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JP2003533524A - ホスホジエステラーゼ阻害剤として有効な置換ピロロピリジノン誘導体 - Google Patents

ホスホジエステラーゼ阻害剤として有効な置換ピロロピリジノン誘導体

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JP2003533524A
JP2003533524A JP2001584276A JP2001584276A JP2003533524A JP 2003533524 A JP2003533524 A JP 2003533524A JP 2001584276 A JP2001584276 A JP 2001584276A JP 2001584276 A JP2001584276 A JP 2001584276A JP 2003533524 A JP2003533524 A JP 2003533524A
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tetrahydro
phenyl
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ジアング，ウエイキン
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オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）もしくは（II）の新規のピロロピリジノン誘導体、化合物を含有する医薬組成物および性的機能不全の処置のためのそれらの使用に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 ［関連出願に対するクロスレフェレンス］ 本出願は引用によりここにその内容が取り込まれている２０００年５月１７日
出願の米国特許暫定出願第６０／２０４，６４６号からの優先権を請求する。 ［発明の分野］ 本発明は新規のピロロピリジノン誘導体、化合物の合成に使用される中間体お
よび化合物を含む製薬学的組成物および性的機能不全の処置のためのそれらの使
用に関する。本発明の化合物は性的機能不全、より具体的には男性の勃起機能不
全の処置に有効なホスホジエステラーゼ阻害剤である。
【０００２】 ［発明の背景］ 勃起機能不全（ＥＤ）は満足な性交のための十分に硬度の勃起の達成もしくは
維持不能と定義される。最近、米国のみで少なくとも２千万人の男性に匹敵する
、男性人口の約７〜８％がある程度のＥＤを罹患すると算定されている。ＥＤは
加齢とともに増加する可能性があるので、この症状の発生は人口の平均年齢が増
加するに従って、将来増加するであろうと予測される。
【０００３】 男性の勃起機能不全は精神的そして／もしくは機能的因子の結果である可能性
がある。ＥＤは多数の因子からなるが、男性人口中のある副グループが障害の症
候を示す傾向が強い。とりわけ糖尿病、高血圧、心疾患および多発性硬化症の患
者は特に高いＥＤの傾向を有する。更に、降圧剤、抗鬱剤、鎮静剤および抗不安
剤のようなある種類の薬剤を摂取する患者はＥＤを罹患する傾向が強い。
【０００４】 ＥＤの処置は様々な薬理学的薬剤、真空装置および陰茎補装具を含む。薬理学
的薬剤には、パパベリン、フェントールアミンおよびアルプロスタジルが最近実
用されている。これらの薬剤は直接的尿道海綿体洞内もしくは尿道内注入後にの
み有効であり、注入部位のプリアピスム、繊維症、陰茎痛および血腫のような副
作用を伴なう。真空装置はＥＤの非侵襲的代替処置である。これらの装置は陰茎
軸の周囲に印圧を形成して、受動的な動脈拡張により海綿体中への血流増加をも
たらす。この治療形態は有機的原因のＥＤにおいてしばしば有効であるが、自然
性の欠如および機械的装置の使用に伴なう時間並びに射精の困難および不快感の
不満を含む。特に糖尿病の男性には、様々な準硬度のもしくは膨潤性陰茎人工補
装具を使用して幾らかの成功をもたらしている。これらの装置は一般に、他の処
置の選択が失敗し、感染および虚血の危険増加を伴なう場合に考慮される。
【０００５】 最近、ホスホジエステラーゼＶ（ＰＤＥＶ）阻害剤、シルデナフィル（Ｖｉａ
ｇｒａ(R)）がＥＤの処置のための経口で有効な製薬学的にＦＤＡにより承認さ
れた。シルデナフィル、５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１
−イルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−６，７−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンおよび多数の関連類
似体および抗狭心症剤としてのそれらの使用が米国特許第５，２５０，５３４号
および第５，３４６，９０１号明細書に記載されている。シルデナフィルおよび
関連類似体の男性勃起機能不全処置のための使用は１９９４年１２月２２日公示
の国際公開第９４／２８９０２号パンフレットに記載されている。臨床研究にお
いて、当該薬剤は精神的もしくは有機的原因のＥＤを罹患する男性の約７０％の
性的機能を改善した。しかし、当該薬剤は根治的前立腺切除術を受けた患者には
あまり劇的な効果を示さず、偽薬の１５％に対してシルデナフィル投与患者の４
３％に勃起改善を示した。更に、シルデナフィルの使用は様々な組織に対する非
選択的影響からもたらされる頭痛、ほてりおよび障害色覚を含む幾つかの望まし
くない副作用を伴なう。これらの欠点にもかかわらず、当該薬剤は、陰茎中への
直接的注入による薬剤の導入、外部装置の使用もしくは外科的手法を伴なう他の
処置より好ましいものとして患者に認められている。
【０００６】 米国特許第５，８５９，００９号および欧州特許第０７４０６６８号明細書に
おいてＤａｕｇａｎ等はサイクリックグアノシン３’，５’−モノホスフェート
特にホスホジエステラーゼの阻害剤としての一連の４環式誘導体の合成、および
心臓血管障害の処置におけるそれらの使用につき記載している。国際公開第９７
／０３６７５号パンフレットにおいてＤａｕｇａｎ等は勃起不能症の処置に対す
る４環式誘導体の使用を教示している。
【０００７】 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３８（１７），（１９９７），ｐ
ｐ２９９７−３０００中でＧａｒｉｎａｕｘ，Ｊ．−Ｆ．等は１，２，３，４−
テトラヒドロ−β−カルボリンの酸化による３環式キノロン誘導体の合成を開示
している。
【０００８】 ドイツ特許第２８０３５４１号および米国特許第４，２３５，９０７号明細書
においてＰｆｅｎｎｉｎｇｅｒ，Ｅ．は置換９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノ
リン−９−オンおよびアレルギー性喘息の処置におけるそれらの使用を開示して
いる。
【０００９】 性的に刺激された陰茎勃起は中枢神経系、末梢神経系および平滑筋に関与する
生理学的過程の複雑な相互作用からもたらされる。特に、非−アドレナリン発生
、非−コリン発生神経および内皮層からの酸化窒素の放出がグアニリルシクラー
ゼを活性化し、海綿体内の細胞内ｃＧＭＰレベルを増加する。細胞内ｃＧＭＰの
増加は細胞内カルシウムレベルを減少させ、小柱平滑筋の弛緩をもたらし、それ
が順次、海綿体容量の膨張および膜下細静脈の圧迫をもたらし、陰茎勃起に導く
。
【００１０】 ＰＤＥＶはヒト血小板および血管平滑筋中に発見され、心臓血管組織中のｃＧ
ＭＰの細胞内濃度の調節におけるこの酵素の役割を暗示している。実際、ＰＤＥ
Ｖ阻害剤は酸化窒素誘導の細胞内ｃＧＭＰの増加を強化することにより内皮−依
存性血管弛緩をもたらすことが示された。更に、ＰＤＥＶ阻害剤は鬱血性心不全
および肺動脈性高血圧症の動物モデルの肺動脈圧を選択的に低下させる。従って
、ＥＤにおけるそれらの用途に加えて、ＰＤＥＶ阻害剤は心不全、肺動脈性高血
圧症および狭心症のような症状において治療的に有効であろう。
【００１１】 ｃＧＭＰの放出増加もしくは分解減少のいずれかにより陰茎組織中のｃＧＭＰ
濃度を増加する薬剤がＥＤの有効な処置剤であることが期待される。ｃＧＭＰの
細胞内レベルはその形成および分解に関与する酵素、すなわちぐアニレートシク
ラーゼおよびサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）により
調節される。今日、少なくとも９種類の哺乳動物のＰＤＥが記載されており、そ
のうち５種が生理学的条件下で活性ｃＧＭＰを不活性ＧＭＰに加水分解されるこ
とができる（ＰＤＥＩ、II、Ｖ、VIおよびIX）。ＰＤＥＶはヒト陰茎海綿体洞中
の主要イソ形態である。従って、ＰＤＥＶの阻害剤は陰茎海綿体洞中のｃＧＭＰ
濃度を増加し、陰茎勃起の期間および頻度を増加することが期待されるであろう
。
【００１２】 更に、選択的ＰＤＥ阻害剤は男性勃起機能不全（ＥＤ）、女性の性的興奮機能
不全、膣および陰核組織中の血流および酸化窒素生成に関連の女性性的機能不全
、早産、月経困難症、心血管障害、アテローム性動脈硬化症、動脈栓塞障害、血
栓症、冠状血管再狭窄症、狭心症、心筋梗塞、心不全、虚血性心障害、高血圧症
、肺動脈性高血圧症、喘息、間欠性跛行および糖尿病併発症、を含む様々な障害
および症状の処置に有効であることが知られている。
【００１３】 従って、ホスホジエステラーゼ、特にＰＤＥＶの阻害により陰茎組織中のｃＧ
ＭＰ濃度を増加する化合物を同定することが本発明の目的である。性的機能不全
、特に雄動物の勃起機能不全および／もしくは勃起不能並びに雌動物の性的機能
不全の処置に有効な化合物を同定することが本発明のもう１つの目的である。本
発明の更にもう１つの目的は、本発明の化合物を使用して、性的機能不全、特に
勃起機能不全を処置する方法を同定することである。
【００１４】 男性の勃起機能不全、女性の性的機能不全、心血管障害、アテローム性動脈硬
化症、動脈性栓塞障害、血栓症、冠状血管再狭窄、狭心症、心筋梗塞、心不全、
虚血性心不全、高血圧症、肺動脈性高血圧症、喘息、間欠性跛行および糖尿病併
発症のようなＰＤＥＶ媒介障害の症状の処置に有効な化合物を同定することが本
発明のもう１つの目的である。
【００１５】 今度は、酵素アッセイにおいてホスホジエステラーゼＶ型を阻害する能力を有
する一連のピロロピリジノン誘導体を説明する。
【００１６】 ［発明の要約］ 本発明はホスホジエステラーゼ阻害剤として有効な新規のピロロピリジノン誘
導体化合物を提供する。より具体的には、本発明は一般式（Ｉ）もしくは（II）
【００１７】
【化２４】
【００１８】 式中、 Ｒ1は水素、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−
Ｃ6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
Ｈ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨＲA、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ（
ＲA）2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲA、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲA）2、
−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨ2、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨＲA、−Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル−Ｎ（ＲA）2、−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ（ＲA）2から成る群から選択さ
れ、 ここで各ＲAはＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ6アラルキルおよびヘテ
ロアリールからなる群から独立に選択され、ここでアリール、アラルキルもしく
はヘテロアリールは場合によっては１〜３ＲBで置換されることができ、 ここで、各ＲBはハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ア
ルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、カルボキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−
Ｃ6アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル
）アミノ、アセチルアミノ、カルボキシＣ1−Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、ヒ
ドロキシＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、ＮＨＲAおよびＮ（ＲA）2から成る群から独
立に選択され、 Ｒ2はＣ5−Ｃ10アルキル（場合によっては、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、
アミノ、ＮＨＲAもしくはＮ（ＲA）2から独立に選択された１〜３置換基で置換
された）、アリール（場合によっては、ＲCから独立に選択された１〜３置換基
で置換された）、シクロアルキル（場合によっては、ＲAから独立に選択された
１〜３置換基で置換された）、ヘテロアリール（場合によっては、ＲCから独立
に選択された１〜３置換基で置換された）およびヘテロシクロアルキル（場合に
よっては、ＲCから独立に選択された１〜３置換基で置換された）から成る群か
ら選択され、 ここでＲCはハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコ
キシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6ア
ルキル）およびＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2から成る群から選択され、 Ｒ3は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ2−Ｃ6アル
ケニルカルボニルおよびＣ2−Ｃ6アルキニルカルボニルから成る群から選択され
、 ｂは０〜４の整数であり、 Ｒ4はハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル
、フェニル（ここでフェニル基は場合によってはＲDから独立に選択された１〜
３置換基で置換されることができる）、フェニルスルホニル、ナフチル、Ｃ1−
Ｃ6アラルキル、−Ｏ−アラルキル（ここでアラルキル基は場合によってはＲDか
ら独立に選択された１〜３置換基で置換されることができる）、ヘテロアリール
（ここでヘテロアリールは場合によってはＲDから独立に選択された１〜３置換
基で置換されることができる）、ヘテロシクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲA、Ｎ（
ＲA）2、
【００１９】
【化２５】
【００２０】 から成る群から独立に選択され、 ここで、各ＲDはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ4アル
キル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキ
シ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ2、ＮＨＲA、Ｎ（ＲA）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（
ＲA）2、アセチルアミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホ
ニル、カルボキシＣ1−Ｃ6アルキルおよびアラルキルから独立に選択され、 ｃは０〜４の整数であり、 Ｒ5はハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキ
シ、−ＮＨ2、−ＮＨＲA、−Ｎ（ＲA）2、−ＯＲA、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，−Ｃ（Ｏ
）ＮＨＲA、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲA）2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＲA、−ＳＯ2ＮＨＲA、−Ｓ
Ｏ2Ｎ（ＲA）2（ここでＲAは前記に定義のとおりである）、フェニル（場合によ
ってはＲBから独立に選択された１〜３置換基で置換された）、ヘテロアリール
（場合によってはＲBから独立に選択された１〜３置換基で置換された）および
ヘテロシクロアルキル（場合によってはＲBから独立に選択された１〜３置換基
で置換された）から成る群から独立に選択され、 ａは０〜１の整数であり、 Ｙは−Ｃ1−Ｃ6アルキル−，−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルボニ
ル−、−（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）カルボニル−、−（Ｃ2−Ｃ6アルキニル）カル
ボニル、−カルボニル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−、−カルボニル（Ｃ2−Ｃ6アルケ
ニル）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＳＯ2−
、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）スルホニル−、−スルホニル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）（
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）−および−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−
から成る群から選択され、
【００２１】
【化２６】
【００２２】 はフェニル、フリル、チエニルおよびピロリルから成る群から選択され、
【００２３】
【化２７】
【００２４】 はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから
成る群から選択される、 ただし、Ｒ1が水素であり、Ｒ3が水素であり、ｂが０であり、ｃが０であり、
ａが１であり、Ｙが−ＣＨ2−であり、
【００２５】
【化２８】
【００２６】 がフェニルであり、そして
【００２７】
【化２９】
【００２８】 がフェニルである時には、Ｒ2はトリメトキシフェニルではない（すなわち、本
化合物は１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（フェニルメチル）−３−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−９Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−９−
オンではない）、 の化合物および製薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
【００２９】 本発明を具体的に表わすものは製薬学的に許容できる担体および前記のいずれ
かの化合物を含んで成る製薬学的組成物である。本発明の一具体例は前記のいず
れかの化合物および製薬学的に許容できる担体を混合することにより製造された
製薬学的組成物である。本発明を表わすものは、前記のいずれかの化合物および
製薬学的に許容できる担体を混合することを含んで成る、製薬学的組成物の製法
である。
【００３０】 本発明の例は、治療的に有効量の前記のいずれかの化合物もしくは製薬学的組
成物を被検者に投与することを含んで成る、それらを必要とする被検者における
、男性の勃起機能不全（ＥＤ）、勃起不能、女性の性的機能不全、女性性的興奮
機能不全、膣および陰核組織における血流および酸化窒素生成に関連した女性の
性的機能不全、早産、月経困難症、心血管障害、アテローム性動脈硬化症、動脈
塞栓障害、血栓症、冠状血管再狭窄、狭心症、心筋梗塞、心不全、虚血性心障害
、高血圧症、肺動脈性高血圧症、喘息、間欠性跛行および糖尿病併発症から成る
群から選択される症状の処置法である。
【００３１】 本発明の１例は、有効量の前記のいずれかの化合物もしくは製薬学的組成物を
被検者に投与することを含んで成る、それらを必要とする男性被検者にホスホジ
エステラーゼ、特にＰＤＥＶの阻害により陰茎組織中のｃＧＭＰ濃度を増加する
方法である。
【００３２】 本発明の更なる例は、有効量の前記のいずれかの化合物もしくは製薬学的組成
物を被検者に投与することを含んで成る、それらを必要とする被検者に酸化窒素
により誘起される細胞内ｃＧＭＰの増加を強化することにより内皮−依存性血管
拡張をもたらす方法である。
【００３３】 本発明の１例は、処置を要する被験者における、（ａ）性的機能不全、特に男
性の勃起機能不全を処置する、（ｂ）勃起不能症を処置する、（ｃ）ホスホジエ
ステラーゼ、特にＰＤＥＶの阻害により陰茎組織中のｃＧＭＰ濃度を増加させる
、そして／もしくは（ｄ）早産、月経困難症、心血管障害、アテローム性動脈硬
化症、動脈塞栓障害、血栓症、冠状血管再狭窄、狭心症、心筋梗塞、心不全、虚
血性心障害、高血圧症、肺動脈性高血圧症、喘息、間欠性跛行および糖尿病併発
症から成る群から選択される症状を処置するための医薬の調製における前記のい
ずれかの化合物の使用である。
【００３４】 ［発明の詳細な説明］ 本発明は性的機能不全、特に男性の勃起機能不全（ＥＤ）の処置に有効な新規
のピロロピリジノン誘導体を提供する。本発明の化合物は主として男性の性的機
能不全もしくは勃起機能不全の処置に有効であるが、それらはまた、女性の性的
機能不全、例えば、女性の性的興奮機能不全、膣および陰核組織中の血流および
酸化窒素生成に関連した女性の性的機能不全、並びに早産および月経困難症の処
置にも有効である。
【００３５】 より具体的には、本発明の化合物は式（Ｉ）もしくは（II）
【００３６】
【化３０】
【００３７】 ［ここですべての可変体は前記に定義のとおりである］ の化合物および製薬学的に許容できるそれらの塩である。
【００３８】 好ましくは、Ｒ1は水素である。
【００３９】 本発明の一態様において、Ｒ2はフェニル（場合によっては、ハロゲン、ニト
ロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）もしくはＮ（Ｃ1−Ｃ3
アルキル）2から選択された１〜２置換基で置換された）、ヘテロアリールおよ
びヘテロシクロアルキルから成る群から選択される。好ましくは、Ｒ2は３，４
−メチレンジオキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、５−（２，３−ジ
ヒドロベンゾフリル）、３，４−ジヒドロベンゾ−［１，４］−ジオキシン−６
−イル、５−ベンゾフリル、５−インダニルおよび３−チエニルから成る群から
選択される。より好ましくは、Ｒ2は３，４−メチレンジオキシフェニル、５−
（２，３−ジヒドロベンゾフリル、３，４−ジヒドロベンゾ−［１，４］−ジオ
キシン−６−イル、３−チエニル、５−インダニルおよび５−ベンゾフリルから
成る群から選択される。更により好ましくは、Ｒ2は３，４−メチレンジオキシ
フェニル、５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）、３，４−ジヒドロベンゾ−
［１，４］−ジオキシン−６−イル、３−チエニル、５−インダニルおよび５−
ベンゾフリルから成る群から選択される。もっとも好ましくは、Ｒ2は３，４−
メチレンジオキシフェニルおよび５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）から成
る群から選択される。
【００４０】 好ましくは、Ｒ3は水素およびＣ1−Ｃ4アルキルから成る群から選択される。
より好ましくは、Ｒ3は水素およびメチルから成る群から選択される。もっとも
好ましくは、Ｒ3は水素である。
【００４１】 好ましくは、ｂは０〜４の整数である。より好ましくは、ｂは０〜１の整数で
ある。
【００４２】 本発明の１態様において、Ｒ4はハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ
、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、フ
ェニル（ここでフェニル基は場合によってはヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4 アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アル
コキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲA）2、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1
−Ｃ4アルキル）アミノ、ニトロ、シアノもしくはホルミルから選択された１〜
２置換基で置換されることができる）、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール（こ
こでヘテロアリールは場合によってはヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、Ｃ1−
Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）
Ｎ（ＲA）2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ1 −Ｃ3アルキルカルボニルもしくはＣ1−Ｃ4アラルキルからに選択された１〜２
置換基で置換されることができる）、ヘテロシクロアルキル、
【００４３】
【化３１】
【００４４】 から成る群から選択される。好ましくは、Ｒ4はブロモ、ヒドロキシ、カルボキ
シ、オキソ、メチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシメチ
ルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−カルボキシフェニル、４−メ
チルフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メト
キシカルボニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−トリフルオロメチルフ
ェニル、４−シアノフェニル、４−アミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニ
ル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−ホルミルフェニル、４−メ
チルチオフェニル、ベンジルオキシ、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピ
リジニル、Ｎ−オキシ−２−ピリジニル、３−チエニル、２−フリル、１−イミ
ダゾリル、５−（１−ベンジル−２−メチルイミダゾリル）、５−（１，２−ジ
メチルイミダゾリル）、５−（１−メチルイミダゾリル）、５−（１−ベンジル
イミダゾリル）、３，４−メチレンジオキシフェニル、
【００４５】
【化３２】
【００４６】 から成る群から選択される。より好ましくは、Ｒ4は５−ブロモ、２−ヒドロキ
シ、６−ヒドロキシ、４−カルボキシ、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３
−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−カルボキシ
フェニル、４−メチルフェニル、４−メチルチオフェニル、４−メトキシフェニ
ル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシカルボニル、４−メトキシカル
ボニルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−アミノフェニル、４−
ジメチルアミノフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−シア
ノフェニル、４−ホルミルフェニル、ベンジルオキシ、２−ピリジニル、３−ピ
リジニル、４−ピリジニル、２−フリル、３−チエニル、Ｎ−オキソ−２−ピリ
ジニル、１−イミダゾリル、５−（１−ベンジル−２−メチルイミダゾリル）、
５−（１，２−ジメチルイミダゾリル）、３，４−メチレンジオキシフェニル、
【００４７】
【化３３】
【００４８】 から成る群から選択される。更により好ましくは、Ｒ4が５−ブロモ、２−ヒド
ロキシ、６−ヒドロキシ、４−カルボキシ、フェニル、４−ヒドロキシフェニル
、３−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−カルボ
キシフェニル、４−メチルフェニル、４−メチルチオフェニル、４−メトキシフ
ェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシカルボニル、４−メトキシ
カルボニルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−アミノフェニル、
４−ジメチルアミノフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−
シアノフェニル、４−ホルミルフェニル、ベンジルオキシ、２−ピリジニル、３
−ピリジニル、４−ピリジニル、Ｎ−オキソ−２−ピリジニル、３−チエニル、
２−フリル、１−イミダゾリル、５−（１−ベンジル−２−メチルイミダゾリル
）、５−（１，２−ジメチルイミダゾリル）、３，４−メチレンジオキシフェニ
ル、
【００４９】
【化３４】
【００５０】 から成る群から選択される。更により好ましくは、Ｒ4が６−ヒドロキシ、４−
カルボキシ、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニ
ル、４−メチルフェニル、４−メチルチオフェニル、４−メトキシフェニル、３
，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシカルボニル、３−トリフルオロメチル
フェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２−ピリジニル、３−ピ
リジニル、４−ピリジニル、Ｎ−オキソ−２−ピリジニル、３−チエニル、５−
（１−ベンジル−２−メチルイミダゾリル）、５−（１，２−ジメチルイミダゾ
リル）、
【００５１】
【化３５】
【００５２】 から成る群から選択される。もっとも好ましくは、Ｒ4がヒドロキシ、４−メチ
ルフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メトキ
シカルボニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−ニトロフェニル、２−ピ
リジニル、３−ピリジニル、
【００５３】
【化３６】
【００５４】 から成る群から選択される。
【００５５】 好ましい一態様において、ｃは０である。もう１つの好ましい態様においては
ａは０〜１の整数である。
【００５６】 本発明の１態様において、Ｙは−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（
Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4アル
キル）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ4アルケニル）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ7シ
クロアルキル）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−から成る群か
ら選択される。好ましくは、Ｙは−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピルおよび−Ｃ（Ｏ）−
ＣＨ2−から成る群から選択される。より好ましくは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−お
よび−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピルから成る群から選択される。更により好ましく
は、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ
−から成る群から選択される。もっとも好ましくは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−および−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−から成る群から選択される。
【００５７】 好ましくは、
【００５８】
【化３７】
【００５９】 はフェニルである。
【００６０】 本発明の１態様において、
【００６１】
【化３８】
【００６２】 はフェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択さ
れる。好ましくは、
【００６３】
【化３９】
【００６４】 はフェニル、 ２−フリル、２−ベンゾ（ｂ）フリル、２−ピリミジニル、２−ピリジニル、３
−ピリジニル、４−ピリジニル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、２−チ
アゾリルおよび２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルから成る群から
選択される。より好ましくは、
【００６５】
【化４０】
【００６６】 はフェニル、２−フリル、２−ベンゾ（ｂ） フリル、２−ピリミジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル
および２−チアゾリルから成る群から選択される。もっとも好ましくは、
【００６７】
【化４１】
【００６８】 は２−フリル、２−ベンゾ（ｂ）フリル、４−ピリジニル、２−ピリミジニルお
よび２−チアゾリルから成る群から選択される。
【００６９】 「ハロゲン」の用語はヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含むこととする。
【００７０】 「アルキル」の用語は単独でもしくは置換基の一部としてのどちらとして使用
されても、１〜１０もしくはこの範囲内のあらゆる数字の炭素原子の直鎖もしく
は分枝側鎖アルカンを意味することとする。例えば、アルキル基はメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メ
チルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルおよび２−メチルペンチルを含む。同
様に、アルケニルおよびアルキニル基は２〜１０、もしくはこの範囲内のあらゆ
る数の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルケンおよびアルキンを含む。
【００７１】 「アルコキシ」の用語は前記の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基の酸素エーテル
基を表わすこととする。例えば、アルコキシ基はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を含む。
【００７２】 「アリール」の用語はフェニル、ナフチル等のような芳香族基を示す。
【００７３】 「アラルキル」の用語はアリール基で置換されたアルキル基、例えば、ベンジ
ル、フェニルエチル等を意味する。同様に、「アラルケニル」の用語はアリール
基で置換されたアルケニル基、例えば、フェニルエチレニル等を意味する。
【００７４】 本明細書で使用される「ヘテロアリール」の用語はＮ、ＯもしくはＳから独立
に選択された１〜３ヘテロ原子を含有する安定な５もしくは６員の単環芳香環系
、並びに炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳから独立に選択された１〜４ヘテロ原
子を含有するあらゆる９もしくは１０員の二環式芳香環系を表わす。ヘテロアリ
ール基はあらゆるヘテロ原子もしくは炭素原子に結合することができて、安定な
構造物の生成をもたらす。ヘテロアリール基の例はそれらに限定はされないが、
ピリジニル、ピリミジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリ
ル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピロリル、チアゾリル、チアジア
ゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル
、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、
ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、
イソキノリニル、プリニルを含む。好ましいヘテロアリール基はピリミジニル、
ピリジニル、フリル、イミダゾリル、ベンゾフリルおよびチアゾリルを含む。
【００７５】 本明細書で使用される「シクロアルキル」の用語は、飽和炭素原子から成る安
定な３〜８員の単環構造物を表わす。適した例はシクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含
む。
【００７６】 「ヘテロシクロアルキル」の用語は、炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳから独
立に選択された１〜４、好ましくは、１〜２ヘテロ原子を含有する安定な飽和も
しくは一部不飽和の３〜８員の単環式構造物、並びに炭素原子およびＮ、Ｏもし
くはＳから独立に選択した１〜４ヘテロ原子を含有するあらゆる安定な飽和、一
部不飽和もしくは一部芳香族の、９〜１０員の２環系を表わす。ヘテロシクロア
ルキルはあらゆる原子もしくはヘテロ原子に結合されることができて、安定な構
造物を生成する。ヘテロシクロアルキル基の適した例は、ピロリジニル、ピラゾ
リジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、トリチア
ニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、３，４−メチレンジ
オキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾ−［
１，４］−ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリ
ジニル、１，２−（メチレンジオキシ）シクロヘキサン、インダニル、２−オキ
サ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル等を含む。好ましいヘテロシクロアルキ
ル基はピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、インダニル、２−オキサ−
ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，
３−ジヒドロベンゾフリルおよび２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］−ジオキ
シン−６−イルを含む。
【００７７】 本明細書で使用される記号「＊」はステレオジェン中心の存在を意味すること
とする。
【００７８】 分子中の特定の位置のあらゆる置換基もしくは可変体の定義はその分子中の他
のあらゆる場所におけるその定義と独立していることが意図される。本発明の化
合物上の置換基および置換パターンは当業者の一人により選択されて、化学的に
安定で、本明細書中に示されたそれらの方法のみならず当該技術分野で知られた
方法により容易に合成することができる化合物を提供することができることが理
解される。更に、ｂもしくはｃが＞１である時に、対応するＲ4もしくはＲ5置換
基は同一もしくは異なることができることが意図されている。
【００７９】 本発明に従う化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合は、それらは
エナンチオマーとして存在することができる。化合物が２個以上のキラル中心を
有する場合は、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。こ
れらの異性体およびそれらの混合物すべてが本発明の範囲内に包含されることが
理解することができる。更に、化合物の結晶形態の幾つかは多形体として存在す
ることができ、それらも本発明に包含されることが意図される。更に、化合物の
幾つかは水（すなわち、水和物）もしくは一般的有機溶媒と溶媒和を形成するこ
とができ、これらの溶媒和も本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００８０】 本明細書全体に使用された標準的命名法によると、記述された側鎖の末端部が
最初に記載され、次に結合点の方向に隣接官能基が記載される。従って、例えば
、「フェニルＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニルＣ1−Ｃ6アルキル」置換基は式
【００８１】
【化４２】
【００８２】 の基を表わす。
【００８３】 本明細書で使用される「性機能不全」の用語は男性の性機能不全、男性勃起機
能不全、勃起不能、女性の性機能不全、女性の性的興奮機能不全並びに膣および
陰核組織における血流および酸化窒素生成に関連する女性の性的機能不全を含む
。
【００８４】 本明細書で使用される「被検者」の用語は処置、観察もしくは実験の対象であ
った動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを意味する。
【００８５】 本明細書で使用される「治療的有効量」の用語は、処置されている疾患もしく
は障害の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医学博士もしくは他の臨床医により
追求されている、組織系、動物もしくはヒトにおいて生物学的もしくは医学的反
応をもたらす有効な化合物もしくは医薬物質の量を意味する。
【００８６】 本明細書で使用される「組成物」の用語は、特記された量の特記された成分を
含んで成る製品並びに直接的もしくは間接的に特記された量の特記された成分の
組み合わせ物からもたらされるあらゆる製品を包含することが意図される。
【００８７】 医薬中への使用のための本発明の化合物の塩は、無毒の「製薬学的に許容でき
る塩」を意味する。しかし、本発明に従う化合物もしくは製薬学的に許容できる
それらの塩の調製には他の塩が有用であることができる。化合物の、適した、製
薬学的に許容できる塩は例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレ
イン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸もしくはリン酸の
ような製薬学的に許容できる酸の溶液と混合することにより形成することができ
る酸付加塩を含む。更に、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合に、適した
製薬学的に許容できるその塩はアルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカ
リウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩お
よび適した有機リガンドとともに形成された塩、例えば、第四級アンモニウム塩
