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WO2001009100A1 - Reduktive methylierung von tetrahydroisochinolin im statischen mikromischer - Google Patents

Reduktive methylierung von tetrahydroisochinolin im statischen mikromischer Download PDF

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Publication number
WO2001009100A1
WO2001009100A1 PCT/EP2000/006319 EP0006319W WO0109100A1 WO 2001009100 A1 WO2001009100 A1 WO 2001009100A1 EP 0006319 W EP0006319 W EP 0006319W WO 0109100 A1 WO0109100 A1 WO 0109100A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
reaction
solution
temperature
microreactor
amines
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2000/006319
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hanns Wurziger
Norbert Schwesinger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to AU65617/00A priority Critical patent/AU6561700A/en
Priority to EP00953012A priority patent/EP1200407A1/de
Priority to JP2001514303A priority patent/JP2003506357A/ja
Publication of WO2001009100A1 publication Critical patent/WO2001009100A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
    • C07B43/04—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen of amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/24—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/08—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00889—Mixing

Definitions

  • the invention relates to a new process for the reductive methylation of primary and secondary amines, preferably of aliphatic, allylic, benzylic and aromatic, with methylation reagents known from the literature.
  • Reductive methylation is a common reaction in organic chemistry.
  • the first step in this reaction is the reaction of an amine with formaldehyde.
  • the imine formed as an intermediate is then reduced.
  • the reduction can be carried out catalytically with hydrogen (Organikum, p.475, Johann Ambrosius Barth Verlag, Heidelberg and Leibzig, 1996; Loibner, H., Pruckner, A. and Stütz, A., Tetrahedron Letters 25, 2535, (1984) ) or chemically with complex hydrides (GW Gribble, CF Nutaitis, Synthesis (1987), 709). Both reactions cannot be transferred to the technical scale without special security measures.
  • the object is achieved by a process for the reductive methylation of primary and secondary amines, in that a) an aqueous NaH 2 PO 3 solution having a pH of about 6 is prepared from 30% phosphorous acid and aqueous NaOH solution, and this with b) an organic amine, or its hydrochloride, bromide, or iodide, preferably an aliphatic, allylic, benzylic or aromatic amine in liquid form or in solution, c) in a temperature-controlled microreactor, the outlet channel of which, if appropriate, with a temperature-controlled capillary is intensively mixed during a sufficient residence time, and the product formed during the reaction is isolated from the collected reaction mixture.
  • the microreactor used in the process is a temperature-controlled miniaturized flow reactor, with the aid of which the process can be carried out continuously. It is preferably a miniaturized flow reactor, the channels of which have a diameter of 25 ⁇ m to 1 mm.
  • the flow rate in the microreactor is set so that a residence time is obtained which corresponds at least to the maximum reaction time.
  • the invention thus relates to a corresponding process in which the flow rate in the microreactor is set as process parameters such that a residence time of 1 min to 5 hours is achieved.
  • a flow rate from 3 ⁇ l / min to 10 ml / min, preferably from 5 to 100 ⁇ l / min is set.
  • the reaction temperature is in the range from 0 to 95 ° C.
  • the reaction is preferably carried out at a temperature in the range from 30 to 60.degree.
  • a compound selected from the group of primary and secondary aliphatic, benzylic, allylic, aromatic and heterocyclic amines can be used as the organic amine in the process according to the invention.
  • 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline can be used as the amine.
  • a solvent selected from the group consisting of water, alcohol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and dioxane can be used as the solvent in the process according to the invention.
  • a solution can be used for the reductive methylation of primary or secondary amines, prepared from a NaH 2 PO 3 solution and an aqueous formaldehyde solution, in which NaH 2 PO 3 and formaldehyde in a molar ratio of 1: 1 to 1: 1.5, preferably 1 : 1 to 1: 1, 2 are included.
  • the molar ratio of the organic amine to the methylating agent is 0.8: 1 to 1: 1.5, preferably 1: 1 to 1.1: 1, 3.
  • N-methylated quinoline derivatives are important intermediates in the pharmaceutical industry, the N-methylation of 1, 2,3,4-tetrahydriisoquinoline to N-methyl-1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline should be considered here as a model:
  • the reaction mentioned above it seemed to make the most sense to investigate the reductive methylation described in the literature with salts of phosphorous acid as reducing agents, since in this case neither solid substances nor hydrogen or hydrides are used in the reaction.
