DE69407404T2

DE69407404T2 - Feste zubereitung mit hoher freisetzung, ihre herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE69407404T2
Application number: DE69407404T
Authority: DE
Inventors: Jean Paul Remon
Original assignee: Universiteit Gent
Current assignee: Universiteit Gent
Priority date: 1993-04-22
Filing date: 1994-04-21
Publication date: 1998-07-02
Anticipated expiration: 2014-04-22
Also published as: EP0695172A1; WO1994023700A1; GR3026338T3; DK0695172T3; US6368634B1; BE1006990A5; ES2113095T3; EP0695172B1; ATE161174T1; CA2161016A1; JPH09500093A; DE69407404D1; AU6421594A; JP2960169B2

Description

Stand der Technik

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zubereitung von Pellets oder festen Teilchen mit einer speziellen Freisetzungsgeschwindigkeit, nämlich einer sehr hohen Freisetzungsgeschwindigkeit von Wirkstoffen, von denen bekannt ist, daß sie schwer löslich sind.
Um die Löslichkeit oder biologische Verfügbarkeit eines Wirkstoffs zu erhöhen, wurde angegeben, den Wirkstoff in amorphe Form überzuführen. Zum Beispiel beschreibt die US-PS- 4 127 647 die Herstellung einer Lösung eines Makrolids, eines Lösungsmittels, wie Trichlorethan und Chloroform, und einer stabilisierenden Substanz, wie Hydroxypropylmethylcellulose, und das Sprühtrocknen dieser Lösung bei einer Temperatur von 100-130ºC, wobei das Lösungsmittel verdampft und entfernt wird. Das erhaltene amorphe Produkt ist dann lösungsmittelfrei.
Der Fachmann hat keine großen Anstrengungen unternommen, um Pellets mit hoher Freisetzungsgeschwindigkeit herzustellen, da Pellets hauptsächlich für orale Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung hergestellt werden.
Der Fachmann hat Untersuchungen unternommen zur Entwicklung von Pellets mit langsamen oder verzögerten Freisetzungseigenschafien.
Zum Beispiel lehrt die EP-A-0 249 587 eine feste pharmazeutische Zubereitung mit verlängerten Freisetzungseigenschaften für eine Verbindung mit sehr geringer Löslichkeit, wie Nifedipin und Felodipin.
Die Zubereitung wird erhalten durch Lösen von Felodipin oder Nifedipin in Cremophor , RH 60 und durch Vermischen von der Lösung mit Trägern, wie einem Gemisch, enthaltend Hydroxypropylcellulose, zur Bildung einer hydrophilen Gelmatrix. Das Verhältnis Wirkstoff/- Lösungsvermittler liegt im Bereich von 1:1 bis 1:10. Bei allen Beispielen für Zubereitungen nach der EP-A-0 249 587 ist der Wirkstoff in einem Matrix-bildenden System, insbesondere einer Gelbildenden Matrix, enthalten.

