogen
trifluoromethyl
alkyl
phenyl
fluorine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2004/004103
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tobias Wunberg
Judith Baumeister
Ulrich Betz
Mario Jeske
Thomas Lampe
Susanne Nikolic
Jürgen Reefschläger
Rudolf Schohe-Loop
Frank SÜSSMEIER
Holger Zimmermann
Rolf Grosser
Kerstin Henninger
Guy Hewlett
Jörg Keldenich
Dieter Lang
Peter Nell
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
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Filing date
Publication date
Family has litigation
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Priority to ES04728119.1T priority patent/ES2284007T7/es
Priority to PL04728119T priority patent/PL1622880T6/pl
Priority to JP2006505178A priority patent/JP4733631B2/ja
Priority to AU2004233978A priority patent/AU2004233978B2/en
Priority to HK06112993.6A priority patent/HK1092463B/xx
Priority to SI200430301T priority patent/SI1622880T1/sl
Priority to NZ543317A priority patent/NZ543317A/en
Priority to DE502004003052T priority patent/DE502004003052D1/de
Priority to UAA200511418A priority patent/UA82519C2/uk
Priority to CA2524069A priority patent/CA2524069C/en
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Priority to EP04728119.1A priority patent/EP1622880B3/de
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Priority to CY20071100709T priority patent/CY1106476T1/el
Priority to NL300933C priority patent/NL300933I2/nl
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Priority to CY2018019C priority patent/CY2018019I1/el
Priority to NO2018022C priority patent/NO2018022I1/no
Priority to FR18C1029C priority patent/FR18C1029I2/fr
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
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    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses

Definitions

  • the invention relates to substituted dihydroquinazolines and processes for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for use as antiviral agents, in particular against cytomegaloviruses.
  • An object of the present invention is therefore to provide new compounds having the same or improved antiviral activity for the treatment of viral infectious diseases in humans and animals.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • Ar is aryl, wherein aryl may be substituted with from 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, formyl, carboxyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, halogen, cyano, hydroxy, amino , Alkylamino, aminocarbonyl and nitro, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, amino, alkylamino, hydroxy and aryl,
  • R 1 is hydrogen, amino, alkyl, alkoxy, alkylamino, alkylthio, cyano, halogen, nitro or trifluoromethyl,
  • R 2 is hydrogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, cyano, halogen, nitro or trifluoromethyl,
  • R 3 is amino, alkyl, alkoxy, alkylamino, alkylthio, cyano, halogen, nitro, trifluoromethyl, alkylsulfonyl or alkylaminosulfonyl
  • R 1 , R 2 and R 3 is hydrogen, alkyl, alkoxy, cyano, halogen, nitro or trifluoromethyl and the other two together with the carbon atoms to which they are attached, a 1,3-dioxolane, a cyclopentane Ring or form a cyclohexane ring,
  • R 4 is hydrogen or alkyl
  • R 5 is hydrogen or alkyl
  • radicals R 4 and R 5 in the piperazine ring are bonded to exactly opposite carbon atoms and form an optionally substituted with 1 to 2 methyl groups methylene bridge,
  • R 6 is alkyl, alkoxy, alkylthio, formyl, carboxyl, aminocarbonyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, halogen, cyano, hydroxy or nitro,
  • R 7 is hydrogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, formyl, carboxyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, halogen, cyano, hydroxy or nitro
  • R 8 is hydrogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, formyl, carboxyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, halogen, cyano, hydroxy or nitro,
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, compounds mentioned below as examples (e) and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as those of the formula (I) are concerned,
  • the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore relates to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates
  • Alkoxy is, by way of example and by way of preference, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylamino is an alkylamino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and by preference methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, _Y_V-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-n-propylamino, _V " -tert-butyl-N-methylamino, N-ethyl-iV-n-pentylamino and _V-n- Hexyl-i-methylamino.
  • CC 3 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atom
  • Alkylsulfonyl is, by way of example and by way of preference, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, tert-butylisulfonyl, n-pentylsulfonyl and n-hexylsulfonyl.
  • Alkylaminosulfonyl is an alkylaminosulfonyl radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, n-propylaminosulfonyl, isopropylaminosulfonyl, tert-butylaminosulfonyl, n-pentylaminosulfonyl, n-hexylaminosulfonyl, N, N-dimethylaminosulfonyl, _Y_V diethyl aminosulfonyl, N-ethyl-N-methylaminosulfonyl, N-methyl-Nn-propylaminosulphonyl, TV-isopropyl-Nn-propylaminosulphonyl, N-tert-butyl-.v '-methylaminosulfonyl, N
  • C 1 -C 3 -alkylaminosulfonyl is, for example, a monoalkylaminosulfonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminosulfonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylcarbonyl is exemplary and preferably acetyl and propanoyl.
  • Alkoxycarbonyl is, by way of example and by way of preference, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Aryl is a mono- to tricyclic aromatic, carbocyclic radical having usually 6 to 14 carbon atoms; by way of example and preferably phenyl, naphthyl and phenanthrenyl.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • a symbol * on a carbon atom means that the compound is in enantiomerically pure form with respect to the configuration at this carbon atom, which in the context of the present invention means an enantiomeric excess of more than 90% (> 90% ee).
  • Ar is phenyl, wherein phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the
  • Substituents are independently selected from the group consisting of
  • R 1 is hydrogen, C r C 3 alkyl, CC 3 alkoxy, C r is C 3 alkylthio, fluorine or chlorine,
  • R 2 is hydrogen, C r C 3 alkyl, C, -C3 alkoxy, C, -C 3 alkylthio, fluorine or chlorine,
  • R 3 is 3 alkylsulfonyl for C ⁇ -C alkyl, cyano, fluorine, chlorine, nitro, trifluoromethyl or C r C,
  • R 1 , R 2 and R 3 is hydrogen, C r C 3 alkyl, C r C 3 alkoxy, cyano, halogen, nitro or trifluoromethyl and the other two together with the carbon atoms to which they are attached , form a cyclopentane ring or a cyclohexane ring,
  • R 4 is hydrogen or methyl
  • R 5 is hydrogen
  • R 6 is CC 3 -alkyl-C r C 3 -alkoxy, carboxyl, aminocarbonyl, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, cyano, hydroxy or nitro,
  • R 7 is hydrogen, C r C 3 alkyl, C 3 -C 3 alkoxy, fluorine, chlorine, cyano or hydroxy
  • R 8 is hydrogen, C r C 3 alkyl, C r C alkoxy, fluoro, chloro, cyano or hydroxy.
  • Ar is phenyl, wherein phenyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of methyl, methoxy, fluorine and chlorine,
  • R 1 is hydrogen, methyl, methoxy, methylthio, fluorine or chlorine
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is methyl, iso-propyl, tert-butyl, cyano, fluorine, chlorine, nitro or trifluoromethyl,
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen
  • R 6 is aminocarbonyl, fluorine, chlorine, cyano or hydroxy
  • R 7 is hydrogen
  • R 8 is hydrogen, fluorine or chlorine.
  • Ar is phenyl, wherein phenyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of methyl, methoxy, fluorine and chlorine,
  • R 1 is hydrogen, methyl, methoxy, methylthio, fluorine or chlorine
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is methyl, tert-butyl, cyano, fluorine, chlorine, nitro or trifluoromethyl,
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen
  • R 6 is aminocarbonyl, fluorine, chlorine, cyano or hydroxy
  • R 7 is hydrogen
  • R 8 is hydrogen, fluorine or chlorine.
  • particularly preferred compounds of the formula (I) are those in which
  • Ar is phenyl, wherein phenyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of methyl, methoxy, fluorine and chlorine,
  • R 1 is hydrogen or methoxy
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is methyl, tert-butyl, chloro or trifluoromethyl
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen
  • R 6 is aminocarbonyl or fluorine
  • R 7 is hydrogen
  • R 8 is hydrogen or fluorine.
  • radical definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced, irrespective of the particular combinations of the radicals indicated, by radical definitions of other combinations.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), where compounds of the formula
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 have the abovementioned meaning and
  • R 9 is alkyl, preferably methyl or ethyl or tert-butyl
  • the reaction is carried out in the case of methyl and ethyl generally with bases in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • bases are alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, if appropriate in aqueous solution, sodium hydroxide in water is preferred.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or mixtures of solvents, preferably kart is dioxane or tetrahydrofuran.
  • ethers such as 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or mixtures of solvents, preferably kart is dioxane or tetrahydrofuran.
  • reaction takes place in the case of tert-butyl generally with acids in inert solvents, preferably in a temperature range from 0 ° C to 40 ° C at atmospheric pressure.
  • Suitable acids in this case are hydrogen chloride in dioxane, hydrogen bromide in acetic acid or trifluoroacetic acid in methylene chloride.
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 have the abovementioned meaning
  • R, R and R have the abovementioned meaning
  • the reaction takes place in both stages generally in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to 100 ° C at atmospheric pressure.
  • silica gel is added to the reaction mixture.
  • the reaction is preferably carried out with a work-up between the first and the second stage.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile or ethyl acetate, or mixtures of solvents, methylene chloride is preferred.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethan
  • the compounds of the formula (IV) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting materials.
  • the compounds of the formula (V) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting materials, for example by a Buchwald-Hartwig reaction according to the following synthesis scheme (reviewed in: CG Frost, P. Mendonca, J. Chem. Perkin Trans I, 1998, 2615-2623):
  • the educts required for this purpose are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting materials.
  • R, R, R and R have the abovementioned meaning
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to 50 ° C. under atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents, such as dimethylformamide , Dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, acetonitrile is preferred.
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether
  • hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohe
  • bases are alkali metal and alkaline earth metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate or amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine or pyridine, triethylamine being preferred.
  • the compounds of the formula (VI) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting materials, for example by a Heck reaction or a Wittig-Horner reaction according to the following synthesis schemes:
  • the educts required for this purpose are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting materials.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention show an unforeseeable, surprising activity spectrum. They show an antiviral activity against representatives of the group of herpes viridae (herpesviruses), especially against cytomegaloviruses (CMV), especially against the human cytomegalovirus (HCMV).
  • herpes viridae herpes viridae
  • CMV cytomegaloviruses
  • HCMV human cytomegalovirus
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, especially of infections with viruses, in particular the viruses mentioned above, and the infectious diseases caused thereby.
  • a virus infection is understood below to mean both an infection with a virus and an infection caused by a virus.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the compounds according to the invention are preferably used for the preparation of medicaments which are suitable for the prophylaxis and / or treatment of infections with a member of the group of herpes viridae, in particular a cytomegalovirus, in particular the human cytomegalovirus.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an antiviral effective amount of the compounds of the invention.
  • compositions containing at least one compound of the invention and at least one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably: antiviral agents such as gancyclovir or acyclovir.
  • antiviral agents such as gancyclovir or acyclovir.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonarily, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or eye preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments, creams, transdermal therapeutic systems, milk, pastes, foams , Scattering powders, implants or stents.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic tables and natural polymers for example, albumin
  • stabilizers for example, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or smell corrigents include, among others, excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic tables and natural polymers (for example, albumin), stabilize
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the dosage is about 0.01 to 25 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • Method 1 (analytical HPLC): column: Kromasil C18 60 mm x 2 mm; Temperature: 30 ° C; Flow: 0.75 ml / min; Eluent A: 0.005 M HC10 4 , eluent B: acetonitrile; Gradient: -> 0.5 min 98% A, - ⁇ 4.5 min 10% A, ⁇ 6.5 min 10% A.
  • Method 2 (preparative HPLC): column: GromSil C18, 250 mm ⁇ 30 mm; Flow: 50 ml / min; Running time: 38 min; Detection: 210 nm; Eluent A: water, eluent B: acetonitrile, gradient: 10% B (3 min) -> 90% B (31 min) -> 90% B (34 min) -> 10% B (34.01 min).
  • Method 3 (LC-MS): Column: GromSil 120 ODS-4 HE, 50 mm ⁇ 2.0 mm, 3 ⁇ m; Eluent A: 11 water + 1 ml 50% formic acid, eluent B: 11 acetonitrile + 1 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -5 »0.2 min 100% A -> 2.9 min 30% A -» 3.1 min 10% A - »4.5 min 10% A; Oven: 55 ° C; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 4 (preparative HPLC, enantiomer separation, carboxylic acids): Column: packing material Chiral silica gel selector KBD 8361 (420 mm ⁇ 100 mm) based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine-1-menthylamide); Temperature: 23 ° C; Eluent: methyl tert-butyl ether; Flow: 100 ml / min; Compound dissolved in methyl tert-butyl ether / ethyl acetate (9: 1).
  • Method 5 (Preparative HPLC): Column: GromSil C18, 250 mm ⁇ 30 mm; Flow: 50 ml / min; Running time: 38 min; Detection: 210 nm; Eluent A: water with 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile, gradient: 10% B (3 min) -> 90% B (31 min) -> 90% B (34 min) -> 10% B (34.01 min) ,
  • Method 6 (analytical HPLC): instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml HCIO 4 / l water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 9 min 90% B; Flow: 0.75 ml / min; Temp .: 30 ° C, detection: UV 210 nm.
  • Method 7 Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1 100; Column: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 ⁇ m; Eluent A: 11 water + 1 ml 50% formic acid, eluent B: 11 acetonitrile + 1 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 100% A • 2.9 min 30% A - »3.1 min 10% A - 4.5 min 10% A; Oven: 55 ° C; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 8 Instrument: Micromass Platform LCZ, HP1100; Column: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: acetonitrile + 0.1% formic acid, eluent B: water + 0.1%) formic acid; Gradient: 0.0 min 10% A -> 4.0 min 90% A -> 6.0 min 90% A; Oven: 40 ° C; Flow: 0.5 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 9 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm; Eluent A: water + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Eluent B: acetonitrile + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Gradient: 0.0 min 10% B - 3.0 min 95% B - 4.0 min 95% B; Oven: 35 ° C; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min - 3.0 min 3.0 ml / min - 4.0 min 3.0 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 10 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm ⁇ 2 mm, 3.0 ⁇ m; Eluent A: water + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1, eluent B: acetonitrile + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Gradient: 0.0 min 0% > B - $ » 2.9 min 70% B -_> 3.1 min 90% B -» 4.5 min 90% B; Oven: 50 ° C; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 11 (preparative HPLC, enantiomer separation): column: packing material Chiral silica gel selector KBD 8361 (250 mm ⁇ 20 mm) based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine-1-menthylamide); Temperature: 23 ° C; Eluent: methyl tert-butyl ether + 5% ethyl acetate; Flow: 25 ml / min.
