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WO2000071118A1 - Composes inhibiteurs specifiques de la phospholipase a¿2? - Google Patents

Composes inhibiteurs specifiques de la phospholipase a¿2? Download PDF

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WO2000071118A1
WO2000071118A1 PCT/FR2000/001386 FR0001386W WO0071118A1 WO 2000071118 A1 WO2000071118 A1 WO 2000071118A1 FR 0001386 W FR0001386 W FR 0001386W WO 0071118 A1 WO0071118 A1 WO 0071118A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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group
linear
carbon atoms
branched alkyl
representing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2000/001386
Other languages
English (en)
Inventor
Léon ASSOGBA
Françoise HEYMANS
Chang-Zhi Dong
Jean-Jacques Godfroid
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Universite Paris Diderot Paris 7
Original Assignee
Universite Paris Diderot Paris 7
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Universite Paris Diderot Paris 7 filed Critical Universite Paris Diderot Paris 7
Priority to AU47661/00A priority Critical patent/AU4766100A/en
Publication of WO2000071118A1 publication Critical patent/WO2000071118A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles

Definitions

  • the present invention relates to novel phospholipase A2 specific inhibitor compounds, their preparation process, compositions containing them and their use in particular in therapy of inflammatory pathologies.
  • phospholipases A 2 Acting upon the penetration into the body of pathogenic agents or even inflammatory stimuli such as trauma, burning or irradiation, phospholipases A 2 (PL-A 2 ) are enzymes which are involved in many other biological processes and biochemicals including platelet aggregation, digestion of lipids from food and metabolism of membrane phospholipids. The toxicity of venom from snakes, bees Apis melifera and the saurian Heloderma suspectum is linked to the presence of PLA 2 in salivary secretions. These enzymes are also involved in the transduction of signals of cellular origin and in mitotic phenomena.
  • Phospholipases belong to the class of esterases. There are two sub-classes, namely, on the one hand, the phosphodiesterases grouping phospholipases C and D and, on the other hand, the acylhydrolases grouping phospholipases Ai, A 2 and B.
  • the phospholipases A 2 are ubiquitous enzymes higher eukaryotic organisms. They specifically hydrolyze the ester bond in position sn-2 of the L-series phospholipids, releasing on the one hand a fatty acid and a lysophospholipid on the other hand.
  • fatty acid When the fatty acid is arachidonic acid (AA), it is the major precursor of eicosanoids (Prostaglandins, Prostacyclines, Thomboxanes, Leukotrienes, etc.) also called lipid mediators of inflammation.
  • eicosanoids Prostaglandins, Prostacyclines, Thomboxanes, Leukotrienes, etc.
  • lysophospholipid When the lysophospholipid is lyso-PAF, it can give rise to PAF, another important mediator of inflammation.
  • the phospholipases are classified into two groups, namely, on the one hand, extracellular or secreted phospholipases A 2 and, on the other hand, intracellular or cytosolic phospholipases A 2 .
  • the secreted phospholipases A 2 form a homogeneous family of proteins whose molecular weight is between 12 and 18 kDa. These enzymes have a large number of cysteine residues establishing disulfide bridges which give them great resistance to denaturation.
  • pancreatic phospholipases A 2 whose digestive function of phospholipids emulsified by bile juices has been established;
  • - mammalian phospholipases A 2 present in body fluids and secreted by cells involved in inflammation such as platelets, polymorphonuclear leukocytes and macrophages.
  • phospholipases A 2 According to their primary structure, phospholipases A 2 have been classified into three groups:
  • PLA 2 -I group I phospholipases A 2 (PLA 2 -I) having 7 disulfide bridges with a characteristic disulfide bridge between cysteines 11 and 77.
  • This group essentially brings together the PLA 2 of venom from Elapidae and Hydrophiidae and PLA 2 pancreatic mammals;
  • PLA 2 -II group II phospholipases A 2 characterized by a disulfide bridge between cysteines 50 and C-terminal.
  • This group includes PLA 2 from venoms of Crotalidae and Viperidae as well as PLA 2 secreted from non-pancreatic mammals (snpPLA 2 ).
  • snpPLA 2 non-pancreatic mammals
  • a particular segment between the residues 54 and 66 called the Elapidae loop makes it possible to distinguish the two subgroups. As for group I, they have 7 disulfide bridges;
  • PLA -III Group III phospholipases A 2 (PLA -III) have a polypeptide chain of 128 amino acids with 4 to 5 disulfide bridges. This group combines the PLA 2 of the bee venoms Apis melifera, and of the lizard Heloderma suspectum;
  • PLA 2 V and X constitute new groups of secreted PLA 2 .
  • Group II of PLA 2 is of capital importance since it includes secreted non-pancreatic PLA 2 suspected of playing a role in inflammatory pathologies.
  • PLA2snp secreted non-pancreatic PLA2
  • PLA2snp secreted non-pancreatic PLA2
  • Inflammation is a beneficial process for the body, but one that soon escapes metabolic control and therefore leads to severe complications, which are described as inflammatory pathologies.
  • As part of the fight against these pathologies which involve the activity of PLA 2 and more particularly that of secreted non-pancreatic PLA 2 significant efforts in scientific research have for several decades made it possible to identify a number of molecules capable of inhibiting the PLA activity 2 .
  • several natural and synthetic inhibitors acting more or less directly have shown interesting anti-PLA 2 activities .
  • Indirect inhibitors work either by modifying the organization of the phospholipid substrate (local anesthetics, antimalarials, antipsychotics, antibiotics) or by antagonizing the calcium which the enzyme needs to function (bepridil, verapamil).
  • Direct inhibitors act through direct interaction with the enzyme, whether covalent (parabromophenacyl bromide) or not (thielocin Ai ⁇ , phospholipid analogs, synthetic inhibitors).
  • vitamins A and E the antioxidants gossipol, quercetin and nordihydro-guaiaretic acid and other thielocins, ochnaflavone, heparin, colchicine, cinatrines, aristolochic acid, peptides duramycin, cinnamycin, protamine lipocortins, cratapotine) or synthetic products (analogs of natural non-steroidal anti-inflammatory drugs: sulindac, tiaramide, indomethacin antagonists; antomethacin; lipoxygenase or cycloxygenase; diacylpyrroles; benzoylacrylic acid derivatives).
  • natural products vitamins A and E, the antioxidants gossipol, quercetin and nordihydro-guaiaretic acid and other thielocins, ochnaflavone, heparin, colchicine, cinatrines, aristolochic acid, peptides dur
  • these new structures are advantageously specific PLA2snp inhibitor compounds which are completely inactive on pancreatic PLA2.
  • the present invention thus relates to compounds characterized in that they correspond to the general formula
  • R is chosen from the group consisting of linear or branched alkyl groups having from 1 to 19 carbon atoms, mono- or polyunsaturated, linear or branched hydrocarbon groups having from three to 19 carbon atoms, and groups having the formulas (II), (IV) to (XIV):
  • R ' is chosen from the group consisting of linear or branched alkyl groups having from 1 to 18 carbon atoms, polyether groups of the same length, polyaryl groups and aryl-alkyl, aryl-B-alkyl, alkyl- B-alkyl, alkyl-B-aryl and aryl-B-aryl for which "aryl” represents an aryl group having from 5 to 10 members, "alkyl” represents a linear or branched alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms and "B” is chosen from the group consisting of O, S, NH, NR 9 , O-CO, CO- O, NH-CO-0 and O-CO-NH with R 9 representing a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;
  • R'i in formula (IV) represents one of the possible meanings of R 'with R' and R'i being identical or different
  • Z is chosen from the group consisting of O, S, Se, (CH2) n with n being an integer between 1 and 6, and NRs where R ⁇ represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms;
  • Zi in formula (IV) represents one of the possible meanings of Z with Z and Z ⁇ being identical or different
  • W represents NR7 t with R7 representing a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms
  • W represents (CR5R6) m with m being an integer having a value ranging from 0 to 6 and with, when m is different from 0, R5 and R6.
  • aryl group in the definition of R ', is meant any aryl compound known to a person skilled in the art, in particular the phenyl, naphthyl, phenylphenyl (or biphenyl) group or else a heterocyclic aryl such as the indolyl group.
  • polyether groups of the same length is meant according to the invention, for the definition of R ′, polyether groups, linear or branched, comprising a total number of C and / or O between 1 and 18.
  • the compounds of formula (I) above are such that X is CR1 R2 with R1 and R2, identical or different, representing a linear or branched alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms or a linear alkenyl group or branched having 1 to 3 carbon atoms.
  • the compounds of formula (I) above are such that X is NH or NR 0 , R 0 representing either a linear or branched alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms or a linear or branched alkenyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the compounds of formula (I) above are such that Y is CR3R4 with R3 and R4, identical or different, representing a linear or branched alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms.
  • R in the compounds of formula (I) above is in particular a group of one of the formulas (II) and (IV) to (XIV) above where W represents NR7, with R7 representing an atom of hydrogen or a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, or W represents (CRsR6) m with m being an integer having a value ranging from 1 to 6, R5 and 6. identical or different, representing a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms.
  • R in the compounds of formula (I) above is in particular a group of one of the formulas (II) and (IV) to (XIV) above where W is (CR5R6) m with m being an integer having a value in the range from 1 to 6 and preferably from 1 to 3 and R5 and R6. identical or different, representing a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 and preferably from 1 to 3 carbon atoms.
  • group R in the compounds of formula (I) above represents a group of one of the formulas (II) and (IV) to (XIV) above where W is
  • NR7 with R7 representing a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 and preferably from 1 to 3 carbon atoms.
  • the compounds of formula (I) above are such that R is a group of one of the formulas (II) and (IV) to (XIV) above where R 'further comprises at least one lateral functional group (that is to say not in the end position) and / or in the end position
  • R is a group of formula chosen from formulas (II) and (IV) to (XIV) above, Z representing NR 8 where R 8 represents an atom of hydrogen or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the compound of formula (I) is such that X cannot represent CR 1 R 2 when Y represents CR 3 R.
  • the compound of formula (I) is such that when R is a group of formula chosen from formulas (II) to (XIV) above, where W is
  • the compounds of formula (I) above are chosen from the group consisting of: a) 4,5-dihydro-3- (4'-tetradecyloxybenzyl) -1, 2,4 [4 / -] -oxadiazol-5-one; b) 4,5-dihydro-3- (4'-tetradecyloxyphenyl) -1, 2,4 [4H] -oxadiazol-5-one; c) 4,5-dihydro-3- (4'-tetradecyloxyphenethyl) -1, 2,4 [4 / - /] -oxadiazol-5-one; d) 4,5-dihydro-3- ( ⁇ -methyl-4'-tetradecyloxybenzyl) -1, 2,4 [4 / - /]
  • R when R is a group of formula chosen from formulas (II) and (IV) to (XIV) above, where W is (CR 5 R 6 ) m with m having the value zero, then R 'is different from d 'a methyl or ethyl group;
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the compounds of formula (I) described above.
  • this preparation process is characterized in that it comprises the steps consisting in: a) either reacting hydroxylamine hydrochloride with a derivative of formula R -CN where R is defined as above to form the corresponding intermediate oxime, then subjecting this oxime to cyclization by reaction with a chlorocarbonate (or chloroformate) followed by heating to a temperature sufficient to obtain practically complete cyclization; b) either reacting a cyanogen halide (preferably cyanogen bromide Br-CN) on a derivative of formula R-NH2 where R is defined as above, to form the corresponding substituted cyanamide R-NH-CN and then subjecting this cyanamide substituted for a cyclization as in a) above (reaction with hydroxylamine hydrochloride then cyclization with a chlorocarbonate followed by heating to a temperature sufficient to obtain practically complete cyclization); c)
  • the starting materials for the above process steps can be prepared according to methods well known to those skilled in the art (see in particular Examples 1 to 7 and 8 to 13 below).
  • the present invention further relates to a composition characterized in that it comprises at least one of the compounds of general formula (I) described above, it being understood that X cannot represent CR ⁇ R 2 when Y represents CR 3 R.
  • this composition also comprises at least one excipient chosen from the group consisting of pharmaceutically acceptable excipients and cosmetically acceptable excipients.
  • the present invention thus relates to a pharmaceutical or cosmetic composition, characterized in that it comprises at least one of the compounds of formula (I) described above and in that it also comprises at least one excipient chosen from group consisting of pharmaceutically acceptable excipients and cosmetically acceptable excipients, it being understood that X cannot represent CR ⁇ when Y represents CR 3 R 4 .
  • the composition according to the invention comprises at least one pharmaceutically acceptable excipient
  • it is in particular an excipient suitable for administration of the composition by topical route, an excipient suitable for administration of the composition by oral route and / or an excipient suitable for administration of the composition by the parenteral route.
  • the present invention also relates to a compound of general formula (I) as described above, for its use as a therapeutically active principle in a drug, it being understood that X cannot represent CR ⁇ when Y represents CR 3 R.
  • the subject of the invention is the use of at least one compound of general formula (I) as described above, for the preparation of a composition, drug or cosmetic, intended to inhibit the activity of PLA 2 , in particular group II PLA 2 , and preferably a composition, drug or cosmetic, intended to specifically inhibit the activity of secreted non-pancreatic PLA 2 .
  • the present invention also relates to the use of at least one compound of general formula (I) as described above, for the preparation of a medicament intended for the treatment of inflammation, in particular of chronic inflammation and of acute inflammation, that is to say in particular of inflammatory pathologies in which it turns out to be involved the secreted non-pancreatic PLA2.
  • rheumatoid arthritis septic shock, whether its cause is infection, peritonitis, malaria or even aspirin poisoning, respiratory collapse , hypotension, respiratory distress syndrome, asthma, allergic rhinitis, acute lung injury, asbestosis, ischemia, cardiovascular morbidity, Crohn's disease, ulcerative colitis, intestinal inflammation, cirrhosis, acute pancreatitis, psoriasis and finally cell and tissue damage from cerebral ischemia and schizophrenia.