Kurze Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine feste pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung für eine im wesentlichen sofortige Freisetzung eines Wirkstoffs mit geringer oder sehr geringer Löslichkeit. Zum Beispiel betrifft die Erfindung eine feste Zubereitung, bei der mehr als 80 % des Wirkstoffs innerhalb von 2 h, vorzugsweise innerhalb von 1 h oder weniger, nach der Verabreichung freigesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung ist besonders eine feste pharmazeutische Zubereitung, die erhalten worden ist durch Pelletisieren, d.h. ein Agglomerationsverfahren, bei dem feine Pulver oder Körner und Exzipienten (nicht aktive Materialien) zu feinen freifließenden kugelförmigen oder nicht-kugelförmigen Einheiten geformt werden. Pellets sind definiert als Dosierungsformen mit einer Teilchengröße über 250 µm.
Das Pellet besteht aus Trägern, Additiven und Wirkstoffen. Der Träger kann ein natürliches, ein haib-synthetisches oder ein synthetisches Polymer sein, aber er kann auch organischen Ursprungs sein, wie z.B. Talkum, Montmorillonite (wie Veegum, Bentonite usw.) und andere Arten von Ton und Phosphaten, wie z.B. Calciumphosphate. Der Wirkstoff ist vorzugsweise in einer flüssigen Phase (Flüssigkeit als solche oder z.B. durch Scherkräfte, Temperatur usw. verflüssigt) gelöst. Als flüssige Phase können die folgenden Bestandteile angegeben werden. Öle (natürlich, synthetisch, halb-synthetisch), polare Co-Lösungsmittel (wie Polyethylenglykol, Glycerin, Propylenglykol), Fette und Fettsubstituenten und ionische, nicht-ionische grenzflächenaktive Mittel natürlichen oder synthetischen Ursprungs. Der Wirkstoff kann ein Arzneimittel zur Anwendung beim Menschen, ein Veterinär-Arzneimittel, ein chemisches Mittel zum Aufbringen in der Landwirtschaft (Düngemittel, Pestizide und Analoge), Nahrungsmitteladditive für Menschen und Tiere usw. sein.
Der Wirkstoff wird vorzugsweise mit dem Träger als Lösung gemischt, um die flüssige Phase auf dem Träger zu fixieren. Das Mischverfahren der flüssigen Phase kann mit unterschiedlichen Mischtechniken und Granulationstechniken durchgeführt werden, wie mit Planetenmischem, Fluidbettgranulierung, Mischern mit hohen Scherkräften usw. Die Pellets werden dann durch Extrusions-Kugelbildung, Fluidbett-Technologie, Rotationsgranulation usw. hergestellt.
Der Träger kann wasserlöslich oder in Wasser unlöslich und/oder in dem Magensaft unlöslich sein und besitzt vorzugsweise die Form von feinen Teilchen, vorzugsweise Mikroteilchen, z.B. Teilchen mit einem Durchmesser von weniger als 500 µm.
Wenn der Wirkstoff und der Träger vermischt werden, oder beim Agglomerieren, können andere Additive verwendet werden, wobei diese Additive keine gelbildenden Mittel sein dürfen, oder in solcher Menge vorliegen müssen, daß sie in Wasser kein Gel bilden. Derartige Additive können wasserlöslich oder in Wasser dispergierbar sein.
Die Erfindung betrifft auch die Herstellung einer festen Dosierungsform, während die Wirkstoffe in flüssiger Phase fixiert sind, die auf oder in dem Träger fixiert ist. Ein Vorteil der Erfindung liegt in der Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Anwendung bei Menschen oder Tieren, wodurch Arzneimittel mit geringer Löslichkeit oder langsamer Lösungsgeschwindigkeit zu einer festen Dosierungsform zubereitet werden können, die das Arzneimittel schnell freisetzt und einen großen Vorteil bezüglich der biologischen Vertügbarkeit darstellt. Es erlaubt auch die Handhabung von Arzneimitteln und Chemikalien, bei denen die Toxizität und Staubbildung während der Handhabung zu Problemen führen; die Fixierung von Wirkstoffen als flüssige Phase auf einem festen Träger kann dieses Problem lösen.
Die Erfindung ist geeignet für Anwendungen auf dem pharmazeutischen Bereich für Nahrungsmittelzubereitungen (für Menschen und Tiere), mit Arzneimitteln versetzte Nahrung, in der Agrochmie, bei der Fixierung von Ölen, Fetten und Fettsubstituenten, bei der Lebensmittelverarbeitung, der Umwandlung von flüssigen Zubereitungen in trockene, der höheren Lösungsgeschwindigkeit von Wirkstoffen usw.
Die erfindungsgemäße feste Zubereitung ist eine feste pharmazeutische Zubereitung, die den Wirkstoff in einem Lösungsvermittler gelöst enthält, wobei der gelöste Wirkstoff in festen Teilchen enthalten ist, die in einem System agglomeriert sind, das keine Matrix oder kein gelbildendes Mittel ist. Das erfindungsgemäße System ist weder eine Gelmatrix noch eine Matrix, die im Kontakt mit Wasser ein Gel bilden kann.
Vorzugsweise ist der Lösungsvermittler ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ölen, polaren Co-Lösungsmitteln, Fetten, grenzflächenaktiven Mitteln, Lösungsmitteln, Fettsäuren, Fettalkoholen.
Zum Beispiel sind die agglomerierten Teilchen oder die Agglomeration von Teilchen frei von Verbindungen, die in Wasser oder im Magensaft ein Gel bilden, oder sie enthalten eine so geringe Menge einer solchen Verbindung, daß keine Gelbildungswirkung in Wasser vorliegt. Verbindungen, von denen vermieden werden muß, daß sie bei der Agglomeration von Teilchen verwendet werden, sind z.B. hydrophile gelbildende Mittel, Hydroxypropylmethylcellulose, Verbindungen die eine inerte Matrix bilden...
Die Agglomeration enthält vorzugsweise im wesentlichen Mikroteilchen, z.B. Teilchen mit einer Teilchengröße unter 500 µm. Die Agglomeration der Teilchen enthält vorteilhafterweise mehr als 40 Gew.-%, sogar 50 Gew.-%, Mikroteilchen, wie unlösliche Teilchen, z.B. mikrokristalline Cellulose.
Die Agglomeration enthält bei einer anderen Ausführungsform Carboxymethylcellulose, Salze davon, wie Natriumcarboxymethylcellulose, oder Gemische davon mit mikrokristalliner Cellulose.
Der Wirkstoff ist z.B. ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorthiazid, Acetazolanrid, Acetylsalicylsäure, Allopurinol, Alprenolol, Amilond, Antiarrhythmica, Antibiotica, Antidiabetica, Antiepileptica, Antikoagulantien, Antimykotica, Atenolol, Bendroflumethiazid, Benzbromaron, Benzthiazid, Betamethason, Ester davon, Bronchodilatoren, Buphenin, Bupranolol, Chemotherapeutica, Chlordiazepoxid, Chioroquin, Chlorthiazid, Chlorpromazin, Chlortalidon, Clenbuterol, Clomipramin, Clonidin, Co-Dergocrin, Cortison, Ester davon Dexamethason, Ester davon, Dextropropoxyphen, Diazepam, Diazoxid, Diclofenac, Diclofenamid Digitalisglycosid, Dihydralazin, Dihydroergotamin, Diltiazem, Eisensalz, Ergotamin, Ethacrylsäure, Ethinylestradiol, Ethoxzolamid, Fenoterol, Fludrocortison, Ester davon, Fluphenazin, Furorosemid, Gallopamil, Guanethidin, Hormon, Hydrochlorthiazid, Hydrocortison, Ester davon, Hydroflumethiazid, immunsuppressive Mittel, Ibuprofen, Imipramin, Indomethacin, Coronartherapeutica, Levodopa, Salz von Lithium, Salz von Magnesium, Medroxyprogesteronacetat, Menadion, Methaqualon, 8- Methoxypsoralen, Methylclothiazid, Methyldopa, Methylprednisolon, Methyltestosteron, Methylthiouracil, Methylxanthin, Metipranolol, Molsidomin, Morphin, Naproxen, Nicergolin, Nifedipin, Norfenefrin, Oxyphenbutazon, Papaverin, Parmathason, Ester davon, Pentobarbital, Perphenazin, Phenobarbital, Phenylbutazon, Phytomenadion, Pirenzepin, Polythiazid, Prazosin, Prednisolon, Ester davon, Prednison, Ester davon, Probenecid, Propanolol, Propylthiouracil, Rescinnamin, Reserpin, Secbutabarbital, Secobarbital, Spironolacton, Sulfasalazin, Sulfonamid, Thioridazin, Triamcinolon, Ester davon, Triamteren, Trichlormethiazid, Trifiuoperazin, Trifiuopromazin, Tuberculostatica, Verapamil, Virostatika, Zytostatika, Bromcriptin, Bromoprid, Carbidopa, Carbocromen, Chinin, Chiorprothixen, Cimetidin, Clofibrat, Cyclizin, Desipramin, Disulfiram, Domperidon, Doxepin, Fenbufen, Flufenaminsaure, Flunarizin, Gemfibrocil, Haloperidol, Ketoprofen, Labetalol, Lorazepam, Mefenaminsäure, Melperon, Metoclopramid, Nortriptylin, Noscapin, Oxprenolol, Oxymetholon, Pentazocin, Pethidin, Stanozolol, Sulindac, Sulpirid, Tiotixen. Andere Wirkstoffe können ebenfalls verwendet werden.
Bevorzugte Lösungsvermittler sind Polyethylenglykole, Polyethylenglykolderivate, wie Ester oder Ether, und Gemische davon.
Die Zubereitung, die fest ist, besitzt vorzugsweise die Form von Pellets, Pellets, die, soweit erforderlich, mit einem Überzug, z.B. einem enteralen Überzug, versehen sein können. Ein solcher Überzug ist z.B. ein Überzug, wie er in der EP-0 217 778 (US-PS 4 832 958) oder in der EP-0 153 104 angegeben ist, auf die hier zur Beschreibung von Beispielen für Überzüge verwiesen wird. Während das Gewichtsverhältnis Löslichmacher zu Wirkstoff vorzugsweise größer als 4 ist, wurde beobachtet, daß unter Anwendung eines Verhältnisses von mehr als 10 eine nahezu vollständige Freisetzung des Arzneimittels in etwa 5-10 min erreicht werden konnte. Es wurde auch beobachtet, daß, wenn das Gewichtsverhältnis Lösungsvermittler/Teilchen (Träger) größer als 1:5, vorzugsweise 1:4 war, die Freisetzung von Arzneimittel begünstigt war. Es scheint, daß bei einem solchen Verhältnis die Freisetzung von Arzneimittel aus den agglomerierten Teilchen erhöht ist. Vorteilhafterweise ist das Verhältnis größer als 1:3 oder sogar 1:2.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer festen Zubereitung zur im wesentlichen sofortigen Freisetzung eines Wirkstoffs mit geringer oder sehr geringer Löslichkeit, wobei die Zubereitung den Wirkstoff in einem Lösungsvermittler gelöst enthält, der gelöste Wirkstoff in festen Teilchen enthalten ist, zu einem System agglomeriert sind, das kein Matrixbildendes System (wie ein gelbildendes System oder ein gelierendes System) ist.
Nach einem bevorzugten Verfahren wird der Wirkstoff in einem Lösungsvermittler gelöst, um eine Lösung zu bilden, Teilchen werden mit der Lösung vermischt und agglomerierte Teilchen gebildet. Die Teilchen werden dann bei einer Temperatur zwischen 40ºC und dem Siedepunkt des Lösungsvermittlers erhitzt.
Vorteilhafierweise wird der Wirkstoff in einem Lösungsvermittler gelöst, dessen Menge so ist, daß das Gewichtsverhältnis Lösungsvermittler/Wirkstoff größer als 4, vorzugsweise 10 ist.
Vorzugsweise ist das Gewichtsverhältnis Lösungsvermittler/Teilchen größer als 1:5, vorzugsweise größer als 1:4, insbesondere 1:3, sogar 1:2.
Die Agglomeration von Teilchen wird hergestellt mit Hilfe irgendeiner geeigneten Flüssigkeit, die keine ausreichende Menge an gelbildendem Mittel oder Matrix-bildendem Mittel enthält, und die vorzugsweise frei ist von gelbildendem Mittel oder Matrix-bildendem Mittel. Eine solche Flüssigkeit ist z.B. irgendeine Flüssigkeit, die nach dem Agglomerieren verdampft werden kann. Die Flüssigkeit ist vorzugsweise nicht der Lösungsvermittler für den Wirkstoff als solcher, aber sie kann einen solchen Lösungsvermittler enthalten. Eine solche Flüssigkeit kann auch andere Additive, z.B. wasserlösliche Additive, enthalten. Als typische Agglomerationsflüssigkeit kann Wasser verwendet werden, wobei das Wasser gegebenenfalls vermischt ist mit wasserlöslichen Additiven, die aber nicht Matrix-bildend und nicht gelbildend und nicht gelierend sind, wasserlöslichen Additiven, Lösungsvermittlern und dem Wirkstoff.
Gemäß einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Teilchen oder Träger, bevor sie mit dem Wirkstoff in trockener Form oder als Lösung vermischt werden, mit einem Lösungsvermittler für den Wirkstoff vermischt, wobei der Lösungsvermittler, der zur Behandlung des trockenen Gemisches aus Teilchenlwirkstoff zur Herstellung der Lösung des Wirkstoffs verwendete Lösungsvermittler sein kann oder nicht, z.B. enthalten die vorher behandelten Teilchen, 5 oder 10 % Lösungsvermittler für den Wirkstoff Das Verhältnis Lösungsvermittler/Teilchen (Gewicht/Gewicht) ist jedoch vorzugsweise größer als 1:5.
Da beobachtet werden konnte, daß eine sehr hohe Freisetzung des Wirkstoffs erreicht werden konnte unter Anwendung eines solchen Verhältnisses Lösungsvermittler/Teilchen, betrifft die Erfindung auch Teilchen, wie wasserunlösliche Teilchen, enthaltend mehr als 33 Gew.-% Lösungsvermittler, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Polyethylenglykolen, Polyethylenglykolderivaten und Gemischen davon.
Vorzugsweise sind die Teilchen Mikroteuchen, wie mikrokristalline Cellulose.
Ein derartige Gemisch ist geeignet als Mittel zur Begünstigung der Freisetzung oder biologischen Verfügbarkeit eines Wirkstoffs aus Pellets oder aus aggiomerierten Teilchen. Die Erfindung betrifit somit auch die Verwendung eines solchen Gemisches zur Herstellung von festen Zubereitungen mit erhöhter oder verbesserter Freisetzung oder biologischen Verfügbarkeit eines Wirkstoffs.
Ferner wurde beobachtet, daß beim Erwärmen der Zubereitung, enthaltend ein Arzneimittel und einen geeigneten Lösungsvermittler für das Arzneimittel, vorzugsweise einer erfindungsgemäßen Zubereitung, die biologische Verfügbarkeit des Arzneimittels erhöht war und die Freisetzung des Arzneimittels noch erhöht war. Zum Beispiel ist eine solche Wärmebehandlung eine Behandlung bei einer Temperatur von 40ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsvermittlers, vorzugsweise bei einer Temperatur von 40-60ºC während mindestens 3 h, vorzugsweise während mindestens 24 h.

Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 zeigt die Auflösung von Nifedipin, das in Pellets (1 % Nifedipin - 19 % Lösungsvermittler) enthalten ist;
Fig. 2 zeigt die Auflösung von Indomethacin, das in Pellets (2 % Indomethacin -20 % Lösungsvermittler) enthalten ist;
Fig. 3 zeigt die Auflösung von Hydrochlorthiazid, das in Pellets enthalten ist, enthaltend 3,5 % Hydrochlorthiazid und 2 bis 32 % Lösungsvermittler (PEG) nach der Herstellung ( 0 % Lösungsvermittler; +: 2 % Lösungsvermittler, :11 % Lösungsvermittler; Δ: 21 % Lösungsvermittler und X: 32 % Lösungsvermittler);
Fig. 4 zeigt die Auflösung von Hydrochlorthiazid, das in Pellets enthaltend ist, enthaltend 3,5 % Hydrochlorthiazid und 0 bis 21 % Lösungsvermittler (Cremophor) nach der Herstellung ( :0 % Lösungsvermittler; +: 7 % Lösungsvermittler, :14 % Lösungsvermittler und Δ:21 % Lösungsvermittler);
Fig. 5 zeigt die Auflösungsprofile von Pellets, enthaltend 3,5 % Hydrochlorthiazid und 21 % Lösungsvermittler (Cremophor), unmittelbar nach der Herstellung (L]) und nach einer 6- monatigen Lagerung bei 25ºC (+);
Die Fig. 6A, 6B und 6C zeigen das Röntgenbeugungsmuster von reinem Hydrochlorthiazid, reiner mikrokristalliner Cellulose (Avicel pH 101) bzw. mikrokristallinen Cellulosepellets, enthaltend 3,5 % Hydrochlorthiazid und 32 % Lösungsvermittler (PEG 400) und Fig. 7A, 7B und 7C zeigen die Röntgenbeugungsmuster von mikrokristallinen Cellulosepellets, enthaltend 3,5 % Hydrochlorthiazid und 21 % Lösungsvermittler (Cremophor) nach der Herstellung, nach 6-monatiger Lagerung bei 25ºC bzw. nach einer thermischen Behandlung bei 45ºC während 96 h.

