UA54381C2 - Похідні азетидинону та їх фармацевтично прийнятні солі, фармацевтична композиція з антисклеротичною або гіпохолестеринемічною активністю - Google Patents
Похідні азетидинону та їх фармацевтично прийнятні солі, фармацевтична композиція з антисклеротичною або гіпохолестеринемічною активністю Download PDFInfo
- Publication number
- UA54381C2 UA54381C2 UA97062853A UA97062853A UA54381C2 UA 54381 C2 UA54381 C2 UA 54381C2 UA 97062853 A UA97062853 A UA 97062853A UA 97062853 A UA97062853 A UA 97062853A UA 54381 C2 UA54381 C2 UA 54381C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- azetidinone
- fluorophenyl
- hydroxyphenyl
- trans
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 3
- 230000002930 anti-sclerotic effect Effects 0.000 title 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 109
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 49
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- -1 (2-phenylethyl)sulfinyl Chemical group 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 10
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 claims 2
- JCAYPTHWLDHRDO-AKQSQHNNSA-N (3s,4s)-1-(4-fluorophenyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-(2-hydroxy-2-pyridin-4-ylethyl)sulfanylazetidin-2-one Chemical compound N1([C@H]([C@@H](C1=O)SCC(O)C=1C=CN=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JCAYPTHWLDHRDO-AKQSQHNNSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 42
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 15
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N hydrofluoric acid Substances F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 5
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical group O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 4
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 3
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N deuteriomethanol Chemical compound [2H]CO OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- ZMRFRBHYXOQLDK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanethiol Chemical compound SCCC1=CC=CC=C1 ZMRFRBHYXOQLDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 235000020974 cholesterol intake Nutrition 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- PTDVPWWJRCOIIO-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methanethiol Chemical compound COC1=CC=C(CS)C=C1 PTDVPWWJRCOIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCXFSBRMWBFWMH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1Br RCXFSBRMWBFWMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWBFPUIFBSIJV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethylsulfanyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CSCCC1=CC=CC=C1 KLWBFPUIFBSIJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WYNOCRVEGGPBQC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-methoxyphenyl)ethenoxy]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=COC1=CC=C(N)C=C1 WYNOCRVEGGPBQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241001516584 Andrya Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCJMQSSQLCOQMQ-UHFFFAOYSA-N CC(C(C=C1)=C[S+]1Br)=O Chemical compound CC(C(C=C1)=C[S+]1Br)=O PCJMQSSQLCOQMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPKBOQKGYGSZEB-UHFFFAOYSA-N CC(C1=CC=C[S+]1Br)=O Chemical compound CC(C1=CC=C[S+]1Br)=O PPKBOQKGYGSZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065929 Cardiovascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091007187 Reductases Proteins 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 1
- ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N benzoin Chemical class C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 230000031154 cholesterol homeostasis Effects 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- YNHXBEVSSILHPI-UHFFFAOYSA-N dimethylamidophosphoric dichloride Chemical compound CN(C)P(Cl)(Cl)=O YNHXBEVSSILHPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUMFRZJDHOKSPJ-UHFFFAOYSA-N dimethylaminophosphonic acid Chemical compound CN(C)P(O)(O)=O OUMFRZJDHOKSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002343 gold Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- MADOXCFISYCULS-UHFFFAOYSA-N octyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)CS MADOXCFISYCULS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N oxaziridine Chemical compound C1NO1 SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- YLBMNMLHAAOXAL-UHFFFAOYSA-N soyasaponin alpha g Natural products O1C(C)=C(O)C(=O)CC1OC1C2(C)CCC3(C)C4(C)CCC5C(C)(CO)C(OC6C(C(O)C(O)C(O6)C(O)=O)OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)CCC5(C)C4CC=C3C2CC(C)(C)C1 YLBMNMLHAAOXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- DFKDOZMCHOGOBR-NCSQYGPNSA-N zaragozic acid A Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CC[C@]12[C@H](O)[C@H]([C@](O2)(C(O)=O)[C@@](O)([C@H](O1)C(O)=O)C(O)=O)OC(=O)/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 DFKDOZMCHOGOBR-NCSQYGPNSA-N 0.000 description 1
