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MX2011002825A - Compuestos heterociclicos de carboxamida. - Google Patents

Compuestos heterociclicos de carboxamida.

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Publication number
MX2011002825A
MX2011002825A MX2011002825A MX2011002825A MX2011002825A MX 2011002825 A MX2011002825 A MX 2011002825A MX 2011002825 A MX2011002825 A MX 2011002825A MX 2011002825 A MX2011002825 A MX 2011002825A MX 2011002825 A MX2011002825 A MX 2011002825A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
amino
preparation
trans
lower alkyl
compound
Prior art date
Application number
MX2011002825A
Other languages
English (en)
Inventor
Maedajun
Takeshi Terasawa
Shinji Shigenaga
Shinji Itoh
Hideyuki Watanabe
Satoshi Kubo
Noe Ishii
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of MX2011002825A publication Critical patent/MX2011002825A/es

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Abstract

Esta invención se refiere a nuevos derivados heterocíclicos de carboxamida y a sales de los mismos. Más particularmente, se refiere a nuevos derivados heterocíclicos de carboxamida y a sales de los mismos que actúan como inhibidores de ROCK, a una composición farmacéutica que los comprende y a un método para el uso de los mismos de manera terapéutica en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades relacionadas con las ROCK.

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS DE CARBOXAMIDA DESCRIPCIÓN CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere a nuevos derivados heterociclicos de carboxamida y a las sales de los mismos, que son útiles como inhibidores de ROCK TÉCNICA DEL ENTORNO Las quinasas Rho (ROCK) son quinasas de serina/treonina que funcionan corriente abajo de Rho, que es una proteina de unión con GTP de bajo peso molecular, y se han identificado dos isoformas de ROCK, ROCK I y ROCK II. Las enzimas están involucradas en una variedad de eventos biológicos tales como el control citoesquelético, el desarrollo celular, la migración celular, la apoptosis, la inflamación, etc. A la fecha, se ha reportado que las enzimas están involucradas en la patología de las enfermedades del sistema circulatorio, la infiltración de tumores, la osteogénesis , los trastornos neurológicos degenerativos, las enfermedades inflamatorias crónicas, etc. (ver, p. ej . , Satoh H. et al, Jpn . J. Pharmacol . 79, Suppl I, 211 (1999), Kuwahara K. et al, FEBS Lett 452, 314-318 (1999), Sawada . et al, Circulation 101, 2030-2033 (2000), Kataoka C. et al, Hipertensión. 2002 Feb; 39(2): 245-50, Imamura F. et al, Jpn. J. Cáncer Res. 91, 811-16(2000), Itoh K. et al, Nat. Med. 5, 221-5 (1999), Nakajima M. et al, Clin. exp. Pharmacol . Physiol.30, 457-63 (2003) , Sun et al, J. Neuroimmunol . 180,126-134 (2006), Salminen et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 371, 587-590 (2008), Ikeda et al, Am. J. Physiol. 293, G911-917 (2007), Kolavennu et al, Diabetes 57, 714-723 (2008), Schaafsma et al, Eur. J. Pharmacol. 585, 398-406 (2008)), y recientemente se ha investigado el involucramiento de las enzimas en la diferenciación de los condrocitos (ver, p. ej . , Guoyan W. et al, J. Biol. Chem. 279, 13205-13214 (2004) , Tatsumi S, Neuroscience . 131, 491-498 (2005), Ito et al, Spine, 32, 2070-2075 (2008)) .
Al elucidar tales y tantas funciones de las ROCK en el cuerpo, se han estudiado de manera extensa muchos compuestos que pueden inhibir las funciones de las enzimas (inhibidores de ROCK) (ver, p. ej . , los documentos WO98/06433, WO00/09162, WO00/78351, WO01/17562, WO02/076976, EP1256574, WO02/100833, WO03/082808, O04/09555, WO04/24717, WO04/108724, O05/03101, WO05/35501, O05/35503, O05/35506, WO05/58891, WO05/74642, WO05/74643, WO05/80934, WO05/82367, WO05/82890, WO05/97790, OOS/100342, O05/103050, WO05/105780, O05/108397, O06/09889, WO06/44753, WO06/51311, WO06/57270, WO0.6/58120, WO06/71458, WO06/72792, WO06/105081, O06/135383, WO06/136821, WO07/00240, WO07/06546, WO07/06547, WO07/12421, WO07/12422, O07/26664, WO07/42321, WO07/60028, WO07/65916, O07/84667, WO07/125315, O07/125321, WO07/142323, WO08/20081, O08/11557, WO08/11560, O08/20081, WO08/36540, O08/49919, WO08/54599, WO08/77057, WO08/77550, WO08/77551, O08/77552, WO08/77553, WO08/77554, WO08/77555, O08/77556, WO O08/79880, WO08/86047 etc.), y generalmente se cree que estos inhibidores de ROCK tienen un efecto terapéutico sobre la hipertensión, la ateroesclerosis, la apoplejía, la angina, la obstrucción arterial, la enfermedad arterial periférica, el trastorno de la circulación periférica, la disfunción eréctil, el dolor agudo y crónico, la demencia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la degeneración neuronal, el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , el enfisema pulmonar, la bronquitis crónica, la fibrosis pulmonar, la neumonía intersticial, la hipertensión pulmonar, la esclerosis lateral amiotrófica, el daño a la. médula espinal, la artritis reumatoide, la osteoartritis, la osteoporosis , la psoriasis, la esclerosis múltiple, la diabetes, las enfermedades del órgano urinario como la vejiga hiperactiva (OAB) y la hipertrofia prostática benigna (BPH) , la metástasis, el cáncer, el glaucoma, la hipertensión ocular, la retinopatía, la enfermedad autoinmune, la infección viral, la protección al miocardio, etc.
La Solicitud publicada No. WO93/08186 describe los compuestos de la fórmula: Donde R1 es Ci-6 alcoxi, C3-8 cicloalcoxi o C3-8 cicloalquilo alcoxi de Ci_4; R2 es hidrógeno, halo, alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, o amino opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de Ci-6; R3 es hidrógeno, halo o alquilo de Ci_6; L es O u NH y z es una cadena lateral di-azaciclica. Los compuestos son útiles como antagonistas de 5-HT3.
Solicitud publicada No. WO97/05129 describe los compuestos de la fórmula: que son útiles como antagonistas de 5-HT3.
Solicitud publicada No. WO05/61442 describe los compuestos de la fórmula: que son útiles como antagonistas del receptor de opioides .
La Solicitud publicada No. O03/82808 describe compuestos de la fórmula: que son útiles como inhibidores de ROCK.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos derivados heterociclicos de carboxamida y a sales de los mismos.
Más particularmente, se refiere a nuevos derivados heterociclicos de carboxamida y a sales de los mismos que actúan como inhibidores de ROCK, a una composición farmacéutica que los comprende y a un método para el uso de los mismos de manera terapéutica en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades relacionadas con las ROCK.
Un objetivo de esta invención es proporcionar nuevos y útiles derivados heterociclicos de carboxamida y las sales de los mismos que actúan como un inhibidor de ROCK.
Otro objetivo de esta invención es proporcionar r una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, esos derivados heterociclicos de carboxamida y las sales de los mismos.
Otro objetivo más de esta invención es proporcionar un método terapéutico para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades relacionadas con las ROCKs en un paciente con la necesidad de ello por padecer esa enfermedad, con el uso de esos derivados heterociclicos de carboxamida y las sales de los mismos.
Los derivados heterociclicos de carboxamida objeto de esta invención son nuevos y pueden representarse mediante la siguiente fórmula general [I] o su sal farmacéuticamente aceptable: Donde R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, -O-alquilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, o amino alquilo inferior; R2 es cicloalquilo, grupo heterociclico o alquilo inferior cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido; X y Y son cada uno N o CR3 en el cual R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, trifluorometilo, o amino; z es enlace, -0-, o -NR4- en el cual R4 es hidrógeno, o alquilo inferior opcionalmente sustituido; DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA PRESENTE INVENCIÓN En la descripción anterior y subsiguiente de la presente especificación, se explican al detalle los ejemplos adecuados de las diversas definiciones que deben incluirse dentro de la competencia de la invención.
Cada uno de los términos "halógeno", "halo" y "Hal" puede incluir flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "inferior" que se usa en la descripción debe entenderse con el significado de 1 a 6 átomo (s) de carbono a menos que se indique de otra manera.
El "alquilo inferior" que s"e usa en el compuesto de la presente invención puede incluir alquilo de. cadena recta o de cadena ramificada que tenga de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, tert-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1 , 2-dimetilpropilo, hexilo, isohexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1 , 2-dimetilbutilo, 2 , 2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2, 3-dimetilbutilo, 3, 3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1, 1, 2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo y similares. Entre ellos, se prefieren los que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, y se prefieren en particular metilo, etilo, propilo, isopropilo y tert-butilo.
El "cicloalquilo" que se usa en el compuesto de la presente invención puede incluir un grupo de hidrocarburo saturado de 3 a 8 miembros tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Entre estos, ciclohexilo es más preferido .
El "grupo heterociclico" que se usa en el compuesto de la presente invención puede incluir un grupo monociclico de 5 a 8 miembros que contenga de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de entre el grupo consistente de átomos de oxigeno, nitrógeno y azufre, y un grupo heterociclico biciclico, en el cual el anillo heterociclico monociclico de 5 a 6 miembros está fusionado con el anillo de benceno, el anillo de cicloalcano u otro anillo monociclico heterociclico, y los ejemplos de estos incluyen el grupo heteroarilo tal como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, triazolilo, tienilo, tiopiranilo, furilo, piranilo, dioxolanilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tiacinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, dioxazolilo, oxacinilo, oxadiacinilo, dioxacinilo y similares, el grupo heterociclico saturado tal como pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y similares, y el grupo heterociclico fusionado tal como indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, isoquinolilo, 3, 4-dihidro-isoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, octahidro-isoquinolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, imidazopiridilo, imidazopiracinilo, piridopiridilo, ftalacinilo, naftiridinilo, indolicinilo, purinilo, quinolicinilo, cinolinilo, isocromanilo, cromanilo y similares. El preferido es el grupo heterociclico monociclico de 5 a 6 miembros, o el grupo heterociclico biciclico, en el cual el anillo heterociclico monociclico de 5 a 6 miembros está fusionado con el anillo de benceno o el anillo de ciclohexano, que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre átomos de nitrógeno, átomos de oxigeno y átomos de azufre, tal como pirrolilo, piridilo, furilo, indolilo, indolinilo, tienilo, tiazolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotienilo, quinolilo, 3,4-dihidro- isoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, y octahidro-isoquinolilo .
El o los sustituyentes del grupo "substituido" que se usa en el compuesto de la presente invención puede (n) ser cualquier sustituyente que se use en la técnica de forma general como un sustituyente para el grupo, y el grupo "sustituido" puede tener uno o más sustituyentes que sean iguales o diferentes entre si.
Y el o los "sustituyentes" del "alquilo inferior sustituido" pueden incluir amino; El o los "sustituyentes" del "-O-alquilo inferior sustituido" pueden incluir halógeno u -OH; El o los "sustituyentes" del "amino sustituido" puede incluir alquilo inferior; El "amino sustituido" del "cicloalquilo que es sustituido con el amino opcionalmente sustituido" puede incluir -NH-alquilo inferior, -N (alquilo inferior) 2, -NH-S02-alquilo inferior o -NH-alquilo inferior-SC>2-alquilo inferior; Las sales adecuadas farmacéuticamente aceptables del compuesto [I] objetivo son las sales convencionales no tóxicas e incluyen, por ejemplo, una sal con una sal de adición de ácido tal como una sal con este; una sal de adición de ácido inorgánico (p. ej., clorhidrato, bromhidrato, sulfato, sulfato ácido, fosfato, etc. ) ; una sal de adición de ácido orgánico carboxilico o sulfónico (p. ej . , formato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, citrato, fumarato, metanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, etc.); y una sal con un aminoácido básico o ácido (p. e . , arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, etc.).
La modalidad preferida de la presente invención se muestra a continuación.
En el compuesto que tiene la fórmula [I], R1 es hidrógeno, halógeno, -O-alquilo inferior que puede ser sustituido con halógeno u -OH, o amino que puede ser sustituido con alquilo inferior; R2 es cicloalquilo que es sustituido con amino opcionalmente sustituido, grupo heterociclico, o amino alquilo inferior; X es CH o N; Y es N o CR3 en el cual R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; z es -0- u -NH-.
Y más preferiblemente, R1 es -O-alquilo inferior que puede ser sustituido con halógeno u -OH; R2 es cicloalquilo que es sustituido con -NH2, -NH-alquilo inferior, - (alquilo inferior) 2, -NH-S02-alquilo inferior o -NH-alquilo inferior-S02-alquilo inferior; X es CH o N; Y es N o CR3 en el cual R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; z es -NH-.
Y lo más preferido, el compuesto que tiene la fórmula [I], que es 6- [ (trans-4-aminociclohexil) amino] -5-fluoro-2- metoxinicotinamida .
El compuesto de la presente invención o una sal del mismo se pueden preparar refiriéndose a la presente especificación y a los métodos conocidos por los expertos en la técnica. Los procesos de reacción representativos que se usan para sintetizar el compuesto de la presente invención se muestran a continuación, pero el proceso de reacción usado para sintetizar el compuesto de la presente invención no se limita a los siguientes procesos de ejemplo.
PROCESO 1 [II] [III] [IV] En la fórmula anterior, cada uno de R1, R2, X, Y z representa el mismo significado que se definió arriba, R5 es un grupo saliente, tal como cloro, fluoro trifluorometanosulfoniloxi, y R6 es ciano metoxicarbonilo . El proceso 1 es el proceso para la preparación del compuesto [IV], donde el compuesto [IV] se sintetiza mediante la reacción de sustitución del compuesto [II] con el compuesto [III] .
Los compuestos [II] y [III] pueden comprarse si son comerciales, o sintetizarse a partir de los compuestos comerciales de acuerdo con los métodos generales obvios para la persona con experiencia en la química orgánica.
En ese caso, generalmente se usa una base. La base que puede emplearse para este proceso no está particularmente limitada, en tanto que acelere el proceso y pueda incluir aminas orgánicas tales como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina (DIEA) .
El solvente que puede usarse en este proceso no está particularmente limitado en tanto que sea inactivo en esta reacción y puede incluir amidas tales como N,N-dimetilformamida, N, N-dimet ilacetamida y 1,3-dimetilimidazolidinona . La temperatura en ese momento varía dependiendo del material de inicio, el solvente, o similares, pero usualmente es la temperatura ambiente a los 150°C.
El tiempo de reacción después de agregar la base varía dependiendo del material de inicio, el solvente, o similares, pero usualmente es de 1 hr a 30 hrs.
Después de la reacción, la mezcla se divide entre agua y solvente orgánico insoluble en agua tal como etil acetato, cloroformo, o similares, y se separa la capa orgánica. La capa orgánica se lava con agua, ácido clorhídrico, solución saturada de carbonato ácido de sodio, salmuera, o similares, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio, y se evapora al vacío. El compuesto meta se purifica mediante un método tradicional tal como cromatografía en columna de gel de sílice, o similares .
