DE2161588A1

DE2161588A1 - Mittel zur behandlung von hyperlipoproteinaemien und verfahren zu seiner herstellung

Info

Publication number: DE2161588A1
Application number: DE2161588A
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr Irmscher; Herbert Dr Nowak; Zdenek Dr Simane
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1971-12-11
Filing date: 1971-12-11
Publication date: 1973-06-20
Also published as: AU466300B2; CA989307A; AU4991872A; ZA728251B; NL7216788A; IL40912A; FR2162493B1; MY7700129A; FR2162493A1; ATA1049172A; AT327373B; NL159579B; DE2161588B2; GB1356094A; DD102583A5; BR7208624D0; BE792421A; HU167337B; DE2161588C3; IL40912A0

Description

Merck Patent Gesellschaft 8« Dezember 1971

mit beschränkter Haftung 71c 1 ς

Darmstadt

Mittel zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien und Verfahren zu seiner Herstellung

Die Erfindung "betrifft neue pharmazeutische Mittel, die vorwiegend zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien, insbesondere Hypercholesterinämien, Hypertriglyceridämien und Hyperphosphatidämien sowie zur Senkung des Spiegels der freien Fettsäuren dienen und gegenüber bekannten Zubereitungen überraschende und vorteilhafte Eigenschaften aufweisen, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Mittel.

Es gilt heute als sehr wahrscheinlich, daß ein erhöhter Idpidspiegel im Blut ein Hauptrisikofaktor bei der Entstehung von Gefäßkrankheiten, vor allem einer Arteriosklerose und Koronarsklerose darstellt. Je nach Typ der Hyperlipoproteinämie steht dabei die Erhöhung des öholesterinspiegels oder des Triglyceridspiegels im Vordergrund. Vielfach gelten Erhöhungen des Cholesterinspiegels über 200 bis 300 mg/100 ml Serum und eine Erhöhung des Triglyceridspiegels über 0,5 bis 0,75 mM/1 (45 bis 66 mg/100 ml) bereits als pathologisch. Die Entwicklung lipidsenkender Pharmaka ist deshalb eine Notwendigkeit, um die Hyperlipoproteinämie therapeutisch zu beeinflussen.

Die meisten Präparate beeinflussen die Konzentration von hauptsächlich einer Mpidkomponente im Blut, z. B. den Gehalt an Cholesterin. Eine breitere Wirkung, bei welcher zwei oder

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mehr Lipidklaosen erfaßt werden, ist seltener oder nur "bei höherer Dosierung erreichbar. Es war deshalb wünschenswert, Präparate bereitzustellen, die eine senkende Wirkung auf mehrere Ijipidklassen des Blutes haben und eine maximale Wirkung bei geringer Dosis aufweisen.

Unter den für die Lipidsenkung zur Verfugung stehenden Wirkstoffen befinden sich zwei Substanzklassen, die auf die verschiedenen Serumlipide in verschiedener Weise einwirken. 2-(p-Ghlorphenoxy)-2-methylpropionsäure-ester, z. B. der Ithylester (Clofibrat), sowie die 2-(p-Ghlarphenoxy)-2-methylpropionsäure (Ciofibrinsäure) und/oder ihre Salze bewirken bei Versuchstieren in Dosen zwischen etwa 30 und 500 mg/kg Körpergewicht neben einer mäßigen Senkung des Spiegels der freien Fettsäuren hauptsächlich eine Senkung des Gholesterinspiegels. Das 3-Pyridylcarbinol bzw. die. Nicotinsäure und/oder deren Salze bewirken bei Versuchs-' tieren dagegen in den relativ niedrigen Dosen zwischen etwa 0,5 und 30 mg pro kg Körpergewicht signifikante Senkungen des Spiegels der freien Fettsäuren, wobei auch eine mäßige Senkung des Cholesterinspiegels zu beobachten ist. Von beiden Substanzklassen wird unter den Versuchsbedingungen jedoch kaum ein Einfluß auf den Triglycerid-Spiegel ausgeübt.

Der pharmazeutischen Anwendung der zweiten Substanzklasse sind allerdings dadurch Grenzen gesetzt, daß diese Wirkstoffe, und insbesondere die Nicotinsäure, starke Nebeneffekte (z. B. Kreislaufbeschwerden, Kopfschmerzen, Blutandrang im Kopf /frflush^, Übelkeit, Magenbeschwerden) aufweisen. Diese Nebenwirkungen sind bisweilen so erheblich, daß sie zur Unterbrechung der Behandlung mit diesen Wirkstoffen führten.