を含むことができる。従って、製薬学的に許容できる代表的な塩は以下を含む。
【００８８】 酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石
酸水素塩、硼酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシレート、炭酸塩、塩化
物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エス
トレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコネート、グルタメ
ート、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭
化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸
塩、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マ
ンデル酸塩、メシラート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩、ナ
プシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パ
モエート（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リ
ン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、サブ
アセテート、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシラート
、トリエチオダイドおよび吉草酸塩。
【００８９】 本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。概括的に、これ
らのプロドラッグは必要な化合物にインビボで容易に転化可能な化合物の官能誘
導体であろう。従って、本発明の処置法において、「投与」の用語は具体的に開
示された化合物による、もしくは具体的に開示されてはいないかも知れないが、
患者への投与後にインビボで具体的な化合物に転化する化合物による、記載の様
々な障害の処置を包含することとする。適切なプロドラッグ誘導体の選択および
調製の通常の方法は例えば、”Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ
．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００９０】 本明細書、特にスキームおよび実施例中に使用される略語は以下である。
【００９１】 ＢＩＮＡＰ＝（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１
，１’−ビナフチル Ｃｍｐｄ＝化合物 ＤＢＵ＝２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２
−ａ］アゼピン ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＣＭ＝ジクロロメタン ＤＥＡＤ＝ジアゼンジカルボン酸ジエチル ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチル−４−ピリジンアミン ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ｄｐｐｐ＝１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン ＥＤＴＡ＝エチレンジニトリロ四酢酸 ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ＝エタノール Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン Ｆｍｏｃ−ＮＣＳ＝［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］
−チオシアネート ＨＥＰＥＳ＝２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジニル］−エタン
スルホン酸 ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー ＩＤ＃＝化合物識別番号 ＫＯｔ−Ｂｕ＝カリウムｔ−ブトキシド ＭｅＯＨ＝メタノール ｍＣＰＢＡ＝３−クロロペルオキシ安息香酸 ＮａＯｔ−Ｂｕ＝ナトリウムｔ−ブトキシド ｎ−Ｂｕ＝ｎ−ブチル ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリジノン Ｐｄ2ｄｂａ3＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０） Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（ＯＡｃ）2＝二酢酸１，１’−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）フェロセンパラジウム Ｐｄ（ＯＡｃ）2＝酢酸パラジウム（II） Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2＝二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フ
ェロセンパラジウム（II） Ｐｄ（ＰＰｈ3）4もしくはＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4＝パラジウムテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン） Ｐｈ＝フェニル ＰＭＳＦ＝フッ化フェニルメタンスルホニル ＰＰｈ3＝トリフェニルホスフィン ＰｙＢｒＯＰ＝ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニ
ウム ＴＥＡ＝トリエチルアミン ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー ＴｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸 ＳＮＰ＝ニトロプルシドナトリウム。 Ｒ3が水素である式（Ｉ）の化合物は、出発試薬として選択され、使用される
式（III）
【００９２】
【化４３】
【００９３】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびｃは前記に定義のとおりである］ の適当に置換された化合物から２種の代替可能な方法に従って調製することがで
きる。
【００９４】 式（III）の化合物は既知の化合物もしくは、例えば以下のスキーム１に概説
された方法に従って、既知の方法により調製された化合物である。
【００９５】
【化４４】
【００９６】 従って、既知の化合物もしくは既知の方法により生成される化合物の式（ＩＶ
）の化合物を、ＴＦＡ、トシン酸（ｔｏｓｉｃ ａｃｉｄ）等のような酸触媒の
存在下で、ＤＣＭ、ＴＨＦ、トルエン等のような有機溶媒中で式（Ｖ）の適当に
置換されたアルデヒドと反応させて、式（III）の対応する化合物を生成する。
【００９７】 概括的に、２種の代替可能な方法の第１の方法においては、式（Ｉ）の化合物
は式（III）の適当に置換された化合物を反応させて対応する置換ピロロピリジ
ノン誘導体を生成することによリ調製することができる。２種の代替可能な方法
の第２の方法においては、式（Ｉ）の化合物は最初に適当に置換された式（III
）の化合物を反応させて３環ピロロピリジノン部分を形成し、次に追加の置換基
を導入することにより調製することができる。この第２の方法はＹが−Ｃ（Ｓ）
、−Ｃ（Ｏ））−ＲAもしくは−Ｃ（Ｏ）ＲAである式（Ｉ）の化合物の調製に対
して特に好ましい。
【００９８】 より具体的には、Ｒ3が水素である式（Ｉ）の化合物はスキーム２に概説され
た方法に従い、式（III）の適当に置換された化合物から調製することができる
。
【００９９】
【化４５】
【０１００】 第１の方法においては、式（III）の適当に置換された化合物を、Ｘがハロゲ
ン、ヒドロキシ、トシラート、メシラート、ｐ−ニトロフェノキシド等であり、
好ましくは、Ｘがハロゲン、ヒドロキシもしくはｐ−ニトロフェノキシドである
式（ＶＩ）の適当に置換された化合物と、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、トルエン等
のような有機溶媒中で反応させて、式（ＶII）の対応する化合物を生成する。（
Ｙ）aが（Ｙ）0である（すなわちａが０であって、Ｙが不在である）式（Ｉ）の
化合物に対しては、反応混合物を好ましくは、約１００℃以上の温度に加熱する
。（Ｙ）aが（Ｙ）0であり（ａが０であって、Ｙが不在であり）、かつ
【０１０１】
【化４６】
【０１０２】 がピリジニルである式（Ｉ）の化合物に対しては、反応混合物は好ましくは、１
，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、トルエン等のような有機溶媒中で
Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ2ｄｂａ3、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2等のような触媒ととも
に約３０〜１２０℃の範囲内の温度で触媒化させて、式（ＶII）の対応する化合
物を生成する。
【０１０３】 式（ＶII）の化合物は次に、ＮａＩＯ4、ＫＯ2、一重項酸素、酸素ガス、オゾ
ン等のような酸化剤、好ましくは、ほぼ大気圧下で適用された酸素ガスと反応さ
せて、式（Ｉａ）の対応するピロロピリジノン誘導体を生成する。酸化剤が酸素
ガスである時は、反応は水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド等のよう
な塩基の存在下で実施する。
【０１０４】 スキーム２に概説された代替可能な方法において、式（III)の適当に置換され
た化合物は最初に、ＮａＩＯ4、ＫＯ2、一重項酸素、酸素ガス、オゾン等のよう
な酸化剤、好ましくは、ほぼ大気圧下で適用された酸素ガスと反応させて、式（
ＶIII）の対応する化合物を生成する。酸化剤が酸素ガスである時は、反応は水
素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド等のような塩基の存在下で実施する
。
【０１０５】 次に、式（ＶIII）の化合物を、Ｘがハロゲン、ヒドロキシ、トシラート、メ
シラート、ｐ−ニトロフェノキシド等である、好ましくは、Ｘがハロゲン、ヒド
ロキシもしくはｐ−ニトロフェノキシドである式（ＶＩ）の適当に置換された化
合物と、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、トルエン等のような有機溶媒中で、場合によ
ってはＤＭＡＰのような触媒の存在下で反応させて、式（Ｉａ）の対応する置換
ピロロピリジノンを生成する。（Ｙ）aが（Ｙ）0である（すなわちａが０であり
、Ｙが不在である場合）式（Ｉ）の化合物に対しては、反応混合物は好ましくは
、約５０℃以上の温度に加熱される。（Ｙ）aが（Ｙ）0であり（すなわちａが０
であって、Ｙが不在である場合）、かつ
【０１０６】
【化４７】
【０１０７】 がピリジニルである式（ＶIII）の化合物に対しては、反応混合物は好ましくは
、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、トルエン等のような有機溶媒
中でＰｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ2ｄｂａ3、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2等のような触媒と
ともに約３０〜１２０℃の範囲内の温度で触媒化させて、式（Ｉａ）の対応する
化合物を生成する。
【０１０８】 あるいはまた、（Ｙ）aがＣＨ2であり、かつ
【０１０９】
【化４８】
【０１１０】 が未置換もしくは置換アリールまたは未置換もしくは置換ヘテロアリールである
式（Ｉ）の化合物に対しては、式（ＶIII）の化合物は式（Ｉａ）の化合物をほ
ぼ大気圧から約８０ｐ．ｓ．ｉ．までの範囲内の圧力で適用された水素ガスと、
Ｐｄ、Ｐｔ、炭素上パラジウム等のような触媒の存在下で、メタノール、エタノ
ール、酢酸エチル等のような有機溶媒中で反応させることにより調製することが
できる。次に式（ＶIII）の化合物を前記のように更に官能化させることができ
る。
【０１１１】 ｂが１である（すなわち
【０１１２】
【化４９】
【０１１３】 により表わされる基が１個のＲ4置換基で置換されている）式（Ｉ）の化合物は
３種の代替可能な方法に従って式（III）の適当に置換された化合物から調製す
ることができる。
【０１１４】 第１の方法においては、式（III）の適当に置換された化合物を最初に、スキ
ーム２に概説された方法に従って対応するピロロピリジノンに転化させ、次にス
キーム３に概説されるようにピロールの窒素における２段階の置換を実施する。
【０１１５】
【化５０】
【０１１６】 具体的には、式（ＶIII）の化合物をＸがハロゲンである式（ＩＸ）の適当に
置換された化合物と、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ等のような塩基の存在下で、ＤＭＦ、
ＤＣＭ、ＴＨＦ等のような有機溶媒中で、好ましくは、約２０〜約１５０℃の範
囲内の温度で反応させて、式（Ｘ）の対応する化合物を生成する。
【０１１７】 式（Ｘ）の化合物は式（ＸＩ）の適当に置換されたボロン酸もしくは式（ＸII
)の適当に置換されたトリブチル−スタンナンと反応させて式（Ｉｂ）の対応す
る化合物を生成する。選択された試薬が式（ＸＩ）のボロン酸である時は、式（
Ｘ）の化合物は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン等のような有機溶媒中でＰｄ（Ｐ
ｈ3Ｐ）4、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（ＯＡｃ）2等のような触媒の存在下で、好ましく
は、約８０〜１５０℃の範囲内の温度で反応させる。選択された試薬が式（ＸII
）のトリブチル−スタンナンである場合は、式（Ｘ）の化合物は、ＤＭＦのよう
な溶媒中でＰｄ（ｄｐｐｆ）（ＯＡｃ）2のような触媒の存在下で反応させる。
【０１１８】 第２の方法においては、式（III）の化合物はスキーム４で示すように、最初
にブロモ−置換
【０１１９】
【化５１】
【０１２０】 で置換し、次に対応するピロロピリジノンに転化させ、次に更に
【０１２１】
【化５２】
【０１２２】 において置換する。
【０１２３】
【化５３】
【０１２４】 より具体的には、式（III）の適当に置換された化合物はＸがハロゲンである
式（ＸIII）の適当に置換された化合物と、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ等のような塩基
の存在下で、ＤＭＦ、トルエン等のような有機溶媒中で、好ましくは、約１００
〜約１５０℃の範囲内の温度で反応させて、式（ＸＩＶ）の対応する化合物を生
成する。
【０１２５】 式（ＸＩＶ）の化合物はＮａＩＯ4、ＫＯ2、一重項酸素、酸素ガス、オゾン等
のような酸化剤と、好ましくは、大気圧下で適用された酸素ガスと反応させて、
式（ＸＶ）の対応する化合物を生成する。
【０１２６】 式（ＸＶ）の化合物は式（ＸＩ）の適当に置換されたボロン酸もしくは式（Ｘ
II）の適当に置換されたトリブチル−スタンナンと反応させて式（Ｉｃ）の対応
する化合物を生成する。選択された試薬が式（ＸＩ）のボロン酸である時は、式
（ＸＶ）の化合物は、ＤＭＦ、ジオキサン、水等のような有機溶媒中でＰｄ（Ｐ
ｈ3Ｐ）4、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（ＯＡｃ）2等のような触媒の存在下で、好ましく
は、約８０〜１６０℃の範囲内の温度で反応させる。選択された試薬が式（ＸII
）のトリブチル−スタンナンである時は、式（ＸＶ）の化合物は、ＤＭＦ、ＴＥ
Ａ等のような溶媒中でＰｄ（ｄｐｐｆ）（ＯＡｃ）2のような触媒の存在下で反
応させる。
【０１２７】 第３の方法においては、式（III）の化合物はスキーム５に示すように、最初
にブロモ−置換
【０１２８】
【化５４】
【０１２９】 で置換し、更に
【０１３０】
【化５５】
【０１３１】 においてＲ4置換基で置換し、次に対応するピロロピリジノンに転化させる。
【０１３２】
【化５６】
【０１３３】 より具体的には、式（ＸＩＶ）の化合物は式（ＸＩ）の適当に置換したボロン
酸もしくは式（ＸII）の適当に置換したトリブチル−スタンナンと反応させて、
式（ＸＶＩ）の対応する化合物を生成する。選択された試薬が式（ＸＩ）のボロ
ン酸である時は、式（ＸＩＶ）の化合物は、ＤＭＦ、ジオキサン、水等のような
有機溶媒中でＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（ＯＡｃ）2等のような触媒
の存在下で、好ましくは、約８０〜約１２０℃の範囲内の温度で反応させる。選
択された試薬が式（ＸII）のトリブチル−スタンナンである時は、式（ＸＩＶ）
の化合物はＤＭＦ、ジオキサン等のような溶媒中でＰｄ（ｄｐｐｆ）（ＯＡｃ）2 のような触媒の存在下で反応させる。
【０１３４】 式（ＸＶＩ）の化合物をＮａＩＯ4、ＫＯ2、一重項酸素、酸素ガス、オゾン等
のような酸化剤と、好ましくは、大気圧下で適用された酸素ガスと反応させて、
式（Ｉｃ）の対応する化合物を生成する。
【０１３５】 ｂが２、３および４から選択される整数である（すなわち
【０１３６】
【化５７】
【０１３７】 が２，３もしくは４Ｒ4基で置換されている）式（Ｉ）の化合物は同様に、スキ
ーム３、４および５に概説された方法に従い、
【０１３８】
【化５８】
【０１３９】 が２、３もしくは４臭素基で置換され、それらの臭素基が所望のＲ4基を取り込
むように連続的に反応する、対応する試薬による、
【０１４０】
【化５９】
【０１４１】 含有試薬の適当な置換により調製することができる。
【０１４２】 （Ｙ）aがＣ（Ｏ）である式（Ｉ）の化合物は２種の代替可能な方法に従って
調製することができる。第１の方法においては、スキーム６で概説されるように
、式（ＶIII）のピロロピリジノン化合物を最初に適当に選択されたカルボン酸
もしくは酸塩化物で置換し、次にＲ4置換基により
【０１４３】
【化６０】
【０１４４】 を更に置換する。
【０１４５】
【化６１】
【０１４６】 より具体的には、式（ＶIII）の適当に置換されたピロロピリジノン化合物を
ＷがＯＨもしくはＣｌである式（ＸＶIII）の適当に置換されたカルボン酸もし
くは酸塩化物と、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン等のような有機溶媒中で、そして
ＷがＯＨである時はＰｙＢｒｏｐ、ＤＣＣ等のような触媒の存在下で、そしてＷ
がＣｌである時はＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ等のような塩基の存在下で、好ましくは、
約０〜約３０℃の範囲内の温度で反応させて、式（ＸＶIII）の対応する化合物
を生成する。
【０１４７】 式（ＸＶIII）の化合物を式（ＸＩ）の適当に置換されたボロン酸と、ＤＭＦ
、ジオキサン、水等のような有機溶媒中でＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4等のような触媒の存
在下で、好ましくは、約８０〜約１２０℃の範囲内の温度で反応させて式（Ｉｄ
）の対応する化合物を生成する。
【０１４８】 第２の方法においては、式（III）の適当に置換した化合物をスキーム７に概
説するように、最初に対応するピロロピリジノンに転化させ、次に適当に選択し
たカルボン酸、次にボロン酸もしくはスタンナンを使用する２段階の置換を実施
する。
【０１４９】
【化６２】
【０１５０】 より具体的には、式（III）の適当に置換した化合物をＷがハロゲンもしくは
ヒドロキシである式（ＸＶII）の適当に置換したカルボン酸と、ＴＥＡ、ＤＩＰ
ＥＡ等のような有機溶媒中で、好ましくは、約８０〜約１３０℃の範囲内の温度
で反応させて式（ＸＩＸ）の対応する化合物を生成する。
【０１５１】 式（ＸＩＸ）の化合物を式（ＸＩ）の適当に置換したボロン酸もしくは式（Ｘ
II）の適当に置換したトリブチル−スタンナンと反応させて、式（ＸＸ）の対応
する化合物を生成する。選択した試薬が式（ＸＩ）のボロン酸である時は、式（
ＸＩＸ）の化合物を、ＤＭＦ、ジオキサン、水等のような有機溶媒中で、Ｐｄ（
Ｐｈ3Ｐ）4、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（ＯＡｃ）2等のような触媒の存在下で、好まし
くは、約８０〜１２０℃の範囲内の温度で反応させる。選択された試薬が式（Ｘ
II）のトリブチル−スタンナンである時は、式（ＸＩＸ）の化合物を、ＤＭＦ、
ジオキサン等のような溶媒中でＰｄ（ｄｐｐｆ）（ＯＡｃ）2のような触媒の存
在下で反応させる。
【０１５２】 式（ＸＸ）の化合物をＮａＩＯ4、ＫＯ2、一重項酸素、酸素ガス、オゾン等の
ような酸化剤と、好ましくはＫＯ2、と反応させて、式（Ｉｄ）の対応する化合
物を生成する。
【０１５３】 Ｒ3が水素以外のものである式（Ｉ）の化合物および式（II）の化合物はスキ
ーム８に概説した方法に従って調製することができる。
【０１５４】
【化６３】
【０１５５】 より具体的には、式（Ｉａ）の化合物をＸがハロゲン、ヒドロキシ、トシラー
ト、メシラート、等であり、好ましくは、Ｘがハロゲンである式（ＸＸＩ）の適
当に置換した化合物と、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタン、トルエン等、好まし
くは、ＴＨＦもしくはＤＭＦのような有機溶媒中で反応させて、式（Ｉｅ）の対
応する置換化合物および式（II）の対応する置換化合物の混合物を生成する。式
（ＸＸＩ）の化合物中でＸがハロゲンである時は、反応は好ましくは、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水
酸化ナトリウム等のような有機もしくは無機塩基の存在下で実施される。
【０１５６】 式（Ｉｅ）および（II）の化合物は好ましくは、再結晶、カラムクロマトグラ
フィー、ＨＰＬＣ等のような既知の方法により分離する。
【０１５７】 ＹaがＹ0であり（すなわちＹが不在である）、かつ
【０１５８】
【化６４】
【０１５９】 が２−（４−置換）チアゾリルである式（ＶII）の化合物はスキーム９に概説の
方法に従って調製することができる。
【０１６０】
【化６５】
【０１６１】 従って、式（III）の適当に置換した化合物はＦｍｏｃ−ＮＣＳと、ＤＣＭ、
ＤＭＦ、ＴＨＦ等のような有機溶媒中で、好ましくは室温で反応させて、式（Ｘ
ＸII）の対応する化合物を生成する。
【０１６２】 式（ＸＸII）の化合物は２０％ピペリジンと、メタノール、エタノール等のよ
うなアルコール中で反応させて、式（ＸＸIII）の対応するアミンを生成する。
【０１６３】 式（ＸＸIII）のアミンは式（ＸＸＩＶ）の適当に置換したα−ハロメチルケ
トンと、ＤＭＦ、エタノール：ジオキサン等のような有機溶媒もしくは混合物の
存在下で、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ等のような塩基の存在下で、好ましくは、約７０
℃の温度で反応させて式（ＶIIａ）の対応する化合物を生成する。
【０１６４】 式（Ｉ）の化合物の具体的なジアステレオマー、より具体的にはＲ1が水素で
あり、ピロロピリジノンに対するＲ2結合のキラル中心のＲ−配置が望まれる式
（Ｉ）の化合物はスキーム１０に概説の方法に従って調製することができる。
【０１６５】
【化６６】
【０１６６】 従って、Ｒ1が水素であり、Ａｒがアリール基、好ましくはナフチル、より好
ましくは１−ナフチルである、既知の化合物もしくは既知の方法により調製され
た化合物の式（ＸＸＶ）の適当に置換した化合物は、適当に置換したアルデヒド
、式（ＸＸＶＩ）の化合物と、ｐ−キシレン、ｏ−キシレン、トルエン、ＤＣＭ
等のような有機溶媒中で、約２５〜２７０℃の範囲内の温度で、非プロトンもし
くはプロトン条件下で反応させて、対応するジアステレオマーの式（ＸＸＶII）
および（ＸＸＶIII）の化合物の混合物を生成する。
【０１６７】 Ｒ−ジアステレオマーの式（ＸＸＶII）の化合物は再結晶もしくはシリカゲル
クロマトグラフィーにより式（ＸＸＶIII）の化合物から分離される。
【０１６８】 式（ＸＸＶII）の化合物（Ｓ−ジアステレオマー）は式（ＸＸＶII）の化合物
をＴＥＡ、ＨＣｌ、ＴｓＯＨ等のような酸中で、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＣＭ、１，４−
ジオキサン等のような有機溶媒の存在下で撹拌することにより所望のＲ−ジアス
テレオマー、式（ＸＸＶIII）の化合物に転化させることにより、所望のＲ−ジ
アステレオマーの式（ＸＸＶIII）の化合物を生成する。
【０１６９】 式（ＸＸＶIII）の化合物は酸素ガス、一重項酸素、ＫＯ2、ＮａＩＯ4、オゾ
ン等のような酸化剤と、好ましくはほぼ大気圧の酸素ガスと反応させて、式（Ｘ
ＸＩＸ）の対応する化合物を生成する。酸化剤が酸素ガスである時は、反応は水
素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド等のような塩基の存在下で、ＤＭＦ
、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等のような有機溶媒中で実施される。
【０１７０】 式（ＸＸＩＸ）の化合物を水素ガスのような還元剤と炭素上パラジウムのよう
な触媒の存在下で、メタノール、エタノール等のような極性溶媒中で反応させて
、式（ＶIIIａ）の対応する化合物を生成する。
【０１７１】 次に、式（ＶIIIａ）の化合物を前記のスキーム３に概説された方法に従って
更に反応させて、式（Ｉ）の対応する化合物を生成する。
【０１７２】 Ｒ1が水素以外のものである、式（Ｉ）の化合物に対しては、第２のキラル中
心がピロロピリジノンのＲ1基の結合部に存在するであろう。Ｒ1基の具体的な配
置が出発試薬、前記のスキーム１０の式（ＸＸＶ）の化合物に存在する場合は、
その配置がジアステレオマーの転化に影響するであろう。
【０１７３】 本発明に従う化合物の製法が立体異性体の混合物を生成する場合は、これらの
異性体を分取クロマトグラフィーのような通常の方法により分離することができ
る。化合物をラセミ形態で調製するかもしくは個々のエナンチオマーをエナンチ
オマー選択的合成により、分離により、もしくはエナンチオマーの濃度の高い試
薬から調製することができる。化合物は例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−
ｄ−酒石酸および／もしくは（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような
光学活性酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成のような標準法により、
次に分別結晶化および遊離塩基の再生により、それらの成分のエナンチオマーに
分離することができる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル、アミドもし
くはアミンの形成、次にクロマトグラフィーによる分離およびキラル補助剤の除
去により分離することができる。あるいはまた、化合物をキラルＨＰＬＣカラム
を使用して分離することができる。
【０１７４】 本発明の化合物のあらゆる調製過程中に、関与するあらゆる分子上の感受性も
しくは反応性の基を保護することが必要そして／もしくは望ましいかも知れない
。これはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅ ｍｉｓｔｒｙ ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，
１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅ ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ，Ｊｏ
ｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載のもののような通常の保護基
により達成することができる。保護基は当該技術分野で知られた方法を使用して
好都合なその後の段階で除去することができる。
【０１７５】 性機能不全を処置するための化合物の有効性は本明細書の実施例９５、９６お
よび９７に記載の手順に従って決定することができる。
【０１７６】 従って、本発明は、ＥＤを処置するのに有効量の本明細書に定義されたいずれ
かの化合物を投与することを含んで成る、それを必要をする被検者の性機能不全
、より具体的には男性の勃起機能不全を処置する方法を提供する。化合物はそれ
らに限定はされないが、静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮膚内および非経口を含
むあらゆる通常の投与経路により患者に投与することができる。ＥＤ処置に有効
な化合物の量は被検者体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ／ｋｇと２０ｍｇ／ｋｇの
間である。
【０１７７】 本発明はまた、製薬学的に許容できる担体と組み合わせた本発明の１種以上の
化合物を含んで成る製薬学的組成物を提供する。好ましくは、これらの組成物は
経口、非経口、鼻孔内、舌下もしくは直腸内投与のため、または吸入によりもし
くはガス注入による投与のための、錠剤、ピル、カプセル、末剤、顆粒、滅菌非
経口溶液もしくは県濁液、計量エアゾールもしくは液体スプレー、滴剤、アンプ
ル剤、自動注入装置もしくは座薬のような単位投与形態にある。あるいはまた、
本組成物は毎週１回もしくは毎月１回の投与に適した形態で提供することができ
、例えば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩を適合させて、筋肉内注入
のためのデポー調製物を提供することができる。錠剤のような固形組成物を調製
するためには、主要有効成分を医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、ラク
トース、蔗糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、リン酸ジカルシウムもしくはガムのような通常の錠剤製造成分および他の医
薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物もしくは製薬学的に許容できる
その塩の均質混合物を含有する固形の前以て調製した組成物を形成する。これら
の前以て調製された組成物に関して均質であると言及される時は、それは、組成
物を錠剤、ピルおよびカプセルのような等分に有効な投与量に容易に分割するこ
とができるように、有効成分が組成物全体に均一に分散されていることを意味す
る。次に、この固形の前以て調製された組成物を本発明の有効成分を１〜約１０
００ｍｇ含有する前記のタイプの単位投与形態に更に分割する。新規の組成物の
錠剤もしくはピルはコートもしくは配合されて、持続作用の利点を与える投与形
態を提供することができる。例えば、錠剤もしくはピルは内側投与および外側投
与成分を含んで成ることができ、後者は前者の封入物の形態にある。２成分は胃
内における分解に抵抗する役割をもち、内側成分に十二指腸内へそのまま通過さ
せるかもしくは放出を遅らせる腸溶層により分離することができる。様々な物質
をこれらの腸溶層もしくはコーティングに使用することができ、これらの物質は
シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質を含む多数の
ポリマー酸を含む。
【０１７８】 本発明の新規の組成物を経口もしくは注射による投与のために取り込むことが
できる液体形態は水溶液、適当なフレーバーを加えたシロップ、水性もしくは油
性県濁物および、綿実油、ゴマ油、ココナツ油もしくは落花生油のような食用油
、含むフレーバーを付けたエマルション並びにエリキシルおよび類似の医薬ビヒ
クルをを含む。水性県濁液に適した分散もしくは県濁剤はトラガカンス、アカシ
ア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メ
チルセルロース、ポリビニル−ピロリドンもしくはゼラチンのような合成および
天然ガム剤を含む。
【０１７９】 本発明中に記載の性機能不全、より具体的には男性の勃起機能不全の処置法は
また、本明細書に定義されたあらゆる化合物および製薬学的に許容できる担体を
含んで成る製薬学的組成物を使用して実施することができる。製薬学的組成物は
約１ｍｇと１０００ｍｇの間、好ましくは、約１〜２００ｍｇの化合物を含有す
ることができ、選択された投与法に適したあらゆる形態に構成することができる
。担体はそれらに限定はされないが、結合剤、県濁剤、潤滑剤、香り付け剤、甘
味剤、保存剤、染料およびコーティング剤を含む必要な、不活性医薬賦形剤を含
む。経口投与に適した組成物は、ピル、錠剤、カプレット、カプセル（それぞれ
が即効性放出、時限放出および持続放出調製物を含む）、顆粒および粉末のよう
な固形形態、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、エマルションおよび県濁
剤のような液体形態を含む。非経口投与に有用な形態は滅菌溶液、エマルション
および県濁物を含む。
【０１８０】 本発明の化合物は有利には、１日１回用量で投与することができ、もしくは１
日の総投与量を１日に２、３もしくは４回の分割量で投与することができる。更
に、本発明の化合物は適した鼻孔内ビヒクルの局所的使用により鼻孔内形態で、
もしくは当業者に周知の経皮的皮膚パッチにより投与することができる。経皮配
達系の形態で投与するためには投与量の投与はもちろん、投与計画期間中、間欠
的であるよりもむしろ連続的であろう。
【０１８１】 例えば、錠剤もちろんカプセルの形態の経口投与に対しては、有効医薬成分は
エタノール、グリセロール、水等のような経口の、無毒の、製薬学的に許容でき
る不活性担体と組み合わせることができる。更に、所望もしくは必要な時には、
適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤も混合物中に取り入れることができ
る。適当な結合剤は制限なしに、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベー
タ−ラクトースのような天然の糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカン
スもしくはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等のような天
然および合成ガムを含む。崩壊剤は制限されずに、デンプン、メチルセルロース
、寒天、ベントナイド、キサンタンガム等を含む。
【０１８２】 液体形態は合成および天然ガム、例えば、トラガカンス、アカシア、メチル−
セルロース等のような適当に香料を付けた県濁もしくは分散剤を含むことができ
る。非経口投与に対しては、滅菌県濁物および液剤が所望される。静脈内投与が
望まれる時は、概括的に適当な保存剤を含有する等張調製物を使用する。
【０１８３】 本発明の化合物はまた、小さい単層ベシクル、大きい単層ベシクルおよび多層
ベシクルのようなリポソーム配達系の形態で投与することができる。リポソーム
はコレステロール、ステアリルアミンもしくはホスファチジルコリンのような様
々なリン脂質から形成することができる。
【０１８４】 本発明の化合物はまた、化合物分子がそれに結合される個々の担体としてモノ
クロナール抗体の使用により配達することができる。本発明の化合物はまた、標
的になり得る薬剤の担体として可溶性ポリマーと結合させることができる。この
ようなポリマーはパルミトイル残基で置換されたポリビニルピロリドン、ピラン
コポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロ
キシエチルアスパルトアミドフェノール、もしくはポリエチル−エンオキシドポ
リリシンを含むことができる。更に、本発明の化合物は薬剤の制御された放出を
達成するのに有用な生分解性ポリマーの群、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロン
カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルソエステル、ポリアセタール、
ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋もしくは
両親媒性ブロックコポリマーに結合させることができる。
【０１８５】 本発明の化合物は性機能不全、より具体的には男性の勃起機能不全の処置が必
要な時にいつでも、前記のあらゆる組成物中に、当該技術分野で確立された投与
計画に従って投与することができる。
【０１８６】 製品の１日投与量は成人一人当たり、１日１〜１，０００ｍｇの広範囲にわた
り変動することができる。経口投与に対しては、組成物は好ましくは、処置され
る患者に対する投与量の症状調節のために、１．０、５．０、１０．０、１５．
０、２５．０、５０．０、１００、２５０および５００ミリグラムの有効成分を
含有する錠剤の形態で提供される。薬剤の有効量は通常、１日当たり約０．０１
ｍｇ／体重１ｋｇ〜２０ｍｇ／体重１ｋｇの投与レベルで供給される。好ましく
は、その範囲は約０．１ｍｇ／体重１ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重１ｋｇ／１日であ
り、特には約０．１ｍｇ／体重１ｋｇ〜約３ｍｇ／体重１ｋｇ／１日である。
【０１８７】 投与される最適な投与量は当業者により容易に決定することができ、使用され
る具体的な化合物、投与法、調製物の濃度および疾患の症状の進行度により変動
するであろう。更に、患者の年齢、体重、食餌および投与時刻を含む、処置され
る具体的な患者に関連する因子が投与量を調節する必要をもたらすであろう。
【０１８８】 以下の実施例は本発明の理解を補助するために示され、以後に続く請求項に示
される本発明をどんな方法でも制約することは意図されず、そのように解釈して
はならない。別記されない限り、1Ｈ ＮＭＲはＢｒｕｋｅｒの装置で実施した
。
【０１８９】
【実施例】
実施例１ １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−ベンジル−２，３，４，９− テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ
−１Ｈ−β−カルボリン（国際公開第９７／４３２８７号パンフレット、中間体
７、２４ページに開示の方法に従って調製された）（７．３７ｇ、２５ミリモル
）の溶液（２５ｍＬの無水ＤＭＦ中）にトリエチルアミン（３．５２ｍＬ、２５
ミリモル）および臭化ベンジル（３．００ｍＬ、２５ミリモル）を添加した。混
合物を外界温度で１晩撹拌し、水酸化ナトリウム（２５ミリモル）溶液（２００
ｍＬの水中）に滴下した。沈殿物が形成し、真空濾過により回収し、水（２×５
０ｍＬ）で洗浄し、１晩真空乾燥すると、自由に流動する淡黄色の粉末として生
成物を与えた。
【０１９０】 ＭＳ（ｍ／ｚ）３８３（ＭＨ+） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．５７−２．８９（ｍの連続，３Ｈ），３．１
８−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６
３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｎｄ，
Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７７−７．５２（ｍの連続、１３Ｈ）． 実施例１Ａ （Ｒ）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−ベンジル−２，３， ４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン 実施例１に記載の手順に従い、（Ｒ）−１−（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンを反応させて表
題化合物を生成した。
【０１９１】 ＭＳ（ｍ／ｚ）３８３（ＭＨ+） 実施例２ １−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−ベンジル−２，３，４ ，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン 実施例１に記載の手順に従い、出発試薬として１−（２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンを
使用して表題化合物を調製した。
【０１９２】 ＭＳ（ｍ／ｚ）３８１（ＭＨ+） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．５９−２．９０（ｍの連続、３Ｈ），３．１
３−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９
３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），
６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．３５（ｍの連続，１０
Ｈ），７．４９−７．５２（ｍ，１Ｈ）． 実施例２Ａ （Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−ベンジル−２ ，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン 実施例２に記載の手順に従い、（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン
−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンを反応さ
せて表題化合物を調製した。
【０１９３】 ＭＳ（ｍ／ｚ）３８１（ＭＨ+） ［α｝＝−５６．９°（ｃ＝０．６２，ＣＨ3ＯＨ） 実施例３ １，２，３，４−テトラヒドロ−２−ベンジル−３−（３，４−メチレンジオキ シフェニル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（＃５４） １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−ベンジル−２，３，４，９
−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（０．７９ｇ、２．０ミリモル）（実施
例１におけるように調製）を無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した。カリウムｔ−
ブトキシド（０．５６ｇ、５．０ミリモル）を添加し、次に酸素をシリンジの針
により通気した。混合物を室温に１時間維持し、次に１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）、
水（３５ｍＬ）および酢酸エチル（３５ｍＬ）の混合物上に注いだ。ふわふわし
た黄色の沈殿物が回収され、有機層を除去し、水溶液を酢酸エチル（１５ｍＬ）
で抽出した。抽出層を撹拌し、１晩静置した。翌日（沈殿物として）更なる量の
生成物を回収した。合わせた固体を乾燥すると、黄色粉末として生成物を与えた
。
【０１９４】 ＭＳ（ｍ／ｚ）３９７（ＭＨ+） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ
），３．６３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ
），６．０５（ｎｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｓ，３Ｈ），７．２