PROCESO 2 En la fórmula anterior, cada uno de R2, X, Y y z representa el mismo significado que se definió arriba, y R7 es alquilo opcionalmente sustituido. El proceso 2 es el proceso para la preparación del compuesto [VII], donde el compuesto [VII] se sintetiza mediante la reacción de sustitución del compuesto [V] con alcohol [VI] .
Los compuestos [V] y [VI] pueden comprarse si son comerciales, o sintetizarse a partir de los compuestos comerciales de acuerdo con los métodos generales obvios para la persona con experiencia en la química orgánica.
En este proceso, el compuesto [V] se agrega a la mezcla del compuesto [VI] y la base en el solvente, y la mezcla se agita a desde la temperatura ambiente hasta los 150°C.
El solvente que se puede emplear en la disolución de los compuestos [V] y [VI] no está particularmente limitado en tanto que sea inactivo, y puede incluir tetrahidrofurano, dioxano, N, -dimetilformamida, etc. La base preferida es tert-butóxido de potasio, carbonato de cesio, e hidróxido de sodio etc.
El tiempo de reacción varia dependiendo del material de inicio, el solvente, o similares, pero usualmente es de 1 hr a 30 hrs .
Después de la reacción, la mezcla se divide entre agua y solvente orgánico insoluble en agua tal como etil acetato, cloroformo, o similares, y se separa la capa orgánica. La capa orgánica se lava con agua, ácido clorhídrico, solución saturada de carbonato ácido de sodio, salmuera, o similares, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio, y se evapora al vacío. El compuesto meta se purifica mediante un método tradicional tal como cromatografía en columna de gel de sílice, o similares .
PROCESO 3 fvi ni rixi rxi En la fórmula anterior, cada uno de R1, R2 y z representa el mismo significado que se definió arriba, y es cloro, bromo o yodo. El proceso 3 es el proceso para la preparación del compuesto [X] , donde el compuesto [X] se sintetiza por halogenación del compuesto [VIII] con el compuesto [IX] .
Los compuestos [VIII] y [IX] pueden comprarse si son comerciales, o sintetizarse a partir de los compuestos comerciales de acuerdo con los métodos generales obvios para la persona con experiencia en la química orgánica.
En este proceso, primero, el compuesto [VIII] se disuelve en solvente, y se agrega el compuesto [IX] y se agita bajo temperatura elevada p. ej . , aproximadamente de 70 °C a 90 °C.
El solvente que se puede emplear en la disolución del compuesto [VIII] no está particularmente limitado en tanto que sea inactivo, y puede incluir 2-propanol, etanol, N, N-dimetilformamida etc.
El tiempo de reacción varía dependiendo del material, de inicio, el solvente, o similares, pero usualmente es de 1 hr a 30 hrs.
Después de la reacción, la mezcla se divide entre agua y solvente orgánico insoluble en agua tal como etil acetato, cloroformo, o similares, y se separa la capa orgánica. La capa orgánica se lava con salmuera, o similares, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio, y se evapora al vacío. El compuesto meta se purifica mediante un método tradicional tal como cromatografía en columna de gel de sílice, o similares.
PROCESO 4 [XI] [XII] En la fórmula anterior, cada uno de R1, R2, X, Y y z representa el mismo significado que se definió arriba. El proceso 4 es el proceso para la preparación del compuesto [XII], donde el compuesto [XII] se sintetiza por hidrólisis del compuesto [XI].
El compuesto [XI] puede comprarse si es comercial, o sintetizarse a partir de los compuestos comerciales de acuerdo con los métodos generales obvios para la persona con experiencia en la química orgánica. El proceso 4 es el proceso para la preparación del compuesto de amida [XII] a partir del compuesto de nitrilo [XI], peróxido de hidrógeno e hidróxido de sodio en solvente.
El solvente que puede usarse en este proceso no está particularmente limitado en tanto que sea inactivo en esta reacción y puede incluir dimetilsulfóxido y etanol. La temperatura en ese momento varia dependiendo del material de inicio, el solvente,' o similares, pero usualmente es la temperatura ambiente.
El tiempo de reacción varia dependiendo del material de inicio, el solvente, o similares, pero usualmente es de 1 hr a 30 hrs.
Después de la reacción, la mezcla se divide entre agua y solvente orgánico insoluble en agua tal como etil acetato, cloroformo, o similares, y se separa la capa orgánica. La capa orgánica se lava con agua, ácido clorhídrico, solución saturada de carbonato ácido de sodio, salmuera, o similares, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio, y se evapora al vacío. El compuesto meta se purifica mediante un método tradicional tal como cromatografía en columna de gel de sílice, o similares .
PROCESO 5 [XIII] [XIV] En la fórmula anterior, cada uno de representa el mismo significado que se definió arriba, y R8 es tert-butilo o bencilo. El proceso 5 es el proceso para la preparación del compuesto [XIV] , donde el compuesto [XIV] se sintetiza por descarbamacion del compuesto [XIII] .
El compuesto [XIII] puede sintetizarse de acuerdo con los métodos generales obvios para la persona con experiencia en la química orgánica a partir de compuestos comerciales.
El proceso 5 es el proceso para preparar el compuesto [XIV] a partir del compuesto [XIII] mediante desprotección del ácido (R8 es tert-butilo) o hidrogenación (R8 es bencilo) en solvente.
En el caso del tert-butilo, generalmente se usa ácido. El ácido que se puede emplear en este proceso no está particularmente limitado en tanto que acelere este proceso y puede incluir, por ejemplo, cloruro de hidrógeno y ácido trifluoroacético . El solvente que puede usarse en este proceso no está particularmente limitado en tanto que sea inactivo en esta reacción y puede incluir diclorometano, metanol, 1,4-dioxano, cloroformo etc.
En el caso del bencilo, por lo general se usa hidrogenación. El catalizador que se puede emplear en este proceso no está particularmente limitado en tanto que acelere este proceso y puede incluir, por ejemplo, paladio sobre carbón e hidróxido de .paladio sobre carbón. El solvente que puede usarse en este proceso no está particularmente limitado en tanto que sea inactivo en esta reacción y puede incluir diclorometano, cloroformo, metanol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano etc.
La temperatura en ese momento varia dependiendo del material de inicio, el solvente, o similares, pero se prefiere que sea la temperatura ambiente.
El tiempo de reacción varia dependiendo del material de inicio, el solvente, o similares, pero usualmente es de 1 hr a 30 hrs .
Después de la reacción, la mezcla se concentra al vacio, y el compuesto meta se purifica mediante un método tradicional tal como cromatografía en columna de gel de sílice, o similares.
Los compuestos obtenidos mediante los procesos anteriores pueden aislarse y purificarse con un método tradicional tal como pulverización, recristalización, cromatografía de columna, reprecipitación, o similares, y convertirse en la sal deseada de las maneras convencionales, si es necesario.
PROCESO 6 [XIV] [XVI [XVI] En la fórmula anterior, cada uno de R1, X y Y representa el mismo significado que se definió arriba, y R9 es alquilo opcionalmente sustituido.
El proceso 6 es el proceso para la preparación del compuesto [XVI], donde el compuesto [XVI] se sintetiza por sulfonilación del compuesto [XIV] .
El compuesto [XIV] puede sintetizarse mediante el proceso 5.
El proceso 6 es el proceso para la preparación del compuesto [XVI] a partir del compuesto [XIV] , cloruro de sulfonilo y base en solvente.
El solvente que puede usarse en este proceso no está particularmente limitado en tanto que sea inactivo en esta reacción y puede incluir diclorometano etc. La temperatura en ese momento varia dependiendo del material de inicio, el solvente, o similares, pero usualmente es la temperatura ambiente.
El tiempo de reacción varia dependiendo del material de inicio, el solvente, o similares, pero usualmente es de 1 hr a 30 hrs .
Después de la reacción, la mezcla se divide entre agua y solvente orgánico insoluble en agua tal como etil acetato, cloroformo, o similares, y se separa la capa orgánica. La capa orgánica se lava con agua, ácido clorhídrico, solución saturada de carbonato ácido de sodio, salmuera, o similares, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio, y se evapora al vacio. El compuesto meta se purifica mediante un método tradicional tal como cromatografía en columna de gel de sílice, o similares.
PROCESO 7 [XIV] [XVII] En la fórmula anterior, cada uno de R1, X y Y representa el mismo significado que se definió arriba, y R10 y R11 son alquilo opcionalmente sustituido.
El proceso 7 es el proceso para la preparación del compuesto [XVII], donde el compuesto [XVII] se sintetiza por aminación reductora del compuesto [XIV] .
El compuesto [XIV] puede sintetizarse mediante el proceso 5.
El proceso 7 es el proceso para la preparación del compuesto [XVII] a partir del compuesto [XIV], aldehido y agente de reducción en solvente.
El solvente que puede usarse en este proceso no está particularmente limitado en tanto que sea inactivo en esta reacción y puede incluir diclorometano etc. La temperatura en ese momento varía dependiendo del material de inicio, el solvente, o similares, pero usualmente es la temperatura ambiente.
El tiempo de reacción varia dependiendo del material de inicio, el solvente, o similares, pero usualmente es de 1 hr a 30 hrs.
Después de la reacción, la mezcla se concentra al vacio, y el compuesto meta se purifica mediante un método tradicional tal como cromatografía en columna de gel de sílice, o similares.
Debe mencionarse que el compuesto [I] puede incluir uno o más estereoisómeros debido a los átomos de carbono asimétricos, y y todos estos isómeros y las mezclas de los mismos se incluyen dentro de la competencia de esta invención También debe mencionarse que el compuesto [I] puede ser una sal. Por ejemplo, cuando un grupo básico tal como un grupo amino está presente en una molécula, la sal es ejemplificada por una sal de adición de ácido (p. ej . , la sal con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, etc., la sal con un ácido orgánico tal como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico (p. ej . , ácido [ ( 1S, R) - , 7-dimetil-2-oxobiciclo [2.2.1] hept-l-il] metanosulfónico o un enantiómero de los mismos, etc. ) , ácido fumárico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido malónico, ácido glutárico, ácido succinico, etc.), etc., y cuando está presente un grupo ácido tal como el grupo carboxilo, la sal se ejemplifica con una sal . básica (p. ej . , sal con un metal, tal como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, etc., una sal con amino ácido tal como lisina, etc . ) , etc .
También debe mencionarse que la forma de solvato del compuesto [I] (p. ej . , hidrato, etc.) y cualquier forma del cristal del compuesto [I] se incluyen dentro de la competencia de la presente invención.
También debe mencionarse que los profármacos farmacéuticamente aceptables del compuesto [I] se incluyen dentro de la competencia de la presente invención. Profármaco farmacéuticamente aceptable significa el compuesto que tiene grupos funcionales que pueden convertirse en -COOH, -NH2, -OH etc. bajo condiciones fisiológicas, para formar el compuesto [I] de la presente invención .
Los compuestos de la presente invención o una sal de los mismos pueden inhibir una actividad de cualquier quinasa Rho, tal como ROCK I y ROCK II. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y/o la prevención de una variedad de las enfermedades relacionadas con las ROCKs . Las enfermedades relacionadas con las ROCK que pueden ser tratadas y/o prevenidas usando el compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, hipertensión, ateroesclerosis, apoplejía, angina, obstrucción arterial, enfermedad arterial periférica, trastorno de circulación periférica, disfunción eréctil, dolor agudo y crónico, demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, degeneración neuronal, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis pulmonar intersticial, esclerosis lateral amiotrófica, daño a la médula espinal, artritis reumatoide, osteoartritis , osteoporosis, psoriasis, esclerosis múltiple, diabetes, enfermedades del órgano urinario como vejiga hiperactiva (OAB) e hipertrofia prostética benigna (BPH) , metástasis, cáncer, glaucoma, hipertensión ocular, retinopatía, enfermedad autoinmune, infección viral, protección al miocardio. Debido a que los compuestos de la presente invención o una sal de los mismos alivian el dolor, producen efecto de protección al cartílago y etcétera, las enfermedades relacionadas con las ROCK que pueden tratarse y/o prevenirse usando el compuesto de la presente invención son preferiblemente la osteoartritis, la enfermedad arterial periférica, la hipertrofia prostética benigna (BPH) , la fibrosis pulmonar idiopática, el glaucoma o la hipertensión ocular.
Para los propósitos terapéuticos, el compuesto [I] y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención pueden usarse en una forma de preparación farmacéutica que contenga uno de estos compuestos, como ingrediente activo, en mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable tal como un excipiente orgánico o inorgánico sólido o liquido adecuado para la administración oral, parenteral, externa incluyendo tópica, interna, intravenosa, intramuscular, inhalante, nasal, intraarticular, intraespinal, transtraqueal o transocular. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser sólidas, semisólidas o soluciones tales como cápsulas, tabletas, pildoras, grageas, polvos, gránulos, supositorios, pomadas, cremas, lociones, inhalantes, inyecciones, cataplasmas, geles, cintas, gotas para ojos, soluciones, jarabes, aerosoles, suspensiones, emulsiones o similares. Si se desea, en estas preparaciones se pueden incluir sustancias auxiliares, agentes de estabilidad, agentes humectantes o emulsificadores , reguladores y otros aditivos de uso común.
Aunque la dosificación del compuesto [I] variará dependiendo de la edad y la condición del paciente, una dosis única promedio de aproximadamente 0.1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg y 1000 mg del compuesto [I] puede ser efectiva para tratar las enfermedades relacionadas con las ROCKs . En general, se pueden administrar cantidades de entre 0.1 mg/peso corporal y aproximadamente 1,000 mg/peso corporal por día.
Las siguientes preparaciones y Ejemplos se proporcionan con el propósito de ilustrar esta invención.
EJEMPLO PREPARACIÓN 1 Una solución de metil 2 , 6-difluoronicotinato (7.80 g) en N, N-dimetilformamida (100 mi) se agregó a lo largo de 20 minutos a la temperatura ambiente a una mezcla de diisopropiletilamina (14.6 g) y de tert-butilo (trans-4-aminociclohexil ) carbamato (14.5 g) en N,N-dimetilformamida (134 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en agua (800 mi) y los precipitados resultantes se colectaron por filtración y se lavaron con agua. Los precipitados se disolvieron en etil acetato y se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron al vacio. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (tolueno: etil acetato = 4:1-3:1) y se trituró con tolueno para obtener 6- ( { trans-4- [ (tert-butoxicarbonil) amino] ciclohexil } amino) -2-fluoronicotinato de metilo (7.90 g) como un sólido amarillo pálido. 1H-NMR (D SO-d6) : d 1.26 - 1.31 (4H, m) , 1.45 (9H, s), 2.05 - 2.10 (4H, m) , 2.65 (1H, m) , 2.72 (1H, m) , 3.86 (3H, d, J = 2.7 Hz) , 4.42 (1H, m) , 4.50 (1H, m) , 6.18 (1H, dd, J = 1.9, 8.5 Hz), 8.03 (1H, t, J = 8.5 Hz) MS (ESI, m/z) : 390 (M+Na) PREPARACIÓN 2 A una solución de tert-butóxido de potasio (46 mg) en metanol absoluto (4 mi) se agregó 6-({trans-4-[ (tert-butoxicarbonil) amino] ciclohexil }amino) -2-fluoronicotinato de metilo (100 mg) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 5 horas. La mezcla se vertió en ácido clorhídrico diluido y los precipitados resultantes se colectaron por filtración, se lavaron con agua y se secaron al vacío para obtener 6-({trans-4- [(tert-butoxicarbonil) amino] ciclohexil lamino) -2-metoxinicotinato de metilo (100 mg) como un polvo. 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.2-1.3 (4H, m) , 1.38 (9H, s), 1.7-2.0 (4H, M) , 3.15-3.25 (1H, m) , 3.5-3.6 (1H, m) , 3.66 (3H, s), 3.74 (3H, s), 6.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.37 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.35 (1H, m) , 7.7-7.8 (1H, m) , 7.88 (1H, d, J =8.4 Hz) .