  • reactors were used for the experiments, which can be produced using technologies that are used in the production of silicon chips (Schwesinger, N., Marufke, O., Stubenrauch, M., Hohmann, M. and Wurziger, H. in MICRO SYSTEM Technologies 98, VDE-Verlag GmbH, Berlin and Offenbach 1998).
  • Such reactors are preferably produced by connecting thin silicon structures to one another.
  • comparable reactors can also be used which are made from other materials which are inert to the reaction media. What these miniaturized reactors have in common is that they have very thin channels which in themselves tend very easily to become blocked by particles contained or formed in the reaction solution. It has been found that the methylations according to the invention which
  • aliphatic amines selected from the group of open-chain, branched, cyclic and heterocyclic amines
  • allylic amines selected from the group of piperidines and pyrrolidines
  • benzylic amines selected from the group benzylamine, N-alkyl-benzylamine, N-cycloalkyl-benzylamine, N-allyl-benzylamine, N-propargylbenzylamine and heteroaromatic methylamines (Ar-CH 2 -NH 2 )
  • aromatic amines selected from the group Anilines and heteroaromatic amines
  • aliphatic amines selected from the group of open-chain, branched and cyclic amines, piperidines and pyrrolidines, allylic amines selected from the group of N-alkyl-N- as secondary amines.
  • amines which are liquid at room temperature are preferably used as amines.
  • Suitable solvents for this purpose are those from the group of hydrocarbons, ethers, chlorinated hydrocarbons, such as. B. dichloromethane, trichloromethane and carbon tetrachloride, alcohols, esters, tetrahydrofuran, and dioxane.
  • organic amines preferably primary and secondary aliphatic, allylic, aromatic or heteroaromatic compounds, such as 1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline, can be reductively N-methylated.
  • the liquid or dissolved primary or secondary amine is reacted with an aqueous formaldehyde-containing sodium dihydrophosphite solution, the molar ratio of amine to formaldehyde being in the range from 0.8: 1 to 1: 1.5. Solutions are preferably used in which the ratio is between 1: 1 to 1.1: 1, 3, in particular with those at 1: 1. The selected ratio is based on the reactivity of the amine and the optimal value can therefore be very different. It is not only the molar ratio of the amine to the formaldehyde which has an influence on the result.
  • the sodium dihydrophosphite contained as a reducing agent also has a decisive influence on the result.
  • aqueous formaldehyde-containing sodium dihydrophosphite solutions with a molar ratio of NaH 3 PO 3 to formaldehyde of 1: 1 to 1: 1.5 can be used.
  • Those with a ratio of 1: 1 to 1: 1, 2 are preferably used and lead to good yields.
  • the yield achieved is particularly influenced by the reaction temperature. While the reaction rate is generally very slow at 20 ° C, good product yields can already be achieved at 25 ° C, but especially at 30 ° C. By further increasing the reaction temperature to temperatures of up to about 70 ° C, the yield can be increased to almost quantitative values. Particularly in the reaction of 1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline, as already described above, an almost quantitative reaction takes place at a temperature of 60 ° C. under otherwise optimal conditions.
  • a variation of the miniaturized flow reactor used is also to be understood to mean that, on the one hand, an increased number of the individual structures making up the flow reactor can be connected to one another, as a result of which the length of the thin tubules located in the flow reactor is increased.
  • Various solutions to this problem are known from the patent literature.
  • miniaturized flow reactors are particularly suitable whose channels have a diameter of at least 25 ⁇ m. It is even possible to use microreactors whose channels have a diameter of 1 mm, since the advantages described above can also be demonstrated here.
  • the flow-through rate must be adjusted so that the residence time of the reaction mixture in the reactor is so long that the desired reaction can be ended, and an optimal product yield can be achieved.
  • the channels are so wide that an unimpeded flow is possible without an undesirable pressure building up or that they become blocked by inhomogeneities,
  • Liquid-carrying channels are separated from each other and no liquid can escape to the outside,
  • the scope of the present invention also includes those reductive methylations of amines which are carried out using static miniaturized flow reactors which are also known to the person skilled in the art, but the flow reactors used for producing larger amounts of product in the same time unit can allow larger flow rates and also ensure both uniform temperature control and homogeneous mixing in each volume element of the reactor.
  • Two 2 ml disposable spouts were each filled with the 1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline solution and the NaH 2 P0 3 / formaldehyde solution.
