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WO2002038541A1 - Cyanopyrrolidine derivatives - Google Patents

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WO2002038541A1
WO2002038541A1 PCT/JP2001/009818 JP0109818W WO0238541A1 WO 2002038541 A1 WO2002038541 A1 WO 2002038541A1 JP 0109818 W JP0109818 W JP 0109818W WO 0238541 A1 WO0238541 A1 WO 0238541A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
carbon atoms
substituted
atom
hydrogen atom
Prior art date
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Ceased
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PCT/JP2001/009818
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English (en)
French (fr)
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WO2002038541A9 (en
Inventor
Hiroshi Fukushima
Akira Hiratate
Masato Takahashi
Kazuya Kameo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to BR0114851-6A priority patent/BR0114851A/pt
Priority to AU1274502A priority patent/AU1274502A/xx
Priority to HR20070116A priority patent/HRP20070116A2/xx
Priority to MXPA03004114A priority patent/MXPA03004114A/es
Priority to JP2002541077A priority patent/JP3987890B2/ja
Priority to AU2002212745A priority patent/AU2002212745B2/en
Priority to CA002428271A priority patent/CA2428271C/en
Priority to US10/416,370 priority patent/US20040072892A1/en
Priority to HU0302248A priority patent/HUP0302248A2/hu
Priority to SK563-2003A priority patent/SK5632003A3/sk
Priority to NZ525705A priority patent/NZ525705A/en
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Priority to US11/556,064 priority patent/US20070112205A1/en
Priority to IL182030A priority patent/IL182030A0/en
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    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel cyanopyrrolidine derivative.
  • DPPIV Dipidyl peptidase IV
  • peptide chains having proline or alanine at the N-terminal second position DPPIV is widely distributed in tissues and plasma, such as kidney and liver, and is involved in the metabolism of various bioactive peptides.
  • DPPIV is involved in the metabolism of glucagon-like peptide 11 (GLP-1).
  • DPPIV inactivates GLP-1 by hydrolyzing the dipeptide of the N-terminal His-Ala of GLP-1, and the inactivated form acts as an antagonist of the GLP-1 receptor.
  • GLP-1 has a physiological action of promoting insulin secretion from the kidney, prolonging the gastric emptying time, and inhibiting feeding. Therefore, inhibition of DPPIV can enhance the action of GLP-1, promote insulin action and improve glucose metabolism, and is expected to be useful for the treatment of type 2 diabetes.
  • DPPIV is involved in the metabolism of neuropeptide Y, a neuropeptide, activation of T cells, which are immunocompetent cells, adhesion of cancer cells to endothelium, and entry of HIV virus into lymphocytes. Have been. Therefore, inhibition of DPPIV is considered to be useful for treating immune diseases and the like.
  • DPHV-inhibiting compounds include compounds in which the 2-position of pyrrolidine is substituted with phosphorus a Med. Chem. 37, 3969-3976, 1994) and compounds in which boron is substituted (Biochem. is try 32; 8723-8731, 1993).
  • a compound in which the 2-position of pyrrolidine is substituted with a cyano group (Arch. Biochem. Biophys. 323, 148-152, 1995; Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 1163-1166, 1996; Biochemis try) 38, 11597-11603, 1999), but there is no report of a 2-cyanopyrrolidine derivative having a substituent at the 3- or 4-position.
  • An object of the present invention is to provide a novel cyanopyrrolidine derivative having excellent DPPIV damaging activity.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to achieve the above object, and as a result, have found that a certain cyanopyrrolidine derivative has excellent DPPIV inhibitory activity, and have completed the present invention.
  • the present invention provides:
  • R 1 represents a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms. or a group or an alkyl group of carbon number 1 to 5, or R 1 and R 2 Gar turned cord Okiso, hydroxy I amino group, also alkoxyimino group having 1 to 5 carbon atoms number 1 of 5 carbon atoms Forming an alkylidene group,
  • R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or R 3 and R 4 together form oxo, Forming a hydroxyimino group, an alkoxyimino group having 1 to 5 carbon atoms or an alkylidene group having 1 to 5 carbon atoms,
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • Y is a formula — CR 5 R 6 — wherein R 5 and R 6 are the same or different and are hydrogen atoms; A halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a carbonyl group, a mercapto group, an alkylthio group having 1 to 5 carbon atoms, a guanidyl group, a phenyl group which may be substituted, an imidazolyl group, and an indolyl Group, one NHR 11 (wherein R 11 represents a hydrogen atom, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted pyridyl group, tert-butoxycarbonyl group or benzyloxycarbonyl group),- CO NHR 12 (wherein R 12 is a hydrogen atom or one (CH 2 ) m -R 13 (where m represents an integer of 1 to 5, and R 13 is a hydrogen atom, a methoxycarbony
  • R 14 represents a linear alkyl group or a benzyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • _OR 14 represents one or more groups selected from the group consisting of Charcoal that may be substituted C 1 -C 10 alkyl group; or a halo gen atom, a hydroxyl group, a force Rupokishiru group, an amino group, Aminokaruponiru group and the carbon number
  • alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms which may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of linear alkoxy groups having 1 to 5],
  • R 7 , R 8 , R 9 and R 1 are the same or different and are a hydrogen atom; a halogen atom; a halogen atom, a hydroxyl group, a carbon number 1-5 of hydro Kishiarukiru group, forces Rupokishiru group, a mercapto group, an alkylthio group of from 1 to 5 carbon, Guanijiru group, an optionally substituted phenyl group, an imidazolyl group, an indolyl group, one NHR 11 (wherein R 11 is A hydrogen atom, a phenyl group which may be substituted, a pyridyl group which may be substituted, a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group), -CONHR 12 ⁇ wherein R 12 is a hydrogen atom or-(CH 2 ) m- R 13 (in the formula,
  • An amino group, an aminocarbonyl group, a chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and a carbon atom having 5 to 1 carbon atoms which may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a chain alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms.
  • bicycloalkyl group or selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyl group, an amino group, an aminocarbonyl group, a linear alkyl group having 1 to 5 carbon atoms and a linear alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms.
  • a bicycloalkenyl group having 5 to 10 carbon atoms which may be substituted by one or more groups).
  • Z is a hydrogen atom; or a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a carbonyl group, a mercapto group, an alkylthio group having 1 to 5 carbon atoms, a guanidyl group, a phenyl group which may be substituted, Imidazolyl group, indolyl group, one NH R 11 (wherein R 11 is a hydrogen atom, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted pyridylyl group, a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group shows the Le group), - C ONHR 1 2 ⁇ wherein R 1 2 is hydrogen atom or - (CH 2) m - R 1 3 ( wherein m represents an integer 1 to 5, R 1 3 is a hydrogen atom, methoxycarbonyl El group, an Etokishikarupo alkenyl represents
  • Y and Z are joined together with an adjacent nitrogen atom to form a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms and —OR 15 (wherein R 15 is a group having 1 to 5 carbon atoms)
  • R 15 is a group having 1 to 5 carbon atoms
  • a cyclic alkyl group, an aminocarbonylmethyl group or a benzyl group which forms a cyclic amino group having 2 to 10 carbon atoms which may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of Or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the compound of the present invention (Hereinafter referred to as “the compound of the present invention” or “the compound of the present invention”).
  • R 1 represents a halon atom, a hydroxyl group, an alkoxy group or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms of 1 to 5 carbon atoms, R 2,
  • R 3 and R 4 are each a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; I will provide a.
  • the present invention provides a compound which is a cyanopyrrolidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is a fluorine atom or a chlorine atom in formula (1). .
  • the present invention provides a compound which is a cyanopyrrolidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is a fluorine atom and R 2 is a hydrogen atom in the formula (1). provide.
  • a cyanopyrrolidine derivative represented by the formula (1) wherein R 1 is a fluorine atom and R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a fluorine atom and R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a compound represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a compound which is a cyanopyrrolidine derivative of the formula (1) or (2), wherein X is an oxygen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .
  • the present invention provides a compound comprising a cyanopyrrolidine derivative represented by the formula (1) or (2) wherein Y is —CH 2 — or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a compound of the formula (1) or (2), wherein Y is —CH 2 — and Z is selected from the group consisting of a hydroxyl group and a hydroxyalkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • Y is —CH 2 —
  • Z is selected from the group consisting of a hydroxyl group and a hydroxyalkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • a cyanopyrrolidine derivative which is a branched or cyclic alkyl group having 4 to 10 carbon atoms, which may be substituted with one or more, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a compound of the formula (1) or (.2), wherein Y is —CH 2 — and Z is a tert-butyl group, a (1-hydroxymethyl) cyclopentyl group or Disclosed is a compound which is a cyanopyrrolidine derivative which is a (2-hydroxy-1,1-dimethyl) ethyl group or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a compound of the formula (1) or (2), wherein Y is —CR 5 R 6 —, wherein R 5 is hydrogen, and Z is a hydrogen atom.
  • Y is —CR 5 R 6 —, wherein R 5 is hydrogen, and Z is a hydrogen atom.
  • a compound which is a certain cyanopyrrolidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • the present invention provides a compound of the formula (1) or (2), wherein Y is —CR 5 R 6 — (wherein R 5 is hydrogen and R 6 has 3 to 6 carbon atoms).
  • Y is —CR 5 R 6 — (wherein R 5 is hydrogen and R 6 has 3 to 6 carbon atoms).
  • R 5 is hydrogen and R 6 has 3 to 6 carbon atoms.
  • Z is a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention is, Y Gar CH [CH (CH 3) 2 ] in the formula (1) or (2) - one CH [C (CH 3) 3 ] - or - A compound which is CH [CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ] —, wherein Z is a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a medicament comprising the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the aforementioned medicament for preventing or treating a disease or condition that can be ameliorated by inhibiting dipeptidyl peptidase IV.
  • the medicament wherein the disease or condition that can be ameliorated by inhibiting the dipeptidyl peptidase IV is diabetes.
  • the medicament wherein the disease or condition ameliorated by inhibiting the dipeptidyl peptidase IV is an immune disease.
  • chain means a linear or branched chain.
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • An alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms means a linear, branched or cyclic alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, ter Examples thereof include a t-butoxy group, a cyclopropylmethoxy group, a pentyloxy group, an isopentyloxy group, and the like.
  • the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms means a linear, branched or cyclic alkyl group, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, a butyl group, and an isobutyl group.
  • An alkoxyimino group having 1 to 5 carbon atoms refers to an imino group substituted with a linear, branched or cyclic alkoxy group, and includes a methoxyimino group, an ethoxyimino group, a proboximimino group, an isoprocymino group, and a butoxyimino group.
  • An alkylidene group having 1 to 5 carbon atoms means a linear, branched or cyclic alkylidene group, such as a methylene group, an ethylidene group, a propylidene group, an isopropylidene group, a butylidene group, an isobutylidene group, a cyclopropyl group. Examples include a methylene group and a pentylidene group.
  • the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted means a substituted or unsubstituted linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, for example, a methyl group, Ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, carbon number 3 to 10 cycloalkyl groups (for example, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclobutyl methyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, etc.), cycloalkenyl group having 4 to 8 carbon atoms Group (for example
  • FIG. 14 shows a shows a Le group) ⁇ and - oR 14 (wherein R 14 is more than one selected from the group consisting of straight-chain or branched-chain alkyl Motowaka properly of 1 to 5 carbon atoms a benzyl group) And an alkyl group substituted with the above group.
  • the substituted phenyl group of the phenyl group which may be substituted is, for example, substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydroxyl group and a linear or branched alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms.
  • the phenyl group include, for example, a 4-hydroxyphenyl group and a 3,4-dimethyloxyphenyl group.
  • the substituted pyridyl group of a pyridyl group which may be substituted is, for example, selected from the group consisting of a cyano group, a nitro group, a halogen atom and a diamino group.
  • Pyridyl groups substituted with one or more of the following groups eg, 5-cyanopyridine-12-yl group, 5-ditropyridine-2-yl group, 5-cyclopyridine-12-yl group, 5 —Aminocarbonylpyridine-12-yl group, etc.).
  • Hydroxyalkyl groups having 1 to 5 carbon atoms include: hydroxymethyl group, 1-hydroxyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-hydroxypropyl group, 2-hydrido Roxypropyl, 3-hydroxypropyl, 1- (hydroxymethyl) ethyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, 4-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl and the like.
  • alkylthio group having 1 to 5 carbon atoms examples include a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group, a butylthio group, a tert-butylthio group, and a pentylthio group.
  • the optionally substituted alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms means a substituted or unsubstituted linear, branched or cyclic alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, for example, a Bier group or an aryl group.
  • Alkenyl groups such as benzyl group, propenyl group, isopropenyl group, butenyl group, isobutenyl group, pentenyl group, hexenyl group, heptenyl group, octenyl group, cyclopentenyl group, cyclohexenyl group, etc.
  • Alkenyl groups can be mentioned.
  • the optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms means a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexyl group.
  • the hydrogen atoms of these cycloalkyl groups are replaced by halogen atoms, hydroxyl groups, hydroxyl groups, amino groups, aminocarbonyl groups, linear or branched carbon atoms. Examples thereof include a cycloalkyl group substituted with one or more groups selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 5 and a linear or branched alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms.
  • the optionally substituted cycloalkenyl group having 4 to 8 carbon atoms means a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group, for example, cyclobutenyl group, cyclopentenyl group, cyclohexenyl group, cyclohepturyl group, cyclooctyl group, etc.
  • the hydrogen atoms of these cycloalkenyl groups may be replaced by halogen atoms, hydroxyl groups, carbonyl groups, amino groups, aminocarbonyl groups, linear or branched alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms.
  • the optionally substituted bicycloalkyl group having 5 to 10 carbon atoms means a substituted or unsubstituted bicycloalkyl group, for example, a bicyclopentyl group, a bicyclohexyl group, a bicycloheptyl group, a bicyclooctyl group,
  • bicycloalkyl groups such as bicyclononinole group and picicyclodecyl group
  • hydrogen atoms of these bicycloalkyl groups are replaced by halogen atoms, hydroxyl groups, hydroxyl groups, amino groups, aminocarbonyl groups, linear or branched carbon atoms.
  • Examples thereof include a bicycloalkyl group substituted with one or more groups selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 5 and a linear or branched alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms.
  • the optionally substituted bicycloalkenyl group having 5 to 10 carbon atoms means a substituted or unsubstituted bicycloalkenyl group, for example, a bicyclopentenyl group, a bicyclohexenyl group, a bicycloheptenyl group, a bicyclo
  • hydrogen atoms of these cycloalkenyl groups are replaced with halogen atoms, hydroxyl groups, carbonyl groups, amino groups, amino carbonyl groups, linear or branched chains. Examples thereof include a cycloalkyl group substituted with one or more groups selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms and a linear or branched alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms.
  • the optionally substituted cyclic amino group having 2 to 10 carbon atoms refers to a substituted or unsubstituted amino group having one or more nitrogen atoms in the ring and optionally having one or more oxygen atoms and sulfur atoms. It means a substituted cyclic amino group, for example, a cyclic amino group such as an aziridyl group, an azetidyl group, a pyrrolidyl group, an imidazolidyl group, an oxazolidyl group, a thiazolidyl group, a piperidyl group, a morpholyl group, an azabicycloheptyl group, and an azabicyclo-octyl group.
  • a cyclic amino group such as an aziridyl group, an azetidyl group, a pyrrolidyl group, an imidazolidyl group, an oxazolidyl group, a thiazolid
  • hydrogen atoms of a cyclic amino group in which a benzene ring or a pyridine ring is condensed with these cyclic amino groups or a hydrogen atom of a cyclic amino group (including a benzene ring or a pyridine ring condensed with a cyclic amino group) are represented by octogen, hydroxyl, amino, group, a linear or an alkyl group and one oR 1 5 (wherein R 1 5 branched chain having 1 to 5 carbon atoms straight-chain or branched alkyl having a carbon number of 1 to 5 , It may be mentioned substituted cyclic amino group with one or more groups selected from the group consisting of amino cull Poni shows a methyl group or a benzyl group).
  • Pharmaceutically acceptable salts include, for example, sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, etc. And salts with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, trifluoroacetic acid and methanesulfonic acid. The preferred embodiment of the compound of the present invention is shown.
  • R 1 is preferably an octane atom, and more preferably a fluorine atom.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or a halogen atom, and more preferably a hydrogen atom.
  • Z is a hydroxyl group, an alkoxyl group having 1 to 5 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and may be substituted.
  • Preferred is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted by one or more of the group consisting of a good phenyl group and —NHR 11 (wherein R 11 is an optionally substituted pyridyl group).
  • Z is preferably substituted with at least one of the group consisting of a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group having 1 to 5 carbon atoms and an alkoxyl group having 1 to 5 carbon atoms, and a branched chain having 4 to 10 carbon atoms. And more preferably a branched alkyl group having 4 to 10 carbon atoms, which may be substituted with one or more of a group consisting of a hydroxyl group and a hydroxyalkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • Y is a group represented by the formula: —CR 5 R 6 — (wherein, R 5 is hydrogen and R 6 may be substituted; — CR 7 R 8 -CR 9 R 10- (wherein R 8 and R 1Q are hydrogen, and R 7 and R 9 are taken together with an adjacent carbon atom to form a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms.
  • Z is preferably H or CH 3 .
  • Y is a group represented by the formula: CR 5 R 6 — ⁇ wherein, R 5 is hydrogen, R 6 is a hydroxyl group and one OR 14 (where R 14 is a linear group having 1 to 5 carbon atoms) Or a branched alkyl group or a benzyl group), which is a branched or cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms which may be substituted with one or more selected from the group consisting of: Z is a hydrogen atom, more preferably, Y is one CR 5 R 6 — (wherein R 5 is hydrogen and R 6 is a branched or cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms) ), Then Z There is a hydrogen atom, even more preferably, Y Gar CH [CH (CH 3) 2 ] -, one CH [C (CH 3) 3] one or one CH [CH (CH 3) CH 2 CH 3] When —, Z is a hydrogen atom.
  • the compound of the present invention can inhibit dipeptidyl peptidase IV, thereby enhancing insulin action and improving glucose metabolism, and inhibiting the metabolism of neuropeptide Y, It can contribute to suppression of activation, suppression of cancer cell adhesion to endothelium, and prevention of HIV virus entry into lymphocytes.
  • the present invention provides a disease or condition that can be improved by inhibiting dipeptidyl peptidase IV, such as diabetes (particularly type 2), immune disease, arthritis, obesity, osteoporosis, glucose intolerance, Provided is the above medicine for preventing or treating benign prostatic hypertrophy, skin disease and the like.
  • Immunosuppressive agents in tissue transplantation; for example, inhibitors of cytokine release in various autoimmune diseases such as inflammatory bowel disease, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis (RA), Drugs useful for the prevention and treatment of AIDS by preventing the invasion of HIV into cells, such as drugs that prevent metastasis, especially those that prevent breast and prostate tumors from metastasizing to the lungs.
  • autoimmune diseases such as inflammatory bowel disease, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis (RA)
  • Drugs useful for the prevention and treatment of AIDS by preventing the invasion of HIV into cells such as drugs that prevent metastasis, especially those that prevent breast and prostate tumors from metastasizing to the lungs.
  • the medicament of the present invention can be administered systemically or locally orally or rectally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, transdermally, or the like.
  • the compound of the present invention in any form of a solid composition, a liquid composition, and other compositions, and an optimum one is selected as necessary.
  • the medicament of the present invention can be produced by compounding a pharmaceutically acceptable carrier with the compound of the present invention. Specifically, conventional excipients, extenders, binders, disintegrants, coating agents, sugar coatings, pH adjusters, solubilizers, or aqueous or non-aqueous solvents, etc. are added. Tablets, pills, capsules, granules, powders, powders, liquids Preparations, emulsions, suspensions, injections, etc.
  • Excipients and fillers include, for example, lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, olive oil, sesame oil, cocoa butter, ethylene glycol, and other commonly used substances. You can give it.
  • the compound of the present invention can be formulated by forming an inclusion compound with ⁇ / 3 or ⁇ -cyclodextrin or methylated cyclodextrin.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the disease, symptom, body weight, age, sex, administration route and the like, but for oral administration to an adult, preferably about 1 to about 100 mg / kg body weight Z day And more preferably about 10 to about 200 mg / kg body weight per day, which can be administered once or several times a day.
  • the compound of the formula (1) can be produced by the following general production method.
  • Ra represents a cyano group, an aminocarboel group, or an alkoxycarbonyl group
  • R b represents a protecting group for an amino group.
  • R b is a group deprotected by an acid such as a tert-butoxycarbonyl group, a trityl group, an o-nitrobenzene sulfenyl group
  • an acid such as an acid.
  • the deprotection can be carried out by diluting or dissolving the acid with an organic solvent or water, and the reaction can be carried out at -50 to 50.
  • the organic solvent examples include ethanol, methanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloromethane, and the like.
  • a compound in which R b is a group that is deprotected by a hydrogenolysis reaction such as a benzyloxycarbonyl group can be deprotected by a hydrogenolysis reaction using a metal catalyst such as palladium.
  • a solvent that does not participate in the reaction such as ethanol, methanol, tetrahydrofuran, and ethyl acetate can be used. The reaction can be performed at 0-100 ° C.
  • hydrogen gas can be used for this reaction, and the reaction can be performed using a combination of reagents such as formic acid-ammonium formate.
  • a compound in which R b is a protecting group such as a fluorenyloxycarbonyl group that is deprotected with a base is deprotected using a base such as getylamine, piperidine, ammonia, sodium hydroxide, or potassium carbonate. can do.
  • bases can be used alone or after being diluted, dissolved or suspended in a solvent.
  • the solvent water, ethanol, methanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloromethane, or the like can be used.
  • the reaction can be performed at O-100 ° C.
  • a compound in which R b is a group that can be deprotected by a metal catalyst such as an aryloxycarbonyl group can be deprotected by using tetrakis (triphenylphosphine) palladium or the like as a catalyst or a reagent.
  • the reaction can be performed in a solvent that does not participate in the reaction, such as dichloromethane, chloroform, and tetrahydrofuran.
  • the reaction can be performed at O-100 ° C.
  • R c is a leaving group such as a halogen atom, a sulfonyloxy group, or the like. Shows a group that can be converted to a leaving group.
  • a compound in which R c is a leaving group such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group is ethylylamine
  • the substitution reaction can be performed using primary amines (Z-NH 2 ) such as isopropylamine, tert-butylamine, benzylamine, substituted benzylamine, phenethylamine, substituted phenethylamine, 2- (substituted pyridylamino) ethylamine and the like.
  • these amines may be used in excess or a base may be separately added.
  • the base to be added include amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as potassium carbonate.
  • sodium iodide or the like can be added to promote the reaction.
  • the reaction solvent include solvents that do not participate in the reaction, such as N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, and chloroform. The reaction can be performed at O-100 ° C.
  • Examples of a group that can convert R c to a leaving group include a hydroxyl group.
  • the above reaction is carried out. It can be performed.
  • Examples of the chlorination reaction include a method using carbon tetrachloride and triphenylphosphine, a method using phosphorous chloride, and a method using tosyl chloride as a leaving group followed by replacement with lithium chloride. can give.
  • a solvent that does not participate in the reaction such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, or the like can be used.
  • These reactions can be performed at 150 to 100 ° C.
  • An example of the bromination reaction is a method using carbon tetrabromide and triphenylphosphine. This reaction can be carried out at 150 to 50 ° C using a solvent that does not participate in the reaction, such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide and the like.
  • Examples of the iodination reaction include a method using iodine, triphenylphosphine and imidazole.
  • a solvent that does not participate in the reaction such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, can be used.
  • These reactions can be performed at 150-100 ° C.
  • Methanesulfonylation and p-toluenesulfonylation can be performed using methanesulfonyl chloride, monotoluenesulfonyl chloride and the like, respectively.
  • a suitable base may be added.
  • Examples of bases to be added include triethylamine, diisopropylethylamine
  • Examples of the reaction solvent include solvents that do not participate in the reaction, such as N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, and the like. .
  • a compound in which Rc is a leaving group such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, and a p-toluenesulfonyloxy group is represented by Z-NH-Rb (where Z and Rb are as described above).
  • the substitution reaction can be carried out using a compound represented by the same formula.
  • sodium hydride, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium diisopropylamide and the like can be used as the base.
  • N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane and the like can be used.
  • the reaction can be carried out at a temperature of from 50 to 50 ° C.
  • Examples of the group that can convert R c to a leaving group include a hydroxyl group.
  • Rd represents a leaving group such as a halogen atom or a sulfonyloxy group.
  • Z—Rd represents a leaving group such as a halogen atom or a sulfonyloxy group.
  • the target product can be obtained by allowing Z—Rd to act on the amino group of the raw material.
  • R d is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfoeroxy group, etc.
  • the reaction can be carried out in the presence of an appropriate amino base with a starting base.
  • Examples of the base to be added include amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as potassium carbonate.
  • Examples of the reaction solvent include N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane and the like. The reaction can be performed at O to 100 ° C.
  • the reaction can be carried out under conditions using a primary amino group as a raw material and an appropriate reduction method.
  • the reduction method used include a reducing agent such as sodium borohydride and sodium cyanoborohydride, and hydrogenation using palladium.
  • a solvent to be used a solvent that does not participate in the reaction, such as ethanol, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, and water can be used.
  • the reaction can be carried out at -20 to 100 ° C.
  • the desired product can be obtained by allowing Z—Rd to act on the protected amino group of the raw material.
  • the reaction is carried out by adding an appropriate base.
  • the base include sodium hydride, potassium tert-butoxy, n-butyllithium, lithium diisopropylamide and the like.
  • the reaction solvent include N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane and the like.
  • the reaction can be performed at a temperature of 50 to 50 ° C.
  • RR 2 , R 3 , R 4 , X, Y, Z, 113 and 1 is the same as above.
  • It can be produced by converting an aminocarbonyl group to a cyano group by a general dehydration reaction.
  • An example of this is a method using trifluoroacetic anhydride.
  • the solvent used include solvents that do not participate in the reaction, such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, and N, N-dimethylformamide.
  • a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, sodium hydrogencarbonate or potassium carbonate can be added.
  • the reaction can be carried out in one to fifty to fifty.
  • Another example is a method using phosphorus oxychloride.
  • dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, pyridine and the like can be used alone or as a mixture of two or more kinds as solvents.
  • imidazole or the like may be added. This reaction can be carried out at 50-50 (TC).
  • Another example is a method using cyanuric chloride and N, N-dimethylformamide.
  • dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, pyridine and the like can be used alone or as a mixture of two or more. This reaction can be carried out at —50-50 ° C.
  • R e, R 1, R 2, R 3, R 4, R a is as defined above.
  • I ⁇ a R 2 a, R 3 a, R 4 a are each R 1 R 2 , R 3 and R 4 are the same or each can be converted to RR 2 , R 3 and R 4. )
  • modification of the pyrrolidine ring include substitution of substituents.
  • substituents For example, if the I ⁇ a of one of the hydroxyl group of R 4 a, Furuoro body by halogenation, chloro body, bromine and the like is obtained.
  • a method of fluorination a method using, for example, methylaminosulfur trifluoride / dimethylsulfur trifluoride can be used.
  • reaction is started at a temperature of from 78 ° C to room temperature using a solvent that does not participate in the reaction, such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, and toluene.
  • a solvent that does not participate in the reaction such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, and toluene.
  • fluorination is a method of converting a hydroxyl group into a leaving group and then converting it into a fluoro group. Conversion to a leaving group can be carried out in the same manner as described in Scheme 2.
  • a method for converting to a fluorine group after converting to a leaving group a method of reacting tetrabutylammonium fluoride, cesium fluoride or the like can be mentioned. These reactions can be performed using a solvent that does not participate in the reaction, such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, and water.
  • Examples of the chlorination method include a method using carbon tetrachloride and triphenylphosphine, a method using thionylphosphorous chloride, a method using a tosyl chloride or the like as a leaving group, and then substituting with lithium chloride or the like. Is raised.
  • a solvent that does not participate in the reaction such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide and the like can be used. These reactions can be performed at ⁇ 50 to 100 ° C.
  • a method of inverting the stereo group of a hydroxyl group there is a method of inverting the stereo group of a hydroxyl group.
  • An example of this is the Mitsunobu reaction. This is accomplished by reacting a carboxylic acid such as getyl azodicarboxylate, trifenylphosphine, and acetic acid with a hydroxyl group to obtain a sterically inverted ester, which is hydrolyzed to obtain an inverted hydroxyl group. Things. This reaction is carried out in tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, , N, N-dimethylformamide and the like which do not participate in the reaction can be used. These reactions can be carried out in one to fifty to fifty.