Untersuchungen der letzten Jahre haben gezeigt, daß auch der 3-Pyridyl-carbinolester der Ciofibrinsäure (bzw. dessen Hicotinat) eine lipoprοteinsenkende Wirkung hat (beschrieben z. B. in der französischen Patentschrift 6975 M). Bei Behandlung von Hyperlipoproteinämien jait einer wirksamen Dosis dieses Esters muß jedoch wegen des verhältnismäßig hohen Anteils der Pyridincarbinolkomponen~fce mit Hebenwirkungen auf den Kreislauf gerechnet werden. Bei niederen, weniger toxischen Dosen ist der Ester jedoch kaum noch bzw. gar nicht mehr wirksam.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß es möglich ist, durch Yerabfolgung einer Kombination, bestehend aus mindestens einer Terbindung der allgemeinen Formel A,

- . worin
-C (CH₃ )₂-C00R^{1 R H}» niederes Alkyl, ein Äqui-

valent eines ein- bis drei-A _ wertigen Kations, welches mit

dem Clofibrinsäure-Anion ein physiologisch tolerierbares Salz ergibt, oder Al(OH)-O-CO-C(CH₃)₂-0-C₆H₄-(p)-Cl bedeutet,

zusammen mit mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel B,

worin
^R '- R² CH₂OH oder COOR⁵ und

3 ··

R H oder ein Äquivalent eines

Alkali- oder Erdalkalimetall™ kations bedeuten,

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und/oder einem physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalz der zuletzt genannten Verbindung im Molgewiehtsverhältnis von etwa 2:1 bis 25o:1,

a) die Wirkstoffdosis, die für eine bestimmte Senkung des

Lipoproteidspiegels erforderlich, ist, geringer zu halten,

als ü^A.es bisher bei Verabfolgung der Einzellcomponenten möglich war bzw.

b).bei gegebener molekularer Wirkstoffdosis eine stärkere Senkung des Lipoproteidopiegels zu erwirken, als es bisher zu erreichen war.

Insbesondere wurde gefunden, daß bei Verabfolgung einer Kombination von Clofibrat (nachfolgend Verbindung I genannt) mit 3-Pyridyl-carbinol (Verbindung II) im Gewichtsverliältnis von etwa 4:1 bis 100:1 schon relativ geringe Dosen von II im Wirkstoffgemisch für eine pharmakologisch bedeutsame Lipidsenkung ausreichend sind. Dieser Befund ist in Anbetracht der Nebenwirkungen von II pharmazeutisch von Bedeutung.

Des weiteren wurde gefunden, daß bei Verabfolgung einer Kombination von I mit Nicotinsäure (Verbindung TIl) im Gewichtsverhältnis von etwa 10:1 bis 500:1 gleichfalls signifikante Lipidsenkungeil, insbesondere Senkungen des Triglyceridspiegels und des Spiegels der freien Fettsäuron, auftreten, wobei sich III als noch wirksamer als U erweist.

Die Wirkung der neuen Wirkstoffkorabination A -j- B beruht auf folgendem synergistischen Effekt:

BAD ORIGINAL

A und B haben für sich keine bzw. nur geringe Wirkung auf einen überhöhten Triglyceridspiegei im Serum. Eine Kombination von A und B ergibt dagegen bei Dosen über etwa 50 mg A und etwa 1 mg B eine ausgeprägt senkende Wirkung auf einen erhöhten Serumtriglyceridspiegel.

Bei Kombination der Verbindungen I und II lassen sich ferner folgende synergistische Wirkungen nachweisen:

1. I bewirkt eine unerwünschte Steigerung des-Phospholipiäspiegels im Serum; II bewirkt eine geringe Senkung desselben. Durch Applikation einer Kombination von I + II wird dagegen eine signifikante Senkung des Phospholipidspiegels erreicht, die nicht nur die Wirkung von I in ihr Gegenteil verkehrt, sondern auch die phospholipidsenkende Wirkung von II deutlich verstärkt.

2. I und II haben beide einen cholesterinspiegelsenkenden Effekt. Dieser läßt sich allerdings nicht in jedem Modellversuch nachweisen.

Bei Applikation einer Kombination von I und II genügen schon geringe Dosen von II, um den cholesterinspiegelsenkenden Effekt von I in einem Ausmaße zu verstärken, welches deutlich über die cholesterinspiegelsenkende Wirkung der Einzelkomponenten herausgeht. Dieser Effekt ist in allen angewandten Modellversuchen nachweisbar.

