WO2002049737A1 - Verwendung eines mikroreaktionskanals mit piezoelement - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to the construction of a microreaction channel system in interconnected silicon wafers, which is connected to a ceramic bimorph or a piezo element.
- the invention also relates to the use of this construction for performing phase transfer catalytic reactions.
- Phase transfer reactions between two immiscible phases have particular problems for the person skilled in the art in comparison to reactions in homogeneous phase, which result from the fact that a reaction only starts when the system adds a small amount of a catalytically active substance which unites one the reactants, usually an anion extracted through the interface from one phase to the other.
- a catalytically active substance which unites one the reactants, usually an anion extracted through the interface from one phase to the other.
- Such catalytically active substances serve as solubilizers.
- the phases in the reactors are brought into contact at high stirring speed.
- phase transfer catalysis is usually distinguished by a high selectivity
- the phase transfer catalysts used are usually unstable at higher temperatures.
- quaternary ammonium or phosphonium salts decompose at temperatures from 120 to 150 ° C. Others even decompose at lower temperatures. Separation, recovery and use can also be problematic. Factors such as price, toxicity and disposal of contaminated chemicals and the high energy requirements are also often problems.
- the object of the present invention was therefore to provide both a system and a method by means of which phase transfer reactions can be carried out in a simple and inexpensive manner without causing the disadvantages indicated above. Since all the reactants in the reactions described above are in solution, miniaturized flow-through reactors were investigated for their applicability due to their outstanding mixing properties.
- a particular advantage of these reactors is that there are only small amounts of reaction mixture in the reactor at all times. This type of reactor is therefore suitable for reactions that have to be carried out using particularly aggressive or environmentally hazardous chemicals.
- phase transfer reactions can be carried out in miniaturized flow reactors.
- Such reactors are produced by connecting thin silicon structures to one another. However, it is also possible to use comparable reactors which are made from other materials which are inert to the reaction media. What these miniaturized reactors have in common is that they have very thin channels, which in themselves are very light
- FIG. 1 shows a drawing of such a piezo element with its electrical connections in connection with a silicon chip.
- the special design of the flow reactor used is a channel system of 30 cm length produced by anisotropic etching in silicon with a total volume of 80 ⁇ L with external dimensions of 2.7 x 4.1 x 0.1 cm, on which a ceramic one Bimorph was glued on to generate sound.
- phase transfer-catalyzed N-, C-, 0- and S-alkylations and etherifications can be carried out in flow without having the disadvantages listed above.
- the phases are intensely mixed by the introduction of ultrasound energy, forming large interfaces over which the mass transfer is accelerated very quickly, without the phases having to be brought into contact with one another with high stirring speed and high energy consumption, as is customary.
- all alkylations and etherifications per se can be carried out with the reagents and solvents customary in the literature:
- Chlorinated hydrocarbons as water-immiscible solvents
- Carrying out the alkylations and etherifications in the microfluid systems according to the invention has advantages in comparison to the reaction systems usually used in the form of better mass and heat transport, improved control of the reaction times and increased safety when dealing with dangerous substances. This is due in particular to the very small amounts of reagent in the system. The very good mixing of the reagents and the continuous procedure contribute significantly to better control of the reaction conditions.
- the piezo element shown in FIG. 1, which has been used for the tests carried out, has a frequency control which enables an adjustment in the range from 750 to 16000 Hz.
- Suitable solvents for this purpose are those from the group of water-immiscible hydrocarbons, chlorinated hydrocarbons, such as. B. dichloromethane, trichloromethane and carbon tetrachloride, it being assumed that there is only sodium hydroxide in the aqueous phase and the catalyst used in the second phase.
- the reactants are initially introduced in liquid or dissolved form and, under the conditions described, are reacted with one another in the miniaturized reaction system under the influence of the ultrasound energy introduced.
- the solutions are prepared in such a way that the molar ratio of the reactants to one another is in the range from 1: 2.1 to 1: 3.
- Solutions are preferably used in which the ratio is between 1: 2.3 to 1: 2.7, in particular those with an educt ratio of 1: 2.5.
- the chosen ratio has to be matched to the reactivity of the reactants used and the optimal value can therefore be very different.
