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Diese Erfindung betrifft eine pharmazeutische
Zusammensetzung, im Besonderen für
eine diätetische Verwendung,
die zumindest ein Derivat der Brenztraubensäure, im Besonderen ein Pyruvat
oder ein Produkt aus der Reaktion von Brenztraubensäure mit
einer Aminosäure
und einem Extrakt von unreifen Bitterorangen (citrus aurantium).
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Diese Zusammensetzung besitzt eine
metabolische sowie thermogene Wirkung, da sie im Hinblick auf die
Regulierung der Funktion des Stoffwechsels in den Zellen wirkt und
im Besonderen bei der Behandlung von übermäßigem Körpergewicht verwendet werden
kann.
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Pyruvate stellen die Verbindung zwischen
den wichtigsten Stoffwechselvorgängen,
die für
die Erzeugung der Zellenergie verantwortlich sind, dar. Sie resultieren
aus dem Stoffwechsel von Kohlenhydraten und sind das Endprodukt
der Glykolyse, dem metabolischen Prozess, der für die Verwertung von Glucose
zur Erzeugung von Energie verantwortlich ist und der im Zell-Zytoplasma
stattfindet. Die Pyruvate werden dann durch oxidative Decarboxylierung
aus dem Pyruvatdehydrogenase-Enzymkomplex in das Acetyl Coenzym
A umgewandelt, das in den Krebs-Zyklus eingeht.
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Der Krebs-Zyklus, der in bestimmten
Zellabteilungen, den Mitochondrien, vor sich geht, spielt eine wesentliche
Rolle beim Stoffwechsel. Er erzeugt einen Großteil der chemischen Energie
in Form von ATP, das von der Zelle dazu verwendet wird, um ihre
eigne Arbeit zu verrichten. Mit Hilfe einer Reihe von komplexen Reaktionen
ermöglicht
der Krebs-Zyklus die Biosynthese von hochenergetischen Verbindungen
sowie von reduzierten Coenzymen, die in der Elektronen-Übertragungskette
reoxidiert werden, mit der die oxidative Phosphorylierung verknüpft ist,
die für
die Synthese von ATP verantwortlich ist. Der Krebs-Zyklus beeinflusst
wiederum einen anderen Stoffwechselprozess, die Betaoxidation, die
für die
Verbrennung von Fetten zur Energiegewinnung verantwortlich ist.
Damit ist ersichtlich, dass der Krebs-Zyklus den Treffpunkt für verschiedene Stoffwechselwege
darstellt und die oben erwähnten
Vorgänge
beeinflussen kann, beispielsweise die Atmungskette, die oxidative
Phosphorylierung und die Betaoxidation, die alle in den Mitochondrien
vor sich gehen (Medicamenta, 7. Ausgabe, Band II, Seite 535–549, Cooperativa
Farmaceutica, 1992–93).
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Die größere Verfügbarkeit von Pyruvaten erhöht die Erzeugung
von Acetyl Coenzym A und damit die Aktivität des Krebs-Zyklus sowie die
Atmungskette mit einer stärkeren
Verwendung der Lipidsubstrate zur Erzeugung der Zellenergie. Die
bevorzugte Verbrennung von Fetten in den Mitochondrien erfolgt auch
beim Vorhandensein von Glukose. Die Funktion der Pyruvate besteht
damit aus einer Stimulierung der mitochondrischen Atmung, mit der
eher die Oxidation von Fetten als deren Speicherung gefördert wird
(Stanko R. T, und Arch J. E., International Journal of Obesity,
1996, 20: 925–930).
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Es ist auch wahrscheinlich, dass
das Vorhandensein dieser Verbindungen mit drei aktiven Kohlenstoffatomen
die Aktivität
von alternativen Zellzyklen aktiviert oder verstärkt, beispielsweise den Pyruvatophosphoenol-Pyruvatzyklus,
dessen Ausführung
sehr viel Energie verbraucht (Stanko R. T. und Arch J. E., International Journal
of Obesity, 1996, 20: 925–930).