- DFKDOZMCHOGOBR-UHFFFAOYSA-N zaragozic acid A Natural products O1C(C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)(C(O)=O)C(OC(=O)C=CC(C)CC(C)CC)C(O)C21CCC(=C)C(OC(C)=O)C(C)CC1=CC=CC=C1 DFKDOZMCHOGOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Об’єктом винаходу є гипохолестеринемічні агенти, які являють собою азетідінони з сірковмістними замісниками формули (I), або їх фармацевтично прийнятні солі (I), де Ar1 означає арильний радикал, R10-заміщений арильний радикал або гетероароматичний радикал; Ar2 означає арильний або R4-заміщений арильний радикал; Ar3 означає арильний або R5-заміщений арильний радикал; Х і Y означають -СН2-, -СН(низчий алкіл)- и -С(низчий алкіл)2-; R означає -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9 або -O(CO)NR6R7; R1 означає атом водню, низчий алкіл або арил, або R і R1 разом означають атом кисню карбонильної групи (=O); q означає 0 або 1; r означає 0, 1 або 2; m і n мають значення від 0 до 5 за тієї умови, що сума m, n і q дорівнює 1-5; R4 вибирають з групи, що містить: нижчий алкіл, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)1-5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6CR7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, -S(O)0-2R9, -O(CH2)1-10-COOR6, -O(CH2)1-10-CONR6R7, -(низчий алкілен)-СООR6 і -CH=CH-COOR6; R5 вибирають з групи, що містить: -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)1-5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -СОNR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, -S(O)0-2R9, -O(CH2)1-10-COOR6, -O(CH2)1-10-CONR6R7, трифторметильну групу, ціаногрупу, нітрогрупу, атоми галогену, -(нижчий алкілен)-СООR6 і -CH=CH-COOR6; R6, R7 і R8 означають атом водню, нижчий алкіл, арил і арилзаміщений нижчий алкіл; R9 означає нижчий алкіл, арил або арилзаміщений нижчий алкіл; і R10 вибирають з групи, що містить: нижчий алкіл, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)1-5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, -S(O)0-2R9, -O(CH2)1-10-COOR6, -O(СН2)1-10-CONR6R7, трифторметильну групу, ціаногрупу, нітрогрупу і атоми галогену, а також фармацевтические композиции, що містять їх, і спосіб зниження рівня холестерину в сироватці за рахунок введення вищеназваних сполук як єдиного лікарського засобу або в комбінації з інгибітором біосинтезу холестерину.
Description
Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к азетидиноновьм соединениям с серосодержащими заместителями, 2 пригодньім в качестве гипохолестеринемических средств для лечения и профилактики атеросклероза, к комбинации соответствующих изобретению азетидинонов с серосодержащими заместителями с ингибиторами биосинтеза холестерина для лечения и профилактики атеросклероза.
В странах Запада атеросклеротические заболевания коронарньх сосудов сердца составляют главную причину смертности и болезненньїх состояний, связанньїх с сердечно-сосудистой недостаточностью. Факторь 70 риска для атеросклеротических заболеваний коронарньх сосудов сердца включают гипертонию, сахарньй диабет, наследственную предрасположенность, принадлежность к мужскому полу, сигаретньй дьм и содержание холестерина в сьіворотке. Общий уровень холестерина, превьішающий 225-25О0мг/дл, связан со значительньїм повьішением зтого риска.
Сложнье зфирь холестерина представляют собой основную составляющую атеросклеротических 72 повреждений, а таюке основную форму, в которой холестерин откладьваєтся в клетках артериальньх стенок.
Образование сложньїх зфиров холестерина является также ключевьм зтапом в интестинальной абсорбции поступающего с пищей холестерина. Таким образом, ингибирование образования сложньїх зфиров холестерина и снижение уровня сьвороточного холестерина очевидно ингибирует развитие атеросклеротических повреждений сосудов, уменьшает накопление сложньїх зфиров холестерина в стенках артерий и блокирует йнтестинальную абсорбцию поступающего с пищей холестерина.