  • the present invention finally relates to the use of at least one compound of general formula (I) as described above, for the preparation of a medicament intended for the treatment of rheumatic disorders.
  • the present invention also relates to the use of at least one compound of general formula (I) as described above, for the preparation of a cosmetic composition intended for the treatment of inflammation, in particular of inflammation chronic and acute inflammation.
  • PLA 2 Since their participation has been widely discussed in inflammatory phenomena, PLA 2 have been the target of research for biochemists for several years.
  • the phospholipases A2 hydrolyze the ester bond in position sn-2 of the phospholipids and release a fatty acid.
  • the action of the compounds has in particular been evaluated in vitro by the determination of this fatty acid according to the fluorimet method as that of Radvanyi et al. (Anal. Biochem.
  • the main enzymes used in these tests are: - phospholipases A 2 from pig pancreas and beef pancreas (group I) purchased from Sigma in 1 mg packs.
  • PLA 2 -II the basic subunit of the PLA 2 of Crotalus durissus terrificus
  • PLA2 the PLA2 from the venom of Naja naja atra
  • PLA 2 -II recombinant human PLA 2
  • PLA 2 the PLA 2 from rabbit sonicated platelets
  • PLA 2 from bee venom
  • PLA 2 human pancreas PLA 2 -I.
  • palmitoyl-2- (10-pyrenyldecanoyl) -sn-glycero-3-phosphatidyl glycerol acid such as that sold by Interchim in 1 mg packaging was used.
  • the optical density measurements were carried out using single-use plastic microcuvettes such as those sold by Polylabo while the fluorescent substrate assay was carried out using quartz tanks such as cells sold by Hellma-France.
  • the UV measurement tests were carried out using a Kontron Unikon 810 spectrophotometer and the fluorimetric tests were carried out on a Kontron spectrofluorimeter
  • the PLA 2 hydrolyze the ester bond in position sn-2 of the phospholipids and release a fatty acid.
  • a synthetic substrate esterified at this same position with a fluorescent fatty acid for example, palmitoyl-2- (10-pyrenyldecanoyl) -sn-glycero-3-phosphatidyl glycerol, the fluorescence observed is of the eximer type.
  • the enzymatic activity is measured with 1 cm wide polystyrene tanks in which 980 ⁇ l of Tris buffer, 50 mM HCl at pH 7.5, 0.5 M NaCl, EGTA, 1 m M, are sampled, 1 ⁇ M substrate, to which are successively added, with stirring, 10 ⁇ l of 10% BSA, 10 ⁇ l of ethanol or of inhibitor, 10 ⁇ l of enzyme at a given concentration and finally 10 ⁇ l of 1M calcium chloride (the calcium is necessary for PLA activity 2 )
  • the enzymatic activity results in a curve whose slope at the origin makes it possible to calculate the initial speed of the reaction If S 0 is the slope of the curve in the absence of calcium (control ), S the slope of the curve in the presence of calcium, V the volume in ⁇ l of the substrate solution and F max the maximum fluorescence signal obtained once the enzymatic reaction has ended, the relationship
  • IC 50 that is to say the inhibitor concentration which reduces the enzymatic activity by half. This value, which can vary depending on the nature of the enzyme used, reflects the effectiveness of the inhibitor.
  • PLA 2 from groups I and II was studied using the dilution method of the preincubated enzyme-inhibitor aliquot.
  • the enzyme is incubated for 5 minutes with the inhibitor at the concentration which induces 70% inhibition (this concentration being variable with the inhibitors). Aliquots are then taken and the enzymatic activity is measured, either in tanks containing the inhibitor at different concentrations, or in a tank which is devoid of it.
  • the dilution made in the second tank must fully restore the initial enzymatic activity; - if the inhibitor is fixed covalently, the dilution made in the second tank must not cause its inhibiting potential to vary.
  • the activity measured in this tank must be identical to that of the dosage practiced routinely and should correspond to 70% inhibition.
  • Example 1 The specificity of the compound of Example 1 for group II enzymes was verified for human group II enzymes and other mammals. Thus the compound of Example 1 was found to inhibitor of human recombinant PLA2 with 50 Cl 3 microM and the PLA 2 of rabbit platelets with an IC 50 of 2 .mu.M. On the other hand, it is inactive on PLA2 secreted from group I, whether from pancreas from pork, beef or human or from Naja naja atra venom.
  • UV spectrophotometric assay is a technique described by Reynolds et al in the article Reynolds, LJ; Hughes, LL & Dennis, EA Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A 2 on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotometry Assay Suitable for Microtiterplate Reader. Anal. Biochem. 1992, 204, 190-197.
  • This test was adapted to the use of a new and original thiophospholipid probe synthesized in laboratory and the development of this last test required many trial and error). Based on this spectrophotometric test.
  • Example 1 also inhibits PLA2 from venom of Crotalus durissus terrificus (PLA2-II) with an IC 50 of 0.1 ⁇ M and recombinant human PLA 2 with an IC 50 of 0.4 ⁇ M. No activity was noted however on the PLA 2 of Naja naja, human pancreas, pig pancreas and beef pancreas which belong to group I.
  • Example 1 In vivo studies have made it possible to show that the compound of Example 1 according to the invention is as active as indometacin (reference anti-inflammatory) on carrageenan edema on the rat's paw.
  • Example 1 On the other hand, cytotoxicity tests carried out on pig kidney cells (LLC-PK 1 line ) have shown that the inhibitor of Example 1 according to the invention has a very low nephrotoxic potential. This compound of Example 1 also proves to be particularly interesting in view of its very discreet effects on the production of NO 'radicals by mouse peritoneal macrophages (line RAW 264.7).
  • Example 9 Preparation of 4,5-dihvdro-3- (4- (5-indol-1'-ylpentyloxy) benzyl) - 1, 2.4 [4H1-oxadiazol-5-one
  • 11.1 Preparation of 14-bromotétradécan-1-ol It is carried out with a continuous extraction system.
  • flask A In flask A are introduced 10 g of 1,14-dihydroxytetradecane, 50 ml of heptane and 240 ml of hydrobromic acid at 42% and in flask B, 50 ml of heptane.
  • the flask A is then heated to 90 ° C and the flask B to boil the heptane for 18 h.
  • the organic phase is diluted with 150 ml of ether to dissolve the precipitate in heptane cooled to room temperature. This solution is then cooled to -20 ° C to give 3.4 g (34%) of the starting diol in crystalline form.
  • the reaction mixture is diluted with 100 ml of ether and 150 ml of ethyl acetate, then washed with a solution of NaHCO 3 (10%), with water and with water saturated with NaCl. After drying over MgSO 4 and evaporation of the solvents, 8.2 g of a yellowish oil are obtained and chromatographed on a column of silica gel, resulting in the production of 7.5 g of a colorless liquid. Yield: 97%.
  • Rf 0.50 (ether / petroleum ether, 3: 7, v / v).
  • step 1.1 of Example 1 According to the same protocol as for step 1.1 of Example 1 and from 6.0 g of 2- (14-bromotetradecyloxy) pyrane and 2.22 g of 4-hydroxyphenylacetonitrile, after purification on a gel column, silica (ether / petroleum ether, 1:19, then 1: 9, v / v), 4.15 g of a white solid.
  • step 1.3 of Example 1 The same protocol as for step 1.3 of Example 1, but starting from 1.4 g of (4- (14-pyran-2'-yloxytetradecyloxy) phenyl) acetamidoxime, is used to synthesize this compound. 1.80 g of crude product are obtained which is used for the next step without purification.
  • the bromine derivative (3 g) obtained is stirred with sodium cyanide (0.44 g) in 50 ml of DMF for 18 h. The solvent is removed under vacuum and the residue taken up in dichloromethane. After washing with water and drying over MgSO 4 , 3.2 g of crude product are obtained which are purified on a column of silica gel to give 0.40 g of product containing little impurity. Yield: 12%. Rf: 0.45 (ether / petroleum ether, 1: 4, v / v).
  • the intermediate oxime is obtained with a yield of 30% then the final product, in the form of white crystals, with a yield of 18% after purification on a column of silica gel ( AcOEt / CH 2 CI 2 , 2:98, v / v), then recrystallization (CH 2 CI 2 / petroleum ether, 1: 6, v / v). Melting point: 111.8 ° C

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux composés inhibiteurs spécifiques de la phospholipase A2 répondant à la formule générale (I). Ces nouveaux composés sont susceptibles d'agir sur les PLA2 et sont avantageusement des composés inhibiteurs spécifiques de la PLA2snp totalement inactifs sur la PLA2 pancréatique. La présente invention concerne également un procédé de préparation de ces nouveaux composés, des compositions les contenant et leur utilisation notamment en thérapie de pathologies inflammatoires et en cosmétique.

Description

COMPOSES INHIBITEURS SPECIFIQUES DE LA PHOSPHOLIPASE A2
La présente invention concerne de nouveaux composés inhibiteurs spécifiques de la phospholipase A2 , leur procédé de préparation, des compositions les contenant et leur utilisation notamment en thérapie de pathologies inflammatoires.
Agissant suite à la pénétration dans l'organisme d'agents pathogènes ou encore à des stimuli inflammatoires tels que traumatisme, brûlure ou irradiation, les phospholipases A2 (PL-A2) sont des enzymes qui sont impliqués dans beaucoup d'autres processus biologiques et biochimiques englobant l'agrégation plaquettaire, la digestion des lipides d'origine alimentaire et le métabolisme des phospholipides membranaires. La toxicité des venins de serpents, d'abeille Apis melifera et du saurien Heloderma suspectum est liée à la présence de PLA2 dans les sécrétions salivaires. Ces enzymes sont également impliqués dans la transduction de signaux d'origine cellulaire et dans les phénomènes mitotiques.
Les phospholipases appartiennent à la classe des estérases. On y distingue deux sous-classes à savoir, d'une part, les phosphodiestérases regroupant les phospholipases C et D et, d'autre part, les acylhydrolases rassemblant les phospholipases Ai, A2 et B. Les phospholipases A2 sont des enzymes ubiquitaires des organismes eucaryotes supérieurs. Elles hydrolysent de manière spécifique la liaison ester en position sn-2 des phospholipides de la série L, libérant d'une part un acide gras et un lysophospholipide d'autre part.
Quand l'acide gras est l'acide arachidonique (AA), celui-ci est le précurseur majeur des eicosanoïdes (Prostaglandines, Prostacyclines, Thomboxanes, Leucotriènes, etc) encore appelés médiateurs lipidiques de l'inflammation. Quand le lysophospholipide est le lyso-PAF, il peut donner naissance au PAF, autre médiateur important de l'inflammation.
La diversité des enzymes dans cette superfamille, leur implication dans nombre de pathologies et surtout leur présence en abondance dans les foyers inflammatoires font aujourd'hui de ces protéines, l'objet d'attentions particulières et, depuis quelques décennies, la cible de plusieurs organismes de recherche. Les phospholipases sont classées en deux groupes à savoir, d'une part, les phospholipases A2 extracellulaires ou sécrétées et, d'autre part, les phospholipases A2 intracellulaires ou cytosoliques.
Les phospholipases A2 sécrétées forment une famille homogène de protéines dont le poids moléculaire est compris entre 12 et 18 kDa. Ces enzymes possèdent un grand nombre de résidus cystéine établissant des ponts disulfure qui leur confèrent une grande résistance à la dénaturation.
Une centaine d'entre elles a été séquencée. Elles sont toutes formées d'une seule chaîne polypeptidique d'environ 120 acides aminés précédée d'une séquence signal de 20 acides aminés nécessaires à l'excrétion. Même si des différences de séquences peuvent être observées au sein de la structure primaire des PLA2, 21 acides aminés et notamment 10 cystéines sont fortement conservés.
Suivant leur origine, on distingue :
- les phospholipases A2 pancréatiques dont la fonction digestive des phospholipides émulsifiés par les sucs biliaires a été établie;
- les phospholipases A2 de venins d'insectes et de reptiles connues pour leur rôle dans la digestion des proies. La toxicité (neurotoxicité, myotoxicité, cardiotoxicité) de certaines d'entre elles a été établie;
- les phospholipases A2 de mammifères présentes dans les fluides corporels et sécrétées par les cellules intervenant dans l'inflammation telles que les plaquettes, les leucocytes polymorphonucléaires et les macrophages.
Selon leur structure primaire les phospholipases A2 ont été classées en trois groupes :
- les phospholipases A2 de groupe I (PLA2-I) possédant 7 ponts disulfure avec un pont disulfure caractéristique entre les cystéines 11 et 77. Ce groupe rassemble essentiellement les PLA2 de venin d'Elapidae et d'Hydrophiidae et les PLA2 pancréatiques de mammifères;
- les phospholipases A2 de groupe II (PLA2-II) caractérisées par un pont disulfure entre les cystéines 50 et C-terminale. Ce groupe englobe les PLA2 de venins de Crotalidae et de Viperidae ainsi que les PLA2 sécrétées non pancréatiques de mammifères (snpPLA2). Un segment particulier entre les résidus 54 et 66 appelé boucle d'Elapidae permet de distinguer les deux sous-groupes. Comme pour le groupe I, elles possèdent 7 ponts disulfure;
- les phospholipases A2 de groupe III (PLA -III) possèdent une chaîne polypeptidique de 128 acides aminés avec 4 à 5 ponts disulfure. Ce groupe réunit les PLA2 des venins d'abeille Apis melifera, et du lézard Heloderma suspectum;
- plus récemment, d'autres groupes de PLA2 ont été décrits. Chez l'homme, les PLA2 V et X constituent de nouveaux groupes de PLA2 sécrétées.
Le groupe II des PLA2 revêt une importance capitale puisqu'il englobe la PLA2 sécrétée non pancréatique soupçonnée de jouer un rôle dans les pathologies inflammatoires.