  • R 1 and R 2, or R 3 with a compound to form a Okiso become R 4 gar ⁇ uses a compound of one of the hydroxyl group of from I ⁇ a R 4 a, child by oxidation reaction Can be.
  • the oxidation include a method using a chromic acid oxidizing agent such as pyridinium chromate and pyridinium dichromate, and a reaction such as DMSO oxidation using an activator such as dimethylesulfoxide and oxalyl chloride.
  • the reaction can be carried out at O to 50 ° C. using a solvent that does not participate in the reaction, such as dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane and the like.
  • an amide, a thioamide or a carbamate can be produced by a condensation reaction.
  • the amidation reaction can be carried out using an acyl halide such as acyl chloride or bromide in a solvent that does not participate in the reaction, such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, and ethyl acetate.
  • the reaction can be performed using a base.
  • the base examples include amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, sodium 2-ethylhexanoate, and 2-ethylhexanoic acid rim.
  • Inorganic bases such as organic acid salts and carbonated lime are mentioned. These reactions can be performed at 150-100 ° C.
  • the reaction can be carried out using an active ester such as 1-benzotriazolyl ester / succinimidyl ester.
  • Reaction solvents include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide, Examples include tetrahydrofuran, dioxane, toluene, and ethyl acetate.
  • the reaction can be carried out at a temperature of from 50 to 50 ° C.
  • amidation can be performed using a carboxylic acid and a dehydrating condensing agent.
  • the dehydration condensing agent include, for example, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -potholodiimide hydrochloride, dicyclohexylcarbodiimide, diphenylphosphorylazide, carbonyldiimidazole and the like.
  • an activator such as 1-hydroxybenzotriazole or hydroxysuccinimide can be used.
  • reaction solvent examples include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, ethyl acetate and the like.
  • the reaction can be carried out using a base.
  • the base include amines such as triethylamine and diisopropylethylamine; sodium salts such as sodium 2-ethylhexanoate and organic salts such as sodium 2-ethylhexanoate.
  • inorganic bases such as potassium carbonate.
  • the reaction can be performed at ⁇ 50 to 50 ° C.
  • amidation can be performed using a mixed acid anhydride obtained from carboxylic acid and chlorocarbonate.
  • Solvents for these reactions include solvents that do not participate in the reaction, such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, toluene, and ethyl acetate.
  • the reaction can be performed using a base.
  • the base include amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, sodium 2-ethylhexanoate, and 2-ethylhexanoic acid realm.
  • Inorganic bases such as organic acid salts and carbonated lime are mentioned. These reactions can be performed at 50-50 (T.
  • protection of the amino group can be carried out using di-tert-butyldicarboxylate, benzyloxycarbonyl chloride, fluorenylmethoxycarbonyl chloride or the like in the presence of a suitable base.
  • the base include amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as carbonated lime.
  • Solvents for these reactions include solvents that do not participate in the reaction, such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, toluene, ethyl acetate, and water. These reactions are performed at 50-50 ° C. Can be done with t
  • R f represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a benzyl group, an aryl group, or the like.
  • synthesis can be performed using ammonia under general amidation conditions.
  • amidation there is a method in which a carbonyl group or a salt thereof is converted into an acid chloride using thionyl chloride, phosphorus oxychloride, oxalyl chloride or the like, and then condensed with ammonia.
  • Solvents for these reactions include solvents that do not participate in the reaction, such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide, toluene, and ethyl acetate. These reactions can be carried out in one to fifty to fifty.
  • Another example is amidation using a dehydrating condensing agent and ammonia.
  • a dehydrating condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, dicyclohexyl carbodiimide, diphenylphosphoryl azide, diphenyldiimidazole, and the like.
  • An activator such as 1-hydroxybenzotriazole or hydroxysuccinimide can be added.
  • solvents for these reactions include solvents that do not participate in the reaction, such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide, toluene, ethyl acetate, and acetonitrile. . These reactions can be performed at —50-50 ° C.
  • amidation can be carried out using ammonia and a mixed acid anhydride obtained from carboxylic acid and chlorocarbonate.
  • Solvents for these reactions include , Tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chlorophorelem, 1,2-dichloroethane, NN-dimethylformamide, toluene, ethyl acetate, and other solvents that do not participate in the reaction. These reactions can be carried out at 50-50 ° C. ⁇
  • the conversion of a compound in which C ⁇ OR f is an ester into an aminocarbonyl group can be carried out by directly reacting with ammonia, or once converting it into a carboxylic acid or a salt thereof and then converting it into an aminocarbonyl group by the above method. Can also.
  • a method for converting an ester to a carboxylic acid or a salt thereof a method described in PROTECTIVE GROUPS IN ORGAN IC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WUTS can be used.
  • the reaction of direct conversion with ammonia uses ammonia gas or ammonia water in a solvent such as water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, NN-dimethylformamide, toluene, or without solvent. It can be performed in a temperature range of 0-100. In some cases, it can be carried out in a sealed system to prevent the volatilization of ammonia.
  • a solvent such as water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, NN-dimethylformamide, toluene, or without solvent. It can be performed in a temperature range of 0-100. In some cases, it can be carried out in a sealed system to prevent the volatilization of ammonia.
  • Rb which is a protecting group for an amino group
  • Rb can be deprotected, for example, by the method described in Reaction Scheme 1.
  • the resulting amine can be removed as a base or as a salt of a suitable acid.
  • suitable acids include, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, acetic acid and the like.
  • the title compound (2.19 g) was obtained as a powder.
  • Example 1 From (2S, 4R) -111 (te rt-butoxycarponyl) -4-fluoropyrrolidine-12-carboxylic acid (370 mg) obtained in Reference Example 2 in the same manner as in (1). The title compound (270 mg) was obtained as a colorless gum.
  • the organic phase was washed successively with a 0.1M aqueous hydrochloric acid solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered to remove the desiccant, and concentrated under reduced pressure.
  • (2 S, 4S) Synthesis of 2-cyano-1- [2 — [(5-nitropyridin-2-yl) -1-amino] ethylamino] acetyl—4-fluoropyrrolidine maleate (1) Synthesis of (2S, 4S) —2— (aminoaminopropyl) 1-1-bromoacetyl-4-fluoropyrrolidine
  • the organic phase was sequentially washed with a 5% aqueous sodium thiosulfate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered to remove the desiccant, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 3 In the same manner as in (2), the title compound (400 mg) was obtained as a colorless amorphous substance from (2 S, 4R) -12- (aminoaminopropyl) -11- (tert-butoxycarbonyl) -14-methoxypyrrolidine (250 mg). ).
  • Example 6 In the same manner as in (1), the title compound was obtained as a colorless oil from (2S, 4S) -111 (tert-butoxycarboyl) -1,4-hydroxypyrrolidine-2-methyl carboxylate (400ing) as a colorless oil. 360 mg).
  • Example 6 The title compound was obtained as a colorless solid from (2S, 4S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4-methoxypyrrolidine-2-methylpyruvate (350mg) in the same manner as in (2). (310 rag). This intermediate was used for the next reaction without purification
  • Example 3 In the same manner as in Example 3 (2), a colorless amorphous material was obtained from (2 S, 4R)-1-(tert-butoxycarbonyl)-2--(aminoaminopropyl)-4-hydroxypyrrolidine (0.96 g). As a result, the title compound (1.30 g) was obtained. 109818
  • Example 8 (2S, 4R) -12-cyano-11 [(2S, 3S) -12- (fluorenylmethoxycarbonylamino) -13-methylpentanoyl] obtained in Example (2) —4-Hydroxypyrrolidine (200 mg) was dissolved in dichloromethane (2 mL) and carbon tetrachloride (2 niL), and triphenylphosphine (234 mg) was added, followed by stirring at room temperature for 1 hour. Ethanol (0.5 mL) was added to the reaction solution, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate (100 mL), washed successively with water, a 10% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and the organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (174 mg) as a brown amorphous.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate (100 mL), washed successively with a saturated aqueous sodium chloride solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, and the organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 8 In the same manner as in (2), (2S, 3S) -2 The title compound (795 mg) was obtained as a colorless amorphous from 1-[(2S, 3S) -12- (fluorenylmethoxycarbonylamino) -13-methylpentanol] -3-hydroxypyrrolidine (920 mg).
  • Example 1 In the same manner as in (1), a colorless powder was obtained from (2S) -1-1- (tert-butoxycarbonyl) -4,4-difluoropyrrolidine-12-carboxylic acid (3.2 g). Compound (2.8 g) was obtained.
  • Example 1 In the same manner as in Example (2), a colorless powder was obtained from (2 S) — 2— (aminoaminopropyl) — 1— (tert-butoxycarponyl) —4,4-difluoropyrrolidine (5.4 g). As a result, the title compound (3.9 g) was obtained.
  • Example 1 In the same manner as in (3), (2S) —2- (aminocarbonyl) -1,4,4-difluoropyrrolidine hydrochloride (0.56 g), (2S, 3S) —2— (tert The title compound (1. Og) was obtained as a colorless amorphous from (3-butoxyl-propionylamino) -1-methylpentanoic acid (0.70 g).
  • (2 S, 4S) -2- (amino diamino) 1 L— [(2 S) 2-(tert-butoxycarbonylamino) 1-3-methylbutanoyl] 1-4-fluoropyrrolidine ( 4.03 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (16 mL), and cyanuric chloride (1.35 g) was added, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • Example 15 (2S, 4S) —1 — [(2S, 3R) —2-((tert-butoxycarbonylamino) -13-methoxybutanoyl] —in the same manner as in Example 5 (3)
  • the title compound (0.61 g) was obtained as a colorless powder from 2-cyano-1-fluoropyrrolidine (1.82 g).
  • Example 1 In the same manner as in (3), (2S, 4S) -2- (aminopyruponyl) -14-fluoropyrrolidine hydrochloride (2.00 g) and (2S) -2 (ieri- Butoxycanoleponylamino) The title compound (4.14 g) was obtained as a colorless amorphous substance from 1,3-dimethylbutanoic acid (2.74 g).
  • Example 15 In the same manner as in (2), (2S, 4S) -12- (aminoaminopropyl) -1-[(2S) -2 (tert-butoxycarponylamino) -3,3- The title compound (2.90 g) was obtained as a colorless solid from [dimethylbutanoyl] -4-fluoropyrrolidine (4.10 g).
  • Example 15 In the same manner as in (3), (2S, 4S) —1 — [(2S) —2— (te—butoxycarponylamino) -1,3-dimethylbutanoyl] —2— From cyano 4-fluoropyrrolidine (3.71 g) (2 S, 4 S)-1-[(2 S)-2-amino-1,3,3-dimethylbutanoyl]-1-2- cyano- Fluoropyrrolidine (2.25 g) was obtained, and a part (0.80 g) of the title compound (0.92 g) was obtained.
  • Example 1 In the same manner as in (3), (2S, 4S) -2- (aminocarbonyl) -4-4-fluoropyrrolidine hydrochloride (0.67 g) and (2S, 3R) 1-2- (tert The title compound (1.30 g) was obtained as a colorless amorirefas from —butoxysium _ ⁇ reponylamino) —3-methylpentanoic acid 0.5 hydrate (0.96 g).
  • Example 15 In the same manner as in (2), (2S, 4S) -2- (aminocarbonyl) -1-[(2S, 3R) —2— (tert-butoxycarponylamino) 1-3 The title compound (1.15 g) was obtained as a colorless amorphous from methylpentanoyl] -4-fluoropyrrolidine (1.23 g).
  • Example 15 In the same manner as in (2), (2S, 4S) —2— (aminoaminopropyl) -1 — [(2S, 3S) —2— (tert-butoxycarporylamino) 13— The title compound (0.83 g) was obtained as a colorless amorphous substance from [methylpentanoyl] -141-fluoropyrrolidine (0.84 g).
  • Example 15 (2S, 4S) -1-([2S, 3S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -1-methylpentanoyl] 1- (2S, 4S) -1 From 2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0.35 g), the same title compound (0.14 g) as the compound obtained in Example 1 was obtained.
  • the obtained residue was dissolved in ethyl acetate (5 mL), and 4M hydrochloric acid (ethyl acetate solution, 0.30 mL) was added under ice cooling.
  • the precipitated insolubles were collected by filtration and washed with ethyl acetate to give the title compound (0.27 g) as a colorless powder.
  • the obtained powder was dissolved in methanol (2 mL), added to toluene (50 mL), and stirred at room temperature. The precipitated insolubles were collected by filtration to give the title compound (0.75 g) as a colorless powder.
  • Example 37 In the same manner as in (1), 2- (2-aminoethylamino) pyridine (0.82 g) and (2S, 4S) —1-bromoacetyl-2-cyano-14-fluoropyrrolidine ( The title compound (0.60 g) was obtained from 0.71 g) as a colorless amorphous.
  • Example 37 In the same manner as in (1), 2- (2-aminoethylamino) -5-aminocarboryl pyridine (1.08 g) and (2S, 4S) -1-bromoacetyl-2-cyano 4 —The title compound (0.36 g) was obtained as a colorless amorphous from fluoropyrrolidine (0.71 g). MS (ESI pos.) M / z: 457 ([M + Na] +)> (ESI neg.) M / z: 433 ([MH]-) 0
  • Example 1 In the same manner as in (3), (2S, 4S) -2- (aminoaminopropyl) -4-fluoropyrrolidine hydrochloride (0.30 g) and [(2S) -2-fluoro The title compound (0.88 g) was obtained as a colorless amorphous compound from nilmethoxycarbonylamino-2-cyclohexyl] acetic acid (0.71 g).
  • Example 1 In the same manner as in (4), (2S, 4S) -12- (aminocarbonyl) 1-1-[[(2S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -16-benzyloxy The title compound (0.36 g) was obtained as a colorless amorphous from cycarponylamino] hexanoyl] -4-fluoropyrrolidine (0.65 g).
  • Example 15 In a similar manner to (2), (2S, 4S) -12- (aminocarbonyl) -1- (tert-butoxycarponyl) -4-1-fluoropyrrolidine (10.Og) was converted to colorless. The title compound (9.23 g) was obtained as a powder.
  • Example 1 In the same manner as in (3), (2S, 4S) -12-cyano-4-fluoropiperine lysine hydrochloride (0.30 g) and [(2S, 3R) -12-fluorenylmethoxycarbonylamino-3 — (Tert-butoxy)] butanoic acid (0.80 g) to give the title compound (0.87 g) as a colorless amorphous.
  • Example 1 By the same method as in (3), (2S, 4S) -2-cyano 4-fluoropiperine lysine hydrochloride (0.69g) and (3S) -2 (tert-butoxycarpanol) -1 From 2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid (0.41 g), the title compound (0.83 g) was obtained as a light brown powder. MS (ESI pos.) M / z: 396 ([MINa] + ), (ESI neg.) M / z: 372 ([M-H] one).
  • the organic phase was washed successively with a 0.5 M aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered to remove the desiccant, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was washed with diisopropyl ether to give the title compound (0.42 g) as a pale-yellow powder.
  • Example 45 In the same manner as in (2), (2S, 4S) 1-111 [(3S) -12- (te rt-butoxycarponyl) -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroiso The title compound (0.12 g) was obtained as a light brown powder from quinoline-1-yl] carbonyl-12-cyano-4-fluoropyrrolidine (0.30 g).
  • Example 47 In the same manner as in (1), (2S, 4S) —1 — [(3S) —2— (te rt—butoxycarbonyl) —7—hydroxy—1,2,3,4-tetrahydroyi
  • the title compound (0.55 g) was obtained as a colorless powder from soquinoline- [3-yl] carboryl 2-cyano-41-fluoropyrrolidine (0.60 g) and bromoacetamide (0.32 g).
  • Example 1 In the same manner as in (3), (2S, 4S) —2-Cyanol 4-fluoropyridine lysine hydrochloride (0.15 g) and (3S) —2- (tert-butoxycarpanol) -6 The title compound (0.34 g) was obtained as a colorless powder from, 7-dimethyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-carboxylic acid (0.34 g).
  • Example 1 In a similar manner to (3), (2S, 4S) —2-Cyanol 4-fluoropyridine lysine hydrochloride (0.30 g) and [(2S, 3R) —2- (tert-butoxycarbonyl) The title compound (0.81 g) was obtained as a pale brown amorphous from (amino) [1-benzyloxy] butanoic acid (0.62 g).
  • Example 48 (2S, 4S) -1-[[(2S, 3R) —2- (tert-butoxycarbonylamino) -1-3-benzyloxy] butanoyl] —in the same manner as in (2).
  • the title compound (0.34 g) was obtained as a brown powder from 2-cyano 4-fluoropyrrolidine (0.49 g).
  • Example 1 In the same manner as in (3), (2S, 4S) -2-aminocarbodilu-41- ⁇ ! Leo-mouth pyrrolidine hydrochloride (0.50g) and (2S) -1- (teri-butoxy) Carbonii (1) The title compound (0.88 g) was obtained as a colorless amorphous from 12-pyrrolidinecarboxylic acid (0.64 g).
  • Example 1 (2S, 4S) -12-cyano-14-fluoropyrrolidine hydrochloride (0.30 g) and cis-2- (tert-butoxycarbonylamino) -cyclopentane
  • Two diastereomers of the title compound were obtained as a low-polar component as a colorless powder (0.25 g) and a high-polar component as a colorless powder (0.27 g).
  • Example 48 (2) the low-polarity (2S, 4S) -1-1 [(cis- (tert-butoxycarponylamino) -cyclo) obtained in Example 51 (1) was obtained.
  • the title compound (0.060 g) was obtained as a colorless powder from pentane-11-yl) caponyl] -2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0.10 g).
  • Example 48 In the same manner as in Example (2), the highly polar (2S, 4S) -11-[(cis-2- (tert-butoxycarbonylamino) -cyclopentane obtained in Example 51 (1) was obtained.
  • the title compound (0.067 g) was obtained as a colorless powder from (1-1-yl) carbonyl] -12-cyano-4-fluoropyrrolidine (0.1 Og).
  • Dipeptidyl peptidase] V (DPP IV) activity inhibition experiment was performed according to the method described in Diabetes, 47, 764-769, 1998.
  • Plasma containing dipeptidyl peptidase IV was prepared by collecting blood from healthy volunteers and centrifuging. The enzymatic reaction was carried out using a 96-well flat-bottom plate in a buffer consisting of 25 mM HEPE S, 14 OmM NaCl, 1% BSA, pH 7.8. 100 / zM G 1 y—Pro— 4-methylcumaryl-7-amide (manufactured by Peptide Research Laboratories) Solution 25 1, 133 mM magnesium chloride solution 7.51, and sample compound 51 are mixed, and then mixed with the above buffer.
  • Plasma 12.5 ⁇ 1 diluted 1 / 100-fold was added. After reacting at room temperature for 2 hours, add 50 n1 of 25% acetic acid aqueous solution I stopped responding. The amount of released 7-amino-4-methylcoumarin was measured at 390 nm using a fluorescence plate reader-(1420 ARVOTM Mu1ti1abbe1Counter; Wa11ac) at 390 nm. Was measured. The fluorescence intensity when the reaction time was set to 0 minutes after the addition of the solvent was defined as a blank value, and the value obtained by subtracting the blank value from each measured value was defined as the specific fluorescence intensity.
  • the inhibition rate (%) of dipeptidylpeptidase] V activity was determined by the following equation.
  • As the test compound a dimethyl sulfoxide solution having a 1000-fold higher concentration was prepared and diluted with the above-mentioned buffer solution before use. The concentration of the compound showing 50% inhibition (IC 50 value) was calculated from the inhibition rate at each concentration.
  • Table 1 shows the results.
  • the activity of the compound of the present invention was particularly enhanced by introducing fluorine into the pyrrolidine ring, and it was confirmed that the compound had excellent DPPIV inhibitory activity.
  • Test example 2 [Drug blood concentration measurement test when orally administered to rat]
  • 0.2 ml was collected from the vein every 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, and 2 hours, and the plasma after centrifugation was used as a sample.
  • the plasma concentrations of the compound of Example 1 and Compound A were measured by liquid chromatography evening tandem mass spectrometry (LC / MS / MS). That is, acetonitrile 200 ⁇ 1 was added to plasma 501, stirred, centrifuged, and the supernatant was injected into a liquid chromatograph.
  • the column used was CAPCEL PAK C18 UG120 (150 thighs, 2 thighs in diameter).
  • the eluent used was a mixture of a 10 mM aqueous solution of ammonium acetate and a 90% aqueous solution of acetate nitrile (1: 9).
  • Sciex AP 13000 LC / MS / MS System Perkin Elmer Sciex
  • ESI is used for ionization method
  • positive ions and SRM precursor ion and doyuichi ion
  • m / z 228.0 and m / z 86.0 were used as indices.
  • Table 2 shows the mean plasma concentration at each blood sampling time after oral administration.
  • Test Example 3 [Effect of a dipeptidyl peptidase in oral glucose tolerance test (OGTT) in Zucker fatty rats] V inhibitory substance]
  • OGTT in Zucker fatty rats was Diab etologia, 42, 132 The method was carried out with reference to the method described in 4-1331, 1999.
  • 10-week-old male Zucker fatty rats (Nippon Charles Riva) were used after a 16-hour fast. Water was taken freely until immediately before use, and then water was cut off until the end of the test. Blood was collected from the fundus vein using a blood collection tube (Drummond Scientific) that had been treated with heparin before the start of the test.
  • the test compound was dissolved in water for injection (manufactured by Hikari Pharmaceutical Co., Ltd.) and administered orally at a volume of 2 ml / kg body weight.
  • heparin manufactured by Shimizu Pharmaceutical Co., Ltd.
  • the blood glucose level (mgZcl 1) of the frozen sample was measured with Glucose CII Test Co. (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Was calculated. (However, the blood glucose level of the sample obtained by blood collection before the start of the test was used as the 0-minute blood glucose level.)
  • Table 3 shows the results.
  • the compound of Example 1 significantly suppressed the increase in blood glucose level.
  • DPPIV dipeptidyl peptidase IV

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Description

シァノピロリジン誘導体 技術分野
本発明は、 新規シァノピロリジン誘導体に関する。
背景技術
ジぺプチジルぺプチダーゼ I V (DPPIV)は N末端から 2番目にプロリン又はァ ラニンを有するぺプチド鎖からジぺプチドを加水分解するセリンプロテアーゼの 一種である。 DPPIVは腎臓、 肝臓など広く組織、 血漿中に分布しており、'さまざ まな生理活性べプチドの代謝に関与している。
最近、 DPPIVがグルカゴン様ペプチド一 1 (GLP- 1) .の代謝に働いていることが 明らかにされた。 つまり、 DPPIVは GLP- 1の N末端 His- Alaのジペプチドを加水 分解することにより GLP- 1を不活化するとともに、 その不活性化体が GLP- 1受容 体のアンタゴニストとして作用している。
GLP-1 の生理作用として、 滕臓からのインスリン分泌促進作用、 胃排出時間延 長作用、 摂食抑制作用が知られている。 したがって、 DPPIVを阻害することは、 G LP - 1の作用を高め、 インスリン作用を宂進し糖代謝を改善することができ、 2型 糖尿病治療に有用であると期待されている。
また DPPIVは神経ぺプチドであるニューロぺプチド Yの代謝、 免疫担当細胞で ある T細胞の活性化、 癌細胞の内皮への接着、 HIV ウィルスのリンパ球への進入 に関与していることが知られている。 したがって、 DPPIV の阻害は、 免疫疾患等 の治療に有用であると考えられる。
また、 高水準の DPPIVの発現は、 乾癬、 慢性関節リウマチ及び偏平苔癬患者の 人間の皮膚の繊維芽細胞において見出されており、 高い DPPIV活性は、 良性の前 立腺肥大の患者に見出されている。 したがって、 DPPIVの阻害は、 皮膚病及び良 性の前立腺肥大にも有効であることが期待される。
これまで、 DPHV阻害化合物としては、 ピロリジンの 2位がリンで置換された 化合物 a Med. Chem. 37, 3969-3976, 1994)、 ホウ素で置換された化合物 （Biochem is try 32； 8723-8731, 1993)などが知られている。 また、 ピロリジンの 2位がシァ ノ基で置換された化合物 (Arch. Biochem. biophys. 323, 148-152, 1995； Bioorg. Me d. Chem. Let t. 6, 1163-1166, 1996； Biochemis try 38, 11597-11603, 1999) などが知 られているが、 2 —シァノピロリジン誘導体で 3位又は 4位に置換基を有する阻 害剤の報告はない。
本発明は、 優れた DPPIV組害活性を有する新規シァノピロリジン誘導体を提供 することを目的とする。
発明の開示
本発明者らは、 上記目的を達成するべく鋭意検討を重ねた結果、 ある種のシァ ノピロリジン誘導体が優れた DPPIV阻害活性を有することを見出し、 本発明を完 成するに至った。
すなわち本発明の 1態様によると、 本発明は、 式 （1 )
Figure imgf000004_0001
[式中、 R 1はハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1〜5のアルコキシ基又は炭素数 1 〜 5のアルキル基を示し、 R 2は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1〜 5のアルコキシ基又は炭素数 1〜 5のアルキル基を示すか、又は R 1及び R 2がー 緒になってォキソ、 ヒドロキシィミノ基、 炭素数 1〜5のアルコキシイミノ基又 は炭素数 1〜 5のアルキリデン基を形成し、
R 3及び R 4はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1〜5のアル コキシ基又は炭素数 1〜 5のアルキル基を示すか、又は R 3及び R 4が一緒になつ てォキソ、 ヒドロキシィミノ基、 炭素数 1〜 5のアルコキシィミノ基又は炭素数 1〜 5のアルキリデン基を形成し、
Xは酸素原子又は硫黄原子を示し、
Yは式— C R 5 R 6— [式中、 R 5及び R 6は同一又は異なって水素原子；ハロゲ ン原子；ハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1〜 5のヒドロキシアルキル基、 力ルポ キシル基、 メルカプト基、 炭素数 1〜 5のアルキルチオ基、 グァニジル基、 置換 されてもよいフエニル基、 イミダゾリル基、 インドリル基、 一 NHR11 (式中 R 11は水素原子、 置換されてもよいフエニル基、 置換されてもよいピリジル基、 te rt一ブトキシカルボニル基若しくはべンジルォキシカルポ二ル基を示す)、 -CO NHR12 {式中 R 12は水素原子又は一 （CH2) m-R13 (式中 mは整数 1〜5 を示し、 R 13は水素原子、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルポニル基若しく はベンジルォキシカルポ二ル基を示す） を示す }並びに _OR14 (式中 R14は炭 素数 1〜 5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す） からなる群より選ばれ る一つ以上の基で置換されてもよい炭素数 1〜10のアルキル基；若しくはハロ ゲン原子、 水酸基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 アミノカルポニル基及び炭素数
1〜 5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されても よい炭素数 2〜10のアルケニル基である]を示すか、
又は式一 CR7R8— CR9R1()— （式中、 R7、 R8、 R9及び R1。は同一又は異 なって水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1〜5のヒドロ キシアルキル基、 力ルポキシル基、 メルカプト基、 炭素数 1〜 5のアルキルチオ 基、 グァニジル基、 置換されてもよいフエニル基、 イミダゾリル基、 インドリル 基、 一 NHR11 (式中 R11は水素原子、 置換されてもよいフエニル基、 置換され てもよいピリジル基、 tert—ブトキシカルポニル基若しくはベンジルォキシカル ポニル基を示す）、 -CONHR12 {式中 R 12は水素原子又は— （CH2) m-R 13 (式中 mは整数 1〜 5を示し、 R 13は水素原子、 メトキシカルポニル基、 エト キシカルポニル基若しくはベンジルォキシカルポ二ル基を示す) を示す } 並びに
—ハ ϋ 14 1 /,·+ί=¾^¾¾- 1 〜 マ 1し土 11ノせ 1 Η· 、、ハ、 5 lLlM!A^ナ 鎖状アルキル基及び炭素数 1〜 5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一 つ以上の基で置換されてもよい炭素数 4〜 8のシクロアルケニル基；ハロゲン原 子、 水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 ァミノカルポニル基、 炭素数 1〜5の 鎖状アルキル基及び炭素数 1〜 5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一 つ以上の基で置換されてもよい炭素数 5〜1 0のビシクロアルキル基；又はハロ ゲン原子、 水酸基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 ァミノカルポニル基、 炭素数 1 〜 5の鎖状アルキル基及び炭素数 1〜 5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ば れる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数 5〜1 0のビシクロアルケ二ル基を 形成する） を示し、
Zは水素原子；又はハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1〜5のヒドロキシアルキ ル基、 力ルポキシル基、 メルカプト基、 炭素数 1〜 5のアルキルチオ基、 グァニ ジル基、 置換されてもよいフエニル基、 イミダゾリル基、 インドリル基、 一NH R 1 1 (式中 R 1 1は水素原子、 置換されてもよいフエニル基、 置換されてもよいピ リジリレ基、 tert—プトキシカルボニル基若しくはベンジルォキシカルポ二ル基を 示す）、 - C ONHR 1 2 {式中 R 1 2は水素原子又は— （C H 2) m— R 1 3 (式中 m は整数 1〜5を示し、 R 1 3は水素原子、 メトキシカルボエル基、 エトキシカルポ ニル基若しくはベンジルォキシカルポ二ル¾を示す） を示す }並びに— O R 1 4 ( 式中 R 1 4は炭素数 1〜 5の鎖状アルキル基若しくはペンジル基を示す）からなる 群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数 1〜 1 0のアルキル基を 示すか、
又は Y及び Zが隣接する窒素原子とともに一緒になつて、 ハロゲン原子、 水酸基 、 アミノ基、 炭素数 1〜 5の鎖状アルキル基及び—O R 1 5 (式中 R 1 5は炭素数 1 〜 5の鎖状アルキル基、 アミノカルポニルメチル基若しくはベンジル基を示す） からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数 2〜 1 0の環状 アミノ基を形成する]で表されるシァノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容 される塩
である化合物 （以下 「本発明の化合物」 または 「本発明化合物」 という） を提供 する。
発明を実施するための最良の形態 本発明の他の態様によると、 本発明は、 式 （1) において R1はハロ ン原子 、 水酸基、 炭素数 1〜5のアルコキシ基又は炭素数 1~ 5のアルキル基を示し、 R2、 R3及び R4がそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1〜5の アルコキシ基又は炭素数 1〜 5のアルキル基であるシァノピロリジン誘導体又は その薬学的に許容される塩である化合物を提供する。
本発明の他の態様によると、 本発明は、 式 （1) において R1がフッ素原子又 は塩素原子であるシァノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩である 化合物を提供する。.