- the external conditions in the microreaction system have a decisive influence on the result. These factors are flow rate, energy introduced by ultrasound, temperature, the catalyst used, but also the pressure generated in the microreactor.
- the yield achieved is generally significantly influenced, in particular, by the reaction temperature. While the model reaction at room temperature already leads to good results, it may be necessary to carry out other comparable reactions at higher temperatures.
- a heatable microreactor known from the literature can be used, which is connected to a miniaturized flow reactor with piezo element described above. In this way, corresponding reactions which only take place at a higher temperature can also be carried out in the system according to the invention.
- the product yield can be optimized by variation of the flow rate as well as the temperature and the ultrasound frequency and, if necessary, the formation of by-products can also be reduced. It is possible for a person skilled in the art to optimally set these parameters in accordance with the respective reaction.
- a variation of the miniaturized flow reactor used also means that, on the one hand, an increased number of the individual structures making up the flow reactor can be connected to one another, as a result of which the length of the thin channels located in the flow reactor is increased. It is readily possible for the person skilled in the art to achieve an extension by changing the position of the channels in the structures connected to one another. Various solutions to this problem are known from the patent literature.
- miniaturized flow reactors are particularly suitable whose channels have a diameter of at least 25 ⁇ m. It is even possible to use microreactors whose channels have a diameter of 1 mm, since the advantages described above can also be demonstrated here.
- the flow-through rate must be adjusted, as already indicated above, so that the residence time of the reaction mixture in the reactor is so long that the desired reaction can be ended, and one optimal product yield can be achieved.
- a tight connection of the individual parts or structures forming the microreactor is provided both inside and outside, so that the channels carrying liquid are separated from one another and no liquid can escape to the outside,
- model examples are given below with reference to a model reaction which are within the scope of the present invention but are not suitable for restricting the invention to these examples.
- those embodiments of the invention which are carried out using static micromixers and miniaturized flow reactors which are also known to the person skilled in the art, but the flow reactors used for producing larger amounts of product in can allow larger flow rates for the same unit of time and furthermore ensure both uniform temperature control and homogeneous mixing in each volume element of the reactor, or allow an input of ultrasonic energy in another way. example
- syringes are each connected to a suitable pump (Harvard Apparatus pump 22) and connected to a miniaturized static silicon mixer, which in turn is connected to an indwelling element in the form of a miniaturized flow reactor, which is located on a silicon chip.
- This continuous reactor consists of a capillary of 100 cm in length and has a holding volume of 80 ⁇ l of liquid.
- a piezo crystal is attached to the chip as an ultrasonic generator, the frequency of which can be set in the range from 750 to 16,000 Hz.
- the present miniaturized system was first calibrated with regard to the dwell time as a function of the pump power.
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft die Konstruktion eines Mikrokanalsystems in einem Siliciumplättchen, welches mit einem keramischen Bimorphs verbunden ist. Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung dieser Konstruktion zur Durchführung von chemischen Reaktionen.
Description
Verwendung eines Mikroreaktionskanals mit Piezoelement.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Konstruktion eines Mikroreaktionskanal- systems in miteinander verbundenen Siliziumplättchen, welches mit einem keramischen Bimorphs bzw. einem Piezoelement verbunden ist. Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung dieser Konstruktion zur Durchführung von Phasen-Transfer-Katalysereaktionen.
Phasentransferreaktionen zwischen zwei nicht mischbaren Phasen sind für den Fachmann im Vergleich zu Reaktionen in homogener Phase mit speziellen Problemen behaftet, die sich daraus ergeben, dass eine Reaktion erst dann in Gang kommt, wenn dem System eine kleine Menge einer katalytisch wirksamen Substanz zusetzt, die einen der Reaktanden, üblicherweise ein Anion durch die Grenzfläche aus der einen in die andere Phase extrahiert. Solche katalytisch wirksamen Substanzen dienen quasi als Lösungsvermittler. Aber nicht nur die Aktivität der katalytisch wirksamen Substanz ist entscheidend für die Geschwindigkeit solcher Reaktionen, sondern insbesondere auch die wirksame Größe der zum Phasentransfer zur Verfügung stehenden Grenzfläche ist entscheidend. Um dieses zu erreichen, werden in den Reaktoren die Phasen mit hoher Rührgeschwindigkeit in Kontakt gebracht.
