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WO2002046239A1 - Thermoplastische und wasserlösliche celluloseether-ester - Google Patents

Thermoplastische und wasserlösliche celluloseether-ester Download PDF

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Publication number
WO2002046239A1
WO2002046239A1 PCT/EP2001/013600 EP0113600W WO0246239A1 WO 2002046239 A1 WO2002046239 A1 WO 2002046239A1 EP 0113600 W EP0113600 W EP 0113600W WO 0246239 A1 WO0246239 A1 WO 0246239A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
cellulose derivatives
derivatives according
ppm
ether
substitution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2001/013600
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Felix Ecker
Venkata-Rangarao Kanikanti
Klaus Elgeti
Bernd Tieke
Karsten Kuhne
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Dow Produktions und Vertriebs GmbH and Co OHG
Original Assignee
Bayer AG
Wolff Cellulosics GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG, Wolff Cellulosics GmbH and Co KG filed Critical Bayer AG
Priority to US10/433,885 priority Critical patent/US20040147737A1/en
Priority to JP2002547975A priority patent/JP2004515578A/ja
Priority to EP01999582A priority patent/EP1341821A1/de
Priority to KR10-2003-7007452A priority patent/KR20030059310A/ko
Priority to AU2002218313A priority patent/AU2002218313A1/en
Publication of WO2002046239A1 publication Critical patent/WO2002046239A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B13/00—Preparation of cellulose ether-esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to new thermoplastic and water-soluble cellulose ether esters of lactic acid and hydroxyacetic acid of the general formula (I):
  • melt extrusion technology in the development of new dosage forms with modified active ingredient release is a relatively new process.
  • the active ingredient and polymer are conveyed either simultaneously, without prior mixing or as a mixture, after prior mixing, in an extruder which has been heated in such a way that the mixture is extrudable and
  • thermoplastic and water-soluble polymer based on cellulose.
  • EP-A-806433 describes thermoplastic and water-insoluble cellulose ether 2-hydroxycarboxylic acid esters and mixed esters.
  • EP-A-626 392 describes thermoplastic and water-insoluble
  • the water-insolubility of the polymers described is disadvantageous in pharmaceutical use because the system does not completely dissolve in the body and the active ingredient may not be released in sufficient quantities.
  • thermoplastic, water-soluble cellulose ether esters and a process for their preparation it being possible to set various property profiles.
  • the present invention therefore relates to thermoplastic, water-soluble cellulose derivatives of the general formula
  • Cell is the substituted residue of a hydroxyl group on the cellulose chain
  • A is hydrogen or a hydroxycarboxylic acid residue
  • B is an ether residue (-EO) n ,
  • n 1 to 4
  • the molar degree of substitution of hydroxycarboxylic acid being between 0 and 1
  • the molar degree of substitution of the ether being greater than or equal to 3
  • E represents Ci-Cs-alkyl
  • the compounds of the present invention are suitable for the manufacture of pharmaceutical preparations for the treatment of diseases.
  • a pharmaceutical preparation is to be understood as any that is suitable for making an active ingredient applicable. These include e.g. Tablets, film-coated tablets, dragees, granules, powders, suspensions, emulsions, solutions, gels, ointments.
  • the compounds according to the invention can serve as fillers, gel formers, wrapping materials, thickeners, capsule shell materials or embedding matrices. In particular, they serve as an embedding matrix in the manufacture of tablets and granules.
  • Preferred hydroxycarboxylic acids are ⁇ -hydroxycarboxylic acids, especially lactic acid and hydroxyacetic acid.
  • the molar degree of substitution (MS) of the cellulose derivative with hydroxycarboxylic acid is between 0 and 1, i.e. greater than 0 and less than 1. Molar degree of substitution refers to the average
  • ethers in principle, all common linear or branched carbon skeletons, in particular with 1 to 6 carbon atoms, are suitable as ethers (-EO) n .
  • Propyl is particularly preferred.
