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WO2014096093A1 - 3,5-diaryl-azaindoles comme inhibiteurs de la protéine dyrk1a pour le traitement des déficiences cognitives liées au syndrome de down et à la maladie d'alzheimer - Google Patents

3,5-diaryl-azaindoles comme inhibiteurs de la protéine dyrk1a pour le traitement des déficiences cognitives liées au syndrome de down et à la maladie d'alzheimer Download PDF

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Publication number
WO2014096093A1
WO2014096093A1 PCT/EP2013/077224 EP2013077224W WO2014096093A1 WO 2014096093 A1 WO2014096093 A1 WO 2014096093A1 EP 2013077224 W EP2013077224 W EP 2013077224W WO 2014096093 A1 WO2014096093 A1 WO 2014096093A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compound
different
radicals
nmr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2013/077224
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Dodd
Kevin CARIOU
Stéphanie GOURDAIN
Jean Maurice DELABAR
Nathalie JANEL
Fernando RODRIGUES LIMA
Julien DAIROU
Clément DENHEZ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Paris Diderot Paris 7
Universite de Reims Champagne Ardenne URCA
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Paris Diderot Paris 7
Universite de Reims Champagne Ardenne URCA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite Paris Diderot Paris 7, Universite de Reims Champagne Ardenne URCA filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority to JP2015548535A priority Critical patent/JP2016505584A/ja
Priority to US14/653,570 priority patent/US9447093B2/en
Priority to EP13811495.4A priority patent/EP2953947A1/fr
Priority to CA2896209A priority patent/CA2896209A1/fr
Publication of WO2014096093A1 publication Critical patent/WO2014096093A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to novel DyrkIA protein inhibitors based on a 3,5-diaryl-azaindole unit and their use as medicaments, particularly in the treatment of cognitive disorders related to dysfunction of the DyrkIA protein.
  • DyrkIA (“Dual specific tyrosine regulated kinase 1A) protein is a serine / threonine kinase expressed in the brain of the fetus and in the adult brain. This protein is involved in the development of the human brain and maintaining its normal functioning. His role is essential in the processes of learning, memorizing and cognition. In humans, the gene coding for this protein is carried by chromosome 21.
  • Down syndrome (trisomy 21) is a congenital genetic disease found in nearly one in 700 births in the United States and accounts for nearly 40% of moderate to severe cases of mental retardation in adults.
  • Trisomy 21 affecting the critical part of chromosome 21 (Down Syndrome Critical Region, DSCR)
  • the gene coding for the protein is triplicated and the DyrkIA protein is then synthesized at a rate of 1.5 times. higher than the normal rate. It has been shown in mouse models that this overexpression of the DyrkIA protein is involved in the brain and cognitive impairments associated with Down syndrome.
  • DyrkIA protein is involved in the phosphorylation of the microtubule-associated protein tau.
  • the aberrant phosphorylation of this protein leads to an intracellular aggregation of these proteins which is one of the causes of the development of Alzheimer's disease.
  • Alzheimer's disease is a neurodegenerative disease that affects approximately 24 million people worldwide.
  • the symptoms of this disease are the loss of memory of recent events, cognitive deficits that reach different functions such as motor skills, language, memory, perception or cognition.
  • DyrkIA protein Compounds which make it possible to inhibit the DyrkIA protein are therefore of great interest for the treatment of Down syndrome-related cognitive disorders and for the prevention and / or treatment of the cognitive impairment process related to Alzheimer's disease.
  • Inhibitors of the DyrkIA protein have already been described in the prior art.
  • One of the first inhibitors of the protein DyrkIA highlighted is the harmine, a ⁇ - carboline of natural origin.
  • Synthetic analogues have subsequently been prepared, mainly based on aromatic rings, for example of the indole and aminoimidazole type.
  • Debdab et al discloses the use of a compound extracted from marine sponges, leucettamine B, and synthetic derivatives based on a 2-aminoimidazolin-4-one unit. (Leucettines). The most effective compound has an inhibitory activity (IC 50 ) on the DyrkIA protein of the order of 40 nmolar.
  • Neagoie et al (European Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 49, 379-396) describes chromanones and their inhibitory power on the DyrkIA protein.
  • the most effective compound has an IC 50 of the order of 70 nmolar and a good selectivity for the protein DyrkIA.
  • Inhibitors of the DyrkIA protein derived from 7-azaindoles substituted in the 3-position by amino-pyrimidines have also been prepared by Meijer et al (J. Med Chem 2008, 51, 737-751, WO2008129152). These meriolins have IC 50 of the order of several tens of nmolar on the DyrkIA protein. Their lack of selectivity for this specific protein is however a problem, these compounds being cytotoxic.
  • One of the main drawbacks of the compounds of the prior art known to inhibit the DyrkIA protein is in general their low affinity and / or selectivity for the DyrkIA protein and / or their cytotoxicity.
  • 3,5-Diaryl-7-azaindoles have recently been prepared by Hong et al (Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, 5337-5349). Many compounds have been prepared and their tyrosine kinase A inhibition efficiency evaluated. Among the synthesized compounds, the most effective is capable of inhibiting tyrosine kinase A with an IC 50 of the order of 1 nmolar.
  • 3,5-diaryl-7-azaindoles capable of modulating or inhibiting the activity of protein kinases have been described in patent applications WO 2007/106236 and WO 2008/124849.
  • the inhibitory capacity of these 3,5-diaryl-7-azaindoles was tested on kinases involved in cell and tumor development such as c-Abl (Abelson tyrosine kinases), Met (Met receptor tyrosine kinases) and Aurora-2 for which they have an IC 50 sometimes much lower than 500 nmolar.
  • the 3,5-diaryl-7-azaindoles known from the prior art have remarkable inhibitory activity on kinases involved in cell growth. Since cytotoxic compounds can not be used for the treatment of pathologies such as Alzheimer's disease or Down's syndrome, it was envisaged that Compounds having a structure close to that of the 3,5-diaryl-7-azaindoles described in the prior art could not be used to selectively inhibit the DyrkIA protein.
  • the inventors have discovered that the 3,5-diaryl-7-azaindoles according to the present invention are capable of inhibiting the DyrkIA protein with weak IC 50 , are selective for this kinase and show little or no cytotoxicity. .
  • the present invention therefore relates to compounds of formula (I) below and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates or their prodrugs:
  • X1-X5 are independently of one another H, F, Cl, Br, OR1 or SR 2 , preferably H, F, OR1 or SR 2 ,
  • Y1-Y5 are independently of each other H, F, Cl, Br, OR 3 or SR 4 , preferably H, F, OR 3 or SR 4 , where
  • Ri and R 3 represent independently of each other H; (dC 6 ) - alkyl, in particular methyl; acyl, especially acetyl; optionally substituted aralkyl, especially benzyl; or optionally substituted aryl; preferably H or methyl,
  • R 2 and R 4 independently represent each other H; (CrC 6 ) - alkyl, in particular methyl; acyl, especially acetyl; optionally substituted aralkyl, especially benzyl; or optionally substituted aryl; preferably H or methyl,
  • At least one of the radicals X1-X5 and Y1-Y5 different from H represents F, OH or S H, preferably OH,
  • At least one radical among the radicals X1-X5 different from H is F, OH or SH, preferably OH and at least one of the radicals Y1-Y5 different from H is F, OH or SH, preferably OH.
  • the radicals X 1 -X 5 different from H are preferably F or OR 1 and the radicals Y 1 -Y 5 different from H are preferably F or OR 3 .
  • R 1 and R 3 independently of one another represent H, methyl, acetyl or benzyl.
  • the term "pharmaceutically acceptable” means that which is useful in the preparation of a pharmaceutical composition which is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable and which is acceptable for veterinary as well as pharmaceutical use. human.
  • salts, solvates and hydrates of a compound
  • salts, solvates and hydrates which are pharmaceutically acceptable, as defined herein, and which possess the desired pharmacological activity of the parent compound.
  • Such salts include:
  • acid addition salts formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like; or formed with organic acids such as acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, hydroxynaphthoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, acid methanesulfonic acid, muconic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, propionic acid, salicylic acid, succinic acid, dibenzoyl-L-tartaric acid, tartaric acid, p-toluenesulphonic acid, trimethylacetic acid, trifluoroacetic acid and the like; and
  • salts formed when an acidic proton present in the parent compound is replaced by a metal ion for example an alkali metal ion (Na + , K + or Li + for example), an alkali metal ion; earthy (such as Ca 2+ or Mg 2+ ) or an aluminum ion; either coordinates with an organic or inorganic base.
  • a metal ion for example an alkali metal ion (Na + , K + or Li + for example), an alkali metal ion; earthy (such as Ca 2+ or Mg 2+ ) or an aluminum ion; either coordinates with an organic or inorganic base.
  • Acceptable organic bases include diethanolamine, ethanolamine, N-methylglucamine, triethanolamine, tromethamine and the like.
  • Acceptable inorganic bases include aluminum hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and sodium hydroxide.
  • halogen is meant, in the sense of the present invention, a bromine atom, chlorine, iodine or fluorine.
  • (CrC 6 ) -alkyl is intended to mean a linear or branched saturated hydrocarbon-based chain containing from 1 to 6 carbon atoms, in particular the methyl, ethyl and n-propyl groups, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl.
  • aryl means an optionally substituted aromatic hydrocarbon group preferably comprising from 6 to 10 carbon atoms and comprising one or more contiguous rings, for example a phenyl or naphthyl group.
  • aryl is an optionally substituted aromatic hydrocarbon group preferably comprising from 6 to 10 carbon atoms and comprising one or more contiguous rings, for example a phenyl or naphthyl group.
  • it is phenyl.
  • aryl group When the aryl group is substituted, it may advantageously be substituted by one or more groups chosen from a halogen atom, preferably a fluorine atom, a (CrC 6 ) alkyl, (CrC 6 ) alkoxy, aryl, N 3 group. N0 2 , NH 2 , or -NH- ((C 1 -C 6 ) alkyl); preferably chosen from a halogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy or aryl group.
  • a halogen atom preferably a fluorine atom, a (CrC 6 ) alkyl, (CrC 6 ) alkoxy, aryl, N 3 group.
  • N0 2 , NH 2 , or -NH- ((C 1 -C 6 ) alkyl) preferably chosen from a halogen atom, a (C 1 -C
  • aralkyl means an aryl group, as defined above, linked to the molecule via a (C 1 -C 6 ) alkyl chain, as defined above.
  • acyl is meant, within the meaning of the present invention, a (C 1 -C 6 ) -alkyl or aryl group as defined above, linked to the rest of the molecule via a carbonyl (CO) group. . It may be in particular an acetyl or benzoyl group.
  • N-protecting group is intended to mean any substituent which protects the NH group against undesirable reactions such as the N-protecting groups described in Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis” (John Wiley & Sons, New York (1981)) and Harrison et al. Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1 to 8 (J. Wiley & sons, 1971 to 1996).
  • N-protecting groups include, including protected amino function, carbamates, amides, sulfonamides, N-benzyl derivatives, N-silyl derivatives, monoalkylaminopropargylamine derivatives and N-heteroatom derivatives.
  • O-protecting group is intended to mean any substituent which protects the hydroxyl or carboxyl group, ie a reactive oxygen atom, against undesirable reactions such as O-groups. described in Greene, Protective Groups In Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, New York (1981)) and Harrison et al. "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols.1 to 8 (J.
  • O-protecting groups include methyl or substituted or unsubstituted alkyl ethers, for example, methoxymethyl, benzyloxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, t-butyl, benzyl and triphenylmethyl, benzyl ethers (substituted or unsubstituted), tetrahydropyranyl ethers, allyl ethers, substituted ethyl ethers, for example 2,2,2-trichloroethyl, silyl ethers or alkylsilyl ethers, for example trimethylsilyl (TMS), t-butyldimethylsilyl (TBDMS or TBS) and t-butyldiphenylsilyl, heterocycle ethers; and esters prepared by reaction of the hydroxyl group with a carboxylic acid, for example, tert-but
  • S-protecting group is intended to mean any substituent which protects the thiol group (SH) against undesirable reactions such as the S-protecting groups described in Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis”.
  • S-protecting groups include (substituted or unsubstituted) benzyl ethers, for example p-methoxybenzyl or p-nitrobenzyl, trityl ethers, thioacetates, thioacetals and thioethers.
  • deprotection is meant, in the sense of the present invention, the process by which a protecting group is removed once the selective reaction is complete.
  • Some protecting groups may be preferred over others because of their convenience or relative ease of disposal.
  • prodrug is intended to denote a compound which is administered in an inactive (or less active) form and which is metabolized in vivo, in particular by the action of enzymes or gastric acid, in an active (or more active) form.
  • the use of a prodrug makes it possible to improve in particular the physicochemical parameters of a molecule such as solubility as well as pharmacokinetics (vectorization, bioavailability, etc.), in order to favor its assimilation by an organism after administration.
  • the prodrug may result in particular from the acylation or phosphorylation of this hydroxyl group.
  • Y1-Y5 radicals are different from H.
  • the radical among Y1-Y5 different from H is Yi, Y 2 or Y 3 , in particular Y 2 or Y 3 and preferably Y 3 .
  • two of the radicals among YY 5 are different from H.
  • the two radicals among Y1-Y5 different from H are Yi and Y 3 or Y 2 and Y 3 and preferably Y 2 and Y 3 .
