LU84660A1

LU84660A1 - Nouvelle classe d'amides de l'acide 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole,2-acetique

Info

Publication number: LU84660A1
Application number: LU84660A
Authority: LU
Inventors: Alessandro Baglioni
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti; Medosan Ind Biochimi
Priority date: 1982-02-26
Filing date: 1983-02-24
Publication date: 1983-09-08
Also published as: KR840003614A; ATA67383A; GR77920B; DE3306006C2; KR890004127B1; JPH04210963A; JPH0350728B2; GB2115417B; FR2522324B1; IL67929A; IT1210673B; IE54896B1; IE830310L; GB8304996D0; JPH0662562B2; DK155792B; CA1207769A; DE3306006A1; SE453388B; SE8301008D0

Description

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: " T 7~ Λ GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

Brevet K> 8 4 6 6 0 .

du . é v.r.iex 1.9 8. 3 Monsieur le Ministre , de l’Économie et des Classes Moyennes re e ivre........................................ Service de la Propriété Intellectuelle

““ LUXEMBOURG

Demande de Brevet d’invention I. Requête .Les-sociétés...dites.:...SIGMA-TÄU...INDUSTRIE ΡΑΗίίΑ0ΞυΤΧ0ΗΒ ΕΙϋΝΙΤΕ....5«.ρ,.Α» ί.....4.7.,. (1) •Viale... Shakespeare ,....à...RC»îE, Italie., et, .MSDOSAN INDUSTRIE BIOC.HLMXCHS...RIUNI.TE.. ... .S.-p»A.-,---12.f...Via...di....CanceUier^^^^ (Rome) Italie, représentées (2) < 4pag^-Monslear..JÎKaçpesLjae-JMtosgsfir.«^giSja^lLjmjgjallM de mandataire....................................

1 dépose(nt) ce ....vingt-quatre......février ...19oo.....qua.tr.e-ving.t-tr.ols (3) à ...1.5.....................heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d'invention concernant : ^Nouvelle.....classe.....d.Vamid.es......de.....1 .'.acide.....l-méthyl-S-p-toluoyl-................ (4) ...pyxrol.e.,..2-acétiqufi.”.,...................................................................................................................................................................................

« 2. la délégation de pouvoir, datée de.......ROME______________________________________________ le .....4 février 1983 3. la description en langue_______française............................de l’invention en deux exemplaires; 4. ........././______________planches de dessin, en deux exemplaires; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le .....24.....£êw.r.±.er.....l.9..8.3.............................................................................................................................................................................................................

déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeurs) est (sont) : « Ales sandro BAGLIO.NX, 3.6 a.* VIale Ce sare„Pave s e ».-à-.-JBQMB., I..tal.ie(5) revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6).....................brevet...............................................déposée® en (7)......Italie....................................................................................................

le.....2.6.....février......19.82...........(.Na.........47881.....A/82)................................................................................................................... (8) t au nom de .MED.gBA^. I.N.DPS.T.RIE.....BIOCHIMICBE RIUNITE S.p.A............................................ (9) é^^isent)"^K)ur lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg.................................

35..,.....b.ld.*......Royal................................................................................................................................................................................................................ (io) ί solliciteQnt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les \ annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à...............IL.....................................mois. (11)

Le ..................| j II. Procès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, Service de la Propriété IntellectuçJJaj^Luxembourg, en date du : 24 1983 | Pr./Je Ministre à 15 heures i o l’Économie etjdes Classes Movennes.

1¾ v ij % <i.

' - ' - -yjy l / A 68007_ - _[/_ I REVENDICATION DE LA PRIORITE D ... „„ - D· 51.

de la demande de brevet / du modèle d’utilité

En ITALIE Du 26 février 1982 'WvAWu Mémoire Descriptif déposé à l’appui d’une demande de

I BREVET D’INVENTION

9 au I Luxembourg I au nom de: SIGMA-TAU INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE S.p.A. et MEDOSAN INDUSTRIE BIOCHIMICHE RIUNITE S.p.A.

pour: Nouvelle classe d1amides de 1*acide 1—méthyl-5—p- s toluoylpyrrole—2—acétique.

Ί r t i

Nouvelle classe d!amides de 1»acide l-méthyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acétique.

La présente invention concerne une nouvelle classe d’amides de l’acide l-méthyl-5-p-toluoylpyr-5 role~2—acétique possédant des propriétés anti—inflam matoires, analgésiques, antipyrétiques, antisécrétoi— i res et antitoux intéressantes. La présente invention concerne également un procédé pour la préparation de «'v ces amides, de même que des compositions pharmaceu— 10 tiques en contenant» S, Plus spécifiquement, la présente invention concerne les amides de l’acide 1—méthyl-5-p-toluoyl— pyrrole-2—acétique répondant à la formule générale (I) : ch3—CO_(l^ jJ__ch2-con^ ch3 (I) dans laquelle 20 R représente H, ou un groupe alkyle non substitué contenant 1 à 3 atomes de carbone, ou un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone et substitué par des groupes OH, SH ou ΝΗ33 ou * 25 encore, avec l’atome d’azote indiqué et avec R^, il forme un noyau hétérocyclique saturé répondant __ T à la formule : •C- /“λ

-N Z

* 30 \-/ dans laquelle Z représente 0, S, NR9 ou (CH9) où M J* Π R^ représente H, CH3, , CH^CH^OH, CH^COOH ou C^C^N^ et n est un nombre entier compris entre ! 0 et 3 3 et 35 (a) si R représente H, /* Ί ϋ 2 IR^ représente un groupe alkyle non substitué contenant 1 à 3 atomes de carbone, ou un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone et substitué par des groupes COOR^j OH, NH2, SH ou 5 Cl où R^ représente H, CH^j C2H^ j un groupe cyclo- alkyle contenant 4 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un groupe alcoxy , le groupe alcoxy contenant 1 à 3 atomes de carbone, ou un groupe alkylphényle, ou encore 10 un groupe alkylamino' contenant 1 à 3 atomes de carbone et substitué par un groupe COR^ où R^ représente -N N-Rr où Rr représente un groupe Y_y 5 5 alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, ou 15 un groupe cycloalkyle non substitué contenant 4 à 6 atomes de carbone, ou un groupe cycloalkyle contenant 4 à 6 atomes de carbone et substitué par des groupes alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone ou par des groupes 20 hydroxy, ou un groupe phényle substitué par un ou plusieurs groupes alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, des groupes hydroxy ou mercapto ou leurs esters avec des acides organiques saturés contenant 2 à 4 < 25 atomes de carbone ; des groupes carboxy ou leurs esters avec des alcools contenant 1 à 3 atomes de ? carbone, des atomes d*halogènes ou des groupes N02, NH2 ou ou un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal ! 30 insaturé ou aromatique contenant un ou plusieurs hétéro-atomes qui sont identiques ou différents et qui sont choisis parmi 1*azote, le soufre et 1*oxygène, ce groupe étant non substitué ou substitué par des groupes COOCH^, CH^, OCH^, Cl ou 35 phényle ; / 3 (b) si représente un groupe alkyle non substitué ou un groupe alkyle substitué par des groupes OH, SH ou NH2, R^· représente un groupe alkyle non substitué conte— 5 nant 1 à 3 atomes de carbone, ou un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone et substitué par des groupes OH, SH ou NH2j ainsi que les sels pharmacologiquement acceptables de ces amides.