Folgende pharmakologische Beispiele mögen die Wirkung der Kombination von A und B erläutern:

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A: Senkung einer experimentell hervorgerufenen Hyper-lipoproteinämie durch Wirkstof.{'kombination I und II

Die Versuche wurden an männlichen Wistar-Ratten durchgeführt, die zuvor akklimatisier ti waren. Das Futter wurde ad libitum angeboten. Zur Erzeugung einer experimentellen Hypercholesterinämie wurde 2 Tage vor Versuchsbeginn und während des Versuches eine 0,01-prozentige Lösung von 6-Propyl-thio-uracil (PTU) anstatt des Trinkwassers unbeschränkt gegeben. Die Tiere wurden mit den aus der Tabelle 1 ersichtlichen Dosen der Verbindungen I und II bzw. Gemischen davon 10 Tage lang peroral behandelt.

t Zwei Stunden nach der letzten Behandlung wurde den Ratten eine Blutprobe retroorbital entnommen und darin der Gesamtcholeoteringehalt des Serums nach der von Levine und Mitarbeitern beschriebenen Methode ("Automation in Analytical Chemistry", herausgegeben von L.T. Skeggs, New York 1967, Seite 25) bestimmt. Anschließend wurden die Versuchstiere in zwei gleich große Gruppen geteilt.

Die eine Gruppe erhielt bei normalem Futter anstatt des PTU-Trinkwassers eine 10 $ige IFructoselb"sung als Trinkwasser. Am nächsten Tag, 2 Stunden nach Verabfolgung der Wirkstoffe, wurden die Tiere getötet und in dem gewonnenen Serum der Triglyceridgehalt nach der Methode von Noble und Campbell (Clinical Chemistry, Band 16 (1970), Seite 166) bestimmt.

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Die andere Gruppe erhielt anstatt des PTU-Trinkwassers normales Wasser und kein Putter (Hungerlipolyse). im nächsten Tag, 2 Stunden nach Verabfolgung der Wirkstoffe, wurden diese Tiere gleichfalls getötet und in dem gewonnenen Serum der Gehalt an unverecterten Fettsäuren nach der Methode von Dalton und Kowalski (Clinical Chemistry, Band 13 (1967), Seite 744) bestimmt.

Jede Versuchsgruppe bestand am Versuchsanfang aus 10 Tieren. Die Ergebnisse waren auf eine Kontrollgruppe von 20 Ratten bezogen, -welche unter gleichen Versuchsbedingungen das Applikationsmedium ohne die Wirksubstanzen bekam. Die lipidsteigernde Wirkung von PTU wurde durch eine Gruppe von 10 Tieren kontrolliert, welcher von .Anfang an reines Trinkwasser angeboten wurde. Die Resultate der einzelnen Bestimmungen wurden nach der von Dunnett (J. Amer. Statist. Assoc, Band 50 (1955), Seite 1096) angegebenen Methode statistisch ausgewertet.

Die in Tabelle 1 zusammengefaßten Ergebnisse der Versuche zeigen folgendes:

Die Kombinationen von I und II bewirken bei niedriger Dosierung von II eine Senkung des Cholesterinspiegels, die größer ist, als es den Einzeldosen der Komponenten I und II entspricht; eine Erhöhung der Dosis von II verstärkt die Wirkung der Kombination nicht mehr.

Die Wirkung von II auf den Spiegel der freien Fettsäuren wird durch Zugabe verschiedener Dosen von I nicht wesentlich beeinflußt.

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Während die Komponenten I und II - einzeln gegeben - praktisch keine senkende Wirkung auf den Triglyceridspiegel im Serum haben, ergeben Kombinationen von I und II, welche eine relativ hohe Dosis an I (300 mg/kg Körpergewicht) mit steigenden Dosen an II (15; 50; 150 mg/kg Körpergewicht) kombinieren, eine deutliche Senkung der Serumtriglyceride. Diese zusätzliche Wirkung ist vom Verhältnis der beiden Komponenten unabhängig und statistisch hoch signifikant.

Tabelle 1

Gruppe	Dosis mg/kg	η	Chole sterin J*	η	Trigly- ceride	η	Freie Fett säuren
PTU-Kon- trolle		20	0	7	0	7	0
Verbin dung I	100	10	_23**	VJl	+11	5	-11
Il	300	10	-41**	4	+ 7	4	-26
Ve rb in- dung II	15	10	- 6	5	- 9	VJl	-58**
It	50	10	-13	5	_ ς	4	-63**
Il	150	10	-22**	VJl	- 3	5	-64**
Verbin dungen I und II	100+15	10	_33**	5	+ 3	4	-68**
Il	100+50	10	-31**	4	+ 1	5	-60**
It	300+15	10	_59**	VJl	-35**	4	-66**
It	300+50	10	-50**	3	-34**	VJl	-61**
It	300+150	10	-57**	5	_34**	4	-64**