６−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．５４−７．５９（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１１．４２（ｓ，１Ｈ）． 実施例３Ａ （Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ベンジル−３−（３，４−メチレ ンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（＃ ６７） 実施例３に記載の手順に従い、（Ｒ）−１−（３，４−メチレンジオキシフェ
ル）−２−ベンジル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンを
反応させて表題化合物を生成した。
【０１９５】 ＭＳ（ｍ／ｚ）３９７（ＭＨ+） 実施例４ １，２，３，４−テトラヒドロ−２−ベンジル−３−（２，３−ジヒドロベンゾ フラン−５−イル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（＃６ ０） １−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−ベンジル−２，３，
４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（実施例２におけるように調製）
（３．１０ｇ、８．１５ミリモル）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。カリ
ウムｔ−ブトキシド（２．２９ｇ、２０．３８ミリモル）を添加し、次に酸素を
シリンジの針により通気した。溶液を１．５時間撹拌した。反応混合物にエーテ
ル中のＨＣｌ溶液（１０ｍＬ、２Ｍ）を添加し、溶液を急速に撹拌している水中
に滴下した。生成された県濁物を１晩撹拌した。褐色固体を濾去し、水で洗浄し
た。濾液を１ＮのＮａＯＨで中和すると黄色の沈殿物を生成した。固体を濾取し
、水で洗浄し、短時間乾燥し、ＴＨＦ／メタノール中に一部溶解した。沈殿固体
を濾取し、エーテルで洗浄すると淡黄色の固体として生成物を与えた。
【０１９６】 ＭＳ（ｍ／ｚ）３９５（ＭＨ+） 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），
３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ
，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１１
．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｓ，１
Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．５９（ｍの連続
、９Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．４２（ｓ，１Ｈ）． 実施例４Ａ （Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ベンジル−３−（２，３−ジヒド ロベンゾフラン−５−イル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オ ン（＃７７） 実施例４記載の手順に従い、（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−
５−イル）−２−ベンジル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボ
リンを反応させて表題化合物を生成した。
【０１９７】 ＭＳ（ｍ／ｚ）３９５（ＭＨ+） ［α］＝−１１０．０°（ｃ＝０．４３，ＣＨ3ＯＨ）；ＨＰＬＣ Ｃｈｉｒ
ａｌｐａｋ ＯＤ０．４６×２５ｃｍ、０．１％ＤＥＡ／ＭｅＯＨ，Ｔｒ＝５．
３６０分 実施例５ １，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）− ９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン、塩酸塩（＃４） 方法Ａ：ＨＣｌ塩 １，２，３，４−テトラヒドロ−２−ベンジル−３−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（実施例３
におけるように調製）（１．１２ｇ、２．８２ミリモル）の県濁物（５０ｍＬの
メタノールおよび５００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ中）にエーテル溶液中ＨＣｌ（１
．４１ｍＬ、２Ｎ）を添加した。反応混合物をパール装置（Ｐａｒｒ ａｐｐａ
ｒａｔｕｓ）中で６時間、水素雰囲気下で（４５ｐｓｉ）撹拌した。生成された
溶液をシーライトをとおして濾過し、真空濃縮すると、緑色固体として生成物を
与えた。
【０１９８】 ＭＳ（ｍ／ｚ）３０７（ＭＨ+） 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．３９−４．４８（ｍ，２Ｈ），６．０
９（ｂｒｏａｄ ｓ，３Ｈ），６．９７−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｔ
，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．７１（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），１１．１３（ｓ，１Ｈ）． 方法Ｂ：遊離塩基 既知の化合物、１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２，３，４，９
−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（国際公開第９７／４３２８７号パンフ
レット、中間体７、２４ページに開示の方法に従って調製された）（１５．３５
ｇ、５２．５リモル）を無水ＤＭＦ（９０ｍＬ）に溶解した。カリウムｔｅｒｔ
−ブトキシド（１０．０２ｇ、８９．３ミリモル）を１度に導入し、透明な溶液
を得るまで県濁物を撹拌した。次にシリンジの針により溶液中に酸素ガスを５０
分間通気した。反応物を氷酢酸（５．１１ｍＬ、８９．３ミリモル）の添加によ
りクエンチし、ジエチルエーテル（１Ｌ）中に注入し、沈殿物を生成し、それを
濾取した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＨ／ＴＨ
Ｆ）により精製すると、黄色粉末として生成物を与えた。
【０１９９】 ＭＳ（ｍ／ｚ）３０７（ＭＨ+） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．
３６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ），５
．４３（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．８１
（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．７０（ｍの連続，４Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８
．６Ｈｚ，１Ｈ）． 実施例５Ａ （Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフェ ニル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン、塩酸塩（＃４８） 実施例５、方法Ａに記載の手順に従い、（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ベンジル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピロロ
−［３，４−ｂ］キノリン−９−オンを反応させて表題化合物を生成した。
【０２００】 ＭＳ（ｍ／ｚ）３０７（ＭＨ+） 実施例６ １，２，３，４−テトラヒドロ−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ ル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン、塩酸塩 方法Ａ：ＨＣｌ塩 表題生成物を適当な試薬の置換により実施例４に記載の手順に従い調製した。
【０２０１】 ＭＳ（ｍ／ｚ）３０５（ＭＨ+） 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１７−３．２０（ｍ，２Ｈ），４．３
８−４．６０（ｍ，４Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．２
Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ）
，７．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１
Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ
，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），１１．１７（ｓ，１Ｈ）． 方法Ｂ：遊離塩基 既知の化合物、１−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−２，３，４
，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（１．０６ｇ、３．６４ミリモル）
（国際公開第９７／４３２８７号パンフレット、中間体１０、２５ページに開示
の方法に従って調製された）を無水ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解した。カリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシド（８２９ｍｇ、７．３８ミリモル）を１度に導入し、透明な溶
液を得るまで県濁物を撹拌した。次にシリンジの針により溶液中に酸素ガスを５
０分間通気した。反応物を氷酢酸（０．４２ｍＬ、７．３４ミリモル）の添加に
よりクエンチし、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に注入し、沈殿物を生成し、
それを濾過回収した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％Ｍｅ
ＯＨ／ＴＨＦ）により精製すると、黄色粉末として生成物を与えた。
【０２０２】 ＭＳ（ｍ／ｚ）３０５（ＭＨ+） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ３．１７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２
９−３．３１（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３
８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），
５．４４（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ
，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９
Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７
．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）． 実施例６Ａ （Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン −５−イル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン、塩酸塩 実施例６、方法Ａ記載の手順に従い、（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ベンジル−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−９Ｈ−ピ
ロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オンを反応させて表題化合物を生成した。
【０２０３】 ＭＳ（ｍ／ｚ）３０５（ＭＨ+） ［α｝＝＋３９．０°（Ｃ＝０．６０５，ＣＨ3ＯＨ中１％ＴＦＡ） 実施例７ （４−ピリジニル）メチル−４−ニトロフェニル炭酸エステル ４−ピリジニルカルビノール（５０ミリモル）およびトリエチルアミン（５０
ミリモル）の溶液（１００ｍＬの無水ジクロロメタン中）にクロロギ酸４−ニト
ロフェニル（５０ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を外界温度で１晩撹
拌すると、黄色の沈殿物を生成し、それを濾去し、濃縮した。半固体の残留物を
ＴＨＦ（５０ｍＬ）で処理すると白色沈殿物を形成した。沈殿物を濾過回収し、
濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＴＨＦ／ＣＨＣｌ3）により精
製すると橙色固体として生成物を与えた。
【０２０４】 ＭＳ（ｍ／ｚ）２７５（ＭＨ+） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ５．３３（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝５．
８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝
９．４Ｈｚ，２Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）． 実施例８ ６−［２−（１−モルホリノ）エトキシ］−２−ベンゾフランカルボン酸 ６−メトキシ−２−ベンゾフランカルボン酸メチルエステル（８６８ｍｇ、４
．５２ミリモル）の溶液（無水ベンゼン中）をトリフェニルホスフィン（１．１
８ｇ、４．５２ミリモル）および１−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン（
０．７２ｍＬ、４．５７ミリモル）と、アルゴン雰囲気下で処理した。ＤＥＡＤ
（０．５５ｍＬ、４．５ミリモル）を室温で反応混合物に滴下した。溶液を１晩
撹拌し、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨＣｌ3）により精製した。
【０２０５】 精製された生成物を還流温度のメタノールと１ＮのＮａＯＨ水溶液の１：１混
合物（８０ｍＬ）中で３時間鹸化させた。反応混合物を濃ＨＣｌで中和し、濃縮
すると、残留物を与え、それをメタノール（２０ｍＬ）で摩砕した。生成された
塩を濾去し、濃縮すると第２の残留物を与え、それを同様にＴＨＦで摩砕した。
第３の残留物を真空下で乾燥すると黄色の粉末として生成物を与えた。
【０２０６】 ＭＳ（ｍ／ｚ）２９２（ＭＨ+） 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５７（ｂｒｏａｄ ｓ，４Ｈ），２．
８７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．６ＨＺ，４Ｈ），
４．２３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈｚ
，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ，１Ｈ）． 実施例９ １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ
−１Ｈ−β−カルボリン（２７．７ｇ、９４．８ミリモル）（国際公開第９７／
４３２８７号パンフレット、中間体７、２４ページに開示の方法に従って調製さ
れた）の県濁物（３００ｍＬの無水メタノール中）にピロ炭酸ｔ−ブチル（２５
．０ｇ、１１４ミリモル）を添加した。ピロ炭酸エステルの添加後間もなく、透
明な溶液が形成した。溶液を外界温度で１時間撹拌すると、白色沈殿物の形成を
もたらした。固体を濾取し、ジエチルエーテル：ペンタンの１：１混合物で洗浄
し、真空下乾燥すると、白色固体として生成物を与えた。
【０２０７】 ＭＳ（ｍ／ｚ）４１５（ＭＮａ+） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．５３（ｓ，９Ｈ），２．７５−３．１７（ｍ
の連続、３Ｈ），４．２２（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），６．
３１（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），６．６４−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，
１Ｈ），７．１２−７．３３（ｍの連続，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．９３（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）． 実施例１０ １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−（ベンジルオキシカルボニル ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ
−１Ｈ−β−カルボリン（９．１１ｇ、３１．１ミリモル）（国際公開第９７／
４３２８７号パンフレット、中間体７、２４ページに開示の方法に従って調製さ
れた）の溶液（１００ｍＬの無水ジクロロメタン中）にトリエチルアミン（８．
８０ｍＬ、６３．１ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を添加
し、次に３０分間にわたりクロロギ酸ベンジル（４．６０ｍＬ、３０．６ミリモ
ル）を滴下した。反応混合物を１６時間撹拌し、分離漏斗に移し、２ＮのＨＣｌ
、生理食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィーにより白色固体として生成物を与えた。
【０２０８】 ＭＳ（ｍ／ｚ）４２５（Ｍ−１） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．７８−２．９５（ｂｒｏａｄ ｍ，２Ｈ），
３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），５．１４（
ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），５
．９０（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），６．８０（ｂｒｏａｄ，
３Ｈ），７．０９−７．３５（ｍの連続，８Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）． 実施例１１ １−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ− β−カルボリン トリプタミン（５．０ｇ、０．０３１２モル）および３，４−ジメトキシベン
ズアルデヒド（５．７ｇ、０．０３１２モル）の溶液（２２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2 中）にＴＦＡ（４．５ｍＬ、０．０５８４モル）を添加した。深青色の溶液を室
温で２０時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3（４．９ｇ、０．０５８４モ
ル）（５０ｍＬのＨ2Ｏ中）で中和し、有機層を生理食塩水（２×１００ｍＬ）
で洗浄した。反応混合物をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ3ＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝１：９）によ
り黄色がかった油として単離し、それを室温で静置して緩徐に固化させた。
【０２０９】 ｍｐ：１４６−１４８℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）３０７（Ｍ−１），３０９（ＭＨ+
） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．７０〜２．９２（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ
，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ
），５．０１（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，３Ｈ），７
．５２（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）． 実施例１２ １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［５−（４−メトキシフェニ ル）−ピリミジン−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カ ルボリン １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ
−１Ｈ−β−カルボリン（２．７２ｇ、９．６ミリモル）（国際公開第９７／４
３２８７号パンフレット、中間体７、２４ページに開示の方法に従って調製され
た）および２−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン（１．０４ｇ
、４．７８ミリモル）を１２０℃で１６時間、ＤＭＦ（２０ｍＬ、無水）中に撹
拌した。 生成された混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥した。反応混合物の溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）により精製すると、白色固
体として生成物を与えた。 ｍｐ：２００−２０２℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７（ＭＨ+） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．７１（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１
Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．９９
（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ
，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），
７．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），（８
．７４（ｓ，２Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）． 実施例１３ １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［５−（３，４−ジメトキシ フェニル）−ピリミジン−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ− β−カルボリン 実施例１２に概説されたものと同様な手順に従って、１−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（
３．７３ｇ、１２．８ミリモル）（国際公開第９７／４３２８７号パンフレット
、中間体７、２４ページに開示の方法に従って調製された）および２−クロロ−
５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン（１．６０ｇ、６．４ミリモル
）（５０ｍＬの無水ＤＭＦ中）を反応させると白色固体として生成物を与えた。
【０２１０】 ｍｐ：１７３−１７５℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７（ＭＨ+） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．８９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．０２
（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．９２，３．９４（２ｓ，６Ｈ），５
．０３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），６．
７１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−７．３２（ｍ，６Ｈ），７．５６（
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，２Ｈ）． 実施例１４ １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［５−（４−メチルフェニル ）−ピリミジン−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カル ボリン 実施例１２に概説されたものと同様な手順に従って、１−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（
２．１９ｇ、７．５ミリモル）（国際公開第９７／４３２８７号パンフレット、
中間体７、２４ページに開示の方法に従って調製された）および２−クロロ−５
−（４−メチルフェニル）ピリミジン（１．０３ｇ、５ミリモル）（５０ｍＬの
無水トルエンおよび０．９ｍＬのＤＢＵ中）を反応させると白色固体として生成
物を与えた。
【０２１１】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９（ＭＨ+） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．４３（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１４
Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝１２
Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝４
Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ
，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．５０（ｍ，７Ｈ），７．５６
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ）． 実施例１５ １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）メチ ル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ
−１Ｈ−β−カルボリン（２．９２ｇ、１０ミリモル）（国際公開第９７／４３
２８７号パンフレット、中間体７、２４ページに開示の方法に従って調製された
）、 ４−ピコリルクロリド塩酸（１．６４ｇ、１０ミリモル）およびＤＢＵ（３．１
ｇ、２０ミリモル）の溶液（５０ｍＬのＤＭＦ中）を室温で１６時間撹拌した。
水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を反応混合物に添加した。有
機相中に存在する溶質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）
により精製するとオフホワイトの固体として生成物を与えた。
【０２１２】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，１Ｈ），
２．８８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，
１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），５．９
４（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），
７．２０−７．４０（ｍ，７Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．５
３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）． 実施例１６ １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−２ ，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ
−１Ｈ−β−カルボリン（２．３ｇ、８．０ミリモル）（国際公開第９７／４３
２８７号パンフレット、中間体７、２４ページに開示の方法に従って調製された
）および２−クロロピリミジン（０．９１４ｇ、８．０ミリモル）を１４０℃で
２４時間、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１
００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を
酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水（２×８
０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、生成物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：９）により黄色が
かった固体として単離した。
【０２１３】 ｍｐ：１７６−１７７℃； ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１（ＭＨ+），３６９（Ｍ−１）；Ｃ22Ｈ18Ｎ4Ｏ2に対
する分析計算値、Ｃ７１．３４，Ｈ４．９０，Ｎ１５．１３；実測値Ｃ７０．５
７，Ｈ４．９２，Ｎ１５．３８． 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．７１（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），
３．２９（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），５．９１
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．６３（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．９５（ｓ
，１Ｈ），７．０８（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５
４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝６Ｈｚ）． 実施例１７ １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［５−（４−クロロフェニル ）−（ピリミジン−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カ ルボリン 前記の実施例１２に概説されたものと同様な手順に従って、１−（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボ
リン（２９５ｍｇ、１ミリモル）（国際公開第９７／４３２８７号パンフレット
、中間体７、２４ページに開示の方法に従って調製された）および２−クロロ−
５−（４−クロロフェニル）ピリミジン（１１３ｍｇ、０．５ミリモル）（５ｍ
Ｌの無水ＤＭＦ中）を反応させて白色固体として生成物を与えた。
【０２１４】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９（ＭＨ+）； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．８７（ｄｄ，Ｊ＝４，１４Ｈｚ，１Ｈ）３．
０１（ｄｔ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｔ，Ｊ＝４，１４Ｈｚ，
１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝５，１４Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝４Ｈ
ｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７Ｈ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１
Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），
７．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ）． 実施例１８ ［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリミジン−２−イル］−１−（３， ４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボ リン 実施例１６に概説されたものと同様な手順に従って、１−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（
国際公開第９７／４３２８７号パンフレット、中間体７、２４ページに開示の方
法に従って調製された）および２−クロロ−５−（３，５−ジメトキシフェニル
）ピリミジンを反応させて白色固体として生成物を与えた。
【０２１５】 ｍｐ．１８４−１８６℃； ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３（ＭＨ+）；５２１（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．８１〜３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ
，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ
），３．９１（ｓ，３Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，５Ｈ），６．６８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７０〜７．１９（ｍ，７Ｈ），７．２８（ｔ，
１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２０（ｓ，１Ｈ
），８．５２（ｓ，２Ｈ）． 実施例１９ １，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−９Ｈ− ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（＃１２） １−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ
−β−カルボリン（１．８５４ｇ、６．０４ミリモル）（実施例１１で調製され
た）およびＫＯｔ−Ｂｕ（１．１４ｇ、１０．１５ミリモル）をＤＭＦ（６０ｍ
Ｌ）中で室温で１０分間撹拌した。溶液中に酸素を１時間通気した。反応混合物
を１ＮのＨＣｌ溶液（１０．１５ｍＬ、１０．１５ミリモル）で中和し、水をト
ルエンとの共沸体として真空下除去した。シリカゲル（〜５ｇ）を残留ＤＭＦ溶
液に添加し、次にジエチルエーテル（６００ｍＬ）を添加すると、シリカゲル上
に生成物の沈殿物をもたらした。ジエチルエーテルをデカントし、シリカゲルを
ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒をデカントし、あらゆる
残留する痕跡量を蒸発させた後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝１：９）により精製すると、明るい黄色の固体とし
て生成物を与えた。生成物をメタノールから再結晶した。
【０２１６】 ｍｐ．２２３−２２５℃； ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３（ＭＨ+），３２１（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），
４．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），
５．４４１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７
Ｈｚ），７．５８（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１１．８
５（ｓ，１Ｈ）． 実施例２０ １，２，３，４−テトラヒドロ−２−［５−（４−メトキシフェニル）−ピリミ ジン−２−イル］−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピロロ −［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（＃２） 水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３６ｍｇ、０．９ミリモル）および１−（
３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［５−（４−メトキシフェニル）−
ピリミジン−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリ
ン（１８６ｍｇ、０．３９ミリモル）（実施例１２におけるように調製）（１０
ｍＬの無水ＤＭＦ中）を室温で３０分間撹拌した。次に溶液中に乾燥空気を１６
時間通気した。酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3を添加し、有
機層を水、生理食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留
物を酢酸エチルで摩砕すると、白色固体として生成物を与えた。
【０２１７】 ｍｐ．３２５−３２７℃； ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１（ＭＨ＋）；４８９（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７７（ｓ，３Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ
＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，
２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，
１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０２
（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ
，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），８．１６（ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｂｒｏａｄ，ｓ，２Ｈ），１１．８５（ｓ，１
Ｈ）． 実施例２１ １，２，３，４−テトラヒドロ−２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）− ピリミジン−２−イル］−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ− ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（＃１） 水素化ナトリウム（鉱油中６０％、４０ｍｇ、１．０ミリモル）および１−（
３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［５−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−ピリミジン−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カ
ルボリン（２１８ｍｇ、０．４３ミリモル）（実施例１３におけるように調製）
（１０ｍＬの無水ＤＭＦ中）を室温で３０分間撹拌した。次に溶液中に乾燥空気
を１６時間通気した。酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3を添加
し、有機相を水、生理食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させ
、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により精製すると、
白色固体として生成物を与えた。
【０２１８】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１（ＭＨ+）；５１９（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ
），４．８６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１
Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８
７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（
ｓ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．
２２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ）
，８．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｂｒｏａｄ，ｓ，２Ｈ），１
１．８５（ｓ，１Ｈ）． 実施例２１Ａ （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［５−（３，４−ジメトキシフェ ニル）−ピリミジン−２−イル］−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル） −９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（＃３５） 実施例２１に記載の手順に従って、（Ｓ）−１−（３，４−メチレンジオキシ
フェニル）−２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリミジン−２−イ
ル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンを反応させて表題
化合物を与えた。
【０２１９】 実施例２１Ｂ （Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［５−（３，４−ジメトキシフェ ニル）−ピリミジン−２−イル］−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル） −９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（＃３６） 実施例２１に記載の手順に従って、（Ｒ）−１−（３，４−メチレンジオキシ
フェニル）−２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリミジン−２−イ