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Ein Extrakt aus unreifen Bitterorangen
hat auch eine wichtige Funktion im Fettstoffwechsel. Der Extrakt,
den man von der noch unreifen Frucht erhält, ist tatsächlich reich
an biogenen Aminen: Synephrin, Tyramin, n-Methyltyramin, Octopamin
und Ordenin. Bei biogenen Aminen handelt es sich um Substanzen,
die von Aminosäuren
abgeleitet sind, und die verschiedene physiologische Wirkungen je
nach der Rezeptorstruktur, mit der sie zusammenwirken, haben können.
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Ein Extrakt aus unreifen Bitterorangen
enthält
normalerweise nicht weniger als 4% Synephrin und nicht weniger als
6% von fünf
oben erwähnten
Aminen. Durchgeführte
Untersuchungen haben die Fähigkeit eines
Extrakts von unreifen Bitterorangen bestätigt, die Lipolyse und Thermogenese
auf dem Niveau des Fettgewebes auf natürliche Weise anzuregen. Die
gewünschte
Wirkung des Extrakts wird der spezifischen Wechselwirkung der in
ihm enthaltenen Amine mit den Beta-3-Rezeptoren zugeschrieben, die
vorwiegend im Fettgewebe angeordnet sind. Die Beta-3-Rezeptoren
stellen die Zellstrukturen dar, die für die Regelung der Lipolyse
und der Thermogenese verantwortlich sind (Astrup A. et al., Am.
J.Clin.Nutr., 1992, 55: 246S–8S).
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Der Extrakt von unreifen Bitterorangen
wirkt daher ausschließlich
auf örtliche
Ansammlungen von Fett und unterstützt die Verbrennung mit der
daraus folgenden Energieerzeugung in Form von Wärme.
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Mit Hilfe der Synergie ihrer beiden
Bestandteile, die beide am Energiestoffwechsel der Zelle beteiligt sind,
kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung die Verbrennung
von Fetten stimulieren sowie deren Speicherung hemmen, beides auf
eine allgemeine Art im Organismus und auf eine örtlich beschränkte Art
auf dem Niveau des Fettgewebes.
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Derivate der Brenztraubensäure simulieren
tatsächlich
die bevorzugte Verwendung von Fetten statt von Zucker zur Erzeugung
der Zellenergie in allen Zellen des Organismus, während ein
Extrakt aus unreifen Bitterorangen den Stoffwechsel, im Besonderen
die Thermogenese, nur auf dem Niveau des Fettgewebes anregt. Die
Zusammensetzung gemäß der Erfindung
unterstützt
daher den Verlust an Körpergewicht
in allen Bereichen des Organismus und im Besonderen auf dem Niveau
von Ansammlungen von Fett im Fettgewebe.
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Das Derivat der Brenztraubensäure mit
der Zusammensetzung gemäß der Erfindung
ist ein Pyruvat oder ein Produkt aus der Reaktion von Brenztraubensäure mit
einer Aminosäure.
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Beispielsweise kann Glycin als Aminosäure verwendet
werden, wobei als Reaktionsprodukt Pyruvylglycin erzeugt wird.
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Was die Pyruvate betrifft, so werden
diese vorzugsweise aus einer Gruppe ausgewählt, die Magnesium-, Kalzium-,
Natrium- und Kaliumpyruvate
sowie Gemische davon enthält.
Magnesiumpyruvat ist das am meisten bevorzugte Pyruvat.
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Das Derivat von Brenztraubensäure und
der Extrakt von unreifen Bitterorangen sind in der Zusammensetzung
gemäß der Erfindung
vorzugsweise in Mengen enthalten, die einem Gewichtsverhältnis im
Bereich zwischen 1 : 1 und 500 : 1 entsprechen, und vorzugsweise
im Bereich zwischen 1 : 1 und 20 : 1. Ein Verhältnis von 4 : 1 wird am meisten
bevorzugt.