Beschreibung der Zubereitungen

Beispiel 1

5 g Nifedipin wurden in 95 g eines Polyethylenglykolderivats (PEG-7, Glycerylcocoat von Henkel, Düsseldort, Deutschland, Handelsname: CETIOL HE ) bei einer Temperatur von mehr als 40ºC, z.B. 50ºC, aber einer Temperatur unter dem Siedepunkt davon, gelöst.
Nachdem das Nifedipin vollständig gelöst war, wurde die Lösung mit 375 g Wasser (entmineralisiert) vermischt und dann mit 375 g mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH 101, FMC, Cork, Irland) in einem Planetenmischer vermischt.
Das so erhaltene Gemisch wurde dann in einem Extruder extrudiert und in einem Sphäronizer (Modell 15, Caleva Ltd., Dorset, U.K.) während 10 min bei 750 UpM zu Kügelchen geformt.
Anschließend wurden die Pellets in einem Fluidbett-Trockner bei 50ºC während 20 min getrocknet, um Pellets mit einem Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 2 % zu erhalten.
Die Auflösung der so gebildeten Pellets wurde wie folgt gemessen:
1 g einer Probe der Pellets (Durchmesser 710-100 µm) wurde zu 900 ml Wasser mit einer Temperatur von 37ºC gegeben. Das Gemisch wurde gerührt (75 UpM). Das angewandte Verfahren entsprach dem Paddelverfahren, wie es beschrieben ist in USP XXII. Die Extinktion wurde kontinuierlich bei 3320 nm mit Hilfe eines ZEISS PM6-UV-Spektrophotometers (ZEISS, Oberkochen, Deutschland) überwacht.
Die Auflösung der Pellets ist in Fig. 1 gezeigt. Aus der Figur geht hervor, daß mehr als 50 % des Wirkstoffs innerhalb von 1 h freigesetzt wurden.

Beispiel 2

25 g Indomethacin wurden in 100 g eines Polyethylenglykolderivats (PEG-7, Glycerylcocoat von Henkel, Düsseldorf, Deutschland, Randelsname: CETIOL HE ) bei einer Temperatur von mehr als 40ºC, z.B. 50ºC, aber einer Temperatur unter dem Siedepunkt davon, dispergiert und gelöst:
Dann wurden 400 g Wasser zu der Indomethacin-Lösung zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde dann mit 375 g mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH 101, FMC, Cork, Irland) in einem Planetenmischer vermischt, und dann wurde das so erhaltene Gemisch in einem Extruder extrudiert und in einem Sphäronizer (Modell 15, Caleva Ltd., Dorset, U.K.) während 10 min bei 750 UpM zu Kügelchen geformt.
Anschließend wurden die Pellets in einem Fluidbett-Trockner bei 50ºC während 20 min getrocknet, um Pellets mit einem Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 2% zu erhalten.
Die Auflösung von 1 g Pellets (710-100 µm) wurde wie in Beispiel 1 gemessen und ist in Fig. 2 gezeigt.
Aus der Figur geht hervor, daß etwa 40 % des Wirkstoffs innerhalb von 2 h aufgelöst waren.