  • three of the radicals Y1-Y5 are different from H.
  • the three radicals among Y1-Y5 different from H are Y 2 ,
  • radical of X1-X5 is different from H X ⁇ X 2 or X 3, in particular X or X 3 and preferably X 3 .
  • two of the radicals from XX 5 are different from H.
  • both radicals of X1-X5 are other than H and X 3 Xi, Xi and X 2, X 4 and X or X 2 and X 3 , especially X 2 and X 3 , X 1 and X 4 or X 1 and X 3 and preferably X 1 and X 3 or X 2 and X 3 .
  • three of the radicals different from X1-X5 H are X 2, X 3 and X 5 or X 2 , X 3 and X 4 .
  • At least one of X 1 , X 3 or X 4 is different from H, preferably
  • Xi and Y 3 are simultaneously different from H, Xi represents F, Cl, Br, ORi or SR 2 , in particular F or ORi and Y 3 represents F, Cl, Br, OR 3 or SR 4 , especially F or OR 3 .
  • Xi and Y 3 are simultaneously different from H and X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , ⁇ - ⁇ , Y 2 , Y 4 and Y 5 simultaneously represent hydrogen.
  • Xi, Y 2 and Y 3 are simultaneously different from H, Xi represents F, Cl, Br, ORi or SR 2 , especially F or ORi and Y 2 and Y 3 independently of one another represent F, Cl, Br, OR 3 or SR 4 , especially F or OR 3 .
  • X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , ⁇ - ⁇ , Y 4 and Y 5 simultaneously represent hydrogen.
  • X 1 X 3 and Y 3 are simultaneously different from H, X 1 and X 3 independently of one another F, Cl, Br, OR 1 or SR 2 in particular F or ORi and Y 3 represents F, Cl, Br, OR 3 or SR 4, in particular F or OR 3 .
  • X 2 , X 4 , X 5 , ⁇ - ⁇ , Y 2 , Y 4 and Y 5 simultaneously represent hydrogen.
  • X 3 and Y 3 are different from H, X 3 represents F, Cl, Br, OR 1 or SR 2 , in particular F or OR 1 and Y 3 represents F, Cl, Br, OR 3 or SR 4 , especially F or OR 3 .
  • Xi, X 2 , X 4 , X 5 , Y 1 , Y 2 , Y 4 and Y 5 simultaneously represent hydrogen.
  • X 3 , Y 2 and Y 3 are different from H, X 3 represents F, Cl, Br, OR 1 or SR 2 in particular F or OR 1 and Y 2 and Y 3 independently of one another represent F, Cl, Br, OR 3 or SR 4 , especially F or OR 3 .
  • ⁇ - ⁇ , X 2 , X 4 , X 5 , ⁇ - ⁇ , Y 4 and Y 5 simultaneously represent hydrogen.
  • X 2 , X 3 and Y 3 are different from H, X 2 and X 3 represent, independently of one another, F, Cl, Br, OR 1 or SR 2, especially F or OR 1 and Y 3 represents F, Cl, Br, OR 3 or SR 4, in particular F or OR 3 .
  • Xi, X 4 , X 5 , Y 1 , Y 2 , Y 4 and Y 5 simultaneously represent hydrogen.
  • X 2 , X 3 , Y 2 and Y 3 are different from H, X 2 and X 3 represent, independently of each other, F, Cl, Br, OR 1 or SR 2 in particular F or OR1 and Y 2 and Y 3 independently of one another represent F, Cl, Br, OR 3 or SR 4, in particular F or OR 3 .
  • ⁇ - ⁇ , X 4 , X 5 , ⁇ - ⁇ , Y 4 and Y 5 simultaneously represent hydrogen.
  • the present invention also relates to a method for preventing and / or treating Down syndrome-related cognitive disorders comprising the administration of an effective amount of at least one compound of formula (I), its pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates or its prodrugs as defined above to a patient in need.
  • the present invention also relates to the use of at least one compound of formula (I), its pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates or its prodrugs as defined above for the manufacture of a medicament intended for the prevention and / or or the treatment of cognitive disorders related to Down syndrome.
  • the present invention also relates to the novel compounds of formula ( ⁇ ) as defined below, and their pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates or their prodrugs:
  • X 1 , X 2 , X 4 , X 5 , Y 1 , Y 2 , Y 4 and Y 5 are independently of one another H, F, Cl, Br, OH or SH, preferably H, F, OH or SH,
  • X 3 is F, OH or SH, preferably OH,
  • Y 3 is F, OH or SH, preferably OH, and
  • one of the aromatic rings in positions 3 and 5 of 7-azaindole is substituted by at least one group F, Cl, Br, OH or SH, of preferably F, OH or SH, in addition to the radicals X 3 and Y 3 .
  • One of the aromatic rings at the 3 and 5 positions of 7-azaindole is therefore di- or tri-substituted and the second aromatic ring mono-, di- or tri-substituted.
  • At least one radical from XX 5 is OH and at least one radical from Y1-Y5 represents OH.
  • the radical from XX 5 representing OH is X 2 or X 3 and the group of Y1-Y5 representing OH is ⁇ 2 or Y 3.
  • X 3 and Y 3 are OH.
  • all radicals of XX 5 other than H are independently of one another F or OH, preferably OH, and all radicals of Y1-Y5 different from H are independently other F or OH and preferably OH.
  • the present invention also relates to compounds of formula ( ⁇ ), their pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates or their prodrugs as defined above for their use as medicaments.
  • the present invention also relates to compounds of formula ( ⁇ ), their salts, solvates, pharmaceutically acceptable hydrates or their prodrugs as defined above for their use in the prevention and / or treatment of cognitive disorders related to the dysfunction of the protein DyrkIA, especially in the prevention and / or treatment of cognitive disorders related to Down syndrome or Alzheimer's disease.
  • the present invention also relates to a method for preventing and / or treating cognitive disorders related to the dysfunction of the DyrkIA protein, in particular a method for preventing and / or treating cognitive disorders related to Down syndrome or Alzheimer's disease, comprising the administration of an effective amount of at least one compound of formula ( ⁇ ), its salts, pharmaceutically acceptable solvates, hydrates or prodrugs thereof as defined above to a patient in need thereof.
  • the present invention also relates to the use of a compound of formula ( ⁇ ), its pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates or its prodrugs as defined above for the manufacture of a medicament, especially intended for the treatment of cognitive disorders.
  • a compound of formula ( ⁇ ) related to the dysfunction of the DyrkIA protein, in particular to the prevention and / or treatment of cognitive disorders related to Down syndrome or Alzheimer's disease.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of formula ( ⁇ ), its salts, solvates, pharmaceutically acceptable hydrates or its prodrugs as defined above and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition comprising at least one compound of formula ( ⁇ ) is intended for the treatment of cognitive disorders related to the dysfunction of the DyrkIA protein, in particular to the prevention and / or treatment of cognitive disorders related to Down's syndrome or to the disease. Alzheimer.
  • compositions according to the invention may be formulated for parenteral (for example subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intravenous, intrathecal, etc.), oral, sublingual, transdermal, local or rectal administration, intended for mammals, including understood the man.
  • parenteral for example subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intravenous, intrathecal, etc.
  • oral sublingual, transdermal, local or rectal administration, intended for mammals, including understood the man.
  • the dosage varies according to the treatment and the condition in question.
  • the active ingredient in the pharmaceutical compositions of the present invention, can be administered in unit dosage forms, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, to animals or humans.
  • Suitable oral dosage unit forms include tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, and parenteral, especially intraperitoneal, forms of administration.
  • the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose or other suitable materials or they can be treated in such a way that they have prolonged or delayed activity and continuously release a predetermined amount of active ingredient.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and pouring the resulting mixture into soft or hard gelatin capsules.
  • a syrup or elixir preparation may contain the active ingredient together with a sweetener, an antiseptic, as well as a flavoring agent and a suitable colorant.
  • Water-dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersants or wetting agents, or suspending agents, as well as with taste correctors or sweeteners.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions containing dispersing agents and / or pharmacologically compatible wetting agents are used.
  • the active ingredient may also be formulated as microcapsules, optionally with one or more additive carriers.
  • the subject of the present invention is also a process for preparing a compound of formula ( ⁇ ) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof comprising the steps of:
  • PG represents an N-protecting group
  • Hal represents a halogen atom, in particular bromine, or an OSO 2 CF 3 group
  • E 2 represents a boronic acid B (OH) 2 or one of its derivatives
  • radicals ⁇ 3 ⁇ and ⁇ 3 ⁇ are F, OPd or SPG 2 , where PG 1 represents an O-protecting group and PG 2 represents an S-protecting group,
  • radicals X 1 , X 2 , X 4 , X 5 , Y 1 , Y 2 , Y 4 and Y 5 are independently of each other H, F, Cl, Br, OPd or SPG 2 ,
  • PG1 represents an O-protecting group and PG 2 represents an S-protecting group, to give a compound of formula (IV):
  • Preferred N-protecting groups according to the present invention are tosylamides such as benzenesulfonamide, 4-nitrobenzenesulfonamide and para-toluenesulfonamide and carbamates such as t-butyloxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz), benzyl carbamates.
  • tosylamides such as benzenesulfonamide, 4-nitrobenzenesulfonamide and para-toluenesulfonamide
  • carbamates such as t-butyloxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz), benzyl carbamates.
  • Preferred O-protecting groups according to the invention are optionally substituted benzyl ethers such as 4-methoxybenzyl; the methoxymethyl group and the alkyl ethers such as methyl ether and the esters such as an acyl group and preferably an acetyl group.
  • benzyl ethers such as 4-methoxybenzyl
  • the methoxymethyl group and the alkyl ethers such as methyl ether
  • the esters such as an acyl group and preferably an acetyl group.
  • Preferred S-protecting groups according to the invention are optionally substituted benzyl thioethers such as 4-methoxybenzyl; thioesters such as an acyl group and preferably an acetyl group.
  • this reaction is carried out in the presence of a catalyst based on a transition metal such as Pd, Ni, Cu and preferably Pd.
  • a catalyst based on a transition metal such as Pd, Ni, Cu and preferably Pd.
  • the preferred catalysts are complexes of palladium, nickel or copper and preferably palladium.
  • the catalyst may be Pd (PPh 3 ) 4 or Pd (OAc) 2 .
  • the reaction is carried out at a temperature between 20 and 150 ° C, preferably between 80 and 110 ° C.
  • the solvents used to carry out this reaction are aromatic solvents such as toluene; alcohols such as ethanol, propanol and isopropanol and ketones such as acetone.
  • aromatic solvents such as toluene
  • alcohols such as ethanol, propanol and isopropanol
  • ketones such as acetone.
  • the reaction is carried out in a mixture of an aromatic solvent and an alcohol, especially in a toluene / ethanol mixture.
  • the reaction can be carried out in the presence of a base.
  • bases are carbonates such as Na 2 CO 3 or K 2 CO 3 , and alkali metal hydroxides such as NaOH or KOH.
  • the deprotection step can be carried out according to methods well known to those skilled in the art, such as those described in Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis” (John Wiley & Sons, New York (1981)) and Harrison et al. Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1 to 8 (J. Wiley & sons, 1971 to 1996).
  • the compounds of formula ( ⁇ ) can be prepared from a 5-halo-3-iodo-azaindole according to the process shown in the following scheme:
  • the method according to the invention comprises the steps of:
  • the present invention finally relates to a method for assaying the phosphorylating activity of the DyrkIA kinase.
  • This method is based on the separation, detection and quantification of a peptide substrate of the enzyme and its phosphorylated product.
  • This substrate carries a fluorescent group allowing sensitive and specific detection of the substrate and the product.
  • non-phosphorylated substrate bearing a fluorescent group means a molecule which is phosphorylated by the enzyme DyrkIA and on which a fluorescent group is grafted.
  • phosphorylated substrate bearing a fluorescent group means the product obtained after phosphorylation by the enzyme DyrkIA of the non-phosphorylated substrate bearing a fluorescent group.
  • the DyrkIA protein transforms the non-phosphorylated substrate carrying a fluorescent moiety into a phosphorylated substrate bearing a fluorescent moiety.
  • the proportion of phosphorylated non-phosphorylated substrate and phosphorylated substrate carrying a fluorescent moiety for a given time is dependent on the phosphorylating activity of the DyrkIA protein.
  • the phosphorylating activity of the DyrkIA protein is further reduced if this inhibitor is effective.
  • the determination of the proportion of non-phosphorylated substrate bearing a fluorescent group and phosphorylated substrate bearing a fluorescent group for a determined time thus makes it possible to measure the phosphorylating activity of the DyrkIA protein.
  • the assay method includes the steps of:
  • the non-phosphorylated substrate is in particular a peptide or a protein. It may be a peptide having the sequence ISGRLSPIMTEQ (SEQ-ID 1) or KKISGRLSPIMTEQ (SEQ-ID 2) as described in Woods, Y. et al. Biochem. J. 355, 597 (2001); Woods, Y. et al. Biochem. J. 355, 609 (2001); Klumpp, M. et al. J. Biomol. Screen. 1, 617 (2006).
  • the fluorescent group is preferably selected from the group consisting of fluorescein isothiocyanate (FITC), fluorescein, p-Nitroaniline (pNA) and biotin.