  • the two disposable syringes were connected on the one hand to a "Harvard Apparatus pump 22" and on the other hand connected to a static silicone micromixer, to the outlet channel of which a 30 cm long Teflon capillary was connected.
  • the course of the reaction was monitored by gas chromatography using a Merck Hitachi HPLC instrument (L 6200 pump, variable wavelength UV detector and D 2500 chromato integrator).
  • a Merck Lichrocart RP Select B 250/4 was used as the separation column.
  • the wavelength of the detector was set to 215 nm.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur reduktiven Methylierung von primären und sekundären Aminen, vorzugsweise aliphatischen, allylischen, benzylischen und aromatischen, mit literaturbekannten Methylierungsreagenzien.

Description

REDUKTIVE METHYLIERUNG VON TETRAHYDROISOCHINOLIN IM STATISCHEN MIKROMISCHER
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur reduktiven Methylierung von primären und sekundären Aminen, vorzugsweise von aliphatischen, allylischen, benzylischen und aromatischen, mit literaturbekannten Me- thylierungsreagenzien.
Die reduktive Methylierung ist in der organischen Chemie eine häufig durchgeführte Reaktion. Der erste Schritt dieser Reaktion besteht in der Reaktion eines Amins mit Formaldehyd. Das als Zwischenprodukt entstehende Imin wird anschließend reduziert. Die Reduktion kann kataly- tisch mit Wasserstoff (Organikum, S.475, Johann Ambrosius Barth Verlag, Heidelberg und Leibzig, 1996;Loibner, H., Pruckner, A. and Stütz, A., Tetrahedron Letters 25, 2535, (1984)) oder chemisch mit komplexen Hydriden (G. W. Gribble, C. F. Nutaitis, Synthesis (1987), 709) durchgeführt werden. Beide Reaktionen sind nicht ohne besondere Sicherheitsmaßnahmen in den technischen Maßstab zu überführen.
Eine andere sehr bekannte Reaktion ist die Leukart-Wallach-Reaktion (Organikum, p. 534, Johann Ambrosius Barth Verlag, Heidelberg and Leipzig, 1996). Hierbei werden Amine mit Carbonylverbindungen durch Ameisensäure reduktiv umgesetzt. Nachteil dieser Reaktion ist, daß höher alkylierte Amine als Nebenprodukte entstehen und unter stark sau- ren Bedingungen mit 85 %iger Ameisensäure im Überschuß gearbeitet werden muß.
Eine Variante dieser Reaktion ist die Eschweiler-Clarke-Reaktion, die sich gut zur Permethylierung von Aminen eignet (Jerry March, Advanced Organic Chemistry 3rd Ed. (1985) 799-800, John Wiley & Sons, New York).
Aus der Literatur ist weiterhin eine Reaktion bekannt, in der Salze der phosphorigen Säure als Reduktionsmittel verwendet werden (Loibner, H., Pruckner, A. and Stütz, A., Tetrahedron Letters 25, 2535, (1984). Nachteil dieser Reaktion ist, daß mit stark ätzender phosphoriger Säure, welche mit Natronlauge auf pH 5 - 9 abgestumpft wird, und mit Formaldehyd, das als kanzerogen eingestuft ist, gearbeitet werden muß.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein einfach und preiswert durchführbares Verfahren zur reduktiven Methylierung von primären und sekundären Aminen zur Verfügung zu stellen, von dem möglichst keine Umweltgefährdung ausgeht. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es auch, ein einfach und preiswertes Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin zur Verfügung zu stellen.
Die Lösung der Aufgabe erfolgt durch ein Verfahren zur reduktiven Methylierung von primären und sekundären Aminen , indem a) aus 30%iger phosphoriger Säure und wäßriger NaOH-Lösung eine wäßrige NaH2P03-Lösung mit einem pH-Wert von etwa 6 hergestellt wird, und diese mit b) einem organischen Amin, oder dessen Hydrochlorid,-bromid, - oder - jodid, vorzugsweise einem aliphatischen, allylischen, benzylischen oder aromatischen Amin in flüssiger Form oder in Lösung, c) in einem temperierbaren Mikroreaktor, dessen Auslaßkanal gegebenenfalls mit einer temperierbaren Kapillare verbunden ist, während einer ausreichenden Verweilzeit intensiv vermischt wird, und das während der Reaktion gebildete Produkt aus dem gesammelten Reaktionsgemisch isoliert wird.