  • the molar degree of substitution (MS) of ether should be greater than or equal to 3, in particular 3 to 4.5, in particular 3.5 to 4, the molar degree of substitution relating to the average number of moles of alkene oxide (for example propylene oxide) per anhydroglucose unit the cellulose are implemented.
  • the present invention furthermore relates to a process for the production of such water-soluble thermoplastic cellulose ether esters by esterifying the hydroxypropyl cellulose with esters of the corresponding hydroxycarboxylic acids, in particular dilactide or 1,4-dioxane-2,5-dione.
  • the reaction is carried out heterogeneously as a suspension in dioxane without a catalyst.
  • the cellulose ether esters according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations using conventional extrusion processes. These include e.g. Melt extrusion with screw or piston extruders, in particular melt extrusion with single or twin screw extruders.
  • polymer and active ingredient can be mixed either before or during the extrusion. Pre-mixing is preferred.
  • HPC lactates were prepared by transesterifying the hydroxypropyl cellulose with dilactide, the cyclic dimeric ester of lactic acid. The reaction is carried out heterogeneously as a suspension in dioxane without a catalyst.
  • the amounts of dilactide and dioxane used are given as a multiple of the number of moles of anhydroglucose units in the hydroxypropyl cellulose initially introduced and are referred to below as the L / G molar ratio.
  • the degree of substitution lactate and then the batch number are given in the brackets, e.g. HPC lactate (0.79, 04).
  • the starting materials were weighed out and filled into the reactor. After closing, a nitrogen purge followed. For this purpose, the reactor was alternately evacuated three times and filled with nitrogen to 5 bar. Finally, the reactor was evacuated again and the pressure was adjusted to 1 bar with nitrogen.
  • the speed of the anchor agitation was 50 rpm.
  • the reaction was started by heating the batch to 130 ° C. in 60 min. This temperature was kept constant for five hours. After the reactor had cooled back to room temperature, the product which was present as a highly viscous gel was removed from the reactor. The polymer was obtained by precipitation with 5 l of hexane, dried at 55 ° C. and purified by washing twice with hot water. Finally, grinding was carried out in a Fritsch cutting mill. The products formed are soluble and have flocculate points between 35 ° C (batch number 3) and 41 ° C (batch number 6).
  • the product was characterized by means of 13 C-NMR spectroscopy of the solid.
  • HPC lactates (0.76; 21) are described below.
  • Hydropypropyl side chains ⁇ 18.21 ppm (R-CH 2 -CH 2 OR'-CH 3 ); ⁇ 20.46 ppm
  • Lactate ⁇ 170.93 and 175.29 ppm (-O-CO-) Synthesis of hydroxypropyl cellulose glycolides
  • HPC glycolides were prepared by transesterification of the hydroxypropyl cellulose with 1,4-dioxane-2,5-dione, the cyclic dimeric ester of hydroxyacetic acid, which is also referred to below as glycolide.
  • the reaction is carried out heterogeneously as a suspension in dioxane without a catalyst.
  • glycolide and dioxane are given as a multiple of the number of moles of the anhydroglucose units of the hydroxypropyl cellulose presented and are referred to below as the w / w molar ratio.
  • the glycolides are characterized by first giving the degree of substitution and then the approach number in the brackets, e.g. HPC glycolide (0.53; 23H).
  • the starting materials were weighed out and filled into the reactor. After closing, a nitrogen purge followed. For this purpose, the reactor was alternately evacuated three times and filled with nitrogen to 5 bar. Finally, the reactor was evacuated again and the pressure was adjusted to 1 bar with nitrogen.
  • the speed of the -A-agitator was 50 rpm.
  • the reaction was started by heating the batch to the reaction temperature in 60 min. This temperature was kept constant throughout the reaction time. The following reaction conditions were examined:
  • reaction temperature 130 ° C Reaction time 24 h; increased pressure
  • reaction temperature 130 ° C Reaction time 5 h; increased pressure
  • the polymer was placed in demineralized water in a concentration of 0.5% by weight and shaken overnight at room temperature. If the solution is not clear under the conditions, it was Polymer described as water-insoluble and the flocculation point could not be determined. This solution was heated on a magnetic stirrer with a hot plate and the temperature in the solution was measured using a thermometer. The flocculation point was defined as the temperature at which a first clouding of the solution was observed.