Beispiele 3 und 4

Hydrochlorthiazid (HCT) (Charge 53278, Ludeco, Brüssel, Belgien) wurde als Arzneimittel in diesen Beispielen verwendet. Das diuretische Arzneimittel ist praktisch unlöslich in Wasser (25ºC) und besitzt eine Löslichkeit von 250 mg/l in 0,1 N HCL (25ºC). Polyethylenglykol 400 (PEG 400) (α-Pharma, Vichte, Belgien) und PEG 40 hydriertes Rizinusöl (Cremophor RH4O) (BASF, Ludwigshafen, Deutschland) wurden als Lösungsvermittler verwendet. Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH101) (FMC, Wallington, Little Island, Cork, Irland) wurde als Füllstoff und Pellet-bildendes Material verwendet. Entmineralisiertes Wasser wurde als Granuliertlüssigkeit neben den Lösungsvermittlem verwendet.
Pellets, enthaltend 2, 11, 21 bzw. 32 % (Gewicht/Gewicht) Polyethylenglykol 400 und 7, 14 bzw. 21 % (Gewicht/Gewicht) Cremophor RH40, wurden hergestellt. Alle Zubereitungen enthielten 3,5 % (Gewicht/Gewicht) Hydrochlorthiazid. Der restliche Teil aller Zubereitungen bestand aus Avicel pH 101. Für jedes Mittel wurde die Menge an Wasser so eingestellt, daß die entsprechende Plastizität der Masse erhalten wurde. Eine Bezugszubereitung wurde hergestellt, enthaltend 3,5 % (Gewicht/Gewicht) Hydrochlorthiazid und Avicel PH101 als Füllstoff, ohne Lösungsvermittler
Mikrokristalline Cellulose und Hydrochlorthiazid wurden 10 min mit 60 UpM in einem Planetenmischer (Kenwood Chef, Hampshire, U.K.) vermischt. Die Granuliertlüssigkeit wurde hergestellt durch Vermischen des Lösungsverstärkers PEG 400 oder des Cremophor RH4O auf 45ºC erwärmt und entmineralisiertem Wasser (auf 45ºC erwärmt im Falle von Cremophor RH40). Das Cremophor RH40/Wasser-Gemisch wurde unter kontinuierlichem Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend wurde die Granulierflüssigkeit zu dem Pulvergemisch zugegeben und 10 min mit 60 UpM in einem Planetenmischer (Kennwood Che{ Hampshire, U.K.) vermischt. Die granulierte Masse wurde mit 40 UpM unter Anwendung eines Korbextruders (Caleva, Modell 10, Caleva Ltd., Sturrninster Newton, Dorset, U.K.) durch ein Sieb mit einer Dicke von 1 mm und Spritzkopfbffnungen von 1 mm Durchmesser extrudiert.
135 g des Extrudats wurden 5 min mit 750 UpM in einem Caleva Modell 15 Sphäronizer (Caleva Ltd., Sturminster Newton, Dorset, U.K.) zu Kügelchen geformt. Die erhaltenen Pellets wurden 12 h in einem belüfteten Ofen (Herauws, Obendoif Deutschland) bei 30ºC getrocknet, und anschließend wurden die getrockneten Pellets gesiebt unter Anwendung einer Reihe von Sieben mit 710, 1000 und 1400 µm, die in einem Siebschüttler (Rheostat Wilhelmshafen, Deutschland) mit maximaler Vibrationsgeschwindigkeit geschüttelt wurden. Eine zweite Zubereitungsmethode wurde für PEG 400-Pellets, enthaltend 32 % PEG 400 und 3,5 % Hydrochlorthiazid (HCT) angewandt. HCT wurde zunächst in der verfügbaren Menge PEG 400 gelöst. Diese Lösung wurde zu dem entmineralisierten Wasser zugegeben, anschließend wurde das vollständige flüssige Gemisch zu der mikrokristallinen Cellulose zugegeben und weiter wie bei dem oben beschriebenen Verfahren bearbeitet.
Alle Zubereitungen wurden unter Umgebungsbedingungen während eines Zeitraums von 6 Monaten gelagert. Die Hälfte des mit 21 % (Gewicht/Gewicht) Cremophor RH40 und 3,5 % (Gewicht/Gewicht) HCT zubereiteten Ansatzes, wurde einer Wärmebehandlung während 96 h bei 45ºC unterworfen.
Die Untersuchung der Auflösung wurde an 700 mg Pellets (Fraktion: 710-1000 µm), enthaltend 25 mg Hydrochlorthiazid in 0,1N HCl (37ºC), unter Anwendung des Paddelverfahrens (USP XXII) bei einer Rotationsgeschwindigkeit von 100 UpM durchgeführt. Proben von 5 ml wurden zum Zeitpunkt ti (i = 0, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 75 und 90 min) entnommen und durch eine gleiche Menge Testmedium ersetzt. Die Proben wurden durch ein poröses Metallfilter (Porendurchmesser: 2 µm) flitriert und spektrophotometrisch bei 273 nm mit einem ZEISS- Spektrophotometer (ZEISS PMG-UV, Oberkochen, Deutschland) analysiert.
Jede Zubereitung wurde viermal untersucht. Der Prozentsatz an Hydrochlorthiazid, das aus der Zubereitung zu dem Zeitpunkt freigesetzt worden war, wurde berechnet und korrigiert für die Menge an HCT, die zum Zeitpunkt ti-1 abgezogen worden war.
Nach 6 Monate langer Lagerung unter Umgebungsbedingungen wurden die Auflösungstests wiederholt, um die Stabilität der Pelletzubereitungen zu untersuchen.
Röntgenbeugungsmuster wurden von den Zubereitungen, enthaltend 11 und 32 % (Gewicht/Gewicht) PEG 400, und den Zubereitungen, enthaltend 21 % (Gewicht/Gewicht) Cremophor RH40, unmittelbar nach der Herstellung, nach einer thermischen Behandlung und nach 6-monatigen Lagerung unter Umgebungsbedingungen aufgenommen.
Während der vorausgehenden Untersuchungen wurde die maximale Menge an PEG 400, das in die Avicel PH101-Pellets eingebaut werden konnte, zu 43 % (Gewicht/Gewicht) bestimmt. Bei dieser Konzentration an PEG 400 klebten die Pellets aneinander, während unterhalb dieser Konzentration die Pellets noch ihre typische Fähigkeit, frei zu fließen, besaßen. Die Grenze der Cremophor RH40-Konzentration, die in die Pellets eingebaut werden konnte, betrug 21 % (Gewicht/Gewicht). Eine Erhöhung der Konzentration an Cremophor RH40 in den Pellets führte dazu, daß die Härte der Pellets unter eine annehmbare Grenze fiel.
Die in-vitro-Lösungsprofile der PEG 400 enthaltenden Zubereitungen sind in Fig. 3 angegeben. Pellets, enthaltend 21 bzw. 32 % (Gewicht/Gewicht) PEG 400, setzten mehr als 70 bzw. 80 % Wirkstoff innerhalb der ersten 5 min frei. Das bedeutet eine drastische Zunahme der invitro-Freisetzungsgeschwindigkeit, verglichen mit den Bezugspellets, die 10 bzw 45 % HCT nach 5 bzw. 90 min freisetzen. Kein Unterschied wurde zwischen den in-vitro-Lösungsprofilen von Pellets, die nach den beiden Verfahren hergestellt worden sind, erhalten. Das typische Röntgenbeugungsmuster von kristallinem HCT in den Pellets, die 32 % (Gewicht/Gewicht) PEG 400 enthielten, konnte nicht nachgewiesen werden (Fig. 6), was zeigt, daß das Arzneimittel gelöst war und das gelöste Arzneimittel in mikrokristalliner Cellulose enthalten war. Bei Verringerung des Prozentsatzes an PEG 400 in der Zubereitung auf 11 bzw. 2 % (Gewicht/Gewicht), wurde die invitro-Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels auf 26 % bzw. 11 % nach 5 min verringert (Fig. 3). Die in-vitro-Freisetzungsgeschwindigkeit von HCT aus der Zubereitung, enthaltend 2 % (Gewicht/Gewicht) PEG 400, war sehr ähnlich derjenigen der Bezugspellets. Ein Löslichkeitstest von HCT in PEG 400 bei Raumtemperatur zeigte, daß nur ein Anteil der vorhandenen Menge an HCT sich in der 2 % PEG 400-Zubereitung lösen konnte. Obwohl der Löslichkeitstest zeigte, daß sich das gesamte HCT in dem PEG 400 lösen konnte, das in der Zubereitung, enthaltend 11 % (Gewicht/Gewicht) PEG 400, vorhanden war, fiel die in-vitro-Freisetzungsgeschwindigkeit jedoch im Vergleich mit der Zubereitung, enthaltend 21 % (Gewicht/Gewicht) PEG 400. Die Röntgenbeugungsmuster der Pellets, enthaltend 11 % PEG 400, zeigten keinen Unterschied gegenüber den Mustern von Pellets, enthaltend 32 % PEG 400 (Fig. 6), was anzeigt, daß das gesamte HCT in PEG 400 gelöst war. Das zeigt deutlich, daß der Lösungsvermittler einen Einfluß ausübt auf die mikrokristallinen Celluloseteilchen, d.h., daß bei Anwendung von ausreichend Lösungsvermittler der Lösungsvermittler die Freisetzung des Arzneimittels erhöht. Das zeigt deutlich, daß die Verwendung von Teilchen, enthaltend Lösungsvermittler, z.B. nur Lösungsvermittler, die Freisetzung des Arzneimittels erhöht und als Mittel zur Erhöhung der Freisetzung oder biologischen Verfügbarkeit des Arzneimittels wirkt.
Die Lagerung von PEG 400-Pellets, unter Umgebungsbedingungen während eines Zeitraums von 6 Monaten, veränderte das Lösungsprofil von HCT nicht.
Fig. 4 zeigt die Aufiösungsprofile der Pellets, enthaltend 0, 7, 14 bzw. 21 % (Gewicht/- Gewicht) Cremophor RH40. Eine Zunahme der in-vitro-Freisetzungsgeschwindigkeit von HCT aus den Avicel PH101-Pellets wurde beobachtet, obwohl sie nicht so deutlich war, verglichen mit der Verwendung von 32 % (Gewicht/Gewicht) PEG 400. Das Röntgenbeugungsmuster der Zubereitung, enthaltend 21 % (Gewicht/Gewicht) Cremophor RH40, zeigte das Vorhandensein einiger HCT-Kristalle in der Zubereitung (Fig. 7), was anzeigt, daß nur ein Teil des HCT in gelöster Form in den Pellets vorlag. Die Aufiösungsprofile von Pellets, enthaltend 21 % Cremophor RH40, zeigten eine Zunahme der in-vitro-Freisetzungsgeschwindigkeit nach Lagerung unter Umgebungsbedingungen (25ºC) während eines Zeitraums von 6 Monaten (Fig. 5). Dieselbe Zunahme der in-vitro-Freisetzungsgeschwindigkeit wurde beobachtet nach thermischer Behandlung der Pellets während 96 h bei 45ºC. Diese Zunahme beruht auf einer Zunahme der Menge an HCT, die in dem Cremophor RH40 gelöst ist. Diese Hypothese wurde bestätigt durch die Röntgenbeugungsmuster die zeigen, daß kein kristallines HCT nach einer Lagerung von 6 Monaten unter Umgebungsbedingungen (25ºC) nachgewiesen wurde (Fig. 7), noch nach einer thermischen Behandlung bei 45ºC während 96 h (Fig. 7C). Obwohl das gesamte HCT in Cremophor RH40 gelöst war, erreichte die Freisetzungsgeschwindigkeit von HCT nicht die Freisetzungsgeschwindigkeit von Pellets, die mit 32 % (Gewicht/Gewicht) PEG 400 zubereitet waren.