Bei dem im Verfahren verwendeten Mikroreaktor handelt es sich um einen temperierbaren miniaturisierten Durchflußreaktor, mit dessen Hilfe das Verfahren kontinuierlich durchgeführt werden kann. Vorzugsweise handelt es sich um einen miniaturisierten Durchflußre- aktor, dessen Kanäle einen Durchmesser von 25 μm bis 1 mm aufweisen.
Der Reaktionsverlauf wird gaschromatographisch verfolgt.
Zur Durchführung des Verfahrens wird die Durchflußrate im Mikroreaktor so eingestellt, daß sich eine Verweilzeit einstellt, die mindestens der maximalen Reaktionsdauer entspricht. Gegenstand der Erfindung ist somit ein entsprechendes Verfahren, worin als Verfahrensparameter die Durchflußrate im Mikroreaktor so eingestellt ist, daß eine Verweilzeit von 1 min bis 5 Stunden erzielt wird. Insbesondere wird eine Durchflußrate von 3 μl/min bis 10 ml/min, vorzugsweise von 5 bis 100 μl/min eingestellt.
Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0 bis 95 °C. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 60 °C.
Als organisches Amin kann im erfindungsgemäßen Verfahren eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe der primären und sekundären ali- phatischen, benzylischen, allylischen, aromatischen und der heterocy- clischen Aminen eingesetzt werden. Insbesondere kann als Amin 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin eingesetzt werden.
Sofern das umzusetzende Amin für die Reaktion gelöst werden muß, kann im erfindungsgemäßen Verfahren als Lösungsmittel ein Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Wasser, Alkohol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon und Dioxan verwendet werden.
Zur reduktiven Methylierung von primären oder sekundären Aminen ist eine Lösung einsetzbar, hergestellt aus einer NaH2P03-Lösung und einer wäßrigen Formaldehydiösung, worin NaH2P03 und Formaldehyd im molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 1 ,5, vorzugsweise 1 : 1 bis 1 : 1 ,2, enthalten sind. Gleichzeitig beträgt das molare Verhältnis des organischen Amins zum Methylierungsmittel 0,8 : 1 bis 1 : 1 ,5, vorzugsweise 1 : 1 bis 1 ,1 : 1 ,3.
Da N-methylierte Chinolinderivate in der pharmazeutischen Industrie wichtige Zwischenprodukte darstellen, soll hier modellhaft die N- Methylierung von 1 ,2,3,4-Tetrahydriisochinolin zu N-Methyl-1 , 2,3,4- Tetrahydroisochinolin betrachtet werden:
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Von den oben genannten Reaktionen erschien es am sinnvollsten, die in der Literatur beschriebene reduktive Methylierung mit Salzen der phosphorigen Säure als Reduktionsmittel näher zu untersuchen, da in diesem Fall weder feste Substanzen noch Wasserstoff oder Hydride in der Reaktion eingesetzt werden.
Weiterhin wurde diese Reaktion favorisiert, weil alle Reaktionspartner dieser Umsetzungen in Lösung sind. Es bietet sich daher an, zu versuchen, den in den letzten Jahren in verschiedensten Veröffentlichungen und Patentanmeldungen beschriebenen miniaturisierten Durchflußreaktoren für diese Reaktionen auf seine Einsetzbarkeit zu untersuchen. Ein besonderer Vorteil dieser Reaktoren besteht darin, daß sich zu jedem Zeitpunkt nur geringe Mengen Reaktionsgemisch im Reaktor be- finden. Daher bietet sich dieser Reaktortyp an für Reaktionen, die unter Verwendung besonders aggressiver oder umweltgefährdender Chemikalien durchgeführt werden müssen.
Durch Versuche wurde gefunden, daß unter der Voraussetzung, daß während der Passage durch die Mikrosysteme alle Substanzen in der gelösten flüssigen Phase bleiben und nicht ausfallen, reduktive Methy- lierungen mit dem folgenden in der Literatur (Loibner, H., Pruckner, A. and Stütz, A., Tetrahedron Letters 25, 2535, (1984)) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden können.