En particulier, la PLA2 sécrétée non pancréatique (PLA2snp) joue un rôle primordial dans la propagation et l'amplification de l'inflammation. Dans de nombreux états pathologiques, il existe en effet une corrélation entre le niveau de PLA2snp circulante et la sévérité de la maladie. C'est le cas dans le choc septique, que sa cause en soit une infection, une péritonite, la malaria ou même une intoxication à l'aspirine où le taux élevé de cet enzyme contribue au collapsus respiratoire, à l'hypotension, au syndrome de détresse respiratoire et à la mortalité. Dans la polyarthrite rhumatoïde, la PLA2snp s'accumule dans le cartilage, la matrice articulaire et extraarticulaire, les chondrocytes et le fluide synovial, et le niveau de cet enzyme dans la circulation est en rapport avec la taille et le nombre d'articulations enflammées. Au niveau des voies respiratoires et du poumon, elle est impliquée dans l'asthme, la rhinite allergique, la lésion aiguë du poumon, le syndrome de détresse respiratoire et l'asbestose. Dans le système cardiovasculaire, elle est activée durant l'ischémie et joue un rôle dans le dépôt de lipoprotéines de haute densité dans l'athérosclérose et dans la morbidité cardiovasculaire. Dans le tractus gastrointestinal, on la retrouve en concentration élevée dans la maladie de Crohn, les colites ulcératives et les inflammations intestinales ainsi que dans la cirrhose et la pancréatite aiguë. Dans le psoriasis, on observe un accroissement de son activité au niveau des lésions de la peau. Enfin, dans le cerveau, elle serait impliquée dans les lésions cellulaires et tissulaires de l'ischémie cérébrale et de la schizophrénie. L'inflammation est un processus bénéfique pour l'organisme mais qui cependant a tôt fait d'échapper au contrôle du métabolisme et donc de déboucher sur des complications sévères qualifiées de pathologies inflammatoires. Dans le cadre de la lutte contre ces pathologies qui impliquent l'activité des PLA2 et plus particulièrement celle des PLA2 sécrétées non pancréatiques, des efforts importants de la recherche scientifique ont permis depuis plusieurs décennies de recenser nombre de molécules capables d'inhiber l'activité des PLA2. Ainsi, plusieurs inhibiteurs naturels et synthétiques agissant de façon plus ou moins directe ont montré des activités anti-PLA2 intéressantes.
Les inhibiteurs indirects agissent soit en modifiant l'organisation du substrat phospholipidique (anesthésiques locaux, antimalariaux, antipsychotiques, antibiotiques) soit en antagonisant le calcium dont l'enzyme a besoin pour fonctionner (bepridil, verapamil). Les inhibiteurs directs agissent par le biais d'une interaction directe avec l'enzyme, qu'elle soit covalente (bromure de parabromophénacyle) ou non (thiélocine Aiβ, analogues phospholipidiques, inhibiteurs synthétiques).
Parmi les produits déjà connus en tant qu'inhibiteurs de l'activité des PLA2 certains ont montré des propriétés intéressantes en antagonisant cet enzyme, tels que des produits naturels (vitamines A et E, les antioxydants gossipol, quercetine et acide nordihydro-guaiarétique et autres thiélocines, ochnaflavone, héparine, colchicine, cinatrines, acide aristolochique, les peptides duramycine, cinnamycine, protamine lipocortines, cratapotine) ou des produits synthétiques (analogues de produits naturels antiinflammatoires non stéroïdiens classiques : sulindac, tiaramide, indométhacine; antagonistes des leucotriènes; antagonistes de lipoxygénase ou de cycloxygenase; diacylpyrroles; dérivés de l'acide benzoylacrylique).
Cependant, la majorité de ces produits déjà connus ne sont pas spécifiques de la PLA2snp de groupe II mais inhibent aussi la PLA2 pancréatique de groupe I. Certains même ne sont pas spécifiques des PLA2 mais agissent aussi sur d'autres phospholipases, les PLC et D, ou d'autres enzymes tels que cycloxygenase, lipoxygénase etc. On a maintenant trouvé de manière tout à fait surprenante et inattendue, compte tenu en particulier de la grande diversité des structures susceptibles d'agir sur les PLA2, que certaines nouvelles structures, avantageusement beaucoup plus simples, permettent d'obtenir un degré d'activité inhibitrice des PLA2 au moins égal sinon supérieur. En outre, ces nouveaux composés peuvent présenter une spécificité jusqu'à 100% sur les enzymes de groupe II.
En particulier, ces nouvelles structures sont avantageusement des composés inhibiteurs spécifiques de la PLA2snp totalement inactifs sur la PLA2 pancréatique. La présente invention a ainsi pour objet des composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale
Figure imgf000006_0001
dans laquelle :
X est choisi dans le groupe constitué par O, S, NH, NR0 et CR1 R2 , R0 représentant soit un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, soit un groupe alkényle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, Ri et R2 formant ensemble, avec l'atome de carbone de l'hétérocycle, C=CRrR2' avec Rr et R2' , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un cycle ou hétérocycle aromatique substitué ou non substitué, ou Ri et R2 , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe alkényle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone;
Y est choisi dans le groupe constitué par C=0, C=S, S=O et CR3R4 t R3 et R4 formant ensemble, avec l'atome de carbone de l'hétérocycle, C=CR3'R4' avec R3' et R4' , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un cycle ou hétérocycle aromatique substitué ou non substitué, ou R3 et R4 , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone;
R est choisi dans le groupe constitué par les groupes alkyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 19 atomes de carbone, les groupes hydrocarbonés mono- ou polyinsaturés, linéaires ou ramifiés, ayant de trois à 19 atomes de carbone, et les groupes ayant pour formules (II) , (IV) à (XIV) :
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000008_0001
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H
Figure imgf000008_0003
Z R'
Figure imgf000009_0001
R'
Figure imgf000009_0002
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Figure imgf000009_0004
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H
dans lesquelles formules (II) et (IV) à (XIV)
R' est choisi dans le groupe constitué par les groupes alkyle linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 18 atomes de carbone, les groupes polyéther de même longueur, les groupes polyaryle et les groupes aryl-alkyl, aryl-B-alkyl, alkyl-B-alkyl, alkyl-B-aryl et aryl-B-aryl pour lesquels "aryl" représente un groupe aryle ayant de 5 à 10 chaînons, "alkyl" représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 10 atomes de carbone et "B" est choisi dans le groupe constitué par O , S , NH , NR9 , O-CO , CO- O , NH-CO-0 et O-CO-NH avec R9 représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ;
R'i dans la formule (IV) représente l'une des significations possibles de R' avec R' et R'i étant identiques ou différents,
Z est choisi dans le groupe constitué par O, S, Se, (CH2)n avec n étant un nombre entier compris entre 1 et 6, et NRs où Rδ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 10 atomes de carbone;
Zi dans la formule (IV) représente l'une des significations possibles de Z avec Z et Z\ étant identiques ou différents, W représente NR7 t avec R7 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou W représente (CR5R6)m avec m étant un nombre entier ayant une valeur comprise dans la gamme allant de 0 à 6 et avec , lorsque m est différent de 0, R5 et R6 . identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
Par "groupe aryle" dans la définition de R', on entend tout composé aryle connu de l'homme du métier, en particulier le groupe phényle, naphtyle, phényl- phényle (ou biphényle) ou encore un aryle hétérocyclique tel que le groupe indolyle. Par "groupes polyéther de même longueur", on entend selon l'invention, pour la définition de R' , des groupes polyéther, linéaires ou ramifiés, comprenant un nombre de C et/ou O total compris entre 1 et 18.
De préférence, les composés de la formule (I) ci-dessus sont tels que X est O ou S, avec Y est C=0 ou S=0 lorsque X est O et Y est C=O lorsque X est S. De préférence également, les composés de la formule (I) ci-dessus sont tels que X est CR1 R2 avec Ri et R2 , identiques ou différents, représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe alkényle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone.
De préférence également, les composés de la formule (I) ci-dessus sont tels que X est NH ou NR0 , R0 représentant soit un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone soit un groupe alkényle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone.
De préférence encore, les composés de la formule (I) ci-dessus sont tels que Y est CR3R4 avec R3 et R4 , identiques ou différents, représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone.
Le groupe R dans les composés de la formule (I) ci-dessus est en particulier un groupe de l'une des formules (II) et (IV) à (XIV) ci-dessus où W représente NR7 , avec R7 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou W représente (CRsR6)m avec m étant un nombre entier ayant une valeur comprise dans la gamme allant de 1 à 6, R5 et 6 . identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone.
Le groupe R dans les composés de la formule (I) ci-dessus est en particulier un groupe de l'une des formules (II) et (IV) à (XIV) ci-dessus où W est (CR5R6)m avec m étant un nombre entier ayant une valeur comprise dans la gamme allant de 1 à 6 et de préférence de 1 à 3 et R5 et R6 . identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 et de préférence de 1 à 3 atomes de carbone.
Par ailleurs, le groupe R dans les composés de la formule (I) ci-dessus représente un groupe de l'une des formules (II) et (IV) à (XIV) ci-dessus où W est
NR7 avec R7 représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 et de préférence de 1 à 3 atomes de carbone.
Selon un mode de réalisation particulier de la présente invention, les composés de la formule (I) ci-dessus sont tels que R est un groupe de l'une des formules (II) et (IV) à (XIV) ci-dessus où R' comporte en outre au moins un groupe fonctionnel latéral (c'est-à-dire non en position terminale) et/ou en position terminale
(c'est à dire à l'extrémité de R' opposée à celle en liaison avec Z) choisi dans le groupe constitué par les groupes fonctionnels alcool, thiol, acide carboxylique, aminé, amide et les sels de ceux-ci. En particulier, le composé de formule (I) est tel que R est un groupe de formule choisie parmi les formules (II) et (IV) à (XIV) ci-dessus, Z représentant NR8 où R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone.
En particulier, le composé de formule (I) est tel que X ne peut représenter CR1R2 lorsque Y représente CR3R .
En particulier encore, le composé de formule (I) est tel que lorsque R est un groupe de formule choisie parmi les formules (II) à (XIV) ci-dessus, où W est
(CR5R6)m avec m ayant la valeur zéro, alors R' est différent d'un groupe méthyle ou éthyle. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux de la présente invention les composés de la formule (I) ci-dessus sont choisis dans le groupe constitué par : a) la 4,5-dihydro-3-(4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4[4/- ]-oxadiazol-5-one; b) la 4,5-dihydro-3-(4'-tétradécyloxyphényl)-1 ,2,4[4H]-oxadiazol-5-one; c) la 4,5-dihydro-3-(4'-tétradécyloxyphénéthyl)-1 ,2,4[4/-/ ]-oxadiazol-5- one; d) la 4,5-dihydro-3-(α-méthyl-4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4[4/-/]-oxadiazol-
5-one; e) la 4,5-dihydro-3-(α,α-diméthyl-4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4[4H]- oxadiazol-5-one; f) la 2,3-dihydro-2-oxo-4-(4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,3,5[3/-//- oxathiadiazole; g) la 4,5-dihydro-3-(4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4[4H]-thiadiazol-5-one; h) la 4,5-dihydro-3-(4-(5-indol-1 '-ylpentyloxy)benzyl)-1 ,2,4[4H]-oxadiazol- 5-one ; i) la 4,5-dihydro-3-(2-méthoxy-4-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4[4H]- oxadiazol-5-one ; j) la 4,5-dihydro-3-(4-(14-hydroxytétradécyloxy)benzyl)-1 ,2,4[4H]- oxadiazol-5-one ; k) la 4,5-dihydro-3-(4-dodécyloxynaphthyl)-1 ,2,4[4H]-oxadiazol-5-one ; et
I) la 4,5-dihydro-3-(4-diheptylaminobenzyl)-1 ,2,4[4H]-oxadiazol-5-one. La présente invention a tout particulièrement pour objet les composés de formule (I) tels que décrits ci-dessus, étant entendu que :
- lorsque X est O, S, NH ou NCH3, et Y est C=O alors R est différent du groupe éthyle;
- lorsque R est un groupe de formule choisie parmi les formules (II) et (IV) à (XIV) ci-dessus, où W est (CR5R6)m avec m ayant la valeur zéro, alors R' est différent d'un groupe méthyle ou éthyle;
- X ne peut représenter CRτR2 lorsque Y représente CR3R ;
- lorsque X est O et Y est S=0 alors R est différent d'un groupe alkyle en C3- C5 linéaire; - lorsque X est O et Y est C=O, alors R est différent du groupe méthyle ou du groupe butyle linéaire;
- lorsque X est S et Y est C=O alors R est différent du groupe méthyle; - lorsque X est NH et Y est C=O alors R est différent du groupe 2- C2H5OC6H4NH .
Bien entendu, l'homme du métier comprendra à la lecture de la formule générale (I) ci-dessus que les formes tautomères éventuelles des composés respectifs font partie intégrante de la présente invention. On peut citer tout particulièrement les formes tautomères alcool (iminol) dans le cas des dérivés de 1 ,2,4[4H]-oxadiazol-5-ones.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) décrits ci-dessus. D'une manière générale, comme cela est illustré par les exemples ci- après, ce procédé de préparation est caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant : a) soit à faire réagir du chlorhydrate d'hydroxylamine sur un dérivé de formule R-CN où R est défini comme précédemment pour former l'oxime intermédiaire correspondant, puis à soumettre cet oxime à une cyclisation par réaction avec un chlorocarbonate (ou chloroformiate) suivie d'un chauffage à une température suffisante pour obtenir une cyclisation pratiquement complète; b) soit à faire réagir un halogénure de cyanogène (de préférence du bromure de cyanogène Br-CN) sur un dérivé de formule R-NH2 où R est défini comme précédemment, pour former le cyanamide substitué correspondant R-NH-CN puis à soumettre ce cyanamide substitué à une cyclisation comme dans a) ci-dessus (réaction avec du chlorhydrate d'hydroxylamine puis cyclisation avec un chlorocarbonate suivie d'un chauffage à une température suffisante pour obtenir une cyclisation pratiquement complète); c) soit à faire réagir un tri(alkyl en CrC4)aluminium (de préférence du triméthylaluminium) et de l'éthylène diamine sur un dérivé de formule R-C02Et où R est défini comme précédemment.