  • Method 12 (preparative HPLC, enantiomer separation): Column: packing material Chiral silica gel selector KBD 5326 (250 mm ⁇ 20 mm) based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine-dicyclopropylmethylamide); Temperature: 23 ° C; Eluent: methyl tert-butyl ether + 5% > ethyl acetate; Flow: 25 ml / min.
  • Method 13 (preparative HPLC, enantiomer separation): Column: packing material Chiral silica gel selector KBD 8361 (250 mm ⁇ 20 mm) based on the selector poly (N-methacryloyl-leucine-1-menthylamide); Temperature: 23 ° C; Eluent: methyl tert-butyl ether; Flow: 25 ml / min.
  • Method 14 (preparative HPLC, enantiomer separation, ester): Column: packing material Chiral silica gel selector KBD 8361 (420 mm ⁇ 100 mm) based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine-1-menthylamide); Temperature: 23 ° C; Eluent: i-hexane / ethyl acetate 85/15 v / v; Flow: 100 ml / min; Compound dissolved in i-hexane / ethyl acetate (85:15).
  • Method 15 (preparative HPLC, enantiomer separation, ester): Column: packing material Chiral silica gel selector KBD 8361 (420 mm ⁇ 100 mm) based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine-1-menthylamide); Temperature: 23 ° C; Eluent: methyl tert-butyl ether; Flow: 100 ml / min; Compound dissolved in methyl tert-butyl ether.
  • Method 16 Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 ⁇ m; Eluent A: 1 liter of water + 1 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 liter of acetonitrile + 1 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 100% A - »2.9 min 30% A -> 3.1 min 10% A -> 4.5 min 10% A; Oven: 55 ° C; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 17 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2790; Column: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm ⁇ 2 mm, 3.0 ⁇ m; Eluent A: water + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Eluent B: acetonitrile + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Gradient: 0.0 min 0% B-> 0.2 min 0% B- 2.9 min 70% B ⁇ 3.1 min 90% B- 4.5 min 90% B; Oven: 45 ° C; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • reaction flask is thoroughly heated under high vacuum and filled with argon during aeration.
  • the flask is charged with 1.0 equivalents of bromo aryl compound and 6.0 equivalents of piperazine in absolute toluene (0.2-0.3M bromine compound solution).
  • 0.01 equivalents of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium and 0.03 equivalents of BINAP are added.
  • the reaction mixture is stirred under reflux for 16 h.
  • the mixture is then extracted once with water, the organic phase is extracted twice with 1N hydrochloric acid, the aqueous phase is adjusted to pH 8 with 1N sodium hydroxide solution and extracted three times with dichloromethane.
  • the combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered, the solvent removed in vacuo and the product dried overnight under high vacuum.
  • the NMR may still indicate a fluctuating level of non-cyclized reaction product.
  • the mixture of cyclized and non-cyclized product is taken up in dioxane, mixed with a spatula tip of silica gel and stirred under reflux for 30 min to 16 h.
  • the silica gel is filtered off and the solution used for further reactions.
  • the compound is obtained as enantiomer A, by separating the racemate from Example 30A chromatographically according to Method 15 into the enantiomers. Starting from 231 g racemate gives 120 g of the target product, which is further reacted directly.
  • the compound is obtained as enantiomer A, by separating the racemate from Example 31A chromatographically according to Method 15 into the enantiomers. Starting from 231 g of racemate, 111 g (48% of theory) of the target product are obtained.
  • the target product is obtained by reacting the enantiomerically pure ester from Example 43A according to general procedure [H]. Starting from 111 g (0.19 mol) of ester, 69 g (63% of theory) of target product are obtained.
  • the target product is obtained by reacting the enantiomerically pure ester of Example 42A according to general procedure [H]. Starting from 120 g (0.21 mol) of ester, 96 g (81% of theory) of target product are obtained.
  • Enantiomer separation (Method 13) is carried out from 500 mg (0.9 mmol) racemate (Example 20). Subsequently, the crude product is dissolved in 1 N sodium hydroxide solution, extracted with diethyl ether and the aqueous phase brought to pH 4-5 with 1 N hydrochloric acid. The product is filtered off, washed with water and dried in vacuo.
  • Example 89 80 mg (0.14 mmol) of methyl ether (Example 89) are dissolved in 2 ml of dichloromethane and treated at 0 ° C with 0.41 mmol IM boron tribromide solution in dichloromethane. The mixture is stirred at room temperature for 16 hours, a further 0.82 mmol of boron tribromide solution is added and, after 24 hours, a further 1.23 mmol is added. The mixture is stirred for 24 hours at room temperature, then the reaction mixture is poured onto ice and 5 ml of an aqueous hydrochloric acid solution IN. It is extracted with 25 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, concentrated and purified by preparative HPLC. 50 mg (63% of theory) of product are obtained.
  • test compounds are used as 50 millimolar (mM) solutions in dimethylsulfoxide (DMSO).
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • Ganciclovir ®, foscarnet and cidofovir ® ® used as reference compounds.
  • 2 .mu.l each of the 50, 5 0.5 and 0.05 mM DMSO stock solutions of 98 .mu.l cell culture medium in the series 2 AH in duplicate, 1: 2 dilutions with 50 ul medium to row 1 1 of the 96-well plate performed.
  • the wells in rows 1 and 12 each contain 50 ⁇ l Medimn.
  • the wells are then fixed and stained by adding a mixture of formalin and Giemsa's dye (30 minutes), with double-distilled water. washed and dried in a drying oven at 50 ° C. Thereafter, the plates are visually evaluated with an overhead microscope (Plaque Multiplier from Technomara).
  • CC 5 o (NHDF) substance concentration in uM, no visible cytostatic effects are noted during compared to the untreated cell control on the cells;
  • EC 50 substance concentration in ⁇ M, which inhibits the CPE (cytopathic effect) by 50% compared to the untreated virus control;
  • SI (selectivity index) CC S0 (NHDF) / EC50 (HCMV).
  • mice 3-4 week old female immunodeficient mice (16-18 g), Fox Chase SCID or Fox Chase SCID-NOD or SCID-beige are purchased from commercial breeders (Taconic M + B, Jackson, USA). The animals are kept in isolators under sterile conditions (including litter and food).
  • HCMV Human cytomegalovirus
  • NHDF cells human embryonic foreskin fibroblasts
  • MOI multiplicity of infection
  • FCS fetal calf serum
  • PBS Saline
  • the sponges loaded with the infected cells are incubated with 25 ⁇ l PBS / 0.1% BSA / 1 mM DTT with 5 ng / ⁇ l basic fibroblast growth factor (bFGF).
  • the immunodeficient mice are anesthetized with Avertin or with a ketamine / xylazine / azepromazine mixture, the dorsal skin is removed with the help of a razor, the epidermis is opened 1-2 cm, relieved and the wet sponges are transplanted under the dorsal skin. The surgical wound is closed with tissue glue. 6 hours after transplantation, the mice can be treated for the first time (treatment is given once on the day of the operation).
  • substance On the following days, substance will be treated orally three times daily (7:00 am and 2:00 pm and 7:00 pm), twice daily (8 am and 6 pm) or once daily (2 pm) for a period of 8 days.
  • the daily dose is for example 3 or 10 or 30 or 60 or 100 mg / kg body weight, the application volume 10 ml / kg body weight.
  • the formulation of the substances takes place in the form of a 0.5% Tylose suspension with 2% DMSO or a 0.5% Tylose suspension. 9 days after transplantation and 16 hours after the last administration of the substance, the animals are killed without pain and the sponge removed.
  • the virus-infected cells are released from the sponge by collagenase digestion (330 U / 1.5 ml) and stored at -140 ° C in the presence of MEM, 10% fetal calf serum, 10% DMSO.
  • the evaluation is carried out after serial dilution of the virus-infected cells in decimal steps by titer determination on 24-well plates of confluent NHDF cells after vital staining with neutral red. The number of infected cells or infectious virus particles (infectious center assay) after substance treatment is determined in comparison to the placebo-treated control group.
  • test substance is incubated in different concentrations with human liver microsomes (2 mg / ml microsomal protein) in potassium phosphate buffer pH 7.4 with addition of NADPH-generating system (NADP +, glucose-6-phosphate and glucose 6-phosphate dehydrogenase) at 37 ° C.
  • NADPH-generating system NADP +, glucose-6-phosphate and glucose 6-phosphate dehydrogenase
  • 2 aliquots are taken from the incubation.
  • the first aliquot is incubated 1:50 in a new incubation solution (phosphate buffer, NADPH-generating system and 10 ⁇ M midazolam) for another 10 min at 37 ° C. Thereafter, the incubation with acetonitrile is stopped on ice, pelleted in the centrifuge at 15000g, and the supernatant analyzed by HPLC / MS for the formation of 1'-hydroxymidazolam by standard methods.
  • the second aliquot is quenched with acetonitrile on ice and analyzed by HPLC / UV / MS for remaining test substance.
  • Typical parameters of both the analytical data for irreversible inhibition (k j _ act, K; and partition ratio r). Determined and the test substance thus evaluated (cf. A. Madan, et al, ed in AD Rodrigues () "drug designation.. Drug Interaction "in” Drugs and Pharmaceutical Science “, Vol. 116, ISBN 0-8247-0283.2, Marcel Dekker Inc., New York, 2002.).
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Example 1 100 mg of the compound of Example 1, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch (native), 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
  • the mixture of active ingredient, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • Example 1 The compound of Example 1 is dissolved together with polyethylene glycol 400 in the water with stirring.
  • the solution is sterile-filtered (pore diameter 0.22 ⁇ m) and filled under aseptic conditions into heat-sterilized infusion bottles. These are closed with infusion stoppers and crimp caps.

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Dihydrochinazoline der Formel (I) und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegaloviren.

Description

SUBSTITUERTE DIHYDROCHINAZOLINE MIT ANTIVIRALEN EIGENSCHAFTEN
Die Erfindung betrifft substituierte Dihydrochinazoline und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegalo- viren.
Die Synthese von Dihydrochinazolinen ist beschrieben in Saito T., et al. Tetrahedron Let , 1996, 37, 209-212 und in Wang F., et al. Tetrahedron LetL, 1997, 38, 8651-8654.
Auf dem Markt sind zwar strukturell andersartige antiviral wirkende Mittel vorhanden, es kann aber regelmäßig zu einer Resistenzentwicklung kommen. Neue Mittel für eine wirksame Therapie sind daher wünschenswert.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Verbindungen mit gleicher oder verbesserter antiviraler Wirkung zur Behandlung von viralen Infektionskrankheiten bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen substituierten Dihydrochinazoline antiviral wirksam sind.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
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in welcher
Ar für Aryl steht, worin Aryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Formyl, Carboxyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Aminocarbonyl und Nitro, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Amino, Alkylamino, Hydroxy und Aryl,
oder zwei der Substituenten am Aryl zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan, einen Cyclopentan-Ring oder einen Cyclohexan-Ring bilden und ein gegebenenfalls vorhandener dritter Substituent unabhängig davon aus der genannten Gruppe ausgewählt wird,
R1 für Wasserstoff, Amino, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Cyano, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl steht,
R2 für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl steht,
R3 für Amino, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Cyano, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Alkylsulfonyl oder Alkylaminosulfonyl steht
oder
einer der Reste R1, R2 und R3 für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Cyano, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl steht und die anderen beiden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan, einen Cyclopentan-Ring oder einen Cyclohexan-Ring bilden,
R4 für Wasserstoff oder Alkyl steht,
R5 für Wasserstoff oder Alkyl steht
oder
die Reste R4 und R5 im Piperazin-Ring an genau gegenüberliegenden Kohlenstoffatomen gebunden sind und eine gegebenenfalls mit 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Methylen-Brücke bilden,
R6 für Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Formyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Halogen, Cyano, Hydroxy oder Nitro steht,
R7 für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Formyl, Carboxyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Halogen, Cyano, Hydroxy oder Nitro steht
und R8 für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Formyl, Carboxyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Halogen, Cyano, Hydroxy oder Nitro steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, nachfolgend als Ausführungsbeispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfmdungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin. Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfmdungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy. Alkylamino. Alkylcarbonyl Alkylsulfonyl. Alkylaminosulfonyl und Alkoxycarbonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert- Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n- Propylamino, Isopropylamino, tert-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, _Y_V-Dimethylamino, N.N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n- propylamino, _V"-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-iV-n-pentylamino und _V-n-Hexyl-iV- methylamino. C C3-AIkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylsulfonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propyl- sulfonyl, Isopropylsulfonyl, tert.-ButyIsulfonyl, n-Pentylsulfonyl und n-Hexylsulfonyl.
Alkylaminosulfonyl steht für einen Alkylaminosulfonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, n-Propylaminosulfonyl, Isopropylaminosulfonyl, tert.-Butylaminosulfonyl, n- Pentylaminosulfonyl, n-Hexyl-aminosulfonyl, N.N-Dimethylaminosulfonyl, _Y_V-Diethyl- aminosulfonyl, N-Ethyl-N-methylaminosulfonyl, N-Methyl-N-n-propylaminosulfonyl, TV-Isopropyl-N- n-propyl-aminosulfonyl, N-tert.-Butyl-.v'-methylaminosulfonyl, N-Ethyl-N-n-pentylamino-sulfonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminosulfonyl. Cι-C3-Alkylaminosulfonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminosulfonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminosulfonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylcarbonyl stellt beispielhaft und vorzugsweise für Acetyl und Propanoyl. Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxy- carbonyl.
Aryl steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen, carbocyclischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatoinen; beispielhaft und vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, bevorzugt Fluor und Chlor.
Ein Symbol * an einem Kohlenstoffatom bedeutet, dass die Verbindung hinsichtlich der Konfiguration an diesem Kohlenstoffatom in enantiomerenreiner Form vorliegt, worunter im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Enantiomerenüberschuss (enantiomeric excess) von mehr als 90 % verstanden wird (> 90 % ee).
Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel (I), in welchen
Ar für Phenyl steht, worin Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus
CpCö-AIkyl, Cι-C6-Alkoxy, Carboxyl, Cι-C6-Alkylcarbonyl, Cι-C6-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Amino, Cι-C6- Alkylamino und
Nitro,
oder zwei der Substituenten am Phenyl zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan bilden und ein gegebenenfalls vorhandener dritter Substituent unabhängig davon aus der genannten Gruppe ausgewählt wird,
R1 für Wasserstoff, CrC3-Alkyl, C C3-Alkoxy, CrC3-Alkylthio, Fluor oder Chlor steht,
R2 für Wasserstoff, CrC3-Alkyl, C,-C3-Alkoxy, C,-C3-Alkylthio, Fluor oder Chlor steht,
R3 für Cι-C -Alkyl, Cyano, Fluor, Chlor, Nitro, Trifluormethyl oder CrC3-Alkylsulfonyl steht,
oder
einer der Reste R1, R2 und R3 für Wasserstoff, CrC3-AIkyl, CrC3-Alkoxy, Cyano, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl steht und die anderen beiden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cyclopentan-Ring oder einen Cyclohexan-Ring bilden,
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht, R5 für Wasserstoff steht,
R6 für C C3-AlkyI- CrC3-Alkoxy, Carboxyl, Aminocarbonyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy oder Nitro steht,
R7 für Wasserstoff, CrC3-Alkyl, Cι-C3-Alkoxy, Fluor, Chlor, Cyano oder Hydroxy steht
und
R8 für Wasserstoff, CrC3-Alkyl, CrC -Alkoxy, Fluor, Chlor, Cyano oder Hydroxy steht.
Bevorzugt sind darunter besonders solche Verbindungen der Formel (I), in welchen
Ar für Phenyl steht, worin Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Methoxy, Fluor und Chlor,
R1 für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Methylthio, Fluor oder Chlor steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Methyl, iso-Propyl, tert.-Butyl, Cyano, Fluor, Chlor, Nitro oder Trifluormethyl steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für Aminocarbonyl, Fluor, Chlor, Cyano oder Hydroxy steht,
R7 für Wasserstoff steht
und
R8 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht.
Bevorzugt sind darunter besonders auch solche Verbindungen der Formel (I), in welchen
Ar für Phenyl steht, worin Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Methoxy, Fluor und Chlor,
R1 für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Methylthio, Fluor oder Chlor steht, R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Methyl, tert.-Butyl, Cyano, Fluor, Chlor, Nitro oder Trifluormethyl steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für Aminocarbonyl, Fluor, Chlor, Cyano oder Hydroxy steht,
R7 für Wasserstoff steht
und
R8 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht.
Bevorzugt sind darunter ganz besonders solche Verbindungen der Formel (I), in welchen
Ar für Phenyl steht, worin Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Methoxy, Fluor und Chlor,
R1 für Wasserstoff oder Methoxy steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Methyl, tert.-Butyl, Chlor oder Trifluormethyl steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für Aminocarbonyl oder Fluor steht,
R7 für Wasserstoff steht
und
R8 für Wasserstoff oder Fluor steht.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welchen R1 für Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Fluor steht. Bevorzugt sind darunter besonders solche Verbindungen der Formel (I), in welchen R1 für Methoxy steht.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welchen R1 über die ortho-Position zur Verknüpfungsstelle des Phenylrings an den Phenylring gebunden ist. Unter der Ver- knüpfungsstelle des mit den Resten R1, R2 und R3 substituierten Phenylrings wird im Ralimen der vorliegenden Erfindung das gemäß Formel (I) mit einem der beiden Dihydrochinazolin-Stick- stoffatome verknüpfte Kohlenstoffatom des Phenylrings verstanden.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel (I), in welchen R1 für Methoxy steht und R1 über die ortho-Position zur Verknüpfungsstelle des Phenylrings an den Phenylring gebunden ist.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welchen R2 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welchen R3 für Trifluormethyl, Chlor, Methyl, iso-Propyl oder tert.-Butyl steht.
Bevorzugt sind darunter besonders solche Verbindungen der Formel (I), in welchen R3 für Trifluormethyl, Chlor oder Methyl steht.
Bevorzugt sind darunter ganz besonders solche Verbindungen der Formel (I), in welchen R3 für Trifluormethyl steht.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welchen R1 über die ortho-Position zur Verknüpfungsstelle des Phenylrings an den Phenylring gebunden ist und R3 über die R1 gegen- überliegende meta-Position zur Verknüpfungsstelle des Phenylrings an den Phenylring gebunden ist.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel (I), in welchen R1 über die ortho- Position zur Verknüpfungsstelle des Phenylrings an den Phenylring gebunden ist, R3 für Trifluormethyl, Chlor oder Methyl steht und R3 über die R1 gegenüberliegende meta-Position zur Ver- knüpfungsstelle des Phenylrings an den Phenylring gebunden ist.
Besonders bevorzugt sind darunter solche Verbindungen der Formel (I), in welchen R1 über die ortho-Position zur Verknüpfungsstelle des Phenylrings an den Phenylring gebunden ist, R3 für Trifluormethyl steht und R über die R1 gegenüberliegende meta-Position zur Verknüpfungsstelle des Phenylrings an den Phenylring gebunden ist. Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welchen R4 und R5 für Wasserstoff stehen.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welchen R für Fluor steht.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel (I), in welchen Rδ für Fluor steht und R6, wie in Formel
Figure imgf000010_0001
beschrieben, an den Aromaten des Dihydrochinazolines gebunden ist.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welchen R7 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind darunter besonders solche Verbindungen der Formel (I), in welchen R8 für Wasser- stoff, Methyl oder Fluor steht.
Bevorzugt sind darunter ganz besonders solche Verbindungen der Formel (I), in welchen R8 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welchen Ar für Phenyl steht, worin Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig von- einander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Methoxy, Fluor und Chlor.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei Verbindungen der Formel
Figure imgf000011_0001
in welcher
Ar, R1, R2,R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben und
R9 für Alkyl, bevorzugt für Methyl oder Ethyl oder für tert.-Butyl, steht,
mit Basen oder Säuren umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Falle von Methyl und Ethyl im allgemeinen mit Basen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, gegebenenfalls in wässriger Lösung, bevorzugt ist Natriumhydroxid in Wasser.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie 1 ,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Gemischen von Lösungsmitteln, bevor- zugt ist Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Die Umsetzung erfolgt im Falle von tert.-Butyl im allgemeinen mit Säuren in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C bei Normaldruck.
Als Säuren eignen sich hierbei Chlorwasserstoff in Dioxan, Bromwasserstoff in Essigsäure oder Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000012_0001
in welcher
R6, R7, R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben,
in einer zweistufigen Reaktion zunächst mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000012_0002
O
in welcher
R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
und anschließend mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000012_0003
in welcher
Ar, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt in beiden Stufen im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 100°C bei Normaldruck. In der zweiten Stufe wird gegebenenfalls Kieselgel zu der Reaktionsmischung dazugegeben. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt mit einer Aufarbeitung zwischen der ersten und der zweiten Stufe.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Essigsäureethylester, oder Gemischen von Lösungsmitteln, bevorzugt ist Methylenchlorid.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren, beispielsweise durch eine Buchwald-Hartwig-Reaktion nach folgendem Syntheseschema (Übersicht in: CG. Frost, P. Mendonca, J. Chem. Soc, Perkin Trans I, 1998, 2615-2623):
Buchwald-Hartwig-Reaktion:
HN
NH
Figure imgf000013_0001
Die dafür benötigten Edukte sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000013_0002
in welcher
R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevor- zugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 50°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykol- dimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist Acetonitril.
Basen sind beispielsweise Alkali- und Erdalkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin oder Pyridin, bevorzugt ist Triethylamin.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren, beispielsweise durch eine Heck-Reaktion oder eine Wittig-Horner-Reaktion nach folgenden Syntheseschemata:
Heck-Reaktion:
Figure imgf000014_0001
Wittig-Horner-Reaktion:
Die dafür benötigten Edukte sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden.
Syntheseschema:
Figure imgf000015_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae (Herpesviren), vor allem gegenüber Cytomegaloviren (CMV), insbesondere gegenüber dem humanen Cytomegalovirus (HCMV).
Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:
1) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis,
Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).
2) Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalovirus-Infektionen bei Knochenmark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infektionen oft lebensbedrohlich erkranken. 3) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.
4) Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren.
5) Behandlung der HCMV-Infektion bei immunsupprimierten Patienten bei Krebs und Krebs- Therapie.
6) Behandlung von HCMV-positiven Krebspatienten mit dem Ziel, HCMV-vermittelte
Tumorprogression zu verringern (vgl. J. Cinatl , et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77).
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vor allem von Infektionen mit Viren, insbesondere den vorstehend genannten Viren, und den dadurch hervorgerufenen Infektionskrankheiten. Unter einer Virusinfektion wird nachfolgend sowohl eine Infektion mit einem Virus als auch eine durch eine Infektion mit einem Virus hervorgerufene Krankheit verstanden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet, die zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Infektionen mit einem Vertreter der Gruppe der Herpes viridae, besonders einem Cytomegalovirus, insbesondere dem humanen Cytomegalovirus, geeignet sind.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer antiviral wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: antivirale Wirkstoffe wie Gancyclovir oder Acyclovir. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulver- inhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme, Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharma- zeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium- dodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthe- tische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
- 18 -
A. Beispiele
Abkürzungen:
ca. circa
BINAP 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-l,l'-binaphthyl
CDCI3 Deuterochloroform
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DCM Dichlormethan
DIEA Λ JV-Diisopropylethylamin
DMSO Dimethylsulfoxid
DMF Λ iV-Dimethylformamid d. Th. der Theorie
EE Ethylacetat (Ess igsäureethylester)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Fp. Schmelzpunkt ges. gesättigt h Stunde
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
LDA Lithium-Diisopropylamid min Minuten
MS Massenspektroskopie
MTBE Methyl-tert-butylether
NMR Kernresonanzspektroskopie
Pd-C Palladium auf Kohle proz. prozentig
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
R, Retentionszeit (bei HPLC)
THF Tetrahydrofuran Allgemeine Methoden LC-MS und HPLC:
Methode 1 (analytische HPLC): Säule: Kromasil C18 60 mm x 2 mm; Temperatur: 30°C; Fluss: 0.75 ml/min; Eluent A: 0.005 M HC104, Eluent B: Acetonitril; Gradient: -> 0.5 min 98%A, -^ 4.5 min 10%A, ^ 6.5 min 10%A.
Methode 2 (präparative HPLC): Säule: GromSil C18, 250 mm x 30 mm; Fluss: 50 ml/min; Laufzeit: 38 min; Detektion: 210 nm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril, Gradient: 10%B (3 min) -> 90%B (31 min) -> 90%B (34 min) -> 10%B (34.01 min).
Methode 3 (LC-MS): Säule: GromSil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 11 Wasser + 1ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 11 Acetonitril + 1ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -5» 0.2 min 100%A -> 2.9 min 30%A -» 3.1 min 10%A -» 4.5 min 10%A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 4 (präparative HPLC, Enantiomerentrennung, Carbonsäuren): Säule: Packungsmaterial Chiraler Kieselgelselektor KBD 8361 (420 mm x 100 mm) basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-leucin-I-menthylamid); Temperatur: 23 °C; Eluent: Methyl-tert- butylether; Fluss: 100 ml/min; Verbindung gelöst in Methyl-tert.-butylether/Essigsäureethylester (9: 1).
Methode 5 (präparative HPLC): Säule: GromSil C18, 250 mm x 30 mm; Fluss: 50 ml/min; Laufzeit: 38 min; Detektion: 210 nm; Eluent A: Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril, Gradient: 10%B (3 min) -> 90%B (31 min) -> 90%B (34 min) -> 10%B (34.01 min).
Methode 6 (analytische HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP- 18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HCIO4/I Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 9 min 90%B; Fluss: 0.75 ml/min; Temp.: 30°C, Detektion: UV 210 nm.
Methode 7 (LC-MC): Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1 100; Säule: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 11 Wasser + 1ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 11 Acetonitril + 1ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -> 0.2 min 100%A • 2.9 min 30%A -» 3.1 min 10%A - 4.5 min 10%A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 8 (LC-MC): Instrument: Micromass Platform LCZ, HP1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Wasser + 0.1%) Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10%A -> 4.0 min 90%A -> 6.0 min 90%A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 9 (LC-MC): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%ige Ameisensäure/ 1; Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%ige Ameisensäure/ 1; Gradient: 0.0 min 10%B - 3.0 min 95%B - 4.0 min 95%B; Ofen: 35°C; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min - 3.0 min 3.0 ml/min - 4.0 min 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 10 (LC-MC): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%ige Ameisensäure/ 1, Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%ige Ameisensäure/ 1; Gradient: 0.0 min 0%>B -$» 2.9 min 70%B -_> 3.1 min 90%B -» 4.5 min 90%B; Ofen: 50°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV- Detektion: 210 nm.
Methode 11 (präparative HPLC, Εnantiomerentrennung): Säule: Packungsmaterial Chiraler Kieselgelselektor KBD 8361 (250 mm x 20 mm) basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl- L-leucin-1-menthylamid); Temperatur: 23 °C; Eluent: Methyl-tert.-butylether + 5% Essigsäureethyl- ester; Fluss: 25 ml/min.
Methode 12 (präparative HPLC, Enantiomerentrennung): Säule: Packungsmaterial Chiraler Kieselgelselektor KBD 5326 (250 mm x 20 mm) basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl- L-leucin-dicyclopropylmethylamid); Temperatur: 23 °C; Eluent: Methyl-ter -butylether + 5%> Essigsäureethylester; Fluss: 25 ml/min.
Methode 13 (präparative HPLC, Enantiomerentrennung): Säule: Packungsmaterial Chiraler Kieselgelselektor KBD 8361 (250 mm x 20 mm) basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyI- L-leucin-1-menthylamid); Temperatur: 23°C; Eluent: Methyl-tert.-butylether; Fluss: 25 ml/min.
Methode 14 (präparative HPLC, Enantiomerentrennung, Ester): Säule: Packungsmaterial Chiraler Kieselgelselektor KBD 8361 (420 mm x 100 mm) basierend auf dem Selektor Poly(N- methacryloyl-L-leucin-1-menthylamid); Temperatur: 23 °C; Eluent: i-Hexan/Essigsäureethylester 85/15 v/v; Fluss: 100 ml/min; Verbindung gelöst in i-Hexan/Essigsäureethylester (85: 15).