Ранее сообщалось, что некоторье азетидинонь! могут использоваться для снижения уровня холестерина и/или для предотвращения образования содержащих холестерин повреждений в артериальньїх стенках млекопитающих. В патенте США Мо 4983597 описьшваются М-сульфонил-2-азетидинонь! в качестве антихолестеринемических средств, также Рам и другие, в Іпаїап .). Спет., Зесі. В, 298, 12 (1990), стр. 1134-7, с сообщают о гиполипидемическом действий зтиловьїх зфиров 4-(2-оксоазетидин-4-илуфеноксиалкановьх кислот. (3
В европейском патенте Мо 264231 описьіваются 1-замещеннье 3-(2-кето-алкилиден)-4-фенил-2-азетидинонь! в качестве ингибиторов агрегации тромбоцитов. В европейском патенте МО 199630 и в европейской заявке на патент Мо 337549 описьяваются замещеннье азетидинонь! со свойствами ингибиторов зластазь!і, которьіе могут использоваться для лечения воспалительньїх процессов, возникающих при распаде тканей, связанном с -- различньіми болезненньіми состояниями, например, при атеросклерозе. с
Опубликованная 4 февраля 1993 г. международная заявка на патент Мо 93/02048 относится к замещенньм
Я-лактамам, пригодньм в качестве гипохолестеринемических средств, а опубликованная 7 июля 1994 г. о международная заявка на патент Мо 94/14433 относится к комбинации замещенньїх Я-лактамов по «Її международной заявке на патент Мо 93/02048 и ингибиторов биосинтеза холестерина.
Зо Регуляция гомеостаз а всего холестерина в организмах людей и животньїх включает регуляцию поступления о холестерина с пищей и модулирование биосинтеза холестерина, биосинтеза желчньїх кислот и катаболизма содержащих холестерин липопротеинов плазмьі. Печень - зто главньй орган, ответственньй за биосинтез и катаболизм холестерина, и позтому она является первой детерминантой уровня холестерина в плазме. В « печени протекает синтез и секреция липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП), которье в процессе З 0 кровообращения последовательно метаболизируют с образованиєм липопротейнов низкой плотности (ЛНП). с ЛНП являются главньми транспортньми липопротеинами для холестерина в плазме и повьішение их з» концентрации коррелирует с усилением атеросклероза.
Когда по какой-либо причине абсорбция холестерина в кишечнике понижена, в печень поступает меньше холестерина. Следствием зтого явления становится снижение образования гепатического липопротеина (ЛОНІ) и усиленное очищение крови в печени от холестерина плазмьї, главньім образом в комплексе с ЛНП. і-й Таким образом, четким зффектом ингибирования интестинальной абсорбции холестерина является снижение «їз» уровня холестерина в плазме.
Бьіло показано, что зффективньм путем для снижения уровня холестерина в плазме (Уіг2ит, Сігсцайоп, 80, о 5 (1989), стр. 1101-4114) и уменьшения атеросклероза является блокирование биосинтеза холестерина о 20 ингибиторами З-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А редуктазь (НМО СоА редуктаза, ЕС 1.1.1.34).
Комбинирование терапии с помощью ингибитора НМО СоА редуктазь! со средствами для вьіведения желчньх
З кислот оказалось более зффективнь!м в случае гиперлипидемических пациентов, чем любое из зтих средств в монотерапии (ПШіпожогій, Огидв, 36 (Зиррі. 3) (1988), стр. 63-71). дв Соединения согласно настоящему изобретению представлень! формулой о В й
Ї о Аг. Од МО Аг?
ХГС
ВІ щ Ф 60 д М. о; Аг3 или их фармацевтически приемлемой солью, где
Аг означает арильньй радикал, Р'"О-замещенньй арильньй радикал или гетероароматический радикал; б5 Аг? означает арильньй или К-замещенньй арильньй радикал;
Аг? означаєт арильньїйй или К?-замещенньй арильньй радикал;
Х и У независимо друг от друга вьібирают из группьії, включающей: -СНо-,СН(низший алкил)- и -С(низший алкил)»-;
ВЕ означаєт -О29, -О(СОВУ, -О(СООВ? или -«О(СОМАВ 7;
В! означает атом водорода, низший алкил или арил, или
В и в вместе означают атом кислорода карбонильной группь! (СО); д означаєт 0 или 1; гозначаєт 0, 1 или 2; т и п независимо друг от друга имеют значения 0, 1, 2, З, 4 или 5 при том условии, что суммат,пи а равна 1, 2, З, 4 или 5;