  • FITC fluorescein isothiocyanate
  • pNA p-Nitroaniline
  • biotin biotin
  • the non-phosphorylated substrate bearing a fluorescent group is Fluorescein-KKISGRLSPIMTEQ peptide.
  • the separation of the non-phosphorylated substrate carrying a fluorescent group and the phosphorylated substrate carrying a fluorescent group can be carried out by chromatography.
  • the separation is carried out in particular by high pressure chromatography column (UFLC: Ultra Fast Liquid Chromatography).
  • UFLC Ultra Fast Liquid Chromatography
  • the phosphorylated substrate with a fluorescent moiety by the enzyme is separated from non-phosphorylated substrate having a fluorescent moiety by column chromatography on a C 8 -C 8 hydrophobic UFLC coupled to a device and a fluorescence detector.
  • FIG. 1 represents the results obtained in vivo with the compounds according to the invention on the phosphorylation state of two targets downstream of DyrkIA in the signaling pathways.
  • Figure 1a the ordinate axis represents the phosphorylated GSK (pGSK) / GSK non-phosphorylated (GSK) ratio measured by a slot-blot technique.
  • the x-axis indicates the compounds tested on control animals (WT) or trisomy model animals for the gene Dyrkl a (TG).
  • Figure 1b the ordinate axis represents the ratio phosphorylated CAMKII (pCAMKII) / CAMKII non-phosphorylated (CAMKII) measured by a slot-blot technique.
  • the x-axis indicates the compounds tested on control animals (WT) or trisomy model animals for the gene Dyrkl a (TG).
  • the aqueous phase is extracted several times with CH 2 Cl 2 and the combined organic phases dried over MgSO 4 .
  • the solvent was evaporated under reduced pressure and the residue purified by flash chromatography on silica gel (100% CH 2 Cl 2 ) to give the purified product as a white solid with 89% yield.
  • the aqueous phase is extracted several times with CH 2 Cl 2 and the combined organic phases dried over MgSO 4 .
  • the solvent was evaporated under reduced pressure and the residue purified by flash chromatography on silica gel (100% CH 2 Cl 2 ) to give the purified product as a colorless oil in 98% yield.
  • the mixture is cooled to room temperature, concentrated in vacuo and redissolved in a water / CH 2 Cl 2 mixture.
  • the aqueous phase is extracted several times with CH 2 Cl 2 and the combined organic phases dried over MgSO 4 .
  • the solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue purified by flash chromatography on silica gel
  • the test developed is based on the use of a DyrkIA substrate peptide, one of whose amino acids has been labeled with fluorescein.
  • the sequence of this peptide (Fluorescein-KKISGRLSPIMTEQ) is derived from the Forkhead protein and has a serine residue that can be phosphorylated by DyrkIA.
  • the peptide phosphorylated His-Dyrk1A-AC is separated from non-phosphorylated peptide on a C 8 column or C18 ydrophobe coupled to an apparatus UFLC ⁇ Ultra Fast Liquid Chromatography) with a fluorescence detector.
  • the detection is specific and very sensitive thanks to the presence in the peptide of the fluorescein group and the use of a fluorescence detector. Enzymological analyzes show that the test is linear as a function of time and the amount of His-Dyrk1A-AC enzyme (FIG. 1).
  • the IC 50 of the various compounds of Example 1 on the protein DyrK1 A was then evaluated.
  • the assay of the DyrkIA activity is carried out on a 96-well plate in a final volume of 50 ⁇ l containing 50 mM TrisHCl pH 7.4, 100 ⁇ l EGTA, 1 mM DTT, 5 mM magnesium acetate, 50 to 1000 ⁇ l of ATP, from 5 to 30 ⁇ l of substrate peptide, 10 ng of ADyrkIA enzyme.
  • the IC 50 is expressed in nanomoles (nmol).
  • the compounds were administered by intraperitoneal injection at a dose of 1 mg / kg at t0 then t16 (hours) and the animals were sacrificed at t17-t18.
  • the brain proteins were then extracted and the amounts of GSKIIIbeta, pGSKIIIbeta, CAMKII and pCAMKII proteins were measured by a slot-blot technique with the appropriate antibodies.
  • the y-axis represents the ratio phosphorylated protein / non-phosphorylated protein measured on the untreated animals (WT and TG) and on the animals treated with the compounds according to the invention.
  • the compounds of formula (I) and of formula ( ⁇ ) thus have a significant inhibitory activity on the DyrkIA protein (IC50 ⁇ 100 nM), a very weak cytoxicity and have a high activity in vivo in trisomy 21 model animals.

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Abstract

La présente invention concerne un composé de formule (I') ou un de ses sels, solvates et hydrates pharmaceutiquement acceptables dans laquelle : X3 est F, OH ou SH, Y3 est F, OH ou SH, X1, X2, X4, X5, Υ1, Y2, Y4 et Y5 sont indépendamment les uns des autres H, F, Cl, Br, OH ou SH, et 1 à 2 groupes parmi les radicaux X1, X2, X4 et X5 sont différents de H et/ou 1 à 2 groupes parmi les radicaux Υ1, Y2, Y4 et Y5 sont différents de H. La présente invention concerne également un composé de formule (I') pour son utilisation en tant que médicament, notamment dans la prévention et/ou le traitement des troubles cognitifs liés à un dysfonctionnement de la protéine Dyrk1A.

Description

3,5-diaryl-azaindoles comme inhibiteurs de la protéine DyrkIA pour le traitement des déficiences cognitives liées au syndrome de Down et à la maladie d'Alzheimer
La présente invention concerne de nouveaux inhibiteurs de la protéine DyrkIA basés sur un motif 3,5-diaryl-azaindole et leur utilisation en tant que médicaments, notamment dans le traitement des troubles cognitifs liés à un dysfonctionnement de la protéine DyrkIA.
La protéine DyrkIA (Dual specificity tyrosine regulated kinase 1A) est une sérine/thréonine kinase exprimée dans le cerveau du fœtus et dans le cerveau adulte. Cette protéine est impliquée dans le développement du cerveau humain et le maintien de son fonctionnement normal. Son rôle est essentiel dans les processus d'apprentissage, de mémorisation et de la cognition. Chez l'être humain, le gène codant pour cette protéine est porté par le chromosome 21 .
Le syndrome de Down (trisomie 21 ) est une maladie génétique congénitale retrouvée dans près d'une naissance sur 700 aux Etats-Unis et représente près de 40 % des cas modérés à sérieux de retard mental chez l'adulte. Chez les sujets atteints de trisomie 21 totale ou partielle touchant la partie critique du chromosome 21 (« Down Syndrome Critical Région », DSCR), le gène codant pour la protéine est tripliqué et la protéine DyrkIA est alors synthétisée à un taux 1 ,5 fois supérieur au taux normal. Il a été montré sur des modèles murins que cette surexpression de la protéine DyrkIA était impliquée dans les altérations cérébrales et cognitives associées au syndrome de Down.
Des études récentes ont entre autres montré que la protéine DyrkIA était impliquée dans la phosphorylation de la protéine associée aux microtubules tau. La phosphorylation aberrante de cette protéine conduit à une agrégation intracellulaire de ces protéines qui est une des causes du développement de la maladie d'Alzheimer.
La maladie d'Alzheimer est une maladie neuro-dégénérative qui touche environ 24 millions de personnes dans le monde. Les symptômes de cette maladie sont la perte du souvenir des événements récents, des déficits cognitifs qui atteignent différentes fonctions comme la motricité, le langage, la mémoire, la perception ou encore la cognition.
Des composés permettant d'inhiber la protéine DyrkIA présentent donc un grand intérêt pour le traitement des troubles cognitifs liés au syndrome de Down et pour la prévention et/ou le traitement du processus d'altérations cognitives liées à la maladie d'Alzheimer.
Des inhibiteurs de la protéine DyrkIA ont déjà été décrits dans l'art antérieur. L'un des premiers inhibiteurs de la protéine DyrkIA mis en évidence est l'harmine, une β- carboline d'origine naturelle. Des analogues synthétiques ont par la suite été préparés, principalement basés sur des noyaux aromatiques, par exemple de type indole et aminoimidazole.
Debdab et al (Journal of Médicinal Chemistry 201 1 , 54, 4172-4186) décrit l'utilisation d'un composé extrait d'épongés marines, la leucettamine B, et de dérivés synthétiques basés sur un motif 2-aminoimidazolin-4-one (Leucettines). Le composé le plus efficace présente une activité inhibitrice (IC50) sur la protéine DyrkIA de l'ordre de 40 nmolaires.
Neagoie et al (European Journal of Médicinal Chemistry, 2012, 49, 379-396) décrit des chromanones et leur pouvoir inhibiteur sur la protéine DyrkIA. Le composé le plus efficace présente une IC50 de l'ordre de 70 nmolaires et une bonne sélectivité pour la protéine DyrkIA.
Des inhibiteurs de la protéine DyrkIA dérivés de 7-azaindoles substitués en position 3 par des amino-pyrimidines ont également été préparés par Meijer et al (J. Med. Chem 2008, 51 , 737-751 ; WO2008129152). Ces mériolines présentent des IC50 de l'ordre de plusieurs dizaines de nmolaires sur la protéine DyrkIA. Leur manque de sélectivité pour cette protéine spécifique est en revanche un problème, ces composés s'avérant cytotoxiques.
L'un des principaux inconvénients des composés de l'art antérieur connus pour inhiber la protéine DyrkIA est en général leur faible affinité et/ou sélectivité pour la protéine DyrkIA et/ou leur cytotoxicité.
Des 3,5-diaryl-7-azaindoles ont récemment été préparés par Hong et al (Journal of Médicinal Chemistry 2012, 55, 5337-5349). De nombreux composés ont été préparés et leur efficacité d'inhibition de la tyrosine kinase A évaluée. Parmi les composés synthétisés, le plus efficace est capable d'inhiber la tyrosine kinase A avec une IC50 de l'ordre d'1 nmolaire.
D'autres 3,5-diaryl-7-azaindoles capables de moduler ou d'inhiber l'activité de protéines kinases ont été décrits dans les demandes de brevet WO 2007/106236 et WO 2008/124849. La capacité inhibitrice de ces 3,5-diaryl-7-azaindoles a été testée sur des kinases impliquées dans le développement cellulaire et tumoral telles que c-Abl (Abelson tyrosine kinases), MET (Met receptor tyrosine kinases) et Aurora-2 pour lesquelles ils présentent une IC50 parfois très inférieure à 500 nmolaire.
Ainsi, les 3,5-diaryl-7-azaindoles connus de l'art antérieur possèdent une activité inhibitrice remarquable sur des kinases impliquées dans la croissance cellulaire. Des composés cytotoxiques ne pouvant pas être utilisés pour le traitement de pathologies telles que la maladie d'Alzheimer ou le syndrome de Down, il était envisagé que des composés possédant une structure proche de celle des 3,5-diaryl-7-azaindoles décrits dans l'art antérieur ne pourraient pas être utilisés pour inhiber la protéine DyrkIA de façon sélective.
Il existe pourtant un besoin pour de nouveaux inhibiteurs de la protéine DyrkIA, spécifiques de cette kinase et ne montrant pas de cytotoxicité, en particulier de neurotoxicité.
De façon surprenante, les inventeurs ont découvert que les 3,5-diaryl-7-azaindoles selon la présente invention sont capables d'inhiber la protéine DyrkIA avec des IC50 faibles, sont sélectifs de cette kinase et ne présentent pas ou peu de cytotoxicité.
La présente invention concerne donc des composés de formule (I) suivante et leurs sels, solvates et hydrates pharmaceutiquement acceptables ou leurs prodrogues :
Figure imgf000005_0001
(I)
dans laquelle :
X1-X5 sont indépendamment les uns des autres H, F, Cl, Br, OR1 ou SR2, de préférence H, F, OR1 ou SR2,
Y1-Y5 sont indépendamment les uns des autres H, F, Cl, Br, OR3 ou SR4, de préférence H, F, OR3 ou SR4, où
Ri et R3 représentent indépendamment les uns des autres H ; (d-C6)- alkyle, en particulier méthyle ; acyle, en particulier acétyle ; aralkyle éventuellement substitué, en particulier benzyle ; ou aryle éventuellement substitué ; de préférence H ou méthyle,
R2 et R4 représentent indépendamment les uns des autres H ; (CrC6)- alkyle, en particulier méthyle ; acyle, en particulier acétyle ; aralkyle éventuellement substitué, en particulier benzyle ; ou aryle éventuellement substitué ; de préférence H ou méthyle,
1 à 3 radicaux parmi X1-X5 sont différents de H,
1 à 3 radicaux parmi Y1-Y5 sont différents de H, et
au moins un radical parmi les radicaux X1-X5 et Y1-Y5 différents de H représente F, OH ou S H, de préférence OH,
pour leur utilisation dans le traitement des troubles cognitifs liés au syndrome de Down. Avantageusement, au moins un radical parmi les radicaux X1-X5 différents de H est F, OH ou SH, de préférence OH et au moins un radical parmi les radicaux Y1-Y5 différents de H est F, OH ou SH, de préférence OH.
Dans les composés selon la présente invention, les radicaux X1-X5 différents de H sont de préférence F ou OR1 et les radicaux Y1-Y5 différents de H sont de préférence F ou OR3. Avantageusement, R-ι et R3 représentent indépendamment les uns des autres H, méthyle, acétyle ou benzyle.