Methode 15 (präparative HPLC, Enantiomerentrennung, Ester): Säule: Packungsmaterial Chiraler Kieselgelselektor KBD 8361 (420 mm x 100 mm) basierend auf dem Selektor Poly(N- methacryloyl-L-leucin-l-menthylamid); Temperatur: 23°C; Eluent: Methyl-tert.-butylether; Fluss: 100 ml/min; Verbindung gelöst in Methyl-tert.-butylether. Methode 16 (LC-MS): Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 1 1 Wasser + 1 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 1 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -> 0.2 min 100%A -» 2.9 min 30%A -> 3.1 min 10%A --> 4.5 min 10%A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 17 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 500μl 50%ige Ameisensäure/1; Eluent B: Acetonitril + 500μl 50%ige Ameisensäure/1; Gradient: 0.0 min 0%B-> 0.2 min 0%B- 2.9 min 70%B^ 3.1 min 90%B- 4.5 min 90%B; Ofen: 45°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Ausgangsverbindungen
Allgemeine Arbeitsvorschrift [AI: Synthese von substituierten 2-Aminozimtsäurederivaten mittels Heck-Kupplung aus 2-haIogensubstituierten Anilinen
In einem Einhalskolben werden 1.0 Äquivalente eines Arylhalogenids mit 1.6 Äquivalenten Acrylsäuremethylester bzw. Acrylsäure-tert.-butylester, 2.0 Äquivalenten Triethylamin, 0.03 Äquivalenten Palladium(II)acetat und 0.03 Äquivalenten Tri-o-tolylphosphin in Acetonitril vorgelegt (ca. lM-Lösung). Man lässt das Gemisch unter Rückfluss für 48 Stunden rühren. Nach beendeter Reaktion (Reaktionskontrolle mittels DC) wird das Lösemittel entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Cyclohexan/Essigsäureethylester = 8:2 v/v chromatographisch gereinigt.
Beispiel 1A
(2E)-3-[2-Amino-3-fluorphenyl]-propensäuremethylester
Figure imgf000023_0001
Ausgehend von 42.00 g (221.04 mmol) 2-Brom-6-fluoranilin werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] 29.66 g (68% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.14 min
MS (ESI-pos): m/z = 196 (M+H)+
Beispiel 2A
2-Amino-3-[(lE)-3-methoxy-3-oxo-l-propenyl]benzoesäuremethylester
Figure imgf000024_0001
Ausgehend von 2.00 g (8.69 mmol) 2-Amino-3-brombenzoesäuremethylester werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] 1.29 g (60% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.42 min
MS (ESI-pos): m/z = 236 (M+H)+
Beispiel 3A
(2E)-3-(2-Amino-3,5-difluorphenyl)-2-propensäuremethylester
Figure imgf000024_0002
Ausgehend von 3.00 g (14.42 mmol) 2-Brom-4,6-difluoranilin werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] 1.41 g (45% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.23 min
MS (ESI-pos): m/z = 214 (M+H)+
Beispiel 4A
4-Amino-3-[(7£)-3-methoxy-3-oxo-l-propenyl]benzoesäuremethylester
Figure imgf000025_0001
Ausgehend von 25.00 g (90.23 mmol) 4-Amino-3-iod-benzoesäuremethylester werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] 24.31 g (92% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R, = 4.71 min
MS (ESI-pos): m/z = 278 (M+H)+
Beispiel 5A
(2E)-3 -[2-Amino-5 -cyanophenyl] -2-propensäuremethylester
Figure imgf000025_0002
Ausgehend von 1.90 g (9.64 mmol) 3-Brom-4-aminobenzonitril werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] 1.28 g (50% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R,= 2.85 min
MS (DCI-pos): m/z = 220 (M+NH4)+
Allgemeine Arbeitsvorschrift fBl: Synthese von substituierten 2-Nitrozimtsäure-Derivaten mittels Wittig-Horner-Reaktion aus 2-halogensubstituierten Benzaldehyden
In einem 100 ml Einhalskolben werden 27.5 mmol Methyldiethylphosphonacetat, 25.0 mmol des Benzaldehyds mit 27.5 mmol Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran suspendiert. Nach beendeter Reaktion (Reaktionskontrolle mittels DC) wird der Ansatz mit gleichem Volumen Wasser versetzt. Man extrahiert die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel entfernt. Das Produkt wird im Hochvakuum bei RT ohne weitere Reinigung getrocknet. Gegebenenfalls wird bei starker Verunreinigung säulenchromatographisch über Kieselgel mit Cyclohexan/Essigsäureethylester gereinigt.
Beispiel 6A
(2E)-3-(3-Methoxy-2-nitrophenyl)-2-propensäuremethylester
Figure imgf000026_0001
Ausgehend von 2.00 g (11.04 mmol) 3-Methoxy-2-nitrobenzaIdehyd werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [B] 2.46 g (92% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.37 min
MS (ESI-pos): m/z = 238 (M+H)+
Beispiel 7A
(2E)-3-(5-Fluor-2-nitrophenyl)-2-propensäurernethylester
Figure imgf000026_0002
Ausgehend von 20.0 g (118.3 mmol) 5-Fluor-2-nitrobenzaIdehyd werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [B] 7.25 g (27% d. Th.) Produkt erhalten.
MS (DCI): m/z = 243 (M+NH,)+
Allgemeine Arbeitsvorschrift [C|: Herstellung eines 2-Nitrobenzaldehvds aus einem Benzylhalogenid
10.0 mmol des Benzylhalogenids werden mit 4.1 g Molekularsieb 4Ä und 20.0 mmol
-V-Methylmorpholin-N-Oxid in 45 ml Acetonitril suspendiert. Man lässt bis zur Umsetzung (Reaktionskontrolle mittels DC) bei RT rühren. Nach beendeter Reaktion wird das Molekularsieb abfiltriert, das Lösungsmittel eingeengt und der Rückstand wieder in Essigsäureethylester aufgenommen. Diese Lösung wird zunächst mit IN Salzsäure gewaschen und dann mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung. Die abgetrennte organische Phase lässt man dann über Natriumsulfat trocknen und engt das Lösungsmittel wieder ein. Das Rohprodukt verfügt laut Analytik über eine genügend hohe Reinheit und kann direkt weiter umgesetzt werden.
Beispiel 8A
2-Fluor-6-nitrobenzaldehyd
Figure imgf000027_0001
Ausgehend von 2.00 g (8.55 mmol) 3-Fluor-6-nitrobenzylbromid werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [C] 1.09 g (75% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.58 min
Allgemeine Arbeitsvorschrift [Dl: Reduktion der Nitrogruppe der 2-Nitrozimtsäurederivate
In einem 250 ml Zweihalskolben werden unter Argon in 60 ml absolutem Ethanol 25 mmol der Nitroverbindung und 125 mmol Zinn-II-chloriddihydrat vorgelegt. Diese Suspension wird 30 Minuten unter Rückfluss gerührt, und es entsteht eine klare Lösung. Dann lässt man die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und gießt sie danach auf Eiswasser. Der pH- Wert wird entweder mit festem Natriumhydrogencarbonat oder mit einer gesättigten Natriumcarbonat-Lösung auf pH=7-8 eingestellt. Jetzt gibt man 60 ml Essigsäureethylester hinzu und filtriert die ausgefallenen Zinnsalze über Kieselgur (ca. 1 cm Schichtdicke) ab. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase wird noch einmal mit Essigsäureethylester extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen und wäscht sie einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet sie über Natriumsulfat und engt das Lösemittel ca. um die Hälfte ein. Nun fügt man Aktivkohle hinzu, entsprechend 1% des Gewichts der Nitroverbindung, und erhitzt für 30 Minuten unter Rückfluss (Verfärbung der Lösung). Die Aktivkohle wird abfiltriert und das Lösemittel eingeengt.
Als Rückstand verbleibt ein Öl, das bei Trocknung bei RT im Hochvakuum Kristalle ausbildet. Ohne weitere Aufreinigung erfolgt eine direkte Umsetzung zur nächsten Stufe. Beispiel 9A
3-[2-Amino-6-fluorphenyl]-propensäuremethylester
Figure imgf000028_0001
Ausgehend von 7.25 g (32.2 mmol) Nitroverbindung aus Beispiel 7A werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [D] 5.0 g (58% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.33 min
Allgemeine Arbeitsvorschrift fET: Synthese der Iminophosphorane mittels Appel-Reaktion der substituierten Aniline
In einem 50 ml Einhalskolben werden 10.0 mmol des Amins des 2-Aminozimtsäureesters, 20.0 mmol Triphenylphosphin, 100.0 mmol Tetrachlorkohlenstoff und 100.0 mmol Triethylamin in 20 ml Acetonitril gelöst. Man lässt 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Nach beendeter Reaktion (Reaktionskontrolle mittels DC oder analytischer HPLC) wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigsäureethylester = 7:3 gereinigt.
Beispiel 10A
(2E)-3-{3-Fluor-2-[(triphenylphosphoranyliden)amino]phenyl}-propensäuremethylester
Figure imgf000028_0002
Ausgehend von 29.3 g (150.1 mmol) Aminverbindung aus Beispiel 1A werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [E] 55.0 g (80% d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): R, = 4.46 min
MS (ESI-pos): m/z = 456 (M+H)+
Beispiel HA
(2E)-3 - { 5-Fluor-2-[(triphenylphosphoranyliden)amino]phenyl} -propensäuremethylester
Figure imgf000029_0001
Ausgehend von 50.0 g (256.2 mmol) Aminverbindung aus Beispiel 9A werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [E] 89.6 g (77% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R, = 4.36 min
MS (ESI-pos): m/z = 456 (M+H)+
Beispiel 12A
(2E)-3-{5-Cyano-2-[(triphenylphosphoranyliden)amino]phenyl}-propensäuremethylester
Figure imgf000029_0002
Ausgehend von 1.24 g (4.60 mmol) Aminverbindung aus Beispiel 5A werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrif- [E] 2.12 g (92% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.42 min
MS (ESI-pos): m/z = 463 (M+H)+
Allgemeine Arbeitsvorschrift [FI: Synthese von Phenylpiperazinen via Buchwald-Hartwig- Reaktion
Zur Reaktionsvorbereitung wird der Reaktionskolben am Hochvakuum gründlich ausgeheizt und beim Belüften mit Argon gefüllt. In den Kolben werden 1.0 Äquivalente Bromarlyverbindung und 6.0 Äquivalente Piperazin in absolutem Toluol vorgelegt (0.2-0.3M Lösung der Bromverbindung). Dann werden 0.01 Äquivalente Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium sowie 0.03 Äquivalente BINAP zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 h unter Rückfluss gerührt. Anschließend wird der Ansatz einmal mit Wasser extrahiert, die organische Phase zweimal mit IN Salzsäure extrahiert, die wässrige Phase mit IN Natronlauge auf pH 8 gestellt und dreimal mit Dichlor- methan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt über Nacht im Hochvakuum getrocknet.
Beispiel 13A
_V"-(4-Fluor-3-methylphenyl)-piperazin
Figure imgf000030_0001
Ausgehend von 5.0 g (26.5 mmol) 4-Fluor-3-methyl-l-brombenzol werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [F] 4.52 g (83% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.54 min
MS (ESI pos): m/z = 195 (M+H)+
Beispiel 14A
N-(4-Fluorpenyl)-3-methylpiperazin
Figure imgf000031_0001
Ausgehend von 1.0 g (5.71 mmol) 4-Fluor-3-methyl-l-brombenzol werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [F] 0.57 g (49% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.37 min
MS (DCI pos): m/z = 195 (M+H)+
Beispiel 15A
l-(3-Fluorphenyl)-piperazin
Figure imgf000031_0002
In 20 ml Toluol werden 1 g (5.71 mmol) 3-Fluorbrombenzol und 2.95 g (34.29 mmol) Piperazin gelöst und mit 0.77 g (8 mmol) Natrium-tert.-butylat versetzt. Anschließend wird in Anwesenheit von 0.1 1 g (0.17 mmol) B1NAP und 0.05 g (0.06 mmol) Tris(dibenylidenaceton)dipalladium über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen wird Essigsäureethylester zugegeben und mit Wasser gewaschen. Anschließend wird mit 1 N Salzsäure extrahiert und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester gewaschen. Nach Einstellen des pH- Werts auf 8-9 wird mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wird die Zielverbindung erhalten.
Ausbeute: 0.8 g (78% d. Th.)
HPLC (Methode 1): R,= 3.4 min
MS (ESI-pos): m/z = 181 (M+H)+ Beispiel 16A
l-(3,4-Difluorphenyl)-piperazin
Figure imgf000032_0001
In 100 ml Toluol werden 5 g (25.91 mmol) 3,4-Difluorbrombenzol mit 13.39 g (155.45 mmol) Piperazin, 3.49 g (36.27 mmol) Natrium-tert-burylat, 0.24 g (0.26 mmol) Tris(dibenylidenaceton)- dipalladium und 0.48 g (0.78 mmol) BINAP über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach Zugabe von Essigsäureethylester wird mit Wasser gewaschen und die organische Phase mit 1 N Salzsäure extrahiert. Die wässrige Phase wird nun mit Essigsäureethylester gewaschen und anschließend auf pH 8 eingestellt. Das Produkt wird mit Dichlormethan aus der wässrigen Phase extrahiert. Anschließend wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und die Zielverbindung im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 3.85 g (75% d. Th.)
HPLC (Methode 1): Rt= 3.4 min
MS (DCI): m/z = 199 (M+H)+
Beispiel 17A
2-Isocyanato-l-methoxy-4-(trifluormethyl)benzol
Figure imgf000032_0002
In 100 ml Dichlormethan werden 3 g (15.69 mmol) 2-Methoxy-5-trifluormethylanilin gelöst und mit 6.73 g (31.39 mmol) l ,8-Bis(dimethyIamino)naphthalin versetzt. Bei 0-5°C werden 2.24 g (11.3 mmol) Chlorameisensäuretrichlormethylester, gelöst in 50 ml Dichlormethan, zugetropft und
30 min bei 0°C sowie 60 min bei Raumtemperatur gerührt. Bei 0°C wird mit IN Salzsäure, Eiswasser und Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Produkt erhalten. Das Isocyanat wird anschließend ohne weitere Reinigung in den folgenden Reaktionen umgesetzt.
Ausbeute: 3.00 g (88% d. Th.)
Beispiel 18A
(2E)-3-{3-Fluor-2-[({[2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]-imino}-methylen)-amino]phenyl}-2- propensäuremethylester
Figure imgf000033_0001
In 50 ml Dichlormethan werden 5.0 g (10.98 mmol) (2E)-3-{3-Fluor-2-[(triphenylphos- phoranyliden)amino]-phenyl}-2-propensäuremethylester (Beispiel 10A) vorgelegt und mit 2.5 g (11.53 mmol) 2-Isocyanato-l-methoxy-4-(trifluormethyl)benzol (Beispiel 17A) über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel (Isohexan/Dichlormethan 2: 1 ; 1 : 1 ) gereinigt und aus Isohexan umkristallisiert.
Ausbeute: 2.69 g (62% d. Th.)