Les produits de départ pour les étapes de procédé ci-dessus peuvent être préparés selon des méthodes bien connues de l'homme du métier (voir en particulier les exemples 1 à 7 et 8 à 13 ci-après).
La présente invention a en outre pour objet une composition caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un des composés de formule générale (I) décrits ci-dessus étant entendu que X ne peut représenter CRιR2 lorsque Y représente CR3R .
Plus particulièrement, cette composition comprend en outre au moins un excipient choisi dans le groupe constitué par les excipients pharmaceutiquement acceptables et les excipients cosmétiquement acceptables.
La présente invention a ainsi pour objet une composition pharmaceutique ou cosmétique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un des composés de formule (I) décrits ci-dessus et en ce qu'elle comprend en outre au moins un excipient choisi dans le groupe constitué par les excipients pharmaceutiquement acceptables et les excipients cosmétiquement acceptables, étant entendu que X ne peut représenter CR^ lorsque Y représente CR3R4 .
Lorsque la composition selon l'invention comprend au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, il s'agit en particulier d'un excipient approprié pour une administration de la composition par voie topique, d'un excipient approprié pour une administration de la composition par voie orale et/ou d'un excipient approprié pour une administration de la composition par voie parentérale. Enfin, faisant en particulier référence à l'étude d'activité biologique ci- après, la présente invention a encore pour objet un composé de formule générale (I) telle que décrite ci-dessus, pour son utilisation en tant que principe thérapeutiquement actif dans un médicament, étant entendu que X ne peut représenter CR^ lorsque Y représente CR3R . Plus particulièrement, l'invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) telle que décrite ci-dessus, pour la préparation d'une composition, médicament ou cosmétique, destinée à inhiber l'activité des PLA2 , en particulier des PLA2 de groupe II, et de préférence d'une composition, médicament ou cosmétique, destinée à inhiber spécifiquement l'activité des PLA2 sécrétées non pancréatiques.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) telle que décrite ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'inflammation, notamment de l'inflammation chronique et de l'inflammation aiguë, c'est à dire en particulier des pathologies inflammatoires dans lesquelles s'avère être impliquée la PLA2 sécrétée non pancréatique. II s'agit donc tout particulièrement des pathologies inflammatoires mentionnées ci-dessus, à savoir la polyarthrite rhumatoïde, le choc septique, que sa cause en soit une infection, une péritonite, la malaria ou même une intoxication à l'aspirine, le collapsus respiratoire, l'hypotension, le syndrome de détresse respiratoire, l'asthme, la rhinite allergique, la lésion aiguë du poumon, l'asbestose, l'ischémie, la morbidité cardiovasculaire, la maladie de Crohn, les colites ulcératives, les inflammations intestinales, la cirrhose, la pancréatite aiguë, le psoriasis et enfin les lésions cellulaires et tissulaires de l'ischémie cérébrale et de la schizophrénie.
La présente invention a enfin pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) telle que décrite ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles rhumatismaux.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) telle que décrite ci-dessus, pour la préparation d'une composition cosmétique destinée au traitement de l'inflammation, notamment de l'inflammation chronique et de l'inflammation aiguë.
Les exemples suivants sont destinés à illustrer la présente invention et ne doivent en aucun cas être interprétés comme pouvant en limiter la portée.
Exemple 1 : Préparation de la 4,5-dihvdro-3-(4'-tétradécyloxybenzv0-1 ,2,4r4/-/1- oxadiazol-5-one
(composé de formule (I) dans laquelle X = O, Y = C=O, R = 4- tétradécyloxybenzyle, soit n = 14, m = 1 , R5 = R6 = H, Z = O)
1.1 - Préparation du 4-tétradécyloxyphénylacétonitrile
Dans un ballon de 250 ml, 6 g (45,1 mmoles) de 4-hydroxyphénylacétonitrile sont dissous dans 30 ml d'éthanol absolu. La solution est refroidie dans la glace et 1 ,9 g (47,3 mmoles) de soude en pastilles dissous dans 20 ml d'éthanol est additionné goutte à goutte. Le mélange est agité pendant 15 minutes puis l'éthanol est éliminé sous pression réduite. Au résidu repris dans 50 ml de diméthylformamide (DMF), on ajoute goutte à goutte 14,1 ml (47,3 mmoles) de 1-bromotétradécane et le mélange est agité à température ambiante pendant 48 h. Après dilution avec 200 ml d'eau, le produit est extrait avec 200 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont lavées à l'eau salée et séchées sur MgSθ4. Après filtration et évaporation des solvants, on obtient 17,11 g de produit brut et une chromatographie sur colonne de gel de silice utilisant 20% de dichlorométhane dans l'éther (éther de pétrole) comme éluant permet de récupérer 7,09 g de cristaux blancs. Rendement : 48 %. Point de fusion : 64°C. Rf = 0,75 (MeOH/CH2Cl2, 5:95, v/v).
1.2 - Préparation du 4-tétradécyloxyphénylacétamidoxime Dans un ballon de 500 ml, on mélange 10 g (30,4 mmoles) de 4- tétradécyloxyphénylacétonitrile, 22 g (157,5 mmoles) de K2CO3, 10,94 g (157,5 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 250 ml d'éthanol absolu. Le mélange est chauffé à reflux pendant 18 h sous agitation magnétique. La solution est filtrée à chaud et les sels sont rincés à l'éthanol chaud. L'oxime cristallise rapidement en refroidissant. Après filtration et lavage à l'éthanol froid, on obtient 6,5 g de cristaux blancs. Rendement : 59%. Point de fusion : 102°C. Rf : 0,2 (MeOH/CH2Cl2, 5:95, v/v).
1.3 - Préparation de la 4,5-dihydro-3-(4'-tétradécyloxybenzyl)- 1 ,2,4[4/-/ ]-oxadiazol-5-one
Dans un ballon rodé de 100 ml refroidi dans la glace, on introduit 6,5 g (18 mmoles) de 4-tétradécyloxyphénylacétamidoxime, 1 ,5 ml (19,7 mmoles) de pyridine et 50 ml de DMF. On ajoute goutte à goutte 3,52 ml (18 mmoles) de chloroformate de 2-éthylhexyle. Après 45 min d'agitation magnétique à 0°C, puis 45 min à température ambiante, le mélange est dilué à l'eau (200 ml) et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur MgSθ4, filtrée et évaporée. Le résidu est repris dans 80 ml de xylène et chauffé à reflux (120°C) pendant 2 h sous agitation magnétique. Le xylène est évaporé à la pompe à palette et la purification du produit sur colonne de gel de silice éluée au dichlorométhane permet d'obtenir 4,9 g du composé terminal. Rendement : 70%. Point de fusion : 121 °C. Rf : 0,58 (MeOH/CH2Cl2, 5:95, v/v).
IR (KBr) : 3371 (N-H), 1726 (C=0), 1599, 1515 (C=C), 1460 (C=N) cm"1. RMN 1 H (200 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm : 7 (d, 2H, H aromatiques), 6,81 (d, 2H, H aromatiques), 3,86 (t, 2H, CH2O), 3,73 (s, 2H, PhCH2), 1 ,70 (m, 2H, CH2-C-O), 1 ,28 (large s, 22H, CH2), 0,81 (t, 3H, CH3).
Exemple 2 : Préparation de la 4,5-dihvdro-3-(4'-tétradécyloxyphényl)-1 ,2,4f4 -1- oxadiazol-5-one
(composé de formule (I) dans laquelle X = O et Y = C=O, R = 4- tétradécyloxyphényle, soit n = 14, m = 0, Z = O)
2.1 - Préparation du 4-tétradécyloxybenzonitrile
Dans un erlenmeyer de 500 ml refroidi dans de la glace, on suspend 20 g (0,5 mole) d'hydrure de sodium (60% dans l'huile de paraffine) dans 100 ml de diméthylformamide (DMF). Le mélange est agité 5 min à 0°C puis 59,5 g (0,5 mole) de 4-cyanophénol dissous dans 100 ml de DMF sont ajoutés goutte à goutte à 4°C. Lorsque le dégagement d'hydrogène s'arrête, on ajoute goutte à goutte et à température ambiante, 139 g (0,5 mole) de bromure de tétradécane et le mélange est agité pendant 7 h à la même température. Le DMF est évaporé et le résidu, repris à l'éther est lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée, évaporée pour donner 139,5 g du nitrile qui cristallise dans l'hexane sous forme de cristaux blancs. Rendement : 95%. Point de fusion : 54,8°C.
2.2 - Préparation de la 4-tétradécyloxybenzamidoxime
Elle s'effectue comme dans l'étape 1.2 de l'exemple 1. A partir de 30 g (95,2 mmoles) de 4-tétradécyloxybenzonitrile, 65,6 g (475,2 mmoles) de K2CO3, 33 g
(475,2 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 300 ml d'éthanol absolu, on obtient 25,1 g de cristaux blancs de l'oxime. Rendement : 76%. Point de fusion : 110°C.
2.3 - Préparation de la 4,5-dihydro-3-(4'-tétradécyloxyphényl)-1 ,2,4 [ΛH\- oxadiazol-5-one
Elle s'effectue comme dans l'étape 1.3 de l'exemple 1. A partir de 0,5 g (1 ,44 mmoles) de 4-tétradécyloxybenzamidoxime, on obtient 0,27 g du composé titre. Rendement : 50%. Point de fusion : 151 °C.
IR (KBr) : 3080 (O-H), forme tautomère, 1730 (C=0), 1616, 1525 (C=C), 1469 (C=N) cnr1.
RMN 1 H (200 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm : 7,72 (d, 2H, H aromatiques), 7,00 (d, 2H, H aromatiques), 4,00 (t, 2H, CH2O), 1 ,71 (quintuplet qt, 2H, CH2-C-O), 1 ,23 (large s, 22H, CH2), 0,82 (t, 3H, CH3).
Exemple 3 : Préparation de la 4,5-dihvdro-3-(4'-tétradécyloxyphénéthyl)-1 ,2,4f4/-/ 1- oxadiazol-5-one
(composé de formule (I) dans laquelle X = O et Y = C=O, R = 4- tétradécyloxyphénéthyle, soit n = 14, m = 2, R5 = RQ = H, Z = O)
3.1 - Préparation du 3-(4'-tétradécyloxyphényl)propionitrile Dans un ballon de 250 ml, on dissous 29,4 g (0,2 mole) de 3-(4'- hydroxyphényl)propionitrile dans 10 ml d'éthanol absolu à 0°C. Une solution 8,8 g (0,2 mole) de soude dans l'éthanol (100 ml) est ajoutée goutte à goutte. Le solvant est alors chassé sous vide et le culot repris dans 30 ml de diméthylformamide (DMF). Le DMF est éliminé à la pompe à palette et le résidu repris à nouveau dans 200 ml de DMF pour donner une solution à laquelle sont ajoutés goutte à goutte 62,4 ml (0,2 mole) de 1-bromotétradécane. Après 48 h d'agitation à température ambiante, un traitement identique à celui décrit dans la préparation du 2-(4'- tétradécyloxyphényl)acétonitrile, étape 1.1 de l'exemple 1 , permet d'obtenir 64,23 g de 3-(4'-tétradécyloxyphényl)propionithle sous forme d'un solide blanc. Rendement : 93,5%. Point de fusion : 58,6-60, 5°C.
3.2 - Préparation de la 3-(4'-tétradécyloxyphényl)propionamidoxime En suivant le même protocole que pour l'étape 1.2 de l'exemple 1 mais à partir de 30 g (87,4 mmoles) de 3-(4'-tétradécyloxyphényl)propionitrile, 66,4 g (480,60 mmoles) de K2CO3, 30,3 g (437 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 500 ml d'éthanol absolu, on obtient 21 ,21 g de cristaux blancs de l'oxime titre. Rendement : 65%. Point de fusion : 106,2-107, 9°C.
3.3 - Préparation de la 4,5-dihydro-3-(4'-tétradécyloxyphénéthyl)-1 ,2,4[4/- ]- oxadiazol-5-one
En suivant le même protocole que celui décrit dans l'étape 1.3 de l'exemple 1 , mais à partir de 3,76 g (10 mmoles) de 3-(4'-tétradécyloxyphényl) propionamidoxime, 1 ,7 ml (21 mmoles) de pyridine et 1 ,16 ml (10 mmoles) de chloroformate de phényle, on obtient 1 ,3 g du composé titre. Rendement : 47%. Point de fusion : 101 ,6-
102,5°C.
IR (KBr) : 3136, 3068 (N-H), 2916, 2850 (C-H), 1764 (C=0), 1609, 1514 (C=C), 1471 (C=N), 1242 (C-0) cm-1.
RMN 1H (200 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm : 7,01 (d, J = 8,6Hz, 2H, H aromatiques), 6,79 (d, 2H, H aromatiques), 3,85 (t, 2H, CH2O), 2,82 (m, 4H, Ph(CH2)2)- 1 ,70 (m, 2H, CH2-C-O), 1 ,20 (large s, 22H, CH2), 0,81 (t, 3H, CH3).
