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Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Propionyl-L-carnitin und
seinen pharmakologisch akzeptablen Salzen zur Erzeugung eines Medikamentes
zur Behandlung von Patienten, die an einer chronischen
Arterioskleroseobliterans der Stufe II der Leriche Fontaine Klassifizierung leiden.
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Genauer ausgedrückt betrifft diese Erfindung die Verwendung der
genannten Verbindungen zur Herstellung eines Medikamentes zur selektiven
Behandlung von solchen Patienten, die das Symptom eines ernsthaft
schwächenden intermittierenden Hinkens haben (nachfolgend kurz mit "Patienten
mit intermittierendem Hinken" bezeichnet), worin der Ausdruck "ernsthaft
schwächend" nachfolgend rigoros unter Bezugnahme auf die Richtlinien der
Wirksamkeit von möglichen Arzneimitteln definiert wird, die für
medizinische Produkte von "Regulatory Authorities" herausgegeben werden.
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Wie es bekannt ist und im weitem Umfang akzeptiert wird, werden die
verschiedenen Stufen der chronischen Arteriosklerose-obliterans
entsprechend der Leriche Fontaine Klassifizierung bewertet, die sich auf die
Beurteilung der klinischen Parameter bezieht. Diese Klassifizierung stuft
das intermittierende Hinken von Patienten in die Stufe II ein, wenn sie im
Ruhezustand keine Schmerzen aufweisen und keine trophischen Läsionen in den
beeinträchtigen Gliedern aufweisen.
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Unter den Symptomen, die bei den Patienten auftreten, die an
Ateriosklerose obliterans leiden, ist das intermittierende Hinken, das
durch eine mangelhafte Blutzufuhr in den ausübenden Muskeln der unteren
Gelenke verursacht wird, das Hauptsyndrom im Hinblick auf die ernsthafte
Wirkung auf alle vielseitigen Merkmale der Komplexgesamtheit, die
zusammenfassend mit "Lebensqualität" bezeichnet werden.
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Darüber hinaus müssen die Patienten mit intermittierendem Hinken als
Population mit hohem Risiko für die Entwicklung von klinischen
Manifestationen von kardiovaskulären Erkrankungen eingestuft werden.
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Das intermittierende Hinken wird als Schmerz, Leiden, Krampf und
Müdigkeitsgefühl beschrieben; es tritt beim Gehen am häufigsten in der
Wade, aber ebenfalls am Fuß, Schenkel, Hüfte oder am Gesäß auf. Der Beginn
des intermittierenden Hinkens wird durch schnelles Gehen oder Bergaufgehen
verkürzt, während das Symptom durch einige Minuten Ruhepause gelindert
werden und sogar verschwinden kann.
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Der Fortschritt der Obliterans-Erkrankung wird durch die ständig
verminderte Entfernung, die der Patient vor dem Beginn der Schmerzen gehen
kann, und durch die Entfernung angezeigt, die der Patient gehen kann, bevor
unerträgliche Schmerzen ihn oder sie zur Ruhe zwingen. Als Hauptkriterium
für die Aufnähme von Patienten in gesteuerte klinische Versuche und die
Untersuchung der Daten von klinischen Versuchen, die die Auswertung der
Wirksamkeit eines möglichen Arzneimittels bezwecken, wurde das folgende
zunehmend mehr relevant: die anfängliche Hinkentfernung, lCD oder
schmerzfreie Gehentfernung PFWD, definiert als Entfernung, die der Patient vor dem
Beginn der Schmerzen gehen kann, und die maximale Gehentfernung (MWD), d. h.
die Entfernung in Metern, die der Patient zurücklegen kann, bevor er sich
ausruhen muß.
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Um die optimale Reproduzierbarkeit unter den Testergebnissen
sicherzustellen, werden sowohl ICD als auch MWD aufgezeichnet, während der
Patient geht, wobei dies unter standardisierten Umgebungsbedingungen auf
einem Laufband erfolgt, das sich entgegengesetzt zu der Gehrichtung des
Patienten bei etwa 4 km/h bewegt. Die Neigung des Laufbandes kann variiert
werden und erreicht 7º im Hinblick auf den Boden.