Legende für Tabellen 1-5:
η = Anzahl der Versuchstiere

% = prozentuale Veränderung des Lipidspiegels gegenüber PTÜ-Kontrolle

* = signifikant

**= hoch signifikant

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~ 9

B: Senkung einer experimentell hervorgerufenen Hyperlipid-' ämie durch die Wirkstoffkombination I + II im Verhältnis 100:1

Der Versuch wurde analog zu Versuch A vorgenommen und ergab die in Tabelle 2 zusammengestellten Werte. Im Gegensatz zu den Einzelkomponenten zeigt die Wirkstoffkombination im Verhältnis 100:1 eine deutliche Senkung des erhöhten Cholesterinspiegels.

Tabelle 2

Gruppe	Dosis mg/kg	η	Cholesterin *
PTU-Kontrolle Verbindung I Verbindung II Verbindung I + II	100 1 100+1	20 10 10 9	0 + 0 + 7 -18*

C: Senkung einer experimentell hervorgerufenen Hyperlipidämie durch Wirkstoffkombination I + III

Der Versuch wurde analog zu Versuch A vorgenommen und ergab die in Tabelle 3 zusammengestellten. Werte.· Es zeigt sich, daß III bei den verwendeten Dosierungen von 1 und 3 mg/kg keine signifikante Änderungen, des Cholesterin- und Triglyceridgehaltes im Serum hervorruft. Der Gehalt der freien Fettsäuren wird dagegen durch eine Dosierung von 3 mg/kg massiv gesenkt (64 $).

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Die Kombination von I und III hat auf den Spiegel des Cholesterins und der freien Fettsäuren im Serum praktisch keine größere Wirkung als es "bei Summierung der Einzelwirkungen von I und III zu erwarten war. Dagegen tritt ein neuer, von der CTοfibratdosis abhängiger Effekt auf die Serumtriglyceride auf. Diese Wirkung ist bei höheren Dosierungen von Olofibrat statistisch gesichert und hängt offenbar nicht unmittelbar mit der Höhe des Nicotinsäureanteils zusammen. Eine Wirkstoff kombination I : III = 300:1 verursacht eine 36prozentige Senkung des Triglyceridgehaltes des Serums, während die Einzelkomponenten praktisch keinen Einfluß auf den Iriglyceridspiegel haben.

Tabelle 3

Gruppe	Dosis mg/kg	η	Chole sterin	η	Trigly- ceride *	η	Freie Fettsäuren
PTU-Kon- trolle		20	0	7	0	8	0
Verbin dung I	30	10	-10	VJl	- 8	5	- 2
Il	100	10	-13	Ul	_ η	Ul	-35*
Il	300	10	-40**	VJl	-11	5	-34
Verbin dung III	1	10	+ 7	VJl	+ 4	4	+27
Il	3	10	+ 8	4	+ 4	Ul	-64**
Verbindun gen I+III	100+1	7	+ 2	5	-29**	Ul	+ 9
Il	300+1	10	-40**	VJl	-36**	3	- 3
Il	30+3	10	+ 4	4	-13	Ul	-60**
M	100+3	10	-11	Ul	-15*	Ul	-53**
Il	300+3	8	-38**		-24**		-51*

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D: Senkung einer durch, lipidreiches Futter erzeugten'Hyperlipidämie durch Wirkstoffkombination I + II

Eine experimentelle Hyperlipidämie "bei Ratten mit etwa um 1/3 erhöhten Serumeholesterinwerten (statistisch gesicherte Steigerung von 76,2 auf 100,8 mg/100 ml) wurde dadurch erzeugt, daß eine lipidreiche Diät (Cholesterin 1 $, Erdnußöl 5 $>) verabreicht wurde. Der Versuch wurde im übrigen, analog zu Beispiel A durchgeführt.

Es ergab sich (vgl. Tabelle 4)> daß I unter den angeführten Versuchsbedingungen selbst bei Dosen von 300 rag/kg noch keine Senkung des Cholesterin-, Iriglycerid- bzw. Phospholipidspiegels zeigt, während II nur bei höchsten Dosen (150 mg/kg) eine signifikante Senkung des Triglycerid- und Phospholipidspiegels bewirkt.

Eine Kombination von I und II ergibt dagegen schon bei geringer Dosierung (100 mg/kg I und 15 mg/kg II) eine senkende Wirkung auf den Cholesterin-, Triglycerid- und Phospholipidspiegel; diese Wirkung ist in allen Parametern signifikant nachzuweisen.