Für die durchgeführten Experimente wurden entsprechende Reaktoren eingesetzt, welche mit Hilfe von Technologien herstellbar sind, die in der Herstellung von Silikon-Chips angewendet werden (Schwesinger, N., Marufke, O., Stubenrauch, M., Hohmann, M. and Wurziger, H. in MICRO SYSTEM Technologies 98, VDE-Verlag GmbH, Berlin and Of- fenbach 1998). Bevorzugt werden solche Reaktoren hergestellt, indem dünne Siliziumstrukturen miteinander verbunden werden. Es können aber auch vergleichbare Reaktoren eingesetzt werden, die aus anderen, gegenüber den Reaktionsmedien inerten Werkstoffen, hergestellt sind. Gemeinsam ist diesen miniaturisierten Reaktoren, daß sie sehr dünne Kanäle aufweisen, welche an sich sehr leicht zum Verstopfen durch in der Reaktionslösung enthaltene oder gebildete Partikel neigen. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Methylierungen, die mit
• wässriger Formaldehydiösung und Salzen der phosphorigen Säure
durchgeführt werden, im statischen Mikromischer mit guten bis sehr guten Ausbeuten verlaufen. Es wurde auch gefunden, daß die Selektivität dieser Reaktionen durch Variation verschiedener Parameter, wie beispielsweise Konzentration, Temperatur oder Verweiizeit, beeinflußt werden kann.
Der Vorteil der Methylierung in Mikrofluidsystemen gegenüber üblicherweise eingesetzten Reaktortypen liegt in einem besseren Massen- und Wärmetransport, einer verbesserter Kontrolle der Reaktionszeit und er- höhter Sicherheit in Bezug auf eine eventuelle Umweltgefährdung. Hierfür verantwortlich sind insbesondere die im System befindlichen sehr geringen Reagenzmengen.
Besonders gute Versuchsergebnisse wurden durch die Verwendung von wäßrigen Formaldehydlösungen und Natriumdihydrogenphosphit- Lösungen zur reduktiven Aminierung erzielt .
Optimierungsversuche haben gezeigt, daß diese Reaktion mit guten bis sehr guten Produktausbeuten in dem betrachteten miniaturisirten Durchflußreaktor in einem kontinuierlichen Verfahren durchgeführt werden kann. Auf diese Weise kann zu jeder Zeit mit sehr geringen Mengen gearbeitet werden. Es kann gleichzeitig auch pro Zeiteinheit in ausreichenden Mengen Produkt erhalten werden, da einerseits im Gegensatz zu einem Batch-Verfahren keine Leerlaufzeiten entstehen und andererseits aufgrund des geringen Platz- und Investitionsbedarfs für einen einzelnen Mikroreaktor parallel in verschiedenen Reaktoren mehrere Reaktionen durchgeführt werden können.
Im erfindungsgemäßen Verfahren können als primäre Amine aliphatische Amine ausgewählt aus der Gruppe der offenkettigen, ver- zweigten, cyclischen und heterocyclischen Amine, allylische Amine, ausgewählt aus der Gruppe der Piperidine und Pyrro- lidine benzylische Amine, ausgewählt aus der Gruppe Benzylamin, N-Alkyl- benzylamin, N-Cycloalkyl-benzylamin, N-Allyl-benzylamin, N- Propargylbenzylamin und heteroaromatischen Methylamine (Ar-CH2-NH2), aromatische Amine, ausgewählt aus der Gruppe Aniline und heteroaromatischen Amine eingesetzt werden, und als sekundäre Amine aliphatische Amine ausgewählt aus der Gruppe der offenkettigen, der verzweigten, und der cyclischen Amine, der Piperidine und der Pyrroli- dine, allylische Amine, ausgewählt aus der Gruppe der N-Alkyl-N-allyl- und der Propargylamine benzylische Amine, und aromatische Amine, eingesetzt werden.