Beispiel 5

2,5 g Alprenolol und 10 g Hydrochlorthiazid wurden 10 min mit 60 UpM in einem Planetenmischer (Kenwood Chef, Hampshire, U.K.) trocken vermischt.
Das Gemisch wurde dann mit 50 g PEG 800 bei 50ºC vermischt, um eine Lösung von Alprenolol und Hydrochlorthiazid zu erhalten.
Dann wurden 95 g Wasser zu der Lösung zugegeben und die so erhaltene Lösung mit 125 g mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH101) in einem Planetenmischer vermischt.
Das Gemisch wurde dann wie in Beispiel 1 beschrieben extrudiert, zu Kügelchen geformt und getrocknet.

Beispiel 6

6.1 Herstellung von Körnern aus mikrokristalliner Cellulose und PEG 400.
Eine wurde eine Granulierflüssigkeit hergestellt durch Vermischen von 100 g Polyethylenglykol (PEG 7 Glycerylcocoat - CETIOL HE ) und 375 g Wasser.
375 g mikrokristalline Cellulose Avicel PH101 wurden mit der Granulierflüssigkeit vermischt und 10 min mit 60 UpM in einem Planetenmischer (Kenwood Chef Hampshire, U.K.) granuliert.
6.2 Herstellung von Körnern aus mikrokristalliner Cellulose, Lactose, PEG 400 und HCT Es wurde eine Lösung hergestellt durch Vermischen von 100 g PEG 400 (CETIOL HE ), 10 g Lactose, 20 g HCT und 375 g Wasser.
300 g mikrokristalline Cellulose Avicel PHIOI wurden mit der oben erwähnten Lösung vermischt und wie unter Punkt 6.1 angegeben granuliert.