Zwar zeichnet sich die Phasentransferkatalyse üblicherweise durch eine große Selektivität aus, jedoch sind die eingesetzten Phasentransferkatalysatoren üblicherweise bei höheren Temperaturen instabil. Beispielsweise zersetzen sich quarternäre Ammonium- oder Phosphoniumsalze bei Temperaturen von 120 bis 150°C. Andere zersetzen sich sogar bereits bei niedrigeren Temperaturen. Auch kann die Abtrennung, Wiedergewinnung und -Verwendung problematisch sein. Auch stellen häufig Faktoren wie Preis, Toxizität und Entsorgung anfallender verunreinigter Chemikalien sowie der hohe Energiebedarf Probleme dar.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, sowohl ein System als auch ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, durch dass Phasentransferreaktionen in einfacher und preiswerter Weise durchgeführt werden können, ohne die oben aufgezeigten Nachteile zu bewirken.
Da sich bei den oben beschriebenen Reaktionen alle Reaktionspartner in Lösung befinden, wurde aufgrund ihrer herausragenden Mischeigenschaften miniaturisierte Durchflussreaktoren auf ihre Einsetzbarkeit untersucht.
Ein besonderer Vorteil dieser Reaktoren besteht darin, dass sich zu jedem Zeitpunkt nur geringe Mengen Reaktionsgemisch im Reaktor befinden. Daher bietet sich dieser Reaktortyp unter anderem an für Reaktionen, die unter Verwendung besonders aggressiver oder umweltgefährdender Chemikalien durchgeführt werden müssen.
•10
Durch Versuche wurde gefunden, dass unter der Voraussetzung, dass während der Passage durch die Mikrosysteme alle Substanzen in der gelösten flüssigen Phase bleiben und nicht ausfallen, Phasentransferreaktionen in miniaturisierten Durchflussreaktoren durchgeführt werden können.
15 Für die durchgeführten Experimente wurden entsprechende Reaktoren eingesetzt, welche mit Hilfe von Technologien herstellbar sind, die in der Herstellung von Silikon-Chips angewendet werden (Schwesinger, N., Marufke, O., Stubenrauch, M., Hohmann, M. and Wurziger, H. in MICRO SYSTEM Technologies 98, VDE-Verlag GmbH, Berlin and Offenbach 1998). Bevorzugt
20 werden solche Reaktoren hergestellt, indem dünne Siliziumstrukturen miteinander verbunden werden. Es können aber auch vergleichbare Reaktoren eingesetzt werden, die aus anderen, gegenüber den Reaktionsmedien inerten Werkstoffen, hergestellt sind. Gemeinsam ist diesen miniaturisierten Reaktoren, dass sie sehr dünne Kanäle aufweisen, welche an sich sehr leicht
25 zum Verstopfen durch in der Reaktionslösung enthaltene oder gebildete Partikel neigen.
Erste Versuche, Phasentransferreaktionen in den üblicherweise verwendeten miniaturisierten Durchflussreaktoren durchzuführen, zeigten zwar dass dieses 0 grundsätzlich möglich ist. Diese Versuche führten jedoch zu nicht zufriedenstellenden Ausbeuten. Üblicherweise wird zur Durchführung entsprechender Reaktionen ein Lösungsmittelsystem verwendet, das aus einer wässrigen Lösung und einer Lösung besteht, in der Dichlormethan als Lösungsmittel dient. Unter Verwendung eines solchen Systems zeigte sich, dass zwar in dem Mi- 5 kromischer eine sehr gute Durchmischung erfolgt, jedoch dass das Gemisch, sobald es den Mischer verlässt und in die nachfolgende Verweilstrecke in
Form einer langen Kapillare eintritt, sich die Phasen trennen und unabhängige Tropfen durch die Kapillaren gefördert werden. Dementsprechend gering fielen unter diesen Bedingungen die erzielten Ausbeuten aus.
Überraschenderweise konnte dieses Problem nun gelöst werden und die Reaktionsergebnisse erheblich verbessert werden, indem der eigentliche Mikro- reaktor mit einem miniaturisierten Durchflussreaktor verbunden wird, welcher zusätzlich mit einem Piezoelement ausgestattet ist.