  • the components are mixed in the desired ratio, in the present experiments in a ratio of 70% by weight of polymer and 30% by weight of active ingredient.
  • extruder such as a piston extruder, e.g. given a capillary rheometer and if necessary heated to the desired extrusion temperature, in the present case 15 min. This depends primarily on the active ingredient used.
  • the product was extruded as a strand and cold-pelletized with a rotating knife. During the tests, the
  • the releases in% based on the single dose of 30 mg of active ingredient were made using the paddle method according to EP / D AB with a stirrer speed of 150 rpm.
  • a pH 6.8 buffer served as the release medium.
  • Extrudates from HPC Klucel G or HPC ester and nifedipine (70:30) were examined; the piston speed of the capillary rheometer is 0.28 mm / s, the preheating temperature 185 ° C.
  • the measured values are mean values from at least 2 each
  • the adsorption was measured at 340 nm and the active ingredient content was determined using a calibration line.
  • the measured value -0.6 in line 0 is based on a device-related measurement error, the correct value must correctly be 0.
  • the releases in% based on the single dose of 30 mg of active ingredient were made using the paddle method according to EP / D AB with a stirrer speed of 50 rpm.
  • a pH 6.8 buffer with 0.15% by weight sodium lauryl sulfate was used as the release medium.
  • Extrudates from HPC ester and nimodipine (70:30) were examined; the piston speed of the capillary rheometer is 0.28 mm / s, the preheating temperature is 145 ° C.
  • the measured values are mean values from at least 2 measurements each.
  • the adsorption was measured at 360 nm and the active substance content was determined using a calibration line.

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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher thermoplastische, wasserlösliche Cellulosederivate der allgemeinen Formel (I) worin Cell der substituierte Rest einer Hydroxylgruppe an der Cellulosekette ist, A Wasserstoff oder ein Hydroxycarbonsäurerest ist, B ein Etherrest (-E-O)n ist, worin n = 1 bis 4 ist, wobei der molare Substitutionsgrad an Hydroxycarbonsäure zwischen 0 und 1 liegt und der molare Substitutionsgrad des Ethers grösser oder gleich 3 ist, E für C1-C6-Alkyl steht.

Description

Thermoplastische und wasserlösliche Celluloseether-ester
Die vorliegende Erfindung betrifft neue thermoplastische und wasserlösliche Celluloseether-ester der Milchsäure und der Hydroxyessigsäure der allgemeinen Formel (I):
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Die genaue Steuerung der Wirkstofffreisetzung aus Zubereitungen ist von großer pharmazeutischer Bedeutung. Neben schnellfreisetzenden Zubereitungen, die eine schnelle Anflutung des Wirkstoffs im Kreislauf bei akutem K-rankheitsbild gewährleisten, werden häufig solche mit modifizierter Wirkstofffreisetzung, insbesondere Retardzubereitungen eingesetzt.
Das Prinzip der Schmelzextrusion ist bereits seit langem bekannt (Beckmann 1964).
Die Anwendung der Schmelzextrusionstechnologie bei der Entwicklung neuer Arzneiformen mit modifizierter Wirkstofffreisetzung ist jedoch ein verhältnismäßig neues Verfahren. Hierbei werden Wirkstoff und Polymer entweder gleichzeitig, ohne vorheriges Mischen oder als Mischung, nach vorherigem Mischen, in einem Extruder gefördert, welcher derart erhitzt wurde, dass die Mischung extrudierbar und der
Wirkstoff nicht abgebaut wird. Es ist hierbei im Gegensatz zu herkömmlichem Copräzipitat-Methoden der Einsatz von Lösungsmitteln überflüssig: Dies ist insbesondere wichtig, da der Einsatz von Lösungsmitteln neben wirtschaftlichen Aspekten spezielle technische Fragestellung aufwirft, wie Explosionsschutz der Räume und Geräte.