Dans la présente invention, on entend par « pharmaceutiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine.
Par « sels, solvates et hydrates pharmaceutiquement acceptables » d'un composé, on entend désigner dans la présente invention des sels, solvates et hydrates qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent :
(1 ) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfonique, l'acide citrique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2- hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2- naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires ; et
(2) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin (Na+, K+ ou Li+ par exemple), un ion de métal alcalino-terreux (comme Ca2+ ou Mg2+) ou un ion d'aluminium ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l'éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium.
Par « halogène », on entend, au sens de la présente invention, un atome de brome, chlore, iode ou fluor. Par « (CrC6)-alkyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, en particulier les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso-butyle, sec- butyle, tert butyle, n-pentyle, n-hexyle.
Par « aryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement hydrocarboné aromatique éventuellement substitué, comportant de préférence de 6 à 10 atomes de carbone et comprenant un ou plusieurs cycles accolés, comme par exemple un groupement phényle ou naphtyle. Avantageusement, il s'agit du phényle.
Lorsque le groupement aryle est substitué, il pourra avantageusement être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor, un groupe (CrC6)alkyle, (CrC6)alcoxy, aryle, N3, N02, NH2, ou -NH- ((CrC6)alkyle) ; de préférence choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (d- C6)alkyle, (CrC6)alcoxy ou aryle.
Par « aralkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe aryle, tel que défini ci-dessus, lié à la molécule par l'intermédiaire d'une chaîne (CrC6)alkyle, telle que définie ci-dessus.
Par « acyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe (CrC6)- alkyle ou aryle tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupement carbonyle (CO). Il peut s'agir en particulier d'un groupement acétyle ou benzoyle.
Par « groupe N-protecteur », on entend, au sens de la présente invention, tout substituant qui protège le groupe NH contre les réactions indésirables tels que les groupes N-protecteur décrits dans Greene, « Protective Groups In Organic synthesis », (John Wiley & Sons, New York (1981 )) et Harrison et al. « Compendium of Synthetic Organic Méthods », Vols. 1 à 8 (J. Wiley & sons, 1971 à 1996). Les groupes N- protecteurs comprennent, fonction aminé protégée incluse, les carbamates, les amides, les sulfonamides, les dérivés N-benzylés, les dérivés N-silylés, les dérivés mono- alkylaminopropargylamines et les dérivés N-hétéroatome.
Par « groupe O-protecteur », on entend, au sens de la présente invention, tout substituant qui protège le groupe hydroxyle ou carboxyle, c'est à dire un atome d'oxygène réactif, contre les réactions indésirables tels que les groupes O-protecteur décrits dans Greene, « Protective Groups In Organic synthesis », (John Wiley & Sons, New York (1981 )) et Harrison et al. « Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1 à 8 (J. Wiley & sons, 1971 à 1996). Les groupes O-protecteur comprennent les éthers de méthyle ou d'alkyle substitués ou non, par exemple, méthoxyméthyle, benzyloxyméthyle, 2-méthoxyéthoxyméthyle, 2-(triméthylsilyle) éthoxyméthyle, t-butyle, benzyle et triphénylméthyle, les éthers de benzyle (substitués ou non), les tétrahydropyranyle éthers, les éthers d'allyle, les éthyle éthers substitués, par exemple, 2,2,2-trichloroéthyle, les silyle éthers ou les éthers d'alkylsilyle, par exemple, triméthylsilyle (TMS), t- butyldiméthylsilyle (TBDMS ou TBS) et t-butyldiphénylsilyle, les éthers d'hétérocycle; et les esters préparés par réaction du groupe hydroxyle avec un acide carboxylique par exemple, les esters de tert-butyle, de benzyle ou de méthyle, les carbonates en particulier le carbonate de benzyle ou d'halogénoalkyle, l'acétate, le propionate, le benzoate et similaires.
Par « groupe S-protecteur », on entend, au sens de la présente invention, tout substituant qui protège le groupe thiol (SH) contre les réactions indésirables tel que les groupes S-protecteur décrits dans Greene, « Protective Groups In Organic synthesis »,
(John Wiley & Sons, New York (1981 )). Les groupes S-protecteur comprennent les éthers de benzyle (substitués ou non), par exemple le p-méthoxybenzyl ou le p-nitrobenzyl, les éthers de trityl, les thioacétates, les thioacétals et les thioéthers.
Par « déprotection », on entend, au sens de la présente invention, le procédé par lequel un groupe protecteur est éliminé une fois que la réaction sélective est achevée.
Certains groupes protecteurs peuvent être préférés par rapport à d'autres en raison de leur commodité ou de leur facilité relative d'élimination.
Par "prodrogue", on entend désigner, au sens de la présente invention, un composé qui est administré sous une forme inactive (ou moins active) et qui est métabolisé in vivo, notamment par action d'enzymes ou de l'acide gastrique, en une forme active (ou plus active). L'utilisation d'une prodrogue permet d'améliorer en particulier les paramètres physico-chimiques d'une molécule tels que la solubilité ainsi que la pharmaco-cinétique (vectorisation, biodisponibilité, etc.), afin de favoriser son assimilation par un organisme après administration. En particulier, lorsqu'une molécule porte un groupement hydroxy (OH), la prodrogue pourra résulter en particulier de l'acylation ou de la phosphorylation de ce groupement hydroxy.
Dans certains composés de formule (I), un seul des radicaux parmi Y1-Y5 est différent de H. Avantageusement, le radical parmi Y1-Y5 différent de H est Y-i , Y2 ou Y3, notamment Y2 ou Y3 et de préférence Y3.
Dans d'autres composés de formule (I), deux des radicaux parmi Y Y5 sont différents de H. Avantageusement, les deux radicaux parmi Y1-Y5 différents de H sont Y-i et Y3 ou Y2 et Y3 et de préférence Y2 et Y3.
Dans encore d'autres composés de formule (I), trois des radicaux parmi Y1-Y5 sont différents de H. Avantageusement, les trois radicaux parmi Y1-Y5 différents de H sont Y2,
Y3 et Y5 ou Y2, Y3 et Y4. Avantageusement, au moins Y3 est différent de H.
Dans certains composés de formule (I), un seul radical parmi X1-X5 est différent de H. Avantageusement, le radical parmi X1-X5 différent de H est X^ X2 ou X3, notamment Xi ou X3 et de préférence X3.
Dans d'autres composés de formule (I), deux des radicaux parmi X X5 sont différents de H. Avantageusement, les deux radicaux parmi X1-X5 différents de H sont Xi et X3, Xi et X2, Xi et X4 ou X2 et X3, notamment X2 et X3, Xi et X4 ou Xi et X3 et de préférence Xi et X3 ou X2 et X3.
Dans encore d'autres composés de formule (I), trois des radicaux parmi X1-X5 différents de H. Avantageusement, les trois radicaux parmi X X5 qui ne sont pas un atome d'hydrogène sont X2, X3 et X5 ou X2, X3 et X4.
Avantageusement, au moins un de Xi , X3 ou X4 est différent de H, de préférence
X3.
Dans un premier mode de réalisation particulier selon l'invention, Xi et Y3 sont simultanément différents de H, Xi représente F, Cl, Br, ORi ou SR2, notamment F ou ORi et Y3 représente F, Cl, Br, OR3 ou S R4, notamment F ou OR3. Notamment, Xi et Y3 sont simultanément différents de H et X2, X3, X4, X5, Υ-ι , Y2, Y4 et Y5 représentent simultanément hydrogène.
Dans certains composés de formule (I) selon ce mode de réalisation, X-i , Y2 et Y3 sont simultanément différents de H, Xi représente F, Cl, Br, ORi ou SR2, notamment F ou ORi et Y2 et Y3 représentent indépendamment l'un de l'autre F, Cl, Br, OR3 ou SR4, notamment F ou OR3. Notamment, X2, X3, X4, X5, Υ-ι , Y4 et Y5 représentent simultanément hydrogène.
Dans d'autres composés de formule (I) selon ce mode de réalisation, X^ X3 et Y3 sont simultanément différents de H, Xi et X3 représentent indépendamment l'un de l'autre F, Cl, Br, ORi ou SR2 notamment F ou ORi et Y3 représente F, Cl, Br, OR3 ou SR4 notamment F ou OR3. Notamment, X2, X4, X5, Υ-ι , Y2, Y4 et Y5 représentent simultanément hydrogène.
Dans un second mode de réalisation particulier selon l'invention, X3 et Y3 sont différents de H, X3 représente F, Cl, Br, ORi ou SR2, notamment F ou ORi et Y3 représente F, Cl, Br, OR3 ou SR4, notamment F ou OR3. Notamment, Xi , X2, X4, X5, Y-i , Y2, Y4 et Y5 représentent simultanément hydrogène.
Dans certains composés de formule (I) selon ce mode de réalisation, X3, Y2 et Y3 sont différents de H, X3 représente F, Cl, Br, ORi ou SR2 notamment F ou ORi et Y2 et Y3 représentent indépendamment l'un de l'autre F, Cl, Br, OR3 ou SR4, notamment F ou OR3. Notamment, Χ-ι , X2, X4, X5, Υ-ι , Y4 et Y5 représentent simultanément hydrogène. Dans un troisième mode de réalisation particulier selon l'invention, X2, X3 et Y3 sont différents de H, X2 et X3 représentent indépendamment l'un de l'autre F, Cl, Br, OR1 ou SR2 notamment F ou OR1 et Y3 représente F, Cl, Br, OR3 ou SR4 notamment F ou OR3. Notamment, Xi , X4, X5, Y-i , Y2, Y4 et Y5 représentent simultanément hydrogène.
Dans un quatrième mode de réalisation particulier selon l'invention, X2, X3, Y2 et Y3 sont différents de H, X2 et X3 représentent indépendamment l'un de l'autre F, Cl, Br, OR1 ou SR2 notamment F ou OR1 et Y2 et Y3 représentent indépendamment l'un de l'autre F, Cl, Br, OR3 ou SR4 notamment F ou OR3. Préférentiellement, Χ-ι, X4, X5, Υ-ι, Y4 et Y5 représentent simultanément hydrogène.
La présente invention concerne également une méthode de prévention et/ou de traitement des troubles cognitifs liés au syndrome de Down comprenant l'administration d'une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I), ses sels, solvates, hydrates pharmaceutiquement acceptables ou ses prodrogues tel que défini ci-dessus à un patient en ayant besoin.
La présente invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (I), ses sels, solvates, hydrates pharmaceutiquement acceptables ou ses prodrogues tels que définis ci-dessus pour la fabrication d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement des troubles cognitifs liés au syndrome de Down.
La présente invention concerne également les nouveaux composés de formule (Γ) tels que définie ci-dessous, et leurs sels, solvates, hydrates pharmaceutiquement acceptables ou leurs prodrogues :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle :
Xi , X2, X4, X5, Yi , Y2, Y4 et Y5 sont indépendamment les uns des autres H, F, Cl, Br, OH ou SH, de préférence H, F, OH ou SH,
X3 est F, OH ou SH, de préférence OH,
Y3 est F, OH ou SH, de préférence OH, et
1 à 2 groupes parmi les radicaux X1 , X2, X4 et X5 sont différents de H et/ou 1 à 2 groupes parmi les radicaux Y1 , Y2, Y4 et Y5 sont différents de H.
Ainsi, dans les composés de formule (Γ), un des cycles aromatiques en positions 3 et 5 du 7-azaindole est substitué par au moins un groupe F, Cl, Br, OH ou SH, de préférence F, OH ou SH, en plus des radicaux X3 et Y3. Un des cycles aromatiques en positions 3 et 5 du 7-azaindole est donc di- ou tri-substitué et le second cycle aromatique mono-, di- ou tri-substitué.
Le nombre et la position des radicaux XrX5 et Yi-Y5, ainsi que les modes de réalisation tels qu'ils sont définis pour les composés de formule (I) sont applicables aux composés de formule (Γ).
Notamment, dans les composés de formule (Γ), au moins un radical parmi X X5 représente OH et au moins un radical parmi Y1-Y5 représente OH. Avantageusement, le radical parmi X X5 représentant OH est X2 ou X3 et le radical parmi Y1-Y5 représentant OH est Ύ 2 ou Y3. De préférence, X3 et Y3 sont OH.
De manière avantageuse, dans les composés de formule (Γ), tous les radicaux parmi X X5 différents de H sont indépendamment les uns des autres F ou OH et de préférence OH et tous les radicaux parmi Y1-Y5 différents de H sont indépendamment les uns des autres F ou OH et de préférence OH.
Les composés de formule (Γ) sont notamment choisis parmi les composés suivants :
Figure imgf000011_0001
La présente invention concerne également des composés de formule (Γ), leurs sels, solvates, hydrates pharmaceutiquement acceptables ou leurs prodrogues tels que définis ci-dessus pour leur utilisation en tant que médicament.
La présente invention concerne également des composés de formule (Γ), leurs sels, solvates, hydrates pharmaceutiquement acceptables ou leurs prodrogues tels que définis ci-dessus pour leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement des troubles cognitifs liés au dysfonctionnement de la protéine DyrkIA, notamment dans la prévention et/ou le traitement des troubles cognitifs liés au syndrome de Down ou à la maladie d'Alzheimer.