В" означает от одного до пяти заместителей, вьібираємьх независимо друг от друга из группь!: низший алкил, -ОБ9, -О(СОВ5, -с(СОЮвУ, -Ф(СНг)ї ОВУ, -с(соМвев", -Мебв", -Ммеб(сов", -мМмеУ(соОов, /5 -Мв (сом ве, -меб80о8У, -соов?, -соМмАебвВ", -совб, -50оМАбВ", -8(030-289,. -О(СН»)ї 10о-СООВ, -Ф(СН.)1ло-СОМА В, «(низший алкилен)-СООВ и -«СНАСН-СООВЕ;
В? означаєт от одного до пяти заместителей, вьібираемьх независимо друг от друга из группь!: -ОВ 5, -д(сов5, -с(СООвУ, -О(СН2)ї ОВ, -о(соМАебвВ", -Мебв", -МмвУ(сов", -МмвУ(соювУ, -ме сом 8, -Ме 580289, -сооВ8, «СОоМеЯВ", -сов8, -802Мв9в, -5(030-289, -О(СН»)ї10-СООВ9, -О(СН2)я 10-СОМе 98, трифторметильная группа, цианогруппа, нитрогруппа, атомь галогена, -(низший алкилен)-СООВ 5 и -сн-сн-соов 6; 29, в' и ВЗ независимо друг от друга вьібирают из группьі: атом водорода, низший алкил, арил и арилзамещенньй низший алкил; сч
ВЕ? означает низший алкил, арил или арилзамещенньй низший алкил; и (о)
ВО означает от одного до пяти заместителей, вьібираемьх независимо друг от друга из группь!: низший алкил, -ОБ9, -О(СОВ5, -с(СОЮвУ, -Ф(СНг)ї ОВУ, -с(соМвев", -Мебв", -Ммеб(сов", -мМмеУ(соОов, -Мв(соме 8, -Мме580589, -соов5, «соМеЗВ", -сов?, -805МВУВ", -5(0)0289, -О(СНо)ао-СООВо, ж -Ф(СН.)хло-СОМА В, трифторметильная группа, цианогруппа, нитрогруппа и атомь! галогена. со
Среди подпадающих под формулу | соединений есть две предпочтительньїх структурьі. В формуле ІА а равно нулю, а остальнье переменнье имеют определенное ранее значение, в формуле ІВ 4 равно единице, и о остальнье переменнье также имеют определенное ранее значение: «І
Кк Іс)
Хто, А ЗО Аг2 Аг ис, ВО Аг2 и ше слі Ж ч
ІА 9 Аз ІВ (9 Аз 2 с Каждьй из символов К7, В? и КО означает предпочтительно от одного до трех вьібранньїх независимо друг :з» от друга заместителей. Предпочтительньь соединения формульй !, в которьіїх Аг ! означаєт фенил, 2 7О-замещеньй фенил или тиенил, особенно (4-БК79)-замещеннье фенил или тиенил, Аг? предпочтительно означаєт В-замещеньй фенил, особенно (4-К7)-замещенньй фенил, Аг предпочтительно означаєт 1 ВЗ-замещеньй фенил, особенно (4-27)-замещенньй фенил. Если Аг" представлен В 9-замещенньм фенилом, їз то КЗ предпочтительно означаєт атом галогена, особенно предпочтительно атом фтора. Если Аг? представлен
В7-замещенньм фенилом, то Б" предпочтительно означаєт группу ОБЗ9, особенно такую, в которой КЗ
Мамі означает атом оводорода или низший алкил. Если Аг? представлен КО-замещеньм фенилом, (ее) 50 то Вб предпочтительно означает атом галогена, особенно предпочтительно атом фтора. Особенно ще предпочтительнь! соединения формуль І, в которьхх Аг! представлен фенилом, 4-фторфенилом или тиенилом,
Аг? представлен 4-алкокси- или 4-гидроксифенилом и Аг? представлен фенилом или 4-фторфенилом.
Х и М означают, каждьй, предпочтительно метиленовую группу (-СНо-) Сумма т, п и 4 равна в предпочтительно 2, З или 4, более предпочтительно она равна 2. Если 4 равно единице, то п предпочтительно имеет значения от 1 до 5. іФ) Предпочтительньсе значения для Х, У, Аг, Аг? и Аг одинаковь! для каждой из формуліА и ІВ. ко В соединениях формульі ІА сумма тип предпочтительно равна 2, З или 4, более предпочтительно зта величина равна 2. Также предпочтительнь! соединения, в которьїх сумма т и п равна 2, а г равно 0 или 1. во В соединениях формуль! ІВ сумма т и п предпочтительно равна 1, 2 или З, более предпочтительно, когда зта величина равна единице. Особенно предпочтительньі соединения, в которьїх т равно нулю и п равно единице. Предпочтительно В! означаєет атом водорода и В. предпочтительно означает группу ОБ, в которой В? означает атом водорода или группу, легко метаболизирующую в гидроксил (такую, как вьішеуказаннье -Ф(СО)К 6 со(СООвУ и -«О(СО)МеВЕ 7) или же В и ВК! вместе представлень! атомом карбонильного кислорода бо (0).