10 On donnera ci-après des exemples préférés, quoique non limitatifs d1 amides répondant à la formule générale (i) : le l-méthyl-5-p-toluoylpyrrole-2-N— (cyclohexyl) -acétamide 3 15 1* acide l-méthyl-5-p-toluoylpyrrole— 2—acétamido— acétique 3 l1ester éthylique d*acide 1-méthy1-5-p~toluoylpyr-role-2-acétamido-acétique 3 1*ester guaiacylique d* acide l-méthyl-5-p-toluoyl-20 pyrrole-2-acétamido-acétique 3 le 1 -méthy 1-5 -p-t o luoylpyr r ο 1 e-2 -N- ( 2 -mer capto-1 -éthyl)-acétamide 3 le 1—méthy 1-5-p-toluoylpyr role-2-N- ( 1-carboxyméthyl- 2-mercapto-l-éthyl)-acétamide 3 * 25 le 1-méthy l-5-p-toluoylpyrrole-2-N-(4-méthyl-2-pyri- dyl)-acétamide 3 f le 1—méthyl-5-p-toluoylpyrrole-2-N-(4—carboxyéthyl- * phényl)-acétamide 3 le 1—méthyl-5-p-toluoylpyrrole-2-N- (4-carboxyphényl) — ^ 30 acétamide 3 le l-méthyl-5-p-toluoylpyrrole-2-îv-(4-hydroxyphényl)-acétamide 3

Ile l-méthyl-5-p-toluoylpyrrole-2-N- ( 3-trifluorométhyl- phényl)-acétamide 3 4 ; l· le l-méthyl-5-p-toluoylpyrrole-2-N- (3 ,5-diméthyl-phényl)—acétamide ;' l’hydrazide du 2-[N-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-acétamide] de lucide l-méthyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acétique 5 5 le l-méthyl-5-p-toluoylpyrrole-2-N,N’ -(diéthyl)- acétamide ; * le l-méthyl-5-p-toluoylpyrrole-2-N-[ (4-méthyl)-l- pipêrazinyl]—acétamide, et £ ~ le l-mêthyl-5-p-toluoylpyrrole-2-N-(4-morpholinyl)- 10 acétamide.

Du point de vue structural, tous les composés ci—dessus sont apparentés à 1*acide l-méthyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acétique (demande de brevet des Etats-Unis d’Amérique n° 656.074 déposée le 26 juil-15 let I967 au nom de John Robert Carson) qui est uii agent anti-inflammatoire connu sous le nom de "TOLMETIN" et qui est utilisé en thérapie sous forme de son sel de sodium à deux molécules d’eau (TOLMETIN Na.21^0). Le "TOLMETIN" appartient à la classe des 20 agents anti-inflammatoires ayant la structure du pyrrole en analogie avec le CLOPIRAC (acide (l-p-chlorophényl—2,5—diméthylpyrrol-3—yl) —acétique) et le Z0MEPIRA.C (acide 5“ (4-chlorobenzoyl)— 1,4—diméthyl-pyr r o 1-2 -yl-a cétique^, ; 25 Par suite de la présence du groupe carboxy dans leurs molécules, ces agents anti-inflammatoires ' exercent des effets toxiques sur les voies gastro intestinales, par exemple, des hémorragies et des ulcères peptiques.

T 30 Dans une tentative entreprise en vue d’éli miner ces effets toxiques, on a déjà étudié des dérivés du TOLMETIN dans lesquels un groupe ester remplace le groupe carboxy* Toutefois, ces dérivés esters sont devenus des "pro-médicaments” du TOLMETIN dans la 35 mesure où les enzymes hydrolytiques retransforment F ^ 5 in vivo l’ester en acide.

A présent·, on a trouvé que les dérivés amides de formule (i) suivant la présente invention n’étaient pas altérés par l’action hydrolytique des 5 enzymes in vivo. Ces composés exercent en eux-mêmes une activité anti-inflammatoire, cette action n’étant pas provoquée par la retransformation de l’amide en acide, c’est-à-dire qu’ils ne sont pas des ”pro- g jv, médicaments” du TOLMETIN. De plus, ils exercent une 10 activité anti—inflammatoire plus puissante et de plus longue durée que le TOLMETIN. En outre, ils possèdent également des propriétés analgésiques, antipyrétiques, antisécrétoires et antitoux qui en font des agents thérapeutiquement efficaces.

15 Le procédé de préparation des composés de formule (i) comprend les étapes suivantes consistant à : (a) faire réagir une amine de formule générale NHRR^ dans laquelle R et R^ ont les significations in-20 diquées précédemment, avec un dérivé activé de l’acide 1—méthyl-5—p-toluoylpyrrole—2—acétique de formule générale :

CH-—'S CO U ji—CH,-C0-X

= 25 3 \=/ CH3 * dans laquelle X représente un groupe activateur it · λ approprie pour favoriser la formation d’une liaison amide avec les amines spécifiées ci—dessus, r» , 30 à une température comprise entre environ 0°C et 35°C, en présence de solvants aprotiques ou protiques suivant la nature du groupe activateur et,éventuellement (si le produit de l’étape (a) contient le groupe COOR^ dans lequel R^ a la si— 35 gnification indiquée précédemment, à 6 l’exception deR^ = H), (b) hydrolyser le produit de l’étape (a), libérant ainsi l’acide correspondant, et éventuellement (c) estérifier l’acide de l’étape (b) avec un composé 5 répondant à la formule R^OH dans laquelle a la signification indiquée ci-dessus, à î l’exception deR^ = H.

Des dérivés activés appropriés de formule : 10 ch3-^) CO—Jj—ch2-co-x sont ceux dans lesquels X est choisi parmi le groupe comprenant les atomes d’halogènes -(de préférence, 15 l’atome de chlore), le radical — 0—C-NH-R/· II ° N-R? où. R^ et R^ représentent chacun un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe cyclo-alkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone, de préfé-20 rence, le groupe cyclohexyle, de même que le radical r=i ·

-N N

Tous ces dérivés activés peuvent être préparés par des procédés bien connus.

25 Lorsque X est un atome d’halogène (par exem ple, un atome de chlore), on peut préparer le dérivé ; activé correspondant en soumettant l’acide 1— méthyl— ~ 5-p-toluoylpyrrole-2-acétique à une halogénation (par exemple, à une chloration) · - 30 Lorsque X représente le radical -0-C-NH-R/· 11 0 n-r7 (de préférence, R^ = R^ = groupe cyclohexyle), on prépare le dérivé activé correspondant en condensant l’acide 1— méthy 1-5— p-toluoylpyrrole—2—acétique avec 35 un N,N’-dialkylcarbodiind.de (de préférence, le N,N‘-

U

7 dicyclohexylcarbodiimide). Cette réaction de condensation peut avantageusement être effectuée en présence d’un catalyseur tel que 1*acide p-toluène—sulfoni— que et la 4“diméthylaminopyridine.

5 Lorsque X représente le radical J J ,

-N .N

* on prépare le dérivé activé correspondant en conden sant l’acide 1-méthyl—5-p-toluoylpyrrole-2—acétique ^ ' avec le Ν,Ν’-carbonyldiimidazole. Cette réaction de 10 condensation peut avantageusement être effectuée en ^ présence d’un catalyseur tel que l’éthylate de magné sium ou de sodium·

La quantité d’amine varie généralement . entre 1 et 1,5* de préférence, 1,2 fois la quantité 15 équivalente du dérivé activé. Le tableau ci—après illustre certains exemples d’amines appropriées pour la réaction avec le dérivé activé suivant la présente invention,

TABLEAU I

20 C2Hj. /-\ ^NH c2h5oco-/ λ—kh2 C2H5 25 ^ ^ NH2 H00C— NH2 ^ c2h5ococh2nh2 HO—^ ^—nh2 * 30 HSCH2CH2NH2 F3c\

HSCH2CH-NH2 /---X

cooch3 ^ n— m2 8 CH- /^Λ V=\ ν—/ 5 CH3 * CH.

r-\ X

; ch3-nx r r π xo w i^njj—®2 v.

On effectue généralement 1*étape (a) du procédé dans un milieu ambiant non polaire, encore que l’on puisse utiliser des mélanges d’eau/dioxanne 15 et d1 eau/tétrahydrofuranne lorsqu*on utilise le N,N* — dicyclohexylcarbodiimide comme agent de condensation, en présence ou en absence d*un catalyseur. Des solvants préférés sont les suivants : le di chlor ométhane, le dichloréthane,le tétrahydrofuranne, le dioxanne, 20 le diméthylsulfoxyde et le N,N-diméthylformamide.

Les rendements les plus élevés sont obtenus avec des solvants anhydres et ils sont compris dans 1*intervalle allant de 50 à 90$. Le rendement moyen est d’environ 70$· La température réactionnelle se situe 25 entre environ 0 et 35°C, la température optimale « étant d’environ 20°C. De préférence, le mélange réactionnel est maintenu sous une agitation vigou-ï reuse, au besoin sous une atmosphère d’azote ou d’un autre gaz inerte. On ajoute lentement les 30 réactifs l’un à l’autre de façon à maintenir la tem— • pérature réactionnelle à sa valeur optimale. La réaction est achevée au cours d’une période variant entre environ 15 minutes et environ 6 heures suivant l’amine spécifique utilisée.