Vorzugsweise werden bei Raumtemperatur flüssige Verbindungen als Amine eingesetzt. Es ist aber auch möglich, wie in den Beispielen gezeigt, das Amin vor dem Vermischen im temperierten Mikroreaktor zu erwärmen und zu verflüssigen. Vorteilhafter ist es jedoch, es in einem solchen Fall in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel zu lösen. Geeignete Lösungsmittel für diesen Zweck sind solche aus der Gruppe der Kohlenwasserstoffe, Ether, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Dichlormethan, Trichlormethan und Tetrachlorkohlenstoff, Alkohole, Ester, Tetrahydrofuran, und Dioxan. In dem erfindungsgemäßen Verfahren können organische Amine, vorzugsweise primäre und sekundäre aliphatische, allylische, aromatische oder heteroaromatische Verbindungen, wie beispielsweise 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin reduktiv N- methyliert werden.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das flüssige oder gelöste primäre oder sekundäre Amin mit einer wäßrigen formal- dehydhaltigen Natriumdihydrophosphit-Lösung umgesetzt, wobei das molare Verhältnis Amin zu Formaldehyd im Bereich von 0,8 : 1 bis 1 : 1 ,5 liegen kann. Vorzugsweise wird mit Lösungen gearbeitet, in denen das Verhältnis zwischen 1 : 1 bis 1 ,1 : 1 ,3 liegt, insbesondere mit solchen bei 1 : 1. Das gewählte Verhältnis ist jeweils auf die Reaktivität des Amins abzustimmen und der optimale Wert kann daher sehr unterschiedlich sein. Einen Einfluß auf das Ergebnis hat aber nicht nur das molare Verhältnis des Amins zum Formaldehyd. Auch das als Reduktionsmittel enthaltene Natriumdihydrophosphit hat einen entscheidenden Einfluß auf das Ergebnis. Im allgemeinen können wäßrige formalde- hydhaltigen Natriumdihydrophosphit-Lösungen mit einem molaren Verhältnis von NaH3P03 zu Formaldehyd von 1 : 1 bis 1 : 1 ,5 eingesetzt werden. Vorzugsweise werden solche mit einem Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 1 ,2 verwendet und führen zu guten Ausbeuten.
Während Testversuche mit 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin bei einer Durchflußrate von 100μl/min und einer Reaktionstemperatur von 20 °C zu keiner Produktbildung führten, wurden unter sonst gleichen Versuchsbedingungen aber einer Temperatur von 60 °C neben 57,9 % Ausgangsmaterial eine Ausbeute an N-methyliertem Produkt von 35,8% gefunden.
In weiteren Versuchen wurde auch die Durchflußrate verändert (siehe Figur 1 ). Bei einer Durchflußrate von 10 μl/min und einer Reaktionstemperatur von 30 °C wurde eine Produktausbeute von 25,75 % neben 75,3% Ausgangsverbindung gefunden. Durch Erhöhen der Reaktionstemperatur auf 60 °C verschob sich das Verhältnis in optimaler Weise zugunsten des erwünschten Produkts. Es wurden 95,7 % Produkt und 4,3 % Ausgangsmaterial gefunden
Im einzelnen wurde gefunden, daß je nach eingesetztem Amin gute bis sehr gute Ausbeuten erzielt wurden bei Durchflußraten von 3μl/min bis 10 ml/min. Besonders hohe Ausbeuten wurden erzielt, bei Durchflußraten von 5 bis 100 μl/min und sonst optimal eingestellten Verfahrensbedingungen.
Wesentlich beeinflußt wird die erzielte Ausbeute insbesondere von der Reaktionstemperatur. Während bei 20 °C die Reaktionsgeschwindigkeit im allgemeinen sehr niedrig ist, können bereits bei 25 °C, insbesondere jedoch bei 30 °C gute Produktausbeuten erzielt werden. Durch weiteres Erhöhen der Reaktionstemperatur auf Temperaturen bis etwa 70 °C kann eine Ausbeutesteigerung auf nahezu quantitative Werte erreicht werden. Insbesondere bei der Umsetzung von 1 ,2,3,4- Tetrahydroisochinolin erfolgt, wie oben bereits beschrieben, bei einer Temperatur von 60 °C unter sonst optimalen Bedingungen eine nahezu quantitative Umsetzung.
Durch Variation sowohl der Durchflußrate als auch der Temperatur wird demnach die Produktausbeute und gegebenenfalls auch die Bildung von Nebenprodukten in einer reduktiven Aminierung stark beeinflußt.
Einem Fachmann ist es jedoch möglich, diese Parameter, abgestimmt auf die jeweilige Reaktion optimal einzustellen.
Alle Versuche, diese Reaktion in dem vorgegebenen Durchflußreaktor bei sonst gleichbleibenden Prozessbedingungen jedoch mit höheren Durchflußraten durchzuführen als derjenigen, die zu maximalen Produktausbeuten bei einer Temperatur von 60 °C führte, waren mit ver- minderten Produktausbeuten verbunden, was darauf zurückzuführen ist, daß durch die verminderte Verweilzeit im Reaktor die Reaktion offensichtlich nicht beendet werden kann.
