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WO1995028919A1 - ARZNEIMITTEL ENTHALTEND p-OXYBENZOESÄUREDERIVAT UND FIBRAT - Google Patents

ARZNEIMITTEL ENTHALTEND p-OXYBENZOESÄUREDERIVAT UND FIBRAT Download PDF

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WO1995028919A1
WO1995028919A1 PCT/EP1995/001565 EP9501565W WO9528919A1 WO 1995028919 A1 WO1995028919 A1 WO 1995028919A1 EP 9501565 W EP9501565 W EP 9501565W WO 9528919 A1 WO9528919 A1 WO 9528919A1
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WO
WIPO (PCT)
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fibrate
oxybenzoic acid
acid derivative
cooh
medicament
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/EP1995/001565
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Matthias Heil
Michael Schliack
Klaus Seibel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Deutschland GmbH
Original Assignee
Klinge Pharma GmbH and Co
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Publication date
Application filed by Klinge Pharma GmbH and Co filed Critical Klinge Pharma GmbH and Co
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Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group

Definitions

  • the invention relates to preparations for the therapy of combined hyperlipidemia and in particular combination preparations containing a p-oxybenzoic acid derivative, such as lifibrol (4- (4'-tert.-butylphenyl) -1- (4'-carboxyphenoxy) -2-butanol). and a fibrate.
  • a p-oxybenzoic acid derivative such as lifibrol (4- (4'-tert.-butylphenyl) -1- (4'-carboxyphenoxy) -2-butanol).
  • Atherosclerosis and heart attacks are among the leading causes of death.
  • the main risk factors here are high concentrations of serum cholesterol, high concentrations of LDL cholesterol (low density lipoprotein cholesterol), high concentrations of LP.a) (lipoprotein (a)), and low concentrations of HDL cholesterol (high density lipoprotein cholesterol) ), high concentrations of triglycerides in the serum, increased concentrations of fibrinogen in the serum as well as increased blood pressure and smoking.
  • HMG-CoA reductase inhibitors such as lovastatin, pravastatin, simvastatin and other statins, reduce the concentrations of total cholesterol and LDL cholesterol in the serum, but they only reduce the concentration of triglycerides in the serum to a small extent (cf. H. Vanhanen and TA Wunschn, Euro. J. Clin. Pharmacol., Vol. 42 (1992), pp. 127-130).
  • Substances from the class of fibrates primarily reduce the triglycerides and increase the HDL concentration, but have only a minor influence on the serum cholesterol (cf. P. Zimetbaum et al., J. Clin. Pharmacol. , Vol. 31 (1991), pp. 25-37).
  • the concentration of LP (a) remains unaffected by both classes of substances.
  • Certain p-oxybenzoic acid derivatives are known from EP-A-0 133 935 as lipid-lowering agents.
  • An example of these compounds is Lifibrol, which primarily lowers LDL cholesterol, triglycerides and LP (a) (P. Schwandt, 62nd EAS Congress, Jerusalem, September 5-9, 1993).
  • the present invention is intended to provide a means that, if possible
  • Another object is to provide a method for producing a drug with the above-mentioned properties.
  • a medicament is provided according to the invention which is a combination of a p-oxybenzoic acid derivative of the general formula
  • X -CH (OH) -,.-C0-
  • R 2 -OH, -NHCH 2 COOH, or a physiologically tolerable salt thereof and a fibrate and conventional carriers, auxiliaries and / or additives.
  • R 1 preferably has the meaning -CH (CH 3 ) 2 , -C (CH 3 ) 3 , or -C (CH 3 ) 2 CH 2 OH or -C (CH 3 ) 2 -COOH.
  • the p-oxybenzoic acid derivative is lifibrol (4- (4'-tert.-butylphenyl) -1- (4'-carboxyphenoxy) -2-butanol).
  • p-Oxybenzoic acid derivatives such as Lifibrol
  • Lifibrol have a complex mechanism of action that has not been fully elucidated.
  • the effect of such expresses itself Substances in an inhibition of cholesterol biosynthesis and an inhibition of cholesterol absorption.
  • fibrates are understood to mean all substances belonging to the group of substances having a hypotriglyceridemic effect. Without being bound by theory, it is believed that fibrates increase the activity of lipoprotein lipase and therefore, above all, reduce triglycerides. A reduction in LDL cholesterol has also been observed in some fibrates.
  • the fibrate is preferably selected from bezafibrate, clofibrate, ciprofibrate, gemfibrozil and fenofibrate.
  • the combined therapy with substances from the series of fibrates (these are all substances belonging to the group of hypotriglyceridemic substances, such as bezafibrate, clofibrate, ciprofibrate, gemfibrozil, fenofibrate etc.) and substances from the class of p-oxybenzoic urederivate, such as Lifibrol, as well as Lifibrol metabolites, result in a completely new activity profile for the treatment of the multifactorial disease of arteriosclerosis.
  • substances from the series of fibrates (these are all substances belonging to the group of hypotriglyceridemic substances, such as bezafibrate, clofibrate, ciprofibrate, gemfibrozil, fenofibrate etc.) and substances from the class of p-oxybenzoic urederivate, such as Lifibrol, as well as Lifibrol metabolites, result in a completely new activity profile for the treatment of the multifactorial disease of arteriosclerosis.
  • the exact dosage of the active ingredients depends on the age, body weight and condition of the patient. In particular, it depends on the desired degree of reduction in the concentration of LDL cholesterol in the serum. Accordingly, the dosage can be set individually for a patient by the doctor.
  • the range of doses for the Lifibrol derived from the clinical studies is between 100 and 400 mg per day.
  • the application range of the fibrates is the recommended base dose.
  • the preparations according to the invention can be administered in any manner for therapeutic use as a medicament in the case of combined hyperlipidemia; however, they are preferably administered orally. Administration can be in one or more divided doses per day. Both active ingredients can be combined in one preparation or administered in separate preparations. A capsule or tablet is preferred as the galenic form. For this, the active ingredients' with conventional carriers, adjuvants and / or additives can be mixed. Common excipients such as lactose, sucrose, man are suitable as pharmaceutical carriers. ., Potato or corn starch, cellulose derivatives or gelatin, optionally with the addition of lubricants, such as magnesium or calcium stearate, and polyethylene glycols.
  • Preferred forms of administration are push-fit capsules made of hard gelatin and closed soft gelatin capsules.
  • the pure active ingredient possibly with a small addition of lubricants, may be present in push-fit capsules.
  • processing into granules is possible, potato or corn starch, microcrystalline cellulose, cellulose derivatives, gelatin or highly disperse silicas also being used as auxiliaries.
  • the pure active ingredient When packaged in soft gelatin capsules, the pure active ingredient is dissolved or suspended in suitable liquids, e.g. in liquid polyethylene glycols or vegetable oils.
  • R 1 H or a straight-chain or branched Cl-C4-alkyl group, in particular -CH (CH3) 2 and -C (CH3) 3, or -C (CH 3 ) 2CH 2 OH, or -C (CH 3 ) 2 - COOH.
  • n 1, 2