ル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンを反応させて表題
化合物を与えた。
【０２２０】 実施例２２ １，２，３，４−テトラヒドロ−２−［５−（４−メチルフェニル）−ピリミジ ン−２−イル］−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピロロ− ［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（＃７） 実施例２１に記載の手順に従って、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、４３ｍ
ｇ、１．０９ミリモル）および１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２
−［５−（４−メチルフェニル）−ピリミジン−２−イル］−２，３，４，９−
テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（２７８ｍｇ、０．６０ミリモル）（実施
例１２におけるように調製）（１５ｍＬの無水ＤＭＦ中）を反応させて白色固体
として生成物を与えた。
【０２２１】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５（ＭＨ+） 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．３２（ｓ，３Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝
１２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２
Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）
，７．２４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７
．４０−７．６５（ｍ，３Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．６９
（ｂｒｏａｄ，ｓ，２Ｈ），１１．８５（ｓ，１Ｈ）． 実施例２３ １，２，３，４−テトラヒドロ−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリ ミジン−２−イル］−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−９Ｈ−ピロロ−［ ３，４−ｂ］キノリン−９−オン（＃１５） 実施例１９に概説と同様な手順に従って、［５−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−ピリミジン−２−イル］−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３
，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（実施例１８に置けるように調
製）を反応させて白色固体として生成物を与えた。
【０２２２】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５（ＭＨ+）、５３７（ＭＨ-） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），
３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．０（ｍ，２Ｈ），６．３１
（ｓ，１Ｈ），６．７５〜７．１５（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８
Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６１（ｍ，２Ｈ），８．２９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５８（ｄ，２Ｈ）． 実施例２４ １，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）− ２−（ピリミジン−４−イル）メチル−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン −９−オン（＃５） 実施例２１に概説と同様な手順に従って、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、
４０ｍｇ、１．０ミリモル）および１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
−２−（ピリジン−４−イル）メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−
β−カルボリン（１９２ｍｇ、０．５０ミリモル）（実施例１５におけるように
調製）（１０ｍＬの無水ＤＭＦ中）を反応させて白色固体として生成物を与えた
。
【０２２３】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８（ＭＨ+） 1Ｈ ＮＭＲ（（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．５８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３
．７６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４
．０１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１
Ｈ），６．９７（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），
７．３４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．
５３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１１．４５（ｓ，１Ｈ）． 実施例２５ １，２，３，４−テトラヒドロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３− （３，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリ ン−９−オン（＃３） ２−ｔ−ブトキシカルボニル−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（４．０９ｇ、１０．４
ミリモル）（実施例９で調製した）を無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した。カ
リウムｔ−ブトキシド（２．５５ｇ、２２．７ミリモル）を一度に導入し、透明
な溶液を得るまで県濁物を撹拌した。次にシリンジの針により溶液中に酸素ガス
を１６時間通気した。反応物を氷酢酸（２５ミリモル）の添加によりクエンチし
、ジエチルエーテルおよび水の混合物中に注入すると、沈殿物を生成し、それを
濾取した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ
Ｃｌ3）により精製すると、白色固体として生成物を与えた。
【０２２４】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ−１） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３８−１．６５（ｓの連続、９Ｈ），４．７
９−４．８８（ｍ，２Ｈ），５．８６−６．２７（ｍの連続、３Ｈ），６．７１
−７．５０（ｍの連続、７Ｈ），１１．５７および１１．６４（ｓ，１Ｈ）． 実施例２６ １，２，３，４−テトラヒドロ−２−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（３ ，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン− ９−オン（＃２７） ２−ベンジルオキシカルボニル−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（３．６３ｇ、８．５
１ミリモル）（実施例１０におけるように調製）を無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に
溶解した。カリウムｔ−ブトキシド（２．４０ｇ、２１．４ミリモル）を一度に
導入し、透明な溶液を得るまで県濁物を撹拌した。次にシリンジの針により溶液
中に酸素ガスを１６時間通気した。反応物を氷酢酸（１．２３ｍＬ、２１．０ミ
リモル）の添加によりクエンチし、水（２５０ｍＬ）中に注入し、沈殿物を生成
し、それを濾過回収した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２〜１０％
ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）により精製すると、赤色粉末として生成物を与えた。
【０２２５】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９（Ｍ−１） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４．６３−５．１８（ｍの連続，４Ｈ），５．７
１−５．８５（ｍの連続、３Ｈ），６．５４−６．７２（ｍの連続、３Ｈ），６
．９８−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．５７（ｍの連続，７Ｈ），８．
２７−８．３２（ｍ，１Ｈ），１０．０４および１０．３３（ｓ，１Ｈ）． 実施例２７ （Ｅ）−４−［３−オキソ−３−［１，２，３，４−テトラヒドロ−３−（２， ３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリ ン−９−オン−２−イル］−１−プロペニル］安息香酸、メチルエステル（＃２ ０） Ａ．（Ｅ）−４−カルボメトキシケイ皮酸（５．０９ｇ、２４．７ミリモル）の
溶液を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解し、塩化オキサリル（３．００ｍＬ、３
４．４ミリモル）および無水ＤＭＦ１滴でアルゴン雰囲気下で処理した。５０℃
で２時間加熱後、反応混合物を真空下濃縮すると、（Ｅ）−カルボメチルケイ皮
酸の酸塩化物を褐色固体として与えた。 Ｂ．部分Ａからの生成物（７８ｍｇ、０．３５ミリモル）を１，２，３，４−テ
トラヒドロ−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−９Ｈ−ピロロ
−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（９３．５ｍｇ、０．３１ミリモル）（実
施例６におけるように調製）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２０
ｍＬ、１．４３ミリモル）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）の溶液に添加した。混合物
を室温で１６時間撹拌し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、生成された白色
沈殿物を濾取した。固体を水（３×）、ジエチルエーテル（３×）で洗浄し、真
空乾燥すると、僅かに桃色の固体として生成物を与えた。
【０２２６】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３（ＭＨ+） 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．１０−３．（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３
Ｈ），４．４３−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．７０−５．１４（ｍの連続，２Ｈ
），６．２３および６．６１（ｓ，１Ｈ），６．７２−６．７９（ｍ，１Ｈ），
７．０７−８．１９（ｍの連続，１２Ｈ），１０．６９および１０．７７（ｓ，
１Ｈ）． 実施例２８ １，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）− ２−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）フロイル］−９Ｈ−ピロロ−［ ３，４−ｂ］キノリン−９−オン（＃１３） ５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−フロ酸（８０．４４ｍｇ、０
．３１４ミリモル）の溶液（５ｍＬの無水１：１ＤＣＭ：ＴＨＦ中）に塩化オキ
サリル（４３．８５ｍｇ、０．３４５ミリモル）、次にＤＭＦ２滴を添加した。
混合物を室温で１時間撹拌した。１，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３，４
−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−
オン（９６．２ｍｇ、０．３１４ミリモル）（（実施例５におけるように調製）
、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ）およびＤＭＡＰ（痕跡）の県濁物（５ｍＬ
の１：１のＤＣＭ：ＴＨＦ中）を添加した。生成された混合物を室温で１６時間
撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、溶液をＮａＨＣＯ3水溶液、生理
食塩水、１ＮのＨＣｌ、生理食塩水で洗浄し、次にＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒
を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで摩砕すると、白色固体として生成物を与えた
。
【０２２７】 ｍｐ．２１９−２２１℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４５（ＭＨ+），５６７（Ｍ＋２３），５４３（ＭＨ-） 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ５．０９（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），５．
４６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ
），６．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），
７．０２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ
＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，Ｊ＝８
Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ
，３Ｈ），１１．５５（ｓ，１Ｈ）． 実施例２９ １，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）− ２−（６−ヒドロキシ−２−ベンゾ−フロイル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ ］キノリン−９−オン（＃９） ０℃の６−ヒドロキシ−２−ベンゾ−フラン酸（０．０５４ｇ、０．３ミリモ
ル）の溶液（５ｍＬのテトラヒドロフラン中）に塩化オキサリル（０．０４６ｇ
、０．３６ミリモル）、次にＤＭＦ（２滴）を滴下した。溶液を２５℃に暖め、
３０分間撹拌し、次に真空濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に
溶解し、１，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（０．０９２ｇ、０
．３ミリモル）（実施例５におけるように調製）の溶液（５ｍＬのＴＨＦ中）、
トリエチルアミン（０．０４５ｇ、０．４５ミリモル）および４−ジメチルアミ
ノピリジン（０．０１ｇ、触媒）の溶液に添加した。溶液を２５℃で２０時間撹
拌し、次に真空濃縮した。生成された粗残留物をジクロロメタン中３％メタノー
ルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、透明な油
として生成物を与えた。
【０２２８】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ５．２５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），５．４８
（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｂｒｏａｄ
ｓ，１Ｈ），６．８４（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１
Ｈ），７．２５−７．８９（重複ｍ，５Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ）． 実施例３０ （Ｅ）−４−［３−オキソ−３−［１，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３， ４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９ −オン−２−イル］−１−プロペニル］安息香酸メチルエステル（＃６） 実施例２０に概説の手順に従って、１，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３
，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−
９−オン（３９８ｍｇ、１．３０ミリモル）（実施例５におけるように調製）を
（Ｅ）−カルボメチルケイ皮酸（３０１ｍｇ、１．３４ミリモル）の酸塩化物と
ジクロロメタン：ＴＨＦの１：１混合物（４０ｍＬ）中のトリエチルアミン（０
．５４ｍＬ、３．８７ミリモル）の存在下で反応させると黄褐色固体として生成
物を与えた。
【０２２９】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３（Ｍ−１） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ３．８６（ｓ，３Ｈ），４．６９−５．２９（ｍ
の連続，２Ｈ），５．９３−６．０２（ｍ，２Ｈ），６．２７および６．６２（
ｓ，１Ｈ），６．８９−８．２１（ｍの連続，１３Ｈ），９．５０および１１．
９６（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）． 実施例３１ １，２，３，４−テトラヒドロ−２−（イミダゾール−１−イル）チオカルボニ ル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ ］キノリン−９−オン（＃１８） ０℃の１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（０．１９２ｇ、１．０８ミ
リモル）の県濁物（５ｍＬの無水ＤＭＦ中）に１，２，３，４−テトラヒドロ−
３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キ
ノリン−９−オン（０．３０ｇ、０．９８ミリモル）（実施例５におけるように
調製）を添加した。混合物を室温に暖め、２０時間撹拌した。溶液を水で希釈し
、酢酸エチル中に抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ3水溶液および生理食
塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空濃縮すると、淡黄褐色固体として生成
物を与えた。
【０２３０】 ｍｐ．２１１−２１５℃（分解） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ４．１７−５．１６（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｄ
，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），６．３６−７．１７（重複ｍ，５Ｈ），７．４２（ｍ
，２Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ
）． 実施例３２ （Ｅ）−４−［３−オキソ−３−［１，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３， ４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９ −オン−２−イル］−１−プロペニル］安息香酸（＃８） （Ｅ）−４−［３−オキソ−３−［１，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３
，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−
９−オン−２−イル］−１−プロペニル］安息香酸メチルエステル（１４９ｍｇ
、０．３０ミリモル）（実施例３０におけるように調製）を１Ｎの水酸化ナトリ
ウム水溶液：メタノールの１：１混合物（１０ｍＬ）中に県濁させ、８時間加熱
還流した。反応混合物をＨＣｌ水溶液でｐＨ１に処理すると白色沈殿物を生成し
た。沈殿物を濾取し、水（３０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１６０ｍＬ）で
洗浄すると、白色固体として生成物を与えた。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（ＭＨ+） 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ４．７１−５．１３（ｄの連続，２Ｈ），５．９
５−５．９８（ｍ，２Ｈ），６．２３および６．６１（ｓ，１Ｈ），６．８４−
７．７８（ｍの連続，１０Ｈ），７．８９−７．９２（ｍ，３Ｈ），８．１３−
８．１７（ｍ，１Ｈ），１１．９４（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）． 実施例３３ １，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）− ２−［５−（４−ニトロフェニル）−フロイル］−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ ］キノリン−９−オン（＃１６） １，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（７０．３ｍｇ、０．２２
９ミリモル）（実施例５におけるように調製）、５−（４−ニトロフェニル）−
２−フロ酸（５８．９ｍｇ、０．２５ミリモル）およびＰｙＢｒＯＰ（０．１１
８ｇ、０．２５ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８８ｍ
Ｌ、０．５０ミリモル）中に１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（８０
ｍＬ）中に注入し、生成された有機層を１ＮのＨＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）、
飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１×５０ｍＬ）および生理食塩水（１×５０ｍＬ）で洗
浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空蒸発させた。残留物のカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ3Ｃｌ）により黄色粉末
として生成物を与えた。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２（ＭＨ+），５２０（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ５．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），５．
４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．０（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ）
，６．９５（ｍ，３Ｈ），７．３２〜７．４１（ｍ，２Ｈ），７．５５〜７．６
５（ｍ，３Ｈ），８．１２（ｍ，３Ｈ），８．３９（ｍ，２Ｈ），１１．９１（
ｓ，１Ｈ）． 実施例３４ １，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）− ２−［５−（４−アミノフェニル）−フロイル］−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ ］キノリン−９−オン（＃２６） １，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
−２−［５−（４−ニトロフェニル）−フロイル］−９Ｈ−ピロロ−［３，４−
ｂ］キノリン−９−オン（２５ｍｇ、０．０４７９ミリモル）（実施例３３にお
けるように調製）を室温で１気圧のＨ2下で１４時間、１０％炭素上Ｐｄ（５．
１１ｍｇ、０．００４７９ミリモル）とともに撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成
物を分取ＴＬＣにより黄色粉末として単離した。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２（ＭＨ+），４９０（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），５．４５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），５．９１（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），
６．７０〜８．６０（ｍ，１３Ｈ）． 実施例３５ １，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）− ２−（２−ヒドロキシニコチノイル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン −９−オン（＃２５） 実施例３３に概説された手順に従い、試薬の適当な置換により、生成物を淡黄
色固体として得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８（ＭＨ+），４２６（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ４．６５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），５．１０（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），５．８５（ｓ，２Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），６．５
０〜７．１０（ｍ，３Ｈ），７．３０〜７．７０（ｍ，５Ｈ），８．２５（ｍ，
２Ｈ）． 実施例３６ １，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）− ２−［５−（４−メトキシフェニル）−フロイル］−９Ｈ−ピロロ−［３，４− ｂ］キノリン−９−オン（＃２１） 実施例３３に概説された手順に従い、試薬の適当な置換により、生成物を淡黄
色固体として得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７（ＭＨ+），５０５（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．８５（ｓ，３Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１４
Ｈｚ），５．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．０２（ｓ，２Ｈ），６．４
１（ｓ，１Ｈ），６．８０〜８．３５（ｍ，１３Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ）
． 実施例３７ １，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）− ２−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−フロイル］−９Ｈ−ピロロ−［３，４ −ｂ］キノリン−９−オン（＃２２） 実施例３３に概説された手順に従い、試薬の適当な置換により、生成物を淡黄
色固体として得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３（ＭＨ+），４９１（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ５．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），５．
１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），５．７５（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ
），６．８０〜８．３５（ｍ，１３Ｈ），１１．６０（ｓ，１Ｈ）． 実施例３８ １，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）− ２−［５−（４−メトキシカルボニルフェニル）−フロイル］−９Ｈ−ピロロ− ［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（＃２４） 実施例３３に概説された手順に従い、試薬の適当な置換により、生成物を淡黄
色固体として得た。
【０２３１】 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ４．１０（ｓ，３Ｈ），５．１０（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝１４Ｈｚ），５．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．０２（ｓ，２Ｈ
），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．８０〜８．３５（ｍ，１３Ｈ）． 実施例３９ １，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）− ２−［５−（４−ホルミルフェニル）−フロイル］−９Ｈ−ピロロ−［３，４− ｂ］キノリン−９−オン（＃２３） 実施例３３に概説された手順に従い、試薬の適当な置換により、生成物を淡黄
色固体として得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ５．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４ＨＺ），５．
５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．０２（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ
），６．８０−８．３５（ｍ，１３Ｈ）． 実施例４０ （Ｅ）−４−［３−オキソ−３−［１，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３， ４−メチレンジオキシフェニル）−４−メチル−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］ キノリン−９−オン−２−イル］−１−プロペニル］安息香酸、メチルエステル （＃６３） ＆ （Ｅ）−４−［３−オキソ−３−［１，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３， ４−メチレンジオキシフェニル）−９−メトキシ−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ ］キノリン−２−イル］−１−プロペニル］安息香酸、メチルエステル（＃６４ ） （Ｅ）−４−［３−オキソ−３−［１，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３
，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−
９−オン−２−イル］−１−プロペニル］安息香酸メチルエステル（３４９ｍｇ
、０．６２ミリモル）（実施例３０におけるように調製）およびヨードメタン（
０．０６０ｍＬ、０．９６ミリモル）の溶液（１０ｍＬの無水アセトン中）を無
水炭酸カリウム（２４１ｍｇ、１．７４ミリモル）で処理し、アルゴン雰囲気下
で３時間加熱還流した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマト
グラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製すると、Ｎ−
およびＯ−メチル化生成物の混合物を与えた。
【０２３２】 Ｎ−およびＯ−メチル化生成物の混合物をカラムクロマトグラフィー（０〜１
０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により分離するとＮ−メチル化生成物（Ｅ）−４−［３
−オキソ−３−［１，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）−４−メチル−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オ
ン−２−イル］−１−プロペニル］安息香酸、メチルエステルを黄褐色固体とし
て与えた。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．５５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），
５．１０（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｎｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（
ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９６（ｍ
，３Ｈ），７．４４−７．７６（ｍの連続，６Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２
Ｈｚ，２Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）． 並びにＯ−メチル化生成物（Ｅ）−４−［３−オキソ−３−［１，２，３，４
−テトラヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９−メトキシ−
９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−２−イル］−１−プロペニル］安息香
酸、メチルエステルをピンク色の固体として与えた。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．９３（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｓ，３Ｈ），
５．４５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，
１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．７５−７．０９（
ｄの連続，４Ｈ），７．３９−８．２３（ｍの連続，９Ｈ）． 実施例４１ １，２，３，４−テトラヒドロ−２−（ピリミジン−２−イル）−３−（３，４ −メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９− オン（＃１１） １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−（ピリミジン−２−イル）
−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（０．１５３ｇ、０．
４１５ミリモル）（実施例１６におけるように調製）の溶液（４．１ｍＬの無水
ＤＭＦ中）にＫＯｔＢｕ（０．０７９ｇ、０．７０ミリモル、１．７当量）を添
加した。５分後に、溶液中に酸素ガスを１時間通気した。反応混合物にジエチル
エーテル（４５ｍＬ）を添加し、上澄みをデカントした。生理食塩水（２ｍＬ）
を残留物に添加し、数滴の１ＮのＨＣｌの添加によりｐＨをｐＨ〜７に調整した
。トルエンとの共沸体として水を真空除去した。生成された深紅色残留物を最少
量のＴＨＦに溶解し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＨ：ＣＨ2 Ｃｌ2＝１：９）により精製すると白色固体として生成物を与えた。
【０２３３】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ−１），３８５（ＭＨ+） 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ４．８４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０
Ｈｚ），５．９８（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｔ，１Ｈ，
Ｊ＝５Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６
０（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４１（ｂｒｏａｄ
ｓ，２Ｈ），１１．９（ｓ，１Ｈ）． 実施例４２ １，２，３，４−テトラヒドロ−２−（ピリミジン−２−イル）−３−（３，４ −メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９− オン（＃１１） １，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（１００ｍｇ、０．３２６
５ミリモル）（実施例５におけるように調製）および２−クロロピリミジン（３
８ｍｇ、０．３２６５ミリモル）を１００℃で１６時間ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中
で撹拌した。溶媒を真空下除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ3Ｃｌ）により精製すると黄色油を与えた。ＭｅＯＨ
による油の摩砕により淡黄色固体として生成物を与えた。
【０２３４】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ−１），３８５（ＭＨ+） 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ４．８４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０
Ｈｚ），５．９８（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｔ，１Ｈ，
Ｊ＝５Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６
０（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４１（ｂｒｏａｄ
ｓ，２Ｈ），１１．９（ｓ，１Ｈ）． 実施例４３ １，２，３，４−テトラヒドロ−２−［（４−ピリジニル）メチルオキシカルボ ニル］−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４ −ｂ］キノリン−９−オン、塩酸塩（＃３７） １，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン、塩酸塩（１０１ｍｇ、０
．３３ミリモル）（実施例５におけるように調製）、（４−ピリジニル）メチル
−４−ニトロフェニル炭酸エステル（１０６ｍｇ、０．３８ミリモル）（実施例
７におけるように調製）およびトリエチルアミン（２当量）の混合物を１時間加
熱還流した。反応混合物を真空下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜
１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ3Ｃｌ）により精製した。遊離塩基のメタノール溶液のＨ
Ｃｌ−エーテル溶液による沈殿により対応する塩を形成した。
【０２３５】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２（ＭＨ+） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ５．０２−５．６２（ｍの連続．４Ｈ），５．９
３−６．００（ｍ，２Ｈ），６．２３および６．４４（ｓ，１Ｈ），６．８２−
７．０４（ｍ，３Ｈ），７．７１−７．９０（ｍ，４Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．８４
（ｓ，１Ｈ）． 実施例４４ １，２，３，４−テトラヒドロ−２−［（４−ピリジニル）メチルオキシカルボ ニル］−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−９Ｈ−ピロロ−［ ３，４−ｂ］キノリン−９−オン（＃５３） 実施例３６に概説の手順に従い、１，２，３，４−テトラヒドロ−３−（２，
３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリ
ン−９−オン、塩酸塩（実施例６におけるように調製）および（４−ピリジニル
）メチル−４−ニトロフェニル炭酸エステル（実施例７におけるように調製）を
反応させると僅かにピンク色の固体として生成物を与えた。
【０２３６】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０（ＭＨ+） 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８２−２．９４（ｍ，２Ｈ），４．３
５−５．２６（ｍの連続，６Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），６．４５−７．５８
（ｍの連続，９Ｈ），８．３０−８．４６（ｍ，２Ｈ），１２．２６（ｂｒｏａ
ｄ，１Ｈ）． 実施例４５ １，２，３，４−テトラヒドロ−２−［［５−［２−（４−モルホリニル）エト キシ］−２−ベンゾフリル］カルボニル］−３−（３，４−メチレンジオキシフ ェニル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン、塩酸塩（＃４９ ） １，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン、塩酸塩（２２２ｍｇ、０
．６５ミリモル）（実施例５におけるように調製）および６−［２−（１−モル
ホリノ）エトキシ］−２−ベンゾフランカルボン酸（２０９ｍｇ、０．７２ミリ
モル）（実施例８におけるように調製）を無水ＴＨＦ中（１０ｍＬ）に県濁させ
た。この混合物にＰｙＢｒＯＰ（３５８ｍｇ、０．７７ミリモル）およびトリエ
チルアミン（０．４０ｍＬ、２．８７ミリモル）を添加した。混合物をアルゴン
雰囲気下で１晩撹拌し、真空下濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜
１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ3Ｃｌ）による残留物の精製により遊離塩基を与えた。遊
離塩基のメタノール溶液のＨＣｌ−エーテル溶液による沈殿により、対応する塩
を形成した。
【０２３７】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８０（ＭＨ+） 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．１７−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．５２
−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９８
（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），５．１
０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）
，６．００（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．９０−７．０８（ｍの連
続，４Ｈ），７．３２−７．６６（ｍの連続，４Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１
Ｈ），１２．０６（ｓ，１Ｈ）． 実施例４６ １−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−２−［５−（４−メトキシフェニル ）−ピリミジン−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カル ボリン １−（２，３−ジヒドロベンゾ−５−フラニル）−２，３，４，９−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−β−カルボリン（国際公開第９７／４３２８７号パンフレット、中
間体１０、２５ページに開示の方法に従って調製された）（３．３５ｇ、１１．
５４ミリモル）、５−（４−メトキシフェニル）−２−クロロピリミジン（２．
５５ｇ、１１．５４ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３
．５ｍＬ）を１２０℃で１６時間ＤＭＦ（１０ｍＬ、無水）中で撹拌した。生成
された混合物を１０％ＮａＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を
１０％ＮａＣｌ、生理食塩水で洗浄し、次にＭｇＳＯ4で乾燥した。反応混合物
の溶媒を蒸発させ、生成された残留物をＣＨ2Ｃｌ2で摩砕し、濾過した。濾液を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝４：６）によ
り精製すると白色固体として生成物を与えた。
【０２３８】 ｍｐ．２４２−２４３℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５（ＭＨ+），４８３（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．５０（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ
），３．１２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．７８
（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１
２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，４Ｈ
），７．０６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ
），７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ
），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），１１．０
０（ｓ，１Ｈ）． 実施例４７ １，２，３，４−テトラヒドロ−２−［５−（４−メトキシフェニル）−ピリミ ジン−２−イル］−３−（３，４−ジヒドロベンゾフラニル）−９Ｈ−ピロロ− ［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（＃３９） 水素化ナトリウム（鉱油中６０％、８７ｍｇ、２．１８ミリモル）および１−
（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−
２−［５−（４−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−１Ｈ−β−カルボ
リン（４５０ｍｇ、０．９５ミリモル）（実施例４６におけるように調製）（３
０ｍＬの無水ＤＭＦ中）を３０分間室温で撹拌した。次に溶液中に乾燥空気を１
６時間通気した。次に酢酸エチル（２００ｍＬ）を溶液に添加した。生成された
混合物を１０％ＮａＣｌ溶液、生理食塩水で洗浄し、次にＭｇＳＯ4で乾燥した
。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで摩砕すると、白色固体として生成物を
与えた。
【０２３９】 ｍｐ．３０１−３０２℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９（ＭＨ+），４８７（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．１１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３
．７７（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｍ，
２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．
９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄ
，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，２Ｈ），１１．８７（ｓ，１Ｈ）． 実施例４７Ａ （Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［５−（４−メトキシフェニル） −ピリミジン−２−イル］−３−（３，４−ジヒドロベンゾフラニル）−９Ｈ− ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（＃６６） （Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−イル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（０．２３
ｇ、０．６７８ミリモル）（実施例６Ａにおけるように調製）および５−（４−
メトキシフェニル）−２−クロロピリミジン（０．１６７ｇ、０．７５８ミリモ
ル）をジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ）およびＫＦ（４４．８ｍｇ
、０．７５８ミリモル）（５ｍＬのＤＭＦ中）とともに６０℃で３６時間撹拌し
た。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈
した。これを１ＮのＨＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄した。次にこれを生
理食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4上で乾燥後、これを濃縮す
ると黄色の油を与えた。粗生成物をシリカゲルカラムにより精製すると白色固体
として生成物を与えた。
【０２４０】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９（ＭＨ+），４９７（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲδＣＤＣｌ3 ３．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．８
２（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．９５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．２４
（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１４〜７．６１（ｍ，７Ｈ），８．４５（ｍ，３Ｈ），
９．６５（ｓ，１Ｈ）． Ｒｆ＝０．４７（１０％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨＣｌ3）．Ｃ30Ｈ24Ｎ4Ｏ3に対する元
素分析、計算値、％Ｃ７３．７６、％Ｈ４．９５、％Ｎ１１．４７、％Ｏ９．８
２、実測値、％Ｃ７３．７３、％Ｈ４．８７、％Ｎ１１．４０、％Ｏ９．６５． 実施例４８ （Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフェ ニル）−２−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）フロ−２−イル］−９ Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（＃５０） ５−（３−トリフルオロメチルフェニル））−２−フロ酸（５０４．４ｍｇ、
１．９７ミリモル）の溶液（１０ｍＬの無水１：１ＤＣＭ：ＴＨＦ中）に塩化オ
キサリル（２７５ｍｇ、２．１７ミリモル）、次に２滴のＤＭＦを添加した。反
応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン（１．１ｍＬ
）、ＤＭＡＰ（痕跡）およびエナンチオマーとして純粋な１，２，３，４−テト
ラヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピロロ−［３，
４−ｂ］キノリン−９−オン（６０３ｍｇ、１．９７ミリモル）（実施例５Ａに
おけるように調製）の県濁物（１０ｍＬの１：１ＤＣＭ：ＴＨＦ中）を添加した
。生成された混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添
加し、溶液をＮａＨＣＯ3水溶液、生理食塩水、１ＮのＨＣｌ、生理食塩水で洗
浄し、次にＭｇＳＯ4で乾燥した。反応混合物の溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸
エチルで摩砕すると白色固体として生成物を与えた。
【０２４１】 ｍｐ．２１９−２２１℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４５（ＭＨ+），５４３（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ５．０９（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），５．
４７（ｄ，Ｊ＝１３Ｈ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ）
，６．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７
．０２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝
４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，
３Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ）． 実施例４９ １−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−２−［５−（２−ピリジニル）−ピ リミジン−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン １−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−
１Ｈ−β−カルボリン（国際公開第９７／４３２８７号パンフレット、中間体１
０、２５ページに開示の方法に従って調製された）（１．３５ｇ、４．６６ミリ
モル）、２−クロロ−５−（２−ピリジニル）−ピリミジン（８９３ｍｇ、４．
６６ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ）を１
２０℃で１６時間ＤＭＦ（１０ｍＬ、無水）中で撹拌した。生成された混合物を
１０％ＮａＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を１０％
ＮａＣｌ、生理食塩水で洗浄し、次にＭｇＳＯ4で乾燥した。反応混合物の溶媒
を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘ
キサン＝４：６）により精製すると白色固体として生成物を与えた。
【０２４２】 ｍｐ．１７０−１７１℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６（ＭＨ+），４４４（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．８５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．１
２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），
４．９６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１
Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ
，２Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７
．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
，７．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）
，９．１３（ｓ，２Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）． 実施例５０ １，２，３，４−テトラヒドロ−２−［５−（２−ピリジニル）−ピリミジン− ２−イル］−３−（３，４−ジヒドロベンゾフラニル）−９Ｈ−ピロロ−［３， ４−ｂ］キノリン−９−オン（＃６１） 水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１８２ｍｇ、４．５５ミリモル）および１
−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ
−２−［５−（２−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−１Ｈ−β−カルボリン
（１６１７６−２３）（８８２ｍｇ、１．９８ミリモル）（実施例４９における
ように調製）（３０ｍＬの無水ＤＭＦ中）を室温で３０分間撹拌した。次に、反
応混合物中に乾燥空気を１６時間通気した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し
、生成された混合物を１０％ＮａＣｌ溶液、生理食塩水で洗浄し、次にＭｇＳＯ4 で乾燥した。反応混合物の溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで摩砕すると
、白色固体として生成物を与えた。
【０２４３】 ｍｐ．２０１−２０３℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０（ＭＨ+），４５８（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．１１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４
．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｓ，
１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．
５９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），
７．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ
），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），９．１２
（ｓ，２Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ）． 実施例５０Ａ （Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［５−（２−ピリジニル）−ピリ ミジン−２−イル］−３−（３，４−ジヒドロベンゾフラニル）−９Ｈ−ピロロ −［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（＃６５） Ａ．１−メチル−５−（２−ピリジニル）−２（１Ｈ）ピリミドン ２−（２−ピリジニル）マロンジアルデヒド（５ｇ、０．０３３５モル）、メ
チル尿素（４．７２ｇ、０．０６３７モル）およびトルエンスルホン酸（４５０
ｍｇ）の混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分離機を付けた装置中で４時間トルエ
ン（１００ｍＬ）中で還流した。混合物を冷却し、沈殿物を濾過した。固体を水
で摩砕し、エタノールか再結晶すると生成物を与えた。
【０２４４】 ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１８８ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ，７．４８（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１
Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），９．４
１（ｓ，２Ｈ）． Ｂ．２−クロロ−５−（２−ピリジニル）ピリミジン １−メチル−５−（２−ピリジニル）−２（１Ｈ）ピリミドン（８．９９４ｇ
、０．０４８モル）、五塩化リン（２．１５６ｇ、０．０１０４モル）およびオ
キシ塩化リン（２４ｍＬ）の混合物を１２０℃で８時間還流した。ＰＯＣｌ3を
減圧下蒸留した。残留物を室温に冷却し、氷水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ
で抽出し、有機層を１５％ＮａＣｌ溶液、生理食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で
乾燥した。溶媒を減圧下蒸留すると固体を与えた。水層を飽和Ｎａ2ＣＯ3を使用
してｐＨ６〜７に調整し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１５％ＮａＣｌ
、生理食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を減圧下蒸留すると固体
を与えた。ＭｅＯＨで摩砕後、追加の生成物を得た。
【０２４５】 ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１９２ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．５６（ｓ，３Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ
），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，
１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ）． Ｃ．（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［５−（２−ピリジニル）−
ピリミジン−２−イル］−３−（３，４−ジヒドロベンゾフラニル）−９Ｈ−ピ
ロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン （Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−イル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン、塩酸塩（
１．２７３ｇ、０．００３７３モル）（実施例６Ａにおけるように調製）、２−
クロロ−５−（２−ピリジニル）ピリミジン（０．７１４ｇ、０．００３７３モ
ル）、ＫＦ（０．２１６ｇ、０．００３７３モル）およびジイソプロピルエチル
アミン（２．２７ｍＬ）の混合物（４５ｍＬのＤＭＦ中）を５５℃で４時間加熱
した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を０．５Ｎのクエン酸、次に１５％ＮａＣｌ
、生理食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を減圧下蒸留すると固体
を与えた。固体をジクロロメタン中１０％メタノールに溶解し、カラムクロマト
グラフィー（ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中１０％のＣＨ3ＯＨ）により精製する
と、表題化合物を与えた。
【０２４６】 ｍｐ．２３１−２３３℃ ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４６０ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．１１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４
．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｄ，
Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（
ｍ，４Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ
＝８．０，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４
．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），１１．９２
（ｓ，１Ｈ）． 表題化合物をメタノールに溶解し、０．０２Ｍメタンスルホン酸（メタノール
中）１当量を添加した。溶媒を減圧下蒸留するとメタンスルホン酸塩を与えた。
【０２４７】 ［α］＝−２３６．２°（ｃ＝１．０３３３ｇ／ｄＬ，ＣＨ3ＯＨ）． 実施例５１ ２−クロロ−５−ブロモピリミジン ２−クロロ−５−ブロモピリミジンを米国特許第５，６９３，６１１号明細書
製法６、第１７行に開示された手順に従い２−ヒドロキシピリミジン（Ｆｒｏｎ
ｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．から購入）から調製した。
【０２４８】 実施例５２ １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−（５−ブロモピリミジン−２ −イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ
−１Ｈ−β−カルボリン（４．３８ｇ、１５．０ミリモル）（国際公開第９７／
４３２８７号パンフレット、中間体７、２４ページに開示の方法に従って調製さ
れた）および２−クロロ−５−ブロモピリミジン（２．９０ｇ、１５，０ミリモ
ル）（実施例５１におけるように調製）の溶液（３０ｍＬの無水脱気ＤＭＦ中）
に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．２ｍｌ、３０ミリモル）を添加
した。混合物を１２０〜１３０°で１晩加熱した。次に混合物を冷却し、酢酸エ
チルで希釈した。溶液を０．５Ｎクエン酸、水および生理食塩水で洗浄し、次に
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮した。フラッシュカラム（シリカゲル、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝６：１，ｖ／ｖ次にヘキサン：酢酸エチル＝４：１，ｖ／ｖ）
により精製すると白色固体として生成物を与えた。
【０２４９】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１および４４９（ＭＨ+），４４７および４４９（Ｍ−
１） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．８２−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．３０−３
．４０（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（
ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８
５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ
），７．１３−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）
，７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．３４（
ｓ，２Ｈ）． 実施例５３ １，２，３，４−テトラヒドロ−２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３ −（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノ リン−９−オン（＃５５） 方法Ａ： １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−（５−ブロモピリミジン−
２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（１．０ｇ
、２．２ミリモル）（実施例５２におけるように調製）の溶液（４０ｍＬの無水
ＤＭＦ中）を氷浴上で冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％、０．１８ｇ、４．４ミ
リモル）を添加し、混合物を０℃で４５分間撹拌した。溶液中に乾燥空気を通気
し、混合物を１晩室温まで放置して暖めた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸
エチルで抽出した。有機相を生理食塩水および水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥
し、濃縮し、フラッシュカラム（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，
ｖ／ｖ、次に生の酢酸エチル）により精製すると白色固体として生成物を与えた
。
【０２５０】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５および４６３（ＭＨ+），４６３および４６１（Ｍ−
１） 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ４．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４
．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｓ
，１Ｈ），６．８５−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．３４
（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．６４（ｍ，３Ｈ），８．１５（
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）． 方法Ｂ： １，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（３１ｍｇ、０．１ミリモ
ル）（実施例５におけるように調製、遊離塩基）および２−クロロ−５−ブロモ
ピリミジン（１９ｍｇ、０．１ミリモル）（実施例５１におけるように調製）の
溶液（２ｍＬの無水脱気ＤＭＦ中）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２
８μｌ、０．２ミリモル）を添加した。混合物を１２０〜１３０℃に１晩加熱し
た。溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎクエン酸、水および生理食塩
水により洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮した。フラッシュカラム
（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、ｖ／ｖ、次に生の酢酸エチル）
により精製すると白色固体として生成物を与えた。
【０２５１】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５および４６３（ＭＨ+），４６３および４６１（Ｍ−
１） 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ４．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４
．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｓ
，１Ｈ），６．８５−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．３４
（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．６４（ｍ，３Ｈ），８．１５（
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）． 実施例５４ １，２，３，４−テトラヒドロ−２−［５−（３−ピリジニル）−ピリミジン− ２−イル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピロロ−［３ ，４−ｂ］キノリン−９−オン（＃５６） 方法Ａ： 酢酸パラジウム（II）（０．８ｍｇ、３．６μモル）および１，１’−ビス（
ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）（２．４ｍｇ、４．３μモル）
の撹拌混合物（１．０ｍｌの無水ＤＭＦ中）を５０℃に１５分間暖め、次に冷却
した。 １，２，３，４−テトラヒドロ−２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノ
リン−９−オン（２０ｍｇ、４３μモル）（実施例５３におけるように調製）、
ピリミジン−３−ボロン酸（６．０ｍｇ、４３μモル）およびトリエチルアミン
（８μｌ、６０μモル）を溶液に添加し、混合物を９０℃に１６時間加熱した。
溶液を酢酸エチルで希釈し、濾紙で濾過した。有機相を生理食塩水および水で洗
浄し、次にＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。少量のシリカゲルを溶液に添加し、溶液を
真空乾燥した。フラッシュカラム（シリカゲル、水中１０％水酸化アンモニウム
：アセトニトリル＝１：１０，ｖ／ｖ）により精製すると白色固体として生成物
を与えた。
【０２５２】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ４．８８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４
．９９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｓ，
１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），
７．４３−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．０８
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．
５３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７２−８．８２（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）
，８．８９（ｓ，２Ｈ），１１．８７（ｓ，１Ｈ）． 方法Ｂ： １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［５−（３−ピリジニル）
−ピリミジン−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボ
リン（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）（実施例５５におけるように調製）の溶
液（４．０ｍｌの無水ＤＭＦ中）を氷浴中で冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％、
３１ｍｇ、０．７８ミリモル）を添加し、混合物を０℃で４５分間撹拌した。溶
液中に乾燥空気を通気し、混合物を１晩室温に放置して暖めた。反応物を水によ
りクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。有機相を生理食塩水および水で洗浄
し、次にＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、フラッシュカラム（シリカゲル、水中
１０％水酸化アンモニウム：アセトニトリル＝１：１０，ｖ／ｖ）により精製す
ると白色固体として生成物を与えた。
【０２５３】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ４．８８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４
．９９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｓ，
１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），
７．４３−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．０８
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．
５３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７２−８．８２（ｂｒ，１Ｈ），８．
８９（ｓ，２Ｈ），１１．８７（ｓ，１Ｈ）． 実施例５５ １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［５−（３−ピリジニル）− ピリミジン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリ ン 酢酸パラジウム（II）（２７ｍｇ、０．１２ミリモル）および１，１’−ビス
（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）（８３ｍｇ、０．１５ミリモ
ル）の撹拌混合物（２０ｍｌの無水ＤＭＦ中）を５０℃に１５分間暖め、次に冷
却した。 １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−（５−ブロモピリミジン−２
−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（６７４ｍｇ
、１．５ミリモル）（実施例５２におけるように調製）、ピリミジン−３−ボロ
ン酸（２０３ｍｇ、１．７ミリモル）およびトリエチルアミン（０．３ｍｌ、２
．１ミリモル）を溶液に添加し、混合物を９０℃に１６時間加熱した。溶液を酢
酸エチルで希釈し、濾紙で濾過した。有機相を生理食塩水および水で洗浄し、次
にＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。少量のシリカゲルを溶液に添加し、溶液を真空乾燥
した。フラッシュカラム（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，ｖ／ｖ
、次にヘキサン：酢酸エチル＝１：２，ｖ／ｖ）により精製すると白色固体とし
て生成物を与えた。
【０２５４】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８（ＭＨ+），４４６（Ｍ−１）． 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．８５−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３３−３
．４８（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ
，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），６．９０（ｄ
，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．２３（ｍ，２Ｈ
），７．３２−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）
，７．７９−７．８４（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，２
Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）． 実施例５６ １，２，３，４−テトラヒドロ−２−［５−（４−ピリジニル）−ピリミジン− ２−イル］−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピロロ−［３ ，４−ｂ］キノリン−９−オン（＃５７） １，２，３，４−テトラヒドロ−２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−
３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キ
ノリン−９−オン（４６ｍｇ、０．１ミリモル）（実施例５３におけるように調
製）、（ＰＰｈ3）4Ｐｄ（３．５ｍｇ、３．０μモル）および４−トリ−ｎ−ブ
チルスタンニルピリジン（３７ｍｇ、０．１ミリモル）の撹拌混合物（２．０ｍ
ｌの無水ＤＭＦ中）を１４０℃で１２時間加熱した。更なる触媒（３．５ｍｇ）
を添加し、混合物を４時間還流し、次に冷却した。溶液を酢酸エチルで希釈し、
濾紙で濾過した。有機相を生理食塩水および水で洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4上で乾
燥した。少量のシリカゲルを溶液に添加し、真空乾燥した。フラッシュカラム（
シリカゲル、生のアセトニトリル、次に水中１０％水酸化アンモニウム：アセト
ニトリル＝１：１０，ｖ／ｖ）により精製すると白色固体として生成物を与えた
。
【０２５５】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ４．９３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５
．００（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｓ，
１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），７．６２
（ｂｒｏａｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ
，１Ｈ），８．６１（ｂｒｏａｄ，２Ｈ），８．７８（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），９
．００（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）． 実施例５７ １，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）− ２−（５−（２−ブロモ）−フロイル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−β］キノリ ン−９−オン（＃３０） ５−ブロモ−２−フロ酸（１．４４ｇ、７．５４ミリモル）（２０ｍＬのＴＨ
Ｆ中）を塩化オキサリル（１．０６ｍＬ、７．５４ミリモル）と室温で撹拌した
。混合物に２滴のＤＭＦを添加するとガス発生を伴なう激しい反応をもたらした
。ガス発生終結後、更なる量の塩化オキサリル（０．１ｍＬ、０．７１ミリモル
）をシリンジにより導入し、混合物を室温で１０分間撹拌し、次に９０℃で１０
分間撹拌した。溶媒および過剰塩化オキサリルを真空除去すると、淡黄色の晶質
固体をもたらした。固体にＴＨＦ（２０ｍＬ）および３−（２，３−ジヒドロ−
５−ベンゾフラン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピロロ−［３，４
−ｂ］キノリン−９−オン（２．１ｇ）（実施例６におけるように調製）の溶液
（２０ｍＬのＴＨＦ中）を添加した。次にＥｔ3Ｎ（４．５５ｍＬ、３２．６ミ
リモル）および触媒量のＤＭＡＰ（４０ｍｇ）を反応混合物に添加した。数滴の
ＤＭＦを添加すると、透明な反応混合物を生成した。反応混合物を室温で４時間
撹拌した。反応混合物の溶媒を蒸発させると固体残留物を生成した。残留物をＣ
ＨＣｌ3（２００ｍＬ）中に再溶解し、水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、有機層
をＭｇＳＯ4上で乾燥した。有機溶媒を蒸発すると、オフホワイトの固体として
生成物を与えた。
【０２５６】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０（ＭＨ+），４７８（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3δ５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．２
３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），
６．４０（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），７．０
０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７
．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
，８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．８（ｓ，１Ｈ）． 実施例５８ ４−（４−メチル）−ピペラジニルカルボニルベンゼンボロン酸 ４−カルボキシベンゼンボロン酸（０．３３２ｇ、２ミリモル）、１−メチル
ピペラジン（０．２２ｍＬ、２ミリモル）およびＰｙＢｒＯＰ（０．９３３４ｇ
、２ミリモル）をＤＩＰＥＡ（０．６９６ｍＬ、４ミリモル）（７ｍＬのＤＭＦ
中）とともに室温で１６時間撹拌した。分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3 ）により白色固体として生成物を与えた。