Изобретение относится также к способу снижения уровня холестерина в плазме млекопитающих, в случаєе необходимости такого лечения, путем введения зффективного количества соединения формуль! І, то есть обьектом изобретения является также применение соединения по данному изобретению в качестве гипохолестеринемического средства.
С другой стороньі, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей зффективное количество снижающего уровень сьівороточного холестерина соединения формуль! | вместе с фармацевтически приемлемь!м носителем.
Настоящее изобретение относится также к способу снижения уровня холестерина в плазме и к способу лечения или профилактики атеросклероза путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, /о зффективного количества азетидинона с серосодержащим заместителем формуль І! в качестве ингибитора абсорбции холестерина в сочетаний с ингибитором биосинтеза холестерина. Таким образом, настоящее изобретение относится к применению азетидинона с серосодержащим заместителем формуль! | в качестве ингибитора абсорбции холестерина для комбинированного использования с ингибитором биосинтеза холестерина и, точно также, к использованию ингибитора биосинтеза холестерина для комбинированного /5 применения с ингибирующим абсорбцию холестерина азетидиноном с серусодержащим заместителем формульі І для лечения или профилактики атеросклероза или для снижения уровня холестерина в плазме.
В другом аспекте, изобретение относится к фармацевтической композиции, состоящей из зффективного количества ингибирующего абсорбцию холестерина азетидинона с серосодержащим заместителем формуль! І, ингибитора биосинтеза холестерина и фармацевтически приемлемого носителя. В конечном аспекте го Мзобретение относится к составной лекарственной форме, в одном из контейнеров которой находится зффективное количество ингибирующего абсорбцию холестерина азетидинона с серосодержащим заместителем формуль! І вместе с фармацевтически приемлемь!м носителем, а в другом отдельном контейнере находится зффективное количество ингибитора биосинтеза холестерина вместе с фармацевтически приемлемь!м носителем. с
Подробное описание изобретения.
Мспользуемое здесь понятие "низший алкил" означает линейную или разветвленную алкильную цепь с і) числом атомов углерода от одного до шести. "Арил" означает фенил, нафтил, инденил, тетрагидронафтил или инданил. "Гетероароматический радикал" означаєт пиридил, изоксазолил, фуранил, пирролил, тиенил, имидазолил, п зо пиразолил, тиазолил, пиразинил, пиримидинил, или пиридазинил. Зто относится ко всем изомерам положений, в которьїх гетероароматический цикл присоединен через атом углерода, то есть к 2-пиридилу, З-пиридилу и со 4-пиридилу, или же к 2-тиенилу и З-тиенилу. Понятие "галогено" относится к атомам фтора, хлора, брома или с йода.
В вьішеприведенном изложении, где указьввается, что КЗ, КЕ" и КЗ независимо друг от друга вьібирают из З группьі заместителей, подразумеваєтся не только независимьй вьібор каждого заместителя КУ, К'и в но и юю то, что в случає, где переменньсе КЗ, В или ВЗ встречаются в молекуле более одного раза, их также вьібирают независимо друг от друга (например, если К означает -ов5, где З являєтся атомом водорода, то К 4 может бьіть -ОК, в котором З означаєт низший алкил). «
Соединения согласно настоящему изобретению содержат по крайней мере один асимметрический атом З т0 углерода и позтому все изомерь, включая знантиомерь и диастереомерь), входят в рамки настоящего с изобретения. Изобретение включает как индивидуальньсе а- и 1-изомерьї, так и их смеси, включая рацемические
Із» смеси. Изомерь могут бьть полученьії с использованием обьічньїх способов, либо в результате реакции оптически чистьїх исходньїх веществ, либо разделением изомеров соегдинения формуль! І. В число изомеров входят и геометрические изомерь, например, в тех случаях, когда в соединениях присутствует двойная связь.
Все такие геометрические изомерь! рассматриваются как обьект изобретения.