Fig.1 zeigt eine Zeichnung eines solchen Piezoelements mit seinen Elektrischen Ansc lüssen in Verbindung mit einem Silizium-Chip.
Bei der besonderen Konstruktion dieses verwendeten Durchflussreaktors handelt es sich um ein durch anisotropes Ätzen in Silizium erzeugtes Kanalsystem von 30 cm Länge mit einem Gesamtvolumen von 80 μL bei äußeren Dimensionen von 2,7 x 4,1 x 0,1 cm, auf weiches ein keramischer Bimorph zur Erzeugung von Schall aufgeklebt wurde.
Völlig überraschend wurde gefunden, dass mit diesem System - in Verbindung mit einem Silizium-Mikromischer, welcher nach dem in DE 19511603 A1 beschriebenen Prinzip arbeitet, - Reaktionen in nicht miteinander mischbaren fluiden Phasen mit wesentlich besseren Ergebnissen durchgeführt werden können. Es können auf diese Weise Phasen-Transfer-katalysierte N-, C-, 0- und S-Alkylierungen und Veretherungen im Durchfluss durchgeführt werden, ohne die oben aufgeführten Nachteile aufzuweisen. Dabei werden die Phasen durch den Eintrag von Ultraschallenergie intensiv vermischt unter Ausbildung großer Grenzflächen, über die der Stoffaustausch sehr beschleunigt wird, ohne dass, wie sonst üblich, mit hoher Rührgeschwindigkeit unter hohem Energieverbrauch die Phasen miteinander in Kontakt gebracht werden müssen. Unter der Voraussetzung, dass während der Passage durch die Mikrosysteme alle Substanzen in der gelösten flüssigen Phase bleiben und nicht ausfallen, können an sich alle Alkylierungen und Veretherungen mit den literaturüblichen Reagenzien und Lösungsmitteln durchgeführt werden:
• Alkyl-, Allyl, Propargyl, Aryl- ethyl -halogenide und sulfonate als Alky-
lierungsmittel
Chlorierte Kohlenwasserstoffe als nicht wassermischbare Lösungsmittel
wässrige Alkalien als Basen
tertiäre Ammonium-verbindungen als Katalysatoren
Die mit dem erfindungsgemäßen kombinierten Mikrosystem durchgeführten Alkylierungen führen im Vergleich zu bekannten Verfahren zu sehr guten bis hervorragenden Ausbeuten.
Durch die Versuche wurde gefunden, dass sich die Selektivität dieser Reaktionen durch Variation verschiedener Parameter, wie beispielsweise Konzen- tration, Temperatur oder Verweilzeit, beeinflussen oder optimieren lässt.
Die Durchführung der Alkylierungen und Veretherungen in den erfindungsgemäßen Mikrofiuid-Systemen besitzt im Vergleich zu üblicherweise eingesetzten Reaktionssystemen Vorteile in Form eines besseren Massen- und Wärmetransports, einer verbesserten Kontrolle der Reaktionszeiten und der erhöhten Sicherheit beim Umgang mit gefährlichen Stoffen. Hierfür verantwortlich sind insbesondere die im System befindlichen sehr geringen Reagenzmengen. Die sehr gute Durchmischung der Reagenzien und die kontinuierliche Verfahrensweise tragen erheblich zur besseren Kontrolle der Re- aktionsbedingungen bei.
Optimierungsversuche an Modellreaktionen haben gezeigt, dass diese Reaktionen mit guten bis sehr guten Produktausbeuten kontinuierlich unter Verwendung des erfindungsgemäßen miniaturisierten Durchflussreaktor mit Piezoelement durchgeführt werden können. Auf diese Weise kann zu jeder Zeit mit sehr geringen Mengen gearbeitet werden. Es kann gleichzeitig auch pro Zeiteinheit in ausreichenden Mengen Produkt erhalten werden, da einerseits im Gegensatz zu einem Batch-Verfahren keine Leerlaufzeiten entstehen und andererseits aufgrund des geringen Platz- und Investitionsbedarfs für einen einzelnen Mikroreaktor parallel in verschiedenen Reaktoren mehrere Reaktionen durchgeführt werden können.