La présente invention concerne également une méthode de prévention et/ou de traitement des troubles cognitifs liés au dysfonctionnement de la protéine DyrkIA, notamment une méthode de prévention et/ou de traitement des troubles cognitifs liés au syndrome de Down ou à la maladie d'Alzheimer, comprenant l'administration d'une quantité efficace d'au moins un composé de formule (Γ), ses sels, solvates, hydrates pharmaceutiquement acceptables ou ses prodrogues tels que définis ci-dessus à un patient en ayant besoin.
La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule (Γ), ses sels, solvates, hydrates pharmaceutiquement acceptables ou ses prodrogues tels que définis ci-dessus pour la fabrication d'un médicament, notamment destiné au traitement des troubles cognitifs liés au dysfonctionnement de la protéine DyrkIA, en particulier à la prévention et/ou au traitement des troubles cognitifs liés au syndrome de Down ou à la maladie d'Alzheimer.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (Γ), ses sels, solvates, hydrates pharmaceutiquement acceptables ou ses prodrogues tel que défini ci-dessus et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
La composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (Γ) est destinée au traitement des troubles cognitifs liés au dysfonctionnement de la protéine DyrkIA, en particulier à la prévention et/ou au traitement des troubles cognitifs liés au syndrome de Down ou à la maladie d'Alzheimer.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être formulées pour une administration parentérale (par exemple sous-cutanée, intra-péritonéale, intramusculaire, intraveineuse, intrathécale, etc.), orale, sublinguale, transdermique, locale ou rectale, destinée aux mammifères, y compris l'homme. La posologie varie selon le traitement et selon l'affection en cause.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, l'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains.
Les formes unitaires d'administration par voie orale appropriées comprennent les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, et les formes d'administration parentérale, notamment intra-péritonéale.
Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs de goût ou des édulcorants.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (Γ) tel que défini précédemment ou l'un de ses sels, solvates et hydrates pharmaceutiquement acceptables comprenant les étapes de :
(a) réaction entre un composé de formule (ΙΓ) :
Figure imgf000013_0001
dans lesquels :
PG représente un groupe N-protecteur,
Hal représente un atome d'halogène, en particulier le brome, ou un groupe OS02CF3, E2 représente un acide boronique B(OH)2 ou l'un de ses dérivés,
les radicaux Χ3· et Υ3· sont F, OPd ou SPG2, où PG1 représente un groupe O-protecteur et PG2 représente un groupe S-protecteur,
les radicaux X1 , X2, X4, X5, Yi , Y2, Y4 et Y5 sont indépendamment les uns des autres H, F, Cl, Br, OPd ou SPG2,
PG1 représente un groupe O-protecteur et PG2 représente un groupe S-protecteur, pour donner un composé de formule (IV) :
Figure imgf000014_0001
(b) déprotection du groupe N-PG du composé de formule (IV), et des groupes OPG1 et SPG2 pour donner un composé de formule (Γ),
(c) éventuellement salification, solvatation ou hydratation pour donner un sel, solvate ou hydrate pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule
(!')■
Les groupes N-protecteurs préférés selon la présente invention sont les tosylamides tels que le benzènesulfonamide, le 4-nitrobenzènesulfonamide et le para- toluènesulfonamide et les carbamates tels que le t-butyloxycarbonyle (Boc), le benzyloxycarbonyle (Cbz), les carbamates de benzyle.
Les groupes O-protecteur préférés selon l'invention sont les éthers de benzyle, éventuellement substitués tel que le 4-méthoxybenzyle ; le groupement méthoxyméthyle et les éthers d'alkyle tels que l'éther méthylique et les esters tels qu'un groupement acyle et de préférence un groupement acétyle.
Les groupes S-protecteur préférés selon l'invention sont les thioéthers de benzyle éventuellement substitués tel que le 4-méthoxybenzyle ; les thioesters tels qu'un groupement acyle et de préférence un groupement acétyle.
Avantageusement, cette réaction est réalisée en présence d'un catalyseur à base d'un métal de transition tel que Pd, Ni, Cu et de préférence Pd. Les catalyseurs préférés sont les complexes du palladium, du nickel ou du cuivre et de préférence du palladium. Par exemple, le catalyseur peut être Pd(PPh3)4 ou Pd(OAc)2.
La réaction est réalisée à une température comprise entre 20 et 150 °C, de préférence entre 80 et 1 10 °C.
Les solvants utilisés pour effectuer cette réaction sont les solvants aromatiques tels que le toluène ; les alcools tels que l'éthanol, le propanol et l'isopropanol et les cétones telles que l'acétone. De préférence, la réaction est réalisée dans un mélange d'un solvant aromatique et d'un alcool, notamment dans un mélange toluène/éthanol.
La réaction peut être réalisée en présence d'une base. Des exemples de bases sont les carbonates tels que Na2C03 ou K2C03, et les hydroxydes de métaux alcalins tels que NaOH ou KOH. L'étape de déprotection peut être réalisée selon des méthodes bien connues de l'homme du métier comme celles décrites dans Greene, « Protective Groups In Organic synthesis », (John Wiley & Sons, New York (1981 )) et Harrison et al. « Compendium of Synthetic Organic Methods », Vols. 1 à 8 (J. Wiley & sons, 1971 à 1996).
Les composés de formule (Γ) peuvent être préparés à partir d'un 5-halo-3-iodo- azaindole selon le procédé représenté dans le schéma suivant :
Figure imgf000015_0001
Le procédé selon l'invention comprend les étapes de :
(a) protection de l'azote 1 -indolique avec un groupe N-protecteur,
(b) réaction entre le 3-iodo-5-halo-azaindole et un acide aryl-boronique ou l'un de ses dérivés en présence d'un catalyseur métallique,
(c) réaction entre le 3-aryle-5-halo-azaindole et un acide aryl-boronique ou l'un de ses dérivés en présence d'un catalyseur métallique,
(d) déprotection du groupe N-PG, et éventuellement des groupes OPGi ou SPG2, pour donner un composé de formule (Γ) tel que défini précédemment,
(e) éventuellement salification, solvatation ou hydratation pour donner un sel, solvate ou hydrate pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule (Γ).
La présente invention a enfin pour objet une méthode de dosage de l'activité phosphorylante de la kinase DyrkIA. Cette méthode est basée sur la séparation, la détection et la quantification d'un substrat peptidique de l'enzyme et de son produit phosphorylé. Ce substrat porte un groupement fluorescent permettant une détection sensible et spécifique du substrat et du produit. Par « substrat non phosphorylé portant un groupement fluorescent », on entend au sens de la présente invention une molécule qui est phosphorylée par l'enzyme DyrkIA et sur laquelle est greffé un groupement fluorescent.
Le terme « substrat phosphorylé portant un groupement fluorescent » désigne au sens de la présente invention le produit obtenu après phosphorylation par l'enzyme DyrkIA du substrat non phosphorylé portant un groupement fluorescent.
Dans les conditions de la méthode de dosage, la protéine DyrkIA transforme le substrat non phosphorylé portant un groupement fluorescent en un substrat phosphorylé portant un groupement fluorescent. La proportion de substrat non phosphorylé portant un groupement fluorescent et de substrat phosphorylé portant un groupement fluorescent pendant un temps déterminé dépend de l'activité phosphorylante de la protéine DyrkIA. En présence d'un inhibiteur, l'activité phosphorylante de la protéine DyrkIA est d'autant plus réduite que cet inhibiteur est efficace. La détermination de la proportion de substrat non phosphorylé portant un groupement fluorescent et de substrat phosphorylé portant un groupement fluorescent pendant un temps déterminé permet donc de mesurer l'activité phosphorylante de la protéine DyrkIA.
La méthode de dosage comprend les étapes de :
(a) Mise en contact de la protéine DyrkIA avec le substrat non phosphorylé portant un groupement fluorescent pour donner le substrat phosphorylé portant un groupement fluorescent et le substrat non phosphorylé portant un groupement fluorescent,
(b) Séparer le substrat phosphorylé portant un groupement fluorescent par l'enzyme et le substrat non phosphorylé portant un groupement fluorescent par chromatographie, et
(c) Mesurer la proportion substrat non phosphorylé portant un groupement fluorescent / substrat phosphorylé portant un groupement fluorescent grâce à un détecteur de fluorescence.
Le substrat non phosphorylé est notamment un peptide ou une protéine. Il peut s'agir d'un peptide ayant pour séquence ISGRLSPIMTEQ (SEQ-ID 1 ) ou KKISGRLSPIMTEQ (SEQ-ID 2) tels que décrits dans Woods, Y. et al. Biochem. J. 355, 597 (2001 ); Woods, Y. et al. Biochem. J. 355, 609 (2001 ); Klumpp, M. et al. J. Biomol. Screen. 1 1 , 617 (2006).
Le groupement fluorescent est choisi de préférence parmi le groupe constitué de l'isothiocyanate de fluorescéine (FITC), de la fluorescéine, de la p-Nitroaniline (pNA) et de la biotine. La préparation du substrat non phosphorylé portant un groupement fluorescent est réalisée selon des méthodes bien connues de l'homme du métier.
Avantageusement, le substrat non phosphorylé portant un groupement fluorescent est le peptide Fluorescéine-KKISGRLSPIMTEQ.
La séparation du substrat non phosphorylé portant un groupement fluorescent et du substrat phosphorylé portant un groupement fluorescent peut être réalisée par chromatographie. La séparation est notamment réalisée par colonne de chromatographie haute pression (UFLC : Ultra Fast Liquid Chromatography). De préférence, le substrat phosphorylé portant un groupement fluorescent par l'enzyme est séparé du substrat non phosphorylé portant un groupement fluorescent par chromatographie sur une colonne en C8-Ci8 hydrophobe couplée à un appareil UFLC et à un détecteur de fluorescence.
La Figure 1 représente les résultats obtenus in vivo avec les composés selon l'invention sur l'état de phosphorylation de deux cibles en aval de DyrkIA dans les voies de signalisation.
Figure 1 a : l'axe des ordonnées représente le rapport GSK phosphorylée (pGSK) / GSK non phosphorylée (GSK) mesuré par une technique de slot-blot. L'axe des abscisses indique les composés testés sur des animaux contrôles (WT) ou sur des animaux modèle de trisomie pour le gène Dyrkl a (TG).
Figure 1 b : l'axe des ordonnées représente le rapport CAMKII phosphorylée (pCAMKII) / CAMKII non phosphorylée (CAMKII) mesuré par une technique de slot-blot. L'axe des abscisses indique les composés testés sur des animaux contrôles (WT) ou sur des animaux modèle de trisomie pour le gène Dyrkl a (TG).
La présente invention sera mieux comprise à la lumière des exemples non limitatifs qui suivent.
EXEMPLES
Exemple 1 : Synthèse des 3,5-diaryl-azaindoles :
La préparation du 3-phényl-5-(2-hydroxyphényl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (Composé A) est donnée à titre d'exemple.
3-iodo-5-bromo-1 H-pyrrolor2,3-b1-pyridine (produit commercial)
Figure imgf000017_0001
A une solution de 5-bromo-1 H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine (produit commercial, 1 g, 5.10 mmol) dans 200 ml_ de CH2CI2 est ajouté KOH (145 mg, 2.55 mmol) à température ambiante. Après 30 minutes, N-iodosuccinimide (1 .2 g, 5.10 mmol) est ajouté et la solution agitée pendant 15 heures, neutralisée avec une solution saturée de Na2S203 et extraite plusieurs fois avec du CH2CI2. Les phases organiques sont combinées, séchées sur MgS04 et concentrées sous pression réduite. Le produit attendu est obtenu avec un rendement quantitatif et utilisé dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.34 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H);
13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) δ 146.5, 143.8, 132.5, 129.9, 123.8, 1 1 1.5, 53.6.
HRMS (ESI+) calcd for C7H4 79BrlN2 [M+H]+ 322.8681 , found 322.8682, HRMS (ESI+) calcd for C7H4 81BrlN2 [M+H]+ 324.8660, found 324.8670.
IR (cm-1 ): v 31 18, 2821 , 1638. 3-iodo-5-bromo-1 -(phénylsulfonvD-1 H-pyrrolor2,3-b1pyridine
Figure imgf000018_0001
A une solution de 3-iodo-5-bromo-1 H-pyrrolo[2,3-b]-pyridine (500 mg, 1 .55 mmol) dans du CH2CI2 (4.1 mL) sont ajoutés de l'hydrure de sodium 60% (186 mg, 4.66 mmol) et du chlorure de benzyltriéthylammonium (8 mg, 0.03 mmol) sous argon à 0 °C. Après 30 minutes, du chlorure de benzènesulfonyle (240 μί, 1 .86 mmol) est ajouté à 0 °C et le mélange est agité à température ambiante pendant 2 heures. Le mélange est neutralisé avec de l'eau et extraite plusieurs fois avec du CH2CI2. Les phases organiques sont combinées, séchées sur MgS04 et concentrées sous pression réduite. Le résidu est précipité avec du méthanol et le solide résultant filtré pour donner le produit attendu sous la forme d'un solide rose avec 97 % de rendement.
1H NMR (CDCIs, 500 MHz) δ 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.88 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.64-7.61 (m, 1 H), 7.54-7.51 (m, 2H);
13C NMR (CDCI3, 75 MHz) δ 146.7,144.7, 137.6, 134.6, 132.5, 131.2, 129.2, 128.2, 126.7, 1 16.0, 60.6.