本発明の他の態様によると、 本発明は、 式 （1) において R1がフッ素原子で あり、 R 2が水素原子であるシァノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容され る塩である化合物を提供する。
本発明の他の態様によると、 本発明は、 式 （1) において R1がフッ素原子で あり、 R2、 R3及び R4が水素原子であるシァノピロリジン誘導体又はその薬学 的に許容される塩である化合物を提供する。
本発明の他の態様によると、 本発明は、 式 （2)
Figure imgf000007_0001
(式中、 X、 Y及び Zは、 上記と同じである。）
で表されるシァノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩である化合物 を提供する。
本発明の他の態様によると、 本発明は、 式 （1) 又は式 （2) において Xが酸 素原子であるシァノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩である化合 物を提供する。
本発明の他の態様によると、 本発明は、 式 （1) 又は式 （2) において Yが— CH2—であるシァノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩である化 合物を提供する。 ^
PCT/JP01/09818
本発明の他の態様によると、 本発明は、 式 （1) 又は式 （2) において Yがー C H 2—であり、 Zが水酸基及び炭素数 1 ~ 5のヒドロキシアルキル基からなる 群より選ばれる一つ以上で置換されてよい、 炭素数 4〜10の分岐鎖状又は環状 アルキル基であるシァノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩である 化合物を提供する。
本発明の他の態様によると、 本発明は、 式 （1) 又は式 （.2) において Yがー CH2—であり、 Zが t e r t—ブチル基、 （1ーヒドロキシメチル） シクロペン チル基又は （2—ヒドロキシ— 1， 1—ジメチル） ェチル基であるシァノピロリ ジン誘導体又はその薬学的に許容される塩である化合物を提供する。
本発明の他の態様によると、 本発明は、 式 （1) 又は式 （2) において Yが— CR5R6- (式中、 R5が水素である） であり、 Zが水素原子であるシァノピロ リジン誘導体又はその薬学的に許容される塩である化合物を提供する。
本発明の他の態様によると、 本発明は、 式 （1) 又は式 （2) において Yが— CR5R6— （式中、 R 5が水素であり、 R 6が炭素数 3〜 6の分岐鎖状又は環状ァ ルキル基である） であり、 Zが水素原子であるシァノピロリジン誘導体又はその 薬学的に許容される塩である化合物を提供する。
本発明の他の態様によると、 本発明は、 式 （1) 又は式 （2) において Yがー CH[CH (CH3) 2] -、 一 CH[C (CH3) 3]—又は— CH[CH (CH3) C H2CH3]—であり、 Zが水素原子であるシァノピロリジン誘導体又はその薬学 的に許容される塩である化合物を提供する。
本発明の他の態様によると、 前記本発明化合物又はその薬学的に許容される塩 を有効成分として含有する医薬を提供する。
本発明の他の態様によると、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I Vを阻害することで 改善しうる疾患又は状態を予防または治療するための前記医薬を提供する。 本発明の他の態様によると、 前記ジぺプチジルぺプチダーゼ I Vを阻害するこ とで改善しうる疾患又は状態が糖尿病である前記医薬を提供する。
本発明の他の態様によると、 前記ジぺプチジルぺプチダーゼ I Vを阻害するこ とで改善しうる疾患又は状態が免疫疾患である前記医薬を提供する。
本発明において、 鎖状とは、 直鎖状又は分岐鎖状を意味する。 ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子を示す。
• 炭素数 1〜 5のアルコ シ基とは、 直鎖状、 分岐鎖状又は環状のアルコキシ基 を意味し、 例えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 ter t—ブトキシ基、 シクロプロピルメトキシ基、 ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基などを挙げることができる。
炭素数 1〜 5のアルキル基とは、 直鎖状、 分岐鎖状又は環状のアルキル基を意 味し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 シクロプロピ ル基、 プチル基、 イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、 シクロブチル 基、 シクロプロピルメチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 シクロペンチル基 、 シクロブチルメチル基、 1—ェチルプロピル基などを挙げることができる。 炭素数 1 ~ 5のアルコキシィミノ基とは直鎖状、 分岐鎖状又は環状のアルコキ シ基で置換されたイミノ基を意味し、 メトキシィミノ基、 エトキシィミノ基、 プ ロボキシィミノ基、 イソプロ シィミノ基、 ブトキシィミノ基、 イソブトキシィ ミノ基、 tert—ブトキシィミノ基、 シクロプロピルメトキシィミノ基、 ペンチル ォキシィミノ基、 イソペンチルォキシィミノ基などを挙げることができる。 炭素数 1〜5のアルキリデン基とは、 直鎖状、 分岐鎖状又は環状のアルキリデ ン基を意味し、 例えばメチレン基、 ェチリデン基、 プロピリデン基、 イソプロピ リデン基、 プチリデン基、 イソブチリデン基、 シクロプロピルメチレン基、 ペン チリデン基などを挙げることができる。
置換されてもよい炭素数 1〜 1 0のアルキル基とは、 置換又は無置換の直鎖状 、 分岐鎖状又は環状の炭素数 1〜1 0のアルキル基を意味し、 例えば、 メチル基 、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソプチル基、 sec—プチ ル基、 tert—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 へキシル基、 ヘプチル基 、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基、 炭素数 3〜1 0のシクロアルキル基 （例え ば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロプチルメチ ル基、 シ 口へキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基など）、 炭素数 4 〜 8のシクロアルケニル基 （例えば、 シクロブテニゾレ基、 シクロペンテニル基、 シクロへキセニル基、 シクロヘプテニル基、 シクロォクテニル基など）、置換され てもよい炭素数 5〜1 0のビシクロアルキル基 （例えば、 ビシクロペンチル基、 ビシクロへキシル基、 ビシクロへプチル基、 ビシクロォクチル基、 ビシクロノ二 ル基、 ピシクロデシリレ基など)、置換されてもよい炭素数 5〜10のビシクロァレ ケニル基 （例えば、 ビシクロペンテニル基、 ビシクロへキセニル基、 ビシクロへ プテニル基、 ビシクロォクテニル基、 ビシクロノネル基、 ビシクロデセル基など )、 架橋環式炭化水素 （例えば、 ァダマンチル基、 ポルニル基、 ノルポルニル基、 ピナニル基、 ッョィル基、 カルイル基、 カルファニル基など） などのアルキル基 の他、 これらのアルキル基の水素原子をハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1〜5の ヒドロキシアルキル基、 カルボキシル基、 メルカプト基、 炭素数 1〜5のアルキ ルチオ基、 グァニジル基、 置換されてもよいフエニル基、 イミダゾリル基、 イン ドリル基、 -NHR11 (式中 R11は水素原子、 置換されてもよいフエニル基、 置 換されてもよいピリジル基、 tert—ブトキシカルポニル基若しくはベンジルォキ シカルポ二ル基を示す）、 -CONHR12 {式中 R 12は水素原子又は一 （CH2 ) m— R13 (式中 mは整数 1〜 5を示し、 R13は水素原子、 メトキシカルポニル 基、 エトキシカルボニル基若しくはベンジルォキシカルポ二ル基を示す） を示す }並びに— OR14 (式中 R14は炭素数 1~5の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基若 しくはベンジル基を示す) からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したアル キル基を挙げることができる。
置換されてもよいフエニル基の置換されたフエニル基とは、 例えば、 水酸基及 び直鎖状又は分岐鎖状の炭素数 1〜 5のアルコキシ基からなる群より選ばれる一 つ以上の基で置換されたフエエル基 （例えば、 4ーヒドロキシフエニル基、 3， 4ージメ卜キシフエニル基など） を挙げることができる。
置換されてもよいピリジル基 （例えば、 ピリジン一 2—ィル基など） の置換さ れたピリジル基とは、 例えば、 シァノ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子及ぴァミノ力 ルポニル基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されたピリジル基 （例え ば、 5—シァノピリジン一 2—ィル基、 5—二トロピリジン— 2—ィル基、 5- クロ口ピリジン一 2—ィル基、 5—ァミノカルポニルピリジン一 2—ィル基など ) を挙げることができる。
炭素数 1〜5のヒドロキシアルキル基とは、 ヒドロキシメチル基、 1—ヒドロ キシェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシプロピル基、 2—ヒド ロキシプロピル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 1— (ヒドロキシメチル） ェチ ル基、 1ーヒドロキシ— 1—メチルェチル基、 4ーヒドロキシブチル基、 5—ヒ ドロキシペンチル基などがあげられる。
炭素数 1〜 5のアルキルチオ基とは、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピル チォ基、 イソプロピルチオ基、 プチルチオ基、 tert—プチルチオ基、 ペンチルチ ォ基などがあげられる。
置換されてもよい炭素数 2 ~ 1 0のアルケニル基とは、 置換又は無置換の直鎖 状、 分岐鎖状又は環状の炭素数 2〜1 0のアルケニル基を意味し、 例えばビエル 基、 ァリル基、 プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 ブテニル基、 イソブテニル基 、 ペンテニル基、 へキセニル基、 ヘプテニル基、 ォクテニル基、 シクロペンテ二 ル基、 シクロへキセニル基などのアルケニル基の他、 これらアルケニル基の水素 原子をハロゲン原子、 水酸基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 アミノカルポニル基 及び直鎖状又は分岐鎖状の炭素数 1〜 5のアルコキシ基からなる群より選ばれる 一つ以上の基で置換したアルケニル基を挙げることができる。
置換されてもよい炭素数 3〜8のシクロアルキル基とは、 置換又は無置換のシ クロアルキル基を意味し、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロ ペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基などのシ クロアルキル基の他、 これらシクロアルキル基の水素原子をハロゲン原子、 水酸 基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 アミノカルポニル基、 直鎖状又は分岐鎖状の炭 素数 1〜 5のアルキル基及び直鎖状又は分岐鎖状の炭素数 1〜 5のアルコキシ基 からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したシクロアルキル基を挙げること ができる。
置換されてもよい炭素数 4〜 8のシクロアルケニル基とは、 置換又は無置換の シクロアルケ二ル基を意味し、 例えば、 シクロブテニル基、 シクロペンテニル基 、 シクロへキセニル基、 シクロヘプテュル基、 シクロォクテュル基などのシクロ アルケニル基の他、 これらシクロアルケニル基の水素原子をハロゲン原子、 水酸 基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 ァミノカルボ二ル基、 直鎖状又は分岐鎖状の炭 素数 1〜 5のアルキル基及び直鎖状又は分岐鎖状の炭素数 1〜 5のアルコキシ基 からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したシクロアルケ二ル基を挙げるこ とができる。
置換されてもよい炭素数 5〜1 0のビシクロアルキル基とは、 置換又は無置換 のビシクロアルキル基を意味し、 例えば、 ビシクロペンチル基、 ビシクロへキシ ル基、 ビシクロへプチル基、 ビシクロォクチル基、 ビシクロノ二ノレ基、 ピシクロ デシル基などのビシクロアルキル基の他、 これらビシクロアルキル基の水素原子 をハロゲン原子、 水酸基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 アミノカルポニル基、 直 鎖状又は分岐鎖状の炭素数 1〜 5のアルキル基及び直鎖状又は分岐鎖状の炭素数 1〜 5のアルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したビシクロ アルキル基を挙げることができる。
置換されてもよい炭素数 5〜1 0のビシクロアルケニル基とは、 置換又は無置 換のビシクロアルケ二ル基を意味し、 例えば、 ビシクロペンテニル基、 ビシクロ へキセニル基、 ビシクロヘプテニル基、 ビシクロォクテニル基、 ビシクロノネル 基、 ビシクロデセル基などのビシクロアルケニル基の他、 これらピシクロアルケ ニル基の水素原子をハロゲン原子、 水酸基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 ァミノ カルボニル基、 直鎖状又は分岐鎖状の炭素数 1〜 5のアルキル基及び直鎖状又は 分岐鎖状の炭素数 1 ~ 5のアルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で 置換したピシクロアルケ二ル基を挙げることができる。
置換されてもよい炭素数 2〜1 0の環状アミノ基とは、 環内に一つ以上の窒素 原子を有し、 また一つ以上の酸素原子、 硫黄原子が存在してもよい置換又は無置 換の環状アミノ基を意味し、 例えばアジリジル基、 ァゼチジル基、 ピロリジル基 、 イミダゾリジル基、 ォキサゾリジル基、 チアゾリジル基、 ピペリジル基、 モル ホリル基、 ァザビシクロへプチル基、 ァザビシク-口才クチル基などの環状アミノ 基の他、 これら環状アミノ基にベンゼン環又はピリジン環が縮合した環状アミノ 基や環状アミノ基 （環状ァミノ基に縮合したベンゼン環又はピリジン環も含む） の水素原子を八ロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 直鎖状又は分岐鎖状の炭素数 1 ~ 5のアルキル基及び一 OR 1 5 (式中 R 1 5は直鎖状又は分岐鎖状の炭素数 1〜 5 のアルキル基、 アミノカルポニルメチル基若しくはベンジル基を示す） からなる 群より選ばれる一つ以上の基で置換した環状アミノ基を挙げることができる。 また、 薬学的に許容される塩とは、 例えば硫酸、 塩酸、 臭化水素酸、 燐酸など の鉱酸との塩、 酢酸、 シユウ酸、 乳酸、 酒石酸、 フマール酸、 マレイン酸、 トリ フルォロ酢酸、 メタンスルホン酸などの有機酸との塩を挙げることができる。 本発明化合物の好ましい態様を示す。
DPP IV阻害活性の点からは R 1は八口ゲン原子であることが好ましく、さらに好 ましくはフッ素原子である。 R2は水素原子又はハロゲン原子であることが好ま しいが、 水素原子であることがさらに好ましい。
式 （1) 又は式 （2) において、 Yが— CH2—であるとき、 Zは、 水酸基、 炭素数 1〜 5のアルコキシル基、 炭素数 1〜 5のヒドロキシアルキル基、 置換さ れてもよいフエニル基及び— N H R 11 (式中 R 11は置換されてもよいピリジル基 である） からなる群の一つ以上で置換されてよい、 炭素数 1〜10のアルキル基 が好ましい。 この場合、 Zは、 好ましくは、 水酸基、 炭素数 1〜5のヒドロキシ アルキル基及び炭素数 1〜 5のアルコキシル基からなる群の一つ以上で置換され てよい、 炭素数 4〜10の分岐鎖状若しくは環状アルキル基であり、 より好まし くは、 水酸基及び炭素数 1〜 5のヒドロキシアルキル基からなる群の一つ以上で 置換されてよい、 炭素数 4〜 10の分岐鎖状アルキル基、 炭素数 4〜10のシク 口アルキル基若しくはァダマンチル基であり、 さらに好ましくは、 t e r t—ブ チル基、 （1—ヒドロキシメチル） シクロペンチル基又は （2—ヒドロキシ一 1, 1—ジメチ Jレ） ェチル基である。
式 （1) 又は式 (2) において、 Yが、 式— CR5R6— （式中、 R5が水素で あり、 R6が置換されてもよい炭素数 1〜10のアルキル基または式— CR7R8 -CR9R10- (式中、 R8と R1Qは水素であり、 R7と R 9が隣接する炭素原子 と一緒になつて炭素数 3~8のシクロアルキル基を形成する） であるとき、 Zは H又は CH3が好ましい。
この場合、 好ましくは、 Yが、 式一 CR5R6— {式中、 R5が水素であり、 R6 が水酸基及び一 OR14 (式中 R 14は炭素数 1〜 5の直鎖状又は分岐鎖状のアルキ ル基若しくはベンジル基を示す） からなる群から選択される一つ以上で置換され てもよい炭素数 3〜6の分岐鎖状又は環状アルキル基である） であるとき、 Zが 水素原子であり、 より好ましくは、 Yが、 一 CR5R6— （式中、 R5が水素であ り、 R6が炭素数 3〜6の分岐鎖状又は環状アルキル基である） であるとき、 Z が水素原子であり、 さらにより好ましくは、 Yがー CH [C H (CH3) 2]—、 一 CH [C (CH 3) 3〕一又は一 C H [C H (C H3) C H2 C H 3]—であるとき、 Z が水素原子である。
式 （1 ) 又は式 （2 ) において、 Y及び Zが隣接する窒素原子とともに一緒に なって形成する置換されてもよい炭素数 2〜1 0の環状アミノ基を形成する場合 の好ましい例としては、 ピロリジル基、 ピペリジル基又はこれらの基にベンゼン 環が縮合した環状アミノ基であり、好ましい置換基としては水酸基及び— O R 1 5 (式中 R 1 5は上記で定義した通りである） があげられる。
本発明化合物は、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I Vを抑制することができ、 よつ て、 インスリン作用を亢進し糖代謝を改善することができ、 また、 ニューロぺプ チド Yの代謝抑制、 T細胞の活性化抑制、 癌細胞の内皮への接着抑制、 HIV ウイ ルスのリンパ球への進入防止に寄与することができる。
したがって、 本発明は、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I Vを阻害することで改善 しうる疾患又は状態、 例えば、 糖尿病 （特に 2型)、 免疫疾患、 関節炎、 肥満、 骨 粗しょう症、 耐糖性損傷の状態、 良性の前立腺肥大、 皮膚病などを予防または治 療するための上記医薬を提供する。
免疫疾患のための医薬としては、 組織移植における免疫抑制剤；例えば、 炎症 腸病、 多発硬化症、 慢性関節リウマチ （RA) の様な様々な自己免疫症でのサイ トカイン放出抑制剤、 T—細胞への H I Vの侵入防止による、 A I D Sの予防及 ぴ治療に有用な薬剤、 転移防止、 特に乳及び前立腺腫瘍の肺への転移を防止する 薬剤などがあげられる。
本発明の医薬は、 全身的又は局所的に経口又は直腸内、 皮下、 筋肉内、 静脈内 、 経皮等の非経口投与することができる。
本発明の化合物を医薬として用いるためには、 固体組成物、 液体組成物、 及び その他の組成物のいずれの形態でもよく、 必要に応じて最適のものが選択される 。 本発明の医薬は、 本発明の化合物に薬学的に許容されるキヤリヤーを配合して 製造することができる。 具体的には、 常用の賦形剤、 増量剤、 結合剤、 崩壊剤、 被覆剤、 糖衣剤、 PH調整剤、 溶解剤、 又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し 、 常用の製剤技術によって、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 粉剤、 散剤、 液 剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射剤、 などに調製する事ができる。 賦形剤、 増量剤として は、 たとえば、 乳糖、 ステアリン酸マグネシウム、.デンプン、 タルク、 ゼラチン 、 寒天、 ぺクチン、 アラビアゴム、 ォリーブ油、 ゴマ油、 カカオバター、 ェチレ ングリコールなどやその他常用されるものをあげる'事ができる。
また、 本発明化合物は、 Οί /3若しくは γ—シクロデキストリン又はメチル化 シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することができる。
本発明化合物の投与量は、 疾患、 症状、 体重、 年齢、 性別、 投与経路等により 異なるが、 成人に対し、 経口投与の場合、 好ましくは約 1〜約 1 0 0 0 mg / kg 体重 Z日であり、 より好ましくは約 1 0〜約 2 0 0 mg / kg体重ノ日であり、 こ れを 1日 1回又は数回に分けて投与することができる。
式 （1 ) の化合物は、 以下の一般的製造法によって製造することができる。
[一般的製造法]
[反応式 1 ]
Figure imgf000015_0001
(式中、 X、 Y、 Z、 R 1 , R 2、 R 3、 R 4は、 前記に同じである。 R aは、 シァ ノ基、 アミノカルポエル基又はアルコキシカルボ二ル基を示し、 R bは、 ァミノ 基の保護基を示す。）
この脱保護については、 PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA
W. GREENE and PETER G. M. WU TS著に記載の方法を用いることができる。 例えば R bが ter t-ブトキシカルポニル基、 トリチル基、 o—ニトロベンゼン スルフエニル基等の酸で脱保護される基である化合物は、 塩酸、 硫酸、 トリフル ォロ酢酸、 P—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸等の酸を用い、 脱保護す ることができる。 この際、 脱保護は、 酸を有機溶媒又は水で希釈又は溶解して行 うことができ、 反応は— 50~50 で行うことができる。 有機溶媒としては、 例え ばエタノール、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロ口ェ夕ン等があげられる。 更に例えば、 R bがベンジルォキシカルポニル基等の加水素分解反応により脱保 護される基である化合物は、 パラジウム等の金属触媒を用いた加水素分解反応に より脱保護することができる。 溶媒としては、 エタノール、 メタノール、 テトラ ヒドロフラン、 酢酸ェチル等の反応に関与しない溶媒中を用いることができる。 反応は O〜100°Cで行う.ことができる。また、 この反応に水素ガスを用いることも できるし、 ぎ酸—ぎ酸アンモニゥムを例とする試薬の組み合わせで行うこともで きる。 更に例えば、 R bが塩基で脱保護されるフルォレニルォキシカルポニル基 等の保護基である化合物は、 ジェチルァミン、 ピぺリジン、 アンモニア、 水酸化 ナトリウム、 炭酸カリウム等の塩基を用いて脱保護することができる。 これらの 塩基は、 単独で、 あるいは溶媒に希釈、 溶解又は懸濁して用いることができる。 この際、 溶媒としては水、 エタノール、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロ口 ェ夕ン等を用いることができる。反応は O〜100°Cで行うことができる。更に例え ば、 R bがァリルォキシカルポニル基等の金属触媒により脱保護される基である 化合物は、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム等を触媒又は試薬 として用いることにより脱保護することができる。 この際、 ジクロロメタン、 ク ロロホルム、 テトラヒドロフラン等の反応に関与しない溶媒中で行うことができ る。 反応は O〜100°Cで行うことができる。
[反応式 2 ]
Figure imgf000016_0001
(式中、 X、 Y、 Z、 R \ R 2、 R 3、 R 4、 R aは、 前記に同じである。 R cは 、 ハロゲン原子、 スルホニルォキシ基等の脱離基、 又は脱離基に変換しうる基を 示す。）
例えば R cが塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メタンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基等の脱離基である化合物は、 ェチルァミン、 ィ ソプロピルァミン、 tert -プチルァミン、 ベンジルァミン、 置換ベンジルァミン、 フエネチルァミン、 置換フエネチルァミン、 2— （置換ピリジルァミノ） ェチル ァミン等の 1級ァミン類 （Z— NH 2) を用い、 置換反応を行うことができる。 この際、 これらアミン類を過剰に用いるか、 別に塩基を添加してもよい。 添加す る塩基の例としては、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等のアミ ン類又は炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。 また、 場合により反応を促進 するために、 ヨウ化ナトリウム等を添加することができる。 反応溶媒としては、 N， N—ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジクロロメ タン、 クロ口ホルム等の反応に関与しない溶媒があげられる。反応は O〜100°Cで 行うことができる。
また R cが脱離基に変換しうる基として例えば水酸基があげられるが、 この場 合クロル化、 ブロム化、 ョード化、 メタンスルホニル化、 -トルエンスルホニ ル化等を行った後、 上記反応を行うことができる。 クロル化反応の例としては、 四塩化炭素とトリフエニルホスフィンを用いる方法、 塩化チォニルゃォキシ塩化 リンを用いる方法、 トシルクロリド等を用い脱離基とした後塩化リチウム等で置 換する方法等があげられる。 これらの反応は、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン 、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 N， N—ジメチルホルムアミド等の反応に関 与しない溶媒を用いることができる。 これらの反応は、 一 50〜100°Cで行うことが できる。 ブロム化反応の例としては、 四臭化炭素とトリフエニルホスフィンを用 いる方法があげられる。 この反応は、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジクロ ロメタン、 クロ口ホルム、 N， N—ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない 溶媒を用い、 一 50〜50°Cで行うことができる。 ョ一ド化反応の例としては、 ヨウ 素、 トリフエニルホスフィン及びイミダゾールを用いる方法があげられる。 この 反応は、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 N ， N—ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒を用いることができる。 これらの反応は、 一 50〜100°Cで行うことができる。 メタンスルホニル化、 p—ト ルエンスルホニル化は、 それぞれメタンスルホニルク口リド、 一トルエンスル ホニルクロリド等を用いて行うことができる。 この際、 適当な塩基を添加しても 良い。 添加する塩基の例としては、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァ ミン等のアミン類又は炭酸力リゥム等の無機塩基があげられる。 反応溶媒として は、 N， N—ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジクロ ロメタン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン等の反応に関与しない溶媒が あげられ、 反応は一 50〜50 で行うことができる。