Trotz der scheinbaren Vielzahl von Alternativen steht der Fachmann bei der Entwicklung von Formulierungen oft vor großen Schwierigkeiten, da sich der gewünschte Wirkstoff mit den zur Verfügung stehenden Systemen nur unzureichend oder gar nicht formulieren lässt. Als thermoplastisches und wasserlösliches Polymer auf Cellulosebasis wird heutzutage vorwiegend Hydroxypropylcellulose verwendet. So beschreibt EP-A-806433 thermoplastische und wasserunlösliche Celluloseether-2-hydroxycarbonsäureester und -mischester. EP-A-626 392 beschreibt thermoplastische und wasserunlösliche
Celluloseether-hydroxycarbonsäureester.
Bei den beschriebenen Systemen ist die Wasserunlöslichkeit der beschriebenen Polymere bei der pharmazeutischen Anwendung von Nachteil, da sich das System im Körper nicht vollständig auflöst und der Wirkstoff so möglicherweise nicht in ausreichender Menge freigesetzt werden kann.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, alternative thermoplastische, wasserlösliche Celluloseether-ester sowie ein Verfahren zu deren Herstellung zur Verfügung zu stellen, wobei verschiedene Eigenschaftsprofile eingestellt werden können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher thermoplastische, wasserlösliche Cellulosederivate der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
woπn
Cell der substituierte Rest einer Hydroxylgruppe an der Cellulosekette ist,
A Wasserstoff oder ein Hydroxycarbonsäurerest ist,
B ein Etherrest (-E-O)n ist,
worin n = 1 bis 4 ist, wobei der molare Substitutionsgrad an Hydroxycarbonsäure zwischen 0 und 1 liegt und der molare Substitutionsgrad des Ethers größer oder gleich 3 ist,
E für Ci-Cs-Alkyl steht.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Krankheiten. Unter pharmazeutischer Zubereitung ist jede solche zu verstehen, die geeignet ist, einen Wirkstoff applizierbar zu machen. Dazu zählen z.B. Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Granulate, Pulver, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Gele, Salben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hierbei als Füllstoff, Gelbildner, Umhüliungsmaterial, Verdickungsmittel, Kapselhüllenmaterial oder Einbettungsmatrix dienen. Insbesondere dienen sie als Einbettungsmatrix bei der Herstellung von Tabletten und Granulaten.
Bevorzugte Hydroxycarbonsäuren sind α-Hydroxycarbonsäuren, insbesondere Milchsäure und Hydroxyessigsäure. Der molare Substitutionsgrad (MS) des Cellu- losederivats an Hydroxycarbonsäure liegt zwischen 0 und 1, d.h. größer als 0 und kleiner als 1. Molarer Substitutionsgrad bezieht sich hierbei auf die durchschnittliche
Anzahl von Molen Hydroxycarbonsäure, die pro Anhydroglukoseeinheit der Cellulose umgesetzt sind.
Als Ether (-E-O)n eignen sich prinzipiell alle geläufigen linearen oder verzweigten Kohlenstoffgerüste, insbesondere mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist Propyl. Der molare Substitutionsgrad (MS) an Ether soll größer oder gleich 3 sein, besonders 3 bis 4,5, insbesondere 3,5 bis 4, wobei sich der molare Substitutionsgrad auf die durchschnittliche Anzahl von Molen Alkenoxid (z.B. Propylenoxid) bezieht, die pro Anhydroglukoseeinheit der Cellulose umgesetzt sind. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von derartigen wasserlöslichen thermoplastischen Celluloseether-estern durch U - esterung der Hydroxypropylcellulose mit Estern der entsprechenden Hydroxycarbon- säuren, insbesondere Dilactid oder l,4-Dioxan-2,5-dion. Die Reaktion wird hetero- gen als Suspension in Dioxan ohne Katalysator durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Celluloseether-Ester können mit Hilfe herkömmlicher Extrudierverfahren in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden. Dazu zählen z.B. Schmelzextrusion mit Schnecken- oder Kolbenextruder, insbesondere Schmelz- extrusion mit Ein- oder Doppelschneckenextruder.