【０２５７】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１（ＭＨ+），２４９（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲ ＣＤ3ＯＤδ２．３６（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），２
．５７（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），７．３４
（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｓ，２Ｈ）． 実施例５９ １，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）− ２−（５−（４−（１−（４−メチル）−ピペラジニルカルボニル）−フェニル ）−フロイル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（＃４４） １，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
−２−（５−（２−ブロモ）−フロイル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノ
リン−９−オン（５９．６ｍｇ、０．１２ミリモル）（実施例５７におけるよう
に調製）をＰｄ（ＰＰｈ3）4（７．３７ｍｇ、０．００６２ミリモル）（５．５
ｍＬのジオキサン中）と１０分間Ｎ2通気を伴なって撹拌した。次に４−（４−
メチル）−ピペラジニルカルボニルベンゼンボロン酸（３７．０ｍｇ、０．１５
ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（５１．５ｍｇ、０．３７ミリモル）の溶液（１．１
ｍＬのＨ2Ｏ中）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。溶媒を
蒸発させ、残留物を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）により精製し、
次にエーテル／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ／１ｍＬ）で摩砕すると、淡黄色粉末として
生成物を与えた。
【０２５８】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０３（ＭＨ+），６０１（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲ ＣＤ3ＯＤδ２．３２（ｓ，３Ｈ），２．５３〜２．６２（ｍ，
４Ｈ），３．５３（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ），３．８３（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ
），５．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５
．５Ｈｚ），５．８３（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１
Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．２５〜７．３４（ｍ
，２Ｈ），７．４６〜７．５６（ｍ，４Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６
Ｈｚ），８．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）． 実施例５９Ａ （Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフェ ニル）−２−（５−（４−（１−（４−メチル）−ピペラジニルカルボニル）− フェニル）−フロイル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（ ＃６９） Ａ ５−（４−（４−メチル）−ピペラジニルカルボニルフェニル）フロ酸、メ
チルエステル ４−（４−メチル）−ピペラジニルカルボニルベンゼンボロン酸（実施例５８
におけるように調製）（１．３１ｇ、５．２８ミリモル）、ブロモフロ酸メチル
エステル（１．０８ｇ、５．２８ミリモル）（室温で５時間ＨＣｌ／ＭｅＯＨ中
の５−ブロモフロ酸から調製）の混合物をジオキサン（４５ｍＬ）およびＨ2Ｏ
（９ｍＬ）中に１０分間Ｎ2通気により脱気した。これにＰｄ（ＰＰｈ3）4（０
．６２７ｇ、０．５２８ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（２．１８５ｇ、１５．８４
ミリモル）を添加した。溶液を１００℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残
留物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に溶解した。これを生理食塩水（３×１００ｍ
Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラ
ム（５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨＣｌ3）により精製すると黄色固体として生成物を与え
た。
【０２５９】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５（ＭＨ+），３１３（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3δ２．３２〜２．４８（ｍ，７Ｈ），３．４８（ｓ，
２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．１８（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４９（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）． Ｒｆ＝０．５１（１０％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨＣｌ3）． Ｂ ５−（４−（４−メチル）−ピペラジニルカルボニルフェニル）フロ酸 ＴＨＦ（９８．７ｍＬ）に溶解された前記の段階Ａからの生成物（５−（４−
（４−メチル）−ピペラジニルカルボニルフェニル）フロ酸、メチルエステル）
（１．０８ｇ、３．２９ミリモル）にＬｉＯＨ（１６．４５ｍＬ、Ｈ2Ｏ中０．
２Ｎ）を添加した。溶液を室温で３．５時間撹拌し、ＨＣｌ（３．２９ｍＬ、エ
ーテル中１．０Ｍ）により中和した。濃縮後、粗材料を更に精製せずに使用した
。
【０２６０】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９（ＭＨ+），３２７（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲ ＣＤ3ＯＤδ２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３６〜２．５８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４６（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）． Ｃ．（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシ
フェニル）−２−｛５−［４−（１−（４−メチル）−ピペラジニルカルボニル
）−フェニル］−フロイル｝−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オ
ン（＃６９） （Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン、塩酸塩（１．１
２ｇ、３．２９ミリモル）（実施例５Ａにおけるように調製）および段階Ｂから
の生成物（１．０３４ｇ、３．２９ミリモル）の混合物をＰｙＢｒｏＰ（１．５
３５ｇ、３．２９ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１．７１６ｍ
Ｌ、９．８７ミリモル）（３０ｍＬのＤＭＦ中）とともに室温で１２時間撹拌し
た。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈
した。これをシリカゲルカラム（生のＣＨ2Ｃｌ2から２．５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ2）上で精製するとオフホワイトの固体として生成物を与えた。
【０２６１】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０３（ＭＨ+），６０１（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲ ＣＤ3ＯＤδ２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４３〜２．５５（ｍ，
４Ｈ），３．５３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．２５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），
５．８７（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），６．８
２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２０〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７
．４６〜７．５８（ｍ，４Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．
３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ） ＨＰＬＣ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ４．６×２５０ｍｍ、１％ＤＥＡ／Ｍｅ
ＯＨ，Ｔｒ＝４．８４６分 実施例６０ １，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）− ２−（５−（２−（４−ヒドロキシ）フェニル）−フロイル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン、ナトリウム塩（＃２２のＮａ塩） 実施例５９に概説した手順に従って、試薬の適当な置換により、生成物をオフ
ホワイトの固体として得た。
【０２６２】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３（ＭＨ+），４９１（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ５．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．
５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．１２（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｓ，
２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．９８〜７．１４（ｍ，４
Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６
２〜７．７９（ｍ，４Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ）． 実施例６１ （４−（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）フェニル）ボロン酸 （Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，７９４０中にＨｏｙｅ，Ｔ．Ｒ．お
よびＣｈｅｎ，Ｍ．により記載の手順に従って調製） １−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−ピロリジン（２．７０ｇ、１
０ミリモル）の溶液（４０ｍＬのＴＨＦ中）にｎ−ブチルリチウム（６．９ｍＬ
、ヘキサン中１．６Ｍ、１１ミリモル）を−７８℃で添加した。反応混合物を−
７８℃で１５分間、次に０℃で１５分間撹拌した。次にホウ酸トリメチル（２．
５ｍＬ、２２ミリモル）を反応混合物に０℃で添加した。混合物を１晩かけて室
温に徐々に暖めた。反応混合物中のホウ酸メチルを室温で３０分かけて飽和ＮＨ4 Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）と反応させることにより加水分解した。上方の有機
層を回収した。水層をＣＨＣｌ3（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わ
せ、生理食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸
発し、濃厚な油を生成し、それをカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／
ＣＨＣｌ3および１％Ｅｔ3Ｎ）により精製すると白色固体として生成物を与えた
。
【０２６３】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３６（ＭＨ+），２３４（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．８１（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｍ，４Ｈ），
２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ
），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６
Ｈｚ）． 実施例６２ １，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）− ２−（５−（４−（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）フェニル）−フロイル ）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（＃４５） 実施例５９に概説した手順に従って、試薬の適当な置換により、生成物をオフ
ホワイトの固体として得た。
【０２６４】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０（ＭＨ+），５８８（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．１８（ｓ，４Ｈ），２．５５（ｓ，４Ｈ），
２．７５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５
．６Ｈｚ），４．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．１８（ｓ，２Ｈ）
，５．８１（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），６．
３５（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｍ，３Ｈ），６．９２（
ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）． 実施例６３ ３−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−１，２，３，４−テトラヒド ロ−２−（ベンジル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（＃ ６０） １−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−２−ベンジル−２，３，４
，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（実施例２におけるように調製）（
５．２５ｇ、１３．８１ミリモル），二酸化カリウム（３．９２ｇ、５５．２４
ミリモル）および１８−クラウン−６（３．６５ｇ、１３．８１ミリモル）を２
００ｍＬフラスコ中でＤＭＦ（１００ｍＬ）と混合した。反応混合物を室温で１
晩維持した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１７２ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１７２ｍＬ）
および１ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）の混合物を含有する別の５００ｍＬフラ
スコ中に緩徐に添加した。混合物は細かい気泡を生成することが観察された。反
応混合物を０℃で３０分間撹拌すると２種の液層の表面に沈殿物の形成をもたら
した。沈殿物を濾過回収し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、次に真空オーブン中
で乾燥するとオフホワイトの固体として生成物を与えた。
【０２６５】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（ＭＨ+），３９３（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．５
０〜３．６５（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．２
２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），
４．９１（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１１〜７
．３２（ｍ，９Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３０（ｔ，
１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）． 実施例６４ ３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ− ２−［５−（３−トリフルオロメチル）フェニル−２−フロイル］−９Ｈ−ピロ ロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（＃１３） 実施例６３に概説の手順に従って、試薬の適当な置換により、１−（３，４−
メチレンジオキシフェニル）−２−ベンジル−２，３，４，９−テトラヒドロ−
１Ｈ−β−カルボリン（０．３８１ｇ、０．７１９ミリモル）を反応させるとオ
フホワイトの固体として生成物を与えた。沈殿物の完全な形成のためには、２種
の液体反応混合物を室温で１晩ではなく、４８時間維持したことに注意されたい
。
【０２６６】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４５（ＭＨ+），５６７（Ｍ＋２３），５４３（Ｍ−１） 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ５．０９（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），５．
４６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ
），６．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），
７．０２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ
＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，Ｊ＝８
Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄ．Ｊ＝４Ｈｚ
，３Ｈ），１１．５５（ｓ，１Ｈ）． 実施例６５ １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［４−（４−メトキシフェニ ル）チアゾール−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カル ボリン Ａ． １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［３−（フルオレニル
メチルオキシカルボニル）チオカルバモイル］−２，３，４，９−テトラヒドロ
−１Ｈ−β−カルボリン １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ
−１Ｈ−β−カルボリン（２．６６ｇ、９．０８ミリモル）（国際公開第９７／
４３２８７号パンフレット、中間体７、２４ページに開示の方法に従って調製さ
れた）およびＦｍｏｃ−イソチオシアネート（２．８２ｇ、１０．１４ミリモル
）の混合物を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を外界温度で
１６時間撹拌し、次に真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン中０〜１０％メタノール）による精製が淡黄色固体として保護されたチオ
尿素を与えた。
【０２６７】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７４（ＭＨ+） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．１Ｈｚ，１
Ｈ），３．０９（ｄｔ，Ｊ＝１７．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｔ，
Ｊ＝１２．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），
４．４３−４．５３（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ），７．１１−７．７８（ｍの連続，１７Ｈ）． Ｂ． １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−（チオカルバモイル）
−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン 部分Ａからの保護されたチオ尿素（４．７８ｇ、８．３３ミリモル）の溶液（
メタノール中の２０％（ｖ／ｖ）ピペリジン中）を５時間加熱還流した。混合物
を真空濃縮すると粗残留物を生成し、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ2、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製すると、黄色固体
を与えた。
【０２６８】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（ＭＨ+） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．６９−２．８７（ｍの連続，２Ｈ）３．１０
−３．１９（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝３
．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．１１（ｍの連続，３Ｈ），７．３０（ｄ
，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４
（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ）． Ｃ． １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［４−（４−メトキシ
フェニル）チアゾール−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β
−カルボリン 部分Ｂからのチオ尿素（２２３ｍｇ、０．６３ミリモル）の溶液（５ｍＬのジ
オキサン：エタノールの１：１混合物中）に４−メトキシフェニル−２’−ブロ
モアセトフェノン（１７５ｍｇ、０．７６ミリモル）およびトリエチルアミン（
０．４０ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃に３時間加熱し、室温に冷却し、回
転蒸発機中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジ
クロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製すると、無色固体を与えた。
【０２６９】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２（ＭＨ+） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．８６−３．０７（ｍの連続，２Ｈ）３．６１
−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０２（ｍ，１
Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．８
０−７．１１（ｍの連続，８Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７
．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）
，１０．９３（ｓ，１Ｈ）． 実施例６６ １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［４−フェニルチアゾール −２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン Ａ． １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［３−（フルオレニル
メチルオキシカルボニル）チオカルバモイル］−２，３，４，９−テトラヒドロ
−１Ｈ−β−カルボリン １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ
−１Ｈ−β−カルボリン（２．６６ｇ、９．０８ミリモル）（国際公開第９７／
４３２８７号パンフレット、中間体７、２４ページに開示の方法に従って調製さ
れた）およびＦｍｏｃ−イソチオシアネート（２．８２ｇ、１０．１４ミリモル
）の混合物を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を外界温度で
１６時間撹拌し、次に真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン中０〜１０％メタノール）による精製が淡黄色固体として保護されたチオ
尿素を与えた。
【０２７０】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７４（ＭＨ+） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．１Ｈｚ，１
Ｈ），３．０９（ｄｔ，Ｊ＝１７．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｔ，
Ｊ＝１２．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），
４．４３−４．５３（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ），７．１１−７．７８（ｍの連続，１７Ｈ）． Ｂ． １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−（チオカルバモイル）
−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン 部分Ａからの保護されたチオ尿素（４．７８ｇ、８．３３ミリモル）の溶液（
メタノール中の２０％（ｖ／ｖ）ピペリジン中）を５時間還流加熱した。混合物
を真空濃縮すると粗残留物を生成し、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ2、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製すると、黄色固体
を与えた。
【０２７１】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（ＭＨ+） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．６９−２．８７（ｍの連続，２Ｈ），３．１
０−３．１９（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝
３．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．１１（ｍの連続，３Ｈ），７．３０（
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７
４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ）． Ｃ． １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［４−（フェニルチア
ゾール−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン 部分Ｂのチオ尿素（２２７ｍｇ、０．６５ミリモル）の溶液にβ−ブロモアセ
トフェノン（１５９ｍｇ、０．８０ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４
０ｍＬ）を添加した。この混合物を７０℃に３時間加熱し、室温に冷却し、回転
蒸発機中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジク
ロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製すると、淡黄色の固体を与えた
。
【０２７２】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２（ＭＨ+） 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．８７−２−３．０６（ｍの連続，２Ｈ），３
．６３−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９９（ｍ，１Ｈ），５．９９（
ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．８１−７．１１（ｍ
の連続，５Ｈ），７．２５−７．６９（ｍの連続，６Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，２Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）． 実施例６７ ３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−１，２，３，４−テトラ ヒドロ−３Ｒ−９Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリノン Ａ： ［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−（１−ナフタレン−
１−イル−エチル）−アミンをＫａｗａｔｅ，Ｔ．；Ｙａｍａｎａｋａ，Ｍ．；
Ｎａｋａｇａｗａ，Ｍ．：Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９９，５０，１０３
３中に記載の方法に従って調製した。 Ｂ： １−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−（１Ｒ−１−
ナフタレン−１−イル−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−
カルボリンのＲ−およびＳ−ジアステレオマー ［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−（１−ナフタレン−１−
イル−エチル）−アミン（１．０ｇ、３．１８ミリモル）および２，３−ジヒド
ロ−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド（２．３５６ｇ、１５．９２ミリモル
）をｐ−キシレン（２０ｍＬ）中で１６５℃で７時間撹拌した。反応混合物にシ
リカゲル（１０ｇ）およびヘキサン（２００ｍＬ）を添加した。反応混合物を濾
過し、無色の濾液を廃棄した。シリカゲルを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し
た。酢酸エチル溶媒を蒸発させ、濃縮した粗物質を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、
シリカゲルカラム上に荷電した。カラムを５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する
と２種のジアステレオマーを与えた。
【０２７３】 １−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−（１Ｒ−１−ナフ
タレン−１−イル−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｓ−１Ｈ−β
−カルボリン（望まれないジアステレオマーＡ）（Ｒｆ＝０．５９、３０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン中）を黄色固体として得た。
【０２７４】 1Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ１．５８〜１．６２（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），３．０５〜
３．２０（ｍ，４Ｈ），４．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．７２（ｍ
，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，４Ｈ
），７．０５〜７．６５（ｍ，５Ｈ），７．７０〜７．９５（ｍ，４Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ+（４４５），ＭＨ-（４４３）． １−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−（１Ｒ−１−ナフ
タレン−１−イル−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｒ−１Ｈ−β
−カルボリン（所望のジアステレオマーＢ）（Ｒｆ＝０．５１、３０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン中）を黄色固体として得た。
【０２７５】 1Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５
Ｈｚ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．１５（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），４．６５（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），
６．８５（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．５０（ｍ，５Ｈ
），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ+（４４５），ＭＨ-（４４３）． Ｃ： Ｓ−ジアステレオマーのＲ−ジアステレオマーへの転化 １−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−（１Ｒ−１−ナフ
タレン−１−イル−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｓ−１Ｈ−β
−カルボリン（非所望のジアステレオマーＡ）（１９０ｇ、０．４２８ミリモル
）をＴＨＦ（５２ｍＬ、７０１モル）を含むＣＨ2Ｃｌ2１０００ｍＬ中で室温で
１晩撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）中ＮａＯＨ（３５ｇ、０．８７５モル
）でクエンチした。反応混合物を十分混合し、次に０．５時間静置し、その間に
沈殿物が形成した。沈殿物を濾取し、固体を水で洗浄し、高度真空下で乾燥する
と固体として生成物を与えた。
【０２７６】 1Ｈ ＮＭＲは１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−（
１Ｒ−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−
１Ｒ−１Ｈ−β−カルボリン（所望のジアステレオマー）のものと同一であった
。
【０２７７】 Ｄ： ３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−（１Ｒ−１
−ナフタレン−１−イル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３Ｒ−９
Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリノン １−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−（１Ｒ−１−ナフ
タレン−１−イル−エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｒ−１Ｈ−β
−カルボリン（０．６４６９ｇ、１．４６ミリモル）およびカリウム−ｔ−ブト
キシド（０．２７９ｇ、２．４８ミリモル）をＤＭＦ（１４ｍＬ）中で室温で撹
拌した。Ｏ2ガスを反応混合物中に１晩通気した。反応物をＨＣｌ（２．４８ｍ
Ｌ、１Ｎ水溶液）でクエンチした。次に酢酸エチル（５０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（
５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）およ
びＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を生理食塩水（３×５０ｍＬ）で
洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。生成された生成物を濃縮し、シリカゲル（２
％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製すると黄色固体として生成物を与えた。
【０２７８】 1Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５
Ｈｚ），３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．０１（ｍ，２Ｈ），４．
５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６８（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１
Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．８８〜７．８９（ｍ，１２Ｈ），８．２５（
ｄ，１Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ+（４５９），ＭＨ-（４５７）． Ｅ： ３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−３Ｒ−９Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリノン ３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−（１Ｒ−１−ナフ
タレン−１−イル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３Ｒ−９Ｈ−ピ
ロロ［３，４−ｂ］キノリノン（２４ｍｇ、０．０５２４ミリモル）をエタノー
ル５ｍＬに溶解した。反応混合物に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）およびＨＣｌ（
ジエチルエーテル中１．０Ｍ（０．０５ｍＬ、０．０５ｍＬ））を添加した。反
応混合物を室温で３時間、３５ｐｓｉのＨ2ガス下で撹拌した。触媒をシーライ
トのプラグ上で濾去した。反応混合物を濃縮すると粗生成物を与えた。分取ＴＬ
Ｃ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製により黄色がかった固体として表題
生成物を与えた。
【０２７９】 1Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ１３．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），４．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．７８（ｍ，２Ｈ），５
．３２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．７２
（ｍ，３Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ+（３０５），ＭＨ-（３０３）． 実施例６８ ３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（５−ブロモ−フラン−２ −カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリ ン−９−オン ５−ブロモ−２−フロ酸（２．１ｇ、６．８５６ミリモル）の溶液（２０ｍＬ
のＴＨＦ中）に塩化オキサリル（０．６６ｍＬ、７．５４１ミリモル）を添加し
た。次に２滴のＤＭＦを反応混合物に添加し、ＣＯの気泡の激しい発生を認めた
。次に塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）2０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を
室温で１０分間そして９０℃で１０分間撹拌した。溶媒および過剰（ＣＯＣｌ）2 を真空下で除去すると淡黄色の晶質固体として塩化５−ブロモ−フラン−２−
カルボニルを与えた。
【０２８０】 固体の塩化５−ブロモ−フラン−２−カルボニルをＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解
した。次に３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリノン（２．１ｇ、６．８
５６ミリモル）の溶液（２０ｍＬのＴＨＦ中）を添加した。次にトリエチルアミ
ン（４．５５ｍＬ、３２．６４ミリモル）およびＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３２
７ミリモル）を連続して添加した。数滴のＤＭＦを反応混合物に添加して溶液を
透明に維持した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に真空下濃縮した。残留
物をＣＨＣｌ3（２００ｍＬ）に溶解し、Ｈ2Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。