Zur Erhöhung der je Zeiteinheit erzielten Produktmenge ist es dem Fachmann jedoch auch möglich, durch Variation des verwendeten miniaturisierten Durchflußreaktors eine verlängerte Verweilzeit bei gleichzeitig unveränderten Reaktionsbedingungen zu erzielen, wodurch es ihm möglich ist, die Durchflußgeschwindigkeit zu steigern und gleichzei- tig die erzielbare Produktmenge zu erhöhen. Es ist aber auch möglich, das Reaktionsgemisch durch zwei oder mehrere hintereinander geschaltete miniaturisierte Durchflußreaktoren zu führen, so daß bei erhöhter Durchflußgeschwindigkeit die Reaktion beendet und somit die erzielte Produktmenge gesteigert werden kann.
Unter Variation des verwendeten miniaturisierten Durchflußreaktors ist auch zu verstehen, daß einerseits eine erhöhte Zahl der den Durchflußreaktor aufbauenden Einzelstrukturen miteinander verbunden werden können, wodurch die Länge der sich in dem Durchflußreaktor befindlichen dünnen Kanälchen gesteigert wird. Dem Fachmann ist es aber auch möglich, durch Veränderung der Lage der Kanälchen in den miteinander verbundenen Strukturen eine Verlängerung zu erzielen. Aus der Patentliteratur sind verschiedenste Lösungen dieses Problems bekannt.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind insbesondere solche miniaturisierten Durchflußreaktoren geeignet, deren Kanälchen einen Durchmesser von wenigstens 25μm aufweisen. Einsetzbar sind selbst noch Mikroreaktoren deren Kanälchen Durchmesser von 1 mm aufweisen, da auch hier noch die oben beschriebenen Vorteile nachweisbar sind.
Wird die reduktive Methylierung eines primären oder sekundären Amins in einem Durchflußreaktor mit einem größeren Durchmesser der durchströmten Kanälchen durchgeführt, ist, wie oben bereits angedeutet, die Durchflußrate so anzupassen, daß die Verweilzeit des Reaktionsge- mischs im Reaktor so lang ist, daß die gewünschte Reaktion beendet werden kann, und eine optimale Produktausbeute erzielt werden kann. Um die Reaktion zu beenden, ist es aber auch möglich, den Auslaßkanal des durchströmten statischen Mikromischers mit einer entsprechend langen temperierbaren Kapillaren mit geeignetem Durchmesser zu verbinden. Nach dem Durchströmen dieser Kapillare kann das gebildete Produkt aufgearbeitet werden.
Entscheidend für die Wahl des einzusetzenden miniaturisierten Durchflußreaktors ist, daß - das Reaktionsgemisch in jedem Volumenelement gleichmäßig intensiv vermischt wird,
- die Kanälchen so weit sind, daß ein ungehindertes Durchströmen möglich ist ohne daß sich ein unerwünschter Druck aufbaut oder daß sie durch Inhomogenitäten verstopfen ,
- die Länge und der Durchmesser der durchströmten Kanälchen eine ausreichende Verweilzeit zum Beenden der Reaktion gewährleisten,
- eine gleichmäßige Temperierung in jedem Volumenelement des Reaktors gewährleistet ist, - dichte und sichere Anschlußmöglichkeiten für Zu- und Ableitungen von Flüssigkeiten, gegebenenfalls auch für weiteres Equipment zur Reaktionskontrolle oder für Analysezwecke gegeben sind,
- eine dichte Verbindung der den Mikroreaktor bildenden Einzelteile bzw. Strukturen sowohl innen als auch außen gegeben ist, so daß die
Flüssigkeit-führenden Kanäle voneinander getrennt sind und keine Flüssigkeit nach außen austreten kann,
- eine leichte Handhabbarkeit bei Störungen gewährleistet ist.
Zum besseren Verständnis und zur Verdeutlichung der vorliegenden Erfindung werden im folgenden Modellbeispiele gegeben, die im Rahmen des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung liegen, nicht jedoch geeignet sind, die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken. Als im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegend sind, wie oben schon gesagt, sind auch solche reduktiven Methylierungen von Aminen zu verstehen, die mit dem Fachmann ebenfalls bekannten statischen miniaturisierten Durchflußreaktoren durchgeführt werden, wobei jedoch die verwendeten Durchflußreaktoren zur Herstellung von größeren Produktmengen in der gleichen Zeiteinheit größere Durchflußmengen er- lauben können und weiterhin in jedem Volumenelement des Reaktors sowohl eine gleichmäßige Temperierung als auch homogene Vermischung gewährleisten.