HRMS (ESI+) calcd for Ci3H9N202S79Br [M+H]+ 462.8613, found 462.8605, HRMS (ESI+) calcd for Ci3H9N202S81Br [M+H]+ 464.8592, found 464.8596.
IR (cm"1): v 2851 , 1613, 1370. 3-phényl-5-bromo-1 -(phénylsulfonv -1 H-pyrrolor2,3-b1pyridine
Figure imgf000019_0001
A une solution de 3-iodo-5-bromo-1 -(phénylsulfonyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (250 mg, 0.54 mmol) dans un mélange toluène/éthanol 3:1 (17 mL) sont ajoutés l'acide benzène boronique (65 mg, 0.54 mmol), K2C03 (1 .6 mL d'une solution 2M dans l'eau, 3.20 mmol) et Pd(PPh3)4 (1 .5 mol%) et la réaction est chauffée à 1 10°C pendant 3 h 30 sous argon. Le mélange est refroidi à température ambiante, concentré sous vide et redissous dans un mélange eau / CH2CI2. La phase aqueuse est extraite plusieurs fois avec du CH2CI2 et les phases organiques combinées séchées sur MgS04. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie « flash » sur gel de silice (CH2CI2 100%) pour donner le produit purifié sous la forme d'un solide blanc avec 89 % de rendement.
1H NMR (CDCIs, 300 MHz) δ 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.25-8.20 (m, 3H), 7.90 (s, 1 H), 7.64-7.36 (m, 8H);
13C NMR (CDCI3, 75 MHz) δ 145.7, 145.6, 137.9, 134.3, 131 .8, 131.1 , 129.1 , 129.0, 128.0, 127.9, 127.3, 123.9, 123.1 , 1 19.8, 1 15.5.
HRMS (ESI+) calcd for Ci9H14N202S79Br [M+H]+ 412.9959, found 412.9969, HRMS (ESI+) calcd for Ci9H14N202S81Br [M+H]+ 414.9939, found 412.9958.
IR (cm"1): v 2919, 1605, 1383.
3-phényl-5-(4-méthoxyphényl)-1 -(phénylsulfonyl)-1 H-pyrrolor2,3-b1pyridine
Figure imgf000019_0002
A une solution de 3-phényl-5-bromo-1 -(phénylsulfonyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (309 mg, 0.75 mmol) dans un mélange toluène/éthanol 3 :1 (24 mL) sont ajoutés de l'acide 2- méthoxy-benzène boronique (125 mg, 0.83 mmol ), K2C03 (2.4 mL d'une solution 2M dans l'eau, 4.5 mmol), Pd(PPh3)4 (1 .5 mol%), et le mélange est chauffé à 85 °C pendant 2 heures sous argon. Le mélange est refroidi à température ambiante, concentré sous vide et redissous dans un mélange eau / CH2CI2. La phase aqueuse est extraite plusieurs fois avec du CH2CI2 et les phases organiques combinées séchées sur MgS04. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie « flash » sur gel de silice (CH2CI2 100 %) pour donner le produit purifié sous la forme d'une huile incolore avec un rendement de 98 %.
1 H N MR (CDCI3, 300 MHz) δ 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.31 -8.25 (m, 3H), 7.92 (s, 1 H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.55-7.45 (m, 4H), 7.41 -7.30 (m, 3H), 7.1 -7.0 (m, 2H), 3.81 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3, 75 MHz) δ 156.5, 146.5, 146.3, 138.4, 134.0, 132.7, 131 .0, 130.1 , 129.6, 129.3, 129.0, 129.0, 128.0, 127.6, 127.4, 127.3, 122.7, 121 .1 , 121 .0, 120.6, 1 1 1 .2, 55.5. HRMS (ESI+) calcd for C26H21 N2O3S [M+H]+ 441 .1273, found 441 .1273.
I R (cm"1): v 2925, 1601 , 1385.
3-phényl-5-(2-méthoxyphényl)-1 H-pyrrolor2,3-b1pyridine
Figure imgf000020_0001
A une solution de 3-phényl-5-(2-méthoxyphényl)-1 -(phénylsulfonyl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridine (374 mg, 0.85 mmol) dans du méthanol (2.3 mL) est ajouté du NaOH (260 μί d'une solution 2N dans l'eau, 0.51 mmol). Le mélange est chauffé à 80 °C pendant 1 heure puis refroidi à température ambiante.
Le mélange est refroidi à température ambiante, concentré sous vide et redissous dans un mélange eau / CH2CI2. La phase aqueuse est extraite plusieurs fois avec du CH2CI2 et les phases organiques combinées séchées sur MgS04. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie « flash » sur gel de silice
(CH2CI2/MeOH, gradient 100/0 à 98 :2) pour donner le produit purifié sous la forme d'un solide jaune avec 42 % de rendement.
1 H NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 1 1 .50 (br s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.0
Hz, 2H), 7.62 (s, 1 H), 7.49-7.38 (m, 4H), 7.33-7.30 (m, 1 H), 7.13-7.10 (m, 1 H), 7.06 (br d,
J = 8.0 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3H);
13C NMR (CDCI3, 75 MHz) δ 156.7, 148.3, 143.9, 135.1 , 131 .3, 129.4 (2CH), 128.9, 128.8, 128.7, 127.1 (2CH+C), 126.1 , 122.7, 121 .0, 1 18.3, 1 16.5, 1 1 1 .3, 55.6.
HRMS (ESI+) calcd for C2oH17N20 [M+H]+ 301 .1341 , found 301 .1337.
I R (cm"1): v 3*124, 2833, 1599.
UPLC Ri = 4.35 min; area 100%.
3-phényl-5-(2-hvdroxyphényl)-1 H-pyrrolor2,3-b1pyridine (A)
Figure imgf000021_0001
A une solution de 3-phényl-5-(2-méthoxyphényl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (1 13 mg, 0.38 mmol) dans du CH2CI2 (325 μΙ_) est ajouté BBr3 (1 .1 ml_ d'une solution 1 N dans CH2CI2, 1 .13 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à température ambiante et neutralisé à 0°C avec du méthanol. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie sur couche mince préparative (CH2CI2/MeOH 94:6) pour donner le produit attendu sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 34 %.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.42 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.63 (br d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.58 (s, 1 H) 7.40-7.35 (m, 2H), 7.31 -7.28 (m, 1 H), 7.24-7.14 (m, 2H), 6.95-6.89 (m, 2H);
13C NMR (CD3OD, 75 MHz) δ 155.6, 148.5, 144.5, 136.3, 131 .9, 130.3, 129.8 (2CH), 129.7, 128.6, 127.9 (2CH), 127.6, 127.0, 124.4, 121.2, 1 19.6, 1 17.4, 1 17.0.
HRMS (ESI+) calcd for Ci9H15N20 [M+H]+ 287.1 184, found 287.1 188.
IR (cm"1): v 3267, 2869, 1602, 1262.
UPLC Rt = 3.67 min; area 100%.
Les autres composés ont été préparés suivant la même méthode à partir des acides aryle-boroniques appropriés.
3-phényl-5-phényl-1 H-pyrrolor2,3-b1pyridine (B)
Figure imgf000021_0002
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 10.93 (s, 1 H), 8.65 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 1 .8 Hz,
1 H), 7.73-7.6 (m, 4H), 7.54 (s, 1 H), 7.52-7.46 (m, 4H), 7.43-7.31 (m, 2H);
13C NMR (CDCI3, 75 MHz) δ 148.7, 142.4, 139.5, 134.9, 130.3, 129.0 (2CH), 128.9 (2CH),
127.5 (2CH), 127.2 (2CH), 127.1 , 126.9, 126.3, 122.9, 1 18.6, 1 16.8.
HRMS (ESI+) calcd for Ci9H15N2 [M+H]+ 271 .1235, found 271 .1226.
IR (cm"1): v. 3136, 2884, 1602. UPLC Rt = 4.51 min; area 100%. 3-phényl-5-(4-hvdroxyphényl)-1 H-pyrrolor2,3-b1pyridine (C)
Figure imgf000022_0001
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.40 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.64 (br d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.61 (s, 1 H) 7.48-7.39 (m, 4H), 7.28-7.25 (m, 1 H), 6.89 (br d, J = 8.7 Hz, 2H);
13C NMR (CD3OD, 75 MHz) δ 158.2, 148.9, 142.4, 136.3, 131 .8 (2CH), 131 .3 (2CH), 129.9 (2CH), 129.4 (2CH), 127.9 (2CH), 127.1 , 127.0, 124.7, 120.0, 1 17.3, 1 16.8 (2CH). HRMS (ESI+) calcd for Ci9H15N20 [M+H]+ 287.1 184, found 287.1 188.
IR (cm"1): v 3142, 2890, 1602, 1259.
UPLC Rt = 3.44 min; area 100%.
3-phényl-5-(3-hvdroxyphényl)-1 H-pyrrolor2,3-b1pyridine (D)
Figure imgf000022_0002
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.69-7.65 (m, 3H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.31 -7.24 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 8.1 Hz, 1 .5 Hz, 1 H);
13C NMR (CD3OD, 75 MHz) 159.1 , 149.4, 142.7, 142.0, 136.3, 131.3, 131 .1 , 129.9 (2CH), 128.0 (2CH), 127.6, 127.2, 125.0, 120.0, 1 19.6, 1 17.5, 1 15.2, 1 15.0.
HRMS (ESI+) calcd for Ci9H15N20 [M+H]+ 287.1 184, found 287.1 182.
IR (cm"1): v 3124, 2919, 1596.
UPLC Rt = 3.64 min; area 100%.
3-phényl-5-(3,4-dihvdroxyphényl)- -pyrrolor2,3-b1pyridine (E)
Figure imgf000022_0003
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1 1.90 (br s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 1 .8 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1 H); 13C NMR (DMSO-d6! 75 MHz) δ 148.2, 145.6, 144.8, 141.6, 135.1, 131.3, 130.4, 130.3, 129.2, 128.9, 126.3, 125.6, 124.4, 124.3, 118.0, 117.2, 114.4.
HRMS (ESI+) calcd for Ci9H15N202 [M+H]+ 303.1134, found 303.1143.
IR(cm"1): v 3112, 2830, 1601, 1254.
UPLC Ri = 3.74 min; area 100%.
3-phényl-5-(2,4-dihvdroxyphényl)-1 H-pyrrolor2,3-b1pyridine (F)
Figure imgf000023_0001
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.39 (s, 2H), 7.69 (br d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.62 (s, 1 H), 7.45- 7.39 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.15 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.45-6.41 (m, 2H);
13C NMR (CD3OD, 75 MHz) δ 159.2, 156.5, 148.3, 144.5, 136.5, 132.4, 130.1, 129.9 (2CH), 128.9, 127.9 (2CH), 127.0, 124.3, 119.7, 119.3, 117.3, 108.4, 104.1.
HRMS (ESI+) calcd for Ci9H15N202 [M+H]+ 303.1134, found 303.1124.
IR (cm"1): v 3252, 2833, 1605, 1259. UPLC Rt = 2.94 min; area 100%.
3-(3-méthoxyphényl)-5-(3-méthoxyphényl)-1H-pyrrolor2,3-b1pyridine (G)
Figure imgf000023_0002
1H NMR(CDCI3,300 MHz)510.64 (brs, 1 H), 8.63 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.31-7.18 (m, 5H), 6.97-6.87 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3, 75 MHz) δ 160.1, 160.0, 148.4, 142.1, 140.9, 136.1, 130.2, 130.0 (2CH), 127.2, 123.2, 120.0, 119.7, 118.7, 116.8, 113.4, 113.1, 112.5, 111.7, 55.4, 55.3. HRMS (ESI+) calcd for C2iH19N202 [M+H]+ 331.1447, found 331.1443.
IR(cm"1): v 3109, 2830, 1607, 1207.
UPLC Rt = 4.39 min; area 100%.
3-(3-hvdroxyphényl)-5-(3-hvdroxyphényl)-1H-pyrrolor2,3-b1pyridine (la)
Figure imgf000023_0003
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.45 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1 H ), 7.64 (s, 1 H), 7.32- 7.24 (m, 2H), 7.19-7.08 (m, 4H), 6.82-6.70 (m, 2H);
13C NMR (CD3OD, 75 MHz) δ 159.1, 158.9, 149.3, 142.6, 142.0, 137.6, 131.2, 131.1, 131.0, 127.7, 124.9, 119.9, 119.6, 119.3, 117.5, 115.2, 115.0, 114.7, 114.2.
HRMS (ESI+) calcd for Ci9H15N202 [M+H]+ 303.1134, found 303.1127.
IR (cm"1): v 3314, 3014, 1599, 1275.
UPLC Rt = 2.91 min; area 100%. 3-(4-méthoxyphényl)-5-(4-méthoxyphényl)-1H-pyrrolor2,3-b1pyridine (H)
Figure imgf000024_0001
Mp 190°C.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 10.60 (br s, 1 H), 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 4H) 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3, 75 MHz) δ 159.1, 158.3, 148.3, 142.1, 132.1, 129.8, 128.5 (2CH), 128.3 (2CH), 127.5, 126.4, 122.1, 118.7, 116.4, 114.5 (2CH), 114.4 (2CH), 55.4, 55.3.