MS (ESI, m/z) : 402 (M+Na) PREPARACIÓN 3 A una solución de 6- ({ trans-4- [(tert-butoxicarbonil ) amino] ciclohexil }amino) -2-metoxinicotinato de metilo (680 mg) en metanol (15 mi) y tetrahidrofurano (15 mi) se agregó solución acuosa 1N de hidróxido de sodio y la mezcla se agitó a 60 °C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó mediante la adición de ácido clorhídrico 1N y los precipitados resultantes se colectaron por filtración, se lavaron con agua y se secaron al vacío para obtener ácido 6- ( { trans-4- [ (tert-butoxicarbonil) amino] ciclohexil lamino) -2-metoxinicotínico (600 mg) como un polvo. 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.15-1.3 (4H, m) , 1.38 (9H, s), 1.7-2.0 (4H, m) , 3.15-3.25 (1H, m) , 3.82 (3H, s) , 6.02 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 7.15-7.25 (1H, m) , 7.76 (1H, d, J = 8.5 Hz) .
MS (ESI negativo, m/z) : 364 (M-H j PREPARACIÓN 4 A una solución de ácido 6- ({ trans-4- [( tert-butoxicarbonil ) amino] ciclohexil } amino) -2-metoxinicotínico (600 mg) en N, N-dimetilformamida (6 mi) se agregaron clorhidrato de N- [3- (Dimetilamino) propil] - ' -etilcarbodiimida (393 mg) y 1H-1, 2 , 3-benzotriazol-l-ol (277 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Luego se agregó solución acuosa de amoniaco y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 1N, los precipitados resultantes se colectaron, y se lavaron con agua. Los precipitados se purificaron mediante TLC preparatoria desarrollando con una solución de cloroformo :metanol (30:1) para obtener { trans-4- [( 5-carbamoil-6-metoxipiridin-2-il ) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo (160 mg) como un polvo. 1H-N R (CDCI3) : d 1.20 - 1.39 (4H, m) , 1.45 (9H, s), 2.08 - 2.17 (4H, m) , 3.46 (1H, br s) , 3.60 (1H, br s) , 4.00 (3H, s), 4.42 (1H, br s) , 5.72 (1H, br s), 6.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.8 Hz) , 8.20 (1H, d, J = 8.5 Hz) MS (ESI, m/z) : 387 (M+Na) - EJEMPLO 1 A una solución de { trans-4- [( 5-carbamoil-6-metoxipiridin-2-il ) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo (160 mg) en cloroformo/metanol (10:1) (3 mi) se agregó cloruro de hidrógeno 4N en etil acetato, y se agitó durante una noche. Los precipitados resultantes se colectaron por. filtración y se lavaron con etil acetato, y se secaron al vacio para obtener diclorhidrato de 6- [ (trans-4- aminociclohexil ) amino] -2-metoxinicotinamida (147 mg) como un polvo. 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.90 - 1.50 (4H, m), 1.96 -2.06 (4H, m) , 3.00 (1H, br s), 3.64 (1H, br s), 3.91 (3H, s), 6.11 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 7.20 (2H, br s) , 7.87 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 8.12 (4H, m) MS (ESI, m/z) : 265 (M+H) PREPARACIÓN 5 A una solución de 2, 4-cloronicotinonitrilo (3.0 g) y (trans-4-aminociclohexil ) carbamato) de tert-butilo (4.39 g) en N, N-dimetilformamida (32 mi), se agregó diisopropiletilamina (4.48 g, 34.7 mmol) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla se vertió en hielo-agua (150 mi) y los precipitados resultantes se colectaron por filtración, se lavaron con diisopropiléter y se secaron al vacío. El producto crudo se disolvió en cloroformo/metanol (10:1) (10 mi) y se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice lixiviando con tolueno:etil acetato (4:1) y se cristalizó a partir de tolueno para obtener { trans-4- [( 6-cloro-5-cianopiridin-2-il) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo (4.5 g) como cristales . 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.20 - 1.30 (4H, m) , 1.38 (9H, s) , 1.79 (2H, br s), 1.89 (2H, br s), 3.23 (1H, br s) , 3.65 (1H, br s) , 6.47 (1H, d, J = 8.16 Hz) , 6.76 (1H, d, J = 7.72 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.16 Hz) , 7.96 (1H, d, J = 7.52 Hz) MS (ESI , m/z) : 373 (M+Na) PREPARACIÓN 6 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 2: {trans-4- [ ( 5-ciano-6-metoxipiridin-2-il) amino] -ciclohexil } carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMS0-d6) : d 1.20 - 1.38 (4H, m) , 1.45 (9H, s), 2.00 - 2.15 (4H, ra), 3.46 (1H, br s), 3.61 (1H, br s) , 3.93 (3H, s), 4.40 (1H, br s) , 4.85 (1H, br s) , 5.91 (1H, d, J = 8.44 Hz) , 7.48 (1H, d, J = 8.44 Hz) MS (ESI, m/z) : 369 (M+Na) PREPARACIÓN 7 A una solución enfriada de { trans-4- [ ( 5-ciano-6-metoxipiridin-2-il ) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo (620 mg) en dimetilsulfóxido (24 mi) se agregó hidróxido de sodio 1N (2.7 mi), seguido por la adición por goteo de 30% peróxido de hidrógeno (4.0 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se vertió en agua (100 mi) y los precipitados resultantes se colectaron por filtración, se lavaron con agua y se secaron al vacio para obtener { trans-4- [( 5-carbamoil-6-metoxipiridin-2-il) amino] ciclohexil Jcarbamato de tert-butilo (590 mg) como un polvo. 1H-N R (DMSO-d6) : d 1.21 - 1.38 (4H, m) , 1.45 (9H, s), 2.07 - 2.16 (4H, m) , 3.46 (1H, br s) , 3.60 (1H, br s), 4.00 (3H, s), 4.42 (1H, br s) , 4.80 (1H, br m) , 5.71 (1H, br s), 6.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, br s), 8.20 (1H, d, J = 8.5 Hz) MS (ESI, m/z) : 365 (M+H) PREPARACIÓN 8 El producto de la Preparación 6 se sintetizó por otra vía. A una solución de 6-hidroxi-2-metoxinicotinonitrilo (1.0 g) en diclorometano (30 ml) se agregó trietilamina (1.09 ml) , seguida por la adición por goteo de una solución de anhídrido trifluorometanosulfónico (2.07 g) en diclorometano (10 ml)at 5 °C. Después de agitar a 5 °C durante 1 hora, se agregó agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vacío para obtener 5-ciano-6-metoxipiridin-2-il-trifluorometanosulfonato crudo (1.4 g) como un aceite marrón negruzco. El aceite crudo se disolvió en 1 , 3-dimetilimidazolidinona (15 ml) se agregaron (trans-4-aminociclohexil) carbamato de tert-butilo (1.17 g) y diisopropiletilamina (0.96 g) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice lixiviando con hexano:etil acetato (4:6) para obtener { trans-4- [ ( 5-ciano-6-metoxipiridin-2-il ) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo (840 mg) como un polvo amarillo. 1H-N R (D SO-d6) : d 1.20 - 1.38 (4H, m) , 1.45 (9H, s), 2.00 - 2.15 (4H, m) , 3.46 (1H, br s) , 3.61 (1H, br s), 3.93 (3H, s), 4.40 (1H, br s) , 4.85 (1H, br s) , 5.91 (1H, d, J = 8.44 Hz) , 7.48 (1H, d, J = 8.44 Hz) MS (ESI , m/z) : 369 (M+Na) PREPARACIÓN 9 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 1: {trans-4-[ ( 6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2-il) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMS0-d6) : d 1.15-1.3 (2H, m) , 1.38 (9H, s), 1.35-1.5 (2H, m) , 1.75-1.9 (4H, m) , 3.15-3.25 (1H, m) , 3.75-3.85 (1H, m) , 6.76 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.94 (1H, d, J = 10.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.0 Hz) S (ESI, m/z) : 369 (M+H) PREPARACIÓN 10 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 2: {trans-4-[ (5-ciano-3-fluoro-6-metoxipiridin-2-il) amino] ciclohexil} carbamato de tert-butilo 1H-NMR (CDC13) : d 1.32(3H, s), 1.23 - 1.41 (4H, m) , 1.45 (9H, s) , 2.10 - 2.18 (4H, m) , 3.47 (1H, m) , 3.85 -3.92 (1H, m) , 3.93 (3H, s) , 4.40 (1H, br s), 4.91 (1H, m) , 7.23 (1H, d, J = 6.8 Hz) MS (ESI, m/z) : 387 (M+Na) PREPARACIÓN 11 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 7: { trans-4- [ (5-carbamoil-3-fluoro-6- metoxipiridin-2-il) amino] ciclohexil Jcarbamato de tert-butilo 1H-N R (CDCI3) : d 1.23 - 1.42 (4H, m) , 1.45 (9H, s), 2.10 - 2.20 (4H, m) , 3.50 (1H, br s) , 3.85 - 3.93 (1H, m) , 4.00 (3H, s), 4.41 (1H, s) , 4.82 (1H, br s) , 5.85 (1H, br s), 7.59 (1H, br s) , 7.93 (1H, d, J = 11.3 Hz) S (ESI, m/z) : 405 (M+Na) EJEMPLO 2 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 1: Diclorhidrato de 6- [ (trans-4-aminociclohexil) -amino] -5-fluoro-2- metoxinicotinamida 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.39 - 1 . 51 (4H, m) , 1.91 -2.01 (4H, m) , 2.97 (1H, s) , 3.80 (1H, br s), 3.95 (3H, s) , 7.20 (1H, br s) , 7.36 (2H, br s), 7.70 (1H, d, J = 11.6 Hz), 8.17 (4H, m) MS (ESI, m/z) : 283 (M+H) PREPARACIÓN 12 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 1: {trans-4-[ ( 6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2-il) amino] ciclohexil } carbamato de bencilo 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.20-1.34 (2H, m) , 1.36-1.50 (2H, m) , 1.75-1.91 (4H, m) , 3.21-3.34 (1H, m) , 3.74-3.86 (1H, m) , 5.00 (2H, s) , 7.24 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.28-7.40 (5H, m) , 7.94 (1H, d, J = 10.7 Hz) , 8.02 (1H, d, J = 7.6 Hz) .
S (ESI, m/z) : 425 (M+Na) PREPARACIÓN 13 A una solución de { trans-4- [( 6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2-il ) amino] ciclohexil } carbamato de bencilo (83.3 g) en metanol (1250 mi) y tetrahidrofurano (278 mi) se agregó carbonato de cesio (538.8 g) y la mezcla se sometió a reflujo durante 3.5 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en solución acuosa de cloruro de sodio al 10% (7 L) y los precipitados resultantes se colectaron por filtración, se lavaron con agua y se secaron al vacio. El polvo se disolvió en cloroformo/metanol (9:1) (500 mi) y se filtraron los materiales insolubles. A la solución se agregó gel de sílice (400 g) y se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice lixiviando con hexano:etil acetato (2:1) para obtener {trans-4- f (5-ciano-3-fluoro-6-metoxipiridin-2-il ) amino] ciclohexil } carbamato de bencilo (31.36 g) como un polvo amarillo pálido. 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.22-1.50 (4H, m) , 1.81-1.96 (4H, ra), 3.21-3.34 (1H, m) , 3.76-3.88 (1H, m) , 3.87 (3H, s), 5.00 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.28-7.40 (5H, m) , 7.61 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 7.72 (1H, d, J = 10.7 Hz) .
MS (ESI, m/z) : 421 (M+Na) PREPARACIÓN 14 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 7: {trans-4-[ ( 5-carbamoil-3-fluoro-6-metoxipiridin -2-il ) amino] ciclohexil } carbamato de bencilo 1H-NMR (D S0-d6) : d 1.22-1.48 (4H, m) , 1.82-2.00 (4H, m) , 3.23-3.34 (1H, m) , 3.74-3.86 (1H, m) , 3.91 (3H, s), 5.01 (2H, s), 7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.22 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.28-7.40 (7H, m) , 7.69 (1H, d, J = 11.6 Hz) .
MS (ESI, m/z) : 439 (M+Na) EJEMPLO 3 ? una solución de { trans-4- [ ( 5-carbamoil-3-fluoro-6-metoxipiridin-2-il) amino] ciclohexil } carbamato de bencilo (22.17 g) en etil acetato (443 mi) y metanol (443 mi) se agregó Paladio sobre carbón al 10% (50% de humedad) (2.22 g) y la mezcla se hidrogenó a la presión atmosférica durante 1.5 horas. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó al vacio. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice NH (Fuji Silysia chemical Ltd.) lixiviando con cloroformo, y se recristalizó dos veces con etil acetato para obtener 6-[ (trans-4-aminociclohexil) amino] -5-fluoro-2-metoxinicotinamida (4.76 g) como cristales amarillos pálidos . 1H-NMR (CDC13) : d 1.00-1.19 (2H, m) , 1.31-1.55 (3H, m) , 1.73-1.95 (4H, m) , 2.48-2.56 (1H, m) , 3.76-3.84 (1H, m) , 3.91 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.31 (1H, bs), 7.36 (1H, bs), 7.68 (1H, d, J = 11.8 Hz) .
S (ESI, m/z) : 283 (M+H) PREPARACIÓN 15 Una solución de 2, 6-dicloro-5-fluoronicotinonitrilo (5.0 g) y trans-ciclohexano-1 , 4-diamina (5.98 g) en N, -dimetilformamida (50 mi) se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en una mezcla de agua (400 mi) y diclorometano (400 mi) y se filtraron los materiales insolubles. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó al vacio.
El residuo se trituró con etil acetato para obtener 6- [ (trans-4-aminociclohexil) amino] -2-cloro-5-fluoronicotinonitrilo (3.83 g) como un polvo. 1H-N R (DMSO-d6) : d 1.04-1.16 (2H, m) , 1.32-1.56 (3H, m) , 1.74-1.84 (4H, m) , 2.45-2.54 (1H, m) , 3.74-3.86 (1H, m) , 7.92 (1H, d, J = 10.8 Hz) , 7.97 (1H, bs).
MS (ESI, m/z) : 269 (M+H) PREPARACIÓN 16 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 13: 6- [ (trans-4-aminociclohexil) amino] -5-fluoro-2-metoxinicotinonitrilo 1H-NMR (DMS0-d6) : 6 1.05-1.18 (2H, m) , 1.32-1.50 (3H, m) , 1.74-1.91 (4H, m) , 2.47-2.56 (1H, m) , 3.76-3.88 (1H, m) , 3.87 (3H, s) , 7.57 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 10.9 Hz) .