/ 9

Le traitement, ultérieur des mélanges réactionnels est effectué selon les méthodes habituelles par des techniques de séparation bien connues telles que la filtration, la chromatographie dans des colon-5 nés de gel de silice, d’alumine (utilisée telle quelle ou partiellement désactivée) ou d’autres matières inertes·

Les sels pharmacologiquement acceptables > : des composés de formule générale (I) peuvent être 10 obtenus par des procédés bien connus en faisant réagir les composés acides ou basiques de formule générale (i) respectivement avec une base ou un acide non toxique et pharmacologiquement acceptable* Ces bases et acides non toxiques et pharmacologiquement 15 acceptables sont bien connus de l’homme de métier spécialisé dans la technique pharmacologique. Les sels formés avec les composés acides sont, de préférence, les sels de sodium, de potassium, de glucamine et de diéthanolamine. De préférence, les sels formés 20 avec les composés basiques sont les chlorhydrates, les sulfates, les salicylates, les benzoates et les pamoates.

Les exemples et les tableaux II et III non limitatifs ci—après illustrent la préparation et les 25 caractéristiques chimicophysiques de certains composés de la présente invention.

. EXEMPLE 1 ^ Préparation de l’ester éthylique de l’acide 1-méthyl- 5—p—toluoylpyrrole—2—acétamido—acétique (l—b, voir ï 30 tableau II).

Tout en agitant vigoureusement et en refroidissant à l’eau glacée de façon à maintenir la température à environ 20°C, on ajoute une solution de 3j4 g (0,021 mole) de 1,1’-carbonyldiimidazole 35 dans 70 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une solution /» / / 10 de 4,6 g (0,018 mole) d’acide l-méthyl-5-p-toluoyl-pyrrole-2-acétique dans 150 ml de tétrahydrofuranne anhydre. L’addition dure environ 30 minutes. Ensuite, on abandonne le mélange obtenu tout en agitant 5 vigoureusement à 20°C pendant une heure. Au mélange, on ajoute alors 3*2 g (0,023 mole) du chlorhydrate d’ester éthylique d’acide amino-acétique et on maintient la suspension obtenue sous agitation vigoureuse « tout en y ajoutant goutte à goutte 3*2 ml (2,3 g , 10 0,023 mole) de triéthylamine dissoute dans 20 ml de - , tétrahydrofuranne anhydre (l’addition de ce réactif peut être omise lorsque l’amine libre est utilisée en lieu et place de son chlorhydrate). On maintient le mélange sous agitation à 20°C pendant 3 heures 15 puis, par filtration, on sépare le chlorhydrate de

triéthylamine qui précipite et on évapore la solution claire ainsi obtenue sous pression réduite au bain-marie à 55°C. On dissout le résidu épais et huileux qui se forme, dans 200 ml d’acétate d’éthyle et on 20 transfère la solution ainsi obtenue dans un entonnoir de séparation. On lave tout d’abord la solution organique avec du NaOH IN (3 x 30 ml) afin d’éliminer l’acide 1-méthyl—5-p-toluoylpyrrole-2-acétique n’ayant pas réagi, puis avec de l’eau (3 x 30 ml). En-25 suite, on poursuit les lavages avec du HCl IN

(3 x ml) afin d’éliminer l’amine de départ en • excès qui n’a pas réagi et enfin, on lave la solution organique avec une solution saturée de NaCl (3 x 30 ml) jusqu’à neutralité. On sèche la solution organique 30 en la laissant reposer pendant 12 heures sur du sul fate de sodium anhydre. Après filtration, on élimine le solvant par évaporation sous vide au bain-marie à 50°C. On obtient ainsi un résidu solide qui, après cristallisation dans un mélange 1:1 de benzène et de 35 cyclohexane, donne 4*8 g d’un composé de formule : 11 CH3—^ -CO ^ ^Jj CH2-CONH-CH2COOC2H5 ch3 5 ayant les propriétés chimicophysiques suivantes : — Formule : C19H22N2°4 — Poids moléculaire ; 342,38

— Point de fusion : 132—133°C

v - Rendement : 7%97% de la valeur théorique 10 — Solubilité : ' soluble dans les solvants orga— •ς niques habituels

Analyse :

Calculé % : C 66,65 i H 6,48 ; N 8,18

Trouvé % : C 66,47 * H 6,40 ; N 7*90# 15 Spectre d’absorption des rayons infrarouges (nujol) : 3275 cm“1 (NH amido) ; 1750, 1725, I64O et 1620 cm“1 (C = 0 groupes ester, céto et amido) .

EXEMPLE 2

Préparation de 1Tacide l-roéthyl-5-P-toluoylpyrrole-20 2-acétamido-acétique (l-c ; voir tableau II).

Pendant 1,5 heure, on maintient un mélange de 4,45 g (0,013 mole) d’ester éthylique d’acide l-méthyl-5-p-toluoylpyrrole-2—acét ami do-acétique (l-b), de 50 ml d’éthanol, de 25 ml de tétrahydro-- 25 furanne et de 19*5 ml (0,0195 mole) de NaOH IN sous agitation à la température ambiante "(20-25oC)« Ensuite, on dilue le mélange à 300 ml avec de l’eau et on l’acidifie lentement avec du HCl à 37%· Un * produit solide précipite 3 après filtration et sé- 30 chage, ce produit pèse 3*4 g et on le cristallise l dans de l’éthanol pour obtenir ainsi 2,3 g d’un composé de formule :

A

j '(_.

12 CH3—~\— CO ί JL CH2-CONH-CH2 cooh ayant les propriétés chimicophysiques suivantes : - Formule : ^17^18^2^4 ’ - Poids moléculaire : 314, 33

- Point de fusion : 203-205°C

? e - Rendement : 57,8$ de la valeur théo— rique - Solubilité : soluble dans les alcalis

Analyse : C1 H18N2°4

Calculé % : C 64,95 ; H 5*77 5 N 8,91

Trouvé % : C 64,65 135,67 ; N 8,65·

Spectre d1 absorption des rayons infrarouges (nujol) : 3275 cm“1 (NH amido), 1738 cm (C = 0 groupe carboxy), 1 *.* -625 cm (C = 0 groupes céto et amido) ·

Spectre de résonance magnétique nucléaire (solvant : liméthylsulfoxyde-d^ 5 étalon : tétraméthyl—silane) : ^2,4 (3H, s, CH^P-toluoyle) ; 3,7 (2H, s, ÇH2C0NH) j 2 3,8-3,9 (2H, d, CH2C00H) ; 3,9 (3H, s, CH3-N=) ; 6,2 (1H, d, proton à 3 dans le noyau pyrrole) ; 6,6 (1H, d, proton à 4 dans le noyau pyrrole) 5 7,3-7,7 (4H, doublet double, protons du noyau - benzène) 5 8,45 (1H, t, NH) parties par million.

Spectre de masse : m/e 314 (M © ) m/e 299 [M - CH3] © s» m/s 212

'-' I

! ch3 m/e 119 CH C^O © m/e 91 Qs / / i 13 EXEMPLE 3

Préparation de bester guaiacyligue de l’acide 1— méthyl—5—p-toluoylpyrrole—2—acétamido-acétique (l-d, voir tableau II).

5 Pendant 30 minutes, à une solution de 2,4 g (7*64 millimoles) d1acide l-méthyl-5-p-toluoylpyr-‘ role-2-acétamido-acétique (l-c) dans 150 ml de tétra- hydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte une ? r solution de 1,5 g (9*17 millimoles) de 1,1’—carbonyΙ- ΙΟ diimidazole dans 70 ml de tétrahydrofuranne anhydre.