Exemple 4 : Préparation de la 4,5-dihvdro-3-(α-méthyl-4'-tétradécyloxybenzyl)- 1 ,2,4f4H1-oxadiazol-5-one
(composé de formule (I) dans laquelle X = O, Y = C=O, R = α-méthyl-4- tétradécyloxybenzyle, soit n = 14, m = 1 , R5 = Me, R6 = H, Z = O)
4.1 - Préparation du 2-(4'-tétradécyloxyphényl)propionitrile Dans un ballon de 250 ml, on dissout 3,9 g (10 mmoles) de 4- tétradécyloxyphénylacétonitrile préparé selon le protocole décrit étape 1.1 de l'exemple 1 dans 50 ml de DMF à 0°C. A cette solution est ajoutée une suspension de 0,4 g (10 mmoles) d'hydrure de sodium (60% dans l'huile de paraffine) dans 10 ml de DMF. Le mélange est laissé se rechauffer à la température ambiante et l'agitation poursuivie durant 30 min. A la suspension est alors ajouté 0,63 ml (10 mmoles) d'iodométhane goutte à goutte. L'agitation est maintenue 3h à la température ambiante puis le solvant concentré sous vide à la moitié de son volume. Après dilution avec 50 ml d'eau et deux extractions à l'éther (100 et 50 ml), les phases organiques regroupées sont lavées avec HCI 1 N (25 ml), l'eau (2 fois 25 ml), l'eau salée puis séchées (MgS04). La filtration et l'évaporation du solvant conduisent à l'obtention de 3,55 g d'un solide orangé qui est chromatographié sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange dichlorométhane/éther de pétrole (5:95, v/v) pour donner, dans un premier temps, 0,81 g de 2-méthyl-2-(4'- tétradécyloxyphényl)propionitrile, correspondant à la disubstitution du produit de départ, sous forme d'un solide blanc. Rendement : 23%. Point de fusion : 38,5- 40,2°C. On élue ensuite 0,52 g de 2-(4'-tétradécyloxyphényl)propionitήle sous forme d'un solide jaunâtre. Rendement : 15%. Point de fusion : 35,1-36,8°C.
4.2 - Préparation du 4,5-dihydro-3-(α-méthyl-4'-tétradécyloxybenzyl)-
1 ,2,4[4/-/]-oxadiazol-5-one
En suivant le même protocole que dans l'étape 1.2 de l'exemple 1 , mais à partir de 0,41 g (1,2 mmoles) de 2-(4'-tétradécyloxyphényl)propionitrile, 0,91 g (6,6 mmoles) de K2CO3, 0,43 g (6,2 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 10 ml d'éthanol absolu, on obtient 0,2 g (44%) de 2-(4'- tétradécyloxyphényl)propionamidoxime. Le traitement de 147 mg (0,39 mmoles) de cet oxime par 0,05 ml (0,62 mmoles) de pyridine et 0,06 ml (0,46 mmoles) de chloroformate de phényle selon le procédé décrit dans l'étape 1.3 de l'exemple 1 , et une chromatographié sur colonne de gel de silice utilisant un mélange dichlorométhane/éther de pétrole (80:20, v/v) comme éluant, permettent d'obtenir 69,2 mg de 4,5-dihydro-3-(α-méthyl-4'-tétradécyloxybenzyl-1 ,2,4[4/-/]-oxadiazol-5- one. Rendement : 44%. Point de fusion : 93,3-94,5°C. IR (KBr) : 3431 (N-H), 3195 (O-H), forme tautomère, 2917, 2850 (C-H), 1759, 1747 (C=O), 1611 , 1513 (C=C), 1474 (C=N), 1248 (C-O) cm-1.
RMN H (200 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm : 7,11 (d, 2H, H aromatiques), 6,82 (d, 2H, H aromatiques), 3,87 (m, 3H, CH2O et PhCH), 1 ,68 (m, 2H, CH2-C-O), 1 ,54 (d, 3H, CH3), 1 ,19 (large s, 22H, CH2), 0,81 (t, 3H, CH3).
Exemple 5 : Préparation de la 4,5-dihvdro-3-(α,α-diméthyl-4'-tétradécyloxybenzyl)-
1 ,2,4f4/-/1-oxadiazol-5-one (composé de formule (I) dans laquelle X = O, Y = C=0, R = α,α-diméthyl-4- tétradécyloxybenzyle, soit n = 14, m = 1 , R5 = R6 = Me, Z = O)
Les étapes 1.2 et 1.3 décrites dans l'exemple 1 , mais en partant de 0,5 g (1 ,4 mmoles) de 2-méthyl-2-(4'-tétradécyloxyphényl)propionitrile obtenu dans l'étape 4.1 de l'exemple 4, conduisent à l'oxime intermédiaire avec un rendement de 87% puis au produit terminal (PMS 1099) avec un rendement de 73% après purification sur colonne de gel de silice utilisant un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle
(90:10, v/v) comme éluant. Point de fusion : 86-87°C.
IR (KBr) : 3098 (O-H), 2918, 2850 (C-H), 1772, 1744 (C=0), 1609, 1513 (C=C), 1474 (C=N), 1251 (C-O) cm"1.
RMN 1 H (200 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm : 7,16 (d, 2H, H aromatiques), 6,80 (d, 2H, H aromatiques), 3,85 (t, 2H, CH2O ), 1 ,69 (m, 2H, CH2-C-O), 1 ,59 (s, 6H, CH3), 1 ,19 (large s, 22H, CH2), 0,81 (t, 3H, CH3).
Exemple 6 : Préparation de la 2,3-dihvdro-2-oxo-4-(4'-tétradécyloxybenzyl)- 1 ,2.3,5r3H/-oxathiadiazole
(composé de formule (I) dans laquelle X = O et Y = S=O, R = 4- tétradécyloxybenzyle, soit n = 14, m = 1 , R5 = RQ = H, Z = O)
A une solution de 2 g (5,5 mmoles) de 4-tétradécyloxyphénylacétamidoxime préparé selon le protocole décrit dans les étapes 1.1 et 1.2 de l'exemple 1 , dans 0,8 g (10 mmoles) de pyridine et 100 ml de tétrahydrofuranne refroidie dans la glace, est ajouté goutte à goutte, 0,7 g (5,9 mmoles) de chlorure de thionyle dissous dans 20 ml de dichlorométhane. Le mélange est agité et chauffé à 40°C pendant 1 h. Le solvant est ensuite éliminé sous vide et le résidu repris par le dichlorométhane est lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSθ4 puis filtrée et évaporée et le résidu chromatographié sur colonne de gel de silice éluée par un mélange éther de pétrole/dichlorométhane (40:60, v/v) pour conduire à 0,32 g de 2,3-dihydro-2-oxo-4- (4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,3,5[3/-//-oxathiadiazole qui cristallise à 0°C dans 50 ml d'un mélange dichlorométhane/éther (1 :10, v/v). Rendement : 15%. Point de fusion : 91 °C.
IR (KBr) : 3214 (N-H), 1606 (C=C), 1377 (S=O) cm"1.
RMN 1H (200 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm : 7,14 (d, 2H, H aromatiques), 6,84 (d, 2H, H aromatiques), 3,87 (t, 2H, CH2O, 3,79 (s, 2H, PhCH2), 1 ,63 (qt, 2H, CH2-C- O), 1 ,18 (large s, 22H, CH2), 0,80 (t, 3H, CH3).
Exemple 7 : Préparation de la 4,5-dihydro-3-(4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4r4/-/1- thiadiazol-5-one
(composé de formule (I) dans laquelle X = S, Y = C=O, R = 4- tétradécyloxybenzyle, soit n = 14, m = 1 , R5 = R6 = H, Z = O)
A une solution à 0°C de 2 g (5,5 mmoles) de 4- tétradécyloxyphénylacétamidoxime préparé selon le protocole décrit dans les étapes 1.1 et 1.2 de l'exemple 1 , dans 50 ml de tétrahydrofuranne (THF) anhydre, est ajouté goutte à goutte 1 ,2 g (6,1 mmoles) de 1 ,1-thiocarbonyldiimidazole (TCDI, 90%) dissous dans 15 ml de THF anhydre. Le mélange est agité pendant 2 h à température ambiante et sous atmosphère d'argon. Il est ensuite versé sur une suspension de 25 g de silice dans 300 ml d'un mélange de méthanol/dichlorométhane (1 :5, v/v). Après agitation 24 h à température ambiante, la silice est filtrée et rincée 3 fois avec le même mélange de solvants. Le filtrat est évaporé à sec et donne 2,9 g d'une huile brune qui est chromatographiee sur colonne de gel de silice éluée par un mélange méthanol/dichlorométhane (0,5:99,5, v/v). On obtient, après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole (12:60, v/v), 0,37 g du composé titre. Rendement : 17%. Point de fusion : 108-109°C.
IR (KBr) : 3434 (N-H), 2919, 2850 (C-H), 1655 (C=0), 1610, 1511 (C=C), 1475 (C=N), 1244 (C-O) cm"1.
RMN 1 H (200 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm : 7,10 (d, 2H, H aromatiques) 6,82 (d, 2H, H aromatiques), 3,89 (t, 2H, CH2O ), 3,85 (s, 2H, PhCH2), 1 ,66 (m, 2H, CH2-C-O), 1 ,19 (large s, 22H, CH2), 0,81 (t, 3H, CH3).
Exemple 8 : Etude de l'activité biologique
8.1) Généralités
Depuis que leur participation a été largement évoquée dans les phénomènes inflammatoires, les PLA2 sont depuis quelques années, la cible de recherche des biochimistes.
In vitro, plusieurs méthodes permettent d'apprécier l'activité anti-PLA2 , notamment la technique de marquage au tritium ou au carbone 14 des substrats phospholipidiques, la technique du pH stat, la mesure indirecte de l'activité PLA2 via l'agrégation plaquettaire, le dosage de l'activité PLA2 par hémolyse, le dosage de l'activité PLA2 sur des phospholipides en monocouches, la spectrofluorimétrie, et la spectrophotométrie UV.
Cependant certaines de ces techniques de dosage de l'activité PLA2 présentent, nonobstant un intérêt certain, des inconvénients qui peuvent parfois limiter leur utilisation. En particulier, ces méthodes impliquent parfois une complexité et sont pour la plupart peu sensibles. Deux méthodes très complémentaires leur ont été préférées, à savoir le dosage fluorimétrique de l'activité PLA2 et le dosage spectrophotométrique UV, qui seront explicitées plus en détail ci-après
Pour l'essentiel, les phospholipases A2 hydrolysent la liaison ester en position sn-2 des phospholipides et libèrent un acide gras. L'action des composés a en particulier été évaluée in vitro par le dosage de cet acide gras selon la méthode fluorimét que de Radvanyi et coll. (Anal. Biochem.
1989, 177, 103-109), en utilisant un substrat fluorescent: l'acide palmitoyl-2-(10- pyrényldécanoyl)-sn-glycéro-3-phosphatidyl glycérol. Ce dosage fluoriméthque est utilisé en routine depuis sa mise au point par Radvanyi et al.
8.2) Matériel et méthodes
8.2.1 ) Matériel
Les principales enzymes utilisées dans ces tests sont: - les phospholipases A2 de pancréas de porc et de pancréas de bœuf (groupe I) achetées chez Sigma en conditionnement de 1 mg.
- la sous-unité basique de la PLA2 de Crotalus durissus terrificus (PLA2-II), la PLA2 du venin de Naja naja atra (PLA2-I), la PLA2 recombinante humaine (PLA2-II), la PLA2 de plaquettes soniquées de lapin (PLA2-II) et la PLA2 du venin d'abeille (PLA2- III); et
- la PLA2 de pancréas humain (PLA2-I).
Comme substrat fluorescent, on a utilisé l'acide palmitoyl-2-(10- pyrényldécanoyl)-sn-glycéro-3-phosphatidyl glycérol tel que celui commercialisé par Interchim en conditionnement de 1 mg. Les mesures de densité optique ont été réalisées au moyen de microcuves plastiques à usage unique telles que celles commercialisées par Polylabo alors que le dosage du substrat fluorescent a été réalisé au moyen de cuves en quartz telles que cells commercialisée par Hellma-France. Les tests de mesure en UV ont été réalisés au moyen d'un spectrophotomètre Unikon 810 Kontron et les tests fluorimétriques ont été faits sur un spectrofluorimètre Kontron
8.2.2) Dosage fluoriméthque de l'activité PLA2 (substrat vésiculaire)
Les PLA2 hydrolysent la liaison ester en position sn-2 des phospholipides et libèrent un acide gras. Lorsqu'on utilise un substrat synthétique estérifié à cette même position par un acide gras fluorescent, par exemple, l'acide palmitoyl-2-(10- pyrényldécanoyl)-sn-glycéro-3-phosphatidyl glycérol, la fluorescence observée est de type eximère (émission faible à 490 nanomètres : émission aux alentours de 490 nm et très faible à 398 nm) lorsque le substrat est sous forme agrégée Après hydrolyse enzymatique, la fluorescence émise par l'acide gras libère (acide pyrényl décanoique) en présence de SAB (Sérum Albumine Bovine, telle que celle commercialisée par Sigma) est exaltée (émission forte à 380 et à 398 nanomètres) Le principe du dosage repose sur la mesure de cette différence de fluorescence qui est mise à profit pour étudier la cinétique d'apparition de l'acide gras libéré dans le temps, autrement dit, l'activité PLA2 Cette technique est très sensible et utilise un substrat sous forme vésiculaire
La mesure de l'activité enzymatique est réalisée avec des cuves en polystyrène de 1 cm de largeur dans lesquelles on échantillonne 980 μl de tampon Tris, HCI 50 mM à pH 7,5 , NaCI 0,5 M, EGTA, 1 m M, substrat 1 μM, auxquels sont ajoutés successivement, sous agitation, 10 μl de SAB a 10%, 10 μl d'éthanol ou d'inhibiteur, 10 μl d'enzyme à une concentration donnée et enfin 10 μl de chlorure de calcium 1M (le calcium est nécessaire à l'activité PLA2) L'activité enzymatique se traduit par une courbe dont la pente à l'origine permet de calculer la vitesse initiale de la réaction Si S0 est la pente de la courbe en absence de calcium (témoin), S la pente de la courbe en présence de calcium, V le volume en μl de la solution de substrat et Fmax le signal de fluorescence maximale obtenue une fois la réaction enzymatique à son terme, la relation
2 1 Q-4 χ (S-S0) x V Fmax
permet de calculer l'activité enzymatique (A) en μmoles d'acide gras libéré par minute L'activité résiduelle en présence d'inhibiteur est alors évaluée par le rapport des pentes obtenues en absence et en présence d'inhibiteur (S-S0) en présence d'inhibiteur .nn
% Activité résiduelle = x 100
(S-S0) en absence d'inhibiteur
Les valeurs obtenues reportées en fonction de la concentration de l'inhibiteur utilisé permettent de déterminer sur une échelle semi-logarithmique la valeur de la
CI50, c'est-à-dire la concentration d'inhibiteur qui fait baisser l'activité enzymatique de moitié. Cette valeur qui peut varier suivant la nature de l'enzyme utilisé reflète l'efficacité de l'inhibiteur.