HPLC (Methode 1): Rt = 5.6 min
MS (ESI-pos): m/z = 395 (M+H)+
Allgemeine Arbeitsvorschrift [Gl: Umsetzung des Iminophosphorans mit einem Isocyanat und anschließende Umsetzung zum Dihvdrochinazolin-Derivat mit einem Amin
1.0 Äquivalente des Iminophosphorans werden in 20 ml Dichlormethan gelöst (0.1-0.2M Lösung). Danach werden 1.05 Äquivalente eines substituierten Isocyanats hinzugefügt, und man lässt bis zur Beendigung der Reaktion bei RT rühren. Eine Reaktionskontrolle erfolgt durch DC oder analytische HPLC. Die so erhaltene Lösung des Carbodiimids in Dichlormethan wird mit 1.0 Äquivalenten Amin sowie einer Spatelspitze Kieselgel versetzt und bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Nach beendeter Reaktion (Reaktionskontrolle mittels DC oder HPLC) wird der Ansatz eingeengt und durch präparative HPLC an RP-Phase gereinigt.
Unter Umständen zeigt das NMR noch einen schwankenden Anteil an nicht-cyclisiertem Reaktionsprodukt an. In diesen Fällen wird das Gemisch aus cyclisiertem und nicht cyclisiertem Produkt in Dioxan aufgenommen, mit einer Spatelspitze Kieselgel versetzt und unter Rückfluss 30 min bis 16 h gerührt. Das Kieselgel wird abfiltriert und die Lösung für weitere Umsetzungen verwendet.
Sollen die enantiomerenreinen Verbindungen erhalten werden, so erfolgt die chromatografische Trennung auf dieser Stufe.
Beispiel 19A
{8-Fluor-2-[4-(4-fluorphenyl)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-4- chinazolinyl}essigsäuremethylester
Figure imgf000034_0001
Ausgehend von 92.5 mg (0.2 mmol) Iminophosphoran aus Beispiel 10A werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [G] 50 mg (45% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R, = 4.81 min
Beispiel 20A
{8-Fluor-2-[4-(4-fluorphenyl)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-4- chinazolinyl}essigsäuremethylester
Figure imgf000035_0001
Diese Verbindung wird als Enantiomer A nach der Enantiomerentrennung von 3.84 g Beispiel 19A erhalten (715 mg, 14% d. Th.).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.81 min
MS (ESI-pos): m/z = 544.9 (M+H)+
Beispiel 21A
{6-Fluor-2-[4-(4-fluorphenyl)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-4- chinazolinyl } essigsäuremethylester
Figure imgf000035_0002
Ausgehend von 100 mg (0.28 mmol) Iminophosphoran aus Beispiel 1 1A werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [G] 58 mg (39% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R, = 4.80 min Beispiel 22A
{6-Fluor-2-[4-(4-fluorphenyl)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluoπnethyl)phenyl]-3,4-dihydro-4- chinazolinyl}essigsäuremethylester
Figure imgf000036_0001
Diese Verbindung wird als Enantiomer A nach der Enantiomerentrennung von 832 mg Beispiel 21A erhalten (368 mg, 17% d. Th.).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.77 min
MS (ESI-pos): m/z = 544.9 (M+H)+
Beispiel 23A
{8-Fluor-2-[4-(3-methylphenyl)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-4- chinazolinyl}essigsäuremethyIester
Figure imgf000036_0002
Ausgehend von 93 mg (0.2 mmol) Iminophosphoran aus Beispiel 10A werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [G] 43 mg (39%) d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt = 4.80 min
MS (ESI-pos): m/z = 541.0 (M+H)+
Beispiel 24A
{8-Fluor-2-[4-(3-methylphenyl)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-4- chinazolinyl}essigsäuremethylester
Figure imgf000037_0001
Diese Verbindung wird als Enantiomer A nach der Enantiomerentrennung von 3.31 g Beispiel 23 A erhalten (1.18 g, 22% d. Th.).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.80 min
MS (ESI-pos): m/z = 541.0 (M+H)+
Beispiel 25A
{8-Fluor-2-[4-(3-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluoπnethyl)phenyl]-3,4-dihydro-4- chinazolinyl}essigsäuremethylester
Figure imgf000037_0002
Ausgehend von 93 mg (0.2 mmol) Iminophosphoran aus Beispiel 10A werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [G] 51 mg (45% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R, = 4.62 min
MS (ESI-pos): m/z = 556.7 (M+H)+
Beispiel 26A
{8-Fluor-2-[4-(3-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-4- chinazolinyl}essigsäuremethylester
Figure imgf000038_0001
Diese Verbindung wird als Enantiomer A nach der Enantiomerentrennung von 5.11 g Beispiel 25 A erhalten (0.49 g, 9% d. Th.).
HPLC (Methode 1): R, = 4.71 min
MS (ESI-pos): m/z = 556.8 (M+H)+
Beispiel 27A
{8-Fluor-2-[4-(4-fluor-3-methylphenyl)-l-piperazinyI]-3-[6-methoxy-3-(trifluor-methyl)phenyl]- 3,4-dihydro-4-chinazolinyl}essigsäuremethylester
Figure imgf000039_0001
Ausgehend von 1.0 g (2.2 mmol) Iminophosphoran aus Beispiel 10A, 500 mg (2.31 mmol) 2-Iso- cyanato-l-methoxy-4-(trifluormethyl)benzol (Beispiel 17A) und 427 mg (2.2 mmol) Phenylpiperazin aus Beispiel 13 A werden nach Filtration über Kieselgel (Cyclohexan/- Essigsäureethylester 2: 1 (v/v)) 1.03 g (79% d. Th.) Rohprodukt erhalten. Dieses wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.55 min, 2.66 min
MS (ESI-pos): m/z = 589.3 (M+H)+
Beispiel 28A
{8-Fluor-2-[4-(4-fluor-3-methyIphenyl)-l-piperazinyl]-3-[6-methoxy-3-methyl-phenyl]-3,4- dihydro-4-chinazolinyl}essigsäuremethylester
Figure imgf000039_0002
Ausgehend von 0.60 g (1.76 mmol) Iminophosphoran aus Beispiel 10A, 376 mg (2.31 mmol) 2- Methoxy-5-methylphenylisocyanat und 342 mg (1.76 mmol) Phenylpiperazin aus Beispiel 13A werden nach Reinigung mittels präparativer HPLC (Methode 5) 183 mg (16% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R, = 4.77 min
MS (ESI-pos): m/z = 535.2 (M+H)+
Beispiel 29A
{8-Fluor-2-[4-(4-fluorphenyl)-l-piperazinyl]-3-[6-methoxy-3-chlorphenyl]-3,4-dihydro-4- chinazolinyl}essigsäuremethylester
Figure imgf000040_0001
Ausgehend von 1.0 g (2.2 mmol) Iminophosphoran aus Beispiel 10A, 423 mg (2.31 mmol) 2- Methoxy-5-chlorphenylisocyanat und 396 mg (2.2 mmol) 4-Fluorphenylpiperazin werden nach Reinigung mittels präparativer HPLC (Methode 5) 621 mg (52% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R, = 4.75 min
MS (ESI-pos): m/z = 541.2 (M+H)+
Beispiel 30A
{8-Fluor-2-[4-(4-fluorphenyl)-l-piperazinyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluormethyI)-phenyl]-3,4-dihydro- 4-chinazolinyI}essigsäuremethylester
Figure imgf000041_0001
In 15 ml Dichlormethan werden 550 mg (1.39 mmol) (2E)-3-{3-Fluor-2-[({[2-methoxy-5-(trifluor- methyl)phenyl]-imino}-methylen)amino]phenyl}-2-propensäuremethylester (Beispiel 18A) und 251 mg (1.39 mmol) l-(4-FluorphenyI)piperazin in Gegenwart einer Spatelspitze Kieselgel 1 Stunde gerührt. Nach 90 Stunden Rühren unter Rückfluss wird das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan, Dichlormethan/Essigsäureethylester 10: 1) gereinigt.
Ausbeute: 769 mg (96% d. Th.)
HPLC (Methode 1): P = 4.8 min
MS (ESI-pos): m/z = 575 (M+H)+
Beispiel 31A
{8-Fluor-2-[4-(3-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)-phenyl]-3,4- dihydro-4-chinazolinyl}essigsäuremethylester
Figure imgf000041_0002
In 20 ml Dichlormethan werden 700 mg (1.78 mmol) (2E)-3-{3-Fluor-2-[({[2-methoxy-5- (trifluormethyl)phenyl]-imino}-methylen)amino]phenyl}-2-propensäuremethylester (Beispiel 18A) mit 341 mg (1.78 mmol) l-(3-Methoxyphenyl)-piperazin und einer Spatelspitze Kieselgel eine Stunde bei Raumtemperatur und 35 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Reinigung an Kieselgel (Dichlormethan, Dichlormethan/Essigsäureefhylester 10:1) wird die Zielverbindung erhalten.
Ausbeute: 1012 mg (97% d. Th.)
HPLC (Methode 6): Rt = 4.8 min
MS (ESI-pos): m/z = 587 (M+H)+
Beispiel 32A
{8-Fluor-2-[4-(3,4-difluorphenyl)-l-piperazinyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)-phenyl]-3,4- dihydro-4-chinazol inyl } essigsäure ethylester
Figure imgf000042_0001
In 20 ml Dichlormethan werden 700 mg (1.78 mmol) (2E)-3-{3-Fluor-2-[({[2-methoxy-5-(trifluor- methyl)phenyl]-imino}-methylen)amino]phenyl}-2-propensäuremethylester (Beispiel 18A) und 352 mg (1.78 mmol) l-(3,4-Difluorphenyl)-piperazin (Beispiel 16A) mit einer Spatelspitze Kieselgel 1 Stunde bei Raumtemperatur und 20 Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschließend wird die Zielverbindung durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Dichlormethan, Dichlormethan/ Essigsäureethylester 10: 1 ).
Ausbeute: 1027 mg (97% d. Th.)
HPLC (Methode 1): R, = 4.8 min
MS (ESI-pos): m/z = 593 (M+H)+ Beispiel 33A
{8-Fluor-2-[4-(3-methylphenyl)-l-piperazinyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)-phenyl]-3,4- dihydro-4-chinazolinyl}essigsäuremethylester
Figure imgf000043_0001
In 300 ml Dichlormethan werden 1 1.5 g (29.16 mmol) (2E)-3-{3-Fluor-2-[({[2-methoxy-5- (trifluormethyl)phenyl]-imino}-methylen)amino]phenyl}-2-propensäuremethylester (Beispiel 18A) und 5.14 g (29.16 mmol) l-(3-Methylphenyl)-piperazin mit einer Spatelspitze Kieselgel 1 Stunde bei Raumtemperatur und 20 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan, Dichlormethan/Essigsäureethylester 10:1, 5:1) wird das Produkt erhalten.
Ausbeute: 15.8 g (95% d. Th.)
HPLC (Methode 1): Rt = 4.8 min
MS (ESI-pos): m/z = 571 (M+H)+
Beispiel 34A
{8-Fluor-2-[4-(3-fluorphenyl)-l-piperazinyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)-phenyl]-3,4-dihydro- 4-chinazolinyl}essigsäuremethylester
Figure imgf000044_0001
In 15 ml Dichlormethan werden 100 mg (0.25 mmol) (2E)-3-{3-Fluor-2-[({[2-methoxy-5-(trifluor- methyl)phenyl]-imino}-methylen)amino]phenyl}-2-propensäuremethylester (Beispiel 18A) und 45.7 mg (0.25 mmol) l-(3-Fluorphenyl)-piperazin (Beispiel 15A) mit einer Spatelspitze Kieselgel eine Stunde bei Raumtemperatur und 20 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan, Dichlormethan/Essigsäureethylester 10:1) wird die Zielverbindung erhalten.
Ausbeute: 139.2 mg (96% d. Th.)
HPLC (Methode 1): Rt= 4.8 min
MS (ESI-pos): m/z = 575 (M)+
Beispiel 35A
{8-Fluor-2-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-4- chinazolinyl}essigsäuremethylester
Figure imgf000044_0002
Ausgehend von 93 mg (0.2 mmol) Iminophosphoran aus Beispiel 10A werden nach der allge¬ meinen Arbeitsvorschrift [G] 51 mg (45% d. Th.) Produkt erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 4.78 min
MS (ESI-pos): m/z = 561 (M+H)+
Beispiel 36A
{8-Fluor-2-[4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-4- chinazolinyl}essigsäuremethylester
Figure imgf000045_0001
Ausgehend von 4.19 g (9.2 mmol) Iminophosphoran aus Beispiel 10A werden nach der allge- meinen Arbeitsvorschrift [G] 3.67 g (70% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R = 4.67 min
MS (ESI-pos): m/z = 571 (M+H)+
Beispiel 37A
4-Amino-3-[( 1 E)-3-tert.-butoxy-3-oxoprop- 1-en- 1 -yl]benzoesäuremethylester
Figure imgf000045_0002
Ausgehend von 25.0 g (90.2 mmol) 4-Amino-3-iodbenzoesäuremethylester werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] 24.3 g (88% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.71 min
MS (DCI-pos): m/z = 295 (M+NH4)+
Beispiel 38A
(2E)-3-(4-Cyano-2-nitrophenyl)-2-propensäuremethylester
Figure imgf000046_0001
Ausgehend von 3.00 g (17.0 mmol) 4-Cyano-2-nitrobenzaldehyd werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [B] und Umkristallisation aus Methanol 2.51 g (63% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.06 min
MS (ESI-pos): m/z = 233 (M+H)+
Beispiel 39A
3-[2-Amino-7-cyanophenyl]-propensäuremethylester
Figure imgf000046_0002
Ausgehend von 1.0 g (4.31 mmol) Nitroverbindung aus Beispiel 38A werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [D] (allerdings ohne Kochen über Aktivkohle) 793 mg (89% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1 ): Rt= 3.99 min Beispiel 40A
(2E)-3-{6-Cyano-2-[(triphenylphosphoranyliden)amino]phenyl}-propensäuremethylester
Figure imgf000047_0001
Ausgehend von 0.75 g (3.71 mmol) Aminverbindung aus Beispiel 39A werden nach der allge- meinen Arbeitsvorschrift [E] 1.09 g (62% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R, = 4.30 min
MS (ESI-pos): m/z = 463 (M+H)+
Beispiel 41A
3-[(lE)-3-tert.-Butoxy-3-oxoprop-l-en-l-yl]-4-[(triphenylphosphoranyliden)amino]benzoesäure- methylester
Figure imgf000047_0002
Ausgehend von 19.0 g (68.5 mmol) Aminverbindung aus Beispiel 37A werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [E] 31.4 g (85% d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt = 4.69 min
MS (ESI-pos): m/z = 538 (M+H)+
Beispiel 42A
{8-Fluor-2-[4-(4-fluorphenyl)-l-piperazinyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)-phenyl]-3,4-dihydro- 4-chinazolinyl}essigsäuremethylester
Figure imgf000048_0001
Die Verbindung erhält man als Enantiomer A, indem man das Racemat aus Beispiel 30A chromatographisch gemäß Methode 15 in die Enantiomeren auftrennt. Ausgehend von 231 g Racemat erhält man 120 g des Zielproduktes, das direkt weiter umgesetzt wird.