Au cours de l’addition, il se forme un précipité constitué de l1imidazolide du composé (l-c). Au terme de l’addition, on maintient la suspension obtenue sous agitation à la température ambiante 15 pendant une heure, puis on ajoute une solution de 1,4 g (9*17 millimoles) de guaiacole dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On maintient tout d’abord la suspension sous agitation vigoureuse à la température ambiante pendant 2 heures, puis on la chauffe 20 à 70°C pendant 0,5 heure. On élimine le solvant de la solution claire ainsi obtenue au bain-marie chaud sous vide et on dissout le résidu huileux obtenu dans I50 ml d’acétate d’éthyle. On lave tout d’abord la solution organique avec du NaOH IN (l x 100 ml) . 25 afin d’éliminer l’acide de départ, puis avec une solution saturée de NaCl (3 x 100 ml) jusqu’à neutra-* lité. Après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre la solution et on élimine le solvant du filtrat par évaporation sous vide au bain-marie ~ 30 chaud. De la sorte, on obtient un résidu constitué du produit solide (2,7 g) que l’on cristallise dans un mélange 1:1 de cyclohexane et de benzène pour obtenir ainsi 2,3 g du composé de formule : L·-' 14 /=\ „ fi il aij—<λ n—co_l^ ^1_ch2-conh-ch2coo Λ \ hh 5 ayant les caractéristiques chimicophysiques suivantes: — Formule empirique : ^24^24^2^5 * — Poids moléculaire : 420,45

- Point de fusion : 117-120°C

— Rendement : 71 y 8% de la valeur théo— 10 rique - Solubilité : soluble dans les solvants organiques habituels

Analyse :

Calculé % s C 68,56 5 H 5,75 5 N 6,66.

15 Trouvé % : C 68,35 i H 5,85 l N 6,97

Spectre d’absorption des rayons infrarouges (nujol) : 327Ο cm”1 (NH amido), 1770 cm“1 (C = 0 ester), I65O cm”1 (C = 0 cétone) et 1620 cm”1 (C = 0 amido).

Les composés préparés conformément au pro— 20 cédé ci-dessus et répondant aux formules (l), (2) et (3) sont illustrés dans les tableaux XX et III· Pour chaque composé, on indique les données suivantes : poids moléculaire, point de fusion, solvant de cristallisation, rendement et temps de réaction.

25 On obtient le composé (l-c) par hydrolyse alcaline de l’ester (l-b) avec la quantité stoechiométrique de NaOH IN comme décrit en détail dans -.· l’exemple 2, étant donné qu’il est impossible d’ef fectuer l’amidation directe de l’acide 1—méthyl-5—p— 30 toluoylpyrrole-2-acétique avec la glycine. On obtient le composé (1—d) par estérification de l’acide (l—c) avec du guaiacole en présence d’un agent de condensation approprié comme décrit en détail à ltexemple 3· L·

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PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

Les expériences effectuées avec les dérivés N-monosubstitués et N,N—disubstitués du l-méthyl-5-p-toluoylpyrrole—2—acétamide indiqués dans les ta-5 bleaux II et III révèlent que ces produits possèdent des propriétés pharmacologiques appropriées pour une * application thérapeutique dans certains états patho logiques· Les préparations qui ont été administrées .. par voie orale et/ou par voie parentérale, étaient 10 dans une suspension de 035% de carboxyméthyl-cellulose dans une solution saline physiologique à pH neutre.

En particulier, les composés de la présente invention ont exercé une action anti—inflammatoire aiguë conjointement avec une nette action analgésique. Comme 15 on le décrira ci-après, il a été également démontré que ces dérivés exerçaient une nette activité antipyrétique et des essais in vivo ont démontré une bonne activité antisécrétoire et antitoux. Tous ces effets pharmacothérapeutiques ont été obtenus avec 20 des doses et des régimes d1administration qui n1ont provoqué aucun effet toxique important. En règle générale, la toxicité de ces substances est très faible et, en particulier, les lésions gastriques sont nettement freinées comme on le décrira dans les , 25 exemples ci-après. Les doses, les modes d1adminis tration et, en général, les méthodes par lesquelles - les effets sont provoqués sur des animaux, suggèrent que ces composés peuvent être utiles en thérapie humaine pour des cas pathologiques caractérisés par - 30 la phlogose et la douleur, A titre d1exemple, on décrit ci-après les résultats expérimentaux obtenus à propos de 1*activité de certains composés mention-nés comparativement à celle exercée par le sel de sodium à deux molécules d*eau de 1*acide 1—méthyl—5— 35 p-toluoyl-2-acétique (TOLMETIN Na.2KL0) en doses

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; 20 équimoléculaires, ainsi qu’à celle de l'indomé--fchacine au cours de Cessai anti-inflammatoire. Activité anti—inflammatoire

Cet effet a été évalué au moyen d’un modèle 5 expérimental reproduisant une inflammation aiguë : à cet effetj on a adopté l’essai de l’oedème provoqué * par la carraghénine en suivant la méthode décrite par C.A. Winter ("J. Pharmac. Exp. Ther.” 141: 369* ,, " I963) en utilisant une substance de référence exerçant • 10 une activité anti-inflammatoire connue : indométha— eine et TOLMETIN Na. 21^0 (S. Wong, J.F. Gardocki et T.P. Pruss, 11 J. Pharmac. Exp. Ther." 185 (l) î 127* 1973).

On a mis en cage des rats albinos mâles 15 "Wistar” pesant 140-160 g à 22 + 1°C pendarït‘10 jours et on leur a donné un régime équilibré et de l’eau, ad libitum. Dix—huit heures avant l’expérience, on a réparti les animaux au hasard en groupes de dix et on les a privés de nourriture, mais en leur laissant 20 le libre accès à l’eau. Chaque dose a fait l’objet d’essais dans trois groupes de rats. On a administré chaque composé par voie orale, par gavage ou par voie parentérale (injection intrapéritonéale) de la manière suivante : 25 — témoins ï suspension de carboxyméthyl-cellulose à 0,5$ dans une solution saline physiologique - (10 ml/kg) 5 — animaux traités : suspension des composés faisant l’objet des essais dans le même véhicule et au même 30 volume (10 ml/kg) que ceux utilisés pour les té moins aux doses spécifiées ci-après.

‘ Une heure après l’administration des com posés et du véhicule, afin de provoquer l’oedème permettant de déterminer l’effet protecteur exercé 35 par les substances examinées, chaque rat a reçu, par

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t I injection sous-cutanée dans la surface plantaire de la patte gauche, 0,1 ml d’une suspension stérile de carraghénine à 1%, On a déterminé les changements survenant dans les volumes plantaires de chaque ani— 5 mal par la méthode pléthysmométrique en utilisant un pléthysmographe digital à eau (modèle 7150-Basile) J 2, 4, 6, 24, 48 et 72 heures après l’administration de la substance provocatrice de l’oedème. On a calculé l’inhibition de l’oedème par référence à la sur— 10 face plantaire de la patte non traitée et par le degré d’inflammation des témoins.

Le tableau XV reprend les composés soumis aux essais, leur concentration, les modes d’administration et les pourcentages relatifs d’inhibition -de 15 l’oedème ; les résultats font l’obj'et d’un commen taire à la fin du tableau.

» 22 TABLEAU IV - Activité anti-inflammatoire de dérivés partie 1 N-monosubstitués et Ν,Ν-disubstitués du 1-méthy1-5-p-toluoylpyrrο1e-2-acétamide 5 Composés Dose Pourcentage d’inhibition de (mg/ l’oedème , kg) Γ par voie orale a ~2 Γ"4 δ Γ24 ΠΈ [75 î 10 heu- heu- heu- heu- heu- heu res res res res res res Véhicule - 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 15 Indométha— eine 2,5 20,6 33,7 25,2 6,0 0,0 0,0 " 5 34,3 45,9 42,1 4,2 0,0 0,0 11 10 66,4 53,2 51,6 20,0 6,0 0,0

20 T0LMETIN

Na.2H20 10 44,8 29,2 10,2 0,0 0,0 0,0 11 50 48,0 55,3 55,2 0,0 0,0 0,0 11 100 50,8 57,3 54,8 9,7 7,8 0,0 25 1-c 25 38,6 39,1 37,2 12,1 0,0 0,0 1 ” ' 50 51,8 58,9 60,4 18,7 0,0 0,0 ” 100 69,0 70,1 67,0 26,0 10,0 0,0 1-d 2,5 50,0 34,6 23,1 0,0 0,0 0,0 30 n 5 51,4 38,8 24,0 10,0 10,0 6,0 11 10 61,5 41,2 34,9 12,6 14,0 9,0 ” 20 62,1 48,7 32,8 26,6 25,9 3,3 11 50 66,9 66,8 57,8 30,9 36,3 38,6 ” 100 68,0 74,0 67,5 40,3 38,0 33,0 35 ____ 4^ TABLEAU IV (suite) 23 ί I.