Vorteilhafterweise ist es in einfacher Weise auch möglich, das erfindungsgemäße Alkylierungs- und Veretherungsverfahren unter Schutzgasbedingungen durchzuführen, zumal dieses bei den kleinen Abmessungen des Systems besser realisiert werden kann als in großen herkömmlichen Anlagen.
Das in Fig. 1 dargestellte Piezoelement, welches für die durchgeführten Versuche verwendet worden ist, weist eine Frequenzsteuerung auf, durch die eine Einstellung im Bereich von 750 bis 16000 Hz ermöglicht wird.
Im erfindungsgemäßen Verfahren können auf diese Weise je nach eingesetztem Reaktionssystem nach Bedarf unterschiedliche Frequenzen eingestellt werden, um ein optimales Ergebnis zu erzielen. Beispielsweise wurde der Einfluss der eingestellten Frequenz auf erzielbare Ausbeuten an dem Zweiphasensystem wässrige NaOH-Lösung/Salicylaldehydderivat und Katalysator in Dichlormethan untersucht. In Fig. 2 ist der schematische Aufbau der verwendeten miniaturisierten Anlage dargestellt.
Wurden in einer Modellreaktion 5-Bromsalicylaldehyd mit Allylbromid in Gegenwart eines Katalysators in Dichlormethan in der miniaturisierten Versuchsanlage mit wässriger Natronlauge bei Raumtemperatur bei der mini- malen Anregungsfrequenz von 750 Hz umgesetzt, wurde lediglich eine Produktausbeute von 2,72% erzielt. Bereits durch geringe Erhöhung der Frequenz wurde eine Steigerung auf 9,26% erzielt. Durch eine weitere Erhöhung der Frequenz stieg die Ausbeute auf 12,7%. Im Vergleich dazu wurde während einer Reaktionszeit von einer Minute ohne Einfluss der Anregung kein Produkt erhalten. Letzteres lässt sich als eindeutigen Nachweis für den Einfluss der Ultraschallanregung werten. Die durchgeführten Versuche zeigten auch, dass es für ein optimales Ergebnis unter den gegebenen Reaktionsbedingungen eine optimale Frequenzeinstellung gibt. Wurde die Frequenz unter sonst gleichen Bedingungen auf 16 kHz erhöht, wurde während der Reakti- onszeit von einer Minute kein Produkt gebildet. Durch kontrollierte Änderung der Frequenz bei sonst unveränderten Bedingungen lässt sich also für eine bestimmte Reaktion die optimale Frequenz ermitteln, wie z. B. in Fig. 3 gezeigt wird.
Durch weitere Versuche bestätigte sich, dass die Ausbeute neben der Frequenz auch die Verweilzeit im Reaktorsystem beeinflusst wird. Es zeigte sich,
dass bei einer optimal eingestellten Frequenz erst mit einer ausreichenden Verweilzeit eine Ausbeute erreichen lässt, die unter den gegebenen Reaktionsbedingungen nicht mehr gesteigert werden kann. Im dem getesteten Reaktionssystem lag die optimale Verweilzeit bei 4 Minuten. Längere Verweilzeiten führten zu keiner Ausbeutesteigerung.
Versuche mit anderen Ausgangsverbindungen zeigten, dass das erfindungsgemäße System für unterschiedlichste Alkylierungen und Veretherungen eingesetzt werden kann.
Vorzugsweise werden bei Raumtemperatur flüssige Verbindungen als Reak- tanden eingesetzt. Es ist aber auch möglich, die Edukte vor dem Vermischen im temperierten Mikroreaktor zu erwärmen und zu verflüssigen. Vorteilhafter ist es jedoch, ein festes Edukt in einem solchen Fall in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel zu lösen. Geeignete Lösungsmittel für diesen Zweck sind solche aus der Gruppe der mit Wasser nicht mischbaren Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Dichlormethan, Trichlor- methan und Tetrachlorkohlenstoff, wobei davon ausgegangen wird, dass sich in der wässrigen Phase lediglich Natriumhydroxid befindet und der eingesetzte Katalysator in der zweiten Phase.