Мн Специалист в данной области принимает во внимание, что для некоторьїх соединений формуль! І один из «» изомеров будет показьввать более вьісокую фармакологическую активность, чем другие изомерньі.
Предлагаемьсе согласно изобретению соединения с аминогруппой могут образовьівать фармацевтически
Мамі приемлемье соли с органическими и неорганическими кислотами. Примерами кислот, подходящих для о 250 образования солей, являются хлористоводородная, серная, фосфорная, уксусная, лимонная, щавелевая, що малоновая, салициловая, яблочная, фумаровая, янтарная, аскорбиновая, малеийновая, метансульфоновая и другие минеральнье и карбоновье кислоть), которье хорошо известньі в зтой области применения. Соли получают в результате взаимодействия свободной основной формь! с достаточньм для образования соли количеством вьібранной кислоть. 25 Свободная основная форма может бьіть регенерирована обработкой соли соответствующим разбавленньм
ГФ) водньмм раствором основания, таким, как разбавленньій водньій раствор бикарбоната натрия. Свободная юю основная форма отличаєется от соответствующей солевой формь по некоторьім физическим свойствам, например, по растворимости в полярньїх растворителях, но в других отношениях соль зквивалентна соответствующей свободной основной форме для целей изобретения. 60 Некоторье соединения согласно изобретению являются кислотами (например, соединения, которье содержат карбоксильную группу). Такие соединения образуют фармацевтически приемлемье соли с неорганическими и органическими основаниями. Примерами таких солей являются соли натрия, калия, кальция, алюминия, серебра и золота. Сюда же входят и соли, образованнье с фармацевтически приемлемьми аминами, такими, как аммиак, алкиламинь, гидроксиалкиламинь!, М-метилглюкамин и тому подобньєе. бо Ингибиторьії биосинтеза холестерина, предназначеннье для совместного использования в рамках настоящего изобретения, включают ингибиторь НМО СоА-редуктазьі, такие, как ловастатин, правастатин, флувастатин, симвастатин и СІ-981; ингибиторьї синтетазьї гидроксиметилглутарил-кофермента А (НМО
СоА-синтетазь)), например, ІЇ-659,699 (Е,Е-11-ІЗ'К-«(гидроксиметил)-4'-кето-2'К-оксзтанил!д|-3,5,7К-триметил-2,4-ундекадиеновая кислота); ингибиторь биосинтеза сквалена, например, сквалестатин 1; и ингибиторьї сквален-зпоксидазь,, например, МВ-598 (гидрохлорид (Е)-М-зтил-М-(6,6-диметил-2-гептен-4-инил)-3-Ї(3,3'-битиофен-5-ил)метокси|бензол-метанамина), и другие ингибиторь! биосинтеза холестерина, такие, как ОМР-565. Предпочтительньми ингибиторами НМО
СоА-редуктазьі являются ловастатин, правастатин и симвастатин. 70 Соединения формульї І могут бьіть полученьї известньіми, например, описьіваемьми далее способами.
Способ А: в І) Дегидратирующий в!
Ї ук агент І
Агі--Хт Од Уп--5 соон- ж: :- 62 АХ (Од Тв Аг й КІ Аг? ВІ М
П 2) "й і о ЗАЗ
М Ш з АЗ
Соединения формуль І, в которой г равно нулю, К!! означает защищенную гидроксильную группу (варианть таких защищенньїх гидроксильньїх групп приведеньі далее в таблице 1), а остальнье переменнье имеют приведенное вьіше значение, то есть соединения формуль! Іа, могут бьїть получень! в соответствии с зтой схемой реакций в результате взаймодействия карбоновой кислотьі! формуль |! с имином формуль! І в присутствии такого основания, как тризтиламин, и соответствующего дегидратирующего агента, например, с 29 дихлорангидрида диметиламида фосфорной кислоть Для получения тиосоединения формуль а Ге) образующееся при зтом вещество обрабатьвают кислотой, например, фтористоводородной кислотой. Если защищенная гидроксильная группа БК /! означаєт алкоксильную группу или бензилокси-группу, то такая защитная группа не нуждается в снятии для получения соединения формульї І, однако другие защитньсе группь! - зо могут бьіть снятьі с целью получения соегдинений формуль! І, в которой К означает гидроксильную группу, с использованием обьічньїх приемов. с
Соединения, в которьїх К означает гидроксильную группу, могут бьіть превращень хорошо известньіми способами в другие соединения формуль! І, где К означает функционализированньій гидроксил, то есть зто со может бьіть ОБСа, -О(СОВЯ, -О(СООВЗ или -О(СОМВЗВ, где 25, В и В? имеют приведенное вьіше значение, Ж з5 В ба означаєт низший алкил, арил или арилзамещенньй низший алкил. Например, обработка спирта ю алкилгалогенидом в присутствий подходящего основания, такого, как гидрид натрия, приводит к алкоксизамещенньм соединениям, то есть к соединениям, в которьх В или В 2? означают ОР, где КЗ означаєт низший алкил; обработка спирта ацдилирующим агентом, таким, как ацетилхлорид, приводит к соединениям, где «
ВЕ или В2 означают ОС(О)В; при действии на спирт фосгеном с последующей обработкой спиртом формуль!