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Tabelle 4: Versuch an lipidgefütterten Ratten

Gruppe	Dosis mg/lcg	Chole sterin *	Trigly- ceride	Phospho- lipide
Lipidkontrolle	-	0	0	0
Verbindung I	100	+ 4	- 1	+13*
	300	- 9	_ ¹Z	+ 1
Verbindung II	15	+ 7	-10*	- 4
If	50	- 2	- 6	-12*
ti	150	- 5.·	-19-	-17**
Verbindungen I und II	100+15	-18**	-34**	-18**
It	500+15	-.34**	_33**	_23**
I!	300+50	-35**	_32**	_22**

Der Versuch an lipidgefütterten Ratten stellt besonders harte Bedingungen an die Prüfung lipidsenkender Wirkstoffe. Dies zeigt der Befund, daß Verbindung I (Clofibrat), die als ein bewährtes lipidsenkendes Mittel im Handel ist, nicht einmal bei der höchsten angewandten Dosis eine lipidsenkende Wirkung aufweist. Dagegen zeigen die erfindungsgemäßen Gemische schon bei niedrigster Dosierung signifikante Effekte.

E: Wirkung einer Wirkstoffkombination I + II naph einmaliger Verabreichung auf normolipämische Tiere

Einzelgaben von 300 mg/kg I bzw. 35,7 mg/kg II oder eine Kombination von 300 mg/kg I + 35,7 mg/kg II wurden normolipämischen Ratten appliziert und die Konzentration des Cholesterins im Serum kurz vor der Applikation und 6, 12

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und 24 Stunden danach bestimmt. Die Ergebnisse dieses Versuchs sind in fabelle 5 dargestellt. Es zeigt sich, daß die Kombination von I und II eine starke Senkung des Gholesterinsplegels hervorruft, die stärker ist als diejenige der Einzelkomponenten und die bereits 6 Stunden nach Applikation statistisch signifikant nachzuweisen ist. Die Kombination von I und II im Gewiehtsverhältnis von etwa 10:1 weist also bereits nach einmaliger Applikation eine klare synergistisbhe Wirkung auf.

Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel A zusammen mit mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel B und/oder einem physiologisch tolerie.rbaren Säureadditionssalz der zuletzt genannten Verbindung im Molgewichtsverhältnis von etwa 2:1 bis 130:1 gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilfs- oder IDrägerstoffen in eine geeignete Dosierungsform einer pharmazeutischen Zubereitung bringt.

tabelle 5

Gruppe \	Dosis mg/kg	Zeit > (Stunden)	η	Cholesterin
Kontrolle	—	¹	20	0
Verbindung I	300 :	6 ί	10	-10
	300	12	to	,> -19**
« i	300	24	10	—32**
Verbindung II	35,7	6 j	10 !	+15
	35,7 j	12 !	to	— 7
	35,7» \	24	10 \	+12
Verbindungen	300+35,7		10 ί	-16**
m	300+55,7	1£	10	-37**
W	300+35,7	24	9	-49*»

Gegenstand der Erfindung sind ferner die genannten pharmazeutischen Zubereitungen selbst. Die Molgewichtsverhältnisse, in denen die Komponenten A und B angewandt werden können, bewegen sich zwischen etwa 2:1 bis 250:1.

Bedeutet das Symbol A 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure und/oder deren physiologisch tolerierbare Salze und/ oder deren niedere Ester und das Symbol B 3-Pyridylcarbinol und/oder eines seiner physiologisch tolerierbaren Salze, so stehen in der Mischung A + B Molgewichtsverhältnisse von etwa 2:1 bis 50:1 im Vordergrund. Unter diesen Molgewichts-& Verhältnissen sind diejenigen im Bereich von etwa 3:1 bis etwa 20:1 und insbesondere diejenigen von etwa 10:1 bevorzugt,

Steht bei gleicher Bedeutung des Symbols A das Symbol B für die Nicotinsäure und/oder deren physiologisch tolerierbare Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, so haben in der Mischung A + B Molgewiehtsverhältnisse von etwa 5 :1 bis 250:1 Torrang, Unter diesen Molgewichtsverhältnissen sind diejenigen im Bereich von etwa 50:1 bis 130:1 und insbesondere diejenigen von etwa 50:1 bevorzugt»

Hat der Rest R in den Verbindungen der !Formel A die Bedeutung R = niederes Alkyl, so kommen dafür in erster Linie P Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen' infrage, bevorzugt die Methyl-, Propyl— und Isopropylgruppe, insbesondere jedoch die

Athylgruppe. Bedeutet R den Rest eines ein- bis dreiwertigen Kations, so kommen als Kationen z» B, die Kationen der Alkalimetallreihe, wie das Lithium-, Natrium- und Kaliumkation, der Erdalkalimetallreihe, wie das Magnesium- und

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Calciumkation, ferner die Aluminiumkationen in Frage. Unter diesen Kationen sind diejenigen des Natriums, Kaliums, Magnesiums, Calciums und Aluminiums "bevorzugt, insbesondere Kationen des Aluminiums, die zu "basischen Aluminiumsalzen führen.