Dem Fachmann ist es ohne weiteres möglich, anhand vorhandener Stoffdaten geeignete Lösungsmittel angepasst an die durchzuführende Reaktion zu wählen.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Reaktan- den in flüssiger oder gelöster Form vorgelegt und unter den beschriebenen Bedingungen miteinander in dem miniaturisierten Reaktionssystem unter Einfluß der eingetragenen Ultraschallenergie zur Reaktion gebracht. Zu diesem Zweck werden die Lösungen so hergestellt, dass das molare Ver- hältnis der Reaktanden zueinander im Bereich von 1 : 2,1 bis 1 : 3 liegt. Vorzugsweise wird mit Lösungen gearbeitet, in denen das Verhältnis zwischen 1 : 2,3 bis 1 : 2,7 liegt, insbesondere mit solchen, die ein Eduktverhältnis von 1 : 2,5 besitzen. Das gewählte Verhältnis ist jeweils auf die Reaktivität der ein- gestzten Reaktanden abzustimmen und der optimale Wert kann daher sehr unterschiedlich sein. Einen Einfluß auf das Ergebnis hat aber nicht nur das molare Verhältnis der Edukte zueinander. Wie beschrieben, haben die äuße-
ren Bedingungen im Mikroreaktionssystem einen entscheidenden Einfluss auf das Ergebnis. Diese Faktoren sind Durchflussgeschwindigkeit, durch Ultraschall eingebrachte Energie, Temperatur, der verwendete Katalysator aber auch der im Mikroreaktor entstehende Druck.
Während Testversuche mit den Modellmedien wurde bei unterschiedlichen
Durchflußraten von 40 bis 160 μl/min , welche zu Verweilzeiten im Gesamtsystem von einer bis vier Minuten führten, gearbeitet. Bei Reaktionen mit anderen Edukten können sich völlig andere Verweilzeiten als optimal erge- ben. Entsprechendes gilt auch für die Einstellung einer optimalen Ultraschallfrequenz zum Energieeintrag.
Wesentlich beeinflusst wird im allgemeinen die erzielte Ausbeute insbesondere von der Reaktionstemperatur. Während die Modellreaktion bei Raumtemperatur bereits zu guten Ergebnissen führt, kann es notwendig sein, andere vergleichbare Umsetzungen bei höheren Temperaturen durchzuführen. Zu diesem Zweck kann ein aus der Literatur bekannter beheizbarer Mikroreaktor verwendet werden, der mit einem oben beschriebenen miniaturisierten Durchflussreaktor mit Piezoelement verbunden ist. Auf diese Weise können auch entsprechende Reaktionen, die erst bei höherer Temperatur ablaufen, in dem erfindungsgemäßen System durchgeführt werden. In solchen Fällen lässt sich durch Variation sowohl der Durchflußrate als auch der Temperatur und der Ultraschallfrequenz die Produktausbeute optimieren und gegebenenfalls auch die Bildung von Nebenprodukten vermindern. Einem Fachmann ist es möglich, diese Parameter, abgestimmt auf die jeweilige Reaktion optimal einzustellen.
Alle Versuche, diese Reaktion in dem vorgegebenen Durchflussreaktor bei sonst gleichbleibenden Prozessbedingungen jedoch mit höheren Durchflussraten durchzuführen als derjenigen, die zu maximalen Produktausbeuten bei Raumtemperatur führte, waren mit verminderten Produktausbeuten verbunden, was darauf zurückzuführen ist, dass durch die verminderte Verweilzeit im Reaktor die Reaktion offensichtlich nicht beendet werden kann.
Zur Erhöhung der je Zeiteinheit erzielten Produktmenge ist es dem Fach- mann jedoch auch möglich, durch Variation des verwendeten miniaturisierten Durchflussreaktors eine verlängerte Verweilzeit bei gleichzeitig unveränder-
ten Reaktionsbedingungen zu erzielen, wodurch es ihm möglich ist, die Durchflussgeschwindigkeit zu steigern und gleichzeitig die erzielbare Produktmenge zu erhöhen. Es ist aber auch möglich, das Reaktionsgemisch durch zwei oder mehrere hintereinander geschaltete miniaturisierte Durch- flussreaktoren zu führen, so dass bei erhöhter Durchflussgeschwindigkeit die
Reaktion beendet und somit die erzielte Produktmenge gesteigert werden kann.