[反応式 3〗
Figure imgf000018_0001
(式中、 X、 Y、 Z、 RK R2 R3、 R a, b, Rcは、 前記に同じで ある。）
例えば Rcが塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メタンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基等の脱離基である化合物は、 Z-NH-Rb ( 式中、 Z、 Rbは前記に同じである。）で表される化合物を用い置換反応を行うこ とができる。 この際、 塩基として水素化ナトリウム、 tert—ブトキシカリウム、 n—ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミド等を用いることができる。 溶媒としては、 N， N—ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 ジォキサ ン等を用いることができる。 反応は一 50〜50°Cで行うことができる。
また R cが脱離基に変換しうる基として例えば水酸基があげられるが、 この場 合、 反応式 2で説明したようなクロル化、 ブロム化、 ョ一ド化、 メタンスルホ二 ル化、 p—トルエンスルホニル化等を行った後、 上記反応を行うことができる。
[反応式 4]
Figure imgf000018_0002
(式中、 X、 Y、 Z、 R R2、 R3、 R4、 Raは、 前記に同じである。 Rdは ハロゲン原子、 スルホニルォキシ基等の脱離基を示す。） Z— R dを用いる場合は、 原料のァミノ基に、 Z— R dを作用させて目的物を 得ることができる。 例えば、 R dが塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メタンス ルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホエルォキシ基等の場合は、 原料のァミノ 体と適当な塩基存在下で反応を行うことができる。 添加する塩基の例としては、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等のアミン類又は炭酸カリウム 等の無機塩基があげられる。 反応溶媒としては、 N, N—ジメチルホルムアミド 、テトラヒドロフラン、 ジォキサン等があげられる。反応は O〜100°Cで行うこと ができる。
また、 Z = 0 (アルデヒド体又はケトン体） を用いる場合は、 原料の 1級アミ ノ基とともに適当な還元法を用いた条件下で反応を行うことができる。 用いる還 元法としては、 例えば水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナトリウム などの還元剤や、 パラジウムなどを用いた水素添加があげられる。 用いる溶媒と しては、 エタノール、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 水等の反 応に関与しない溶媒を用いることができる。反応は— 20〜 100 °Cで行うことができ る。
[反応式 5 ]
Figure imgf000019_0001
(式中、 X、 Y、 Z、 R . R 2、 . R 3、.：R 4、: . R a.、 R b、 R dは、 前記に同じで ある。)
原料の保護されたァミノ基に、 Z— R dを作用させて目的物を得ることができ る。 この際適当な塩基を添加して反応を行うが、 塩基の例として水素化ナトリウ ム、 tert—ブトキシカリウム、 n—プチルリチウム、 リチウムジイソプロピルァ ミド等があげられる。 反応溶媒としては、 N， N—ジメチルホルムアミド、 テト ラヒドロフラン、 ジォキサン等があげられる。 反応は一 50〜50°Cで行うことがで きる。 [反応式 6 ]
Figure imgf000020_0001
{式中、 R eは、 —G (= X) —Y— NH— Z、 又は一 C (= Χ) -Υ - Ν (R b ) — Z、 又は一 C (=X) 一 Y— R c、 又は R bを表す。 また、 R R 2、 R 3、 R 4、 X、 Y、 Z、 1 13及び1 (：は、 前記に同じである。 }
アミノカルポニル基を、 一般的な脱水反応によりシァノ基に変換して製造する ことができる。 この例として、 無水トリフルォロ酢酸を用いる方法があげられる 。 用いる溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロエタ ン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド等の反応 に関与しない溶媒があげられる。 この際、 場合によってはトリェチルァミン、 ジ イソプロピルェチルァミン、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム等の塩基を加え ることができる。 反応は一 50〜50でで行うことができる。
また、 別の例としてォキシ塩化リンを用いる方法があげられる。 この際、 溶媒 としてジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、 テトラヒドロ フラン、 ジォキサン、 ピリジン等を単独又は 2種類以上混合して用いることがで きる。 またこの反応は、 イミダゾール等を添加しても良い。 この反応は、 一 50〜5 (TCで行うことができる。
また、 別の例としては塩化シァヌルと N， N—ジメチルホルムアミドを用いる 方法があげられる。 この際、 溶媒としてジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1 , 2 ージクロロェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ピリジン等を単独又は 2 種類以上混合することもできる。 この反応は、 — 50〜50°Cで行うことができる。
[反応式 7 ]
Figure imgf000020_0002
(式中、 R e、 R 1 , R 2、 R 3、 R 4、 R aは、 前記に同じである。 I^ a R 2 a、 R 3 a、 R4 aは、 それぞれ R 1 R 2、 R 3、 R4と同一又はそれぞれ R R 2、 R 3、 R 4に変換しうる基である。）
ピロリジン環の修飾の例として、 置換基の変換があげられる。 例えば、 I^ a から R 4 aのうち 1つが水酸基の場合、 ハロゲン化によりフルォロ体、 クロル体 、 ブロム体等が得られる。 詳しくは、 例えば、 フッ素化の方法としては、 ジェチ ルァミノ硫黄トリフルオリドゃジメチル硫黄トリフルオリド等を用いる方法があ げられる。 これらの反応は、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジクロロメタン 、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、 トルエン等の反応に関与しない溶媒 を用い、 一 78°Cから室温で反応を開始し、室温から 50°Cで継続して反応を行うこ とにより達成される。 また他のフッ素化の例としては、 水酸基を脱離基に変換し た後にフルォロ基に変換する方法があげられる。 脱離基への変換は、 反応式 2の 説明にある方法と同様の方法で行うことができる。 脱離基に変換した後のフルォ 口基に変換する方法には、 テトラプチルアンモニゥムフルオリドゃセシウムフル オリド等を反応させる方法があげられる。 これらの反応は、 テトラヒドロフラン 、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 N, N—ジメチルホルムアミド 、水等の反応に関与しない溶媒を用いることができ、一 50〜100 で行うことがで ぎる。
また例えば、 クロル化の方法として、 四塩化炭素とトリフエニルホスフィンを 用いる方法、 塩化チォニルゃォキシ塩化リンを用いる方法、 トシルク口リド等を 用い脱離基とした後塩化リチウム等で置換する方法等があげられる。 これらの反 応は、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 N, N—ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒を用いることができる。 こ れらの反応は、 —50〜100°Cで行うことができる。
また他の例として、 例えば水酸基の立体を反転する方法があげられる。 この例 として、 光延反応があげられる。 これは、 水酸基にジェチルァゾジカルポキシレ ート、 トリフエニルホスフィン、 及び酢酸等のカルボン酸を反応させ、 立体の反 転したエステル体を得、 これを加水分解して反転した水酸基を得るものである。 この反応は、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム 、 N， N—ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒を用いることができ る。 これらの反応は、 一50〜50でで行うことができる。
例えば、 R 1と R 2、 又は R 3と R4がー緖になってォキソを形成する化合物は、 I^ aから R4 aのうち 1つが水酸基の化合物を用い、酸化反応により合成するこ とができる。 酸化の例としては、 クロ口クロム酸ピリジニゥム、 ニクロム酸ピリ ジニゥムなどのクロム酸酸化剤を用いる方法や、 ジメチレスルホキシドとォキサ リルクロリド等の活性化剤を用いる DM S O酸化等の反応があげられる。 例えば クロ口クロム酸ピリジニゥムを用いる反応では、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム 、 N, N—ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等反応に関 与しない溶媒を用い、 O〜50°Cで反応を行うことができる。
[反応式 8 ]
Figure imgf000022_0001
(式中、 R 1, R 2、 R 3、 R4、 R e、 R aは、 前記に同じである。）
1—H—ピロリジン誘導体、 又はその塩を用い、 縮合反応によりアミド体、 チ ォアミド体又はカルパメート体を製造することができる。 例えばアミド化反応は 、 ァシルクロリドゃァシルブロミド等のァシルハライドを用い、 ジクロロメタン 、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 トルエン、 酢酸ェチル等の反応に関与しない溶媒中で行うことができる。 この際 、 塩基を用いて行うことができ、 塩基の例としては、 トリェチルァミン、 ジイソ プロピルェチルァミン等のアミン類、 2—ェチルへキサン酸ナトリウム、 2—ェ チルへキサン酸力リゥム等の有機酸塩、 炭酸力リゥム等の無機塩基があげられる 。 これらの反応は、 一 50〜100°Cで行うことができる。 またアミド化反応の別の例 として、 例えば、 1一べンゾトリァゾリルエステルゃスクシンィミジルエステル 等の活性エステルを用いて行うことができる。 反応溶媒としては、 ジクロロメタ ン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 トルエン、 酢酸ェチル等があげられる。 反応 は一 50〜50°Cで行うことができる。
また、 例えば、 カルボン酸と脱水縮合剤を用いてアミド化する事ができる。 脱 水縮合剤には例えば、 1一ェチル—3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） 力ルポ ジイミド ·塩酸塩、 ジシクロへキシルカルポジイミド、 ジフエ二ルホスホリルァ ジド、 カルボニルジイミダゾ一ル等があげられ、 必要に応じて 1ーヒドロキシべ ンゾトリァゾール、 ヒドロキシスクシンィミド等の活性化剤を用いることができ る。 反応溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロ口エタ ン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 トルェ ン、 酢酸ェチル等があげられる。 この際、 塩基を用いて行うことができ、 塩基の 例としては、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等のアミン類、 2 ーェチルへキサン酸ナトリゥム、 2—ェチルへキサン酸力リゥム等の有機酸塩、 炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。 反応は— 50〜50°Cで行うことができる また、 例えば、 カルボン酸とクロル炭酸エステル等から得られる混合酸無水物 を用いてアミド化することができる。 これらの反応の溶媒としては、 テトラヒド 口フラン、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 N， N—ジメチルホル ムアミド、 トルエン、 酢酸ェチル等の反応に関与しない溶媒があげられる。 この 際、 塩基を用いて行うことができ、 塩基の例としては、 トリェチルァミン、 ジィ ソプロピルェチルァミン等のアミン類、 2—ェチルへキサン酸ナトリウム、 2— エヂルへキサン酸力リゥム等の有機酸塩、 炭酸力リゥム等の無機塩基があげられ る。 これらの反応は、 一 50〜5(T で行うことができる。 ，
また、 ァミノ基の保護は、 ジ— tert—プチルジカルポキシレート、 ベンジルォ キシカルポニルクロリド、 フルォレニルメトキシカルポニルクロリド等を用い、 適当な塩基存在下で行うことができる。 塩基の例としては、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン等のアミン類又は炭酸力リゥム等の無機塩基があげ られる。 これらの反応の溶媒としては、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジク ロロメタン、 クロ口ホルム、 N， N -ジメチルホルムアミド、 トルエン、 酢酸ェ チル、 水等の反応に関与しない溶媒があげられる。 これらの反応は、.一 50〜50°C で行うことができる t
[反応式 9 ]
Figure imgf000024_0001
(式中、 R R 2 , R 3.、 R 4、 R eは、 前記に同じである。 R fは、 水素原子又 は低級アルキル基、 ベンジル基、 ァリル基等を表す。）
力ルポキシル基又はその塩、 あるいはそのエステルをァミノカルポニル基に変 換する方法である。 C O O R fが力ルポキシル基又はその塩である化合物を原料 とした場合、 一般的なアミド化の条件でアンモニアを用い合成することができる 。 アミド化の例として、 力ルポキシル基又はその塩をチォニルクロリド、 ォキシ 塩化リン、 ォキサリルクロリド等を用いて酸クロリドに変換した後、 アンモニア と縮合する方法があげられる。 これらの反応の溶媒としては、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、 N , N—ジメチルホルムアミド、 トルエン、 酢酸ェチル等の反応に関与しない溶媒 があげられる。 これらの反応は、 一 50〜50 で行うことができる。
また、 別の例として脱水縮合剤とアンモニアを用いたアミド化があげられる。 例えば、 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸 塩、 ジシクロへキシルカルポジイミド、 ジフエニルホスホリルアジド、 力ルポ二 ルジイミダゾール等の縮合剤を用いた反応であり、 必要に応じて 1ーヒドロキシ ベンゾ卜リアゾール、 ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を加えることがで きる。 これらの反応の溶媒としては、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジクロ ロメタン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、 N, N—ジメチルホルムァ ミド、 トルエン、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル等の反応に関与しない溶媒があげ られる。 これらの反応は、 — 50〜50°Cで行うことができる。
また、 例えば、 カルボン酸とクロル炭酸エステル等から得られる混合酸無水物 とアンモニアを用いてアミド化することができる。 これらの反応の溶媒としては 、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 クロロホリレム、 1 , 2— ジクロロェタン、 N N—ジメチルホルムアミド、 トルエン、 酢酸ェチル等の反 応に関与しない溶媒があげられる。 これらの反応は、 一 50 50°Cで行うことがで きる。 ·
C〇O R fがエステルである化合物からァミノカルポニル基への変換は、 直接 アンモニアを作用させて行うこともできるし、 一度カルボン酸又はその塩に変換 した後に上記の方法でアミノカルポニル基に変換することもできる。 エステルか らカルボン酸又はその塩に変換する方法としては、 PROTECTIVE GROUPS IN ORGAN IC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WU TS著に記載の方法を 用いることができる。 直接アンモニアで変換する反応は、 アンモニアガス又はァ ンモニァ水を用い、 水、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキ サン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 N N—ジメチルホルムアミド、 トルェ ン等の溶媒中又は無溶媒で、 0 100 の温度範囲で行うことができる。また場合 によりアンモニアの揮発を防ぐために密封系で行うこともできる。
[反応式 1 0 ] .
Figure imgf000025_0001
(式中、 R R 2 R 3 R 4 R a R bは、 前記に同じである。）
ァミノ基の保護基である R bを、 例えば反応式 1の説明の方法で脱保護するこ とができる。 得られたアミンは、 塩基として又は適当な酸の塩として取り出すこ とができる。 適当な酸とは例えば、 塩酸、 硫酸、 トリフルォロ酢酸、 p—トルェ ンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 酢酸等である。
さらに、 参考例、 実施例、 試験例により本発明を説明するが、 本発明はこれら の実施例に限定されるものではない。
参考例 1
( 2 S , 4 S ) — 1— (ter t—ブトキシカルボニル） 一 4—フルォロピロリジン —2—力ルボン酸の合成
Tetrahedron Letter 39(10)， 1169- 1172 (1998).を参考に (2 S, 4R) — 1一 （t er t—ブトキシカルポニル）— 4—ヒドロキシピロリジン一 2—力ルポン酸メチル (6.8g) から 2工程で実施例 1一 （1) の原料である表題化合物 （4.5g) を得た 参考例 2
(2 S， 4R) —1— (tert—ブトキシカルポニル） 一 4—フルォロピロリジン 一 2—力ルボン酸の合成
Tetrahedron Letter 39 (10), 1169- 1172(1998).を参考に (2 S, 4 S) - 1 - (t er t—ブトキシカルボニル)一 4ーヒドロキシピロリジン一 2—カルボン酸メチル (500mg) から 2工程で実施例 3— (1) の原料である表題化合物 （370mg) を得 た。
参考例 3
(2 S， 4R) —2— （ァミノ力ルポ二ル） — 1— (tert—ブトキシカルポニル ) 一 4—ヒドロキシピロリジンの合成
(2 S, 4R) — 1— (tert—ブトキシカルポニル） 一 4—ヒドロキシピロリジ ンー 2—カルボン酸 （2.31g) と 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （1 .51g) をジォキサン （50mL) に^濁し、 氷冷下 1— (3, 3—ジメチルアミノブ 口ピル） —3—ェチルカルポジイミド塩酸塩 （2. llg〉 と 25%アンモニア水 （0.6 8mL) を加えゆっくり室温まで昇温し、 1晚攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （展開溶媒；クロ口ホルム：メ. 夕ノール =100 : 3〜100： 7) で精製して、 無色粉末として表題化合物 （2.19g ) を得た。
実施例 1
(2 S, 4S) — 1— [ (2 S, 3 S) —2—アミノー 3—メチルペンタノィル] — 2—シァノ— 4—フルォロピロリジン塩酸塩の合成
(1) (2 S, 4S) —2— （ァミノ力ルポ二ル） — 1一 （tert—ブトキシカル ポニル） —4—フルォロピロリジンの合成
参考例 1で得られた （2 S， 4S) - 1 - (tert—ブトキシカルポニル） —4 一フルォロピロリジン一 2—カルボン酸 （4.5g) をァセトニトリル （50mL) に溶 解し、 氷冷下 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール 1水和物 （3.6g)、 1一 （ 3， 3 ージメチルァミノプロピル） —3—ェチルカルポジイミド塩酸塩 （4.5g) を加え 、 ゆっくり昇温し、 室温で 1晚攪拌した。 反応溶液を再び氷冷後、 25%アンモニ ァ水 （5mL)を加え、 氷冷で 30分、 室温で 30分攪拌した。 反応液にァセトニトリ ル (50mL)を加えた後、 不溶物を濾別した。 濾液を減圧下濃縮し、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィ （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1〜1 ： 5) で精 製した。 選られた残渣にへキサンを加え、 無色粉末として表題化合物 （4.2g) を 得た。
MS(ESI pos.)m/z:255([M+Na] +)( (ESI neg. )m/z:231 ([M-H]-)0
(2) (2 S, 4 S) —2— (ァミノ力ルポニル) —4一フルォロピロリジン塩 酸塩の合成
(2 S, 4S) -2- (ァミノ力ルポニル） — 1— (tert—ブトキシカルボ二 ル） 一 4—フルォロピロリジン （4.2g) を 4M塩酸—ジォキサン （45mL) に懸濁し 、 室温で 2時間攪拌した後、 反応液を減圧下濃縮した。 残渣にトルエン （50mL) を加え、 再び減圧濃縮を行い、 これを 3回繰り返し、 無色粉末として表題化合物 (3. lg) を得た。 この中間体は精製せずに次の反応に用いた。
(3) (2 S, 4 S) -2- (ァミノカルボ二ル） — 1— [ (2 S， 3 S) -2 一 (フルォレニルメトキシカルボニルァミノ)― 3—メチルペンタノィル]一 4一 フルォロピロリジンの合成
(2 S, 4 S) -2- (ァミノ力ルポニル） —4—フルォロピロリジン塩酸塩 (2.4g)、 (2 S, 3 S) 一 2— (フルォレニルメトキシカルポニルァミノ） 一3 —メチルペンタン酸（5. lg) をテトラヒドロフラン （40mL)、 N, N—ジメチルホ ルムアミド （1 OmL) に溶解し、 水冷下 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和 物 （2.6g)、 1一 (3, 3—ジメチルァミノプロピル） —3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 （3.3g)、 ジイソプロピルェチルァミン （2.5mL) を加え、 ゆっくり昇温 し、 室温で 1晚攪拌した。 溶液を減圧下濃縮し、 得られた残渣に水を加え、 生じ た粉末を濾取した。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ （展開溶媒；へキ サン：酢酸ェチル =4 ： 1〜1 ： 4) で精製し、 淡黄色アモルファスとして表題 化合物 (6.9g) を得た。
MS (ESI pos.)ra/z:490([M+Na]+)o
(4) (2 S， 4 S) — 2—シァノ一 1— [ (2S， 3 S) 一 2— (フルォレニ ルメトキシカルポニルァミノ）一 3—メチルペンタノィル]— 4一フルォロピロリ ジンの合成
(2 S, 4 S) —2— (ァミノ力ルポエル） — 1一 [ (2 S, 3 S) —2— (フ ルォレニルメトキシカルポニルァミノ）一 3—メチルペン夕ノィル ]— 4—フルォ 口ピロリジン （6.9g) をテトラヒドロフラン （70mL) に溶解し、 氷冷下無水トリ フルォロ酢酸（4. OmL) を加え、氷冷下 1.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し 、 残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =8 ： 1〜3 ： 2) で精製し、 淡黄色アモルファスとして表題化合物 （6.2g) を 得た。
MS(ESI pos.)m/z:472([M+Na]+)o
(5) (2 S， 4 S) - 1 -[ (2 S, 3 S) — 2—アミノー 3—メチルペン夕 ノィル]一 2—シァノ一4一フルォロピロリジン塩酸塩の合成
(2 S, 4 S) 一 2—シァノー 1— [ (2 S， 3 S) — 2— (フルォレニルメト キシカルボニルァミノ）一 3—メチルペンタノィル ]ー4一フルォロピロリジン （ 6.2g) を 1, 2—ジクロロェタン （90mL) に溶解し、 氷冷下ジェチルァミン （10 mL) を加え、 氷冷で 30分、 室温で 5時間攪拌した。溶液を減圧下濃縮し、 残渣を ジェチルエーテル （100mL)、 テトラヒドロフラン （50mL)、 クロ口ホルム （50mL ) に溶解し、 氷冷下 4M塩酸—ジォキサン （4, OmL) 加えた。 生じた塩を濾取しジ ェチルエーテルで洗浄した。 得られた粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール： 25%アンモニア水 =40 : 1 : 0.1〜25 ： 1 : 0.1〉 で精製した。 得られた残渣をクロ口ホルムに溶解し、 氷冷下 4M塩酸 一ジォキサン （4. OmL)加え、 生じた塩を濾取しクロ口ホルムで洗净した。減圧下 乾燥し、 無色粉末として表題化合物 （2.9g) を得た。
MS(ESI pos. ) m/z： 228 ( [M+H] +) > 250 ( [M+Na] +) , (ESI neg. )m/z:262([M+CL]-)0 ^- MRiDMSO-de, 500MHz) ό 8.59 (3H, br s), 5.54(1H, br d, 1=52.1Hz), 5.06 (IH, d, J=9.他）， 4.07-3.77 (3H, m), 2.55-2.34 (2H, m), 1.88 (IH, m), 1.61 (IH, m)， 1.17 (IH, m ), 0.9 (3H, d, J=6.7Hz), 0.88 (3H, t, J=7.3Hz)0
実施例 2
(2 S, 4S) (2 S, 3 S) — 2—ァミノ一 3—メチルペンタノィル] 一 2—シァノ— 4一フルォロピロリジン臭化水素酸塩の合成
実施例 1で得られた (2 S, 4 S) — 1一 [ (2 S, 3 S) —2—アミノー 3— メチルペンタノィル ]一 2—シァノ一4—フルォロピロリジン（0.5g)をエタノー ル（lmL〉 に溶解し、 これを氷冷した 48%臭化水素酸（0.26mL) のエタノール （ 2mL) 溶液に加えた。 更にエタノール （2mL) とペンタン （3mL) を加えて攪拌し、 析出した結晶を濾取した。 得られた結晶を、 メタノール （1.75mL) に溶解し、 氷 冷した 2—プロパノール（14mL) に加え、 これにペンタン （3.5mL) を加えて攪拌 した。 析出した結晶を濾取して、 無色粉末として表題化合物 （0.2½) を得た。 Anal, calcd for Cx 8FN30-HBr :C, 42.87;H, 6.21 ;N, 13.63;Br, 25.93;F, 6.16. F ound:C, 42..98 ;H, 6.26 ;N, 13.54;Br, 25.85 ;F, 6.15.