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel, das eine Kombination aus einem p-Oxybenzoesäurederivat der allgemeinen Formel (I), worin R1 = H oder eine geradkettige oder verzweigte C1-C4-Alkylgruppe, n = 1, 2, X = -CH(OH)-, -CO-, R2 = -OH, -NHCH¿2?COOH bedeuten, oder einem physiologisch verträglichen Salz davon und einem Fibrat sowie übliche Trägerstoffe, Hilfsmittel und/oder Zusatzstoffe enthält. Ein derartiges Präparat eignet sich zur Therapie der kombinierten Hyperlipidämie. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des vorstehend genannten Arzneimittels.

Description

ARZNEIMITTEL ENTHALTEND P-OXYBENZOESAEUREDERIVAT UND FIBRAT
Die Erfindung betrifft Präparate zur Therapie der kombinierten Hyperlipidämie und insbesondere Kombinationspräparate mit einem Gehalt an einem p- Oxybenzoesäurederivat, wie Lifibrol (4- (4' -tert.- Butylphenyl) -1- (4' -carboxyphenoxy) -2-butanol) . und einem Fibrat.
Arteriosklerose und Herzinfarkte gehören zu den häufigsten Todesursachen. Die wesentlichen Risikofaktoren sind hierbei hohe Konzentrationen an Serumcholesterin, hohe Konzentrationen an LDL-Cholesterin (Low Density Lipoprotein- Cholesterin) , hohe Konzentrationen an LP.a) (Lipoprotein(a) ) , niedrige Konzentrationen an HDL-Cholesterin (High Density Lipoprotein-Cholesterin) , hohe Konzentrationen an Triglyceriden im Serum, erhöhte Konzentrationen an Fibrinogen im Serum sowie erhöhter Blutdruck und Rauchen.
Idealerweise sollten bei Patienten mit einer kombinierten Hyperlipidämie möglichst viele dieser Risikofaktoren im Rahmen einer medikamentösen Therapie Arteriosklerose- gefährdeter Patienten günstig beeinflusst werden (vgl. z.B. S.M. Grundy, Am. J. Cardiol., Bd. 70 (1992), S. 271-321). Es gibt bisher jedoch keine Möglichkeit zu einer umfassenden Therapie der genannten Risikofaktoren bei Arteriosklerose-gefährdeten Patienten.
HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, wie Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin und weitere Statine, reduzieren zwar die Konzentrationen an Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin im Serum, sie verringern aber nur in geringem Masse die Konzentration an Triglyceriden im Serum (vgl. H. Vanhanen und T.A. Miettinen, Euro. J. Clin. Pharmacol., Bd. 42 (1992), S. 127-130) .
Substanzen aus der Klasse der Fibrate, wie Bezafibrat, Clofibrat und Gemfibrozil, reduzieren primär die Triglyceride und erhöhen die HDL-Konzentration, haben aber nur einen geringen Einfluss auf das Serumcholesterin (vgl. P. Zimetbaum et al., J. Clin. Pharmacol., Bd. 31 (1991), S. 25-37).
Die Konzentration an LP(a) bleibt von beiden Substanzklassen unbeeinflusst.
Als Lipidsenker sind aus EP-A-0 133 935 bestimmte p- Oxybenzoesäurederivate bekannt. Ein Beispiel für diese Verbindungen ist Lifibrol, das primär das LDL-Cholesterin, die Triglyceride und das LP(a) senkt (P. Schwandt, 62nd EAS Congress, Jerusalem, 5.-9. September 1993).
Die Kombination von Fibraten mit HMG-CoA-Reduktase- Hemmern kann wegen der dabei auftretenden schweren Nebenwirkungen nicht zur Therapie der kombinierten Hyperlipidämie eingesetzt werden (vgl. D.R. Illingworth und S. Bacon, Circulation, Bd. 79 (1989), S. 590-596)).
Nach den vorstehenden Ausführungen besteht ein dringender Bedarf an einem hochgradig wirksamen und dennoch gut verträglichen Mittel zur Therapie der kombinierten Hyperlipidämie. Eine Aufgabe der Erfindung besteht daher darin, ein neues Arzneimittel zur Therapie der kombinierten Hyperlipidämie bereitzustellen.
Insbesondere soll mit der vorliegenden Erfindung ein Mittel bereitgestellt werden, das nach Möglichkeit
• die Konzentration an Triglyceriden im Serum reduziert;