НОВУ получают соєединения, замещеннье -ОС(О)ОВ ЗУ-группой; а при действий на спирт фосгеном с т с последующей обработкой амином формульї НМЕЗБ получают соєдинения, в которьїх Б или Б 2 означаєт з» -ос(со)Ме в,
Соєдинения формуль! Іа, в которьх 4 равно 1, а Р и ЕК! вместе образуют карбонильньй атом кислорода (0),
Могут бьіть превращень в соответствующие соединения, в которьїх КЕ! означаєт атом водорода, а В означаєт сл гидроксильную группу, действием такого восстановительного реагента, как борогидрид натрия.
Для получения соответствующих сульфинильньїх соединений, то есть соединений формульі І, в которьх г ве равно 1 и остальнье переменнье имеют вьішеприведеннье значения (то есть соединений формуль! Іб) на с тиосоединения формуль Іа с защищенной гидроксильной группой действуют одним зквивалентом такого 5р Окислителя, как надкислота, например, м-хлорнадбензойная кислота или метапериодат натрия: со Ви о
Окисление (1 зкв.) | ЇЇ -З в - ЗА А 5353 333000 Агі-Хв-(С)д4-Ув-5 Аг?
ВІ рий
Іб 0) М дв й й
Для получения соответствующих сульфонильньїх соединений, то есть соединений формульі І, в которьх г (Ф. равно 2 и остальнье переменнье имеют вьішеприведеннье значения (то есть соединений формуль! Ів) на г тиосоединения формульй а с защищенной гидроксильной группой действуют двумя зквивалентами вьішеприведенного окислителя: 60 ви о
Окисление (2 зкв.) | ЇЇ
Іа А 5 -----» 0 Аг І Ха- (Од Уп-8 Аг?
ВІ (9) 1
Ів (о; "АгЗ 65 В соединениях 16 и Ів защитная группа в заместителе БК 7! при необходимости может бьть снята с получением соединений формульі І.
Способ Б:
І) Дегидратирующий о-5
Аг2 ук агент 9-86 ДФ «сон нини чн
Аг М
У о "Аз
ІМ | Ш
М. У
Аг3
І) Снятиє защитной ВИ группьі у -- - - - - еь Ай -Хщ-(С),-Уп-5 Аг2 2) Алкилатор ВІ
М.
Іа о) Аг3
Соєдинения формульї Іа, в которьїх переменнье имеют определенное вьіше значение, могут бьіть получень по реакции защищенной тиогликолевой кислоть! формуль! ІМ, где О означаєт защитную группу для тиольной функции, например, бензил или замещенньй бензил, с имином по описанной в способе А схеме. Защитную группу О после зтого удаляют и алкилируют меркаптогруппу соединениєм формуль!
В! !
Ат Ха Од уп,
ВІ сч о о где І означаєт уходящую группу, такую, как атом брома или йода.