6.3 Herstellung von Pellets

100 g der Körner von Avicel PEG 400 wurden mit 200 g Körnern von Avicel-HCT-PEG 400 vermischt. Das Gemisch wurde mit 400 UpM unter Anwendung eines Korbextruders (Caleva Modell 10, Caleva Ltd., Sturminster Newton, Dorset, U.K.) durch ein Sieb mit einer Dicke von 1 mm Durchmesser extrudiert. Das Extrudat wurde dann 5 min bei 750 UpM in einem Caleva Modell 15-Sphäronizer zu Kugelchen geformt, und die erhaltenen Pellets wurden 12 h in einem belüfteten Ofen bei 30ºC getrocknet.
Die Pellets enthielten:
2,5 %HCT
1,2 %Lactose
74 % Avicel (mikrokristalline Cellulose)
22,3 % PEG 400
6.4 Pellets wurden hergestellt unter ausschließlicher Verwendung von Körnern nach dem Herstellungsverfahren 6.2
Die so erhaltenen Pellets zeigten eine gute Freisetzung von Arzneimitteln in Wasser, aber diese Freisetzung war nicht so gut, wie die Freisetzung der Pellets nach dem Herstellungsverfahrne 6.3.

Beispiel 7

Pellets, enthaltend 3,5 % Hydrochlorthiazid (HCT) und 30 % Polyethylenglykol PEG 400 wurden wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von Hydrochlorthiazid wurde hergestellt durch Vermischen von 35 g HCT mit 150 g PEG 400 und 300 g Wasser bei 50ºC.
675 g mikrokristalline Cellulose Avicel PH101 wurden mit 150 g PEG 400 in einem Planetenmischer 10 min vermischt. So wurden Teilchen, enthaltend PEG 400 erhalten.
Die so erhaltenen Teilchen wurden dann mit der Lösung von HCT in einem Planetenmischer vermicht, um eine granulierte Masse zu erhalten. Diese Masse wurde dann, ähnlich wie in den Beispielen 3 und 4 angegeben, zu Pellets geformt.
Eine vorhergehende Behandlung des Trägers mit dem Lösungsvermittler scheint geeignet zu sein, um eine ausgezeichnete Freisetzung zu erhalten, was eine weitere mögliche Anwendung flir die gemischten Teilchen nach der Erfindung zeigt.

Beispiel 8

Pellets, enthaltend 3,5 % Hydrochlorthiazid, 23 % Polyethylenglykol PEG 400 und 10 % Cremophor RH40, wurden wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von Hydrochlorthiazid wurde hergestellt durch Vermischen von 35 g HCT mit 150 g Cremophor RH40 und 80 g PEG 400 während 10 min in einem Planetenmischer. So wurden Teilchen, enthaltend Cremophor RH40 und PEG 400 erhalten.
Die so erhaltenen Teilchen wurden dann in einem Planetenmischer mit der Lösung von HCT vermischt, um eine granulierte Masse zu erhalten. Diese Masse wurde auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 3 und 4 zu Pellets geformt.

Beispiel 9

Pellets, enthaltend unterschiedliche Wirkstoffe, wurden wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, aber unter Anwendung verschiedener Mengen an Wasser ,,W", mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH101) "MC" und "PEG" (Cetiol HE) und/oder Cremophor RH40 "C". Die Mengen sind in der folgenden Tabelle angegeben. Tabelle

Claims

1. Feste pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung für eine im wesentlichen sofortige Freisetzung eines Wirkstoffs mit geringer oder sehr geringer Löslichkeit, wobei die Zubereitung den Wirkstoff gelöst in einem Lösungsvermittler enthält, der Wirkstoff in festen Teilchen enthalten ist, die in einem System agglomeriert sind, das keine Matrix oder kein gelbildendes Mittel ist.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, bei der der Lösungsvermittler ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ölen, polaren Co- Lösungsmitteln, Fetten, grenzflächenaktiven Mitteln, Lösemitteln, Fettsäuren, Fettalkoholen.

3. Zubereitung nach Anspruch 1, wobei das System von agglomerierten Teilchen frei ist von Verbindungen, die in Wasser ein Gel bilden.

4. Zubereitung nach Anspruch 1, wobei das System von agglomerierten Teilchen Mikroteilchen enthält.

5. Zuberereitung nach Anspruch 1, wobei das System von agglomerierten Teilchen mehr als 50 Gew.-% Mikroteilchen, vorzugsweise mikrokristalline Cellulose und/oder Natriumcarboxymethylcellulose, enthält.

6. Zubereitung nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrochlorthiazid, Acetazolamid, Acetylsalicylsäure, Allopurinol, Alprenolol, Amilond, Antiarrhythmica, Antibiotica, Antidiabetica, Antiepileptica, Antikoagulantien, Antimykotica, Atenolol, Bendroflumethiazid, Benzbromaron, Benzthiazid, Betamethason, Ester davon, Bronchodilatoren, Buphenin, Bupranolol, Chemotherapeutica, Chlordiazepoxid, Chloroquin, Chlorthiazid, Chlorpromazin, Chiortalidon, denbuterol, domipramin, donidin, Co-Dergocrin, Cortison, Ester davon, Dexamethason, Ester davon, Dextropropoxyphen, Diazepam, Diazoxid, Diclofenac, Diclofenamid, Digitalisglycosid, Dihydralazin, Dihydroergotamin, Diltiazem, Eisensalz, Ergotamin, Ethacrylsäure, Ethinylestradiol, Ethoxzolamid, Fenoterol, Fludrocortison, Ester davon, Fluphenazin, Furorosemid, Gallopamil, Guanethidin, Hormon, Hydrochlorthiazid, Hydrocortison, Ester davon, Hydroflumethiazid, immunsuppressive Mittel, Ibuprofen, Imipramin, Indomethacin, Coronartherapeutica, Levodopa, Salz von Lithium, Salz von Magnesium, Medroxyprogesteronacetat, Menadion, Methaqualon, 8-Methoxypsoralen, Methylclothiazid, Methyldopa, Methylprednisolon, Methyltestosteron, Methylthiouracil, Methylxanthin, Metipranolol, Molsidomin, Morphin, Naproxen, Nicergolin, Nifedipin, Norfenefrin, Oxyphenbutazon, Papaverin, Parmathason, Ester davon, Pentobarbital, Perphenazin, Phenobarbital, Phenylbutazon, Phytomenadion, Pirenzepin, Polythiazid, Prazosin, Prednisolon, Ester davon, Prednison, Ester davon, Probenecid, Propranolol, Propylthiouracil, Rescinnamin, Reserp in, Secbutabarbital, Secobarbital, Spironolacton, Sulfasalazin, Sulfonamid, Thioridazin, Triamcinolon, Ester davon, Triamteren, Trichlormethiazid, Trifluoperazin, Trifluopromazin, Tuberculostatica, Verapamil, Virostatika, Zytostatika, Bromcriptin, Bromoprid, Carbidopa, Carbocromen, Chinin, Chlorprothixen, Cimetidin, dof ibrat, Cyclizin, Desipramin, Disulf iram, Domperidon, Doxepin, Fenbufen, Flufenaminsäure, Flunarizin, Gemfibrocil, Haloperidol, Ketoprofen, Labetalol, Lorazepam, Mefenaminsäure, Melperon, Metoclopramid, Nortriptylin, Noscapin, Oxprenolol, Oxymetholon, Pentazocin, Pethidin, Stanozolol, Sulindac, Sulpind, Tiotixen.