• die Gesamtkonzentration an Cholesterin im Serum verringert;
• die Konzentration an HDL im Serum erhöht;
• die Konzentration an LDL im Serum verringert;
• die LP(a) -Konzentration im Serum verringert; und
• die Konzentration an Fibrinogen im Serum verringert.
Dabei soll angesichts der Tatsache, dass eine kombini. ce Hyperlipidämie in der Regel eine Langzeittherapie erfordert, besondere Aufmerksamkeit auf eine gute Verträglichkeit des Mittels gerichtet werden. Ferner soll berücksichtigt werden, dass für eine erfolgreiche Langzeittherapie die Compliance des Patienten unerlässlich ist und das Mittel daher einfach und ohne erhebliche Belastung des Patienten verabreichbar sein muss.
Eine weitere Aufgabe besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines Arzneimittels mit den vorstehend genannten Eigenschaften.
Es wurde nun festgestellt, dass die vorstehend genannten Aufgaben gelöst werden, indem ein Kombinationspräparat mit einem Gehalt an einem oder mehreren p-Oxybenzoesäurederivaten der nachstehend angegebenen Formel und einem oder mehreren Fibraten sowie ein Verfahren zur Herstellung des Präparats bereitgestellt werden. Das Wesen der Erfindung besteht also darin, dass die Verabreichung von mindestens zwei Substanzen mit hypolipidämischer Wirkung ermöglicht wird, wobei mindestens eine der Substanzen unter p-Oxybenzoesäurederivaten und mindestens eine weitere unter Fibraten ausgewählt ist.
Insbesondere wird erfindungsge äss ein Arzneimittel bereitgestellt, das eine Kombination aus einem p- Oxybenzoesäurederivat der allgemeinen Formel
Figure imgf000006_0001
worin
R1 = H oder eine geradkettige oder verzweigte Cl- C4-Alkylgruppe, insbesondere -CH(CH3)2 oder -C(CH3)3, oder -C(CH3)2CH2OH, oder -C(CH3)2-COOH, n = 1, 2
X = -CH(OH) -, .-C0- R2 = -OH, -NHCH2COOH bedeuten, oder einem physiologisch verträglichen Salz davon und einem Fibrat sowie übliche Trägerstoffe, Hilfsmittel und/oder Zusatzstoffe enthält.
Vorzugsweise hat in der vorstehenden allgemeinen Formel R1 die Bedeutung -CH(CH3)2, -C(CH3)3, oder -C(CH3)2CH2OH oder -C(CH3)2-COOH.
Insbesondere handelt es sich bei dem p- Oxybenzoesäurederivat um Lifibrol (4- (4' -tert.-Butylphenyl) - 1- (4' -carboxyphenoxy) -2-butanol) .
p-Oxybenzoesäurederivate, wie Lifibrol, weisen einen komplexen Wirkungsmechanismus auf, der nicht vollständig geklärt ist. Insbesondere äussert sich die Wirkung derartiger Substanzen in einer Hemmung der Choleεterinbiosynthese sowie einer Hemmung der Cholesterinresorption.
Unter Fibraten werden erfindungsgemäss alle zur Gruppe der hypotriglyzeridämisch wirkenden Substanzen gehörenden Stoffe verstanden. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, nimmt man an, dass Fibrate die Aktivität von Lipoprotein- Lipase erhöhen und daher vor allem zur Verringerung der Triglyceride führen. Bei einigen Fibraten wurde auch eine Reduktion an LDL-Cholesterin beobachtet.
Erfindungsgemäss wird das Fibrat vorzugsweise unter Bezafibrat, Clofibrat, Ciprofibrat, Gemfibrozil und Fenofibrat ausgewählt.
In einer klinischen Untersuchung an Patienten mit einer kombinierten Hyperlipidämie wurde eine kombinierte Verabreichung von Lifibrol u- i einem Fibrat auf die hyperlipidämische Wirkung hin untersucht.
Dabei hat sich gezeigt, dass die kombinierte Therapie mit Lifibrol und Fibraten zu einer Verbesserung der meisten der genannten Risikofaktoren führt. Die Verbesserung der Risikofaktoren ist stärker ausgeprägt, als es bei einer reinen Addition der Wirkungen beider Substanzen hätte erwartet werden können. Es wurde eine starke Senkung der Konzentrationen an Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Fibrinogen und LP(a) gesehen und gleichzeitig eine Erhöhung der Konzentration an HDL-Cholesterin festgestellt.