Compo- Dose Pourcentage d’inhibition de sés (mg/ _l’oedème_ 5 kg) _ par voie orale __ 2 4 6 24 48 72 * heu- heu- heu- heu— heu- heures res res res res res 10 1-h 25 28,9 30,1 29,0 8,3 0,0 0,0 " 50 48,9 49,0 47,1 9,9 0,0 0,0 " 100 66,9 67,1 69,0 22,0 13,0 0,0 1-0 25 37,1 42,0 44,0 12,1 0,0 0,0 15 " 50 49,2 50,1 50,0 22,1 4,5 0,0 " 100 70,1 73,4 77,5 33,5 8,6 0,0 3-a 25 27,1 29,0 32,3 7,1 0,0 0,0 " 50 46,0 49,1 48,0 13,4 0,0 0,0 20 » 100 60,0 55,2 69,7 18,1 0,0 0,0 3-b 25 28,1 33,4 30,0 10,2 0,0 0,0 " 50 49,1 48,0 49,7 15,2 0,0 0,0 ” 100 69,7 68,0 69,0 35,0 8,9 0,0 25 ___ i TABLEAU IV - partie 2 24 J" ‘ ' 1 " T 1 " ""I ’ “ ...... . " " —. - I. I « —! I.

Composés Dose Pourcentage d*inhibition de (mg/ _1* oedème_ 5 kg) par» voie intrapéritonéale_ 2 4 6 24 48 72 * heu— heu— heu- heu- heu- heu— ___res res res res res res Véhicule - 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 -10________

Indomé- thacine 2,5 25,7 38,0 30,0 5,0 0,0 0,0 " 5 39*0 50,1 48,0 7,0 0,0 0,0 ” 10 70,8 66,6 65,0 16,0 0,0 0,0 15__i______

T0LMETIN

Na. 2H20 10 46,0 39,1 20,0 0,0 0,0 0,0 " 50 53,8 60,0 58,4 0,0 0,0 0,0 " 100 57,0 66,0 67,1 8,7 2,0 , 0,0 20________ 1-c 25 40,0 44,8 45,0 9,0 0,0 0,0 " 50 55,0 64,0 65,4 20,0 8,0 0,0 " 100 74,8 77,5 74,0 30,4 12,0 0,0 25 1—d 2,5 52,3 37,0 26,0 14,0 0,0 0,0 n 5 54,0 40,0 24,6 10,1 0,0 .0,0 11 10 -60,0 46,9 36,7 16,5 6,3 0,0 " 20 65,0 50,4 48,6 23,5 9,1 8,4 ” 50 69,7 74,0 67,2 34,5 20,8 15,3 30 « 100 76,5 79,5 73,4 42,4 33,0 31,6 1-h 25 30,1 27,9 29,0 13,0 0,0 0,0 " 50 50,2 51,0 47,0 15,1 0,0 0,0 n 100 70,1 68,9 66,0 19,0 10,0 0,0 35 ___[____1 TABLEAU IV - partie 2 (suite) .

25

Composés Dose Pourcentage d*inhibition de (mg/ _l1 oedème_ 5 kg) par voie intrapéritonéale_ 2 4 6 24 48 72 * heu— heu- heu- heu— heu- heures res res res res res M ' "" - -------1 1 ' ' — - ‘ 1 ' » —————— 10 1-0 25 39,0 37,1 36,0 11,1 0,0 0,0 n 50 52,1 55,0 43,0 17,9 0,0 0,0 11 100 79,1 78,0 77,3 24,1 0,0 0,0 3-a_ 25 28,9 32,7 34,0 10,1 _0,0 0,0 15 " 50 50,7 48,9 42,0 11,2 0,0 0,0 " 100 69,8 69,0 63,0 13,1 0,0 0,0 3-b 25 33,2 36,0 30,0 10,0 0,0 0,0 " 50 52,3 55,6 58,9 11,2 0,0 0,0 20 » 100 73,4 77,1 72,9 25,6 1,4 0,0

U

26 £ 3

Activité analgésique

Au moyen de l’essai de crispation provoquée par la phénylquinone comme décrit par E. Siegmund (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95_·. 729> 1957) 3 on a 5 évalué l'activité analgésique exercée par certains des composés repris dans les tableaux II et III en ’ comparaison avec l'activité analgésique connue pro duite par TOLMETIN Na.211,-,0 (H. Nakamura et M. Shimizu, Br. J. Pharmacol. 73s 779j 198l). On a mis des rats 10 mâles "Wistar" pesant 110+5 g en cage pendant 10 jours à 22+1°C et on leur a donné un régime équilibré en les laissant accéder librement à l'eau. Vingt-quatre heures avant l'expérience, on a réparti les animaux au hasard en groupes de dix et on les a privés 15 de nourriture pendant 14 heures en les laissant cependant accéder librement à l'eau. Chaque dose a fait l'objet d'un essai dans trois groupes de rats.

Trente minutes après l'administration orale ou parentérale des produits faisant l'objet de l'essai et du 20 véhicule seul (carboxyméthyl-cellulose à 0,5$ dans une solution saline physiologique) chez les animaux témoins, chaque rat a reçu 2 ml d'une solution aqueuse d'éthanol absolu à 5% contenant 0,36$ de phényl-p-quinone ("Sigma Chemical Company") afin de provoquer t 25 des crispations. Quinze minutes après l'administration de la phényl-p-quinone, on a compté le nombre de contractions pendant 20 minutes. L'effet inhibiteur * exercé par les composés examinés sur les contractions abdominales provoquées par la phényl-p-quinone a été 30 calculé par la formule suivante : pourcentage de protection = nombre de contractions chez les animaux témoins- nombre de contractions chez les rats traités „ - x 100 nombre de contractions chez les animaux témoins 'L.

.

27

Le tableau V reprend les composés soumis aux essais, les doses, les modes d’administration et leur efficacité exprimée par le pourcentage de protection, compte tenu du fait que la phényl-p-5 quinone a été administrée trente minutes après les composés·

Le tableau V-a indique l’activité analgésique du composé 1—d par comparaison avec le TOLMETIN, v compte tenu du fait que ces composés ont été adminis- 1Ö très par voie orale 1, 2, 4, 6, 8, 16 et 24 heures avant la phényl-p-quinone.

/ L---> » i 128 TABLEAU V — Activité analgésique de dérivés N-mono-substitués et Ν,Ν-disubstitués du 1-méthyl-5—p-toluoylpyrrole-2—acétamide (essai de crispation provoquée par la 5 phényl-p-quinone).

: Composés Dose _Protection %_ (mg/ par voie par voie kg) orale intrapéritonéale 10______ Véhicule - 0,00 0,0

TOLMETIN

Na.2H£0 5 15,0 16,5 15 " 10 40,0 46,2 11 20 62,0 69,1 1-c 5 25,3 27,1 " 10 49,0 46,3 20 » 20 85,1 82,0 1-d 5 29,1 22,1 " 10 53,4 56,0 » 20 80,2 87,0 * 25____ 1-h 5 16,2 18,0 " 10 37,9 44,0 ·- . 11 20 70,1 79,0 *____ 30 l-o 5 29,3 35,1 " 10 60,4 63,9 " 20 86,2 87,0

A

i TABLEAU Y (suite) 29

Composés Dose _Protection %_ (mg/ par voie par voie 5 kg) orale intrapéritonéale ? 3-a 5 16,0 18,0 11 10 39,0 48,0 n 20 65,0 76,0 10 _;____ 3-b 5 20,0 28,0 " 10 52,0 50,0 11 20 78,0 80,3

P

i 1 TABLEAU V — a — Activité analgésique de 1*ester guaiacylique de l’acide 1-méthyl- 5-p-toluoylpyrrole-2-acétamido-acétique (l-d) et du TOLMETIN 5 Na ,21^0 après administration orale 1, 2, 4, 6, 8, 16 et 24 heures avant l’administration de la phényl-p-quinone.