実施例 3
(2 S, 4R) - 1 -[ (2 S, 3 S) — 2—アミノー 3—メチ^/ペンタノィル] 一 2—シァノ— 4一フルォロピロリジン塩酸塩の合成
(1) (2 S, 4R) —2— (ァミノ力ルポニル) — 1— (tert—ブトキシカル ポニル） 一 4—フルォロピロリジンの合成
実施例 1 (1〉 と同様の方法で参考例 2で得られた （2 S， 4R) 一 1一 (te rt—ブトキシカルポニル） —4—フルォロピロリジン一 2—カルボン酸 （370mg ) から無色ガム状物として表題化合物 （270mg) を得た。
MS(ESI pos.)m/z:255 ([M+Na]+)、 (ESI neg. )m/z:231 ([M - H]一）。
(2) (2 S, 4R) —2— (ァミノ力ルポニル） -1 -[ (2 S, 3 S) -2 ― (フルォレニルメトキシカルポニルァミノ)一 3—メチルペンタノィル] -4- フルォロピロリジンの合成
(2 S, R) 一 2— （ァミノカルボニル） — 1— (tert—ブトキシカルポ二 !/) —4一フルォロピロリジン （260mg) を 4M塩酸一ジォキサン （3mL) に懸濁し 、 室温で 2時間攪拌した後、 反応液を減圧下濃縮した。 残渣にクロ口ホルム （10 mL) を加え、 再び減圧下濃縮を行い、 これを 3回繰り返した。 ここで得られた残 渣、 （2S， 3 S) —2— (フルォレニルメトキシカルポニルァミノ） 一 3—メチ ルペンタン酸 (400mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （5mL) に溶解し、 氷冷 下 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （210mg)、 1一 （3， 3—ジメチ ルアミノプロピル） 一 3一ェチルカルボジィミド塩酸塩 (260mg), ジィソプロピ ルェチルァミン （0.20mL) を加え、 ゆっくり昇温し、 室温で 1晚攪拌した。 反応 混合物を水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。有機相を 0.1M塩酸水溶液および飽和 塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 乾燥剤 を濾別し減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （へキサン ：酢酸ェチル =1 ： .1〜1 ： 4) で精製し、 無色アモルファスとして表題化合物 (450mg) を得た。
MS(ESI pos.)m/z:490([M+Na] +)„
(3) (2 S, 4R) — 2—シァノー 1— [ (2S, 3 S) 一 2— (フルォレニ ルメトキシカルポニルァミノ）— 3—メチルペン夕ノィル ]— 4—フルォロピロリ ジンの合成
実施例 1 (4) と同様の方法で (2 S, 4R) -2- (ァミノカルボニル) ― 1 -[ (2 S, 3S) -2- (フルォレニルメトキシカルボ二ルァミノ） 一 3—メ チルペンタノィル]—4—フルォロピロリジン （440mg) から淡黄色アモルファス として表題化合物 （330mg) を得た。
MS(ESI pos.)i/z:472 ([MINa] +)0
(4) (2 S, 4R) — 1— [ (2 S, 3 S) — 2—アミノー 3—メチルペン夕 ノィル]一 2—シァノー 4一フルォロピロリジン塩酸塩の合成
実施例 1 (5) と同様の方法で （2 S， 4R) 一 2—シァノー 1— [ (2S， 3 S) —2— (フルォレニルメトキシカルポニルァミノ) —3—メチルペンタノィ ル]一 4.一フルォロピロリジン （320mg) から無色粉末として表題化合物 （60mg) を得た。
MSCESI pos.)m/z:228([M+H]+)、250([M+Na]+)、 (ESI neg. )ra/z:262 ([M+CL]-)0 実施例 4
(2 S， 4S) — 2—シァノ一 1一 [2— [ (5—ニトロピリジン一 2—ィル） 一 ァミノ]ェチルァミノ ]ァセチルー 4—フルォロピロリジンマレイン酸塩の合成 (1) (2S, 4S) —2— (ァミノ力ルポニル） 一 1—プロモアセチルー 4—フ ルォロピロリジンの合成
実施例 1 (2) で得られた （2 S, 4S) —2—ァミノ力ルポニル— 4一フル ォロピロリジン塩酸塩（650mg) をテトラヒドロフラン （10mL) に懸濁し、 氷冷下 2—ェチルへキサン酸カリウム 0.6g) を加え 1時間攪拌した。 氷冷下プロモア セチルプロミド （0.37mL) を加え、 氷冷で 30分、 室温で 1時間攪拌した。 反応液 にクロ口ホルム一メタノール （10: 1、 50mL) を加え、 室温で 15分攪拌した。 析 出した塩を濾別し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ （展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール =40： 1〜25： 1) で精製し、 無 色アモルファスとして表題化合物 （570mg〉 を得た。
MS (ES I pos. )m/z:275 ( [M+Na] +)、 277 ( [M+Na] +)。
(2) (2 S, 4S) — 1—プロモアセチルー 2—シァノ— 4—フルォロピロリ ジンの合成
(2 S, 4 S) 一 2— (ァミノ力ルポニル) 一 1—ブロモアセチルー 4—フル ォロピロリジン （560fflg) をテトラヒドロフラン （6mL) に溶解し、 氷冷下無水ト リフルォロ酢酸 （0.62mL) を加え、 氷冷下 1時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （展開溶媒；クロ口ホルム：メタ ノール =50: 1〜30： 1) で精製し、 無色固体として表題化合物 （540mg) を得た MS(ESI pos. ) m/z: 257 ( [M+Na] +)、 259 ( [M+Na] +)。
(3) (2 S, 4 S) — 2—シァノ一 1— [2— [ (5—二トロピリジン一 2—ィ ル） アミノ]ェチルァミノ]ァセチルー 4—フルォロピロリジンマレイン酸塩の合 成
2—（2—アミノエチルァミノ）一 5—ニトロピリジン（580mg)をテトラヒドロ フラン （lOmL) に溶解し、 氷冷下 （2 S， 4 S) — 1—プロモアセチルー 2—シ ァノ一 4一フルォロピロリジン （250mg) のテトラヒドロフラン （2.5mL) 溶液を 加え、 ゆっくり昇温し、 室温で 1晚攪拌した。 溶液を減圧下濃縮し、 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール = 50 : 1〜25： 1) で精製した。 得られた残渣をエタノール （lmL) に溶解し、 マ JP01/09818
レイン酸 （52mg) のエタノール（lmL) 溶液を加えた。 反応液にジェチルエーテル を加え、 上清を捨て、 沈殿物をジェチルエーテルで洗浄した。 残渣を減圧下乾燥 し、 黄色粉末として表題化合物 (160mg) を得た。
MSCESI pos. ) m/z： 337 ( [M+H] +) > 359 ( [M+Na] +) , (ESI neg. )m/z: 335 ([M- !!]—)。 実施例 5
(2 S, 4 S) —2—シァノー 1—[2— [ (5—シァノピリジン一 2—ィル） ァ ミノ]ェチルァミノ]ァセチルー 4—フルォロピロリジンマレイン酸塩の合成 実施例 4 (3) と同様の方法で、 2— (2—アミノエチルァミノ）一 5—シァノ ピリジン (520mg) と (2 S, 4 S) 一 1—プロモアセチルー 2—シァノー 4—フ ルォロピロリジン （250mg).より、 無色粉末として表題化合物 （70mg) を得た。 MSCESI po s. ) m/z： 317 ( [M+H] +) , 339 ( [M+Na] +) > (ESI neg. )m/z:315 ([M- H]―)。 実施例 6
(2 S, 4R) — 1一 [ (2 S, 3 S) 一 2—アミノー 3—メチルペンタノィル] 一 2—シァノ一4—メトキシピロリジン塩酸塩の合成
(1) (2 S, 4 ) — 1— (tert—ブトキシカルポニル） 一 4—メトキシピロ リジン一 2—カルボン酸メチルの合成
(2 S，. 4R) 一 1— (tert—ブトキシカルポニル) —4ーヒドロキシピロリ ジン一 2—カルボン酸メチル （400mg)、 よう化メチル (0.12mL) を N， N—ジメ チルホルムアミド （4mL)、 ジクロロメタン amL) に溶解し、 氷冷下 65%水素化 ナトリウム油性 (60mg) を加え、 ゆっくり室温まで昇温し、 1晚攪拌した。 反応 混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機相 を 5 %チォ硫酸ナトリゥム水溶液および飽和塩化ナトリゥム水溶液にて順次洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 乾燥剤を濾別し減圧下濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =8 ： 1〜 4 : 1) で精製し、 無色油状物として表題化合物 （330mg) を得た。
MS (ESI pos. )ra/z: 282 ([M+Na] +)0
(2) (2 S， 4R) — 1一 （teri—ブトキシカルボ二ル） —4—メトキシピロ リジン一 2—力ルボン酸の合成
(2 S, 4R) 一 1一 （tert—ブトキシカルポニル） —4一メトキシピロリジ TJP01/09818
ンー 2—力ルボン酸メチル （330ing) をァセトニトリル （3mL) に溶解し、 氷冷下 1M水酸化リチウム水溶液 （1.5mL) を加え、 氷冷で 30分、 室温で 2時間攪拌した 。 更に、 1M水酸化リチウム水溶液 （0.8mL) 加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応 液を飽和塩化ナトリウム水溶液にあけ、 1M塩酸水溶液 （4mL) を加え溶液を酸性 にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機相を飽和塩ィヒナトリウム水溶液にて洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 乾燥剤を濾別し減圧下濃縮し、 無色ガム状 物として表題化合物を得た。 この中間体は精製せずに次の反応に用いた。
(3) (2 S, 4R) -2- (ァミノカルボニル） — 1一 （tert—ブトキシカル ポエル） —4—メトキシピロリジンの合成
実施例 1 (1) と同様の方法で （2 S， 4R) — 1一 （tert—ブトキシカルポ ニル） —4—メトキシピロリジン一 2—カルボン酸（330mg)から無色ガム状物と して表題化合物 （260mg) を得た。
MSCESI pos.)m/z:267([M+Na]+), (ESI neg. )m/z:243([M- H]一）。
(4) (2 S, 4R) — 2— (ァミノ力ルポニル） 一 1— [ (2 S， 3 S) 一 2 ― (フルォレニルメトキシカルボニルァミノ）一 3—メチルペン夕ノィル ]— 4— メトキシピロリジンの合成
実施例 3 (2) と同様の方法で （2 S， 4R) 一 2— （ァミノ力ルポニル） 一 1— (tert—ブトキシカルボニル） 一 4ーメトキシピロリジン （250mg) から無色 アモルファスとして表題化合物 （400mg) を得た。
MS(ESI pos.)m/z:502 ([M+Na]+)。
(5) (2 S, 4R) 一 2—シァノー 1—[ (2 S, 3 S) —2— (フルォレニ ルメトキシカルポニルァミノ）— 3—メチルペンタノィル]—4—メトキシピロリ ジンの合成
実施例 1 (4) と同様の方法で （2 S， 4R) 一 2— （ァミノ力ルポニル） 一 1 -[ (2 S, 3 S) — 2— （フルォレニルメトキシカルポニルァミノ） 一 3—メ チルペンタノィル]一 4—メトキシピロリジン （390mg) から淡黄色アモルファス として表題化合物 （260mg) を得た。
MS(ESI pos.)ra/z:484([M+NaJ +)„
(6) (2 S, 4R) 一 1— [ (2 S, 3 S) — 2—アミノー 3—メチルペン夕 ノィル ]ー 2—シァノー 4ーメトキシピロリジン塩酸塩の合成
実施例 1 (5) と同様の方法で （2 S， 4R) —2—シァノー1—[ (23， 3 S) —2— (フルォレニルメトキシカルポニルァミノ ) 一 3—メチルペン夕ノィ ル]一 4—メトキシピロリジン （250mg) から無色粉末として表題化合物 （70mg) を得た。
MS(ESI pos. ) m/z： 240 ( [M+H] +) > 262 ( [M+Na] +) , (ESI neg. )ra/z:274([M+CL]―)。 実施例 7
(2 S, 4 S) - 1 -[ (2 S, 3 S) ー2—ァミノ一 3—メチルペンタノィル] —2—シァノ— 4ーメトキシピロリジン塩酸塩の合成
(1) (2 S, 4 S) — 1一 （tert—ブトキシカルポ二ル） —4ーメトキシピロ リジン— 2—力ルボン酸メチルの合成
実施例 6 (1) と同様の方法で （2 S， 4 S) 一 1一 （tert—ブトキシカルポ エル） 一 4ーヒドロキシピロリジン— 2—カルボン酸メチル（400ing)から無色油 状物として表題化合物 （360mg) を得た。
S(ESI pos.) m/z :282 ([M+Na] +)0
(2) (2S， 4 S) - 1 - (tert—ブトキシカルポニル） 一 4—メ卜キシピロ リジン— 2—カルボン酸の合成
実施例 6一 (2) と同様の方法で (2 S, 4 S) —1— (tert—ブトキシカル ポニル） —4—メトキシピロリジン— 2—力ルボン酸メチル（350mg)から無色固 体として表題化合物（310rag) を得た。 この中間体は精製せずに次の反応に用いた
(3) (2 S, 4 S) 一 2— （ァミノカルボ二ル） — 1— (tert—ブトキシカル ポニル） 一 4ーメ卜キシピロリジンの合成
実施例 1 (1) と同様の方法で （2 S， 4S) 一 1一 （tert—ブトキシカルポ ニル）一 4—メトキシピロリジン一 2—カルボン酸（310mg)から無色ガム状物と して表題化合物 （290mg) を得た。
MS(ESI pos. ) m/z :267 ( [M+Na] +)、（ESI neg. )m/z:243([M- H]―)。
(4) (2 S, 4S) -2- (ァミノ力ルポニル） 一1— [ (2 S, 3 S) —2 一 (フルォレニルメトキシカルポニルァミノ）一 3—メチルペンタノィル]— 4一 メトキシピロリジンの合成
実施例 3 (2) と同様の方法で （2 S， 4S) -2- (ァミノカルボ二ル） .一 1— (tert—ブトキシカルポエル）一 4ーメトキシピロリジン （280mg) から無色 ァモレファスとして表題化合物 （450mg) を得た。
MS(ESI pos.)m/z:502 ([M+Na
(5) (2 S， 4 S) 一 2—シァノー 1一 [ (2S， 3 S) —2— (フ レオレニ ルメトキシカルポニルァミノ）一 3—メチルペン夕ノィル ]一 4ーメトキシピロリ ジンの合成
実施例 1 (4) と同様の方法で （2 S， 4S) 一 2— (ァミノカルボニル） 一 1— [ (2 S， 3 S) — 2— （フルォレニルメトキシカルポニルァミノ） 一3—メ チルペンタノィル]—4ーメトキシピロリジン （440mg) から淡黄色アモルファス として表題化合物 （330mg) を得た。
MS(ESI pos.)m/z:484([M+Na] +)0
(6) (2 S， 4 S) - 1 -[ (2 S, 3 S) — 2—アミノー 3—メチルペン夕 ノィル ]— 2—シァノー 4ーメトキシピロリジン塩酸塩の合成
実施例 1 (5) と同様の方法で (2 S, 4S) — 2—シァノ一 1一 [ (2 S, 3 S) — 2— (フルォレニルメトキシカルポニルァミノ) 一 3—メチルペン夕ノィ ル]— 4—メトキシピロリジン （320mg) から無色粉末として表題化合物 （150mg ) を得た。
MS(ESI pos. ) ιη/ζ： 240 ( [MIH] +) , 262 ( [M+Na] +) , (ESI neg. )m/z:274([M+CL]-) 0 実施例 8
(2 S, 4R) — 1一 [ (2 S, 3 S) — 2—アミノー 3—メチルペンタノィル] — 2—シァノ一 4ーヒドロキシピロリジン塩酸塩の合成
(1) (2 S, 4R) — 2— （ァミノ力ルポニル） 一 1一 [ (2 S, 3 S) —2 - (フルォレニルメトキシカルポニルァミノ）一 3—メチルペンタノィル]一 4一 ヒドロキシピロリジンの合成
実^例 3 (2) と同様の方法で、 （2 S， 4R) — 1— (tert—ブトキシカルボ ニル） —2— (ァミノ力ルポニル） 一 4ーヒドロキシピロリジン （0.96g) から無 色アモルファスとして表題化合物 （1.30g) を得た。 109818
MS (ESI pos.)m/z:488([M+Na] +)0
(2) (2S， 4R) —2—シァノー 1一 [ (2S, 3 S) —2— (フルォレニ ルメトキシカルボニルァミノ）一 3—メチルペンタノィル]一 4—ヒドロキシピロ リジンの合成
(2 S, 4 ) -2- (ァミノ力ルポ二ル） 一 1— [ (2S, 3 S) 一 2— (フ ルォレニルメトキシカルボニルァミノ）一 3—メチルペン夕ノィル]一 4ーヒドロ キシピロリジン （1.06g) をテトラヒドロフラン （30虬） に溶解し、 氷冷しながら 無水トリフルォロ酢酸 （0.72mL) を加えた。 同温度で、 1時間攪拌した後、 反応 液を減圧下濃縮した。 得られた残渣にメタノール （lOfflL) を加え減圧下濃縮する 操作を 2回繰り返した後、 メタノール （10mL) を加え 1晚攪拌した。 反応液を減 圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （展開溶媒；へ キサン：酢酸ェチル =1 ： 3)で精製して無色アモルファスとして表題化合物（0 .69g) を得た。
MS (ESI pos.)m/z:470([ +Na] +)0
(3) (2 S, 4R) — 1一 [ (2 S, 3 S) — 2—アミノー 3—メチルペン夕 ノィル ]— 2—シァノ - 4ーヒドロキシピロリジン塩酸塩の合成
実施例 1 (5) と同様の方法で、 （2S, 4R) — 2—シァノー 1— [ (2 S， 3 S) -2- (フルォレニルメトキシカルボニルァミノ） —3—メチルペンタノ ィル]一 4—ヒドロキシピロリジン （151fflg) から無色粉末として表題化合物 （41 mg) を得た。
MS (ESI pos.)m/z:248([M+Na]+), (ESI neg. )m/z:260([M+CL] ~)0
実施例 9
(2 S, 4S) (2S, 3 S) —2—アミノー 3—メチルペンタノィル] 一 2—シァノー 4ーヒドロキシピロリジン塩酸塩の合成
(1) (2S, 4S) 一 4—ァセトキシ一 2—シァノー 1一 [ (2 S, 3 S) ― 2- (フルォレニルメトキシカルボニルァミノ)— 3—メチルペンタノィル]ピロ リジンの合成
実施例 8 (2) で得られた （2S， 4R) — 2—シァノー 1— [ (2 S， 3S) —2— (フルォレニルメトキシカルポニルァミノ） 一 3—メチルペンタノィル] JP01/09818
一 4ーヒドロキシピロリジン （200mg) とトリフエニルホスフィン （258mg) をテ トラヒドロフラン （5mL) に溶解し、 氷冷しながら酢酸（0.05mL) とジェチルァゾ ジカルポキシレート （40%トルエン溶液、 0.47mL) を加え、 室温に昇温させ 1晚 攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、'得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =3 ： 2~1 ： 1) で精製して無色ァ モルファスとして表題化合物 （135mg) を得た。
MS(ESI pos.)m/z:512([M+Na]+)。
(2) (2 S， 4 S) — 1一 [ (2S， 3 S) 一 2—アミノー 3—メチルペンタ ノィル]一 2—シァノー 4—ヒドロキシピロリジン塩酸塩の合成
(2 S， 4 S) — 4—ァセトキシ— 2—シァノ一 1—[ (2 S， 3 S) —2— ( フルォレニルメトキシカルボニルァミノ）一 3—メチルペン夕ノィル]ピ口リジン (115ig) をメタノール（1.6mL) に溶解し、 室温でジェチルァミン （0.4mL) を加 え、 同温度で 9時間攪拌した。 実施例 1 (5) と同様の方法で精製することによ り、 無色アモルファスとして表題化合物 （28mg) を得た。
MS(ESI pos. ) m/z： 226 ( [M+H] +) 4248 ( [M+Na] +) , (ESI neg. )m/z:260 ([M+CL]一）。 実施例 10
(2 S, 4 S) 一 1一 [ (2 S， 3 S) —2—ァミノ一 3—メチルペン夕ノィル] — 4一クロ口一 2—シァノピロリジン塩酸塩の合成
(1) (2 S, 4 S) — 4—クロロー 2—シァノ一 1— [ (2 S, 3 S) 一 2— (フルォレニルメ卜キシカルポニルァミノ）一 3—メチルペンタノィル]ピロリジ ンの合成
実施例 8 (2) で得られた （2S, 4R) 一 2—シァノ一 1一 [ (2 S, 3 S) 一 2— (フルォレニルメトキシカルポニルアミノ) 一 3—メチルペンタノィル] —4ーヒドロキシピロリジン （200mg) をジクロロメタン （2mL) と四塩化炭素 （2 niL) に溶解し、 トリフエニルホスフィン （234mg) を加え、 室温で 1晚攪拌した。 反応液に、 エタノール（0.5mL) を加え、 室温で 4時間攪拌し、 反応液を減圧下濃 縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （展開溶媒；へキサ ン：酢酸ェチル =1 ： 1〜2 ： 3) で精製して無色アモルファスとして表題化合 物 (126mg) を得た。 MS (ESI pos.)m/z:488([M+Na] +)0
(2) (2 S， 4 S) - 1 -[ (2 S, 3 S) 一 2—アミノー 3—メチルペンダ ノィル ]一 4—クロロー 2—シァノピロリジン塩酸塩の合成
実施例 1 (5) と同様の方法で、 ' （2 S， 4S) — 4—クロ口— 2—シァノ— 1 -[ (2 S, 3 S) -2- (フルォレニルメトキシカルポニルァミノ) 一 3—メチ ルペンタノィル]ピロリジン (lOOmg) から、 無色粉末として表題化合物 (32mg) を得た。
MS (ESI pos.)m/z:266 ([M+Na]+)0
実施例 1 1
(2 S) - 1 -[ (2 S, 3 S) —2—アミノー 3—メチルペンタノィル]—2— シァノー 4一ォキソピロリジントリフルォロ酢酸塩の合成
(1) (2 S, 4R) —2— (ァミノ力ルポニル) — 1— [ (2 S, 3 S) ― 2 ― (tert—ブトキシカルボニルァミノ)― 3—メチルペンタノィル]—4—ヒドロ キシピロリジンの合成
実施例 3 (2) と同様の方法で、 参考例 3で得られた （2 S， 4R) —2— ( アミノカルポニル） 一 1一 （tert—ブトキシカルポ二リレ） 一 4ーヒドロキシピロ リジン （276mg) 及び （2 S， 3 S) —2— (tert—ブトキシカルポニルァミノ） —3—メチルペンタン酸 （290mg) から無色アモルファスとして表題化合物 （260 g) を得た。
MS(ESI pos.)in/z:366 ([M+Na] +)> (ESI neg.)m/z:342 ([M-H]—)。
(2) (2 S) -2- (ァミノ力ルポニル） 一 1— [ (2 S, 3 S) 一 2— (te r tーブトキシカルポニルァミノ）一 3—メチルペン夕ノィル ]— 4一ォキソピロリ ジンの合成
(2 S, 4R) —2— （ァミノ力ルポニル） 一 1— [ (2 S， 3 S) — 2— (t ert—ブトキシカルボニルァミノ） —3—メチルペンタノィル]一 4—ヒドロキシ ピロリジン （250mg) をジクロロメタン （10mL) に溶解し、 モレキュラーシーブス -4A (1.5g〉、 クロ口クロム酸ピリジニゥム （235mg)、 酢酸 （0.07mL) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィ （ 展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =1 : 1-1 : 3) で精製して褐色ァモルファ スとして表題化合物 （180mg) を得た。
MS (ESI pos.)m/z:36.4([M+Na]+), (ESI neg. ) m/z： 340 ( [M-H] ") 0
(3) (2 S) - 1 -[ (2 S， 3 S) 一 2— (tert—ブトキシカルポニルアミ ノ） 一3—メチルペンタノィル]—2—シァノ一4一ォキソピロリジンの合成 (2 S) -2- (ァミノ力ルポニル） 一 1一 [ (2 S， 3 S) ー2— （tert—ブ トキシカルポニルァミノ）一 3—メチルペンタノィル ]一 4一ォキソピロリジン （ 168mg) を、 テトラヒドロフラン （10mL) に溶解し、 氷冷した。 無水トリフルォロ 酢酸 （0.21mL) とジイソプロピルェチルァミン （0.51mL) を加え、 氷冷で 1時間 攪拌した。 反応液を酢酸ェチル（lOOmL) で希釈し、 水、 10%硫酸水素カリウム水 溶液、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗 浄し、 有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧 下留去する事により、 褐色アモルファスとして表題化合物 （174mg) を得た。. MS(ESI pos.)m/z:346([M+Na]+)、 (ESI neg.)m/z:322([M_H]—)。
(4) (2 S) — 1— [ (2 S, 3 S) —2—ァミノ一 3-メチルペンタノィル] 一 2—シァノ— 4一ォキソピロリジントリフルォロ酢酸塩の合成
(2 S) - 1 -[ (2 S, 3 S) 一 2— （tert—ブトキシカルポニルァミノ） 一 3—メチルペンタノィル ]ー 2—シァノ一4—ォキソピロリジン (91mg)を冷却し たトリフルォロ酢酸 （0.5mL) に溶解し、 室温で 20分間攪拌した。 溶媒を減圧下 留去し、 残渣にジイソプロピルェ一テル （lOmL) を加え、 上清を除いた。 残渣に 再びジイソプロピルエーテル （10mL) を加え、 不溶物を濾取し、 褐色固体として 表題化合物 （76mg) を得た。
MS (ESI pos.)m/z:246([M+Na] +)0
実施例 12
(2 S, 3 S) - 1 -[ (2 S, 3 S) —2—ァミノ一 3—メチルペンタノィル] 一 2—シァノー 3—ヒドロキシピロリジンの合成'
(1) (2 S, 3 S) 一 2— （ァミノ力ルポ二ル） — 1— (tert—ブトキシカル ボニル） —3—ヒドロキシピロリジンの合成
参考例 3と同様の方法で （2 S， 3 S) 一 1一 （tert—ブトキシカルポニル） ― 3—ヒドロキシピロリジン— 2—力ルボン酸（3.47g)から無色固体として表題 化合物 (3.19g)-を得た。
MS(ESI pos. Xz^SS M+Na] ^ (ESI neg.)m/z:229 ([M- H〗—）。
(2) (2 S， 3 S) ー2— （ァミノ力ルポニル） 一 3—ヒドロキシピロリジン 塩酸塩の合成
実施例 1 (2) と同様の方法で （2S， 3 S) —2— （ァミノ力ルポ.ニル） 一 1— (tert—ブトキシカルポニル） —3—ヒドロキシピロリジン （l. llg) から表 題化合物を得た。 この中間体は精製せずに次の反応に用いた。
(3) (2 S， 3 S) 一 2— (ァミノ力ルポニル） ー1一 [ (2S, 3 S) 一 2 ― (フルォレニルメトキシカルポニルァミノ)—3—メチルペンタノィル]一 3— ヒドロキシピロリジンの合成
(2 S, 3 S) 一 2— (フルォレニルメトキシカルボニルァミノ) 一 3—メチ ルペン夕ン酸 （1.87g) をジクロロメタン （20mL) に懸濁し、 塩化チォニル （3.8 lmL) を加えて、 20分間加熱還流し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣にトルエン （2 OmL) を加え、 溶媒を減圧下留去した。 この操作を更にもう 1度繰り返して、 酸ク 口リドの粗生成物を得た。 上記 （2) で得た （2S, 3S) 一 2— (ァミノカル ボニル） — 3—ヒドロキシピロリジン塩酸塩を N， N—ジメチルホルムアミド （2 OmL) に溶解し、 ジィソプロピルェチルァミン ( OOmL) を加え氷冷した。 この溶 液に、 先に得た酸クロリドの N， N—ジメチルホルムアミド （lOmL) 溶液を滴下 し、 氷冷のまま 20分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （lOOmL) で希釈し、 飽和 塩化ナトリウム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩化ナトリウム水 溶液で順次洗浄し、 有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別し 、 溶媒を減圧下留去する事により得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィ （展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール =100： 2〜100： 5) で精製して 無色アモルファスとして表題化合物 （1.08g) を得た。
MS(ESI pos. )m/z:488([M+Na]+)。
(4) (2 S, 3 S) 一 2—シァノー 1— [ (2S， .3 S) — 2— (フルォレニ ルメトキシカルポニルァミノ）一 3—メチルペン夕ノィル ]— 3—ヒドロキシピロ リジンの合成
実施例 8 (2) と同様の方法で （2S, 3 S) —2— （ァミノ力ルポニル） 一 1— [ (2 S， 3 S) 一 2— （フルォレニルメトキシカルポニルァミノ） 一3—メ チルペンタノィル]—3—ヒドロキシピロリジン （920mg) から無色アモルファス として表題化合物 （795mg) を得た。
MS (ESI pos.)m/z:470([M+Na]+)。
(5) (2 S, 3 S) — 1一 [ (2 S， 3 S) - 2—ァミノ一 3—メチルペンタ ノィル ]— 2—シァノ一 3—ヒドロキシピロリジンの合成
(2 S, 3 S) —2—シァノ一 1一 [ (2 S， 3 S) — 2— (フルォレニルメト キシカルポニルァミノ）一 3—メチルペンタノィル]— 3—ヒドロキシピロリジン (415ing) をメタノール（1.8mL) に溶解し、 ジェチルァミン （0.4mL) を加え、 室 温で 4時間攪拌した。 溶液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ （展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール： 25%アンモニア水 =40 : 1 : 0. 1〜25： 1 : 0.1) で精製し、 無色オイル状物質として表題化合物 （185mg) を得た
MS (ESI pos.)m/z:248( [讓 a] +)。
実施例 13
(2 S, 3R) — 1一 [ (2 S, 3 S) — 2—アミノー 3—メチルペンタノィル] 一 2—シァノー 3—フルォロピロリジントリフルォロ酢酸塩の合成
(1) (2 S, 3 S) — 1一 [ (2 S, 3 S) —2— （tert—ブトキシカルポ二 ルァミノ）一 3—メチルペン夕ノィル ]—2—シァノー 3—ヒドロキシピロリジン の合成
実施例 12 (5) で得られた （2 S， 3 S) -1-C (2 S, 3 S) — 2—アミ ノ一 3—メチルペンタノィル]一 2—シァノ一3—ヒドロキシピロリジン （170mg - ) をジクロロメタン（5mL) に溶解し、 氷冷下ジー tert—プチルジカルポキシレー ト （198mg) とジイソプロピルェチルァミン （0.158mL) を加え、 5°Cで 2日間放 置した。 溶液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （展開 溶媒；へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製し、 無色アモルファスとして表題 化合物 (173mg) を得た。