MS (ESI-pos): m/z = 575 (M+H)+
Beispiel 43A
{8-Fluor-2-[4-(3-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)-phenyl]-3,4- dihydro-4-chinazolinyl}essigsäuremethylester
Figure imgf000048_0002
Die Verbindung erhält man als Enantiomer A, indem man das Racemat aus Beispiel 31A chromatographisch gemäß Methode 15 in die Enantiomeren auftrennt. Ausgehend von 231 g Racemat erhält man 111 g (48% d. Th.) des Zielproduktes.
MS (ESI-pos): m/z = 587 (M+H)+
Beispiel 44A
{6-Cyano-2-[4-(4-fluorphenyI)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-4- chinazolinyljessigsäuremethylester
Figure imgf000049_0001
Ausgehend von 400 mg (0.6 mmol) Iminophosphoran aus Beispiel 12A werden nach der allge- meinen Arbeitsvorschrift [G] 166 mg (48% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R, = 4.65 min
MS (ESI-pos): m/z = 552 (M+H)+
Beispiel 45A
{7-Cyano-2-[4-(4-fluorphenyl)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-4- chinazolinyl}essigsäuremethylester
Figure imgf000050_0001
Ausgehend von 1.0 g (2.16 mmol) Iminophosphoran aus Beispiel 40A werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [G] 1.07 g (98% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.72 min
MS (ESI-pos): m/z = 552 (M+H)+
Beispiel 46A
4-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-2-[4-(4-fluorphenyl)piperazin-l-yl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4- dihydrochinazolin-6-carbonsäuremethylester
Figure imgf000050_0002
Ausgehend von 4.2 g (9.3 mmol) Iminophosphoran aus Beispiel 41 A werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [G] 3.9 g (51% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R, = 5.03 min
MS (ESI-pos): m/z = 627 (M+H)+ Beispiel 47A
{8-Fluor-2-[4-(4-fluorphenyl)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-4- chinazolinyl}essigsäuremethylester
Figure imgf000051_0001
Diese Verbindung wird als Enantiomer A nach der Enantiomerentrennung von 3.5 g Beispiel 46A erhalten (1.4 mg, 20% d. Th.).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.91 min
MS (ESI-pos): m/z = 627 (M+H)+
Beispiel 48A
4-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-2-[4-(4-fluorphenyl)piperazin-l-yl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4- dihydrochinazolin-6-carbonsäure
Figure imgf000051_0002
1.3 g (2.0 mmol) Carbonsäuremethylester aus Beispiel 47A werden in 12 ml Dioxan gelöst, mit
2.4 ml einer 1 N wässrigen Kaliumhydroxid-Lösung versetzt und 5 Stunden bei 60°C gerührt. Mit IN wässriger Salzsäure-Lösung wird pH=4 eingestellt, das Reaktionsgemisch eingeengt und per präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 580 mg (48% d. Th.) des Produktes.
HPLC (Methode 1 ): R, = 4.85 min
MS (ESI-pos): m/z = 613 (M+H)+
Beispiel 49 A
{6-(Aminocarbonyl)-2-[4-(4-fluorphenyl)piperazin-l-yl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4- dihydrochinazolin-4-yl}essigsäure-tert.-butylester
560 mg (0.9 mmol) Carbonsäure aus Beispiel 48A werden mit 2.6 mmol Aluminiumchlorid, 1.1 mmol 1 -Hydroxy- lH-benzotriazol-Hydrat und 1.1 mmol N-^-Dimethylaminopropy^-N'-ethyl- carbodiimid in DMF suspendiert. Man setzt 2.6 mmol N,N-Diisopropylamin zu und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Essigsäureethylester versetzt und mit einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einer gesättigten, wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden auf pH=8 eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden abschließend mit einer gesättigten, wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 548 mg (97% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): R, = 4.73 min
MS (ESI-pos): m/z = 612 (M+H)+ Die Beispiele 50A bis 112A der Tabelle 1 können nach den allgemeinen Arbeitsvorschriften [A] bis [G] aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt werden.
Tabelle 1
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
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Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Ausführungsbeispiele
Allgemeine Arbeitsvorschrift [H]: Esterverseifung der Chinazolylessigsäurester
Es werden 1.0 Äquivalente des Chinazolylessigsäuresters in Dioxan gelöst und 5.0 Äquivalente IN Natronlauge hinzugefügt. Man lässt für 16 Stunden bei 80°C rühren und nach beendeter Reaktion (Reaktionskontrolle mittels analytischer HPLC) wird der Ansatz eingeengt. Der Rückstand wird dann in Wasser aufgenommen und mit IN Salzsäure auf pH 5 gestellt. Man filtriert den entstehenden Niederschlag ab, wäscht ihn mit wenig Wasser und Diethylether und trocknet ihn im Hochvakuum bei Raumtemperatur. Alternativ kann der Niederschlag über eine Extrelutkartusche filtriert, mit Essigsäureethylester nachgewaschen und das Filtrat eingeengt werden. Falls die Reinheit des Produktes nicht hoch genug ist, wird es entweder über präparative HPLC an RP- Phase (Methode 2 oder Methode 5) oder an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigsäureethylester- Gemischen gereinigt.
Beispiel 1
{8-Fluor-2-[4-(4-fluorphenyl)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-4- chinazolinyl}essigsäure
Figure imgf000064_0001
Ausgehend von 37 mg (0.07 mmol) Methylester aus Beispiel 19A werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [H] 29 mg (80% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1 ): Rt= 4.49 min
MS (ESI-pos): m/z = 530.7 (M+H)+
Η-NMR (400MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7.59 (s, 1H); 7.45 (t, 1 H); 7.37 (t, 2H); 7.02-6.95 (m, 3H); 6.93-6.85 (m, 4H); 5.24 (dd, 1H); 2.98 (db, 4H); 2.91 (db, 4H); 2.73 (dd, 1H); 2.54 (dd, 1H). Beispiel 2
{8-FIuor-2-[4-(4-fluo henyl)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyI]-3,4-dihydro-4- chinazolinyl}essigsäure
Figure imgf000065_0001
Ausgehend von 695 mg (1.27 mmol) Methylester aus Beispiel 20A werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [H] 488 mg (64% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.59 min
MS (ESI-pos): m/z = 530.8 (M+H)+
Η-NMR (400MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7.60 (s, IH); 7.47-7.40 (m, 3H); 7.03-6.86 (m, 7H); 5.26- 5.23 (m, IH); 3.60-3.52 (m, 4H); 2.99-2.90 (m, 4H); 2.75 (dd, IH); 2.56 (dd, IH).
Beispiel 3
{8-Fluor-2-[4-(3-methylphenyl)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-4- chinazolinyl}essigsäure
Figure imgf000065_0002
Ausgehend von 34 mg (0.06 mmol) Methylester aus Beispiel 23A werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [H] 30 mg (90% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1 ): Rt= 4.56 min
MS (ESI-pos): m/z = 526.9 (M+H)+
Η-NMR (200MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.64 (s, IH); 7.53 (t, IH); 7.44-7.34 (m, 2H); 7.11-6.90 (m, 3H); 6.72-6.59 (m, 4H); 5.33-5.25 (m, IH); 3.52 (db, 4H); 3.02 (db, 4H); 2.69-2.55 (m, 2H, teilweise unter DMSO-Signal); 2.23 (s, 3H).
Beispiel 4
{8-Fluor-2-[4-(3-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-4- chinazolinyl}essigsäure
Figure imgf000066_0001
Ausgehend von 36 mg (0.07 mmol) Methylester aus Beispiel 25A werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [H] und nach Chromatographie (Methode 2) 28 mg (77% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R,= 4.46 min
MS (ESI-pos): m/z = 542.9 (M+HX
Η-NMR (200MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.67 (s, IH); 7.54 (t, IH); 7.45-7.38 (m, 2H); 7.14-6.94 (m, 3H); 6.51-6.35 (m, 4H); 5.35-5.25 (m, I H); 3.69 (s, 3H); 3.50 (db, 4H); 3.06 (db, 4H); 2.58-2.52 (m, 2H). Beispiel 5
{8-Fluor-2-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-4- chinazolinyl}essigsäure
Figure imgf000067_0001
Ausgehend von 38 mg (0.07 mmol) Methylester aus Beispiel 35A werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [H] 25 mg (66% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.64 min
MS (ESI-pos): m/z = 546.9 (M+H)+
'H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.66 (s, IH); 7.52 (t, IH); 7.38 (dd, 2H); 7.20 (t, IH); 7.10-6.78 (m, 6H); 5.33-5.26 (m, IH); 3.51 (db, 4H); 3.11 (db, 4H); 2.61-2.55 (m, 2H).
Beispiel 6
{8-Fluor-2-[4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-4- chinazolinyl}essigsäure
Figure imgf000067_0002
Ausgehend von 173 mg (0.30 mmol) Methylester aus Beispiel 36A werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [H] 79 mg (46% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.44 min
MS (ESI-pos): m/z = 557.2 (M+H)+
Η-NMR (300MHz, CDC13): δ [ppm] = 7.47 (s, IH); 7.42-7.34 (m, 3H); 7.03-6.89 (m, 2H); 6.79 (d, IH); 6.64 (d, IH); 6.41 (d, IH); 6.22 (dd, IH); 5.87 (s, 2H); 5.20-5.15 (m, IH); 3.59 (sbj 3H); 2.94-2.85 (m, 5H); 2.59 (dd, IH).
Beispiel 7
{6-Fluor-2-[4-(4-fluorphenyl)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-4- chinazolinylj-essigsäure
Figure imgf000068_0001
Ausgehend von 42 mg (0.08 mmol) Methylester aus Beispiel 21 A werden nach der allgemeinen Arbeits Vorschrift [H] 34 mg (76%> d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.63 min
MS (ESI-pos): m/z = 530.9 (M+H)+
Beispiel 8
{6-Fluor-2-[4-(4-fluorphenyl)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyi]-3,4-dihydro-4- chinazolinyl} essigsaure Hydrochlorid
Figure imgf000069_0001
Ausgehend von 350 mg (0.64 mmol) Ester aus Beispiel 22A werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [H] 284 mg (83% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.53 min
MS (ESI-pos): m/z = 530.8 (M+H-HC1)+
Η-NMR (400MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7.62 (s, IH); 7.51-7.48 (m, IH); 7.43-7.41 (d, IH); 7.26- 7.23 (m, IH); 7.04-6.95 (m, 2H); 6.91-6.85 (m, 3H); 5.23 (dd, IH); 3.55 (sb, 3H); 3.02-2.99 (m, IH); 2.94 (sb, 4H); 2.80 (dd, IH).
Beispiel 9
{8-Fluor-2-[4-(3-methylphenyl)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-4- chinazolinylj-essigsäure Hydrochlorid
Figure imgf000069_0002
Ausgehend von 1.10 g (1.93 mmol) Ester aus Beispiel 24A werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [H] 1.04 g (91% d. Th.) Produkt erhalten. Nach der Enantiomerentrennung nach Methode 4 wird das Produkt als Enantiomer A erhalten. HPLC (Methode 1): R,= 4.68 min
MS (ESI-pos): m/z = 526.9 (M+H-HC1)+
Η-NMR (400MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7.61 (s, IH); 7.49-7.38 (m, 3H); 7.10-6.89 (m, 4H); 6.71- 6.65 (m, 3H); 5.26 (dd, IH); 3.60-3.52 (m, 4H); 3.03-2.95 (m, 4H); 2.76 (dd, IH); 2.57 (dd, IH); 2.25 (s, 3H).
Beispiel 10
{8-Fluor-2-[4-(3-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-4- chinazolinyl} essigsaure Hydrochlorid
Figure imgf000070_0001
Ausgehend von 437 mg (0.79 mmol) Ester aus Beispiel 26A werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [H] 344 mg (72% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.48 min
MS (ESI-pos): m/z = 543.0 (M+H-HC1)+
Η-NMR (400MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7.61 (s, IH); 7.49-7.38 (m, 3H); 7.14-6.89 (m, 4H); 6.47- 6.39 (m, 3H); 5.26 (dd, IH); 3.72 (s, I H); 3.60-3.54 (m, 4H); 3.07-3.00 (m, 4H); 2.77 (dd, IH); 2.57 (dd, I H).
Beispiel 11
{8-Fluor-2-[4-(4-fluor-3-methylphenyl)-l-piperazinyl]-3-[6-methoxy-3-(trifluormethyl)phenyl]- 3,4-dihydro-4-chinazolinyl}essigsäure Hydrochlorid
Figure imgf000071_0001
Ausgehend von 1.03 g (1.75 mmol) Rohprodukt des Esters aus Beispiel 27A werden nach der aligemeinen Arbeitsvorschrift [H] und nach Chromatographie nach Methode 5 sowie anschließendem Aufnehmen des Produktes in Methanol/IN Salzsäure und erneutem Abdampfen des Lösungsmittels 283 mg (22% d. Th.) Hydrochlorid erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.58 min
MS (ESI-pos): m/z = 575.2 (M+H-HCl
Η-NMR (400MHz, CD3CN): δ [ppm] = 8.17 (s, 0.66H); 7.69 (d, IH); 7.55-7.30 (m, IH); 7.27- 7.24 (m, 2H); 7.16 (d, 0.6H); 7.09-7.04 (m, 2H); 5.33-5.27, 5.12-5.06 (2x m, IH); 4.08-3.35 (m, 4H); 3.69 (s, 3H); 3.30-3.22 (m, IH); 2.80-2.76 (m, IH); 2.25 (s, 3H).
Beispiel 12
{8-Fluor-2-[4-(4-fluor-3-methyIphenyl)-l-piperazinyl]-3-[6-methoxy-3-(trifluormethyl)phenyl]- 3,4-dihydro-4-chinazolinyl}essigsäure Hydrochlorid
Figure imgf000071_0002
Vor der Enantiomerentrennung werden 268 mg Hydrochlorid aus Beispiel 11 in Dichlormethan aufgenommen und die organische Phase zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden einmal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum das Lösungsmittel entfernt. Man erhält 204 mg (86% d. T -) der freien Base. Davon ausgehend erhält man nach Enantiomerentrennung (Methode 4) und erneuter Reinigung mittels präparativer HPLC (Methode 5) sowie anschließendem Aufnehmen des Produktes in Methanol/IN Salzsäure und erneutem Abdampfen des Lösungsmittels 80 mg (78%) d. Th.) des Enantiomers A.