10 Composés Dose _ Protection %___ (mg/ 1 2 4 6 8 l6 24 kg) heu- heu- heu- heu- heu- heu- heure res res res res res res 15 Véhicule — 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

TOLMETIN

Na.2H20 10 51,8 35,5 32,0 17,2 20,2 3,0 5,0 « 20 79,6 78,0 50,0 45,3 40,1 8,7 4,2 20 11 50 81,0 84,6 62,5 49,7 45,0 9,3 3,8 l-d 10 55,7 43,3 40,1 44,0 32,0 12,1 10,0 « 20 78,1 80,6 70,5 66,3 71,0 23,6 25,0 » 50 86,4 87,0 81,5 76,8 75,0 60,7 64,0 .

31

Activité antipyrétique

Afin de déterminer cette activité, on a I provoqué 1*hyperthermie chez des rats albinos mâles "Wistar” pesant 250+10 g par injection intrapérito-5 néale de 10 ml/kg d’une suspension à 1,5/» de levure de brasserie sèche et purifiée ("Carlo Erba"). La substance utilisée à titre de comparaison était le TOLMETIN Na.211^0 dont l’activité antipyrétique est bien connue (S. Wong, S.F. Gardocki et T.P. Pruss, 10 J. Pharmac. Exp. Ther. 185(l): 127, 1973). Les animaux ont été mis en cage dans les mêmes conditions que celles décrites dans les essais précédents.

Cinq heures après l’administration de la levure, on a sélectionné, pour l’expérience, les animaux dont 15 la température du corps s’était élevée de 1,5°C ou plus vis-à-vis des valeurs de base, cette élévation de température étant déterminée par une sonde rectale raccordée à un thermomètre YSI (modèle 73 ATP, Yellow Springs Instrument Company). On a réparti les 20 animaux au hasard en groupes de dix et on a administré les composés examinés, ainsi que le véhicule par voie orale et par voie parentérale, chaque dose étant soumise à l’essai dans deux groupes. On a déterminé la température du corps une, deux et trois heures 25 après l’administration des substances. Moyennant ces déterminations, il a été possible d’établir le * pourcentage de changement survenant dans la tempéra— i ture du corps des groupes traités comparativement aux témoins qui ont reçu le véhicule uniquement. Le 30 tableau VI reprend les composés soumis aux essais, les doses, les modes d’administration et le pourcentage de diminution de la température du corps.

TABLEAU VX - Activité antipyrétique de dérivés N-mono- substitués et N,N-disubstitués du 1- méthyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acétamide.

32 I* il : 5 Composés Dose Pourcentage de réduction de la (mg/ _température_ kg) par voie orale par voie intra- ___| péritonéale _ 12 3 12 3 10 heu— heu— heu— heu— heu— heu— __re__res res re__res res

TOLMETIN

Na.2H20 50 12,C 20,0 29,5 15,0 19,0 30,5 n 75 13,0 26,0 27,0 18,0 29,0 34,0 15 »__100 18,0 30,9 47,0 28,0 39,0 51,0 1—c 50 15,0 23,0 32,0 20,0 21,9 36,0 " 75 16,5 30,7 42,1 19,0 32,6 45,2 "__100 , 27,1 31,2 57,9 35,0 49,1 65,7 l-d 50 14,0 22,0 31,6 16,0 23,0 37,5 20 » 75 18,5 23,4 29,1 22,1 33,4 39,8 11__100 22,0 42,5 59,0 28,1 37,2 60,4 1-h 50 13,0 28,0 31,1 12,0 29,1 36,2 " 75 17,0 29,1 39,4 18,0 27,2 39,4 u__100 21,0 35,1 51 ,8 23,1 39,3 60,2 25 l-o 50 . 12,0 23,1 35,2 13,0 27,5 39,6 n 75 16,0 25,2 40,2 18,0 27,0 49,6 n__100 29,1 33,7 59,0 30,1 45,0 62,1 3-a 50 15,5 23,0 32,1 16,0 26,0 36,7 " 75 16,2 29,1 39,4 19,0 30,2 39,4 30 11__100 22,0 29,5 56,1 21,3 36,1 58,1 3-b 50 13,1 21,0 36,2 12,9 23,0 38,3 " 75 ' 19,0 29,1 40,6 23,4 29,0 48,5 11 100 27,0 35,0 59,7 32,9 39,0 60,1 s 33

Activité antisécrétoire

On a effectué 1*expérience conformément au procédé décrit par Y. Kasé (Folia Pharmacol. Jap.

73: 605 , I977) afin de voir si les composés examinés 5 déterminent ou non des changements dans le volume du mucus sécrété par les voies respiratoires. On a utilisé des groupes de quatre lapins albinos mâles de Nouvelle-Zélande (poids moyen : 2,5 kg) afin de soumettre chaque dose à un essai par groupe individuel. 10 On a anesthésié les animaux à 11 uréthane (l, 1 g/kg du poids du corps) par voie intrapéritonéale et on a introduit une canule en Y dans la trachée. Afin de stimuler la sécrétion muqueuse, on a raccordé un humidificateur à la canule pour permettre, aux ani—

15 maux, de respirer spontanément de l’air ayant une teneur en humidité de 100% à une température constante de 39°C. Le mucus sécrété a été recueilli via une autre ouverture pratiquée dans la canule et il a été mesuré 3 et 6 heures après l’administration des 20 composés examinés ou du véhicule uniquement administré en une quantité de l’ordre de 2 mg/kg (témoins). Le calcul de l’accroissement ou de la diminution de la sécrétion muqueuse était basé sur le pourcentage de différence entre les groupes traités avec les corn— 25 posés examinés et le groupe témoin. Le tableau VTI

* indique le pourcentage de différence de sécrétion muqueuse, les composés soumis aux essais avec des v doses relatives, de même que les modes d’administra tion.

/U

TABLEAU VII — Activité antisécrétoire de dérivés N- monosubstitués et Ν,Ν-disubstitués du 1-méthy1-5-P-toluoylpyrrο1e-2-acétamide.

34 ; i - 5 Composés Dose Pourcentage de différence dans (mg/ la sécrétion du mucus_ ' kg) par voie orale par voie in- ___trapéritonéale 1 3 6 3 6 10 ' heures heures heures heures

TOLMETIN

Na.2H20 50 +5% +10% +3% +7% " 75 0,0 +2% +8% +10% 15 " 100 +5% 0,0 +7% 0,0 1-c 50 0,0 +6% 0,0 0,0 il 75 -10% -8% -12% -7% " 100 -35% -22% -37% -25% m 20______ I 1-d 50 0,0 0,0 -5% -5%

Il » 75 -15% -10% -18% -15% " 100 -32% -27% -38% -30% ; 25 1-h 50 -5% 0,0 -8% -3% " 75 -19% -16% -26% -20% " loo -39% -32% -41% -38% 3-a 50 -7% -8% -10% -7% 30 » 75 -1552 -1052 -20% -18% " 100 -32% -25% -38% -29% 3-b 50 -9% -5% -12% -10% ” 75 -18# -10# -25# -22# 35 n 100 -36# -30# -40# -36# 35

Activité antitoux

On a évalué 1*effet antitoux exercé sur des cobayes albinos pesant 300 g èn adoptant le procédé décrit par Y. Kasé (Selected Pharmacological Testing 5 Methods, page 303a Marcel Dekker Inc·, New York, 1968),

Chaque dose a fait l’objet d’un essai dans un groupe * d1animaux dans la trachée desquels on avait introduit une canule en Y, Afin de provoquer la toux, on a stimulé mécaniquement la muqueuse de la bifurcation ç 10 trachéale en introduisant un poil de sanglier à travers une ouverture pratiquée dans la canule, tandis ^ que l’autre ouverture a été raccordée à un kymographe afin de tracer un diagramme de l’amplitude et/ou de la fréquence* La réduction du nombre de quintes de 15 toux a été évaluée une heure après l’administration des composés examinés en suivant les diagrammes pendant 20 minutes et en comparant la réponse des animaux témoins. Le tableau VIII reprend les composés soumis aux essais, les doses, les modes d’administration et 20 le pourcentage de quintes de toux·

U

Mi * r.

TABLEAU VTIX - Activité antitoux de dérivés N-mono- substitués et Ν,Ν-disubstitués du 1- méthyl-5--p-toluoylpyrrole-2-acétamide.