MS(ESI pos.)m/z:348([M+Na]+)4 (ESI neg. )ra/z:324([M- H]一）。
(2) (2 S, 3 R) — 1一 [ (2 S, 3 S) —2— (tert—ブトキシカルポ二 ルァミノ）一 3—メチルペンタノィル]一 2—シァノー 3—フルォロピロリジンの 合成
実施例 54と同様の方法で （2 S， 3 S) 一 1— [ (2 S, 3 S) 一 2— (ter t—ブトキシカルボ二ルァミノ） — 3ーメチルペンタノィル]一 2—シァノ一3— ヒドロキシピロリジン （168mg) から無色アモルファスとして表題化合物 （65rag ) を得た。
S(ESi pos.)ffl/z:350([M+Na〕+)。
(3) (2 S, 3R) 一 1一 [ (2 S, 3 S) — 2—アミノー 3—メチルペン夕 ノィル]一 2—シァノ— 3—フルォロピロリジントリフルォロ酢酸塩の合成 実施例 1 1 (4) と同様の方法で、 （2 S， 3R) — 1— [ (2 S， 3 S) —2 一（tert—ブトキシカルボニルァミノ）一3—メチルペンタノィル]一 2—シァノ 一 3—フルォロピロリジン （62mg) から黄色粉末として表題化合物 （32mg) を得 た。
MS(ESI pos.)m/z:250 ([M+Na]+)c
実施例 14
(2 S) - 1 -[ (2 S, 3 S) ― 2ーァミノ一 3—メチルペンタノイリレ]一 2— シァノー 4， 4ー フルォロピロリジン塩酸塩の合成
(1) (2 S) - 2- (ァミノカルボニル) 一 1― (tert—ブトキシカルボ二ル ) ー4, 4ージフルォロピロリジンの合成
実施例 1 (1) と同様の方法で （2 S) — 1一 （tert—ブトキシカルボ二ル） -4, 4—ジフルォロピロリジン一 2—力ルボン酸 （3.2g) から無色粉末として 表題化合物 （2.8g) を得た。
MS (ESI pos. )m/z:273([M+Na]+)、 (ESI neg.)m/z:249([M-H]—)。
(2) (2 S) -2- (ァミノ力ルポニル） —4, 4ージフルォロピロリジン塩 酸塩の合成
実施例 1 (2) と同様の方法で （2 S) — 2— （ァミノ力ルポニル） — 1— (t ert—ブトキシカルポニル） —4, 4—ジフルォロピロリジン （5.4g)から無色粉 末として表題化合物 （3.9g) を得た。
MS (ES I neg. ) m/z： 149 ( [M-H]— )、 185 ( [M+CL]一）。 TJP01/09818
(3) (2 S) -2- (ァミノ力ルポニル） 一 1— [ (2S， 3 S) —2— (te rt—ブトキシカルポニルァミノ）—3—メチルペンタノィル]—4， 4ージフルォ 口ピロリジンの合成
実施例 1 (3) と同様の方法で （2S) — 2— (ァミノカルボニル） 一 4, 4 —ジフルォロピロリジン塩酸塩（0.56g)、 (2 S, 3 S) — 2— （tert—ブトキシ 力ルポニルァミノ） 一 3—メチルペンタン酸（0.70g)から無色アモルファスとし て表題化合物 （1. Og) を得た。
MS(ESI pos.)in/z:386([M+Na]+)、（ESI neg. )m/z:362 ([M— H]―)。
(4) (2 S) 一 1— [ (2 S， 3 S) 一 2— （tert—プトキシカルボニルァミノ )ー3—メチルペンタノィル]一 2—シァノ— 4， 4—ジフルォロピロリジンの合 成
(2 S) — 2— （ァミノカルボ二ル） 一 1— [ (2 S, 3 S) - 2 - (tert—ブ トキシカルボニルァミノ）一 3—メチルペンタノィル ]ー4， 4ージフルォロピロ リジン （0.90g) を N, N—ジメチルホルムアミド （2.5mL) に溶解し、 塩化シァ ヌル （0.28g) を加えて、 室温で 1時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸ェチル で抽出した。 有機相を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和塩化ナトリゥム 水溶液にて順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 乾燥剤を濾別し減圧下 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (展開^媒；へキサン：酢酸 ェチル = 20 ： 1〜4： 1) で精製し、 無色アモルファスとして表題化合物 （0. 76g) を得た。
MS(ESI pos.)m/z:368([M+Na]+)> (ESI neg. )i/z:344([M-H]")0
(5) (2 S) - 1 -[ (2 S, 3 S) 一 2—ァミノ一 3—メチルペンタノィル] — 2—シァノー 4, 4—ジフルォロピロリジン塩酸塩の合成
(2 S) 一 1一 [ (2 S, 3 S) -2- (tert—ブトキシカルポニルァミノ） ― 3—メチルペンタノィル]—2—シァノ一4， 4—ジフルォロピロリジン （0.56g ) に 2 M塩酸水溶液 （12mL) を加え、 室温で 1晚攪拌した。 さらに溶液に 2 M塩 酸水溶液（6mL) を加え、 室温で 1晚攪拌した。 水溶液を酢酸ェチルで洗浄し、 水 相に 1M水酸化ナトリウム水溶液 （35mL) と過剰量の塩化ナトリウムを加え攪拌 後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ酢酸ェチルで抽出した。 有機相を飽和 818
塩化ナトリウム水で洗浄し、 有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 乾燥剤を 濾別し減圧下濃縮し、 （2 S) — 1— [ (2S, 3 S) 一 2—アミノー 3—メチル ペンタノィル]—2—シァノー 4, 4—ジフルォロピロリジンを得た。 これをジェ チルエーテル （20mL) に溶解し、 4M塩酸 （酢酸ェチル溶液、 0.50mL) を氷冷下 で加えた。析出した不溶物を濾取して、 無色粉末として表題化合物 （0.37g) を得 た。
MS(ESI pos. )m/z： 246 ( [M+H] +) , 268 ( [M+Na] +) > (ESI neg. )m/z:244([M-H]-) 280( [Μ+CL·] -)。
実施例 15
(2 S, 4S) — [ (2 S) —2—アミノー 3—メチルブ夕ノィル]一 2—シ ァノ一 4一フルォロピロリジン塩酸塩の合成
(1) (2 S, 4S) 一 2— (ァミノ力ルポニル） 一 1一 [ (2 S) —2— (te r t—ブトキシカルポニルァミノ）— 3—メチルブタノィル]— 4一フルォロピ口リ ジンの合成
実施例 1 (3) と同様の方法で、 （2 S， 4S) 一 2— (ァミノカルボ二ル） ~ 4一フルォロピロリジン塩酸塩（2.33g) と （2 S) -2- (tert—ブトキシカル ポニルァミノ）一 3—メチルブタン酸（3.00g) より、 無色アモルファスとして表 題化合物 (4.22g) を得た。
MSCESI pos.)m/z: 35 ([M+Na] +)> (ESI. neg. )ra/z:330([M-H]-)o
(2) (2 S, 4 S) — 1— [ (2 S) —2— （tert—ブトキシカルボエルアミ ノ） 一 3—メチルブ夕ノィル]一 2—シァノ一 4一フルォロピロリジンの合成
(2 S, 4S) -2- (ァミノ力ルポ二ル） 一： L— [ (2 S) — 2— （tert—ブ トキシカルボニルァミノ）一 3—メチルブタノィル]一 4一フルォロピロリジン （ 4.03g) を N, N—ジメチルホルムアミド （16mL) に溶解し、 塩化シァヌル （1.3 5g) を加えて、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾 燥後、 乾燥剤を濾別し減圧下濃縮し、 無色固体として表題化合物（3.49g) を得た
MS(ESI pos.)m/z:336([M+Na]+)、 (ESI neg. )m/z:312([ -H]-)0 (3) (2 S, 4S) — 1— [ (2 S) 一 2—アミノー 3—メチルブタノィル] 一 2—シァノ— 4—フルォロピロリジン塩酸塩の合成
(2 S, 4 S) — 1一 [ (2 S) -2 - (tert—ブトキシカルポニルァミノ） ― 3—メチルプタノィル]—2—シァノー 4—フルォロピロリジン （1.70g) をメタ ノール （llmL) に溶解し氷冷した。 4M塩酸水溶液 （llmL) を加え、 室温に昇温し 1晚攪拌した。 メタノールを減圧濃縮し、 得られた水溶液を酢酸ェチルで洗挣し た。水相に M K酸化ナトリゥム水溶液 (12iL) と塩化ナトリゥムを加え酢酸ェチ ルで抽出し、 有機相を飽和食塩水で洗浄した。 得られた有機相を無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥後、 乾燥剤を濾別し減圧下濃縮し、 無色固体として、 （2 S， 4S) - 1 -[ (2 S) 一 2—アミノー 3—メチルブタノィル ]一 2—シァノ一4一フル ォロピロリジン （0.80g) を得た。 この一部 （0.60g) をメタノールに溶解し、 4M 塩酸 （酢酸ェチル溶液、 0.77mL) のジイソプロピルエーテル （22mL) 溶液に、 氷 冷下で加えた。 溶液を 1時間室温攪拌し析出不溶物を濾取して、 無色粉末として 表題化合物 (0.75g) を得た。
MSCESI pos. ) m/z： 21 ( [M+H] +) , 236 ( [M+Na] +) > (ESI neg.)m/z:248([M+CL]—)。 ^-NMRCDMSO-de, 500MHz) 58.57 (3H, br s), 5.55 (1H, br d, J=51.8Hz), 5.06 (1H, d, J=9.2Hz), 4.08-3.90 (2H, m), 3.83 (1H, d, J=7.3Hz), 2.55-2.34 (2H, m), 2.12(1H, m)， 1 .01 (3H, d, J=6.7Hz) , 0.98 (3H, d, J=6.7Hz)。
実施例 16
(2 S， 4S) 一 1一 [ (2 S, 3R) — 2—ァミノ一 3—メトキシブタノィル] 一 2—シァノー 4—フルォロピロリジン塩酸塩の合成
(1) (2 S, 4 S) -2- (ァミノ力ルポニル) 一 1一 [ (2 S, 3 R) ― 2 一 (tert—ブトキシカルボニルァミノ)— 3—メトキシブタノィル]—4—フルォ 口ピロリジンの合成
実施例 1 (3) と同様の方法で、 （2S， 4S) 一 2— (ァミノ力ルポニル） 一 4一フルォロピロリジン塩酸塩（1.18g) と （2 S， 3R) 一 2— (tert—ブトキ シカルポニルァミノ）一 3—メトキシブタン酸（1.63g) より、 無色アモルファス として表題化合物 （2.28g) を得た。
MS (ESI pos. ) m/z :370 ([M+Na] +), (ESI neg. )m/z:346([M- H]一）。 (2) (2 S, 4 S) - 1 -[ (2 S, 3R) 一 2— (tert—ブトキシカルポ二 ルァミノ）一 3—メトキシブタノィル]—2—シァノー 4一フルォロピロリジンの 合成
実施例 1 5 (2) と同様の方法で、 （2 S， 4S) — 2— （ァミノ力ルポニル） - 1 -[ (2 S, 3R) — 2— （tert—ブトキシカルポニルァミノ） — 3—メトキ シブ夕ノィル ]—4一フルォロピロリジン （2.17g) より、 無色固体として表題ィ匕 合物 (1.96g) を得た。
MS (ESI pos.)m/z:352 ([M+Na]+) ESI neg. )m/z:328([M- H]一）。
(3) (2 S， 4 S) - 1 -[ (2 S, 3 R) 一 2—アミノー 3—メトキシブ夕 ノィル ]— 2—シァノ一 4一フルォロピロリジン塩酸塩の合成
実施例 1 5 (3) と同様の方法で、 （2 S， 4S) — 1— [ (2 S, 3 R) — 2 ― (tert—ブトキシカルボニルァミノ）一3—メトキシブタノィル]—2—シァノ 一 4一フルォロピロリジン （1.82g) より、 無色粉末として表題化合物 （0.61g) を得た。
MS(ESI pos. ) m/z： 230 ( [M+H] +) , 252 ( [M+Na] +) > (ESI neg. )m/z:264([M+CL]一）。 実施例 17
(2 S, 4 S) 一 1— [ (2 S) —2—ァミノ一 3， 3—ジメチルブタノィル]一 2ーシァノー 4一フルォロピロリジン塩酸塩の合成
(1) (2 S, 4S) -2- (ァミノ力ルポニル） 一 1— [ (2 S) — 2— (te rt—ブ卜キシカルポニルァミノ）一 3， 3—ジメチルブ夕ノィル ]ー4一フルォロ ピロリジンの合成
実施例 1 (3) と同様の方法で、 （2 S, 4S) —2— (ァミノ力ルポニル） 一 4—フルォロピロリジン塩酸塩（2.00g) と （2 S) — 2— （ieri—ブトキシカノレ ポニルァミノ） 一 3， 3—ジメチルブタン酸（2.74g) より、 無色アモルファスと して表題化合物 （4.14g) を得た。
MS (ESI pos. ) m/z: 368 ( [M+Na] +)、（ESI neg. )m/z:344([M-H]-)0
(2) (2 S， 4S) - 1 -[ (2 S) 一 2— （tert—ブトキシカルポニルアミ ノ） 一 3， 3—ジメチルプタノィル]—2—シァノー 4一フルォロピロリジンの合 成 109818
実施例 15 (2) と同様の方法で、 （2 S， 4S) 一 2— (ァミノ力ルポニル） - 1 -[ (2 S) —2— (tert—ブトキシカルポニルァミノ） —3, 3—ジメチル ブタノィル]—4一フルォロピロリジン （4.10g) より、 無色固体として表題化合 物 （2.90g) を得た。
MS(ESI pos. )ffi/z:350([M Na] +), (ESI neg. )BI/Z:326([M— H]一）。
(3) (2 S, 4 S) - 1 -[ (2 S) 一 2—ァミノ一 3， 3—ジメチルブタノ ィル]— 2—シァノ— 4—フルォロピロリジン塩酸塩の合成
実施例 15 (3) と同様の方法で、 （2 S， 4S) — 1— [ (2 S) — 2— (te —ブトキシカルポニルァミノ）一3， 3—ジメチルブタノィル]—2—シァノ一 4—フルォロピロリジン （3.71g) より （2 S, 4 S) - 1 -[ (2 S) —2—ァ ミノ一 3， 3—ジメチルブタノィル ]一 2—シァノ一4—フルォロピロリジン （2 .25g) を得、 この一部 (0.80g) から表題化合物 (0.92g) を得た。
MSCESI pos.)m/z:250([M+Na]+)、 (ESI neg. )m/z:262([M+CL]―)。
^- RCDMSO-de, 500MHz) 58.54 (3H, br s), 5.55 (1H, br d, J=51.5Hz), 5.07 (1H, d, J=9.8Hz), 4.15-3.93(2H,m), 3.79 (1H, s), 2.55-2.32 (2H,m), 1.05 (9H, s)。
実施例 18
(2 S, 4 S) — 1— [ (2 S) 一 2—アミノー 3， 3—ジメチルブタノィル]― 2—シァノー 4—フルォ口ピロリジン臭化水素酸塩 · 1水和物の合成
実施例 17で得られた （2 S， 4 S) - 1 -C (2 S) —2—アミノー 3， 3 - ジメチルブ夕ノィル]一 2—シァノ— 4一フルォロピロリジン (0.25g) をメ夕ノ —ル（6mL) に溶解し、 48%臭化水素酸（0. HmL) とジイソプロピルェ一テル （ 9mL) の氷冷した混液に加えた。 更に、 ジイソプロピルエーテル （5mL) を加えて 攪拌し、 析出した結晶を濾取した。得られた結晶を、 メタノール （1.5mL) に溶解 し、 氷冷した酢酸イソプロピル （17mL) に加えて攪拌した。 析出した結晶を濾取 して、 無色粉末として表題化合物 （0.20g) を得た。
Anal, calcd for 8FN30'HBr'H20:C, 40.50 ;H, 6: 49 ;N, 12.88;Br, 24.49 ;F, 5.8 2. Found :C, 40.57 ;H, 6.4 ;N, 13.02;Br, 24.52;F, 5.83.
実施例 1 9
(2 S, 4 S) — 1一 [ (2 S, 3R) —2—ァミノ— 3—. 一 2—シァノ.一 4一フルォ口ピロリジン塩酸塩の合成
. (1) (2S， 4 S) — 2— （ァミノ力ルポ二ル） 一 1一 [ (2 S， 3R) 一 2 一（tert—ブトキシカルポニルァミノ）一 3ーメチルペンタノィル]― 4一フルォ 口ピロリジンの合成
実施例 1 (3) と同様の方法で、 （2 S, 4S) -2- (ァミノカルボニル) ― 4一フルォロピロリジン塩酸塩（0.67g) と （2S， 3R) 一 2— (tert—ブトキ シカ _ίレポニルァミノ） —3—メチルペンタン酸 0. 5水和物 （0.96g) より、 無色 ァモリレファスとして表題化合物 （1.30g〉 を得た。
MSCESI pos. )m/z:368([M+Na]+)、 (ESI neg. )m/z:344([M- H]―)。
(2) (2 S, 4 S) - 1 -[ (2 S, 3 R) —2— (tert—ブトキシカルボ二 ルァミノ）一 3—メチルペン夕ノィル ]一 2—シァノー 4一フルォロピロリジンの 合成
実施例 15 (2) と同様の方法で、 （2 S, 4S) -2- (ァミノカルボニル） - 1 -[ (2 S, 3R) — 2— (tert—ブトキシカルポニルァミノ） 一 3—メチル ペンタノィル]—4一フルォロピロリジン （1.23g) より、 無色アモルファスとし て表題化合物 （1.15g) を得た。
MS (ESI pos.)m/z:350([M+Na]+)、 (ESI neg. )m/z:326 ([M- H]一）。
(3) (2 S, 4 S) — 1— [ (2S， 3R) 一 2—アミノー 3—メチルペン夕 ノイ レ]一 2—シァノー 4—フルォロピロリジン塩酸塩の合成
実施例 15 (3) と同様の方法で、 （2S， 4S) — 1— [ (2 S， 3 R) 一 2 一（teri—ブトキシカルポニルァミノ）一3—メチルペンタノィル]—2—シァノ 一 4一フルォロピロリジン （1.08g) より表題化合物 （0.29g) を得た。
MSCESI pos. ) m/z： 228 ( [M+H] +) > 250 ( [M+Na] +) , (ESI neg. ) m/z :262 ([M+CL]一）。 実施例 20
(2 S， 4S) - l-[ (2 S, 3 S) — 2—アミノー 3—メチルペンタノィル] - 2—シァノー 4一フルォロピロリジン塩酸塩の合成
(1) (2 S, 4S) — 2— （ァミノ力ルポ二ル） 一 1一 [ (2 S， 3 S) ー2 - (teri—ブトキシカルボニルァミノ）一 3—メチルペンタノィル]一 4—フルォ 口ピロリジンの合成 実施例 1 (3) と同様の方法で、 （2S， 4S) 一 2— （ァミノカルボニル） 一 4—フルォロピロリジン塩酸塩（0.51g) と （2 S, 3S) — 2— (tert—ブトキ. シカルポニルァミノ）'一 3—メチルペンタン酸（0.69g) より、 無色アモルファス として表題化合物 （0.99g) を得た。
MS(ESI pos. )in/z:368([M+Na]+), (ESI neg. )i/z:344([ -H] ~)0
(2) (2 S, 4 S) - 1 -[ (2 S, 3 S) 一 2— （tert—ブトキシカルポ二 ルァミノ）一 3—メチルペンタノィル] -2—シァノ一4—フルォロピロリジンの 合成
実施例 15 (2) と同様の方法で、 （2 S, 4S) —2— （ァミノ力ルポニル） - 1 -[ (2 S, 3 S) —2— (tert—ブトキシカルポ二ルァミノ） 一 3—メチル ペンタノィル]一 4一フルォロピロリジン （0.84g) より、 無色アモルファスとし て表題化合物 （0.83g) を得た。
MSCESI Dos.)ra/z:350([M+Na]+), (ESI neg. )m/z:326 ([M- H]一）。
(3) (2 S, 4S) — 1— [ (2S， 3 S) — 2—アミノー 3—メチルペン夕 ノィル ]一 2—シァノ一 4一フルォロピロリジン塩酸塩の合成
実施例 15 (3) と同様の方法で、 (2 S, 4 S) — 1一 [ (2 S， 3 S) - 2 ― (tert—ブトキシカルボニルァミノ）一 3—メチルペンタノィル ]一 2—シァノ 一 4—フルォロピロリジン（0.35g)より、実施例 1で得られた化合物と同一であ る表題化合物 (0.14g) を得た。
実施例 21
(2 S, 4 S) — 1一 （tert—プチルァミノ） ァセチルー 2—シァノー 4一フル ォロピロリジン塩酸塩の合成
tert—ブチルァミン （0.47g) をテトラヒドロフラン （lOmL) に溶解し、 氷冷下 (2 S, 4 S) - 1—プロモアセチル一 2—シァノー 4—フルォロピロリジン（0 .30g) のテトラヒドロフラン （3fflL)溶液を加え、 ゆっくり昇温し、 室温で 1晚攪 拌した。 溶液を減圧下濃縮し、 得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え 、 クロ口ホルムで抽出した。 有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 乾燥剤を濾別し減圧下濃縮した。 得られた残渣を ジェチルエーテルに懸濁し不溶物を濾取し、 無色粉末として （2S, 4 S) 一 1 一 （tert—プチルァミノ） ァセチルー 2—シァノ一4一フルォロピロリジン （0. 26g) を得た。 この一部 （0, 25g) を、 氷冷した 4M塩酸 （酢酸ェチル溶液、 0.3mL ) のジェチルエーテル溶液に加え、 室温で 1時間攪拌した。 不溶物を濾取して無 色粉末として表題化合物 （0.28g) を得た。
MS(ESI pos. ) m/z： 228 ( [M+H] +) , 250 ( [M+Na] +) » (ESI neg. )m/z:226 ([M- H]— )、 262( [M+CL]―)。
^-NMRCDMSO-de, 500MHz) (59.10 (2H, br s), 5.56(1H, br d, J=52.9Hz), 5.09-5.06 ( IH, m), 4.16 (IH, dd, J =24.4, 12.5Hz) , 4.12 (IH, d, J=16.5Hz) , 3.88 (IH, d, J=16.5Hz) , 3.86 (IH, ddd, J=39.9， 12.5， 3.3Hz), 2.54-2.40(2H,ra), 1.33 (9H, s)。
実施例 22
(2 S, 4 S) — 2—シァノ— 4一フルオロー 1一 （イソプロピルァミノ） ァセ チルピロリジン塩酸塩の合成
実施例 21と同様の方法で、 イソプロピルアミン （0.65g) と （2S， 4S) — 1—プロモアセチル—2—シァノー 4一フルォロピロリジン（0.50g) より、無色 粉末として表題化合物 （0.16g) を得た。
MS (ESI pos. ) m/z： 21 ( [M+H] +) , 236 ( [M+Na] +) , (ESI neg. )m/z:212([M- H]— )、 248( [M+CL]―)。
実施例 23
(2 S， 4 S) 一 2—シァノー 1一 (シクロプロピルァミノ) ァセチルー 4ーフ ルォ口ピロリジン塩酸塩の合成
実施例 21と同様の方法で、 シクロプロピルアミン （0.86g) と （2S， 4 S) 一 1—プロモアセチル ^ 2—シァノー 4—フルォロピロリジン（0.71g) より、無 色粉末として表題化合物 （0.28g) を得た。
MS (ESI pos. ) m/z： 212 ( [M+H] +) , 234 ( [M+Na] +) > (ESI neg. )m/z:246 ([M+CL] -)。 実施例 24
(2 S, 4 S) — 2—シァノー 1— (シクロブチルァミノ） ァセチルー 4一フル ォロピロリジン塩酸塩の合成
実施例 21と同様の方法で、 シクロブチルァミン （1.07g) と （2 S, 4S) 一 1—プロモアセチルー 2—シァノー 4一フルォロピロリジン（0.71g)より、 無色 粉末として表題化合物 （0.31g) を得た。
MS (ESI pos. ) m/z： 226 ( [M+H] +) , 248 ( [M+Na] +) > (ESI neg. )m/z:260(.[M+CL〕一）。 実施例 25
(2 S， 4 S) —2—シァノー 1— (シクロペンチルァミノ） ァセチルー 4—フ ルォ口ピロリジン塩酸塩の合成
実施例 21と同様の方法で、 シクロペンチルァミン （1.28g) と.（2 S， 4S) 一 1—プロモアセチル一2—シァノ— 4一フルォロピロリジン（0.71g) より、無 色粉末として表題化合物 （0.58g) を得た。
MS (ESI pos. ) m/z: 240 ( [M+H] +)、 262 ([M+Na] +)、 (ESI neg. )m/z :274 ([M+CL]―)。 実施例 26
(2 S, 4 S) _ 2—シァノー 4—フルォロ一 1ー[ (1—ヒドロキシメチル） シ ク口ペンチルァミノ]ァセチルピロリジン塩酸塩の合成
実施例 21と同様の方法で、 (1ーヒドロキシメチル）シクロペンチルァミン ( 0.59g) と （2 S， 4 S) — 1—ブロモアセチルー 2—シァノー 4—フルォロピロ リジン （0.60g) より、 無色粉末として表題化合物 （0.51g) を得た。
MS(ESI pos.) m/z :'292 ([M+Na] +), (ESI neg. )ι/ζ： 268 ( [M-H] ") , 304 ( [M+CL] -) 0 -職 (聽- d6, 500MHz) 58.99 (2H, br s), 5.68 (IH, br s), 5.55 (IH, br d, J=52.4 Hz), 5.08-5.05 (IH, m), 4.17 (IH, br d, J=16.5Hz), 4.09 (IH, dd, J=23.1, 12.2Hz), 3.9 8(1H, br d, J=16.5Hz), 3.82 (IH, ddd, J=39.3, 12.2, 3.1Hz), 3.51&3.48 (2H, ABq, J=12 · 5Hz), 2.56-2.36 (2H, m), 1.86—1.68 (6H, m), 1.59-1.48 (2H, i) D
実施例 27
(2 S, 4 S) —2—シァノー 4—フルオロー 1— (3—イソプロポキシプロピ ルァミノ） ァセチルピロリジン塩酸塩の合成
3—イソプロポキシプロピルアミン （1. lg) をテトラヒドロフラン （15mL) に 溶解し、 氷冷下 （2 S, .4S) — 1—プロモアセチルー 2—シァノ— 4一フルォ 口ピロリジン （0.45g) のテトラヒドロフラン （5mL) 溶液を加え、 ゆっくり昇温 し、 室温で 1晚攪拌した。 溶液を減圧下濃縮し、 クロ口ホルムに溶解し、 有機相 を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和塩化ナトリゥム水溶液にて順次洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 乾燥剤を濾別し減圧下濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ （展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール =50 : 1-25 : 1) で精製した。 得られた残渣をジェチルエーテル（5mL) に溶解し 、 4M塩酸 （酢酸ェチル溶液、 0.33niL) のジェチルエーテル （40mL) 溶液に、 氷 冷下で加えた。 析出した不溶物を濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 無色粉末 として表題化合物 （0.32g) を得た。
MS (ESI pos. ) m/z :272 ([M+H] +)、294 ([M+Na] +)、 (ESI neg. )m/z:270([M-H]一）、 306 ( [M+CL] -)。
実施例 28
(2 S， 4 S) — 2—シァノ一1一 （シクロォクチルァミノ） ァセチルー 4—フ ルォ口ピロリジン塩酸塩の合成
実施例 27と同様の方法でシクロォクチルァミン （l. lg) と （2 S， 4S) ― 1—プロモアセチルー 2—シァノー 4一フルォロピロリジン（0.45g)から無色粉 末として表題化合物 （0.29g) を得た。
MS(ESI pos. ) m/z： 282 ( [M+H] +) , 30 ( [M+Na] +) , (ESI neg. )m/z :280 ([M- H]— )、 316 ( [M+CL]一）。
実施例 29
(2 S, 4 S) 一 2—シァノー 1一 [2— (3, 4-ジメトキシフエ二ル) ェチル ァミノ]ァセチルー 4一フルォロピロリジン塩酸塩の合成
実施例 27と同様の方法で 2— （3， 4-ジメトキシフエ二ル）ェチルァミン （ 0.5g) と （2 S， 4 S) —1—ブロモアセチルー 2—シァノ一4—フルォロピロ リジン （0.25g) から無色粉末として表題化合物 （0.24g) を得た。
MS (ESI pos. ) m/z： 336 ( [M+H] +) , 358 ( [M+Na] +) , (ESI neg. )ra/z:334 ([M-H]-)4370( [M+CL] -）。
実施例 30
(2 S, 4S) — 2—シァノー 4—フルオロー 1ー[ (1—メトキシメチルー 1 ーメチル） ェチルアミノ]ァセチルピロリジン塩酸塩の合成
(1ーメトキシメチル— 1—メチル）ェチルァミン塩酸塩（0.74g) をテトラヒドロ フラン （7.5mL) とエタノール （2.5niL) の混合溶媒に溶解し、 氷冷下、 ジィソプ 口ピルアミン （0.92mL) を加えて中和した後、 続けて （2 S， 4 S) ー1一プロ モアセチルー 2—シァノ— 4—フルォロピロリジン （0.62g) を加えた。 氷冷下、 1時間攪拌した後、 室温に戻して 2日間攪拌した。 実施例 21と同様の方法で後 処理を行い、 無色粉末として表題化合物 （0.07g) を得た。
MS(ESI pos. ) m/z: 258 ( [M+H] +)、 280 ([M+Na] +)、 (ESI neg. )m/z:292 ([M+CL] ~)0 実施例 31
(2 S， 4 S) —2—シァノ一4一フルオロー l—[ (2—ヒドロキシ一 1， 1 ジメチル） ェチルァミノ]ァセチルピロリジン塩酸塩の合成
実施例 21と同様の方法で、 2—ァミノ一 2—メチレー 1—プロパノール （0. 71g) と (2 S, 4 S) ― 1—プロモアセチル一 2—シァノ— 4—フルォロピロリ ジン （0.54g) より、 淡桃色粉末として表題化合物 （0.62g) を得た。
MS (ESI pos. ) m/z： 244 ( [M+H] +)、 266 ( [M+Na] +)、 (ESI neg. )m/z:242 ([M-H]-), 278 ( C +CL] -）。
実施例 32
(2 S, 4S) — 1一 (2—ァダマンチルァミノ) ァセチルー 2—シァノ— 4— フルォロピロリジン塩酸塩の合成
実施例 27と同様の方法で 2—ァダマンタンアミン (0.4g) と (2S, 4S) 一 1—ブロモアセチルー 2—シァノー 4—フルォロピロリジン（0.25g)から無色 粉末として表題化合物 （0.23g) を得た。
MS (ESI pos. ) m/z: 306 ( [M+H] +)、 328 ( [M+Na] +)、（ESI neg. )m/z;304([M- H]— )、 340( [M†CL] -）。
実施例 33
(2 S， 4 S) —2—シァノ— 4一フルオロー 1— (1—ヒドロキシ— 3—ァダ マンチルァミノ） ァセチルピロリジン塩酸塩の合成
実施例 27と同様の方法で、 3—ァミノ— 1—ァダマン夕ノール（0.70g) と （ 2 S, 4 S) 一 1—プロモアセチルー 2—シァノー 4—フルォロピロリジン (0. 47g) より、 無色粉末として表題化合物 （0.42g) を得た。
MS (ESI pos. ) m/z： 322 ( [M+H] +) , 34 ( [M+Na] +) > (ESI neg. )m/z:320([M- H]— )、 356 ( [M+CL] -)。
実施例 34 (2 S, 4 S) — 2—シァノ一4—フルォロ一 1— (1ーヒドロキシ— 4ーァダ マンチルァミノ） ァセチルピロリジン塩酸塩の合成 .