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Trotz der Relevanz der sozialen und ökonomischen Einwirkung der
chronischen Arteriosklerose obliterans (intermettierendes Hinken beeinflußt 5%
der männlichen Bevölkerung mit einem Alter von mehr als 50 Jahren) gibt es
bis heute auf dem Markt kein Arzneimittel, das geeignet ist, um das
therapeutische Ziel zu erreichen, die Gehfähigkeit des Patienten durch
Verbessern des Gleichgewichts zwischen der Energiezufuhr und dem metabolischen
Erfordernis in dem ischämischen Skelettmuskel zu erhöhen.
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Das gegenwärtig registrierte Arzneimittel, das für die symptomatische
Behandlung von intermettierendem Hinken am häufigsten verkauft wird, ist
Pentoxifyllin, ein Vasodilator, dessen tatsächliche Wirksamkeit stark in
Frage gestellt wird (siehe z. B. Donaldson DR., Hall TJ., Kester RC.,
Ramseden CW., Wiggins PA., Does pentoxifylline have a place in the
treatment of intermittent claudication? Curr. Med. Res: Opin 1984; 9:
35-40). Folglich vermutet die maßgebende Arzneimittelinformation,
veröffentlicht von der American Society of Hospital Pharmacists: "Es wird
berichtet, daß Pentoxifyllin stärkere Verminderungen bei der Ernstheit und
dem Auftreten von Paresthesie und trophischen Geschwüren erzeugt als
Placebo; jedoch scheint das Arzneimittel nicht wirksamer als ein Placebo
bei der Erleichterung von anderen Symptomen zu sein, die mit dem Hinken
verbunden sind, wie Krampf, Müdigkeit, Festigkeit und Schmerzen während der
Belastung (Drug Information 88, Seite 753).
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Das zunehmende Mißtrauen der Regulatory Authorities gegenüber
Pentoxifyllin wird durch die Tatsache substantiiert, daß diese Authoritäten
nicht erfordern, daß kontrollierte klinische Versuche mit Pentoxifyllin als
Referenzarzneimittel durchgeführt werden, während erwartet wird, daß das
mögliche Arzneimittel eine Effizeinz gegenüber Placebo entfaltet:
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Im Hinblick auf die Patentliteratur offenbart US 4 343 816 die
Verwendung von Acyl-Derivaten von DL-, D- oder L-Carnitin, worin die Acyl-
Gruppe 2 bis 20 Kohlenstoffatome enthält (wie z. B. Acetyl-, Propionyl-,
Butyryl- und Acetoacetylcarnitin), zur Behandlung von peripheren
Vaskulopathien. Dieses Patent, bei dem das intermittierende Hinken noch
nichtmals erwähnt ist und das therapeutische Ziel zur Verbesserung von
Parametern, die ICD und MWD überhaupt nicht ansprechen, betont die
Verwendung von Acetylcarnitin zur Verwendung von funktionellen
Arterien-Erkrankungen wie der Reynauds-Erkrankung. Die Behandlung von Arteriosklerose
obliterans bei Patienten mit schwächendem, intermittierendem Hinken durch
Verabreichung von Propionyl-L-carnitin ist bekannt (G. Brevetti et al. JACC
26(6), (1995), 1411-6, V. Coto et al. Drugs Exptl. Clin. Res. XVIII (1),
(1992) 9-16).
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US-4 968 719 offenbart die Verwendung von L-Carnitin und
pharmakologisch akzeptablen Salzen davon zur Behandlung von peripheren
Vaskulopathien, unter denen intermittierendes Hinken erwähnt wird. Die klinischen
Daten, von denen darin berichtet wird, betonen eine Verbesserung bei den
Gehleistungen von mit L-Carnitin behandelten Patienten. Jedoch wurden diese
Daten von einer undifferenzierten Patientenpopulation im Hinblick auf den
variierenden Grad der Ernstheit des intermettierenden Hinkens erhalten. Im
Hinblick auf die unten diskutierten fundamentellen Gründe können daher
diese Daten nicht auf solche bezogen werden, die entsprechend dieser
Erfindung erhalten wurden.
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Zur sorgfältigen Auswirkung des innovativen Charakters und der
therapeutischen Vorteile, die durch ein neues Arzneimittel erhalten werden,
sollte daher tatsächlich der Stand des relevanten Standes der Technik durch
die Richtlinien, die von The Regualtory Authorities angewandt werden,
ergänzt werden, daß mit einer weiter entwickelten Kenntnis der Erkrankung
begonnen wird, wobei man über die wesentlichen Kriterien zunehmend mehr
Bescheid weiß, die zur Durchführung von gesteuerten klinischen Versuchen
ernsthaft genug sind, um die tatsächliche Wirksamkeit eines möglichen
Arzneimittels untersuchen zu können.