Hierbei können Polymer und Wirkstoff entweder vor oder während der Extrusion gemischt werden. Bevorzugt ist vorheriges Mischen.
Synthese der Hydroxypropylcellulose-Lactate
Die Darstellung der HPC-Lactate erfolgte durch Umesterung der Hydroxypropylcellulose mit Dilactid, dem cyclischen dimeren Ester der Milchsäure. Die Reaktion wird heterogen als Suspension in Dioxan ohne Katalysator durchgeführt.
Die Mengen an eingesetztem Dilactid und Dioxan werden als Vielfaches der Molzahl der Anhydroglucoseeinheiten der vorgelegten Hydroxypropylcellulose angegeben und im Folgenden als L/G-Molverhältnis bezeichnet. Zur Charakterisierung der HPC-Lactate werden hierbei in der Klammer zunächst der Substitutionsgrad Lactat und dann die Ansatznummer angegeben, z.B. HPC-Lactat (0,79; 04).
In dem 2 1 Reaktor wurden 0,3 mol und im 5 1 Reaktor 0,9 mol Hydroxypropylcellulose (bezogen auf die Anhydroglucoseeinheiten) vorgelegt und in 13,4 mol bzw. 40,1 mol Dioxan suspendiert. Dies entspricht einem Dioxan - Glucosid - Molverhältnis von 44,6. Die einzelnen Ansätze mit den jeweils eingesetzten Mengen an Dilactid und dem daraus resultierenden MSLactat sind in Tabelle 1 beschrieben. Hydroxypropylcellulose (z.B. Klucel®) selber und ihre Herstellung sind bekannt, z.B. aus K. Engelskirchen, in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band E 20, Erweiterungs- und Folgebände zur 4. Auflage, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1987 oder Hercules Inc., Klucel Hydroxypropylcellulose - Physical and Chemical Properties, Produktdokumentation, 09/1997.
Die Substitutionsgrade (MSHP) an Ether der HPC-Typen, die zur Synthese der Celluloseether-ester verwendet wurden, betragen:
Klucel HXF MSHP = 3,9 T 588 MSHP = 4,0 T 587 MSHP = 3,85 T 595 MSHP = 3,64
Tabelle 1 Ansätze zur Synthese von HPC-Lactaten
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Figure imgf000007_0001
Die Edukte wurden abgewogen und in den Reaktor gefüllt. Nach dem Verschließen folgte eine Stickstoffspülung. Dazu wurde der Reaktor dreimal abwechselnd evakuiert und mit Stickstoff auf 5 bar gefüllt. Abschließend wurde der Reaktor erneut evakuiert und der Druck mit Stickstoff auf 1 bar eingestellt.
Die Geschwindigkeit des Ankerrühres betrug 50 Upm.
Die Reaktion wurde durch Aufheizen des Ansatzes auf 130°C in 60 min gestartet. Diese Temperatur wurde fünf Stunden lang konstant gehalten. Nachdem der Reaktor wieder auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde das als hochviskoses Gel vorliegende Produkt aus dem Reaktor entnommen. Das Polymer wurde durch Fällung mit 5 1 Hexan gewonnen, bei 55°C getrocknet und durch zweifaches Waschen mit heißem Wasser gereinigt. Abschließend erfolgte noch eine Mahlung in einer Fritsch- Schneidemühle. Die gebildeten Produkte sind löslich und weisen Floclφunkte zwischen 35°C (An- satznummer 3) und 41°C (Ansatznummer 6) auf.
Die Charakterisierung des Produkts erfolgte mittels 13C-NMR-Spektroskopie des Festkörpers. Die Spektren der Ausgangs-HPC (T595) sowie des Dilactids und des
HPC-Lactats (0,76; 21) sind nachfolgend beschrieben.