Diese überraschenderweise festgestellte synergistische Wirkung hat insofern eine besondere Bedeutung, als sie eine niedrige Dosierung der Einzelkomponenten zulässt. Dies wiederum führt bei einer Langzeittherapie zu erheblich geringeren Nebenwirkungen. Da nur geringe Mengen an Wirkstoffen verabreicht werden müssen, wird ferner die Compliance des Patienten erhöht.
Die kombinierte Therapie mit Substanzen aus der Reihe der Fibrate (das sind alle zur Gruppe der hypotriglyzeridämisch wirkenden Substanzen gehörenden Stoffe, wie beispielsweise Bezafibrat, Clofibrat, Ciprofibrat, Gemfibrozil, Fenofibrat usw.) und der Substanzen aus der Klasse der p- Oxybenzoes urederivate, wie Lifibrol, sowie auch Lifibrol- Metabolite ergeben demnach ein völlig neues Wirkprofil für die Behandlung der multifaktoriellen Erkrankung der Arteriosklerose.
Erfindungsgemäss hängt die genaue Dosierung der Wirkstoffe vom Alter, Körpergewicht und Zustand des Patienten ab. Insbesondere hängt sie vom gewünschten Ausmass der Verringerung der Konzentration an LDL-Cholesterin im Serum ab. Dementsprechend kann die Dosierung individuell für einen Patienten vom Arzt eingestellt werden.
Im allgemeinen liegt jedoch der sich aufgrund der klinischen Untersuchungen ableitende Bereich der Dosierungen für das Lifibrol zwischen 100 und 400 mg pro Tag. Der Applikationsbereich der Fibrate liegt bei der jeweils empfohlenen Basisdosis.
Für die therapeutische Anwendung als Arzneimittel bei kombinierter Hyperlipidämie können die erfindungsgemässen Präparate auf beliebige Weise verabreicht werden; vorzugsweise werden sie jedoch oral verabreicht. Die Verabreichung kann in einer oder mehreren geteilten Dosen pro Tag erfolgen. Beide Wirkstoffe können in einem Präparat vereinigt oder in getrennten Präparaten verabreicht werden. Als galenische Form wird eine Kapsel oder Tablette bevorzugt. Dazu können die Wirkstoffe'mit üblichen Trägerstoffen, Hilfsmitteln und/oder Zusatzstoffen gemischt werden. Als pharmazeutische Trägerstoffe eignen sich gängige Hilfsstoffe, wie Lactose, Saccharose, Mann. ., Kartoffel- oder Maisstärke, Cellulosederivate oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie z.B. Magnesium- oder Calciumstearat, sowie Polyethylenglykole.
Bevorzugte Verabreichungsformen sind Steckkapseln aus Hartgelatine sowie geschlossene Weichgelatinekapseln. In Steckkapseln kann gegebenenfalls der reine Wirkstoff, eventuell mit einem geringen Zusatz an Gleitmitteln, enthalten sein. Bei entsprechenden physikalischen Eigenschaften der Wirkstoffe ist eine Verarbeitung zu Granulaten möglich, wobei als Hilfsstoffe Kartoffel- oder Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Cellulosederivate, Gelatine oder auch hochdisperse Kieselsäuren mitverwendet werden.
Bei Konfektionierung in Weichgelatinekapseln wird der reine Wirkstoff in geeigneten Flüssigkeiten gelöst oder suspendiert, z.B. in flüssigen Polyethylenglykolen oder Pflanzenölen.
Dementsprechend wird erfindungsgemäss ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels bereitgestellt, wobei ein p- Oxybenzoesäurederivat der allgemeinen Formel
RJ θ V-(CH2)n—X-CH2—O (C )—∞ — R'
worin
R1 = H oder eine geradkettige oder verzweigte Cl- C4- lkylgruppe, insbesondere -CH(CH3)2 und -C(CH3)3, oder -C(CH3)2CH2OH, oder -C(CH3)2-COOH. n = 1, 2
X = -CH(OH) -, -CO- R2 = -OH, -NHCH2COOH bedeuten, oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und ein Fibrat in an sich bekannter Weise mit üblichen Trägerstoffen, Hilfsmitteln und/oder Zusatzstoffen gemischt und in die gewählte Zubereitungsform, wie eine Tablette oder Kapsel, gebracht werden.