有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥するとオフホワイトの固体として表題生成物を与え
た。更なる精製は必要でなかった。
【０２８１】 1Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤ3ＯＤ）δ４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．
５Ｈｚ），５．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），５．７８（ｍ，２Ｈ），
６．２４〜７．６０（ｍ，８Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９，４８１（ＭＨ+），４７９，４７７（ＭＨ-）． 実施例６９〜７９ 一般的方法 ３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（５−ブロモ−フラン−
２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノ
リン−９−オン（０．１００ｇ、０．２０８６ミリモル）を適当に置換されたボ
ロン酸（０．２２９６ミリモル、１．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１２．４ｍ
ｇ、０．０１０４３ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（８６．４ｍｇ、０．６２５８ミリモ
ル）の混合物（８ｍＬの１，４−ジオキサン中）とともに撹拌し、Ｈ2Ｏ（２ｍ
Ｌ）をＮ2下で脱気し、次に１００℃で１．５時間撹拌した。粗反応混合物をシ
リカゲルの分取ＴＬＣプレート上に荷電し、５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離
すると、固体として単離生成物を与えた。化合物＃１１０（フェニルボロン酸と反応） 1Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤ3ＯＤ）δ５．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．
５Ｈｚ），５．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），５．９３（ｓ，２Ｈ），
６．３８（ｓ，１Ｈ），６．７４〜８．３１（ｍ，１４Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７（ＭＨ+），４７５（ＭＨ-）．化合物＃１１１（４−メチルチオフェニルボロン酸と反応） 1Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤ3ＯＤ）δ５．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．
５Ｈｚ），５．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），５．９１（ｓ，２Ｈ），
６．４０（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９８（ｓ
，２Ｈ），７．２１〜７．８１（ｍ，１１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３（ＭＨ+），５２１（ＭＨ-）．化合物＃１１２（３−チエニルボロン酸と反応） 1Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤ3ＯＤ）δ５．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．
５Ｈｚ），５．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），５．８８（ｓ，２Ｈ），
６．３８（ｓ，１Ｈ），６．７２〜８．３８（ｍ，１２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３（ＭＨ+），４８１（ＭＨ-）．化合物＃１１６（４−メチルフェニルボロン酸と反応） 1Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤ3ＯＤ）δ２．２５（ｓ，３Ｈ），５．２１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），５．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），
５．８０（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．７４〜８．３１（ｍ，１３
Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１（ＭＨ+），４８９（ＭＨ-）．化合物＃１１３（２−ニトロフェニルボロン酸と反応） 1Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤ3ＯＤ）δ５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．
５Ｈｚ），５．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），５．８８（ｓ，２Ｈ），
６．３９（ｓ，１Ｈ），６．６８〜８．６６（ｍ，１３Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２（ＭＨ+），５２０（ＭＨ-）．化合物＃１１７（２−チエニルボロン酸と反応） 1Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤ3ＯＤ）δ５．１９〜５．４２（ｍ，２Ｈ）
，５．９３（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．７４〜８．３５（ｍ，１
１Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７（ＭＨ+），４６５（ＭＨ-）．化合物＃１１８（３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸と反応） 1Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤ3ＯＤ）δ５．１９〜５．４２（ｍ，２Ｈ）
，５．９３（ｍ，４Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．７４〜８．３１（ｍ，１
２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１（ＭＨ+），５１９（ＭＨ-）．化合物＃１１９（４−シアノフェニルボロン酸と反応） 1Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤ3ＯＤ）δ５．２１〜５．４２（ｍ，２Ｈ）
，５．７０（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．６０〜８．５１（ｍ，１
３Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２（ＭＨ+），５００（ＭＨ-）．化合物＃１２０（４−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸と反応） 1Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤ3ＯＤ）δ４．７９（ｓ，２Ｈ），５．２５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），５．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），
５．８９（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．７０〜８．３１（ｍ，１３
Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７（ＭＨ+），５０５（ＭＨ-）．化合物＃１２１（３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸と反応） 1Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤ3ＯＤ）δ４．７９（ｓ，２Ｈ），５．２１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），５．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），
５．８９（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．６２〜８．３１（ｍ，１３
Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７（ＭＨ+），５０５（ＭＨ-）．化合物＃１２２（４−ジメチルアミノフェニルボロン酸と反応） 1Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤ3ＯＤ）δ５．２１〜５．５０（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１１．５Ｈｚ），５．９０（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），６．６４
〜８．３１（ｍ，１３Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２０（ＭＨ+），５１８（ＭＨ-）． 実施例８０ ３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−ピリミジン−２−イ ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−９−オン （＃１２３） ３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−９−オン、ＨＣｌ塩（０．１５ｇ、
０．４４０ミリモル）をクロロピリミジン（６０．５ｍｇ、０．５２８ミリモル
）、ＫＦ（３１ｍｇ、０．５２８ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．１９ｍＬ、１
．１ミリモル）とともに６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ（２０
ｍＬ）で希釈した。固体を濾過し、真空下で吸引漏斗上で乾燥した。シリカゲル
の分取ＴＬＣ後、表題生成物を黄色固体として単離した。
【０２８２】 1Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ），４．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．９２（ｍ，２Ｈ），６．
１５〜８．４５（ｍ，１０Ｈ），９．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３（ＭＨ+），３８１（ＭＨ-）． 実施例８１ ３−ベンゾフラン−５−イル−２−（５−ピリミジン−２−イル−ピリミジン− ２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン− ９−オン（＃１２６） Ａ： ベンゾフラン−５−カルボアルデヒドをＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９
９４，Ｖｏｌ．３８，Ｎｏ．１１，２４６３−７２中にＨｉｒｏｙａ，Ｋ．；Ｈ
ａｓｈｉｍｕｒａ，Ｋ．；Ｏｇａｓａｗａｒａ，Ｋ．により記載の方法に従って
調製した。 Ｂ： １−ベンゾフラン−５−イル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β
−カルボリンを実施例１２に概説の方法に従って調製した。
【０２８３】 1Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ２．６８〜２．９５（ｍ，２Ｈ）
，３．１０（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），６．
６５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５１（
ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ+（２８９），ＭＨ-（２８７）． Ｃ： １−ベンゾフラン−５−イル−２−（５−ピリジン−２−イル−ピリミジ
ン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンを実施
例１２に概説の方法に従って調製した。
【０２８４】 1Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ３．００（ｍ，２Ｈ），３．４０
（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），７．１５〜８．
００（ｍ，１２Ｈ），８．６１（ｍ，１Ｈ），８．９１（ｍ，１Ｈ），８．２２
（ｓ，１２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ+（４４４），ＭＨ-（４４２）． Ｄ： １−（５−ベンゾフリル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−２−［５−
（２−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−１Ｈ−β−カルボリン（３０ｍｇ、
０．０６７６４ミリモル）およびＫＯｔＢｕ（１２．９ｍｇ、０．１１５ミリモ
ル）をＯ2ガス下で室温で１０時間、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で撹拌した。分取ＴＬ
Ｃ（ＣＨ2Ｃｌ2中５％メタノール）により黄色固体として表題生成物を与えた。
【０２８５】 1Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤ3ＯＤ）δ５．１５（ｍ，２Ｈ），６．５５
（ｓ，１Ｈ），６．８２〜８．９８（ｍ，１５Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８（ＭＨ+），４５６（ＭＨ-）． 実施例８２ ３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−［５−（１−オキシ −ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒ ドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（＃１２５） ３−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−［５−（２−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−（３Ｒ）−９Ｈ−
ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（４．５ｍｇ、０．０１０ミリモル）
およびｍＣＰＢＡ（１．７３ｍｇ、０．０１０ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）中
で撹拌した。数滴のＤＭＦを添加して溶液を透明にした。反応混合物を室温で８
０時間、次に６０℃で８時間撹拌した。分取ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2中１０％ＭｅＯ
Ｈ）により、幾らかの出発材料を回収して、オフホワイトの固体として表題生成
物を与えた。
【０２８６】 1Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤ3ＯＤ）δ３．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ），４．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．
５５（ｄ，１Ｈ），７．２１〜８．９９（ｍ，１１Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８（ＭＨ+），４５６（ＭＨ-）． 実施例８３〜８６ １−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−［５−（２，３−ジ メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−２，３， ４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン ２−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−１−（２，３−ジヒドロ−５−ベン
ゾフラニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（０．４
５ｇ、１．００ミリモル）、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（０．１８
ｇ、１．８７ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１２ｍｇ、０．０５ミリモル）、
ＰＰｈ3（２６ｍｇ、０．１ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（０．２８ｇ、２ミリモ
ル）を１４０℃で１４時間ＤＭＦ３．５ｍＬ中で撹拌した。混合物を１０％Ｎａ
ＯＨ水溶液（５０ｍＬ）中に注入した。生成された溶液をＣＨ2Ｃｌ2（３×５０
ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。分取ＴＬＣによる精製により黄色粉
末として表題生成物を与えた。
【０２８７】 1Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ２．２１（ｓ，３Ｈ），２．３５
（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
，３．３５（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．９１（
ｍ，１Ｈ），６．６８〜７．６１（ｍ，１０Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３（ＭＨ+），４６１（ＭＨ-）． 以下の化合物は、適当に置換された試薬の適当な選択および置換を伴なって前
記の手順に従って同様に調製した。２−［５−（３−ベンジル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピ リミジン−２−イル］−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２ ，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９（ＭＨ+），５３７（ＭＨ-）．３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−［５−（２，３−ジ メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−１，２， ３，４−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−β］キノリン−９−オン（＃１２８） 1Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤ3ＯＤ）δ３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．５
Ｈｚ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．０２（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），６．
６３（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３１（
ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ），８．３５（ｍ，３Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７（ＭＨ+），４７５（ＭＨ-）．２−［５−（３−ベンジル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピ リミジン−２−イル］−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１ ，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（＃１ ２７） 1Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．９０（ｓ，３Ｈ），２．２１
（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４８（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．１２（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），６．６１〜
８．８５（ｍ，１５Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ+（５５３），ＭＨ-（５５１）． 実施例８７ ３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−ピリジン−２−イル −１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（ ＃１２９） ３−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−９Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−９−オンＨＣｌ（０．３０ｇ、０
．８８ミリモル）および２−ボロモ−ピリジン（２ｍＬ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（０．
２３ｇ、０．２５ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０．４７ｇ、０．７５ミリモル）お
よびＮａＯｔＢｕ（０．６６ｇ、６．８７ミリモル）を１，４−ジオキサン（４
ｍＬ）中で９０℃で１時間撹拌した。生成された混合物を濃縮し、次にＣＨ2Ｃ
ｌ2でシーライトのプラグ上で濾過した。分取ＴＬＣ（５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃ
ｌ2）による精製により黄色固体として表題生成物を与えた。
【０２８８】 1Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤ3ＯＤ）δ２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．５
Ｈｚ），４．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２
２Ｈｚ），４．８５（ｄ，１Ｈ，Ｈ＝２２Ｈｚ），６．５５（ｍ，２Ｈ），７．
１０（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｍ，４Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），８．３０（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２（ＭＨ+），３８０（ＭＨ-）． 実施例８８ ３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（４−イミダゾール−１− イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノ リン−９−オン（＃１３３） ３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−９Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（３０．６ｍｇ、０．１
ミリモル）、１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（２２．３ｍ
ｇ、０．１ミリモル）、Ｐｄ2ｄｂａ3（４．６ｍｇ、０．００５ミリモル）、ビ
フェニル−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン（３．０ｍｇ、０．０
１ミリモル）およびＮａＯｔＢｕ（１４ｍｇ、０．１４ミリモル）を１，４−ジ
オキサン（０．６ｍＬ）中で８９℃で１７時間撹拌した。分取ＴＬＣ（５％ＣＨ3 ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製により黄色粉末として表題生成物を与えた。
【０２８９】 1Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤ3ＯＤ）δ４．７０（ｄ，１Ｈ），５．０２
（ｄ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），６．７５〜８．
３２（ｍ，１４Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ+（４４９），ＭＨ-（４４７）． 実施例８９ ２−［２，３’］ビピリジニル−６’−イル−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ フラン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キ ノリン−９−オン（＃１３４） Ａ： ２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１−（２，３−ジヒドロ−ベ
ンゾフラン−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリ
ン １−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−２，３，４，９−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−β−カルボリン（１１．６ｇ、４０ミリモル）、２，５−ジブロモ
ピリジン（１０．４２ｇ、４４ミリモル）、Ｐｄ2ｄｂａ3（１．４６５ｇ、１．
６ミリモル）、ｄｐｐｐ（１．３２ｇ、３．２ミリモル）およびＮａＯｔＢｕ（
５．３８ｇ、５６ミリモル）をＤＭＦ６０ｍＬ中に８０℃で３日間撹拌した。反
応混合物をＣＨ2Ｃｌ2でシーライトのプラグをとおして濾過した。次に反応混合
物を濃縮し、次に粗混合物をＦｏｘｙカラム（１１０ｇのシリカゲル）上に荷電
し、酢酸エチル／ヘキサン（３：７）で溶離した。試験管中に生成物が析出した
。生成物を濃縮し、次にＴＨＦから再結晶すると黄色結晶として生成物を与えた
。
【０２９０】 1Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＴＨＦ−ｄ８）δ０．９１（ｍ，１Ｈ），１．
１５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１．６０（ｍ，１
Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．７
５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５
．１０〜５．２８（ｍ，４Ｈ），５．３８０（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｍ，１Ｈ
），５．７２（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）， ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６，４４８（ＭＨ+），４４４，４４６（ＭＨ-）． Ｂ： ２−［２，３’］ビピリジニル−６’−イル− １−（２，３−ジヒドロ
−ベンゾフラン−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カル
ボリン 前記の段階Ａからの生成物（０．４ｇ、０．８９６ミリモル）、２−トリブチ
ルスタンナニルピリジン（０．８ｇ、２．１７ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ3
）4（０．１２ｇ、０．１０４ミリモル）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中で
８８℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2でシーライトのプラグをと
おして濾過し、次に少量に濃縮した。分取ＴＬＣ（３：７酢酸エチル／ヘキサン
、次に５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）が黄色固体として生成物を与えた。
【０２９１】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，３Ｈ），
３．５８（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．
５Ｈｚ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５（ＭＨ+），４４３（ＭＨ-）． Ｃ： ２−［２，３’］ビピリジニル−６’−イル−３−（２，３−ジヒドロ−
ベンゾフラン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−
ｂ］キノリン−９−オン（＃１３４） 試薬の適当な選択および置換を伴なう実施例１９に記載の手順に従い、固体と
して表題生成物を与えた。
【０２９２】 1Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ３．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．５
Ｈｚ），４．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．９８〜５．２０（ｍ，２
Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），６．６０〜８．７０（１５Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９（ＭＨ+），４５７（ＭＨ-）． 実施例９０ ３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−［５−（３−メチル −３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−１，２，３，４− テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（＃１３７） Ａ： ２−クロロ−５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリ
ジン ２−クロロ−４−ヨード−ピリジン（０．２３９ｇ、１ミリモル）、１−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール（０．４１ｇ、５ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２２
．５ｍｇ、０．１ミリモル）、ＰＰｈ3（５３ｍｇ、０．２ミリモル）およびＣ
ｓ2ＣＯ3（０．３２６ｇ、１ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で１２０℃で６時
間撹拌した。分取ＴＬＣによる精製が１−メチル−１Ｈ−イミダゾール含有の油
として生成物を与えた。生成物を更なる精製を伴なわずに次の段階に使用した。
【０２９３】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．６８（ｓ，３Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），
７．２７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），８．
４５（ｄ，１Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ+（１９４）． Ｂ： ３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−［５−（３−
メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−１，２，３
，４−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（＃１３７） ３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（０．１２７ｇ、０．３７
２ミリモル）、２−クロロ−［５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）−ピリジン（０．０６ｇ、０．３１ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３．５
ｍｇ、０．０１５５ミリモル）、ビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシル−ホ
スファン（５．４３ｍｇ、０．０１５５ミリモル）およびＮａＯｔＢｕ（０．１
０４ｇ、１．０８５ミリモル）を１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）中で９０℃
で撹拌した。分取ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）による精製が黄色固体と
して生成物を与えた。
【０２９４】 1Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ３．１２（ｔ，２Ｈ），３．６
０（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），５．１２（ｍ，２Ｈ），６．０８（ｓ
，１Ｈ），６．７０（ｍ，２Ｈ），７．２０〜．８．５５（ｍ，１０Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ+（４６２），ＭＨ-（４６０）． 実施例９１ ２−［５−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン−２− イル］−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−１，２，３，４ −テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（＃１３８） Ａ： ５−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−クロロ−ピ
リジン 試薬の適当な選択および置換を伴なって実施例９０、段階Ａに記載の手順に従
って、固体として生成物を与えた。
【０２９５】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ５．１５（ｓ，２Ｈ），６．８６〜８．３０（ｍ
，１０Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ+（２７０）． Ｂ： 試薬の適当な選択および置換を伴なって実施例９０、段階Ｂに記載の手順
に従って、固体として生成物を与えた。
【０２９６】 1Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤ3ＯＤ）δ３．１２（ｔ，２Ｈ），３．６
０（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），５．１０（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｓ
，１Ｈ），６．４５〜．８．５４（ｍ，１２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ+（５３８），ＭＨ-（５３６）． 実施例９２ ３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−ピリジン−２−イル −１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−９−オン（ ＃１３６） ３−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−（３Ｒ）−９Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−９−オンＨＣｌ（０．
０３４１ｇ、０．１ミリモル）、２−ヨード−ピリジン（０．０３４１ｇ、０．
２ミリモル）、Ｐｄ2ｄｂａ3（２２．９ｍｇ、０．０２５ミリモル）、ＢＩＮＡ
Ｐ（４６．７ｍｇ、０．０７５ミリモル）およびＮａＯｔＢｕ（５８ｍｇ、０．
６ミリモル）を１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）中で５０℃で３時間撹拌した
。分取ＴＬＣ（５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製が黄色固体として生成
物を与えた。
【０２９７】 1Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤ3ＯＤ）δ２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．
５Ｈｚ），４．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
２２Ｈｚ），４．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），６．５５（ｍ，２Ｈ），７
．１０（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｍ，４Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），８．３０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ+（３８２）ＭＨ-（３８０）． ＨＰＬＣトレース：Ｃｈｉｒａｌ ＯＤ、メタノール、２５℃、ｔｒ＝５．２０
１分。
【０２９８】 実施例９３ ３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−［５−（３Ｈ−イミ ダゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ −ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−９−オン 約８０℃の、実施例９１におけるように調製した２−［５−（３−ベンジル−
３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−３−（２，３−ジヒ
ドロ−ベンゾフラン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［３
，４−ｂ］キノリン−９−オン（０．００５ミリモル、１当量）およびｐ−トル
エンスルホニルヒドラジド（０．２５ミリモル、５０当量）の撹拌溶液（３ｍＬ
のＣＨ3ＯＨ中）を酢酸ナトリウム（０．５ミリモル、１００当量）の水溶液（
２ｍＬのＨ2Ｏ中）に約２時間にわたり、添加した。混合物を約８０℃で更に約
３時間撹拌し、次に約２５℃に冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2 （２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎ
ａ2ＳＯ4）、濃縮すると首題生成物を与えた。
【０２９９】 実施例９４ ３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−［５−（２−メチル −３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−１，２，３，４ −テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−９−オン 実施例９３に記載の手順に従って、実施例８６におけるように調製した２−［
５−（３−ベンジル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジ
ン−２−イル］−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−１，２
，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−９−オンを反応させ
て表題化合物を与えた。
【０３００】 実施例９５ インビトロ試験 サイクリックヌクレオチド・ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）アッセイ ＰＤＥＶの単離 ＰＤＥＶを僅かな修正を伴なった、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎ ａｌ ｏｆ Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９６ ８，４７−５
２中にＢｏｏｌｅｌｌ等（Ｂｏｏｌｅｌｌ，Ｍ．，Ａｌｌｅｎ，Ｍ．Ｊ．，Ｂａ
ｌｌａｒｄ，Ｓ．Ａ．，Ｇｅ［ｏ−Ａｔｔｅｅ，Ｓ．，Ｍｕｉｒｈｅａｄ，Ｇ．
Ｊ．，Ｎａｙｌｏｒ，Ａ．Ｍ．，Ｏｓｔｅｒｌｏｈ，Ｉ．Ｈ．，ａｎｄ Ｇｉｎ
ｇｅｌｌ，Ｃ）により記載のプロトコールに従ってウサギおよびヒト組織から単
離した。
【０３０１】 簡単に言えば、ウサギもしくはヒト組織を２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２
），０．２５Ｍの蔗糖、１ｍＭのＥＤＴＡおよび１ｍＭのフッ化フェニルメチル
スルホニル（ＰＭＳＦ）含有の氷冷バッファー溶液中にホモジナイズした。ホモ
ジネートを４℃で１００，０００ｇで６０分間遠心分離した。上澄み液を０．２
μＭのフィルターをとおして濾過し、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのＥＤＴＡ
および０．５ｍＭのＰＭＳＦで平衡化されたＰｈａｒｍａｃｉａ Ｍｏｎｏ Ｑ
アニオン交換カラム（１ｍｌの床容量）上に荷電した。未結合タンパク質を洗浄
後に、酵素を同一バッファー（組織に応じて総量３５〜５０ｍｌ。骨格筋、海綿
体、網膜、心臓および血小板からの酵素をそれぞれ、３５、４０、４５、５０お
よび５０ｍｌで溶離した）中１００〜６００ｍＭＮａＣｌの直線状の勾配で溶離
した。カラムを１ｍｌ／分の流速で走行させ、１ｍｌの画分を回収した。様々な
ＰＤＥ活性を含んで成る画分を別々に貯蔵して、後の研究に使用した。 ＰＤＥＶ阻害の測定 ＰＤＥアッセイは以下のように、僅かな修正を伴なって、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓ ｔｒｙ １９７１ １０，３１１〜３１６にＴｈｏｍｐｓｏｎ ａｎｄ Ａｐｐ
ｌｅｍａｎにより記載のように実施した。
【０３０２】 本アッセイは９６−ウェルのフォーマットに適合された。酵素を５ｍＭのＭｇ