13C-NMR-Spektrum des Festkörpers der Hydroxypropylcellulose T595: Anhydroglucose: δ 67,26 ppm (C6); δ 75,28 ppm (C2, C3, C5); δ 83,43 ppm (C4); δ 103,31 ppm (Ci)
Hydropypropylseitenketten: δ 18,21 ppm (R-CH2-CH2OR'-CH3); δ 20,46 ppm
(R-CH2-CH2OH-CH3)
13C--SIMR-Spektrum des Festkörpers des L,L-Dilactid δ 14,3 - 16,1 ppm (-(CH3) δ 73,0 und 74,0 ppm (-O-CH(CH3)-) δ 168,8 - 172,5 ppm (-O-CO-) δ 82,7 ppm (1. Rotationsseitenbanden der (-O-CO-)-Grupρe [92])
Die Aufsplittung des Peaks der (-O-CO-)-Gruppe (168,8 ppm; 169,5 ppm;
170,2 ppm; 172,5 ppm) lässt sich mit der Existenz von Stellungsisomeren und Oligomeren erklären.
13C-NMR-Sρektrum des Festkörpers des HPC-Lactats (0,76; 21): Anhydroglucose: δ 67,64 ppm (C6); δ 74,99 ppm (C2, C3, C5); δ 83,09 ppm (C4); δ 103,74 ppm (d) Hydropypropylseitenketten: δ 18,17 ppm (R-CH2-CH2OR'-CH3); δ 20,39 ppm
(R-CH2-CH2OH-CH3)
Lactat: δ 170,93 und 175,29 ppm (-O-CO-) Synthese der Hydroxypropylcellulose-Glycolide
Die Darstellung der HPC-Glycolide erfolgte durch Umesterung der Hydroxypropylcellulose mit l,4-Dioxan-2,5-dion, dem cyclischen dimeren Ester der Hydroxyessig- säure, der im Folgenden auch kurz als Glycolid bezeichnet wird. Die Reaktion wird heterogen als Suspension in Dioxan ohne Katalysator durchgeführt.
Die Mengen an eingesetztem Glycolid und Dioxan werden als Vielfaches der Molzahl der Anhydroglucoseeinheiten der vorgelegten Hydroxypropylcellulose ange- geben und im Folgenden als G/G-Molverhältnis bezeichnet. Die Charakterisierung der Glycolide erfolgt hierbei, indem in der Klammer erst der Substitutionsgrad und dann die Ansatznu mer angegeben wird, z.B. HPC-Glycolid (0,53; 23H).
In dem 2 1 Reaktor wurden 0,3 mol und im 5 1 Reaktor 0,9 mol Hydroxypropylcellu- lose (bezogen auf die A-nhydroglucoseeinheiten) vorgelegt und in 13,4 mol bzw. 40,1 mol Dioxan suspendiert. Dies entspricht einem Dioxan - Glucosid - Molverhältnis von 44,6. Die einzelnen Ansätze mit den jeweils eingesetzten Mengen an Glycolid und dem daraus resultierenden MSαycohd sind in Tabelle 2 beschrieben.
Tabelle 2 Ansätze zur Synthese von HPC-Glycoliden
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Figure imgf000010_0001
* Vergleichsbeispiele
Die Edukte wurden abgewogen und in den Reaktor gefüllt. Nach dem Verschließen folgte eine Stickstoffspülung. Dazu wurde der Reaktor dreimal abwechselnd evakuiert und mit Stickstoff auf 5 bar gefüllt. Abschließend wurde der Reaktor erneut evakuiert und der Druck mit Stickstoff auf 1 bar eingestellt.
Die Geschwindigkeit des -A-nkerrühres betrug 50 Upm.