MS (ESI, m/z) : 265 (M+H) PREPARACIÓN 17 A una solución de 6- [ (trans-4-aminociclohexil ) amino] -5-fluoro-2-metoxinicotinonitrilo (2.81 g) en diclorometano se agregó diisopropiletilamina (2.06 g) , seguido por la adición por goteó de cloroformato de bencilo (2.18 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacio. El residuo se trituró con diisopropiléter y se recristalizó a partir de 2-propanol para obtener {trans-4-[ ( 5-ciano-3-fluoro-6-metoxipiridin-2-il ) amino] ciclohexil } carbamato de bencilo (3.08 g) . 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.22-1.50 (4H, m) , 1.82-1.96 (4H, m) , 3.22-3.36 (1H, m) , 3.76-3.91 (1H, m) , 3.87 (3H, s), 5.00 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.28-7.39 (5H, m) , 7.61 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 7.72 (1H, d, J =-10.8 Hz).
MS (ESI, m/z) : 421 (M+Na) PREPARACIÓN 18 A una solución de { trans-4- [( 5-ciano-6-metoxipiridin-2-il ) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo (1.4 g) en 2-propanol (28 mi) se agregó N-clorosuccinimida (0.65 g) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla se evaporó al vacio y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice lixiviando con cloroformo/hexano (4:1) para obtener {trans-4- [ ( 3-cloro-5-ciano- 6~metoxipiridin-2-il) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo (1.34 g) como un polvo blanco. 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.15-1.25 (2H, m) , 1.4-1.55 (2H, m) , 1.75-1.95(4H, m) , 3.1-3.25(1H, m) . 3.8-3.9(lH, m) , 3.87(3H, s), 6.75(1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.14(1H, d, J = 7.7 Hz) , 7.93 (1H, s) .
MS (ESI, m/z) : 405, 403 (M+Na) PREPARACIÓN 19 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 7: {trans-4- [ ( 5-carbamoil-3-cloro-6-metoxipiridin-2-il ) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMS0-d6) : d 1.18-1.56 (13H, m) , 1.76-1.98 (4H, m) , 3.14-3.27 (1H, m) , 3.77-3.89 (1H, m) , 3.93 (3H, s), 6.68 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.75 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.29-7.41 (2H, m) , 7.93 (1H, s) MS (ESI, m/z) : 421 (M+Na) EJEMPLO 4 A una solución de { trans-4 -[( 5-carbamoil-3-cloro-6-metoxipiridin-2-il ) amino] ciclohexil } carbamato ' de tert-butilo (1.25 g) en diclorometano (25 mi) se agregó ácido trifluoroacético (3.57 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó al vacio y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice NH (Fuji Silysia Chemicals Ltd.) lixiviando con cloroformo/metanol (10:1) para obtener ( 6- [ ( trans-4-aminociclohexil) amino] -5-cloro-2-metoxinicotinamida (263 mg) como un polvo blanco. 1H-NMR (DMS0-d6): d 1.06-1.19 (2H, m) , 1.35-1.52 (2H, m) , 1.74-1.92 (5H, m) , 2.48-2.58 (1H, m) , 3.20-3.46 (1H, br) , 3.79-3.90 (1H, m) , 3.93 (3H, s) , 6.62 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.29-7.39 (2H, m) , 7.93 (1H, s) MS (ESI , m/z) : 299 (M+H) PREPARACIÓN 20 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 18: { trans-4- [( 3-bromo-5-carbamoil-6- metoxipiridin- 2-il ) amino ] ciclohexil } carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMS0-d6) : d 1.18-1.56 (13H, m) , 1.77-1.87 (2H, m) , 1.87-1.97 (2H, m) , 3.14-3.28 (1H, m) , 3.73-3.88 (1H, m) , 3.93 (3H, s) , 6.39 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.29-7.39 (2H, m) , 8.08 (1H, s) S (ESI, m/z) : 444 (M+H) EJEMPLO 5 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 4: 6- [ (trans-4-aminociclohexil ) amino] -5-bromo-2-metoxinicotinamida 1H-NMR (DMS0-d6): d 1.07-1.21 (2H, m) , 1.39-1.52 (2H, ra), 1.73-1.94 (5H, m) , 2.49-2.60 (1H, m) , 3.04-3.60 (1H, br), 3.78-3.89 (1H, m) , 3.93 (3H, s) , 6.33 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.28-7.41 (2H, m) , 8.07 (1H, s) MS (ESI, m/z) : 344 (M+H) PREPARACIÓN 21 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 2: {trans-4-[ (5-ciano-6-etoxipiridin-2-il) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.20 - 1.25 (4H, m) , 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.38 (9H, s), 1.80 (2H, br s), 1.95 (2H, br s), 3.22 (1H, br s) , 3.65 (1H, br s) , 4.34 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.07 (1H, d, J - 8.6 Hz) , 6.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.50 - 7.55 (2H, m) .MS (ESI, m/z): 383 (M+Na) PREPARACIÓN 22 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 7: {trans-4-[ (5-carbamoil-6-etoxipiridin-2-il) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMS0-d6) : d 1.20 - 1.35 (4H, m) , 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.38 (9H, s), 1.81 (2H, m) , 1.99 (2H, m) , 3.22 (1H, m) , 3.60 (1H, m) , 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.07 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 6.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.05 (1H, br s), 7.12 - 7.25 (2H, m) , 7.86 (1H, d, J = 8.5 Hz) MS (ESI, m/z) : 401 ( +Na) EJEMPLO 6 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 1: diclorhidrato de 6- [ (trans-4-aminociclohexil ) -amino] -2-etoxinicotinamida 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.37 (3H, t, J = 6.7 Hz) , 1.20 - 1.50 (4H, m) , 1.95 - 2.00 (4H, m) , 3.00 (1H, m) , 3.43 (1H, m) , 4.41 (2H, q, J = 6.7 Hz), 6.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.10 (3H, br m) , 7.88 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 8.00 (3H, m) .
MS (ESI, m/z) : 279 (M+H) PREPARACIÓN 23 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 3: {trans-4- [ (5-ciano-6-etoxi-3-fluoropiridin-2-il ) -amino] -ciclohexil } carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.20 - 1.45 (4H, m) , 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.38 (9H, s) , 1.80 - 1.95 (4H, m) , 3.20 (1H, m, ) , .378 (1H, m) , 4.32 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 6.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.4 Hz) , 7.71 (1H, d, J = 10.8 Hz) .
MS (ESI, m/z) : 401 (M+Na) PREPARACIÓN 24 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 7: { trans-4- [ ( 5-carbamoil-6-etoxi-3- fluoropiridin-2-il) amino] ciclohexil ) carbamato de tert-butilo lH-NMR(D SO-d6) : d 1.95 - 1.40 (4H, m) , 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.38 (9H, s) , 1.80 - 1.85 (2H, m) , 1.91 -1.95 (2H, m) , 3.20 (1H, m) , 3.75 (1H, m) , 4?38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.33 (2H, m) , 7.68 (1H, d, J = 11.7 Hz) .
ESI-MS(m/z) : 419 (M+Na) EJEMPLO 7 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 1: Diclorhidrato de 6- [ ( trans-4-aminociclohexil) -amino] -2-etoxi-5-fluoronicotinamida lH-NMR(DMSO-d6) : d 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.32 - 1.42 (4H, m) , 2.00 - 2.10 (4H, m) , 2.97 (1H, br s) , 3.77 (1H, br s), 3.40 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 7.11 - 7.46 (3H, m) , 7.71 (1H, d, J = 11.7 Hz), 8.22 (3H, m) .
ESI-MS(m/z) : 297 (M+H) PREPARACIÓN 25 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 8: {trans-4- [ (5-ciano-6-etoxipiridin-2-il) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo lH-NMR(DMS0-d6) : d 1.20 - 1.25 (4H, m) , 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.38 (9H, s) , 1.80 (2H, br s) , 1.95 (2H, br s), 3.22 (1H, br s) , 3.65 (1H, br s) , 4.34 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.07 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 6.75 (1H, d, . J = 7.8 Hz) , 7.50 - 7.55 (2H, m) .
ESI-MS (m/z) : 383 (M+Na) PREPARACIÓN 26 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 18: { trans-4- [ (3-cloro-5-ciano-6-etoxipiridin-2-il ) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo lH-NMR(DMSO-d6) : d 1.16-1.43 (14H, m) , 1.43-1.57 (2H, m) , 1.76-1.91 (4H, m) , 3.12-3.27 (1H, m) , 3.76-3.88 (1H, m) , 4.36 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 6.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.91-7.93 (1H, m) ESI-MS (m/z) : 417 (M+Na) PREPARACIÓN 27 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 7 : { trans-4- [( 5-carbamoil-3-cloro-6- etoxipiridin-2-il ) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMS0-d6) : d 1.17-1.56 (16H, m) , 1.76-1.96 (4H, m) , 3.14-3.28 (1H, m) , 3.74-3.86 (1H, m) , 4.42 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.24-7.32 (1H, m) , 7.34-7.41 (1H, m) , 7.94 (1H, s) MS (ESI , m/z) : 435 (M+Na) EJEMPLO 8 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 4: 6- [ (trans-4-aminociclohexil ) amino] -5-cloro-2-etoxinicotinamida 1H-NMR (DMS0-d6): d 1.05-1.18 (2H, m) , 1.33-1.51 (6H, m) , 1.74-1.91 (4H, m) , 2.47-2.58 (1H, m) , 3.10-3.55 (1H, br), 3.75-3.87 (1H, m) , 4.42 (2H, q , J = 7.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, s) , 7.36 (1H, s) , 7.93 (1H, s) MS (ESI, m/z) : 313 (M+H) PREPARACIÓN 28 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 18: {Trans-4- [ ( 3-bromo-5-ciano-6-etoxipiridin-2-il ) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMS0-d6) : d 1.17-1.42 (14H, m) , 1.45-158 (2H, m) , 1.76-1.91 (4H, m) , 3.12-3.27 (1H, m) , 3.74-3.87 (1H, ra), 4.36 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 6.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 8.02-8.05 (1H, m) MS (ESI, m/z) 462(M+Na) PREPARACIÓN 29 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 7: {Trans-4-[ ( 3-bromo-5-carbamoil-6- etoxipiridin-2-il) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.18-1.56 (16H, m) , 1.77-1.95 (4H, m) , 3.12-3.29 (1H, m) , 3.73-3.85 (1H, ra), 4.42 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.38 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.23-7.32 (1H, m) , 7.33-7.42 (1H, m) , 8.08 (1H, s) MS (ESI, m/z) 458 (M+H) EJEMPLO 9 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 4: 6- [ (trans-4-aminociclohexil) amino] -5-bromo-2-etoxinicotinamida 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.05-1.18 (2H, m) , 1.34-1.52 (6H, m) , 1.74-1.91 (4H, m) , 2.49-2.58 (1H, m) , 3.23-3.44 (1H, br), 3.74-3.86 (1H, m) , 4.42 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 6.31 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.28 (1H, s) , 7.37 (1H, s), 8.08 (1H, s) MS (ESI, m/z).:. 358 (M+H) PREPARACIÓN 30 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 18: {Trans-4-[ ( 3-iodo-5-ciano-6-etoxipiridin -2-il) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMS0-d6) : d 1.14-1.43 (14H, m) , 1.44-158 (2H, m) , 1.76-1.92 (4H, m) , 3.14-3.28 (1H, m) , 3.71-3.83 (1H, m) , 4.36 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.30 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 6.73 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.11-8.13 (1H, m) MS (ESI , m/z) : 509 ( +H) PREPARACIÓN 31 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 7: {Trans-4-[ ( 3-iodo-5-carbamoil-6- etoxipiridin-2-il ) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMSO-Ó6) : d 1.18-1.55 (16H, m) , 1.77-1.86 (2H, m) , 1.87-1.96 (2H, m) , 3.15-3.29 (1H, m) , 3.69-3.81 (1H, m) , 4.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.21-7.29 (1H, m) , 7.30-7.38 (1H, m) , 8.27 (1H, s) MS (ESI, m/z) : 527 (M+Na) EJEMPLO 10 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 4: 6- [ (trans-4-aminociclohexil ) amino] -5-iodo-2-etoxinicotinamida 1H-NMR (D S0-d6) : d 1.06-1.18 (2H, m) , 1.34-1.50 (6H, m) , 1.74-1.83 (2H, m) , 1.84-1.93 (2H, m) , 2.49-2.59 (1H, m) , 3.16-3.46 (1H, br) , 3.70-3.82 (1H, m) , 4.42 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.83 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 7.24 (1H, s), 7.34 (1H, s), 8.27 (1H, s) S (ESI, m/z) : 305 (M+H) PREPARACIÓN 32 A una solución de {trans-4- [ (3-iodo-5-ciano-6-etoxipiridin-2-il ) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo (440 mg) y trimetilboroxina (138 mg) en 1,4-dioxano (15 mi) se agregaron carbonato de potasio (375 mg) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (52 mg) y la mezcla se agitó a 140 °C durante 14 horas. La mezcla se evaporó al vacio y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice lixiviando con hexano:etil acetato (1:1) para obtener {trans-4- [ (5-ciano-6-etoxi-3-metilpiridin-2-il) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo (263 mg)como un polvo blanco. 1H-NMR (DMSO-d6) : 8 1.18-1.49 (16H, m) , 1.77-1.87 (2H, m) , 1.87-2.00 (5H, m) , 3.15-3.28 (1H, m) , 3.75-3.88 (1H, m) , 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 6.55 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.40-7.44 (1H, m) MS (ESI, m/z) : 397 (M+Na) PREPARACIÓN 33 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 7: {Trans-4-[ (3-metil-5-carbamoil-6- etoxipiridin-2-il ) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo 1H-N R (DMS0-d6) : d 1.18-1.46 (16H, m) , 1.77-1.87 (2H, m) , 1.90-2.02 (5H, m) , 3.14-3.28 (1H, m) , 3.73-3.86 (1H, m) , 4.39 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 6.12 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.07-7.17 (1H, m) , 7.21-7.32 (1H, m) , 7.70-7.74 (1H, m) MS (ESI, m/z) : 415 (M+Na) EJEMPLO 11 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 4: 6- [ (trans-4-aminociclohexil ) amino] -5-metil-2-etoxinicotinamida 1H-N R (D SO-d6): d 1.05-1.18 (2H, m) , 1.30-1.50 (6H, m) , 1.74-1.83 (2H, m) , 1.86-1.93 (2H, m) , 1.98 (3H, s), 2.48-2.58 (1H, m) , 3.22-3.43 (1H, br) , 3.75-3.87 (1H, m) , 4.40 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 6.08 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 7.11 (1H, s) , 7.25 (1H, s) , 7.71 (1H, s) MS (ESI, m/z) : 293 ( +H) PREPARACIÓN 34 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 2: {trans-4- [ (5-ciano-3-fluoro-6-isopropoxipiridin-2-il) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMS0-d6): d 1.22 - 1.32 (4H, m) , 1.36 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.45 (9H, s) , 2.10 - 2.15 (4H, m) , 3.48 (1H, m) , 3.81 (1H, m) , 4.41 (1H, m) , 4.86 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.16 (1H, sept) , 7.21 (1H, d, J = 10.0 Hz).