Unter Variation des verwendeten miniaturisierten Durchflussreaktors ist auch zu verstehen, dass einerseits eine erhöhte Zahl der den Durchflussreaktor aufbauenden Einzelstrukturen miteinander verbunden werden können, wodurch die Länge der sich in dem Durchflussreaktor befindlichen dünnen Kanälchen gesteigert wird. Dem Fachmann ist es ohne weiteres möglich, durch Veränderung der Lage der Kanälchen in den miteinander verbundenen Strukturen eine Verlängerung zu erzielen. Aus der Patentliteratur sind verschiedenste Lösungen dieses Problems bekannt.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind insbesondere solche miniaturisierten Durchflussreaktoren geeignet, deren Kanälchen einen Durchmesser von wenigstens 25μm aufweisen. Einsetzbar sind selbst noch Mikroreaktoren deren Kanälchen Durchmesser von 1 mm aufweisen, da auch hier noch die oben beschriebenen Vorteile nachweisbar sind.
Wird die Alkylierung oder Veretherung in einem Durchflussreaktor mit einem größeren Durchmesser der durchströmten Kanälchen durchgeführt, ist, wie oben bereits angedeutet, die Durchflussrate so anzupassen, dass die Verweilzeit des Reaktionsgemischs im Reaktor so lang ist, dass die gewünschte Reaktion beendet werden kann, und eine optimale Produktausbeute erzielt werden kann. Um die Reaktion zu beenden, ist es aber auch möglich, den Auslasskanal des durchströmten statischen Mikromischers mit einer entspre- chend langen temperierbaren Kapillaren mit geeignetem Durchmesser zu verbinden, vorausgesetzt, auch dieser Kanal lässt sich durch Ultraschall anregen. Nach dem Durchströmen dieser Kapillare kann das gebildete Produkt in herkömmlicher Weise aufgearbeitet werden.
Entscheidend für die Wahl des einzusetzenden miniaturisierten Durchflussreaktors ist, dass
- das Reaktionsgemisch in jedem Volumenelement gleichmäßig intensiv vermischt wird,
- die Kanälchen so weit sind, dass ein ungehindertes Durchströmen möglich ist ohne daß sich ein unerwünschter Druck aufbaut oder dass sie durch Inhomogenitäten verstopfen ,
- die Länge und der Durchmesser der durchströmten Kanälchen eine ausreichende Verweilzeit zum Beenden der Reaktion gewährleisten,
- eine gleichmäßige Temperierung in jedem Volumenelement des Reaktors gewährleistet ist, - dichte und sichere Anschlussmöglichkeiten für Zu- und Ableitungen von Flüssigkeiten, gegebenenfalls auch für weiteres Equipment zur Reaktionskontrolle oder für Analysezwecke gegeben sind,
- eine dichte Verbindung der den Mikroreaktor bildenden Einzelteile bzw. Strukturen sowohl innen als auch außen gegeben ist, so dass die flüssig- keitsführenden Kanäle voneinander getrennt sind und keine Flüssigkeit nach außen austreten kann,
- eine leichte Handhabbarkeit bei Störungen gewährleistet ist
- eine einfache Anschlußmöglichkeit für die Ultraschallquelle an die sich an den Mikroreaktor anschließenden miniaturisierten Durchlaufkanal gege- ben ist.
Zum besseren Verständnis und zur Verdeutlichung der vorliegenden Erfindung werden im folgenden Modellbeispiele anhand einer Modellreaktion gegeben, die im Rahmen des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung lie- gen, nicht jedoch geeignet sind, die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken. Als im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegend sind, wie oben schon gesagt, sind auch solche Ausführungsformen der Erfindung zu verstehen, die mit dem Fachmann ebenfalls bekannten statischen Mikromi- schern und miniaturisierten Durchflussreaktoren durchgeführt werden, wobei jedoch die verwendeten Durchflussreaktoren zur Herstellung von größeren Produktmengen in der gleichen Zeiteinheit größere Durchflußmengen erlauben können und weiterhin in jedem Volumenelement des Reaktors sowohl eine gleichmäßige Temperierung als auch homogene Vermischung gewährleisten, bzw. auf andere Weise einen Eintrag von Ultra- schallenergie erlauben.