4一アミノー 1—ァダマン夕ノール（0.5g) をテトラヒドロフラン （10mL)、 ェ 夕ノール （5mL)に溶解し、 氷冷下 （2S, 4 S) — 1一プロモアセチル— 2—シ ァノ一 4一フルォロピ ΰリジン （0.45g) を加え、 ゆっくり昇温し、 室温で 1晚攪 拌した。 溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ酢酸ェチルで抽出した。 有 機相を飽和塩ィヒナトリゥム水溶液にて洗净し、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥後、 乾燥剤を濾別し減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （展 開溶媒；クロ口ホルム：メタノール： 25%アンモニア水溶液 =40 : 1 : 0. 1-10 : 1 : 0. 1) で精製した。 得られた残渣を酢酸ェチル （5mL) に溶解し 、 4M塩酸 （酢酸ェチル溶液、 0.30mL) を氷冷下で加えた。 析出した不溶物を濾 取し、 酢酸ェチルで洗浄し、 無色粉末として表題化合物 （0.27g) を得た。
MS (ESI pos.)m/z:322 ([M+H]+)、 344([M+Na]+)、 (ESI neg. )m/z:356 ([M+CL] -). 実施例 35
(2 S, 4 S) —2—シァノ— 4一フルオロー 1— ( 1ーメトキシ一 3—ァダマ ンチルァミノ） ァセチルピロリジン塩酸塩の合成
実施例 34と同様の方法で 1ーメトキシ一 3—ァダマン夕ンァミン（0.17g)と (2 S, 4 S) - 1—プロモアセチル一2—シァノ一4一フルォロピロリジン (0 .17g) から （2S， 4 S) —2—シァノー 4一フルオロー 1— (1ーメトキシ一 3—ァダマンチルァミノ） ァセチルピロリジン （0.23g) を得た。 この一部 （0.2 2g) を酢酸ェチル （4mL) に溶解し、 4M塩酸（酢酸ェチル溶液、 0.20mL) を加え た。更に溶液にジェチルエーテル（8mL) を加え析出した不溶物を濾取して、 無色 粉末として表題化合物 （0.10g) .を得た。
MSCESI pos. ) ra/z： 336 ( [M+H] +) , 358 ([M+Na] +) , (ESI neg. )m/z:370([ +CL] ~)0 実施例 36
(2 S, 4S) — 1— (1—ァダマンチルァミノ） ァセチルー 2—シァノー 4— フルォ口ピロリジン塩酸塩の合成
実施例 35と同様の方法で 1—ァダマン夕ンァミン （0.45g) と （2 S, 4S) 一 1一プロモアセチリレー 2—シァノ一4—フル才ロピロリジン （0.235g) から無 色粉末として表題化合物 （0.15g) を得た。
MS(ESI pos. ) m/z： 306 ( [M+H] +) , 328 ( [M+Na] +) > (ESI neg. )m/z :340 ([M+CL]一）。 実施例 37
(2 S， 4 S) — 1一 [2— [ (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） ァミノ]ェチル ァミノ]ァセチルー 2—シァノ— 4一フルォロピロリジン二塩酸塩の合成
(1) (2 S， 4 S) — 1— [N— (tert—ブトキシカルポニル） — 2— [ (5 —クロ口ピリジン— 2—ィル） ァミノ】ェチルァミノ]ァセチルー 2—シァノー 4 一フルォロピロリジンの合成
2一 (2—アミノエチルァミノ） 一 5—クロ口ピリジン (1.54g) をエタノール (15mL) に溶解し、 氷冷下 （2 S, 4 S) — 1一プロモアセチル— 2—シァノー 4—フルォロピロリジン （0.71g) のテトラヒドロフラン （15mL) 溶液を加え、 氷 冷下 1 0分、 室温で 30分攪拌した。 溶液を再び氷冷しジ— tert—プチルジカー ポネート （1.96g) のテトラヒドロフラン aOniL)溶液およびジィソプロピルェチ ルァミン （0.52mL) を加え、 昇温し室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し 、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1〜酢酸ェチルのみ） で精製し、 無色アモルファスとして表題化合物 （1. 07g) を得た。
MS (ESI pos,') m/z :448 ([M+Na] +)、 (ESI neg. )m/z:424([M- H]―)。
(2) (2 S, 4S) - l -[2-[ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノ]ェ チルァミノ ]ァセチル— 2—シァノー 4—フルォロピロリジンニ塩酸塩の合成
(2 S, 4 S) — 1— [N— (tert—ブトキシカルボニル） 一 2— [ (5—クロ口 ピリジン一 2—ィル） ァミノ]ェチルァミノ ]ァセチルー 2—シァノ一4一フルォ 口ピロリジン （1.02g) を 1， 4—ジォキサン （2.5mL) に溶解し、 氷冷下 4M塩 酸 （1， 4—ジォキサン溶液、 7.5mL) を加え、 氷冷下 1時間攪拌した。 反応液に トルエン （30mL) を加え、 不溶物を濾取した。 得られた粉末をメタノール （2mL ) に溶解し、 トルエン （50mL) に加え室温で攪拌した。 析出した不溶物を濾取し 、 無色粉末として表題化合物 （0.75g) を得た。
MS (ESI pos. ) m/z： 326 ( [M+H] +) , 348 ( [M+Na] +) , (ESI neg. )i/z:324([M-H]-)> 360 ( [M+CL]一）。 実施例 38
(2 S,. 4 S) —2—シァノ一4一フルオロー 1— [2— [ (ピリジン一 2—ィル ) アミノ]ェチルアミノ]ァセチルピロリジン二塩酸塩の合成
(1) . (2 S, 4S) — 1— [N— (tert—ブトキシカルボニル） —2— [ (ピリ ジン一 2—ィル） ァミノ]ェチルァミノ]ァセチルー 2—シァノー 4一フルォロピ 口リジンの合成
実施例 37 (1) と同様の方法で 2— （2—アミノエチルァミノ） ピリジン (0 .82g) と （2 S， 4 S) — 1—ブロモアセチルー 2—シァノ一4—フルォロピロ リジン （0.71g) から無色アモルファスとして表題化合物 （0.60g) を得た。
MS(ESI pos. ) m/z :414 ([¾!+¾]+)、 (ESI neg. )m/z:390([M- H]一）。
(2) (2 S, 4S) —2—シァノー 4—フルオロー 1— [2— [ (ピリジン一 2— ィル） ァミノ]ェチルァミノ]ァセチルピロリジンニ塩酸塩の合成
実施例 37 (2) と同様の方法で、 （2 S， 4 S) - 1 -[N- (tert—ブトキ シカルボニル） — 2 - [ (ピリジン一 2—ィル)ァミノ]エヂルァミノ]ァセチルー 2—シァノー 4—フルォロピロリジン（0.54g) より、無色粉末として表題化合物 (0.27g) を得た。
MS(ESI pos. ) m/z： 292 ( [M+H] +) > 31 ( [M+Na] +) , (ESI neg. )m/z:290 ([M- H]— )、 326 ( [M+CL] -）。
実施例 39
(2 S, 4 S) — 1一 [2— [ (5—ァミノカルポニルピリジン— 2—ィル） アミ ノ]ェチルァミノ]ァセチル— 2—シァノー 4—フルォロピロリジン二塩酸塩の合 成
(1) (2 S, 4 S) — 1— [N— （tert—ブトキシカルポ二ル） 一 2— [ (5 ーァミノカルポニルピリジン一 2—ィル） ァミノ]ェチルァミノ]ァセチル— 2一 シァノー 4—フルオローピロリジンの合成
実施例 37 (1) と同様の方法で 2— (2—アミノエチルァミノ） 一 5—アミ ノカルボ二ルビリジン (1.08g) と （2 S, 4S) — 1—プロモアセチル—2—シ ァノー 4—フルォロピロリジン（0.71g)から無色アモルファスとして表題化合物 (0.36g) を得た。 MS (ESI pos.)m/z:457 ([M+Na] +)> (ESI neg. )m/z:433([M-H]-)0
(2) (+2 S， 4S) 一 1— [2— [ (5—ァミノカルポニルピリジン一 2—ィル) ァミノ]ェチルァミノ]ァセチル- 2—シァノ― 4—フルォロピロリジン二塩酸塩 の合成
実施例 37 (2) と同様の方法で、 （2S, 4S) 一 1— [N— (tert—ブトキ シカルボニル） — 2— [ (5—ァミノカルボニルピリジン— 2—ィル） ァミノ]ェ チルァミノ]ァセチルー 2—シァノー 4—フルォロピロリジン (0.32g) より、 淡 桃色粉末として表題化合物 （0.26g) を得た。
MS(ESI pos. ) ra/z： 335 ( [M+H] +) , 357 ( [ +Na] +) , (ESI neg. ) ra/z: 333 ([M-H]"), 369 ( [M+CL]―)。
実施例 40
(2 S， 4S) - 1 -[[ (2 S) —2—アミノー 2—シクロへキシル〕ァセチル] — 2—シァノ一4—フルォロピロリジン塩酸塩の合成
(1) (2 S， 4 S) — 2— (ァミノ力ルポ二ル） 一 1— [[ (2 S) —2—フルォ レニルメトキシカルポニルァミノ一 2—シク口へキシル]ァセチル] - 4—フルォ 口ピロリジンの合成
実施例 1 (3) と同様の方法で、 （2 S， 4S) -2- (ァミノ力ルポニル） ― 4—フルォロピロリジン塩酸塩 （0.30g) と [ (2S) — 2—フルォレニルメトキ シカルボニルァミノ— 2—シクロへキシル]酢酸 （0.71g) より、 無色ァモルファ スとして表題化合物 （0.88g) を得た。
MS(ESI pds.)m/z:516([M+Na]+)o
(2) (2 S， 4 S) 一 2—シァノ一 1一 [[ (2 S) 一 2—フルォレニルメトキシ 力ルポニルァミノ— 2—シク口へキシル]ァセチル]— 4—フルォロピロリジンの 合成
実施例 1 (4) と同様の方法で、 （2 S， 4S) —2— （ァミノ力ルポニル） 一 1 -[[ (2 S) 一 2—フルォレニルメトキシカルボニルァミノー 2—シクロへキ シル]ァセチレ]— 4—フルォロピロリジン（0.86g) より、無色アモルファスとし て表題化合物 （0.76g) を得た。
MS(ESI pos.)in/z:498([M+Na]+)。 (3) (2 S, 4S) — 1一 [[ (2 S) —2—アミノー 2—シクロへキシル]ァセ チゾレ]一 2—シァノー 4一フルォロピロリジン塩酸塩の合成
実施例 1 (5) と同様の方法で、 （2 S， 4S) — 2—シァノ— 1一 [[ (2 S) 一 2—フルォレニルメ.トキシカルポニルァミノ -2-シクロへキシル]ァセチル] 一 4—フルォロピロリジン （0.73g)'より、 無色粉末として表題化合物 （0.27g) を得た。
MS (ESI pos.)m/z:254([M+H]+)、 276 ([M+Na]+)、 (ESI neg. )m/z:252 ([M - H]— )、 288 ( [M+CL] -）。
実施例 41
(2 S, 4 S) - 1 -[ (2 S) 一 2—アミノー 4— [[5— (ベンジルォキシカル ポニル)ぺンチルァミノ]力ルポニル]ブタノィル]一 2—シァノ— 4—フルォロピ 口リジン塩酸塩の合成
実施例 40と同様の方法で、 (2 S, 4 S) 一 2— （ァミノ力ルポニル） —4
—フルォロピロリジン塩酸塩 （0.30g) と [ (2 S) — 2—フルォレニルメトキシ カルボニルァミノ— 4— [ (5—ベンジルォキシカルポ二ルペンチル）ァミノカル ポニル]ブタン酸（1.07g) より、 無色アモルファスとして表題化合物（0.16g) を 得た。
MS (ESI po s. ) m/z： 447 ( [M+H] +) , 469 ( [M+Na] +) > (ESI neg. )m/z :445 ([M- H]— )、 481 ( tM+CL]一）。
実施例 42
(2 S, 4S) - 1 -[[ (2 S) —2—ァミノ— 6—ベンジルォキシカルポニル ァミノ]へキサノィル]—2—シァノ— 4一フルォロピロリジン塩酸塩の合成
(1) (2 S, 4S) -2- (ァミノカルボニル） 一 1一 [[ (2 S) -2- (te rt—ブトキシカルポニルァミノ）一 6—ベンジルォキシカルポニルァミノ]へキサ ノィル]一 4—フルォロピロリジンの合成
(2 S, 4S) 一 2— (ァミノ力ルポニル〉 ー4一フルォロピロリジン塩酸塩 (0.30g) と （2S) —2— tert—ブトキシカルボ二ルァミノ一 6— [ベンジルォ キシカルポニルァミノ]へキサン酸ヒドロキシこはく酸イミドエステル （0.71 g) をジメチルホルムアミド （5mL) に溶解し、 ジイソプロピルアミン （0.26mL) を加 えて、 室温で一晩攪拌した。 実施例 1 (3) と同様の方法で後処理を行い、 無色 アモルファスとして表題化合物 （0.69g) を得た。
MS(ESI pos.)m/z:517( M-fNa]+), (ESI neg. )m/z:493([M-H]~)„
(2) (2 S, 4S) — (2 S) —2— (tert—ブトキシカルポニルァミノ ) —6—ベンジルォキシカルポニルァミノ]へキサノィル]一 2—シァノ一4—フ ルォロピロリジンの合成
実施例 1 (4) と同様の方法で、 (2 S, 4S) 一 2— (ァミノカルボニル) 一 1 -[[ (2 S) -2 - (tert—ブトキシカルボニルァミノ） 一 6—ベンジルォキ シカルポニルァミノ]へキサノィル]—4—フルォロピロリジン（0.65g) より、 無 色アモルファスとして表題化合物 （0.36g) を得た。
MS(ESI pos. )m/z: 499 ([M+Na] +)> (ESI neg. )m/z :475 ([M- H]一）。
(3) (2 S, 4S) — (2 S) — 2—アミノー 6—ベンジルォキシカルポ ニルァミノ]へキサノィル]— 2—シァノ— 4一フルォロピ口リジン塩酸塩の合成 (2 S, 4S) ー 1一 [[ (2 S) —2— (tert—ブトキシカルボニルァミノ） 一 6—ベンジルォキシカルポニルァミノ ]へキサノィル ]—2—シァノ一4—フル ォロピロリジン （0.34g) を 1, 4—ジォキサン （2. OmL) に溶解し、 4M塩酸 ( 1, 4_ジォキサン溶液、 2. OmL) を加えて、 室温で 2. 5時間攪拌した。 溶液を 減圧下濃縮し、 得られた残渣に 2—プロパノール （3. OmL) とメタノール （1. OmL ) を加えて溶解し、 イソプロピルエーテル （10mL) を加えた。 溶液を 0. 5時間 室温攪拌し析出不溶物を濾取して、 無色粉末として表題化合物 （0.27g) を得た。 MS(ESI pos.)ra/z:377([M+H]+)> 399 ([M+Na] +)> (ESI neg. )m/z:375 ([M- H]— )、 411 ( CM+CL] -）。
実施例 43
(2 S, 4 S) 一 2—シァノ一4一フルオロー 1一 [[ (2 S, 3 S) 一 3—メチ ルー 2—メチルァミノ]ペンタノィル]ピロリジン塩酸塩の合成
(1) (2 S, 4S) 一 2— （ァミノ力ルポニル） — 1— [ (2 S， 3 S) -2-[ N— (tert—ブトキシカルボニル）—N—メチル]アミノー 3—メチルペンタノィ ル]一 4一フルォロピロリジンの合成
実施例 1 (3) と同様の方法で、 （2 S， 4S) —2— （ァミノ力ルポニル） ― 4—フルォロピロリジン塩酸塩 （0.67g) と （2 S， 3 S) — 2— [N— (tert- ブトキシカルポニル） 一 N—メチル]ァミノ— 3—メチルペンタン酸 （0.98g) よ り、 無色アモルファスとして表題化合物 （1.35g) を得た。
MS (ESI pos. ) m/z: 382 ( [M+Na] +)、（ESI neg.)m/z:358([M-H]_)。
(2) (2 S, 4 S) - 1 -[ (2 S, 3 S) — 2— [N— (tert—ブトキシカルポ ニル） 一 N—メチレ]ァミノ一 3—メチルペン夕ノィル ]— 2—シァノー 4—フ レ ォロピロリジンの合成
実施例 1 5 (2) と同様の方法で、 (2 S, 4 S) —2— (ァミノカルボニル)
- 1 -C (2 S, 3 S) — 2— [N— (tert—ブトキシカルポ二ル） 一 N—メチル] アミノー 3—メチルペンタノィル]—4—フルォロピロリジン （1.32g) より、 無 色アモルファスとして表題化合物 （0.89g) を得た。
MS(ESI pos. ) m/z: 364 ( [M+Na] +), (ESI neg. ) m/z： 340 ( [M-H] ")„
(3) (2 S, 4 S) ― 2 -シァノ一4—フルオロー 1一 [[ (2 S, 3 S) 一 3— メチル— 2—メチルァミノ]ペンタノィル]ピロリジン塩酸塩の合成
実施例 15 (3) と同様の方法で、 （2 S, 4S) — 1— [ (2 S， 3 S) -2
— [N— (tert—ブトキシカルポニル) —N—メチル]ァミノ一 3—メチルペン夕 ノイリレ]一 2—シァノー 4—フルォロピロリジン （0.10g) より、 無色粉末として 表題化合物 （0.053g) を得た。
MS (ESI pos. ) m/z： 242 ( [M+H] +) , 264 ( [M+Na] +) , (ESI neg. )m/z:276 ([ +CL] ")0 実施例 44
(2 S, 4 S) — 1— [[ (2S， 3 R) 一 2—アミノー 3― (tert—ブトキシ ) ：]ブタノィル]—2—シァノー 4—フルォロピロリジン塩酸塩の合成 .
(1) (2 S, 4 S) — 1— (tert—ブトキシカルポニル） —2—シァノ一4— フルォロピロリジンの合成
実施例 15 (2) と同様の方法で、 （2 S， 4S) 一 2— （ァミノカルボニル） — 1— (tert—ブトキシカルポニル） —4一フルォロピロリジン （10. Og) より、 無色粉末として表題化合物 （9.23g) を得た。
MS(ESI pos.) m/z :237 ([M+Na] +)0
(2) (2 S, 4 S) —2—シァノー 4—フルォロピロリジン塩酸塩の合成 実施例 15 (3) と同様の方法で （2 S， 4S) — 1— (tert—ブトキシカル ポニル） —2—シァノ— 4—フルォロピロリジン（8.99g) より、 淡桃色粉末とし て表題化合物 (5.76g) を得た。
MS(ESI pos,)m/z:115([M+H]+)、 (EI pos. )m/z:114([ ]+)0
(3) (2S, 4S) — 2—シァノー 1— [[ (2 S, 3 R) 一 2—フルォレニルメ トキシカルポニルアミノー 3— （tert—ブトキシ） ]ブタノィル]一 4一フルォロ ピロリジンの合成
実施例 1 (3) と同様の方法で、 （2 S， 4S) 一 2—シァノ— 4—フルォロピ 口リジン塩酸塩 （0.30g) と [ (2 S， 3R) 一 2—フルォレニルメ卜キシカルボ ニルアミノー 3— (tert—ブトキシ） ]ブタン酸 （0.80g) より、 無色ァモルファ スとして表題化合物 （0.87g) を得た。
MS(ESI pos.)m/z:516([M+Na]+)0
(4) (2 S， 4 S) - 1 -[[ (2 S, 3 R) — 2—アミノー 3— （tert—ブトキ シ） ]ブタノィル]一 2—シァノ— 4—フルォロピロリジン塩酸塩の合成
実施例 1 (5) と同様の方法で、 （2 S， 4S) — 2—シァノ— 1— [[ (2 S，
3R) —2—フルォレニルメトキシカルポニルアミノー 3 _ (tert—ブトキシ） ] ブ夕ノィル]一 4一フルォロピロリジン（0.71g)より、 無色粉末として表題化合 物 (0.28g) を得た。
MS(ESI pos. ) i/z： 272 ( [Μ+Η] +) > 29 ( [M+Na] +) > (ESI neg. )m/z:306 ([M+CL] -)。 実施例 45
(2 S, 4S) — 2—シァノー 4一フルォロ一 1— [[ (3 S) — 1, 2， 3, 4 —テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル]カルボニル]ピロリジン塩酸塩の合成 (1) (2 S, 4 S) - 1 -[ (3 S) —2— (tert—ブトキシカルポニル） 一 1 ， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル]力ルポ二ルー 2—シァノ一 4—フルォロピロリジンの合成
実施例 1 (3) と同様の方法で、 （2 S， 4S) —2—シァノー 4—フルォロピ 口リジン塩酸塩 （0.69g) と （3 S) —2— （tert—ブトキシカルポ二ル） — 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン—3—カルボン酸（0.41g) より、 淡褐色 粉末として表題化合物 （0.83g) を得た。 MS (ESI pos. )m/z:396 ([MINa] +), (ESI neg. )m/z:372 ([M- H]一）。
(2) (2 S, 4S) — 2—シァノー 4—フルオロー 1— [[ (3 S) —1, 2, 3 ， 4—テトラヒドロイソキノリンー 3—ィル]力ルポニル]ピロリジン塩酸塩の合 成
(2 S， 4S) (3 S) -2- (tert—ブトキシカルポニル） 一 1, 2 ， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル]力ルポ二ルー 2—シァノ一4— フルォロピロリジン （0.30g) をエタノール （6mL) に懸濁し氷冷した。 6M塩酸 水溶液（3mL) を加え、 ゆっくり室温まで昇温し 1晚攪拌した。更にメタノール （ 6mL) と 6 M塩酸水溶液 （3mL) を加え室温で 1日攪拌した。 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残渣をジェチルエーテルで洗浄した後、 メタノール（2mL) に溶解し、 酢 酸ェチル （10mL) に滴下した。 この溶液にジェチルエーテル （10mL) を加え析出 した不溶物を濾取し、 酢酸ェチルージェチルエーテル （1 : 1) で洗浄して、'淡 褐色粉末として表題化合物 (0.19g) を得た。
MS (ESI pos. ) m/z： 27 ( [M+H] +) , 296 ( [M+Na] +) > (ESI neg. )m/z : 272 ([M-H] 308 ( [M+CL] -)。
実施例 46
(2 S, 4 S) - 2—シァノ一4—フルオロー 1一 [[ (3 S) — 7—ヒドロキシ ー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—·ィル]力ルポニル]ピロリジ ン塩酸塩の合成
(1) (2 S, 4 S) - 1 -[ (3 S) -2- (tert—ブトキシカルボニル） —7 —ヒドロキシー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル]力ルポ二 ル一 2—シァノー 4一フルォロピロリジンの合成
実施例 1 (3) と同様の方法で、 （2 S， 4S) —2—シァノ— 4—フルォロピ 口リジン塩酸塩（1.54g) と （3 S) —2— （tert—ブトキシカルポ二ル） —7— ヒドロキシ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一3—カルボン酸 （3· 00g) より、 無色アモルファスとして表題化合物 （2.81g) を得た。
MS (ESI pos. ) m/z :412 ([M+Na] +), (ESI neg. )m/z:388([M— H]一）。
(2) (2 S, 4S) — 2—シァノー 4—フルオロー 1— [[ (3 S) — 7—ヒドロ キシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル]力ルポニル]ピロ リジン塩酸塩の合成
実施例 45 (2) と同様の方法で、 （2 S, 4S) — 1— [ (3 S) — 2— (te rt—ブトキシカルポニル） —7—ヒドロキシー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイ ソキノリンー 3—ィル]力ルポニル一 2—シァノ一 4一フルォロピロリジン （0.3 0g) から淡褐色粉末として表題化合物 （0.12g) を得た。
MS (ESI pos.)m/z:290 ([M+H]+), 312 ([M+Na] +), (ESI neg. )m/z:288 ([M-H]-)> 324 ( [M+CL] -)。
実施例 47
(2 S, 4 S) —2—シァノー 4—フルオロー 1—[[ (3 S) — 7—メトキシ— 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル]カルボニル]ピロリジン 塩酸塩の合成
(1) (2 S, 4 S) - 1 -[ (3 S) —2— (tert—ブトキシカルポニル） — 7 ーメトキシー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル]カルポニル — 2—シァノー 4—フルォロピ口リジンの合成
(2 S, 4 S) - 1 -[ (3 S) -2 - (tert—ブトキシカルボ二ル） —7—ヒ ドロキシ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル]力ルポニル— 2—シァノ— 4—フルォロピロリジン（0.63g) を N， N—ジメチルホルムアミド (5mL) に溶解し、 よう化メチル （0.15mL) および炭酸カリウム （0.25g) を加え 、 室温で 1晚攪拌した。 反応液を水にあけ酢酸ェチルで抽出した。 有機相を 0. 5 M塩酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリゥム水溶 液にて順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥後、 乾燥剤を濾別し減圧下濃縮 した。 残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し淡黄色粉末として表題化合物 （0. 42g) を得た。
MS(ESI pos.)m/z:426([M+Na]+), (ESI neg. )m/z:402([M- H]一）。
(2) (2 S， 4S) — 2—シァノ一 4一フルオロー 1一 [[ (3 S) —7—メトキ シ一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル]力ルポニル]ピロリ ジン塩酸塩の合成
実施例 45 (2) と同様の方法で、 （2 S, 4S) 一 1一 [ (3 S) 一 2— (te rt—ブトキシカルポニル） —7—メトキシー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソ キノリン一 3—ィル]カルボニル一 2—シァノ— 4—フルォロピロリジン （0.30g ) から淡褐色粉末として表題化合物 （0.12g) を得た。
MS (ESI pos. ) m/z： 304 ( [M+H] +) , 326 ( [M+Na] +) > (ESI neg.)m/z:338([M+CL]—)。 実施例 48
(2 S, 4S) — 1一 [ (3 S) 一 7ーァミノカルボニルメトキシ一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル]カルボ二ルー 2—シァノ— 4—フル ォロピロリジン塩酸塩の合成
(1) (2 S, 4S) — 1一 [ (3 S) 一 2— (tert—ブトキシカルポニル) ― 7 ーァミノ力ルポニルメトキシー 1, 2, 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 3 一ィル]カルボ二ルー 2—シァノ— 4—フルォロピロリジンの合成
実施例 47 (1) と同様の方法で、 （2 S， 4 S) — 1— [ (3 S) —2— (te rt—ブトキシカルポニル） — 7—ヒドロキシ— 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイ ソキノリン一 3一ィル]カルボ二ルー 2—シァノー 4一フルォロピロリジン (0.6 0g) とプロモアセトアミド (0.32g) から無色粉末として表題化合物 （0.55g) を 得た。
MS (ESI pos. )ra/z: 469 ([M+Na] +), (ESI neg. ) m/z : 445 ( [M- H]一）。
(2) (2 S, 4 S) — 1— [ (3 S) 一 7—アミノカルポ二ルメトキシー 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル]カルボ二ルー 2—シァノ一4— フルォロピロリジン塩酸塩の合成
(2 S, 4 S) - 1 -[ (3 S) -2- (tert—ブトキシカルポ二ル） —7—ァ ミノ力ルポニルメトキシ— 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィ ル]力ルポニル— 2—シァノー 4一フルォロピロリジン（0.30g) を酢酸ェチル（1 2mL) に懸濁し、 4M塩酸（酢酸ェチル溶液、 12mL) を氷冷下加え、 氷冷 15分室 温 1時間攪拌した。 酢酸ェチル （12mL) を加え、 析出した不溶物を濾取、 酢酸ェ チル洗浄し淡黄色粉末を得た。 得られた粉末をエタノール（5mL) に懸濁し、 室温 で 1時間攪拌した後、 濾取、 エタノール洗净し無色粉末として表題化合物 （0.21 g) を得た。
MS(ESI pos. ) m/z： 347 ( [M+H] +)、 369 ( [M+Na] +)、 (ESI neg. )m/z : 345 ([M-H]— )、 381 ( [M+CL] -)。 JP01/09818
実施例 49
(2 S, 4 S) — 2—シァノ一 1— [ (3 S) — 6, 7—ジメトキシ一 1, 2, 3 ， 4ーテトラヒドロイソキノリンー 3—ィル]カルボ二ルー 4—フルォロピロリジ ン塩酸塩の合成
(1) (3 S) — 2— (tert—ブトキシカルポ二ル） —6， 7—ジメトキシー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—力ルボン酸の合成
(3 S) —6, 7—ジメトキシ一 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン 一 3—カルボン酸 p—トルエンスルホン酸塩 （0.50g) をテトラヒドロフラン （6 mL) に懸濁し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（3mL) を室温で加え、 発泡がなく なるまで室温で攪拌した。 溶液を氷浴で冷却しジー tert—プチルジカーボネート (0.31mL) を加えた後、 ゆっくり昇温し室温で 1晚攪拌した。 1M塩酸水溶液（5 mL) および過剰量の塩化ナトリウムを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機相を飽 和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 乾燥剤を 濾別し減圧下濃縮した。 残渣をへキサンージイソプロピルエーテルで洗浄し淡黄 色粉末として表題化合物 （0.38g) を得た。
MS(ESI pos.)m/z:360([M+Na]+)> (ESI neg.)m/z:336([M-H]—)。
(2) (2 S， 4 S) — 1— [ (3 S) 一 2— （tert—ブトキシカルポニル) - 6 , 7'—ジメトキシー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル]カル ポニルー 2—シァノー 4一フルォロピロリジンの合成
実施例 1 (3) と同様の方法で、 (2 S, 4S) —2—シァノー 4一フルォロピ 口リジン塩酸塩 (0.15g) と （3 S) — 2— （tert—ブトキシカルポ二ル） —6, 7—ジメ卜キシ— 1, 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—カルボン酸 (0.34g) より、 無色粉末として表題化合物 （0.34g) を得た。
MS(ESI pos.)m/z:456([M+Na]+)。
(3) (2 S, 4S) — 2—シァノ一 1一 [ (3 S) —6， .7—ジメトキシー 1, 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル]力ルポ二ルー 4—フルォロピ 口リジン塩酸塩の合成
実施例 45 (2) と同様の方法で、 （2S, 4S) —1— [ (3S) 一 2— (te rt一ブトキシカルポ二ル） —6， 7—ジメトキシ一 1， 2， 3, 4ーテトラヒド 口イソキノリン— 3—ィル]カルボニル— 2—シァノ— 4一フルォロピロリジン (0.30g) から淡黄色粉末として表題化合物 （0.20g) を得た。