MS (ESI, m/z) : 415 (M+Na) PREPARACIÓN 35 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 7: { Trans-4- [ ( 5-carbamoil-3-fluoro-6-isopropoxipiridin-2-il) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMSO-d6): d 1.23 - 1.29 (4H, m) , 1.36 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.45 (9H, s) , 1.80 - 1.83 (2H, m) , I.91 - 1.93 (2H, m) , 3.22 (1H, m) , 3.75 (1H, m) , 5.22 (1H, sept, J = 6.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.30 (1H, s) , 7.36 (1H, s) , 7.68 (1H, d, J = II .7 Hz) .
S (ESI, m/z) : 433 (M+Na) EJEMPLO 12 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 1: Diclorhidrato de 6- [ (trans-4-aminociclohexil) -amino] -5-fluoro-2-isopropoxinicotinamida 1H-NMR (DMS.O-d6) : d 1.28 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.25 - 1.38 (4H, m), .1.85 - 2.00 (4H, m) , 3.00 (1H, m) , 3.75 (1H, m) , 5.24 (1H, sept, J = 6.2 Hz), 7.20 - 7.39 (3H, m) , 7.71 (1H, d, J = 10.1 Hz) , 8.33 (3H, s) MS (ESI, m/z) : 311 (M+Na) PREPARACIÓN 36 A una solución de { trans-4- [ (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2-il) amino] ciclohexil }carbamato de tert-butilo (310 mg) y 2-fluoroetanol (135 mg) en tolueno (9.3 mi) se agregaron hidróxido de sodio (67 mg) y Bromuro de cetiltrimetilamonio (31 mg) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 4 horas bajo nitrógeno. La mezcla se concentró al vacio y se agregó agua (10 mi) .
La mezcla se ajustó a un pH de 5 mediante la adición de ácido clorhídrico 1N y los precipitados resultantes se colectaron por filtración, se lavaron con agua, y se secaron al vacío para obtener (trans-4- { [5-ciano-3-fluoro-6- ( 2-fluoroetoxi )piridin-2-il ] amino } ciclohexil ) carbamato de tert-butilo (315 mg) como cristales blancos. 1H-N R (DMSO-d6) : d 1.23 - 1.30 (4H, m) , 1.38 (9H, s), 1.82 - 1.90 (4H, m) , 3.20 (1H, m) , 3.77 (1H, m) , 4.53 (2H, dt, J = 4.1, 29.8 Hz) , 4.75 (2H, dq, J = 3.8, 47.7 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.63 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.75 (1H, d, J = 10.8 Hz).
MS (ESI, m/z) : 419 (M+Na) PREPARACIÓN 37 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 7 : (Trans-4-{ [5-carbamoil-3-fluoro-6- (2-fluoro-etoxi ) piridin-2-il ] amino } ciclohexil ) carbamato de tert-butilo 1H-N R (DMS0-d6) : d 1.20 - 1.38 (4H, m) , 1.38 (9H, s), 1.80 - 1.93 (4H, m) , 3.20 (1H, m) , 3.75 (1H, m) , 4.75 (2H, dt, J = 4.0, 29.4 Hz), 4.83 (2H, dt, J = 4.0, 47.6 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.17 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.28 (1H, s) , 7.41 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 11.6 Hz) .
MS (ESI , m/z) : 437 (M+Na) EJEMPLO 13 A una solución de (trans-4- { [5-carbamoil-3-fluoro-6- (2-fluoroetoxi )piridin-2-il] amino } ciclohexil ) carbamato de tert-butilo (90 mg) en diclorometano (0.9 mi) se agregó ácido trifluoroacético (198 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas . Los precipitados resultantes se colectaron por filtración y se lavaron con etil acetato, y se secaron al vacio para obtener bis (trifluoroacetato) de 6- [ ( trans-4-amino-ciclohexil) amino] -5-fluoro-2- (2-fluoroetoxi) nicotinamida (90 mg) como cristales blancos. 1H-N R (DMSO-d6): d 1.30 - 1.47 (4H, m) , 1.97 -2.05 (4H, m) , 3.00 (1H, m) , 3.76 (1H, m) , 4.58 (2H, dt, J = 4.0, 29.2 Hz), 4.81 (2H, dt, J = 4.0, 47.6 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.29 (1H, s) , 7.44 (1H, s) , 7.73 (1H, d, J = 11.7 Hz) , 7.80 (3H, m) .
MS (ESI, m/z) : 337 ( +Na) , 315 ( +H) PREPARACIÓN 38 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 36: (trans-4-{ [5-ciano-6- (2, 2-difluoroetoxi) -3-fluoropiridin-2-il ] amino } ciclohexil ) carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMSO-d6) d 1.25 - 1.41 (4H, m) , 1.39 (9H, s), 1.80 - 1.92 (4H, m) , 3.20 (1H, m) , 3.77 (1H, m) , 4.59 (2H, dt, J = 3.6, 14.7 Hz), 6.39 (1H, tt, J = 3.6, 54.6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 10.7 Hz) .
MS (ESI, m/z) : 437 (M+Na) PREPARACIÓN 39 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 7: (Trans-4-{ [ 5-carbamoil-6- ( 2 , 2- difluoroetoxi ) -3-fluoropiridin-2-il ] amino } ciclohexil ) carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMSO-d6) d 1.24 - 1.38 (4H, m) , 1.38 (9H, s), 1.80 - 1.93 (4H, m) , 3.20 (1H, m) , 3.75 (1H, m) , 4.63 (2H, dt, J = 3.4, 14.9 Hz), 6.48 (1H, tt, J = 3.4, 54.9 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.20 (1H, s) , 7.26 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.45 (1H, s) , 7.72 (1H, d, J = 11.52 Hz) .
MS (ESI, m/z) : 455 (M+Na) EJEMPLO 14 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 1: Diclorhidrato de 6- [ (trans-4-aminociclohexil) -amino] -2- (2, 2- difluoroetoxi) -5-fluoronicotinamida 1H-NMR (DMS0-d6) : d 1.25 - 1.35 (4H, m) , 1.91 -2.05 (4H, m) , 2.95 (1H, m) , 3.80 (1H, m) , 4.65 (2H, dt, J = 3.6, 14.8 Hz), 6.50 (1H, tt, J = 3.6, 55.0 Hz), 7.22 (1H, br s), 7.34 (1H, br s) , 7.49 (1H, br s) , 7.73 (1H, d, J = 11.5 Hz) , 8.16 (4H, m) .
MS (ESI, m/z) : 333 (M+H) PREPARACIÓN 40 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 36: (Trans-4-{ [ 5-ciano-3-fluoro-6- (2,2,2-trifluoroetoxi ) piridin-2-il] amino } ciclohexil ) carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMSO-d6) : 5 1.21 - 1.31 (4H, m) , 1.41 (9H, s) , 1.80 - 1.90 (4H, m) , 3.02 (1H, br s) , 3.80 (1H, br s), 5.02 (2H, q, J = 9.0 Hz) , 6.77 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 7.80 (1H, m) , 7.82 (1H, d, J = 11.7 Hz) .
MS (ESI, m/z) : 455 (M+Na) PREPARACIÓN 41 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 7: (Trans-4-{ [ 5-carbamoil-3-fluoro-6- (2,2,2-trifluoroetoxi ) piridin-2-il] amino}ciclohexil) carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMS0-d6): d 1.25 - 1.42 (4H, m) , 1.38 (9H, s), 1.79 - 1.92 (4H, m) , 3.22 (1H, br s) , 3.77 (1H, m) , 5.07 (2H, q, J = 9.0 Hz) , 6.77 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.08 (1H, s) , 7.32 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.50 (1H, s) , 7.72 (1H, d, J = 11.4 Hz) .
MS (ESI, m/z) : 473 (M+Na) EJEMPLO 15 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 1: Diclorhidrato de 6- [ ( trans-4-aminociclohexil ) -amino] -5-fluoro-2- (2,2,2- trifluoroetoxi ) nicotinamida 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.35 - 1.50 (4H, m) , 1.95 -2.05 (4H, m) , 3.00 (1H, m) , 3.80 (1H, m) , 5.08 (1H, q, J = 9.0 Hz), 7.09 (1H, s) , 7.39 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.52 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 11.4 Hz), 8.10 (4H, m) .
MS (ESI, m/z) : 351 (M+H) PREPARACIÓN 42 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 36: {Trans-4- [ ( 5-ciano-3-fluoro-6-isobutoxipiridin-2-il) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMSO-d6): d 0.95 (6H, d, J = 6.7 Hz) , 1.18-1.46 (4H, m) , 1.37 (9H, s) , 1.76-1.93 (4H, m) , 1.97-2.08 (1H, m) , 3.12-3.27 (1H, m) , 3.68-3.82 (1H, ra), 4.07 (2H, d, J = 6.5 Hz), 6.75 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 7.59 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 10.8 Hz) .
S (ESI, m/z) : 429 (M+Na) PREPARACIÓN 43 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 7: {Trans-4- [ ( 5-carbamoil-3-fluoro-6-isobutoxi-piridin-2-il ) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo 1H-NMR (D SO-d6) : d 0.96 (6H, d, J = 6.7 Hz) , 1.19-1.45 (4H, m) , 1.38 (9H, s) , 1.78-1.96 (4H, m) , 2.04-2.14 (1H, m) , 3.15-3.28 (1H, m) , 3.67-3.79 (1H, m) , 4.16 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.13 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.29 (1H, bs), 7.38 (1H, bs), 7.69 (1H, d, J = 11.6 Hz) .
MS (ESI, m/z) : 447 (M+Na) EJEMPLO 16 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 13: Bis ( trifluoroacetato) de 6-[(trans-4-aminociclohexil ) amino] -5-fluoro-2-isobutoxinicotinamida 1H-NMR (DMSO-d6) : d 0.97 (6H, d, J = 6.7 Hz), I.34-1.48 (4H, m), 1.92-2.15 (5H, m) , 2.95-3.07 (1H, m) , 3.70-3.81 (1H, m) , 4.16 (2H, d, J = 6.5 Hz) , 7.22 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.30 (1H, bs) , 7.43 (1H, bs) , 7.71 (1H, d, J = II.7 Hz) , 7.82 (2H, bs) .
S (ESI, m/z) : 325 (M+H) PREPARACIÓN 44 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 36: [Trans-4- ( { 6- [2- (benciloxi) etoxi] -5-ciano -3-fluoropiridin-2-il }amino) ciclohexil] carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMS0-d6) : d 1.17-1.46 (4H, m) , 1.38 (9H, s), 1.76-1.90 (4H, m) , 3.12-3.26 (1H, m) , 3.68-3.81 (1H, m) , 3.74-3.77 (2H, m) , 4.43-4.46 (2H, m) , 4.56 (2H, s) , 6.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.24-7.37 (5H, m) , 7.59 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 10.8 Hz) .
MS negativo (ESI , m/z) 483 (M-H) PREPARACIÓN 45 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 7: [Trans-4- ( { 6- [2- (benciloxi) etoxi] -5- carbamoil-3-fluoropiridin-2-il }amino) ciclohexil] carbamato de tert-butilo 1H-NMR (D SO-d6) : d 1.18-1.44 (4H, m) , 1.38 (9H, s), 1.77-1.94 (4H, m) , 3.12-3.27 (1H, m) , 3.68-3.78 (1H, m) , 3.74-3.80 (2H, m) , 4.47-4.49 (2H, m) , 4.55 (2H, s) , 6.74 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.13 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 7.26-7.38 (5H, m) , 7.40 (1H, bs) , 7.42 (1H, bs) , 7.70 (1H, d, J = 11.7 Hz) .
MS (ESI, m/z) : 525 (M+Na) PREPARACIÓN 46 A una solución de [trans-4- ( { 6- [2- (benciloxi) etoxi] -5-carbamoil-3-fluoropiridin-2-il } amino) ciclohexil] carbamato de tert-butilo (228 mg) en etil acetato (7 mi) y metanol (7 mi) se agregó Paladio sobre carbón al 10% (50% de humedad) (67 mg) y la mezcla se hidrogenó a presión atmosférica durante 3 horas. El catalizador se filtró sobre una almohadilla de celite y el filtrado se evaporó al vacio. El residuo se trituró con diisopropiléter para obtener (trans-4-{ [ 5-carbamoil-3-fluoro-6- (2-hidroxietoxi) piridin-2-il ] amino} ciclohexil) carbamato de tert-butilo (167 mg) como un polvo. 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.19-1.45 (4H, m) , 1.38 (9H, s), 1.76-1.96 (4H, m) , 3.12-3.27 (1H, m) , 3.68-3.80 (3H, m) , 4.32 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.97 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.09 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 7.34 (1H, bs), 7.45 (1H, bs), 7.69 (1H, d, J = 11.6 Hz) .
MS (ESI, m/z) : 435 (M+Na) EJEMPLO 17 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 4: 6- [ (trans-4-aminociclohexil) amino] -5-fluoro-2- (2-hidroxietoxi ) nicotinamida 1H-NMR (DMS0-d6) : d 1.06-1.18 (2H, m) , 1.30-1.42 (2H, m) , 1.74-1.91 (4H, m) , 2.46-2.56 (1H, m) , 3.70-3.81 (3H, m) , 4.33 (2H, t, J = 4.8 Hz) , 4.97 (1H, bs), 7.07 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.34 (1H, bs) , 7.44 (1H, bs) , 7.68 (1H, d, J = 11.6 Hz) .