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Im Hinblick auf die Richtlinien bezüglich der Arzneimittel zur
Behandlung von chronischer Arteriosklerose obliterans und spezifisch zur
Behandlung von Patienten mit intermittierendem Hinken wird Bezug genommen
auf "Note for Guidelines on the Clinical Investigation of Medicinal
Products in the Treatment of Chronic Peripheral Arterial Occlusive Disease"
(CPMP/EWP/233/95), die seit kurzem von The European Agency for the
Evaluation of Medicinal Products (Human Medicines Evaluation Unit)
angewandt wird.
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Diese Richtlinien betonen nicht nur, daß der primäre Endpunkt für
chronische Arteriosklerose obliterans der Stufe II der Leriche Fontaine
Klassifizierung IDC und MWD und nichts anderes ist, sondern empfehlen, daß
Versuche unter den oben genannten standardisierten Bedingungen durchgeführt
werden, um solche Patienten auszuwählen, die für die Aufnahme in die
klinisehen Versuche geeignet sind, wobei die folgenden Kriterien angewandt
werden:
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(1) Die maximale Änderung zwischen zwei MWD-Tests, die bei
fixierten Zeitintervallen durchgeführt werden, sollte weniger als 25%
während der Anfangsphase sein;
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(2) MWD sollte kürzer als 300 m, bevorzugt zwischen 100 und
300 m sein.
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Die selektive Aufnahme von Patienten mit einem MWD von weniger als
300 m (die daher angemessen als Patienten mit einem stark schwächendem
intermittierendem Hinken bezeichnet werden können) bezweckt zu vermeiden,
daß die Entfernungen von mehr als 300 m die Ergebnisse des Versuches wegen
der Entwicklung des "Durchgeh-Phänomens" ändern können. Dieser Ausdruck
betrifft das Aushalten und die Fähigkeit einiger Patienten, trotz eines
sehr starken Schmerzes weiterzugehen. Auf der anderen Seite sollten
ebenfalls Patienten mit einem MWD von weniger als 100 ml von dem Versuch
ausgeschlossen werden, weil sie die Ergebnisse aufgrund der stärkeren Tendenz
gegenüber einer Progression beeinflussen können.
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Wann immer eine Verbesserung bei Patienten, die so selektiv
ausgewählt worden sind, beobachtet wird, ist ein bestätigender Beweis der
therapeutischen Wirksamkeit des möglichen Arzneimittels erzielt.
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Es wurde nun festgestellt, daß innerhalb der Klasse von Verbindungen,
die aus L-Carnitin und den bekannten, oben genannten Acyl-Derivaten von
L-Carnitin besteht, selektiv nur Propionyl-L-carnitin und die
pharmakologisch akzeptablen Salze davon wirksam sind (liefern statistisch
signifikante Daten), um Patienten zu behandeln, die an chronischer
Arteriosklerose obliterans der Stufe II der Leriche Fountaine Klassifizierung
leiden, die die zwingenden Kriterien für die Aufnahme in gesteuerte
klinische Tests erfüllen, die in den Richtlinien CPMP/EWP/233/95 angegeben
ist, veröffentlicht von der European Agency for the Evaluation of Medicinal
Products.
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Das Ziel dieser Erfindung liegt daher in der Verwendung von
Propionyl-L-carnitin oder den pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon zur
Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von chronischer
Arteriosklerose obliterans der Stufe II der Leriche Fontaine Klassifizierung bei
Patienten mit einer maximalen Gehentfernung (MWD) von weniger als 300 m.
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Genauer ausgedrückt ist das Ziel dieser Erfindung die Verwendung von
Propionyl-L-carnitin oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon zur
Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung von chronischer
Arteriosklerose obliterans der Stufe II der Leriche Fontaine Klassifizierung,
gekennzeichnet dadurch, daß das Medikament selektiv für die Behandlung von
Patienten mit intermittierendem Hinken geeignet ist, die die
Aufnahmekriterien für gesteuerte klinische Versuche erfüllen, die in den Richtlinien
von CPMP/EWP/233/95 angegeben sind.