MS (ESI pos. ) m/z： 334 ( [M+H] +)、 356 ( [M+Na] +)、 (ESI neg. )m/z:368 ([M+CL]―)。 実施例 50
(2 S, 4 S) - 1 -[[ (2 S, 3R) — 2—ァミノ— 3—ベンジルォキシ]ブ夕 ノィル ]— 2—シァノ— 4—フルォロピロリジン塩酸塩の合成
(1) (2 S, 4S) (2 S, 3R) — 2— (tert—ブトキシカルポニル ァミノ） ― 3一ベンジルォキシ]ブタノィル]— 2—シァノ一 4—フルォロピロリ ジンの合成
実施例 1 (3) と同様の方法で、 （2 S, 4 S) —2—シァノー 4一フルォロピ 口リジン塩酸塩 （0.30g) と [ (2 S, 3R) — 2— (tert—ブトキシカルポニル ァミノ） 一3—ベンジルォキシ]ブタン酸 （0.62g) より、 淡褐色アモルファスと して表題化合物 （0.81g) を得た。
MS(ESI pos. ) m/z： 06 ( [M+H] +) > 428 ( [M+Na] +) , (ESI neg. )m/z:404([M- H]一）。
(2) (2 S, 4S) (2 S, 3 R) — 2—ァミノ一 3—ベンジルォキシ ]ブタノィル]一 2—シァノ一4—フルォロピロリジン塩酸塩の合成
実施例 48 (2) と同様の方法で、 （2 S, 4 S) - 1 -[[ (2 S, 3 R) — 2 ― (tert—ブトキシカルボニルァミノ） 一 3—ベンジルォキシ]ブタノィル]— 2 —シァノー 4一フルォロピロリジン （0.49g) から褐色粉末として表題化合物 （0 .34g) を得た。
MS (ESI pos. ) m/z :306 ([M+H] +)、 328 ([M+Na] +)、 (ESI neg. )m/z:340 ([ +CL] ~)0 実施例 5 1
(2 S, 4 S) _ 2—シァノ一 4一フルオロー 1— [[ (2 S) —ピロリジンー2 一ィル]力ルポニル]ピロリジン塩酸塩の合成
(1) (2 S, 4S) —2— （ァミノ力ルポニル） 一 1一 [ (2 S) — 1— (te rt—ブトキシカルポニル）ピロリジン一 2—ィル]力ルポ ル1" 4—フルォロピロ リジンの合成
実施例 1 (3) と同様の方法で、 （2 S， 4S) —2—アミノカルポ二ルー 4一 フ^!レオ口ピロリジン塩酸塩 （0.50g) と （2 S) — 1— (teri—ブトキシカルボ二 ル） 一 2—ピロリジンカルボン酸（0.64g) より、 無色アモルファスとして表題化 合物 （0.88g) を得た。
MS(ESI pos. )ιπ/ζ: 352 ( [M+Na] +), (ESI neg. )m/z:328([M- Η〗—）。
(2) (2 S, 4S) — 1一 [ (2 S) - 1 - (tert—ブトキシカルボニル） ピ 口リジン— 2—ィル]力ルポニル— 2—シァノ— 4—フルォロピロリジンの合成 実施例 11 (3) と同様の方法で、 (2S， 4S) -2- (ァミノ力ルポニル) — 1一 [ (2 S) 一 1一 （tert—ブトキシカルポニル） ピロリジン一 2—ィル]力 ルポニル— 4—フルォロピロリジン（0.80g) より、無色固体として表題化合物 （ 0.65g) を得た。
MS (ESI pos. ) m/z: 33 ( [M+Na]
(3) (2 S, 4S) 一 2—シァノ一4一フルオロー 1 -[[ (2 S) —ピロリジ ンー 2—ィル]力ルポニル]ピ口リジン塩酸塩の合成
(2 S, 4 S) - 1 -[ (2 S) — 1— (tert—ブトキシカルポニル） ピロリジ ン一 2—ィル]力ルポ二ルー 2—シァノー 4—フルォロピロリジン (0.66g) をジ ェチルェ一テル （lOmL) に懸濁し、 4M塩酸 （ジォキサン溶液、 15mL) を加えて、 室温で 3.5時間攙拌した。溶媒を留去した後、残渣にジイソプロピルエーテル（1 5mL) を加え攙拌した。析出した不溶物を濾取して、淡橙色固体として表題化合物 (0.53g) を得た。
MS (ESI pos. ) m/z： 212 ( [M+H] +) , 234 ( [M+Na] +) > (ESI neg. )ra/z:246([M+CL]-)0 実施例 52
(2 S, 4 S) - 1 -[ (c i s— 2—アミノーシクロペンタン一 1—ィル） カル ボニル]一 2—シァノ一 4—フルォロピロリジン塩酸塩の合成
(1) (2 S, 4S) — 1一 [ (cis— 2— （tert—ブトキシカルポニルァミノ） 一 シクロペンタン一 1ーィル)カルボ二ル]— 2一シァノ一4—フルォロピロリジン の合成
実施例 1 (3) と同様の方法で、 （2 S， 4S) 一 2—シァノ一4一フルォロピロ リジン塩酸塩 （0.30g) と cis— 2— (tert—ブトキシカルボニルァミノ） —シク 口ペンタン一 1一力ルボン酸（0.50g)から得た粗生成物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1-3 ： 2) で分取し、 低極性成分を無色粉末（0.25g)、 高極性成分を無色粉末（0.27g) として表題化合 物の 2種のジァステレオマーを得た。
低極性成分；シリカゲル TLC, Rf=0.17 (展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1)、 MS (ESI pos.)ffl/z:348([M+Na] +), (ESI neg. )m/z:324([M-H]-)0
高極性成分；シリカゲル TLC, Rf=0.10 (展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル == 1 ： 1)、 MS(ESI pos. )m/z:348([M+Na]+)> (ESI neg. )m/z:324([M- H]一）。
(2) (2 S, 4S) 一 1— [ (c i s— 2—アミノ一シクロペンタン一 1—ィル ) 力ルポニル] _ 2—シァノ— 4一フルォロピロリジン塩酸塩の合成
実施例 48 (2) と同様の方法で、 実施例 51 (1) で得られた低極性の （ 2 S, 4 S) — 1一 [ (cis- 2一 (tert—ブトキシカルポニルァミノ） ーシクロ ペンタン一 1—ィル) カルポニル ]ー 2—シァノー 4—フルォロピロリジン (0.1 0g) から無色粉末として表題化合物 （0.060g) を得た。
MS(ESI pos. ) m/z： 226 ( [M+H] +) , 248 ( [M+Na] +) , (ESI neg. )ra/z:260 ([M+CL]-)o 実施例 53
(2 S， 4 S) — 1— [ (c i s— 2—アミノーシクロペンタン一 1—ィル） カル ポニリレ]— 2—シァノ— 4—フルォロピロリジン塩酸塩の合成
実施例 48 (2) と同様の方法で、 実施例 51 (1) で得られた高極性の （ 2 S, 4S) 一 1— [ (cis— 2— (tert—ブトキシカルボニルァミノ） ーシクロ ペンタン一 1—ィル） カルボニル]一 2—シァノ— 4—フルォロピロリジン (0.1 Og) から無色粉末として表題化合物 （0.067g) を得た。
MS(ESI pos. ) m/z： 226 ( [M+H] +) > 248 ( [M+Na] +) > (ESI neg. )m/z:260([M+CL] -)。 実施例 54
(2 S, 4 S) —2— (ァミノ力ルポニル) — 1— (tert—ブトキシカルポニル ) —4—フルォロピロリジンの合成
参考例 3で得られた （2S, 4R) —2— （ァミノカルボ二ル） — 1一 （tert —ブトキシカルボニル） —4ーヒドロキシピロリジン （2. Og) をジクロロメタン
(20mL) に懸濁し、 ドライアイス一アセトン浴で冷却下（― 78°C)、 ジェチルアミ ノ硫黄トリフルオリ'ド （2.3mL) を滴下した。 ゆっくり室温まで昇温し、 6時間攪 拌した。 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機相を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和塩化ナトリゥム水溶液 'にて順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 乾燥剤を濾別し減圧下濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチ ル =4 ： 1 1 ： 5) で精製し、 無色固体として表題化合物 （300mg) を得た。 MS(ESI pos. )m/z:255 ([M+Na]+), (ESI neg. )m/z:231 ([M— H] 上記実施例化合物の高分解質量分析結果を下記の表に示す。
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
試験例 1 [ジぺプチジルぺプチダーゼ IV活性阻害実験]
ジぺプチジルぺプチダーゼ] V (DPP I V) 活性阻害実験は D i a b e t e s 、 47、 764— 769、 1998に掲載された方法に従って行った。 ジぺプチ ジルぺプチダーゼ IVを含む血漿は、 健常人ポランティアから血液を採取し、 遠心 分離により調製した。酵素反応は 96穴平底プレートを用い、 25mM HEPE S、 14 OmM NaC 1 , 1%BSA、 pH7. 8から成る緩衝液中で行った。 100 /zM G 1 y— P r o— 4—メチルクマリル— 7—アミド（ペプチド研究 所製） 溶液 25 1、 133mM塩化マグネシウム溶液 7. 5 1、 検体化合 物 5 1を混合し、 次いで上記緩衝液で 1/100倍に希釈した血漿 12. 5 ^ 1を加えた。 室温で 2時間反応させた後、 25%酢酸水溶液 50 n 1を添加し反 応を止めた。 遊離した 7—アミノー 4—メチルクマリン量を蛍光プレートリーダ - (1420 ARVOTM Mu 1 t i 1 a b e 1 Coun t e r； Wa 1 1 a c社製） を用いて 390 nmで励起させたときの 460 nmの蛍光強度を測定し た。 溶媒添加して反応時間を 0分としたときの蛍光強度をブランク値とし、 各測 定値からブランク値を差し引いたものを特異的蛍光強度とした。 得られた特異的 蛍光強度から、 下式によりジぺプチジルぺプチダ一ゼ] V活性阻害率 （％) を求め た。 被検化合物は 1000倍高濃度のジメチルスルフォキシド溶液を調製し、 上 記緩衝液で希釈して使用した。 各濃度の阻害率から 50%阻害を示す化合物濃度 (IC50値） を算出した。
阻害率 （％) =A÷BX 100
(A=溶媒添加における蛍光強度—検体化合物添加における蛍光強度） (B =溶媒添加における蛍光強度） 比較薬剤として、 特許（W〇 95/15309)記載の 1— [ (2 S， 3 S) 一 2—ァミノ一 3—メチルペンタノィル]一 2— (S)—シァノピロリジントリフル ォロ酢酸塩（化合物 A)、及び特許（WO 98/19998又は US 601115 5) 記載の 1— [2— [ (5—シァノピリジン一 2—ィル) ァミノ]エヂルァミノ] ァセチル— 2— (S) —シァノピロリジン 2塩酸塩 （化合物 B) を用いた。
結果を表 1に示す。 本発明の化合物は、 特にピロリジン環にフッ素を導入する ことで活性の増強が認められ、 優れた D P P IV阻害活性を有することが確認され た。
DPP1V阻害活性 （I C5。値、 nM)
化合物 A 1. 5
実施例 1の化合物 0. 6
実施例 15の化合物 0. 7
実施例 17の化合物 0. 6
化合物 B 5. 5
実施例 5の化合物 1. 1
実施例 21の化合物 2. 9
実施例 26の化合物 3. 3 試験例 2 [ラッ卜に経口投与したときの薬物血中濃度測定試験]
試験実施前日より絶食させた wistar系ラット （雄、 8週齢） を用い、 実施例 1 の化合物および化合物 Aの水溶液 （それぞれ精製水を用いて溶解し、 lmgZm 1水溶液を調製した） を lmg/kg (1 ml/kg) で経口投与した。 '
検体投与後、 5分、 10分、 15分、 30分、 1時間、 2時間毎に類静脈より 0. 2mlを採取し、 遠心分離後の血漿を試料とした。
実施例 1の化合物および化合物 Aの各血漿中濃度は液体クロマトグラフィー夕 ンデム質量分析法 (LC/MS/MS) により測定した。 すなわち、 血漿 50 1にァセトニトリル 20 0 β 1を加えて攪拌し、 遠心後その上清を液体クロマト グラフに注入した。 カラムは CAPCEL PAK C18 UG120 (長さ 150腿、 直径 2腿） のものを用いた。 溶離液は 10mM酢酸アンモニゥム水溶液— 90%ァセト 二トリル水溶液 （1 : 9) 混液を用いた。 MSZMS条件については、 Sciex AP 13000 LC/MS/MS System (Perkin Elmer Sciex) を使用し、 イオン化法には ES I を用い、 モニタリング法としては正イオン， SRM (プレカーサ一イオンおよび ドー夕一イオン） で測定した。実施例 1の化合物はそれぞれ m/z 228.0および m /z 86.0、 化合物 Aはそれぞれ m/z 210.1 および m/z 86.0 を指標とした。
経口投与後の各採血時点の平均血漿中濃度を表 2に示した。 '
実施例 1の化合物はその血漿中濃度が化合物 Aのそれよりも高く、 ピロリジン 環にフッ素を導入することにより血漿中濃度が向上することが確認された。 ， 表 2 各薬物投与後の血漿中濃度
Figure imgf000072_0001
(値は 2例の平均） 試験例 3 [Zucker fatty ラットでの経口糖負荷試験 (OGTT) におけるジぺプ チジルぺプチダーゼ] V阻害物質の作用]
Zucker fatty ラットでの OGTTは D i ab e t o l o g i a、 42、 132 4—1331、 1999に掲載された方法を参考にして行った。 試験には 10週 齢の雄性 Zucker fatty ラット （日本チヤ一ルス · リバ一社） を 16時間絶食後 に使用した。 水の摂取は使用直前まで自由摂取とし、 以後試験終了時まで絶水さ せた。 試験開始前にへパリン処理した採血管 （Drummond Sc i en t i f i c社製） で眼底静脈から採血した。 被験化合物は日本薬局方注射用水 （光 製薬社製） に溶解し、 2ml /kg体重の容量で経口投与した。 対照群には日本 薬局方注射用水を同容量投与した。 1 gZkg体重の糖を日本薬局方注射用水で 溶解し、 被験化合物及び注射用水投与から 30分後に 2 m 1 / k g体重の容量で 経口投与した。 糖投与から 15、 30及び 60分後に眼底静脈から採血した。 血 液試料は直ちにへパリン （清水製薬社製） と混合後、 3000 rpm、 15分間 、 4=0で遠心分離し、 血漿を回収して直ちに凍結した。
凍結試料の血糖値 （mgZcl 1) はグルコース CIIテストヮコー （和光純薬ェ 業社製） で測定し、 糖投与から 60分後までの各採血時間の血糖値から曲線下面 積（m i n *mgZd l) を算出した。 （ただし、 0分の血糖値として試験開始前 の採血で得られた試料の血糖値を代用した。 )
結果を表 3に示した。 実施例 1の化合物は優位に血糖値の上昇を抑制した。
(p<0. 05) 表 3
Figure imgf000073_0001
産業上の利用可能性
本発明により優れたジぺプチジルぺプチダーゼ I V (DPPIV)阻害活性を有する 化合物の提供が可能となり、 本発明化合物は、 糖尿病、 免疫疾患等の予防または 治療薬として有用である。

Claims

請求の範囲
1. 式 （1)
z ( 1)
Figure imgf000074_0001
[式中、 R1はハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1〜 5のアルコキシ基又は炭素数 1 〜5のアルキル基を示し、 R2は水素原子、 八ロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1〜 5のアルコキシ基又は炭素数 1〜 5のアルキル基を示すか、 又は R 1及び R 2がー 緒になってォキソ、 ヒドロキシィミノ基、 炭素数 1〜5のアルコキシイミノ基又 は炭素数 1〜 5のアルキリデン基を形成し、
R 3及び R 4はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1〜 5のアル コキシ基又は炭素数 1〜 5のアルキル基を示す力 又は R 3及び R4が一緒になつ てォキソ、 ヒドロキシィミノ基、 炭素数 1〜5のアルコキシィミノ基又は炭素数 1〜 5のアルキリデン基を形成し、
Xは酸素原子又は硫黄原子を示し、
Yは式一 CR5R6— [式中、 R 5及ぴ R 6は同一又は異なって水素原子；ハロゲ ン原子；ハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1〜5のヒドロキシアルキル基、 カルボ キシル基、 メルカプト基、 炭素数 1〜 5のアルキルチオ基、 グァニジル基、 置換 されてもよいフエニル基、 イミダゾリル基、 インドリル基、 — NHR11 (式中 R 11は水素原子、 置換されてもよいフェ^ル基、 置換されてもよいピリジル基、 te rt—ブ卜キシカルボ二ル基若しくはべンジルォキシカルポ二ル基を示す)、一 CO NHR12 {式中 R 12は水素原子又は— （CH2) m-R13 (式中 mは整数:！〜 5 を示し、 R13は水素原子、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルポニル基若しく はべンジルォキシカルボ二ル基を示す） を示す }並びに一 OR14 (式中 R14は炭 〜 5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す） からなる群より選ばれ る一つ以上の基で置換されてもよい炭素数 1〜10のアルキル基；若しくはハロ ゲン原子、 水酸基、. 力ルポキシル基、 アミノ基、 アミノカルポニル基及び炭素数
1〜5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されても よい炭素数 2〜1ひのアルケニル基である]を示すか、
又は式— CR7R8— CR9R1 Q— (式中、 R7、 R8、 R 9及び R 1 Gは同一又は異 なって水素原子； Λロゲン原子；ハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1〜5のヒドロ キシアルキル基、 力ルポキシル基、 メルカプト基、 炭素数 1〜5のアルキルチオ 基、 グァニジル基、 置換されてもよいフエニル基、 イミダゾリル基、 インドリル 基、 — NHR11 (式中 R11は水素原子、 置換されてもよいフエニル基、 置換され てもよいピリジル基、 tert—ブトキシカルポニル基若しくはベンジルォキシカル ポニル基を示す)、 -CONHR12 {式中 R 12は水素原子又は一 （CH2) m-R 13 (式中 mは整数 1〜 5を示し、 R 13は水素原子、 メトキシカルポニル基、 エト キシカルポ二ル基若しくはベンジルォキシカルポ二ル基を示す) を示す } 並びに -OR14 (式中 R 14は炭素数 1〜 5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す ) 力、らなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数 1〜10のァ ルキル基を示すか、 又は R7と R9が隣接する炭素原子と一緒になつて、 ハロゲン 原子、 水酸基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 ァミノカルポニル基、 炭素数 1〜5 の鎖状アルキル基及び炭素数 1〜 5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる 一つ以上の基で置換されてもよい炭素数 3〜 8のシクロアルキル基；ハロゲン原 子、 水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 ァミノカルポニル基、 炭素数 1〜5の 鎖状アルキル基及び炭素数 1 ~ 5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一 つ以上の基で置換されてもよい炭素数 4〜 8のシクロアルケニル基；ハロゲン原 子、 水酸基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 ァミノカルポニル基、 炭素数 1〜5の 鎖状アルキル基及び炭素数 1〜 5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一 つ以上の基で置換されてもよい炭素数 5〜10のビシクロアルキル基；又はハロ ゲン原子、 水酸基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 ァミノカルポニル基、 炭素数 1 〜 5の鎖状アルキル基及び炭素数 1〜 5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ば れる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数 5〜 10のゼシクロアルケ二ル基を 形成する） を示し、 Zは水素原子；又はハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1〜5のヒドロキシアルキ ル基、 力ルポキシル基、 メルカプト基、 炭素数 1~ 5のアルキルチオ基、 グァニ ジル基、 置換されてもよいフエニル基、 イミダゾリル基、 インドリル基、 一 NH R11 (式中 R11は水素原子、 置換されてもよいフエニル基、 置換されてもよいピ リジル基、 tert—ブトキシカルポニル基若しくはベンジルォキシカルポ二ル基を 示す)、 -CONHR12 {式中 R 12は水素原子又は一 （CH2) m— R13 (式中 m は整数 1〜5を示し、 R13は水素原子、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボ ニル基若しくはベンジルォキシカルポ二ル基を示す） を示す }並びに一〇R14 ( 式中 R 14は炭素数 1〜 5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる 群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数 1〜10のアルキル基を 示すか、
又は Y及び Zが隣接する窒素原子とともに一緒になつて、 ハロゲン原子、 τΚ酸基 、 アミノ基、 炭素数 1〜5の鎖状アルキル基及び一 OR 15 (式中 R 15は炭素数 1 〜 5の鎖状アルキル基、 アミノカルポニルメチル基若しくはベンジル基を示す） からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数 2〜10の環状 アミノ基を形成する]で表されるシァノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容 される塩。
2. 式 （1) において R1はハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1〜5のアルコキ シ基又は炭素数 1〜 5のアルキル基を示し、 R2、 R 3及び R 4がそれぞれ水素原 子、 八ロゲン原子、 7K酸基、 炭素数 1〜 5のアルコキシ基又は炭素数 1〜 5のァ ルキル基である請求の範囲第 1項記載のシァノピロリジン誘導体又はその薬学的 に許容される塩。
3. 式 （1) において R1がフッ素原子又は塩素原子である請求の範囲第 1又 は 2項に記載のシァノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
4. 式 （1) において R1がフッ素原子であり、 R2が水素原子である請求の 範囲第 1又は 2項に記載のシァノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される
5. 式 （1) において R1がフッ素原子であり、 R2、 R3及び R4が水素原子で ある請求の範囲第 1又は 2項に記載のシァノピロリジン誘導体又はその薬学的に 許容される塩。
6. 式 （2)
Figure imgf000077_0001
[式中、 Xは酸素原子又は硫黄原子を示し、
Yは式— CR5R6— [式中、 R5及び R6は同一又は異なって水素原子；ハロゲ ン原子；ハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1〜5のヒドロキシアルキル基、 力ルポ キシレ基、 メルカプト基、 炭素数 1〜 5のアルキルチオ基、 グァニジル基、 置換 されてもよいフエニル基、 イミダゾリル基、 インドリル基、 —NHR11 (式中 R 11は水素原子、 置換されてもよいフエニル基、 置換されてもよいピリジル基、 te rt一ブトキシカルボニル基若しくはべンジルォキシカルボ二ル基を示す)、一 CO NHR12 {式中 R 12は水素原子又は一 （CH2).m— R13 (式中 mは整数 1〜5 を示し、 R 13は水素原子、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基若しく はペンジルォキシカルボ二ル基を示す） を示す）並びに— OR14 (式中 R14は炭 素数 1〜 5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す） からなる群より選ばれ る一つ以上の基で置換されてもよい炭素数 1 ~ 10のアルキル基；若しくはハロ ゲン原子、 水酸基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 ァミノカルボニル基及び炭素数 1〜 5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されても よい炭素数 2〜10のアルケニル基である]を示すか、
又は式—CR7R8— CR9R10— （式中、 R7、 R8、 R 9及び R 1 Qは同一又は異 なって水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1〜5のヒドロ キシアルキル基、 力ルポキシル基、 メルカプト基、 炭素数 1〜 5のアルキルチオ 基、 グァニジル基、 置換されてもよいフエニル基、 イミダゾリル基、 インドリル 基、 一 NHR11 (式中 R11は水素原子、 置換されてもよいフエニル基、 置換され てもよいピリジル基、 tert—ブトキシカルポ二ル基若しくはベンジルォキシカル ポニル基を示す)、 -CONH 12 {式中 R 12は水素原子又は一 （CH2) m-R 13 (式中 mは整数 1~5を示し、 R13は水素原子、 メトキシカルポニル基、 エト キシカルポニル基若しくはベンジルォキシカルポ二ル基を示す） を示す } 並びに 一〇 R 14 (式中 R 14は炭素数 1〜 5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す ) からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数 1〜10のァ ルキル基を示すか、 又は R7と R9が隣接する炭素原子と一緒になつて、 ハロゲン 原子、 水酸基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 アミノカルポニル基、 炭素数 1〜5 の鎖状アルキル基及び炭素数 1〜 5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる 一つ以上の基で置換されてもよい炭素数 3〜 8のシクロアルキル基；ハロゲン原 子、 水酸基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 アミノカルポニル基、 炭素数 1〜5の 鎖状アルキル基及び炭素数 1〜 5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一 つ以上の基で置換されてもよい炭素数 4〜 8のシクロアルケニル基；ハロゲン原 子、 7K酸基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 ァミノカルボ二ル基、 炭素数 1〜5の 鎖状アルキル基及び炭素数 1〜 5め鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一 つ以上の基で置換されてもよい炭素数 5~10のビシクロアルキル基；又はハロ ゲン原子、 水酸基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 ァミノカルポニル基、 炭素数 1 〜 5の鎖状アルキル基及び炭素数 1〜 5の鎖状アルコキシ基からなる群より選ば れる一つ以上の ¾で置換されてもよい炭素数 5〜 10のビシクロアルケ二ル基を 形成する） を示し、
Zは水素原子；又はハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1~5のヒドロキシアルキ ル基、 カルボキシル基、 メルカプト基、 炭素数 1〜 5のアルキルチオ基、 グァニ ジル基、 置換されてもよいフエニル基、 イミダゾリル基、 インドリル基、 —NH R11 (式中 R11は水素原子、 置換されてもよいフエニル基、 置換されてもよいピ リジル基、 tert—ブトキシカルボニル基若しくはベンジルォキシカルポ二ル基を 示す)、 -CONHR12 {式中 R 12は水素原子又は— （CH2) m-R13 (式中 m は整数 1〜5を示し、 R 13は水素原子、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルポ ニル基若しくはベンジルォキシカルポ二ル基を示す） を示す）並びに— OR14 ( 式中 R 14は炭素数 1〜 5の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる 群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数 1〜 10のアルキル基を 示すか、 又は Y及び zが隣接する窒素原子とともに一緒になつて、 ハロゲン原子、 水酸基 、 ァミノ基、 炭素数 1〜5の鎖状アルキル基及び— QR 15 (式中 R 15は炭素数 1 〜 5の鎖状アルキル基、 アミノカルポニルメチル基若しくはベンジル基を示す） からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数 2〜 10の環状 アミノ基を形成する]で表されるシァノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容 される塩。
7. 式 （1) 又は式 （2) において Xが酸素原子である請求の範囲第 1〜 6項 のいずれかに記載のシァノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
8. 式 （1) 又は式 （2) において Yがー CH2—である請求の範囲第 7項に 記載のシァノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
9. 式 （1) 又は式 （2) において Zが水酸基及び炭素数 1〜 5のヒドロキシ アルキル基からなる群より選ばれる一つ以上で置換されてよい、 炭素数 4〜10 の分岐鎖状又は環状アルキル基である請求の範囲第 8項に記載のシァノピロリジ ン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
10. 式 （1) 又は式 （2) において Zが t e r t—ブチル基、 （1—ヒドロキ シメチル） シクロペンチル基又は （2—ヒドロキシ— 1, 1—ジメチル) ェチル 基である請求の範囲第 8項に記載のシァノピロリジン誘導体又はその薬学的に許 容される塩。
11. 式 （1) 又は式 （2) において Yが— CR5R6— (式中、 R 5が水素で ある） であり、 Zが水素原子である請求の範囲第 7項に記載のシァノピロリジン 誘導体又はその薬学的に許容される塩。
12. 式 （1) 又は式 （2) において Yがー CR5R6— （式中、 R5が水素で あり、 R6が炭素数 3〜6の分岐鎖状又は環状アルキル基である） であり、 ifi 水素原子である請求の範囲第 7項に記載のシァノピロリジン誘導体又はその薬学 的に許容される塩。
13. 式 （1) 又は式 （2) において Yがー CH[CH (CH3) 2]—、 — CH [C (CH3) 3]—又は— CH[CH (CH3) CH2CH3]—であり、 Zが水素原 子である請求の範囲第 7項に記載のシァノピロリジン誘導体又はその薬学的に許 容される塩。
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