Claims

Patentansprüche
Arzneimittel, enthaltend eine Kombination aus einem p- Oxybenzoesäurederivat der allgemeinen Formel
Figure imgf000011_0001
worin
R1 = H oder eine geradkettige oder verzweigte Cl- C4-Alkylgruppe, insbesondere -CH(CH3)2 oder -C(CH3)3, oder -C(CH3)2CH2θH,' oder -C(CH3)2-COOH. n = 1, 2
X = -CH(OH)-, -C0-
R2 = -OH, -NHCH2C00H bedeuten, oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und einem Fibrat sowie übliche Trägerstoffe, Hilfsmittel und/oder Zusatzstoffe.
Arzneimittel nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem p- Oxybenzoesäurederivat um Lifibrol (4- (4' -tert.- Butylphenyl) -1- (4' -carboxyphenoxy) -2-butanol) handelt.
Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Fibrat unter Bezafibrat, Clofibrat, Ciprofibrat, Gemfibrozil und Fenofibrat ausgewählt ist.
Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, wobei ein p-Oxybenzoesäurederivat der allgemeinen Formel
Rl^^^(CH2)n-X-CH2-O-^Q- CO—R worin
R1 = H oder eine geradkettige oder verzweigte Cl- C4-Alkylgruppe, insbesondere -CH(CH3)2 oder -0(0^3)3, oder -C(CH3)2CH2OH, oder -C(CH3)2-COOH. n = 1, 2
X = -CH(OH)-, -CO-
R2 = -OH, -NHCH2COOH bedeuten, oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und ein Fibrat in an sich bekannter Weise mit üblichen Trägerstoffen, Hilfsmitteln und/oder Zusatzstoffen gemischt und in die gewählte Zubereitungsform, wie eine Tablette oder Kapsel, gebracht werden.
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