Plus cette valeur de la CI50 est faible, meilleure est l'activité inhibitrice du composé.
Ce test, bien qu'aisé, peut se prêter à quelques artefacts. Ainsi, est-il recommandé de vérifier l'absence d'une fluorescence spontanée de l'inhibiteur et la nature vésiculaire du substrat. Cette vérification a été faite en mesurant la fluorescence après une heure, après addition de concentrations différentes des composés. La constance du signal de fluorescence à ces différentes concentrations d'inhibiteurs élimine la possibilité d'artefact dans l'inhibition. Par ailleurs, les bonnes conditions de mesure de l'activité enzymatique exigent une saturation de l'enzyme. Pour ce faire, toutes les mesures ont été réalisées dans les conditions suivantes (les concentrations données sont des concentrations finales) :
- concentration en substrat : 10"6M; - concentration de la PLA2 de pancréas de porc : 5 μg / ml (3,57.10"7M);
- concentration de la PLA2 Naja naja atra : 25 ng / ml (10"9M);
- concentration de la PLA2 de plaquettes de lapin : 2.105 cellules / μl;
- concentration de la PLA2 recombinante humaine : 40 ng / ml (2.10"9M);
- concentration de la PLA2 du venin de Crotalus durissus terrificus : 90 ng / ml (6.10~9M);
- concentration de la PLA2 du venin d'abeille :1 μg / ml (7,1.10"8M).
8.2.3) Réversibilité par Fluorimétrie Même si cette exigence n'est pas exhaustive, il est souhaitable de disposer de composés qui inhibent l'activité enzymatique de façon réversible, la finalité étant l'utilisation des inhibiteurs en thérapeutique. La réversibilité des inhibiteurs sur des
PLA2 de groupes I et II a été étudiée en utilisant la méthode de dilution de l'aliquote enzyme-inhibiteur préincubé.
Pour ce faire, l'enzyme est incubé pendant 5 minutes avec l'inhibiteur à la concentration qui induit 70% d'inhibition (cette concentration étant variable avec les inhibiteurs). Des parties aliquotes sont ensuite prélevées et l'activité enzymatique est mesurée, soit dans des cuves contenant l'inhibiteur à différentes concentrations, soit dans une cuve qui en est dépourvue.
Deux cas sont alors possibles:
- si l'inhibiteur se fixe de manière réversible sur le site actif de l'enzyme alors la dilution faite dans la deuxième cuve doit restaurer intégralement l'activité enzymatique initiale; - si l'inhibiteur se fixe de manière covalente, la dilution pratiquée dans la deuxième cuve ne doit pas faire varier son potentiel inhibiteur. En clair, l'activité mesurée dans cette cuve doit être identique à celle du dosage pratiqué en routine et devrait correspondre à 70% d'inhibition.
8.3. Résultats
8.3.1. Activité inhibitrice
Les résultats sont regroupés dans le Tableau 1 ci-après qui indique les significations respectives de n et A dans la formule (III) de la molécule testée suivante :
Figure imgf000028_0001
00
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Tableau 1 : Activité sur les PLA2 des trois groupes (test fluorimétrique)
* (enzyme non purifié)
Une vue globale de ces résultats permet de constater une sélectivité très nette pour les phospholipases A2 sécrétées de groupe II : les composés actifs et sélectifs sont totalement inactifs pour les enzymes de groupe I et III.
Il est à noter que non seulement cette sélectivité existe mais que le niveau d'activité est très important avec une Cl50 du composé de l'exemple 1 selon l'invention de 2 μM sur la PLA2 de lysat de plaquettes de lapin.
On peut constater en outre que le remplacement de l'hydrogène mobile du Composé de l'exemple 1 selon l'invention par un méthyle dans le composé C1 de comparaison abolit totalement l'activité de ce dernier. Cette inactivité du composé C1 de comparaison illustre clairement l'importance de la fonction NH dans la structure des composés selon l'invention.
Par ailleurs, le remplacement du cycle 1 ,2,4-oxadiazol-5-one du composé de l'exemple 2 selon l'invention par la 1 ,3,4-oxadiazol-2-one dans le composé de comparaison C2, ce qui revient à la simple interversion des éléments O et NH, se traduit également par la perte totale de l'activité inhibitrice.
La spécificité du composé de l'exemple 1 pour les enzymes de groupe II a été vérifiée pour les enzymes de groupe II humains et d'autres mammifères. C'est ainsi que ce composé de l'exemple 1 s'est révélé inhibiteur de la PLA2 recombinante humaine avec une Cl50 de 3 μM et de la PLA2 de plaquettes de lapin avec une CI50 de 2 μM. En revanche, il est inactif sur les PLA2 sécrétées de groupe I, qu'elles soient de pancréas de porc, de bœuf ou humain ou de venin de Naja naja atra.
Cette spécificité a été également observée avec un test mettant en oeuvre la spectrophotométrie UV (le dosage spectrophotométrique UV est une technique décrite par Reynolds et al dans l'article Reynolds, L.J.; Hughes, L.L. & Dennis, E.A. Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotométrie Assay Suitable for Microtiterplate Reader. Anal. Biochem. 1992, 204, 190-197. Ce test a été adapté à l'utilisation d'une sonde thiophospholipidique nouvelle et originale synthétisée au laboratoire et la mise au point de ce dernier test a nécessité de nombreux tâtonnements). D'après ce test spectrophotométrique. Il ressort des résultats que le composé de l'exemple 1 selon l'invention inhibe aussi la PLA2 de venin de Crotalus durissus terrificus (PLA2-II) avec une CI50 de 0,1 μM et la PLA2 recombinante humaine avec une Cl50 de 0,4 μM. Aucune activité n'a été notée cependant sur les PLA2 de Naja naja, de pancréas humain, de pancréas de porc et de pancréas de bœuf qui appartiennent au groupe I.
8.3.2) Réversibilité de l'inhibition
La réversibilité du composé de l'exemple 1 sur la PLA2 recombinante humaine (groupe II) a été étudiée en utilisant la méthode de dilution de l'aliquote enzyme-inhibiteur préincubé (voir paragraphe 8.2.3) ci-dessus). Les résultats obtenus avec le composé de l'exemple 1 expriment une restauration totale de l'activité PLA2 montrant ainsi la réversibilité de l'inhibition. Cette restauration totale de l'activité enzymatique a pu également être vérifiée lors du test par dosage spectrophotométrique UV mentionné ci-dessus.
8.3.3) Autres résultats - Toxicité
Des études in vivo ont permis de montrer que le composé de l'exemple 1 selon l'invention est aussi actif que l'indométacine (anti-inflammatoire de référence) sur l'œdème à la carragénine sur la patte de rat.
D'autre part, des tests de cytotoxicité effectués sur des cellules rénales de porc (lignée LLC-PK1) ont montré que l'inhibiteur de l'exemple 1 selon l'invention a un très faible potentiel néphrotoxique. Ce composé de l'exemple 1 se révèle aussi particulièrement intéressant au regard de ses effets très discrets sur la production de radicaux NO' par les macrophages péritonéaux de souris (lignée RAW 264.7).
Enfin des études réalisées sur des lysats cellulaires de macrophages alvéolaires de cobaye montrent que le composé de l'exemple 1 selon l'invention utilisé à 10 μM, inhibe entièrement l'activité des sPLA2 Ces enzymes libèrent en effet après hydrolyse des phospholipides du surfactant pulmonaire, des lysophospholipides responsables de pathologies graves au niveau du système respiratoire. Ces résultats suggèrent donc tout particulièrement une utilisation en thérapeutique pulmonaire. Exemple 9 : Préparation de la 4,5-dihvdro-3-(4-(5-indol-1'-ylpentyloxy)benzyl)- 1 ,2,4[4H1-oxadiazol-5-one
(composé de formule (I) dans laquelle X = O, Y = C=O, R = 4-(5-indol-1'- ylpentyloxy)benzyl)
9.1 - Préparation du 1-(5-bromopenty!)indole
Dans un erlenmeyer de 500 mL, 35 mL de 1 ,5-dibromopentane, 10 g d'indole et 4,8 g de potasse sont mélangés dans 75 mL de DMF et agités à température ambiante pendant 3 jours. Le mélange est dilué à l'eau et extrait avec de l'éther. Les phases éthérées sont lavées à l'eau, l'eau salée et séchées sur MgS0 . Après filtration et évaporation du solvant, on obtient 53 g d'une huile jaune. Une chromatographié sur colonne de gel de silice (éther de pétrole, puis éther/éther de pétrole, 5:95, v/v) permet de récupérer 16 g de produit pur sous forme d'une huile jaune. Rendement : 70 %. Rf = 0,45 (éther/éther de pétrole, 15:85, v/v).
9.2 - Préparation du 1-(5-(4-cyanométhylphényloxy)pentyl)indole En suivant le même protocole que celui de l'étape 1.1 de l'exemple 1 , mais à partir de 1 ,9 g de 4-hydroxyphénylacétonithle et 4,5 g du 1-(5- bromopentyl)indole, on obtient après purification sur colonne de gel de silice (éther/éther de pétrole, 1 :9, v/v), 3,3 g de produit sous forme d'une huile incolore. Rendement : 75 %. Rf = 0,30 (éther/éther de pétrole, 1 :1 , v/v).
9.3 - Préparation de la 4,5-dihydro-3-(4-(5-indol-1'-ylpentyloxy)benzyl)- 1 ,2,4[4H]-oxadiazol-5-one
Elle suit les étapes 1.2 et 1.3 décrites dans l'exemple 1 , mais à partir de 2,5 g de 1-(5-(4-cyanométhylphényloxy)pentyl)indole, l'oxime intermédiaire est obtenu avec un rendement quantitatif puis le produit terminal, sous forme d'une huile jaune, avec un rendement de 34 % après purification sur colonne de gel de silice (dichlorométhane, puis acétate d'éthyle/dichlorométhane, 2:98, v/v). IR : 3193 (N-H), 1777 (C=0), 1611 (C=C benzénique), 1512 (C=N). RMN 1H (200 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm : 7,56 (d, 1 H), 7,27 (d, 1 H), 7,10 (m, 6H), 6,76 (d, 2H), 6,41 (d, 1 H) pour les H aromatiques, 4,07 (t, 2H, CH2N), 3,82 (t, 2H, CH2O), 3,70 (s, 2H, PhCH2), 1 ,73 (m, 4H, CH2-C-O et CH2-C-N), 1 ,41 (m, 2H, CH2 central).
Exemple 10 : Préparation de la 4,5-dihydro-3-(2-méthoxy-4- tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4f4H1-oxadiazol-5-one
(composé de formule (I) dans laquelle X = O, Y = C=0, R = 2-méthoxy-4- tétradécyloxybenzyl)
10.1 - Préparation du (4-hydroxy-2-méthoxyphényl)acétonitrile Dans un ballon de 100 mL surmonté d'un réfrigérant, 10 g d'alcool 4-hydroxy- 2-méthoxybenzylique et 3,5 g de cyanure de sodium sont chauffés dans 50 mL de DMF à 90 ± 10°C sous agitation magnétique pendant 24 h. Après l'ajout de 5 mL de soude à 20 % dans le ballon, le solvant est chassé sous vide à la pompe à palette. Le résidu repris dans l'eau est acidifié avec 30 mL d'acide acétique sous la protection d'un piège à NaOH et extrait avec de l'éther. Les phases éthérées sont lavées à l'eau, l'eau salée et séchées sur MgSO4. Après filtration et évaporation du solvant, on obtient 9,36 g d'un produit huileux qui est chromatographié sur colonne de gel de silice (éther de pétrole, puis éther/éther de pétrole, 3:7, v/v) conduisant à l'obtention de 5,75 g du produit pur sous forme d'un solide incolore. Rendement : 55 %. Rf = 0,55 (AcOEt/CH2CI2, 1 :9, v/v). Point de fusion : 58°C.
10.2 - Préparation du (2-méthoxy-4-tétradécyloxyphényl)acétonitrile
Selon le même protocole que pour l'étape 1.1 de l'exemple 1 et à partir de 2,5 g de (4-hydroxy-2-méthoxyphényl)acétonitrile et 4,25 g de 1- bromotétradécane, on obtient après purification sur colonne de gel de silice (éther/éther de pétrole, 5:95, v/v), 2,3 g du produit sous forme d'un solide blanc. Rendement : 42 %. Rf = 0,20 (éther/éther de pétrole, 3:7, v/v). Point de fusion : 58°C. 10.3 - Préparation de la 4,5-dihydro-3-(2-méthoxy-4- tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4[4/-/]-oxadiazol-5-one
Elle suit les étapes 1.2 et 1.3 décrites dans l'exemple 1 , mais à partir de 2,2 g du (2-méthoxy-4-tétradécyloxyphényl)acétonitrile, l'oxime intermédiaire est obtenu avec un rendement de 71 % puis le produit terminal, sous forme des cristaux laineux et ocres, avec un rendement de 44 % après purification sur colonne de gel de silice (AcOEt/CH2CI2, 2:98, v/v) et puis une recristallisation (AcOEt/hexane). Point de fusion : 104,2°C.
IR (KBr) : 3217 (N-H), 1762 (C=0), 1589 (C=C aromatique), 1520 (C=N). RMN 1H (200 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm : 6,70 (s, 2H, H aromatiques), 6,66 (s, 1 H, H aromatique), 3,88 (t, 2H, CH20), 3,78 (s, 3H, 0-CH3), 3,70 (s, 2H, PhCH2), 1 ,74 (m, 2H, CH2-C-0), 1 ,19 (m, 22 H, (CH2)n), 0,81 (t, 3H, , C-CH3).