HRMS (ESI-) calcd for C21 H17N202 [M-H]- 329.1290, found 329.1282.
IR(cm-1): v 3143, 2853, 1606.
UPLC Rt = 4.20 min; area 100%.
3-(4-hvdroxyphényl)-5-(4-hvdroxyphényl)-1H-pyrrolor2,3-b1pyridine (Ib)
Figure imgf000024_0002
Mp 150-160°C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.38 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.52-7.46 (m, 5H), 6.92-6.88 (m, 4H);
13C NMR (CD3OD, 75 MHz) δ 158.1, 157.1, 148.8, 142.2, 132.0, 131.1, 129.4 (2CH),
129.3 (2CH), 127.7, 127.2, 123.9, 120.2, 117.5, 116.9 (2CH), 116.8 (2CH).
HRMS (ESI+) calcd for Ci9H15N202 [M+H]+ 303.1134, found 303.1127.
IR(cm"1): v 3136, 2937, 1601, 1257.
UPLC Ri = 2.47 min; area 100%. 3-(4-méthoxyphényl)-5-(2,4-diméthoxyphényl)-1H-pyrrolor2,3-b1pyridine (J)
e
Figure imgf000025_0001
Mp 90°C.
1H NMR(CDCI3,300 MHz) δ 10.21 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61- 7.58 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.65-6.61 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H);
13C NMR (CDCIs, 75 MHz) δ 160.5, 158.3, 157.6, 147.5, 143.9, 131.6, 129.3, 128.3 (2CH), 127.5, 126.9, 121.7, 121.4, 118.4, 116.5, 114.4 (2CH), 104.8, 99.1, 55.6, 55.5, 55.3.
HRMS (ESI+) calcd for C22H21N2O3 [M+H]+ 361.1552, found 361.1557.
IR(crrf1): v3312, 1998, 1616.
UPLC Ri = 4.08 min; area 100%.
3-(4-hvdroxyphényl)-5-(2,4-dihvdroxyphényl)-1H-pyrrolor2,3-b1pyridine (l'a)
Figure imgf000025_0002
Mp201-210°C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.14 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz, , 2H), 6.44 (s, 1 H), 6.41-6.45 (m, 1H);
13C NMR (CD3OD, 75 MHz) δ 159.1, 157.0, 156.5, 148.3, 144.4, 132.5, 130.0, 129.2 (2CH), 128.6, 127.9, 123.2, 119.8, 119.4, 117.4, 116.7 (2CH), 108.4, 104.1.
HRMS (ESI+) calcd for Ci9H15N203 [M+H]+ 319.1083, found 319.1087.
IR(crrï1): v3189, 3008, 1605, 1260.
UPLC Ri = 2.10 min; area 100%.
3-(4-méthoxyphényl)-5-(3,4-diméthoxyphényl)-1H-pyrrolor2,3-b1pyridine (K) e
Figure imgf000026_0001
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 9.85 (br s, 1 H), 8.29 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.93.6.86 (m, 2H), 6.79-6.72 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.61 (s, 3H);
13C NMR (CDCIs, 75 MHz) 5158.5, 149.4, 148.7, 147.5, 141.5, 132.3, 130.2, 128.4 (2CH), 127.1, 127.0, 122.3, 119.8, 119.0, 116.7, 114.5 (2CH), 111.7, 110.9, 56.1, 56.0, 55.4. HRMS (ESI-) calcd for C22H19N203 [M-H]" 359.1396, found 359.1389.
IR(cm"1): v 3112, 2833, 1571, 1241.
UPLC Ri = 3.85 min; area 100%.
3-(4-hvdroxyphényl)-5-(3,4-dihvdroxyphényl)-1H-pyrrolor2,3-b1pyridine (l'b)
Figure imgf000026_0002
Mp 275°C (dégradation).
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 3H);
13C NMR (CD3OD, 75 MHz) δ 157.1, 148.9, 146.8, 146.1, 142.2, 132.6, 131.2, 129.3
(2CH), 127.7, 127.1, 123.8, 120.2, 119.8, 117.5, 117.0, 116.8 (2CH), 115.3.
HRMS (ESI-) calcd for Ci9H13N203 [M-H]" 317.0926, found 317.0936.
IR(cm"1): \ 3264, 3017, 1601, 1257.
UPLC Ri = 2.22 min; area 100%.
3-(3,4-diméthoxyphényl)-5-(3,4-diméthoxyphényl)-1H-pyrrolor2,3-b1pyridine (L)
Figure imgf000026_0003
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 10.10 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.24-7.11 (m, 4H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.96 (s, 6H); Ί NMR (CDCI3, 75 MHz) δ 149.4 (2C), 148.8, 148.2, 146.9, 140.9, 132.0, 130.3, 127.4, 127.3, 122.7, 119.8, 119.7, 119.4, 117.1, 111.9, 111.8, 110.9, 110.8, 56.1 (4CH3).
HRMS (ESI+) calcd for C23H23N204 [M+H]+ 391.1658, found 391.1663.
IR (cm"1): v 3124, 2833, 1604, 1247.
UPLC Rt = 3.52 min; area 100%.
3-(3,4-dihvdroxyphényl)-5-(3,4-dihvdroxyphényl)-1H-pyrrolor2,3-b1pyridine (l'c)
Figure imgf000027_0001
Mp 190°C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1 H ), 7.49 (s, 1H), 7.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.89 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=3.9 Hz, 1H);
13C NMR (CD3OD, 75 MHz) δ 148.8, 146.8, 146.6, 146.0, 145.1, 142.2, 132.6, 131.2, 128.3, 127.2, 123.8, 120.1, 119.8, 119.6, 117.6, 117.0 (2CH), 115.3 (2CH).
HRMS (ESI+) calcd for Ci9H15N204 [M+H]+ 335.1032, found 335.1038.
IR (cm"1): v 3172, 3047, 1596, 1270.
UPLC Rt = 1-99 min; area 100%.
3-(3,4-diméthoxyphényl)-5-(2,4-diméthoxyphényl)-1H-pyrrolor2,3-b1pyridine (M)
Figure imgf000027_0002
1H NMR (CDCI3,300 MHz) δ 10.70 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.33 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65-6.60 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H);
13C NMR (CDCI3,75 MHz) δ 160.5, 157.6, 149.3, 147.8, 147.6, 143.9, 131.5, 129.2, 128.0, 126.9, 122.0, 121.3, 119.5, 118.4, 116.5, 111.8, 110.8, 104.8, 99.1, 56.0, 55.9, 55.6, 55.5. HRMS (ESI+) calcd for C23H23N204 [M+H]+ 391.1658, found 391.1657.
IR(cm"1): v 3124, 2934, 1611, 1248.
UPLC Rt = 3.74 min; area 100%. 3-i3,4-dihvdroxyphényl)-5-i2,4-dihvdroxyphényl)-1H-pyrrolor2,3-b1pyridine (l'd)
Figure imgf000028_0001
Mp 197°C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.36-8.33 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.02- 6.98 (m, 1 H), 6.85 (br d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.45-6.40 (m, 2H);
13C NMR (CD3OD, 75 MHz) δ 159.1, 156.5, 148.3, 146.6, 145.0, 144.4, 132.5, 130.0, 128.6, 128.5, 123.2, 119.8, 119.7, 119.5, 117.5, 116.9, 115.3, 108.4, 104.1.
HRMS (ESI+) calcd for Ci9H15N204 [M+H]+ 335.1032, found 335.1025.
IR(cm"1): v3136, 2842, 1604, 1259.
UPLC Rt = 1-89 min; area 100%.
3-(3,4-diméthoxyphényl)-5-(2,5-diméthoxyphényl)-1H-pyrrolor2,3-b1pyridine (N)
Figure imgf000028_0002
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 10.89 (br s, 1H), 8.56 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.00-6.97 (m, 3H), 6.93-6.88 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H);
13C NMR (CDCI3, 75 MHz) δ 153.9, 150.9, 149.3, 147.9, 147.8, 143.8, 129.5, 129.3, 127.8, 126.8, 122.1, 119.5, 118.4, 117.1, 116.6, 113.1, 112.6, 111.8, 110.7, 56.3, 56.0, 55.9, 55.8.
HRMS (ESI+) calcd for C23H23N204 [M+H]+ 391.1658, found 391.1648.
IR (cm"1): v 3130, 2830, 1582, 1245.
UPLC Rt = 3.80 min; area 100%.
3-(3,4-dihvdroxyphényl)-5-(2,5-dihvdroxyphényl)-1H-pyrrolor2,3-b1pyridine (l'e)
Figure imgf000028_0003
Mp 180°C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.40 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.13 (d, J
(dd, J= 8.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.87-6.77 (m, 3H), 6.68-6.64 (m, 1H); 13C NMR (CD3OD,75 MHz) δ 151.7, 148.6, 148.4, 146.6, 145.0, 144.3, 130.2, 128.4 (3C), 123.4, 119.7, 119.6, 118.1, 118.0, 117.7, 116.9, 116.1, 115.3.
HRMS (ESI+) calcd for Ci9H15N204 [M+H]+ 335.1032, found 335.1023.
IR (cm"1): v 3216, 2916, 1605, 1276.
UPLC Rt = 1-75 min; area 100%.
3-(4-fluorophényl)-5-(3,4-diméthoxyphényl)-1H-pyrrolor2,3-b1pyridine (If):
Figure imgf000029_0001
), 7.14-7.21 (m,4H), 7.56 (s, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H), 8.31 (d, J= 1.9 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 11.0 (s, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 56.0, 56.1, 110.9, 111.7, 115.7 (d, J = 21.4 Hz, 2C), 115.8,
118.7, 119.9, 123.0, 126.5, 128.6 (d, J = 7.7 Hz, 2C), 130.3, 130.8 (d, J = 3.3 Hz, 1C),
132.3, 141.9, 148.1, 148.7, 149.4, 160.0 (d, J = 245.4 Hz, 1C).
HRMS (ES+) m/z calcd for C2iH18FN202 [M + H]+, 349.1352; found, 349.1357.
IR(cm-1) \ 3130, 3033, 2904, 1247.
UPLC Rt = 4.07 min; area 100%.
3-(4-fluorophényl)-5-(3,4-dihvdroxyphényl)-1H-pyrrolor2,3-b1pyridine (l'f):
Figure imgf000029_0002
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 8.1 , 2.1 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.77-7.81 (m, 2H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.43 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.99 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 11.90 (s, 1 H).
13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 113.4, 114.4, 115.5 (d, J = 21.4 Hz, 2C), 116.1, 117.1, 118.0, 124.3, 128.0 (d, J = 7.7 Hz, 2C), 129.2, 130.3, 131.5 (d, J = 3.3 Hz, 1C), 141.6, 144.8, 145.7, 148.1, 158.9 (d, J= 242.1 Hz, 1C).
HRMS (ES+) m/z calcd for Ci9H14FN202 [M + H]+, 321.1039; found, 321.1045.
IR(cm"1) V3246, 3044, 2926, 1217.
UPLC Rt = 3.25 min; area 100%.
3-(3,4-difluorophényl)-5-(3,4-diméthoxyphényl)-1H-pyrrolor2,3-b1pyridine (Ig)
Figure imgf000030_0001
1H NMR(300 MHz, CDCI3) δ 3.96 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.00 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.22-7.31 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.42- 7.50 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.32 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 1.9 Hz, 1 H), 11.19 (s, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 56.0, 56.1, 110.9, 111.8, 114.9, 115.7 (d, J= 17.6 Hz, 1C), 117.7 (d, J = 17.0 Hz, 1C), 118.4, 119.9, 122.9-123.0 (m), 123.4, 126.4, 130.6, 131.8- 131.9 (m), 132.1, 142.2, 147.4 (dd, J = 247.6, 12.6 Hz, 1C), 148.1, 148.8, 148.9 (dd, J = 247.6, 12.6 Hz, 1C), 149.4.
HRMS (ES+) m/z calcd for C2iH17F2N202 [M + H]+, 367.1258; found, 367.1266.
IR(crrf1) \/3128, 3027, 2965, 1268.
UPLC Rt = 4.24 min; area 100%.
3-(3,4-difluorophényl)-5-(3,4-dihvdroxyphényl)-1H-pyrrolor2,3-b1pyridine(l'g)
Figure imgf000030_0002
, 7.16 (s, 1H), 7.45-7.55 (m, 1H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.83-7.90 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.48-8.54 (m, 2H), 12.38 (s, 1H).
13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 113.7, 115.1, 115.6 (d, J= 17.6 Hz, 1C), 116.6, 118.3 (d, J = 16.7 Hz, 1C), 118.8, 119.1 (d, J = 5.2 Hz, 1C), 123.6, 126.5-126.7 (m), 127.6-127.7 (m), 129.6, 130.1, 132.5, 139.3-139.7 (m), 145.7, 146.2, 146.7 (dd, J= 244.5, 12.6 Hz, 1C), 147.0, 148.6 (dd, J = 244.5, 12.6 Hz, 1C)
HRMS (ES+) m/z calcd for Ci9H13F2N202 [M + H]+, 339.0945; found, 339.0932.
IR (cm"1) v 3117, 2924, 1269.
UPLC Rt = 3.43 min; area 100%.