Der Rest R in Verbindungen der Formel B bedeutet bevorzugt H; hat er die Bedeutung eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes, so sind unter diesen Salzen das natrium-, Kalium'-, Magnesium- und Calciumsalz bevorzugt.

Als physiologisch tolerierbare Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel B kommen solche mit anorganischen Säureresten, z. B. die Chloride, Bromide, Sulfate, Carbonate, Phosphate, oder mit organischen Carbon- bzw. Sulfonsäureresten, z. B. Salze der Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Methan- oder Ä" thansulf onsäure, Äthandisulfonsäure in Frage; unter den Salzen sind die Tartrate, insbesondere die Bitartrate(Hydrogentartrate), bevorzugt.

Die Zubereitungen -werden in Dosierungen verabfolgt, die zweckmäßig etwa 50 bis 900, vorzugsweise etwa 250 - 600 mg. von Verbindungen der Formel A und etwa 1 bis 150 mg von Verbindungen der Formel B enthalten. Für 3-Pyridylcarbinol (bzw. eines seiner physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalze) ist dabei der Bereich von etwa 25 - 150 mg bevorzugt; für Nicotinsäure (bzw. eines ihrer physiologisch tolerierbaren Alkali- oder Erdalkalimetallsalze) der'Bereich von etwa 1 bis 50 mg, vorzugsweise 2,5 - 10 mg.

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Es ist möglich, anstatt eines Wirkstoffes der Substanzklasse A auch ein bezüglich der Molverhältnisse entsprechendes Gemisch aus zwei oder mehreren Wirkstoffen dieser Substanzklasse einzusetzen, z. B. ein Gemisch der ölofibrinsäure mit einem oder mehreren ihrer Alkalisalze. Das gleiche gilt für die Wirkstoffe der Substanzklasse B ("bzw. die physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalze dieser Stoffe).

Die erfindungsgemäß erhältlichen Zubereitungen können insbesondere in der Humanmedizin, aber auch in der Veterinärmedizin eingesetzt werden. Sie eignen sich zur Behandlung „aller primären und sekundären Hyperllpoproteinämien, sowie aller primären und sekundären Hyperlipidämien (Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Hyperpho'spholipidämie und Hyperlipacidämie).

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Die erfindungsgeinäßen Zubereitungen werden vorzugsweise enteral, insbesondere oral verabfolgt. Mr die enterale Applikation eignen sich insbesondere Tabletten, Drageos, Kapseln, Zäpfchen, Sirupe oder Säfte. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die vorgesehene Applikation geeignet sind und die mit den Wirkstoffen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, Äthanol, Benzylalkohol, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose,' Stärke^ Magnesiumstearat, Talk, Cellulose und deren Derivate, Kieselsäure. Die Zubereitungen können erforderlichenfalls sterilisiert und/oder mit Hilfsstoffen, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Hetzmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Arontastoffen versetzt werden. Es ist auch möglich, eine oder beide Wirktingskomponenten iß einer sogenannten Retardform zu formulieren.

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Beispiel 1

10 kg Yerbindung I, 1,19 kg 3-Pyridylcarbinol-bitartrat, 2 kg Polyoxyäthylen-sorbitan-fettsäureester, 35 kg Rohrzucker, 0,5 kg Carboxymethylcellulose, 0,1 kg eines Gemisches von p-Hydroxybenzoesäure-methylester und .-n—propylester, 0,5 kg Ascorbinsäure, 2 kg Glycerin und Geschmacks- und. Farbstoffe nach Bedarf werden gemischt und mit destilliertem Wasser auf 100 1 aufgefüllt. Der resultierende Sirup wird gründlich, durchgemischt. 5 ml dieses Sirups enthalten 0,5 g Yerbindung I und 0,06 g 3-Pyridylcarbinol-bitartrat.

Beispiel 2

Man arbeitet analog zu Beispiel 1 derart, daß man einen Sirup erhält, der in 5ml 0,5 g Yerbindung I und 0,19 g S-Pyrldylcarbinol-bitartrat enthält.