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Was die Wirksamkeit bei der Anwendung
betrifft, ist es, wiederum vorzugsweise, angemessen, eine tägliche Minimaldosis
von 40 mg des Extrakts von unreifen Bitterorangen, bezogen auf ein
mittleres individuelles Gewicht von 60 kg, sowie eine tägliche Minimaldosis
von 1 g Brenztraubensäurederivaten,
wiederum bezogen auf ein mittleres individuelles Gewicht von 60
kg anzuwenden.
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Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung
kann weiters irgendeinen pharmazeutisch und diätetisch akzeptablen Hilfsstoff
sowie möglicherweise
weitere aktive Inhaltsstoffe enthalten.
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Die Zusammensetzung kann auf irgendeine
herkömmliche
Art verabreicht werden, beispielsweise oral, topisch oder transdermal,
vorzugsweise in Dosierungen in der Größenordnung von 450 mg/Tag des
Extrakts von unreifen Bitterorangen und 2 g/Tag von Brenztraubensäurederivaten,
bezogen auf ein mittleres individuelles Gewicht von 60 kg.
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TOXIKOLOGISCHE
UNTERSUCHUNGEN
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Die große Anzahl von klinischen Untersuchungen,
die mit Pyruvaten, sogar mit hohen Tagesdosen in der Größenordnung
von 15–20
g, durchgeführt
wurden, haben keinerlei Nebenwirkungen gezeigt. Im Besonderen wurde
keine abnormale Beeinflussung der Stickstoffbilanz, des Harns oder
des biochemischen Profils irgendeiner Person gefunden (Stanko R.
T. et al., Am.J.Clin. Nutr., 1992, 56: 630–5).
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Was den Extrakt von unreifen Bitterorangen
betrifft, zeigte eine akute Toxizitätsstudie an Ratten, dass der
LD50 Wert, als Ergebnis einer oralen Einnahme, mehr als 10 g des
Rohmaterials pro kg Körpergewichts des
Tiers betrug (Douds D. A., M. S., Springborn Laboratories, Inc.
(SLI), Health and Environmental Sciences 640 North Elisabeth Street,
Spencerville, Ohio 45887, 1997).
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Der Extrakt, in den erfindungsgemäßen Dosierungen
und auf Grund seines Inhalts an biogenen Aminen, stellt ein sicheres
Produkt ohne Nebenwirkungen oder Gegenanzeigen dar, das keine anderen
Rezeptorstrukturen, wie beispielsweise Alpha1, Alpha2, Beta1, Beta2,
die bei der Regelung des Blutdrucks und der Herzfrequenz mitwirken,
stimulieren kann. Weiters sind die im Extrakt von unreifen Bitterorangen
vorhandenen Amine, wiederum bezogen auf die vorgeschlagenen Dosierungen,
nicht in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überqueren und damit nachteilige
Rückwirkungen
auf die Aktivität
des zentralen Nervensystems hervorzurufen.
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KLINISCHE
STUDIEN MIT DER KOMBINATION VON PYRUVATEN UND BITTERORANGEN
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Es wurde eine Untersuchung mit dem
Ziel ausgeführt,
die Wirksamkeit der Kombination des Brenztraubenderivats und dem
Extrakt von unreifen Bitterorangen sowie deren Synergie bei der
Wirkung nachzuweisen. Es wurden vier Gruppen von deutlich übergewichtigen
Patienten betrachtet, wobei der ersten Gruppe eine Zusammensetzung
gemäß der Erfindung
verabreicht wurde, der zweiten Gruppe die gleiche Zusammensetzung
ohne dem Anteil an dem Extrakt von unreifen Bitterorangen verabreicht
wurde, der dritten Gruppe die gleiche Zusammensetzung ohne dem Pyruvatanteil
verabreicht wurde und der vierten Gruppe eine Zusammensetzung verabreicht
wurde, in der die beiden aktiven Bestandteile durch metabolisch
inerte Hilfsstoffe ersetzt wurden.
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Die Zusammensetzungen der verschiedenen
Arten von Tabletten, die jenen Patienten verabreicht wurden, aus
denen die vier Gruppen bestanden, sind in Tabelle 1 angeführt. Das
Placebo enthielt, zusätzlich
zu den inerten Hilfsstoffen einige Vitamine sowie ein Mineral in
diätetischen
Dosierungen, die keine Auswirkung auf die Eigenschaften der Zusammensetzung
gemäß der Erfindung
besaßen.