MS (ESI, m/z) : 330 (M+H) PREPARACIÓN 47 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 8: {Trans-4- [ (5-ciano-6-metoxipiridin-2-il) amino] ciclohexil } carbamato de bencilo 1H-NMR (D SO-d6) : d 1.18-1.36 (4H, m) , 1.77-2.07 (4H, m) , 3.24-3.38 (1H, m) , 3.60-3.79 (1H, m) , 3.87 (3H, s), 5.00 (2H, s), 6.10 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.28-7.40 (5H, m) , 7.48-7.67 (2H, br) MS (ESI, m/z) : 381 (M+H) PREPARACIÓN 48 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 18: {Trans-4- [ ( 5-ciano-3-iodo-6-metoxipiridin-2-il ) amino] ciclohexil } carbamato de bencilo 1H-NMR (DMS0-d6) : d 1.21-1.36 (2H, m) , 1.46-1.61 (2H, m) , 1.81-1.95 (4H, m) , 3.23-3.36 (1H, m) , 3.76-3.87 (1H, m) , 3.89 (3H, s), 5.01 (2H, s), 6.32 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 7.28-7. 1 (5H, m) , 8,13 (1H, s) MS (ESI, m/z) : 507 (M+H) PREPARACIÓN 49 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 32: { trans-4- [ ( 5-ciano-6-metoxi-3-metilpiridin-2-il) amino] ciclohexil} carbamato de bencilo 1H-NMR (DMS0-d6) : d 1.22-1.36 (2H, m) , 1.37-1.51 (2H, m) , 1.82-2.00 (7H, m) , 3.25-3.36 (1H, m) , 3.81-3.93 (4H, m) , 5.01 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.28-7.41 (5H, m) , 7.42-7.46 (1H, m) MS (ESI , m/z) : 395 (M+H) PREPARACIÓN 50 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 7: {Trans-4- [ ( 5-carbamoil-6-metoxi-3-metilpiridin-2-il) amino] ciclohexil }carbamato de bencilo 1H-NMR (DMSO-d6): d 1.22-1.50 (4H, m) , 1.82-2.03 (7H, m) , 3.24-3.36 (1H, m) , 3.77-3.94 (4H, m) , 5.01 (2H, s), 6.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.03-7.14 (1H, br) , 7.21 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.24-7.45 (6H, m) , 7.70-7.74 (1H, m) MS (ESI, m/z) : 413 (M+H) EJEMPLO 18 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 3: 6- [ (trans-4-aminociclohexil ) amino] -2-metoxi-5-metilnicotinamida 1H-NMR (D S0-d6) : d 1.06-1.20 (2H, m) , 1.29-1.60 (4H, m) , 1.74-1.84 (2H, m) , 1.87-2.02 (5H, m) , 2.46-2.59 (1H, m) , 3.79-3.94 (4H, m) , 6.08 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 7.03-7.15 (1H, br), 7.22-7.32 (1H, br) , 7.71 (1H, s) MS (ESI, m/z) : 279 (M+H) PREPARACIÓN 51 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 1: 6- ( {trans-4- [ ( tert-butoxicarbonil ) amino] ciclohexil } amino) -2-cloro-5-fluoronicotinato de metilo 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.17-1.31 (4H, m) , 1.38 (9H, s) , 1.82 (4H, t, J = 12.6 Hz) , 3.20 (1H, brs) , 3.77 (3H, s) , 3.81 (1H, brs), 6.77 (1H, d, J = 7.74 Hz) , 7.69 (1H, d, J = 7.14 Hz) , 7.77 (1H, d, J = 11.3 Hz) PREPARACIÓN 52 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 3: Ácido 6- ( {trans-4- [ (tertbutoxicarbonil) amino] -ciclohexil } amino) -2 -cloro-5- flúoronicotínico 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.19-1.31 (4H, m) , 1.38 (9H, s), 1.83 (4H, t, J = 11.3 Hz) , 3.20 (1H, brs) , 3.77 (1H, brs), 6.77 (1H, d, J = 7.86 Hz) , 7.57 (1H, d, J = 8.25 Hz), 7.74 (1H, d, J = 11.2 Hz) PREPARACIÓN 53 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 4: { Trans-4- [ (3-fluoro-5-carbamoil-6-cloropiridin-2-il ) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMS0-d6) : d 1.18-1.35 (4H, m) , 1.38 (9H, s), 1.83 (4H, t, J = 13.2 Hz), 3.12-3.28 (1H, m) , 3.68-3.78 (1H, m) , 6.76 (1H, d, J = 7.92 Hz) , 7.17 (1H, d, J = 8.64 Hz), 7.47 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 11 Hz) , 7.65 (1H, s) EJEMPLO 19 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 4: 6- [ ( trans-4 -aminociclohexil ) amino] -5-fluoro-2-cloronicotinamida 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.04-1.18 (2H, m) , 1.28-1.42 (2H, m) , 1.80 (4H, t, J = 17.5 Hz) , 3.20 (1H, brs), 3.73 (1H, brs), 7.13 (1H, brs), 7.45 (1H, brs), 7.52 (1H, d, J = 11.2 Hz) , 7.64 (1H, brs) EJEMPLO 20 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 1: Diclorhidrato de 6- [ ( trans-4-aminociclohexil ) -amino] -5-fluoro-2- cloronicotinaraida 1H-NMR (DMS0-d6): d 1.35 - 1.51 (4H, m) , 1.91 -2.01 (4H, m) , 2.96 (1H, m) , 3.78 (1H, m) , 7.27 (1H, br s) , 7.49 (1H, br s) , 7.55 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.67 (1H, br s) , 8.16 (3H, br s) PREPARACIÓN 54 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 1: {Trans-4- [ (3-cloro-5-cianopiridin-2-il) amino] -ciclohexil } carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMS0-d6) : d 1.13-1.31 (2H, m) , 1.36 (9H, s), 1.38-1.56 (2H, m) , 1.77 (2H, s) , 1.80 (2H, s) , 3.12-3.22 (1H, ra), 3.85-3.97 (1H, m) , 6.74 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 7.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.1 Hz) PREPARACIÓN 55 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 7 : {Trans-4- [ ( 3-cloro-5-carbamoilpiridin-2-il ) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.17-1.50 (4H, m) , 1.36 (9H, s), 1.80 (4H, t, J = 12.2 Hz) , 3.14-3.23 (1H, m) , 3.84-3.93 (1H, m) , 6.54 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 6.74 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.20 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 2.1 Hz) , 8.48 (1H, d, J = 2.1 Hz) EJEMPLO 21 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 4: 6- [ ( trans-4-aminociclohexil ) amino] -5-cloronicotinamida 1H-N R (DMS0-d6) : d 1.05-1.18 (2H, m) , 1.36-1.50 (2H, m) , 1.79 (4H, t, J = 13.6 Hz) , 3.17 (1H, s) , 3.86-3.99 (1H, ) , 6.47 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (1H, s) , 7.78 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 8.50 (1H, d, J = 1.8 Hz) PREPARACIÓN 56 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 1: {Trans-4- [ ( 5-cianopiridin-2-il ) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo 1H-NMR (D SO-d6) : d 1.24 (4H, t, J = 9.96 Hz) , 1.38 (9H, s), 1.79 (2H, brs) , 1.93 (2H, brs), 3.16-3.29 (1H, m) , 3.62-3.78 (1H, m) , 6.50 (1H, d, J = 8.82 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.16 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.56 Hz) , 7.64 (1H, dd, J = 7.35,2.25 Hz) , 8.37 (1H, d, J = 2.19 Hz) PREPARACIÓN 57 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 7: {Trans-4- [ (5-carbamoilpiridin-2-il) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMS0-d6) : d 1.15-1.32 (4H, m) , 1.38 (9H, s), 1.78 (2H, brs), 1.95 (2H, brs) , 3.22 (1H, brs) , 3.67 (1H, brs), 6.40 (1H, d, J = 8.79 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.19 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.74 Hz) , 7.03 (1H, brs) , 7.63 (1H, brs), 7.77 (1H, dd, J = 10.3,2.37 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.34 Hz) EJEMPLO 22 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 4: 6- [ (trans-4-aminociclohexil) amino] nicotinamida 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.03-1.27 (4H, brs), 1.74-1.92 (4H, m) , 3.22 (1H, brs), 3.66 (1H, brs), 6.39 (1H, d, J = 8.79 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.74 Hz) , 7.01 (1H, brs), 7.62 (1H, brs), 7.76 (1H, dd, J = 8.79,2.43 Hz) , 8.49 (1H, d, J = 2.31 Hz) PREPARACIÓN 58 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 1: {Trans-4- [ (3, 6-difluoro-5-carbamoilpiridin -2-il) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMSO-d6) : d (9H, s), 1.78 - 1.86 (4H, m) , 3.20 (1H, m) , 3.70 (1H, m) , 6.76 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.25 (1H, br s) , 7.41 - 7.45 (2H, m) , 7.69 - 7.72 (1H, m) MS (ESI, m/z) : 393. (M+Na) EJEMPLO 23 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 1: Diclorhidrato de 6- [ ( trans-4-aminociclohexil ) -amino] -2 , 5-difluoronicotinamida 1H-NMR (DMS0-d6) : d 1.36 - 1.52 (4H, m) , 1.91 -2.02 (4H, m) , 2.90 - 3.00 (1H, m) , 3.72 (1H, br s) , 6.50 - 7.51 (4H, m) , 7.70 - 7.75 (1H, m) , 8.18 (3H, m) S (ESI, m/z) : 271 (M+H) PREPARACIÓN 59 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 1: {trans-4- [ ( 5-ciano-6-cloropiridin-2-il ) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo 1H-NMR (D SO-d6) : d 1.20 - 1.30 (4H, m) , 1.38 (9H, s), 1.79 (2H, br s) , 1.89 (2H, br s), 3.23 (1H, br s) , 3.65 (1H, br s), 6.47 (1H, d, J = 8.16 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.72 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.16 Hz) , 7.96 (1H, d, J = 7.52 Hz) MS (ESI, m/z) : 373 (M+Na) PREPARACIÓN 60 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 18: {Trans-4- [ (5-ciano-3, 6-dicloropiridin-2-il) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.18-1.31 (2H, m) , 1.39 (9H, s), 1.46-1.58 (2H, m) , 1.75-1.84 (4H, m) , 3.14-3.26 (1H, m) , 3.78-2.9 (1H, m) , 6.75(1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 8.17 (1H, s) MS (ESI, m/z) : 407 (M+Na) PREPARACIÓN 61 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 7: {Trans-4-[ ( 5-carbamoil-3, 6-dicloropiridin -2-il ) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.19-1.32 (2H, m) , 1.38 (9H, s), 1.4-1.54 (2H, m) , 1.75-1.86 (4H, m) , 3.15-3.26 (1H, m) , 3.72-3.84 (1H, m) , 6.75 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.46 y 7.68 (total 2H, brs), 7.73 (1H, s) MS (ESI, m/z) : 425 (M+Na) EJEMPLO 24 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 4: 6- [ (trans-4-aminociclohexil) amino] -2, 5-dicloronicotinamida 1H-NMR (DMSO-d6): d 1.05-1.18 (2H, m) , 1.38-1.5 (2H, m) , 1.73-1.84 (4H, m) , 3.74-3.86 (1H, m) , 6.66 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.45 y 7.67 (total 2H, brs), 7.73 (1H, s) MS (ESI, m/z) : 303 (M+H) PREPARACIÓN 62 A una solución de { trans-4- [ (6-cloro-5-ciano-3-fluoropiridin-2-il ) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo (300 mg) en tetrahidrofurano (10 mi) se agregó metilamina 2M en tetrahidrofurano (20.3 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se vertió en agua y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice lixiviando con tolueno: etil acetato (4:1) para obtener { trans-4- [ ( 3-fluoro-5-ciano-6-metilaminopiridin-2-il) amino] ciclohexil }carbamato de tert-butilo (296 mg) como sólidos. 1H-NMR (DMSO-d6): d 1.18 - 1.25 (2H, m) , 1.33 -1.42 (2H, m) , 1.38 (9H, s) , 1.78 - 1.81 (2H, m) , 1.85 - I.95 (2H, m) , 2.78 (3H, d, J = 4.5 Hz) , 3.15 - 3.20 (1H, m) , 3.75 - 3.82 (1H, m) , 6.55 - 6.60 (1H, m) , 6.71 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = II.2 Hz) MS (ESI, m/z) : 386 (M+Na) PREPARACIÓN 63 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 7: {Trans-4- [ ( 3-fluoro-5-carbamoil-6-metilamino-piridin-2-il ) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.19 - 1.40 (4H, m) , 1.40 (9H, s), 1.75 - 1.85 (2H, m) , 1.90 - 1.95 (2H, m) , 2.83 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.15 - 3.22 (1H, m) , 3.75 - 3.83 (1H, m) , 6.66 - 7.00 (4H, m) , 7.64 (1H, d, J = 12.8 Hz), 8.64 (1H, dd, J = 4.7, 9.5 Hz) MS (ESI, m/z) : 404 (M+Na) EJEMPLO 25 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 1: 6- [ (trans-4-aminociclohexil ) amino] -2-metilamino-5- fluoronicotinamida 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.33 - 1.48 (4H, m) , 1.95 - 2.15 (4H, m) , 2.85 (3H, s), 2.95 - 3.05 (1H, m) , 3.80 -3.90 (1H, m) , 6.00 - 7.00 (3H, m) , 7.67 (1H, d, J = 12.8 Hz) , 8.02 (3H, br m) MS (ESI , m/z) : 282 (M+H) PREPARACIÓN 64 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 1: {Trans-4-[ ( 3-fluoro-5-carbamoil-6- cloropiridin-2-il) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.20 - 1.35 (4H, m) , 1.38 (9H, s), 1.7 - 1.9 (4H, m) , 3.1 - 3.25 (1H, m) , 3.65- 3.8 (1H, m) , 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 7.16 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.46 y 7.63 (2H, brs), 7.52 (1H, d, J = 10.9 Hz) .
MS (ESI, m/z) : 409 (M+Na) PREPARACIÓN 65 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 7 : {Trans-4- [ (3-fluoro-5-carbamoil-6-dimetilaminopiridin-2-il) amino] ciclohexil ) carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMS0-d6) : d 1.20 - 1.40 (4H, m) , 1.40 (9H, s) , 1.79 - 1.82 (2H, m) , 1.92 - 1.95 (2H, m) , 2.73 (6H, s), 3.20 (1H, m) , 3.76 (1H, m) , 6.71 (2H, m) , 7.20 (1H, m) , 7.45 (1H, d, J = 11.7 Hz) , 7.72 (1H, m) MS (ESI, m/z) : 418 (M+Na) EJEMPLO 26 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 1: 6- [ (trans-4-aminociclohexil) amino] -2-dimetil-amino-5- fluoronicotinamida 1H-NMR (DMS0-d6): d 1.38 - 1.53 (4H, m) , 1.98 -2.04 (4H, m) , 2.95 - 3.05 (1H, m) , 3.02 (6H, s), 3.66 (1H, br s), 7.72 (1H, br s), 8.08 (1H, d, J = 11.6 Hz) , 8.33 (3H, m) , 8.51 (1H, m)MS (ESI, m/z): 296 (M+H) EJEMPLO 27 A una solución de 6-[(trans-4-aminociclohexil ) amino] -2-metoxinicotinamida (100 mg) y trietilamina (46 mg) en diclorometano (3 mi) se agregó por goteo cloruro de metanosulfonilo (52 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla se agregó metanol (10 mi) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice lixiviando con cloroformo: metanol (5:1) para obtener 6-[(trans-4-metanosulfonilaminociclohexil ) amino] -2-metoxinicotinamida (128 mg) como cristales blancos. 1H-N R (DMSO-d6) : d 1.25-1.45 (4H, m) , 1.9-2.1 (4H, m) , 2.92 (3H, s), 3.1-3.2 (1H, m) , 3.6-3.7 (1H, m) , 3.91 (3H, s), 6.09 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 6.97 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.02 (1H, brs) , 7.07 (1H, brs) , 1.2b (1H, brs) , 7.87 (1H, d, J = 8.5 Hz) MS (ESI, m/z) : 365 (M+Na) , 343 ( +H) EJEMPLO 28 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 27: 6- [ (trans-4-metanosulfonilaminociclohexil) amino] -5-fluoro-2-metoxinicotinamida 1H-N R (DMSO-d6) : d 1.27-1.50 (4H, m) , 1.92-2.00 (4H, m) , 2.92 (3H, s) , 3.06-3.15 (1H, m) , 3.72-3.84 (1H, m) , 3.92 (3H, s), 7.01 (1H, bs), 7.14 (1H, d, J = 6.8 Hz) , 7.31 (1H, bs), 7.36 (1H, bs), 7.69 (1H, d, J = 11.6 Hz) MS (ESI, m/z) : 383 (M+Na) EJEMPLO 29 A una solución de 6-[(trans-4-aminociclohexil ) amino] -5-fluoro-2-metoxi nicotinamida (200 mg) en metanol (30 mi) se agregó metil vinil sulfona (68 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó al vacio y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice lixiviando con cloroformo :metanol (5:1) para obtener 6-[ (trans-4- (2-metanosulfonil) etilaminociclohexil ) amino] -5-fluoro-2-metoxinicotinamida (172 mg) como un polvo. 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.04-1.16 (2H, m) , 1.32-1.44 (2H, m) , 1.79 (1H, bs) , 1.88-1.98 (4H, m) , 2.32-2.43 (1H, m) , 2.95 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.01 (3H, s) , 3.18 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.77-3.88 (1H, m) , 3.91 (3H, s) , 7.12 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.30 (1H, bs) , 7.35 (1H, bs) , 7.68 (1H, d, J = 11.7 Hz) MS (ESI, m/z) : 389 (M+H) EJEMPLO 30 A una solución de 6-[(trans-4-aminociclohexil ) amino] -5-fluoro-2-metoxinicotinamida (200 mg) y 1,1-dióxido de tetrahidro-4H-tiopiran-4-ona (210 mg) en metanol (4 mi) se agregó cianoborohidruro de sodio (89 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se concentró al vacío y se vertió en etil acetato y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice lixiviando con cloroformo :metanol (5:1) para obtener 6- ( { trans-4- [ ( 1 , l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il ) amino] ciclohexil } amino) -5-fluoro-2-metoxinicotinamida (108 mg) como un polvo. 1H-NMR (D SO-d6) : d 1.02-1.14 (2H, m) , 1.30-1.43 (2H, m) , 1.59 (1H, bs), 1.73-1.84 (2H, m) , 1.86-2.07 (7H, m) , 2.38-2.48 (1H, m) , 2.87-2.96 (1H, m) , 2.97-3.14 (4H, m) , 3.76-3.88 (1H, m) , 3.91 (3H, s) , 7.13 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.31 (bsH, 1), 7.35 (1H, bs) , 7.68 (1H, d, J = 11.7 Hz) .