Beispiele
Es wurden Ausgangslösungen hergestellt aus: a) 10 ml 30 % iger phosphoriger Säure in handelsüblicher Qualität wurden mit 45 ml einer 1 N NaOH-Lösung vermischt. Die resultierende Lö- sung hatte einen pH-Wert von 6. Zu einem Aliquot von 10 ml dieser NaH3P03-Lösung wurden 1 ml einer 35 %igen wäßrigen Formaldehydiösung gegeben.
b) 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (0,3g) wurde in 10 ml Dioxan gelöst.
Zwei 2-ml-Einwegsphtzen wurden je mit der 1 ,2,3,4- Tetrahydroisochinolin-Lösung und der NaH2P03/Formaldehyd-Lösung gefüllt. Die beiden Einwegspritzen wurden einerseits mit einer "Harvard Apparatus pump 22" verbunden und andererseits an einen statischen Silikon-Mikromischer angeschlossen, an dessen Auslaßkanal seinerseits eine 30 cm lange Teflonkapillaren angeschlossen war.
Der Reaktionsverlauf wurde gaschromatographisch mit einem Merck Hitachi HPLC-instrument (L 6200 pump, variable wavelength UV- detector and D 2500 chromato integrator) verfolgt. Als Trennsäule wurde eine Merck Lichrocart RP Select B 250/4 verwendet. Als Lösungsmittel wurde ein Gemisch aus 5 % Acetonitril und 95 % Wasser, worin wiederum 1 % Trifluoressigsäure enthalten war, eingesetzt. Die Wel- lenlänge des Detektors wurde auf 215 nm eingestellt.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1. Verfahren zur reduktiven Methylierung von primären und sekundären Aminen, dadurch gekennzeichnet, daß a) aus 30%iger Phosphorsäure und wäßriger NaOH-Lösung eine wäßrige NaH3P03-Lösung mit einem pH-Wert von etwa 6 hergestellt wird, und diese mit b) einem organischen Amin, vorzugsweise einem aliphatischen, ally- lischen, benzylischen oder aromatischen Amin in flüssiger Form oder in Lösung, c) in einem temperierbaren Mikroreaktor, dessen Auslaßkanal gegebenenfalls mit einer temperierbaren Kapillare verbunden ist, während einer ausreichenden Verweilzeit intensiv vermischt wird, und das während der Reaktion gebildete Produkt aus dem gesammelten Reaktionsgemisch isoliert wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem verwendeten Mikroreaktor um einen temperierbaren miniatu- risierten Durchflußreaktor handelt.
3. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein kontinuierliches Verfahren handelt.
4. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Reaktionsverlauf gaschromatographisch verfolgt wird.
5. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein Durchflußreaktor verwendet wird, dessen Kanäle einen Durchmesser von 25 μm bis 1 mm aufweisen.
6. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Durchflußrate im Mikroreaktor so eingestellt wird, daß sich eine Verweilzeit einstellt, die mindestens der maximalen Reaktionsdauer entspricht.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die
Durchflußrate im Mikroreaktor so eingestellt wird, daß eine Verweilzeit von 1 min bis 5 Stunden erzielt wird.
8. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Durchflußrate von 3 μl/min bis 10 ml/min, vorzugsweise von 5 bis 100 μl/min eingestellt wird.
9. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 95 °C erfolgt.
10. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 60 °C erfolgt.
11. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Amin eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe der primären und sekundären aliphatischen, benzylischen, allylischen, aromatischen, der heterocyclischen Amine und 1 ,2,3,4- Tetrahydroisochinolin eingesetzt werden.
12. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe
Wasser, Alkohol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, N-Methyl- Pyrrolidon und Dioxan verwendet wird.
13. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß zur reduktiven Methylierung eine Lösung verwendet wird, die hergestellt ist aus einer NaH2P03-Lösung und einer wäßrigen Formaldehydiösung, und worin NaH2P03 und Formaldehyd im molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 1 ,5, vorzugsweise 1 : 1 bis 1 : 1 ,2, enthalten sind.
14. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis des organischen Amins zum Methylierungsmittel 0,8 : 1 bis 1 : 1 ,5, vorzugsweise 1 : 1 bis 1 ,1 : 1 ,3 beträgt.
15. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung von N- Methyl-1 ,2,3,4-Tetrahadroisochinolin.
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