Les composés de formule (le) et (l'h) ont été préparés à partir de la 3-(3-fluoro-4- méthoxyphényl)-5-(4-benzyloxyphényl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. 3-(3-fluoro-4-méthoxyphényl)-5-(4-hvdroxyphényl)-1H-pyrrolor2,3-b1pyridine (le)
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.87 (s, 3H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.86 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H), 11.93 (s, 1H).
13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 56.1 , 113.2 (d, J = 2.2 Hz, 1C), 113.7 (d, J= 18.7 Hz, 1C), 114.4 (d, J= 1.6 Hz, 1C), 115.9, 117.1, 122.4 (d, J = 2.7 Hz, 1C), 124.3, 124.5, 128.2, 128.3 (d, J= 7.1 Hz, 1C), 129.0, 129.6, 141.7, 145.1 (d, J= 11.0 Hz, 1C), 148.1, 150.3 (d, J = 243.2 Hz, 1C), 157.0.
HRMS (ES+) m/z calcd for C2oH16FN202 [M + H]+, 335.1196; found, 335.1191.
IR(crrf1) v 3371, 3015, 2931, 1266.
UPLC Rt = 3.42 min; area 95%.
3-(3-fluoro-4-hvdroxyphényl)-5-(4-hvdroxyphényl)-1H-pyrrolor2,3-b1pyridine (l'h)
Figure imgf000031_0002
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 6.93-6.96 (m, 2H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H).7.34-7.38 (m, 1 H), 7.39 (dd, J = 12.1 , 2.1 Hz, 1 H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.79 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.74 (d, J= 1.3 Hz, 1H).
13C NMR (75 MHz, MeOD) δ 115.9 (d, J= 19.2 Hz, 1C), 117.2, 119.4 (d, J = 3.3 Hz, 1C), 124.7 (d, J = 2.7 Hz, 1C), 126.2 (d, J = 6.0 Hz, 1C), 126.8, 129.0, 129.7, 133.3, 135.2, 142.1, 145.5 (d, J= 12.6 Hz, 1C), 151.6 (d, J = 241.0 Hz, 1C), 153.5, 153.8, 154.1, 159.2. HRMS (ES+) m/z calcd for Ci9H14FN202 [M + H]+, 321.1039; found, 321.1045.
IR (cm"1) v 3173, 2922, 1259.
UPLC Rt = 2.68 min; area 95%. Exemple 2 : Validation de la méthode de mesure et évaluation in vitro de l'affinité des composés selon l'invention pour la protéine DyrkIA.
La validité du test de mesure a tout d'abord été prouvée avec la mesure de l'activité de l'enzyme DyrkIA.
Le test mis au point repose sur l'utilisation d'un peptide substrat de DyrkIA dont un des acides aminés a été marqué par la fluorescéine. La séquence de ce peptide (Fluorescéine-KKISGRLSPIMTEQ) est dérivée de la protéine Forkhead et possède un résidu de sérine pouvant être phosphorylé par DyrkIA. Dans notre test, le peptide phosphorylé par His-Dyrk1A-AC est séparé du peptide non phosphorylé sur une colonne C8 ou C18 ydrophobe couplée à un appareil UFLC {Ultra Fast Liquid Chromatography) avec un détecteur de fluorescence. La détection est spécifique et très sensible grâce à la présence dans le peptide du groupement fluorescéine et à l'utilisation d'un détecteur de fluorescence. Des analyses enzymologiques montrent que le test est linéaire en fonction du temps et de la quantité d'enzyme His-Dyrk1A-AC (Figure 1 ).
Nous avons également déterminé les IC50 pour des inhibiteurs connus de DyrkIA tels que l'Harmine et l'épigallocathechin-3-gallate (EGCG). Des valeurs similaires à celles de la littérature obtenues avec des tests d'activité kinase basés sur des composés radioactifs ont été obtenues.
L'IC50 des différents composés de l'exemple 1 sur la protéine DyrK1 A a ensuite été évaluée. Le dosage de l'activité DyrkIA se fait sur plaque 96 puits dans un volume final de 50 μί contenant 50 mM TrisHcl pH 7.4, 100 μΜ EGTA, 1 mM DTT, 5 mM d'acétate de Magnésium, de 50 à 1000 μΜ d'ATP, de 5 à 30 μΜ de peptide substrat, 10 ng d'enzyme ADyrkIA.
L'incubation se fait à 37°C et la réaction est stoppée à différents temps par l'ajout de 50 μί d'une solution d'acide perchlorique 15%. La plaque est ensuite centrifugée et 20 L du surnageant est injecté dans le système de chromatographie haute pression.
Les résultats de ces tests sont consignés dans le tableau 1 .
Tableau 1
Figure imgf000033_0001
1. L'IC50 est exprimée en nanomoles (nmol).
Les résultats montrent que les composés de formule (I) et de formule (Γ) ont une excellente affinité pour la protéine DyrkIA.
Exemple 3 : Evaluation de la cytotoxicité des composés selon l'invention
La cytotoxicité des composés selon la présente invention a été évaluée sur des cellules de la souche KB à différentes concentrations. Les mesures ont été réalisées selon la méthode décrite dans Pons et al (ACS Médicinal Chemistry Letters, 201 1 , 2, 565-570). Les résultats de ces tests sont consignés dans le tableau 2. Tableau 2
Figure imgf000034_0001
1. Exprimé en pourcentage d'inhibition de la croissance cellulaire de cellules KB.
2. « - » indique que la valeur n'a pas été déterminée.
Les composés de formule (I) et de formule (Γ) présentent une faible toxicité sur les cellules KB à des doses très supérieures aux IC5o mesurés. La cytotoxicité des composés de formule (Γ) est significativement réduite. Exemple 4 : Tests in vivo de l'activité des composés selon l'invention
Pour tester in vivo l'efficacité de ces inhibiteurs, l'effet des composés selon l'invention sur l'état de phosphorylation de deux cibles en aval de DyrkIA dans les voies de signalisation a été mesuré : la protéine GSKIII beta (Figure 1 a) et la protéine CAMKII (Figure 1 b).
Ces mesures ont été réalisées dans le cerveau d'animaux contrôles (WT) et d'animaux modèles de trisomie pour le gène Dyrkl a (TG).
Pour cela les composés ont été administrés par injection intrapéritonéale à la dose de 1 mg/kg à tO puis t16 (heures) et les animaux ont été sacrifiés à t17-t18. Les protéines de cerveau ont ensuite été extraites et les quantités de protéines GSKIIIbeta, pGSKIIIbeta, CAMKII et pCAMKII ont été mesurées par une technique de slot-blot avec les anticorps appropriés.
Les résultats de ces tests sont consignés dans la Figure 1 : l'axe des ordonnées représente le ratio protéine phosphorylée / protéine non-phosphorylée mesuré sur les animaux non traités (WT et TG) et sur les animaux traités avec les composés selon l'invention.
Résultats :
Pour la protéine GSKIIIbeta hyperphosphorylée chez les animaux modèles TG, on observe une correction excessive avec les composés C (TG-C) et l'c (TG-I'c) et une correction efficace pour les composés Ib (TG-lb) et l'a (TG-I'a).
Pour la protéine CAMKII hypophosphorylée chez les animaux modèles TG, les composés C (TG-C) et l'c (TG-I'c) ne produisent pas une correction suffisante alors que les composés Ib (TG-lb) et l'a (TG-I'a) ramènent le niveau de phosphorylation à la valeur observée chez les individus contrôles.
Les composés de formule (I) et de formule (Γ) présentent donc une activité inhibitrice importante sur la protéine DyrkIA (IC50 < 100 nM), une cytoxicité très faible et ont une activité élevée in vivo sur des animaux modèles de trisomie 21.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Composé de formule (Γ) ou un de ses sels, solvates et hydrates pharmaceutiquement
Figure imgf000036_0001
(!') dans laquelle :
X3 est F, OH ou SH,
Y3 est F, OH ou SH,
Xi , X2, X4, Χδ, Υι , Y2, Y4 et Y5 sont indépendamment les uns des autres H, F, Cl, Br, OH ou SH, et
1 à 2 groupes parmi les radicaux Xi , X2, X4 et X5 sont différents de H et/ou 1 à 2 groupes parmi les radicaux Y-i , Y2, Y4 et Y5 sont différents de H.
2. Composé de formule (Γ) selon la revendication 1 dans laquelle les radicaux X1-X5 et Y1-Y5 sont indépendamment les uns des autres H, F, OH ou SH.
3. Composé de formule (Γ) selon l'une des revendications 1 ou 2 dans laquelle Y2 est différent de H.
4. Composé de formule (Γ) selon l'une des revendications 1 à 3 dans laquelle
Xi est différent de H.
5. Composé de formule (Γ) selon l'une des revendications 1 à 3 dans laquelle X2 est différent de H.
6. Composé de formule (Γ) selon la revendication 1 dans laquelle X1 et Y2 sont différents de H.
7. Composé de formule (Γ) selon la revendication 1 dans laquelle X2 et Y2 sont différents de H.
8. Composé de formule (Γ) selon l'une quelconque des revendications 3 à 7 dans laquelle les autres radicaux sont H.
9. Composé de formule (Γ) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 dans laquelle au moins un radical parmi X1-X5 et Y1-Y5 est OH.
10. Composé de formule (Γ) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 dans laquelle au moins un radical parmi X X5 est OH et au moins un radical parmi Y1-Y5 est OH.
1 1 . Composé de formule (Γ) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour son utilisation en tant que médicament.
12. Composé de formule (Γ) pour son utilisation selon la revendication 1 1 dans le traitement et/ou la prévention des troubles cognitifs liés à un dysfonctionnement de la protéine DyrkIA.
13. Composé de formule (Γ) pour son utilisation selon la revendication 1 1 dans la prévention et/ou le traitement des troubles cognitifs liés à la maladie d'Alzheimer ou au syndrome de Down.
14. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (Γ) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
15. Composé de formule (I)
Figure imgf000037_0001
dans laquelle :
XrX5 sont indépendamment les uns des autres H , F, Cl, Br, ORi ou SR2,
Y1-Y5 sont indépendamment les uns des autres H , F, Cl, Br, OR3 ou SR4, où
Ri et R3 représentent indépendamment les uns des autres (CrC6)-alkyle ; acyle ; aralkyle éventuellement substitué ou aryle éventuellement substitué,
R2 et R4 représentent indépendamment les uns des autres (CrC6)-alkyle ; acyle ; aralkyle éventuellement substitué ou aryle éventuellement substitué,
1 à 3 radicaux parmi X1-X5 sont différents de H ,
1 à 3 radicaux parmi Y1-Y5 sont différents de H ,
et au moins un radical parmi les radicaux X1-X5 et Y1-Y5 différents de H est F, OH ou SH , de préférence OH ,
pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des troubles cognitifs liés au syndrome de Down.
16. Composé de formule (I) pour son utilisation selon la revendication 15 dans laquelle les radicaux X X5 et Y Y5 représentent H , F, OH , SH , OR1 , SR2, OR3 ou SR4.
17. Composé de formule (I) pour son utilisation selon l'une des revendications 15 ou 16 dans laquelle au moins un radical parmi X X5 est F, OH ou SH, de préférence OH et au moins un radical parmi Y1-Y5 est F, OH ou SH, de préférence OH.
18. Composé de formule (I) pour son utilisation selon l'une des revendications 15 à 17 dans laquelle X3 et Y3 sont différents de H.
19. Composé de formule (I) pour son utilisation selon l'une des revendications 15 à 17 dans laquelle Xi , Y2 et Y3 sont différents de H.
20. Composé de formule (I) pour son utilisation selon l'une des revendications 15 à 17 dans laquelle X3, Y2 et Y3 sont différents de H.
21 . Composé de formule (I) pour son utilisation selon l'une des revendications
15 à 17 dans laquelle X2, X3 et Y3 sont différents de H.
22. Composé de formule (I) pour son utilisation selon l'une des revendications 15 à 17 dans laquelle X1 , X3, Y2 et Y3 sont différents de H.
23. Composé de formule (I) pour son utilisation selon l'une des revendications 15 à 17 dans laquelle X2, X3, Y2 et Y3 sont différents de H.
24. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une des revendications 15 à 22 pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des troubles cognitifs liés au syndrome de Down.
25. Procédé de préparation d'un composé de formule (Γ) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou l'un de ses sels, solvates et hydrates pharmaceutiquement acceptables comprenant les étapes de :
(d) réaction entre un composé de formule (ΙΓ) :
Figure imgf000038_0001
dans lesquelles :
PG représente un groupe N-protecteur,
Hal représente un atome d'halogène, en particulier le brome, ou un groupe OS02CF3,
E2 représente un acide boronique B(OH)2 ou l'un de ses dérivés, les radicaux Χ3· et Υ3· sont F, OPG1 ou SPG2, où PG1 représente un groupe O- protecteur et PG2 représente un groupe S-protecteur,
les radicaux X1 , X2, X4, X5, Υι , Y2, Y4 et Y5 sont indépendamment les uns des autres H, F, Cl, Br, OPG1 ou SPG2,
PG1 représente un groupe O-protecteur et PG2 représente un groupe S-protecteur, pour donner un com osé de formule (IV) :
Figure imgf000039_0001
(e) déprotection du groupe N-PG du composé de formule (IV), et des groupes OPG1 et SPG2 pour donner un composé de formule (Γ),
(f) éventuellement salification, solvatation ou hydratation pour donner un sel, solvate ou hydrate pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule (!')■
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