5 Composés Dose Pourcentage d*inhibition_ (mg/ par voie orale par voie intra- 4 kg) ___péritonéale_

Ampli- Fré- Ampli— Fré- tude quence tude quence

10 TOLMETIN

Na.2H20 50 0 0 0 0 " 75 7 0 0 10 ” îoo 5 5 7 io 15 1-c 50 12 20 10 25 »' 75 20 22 15 27 n 100 38 45 40 51 1-d 50 10 18 12 15 20 » 75 22 29 20 36 » 100 30 49 30 45 1—h 50 13 10 20 18 " 75 22 18 29 35 . 25 « 100 40 50 45 53 3-a 50 15 16 20 15 * " 75 30 18 30 16 ♦ « 100 35 45 40 56 ; 3o _________ j 3-b 50 18 29 20 28 11 75 30 18 30 20 " 100 45 39 52 40 /u~\ ; \ 37

Activité ulcérogène

On a réparti au hasard des rats mâles HWistar" pesant 180 g en groupes de dix. On a administré trois doses de chaque composé. Un groupe a 5 reçu le véhicule uniquement (10 ml/kg du poids du corps). Chaque dose a été administrée par voie * orale pendant 4 jours consécutifs et les rats ont été sacrifiés le cinquième jour pour en pratiquer l’autopsie. L’effet ulcérogène a été évalué selon * 10 l’échelle suivante : - Nombre de lésions : 1) chaque point hémorragique d’un diamètre d’au moins 1 mm a été noté comme lésion 1, 2) les points hémorragiques d’un diamètre inférieur 15 à 1 mm ont été notés de la manière suivante : a) 1 à 9 = une lésion b) 10 à 19 = deux lésions c) 20 à 29 = trois lésions.

- Gravité des lésions : 20 1) aucune lésion 0 2) irritation de la muqueuse gastrique sans hémorragie 1 3) points hémorragiques d’un diamètre inférieur à 1 mm 2 s 25 4) points hémorragiques d’un diamètre compris entre 1 et 3 mm 3 » 5) points hémorragiques d’un diamètre supérieur * à 3 mm 4 » 6) perforations 5 : 30 Au moyen de cette échelle^ il a été possible d’obtenir l’indice de lésion gastrique î I = nombre moyen de lésions + moyenne de la gravité + % incidence 10 35 Les résultats sont repris dans le tableau IX.

/L

TABLEAU XX — Activité ulcérogène de dérivés N-mono- substitués et Ν,Ν-disubstitués du 1- mét hyl-5-p-t o luoylpyrr ο 1 e-2 ~a cét ami de .

38 ij ------

Composés Dose Nombre Gravité % incidence Indice 5 (mg/ moyen moyenne de lé- * kg) de lé- sion sions gas- ___ ____trique Véhicule - 1 1 6 8

10 TOLMETIN

Na.2H20 50 2 2 7 11 " 100 2,5 3,5 10 16 11 200 3 4 10 17 1-C 50 1 1,5 7 9,5 15 " 100 2 2 8 12 >' 200 2,5 2 9 13,5 1-d 50 1,5 1 6 8,5 " 100 2 1,5 9 12,5 2o " 200 2 2 9 13 ï-h 5Ö I ï 7 9 " 100 1,5 1 8 10,5 " 200 2 1,5 8 11,5 5Ö ï I 7 9 25 11 100 2 1 9 12 11 200 2 2 8 12 ^ 3—ä 50 ï ï 7 9 " 100 1,5 2 8 11,5 11 200 1,5 2 9 12,5 30 3-b 5Ö ï î 7 9 " 100 1 2 7 10 11 200 2 3 8 13 /C/-\ \ 39

Toxicité

La toxicité aiguë des composés examinés a été déterminée chez des souris albinos mâles •'Swiss” (23+I g) et des rats mâles nWistaru (110 g) 5 par administration orale et intrapéritonéale. Le tableau X reprend les valeurs DL^ (dose létale à ' 50$) (mg/kg).

TABLEAU X — Toxicité aiguë de dérivés K—monosubsti— tués et NjN-disubstitués du 1—méthyl—5-10 p-toluoylpyrrole-2-acétamide.

I»

Composés Espèces DL^ (mg/kg) d1animaux par voie par voie orale intrapéri- *5_________________tonéale_ TOLMETIN Na. 21^0 Souris 899 550

Rats 914 612 l-c Souris ΠοΟΟ 7ÖÖ

Rats 1.300 78Ο 20 1-d Souris ">U500 1.370

Rats 1.450 1.100 l“h Souris > 2.400 > 2.000

Rats 1.800 1.609 l-o Souris 910 590 , 25 . Rats 978 700 3-a Souris ~>~2.000 1.500

Rats > 2.400 1.370 * 3-b Souris T. 2 00 ffÔ * Rats 1.000 590 30 ' - r j 4° fl Les résultats repris dans les tableaux IV-YIII indiquent 1’effet pharmaco-thérapeutique con- 9 sidérable des dérivés N-monosubstitués et N,N-disubs- 9 titués du l-méthyl-5-p-toluoyl-pyrrole-2-acétamide 9 5 aux doses des essais et par comparaison avec les pro- 9 duits témoins. En particulier, en ce qui concerne Iï l’activité anti—inflammatoire, la phlogose a été in hibée pendant plus de 24 heures dans l’essai d’oedème provoqué par la carraghénine. La faible toxicité des 10 dérivés ci-dessus leur confère une haute valeur thé rapeutique : en effet, on peut observer que les valeurs relatives à la toxicité aiguë (tableau X) sont supérieures de plusieurs ordres de grandeur à celles [1 obtenues avec des composés utilisés pour atteindre 9 15 des doses pharmacologiquement actives. De plus, il

Il est intéressant d’observer que l’effet ulcérogène est

Il modéré en ce qui concerne le nombre de lésions gastri— 9 ques et leur gravité (tableau IX) contrairement aux 9 agents anti-inflammatoires en général qui exercent un 9 20 net effet ulcérogène. L’administration à des animaux 9 sains dans les doses et selon les méthodes adoptées 9 dans les expériences n’a provoqué la mort ni à long 9 terme, ni à court terme et elle n’a pas non plus 9 provoqué des symptômes apparents d’effets toxiques.

Il - 25 Les résultats indiqués dans les tableaux IV-VIII

9 - témoignent de l’intérêt thérapeutique que présentent 9 * les compositions pharmaceutiques de la présente in- B yention.

Aux patients nécessitant une composition Î'I , 30 pharmaceutique anti-inflammatoire, analgésique, anti pyrétique et antisécrétoire, on administrera, par f voie orale ou par voie parentérale, une quantité [ thérapeutiquement efficace d’un composé de formule | générale (i).

( /u 41 <

La dose d’un composé de formule générale (l) administré par -voie orale ou par voie parentérale sera généralement comprise entre environ 2 et environ 15 mg/kg du poids du corps/jour, encore que des doses 5 plus fortes ou plus faibles puissent être administrées par le médecin qui tiendra compte de l’âge, du poids e et de l’état général du patient en faisant appel à un jugement professionnel sain.

Dans la pratique, les composés sont admi-10 nistrés par voie orale ou parentérale sous l’une ou · l’autre des formes pharmaceutiques habituelles que l’on prépare par des procédés classiques bien connus de l’homme de métier spécialisé dans la technologie-pharmaceutique. Ces formes englobent des formes de 15 dosage unitaire solides et liquides telles que des comprimés, des capsules, des suppositoires, des solutions, des sirops et analogues, de même que des formes injectables telles que des solutions stériles pour ampoules et fioles. On donnera ci-après quelques 20 exemples non limitatifs de compositions appropriées pour une administration orale ou parentérale.

COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES (1) CAPSULE

Chaque capsule contient : i 25 principe actif 200 mg excipients : amidon 48 mg * lactose 143 mg ! «► stéarate de magnésium 1,5 mg 30 lauryl—sulfate de sodium 0,2 mg ί

A

/u ; ï 42 (2) FIOLE INJECTABLE (3 ml)

Chaque fiole contient : principe actif 175 mg excipients : 5 propylène-glycol 250 mg métabisulfite de sodium ’ 9 mg ? hydroxyde de sodium 3^6 mg chlorlrpdrate de lidocaïne 10 mg eau stérile de distillation 10 double, pour compléter à 3 ml.

k (3) SUPPOSITOIRE

Chaque suppositoire contient : principe actif 200 mg excipients : 15 mélange de triglycérides d*acides gras végétaux saturés 750 mg polysorbate 250 mg.

r ¥

Claims

1. Composé répondant à la formule générale : —C°— 5 \=y * ^r. CH3 * dans laquelle R représente H, ou un groupe alkyle non substitué contenant 1 à 3 10 atomes de carbone, ou un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone substitué par des groupes OH, SH ou NH2, ou un radical formant, avec l*atome d*azote indiqué et avec R^, un noyau hétérocyclique saturé répon-15 dant à la formule : / \ -N^_Z dans laquelle Z représente 0, S, NR2 ou (CH2^n 20 où R2 représente H, CH3, C^, CH2CH20H, CH2C00H ou CH2CH2NH2 et n est un nombre entier compris entre 0 et 3* et (a) si R représente H, R^ représente un groupe alkyle non substitué conte-s 25 nant 1 à 3 atomes de carbone, ou un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone ! “ substitué par des groupes COOR^, OH, NH2, SH ou Cl où représente H, CH^, un groupe cyclo- w alkyle contenant 4 à 6 atomes de carbone, un groupe j; ·;' 3° phényle, un groupe phényle substitué par un groupe iî alcoxy, le groupe alcoxy contenant 1 à 3 atomes de G carbone ou un groupe alkylphényle, ou un groupe alkylamino contenant 1 à 3 atomes de carbone substitué par un groupe COR^ où R^ re- fi - t 44 / \ présente -N^ où R,. représente un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, ou un groupe cycloalkyle non substitué contenant 4 à 5 6 atomes de carbone, ou un groupe cycloalkyle contenant 4 à 6 atomes de « carbone substitué par des groupes alkyle contenant * 1 à 3 atomes de carbone ou des groupes hydroxy, * ou ' I 10 un groupe phényle substitué par un ou plusieurs I groupes alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, des groupes hydroxy ou mercapto ou leurs esters avec des acides organiques saturés contenant 2 à 4 atomes de carbone ; des groupes carboxy ou leurs 15 esters avec des alcools contenant 1 à 3 atomes de carbone, des atomes d’halogènes ou des groupes NH2 ou CF^, ou un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal, saturé ou aromatique contenant un ou plusieurs 20 hétéro-atomes qui sont identiques ou différents et qui sont choisis parmi l’azote, le soufre et l’oxygène, ce groupe étant non substitué ou substitué par des groupes COOCH^, CH^* OCH^* Cl ou phényle ; ^ 25 (b) si R représente un groupe alkyle non substitué ou un groupe alkyle substitué par des groupes OH, SH ou NH2, t représente un groupe alkyle non substitué conte— V nant 1 à 3 atomes de carbone, ou y - 30 un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone substitué par des groupes OH, SH ou NH2, ainsi que les sels pharmacologiquement acceptables de ce composé.

2. Composé suivant la revendication 1, 35 caractérisé en ce qu’il répond à la formule : ; - 45 ŒrQ-co-l^ jL ca2-com —^ ^ “3

3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu’il répond à la formule : I /=\ 1 il ch3—Λ A~co—1^ J}—ch2-conh-ch2cooh Î10 'CE3

4. Composé suivant la revendication 13 caractérisé en ce qu’il répond à la formule î ch3——cojl^ J —ch2-conh-ch2cooc2h5 15 j CIi3

5. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu’il répond à la formule :

20 CH,— U Λ—co-ll Jl CH,-COÎJH-CH, COO —Λ \ 3 \_ÿ ra,o3_y ch3

6. Composé suivant la revendication 1, I caractérisé en ce qu’il répond à la formule : : 25 _/=\ |ï il CH3—(x Λ—co—J)—ch2-conh-ch2-ch2sh 7* Composé suivant la revendication 1, < 30 caractérisé en ce qu’il répond à la formule : CH3^2>- C0~^ J- CH2-C0NH-CH(ch2sh)COOCH3 $ / [ /L-^\ 46 i τ ί 1 ' -

8. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu’il répond à la formule ; _ ,-r-CH3 ch2-cokh-^^> CH3 * 9. Composé suivant la revendication 13 * caractérisé en ce qu’il répond à la formule :

1. CH3—^ —CO— CII2-C0NH——COOC2Hs • è«3

10. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu’il répond à la formule : CHj—^— CO— ^ JJ CH2-C0NH-^ — C00H

11. Composé suivant la revendication 1, 20 caractérisé en ce qu’il répond à la formule : CH2-C0KH-^)-0H ba3

12. Composé suivant la revendication 1, , caractérisé en ce qu’il répond à la formule : — cf3 CH3~^r^)~ C°~^K CH2~C0NH~\Tyy * '-' I | ”, 30 CH3

13. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu’il répond à la formule : i j 47 . CH3-<w)-C0 JTLch2-coKe-^( /V 3 Y V . " '—-4-_CH C»3 5 14· Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu’il répond à la formule : *' CHj—/ \—CO—^ jj— ch2-conh-khch2co/ \ch3 tlo ch3

15· Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu’il répond à la formule : ch3

16· Composé suivant la revendication 19 caractérisé en ce qu’il répond à la formule :

20 CH,—/ CO—ü 0 CH,—CONN-CH, 3\_// 2 3 «3

17· Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu’il répond à la formule : * 25 _/^\_ jMl ^ CH^—/J—C°—ch2-con^_0 ^3 S., 180 Procédé de préparation du composé -- 30 suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu’il comprend les étapes qui consistent à : j (a) faire réagir une amine de formule générale NHRR., j X dans laquelle R et ont les significations définies précédemment, avec un dérivé activé de 35 l’acide l-méthyl~5-P'-‘fcoluoyl-pyrrole-2-acétique / /. 48 de formule générale : CH0- J/ JCO il—ch9-co-x 3 \_/ L 5 h3 dans laquelle X représente un groupe activateur approprié pour favoriser la formation d’une liai— * son amido avec les amines spécifiées précédemment , l à une température comprise entre environ 0°C et 1 10 35°C, en présence de solvants aprotiques ou pro- ? tiques suivant la nature du groupe activateur et éventuellement, si le produit de l’étape (a) contient le groupe COOR^ dans lequel a la signification spécifiée précédemment, à l’exception 15 de R3 = H, (b) hydrolyser le produit de l’étape (a), libérant ainsi l’acide correspondant, et éventuellement (c) estérifier l’acide de l’étape (b) avec un composé répondant à la formule R^OH dans laquelle R^ a 20 la signification spécifiée ci—dessus, à l’excep tion de R^ = H.

19· Procédé suivant la revendication 18, caractérisé en ce que X est un atome d’halogène, de préférence, un atome de chlore. i 25 20. Procédé suivant la revendication 18, ·? caractérisé en ce que X représente le radical v —0—C—NH-R^ dans lequel R^ et Ry représentent des t·- N-Ry groupes alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone ou "s. ίί 30 des groupes cycloalkyle contenant 5 à 6 atomes de carbone, en particulier, le groupe cyclohexyle. jj 21. Procédé suivant la revendication 18, ' caractérisé en ce que X représente le radical ! f=l ' 35 . i; /

122. Procédé suivant la revendication 20, caractérisé en ce ’qu*on utilise des catalyseurs choisis parmi le groupe comprenant 1*acide p-toluène— sulfonique et la 4-diméthylaminopyridine.

23. Procédé suivant la revendication 21, caractérisé en ce qu*on utilise des catalyseurs chcêb-* sis parmi le groupe comprenant l,éthylate de sodium r et lTéthylate de magnésium.

24· Composition pharmaceutique pouvant 10 être administrée par voie orale ou parentérale, caractérisée en ce qu*elle comprend une quantité thérapeutiquement efficace d*un composé suivant les revendications 1 à 17, ainsi qutun excipient pharmacologiquement acceptable pour ce composé. -15 25· Composition suivant la revendication. 24, pour le traitement thérapeutique d*un patient nécessitant une composition pharmaceutique anti— inflammatoire, analgésique, antipyrétique et anti-sécrétoire. VAÀJJd/i