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DE1543395B1 - Zearalanole und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Zearalanole und Verfahren zu deren Herstellung

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Publication number
DE1543395B1
DE1543395B1 DE19661543395 DE1543395A DE1543395B1 DE 1543395 B1 DE1543395 B1 DE 1543395B1 DE 19661543395 DE19661543395 DE 19661543395 DE 1543395 A DE1543395 A DE 1543395A DE 1543395 B1 DE1543395 B1 DE 1543395B1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
zearalanols
general formula
weight
diethylstilbestrol
zearalenone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19661543395
Other languages
English (en)
Inventor
Hodge Edward B
Hidy Phil H
Wehrmeister Herbert L
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Commercial Solvents Corp
Original Assignee
Commercial Solvents Corp
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Filing date
Publication date
Application filed by Commercial Solvents Corp filed Critical Commercial Solvents Corp
Publication of DE1543395B1 publication Critical patent/DE1543395B1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/121—Heterocyclic compounds containing oxygen or sulfur as hetero atom
    • A23K20/126—Lactones

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft Zearalanole der allgemeinen Formel
RO
CH,
O — CH- (CH213
XHOH
(CH2)5
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Es ist bekannt, fleischerzeugenden Tieren zu deren Wachstumssteigerung östrogene, wie Diäthylstilböstrol, zu verabreichen. Bei einer solchen Verwendung von Verbindungen mit hoher östrogener Aktivität ergaben sich jedoch Schwierigkeiten bei der Tieraufzucht infolge der Erscheinungen künstlicher Brunsterzeugung, und in manchen Fällen traten beim Menschen nach Genuß des Fleisches solchermaßen behandelter Tiere Hormonstörungen auf.
Es wurde gefunden, daß die Zearalanole der obigen allgemeinen Formel bei fleischerzeugenden Tieren eine gute Wachstumssteigerung bewirken, jedoch im Gegensatz zu den bekannten östrogenen eine wesentlich verminderte östrogene Aktivität aufweisen. So beträgt die östrogene Aktivität weniger als 1% derjenigen von Diäthylstilböstrol, wie durch den Mäusegebärmuttertest gemäß »Endocrinology«, Bd.49, S.429 bis 439 (1951), ermittelt wurde. Dies stellt einen großen Vorteil dar, da bei fleischerzeugenden Tieren eine merkliche Brunst, die z. B. mit Diäthylstilböstrol hervorgerufen wird, mit den obigen Zearalanolen vermieden wird und Hormonstörungen beim Menschen, die durch den Genuß des Fleisches von mit Diäthylstilböstrol behandelten Tieren auftreten können, nicht zu befürchten sind.
In Vergleichsversuchen wurden die wachstumssteigernden Eigenschaften der Verbindung des Beispiels 1 vom F. 178 bis 180° C gegenüber Diäthylstilböstrol geprüft.
Hierbei wurden drei Gruppen von je 27 Lämmern verwendet, wobei eine Gruppe als Kontrollgruppe diente, während jeweils einer der beiden anderen Gruppen Diäthylstilböstrol einerseits sowie die Verbindung des Beispiels 1 andererseits verabreicht wurde.
Die Lämmer wurden gewogen, einer Gruppe wurden Kügelchen der Verbindung des Beispiels 1 subkutan in einem Ohr eines jeden Lammes eingepflanzt, und bei der zweiten Gruppe wurden Kügelchen von Diäthylstilböstrol in gleicher Weise subkutan verabreicht. Der dritten als Kontrollgruppe dienenden Lämmergruppe wurde kein wachstumsförderndes Mittel verabreicht. Jede Lämmergruppe wurde mit dem gleichen pelletisieren Futter aus 64 Gewichtsteilen gemahlenen Maiskolben, 60 Gewichtsteilen gemahlenen Maiskörnern, 31 Gewichtsteilen entwässertem Alfalafamehl, 12 Gewichtsteilen getrockneter Melasse, 30 Gewichtsteilen Sojabohnenmehl, 1,4 Gewichtsteilen Dicalciumphosphat, 2 Gewichtsteilen Spurenmineralien und 1,9 Gewichtsteilen eines Vitamingemisches während einer Zeit von 42 Tagen ernährt. Danach wurde die Gewichtszunahme aller Tiere bestimmt. Es wurden folgende Ergebnisse erzielt:
Behandlungsgruppe Durchschnittliche
Tageszunahme
Futter-
umwandlung
Pfund/100 Pfund
Gewichtszunahme
Kontrollgruppe
Diäthylstilböstrol
(12 mg)