Die verabreichte Dosierung betrug 3 Tabletten pro Tag für Patienten
mit einem Gewicht bis 60 kg, 4 Tabletten pro Tag für Patienten
mit einem Gewicht bis 80 kg und 5 Tabletten pro Tag für Patienten
mit einem Gewicht über
80 kg.
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Die Dauer des Versuchs betrug sechs
Wochen: während
der ersten drei Wochen erhielten die Patienten auch eine überwachte
Diät, während in
den letzten drei Wochen die Diät
nicht mehr überwacht
wurde. Nach sechs Wochen war in allen Gruppen eine Reduktion des
Körpergewichts
feststellbar, doch wurde die am meisten signifikante Reduktion in
jener Patientengruppe angetroffen, die die Zusammensetzung gemäß der Verbindung
einge nommen hatte, wobei der Gewichtsverlust nur die Fettmasse betraf.
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Hämatologische
Untersuchungen zeigten eine signifikantere Reduktion im Gesamtcholesterin
sowie in den Triglyzeriden nur in jener Gruppe, die die Zusammensetzung
gemäß der Erfindung
eingenommen hatte. Andere betrachtete Parameter – beispielsweise Blutzucker,
Blutstickstoff, Kreatin, Elektrolyte, Bilirubin, SGOT- und SGPT-Transaminasen,
alkalische Phosphatase, Albumin, gesamte Proteine, Transferrin,
Thyroxin, Index des freien Thyroxins, Trijodthyronin und Captation
Index – zeigten
andererseits keine signifikanten Unterschiede zwischen den vier
untersuchten Gruppen.
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In den letzten drei Wochen zeigte
jene Gruppe, die mit der Zusammensetzung gemäß der Erfindung behandelt wurde,
eine geringere Neigung dazu, das Gewicht wieder zuzunehmen, das
vorher verloren wurde.
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Insgesamt wurde daher herausgefunden,
dass die Kombination aus dem Brenztraubensäurederivat und dem Extrakt
von unreifen Bitterorangen bei der Reduktion des Körpergewichts,
die nur die Fettmasse betraf, wirksam war.
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Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung
war auch im Stande, die Verlangsamung des Stoffwechsels und die
Wiedererlangung der verlorenen Kilos, die normalerweise auf eine
Reduktionsdiät
folgen, zu hemmen.
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Eine Blutuntersuchung sowie eine
Harnanalyse zeigten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen
den vier Gruppen, wodurch die absolute Verträglichkeit und Sicherheit der
Zusammensetzung gemäß der Erfindung
bestätigt
wurde.
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Durch die Synergiewirkung der Bestandteile
erhöht
die Zusammensetzung gemäß der Erfindung
den Gewichtsverlust, wobei ausschließlich die Fettmasse herabgesetzt
wird, trägt
dazu bei, dass eine Verlangsamung des Stoffwechsels, die die Schlankheitsbehandlung
begleitet, verhindert wird, und wirkt dem Auftreten des „Jo-Jo" Effekts (einer Erscheinung,
die sich darin zeigt, dass man an Körpergewicht zunimmt, wenn eine restriktive
Diät beendet
wird) entgegen.
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Die letztgenannte Eigenschaft zeigte
sich in den letzten drei Wochen der Untersuchung, während denen
bei den Patienten der ersten Gruppe im Vergleich zu den anderen
Gruppen eine entschieden geringere Tendenz gefunden wurde, das Körpergewicht
wiederherzustellen.
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Selbstverständlich bleibt die Grundlage
der Erfindung gleich, wobei Details der Ausführung sowie Arten der Ausführungsform
hinsichtlich der Beschreibung eines Beispiels weit verändert werden
können,
ohne dadurch vom Gebiet abzuweichen, wobei diese Ausführungsformen
die Verwendung der Zusammensetzung gemäß der Erfindung auf therapeutischen
Gebieten enthalten können,
bei denen es sich nicht um das Gebiet einer Diät handelt.