Ｃｌ2、１５ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０５ｍｇ／ｍｌのウシ血清ア
ルブミン、１μＭのｃＧＭＰもしくはｃＡＭＰ、０．１μＣｉの［3Ｈ］−ｃＧ
ＭＰもしくは［3Ｈ］−ｃＡＭＰおよび２〜１０μｌのカラム溶離液において測
定した。アッセイの総量は１００μｌであった。反応混合物を３０℃で３０分間
インキュベートした。１分間の沸騰により反応を停止し、次に氷上で冷却した。
生成された［3Ｈ］５’−モノヌクレオチドを更に２５μｌの１ｍｇ／ｍｌヘビ
毒（Ｏｐｈｉｏｐｈａｇｕｓ ｈａｎｎａｈ）を添加し、３０℃で１０分間イン
キュベートすることにより未荷電［3Ｈ］−ヌクレオシドに転化させた。１ｍｌ
のＢｉｏ−Ｒａｄ ＡＧ１−Ｘ２樹脂のスラリー（１：３）の添加により反応を
停止した。遠心分離後、すべての荷電ヌクレオシドが樹脂により結合され、未荷
電［3Ｈ］−ヌクレオシドのみが上澄み液中に残った。２００μｌのアリコート
を採取して、液体シンチレーションにより計測した。ＰＤＥ活性は加水分解され
たサイクリックヌクレオチドのピコモル／分／酵素調製物１ｍｌで表わした。
【０３０３】 阻害剤の研究は１０％ＤＭＳＯの最終濃度をもつアッセイバッファー中で実施
された。これらの条件下で、生成物の加水分解は線形の様態で時間および酵素濃
度とともに増加した。
【０３０４】 実施例９６ ホスホジエステラーゼ阻害剤のＫｊのインビトロ測定 アッセイは９６−ウェルフォーマットに適合させた。ホスホジエステラーゼは
５ｍＭのＭｇＣｌ2、１５ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０５ｍｇ／ｍｌ
のウシ血清アルブミン、３０ｎＭの3Ｈ−ｃＧＭＰおよび様々な濃度の試験化合
物中でアッセイした。各反応に使用した酵素量は最初の基質の１５％未満がアッ
セイ期間中に転化されるようなものであった。すべての測定において、試験化合
物は１００％ＤＭＳＯ中で溶解され、希釈された（アッセイにおいては２％ＤＭ
ＳＯ）。アッセイの総量は１００μｌであった。反応混合物を３０℃で９０分間
インキュベートした。１分間沸騰させることにより反応を停止し、次に氷浴に移
すことにより即座に冷却した。次に各ウェルに２５μｌの１ｍｇ／ｍｌヘビ毒（ Ｏｐｈｉｏｐｈａｇｕｓ ｈａｎｎａｈ ）を添加し、反応混合物を３０℃で１０
分間インキュベートした。１ｍｌのＢｉｏ−Ｒａｄ ＡＧ１−Ｘ２樹脂のスラリ
ー（１：３）の添加により反応を停止した。２００μｌのアリコートを採取して
、液体シンチレーションにより計測した。
【０３０５】 最大の基質転化の阻害％（阻害剤の不在下での酵素による）を各試験化合物濃
度につき計算した。グラフパッドプリズムの非線形回帰分析（Ｓ字形反応曲線）
を使用して、試験化合物濃度の対数に対する阻害％をプロットしてＩＣ50を決定
した。基質濃度が≪酵素のＫｍ（Ｋｍ＝酵素の最大速度の半分が達成される基質
濃度）である条件下では、ＫｉはＩＣ50値と等しい。
【０３０６】 本明細書に記載の手順に従って、表１〜６に挙げた化合物を調製した。これら
の化合物のＰＤＥＶ阻害活性は以下の表中に、ＩＣ50（μＭ）として、試験化合
物のある濃度における阻害パーセントとしてもしくはＫｉ値としてのいずれかで
示す。別記されない限り、ＰＤＥＶ阻害活性はヒト組織を使用して測定した。”
ｓｔｅｒｅｏ”の略語はステレオジェン配置を表わし、略語の”Ｒａｃ”はラセ
ミ混合物を表わすものとする。
【０３０７】
【表１】
【０３０８】
【表２】
【０３０９】
【表３】
【０３１０】
【表４】
【０３１１】
【表５】
【０３１２】
【表６】
【０３１３】
【表７】
【０３１４】
【表８】
【０３１５】
【表９】
【０３１６】
【表１０】
【０３１７】
【表１１】
【０３１８】
【表１２】
【０３１９】
【表１３】
【０３２０】
【表１４】
【０３２１】
【表１５】
【０３２２】 実施例９７ インビボ試験 Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ １９９８，１６０，２４２
−２４６中にＣａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，（Ｃａｒｔｅｒ，Ａ．Ｊ．，Ｂａｌ
ｌａｒｄ，Ｓ．Ａ．，ａｎｄ Ｎａｙｌｏｒ，Ａ．Ｍ．）により開示された手順
に従って、表７に挙げた化合物をインビボの効果につき試験し、その結果を以下
の表に示す。
【０３２３】 表７ ＩＤ＃ 効果 ３６ 活性 ３７ 活性 ６５ 活性 ６６ 活性 実施例９８ 経口組成物の具体的な態様として、実施例２１の化合物１００ｍｇを十分に微
粉砕されたラクトースとともに調製して、総量５８０〜５９０ｍｇを提供して、
サイズＯの硬いゲルカプセルに荷電する。
【０３２４】 以上の明細は具体化の目的のために実施例を提供することにより、本発明の原
理を教示しているが、本発明の実施は以下の請求項およびそれらの同等物の範囲
内に入るすべての通常の変形物、適合物および／もしくは修正物を包含すること
は理解されるであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/506 Ａ６１Ｋ 31/506 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 7/02 7/02 9/00 9/00 9/04 9/04 9/10 9/10 １０１ １０１ 9/12 9/12 11/06 11/06 15/00 15/00 15/02 15/02 15/06 15/06 15/08 15/08 15/10 15/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 グアン，ジフア アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08869 ラリタン・バウンドブルツクアベニユー 702 (72)発明者 ジアング，ウエイキン アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08807 ブリツジウオーター・グレンアイルドライ ブ８ (72)発明者 ランター，ジエイムズ・シー アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08822 フレミントン・アルビオンコート３ Ｆターム(参考） 4C065 AA04 AA05 AA18 BB04 CC09 DD02 EE02 HH01 HH09 HH10 JJ04 KK04 KK09 KK10 PP03 PP06 PP07 PP10 PP12 PP13 PP14 PP15 PP16 PP18 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA37 ZA39 ZA42 ZA45 ZA54 ZA59 ZA81 ZC20

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）もしくは（II） 【化１】 式中、 Ｒ1は水素、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−
    Ｃ6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
    Ｈ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨＲA、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ（
    ＲA）2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲA、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲA）2、
    −Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨ2、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨＲA、−Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル−Ｎ（ＲA）2、−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ（ＲA）2から成る群から選択さ
    れ、 ここで各ＲAはＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ6アラルキルおよびヘテ
    ロアリールからなる群から独立に選択され、ここでアリール、アラルキルもしく
    はヘテロアリールは場合によっては１〜３ＲBで置換されることができ、 ここで、各ＲBはハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ア
    ルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、カルボキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−
    Ｃ6アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル
    ）アミノ、アセチルアミノ、カルボキシＣ1−Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、ヒ
    ドロキシＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、ＮＨＲAおよびＮ（ＲA）2から成る群から独
    立に選択され、 Ｒ2はＣ5−Ｃ10アルキル（場合によっては、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、
    アミノ、ＮＨＲAもしくはＮ（ＲA）2から独立に選択された１〜３置換基で置換
    された）、アリール（場合によっては、ＲCから独立に選択された１〜３置換基
    で置換された）、シクロアルキル（場合によっては、ＲAから独立に選択された
    １〜３置換基で置換された）、ヘテロアリール（場合によっては、ＲCから独立
    に選択された１〜３置換基で置換された）およびヘテロシクロアルキル（場合に
    よっては、ＲCから独立に選択された１〜３置換基で置換された）から成る群か
    ら選択され、 ここでＲCはハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコ
    キシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキル）およびＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2から成る群から選択され、 Ｒ3は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ2−Ｃ6アル
    ケニルカルボニルおよびＣ2−Ｃ6アルキニルカルボニルから成る群から選択され
    、 ｂは０〜４の整数であり、 Ｒ4はハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル
    、フェニル（ここでフェニル基は場合によってはＲDから独立に選択された１〜
    ３置換基で置換されることができる）、フェニルスルホニル、ナフチル、Ｃ1−
    Ｃ6アラルキル、−Ｏ−アラルキル（ここでアラルキル基は場合によってはＲDか
    ら独立に選択された１〜３置換基で置換されることができる）、ヘテロアリール
    （ここでヘテロアリールは場合によってはＲDから独立に選択された１〜３置換
    基で置換されることができる）、ヘテロシクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲA、Ｎ（
    ＲA）2、 【化２】 から成る群から独立に選択され、 ここで、各ＲDはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ4アル
    キル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキ
    シ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル、トリフルオ
    ロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ2、ＮＨＲA、Ｎ（ＲA）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（
    ＲA）2、ＳＯ2Ｎ（ＲA）2、アセチルアミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ1−
    Ｃ6アルキルスルホニル、カルボキシＣ1−Ｃ6アルキルおよびアラルキルから独
    立に選択され、 ｃは０〜４の整数であり、 Ｒ5はハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキ
    シ、−ＮＨ2、−ＮＨＲA、−Ｎ（ＲA）2、−ＯＲA、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，−Ｃ（Ｏ
    ）ＮＨＲA、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲA）2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＲA、−ＳＯ2ＮＨＲA、−Ｓ
    Ｏ2Ｎ（ＲA）2（ここでＲAは前記に定義のとおりである）、フェニル（場合によ
    ってはＲBから独立に選択された１〜３置換基で置換された）、ヘテロアリール
    （場合によってはＲBから独立に選択された１〜３置換基で置換された）および
    ヘテロシクロアルキル（場合によってはＲBから独立に選択された１〜３置換基
    で置換された）から成る群から独立に選択され、 ａは０〜１の整数であり、 Ｙは−Ｃ1−Ｃ6アルキル−，−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルボニ
    ル−、−（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）カルボニル−、−（Ｃ2−Ｃ6アルキニル）カル
    ボニル、−カルボニル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−、−カルボニル（Ｃ2−Ｃ6アルケ
    ニル）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＳＯ2−
    、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）スルホニル−、−スルホニル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−
    、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）（
    Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）−および−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−
    から成る群から選択され、 【化３】 はフェニル、フリル、チエニルおよびピロリルから成る群から選択され、 【化４】 はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから
    成る群から選択される、 ただし、Ｒ1が水素であり、Ｒ3が水素であり、ｂが０であり、ｃが０であり、
    ａが１であり、Ｙが−ＣＨ2−であり、 【化５】 がフェニルであり、そして 【化６】 がフェニルである時には、Ｒ2はトリメトキシフェニルではない、 の化合物および製薬学的に許容できるその塩。
  2. 【請求項２】 式中、 Ｒ1が水素であり、 Ｒ2がフェニル（場合によっては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ3アル
    キル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ2 、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）もしくはＮＨ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）2から選択され
    た１〜２置換基で置換された）、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルか
    ら成る群から選択され、 Ｒ3がＨおよびＣ1−Ｃ4アルキルから成る群から選択され、 ｂが０〜４の整数であり、 Ｒ4がハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−
    Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、フェニル（ここでフェニル基
    は場合によってはヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキ
    ルチオ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキ
    シカルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲA）2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
    シ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ、ニ
    トロ、シアノもしくはホルミルから選択された１〜２置換基で置換されることが
    できる）、−Ｏ−アラルキル、ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは場合に
    よってはヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコ
    キシ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲA）2、トリフルオロメチ
    ル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ3アルキルカルボニルもし
    くはＣ1−Ｃ4アラルキルからに選択された１〜２置換基で置換されることができ
    る）、ヘテロシクロアルキル、 【化７】 から成る群から選択され、 ｃが０であり、 ａが０〜１の整数であり、 Ｙが−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（
    Ｃ1−Ｃ4アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−（
    Ｃ2−Ｃ4アルケニル）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）−および−
    Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−から成る群から選択され、 【化８】 がフェニルであり、 【化９】 がフェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択さ
    れる、 請求項１の化合物および製薬学的に許容できるその塩。
  3. 【請求項３】 式中、 Ｒ2が３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、５
    −（２，３−ジヒドロベンゾフリル）、３，４−ジヒドロベンゾ−［１，４］−
    ジオキシン−６−イル、５−ベンゾフリル、５−インダニルおよび３−チエニル
    から成る群から選択され、 Ｒ3がＨおよびメチルから成る群から選択され、 Ｒ4がブロモ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、メチル、フェニル、４−ヒ
    ドロキシフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェ
    ニル、４−カルボキシフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、
    ３，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシカルボニル、４−メトキシカルボニ
    ルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、４−アミ
    ノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフ
    ェニル、４−ホルミルフェニル、４−メチルチオフェニル、ベンジルオキシ、２
    −ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、Ｎ−オキシ−２−ピリジニル
    、３−チエニル、２−フリル、１−イミダゾリル、５−（１−ベンジル−２−メ
    チルイミダゾリル）、５−（１，２−ジメチルイミダゾリル）、５−（１−メチ
    ルイミダゾリル）、５−（１−ベンジルイミダゾリル）、３，４−メチレンジオ
    キシフェニル、 【化１０】 から成る群から選択され、 Ｙが−ＣＨ2、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ（
    Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−（
    １０７）、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピルおよび−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2から成る群か
    ら選択され、 【化１１】 がフェニル、２−フリル、２−ベンゾ（ｂ）フリル、２−ピリミジニル、２−ピ
    リジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、１−イミダゾリル、２−イミダゾ
    リル、２−チアゾリルおよび２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルか
    ら成る群から選択される、 請求項２の化合物および製薬学的に許容できるその塩。
  4. 【請求項４】 式中、 Ｒ2が３，４−メチレンジオキシフェニル、５−（２，３−ジヒドロベンゾフ
    リル）、３，４−ジヒドロベンゾ−［１，４］−ジオキシン−６−イル、３−チ
    エニル、５−インダニルおよび５−ベンゾフリルから成る群から選択され、 Ｒ3がＨであり、 ｂが０〜１の整数であり、 Ｒ4が５−ブロモ、２−ヒドロキシ、６−ヒドロキシ、４−カルボキシ、フェ
    ニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキ
    シメチルフェニル、４−カルボキシフェニル、４−メチルフェニル、４−メチル
    チオフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メト
    キシカルボニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−トリフルオロメチルフ
    ェニル、４−アミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３−ニトロフェニ
    ル、４−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、４−ホルミルフェニル、ベンジ
    ルオキシ、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−フリル、３
    −チエニル、Ｎ−オキソ−２−ピリジニル、１−イミダゾリル、５−（１−ベン
    ジル−２−メチルイミダゾリル）、５−（１，２−ジメチルイミダゾリル）、３
    ，４−メチレンジオキシフェニル、 【化１２】 から成る群から選択され、 Ｙが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2−、−
    Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピルから成る群から選択
    され、 【化１３】 がフェニル、２−フリル、２−ベンゾ（ｂ）フリル、２−ピリミジニル、２−ピ
    リジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニルおよび２−チアゾリルから成る群か
    ら選択される、 請求項３の化合物および製薬学的に許容できるその塩。
  5. 【請求項５】 式中、 Ｒ2が３，４−メチレンジオキシフェニル、５−（２，３−ジヒドロベンゾフ
    リル）、３，４−ジヒドロベンゾ−［１，４］−ジオキシン−６−イル、３−チ
    エニル、５−インダニルおよび５−ベンゾフリルから成る群から選択され、 Ｒ4が５−ブロモ、２−ヒドロキシ、６−ヒドロキシ、４−カルボキシ、フェ
    ニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキ
    シメチルフェニル、４−カルボキシフェニル、４−メチルフェニル、４−メチル
    チオフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メト
    キシカルボニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−トリフルオロメチルフ
    ェニル、４−アミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３−ニトロフェニ
    ル、４−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、４−ホルミルフェニル、ベンジ
    ルオキシ、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、Ｎ−オキソ−２
    −ピリジニル、３−チエニル、２−フリル、１−イミダゾリル、５−（１−ベン
    ジル−２−メチルイミダゾリル）、５−（１，２−ジメチルイミダゾリル）、３
    ，４−メチレンジオキシフェニル、 【化１４】 から成る群から選択され、 Ｙが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−
    から成る群から選択される、 請求項４の化合物および製薬学的に許容できるその塩。
  6. 【請求項６】 式中、 Ｒ4が６−ヒドロキシ、４−カルボキシ、フェニル、４−ヒドロキシフェニル
    、３−ヒドロキシメチルフェニル、４−メチルフェニル、４−メチルチオフェニ
    ル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシカルボ
    ニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェ
    ニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、Ｎ−オキソ−２−ピ
    リジニル、３−チエニル、５−（１−ベンジル−２−メチルイミダゾリル）、５
    −（１，２−ジメチルイミダゾリル）、 【化１５】 から成る群から選択される、 請求項５の化合物および製薬学的に許容できるその塩。
  7. 【請求項７】 式中 Ｒ2が３，４−メチレンジオキシフェニルおよび５−（２，３−ジヒドロベン
    ゾフリル）から成る群から選択され、 Ｒ4がヒドロキシ、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジ
    メトキシフェニル、４−メトキシカルボニル、３−トリフルオロメチルフェニル
    、４−ニトロフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、 【化１６】 から成る群から選択され、 Ｙが−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−から成る群から選択され、 【化１７】 が２−フリル、２−ベンゾ（ｂ）フリル、４−ピリジニル、２−ピリミジニルお
    よび２−チアゾリルから成る群から選択される、 請求項６の化合物および製薬学的に許容できるその塩。
  8. 【請求項８】 １，２，３，４−テトラヒドロ−２−［５−（３，４−ジメ
    トキシフェニル）−ピリミジン−２−イル］−３−（３，４−メチレンジオキシ
    フェニル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン、 １，２，３，４−テトラヒドロ−２−［（４−ピリジニル）メチルオキシカル
    ボニル］−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピロロ−［３，
    ４−ｂ］キノリン−９−オン、 １，２，３，４−テトラヒドロ−２−［５−（２−ピリジニル）−ピリミジン
    −２−イル］−３−（３，４−ジヒドロベンゾフラニル）−９Ｈ−ピロロ−［３
    ，４−ｂ］キノリン−９−オン、 １，２，３，４−テトラヒドロ−２−［５−（４−メトキシフェニル）−ピリ
    ミジン−２−イル］−３−（３，４−ジヒドロベンゾフラニル）−９Ｈ−ピロロ
    −［３，４−ｂ］キノリン−９−オン、 １，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
    −２−（５−（４−（１−（４−メチル）−ピペラジニルカルボニル）−フェニ
    ル）−フロイル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン、 １，２，３，４−テトラヒドロ−２−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル
    −３−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−
    ｂ］キノリン−９−オン、 １，２，３，４−テトラヒドロ−２−（２−ピリジニル）−３−（２，３−ジ
    ヒドロ−５−ベンゾフラニル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−
    オン、 から成る群から選択された請求項７の化合物および製薬学的に許容できるその塩
    。
  9. 【請求項９】 Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［５−（３，４−
    ジメトキシフェニル）−ピリミジン−２−イル］−３−（３，４−メチレンジオ
    キシフェニル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン、 Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［（４−ピリジニル）メチルオキシ
    カルボニル］−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピロロ−［
    ３，４−ｂ］キノリン−９−オン、 Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［５−（２−ピリジニル）−ピリミ
    ジン−２−イル］−３−（３，４−ジヒドロベンゾフラニル）−９Ｈ−ピロロ−
    ［３，４−ｂ］キノリン−９−オン、 Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［５−（４−メトキシフェニル）−
    ピリミジン−２−イル］−３−（３，４−ジヒドロベンゾフラニル）−９Ｈ−ピ
    ロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン、 Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニ
    ル）−２−（５−（４−（１−（４−メチル）−ピペラジニルカルボニル）−フ
    ェニル）−フロイル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−９−オン、 Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（２−ピリジニル）−３−（２，３
    −ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−９Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］キノリン−
    ９−オン、 から成る群から選択される請求項８の化合物および製薬学的に許容できるその塩
    。
  10. 【請求項１０】 式（Ｉ）もしくは（II） 【化１８】 式中、 Ｒ1は水素、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−
    Ｃ6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
    Ｈ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨＲA、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ（
    ＲA）2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲA、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲA）2、
    −Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨ2、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨＲA、−Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル−Ｎ（ＲA）2、−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ（ＲA）2から成る群から選択さ
    れ、 ここで各ＲAはＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ6アラルキルおよびヘテ
    ロアリールからなる群から独立に選択され、ここでアリール、アラルキルもしく
    はヘテロアリールは場合によっては１〜３ＲBで置換されることができ、 ここで、各ＲBはハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ア
    ルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、カルボキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−
    Ｃ6アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル
    ）アミノ、アセチルアミノ、カルボキシＣ1−Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、ヒ
    ドロキシＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、ＮＨＲAおよびＮ（ＲA）2から成る群から独
    立に選択され、 Ｒ2はＣ5−Ｃ10アルキル（場合によっては、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、
    アミノ、ＮＨＲAもしくはＮ（ＲA）2から独立に選択された１〜３置換基で置換
    された）、アリール（場合によっては、ＲCから独立に選択された１〜３置換基
    で置換された）、シクロアルキル（場合によっては、ＲAから独立に選択された
    １〜３置換基で置換された）、ヘテロアリール（場合によっては、ＲCから独立
    に選択された１〜３置換基で置換された）およびヘテロシクロアルキル（場合に
    よっては、ＲCから独立に選択された１〜３置換基で置換された）から成る群か
    ら選択され、 ここでＲCはハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコ
    キシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキル）およびＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2から成る群から選択され、 Ｒ3は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ2−Ｃ6アル
    ケニルカルボニルおよびＣ2−Ｃ6アルキニルカルボニルから成る群から選択され
    、 ｂは０〜４の整数であり、 Ｒ4はハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−
    Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、フェニ
    ル（ここでフェニル基は場合によってはＲDから独立に選択された１〜３置換基
    で置換されることができる）、フェニルスルホニル、ナフチル、Ｃ1−Ｃ6アラル
    キル、−Ｏ−アラルキル（ここでアラルキル基は場合によってはＲDから独立に
    選択された１〜３置換基で置換されることができる）、ヘテロアリール（ここで
    ヘテロアリールは場合によってはＲDから独立に選択された１〜３置換基で置換
    されることができる）、ＮＨ2、ＮＨＲA、Ｎ（ＲA）2、 【化１９】 から成る群から独立に選択され、 ここで、各ＲDはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1 −Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニ
    ル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ2、ＮＨＲA、Ｎ（ＲA）2 、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲA）2、ＳＯ2Ｎ（ＲA）2、アセチルアミノ、ニトロ、シアノ、
    ホルミル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルおよびカルボキシＣ1−Ｃ6アルキルから
    独立に選択され、 ｃは０〜４の整数であり、 Ｒ5はハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキ
    シ、−ＮＨ2、−ＮＨＲA、−Ｎ（ＲA）2、−ＯＲA、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ
    ）ＮＨＲA、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲA）2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＲA、−ＳＯ2ＮＨＲA、−Ｓ
    Ｏ2Ｎ（ＲA）2（ここでＲAは前記に定義のとおりである）、フェニル（場合によ
    ってはＲBから独立に選択された１〜３置換基で置換された）、ヘテロアリール
    （場合によってはＲBから独立に選択された１〜３置換基で置換された）および
    ヘテロシクロアルキル（場合によってはＲBから独立に選択された１〜３置換基
    で置換された）から成る群から独立に選択され、 ａは０〜１の整数であり、 Ｙは−Ｃ1−Ｃ6アルキル−，−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルボニ
    ル−、−（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）カルボニル−、−（Ｃ2−Ｃ6アルキニル）カル
    ボニル、−カルボニル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−、−カルボニル（Ｃ2−Ｃ6アルケ
    ニル）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＳＯ2−
    、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）スルホニル−、−スルホニル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−
    、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）（
    Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）−および−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−
    から成る群から選択され、 【化２０】 はフェニル、フリル、チエニルおよびピロリルから成る群から選択され、 【化２１】 はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから
    成る群から選択される、 ただし、Ｒ1が水素であり、Ｒ3が水素であり、ｂが０であり、ｃが０であり、
    ａが１であり、Ｙが−ＣＨ2−であり、 【化２２】 がフェニルであり、そして 【化２３】 がフェニルである時には、Ｒ2はトリメトキシフェニルではない、 の化合物および製薬学的に許容できるその塩。
  11. 【請求項１１】 製薬学的に許容できる担体および請求項１の化合物を含ん
    で成る製薬学的組成物。
  12. 【請求項１２】 請求項１の化合物および製薬学的に許容できる担体を混合
    することにより製造された製薬学的組成物。
  13. 【請求項１３】 請求項１の化合物および製薬学的に許容できる担体を混合
    することを含んで成る、製薬学的組成物の製法。
  14. 【請求項１４】 治療的に有効量の請求項１の化合物を被検者に投与するこ
    とを含んで成る、それを必要とする被検者の性機能不全を処置する方法。
  15. 【請求項１５】 治療的に有効量の請求項１１の組成物を被検者に投与する
    ことを含んで成る、それを要する被検者の性機能不全を処置する方法。
  16. 【請求項１６】 性機能不全が男性の性機能不全、男性の勃起機能不全、勃
    起不能、女性の性機能不全、女性の性的興奮機能不全並びに膣および陰核の組織
    の血流および酸化窒素生成に関連の女性の性機能不全である、請求項１４の性機
    能不全の処置法。
  17. 【請求項１７】 有効量の請求項１の化合物を被検者に投与することを含ん
    で成る、それを要する男性被検者の陰茎組織のｃＧＭＰ濃度を増加する方法。
  18. 【請求項１８】 治療的に有効量の請求項１の化合物を被検者に投与するこ
    とを含んで成る、それを要する被検者における男性の勃起機能不全（ＥＤ）、勃
    起不能、、女性の性的興奮機能不全、膣および陰核の組織中の血流および酸化窒
    素生成に関連する女性の性的機能不全、早産、月経困難症、心血管障害、アテロ
    ーム性動脈硬化症、動脈塞栓障害、血栓症、冠状血管再狭窄、狭心症、心筋梗塞
    、心不全、虚血性心障害、高血圧症、肺動脈性高血圧症、喘息、間欠性跛行並び
    に糖尿病併発症から成る群から選択される症状の処置法。
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