Verbindung Beispiel 1
(F. 178 bis 1800C)
(12 mg)
0,50 Pfund
0,60 Pfund
0,66 Pfund
774
629
599
Das geprüfte Zearalanol besitzt somit eine bessere Wachstumsförderung als die bekannte Verbindung.
Die Zearalanole der oben angegebenen Formel werden dadurch hergestellt, daß man ein Zearalenon der allgemeinen Formel
RO
RO
CH,
C—Ο —CH-(CH2)3n
CH = CH- (CH2)3 /
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert.
Die Reduktion wird vorteilhafterweise nach Suspendierung oder Auflösung des betreffenden Zearalenons in einem geeigneten Reaktionsmedium, beispielsweise einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Im allgemeinen kann die Reduktion bei der Umgebungstemperatur und unter Normaldruck durchgeführt werden. Günstige Hydrierungstemperaturen liegen bei 15 bis 400C und günstige Drücke bei 1 bis 100 Atmosphären. Vorteilhafterweise werden je Gramm der Ausgangsverbindung etwa 0,1 bis 5 g Raney-Nickel verwendet.
Die gebildeten Zearalanole kommen in der Form von Diastereoisomeren vor, die sich auf Grund ihrer unterschiedlichen Löslichkeiten, beispielsweise in Gemischen aus Isopropylalkohol und Wasser, voneinander trennen lassen.
Die als Ausgangsverbindungen zu verwendenden O-Methylzearalenone können nach an sich bekannten Methylierungsmethoden aus dem Zearalenon, das seinerseits aus Kulturen von Gibberella zeae (Gordon) NRRL-2830 erhalten wird, hergestellt werden. Die Dimethyl- und o-Methylverbindung gewinnt man zweckmäßigerweise durch Methylierung mit Dimethylsulfat, die p-Methylverbindung durch Methylierung mit Diazomethan.
Die Zearalanole der obigen allgemeinen Formel können den Tieren oral oder parenteral verabreicht
werden. Für die orale Verabreichung werden die Verbindungen zweckmäßig dem Futter zugemischt und für die parenterale Verabreichung beispielsweise in Erdnußöl suspendiert.
Beispiell
1 g Zearalenon wurde in 150 ecm Äthanol bei Zimmertemperatur mit Wasserstoff unter einem Druck von 3,5 Atmosphären 4 Stunden in Gegenwart von 1 ecm einer dicken Suspension von Raney-Nickel in Wasser hydriert. Das Hydrierungsprodukt wurde dann eingeengt, mit 5 ecm Isopropylalkohol versetzt, gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 5 ecm Wasser vermischt, über Nacht stehengelassen, gekühlt und erneut filtriert, wobei man 0,65 g eines Produktes vom F. 147 bis 157° C erhielt. Dieses Produkt wurde zweimal aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und Wasser (etwa 1:1) umkristallisiert, wobei 0,18 g einer Substanz vom F. 178 bis 1800C erhalten wurden. Aus dem Filtrat der ersten Umkristallisation wurden außerdem 0,22 g einer weiteren Verbindung vom F. 146 bis 148° C erhalten. Diese beiden Produkte stellten die beiden Diastereo-Isomeren dar, die folgende optischen Aktivitäten aufweisen:
Verbindung vom F. 178 bis 1800C: [α] f = +460C und die Verbindung vom F. 146 bis 1480C: [a]f = +390C.
Beispiel 2
1 g O-Dimethylzearalenon (F. 108 bis 1100C) wurde in 150 ecm Äthanol in Gegenwart von 1 ecm einer dicken Raney-Nickel-Suspension in Wasser mit Wasserstoff bei Zimmertemperatur unter einem Druck von 3,5 Atmosphären 4 Stunden hydriert. Das Hydrierungsprodukt wurde wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet, wobei 0,66 g Dimethylzearalanol vom F. 93 bis 95°C erhalten wurden.
In der oben beschriebenen Weise wurden aus o-(O-Methyl)-zearalenon das o-Methylzearalanol vom C — O — CH — (CH2),
F. 184 bis 186° C und aus p-(O-Methyl)-zearalenon das p-Methylzearalanol vom F. 89 bis 91° C erhalten.

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    1. Zearalanole der allgemeinen Formel
    CHOH
    in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Zearalanolen der allgemeinen Formel
    RO
    CHOH
    in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Zearalenon der allgemeinen Formel
    O CH3
    C — O — CH — (CHj)3^
    CH = CH — (CH2J3^
    C — O — CH — (CH2J3
    in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert.
DE19661543395 1965-02-15 1966-02-01 Zearalanole und Verfahren zu deren Herstellung Pending DE1543395B1 (de)

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