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Es wurde weiterhin festgestellt, daß es, obwohl die tägliche Dosis,
die verabreicht wird, vom Alter, Gewicht und dem Zustand des Patienten
abhängt, wobei die professionelle Beurteilung angewandt wird, im
allgemeinen ratsam ist, Propionyl-L-carnitin in einer Menge von 1 bis 4 g/Tag,
bevorzugt 2 bis 3 g/Tag oder eine äquivalente Menge eines pharmakologisch
akzeptablen Salzes davon zu verabreichen. Größere Dosen können sicher im
Hinblick auf die extrem geringe Toxizität von Propionyl-L-carnitin
verabreicht werden.
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Das Medikament dieser Erfindung kann durch Mischen des aktiven
Bestandteils (Propionyl-L-carnitin oder ein pharmakologisch akzeptables
Salz davon) mit Exzipienten, die für die Formulierung von Zusammensetzungen
geeignet sind, die diese für die enterale Verabreichung (insbesondere orale
Verabreichung) oder parenterale Verabreichung (insbesondere die
intramuskuläre oder intravenöse Route) geeignet machen. Alle solche Exzipienten
werden für den Fachmann schnell ersichtlich.
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Pharmazeutisch akzeptable Salze von Propionyl-L-carnitin umfassen
alle pharmazeutisch akzeptablen Salze, die durch die Zugabe einer Säure zu
L-Carnitin hergestellt werden und die keine unerwünschten, toxischen oder
Nebenwirkungen ergeben. Die Formulierung von pharmazeutisch akzeptablen
Säureadditionssalzen ist in der pharmazeutischen Technologie gut bekannt.
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Nicht-beschränkende Beispiele von geeigneten Salzen umfassen die
Chlorid-, Bromid-, Orotat-, sauren Aspartat-, sauren Citrat-, sauren
Phosphat-, Fumarat-, sauren Fumarat-, Lactat-, Maleat-, sauren Maleat-,
sauren Oxalat-, sauren Sulfat-, Glucosephosphat-, Tartrat- und sauren
Tartratsalze. Andere geeignete akzeptablen Salze, die nicht toxisch sind
und im wesentlichen ähnliche Ergebnisse wie die Verabreichung von
Propionyl-L-carnitin und den oben identifizierten pharmazeutischen Salze
ergeben, werden dem Fachmann leicht ersichtlich und werden als äquivalent
für die oben aufgelisteten Salze angesehen:
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Einige Beispiele von Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsform
werden nachfolgend beschrieben.
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(a) Zusammensetzung für Tabletten:
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Eine Tablette enthält:
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Aktiver Bestandteil
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- Propionyl-L-carnitin HCl 500 mg
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Exzipienten
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- mikrokristalline Cellulose 54,0 mg
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- Polyvinylpyrrolidon 18,0 mg
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- Crospovidon 30,0 mg
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- Magnesiumstearat 15,0 mg
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- ausgefälltes Silica 3,0 mg
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- Hydroxypropylmethylcellulose 10,0 mg
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- Polyethylenglykol 6000 2,5 mg
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- Titandioxid 1,8 mg
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- Methacrylat-Copolymer 8,3 mg
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- gereinigtes Talkum 2,4 mg
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(b) Zusammensetzung für intravenös injizierbare Ampullen:
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Eine Ampulle enthält:
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Aktiver Bestandteil
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- Propionyl-L-carnitin HCl 300 mg
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Exzipienten
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- Mannit 300 mg
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Eine Ampulle aus Lösungsmitteln enthält:
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- Natriumacetat·3H&sub2;O 390 mg
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- Wasser für die Injektion q.s. auf 5 ml
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Eine klinische Studie, die die Wirksamkeit von Propionyl-L-carnitin
zeigt, wird nachfolgend beschrieben.
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Patienten mit einem Alter von wenigstens 40 Jahren wurden für diese
Studie ausgewählt. Alle Patienten hatten eine Historie des
intermittierenden Hinkens mit zumindest einjähriger Dauer.
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Die Diagnose der chronischen Arteriosklerose obliterans wurde durch
klinische Untersuchung, Doppler-Untersuchung und Verminderung des
systolischen Blutdruck-Verhältnisses bei Knöchel/Arm (Knöchel/Brachial-Index oder
Windsor-Index) nach der Belastung gestellt. Zum Sicherstellen, daß
Patienten, die zu der Studie zugelassen waren, eine ausreichend stabile
Gehfähigkeit hatten, wurden drei Laufbandversuche mit jedem Patienten während der
Einlaufphase bei Intervallen von 15 Tagen durchgeführt (mit anschließender
zweiwöchiger Auswaschperiode, während der die Verabreichung von irgendeinem
Arzneimittel zur Behandlung von Arteriosklerose obliterans eingestellt
war).