Beispiel 3

Mas arbeitet analog zu Beispiel 1 derart, daß man einen Sirup erhält, der in 5 ml 0,3 g Yerbindung ί und 0,07 g 3-PyridylcarMnol-bitartrat enthält. ·

Beispiel 4 '

Kapsel

Eine lapsel enthält eine Mischung von 500 mg I und 59>5 mg 3-Pyridylcarbinol-bitartrat,

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Beispiel 5

Kapsel

Eine Kapsel enthält eine Mischung von 420 mg I und 166,6 mg ^-Pyridylcarbinol-hitartrat.

Beispiel 6

Kapsel

Eine Kapsel enthält eine Mischung von 400 mg des 2-(p~Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäuremethylesters und 95_}2mg ^-Pyridylcarbinol-bitartrat;

Beispiel 7

Kapsel

Eine Kapsel enthält eine Mischung von '420 mg des 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäurepropylesters und 166,6 mg ^-Pyridylcarhinol-bitartrat.

Beispiel 8

Tablette

50 kg Natriumsalz der Clofibrinsäure, 5>95 kg 3-Pyridylcarbinol-bitartrat, 13 kg Lactose und 4 kg' Maisstärke werden - je nach Bedarf mit mehr oder weniger - 10 ^igem Maisstärkekleister versetzt und granuliert. Anschließend wird zu dem getrockneten Granulat Talk hinzugefügt his das Gemisch insgesamt 76 kg wiegt. Nach gründlicher Mischung wird auf übliche Weise tablettiert.

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Eine Tablette (Gewicht 760 _mg) enthält 500 mg Natriumsalz der Clofibrinsäure, 59,5 mg 3~Pyridylcarbinol-bitartrat, 130 mg Lactose und 40 mg Maisstärke.

Beispiel 9

Tablette

Man arbeitet analog zu Beispiel 8, derart, daß eine Tablette 420 mg Matriumsalz der Glofibrinsäure und 166,6 mg 3-Pyridylcarbinol-bitartrat enthält,

Beispiel 10 ''

Tablette

Man arbeitet analog zu Beispiel 8 derart, daß eine Tablette 500 mg basisches Aluminiumsalζ der Olofibrinsäure und 59>5 mg 3-Pyridylcarbinol-bitartrat enthält.

Beispiel

Tablette

Man arbeitet analog zu Beispiel 8 derart, daß eine Tablette mit einem Gesamtgewicht von 350 mg 250 mg Clofibrinsäure, 29,8 mg 3-Pyridylcarbinol-bitartrat, 55 mg Lactose, 16 mg

Maisstärke und 10 folgen Maisstärkekleister sowie Talk jeweils nach Bedarf enthält.

Beispiel

Tablette

Man arbeitet analog zu Beispiel 8 derart, daß eine Tablette 400 mg Oalciumsalz der Clofibrinsäure und 95,2 mg 3-Pyridylcarbinol-bitartrat enthält.

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Beispiel 13

Tablette

Man arbeitet analog zu Beispiel 8 derart, daß eine Tablette 500 mg Natriumsalz der Ciofibrinsäure und 25 mg Nicotinsäure enthält.

Beispiel 14

[Tablette

Eine Tablette enthält 500 mg Verbindung I, 5 mg Nicotinsäure, 32,5 mg Cellulose, 6,5 mg feinteilige Kieselsäure, 13 mg Natriumsalz der Carboxymethylcellulose, 6,5 mg Silikontalk und 600 mg ¥eizenstärke.

Die Tablettierung erfolgt nach Mischen der Wirkstoffe mit den Hilfsstoffen und Sieben derselben nach- üblicher Weise.

Beispiel 15

Tablette

Man arbeitet analog zu Beispiel 14 derart, daß eine Tablette 450 mg Natriumsalz der Ciofibrinsäure und 1,5 mg Nicotinsäure enthält.

Beispiel 16 . " ■

Tablette

Man arbeitet analog zu Beispiel 14 derart, daß eine Tablette " 500 mg Natriumsalz der Ciofibrinsäure und 5 mg Natriumnicotina t enthält.

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Beispiel 17

Tablette

Man arbeitet analog zu Beispiel 14 derart, daß eine Tablette 500 mg Fatriumsalz der Clofibrinsäure und 5 mg Calciumnicotinat enthält.

Beispiel 18

Man arbeitet analog zu Beispiel 14 derart, daß eine Tablette 214 mg Clofibrinsäure, 264 mg Uatriumsalz der Clofibrinsäure und 5 mg oalciumnicotinat enthält.