Die Reaktion wurde durch Aufheizen des Ansatzes auf Reaktionstemperatur in 60 min gestartet. Diese Temperatur wurde während der gesamten Reaktionszeit konstant gehalten. Es wurden folgende Reaktionsbedingungen untersucht:
• Reaktionstemperatur 80°C; Reaktionszeit 20 h; Normaldruck
• Reaktionstemperatur 130°C; Reaktionszeit 24 h; erhöhter Druck
• Reaktionstemperatur 130°C; Reaktionszeit 5 h; erhöhter Druck
Nachdem der Reaktor wieder auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde das als hochviskoses Gel vorliegende Produkt aus dem Reaktor entnommen. Das Polymer wurde durch Fällung mit 5 1 Hexan gewonnen, bei 55°C getrocknet und durch zweifaches Waschen mit heißem Wasser gereinigt. Abschließend erfolgte noch eine Mahlung in einer Fritsch-Schneidemühle. Die Charakterisierung des Produkts erfolgte mittels 13C-NMR-Spektroskopie des Festkörpers. Die Produkte der Ansätze 31, 32, 35, 22H, 23H, 34h und 35 H sind löslich und weisen Flockpunkte zwischen 36,8°C (Ansatznummer 34H) und 42,0°C (Ansatznummer 23H) auf. Die Vergleichsbeispiele 22, 21H und 31H sind unlöslich.
13C-NMR-Spektrum des Festkörpers der Hydroxypropylcellulose Klucel HXF: Anhydroglucose: δ 66,87 ppm (C6); δ 75,24 ppm (C2, C3, C5); δ
83,39 ppm (C4); δ 102,38 ppm (Ci) Hydropypropylseitenketten: δ 18,40 ppm (R-CH -CH2OR'-CH3); δ 20,45 ppm
(R-CH2-CH2OH-CH3)
13C-NMR-Spektrum des Festkö ers des l,4-Dioxan-2,5-dion: δ 60,51 ppm (-O-CH2-) δ 168,02 ppm (-O-CO-) δ 81,89 und 87,55 ppm (1. Rotationsseitenbanden der (-O-CO-)-Gruppe)
Die Aufsplittimg des Peaks der (-O-CO-)-Gruppe (168,02 ppm; 173,54 ppm; 176,55 ppm) lässt sich mit der Existenz von Stellungsisomeren und Oligomeren erklären.
13C-NMR-Spektrum des Festköφers des HPC-Glycolids (1,83; 33H):
Anhydroglucose: δ 67,06 ppm (C6); δ 75,42 ppm (C2, C3, C5); δ 83,27 ppm (C4); δ 102,84 ppm (d) Hydropypropylseitenketten: δ 18,20 ppm (R-CH2-CH2OR'-CH3); δ 20,26 ppm
(R-CH2-CH2OH-CH3) Glycolid: δ 168,23 und 172,58 ppm (-O-CO-)
Bestimmung des Flockpunkts
Zur Feststellung des Flockpunkts wurde das Polymere in demineralisiertes Wasser in einer Konzentration von 0,5 Gew.% gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Sollte die Lösung unter den Bedingungen nicht klar sein, wurde das Polymer als wasserunlöslich bezeichnet und der Flockpunkt konnte nicht ermittelt werden. Auf einem Magnetrührer mit Heizplatte wurde diese Lösung erwärmt und mit einem Thermometer die Temperatur in der Lösung gemessen. Der Flockpunkt wurde definiert als die Temperatur, bei der eine erste Trübung der Lösung zu be- obachten war.
Herstellung der Extrudate
Die Komponenten werden im gewünschten Verhältnis, bei den vorliegenden Versuchen im Verhältnis 70 Gew.-% Polymere und 30 Gew.-% Wirkstoff gemischt.
Anschließend werden sie in einen Extruder wie einen Kolbenextruder, z.B. ein Kappilarrheometer gegeben und nötigenfalls auf die gewünschte Extrusionstem- peratur aufgeheizt, im vorliegenden Fall 15 min. Diese richtet sich in erster Linie nach dem verwendeten Wirkstoff. Das Produkt wurde als Strang extrudiert und mit Kaltabschlag mit einem rotierenden Messer granuliert. Bei den Versuchen wurde der
Strang durch eine Kapillare mit 1 mm Durchmesser granuliert.