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Das Laufband wurde auf eine Geschwindigkeit von 4 km/h und eine
Neigung von 7º eingestellt.
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Für die Studie wurden nur Patienten aufgenommen, deren MWD zwischen
den drei Tests um weniger als 25% variierte, die einen MWD von 100 bis
250 m und einen Windsor-Index von weniger als 0,8 hatten. 105 Patienten
wurden somit für die Studie aufgenommen, die in die folgenden vier Gruppen
unterteilt wurden:
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Gruppe a: 28 Patienten wurden mit Propionyl-L-carnitin behandelt
(2 g/Tag oral, für 12 Monate);
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Gruppe b: 24 Patienten wurden mit Acetyl-L-carnitin behandelt
(2 g/Tag oral, für 12 Monate);
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Gruppe c: 28 Patienten wurden mit L-Carnitin behandelt (2 g/Tag oral,
für 12 Monate);
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Gruppe d: 25 Patienten wurden mit Placebo behandelt (oral, für
12 Monate).
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Die Eigenschaften der Patienten der vier Gruppen waren wie folgt:
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Gruppe a: (20 Männer/8 Frauen) 61±6 Jahre alt, 4 Diabetiker, Historie
des intermittierenden Hinkens von 14±5 Monate.
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Gruppe b: (22 Männer/2 Frauen) 61±8 Jahre alt, 3 Diabetiker, Historie
des intermittierenden Hinkens von 18±8 Monate.
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Gruppe c: (19 Männer/9 Frauen) 58±9 Jahre alt, 5 Diabetiker, Historie
des intermettierenden Hinkens von 15±4 Monate.
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Gruppe d: (20 Männer/5 Frauen) 63±6 Jahre alt, 4 Diabetiker, Historie
des intermettierenden Hinkens 16±5 Monate.
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ICD und MWD eines jeden Patienten wurden 2, 4, 6, 8, 10 und 12 Monate
nach Beginn der Behandlung unter Anwendung der gleichen Vorgehensweisen und
unter den gleichen Bedingungen wie bei den Basalwerten gemessen. Zu den
gleichen Zeitintervallen wurde der Knöchel/Brachialindex (Windsor-Index)
ausgewertet.
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Blutproben wurden gezogen und Urin gesammelt, um die Sicherheit und
Toleranz der verabreichten Arzneimittel aufzuzeichnen.
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Die Ergebnisse der klinischen Studie sind in den Fig. 1 und 2
erläutert.
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Am Ende der 12-monatigen Behandlung (vgl. Fig. 1) war der MWD-Wert
der Gruppe "a" (Propyionyl-L-carnitin, PLC) 305±120 m. Dieser Wert war
statistisch höher als der von der Gruppe "b" (Acetyl-L-carnitin, ALC,
223±147 m, p< 0,01), Gruppe "c" (L-Carnitin, LC, 237±156 m, p< 0,02) und
Gruppe "d" (Placebo, 188±173, p< 0,001).
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Der MWD-Wert der Gruppe "b" (ALC) und der Gruppe "c" (LC) war nicht
statistisch höher der der Gruppe "d" (Placebo).
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Am Ende des zwölften Monats war der MWD-Wert der Gruppe "a" (PLC)
95%, der Gruppe "b" (ALC) 44%, der Gruppe "c" (LC) 43% und der Gruppe
"d" (Placebo) 28% höher als der Basalwert.
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Es ist somit ersichtlich, daß die klinische Antwort der Gruppe "a"
(PLC) zwischen dem 4. und dem 6. Monat der Behandlung bereits vollständig
signifikant war (vgl. Fig. 1, p< 0,05 bzw. p< 0,02).
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Der ICD-Verlauf verlief parallel zu dem, der für MWD beobachtet wurde
(vgl. Fig. 2).
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Während der Studie wurden keine beachtlichen Modifizierungen des
Windsor-Indexes, Sicherheit und der Toleranzparameter bei irgendeiner der
vier Gruppen beobachtet.