Beispiel 19

Man arbeitet analog zu Beispiel 8 derart, daß eine Tablette 214 mg'Clofibrinsäure, 264 mg Natriumsalz der Clofibrinsäure, 59,5 mg 3-Pyridyl-carbinol-bitartrat, 130 mg Lactose und 40 mg Maisstärke enthält.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel A,

worin

RH, niederes Alkyl, ein Iqui-0-C(GH₃)₂-g60r¹ valent eines ein- bis dreiwertigen Kations, welches

^ . mit dem Clofibrinsäure-Anion

ein physiologisch tolerierbares Salz ergibt, oder Al(OH)-O-CO~C(CH₃)₂-O- . ' . - ..'■■'■ C₆H₄-(P)-Ol bedeutet,

zusammen mit mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel B-

worin ■ ■

R² OH₂OH oder COOR⁵ und

R H oder ein Äquivalent eines

Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, kations ' I

bedeuten,

und/oder einem physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalz der suletzt genannten Verbindung im Molgewichtsver- -j hältnis von etwa 2:1 bis 250:1 gegebenenfalls zusammen j mit einem oder mehreren festen, flüssigen oder halbflüs- ) sigen Hilfs- oder Trägerstoffen in eine geeignete Dos ie- j rungsform einer pharmazeutischen Zubereitung bringt. !

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eingegangen am.JLLIi..J- 2. <

2. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an jeweils einer Verbindung A und einer Verbindung B und/oder einem physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalz der Verbindung B im Molgewichtsverhältnis von etv/a 2:1 bis 250:1 gegebenenfalls neben einem oder mehreren festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilfs- oder Trägerstoffen.

3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-

^ propionsäure und/oder einem physiologisch tolerierbaren Salz dieser Säure mit einem 1 bis 3-wertigen Kation odor ; mit dem kationiöchen Rest Al(OH)-O-CO-C(CH₅)₂-D-OgIi.-(p)-Cl \ und/oder einem niederen Ester dieser Säure zusammen rait j '3-Pyridyl-carbinol und/oder einem seiner physiologisch tolerierbaren Säureadditionssal2D im Molgewichtsverhältnis von etwa 2:1 bis 50:1, vorzugsweise von etwa 3:1 bis • 20:1, insbesondere von etwa 10:1 gegebenenfalls neben einem oder mehreren festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilfs- oder Trägerstoffen.

4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-(p-Chlorphenoxy)-2-raethyl-

* propionsäure und/oder einem physiologisch tolerierbaren Salz dieser Säure mit einem 1 bis 3-wertigen Kation oder mit dem Tcationischen Rest .Al(OH)-O-CO-C(CH«)₂-O-CgII₄-(p)-Cl und/oder einem niederen Ester dieser Säure zusammen mit Nicotinsäure und/oder einem physiologisch tolerierbaren Alkalimetall- oder Erdalkalimetall salz der nicotinsäure im Molgewichtsverhältnis von etwa 5 :1 bis 250:1, insbesondere von etwa 50:1 gegebenenfalls neben einem oder mehreren festen, flüssigen oder lialbflüssigen Ililfn- oder Trägerstoffen.

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eingegangen am dl±Jl^ ⁱ⁷>^M4;^L

5. -Zubereitung nach. Anspruch. 3, gekennzeichnet durch einen

Gehalt an 50 bis 800, vorzugsweise 250 bis 500 mg 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure bzw. anstatt dessen einer äquivalenten Menge eines der physiologisch tolerierbaren Salze dieser Säure mit einem 1- bis 3- *. wertigen Kation oder mit dem kationischen Rest Al(0H)-0-C0-C(CH₃)p-0-C₆H.(p)-CT und/oder eines niederen Esters dieser Säure zusammen mit 5 bis 200, vorzugsweise 125 - 250 mg 3-Pyridylcarbinol und/oder äquivalenten Mengen eines seiner physiologisch, tolerierbaren Säureadditionssalze .

6. Zubereitung nach Anspruch 4> gekennzeichnet durch einen Gehalt an 50 bis 800, vorzugsweise 250 bis 500 mg 2-(p-0hlorphenoxy)-2-meth.ylpropiohsäure bzw. anstatt dessen einer äquivalenten Menge eines der physiologisch tolerierbaren Salze dieser Säure mit einem 1- bis 3-wertigen Kation oder mit dem kationischen Rest Al(0H)-0-C0-0(CH₃)₂-0-C₆H₄(p)-Cl und/oder eines niederen Esters dieser Säure zusammen mit 1 bis 50, vorzugsweise 2,5 bis 10 mg Nicotinsäure bzw. einer äquivalenten Menge eines der physiologisch tolerierbaren Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze der Nicotinsäure.

7. Verwendung der Zubereitungen nach den Ansprüchen 2. bis 6 zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien, insbesondere von Hypercholesterinämien, Hypertriglyceridämien Hyperphospholipidämien und Hyperlipacidämien, in Lebewesen.

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