Freisetzungsverhalten von Extrudaten mit Nifedipin als Wirkstoff
Die Freisetzungen in % bezogen auf die Einzeldosis 30 mg Wirkstoff wurden nach der Paddle-Methode laut EP/D AB mit einer Rührergeschwindigkeit von 150 Upm gemacht. Als Freisetzungsmedium diente ein Puffer pH 6,8. Es wurden Extrudate aus HPC Klucel G bzw. HPC-Ester und Nifedipin (70:30) untersucht; die Kolbengeschwindigkeit des Kapillarrheometers beträgt bei deren Herstellung 0,28 mm/s, die Vorheiztemperatur 185°C. Die Messwerte sind Mittelwerte aus jeweils mindestens 2
Messungen. Die Adsorption wurde gemessen bei 340 nm und anhand einer Kalibriergeraden der Wirkstoffanteil bestimmt.
Figure imgf000013_0001
Der Messwert -0,6 in Zeile 0 beruht auf einem gerätebedingten Messfehler, der richtige Wert muss korrekterweise 0 lauten.
Freisetzungsverhalten von Extrudaten mit Nimodipin als Wirkstoff
Die Freisetzungen in % bezogen auf die Einzeldosis 30 mg Wirkstoff wurden nach der Paddle-Methode laut EP/D AB mit einer Rührergeschwindigkeit von 50 Upm gemacht. Als Freisetzungsmedium diente ein Puffer pH 6,8 mit 0,15 Gew-% Natrium- laurylsulfat. Es wurden Extrudate aus HPC-Ester und Nimodipin (70:30) untersucht; die Kolbengeschwindigkeit des Kapillarrheometers beträgt bei deren Herstellung 0,28 mm/s, die Vorheiztemperatur 145°C. Die Messwerte sind Mittelwerte aus jeweils mindestens 2 Messungen. Die Adsorption wurde gemessen bei 360 nm und anhand einer Kalibriergeraden der Wirkstoffgehalt bestimmt.
Figure imgf000014_0001

Claims

Patentansprfiche
1. Thermoplastische, wasserlösliche Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000015_0001
worin
Cell der substituierte Rest einer Hydroxylgruppe an der Cellulosekette ist,
A Wasserstoff oder ein Hydroxycarbonsäurerest ist,
B ein Etherrest (-E-O)n ist,
worin
n = 1 bis 4 ist, wobei der molare Substitutionsgrad an Hydroxycarbonsäure zwischen 0 und 1 liegt und der molare Substitutionsgrad des Ethers größer oder gleich 3 ist,
E für C C6-Alkyl steht.
2. Cellulosederivate nach Anspruch 1, worin der Ether ein Propylether ist.
3. Cellulosederivate nach Anspruch 1 oder 2, worin die Hydroxycarbonsäure eine α-Hydroxycarbonsäure ist.
4. Cellulosederivate nach Anspruch 3, worin die α-Hydroxycarbonsäure Milchsäure oder Hydroxyessigsäure ist.
5. Cellulosederivate nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der molare Substitutionsgrad an Ether 3 bis 4,5 beträgt.
6. Cellulosederivate nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der molare Substitutionsgrad an Ether 3,5 bis 4 beträgt.
7. Verfahren zur Herstellung von Cellulosederivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroxypropylcellulose mit Estern der Hydroxycarbonsäure umgesetzt wird.
8. Verfahren zur Herstellung von Cellulosederivaten nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroxypropylcellulose mit Dilactid oder 1,4- Dioxan-2,5-dion umgesetzt wird.
9. Verwendung der Cellulosederivate nach Anspruch 1 zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen.
10. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend Cellulosederivate nach Anspruch 1.
11. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine Zusammensetzung mit modifizierter Wirkstofffreisetzung ist.
12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die pharmazeutische Zusammen- Setzung eine Retardzusammensetzung ist.
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