Beispiel
Katalysator
wässrige NaOH
5- Bromsalicylaldehyd (2.0 g = 10 mmol), Allylbromid (2.17 ml = 25 mmol) und Benzyl-tributylammoniumchlorid (0.3 g) werden in Dichlormethan (50 ml) gelöst. 5 ml dieser Lösung werden als Vorrat in eine Spritze gefüllt. Eine zweite Spritze wird mit einer verdünnten Natriumhydroxid-Lösung, hergestellt aus 0.65 g NaOH und 50 ml Wasser, befüllt. Diese beiden Spritzen werden jeweils an einer geeigneten Pumpe (Harvard Apparatus pump 22) angeschlossen und mit einem miniaturisierten statischen Siliziummischer verbunden, welcher wiederum verbunden ist mit einem Verweilelement in Form eines miniaturisierten Durchlaufreaktors, der sich auf einem Siliziumchip befindet. Dieser Durchlaufreaktor besteht aus einer Kapillare von 100 cm Länge und hat ein Aufnahmevolumen von 80 μl Flüssigkeit, Auf dem Chip ist ein Piezokristall als Ultraschallgenerator befestigt, dessen Frequenz im Bereich von 750 bis 16 000 Hz eingestellt werden kann. Das vorliegende miniaturisierte System wurde zuerst kalibriert im Hinblick auf Verweilzeit in Abhängigkeit von der Pumpleistung.
Der Ablauf der Reaktion unter verschiede nen Einstellungen der Frequenzen und der Verweilzeit wurde aufgezeichnet unter Verwendung eines Merck Hitachi LaChrom HPLC-Geräts. Es wurde als Kolonne eine Merck SpeedProd RP 18e mit einem generischen Gradienten verwendet. Als Lösungsmittel diente ein Gemisch aus Acetonitril und Wasser, welches 1 % Trifluoressig- säure enthielt, mit einer Fließgeschwindigkeit von 1 ,5 ml/min. Der Detektor wurde auf eine Wellenlänge von 220nm eingestellt. Die ersten Experimente wurden bei Raumtemperatur durchgeführt mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 40 μl/min, was einer Verweilzeit von einer Minute entspricht.
In Fig. 3 sind Ausbeuten dargestellt, welche unter diesen Bedingungen bei veränderter Frequenz erzielt wurden. Anhand dieser Ergebnisse zeigt sich, dass sich ein Maximum einstellt bei einer bestimmten Frequenz.
In Fig. 4 ist die Abhängigkeit der Ausbeute von der Verweilzeit dargestellt. Die Versuche zeigten, dass eine Verweilzeit länger als 4 Minuten zu keiner Ausbeutesteigerung mehr führt.
Claims
1. Mikroreaktionskanalsystem dadurch gekennzeichnet, dass ein gegebenenfalls temperierbarer Mikromischer, mit einem Verweilelement verbunden, welches wiederum direkt mit einem Piezoelement verbunden ist.
2. Verfahren zur Durchführung von Phasen-Transfer-Katalysereaktionen dadurch gekennzeichnet, dass zwei nicht mischbare Phasen kontinuierlich in einem Mikromischer, verbunden mit einem Verweilelement, welches direkt mit einem Piezoelement verbunden ist, intensiv vermischt und die in den Phasen enthaltenen Reaktanden zur Reaktion gebracht werden.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Verweilelement um einen miniaturisierten Durchflußreaktor handelt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Verweilelement verwendet wird, auf das das Piezoelement aufgeklebt ist.
5. Verfahren gemäß der Ansprüche 2 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass in das Reaktionsmedium ein Energieeintrag durch das Piezoelement mit einer Frequenz von 750 bis 16 000 Hz erfolgt.
6. Verfahren gemäß der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass in Abhängigkeit von der Reaktionsgeschwindigkeit bei einer optimal eingestellten Anregungsfrequenz des Piezoelements eine optimale Verweil- zeit eingestellt wird.
7. Verfahren gemäß der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei einer der Phasen um eine wässrige Phase handelt.
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