MS (ESI, m/z) : 437 (M+Na) EJEMPLO 31 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 30: 6- ( {trans-4- [ (1, l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran- 4-il) amino] ciclohexil } amino) -2, 5-difluoronicotinamida lH-NMR(DMSO-d6)-: d 1.00-1.12 (2H, m) , 1.31-1.44 (2H, m) , 1.73-1.94 (6H, m) , 1.98-2.07 (2H, m) , 2.34-2.46 (1H, m) , 2.86-2.96 (1H, m) , 2.97-3.14 (4H, m) , 3.66-3.78 (1H, m) , 7.23 (1H, bs) , 7.38-7.48 (2H, m) , 7.69 (1H, dd, J = 7.4, 10.8 Hz) MS (ESI, m/z) : 425 (M+Na) EJEMPLO 32 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 30: 6- ( {trans-4- [ (1, l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il ) amino] ciclohexil } amino) -2-cloro-5-fluoronicotinamida lH-N R(DMS0-d6) : d 1.00-1.13 (2H, m) , 1.29-1.42 (2H, m) , 1.59 (1H, bs) , 1.73-1.96 (6H, m) , 1.97-2.07 (2H, m) , 2.35-2.45 (1H, m) , 2.87-2.96 (1H, m) , 2.97-3.14 (4H, m) , 3.70-3.86 (1H, m) , 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.45 (1H, bs), 7.52 (1H, d, J = 10.9 Hz) , 7.62 (1H, bs) S (ESI, m/z) : 419 (M+H) PREPARACIÓN 66 Una solución de 6-[(trans-4-aminociclohexil) amino] -5- fluoro-2-metoxi nicotinamida (700 mg) y lH-benzotriazol-l-metanol (370 mg) en metanol (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de remover el solvente por evaporación, el residuo se trituró con diisopropiléter y se colectó por filtración. El polvo se disolvió en etanol (15 mi) y se agregó borohidruro de sodio (206 mg) en porciones pequeñas a lo largo de 1 hora a 5 °C. Después de agitar durante 3 horas, la mezcla se evaporó y se agregaron a la misma diclorometano (30 mi) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 mi) . La totalidad se agitó vigorosamente y se agregó a la misma carbonato de di-tert-butilo (1.0 g) y todo se agitó durante una noche. El material insoluble resultante se filtró y la capa orgánica del filtrado se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice lixiviando con cloroformo rmetanol (40:1). Las fracciones que contenían el compuesto meta se colectaron y se evaporaron. (Los datos de N R sugirieron que la fracción es una mezcla de 3:2 de cada análogo de boc del material de inicio y el material meta) . La mezcla (300 mg) se purificó por reciclado de HPLC preparatoria equipada con cromatografía de columna de permeado de gel (cloroformo como eluyente) durante 2 días, las fracciones separadas que contenían el material meta se colectaron para obtener { trans-4- [ ( 5-carbamoil-3-fluoro-6-metoxipiridin-2-il ) amino] ciclohexil }metilcarbamato de tert-butilo (100 mg) . lH-NMR(DMSO-d6) : d 1.38 - 1.45 (2H, m) , 1.40 (9H, s), 1.55 - 1.65 (4H, m) , 1.99 - 2.05 (2H, m) , 2.69 (3H, s) , 3.70 - 3.86 (2H, m) , 3.92 (3H, s) , 7.13 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.32 (1H, s), 7.36 (1H, s) , 7.69 (1H, d, J = 11.6 Hz) S (ESI, m/z) : 419 (M+Na) EJEMPLO 33 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 13: Trifluoroacetato de 5-fluoro-2-metoxi-6- { [trans-4- (metilamino) ciclohexil ] amino } nicotinamida 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.35 - 1.45 (4H, m) , 2.00 -2.15 (4H, m) , 2.57 (3H, s) , 2.90 - 2.95 (1H, m) , 3.80 -2.90 (1H, m) , 3.92 (3H, s) , 7.21 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 7.35 (1H, s) , 7.37 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 11.6 Hz) , 8.15 -8.35 (2H, m) MS (ESI, m/z) : 297 (M+H) EJEMPLO 34 A una suspensión de 6-[(trans-4-aminociclohexil) amino] -2-metoxinicotinamida (85 mg) y formalina (152 mg) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (409 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se evaporó al vacio y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice lixiviando con cloroformo:metanol (4:1) para obtener 6-{ [trans-4- (dimetilamino) ciclohexil] amino}-2-metoxinicotinamida (92 mg) como un polvo blanco. 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.14-1.34 (4H, m) , 1.79-1.86 (2H, m) , 2.0-2.06 (2H, m) , 2.18 (6H, s) , 3.91 (3H, s) , 6.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.03-7.09 (1H, m) , 7.12 y 7.27 (total 2H, brs), 7.86 (1H, d J = 8.5 Hz) MS (ESI , m/z) : 293 (M+H) EJEMPLO 35 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 34: 6-{ [trans-4- (dimetilamino) ciclohexil] amino}-5-fluoro-2-metoxinicotinamida 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.21 - 1.41 (4H, m) , 1.82 -1.85 (2H, m) , 1.97 - 2.00 (2H, ra), 2.10 (1H, m) , 2.17 (6H, s), 3.78 (1H, m) , 3.92 (3H, s) , 7.11 (1H, d, J = 7.12 Hz) , 7.31 (1H, s), 7.36 (1H, s) , 7.68 (1H, d, J = 11.7 Hz) MS (ESI, m/z) : 311 (M+H) PREPARACIÓN 67 A una solución de 6-hidroxi-2-metoxinicotinonitrilo (300 mg) , (cis-4-hidroxiciclohexil ) carbamato de tert-butilo (473 mg) y trifenilfosfina (786 mg) en tetrahidrofurano (9 mi) se agregó dietil azodicarboxilato (1.36 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 dias. Después de remover el solvente por evaporación, el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice lixiviando con hexano:etil acetato (1:1) para obtener { trans-4- [( 5-ciano-6-metoxipiridin-2-il) oxi] ciclohexil } carbamato de tert-butilo (132 mg) . lH-NMR(DMSO-d6) : d 1.27-1.55 (4H, m) , 1.38 (9H, s), 1.79-1.88 (2H, m) , 2.06-2.15 (2H, m) , 3.22-3.36 (1H, m),. 3.96 (3H, s) , 4.86-4.95 (1H, m) , 6.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.79 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.4 Hz) MS (ESI, m/z) : 370 (M+Na) PREPARACIÓN 68 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 7: {trans-4- [ ( 5-carbamoil-6-metoxipiridin-2- il) oxi] ciclohexil }carbamato de tert-butilo lH-N R(DMS0-d6) : d 1.28-1.52 (4H, m) , 1.38 (9H, s), 1.80-1.89 (2H, m) , 2.07-2.16 (2H, m) , 3.23-3.36 (1H, m) , 3.97 (3H, s) , 4.83-4.91 (1H, m) , 6.42 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.4 Hz) , 7.47 (2H, bs), 8.14 (1H, d, J = 8.2 Hz) MS (ESI , m/z) : 388 (M+Na) EJEMPLO 36 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 13: Trifluoroacetato de 6-[(trans-4-aminociclohexil) oxi] -2-metoxinicotinamida 1H-NMR (DMSO-d6): d 1.35 - 1.45 (4H, m) , 2.00 -2.15 (4H, m) , 2.57 (3H, s) , 2.90 - 2.95 (1H, m) , 3.80 -2.90 (1H, m) , 3.92 (3H, s) , 7.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 11.6 Hz) , 8.15 -8.35 (2H, m) MS (ESI, m/z) : 297 ( +H) PREPARACIÓN 69 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 1: 4-{ [ ( 5-cianopiridin-2-il) amino] metil } piperidina-1-carboxilato de tert-butilo 1H-NMR (DMS0-d6): d 0.96-1.08 (2H, m) , 1.38 (9H, s), 1.49-1.72 (4H, m) , 2.66 (1H, brs) , 3.20 (2H, brs), 3.91 (2H, brs), 6.55 (1H, d, J = 9.42 Hz) , 7.63-7.70 (2H, m) , 8.37 (1H, d, J = 2.07 Hz) PREPARACIÓN 70 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 7: 4- { [ ( 5-carbamoilpiridin-2-il) amino] raetil } piperidina-l-carboxilato de tert-butilo 1H-NMR (DMS0-d6) : d 0.94-1.08 (2H, m) , 1.39 (9H, s), 1.67 (4H, d, J = 10.9 Hz) , 2.67 (1H, brs), 3.18 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.93 (2H, d, J = 12.3 Hz) , 6.45 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (1H, brs), 7.13 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.59 (1H, brs), 7.76-7.80 (1H, m) , 8.49 (1H, d, J = 2.2 Hz) EJEMPLO 37 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 4: 6- [ (piperidin-4-ilmetil ) amino] nicotinamida 1H-N R (DMSO-d6) : d 0.95-1.08 (2H, m) , 1.61 (3H, d, J = 10.4 Hz), 2.38 (2H, t, J = 12.3 Hz), 2.90 (2H, d, J = 12.3 Hz), 3.14 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 6.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (1H, brs), 7.08 (1H, t, J = 5.6 Hz) , 7.63 (1H, brs), 7.77 (1H, dd, J = 8.8,2.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.4 Hz) PREPARACIÓN 71 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 1: 4- [ (5-cianopiridin-2-il) amino] piperidina -1-carboxilato de tert-butilo 1H-NMR (DMS0-d6) : d 1.22-1.37 (2H, m) , 1.39 (9H, s), 1.78 (2H, d, J = 12.9 Hz) , 3.05 (2H, t, J = 12.9 Hz) , 3.55 (1H, brs), 4.32 (2H, d, J = 12.9 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.93 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.9,2.3 Hz), 8.46 (1H, d, J = 1.7 Hz) PREPARACIÓN 72 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 7: 4- [ (5-carbamoilpiridin-2-il ) amino] piperidina-1-carboxilato de tert-butilo 1H-NMR (D S0-d6) : d 1.23-1.38 (2H, m) , 1.38 (9H, s), 1.77 (2H, d, J = 10.2 Hz) , 2.97 (2H, t, J = 12.5 Hz), 3.51 (1H, brs), 4.31 (2H, d, J = 13.6 Hz) , 6.82-6.87 (2H, m) , 7.11 (1H, brs), 7.74 (1H, brs), 7.92 (1H, dd, J = 8.8,2.8 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.0 Hz) EJEMPLO 38 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 4: 6- (piperidin-4-ilamino) nicotinamida 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.08-1.21 (2H, m) , 1.74 (2H, d, J = 12.9 Hz), 2.76-2.85 (1H, m) , 2.96 (2H, t, J = 10.7 Hz), 4.26 (2H, d, J = 12.9 Hz) , 6.82 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 7.10 (1H, brs), 7.73 (1H, brs), 7.91 (1H, dd, J = 9.5,2.7 Hz) , 8.58 (1H, d, J = 3.4 Hz) PREPARACIÓN 73 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 1: { - [ ( 5-cianopiridin-2-il ) amino] butil } carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMS0-d6) : d 1.39 (9H, s) , 1.39-1.53 (4H, m) , 2.89-2.95 (2H, m) , 3.24-3.30 (2H, m) , 6,53 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 6.79-6.84 (1H, m) , 7.58-7.66 (2H, m) , 8.37 (1H, d, J = 2.0 Hz) PREPARACIÓN 74 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 7: { 4- [ ( 5-carbamoilpiridin-2-il) amino] butil } carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMSO-d6): d 1.37 (9H, s), 1.38-1.52 (4H, m) , 2.90-2.95 (2H, m) , 3.21-3.29 (2H, m) , 6.41 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.79-6.84 (1H, m) , 6.99-7.06 (2H, m) , 7.63 (1H, brs), 7.78 (1H, dd, J = 9.2,2.2 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.2 Hz) EJEMPLO 39 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 4: 6- [ (4-aminobutil) amino] nicotinamida 1H-N R (DMSO-d6): d 1.31-1.56 (4H, m) , 2.52 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.20-3.24 (2H, m) , 6.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.99 (1H, s), 7.04 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.63 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 9.3 Hz) , 8.50 (1H, s) PREPARACIÓN 75 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 1: 5- ( {trans-4- [ (tert-butoxicarbonil ) amino] -ciclohexil } amino) piracina-2-carboxilato de metilo 1H-NMR (DMSO-d6): d 1.26 (4H, t, J = 8.4 Hz) , 1.38 (9H, s), 1.80 (2H, brs) , 1.92 (2H, brs) , 3.20-3.35 (1H, m) , 3.65-3.78 (1H, m) , 3.78 (3H, s) , 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (2H, s) , 8.54 (1H, s) PREPARACIÓN 76 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 3: Ácido 5- ( { trans-4- [ (tert-butoxicarbonil) amino] -ciclohexil }amino) piracina-2-carboxílico 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.26 (4H, t, J = 9.45 Hz), 1.38 (9H, s), 1.80 (2H, brs), 1.94 (2H, brs), 3.24 (1H, brs), 3.66 (1H, brs), 6.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.58 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.85 (1H, s) , 8.52 (1H, s) PREPARACIÓN 77 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 4: {Trans-4- [ ( 5-carbamoilpiracin-2-il ) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMS0-d6): d 1.21-1.27 (4H, m) , 1.38 (9H, s), 1.80 (2H, brs), 1.95 (2H, brs) , 3.17-3.31 (1H, m) , 3.60-3.74 (1H, m) , 6.77 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 7.27 (1H, s) , 7.60 (1H, s) , 7.63 (1H, s), 7.83 (1H, s) , 8.50 (1H, s) EJEMPLO 40 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 4: 5- [ (trans-4-aminociclohexil) amino] piracina-2-carboxamida 1H-N R (DMSO-d6): d 1.09-1.29 (4H, m) , 1.43 (1H, brs), 1.77 (2H, d, J = 11.7 Hz) , 1.92 (2H, d, J = 12.3 Hz) , 3.68 (1H, brs), 7.26 (1H, s) , 7.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, s), 7.82 (1H, s) , 8.50 (1H, s) PREPARACIÓN 78 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 1: 3-amino-5- ( { trans-4- [ (tert-butoxicarbonil ) amino] ciclohexil } amino) -6-cloropiracina-2-carboxilato de metilo 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.1-1.3 (2H, m) , 1.38 (9H, s), 1.4-1.6 (2H, m) , 1.75-1.9 (4H, m) , 3.1-3.25 (1H, m) , 3.8-3.95 (1H, m) , 6.78 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.28 (2H, brs) PREPARACIÓN 79 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 3: Ácido 3-amino-5- ( { trans-4- [ ( tert-butoxicarbonil ) -amino] ciclohexil } amino) -6-cloropiracina-2-carboxilico 1H-NMR (DMS0-d6) : d 1.2-1.5 (4H, m) , 1.38 (9H, s) , 1.7-1.9 (4H, m) , 3.15-3.3 (1H, m) , 3.7-3.85 (1H, m) , 6.00 (1H, d, J = 6.2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 6.2 Hz) MS (ESI, m/z) : 408 (M+Na) PREPARACIÓN 80 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 4: {Trans-4- [ ( 6-amino-5-carbamoil-3- cloropiracin-2-il) amino] ciclohexil Jcarbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.15-1.34 (2H, m) , 1.38 (9H, s) , 1.42-1.55 (2H, m) , 1.78 (2H, brs) , 1.81 (2H, brs), 3.16-3.24 (1H, ra), 3.81-3.87 (1H, m) , 6.80 (2H, q, J = 7.7 Hz), 7.01 (1H, s), 7.27 (1H, s.) EJEMPLO 41 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 4: 3-amino-5- [ (trans-4-aminociclohexil) amino] -6-cloropiracina-2-carboxamida 1H-NMR (DMSO-d6): d 1.21-1.33 (2H, m) , 1.43-1.51 (2H, m) , 1.87 (4H, t, J = 12.2 Hz) , 2.80-2.86 (1H, m) , 3.74-3.90 (1H, m) , 6.82 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.04 (1H, s), 7.28 (1H, s) PREPARACIÓN 81 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar al de la Preparación 4: { Trans-4- [ (4-amino-5-cianopirimidin-2-il ) amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo 1H-NMR (DMS0-d6) : d 1.15-1.3 (4H, m) , 1.38 (9H, s), 1.75-1.85 (4H, m) , 3.1-3.2 (1H, m) , 3.6-3.7 (1H, m) , 6.7-6.8 (1H, m) , 7.15-7.25 (1H, m) , 8.12 (1H, s) EJEMPLO 42 { Trans-4- [ ( 4-amino-5-cianopirimidin-2-il ) -amino] ciclohexil } carbamato de tert-butilo (1.03 g) se suspendió en ácido sulfúrico concentrado (14.1 g) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 3 horas. La solución resultante se enfrió hasta 5 °C y se vertió en hielo-agua (50 mi) . La mezcla se ajustó a un pH de 10 mediante la adición de solución acuosa 5N de hidróxido de sodio bajo enfriamiento, y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vacio. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice NH (Fuji Silysia chemical Ltd.) lixiviando con cloroformo :metanol (10:1) para obtener 4-amino-2- [ (trans-4-aminociclohexil) amino] pirimidina-5-carboxamida (280 mg) como un polvo amarillo pálido. 1H-NMR (D S0-d6): d 1.0-1.3 (4H, m) , 1.65-1.85 (4H, m) , 3.4-3.6 (2H, m) , 6.6-6.9 (2H, m) , 8.36 (1H, s) TABLA 1 Número del Ejemplo y su compuesto químico Ej . : número de Ejemplo; Estr.: estructura química TABLA 1 (Cont.) TABIA 1 (Cont.) TABLA 1 (Cont.) TABIA 1 (Cont.) ENSAYO FARMACOLÓGICO Con objeto de mostrar la utilidad del compuesto [1] para el tratamiento profiláctico y terapéutico de las enfermedades antes mencionadas en el ser humano o en animales, como se muestra en los anteriores Ejemplos, algunos compuestos representativos de los compuestos [1] de la presente invención se probaron en su actividad inhibidora de ROCK, como sigue. 1. Ensayo de inhibición de la enzima ROCK La actividad inhibidora de la enzima ROCK de los compuestos de la presente invención, se ensayó como sigue. A una charola de 96 pozos se agregó una solución acuosa MYTP de sustrato de quinasa Rho. Enseguida de la incubación a 4 °C durante una noche, la charola fue bloqueada utilizando un regulador de bloqueo que contenia BSA. Se agregó a la charola un regulador de reacción que contenia cada concentración del compuesto, la concentración adecuada de ROCK I humana (Caruna Biosciences) , ATP, fosfato de ß-glicerol, EGTA, ortovanadato de sodio y DTT, y luego la charola se incubó durante 1 hora. Después de lavar la charola con regulador de lavado, se agregó a la charola anticuerpo de anti fosfotreonina, y luego la charola se incubó durante 1 hora. Después de lavar de nuevo la charola con regulador de lavado, de agregó a la charola anticuerpo de proteina anti fosforilada conjugada con HRP, y luego la charola se incubó durante 1 hora. Después de lavar otra vez la charola con regulador de lavado, se agregó a la charola el sustrato colorimétrico TMB de sustrato de peroxidasa de micropozo, y luego la charola se incubó durante un tiempo apropiado. Después de la incubación, se agregó a la charola ácido sulfúrico para detener la reacción, y luego se midió la absorbencia (450 nm) usando un espectrómetro. Con base en la absorbencia para cada compuesto, se ajustan los datos usando el software Prism, para obtener un valor de IC5o- TABLA 2 Número del Ejemplo y su IC50 dé ROCK I humana IC50 de ROCK IC50 de ROCK Compuesto I humana Compuesto I humana (nM) (nM) E emplo 1 2 Ejemplo 6 10 Ejemplo 2 2 Ejemplo 7 9 Ejemplo 4 5 Ejemplo 28 58 Ejemplo 5 39 Ejemplo 30 7 2. Evaluación de los cambios en la distribución del peso en la pata trasera mediante el inhibidor de ROCK Dado que la inyección intraarticular de monoyodoacetato de sodio (MIA) indujo cambios histopatológicos parecidos a la osteoartritis en la articulación de la rodilla, este modelo seria muy útil para el estudio de la osteoartritis en humanos. Recientemente, se ha reportado que los registros clínicos del dolor de articulación están cercanamente correlacionados con el grado de hallazgos histológicos (J Vet Med Sci 65, 1195, 2003) y este modelo puede ser muy útil para la estimación de los efectos terapéuticos del dolor en la osteoartritis.
Ratas macho SD fueron anestesiadas con halotano (Takeda, Japón) y se les aplicó una única inyección intraarticular de 1 mg de monoyodoacetato de sodio (MIA; Sigma, St . Louis, EUA) al través del ligamento infrapatelar de la rodilla derecha. El MIA se disolvió con salina fisiológica y se administró en un volumen de 50 µ? usando una aguja de 0.5 pulgadas (1.27 cm) calibre 27. Tres semanas después de la inyección, se determinó la distribución del peso de la pata trasera usando un probador de incapacitación (Linton Instrumentation, Norfork, UK) . Se dejó que las ratas se aclimataran al aparato de la prueba y cuando se quedaron quietas, se tomó un periodo de 5 lecturas. La administración oral de los compuestos químicos restableció la diferencia en la cantidad de peso entre las patas traseras izquierda y derecha. Cada grupo en cada experimento estuvo conformado por aproximadamente 8 animales .
TABLA 3 Número del Ejemplo y su distribución ED50 del peso 3. Evaluación de los efectos en el flujo sanguíneo de la pata trasera mediante el inhibidor de ROCK Como uno de los estudios para aclarar la utilidad de los compuestos de la presente invención para la enfermedad arterial periférica, condujimos un estudio para evaluar los efectos de los compuestos en el flujo sanguíneo en la pata trasera de ratas.
Ratas macho Wistar fueron anestesiadas mediante inyección intraperitoneal de pentobarbital (Kanto chemical, Japón), después de la administración de los compuestos. Las ratas fueron colocadas sobre una placa de calentamiento para el análisis subsecuente de flujo sanguíneo de la pata trasera. Medimos el flujo sanguíneo de la pata trasera con un medidor láser Doppler para flujo sanguíneo (PeriScan System, Estocolmo, Suecia) . Después de registrar las imágenes del láser Doppler, se calcularon los valores promedio de perfusión en ambas patas traseras, y se valuó el efecto de los compuestos en el flujo sanguíneo de la pata trasera. Cada experimento se realizó en aproximadamente 4 animales.
TABLA 4 Número del Ejemplo y su % de incremento del flujo sanguíneo 4. Evaluación de los efectos de inhibición en la elevación de la presión uretral inducida por fenilefrina, mediante el inhibidor de ROCK Para evaluar la utilidad de los compuestos de la presente invención para la disfunción urinaria asociada con la hiperplasia prostética benigna, investigamos los efectos inhibidores de la administración intravenosa de los compuestos sobre la elevación de la presión uretral inducida por fenilefrina, en ratas.
Ratas macho istar fueron anestesiadas con uretano (SIGMA, USA) . Después de realizar una incisión en la linea media del abdomen, se insertó un catéter para medir la presión uretral (3.5 Fr, Millar, EUA) en la uretra • desde la parte superior de la vejiga. Después de confirmar la elevación de la presión uretral inducida por fenilefrina (30 µ?/kg i.v.), se administraron los compuestos por vía intravenosa en dosis crecientes. Cada 5 minutos después de la administración de los compuestos, se inyectó fenilefrina (30 µg/kg i.v.), y se evaluaron los efectos de los compuestos en la elevación de la presión uretral inducida por fenilefrina. Cada experimento se realizó en aproximadamente 4 animales.
TABLA 5 Número del Ejemplo y su inhibición ED30 de la elevación de la presión en la uretra Inhibición ED30 de la elevación de Compuesto la presión uretral (mg/kg i.v.) Ejemplo 1 <0.5 Ejemplo 2 <0.5 E emplo 4 <0.5 Ejemplo 5 <0.5 Ejemplo 6 <0.5 Ejemplo 7 <0.5 Ejemplo 28 <0.5 Ejemplo 30 <0.5 5. E ecto terapéutico del inhibidor de ROCK en el Modelo de fibrosis pulmonar inducida con bleomicina Para inducir fibrosis pulmonar, diez mg/kg de bleomicina (Nipponkayaku Industries Ltd, Tokio, Japón) se inyectaron por vía intraperitoneal en ratones hembras C57B1/6 (9 semanas de edad, Charles River Laboratories Japan, Inc.) una vez al día desde el día 1 hasta el día 10. La bleomicina se disolvió en salina y las ratonas del control se inyectaron con salina por vía intraperitoneal. El compuesto o el vehículo se administraron por vía oral a las ratonas desde el día 1 hasta el día 35. En el día 36, las ratonas fueron sacrificadas bajo anestesia con fenobarbital y el pulmón se extrajo quirúrgicamente, Se ensayó el contenido de hidroxiprolina del pulmón de acuerdo con el método de oessner JF (1). La cantidad de hidroxiprolina aumentó de manera significativa con la bleomicina, en comparación con las de salina. El contenido de hidroxiprolina disminuyó de forma significativa con el tratamiento del compuesto (Ejemplo 3) y a 1 mg/kg se logró una reducción del 66%. 6. Estudios en vivo del efecto de disminución de la presión ocular La presión intraocular (IOP) se determinó en perros de raza Beagle y en ratas con un tonómetro (TONO-PEN™, MENTOR y TonoLab™, M.E. Technica) , especialmente calibrado para el ojo de la especie en particular. En los perros Beagle, se anestesió la córnea con oxibuprocaina antes de cada medición de la IOP.
TABLA 6 Efectos en la disminución de la presión intraocular en animales . Los compuestos se aplicaron via tópica APLICABILIDAD INDUSTRIAL Como se mencionó anteriormente, la presente invención puede proporcionar derivados heterocíclicos de carboxamida y sales de los mismos, que actúan como inhibidores de ROCK, una composición farmacéutica que los comprende y un método para el uso de los mismos de manera terapéutica en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades relacionadas con las ROCK.

Claims (12)

EIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula farmacéuticamente aceptable: donde: R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, -O-alquilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, o amino alquilo inferior; R2 es cicloalquilo, grupo heterociclico o alquilo inferior, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido; X y Y son cada uno N o CR3 en el cual R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, trifluorometilo, o amino; z es enlace, -0-, o -NR4- en el cual R4 es hidrógeno, o alquilo inferior opcionalmente sustituido .
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado en que R1 es hidrógeno, halógeno, -0-alquilo inferior que puede ser sustituido con halógeno u -OH, o amino que puede ser sustituido con alquilo inferior; R2 es cicloalquilo que es sustituido con amino opcionalmente sustituido, grupo heterociclico, o amino alquilo inferior; X es CH o N; Y es N o CR3, en el cual R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; z es -0- o -NH-, o su sal farmacéuticamente aceptable.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado en que R1 es -0-alquilo inferior que puede ser sustituido con halógeno u -OH; R2 es cicloalquilo que es sustituido con -NH2, -NH-alquilo inferior, - (alquilo inferior) 2, -NH-S02-alquilo inferior o -NH-alquilo inferior-S02-alquilo inferior; X es CH o N; Y es N o CR3 en el cual R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; z es -NH-, o su sal farmacéuticamente aceptable.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado en que es 6-[(trans-4-aminociclohexil ) amino] -5-fluoro-2- metoxinicotinamida, o su sal farmacéuticamente aceptable.
5. Una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, al compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
6. Un uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento.
7. Un uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir la osteoartritis, la enfermedad arterial periférica, la hipertrofia prostática benigna (BPH) , la fibrosis pulmonar idiopática, el glaucoma o la hipertensión ocular.
8. Un inhibidor de ROCK que comprende, como un ingrediente activo, el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
9. Un método para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades relacionadas con las ROCK, que comprende la administración del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con la necesidad de este tratamiento.
10. Un método para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades relacionadas con las ROCK que se seleccionan de entre el grupo consistente de osteoartritis, enfermedad arterial periférica, hipertrofia prostática benigna (BPH), fibrosis pulmonar idiopática, glaucoma e hipertensión ocular, la administración del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con la necesidad de este tratamiento.
11. Una composición farmacéutica para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades relacionadas con las ROCK, que comprende al compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Una composición farmacéutica para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades relacionadas con las ROCK que se seleccionan de entre el grupo consistente de osteoartritis, enfermedad arterial periférica, hipertrofia prostática benigna (BPH) , fibrosis pulmonar idiopática, glaucoma e hipertensión ocular, que comprende al compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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