HPLC (Methode 6): Rt= 4.66 min
MS (ESI-pos): m/z = 575.2 (M+H-HC1)+
Η-NMR (400MHz, CD3CN): δ [ppm] = 8.17 (s, 0.66H); 7.69 (d, IH); 7.45-7.30 (m, IH); 7.24 (d, 2H); 7.15 (d, 0.7H); 7.08-7.01 (m, 2H); 5.32-5.27, 5.11-5.07 (2x m, IH); 4.06-3.50 (m, 4H); 3.68 (s, 3H); 3.33-3.24 (m, IH); 2.77-2.72 (m, IH); 2.24, 2.23 (2x s, 3H).
Beispiel 13
{8-Fluor-2-[4-(4-fluor-3-methylphenyl)-l-piperazinyl]-3-[6-methoxy-3-methyl-phenyl]-3,4- dihydro-4-chinazolinyl}essigsäure Hydrochlorid
Figure imgf000072_0001
Ausgehend von 183 mg (0.34 mmol) Rohprodukt des Esters aus Beispiel 28A werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [H] und nach Chromatographie nach Methode 5 sowie anschließendem Aufnehmen des Produktes in Methanol/IN Salzsäure und erneutem Abdampfen des Lösungsmittels 135 mg (67% d. Th.) Hydrochlorid erhalten.
HPLC (Methode 1 ): Rt= 4.67 min
MS (ESI-pos): m/z = 521.2 (M+H-HC1)+ Η-NMR (400MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7.69-7.42 (m, 4H); 7.25-7.06 (m, 5H); 6.93-6.78 (m, IH); 5.24-5.21, 5.06-5.03 (2x m, IH); 4.00-3.35 (m, 8H); 3.21-3.08 (m, IH); 3.01-2.77 (m, IH); 2.34, 2.20 (2x s, 3H); 2.26 (s, 3H).
Beispiel 14
{8-Fluor-2-[4-(3-methoxyphenyl)-l-piρerazinyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)-ρhenyl]-3,4- dihydro-4-chinazolinyI}essigsäure
Figure imgf000073_0001
In 40 ml Dioxan werden 878 mg (1.5 mmol) {8-Fluor-2-[4-(3-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-3-[2- methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-4-chinazolinyl}essigsäuremethylester (Beispiel 31A) bei Raumtemperatur mit 179.6 mg (4.49 mmol) Natriumhydroxid versetzt und 2 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend wird auf pH 4-5 gebracht. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 801 mg (93% d. Th.)
HPLC (Methode 1): R,= 4.5 min
MS (ESI-pos): m/z = 573 (M+H)+
Beispiel 15
{8-Fluor-2-[4-(3-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)-phenyl]-3,4- dihydro-4-chinazolinyl}essigsäure
Figure imgf000074_0001
Nach Enantiomerentrennung (Methode 1 1) von 500 mg Racemat (Beispiel 14) wird das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt und anschließend in 1 N Natronlauge gelöst und mit Diethylether extrahiert. Nach Ansäuren mit 1 N Salzsäure wird das Produkt abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 105 mg (21% d. Th.)
MS (ESI-pos): m/z = 573 (M+H)+
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.4-2.5 (m, IH); 2.7-3.1 (m, 5H); 3.3-3.6 (m, 4H); 3.7 (s, 3H); 3.7-3.9 (sb, 3H); 4.8-5.05 (sb, IH); 6.3-6.4 (m, 2H); 6.4-6.5 (m, IH); 6.8-7.65 (m, 6H); 12.5 (sb, IH).
Alternativ erhält man das Zielprodukt, indem man den enantiomerenreinen Ester aus Beispiel 43A gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift [H] umsetzt. Ausgehend von 111 g (0.19 mol) Ester erhält man 69 g (63% d. Th.) Zielprodukt.
Beispiel 16
{8-Fluor-2-[4-(3,4-difluorphenyl)-l-piperazinyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)-phenyl]-3,4- dihydro-4-chinazolinyl}essigsäure
Figure imgf000075_0001
In 40 ml Dioxan werden 881 mg (1.49 mmol) {8-Fluor-2-[4-(3,4-difluorphenyl)-l-piperazinyl]-3- [2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenyI]-3,4-dihydro-4-chinazolinyl}essigsäuremethylester (Beispiel 32A) mit 178 mg (4.46 mmol) Natriumhydroxid zwei Stunden bei 50°C gerührt. Nach Ansäuern mit 1 N Salzsäure wird das Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 775 mg (90% d. Th.)
HPLC (Methode 1): Rt= 4.5 min
MS (ESI-pos): m/z = 579 (M+H)+
Beispiel 17
{8-Fluor-2-[4-(3,4-difluorphenyl)-l-piperazinyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)-phenyl]-3,4- dihydro-4-chinazo 1 inyl } essigsaure
Figure imgf000075_0002
Nach Enantiomerentrennung (Methode 12) von 500 mg (0.86 mmol) Racemat (Beispiel 16) wird das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan, Dichlormethan/Methanol 20:1, 10: 1) gereinigt, in 1 N Natronlauge gelöst und mit Diethylether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 1 N Salzsäure auf pH 4-5 gebracht, das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 86 mg (17% d. Th.)
MS (ESI-pos): m/z = 579 (M+H)+
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.6-3.1 (m, 6H); 3.25-3.6 (m, 4H); 3.75 (sb, 3H); 4.85 (sb, IH); 6.6-6.7 (m, IH); 6.7-7.7 (m, 9H); 12.5 (sb, IH).
Beispiel 18
{8-Fluor-2-[4-(4-fluorphenyl)-l-piperazinyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)-phenyl]-3,4-dihydro- 4-chinazolinyl}essigsäure
Figure imgf000076_0001
In 800 ml Dioxan werden 15 g (26.11 mmol) {8-Fluor-2-[4-(4-fluorphenyl)-l-piperazinyI]-3-[2- methoxy-5-(trifluormeÜιyl)phenyl]-3,4-dihydro-4-chinazolinyl}essigsäuremethylester (Beispiel 30A) mit 3.13 g (78.32 mmol) Natriumhydroxid 4 Stunden bei 50°C gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in 500 ml Wasser gelöst, angesäuert und der Niederschlag abgesaugt. Das Produkt wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 14.5 g (99% d. Th.)
HPLC (Methode 1): Rt= 4.5 min
MS (ESI-pos): m/z = 561 (M+H)+
Beispiel 19
{8-Fluor-2-[4-(4-fluorpheπyl)-l-piperazinyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)-phenyl]-3,4-dihydro- 4-chinazolinyl}essigsäure
Figure imgf000077_0001
Es wird 14.2 g (25.33 mmol) Racemat (Beispiel 18) getrennt (Methode 13). Das Rohprodukt wird in 250 ml 0.5 N Natriumhydroxid-Lösung gelöst und anschließend durch Extraktion mit Diethylether gereinigt. Nach Ansäuern der wässrigen Phase mit Salzsäure wird das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 5.85 g (41% d. Th.)
MS (ESI-pos): m/z = 561 (M+H)+
HPLC (Methode 1): Rt= 4.5 min
Η-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.6-3.0 (m, 6H); 3.3-3.6 (m, 4H); 3.6-4.0 (sb, 3H); 4.8- 5.2 (sb, IH); 6.7-7.75 (m, 10H); 12.2-12.8 (sb, IH).
Alternativ erhält man das Zielprodukt, indem man den enantiomerenreinen Ester aus Beispiel 42A gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift [H] umsetzt. Ausgehend von 120 g (0.21 mol) Ester erhält man 96 g (81% d. Th.) Zielprodukt.
Beispiel 20
{8-Fluor-2-[4-(3-methylphenyl)-l-piperazinyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)-phenyl]-3,4- dihydro-4-chinazolinyl}essigsäure
Figure imgf000078_0001
In 40 ml Dioxan werden 892 mg (1.56 mmol) {8-Fluor-2-[4-(3-methylphenyl)-l-piperazinyl]-3-[2- methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-4-chinazolinyl}essigsäuremethylester (Beispiel 33 A) mit 187.6 mg (4.69 mmol) Natriumhydroxid 2 Stunden bei 50°C gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit 1 N Salzsäure auf pH 4-5 eingestellt. Nach Abfiltrieren wird das Produkt mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 788 mg (91% d. Th.)
MS (ESI-pos): m/z = 557 (M+H)+
HPLC (Methode 6): Rt= 4.5 min
Beispiel 21
{8-Fluor-2-[4-(3-methylphenyl)-l-piperazinyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)-phenyl]-3,4- dihydro-4-chinazolinyl}essigsäure
Figure imgf000078_0002
Die Enantiomerentrennung (Methode 13) erfolgt von 500 mg (0.9 mmol) Racemat (Beispiel 20). Anschließend wird das Rohprodukt in 1 N Natronlauge gelöst, mit Diethylether extrahiert und die wässrige Phase mit 1 N Salzsäure auf pH 4-5 gebracht. Das Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 104 mg (21% d. Th.)
MS (ESI-pos): m/z = 557 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.2 (sb, 3 H); 2.35-2.5 (m, IH); 2.6-3.1 (m, 5 H); 3.3- 3.6 (m, 4 H); 3.8 (sb, 3 H); 4.9 (sb, IH); 6.5-6.7 (m, 3 H); 6.8-7.7 (m, 7H); 12.6 (sb, IH).
Beispiel 22
{8-Fluor-2-[4-(4-fluorphenyl)-l-piperazinyl]-3-[6-methoxy-3-chlorphenyl]-3,4-dihydro-4- chinazolinyljessigsäure Hydrochlorid
Figure imgf000079_0001
Ausgehend von 621 mg (1.15 mmol) Ester aus Beispiel 29A werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [H] und nach Reinigung mittels präparativer HPLC (Methode 5) und Koevaporieren mit Methanol/IN Salzsäure 330 mg (51% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R,= 4.58 min
MS (ESI-pos): m/z = 527.0 (M+H-HC1)+
Beispiel 23
{8-Fluor-2-[4-(4-fluorphenyl)-l-piperazinyl]-3-[6-methoxy-3-chlorphenyl]-3,4-dihydro-4- chinazolinyljessigsäure Hydrochlorid
Figure imgf000080_0001
Ausgehend von 320 mg (0.06 mmol) des Racemats aus Beispiel 22 werden nach chromatographischer Enantiomerentrennung (Methode 4) sowie anschließendem Aufnehmen des Produktes in Methanol/IN Salzsäure und erneutem Abdampfen des Lösungsmittels 174 mg (50% d. Th.) Hydrochlorid erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.51 min
MS (ESI-pos): m/z = 527.1 (M+H-HC1)+
'H-NMR (400MHz, CD3CN): δ [ppm] = 7.29 (dd, IH); 7.19-7.11 (m, 2H); 7.01-6.94 (m, 4H); 6.87-6.83 (m, 2H); 5.08 (t, IH); 3.67 (s, 3H); 3.56 (s, 4H); 3.03-2.92 (m, 5H); 2.72 (dd, IH).
Beispiel 24
{8-Fluor-2-[4-(3-fluorphenyl)-l-piperazinyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)-phenyl]-3,4-dihydro- 4-chinazoIinyl} essigsaure
Figure imgf000080_0002
In 15 ml Dioxan werden 1 17 mg (0.2 mmol) {8-Fluor-2-[4-(3-fluorphenyl)-l-piperazinyl]-3-[2- methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-4-chinazolinyl}essigsäuremethylester (Beispiel 34A) mit 0.61 ml 1 N Natronlauge versetzt und 3 Stunden bei 50°C gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit 1 N Salzsäure auf pH 3-4 eingestellt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 76 mg (67% d. Th.)
HPLC (Methode 1): Rt= 4.6 min
MS (ESI-pos): m/z = 561 (M+H)+
Beispiel 25
{8-Fluor-2-[4-(3-fluorphenyl)-l-piperazinyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)-phenyl]-3,4-dihydro- 4-chinazolinyI} essigsaure
Figure imgf000081_0001
Es werden 52 mg (0.09 mmol) des Racemats (Beispiel 24) in die Enantiomere getrennt (Methode 13). Anschließend wird das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel (Essigsäure, Dichlormethan/Methanol 10:1) gereinigt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 12.3 mg (24% d. Th.)
LC-MS (Methode 7): Rt= 2.50 min
MS (ESI-pos): m/z = 561 (M+H)+
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.35-2.5 (m, IH); 2.7-3.1 (m, 5H); 3.3-3.6 (m, 4H); 3.8 (sb, 3H); 4.8-4.9 (m, I H); 6.45-6.6 (m, IH); 6.6-6.7 (m, 2H); 6.8-6.9 (m, 2H); 6.98-7.1 (m, IH); 7.1-7.6 (m, 4H); 12.4 (sb, IH). Die Beispiele 26 bis 34 und 36 bis 89 der Tabelle 2 können nach den allgemeinen Arbeitsvorschriften [A] bis [H] aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen und Beispiel 35 wie im Anschluss an Tabelle 2 beschrieben hergestellt werden.
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Beispiel 35
{2-[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-l-yl]-8-hydroxy-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4- dihydrochinazolin-4-yl}essigsäure
Figure imgf000093_0001
80 mg (0.14 mmol) Methylether (Beispiel 89) werden in 2 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 0.41 mmol IM Bortribromid-Lösung in Dichlormethan versetzt. 16 Stunden wird bei Raumtemperatur gerührt, weitere 0.82 mmol Bortribromid-Lösung addiert und nach 24 Stunden weitere 1.23 mmol zugesetzt. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur, gießt das Reaktionsgemisch anschließend auf Eis und setzt 5 ml einer IN wässrigen Salzsäure-Lösung zu. Man extrahiert mit 25 ml Essigsäureethylester. Die organische Phase wird mit einer gesättigten, wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und per präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 50 mg (63% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.47 min
MS (ESI-pos): m/z = 529 (M+H-HC1)+
Beispiel 90
{7-Hydroxcarbonyl-2-[4-(4-fIuorphenyI)-l-piperazinyl]-3-[5-(trifluormethyl)-phenyl]-3,4-dihydiO- 4-chinazolinyl}essigsäure
Figure imgf000094_0001
Es werden 100 mg (0.16 mmol) des Esters aus Beispiel 45A in halbkonzentrierter Salzsäure suspendiert und das Reaktionsgemisch 42 Stunden bei 90°C gerührt. Nach dem Erkalten wird mit 20%iger Natronlauge auf pH=4 eingestellt, der sich bildende Rückstand abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 64 mg (66% d. Th.)