Exemple 11 : Préparation de la 4,5-dihydro-3-(4-(14- hvdroxytétradécyloxy)benzyl)-1 ,2.4[4/-/1-oxadiazol-5-one
(composé de formule (I) dans laquelle X = O, Y = C=O, R = 4-(14- hydroxytétradécyloxy)benzyl)
11.1 - Préparation du 14-bromotétradécan-1-ol Elle est effectuée avec un système d'extraction continue. Dans le ballon A sont introduits 10 g de 1 ,14-dihydroxytétradécane, 50 mL d'heptane et 240 mL d'acide bromhydrique à 42 % et dans le ballon B, 50 mL d'heptane. Le ballon A est ensuite chauffé à 90°C et le ballon B à l'ébullition de l'heptane pendant 18 h. La phase organique est diluée avec 150 mL d'éther pour dissoudre le précipité dans l'heptane refroidi à la température ambiante. Cette solution est ensuite refroidie à -20°C pour donner 3,4 g (34 %) du diol de départ sous forme cristalline. Le filtrat est évaporé à sec et le résidu jaune (7,86 g) chromatographié sur gel de silice (CH2CI2/éther de pétrole, 1 :1 , v/v), puis recristallisé (heptane) conduit à l'obtention de 6,64 g de cristaux blancs. Rendement : 52 %. Rf = 0,23 (MeOH/CH2CI2, 3:97, v/v). Point de fusion : 42,0- 43,4°C. 11.2 - Préparation du 2-(14-bromotétradécyloxy)pyrane Le 14-bromotétradécan-1-ol (6 g) est dissout dans 80 mL d'éther anhydre dans un erlenmeyer de 250 mL refroidi à 0°C et surmonté d'un réfrigérant muni d'une garde à CaCI2. A cette solution sont ajoutés successivement 2 gouttes d'acide chlorhydrique concentré et 2,2 mL de 3,4-dihydro-2H-pyrane goutte à goutte. La solution est agitée à 0°C pendant 2 h, à la température ambiante pendant une nuit, puis chauffée au reflux pendant 39 h. Le mélange réactionnel est dilué avec 100 mL d'éther et 150 mL d'acétate d'éthyle, puis lavé avec une solution de NaHC03 (10 %), à l'eau et à l'eau saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO4 et evaporation des solvants, 8,2 g d'une huile jaunâtre sont obtenus et chromatographiés sur colonne de gel de silice, aboutissant à l'obtention de 7,5 g d'un liquide incolore. Rendement : 97 %. Rf = 0,50 (éther/éther de pétrole, 3:7, v/v).
11.3 - Préparation du (4-(14-pyran-2'- yloxytétradécyloxy)phényi)acétonitrile
Selon le même protocole que pour l'étape 1.1 de l'exemple 1 et à partir de 6,0 g de 2-(14-bromotétradécyloxy)pyrane et 2,22 g de 4- hydroxyphénylacétonitrile, on obtient après purification sur colonne de gel de silice (éther/éther de pétrole, 1 :19, puis 1 :9, v/v), 4,15 g d'un solide blanc.
Rendement : 61 %. Rf = 0,25 (éther/éther de pétrole, 3:7, v/v). Point de fusion :
46,0-47,0°C.
11.4 - Préparation du (4-(14-pyran-2'- yloxytétradécyloxy)phényl)acétamidoxime
Cet acétamidoxime est obtenu selon le protocole décrit pour l'étape 1.2 de l'exemple 1 en partant de 2,8 g du (4-(14-pyran-2'- yloxytétradécyloxy)phényl)acétonitrile avec un rendement de 57 % après purification sur colonne de gel de silice (MeOH/CH2CI2, 2:98, v/v). Rf = 0,16 (MeOH/CH2CI2, 5:95, v/v). Point de fusion : 89,0-90,2°C. 11.5 - Préparation de la 4,5-dihydro-3-(4-(14-pyran-2'- yloxytétradécyloxy)phényl)-1 ,2,4[4/- ]-oxadiazol-5-one
Le même protocole que pour l'étape 1.3 de l'exemple 1 , mais en partant de 1 ,4 g de (4-(14-pyran-2'-yloxytétradécyloxy)phényl)acétamidoxime, est utilisé pour synthétiser ce composé. On obtient 1 ,80 g de produit brut qui est utilisé pour l'étape suivante sans purification.
11.6 - Préparation de la 4,5-dihydro-3-(4-(14-hydroxytétradécyloxy)phényl)- 1 ,2,4[4H]-oxadiazol-5-one Le produit brut obtenu à l'étape 11.5 est chauffé à 55°C dans 30 mL d'éthanol en présence de 76 mg d'APTS pendant une nuit. Après evaporation du solvant, une chromatographié sur colonne de gel de silice (MeOH/CH2CI2, 1 :99, v/v), puis une recristallisation (CHCI3) permettent d'obtenir 0,82 g de cristaux blancs. Rendement : 66 %. Point de fusion : 129,0-129, 5°C. IR (KBr) : 3362 (O-H, N-H), 1839 (C=O), 1600 (C=C arom), 1517 (C=N). RMN 1H (200 MHz, CDCI3+CD3OD, HMDS) δ ppm : 7,12 (dt, 2H, H aromatiques), 6,82 (dt, 2H, H aromatiques), 3,89 (t, 2H, CH2OPh), 3,72 (s, 2H, CH2Ph), 3,49 (t, 2H, CH2OH), 1 ,71 (m, 2H, CH2-C-OPh), 1 ,47 (m, 2H, CH2-C- OH), 1 ,21 (m, 20H, (CH2)10).
Exemple 12 : Préparation de la 4,5-dihydro-3-(4-dodécyloxynaphthyl)- 1 ,2,4f4H1-oxadiazol-5-one
(composé de formule (I) dans laquelle X = O, Y = C=O, R = 4- dodécyloxynaphthyl)
12.1 - Préparation du 1-dodécyloxynaphtalène
La dodécylation du 1-naphthol est réalisée en suivant le même protocole que celui de l'étape 1.1 de l'exemple 1 , mais à partir de 8 g de 1-naphthol et 14,8 mL de 1-bromododécane. On obtient après recristallisation à -20°C (MeOH/CH2CI2, 1 :1 , v/v) 12,10 g d'un liquide rose. Rendement : 69 %. Rf = 0,60 (éther/éther de pétrole, 5:95, v/v). 12.2 - Préparation du (4-dodécyloxynaphthyl)acétonitrile Dans un erlenmeyer de 100 mL refroidi à 0°C sont introduits le paraformaldéhyde (0,35 g), le 1-dodécyloxynaphtalène (3,00 g) et l'acide bromhydrique à 30 % dans l'acide acétique glacial (45 mL). Au bout de 2,5 h d'agitation à 0°C, le milieu réactionnel est versé sur un mélange éther/glace et l'ensemble agité pendant 1 h. Après décantation, lavages basiques (2 x 20 mL de soude à 20 %), puis à l'eau jusqu'à neutralité et séchage sur MgSO4, on obtient 3 g de 1-bromométhyl-4-dodécyloxynaphtalène qui sont utilisés dans l'étape suivante sans purification.
Le dérivé brome (3 g) obtenu est agité avec le cyanure de sodium (0,44 g) dans 50 mL de DMF pendant 18 h. Le solvant est chassé sous vide et le résidu repris dans du dichlorométhane. Après lavage à l'eau et séchage sur MgSO4, on obtient 3,2 g de produit brut qui sont purifiés sur colonne de gel de silice pour donner 0,40 g de produit contenant peu d'impureté. Rendement : 12 %. Rf : 0,45 (éther/éther de pétrole, 1 :4, v/v).
12.3 - Préparation de la 4,5-dihydro-3-(4-dodécyloxynaphthyl)- 1 ,2,4[4/-/]-oxadiazol-5-one Elle suit les étapes 1.2 et 1.3 décrites dans l'exemple 1 , mais à partir de
0,4 g du (4-dodécyloxynaphthyl)acétonithle, l'oxime intermédiaire est obtenu avec un rendement de 30 % puis le produit terminal, sous forme de cristaux blancs, avec un rendement de 18 % après purification sur colonne de gel de silice (AcOEt/CH2CI2, 2:98, v/v), puis une recristallisation (CH2CI2/éther de pétrole, 1 :6, v/v). Point de fusion : 111 ,8°C
IR (KBr) : 3150 (N-H), 1769 (C=0), 1589 (C=C aromatique), 1512 (C=N). RMN 1H (200 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm : 9,31 (s large, 1 H, NH), 8,27 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1 H), 7,46 (m, 2H), 7,23 (d, 1 H), 6,86 (d, 1 H) pour les H aromatiques, 4,12 (s, 2H, NaphCH2), 4,04 (t, 2H, CH2O), 1 ,85 (m, 2H, CH2-C- O), 1 ,20 (m, 18H, (CH2)9), 0,81 (t, 3H, , CH3). Exemple 13 : Préparation de la 4l5-dihvdro-3-(4-diheptylaminobenzyl)- 1 ,2,4f4/-/1-oxadiazol-5-one
(composé de formule (I) dans laquelle X = O, Y = C=O, R = 4- diheptylaminobenzyl)
13.1 - Préparation du (4-diheptylaminophényl)acétonitrile chlorhydrate A une solution de 4-cyanométhylaπiline (2,0 g) dans 70 mL d'acétonitrile sont ajoutés K2C03 (6,3 g) et du 1-bromoheptane (4,8 mL). Le mélange réactionnel est chauffé au reflux sous agitation magnétique pendant 3 semaines. Le solvant est chassé sous vide et le résidu repris dans 200 mL d'éther est lavé à l'eau, et à l'eau saturée de NaCI. Après séchage sur MgS0 et evaporation du solvant, on obtient, après purification sur colonne de gel de silice (CH2CI2/éther de pétrole, 1 :4, v/v) et chlorhydratation, 1 ,0 g d'un sel blanc. Rendement : 18 %. Rf = 0,25 pour l'aminé (CH2CI2/éther de pétrole, 1 :4, v/v). Point de fusion : 95,2°C.
13.2 -Préparation de la 4,5-dihydro-3-(4-diheptylaminobenzyl)- 1 ,2,4[4H]-oxadiazol-5-one
Elle suit les étapes 1.2 et 1.3 décrites dans l'exemple 1 , mais à partir de 1 ,0 g de 4-diheptylaminophénylacétonitrile chlorhydrate, l'oxime intermédiaire est obtenu avec un rendement quantitatif, puis le produit terminal, sous forme de cristaux blancs, avec un rendement de 47 % après purification sur colonne de gel de silice (AcOEt CH2CI2, 2:98, v/v). Point de fusion du produit chlorhydrate recristallisé (MeOH/éther, 1 :10, v/v) : 120,8°C IR (KBr) : 3436 (N-H), 2467 (C=C aromatique), 1771 (C=0), 1509 (C=N). RMN 1H (200 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm : 12,7 (s large, 1 H, NH), 11 ,9 (s large, 1 H, NH), 7,71 (s large, 2H, H aromatiques), 7,62 (s large, 2H, H aromatiques), 3,98 (s, 2H, PhCH2), 3,43 (s large, 2H, CH2N), 3,20 (s large, 2H, CH2N), 1 ,73 (s large, 4H, (CH2-C)2N), 1 ,08 (s large, 16H, (CH2)β), 0,75 (t, 6H, 2CH3).

Claims

Revendications
1. Utilisation d'au moins un composé répondant à la formule générale
Figure imgf000039_0001
dans laquelle :
X est choisi dans le groupe constitué par O, S, NH, NR0 et CR1 R2 , R0 représentant soit un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, soit un groupe alkényle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, Ri et R2 formant ensemble, avec l'atome de carbone de l'hétérocycle, C=CRi'R2' avec R11 et R2' , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un cycle ou hétérocycle aromatique substitué ou non substitué, ou Ri et R2 , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe alkényle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone;
Y est choisi dans le groupe constitué par C=O, C=S, S=O et CR3R4 , R3 et R4 formant ensemble, avec l'atome de carbone de l'hétérocycle, C=CR3'R4' avec R3' et R- ' , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un cycle ou hétérocycle aromatique substitué ou non substitué, ou R3 et R4 , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone;
R est choisi dans le groupe constitué par les groupes alkyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 19 atomes de carbone, les groupes hydrocarbonés mono- ou polyinsaturés, linéaires ou ramifiés, ayant de trois à 19 atomes de carbone, et les groupes ayant pour formules (II) , (IV) à (XIV) :
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
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Figure imgf000040_0004
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H
Figure imgf000041_0002
Z
R'
Figure imgf000041_0003
10 R'
Figure imgf000042_0001
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Figure imgf000042_0003
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Figure imgf000042_0005
H dans lesquelles formules (II) et (IV) à (XIV)
R' est choisi dans le groupe constitué par les groupes alkyle linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 18 atomes de carbone, les groupes polyéther de même longueur, les groupes polyaryle et les groupes aryl-alkyl, aryl-B-alkyl, alkyl-B-alkyl, alkyl-B-aryl et aryl-B-aryl pour lesquels "aryl" représente un groupe aryle ayant de 5 à 10 chaînons, "alkyl" représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 10 atomes de carbone et "B" est choisi dans le groupe constitué par O , S , NH , NR9 , O-CO , CO- O , NH-CO-0 et O-CO-NH avec R9 représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ,
R'i dans la formule (IV) représente l'une des significations possibles de R' avec R' et R'i étant identiques ou différents,
Z est choisi dans le groupe constitué par O, S, Se, (CH2)n avec n étant un nombre entier compris entre 1 et 6, et NRδ où Rδ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 10 atomes de carbone,
Z-i dans la formule (IV) représente l'une des significations possibles de Z avec Z et Zi étant identiques ou différents,
W représente NR7 t avec R7 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou W représente (CR5R6)m avec m étant un nombre entier ayant une valeur comprise dans la gamme allant de 0 à 6 et avec , lorsque m est différent de 0, R5 et R6 . identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
y compris les formes tautomères de ce composé, pour la préparation d'une composition destinée à inhiber l'activité des PLA2
2. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que ledit composé de formule (I) est tel que X est O ou S, avec Y est C=O ou S=0 lorsque X est O et Y est C=O lorsque X est S.
3. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que ledit composé de formule (I) est tel que X est CR1 R2 avec R-| et R2 , identiques ou différents, représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe alkényle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone.
4. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que ledit composé de formule (I) est tel que X est NH ou NR0 , R0 représentant soit un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone soit un groupe alkényle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone.
5. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que ledit composé de formule (I) est tel que Y est CR3R4 avec R3 et R4 , identiques ou différents, représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone.
6 . Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit composé de formule (I) est tel que R est un groupe de l'une des formules (II) et (IV) à (XIV) ci-dessus où W représente NR7 _ avec R7 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou W représente (CRsR6)m avec m étant un nombre entier ayant une valeur comprise dans la gamme allant de 1 à 6, R5 et Rδ . identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit composé de formule (I) est tel que R est un groupe de l'une des formules (II) et (IV) à (XIV) ci-dessus où W est (CR5R6)m avec m étant un nombre entier ayant une valeur comprise dans la gamme allant de 1 à 3 et R5 et R6 , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone.
8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que ledit composé de formule (I) est tel que R est un groupe de l'une des formules (II) et (IV) à (XIV) ci-dessus où W est NR7 avec R7 représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone.
9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit composé de formule (I) est tel que R est un groupe de l'une des formules (II) et (IV) à (XIV) ci-dessus où R' comporte en outre au moins un groupe fonctionnel latéral et/ou en position terminale choisi dans le groupe constitué par les groupes fonctionnels alcool, thiol, acide carboxylique, aminé, amide et les sels de ceux-ci.
10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit composé de formule (I) est tel que R est un groupe de formule choisie parmi les formules (II) et (IV) à (XIV) ci-dessus, Z représentant NR8 où R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone.
11. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit composé de formule (I) est tel que X ne peut représenter CRιR lorsque Y représente CR3R .
12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit composé de formule (I) est tel que lorsque R est un groupe de formule choisie parmi les formules (II) à (XIV) ci-dessus, où W est (CR5R6)m avec m ayant la valeur zéro, alors R' est différent d'un groupe méthyle ou éthyle.
13. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 , 2, 6 et 7, caractérisée en ce que ledit composé de formule (I) est choisi dans le groupe constitué par : a) la 4,5-dihydro-3-(4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4[4/-/]-oxadiazol-5-one; b) la 4,5-dihydro-3-(4'-tétradécyloxyphényl)-1 ,2,4[4/-/]-oxadiazol-5-one; c) la 4,5-dihydro-3-(4'-tétradécyloxyphénéthyl)-1 ,2,4[4/-/ ]-oxadiazol-5- one; d) la 4,5-dihydro-3-(α-méthyl-4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4[4H]-oxadiazol- 5-one; e) la 4,5-dihydro-3-(α,α-diméthyl-4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4[4/-/]- oxadiazol-5-one; f) la 2,3-dihydro-2-oxo-4-(4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,3,5[3H/- oxathiadiazole; g) la 4,5-dihydro-3-(4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4[4H]-thiadiazol-5-one; h) la 4,5-dihydro-3-(4-(5-indol-1 '-ylpentyloxy)benzyl)-1 ,2,4[4/-/]-oxadiazol- 5-one ; i) la 4,5-dihydro-3-(2-méthoxy-4-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4[4H]- oxadiazol-5-one ; j) la 4,5-dihydro-3-(4-(14-hydroxytétradécyloxy)benzyl)-1 ,2,4[4/-/]- oxadiazol-5-one ; k) la 4,5-dihydro-3-(4-dodécyloxynaphthyl)-1 ,2,4[4H]-oxadiazol-5-one ; et
I) la 4,5-dihydro-3-(4-diheptylaminobenzyl)-1 ,2,4[4/-/]-oxadiazol-5-one.
14. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, pour la préparation d'une composition destinée à inhiber l'activité des PLA2 de groupe II.
15. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, pour la préparation d'une composition destinée à inhiber spécifiquement l'activité des PLA2 sécrétées non pancréatiques.
16. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, pour la préparation d'une composition destinée au traitement de l'inflammation.
17. Utilisation selon la revendication 16, pour la préparation d'une composition destinée au traitement de l'inflammation chronique.
18. Utilisation selon la revendication 16, pour la préparation d'une composition destinée au traitement de l'inflammation aiguë.
19. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce que la composition est un médicament.
20. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce que la composition est un médicament destiné au traitement d'au moins une pathologie choisie dans le groupe constitué par la polyarthrite rhumatoïde, le choc septique, le collapsus respiratoire, l'hypotension, le syndrome de détresse respiratoire, l'asthme, la rhinite allergique, la lésion aiguë du poumon, l'asbestose, l'ischémie, la morbidité cardiovasculaire, la maladie de Crohn, les colites ulcératives, les inflammations intestinales, la cirrhose, la pancreatite aiguë, le psoriasis et les lésions cellulaires et tissulaires de l'ischémie cérébrale et de la schizophrénie.
21. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce que la composition est un médicament destiné au traitement des troubles rhumatismaux.
22. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce que la composition est une composition cosmétique.
23. Procédé de préparation d'un composé tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant : a) soit à faire réagir du chlorhydrate d'hydroxylamine sur un dérivé de formule R-CN où R est défini comme précédemment pour former l'oxime intermédiaire correspondant, puis à soumettre cet oxime à une cyclisation par réaction avec un chlorocarbonate (ou chloroformiate) suivie d'un chauffage à une température suffisante pour obtenir une cyclisation pratiquement complète; b) soit à faire réagir un halogénure de cyanogène sur un dérivé de formule R-NH2 où R est défini comme précédemment, pour former le cyanamide substitué correspondant R-NH-CN puis à soumettre ce cyanamide substitué à l'étape a) ci-dessus; c) soit à faire réagir un tri(alkyl en Cι-C )aluminium et de l'éthyiène diamine sur un dérivé de formule R-C02Et où R est défini comme précédemment.
24. Composition pharmaceutique ou cosmétique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 13 et en ce qu'elle comprend en outre au moins un excipient choisi dans le groupe constitué par les excipients pharmaceutiquement acceptables et les excipients cosmétiquement acceptables, étant entendu que X ne peut représenter CRιR2 lorsque Y représente CR3R4 .
25. Composition selon la revendication 24, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable approprié pour une administration de la composition par voie topique.
26. Composition selon la revendication 24, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable approprié pour une administration de la composition par voie orale.
27. Composition selon la revendication 24, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable approprié pour une administration de la composition par voie parentérale.
28. Composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 13, pour son utilisation en tant que principe thérapeutiquement actif dans un médicament, étant entendu que X ne peut représenter CRιR2 lorsque Y représente CR3R .
29. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale
Figure imgf000048_0001
dans laquelle :
X est choisi dans le groupe constitué par O, S, NH, NR0 et CR R2 , R0 représentant soit un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, soit un groupe alkényle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, Ri et R2 formant ensemble, avec l'atome de carbone de l'hétérocycle, C=CRi'R2' avec Ry et R2' , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un cycle ou hétérocycle aromatique substitué ou non substitué, ou Ri et R2 , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe alkényle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone; Y est choisi dans le groupe constitué par C=O, C=S, S=O et CR3R4 R3 et R4 formant ensemble, avec l'atome de carbone de l'hétérocycle, C=CR3'R4' avec R31 et R4' , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un cycle ou hétérocycle aromatique substitué ou non substitué, ou R3 et R4 , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone;
R est choisi dans le groupe constitué par les groupes alkyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 19 atomes de carbone, les groupes hydrocarbonés mono- ou polyinsaturés, linéaires ou ramifiés, ayant de trois à 19 atomes de carbone, et les groupes ayant pour formules (II) et (IV) à (XIV) :
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0003
H
Figure imgf000050_0004
Z R'
Figure imgf000051_0001
R'
(X)
W
H
Figure imgf000051_0002
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Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
H
dans lesquelles formules (II) et (IV) à (XIV) :
R' est choisi dans le groupe constitué par les groupes alkyle linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 18 atomes de carbone, les groupes polyéther de même longueur, les groupes polyaryle et les groupes aryl-alkyl, aryl-B-alkyl, alkyl-B-alkyl, alkyl-B-aryl et aryl-B-aryl pour lesquels "aryl" représente un groupe aryle ayant de 5 à 10 chaînons, "alkyl" représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 10 atomes de carbone et "B" est choisi dans le groupe constitué par O , S , NH , NR9 , O-CO , CO- O , NH-CO-O et O-CO-NH avec R9 représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ;
R'i dans la formule (IV) représente l'une des significations possibles de R' avec R' et R'i étant identiques ou différents,
Z est choisi dans le groupe constitué par O, S, Se, (CH2)n avec n étant un nombre entier compris entre 1 et 6, et NRβ où R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 10 atomes de carbone;
Zi dans la formule (IV) représente l'une des significations possibles de Z avec Z et Zi étant identiques ou différents, W représente NR7 ? avec R7 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou W représente (CR5R6)m avec m étant un nombre entier ayant une valeur comprise dans la gamme allant de 0 à 6 et avec, lorsque m est différent de 0, R5 et R6 > identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
y compris les formes tautomères de ces composés, étant entendu que :
- lorsque X est O, S, NH ou NCH3, et Y est C=0 alors R est différent du groupe éthyle;
- lorsque R est un groupe de formule choisie parmi les formules (II) et (IV) à (XIV) ci-dessus, où W est (CR5R6)m avec m ayant la valeur zéro, alors R' est différent d'un groupe méthyle ou éthyle;
- X ne peut représenter CR^ lorsque Y représente CR3R4 ;
- lorsque X est O et Y est S=O alors R est différent d'un groupe alkyle en C3- C5 linéaire;
- lorsque X est O et Y est C=0, alors R est différent du groupe méthyle ou du groupe butyle linéaire;
- lorsque X est S et Y est C=0 alors R est différent du groupe méthyle;
- lorsque X est NH et Y est C=O alors R est différent du groupe 2- C2H5OC6H4NH .
30. Composés selon la revendication 29, caractérisés en ce que X est O ou S, avec Y est C=O ou S=O lorsque X est O et Y est C=O lorsque X est S.
31. Composés selon la revendication 29, caractérisés en ce que X est CR1 R2 avec R et R2 , identiques ou différents, représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe alkényle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone.
32. Composés selon la revendication 29, caractérisés en ce que X est NH ou
NR0 , R0 représentant soit un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone soit un groupe alkényle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone.
33. Composés selon la revendication 29, caractérisés en ce que Y est CR3R4 avec R3 et R4 , identiques ou différents, représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone.
34. Composés selon l'une quelconque des revendications 29 à 33, caractérisés en ce que R est un groupe de l'une des formules (II) et (IV) à (XIV) ci- dessus où W représente NR7 _ avec R7 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou W représente (CR5R6)m avec m étant un nombre entier ayant une valeur comprise dans la gamme allant de 1 à 6, R5 et R6 > identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone.
35. Composés selon l'une quelconque des revendications 29 à 34, caractérisés en ce que R est un groupe de l'une des formules (II) et (IV) à (XIV) ci- dessus où W est (CR5R6)m avec m étant un nombre entier ayant une valeur comprise dans la gamme allant de 1 à 3 et R5 et R6 . identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone.
36. Composés selon l'une quelconque des revendications 29 à 34, caractérisés en ce que R est un groupe de l'une des formules (II) et (IV) à (XIV) ci- dessus où W est NR7 avec R7 représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone.
37. Composés selon l'une quelconque des revendications 29 à 36, caractérisés en ce que R est un groupe de l'une des formules (II) et (IV) à (XIV) ci- dessus où R' comporte en outre au moins un groupe fonctionnel latéral et/ou en position terminale choisi dans le groupe constitué par les groupes fonctionnels alcool, thiol, acide carboxylique, aminé, amide et les sels de ceux-ci.
38. Composés selon l'une quelconque des revendications 29 à 37, caractérisés en ce que R est un groupe de formule choisie parmi les formules (II) et (IV) à (XIV) ci-dessus, Z représentant NR8 où R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone.
39. Composés selon l'une quelconque des revendications 29, 30, 34 et 35, caractérisés en ce qu'ils sont choisis dans le groupe constitué par : a) la 4,5-dihydro-3-(4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4[4/-/]-oxadiazol-5-one; b) la 4,5-dihydro-3-(4'-tétradécyloxyphényl)-1 ,2,4[4H]-oxadiazol-5-one; c) la 4,5-dihydro-3-(4'-tétradécyloxyphénéthyl)-1 ,2,4[4/- ]-oxadiazol-5- one; d) la 4,5-dihydro-3-(α-méthyl-4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4[4H]-oxadiazol- 5-one; e) la 4,5-dihydro-3-(α,α-diméthyl-4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4[4H]- oxadiazol-5-one; f) la 2,3-dihydro-2-oxo-4-(4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,3,5[3H/- oxathiadiazole; g) la 4,5-dihydro-3-(4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4[4H]-thiadiazol-5-one; h) la 4,5-dihydro-3-(4-(5-indol-1'-ylpentyloxy)benzyl)-1 ,2,4[4/-/]-oxadiazol- 5-one ; i) la 4,5-dihydro-3-(2-méthoxy-4-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4[4/-/]- oxadiazol-5-one ; j) la 4,5-dihydro-3-(4-(14-hydroxytétradécyloxy)benzyl)-1 ,2,4[4H]- oxadiazol-5-one ; k) la 4,5-dihydro-3-(4-dodécyloxynaphthyl)-1 ,2,4[4/-/]-oxadiazol-5-one ; et I) la 4,5-dihydro-3-(4-diheptylaminobenzyl)-1 ,2,4[4H]-oxadiazol-5-one.
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