7. Zubereitung nach Anspruch 1, wobei der Lösungsvermittler ein Polyethylenglykol, ein Polyethylenglykolderivat oder ein Gemisch davon ist.

8. Zubereitung nach Anspruch 1, die mit einem enterischen oder darmlöslichen Überzug versehen ist.

9. Zubereitung nach Anspruch 1, wobei das Gewichtsverhältnis Lösungsvermittler/Wirkstoff mindestens 4, vorzugsweise größer als 10 ist.

10. Zubereitung nach Anspruch 1, wobei das Gewichtsverhältnis Lösungsvermittler/Teilchen größer ist als 1:5, vorzugsweise

11. Zubereitung nach Anspruch 1, wobei das Gewichtsverhältnis Lösungsvermittler/Teilchen größer ist als 1:3, vorzugsweise

12. Verfahren zur Herstellung einer oralen festen Zubereitung zur im wesentlichen sofortigen Freisetzung eines Wirkstoffs mit geringer oder sehr geringer Löslichkeit, wobei die Zubereitung den Wirkstoff in einem Lösungsvermittler gelöst enthält, der gelöste Wirkstoff in festen Teilchen enthalten ist, die in einem System agglomeriert sind, das keine Matrix oder kein gelbildendes System ist, wobei

der Wirkstoff, die festen Teilchen und der Lösungsvermittler miteinander vermischt werden,

die Teilchen ohne Matrix und gelbildendes Mittel aggiomeriert werden und

die Teilchen bei einer Temperatur zwischen 40ºC und dem Siedepunkt des Lösungsvermittlers wärmebehandelt werden oder wobei

der Wirkstoff in einem Lösungsvermittler unter Bildung einer Lösung gelöst wird,

feste Teilchen, die gegebenenfalls mit einem Lösungsvermittler für den Wirkstoff vorbehandelt worden sind, mit der Lösung vermischt werden,

die Teilchen ohne Matrix und gelbildendes Mittel agglomeriert werden und

die Teilchen bei einer Temperatur zwischen 40ºC und dem Siedepunkt des Lösungsvermittlers wärmebehandelt werden,

oder wobei

feste Teilchen, die gegebenenfalls mit einem Lösungsvermittler für den Wirkstoff vorbehandelt worden sind, und der Wirkstoff in Pulverform miteinander vermischt werden,

das so erhaltene Gemisch mit dem Lösungsvermittler für den Wirkstoff vermischt wird,

die Teilchen ohne Matrix und gelbildendes Mittel agglomeriert werden und

die Teilchen bei einer Temperatur zwischen 40ºC und dem Siedepunkt des Lösungsvermittlers wärmebehandelt werden.

13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei der Wirkstoff in einem Lösungsvermittler gelöst wird, dessen Menge so ist, daß das Gewichtsverhältnis Lösungsvermittler/Wirkstoff größer als 4, vorzugsweise größer als 10 ist.

14. Verfahren nach Anspruch 12, wobei der Lösungssvermittler ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Ölen, polaren Co- Lösemitteln, Fetten, grenzflächenaktiven Mitteln, Lösemitteln, Fettsäuren, Fettalkoholen.

15. Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Gewichtsverhältnis Lösungsvermittler/Teilchen größer als 1:5, vorzugsweise größer als 1:4 ist.

16. Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Gewichtsverhältnis Lösungsvermittler/Teilchen größer als 1:3, vorzugsweise größer als 1:2 ist.

17. Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Teilchen bei einer Temperatur zwischen 40ºC und 60ºC wärmebehandelt werden.

18. Verfahren nach Anspruch 12, wobei nach der Agglomeration der Teilchen die Teilchen mindestens drei Stunden bei einer Temperatur von mehr als 40ºC wärmebehandelt werden.

19. Verfahren nach Anspruch 12, wobei nach der Agglomeration der Teilchen die Teilchen mindestens drei Stunden bei einer Temperatur von 40 bis 60ºC wärmebehandelt werden.

20. Teilchen zur oralen Verabreichung, enthaltend mehr als 33 Gew.-% eines Lösungsvermittlers, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Polyethylenglykolen, Polyethylenglykolderivaten und Gemischen davon.

21. Teilchen nach Anspruch 20, wobei das Teilchen ein Mikroteilchen, vorzugsweise ein mikrokristallines oder in Wasser unlösliches Teilchen ist.

22. Teilchen nach Anspruch 20 oder 21, wobei das Teilchen mehr als 50 Gew.-% Lösungsvermittler enthält.

23. Agglomerierte Teilchen nach Anspruch 20 oder 21.

24. Mittel zur Erhöhung der Freisetzung oder biologischen Verfügbarkeit eines oral verabreichten Wirkstoffs, wobei das Mittel zur Erhöhung der Freisetzung oder biologischen Verfügbarkeit Teilchen nach einem der Ansprüche 20 bis 23 umfaßt.

25. Verwendung von Teilchen nach einem der Ansprüche 20 bis 23 zur Herstellung einer festen Zubereitung zur oralen Verabreichung mit erhöhter Freisetzung oder biologischer Verfügbarkeit eines Wirkstoffs.

26. Verfahren zur Erhöhung der biologischen Verfügbarkeit einer festen Zubereitung zur oralen Verabreichung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die Zubereitung einen Lösungsvermittler und einen Wirkstoff enthält, wobei die Zubereitung mindestens drei Stunden auf eine Temperatur von mehr als 40ºC, vorzugsweise zwischen 40 und 60ºC, erwärmt wird.