HPLC (Methode 1): Rt= 4.38 min
MS (ESI-pos): m/z = 557 (M+H)+
Beispiel 91
{6-(Aminocarbonyl)-2-[4-(4-fluorphenyl)piperazin-l-yl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4- dihydrochinazolin-4-yl} essigsaure Hydrochlorid
Figure imgf000094_0002
Es werden 500 mg (0.8 mmol) des tert.-Butylesters aus Beispiel 49A mit 8 ml einer 4M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan suspendiert und das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raum- temperatur gerührt. Die Suspension wird eingeengt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 564 mg (99% d. Th.)
HPLC (Methode 1): Rt= 4.25 min
MS (ESI-pos): m/z = 556 (M+H-HC1)+
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.94 (brs, IH); 8.11 (s, IH); 8.03-7.95 (m, 2H); 7.92- 7.65 (m, 4H); 7.09-6.91 (m, 4H); 5.50 (dd, IH); 4.38-4.12 (m, 4H); 3.17-3.06 (m, 5H); 2.81 (dd, IH).
B. Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die in v/tro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
Anti-HCMV- (Anti-Humanes Cytomegalo- Virus) Zytopathogenitätstests
Die Testverbindungen werden als 50 millimolare (mM) Lösungen in Dimethysulfoxid (DMSO) eingesetzt. Ganciclovir®, Foscarnet® und Cidofovir® dienen als Referenzverbindungen. Nach der Zugabe von jeweils 2 μl der 50, 5, 0,5 und 0,05 mM DMSO-Stammlösungen zu je 98 μl Zellkulturmedium in der Reihe 2 A-H in Doppelbestimmung werden 1 :2- Verdünnungen mit je 50 μl Medium bis zur Reihe 1 1 der 96-Well-Platte durchgeführt. Die Wells in den Reihen 1 und 12 enthalten je 50 μl Medimn. In die Wells werden dann je 150 μl einer Suspension von 1 x 104 Zellen (humane Vorhautfibroblasten [NHDF]) pipettiert (Reihe 1 = Zellkontrolle) bzw. in die Reihen 2-12 ein Gemisch von HCMV-infizierten und nichtinfizierten NHDF-Zellen (M.O.I. = 0,001 - 0,002), d.h. 1-2 infizierte Zellen auf 1000 nicht-infizierte Zellen. Die Reihe 12 (ohne Substanz) dient als Viruskontrolle. Die End-Testkonzentrationen liegen bei 250 - 0,0005 μM. Die Platten werden 6 Tage bei 37°C / 5 % C02 inkubiert, d.h. bis in den Viruskontrollen alle Zellen infiziert sind (100 % cytopathogener Effekt [CPE]). Die Wells werden dann durch Zugabe eines Gemisches von Formalin und Giemsa's Farbstoff fixiert und gefärbt (30 Minuten), mit aqua bidest. gewaschen und im Trockenschrank bei 50°C getrocknet. Danach werden die Platten mit einem Overhead-Mikroskop (Plaque Multiplier der Firma Technomara) visuell ausgewertet.
Die folgenden Daten können von den Testplatten ermittelt werden:
CC5o (NHDF) = Substanzkonzentration in μM, bei der im Vergleich zur unbehandelten Zellkontrolle keine sichtbaren cytostatischen Effekte auf die Zellen erkennbar sind;
EC50 (HCMV) = Substanzkonzentration in μM, die den CPE (cytopathischen Effekt) um 50 % im Vergleich zur unbehandelten Viruskontrolle hemmt;
Sl (Selektivitätsindex) = CCS0 (NHDF) / EC50 (HCMV).
Repräsentative in-vitro-Wirkdaten für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle A wiedergegeben: Tabelle A
Figure imgf000097_0001
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von HCMV-Infektionen kann im folgenden Tiermodell gezeigt werden:
HCMV Xenograft-Gelfoam®-Modell
Tiere:
3-4 Wochen alte weibliche immundefiziente Mäuse (16-18 g), Fox Chase SCID oder Fox Chase SCID-NOD oder SCID-beige werden von kommerziellen Züchtern (Taconic M+B, Jackson, USA) bezogen. Die Tiere werden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Streu und Futter) in Isolatoren gehalten.
Virusanzucht:
Humanes Cytomegalovirus (HCMV), Stamm Davis oder AD 169, wird in vitro auf humanen embryonalen Vorhautfibroblasten (NHDF-Zellen) angezüchtet. Nach Infektion der NHDF-Zellen mit einer Multiplizität der Infektion (M.O.l) von 0,01-0,03 werden die virusinfizierten Zellen 5-10 Tage später geerntet und in Gegenwart von Minimal Essential Medium (MEM), 10 % foetalem Kälberserum (FKS) mit 10 % DMSO bei -40°C aufbewahrt. Nach serieller Verdünnung der virusinfizierten Zellen in Zehnerschritten erfolgt die Titerbestimmung auf 24-Well-Platten • konfluenter NHDF-Zellen nach Vitalfärbung mit Neutralrot. Vorbereitung der Schwämme. Transplantation, Behandlung und Auswertung:
lxlxl cm große Kollagenschwämme (Gelfoam®; Fa. Peasel & Lorey, Best-Nr. 407534; K.T. Chong et al., Abstracts of 39* Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, S. 439) werden zunächst mit Phosphat-gepufferter Saline (PBS) benetzt, die eingeschlossenen Luftblasen durch Entgasen entfernt und dann in MEM + 10 % FKS aufbewahrt. 1 x 106 virusinfizierte NHDF-Zellen (Infektion mit HCMV-Davis oder HCMV AD 169 M.O.l = 0.03) werden 3 Stunden nach Infektion abgelöst und in 20 μl MEM, 10 % FKS auf einen feuchten Schwamm getropft. Ca. 16 Stunden später werden die mit den infizierten Zellen beladenen Schwämme mit 25 μl PBS / 0,1 % BSA / 1 mM DTT mit 5 ng/μl basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) inkubiert. Zur Transplantation werden die immundefizienten Mäuse mit Avertin oder mit einer Ketamin/Xylazin/Azepromazin Mischung narkotisiert, das Rückenfell mit Hilfe eines Rasierers entfernt, die Oberhaut 1-2 cm geöffnet, entlastet und die feuchten Schwämme unter die Rückenhaut transplantiert. Die Operationswunde wird mit Gewebekleber verschlossen. 6 Stunden nach der Transplantation können die Mäuse zum ersten Mal behandelt werden (am Tag der Operation wird einmal behandelt). An den folgenden Tagen wird über einen Zeitraum von 8 Tagen dreimal täglich (7.00 Uhr und 14.00 Uhr und 19.00 Uhr), zweimal täglich (8 Uhr und 18 Uhr) oder einmal täglich (14 Uhr) peroral mit Substanz behandelt. Die Tagesdosis beträgt beispielsweise 3 oder 10 oder 30 oder 60 oder 100 mg/kg Körpergewicht, das Applikationsvolumen 10 ml/kg Körpergewicht. Die Formulierung der Substanzen erfolgt in Form einer 0,5 %-igen Tylosesuspension mit 2 % DMSO oder einer 0,5 %-igen Tylosesuspension. 9 Tage nach Transplantation und 16 Stunden nach der letzten Substanzapplikation werden die Tiere schmerzlos getötet und der Schwamm entnommen. Die virusinfizierten Zellen werden durch Kollagenaseverdau (330 U/ 1,5 ml) aus dem Schwamm freigesetzt und in Gegenwart von MEM, 10 % foetalem Kälberserum, 10 % DMSO bei -140°C aufbewahrt. Die Auswertung erfolgt nach serieller Verdünnung der virusinfizierten Zellen in Zehnerschritten durch Titerbestimmung auf 24- Well-Platten konfluenter NHDF-Zellen nach Vitalfärbung mit Neutralrot. Ermittelt wird die Anzahl infizierter Zellen bzw. infektiöser Viruspartikel (infectious center assay) nach Substanzbehandlung im Vergleich zur placebobehandelten Kontrollgruppe.
CYP-Inhibitions-Assay
Zur Untersuchung der mechanism-based (irreversiblen) Inhibition von CYP3A4 wird die Testsubstanz in verschiedenen Konzentrationen mit Humanlebermikrosomen (2mg/ml mikro- somales Protein) in Kaliumphosphatpuffer pH 7.4 unter Zusatz von NADPH-generierendem System (NADP+, Glucose-6-phosphat und Glucose-6-phosphatdehydrogenase) bei 37°C inkubiert. Zu verschiedenen Zeitpunkten werden 2 Aliqouts aus der Inkubation entnommen. Das erste Aliqout wird 1:50 in eine neue Inkubationslösung (Phosphatpuffer, NADPH-generie- rendes System und 10 μM Midazolam) für weitere 10 min bei 37°C inkubiert. Danach wird die Inkubation mit Acetonitril auf Eis gestoppt, in der Zentrifuge bei 15000g das Protein pelletiert, und der Überstand mit HPLC/MS nach Standardmethoden auf die Bildung von 1 '-Hydroxymidazolam analysiert.
Das zweite Aliquot wird mit Acetonitril auf Eis gestoppt und mit HPLC/UV/MS auf verbleibenden Testsubstanz analysiert.
Aus beiden analytischen Datensätzen werden für irreversible Inhibition typische Parameter (kj_act, K; und partition ratio r) bestimmt und die Testsubstanz damit bewertet (vgl. A. Madan, et al., in A.D. Rodrigues (ed.) „Drug-Drug Interaction" in „Drugs and the Phaπnaceutical Science", Vol. 116, , ISBN 0-8247-0283.2, Marcel Dekker Inc., New York, 2002.).
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5 %-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96 %), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Intravenös applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
10-500 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.
Herstellung:
Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0.22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
Figure imgf000102_0001
in welcher
Ar für Aryl steht, worin Aryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Formyl, Carboxyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Aminocarbonyl und Nitro,
worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Amino, Alkylamino, Hydroxy und Aryl,
oder zwei der Substituenten am Aryl zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan, einen Cyclopentan-Ring oder einen Cyclohexan-Ring bilden und ein gegebenenfalls vorhandener dritter Substituent unabhängig davon aus der genannten Gruppe ausgewählt wird,
R' für Wasserstoff, Amino, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Cyano, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl steht,
R1 für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl steht,
RJ für Amino, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Cyano, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Alkylsulfonyl oder Alkylaminosulfonyl steht
oder einer der Reste R1, R2 und R3 für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Cyano, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl steht und die anderen beiden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan, einen Cyqlopentan-Ring oder einen Cyclohexan-Ring bilden,
R4 für Wasserstoff oder Alkyl steht,
R5 für Wasserstoff oder Alkyl steht
oder
die Reste R4 und R5 im Piperazin-Ring an genau gegenüberliegenden Kohlenstoffatomen gebunden sind und eine gegebenenfalls mit 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Methylen- Brücke bilden,
Rδ für Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Formyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Halogen, Cyano, Hydroxy oder Nitro steht,
R7 für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Formyl, Carboxyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Halogen, Cyano, Hydroxy oder Nitro steht
und
Rs für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Formyl, Carboxyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Halogen, Cyano, Hydroxy oder Nitro steht,
und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
Ar für Phenyl steht, worin Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Cι-C6-Alkyl, C C6-Alkoxy, Carboxyl, C]-Cä-Alkyl- carbonyl, Cι-C6-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Amino, CrC6-Alkylamino und Nitro,
oder zwei der Substituenten am Phenyl zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan bilden und ein gegebenenfalls vorhandener dritter Substituent unabhängig davon aus der genannten Gruppe ausgewählt wird, 04/096778
- 103 -
R1 für Wasserstoff, C,-C3-Alkyl, C C3-Alkoxy, Cι-C3-Alkylthio, Fluor oder Chlor steht,
R2 für Wasserstoff, C C3-Alkyl; CrC3-Alkoxy, CrC3-AlkyIthio, Fluor oder Chlor steht,
R3 für Cι-C4-Alkyl, Cyano, Fluor, Chlor, Nitro, Trifluormethyl oder C,-C3-Alkyl- sulfonyl steht,
oder
einer der Reste R1, R2 und R3 für Wasserstoff, CrC3-Alkyl, C C3-Alkoxy, Cyano, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl steht und die anderen beiden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cyclopentan-Ring oder einen
Cyclohexan-Ring bilden,
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für Cι-C3-AIkyl, CrC3-Alkoxy, Carboxyl, Aminocarbonyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy oder Nitro steht,
R7 für Wasserstoff, Cι-C3-Alkyl, C C3-Alkoxy, Fluor, Chlor, Cyano oder Hydroxy steht
und
Rs für Wasserstoff, C,-C3-Alkyl, C,-C3-Alkoxy, Fluor, Chlor, Cyano oder Hydroxy steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
Ar für Phenyl steht, worin Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Methoxy, Fluor und Chlor,
R1 für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Methylthio, Fluor oder Chlor steht,
R2 für Wasserstoff steht, R3 für Methyl, iso-Propyl, tert-Butyl, Cyano, Fluor, Chlor, Nitro oder Trifluormethyl steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für Aminocarbonyl, Fluor, Chlor, Cyano oder Hydroxy steht,
R7 für Wasserstoff steht
und
R8 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Fluor steht.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für Methoxy steht.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R1 über die ortho-Position zur Verknüpfungsstelle des Phenylrings an den Phenylring gebunden ist.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 und 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für Wasserstoff steht.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für Trifluormethyl, Chlor, Methyl, iso-Propyl oder tert-Butyl steht.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für Trifluormethyl, Chlor oder Methyl steht.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass R1 über die ortho-Position zur Verknüpfungsstelle des Phenylrings an den Phenylring gebunden ist und R3 über die R1 gegenüberliegende meta-Position zur Verknüpfungsstelle des Phenylrings an den Phenylring gebunden ist
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 und 4 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass R4 und R5 für Wasserstoff stehen.
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass R6 für Fluor steht.
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 und 4 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass R7 für Wasserstoff steht.
14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 und 4 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass R8 für Wasserstoff, Methyl oder Fluor steht.
15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 und 4 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass Ar für Phenyl steht, worin Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Methoxy, Fluor und Chlor.
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (l) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
Figure imgf000106_0001
in welcher
Ar, R , R ,R , R , R , R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben
und
R für Alkyl, bevorzugt für Methyl oder Ethyl oder für tert-Butyl, steht,
mit einer Base oder einer Säure umgesetzt wird.
17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
18. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff
19. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Virusinfektionen.
20. Verwendung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Virusinfektion eine Infektion mit dem humanen Cytomegalovirus (HCMV) oder einem anderen Vertreter der Gruppe der Herpes viridae ist.
21. Arzneimittel nach Anspruch 18 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Virusinfektionen.
22. Verfahren zur Bekämpfung von Virusinfektionen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, eines Arzneimittels nach Anspruch 18 oder eines nach Anspruch
19 oder 20 erhaltenen Arzneimittels.
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