С использованием описанньїхх в способе А реакций полученнье по способу Б соеєдинения формуль! Та могут бьть переведеньі в сульфинильнье и сульфонильнье соединения, а соєдинения, в которьїх Б и БК образуют карбонильньй атом кислорода (7-0), могут бьіть превращень в соединения, где КЕ означаєтатом водородаи В! 00ск- зо означаєт гидроксильную группу, а соединения, в которьх ЮК означаєт гидроксильную группу, могут бьть превращень в соединения с функционализированной гидроксильной группой. со 13 Способ В со
Соєдинения формульі І, в которьїх переменная г равна нулю и остальнье переменнье имеют определенноє вьіше значение, могут бьіть полученьї знантиоселективньмм способом по следующей схеме: З сі о ІФ)
І Д ВИ ї | ШО: о
Аг Ха дв 5Н я МО сО0-- Агі Хати Х кі о ра ві о Мо «
Р У /
М У М ще - с з
І) Тетрахлорид титана АгЗ ) Тетрахлор о о кн сл 2) Основание Гунига Х 2 см Аг ї5» уп; -- 02333» ви о 3) Имин Ш ( 5 4) Уксусная кислота Ра тва Ха Аг! лот бо ) Уксусная ки ВІ ще ІХ
І) Бис-«триметилсилил)- в в 99 ацетамид 1 | Ї о їх Аг тя, Аг? Аг! Хо доп А ни І ко 2) Фторид тетрабутил- Де КЕ рий аммония Іс Го) Аг3 Ід о тА 60 Вспомогательньй реагент - хлорацилированньй оксазолидинон формуль МІ! -реагирует с меркаптаном формуль: МІ, переменнье радикальй которого определеньі ранеє, в присутствий такого основания, как тризтиламин, в таком инертном растворителе, как метиленхлорид. Образующееся соеєдинениє формуль! МІ! обрабатьвшвают тетрахлоридом титана в присутствии такого основания, как диизопропилзтиламин (основаниеє
Гунига), и вводят в реакцию с имином формуль! Ії, разлагая затем реакционную массу кислотой, например, бо уксусной кислотой. Образующееся соединениє формуль ІХ циклизуют по реакциий с таким силилирующим реагентом, как бис(триметилсилил)іацетамид (ВЗА) и таким фторидньм катализатором, как фторид тетрабутиламмония (ТВА). Продукт циклизации разделяют на цис- и транс-изомерьї формул ІЇг и Ід с использованием обьічньїх для зтого приемов вьіделения, например, флзшхроматографии.
Соединения формул г и Ід могут бьіть превращень! в соответствующие сульфинильнье и сульфонильнье соединения в результате реакций с надкислотами, как зто описано вьіше, или с таким реагентом, как (К) или (5Х10-камфоро-сульфонил)-оксазиридин. Например, соединение формуль г может бьть превращено в соответствующие сульфинильньсе соединения Іе и Іж по схеме: по о 70 м-Хлорнадбензойная в Кк ві І і
Атгі-Хщ-(Со-Уп-5 1- 1 кислота или пит, Агт2 Аг Хто уп, Аг? т ------ - - -- ХХ Я -Ж«- 535 й я ві (В) или (5) (10-камфоро- де . КІ ДЕ сульфонил)-оксазиридин Іє 0) "ТАЗ Іж о УАЗ 19 До разделения на цис- и транс-изомерь! или после него, как более удобно, в соединениях формул Іг и Ід снимаются защитньсе группь! в радикале В", если же в соединений В. означаєт ОН, то зта группа может бьть функционализирована так, как зто описано в способе А.
Мсходнье соединения формул Ії, ПП, ІМ, МІ и МіІЇ могут бьіть приобретеньі по каталогам, они известнь специализирующимся в зтой области синтетикам или их синтезируют известньіми способами.
Реакционноспособньсе группьі, не участвующие в описанньїх виіше превращениях, могут бьіть защищень во время реакций обьічньми защитньми группами, которье могут бьїть удалень! после реакции стандартньми приемами. Следующая далее таблица 1 демонстрирует некоторне типичнье защитнье группь!:
Таблица І| с щі 6)
Защищаємая группа |Защищенная группа -сон -СООалкил, -СООбензил, -СООфенил -
Ж їх Ж х (ге)
МСОалкил, МСОбензил, МСОдфенил,
МН / / ,/ со / х | х т /МСНІюСНІСНІСН»)» /ООюЮССНІ)» ою
СН) х ь м. г «
М-бензил, М-5(СНз, М-О5І-С(СН»5)з / / / Ї -
СН с . "» о -МН; -к 1 9) щ» (95) т СОН Ло (ее) -ОСНз, ОСНоОСН,;, ОВ О(СНУ» - СН; -О54(СН»); или -ОСН»-фенил о Показано, что соединения согласно настоящему изобретению снижают уровень липидов в сьіворотке, в ко частности, уровень холестерина в сьворотке. Обнаружено также, что соединения согласно настоящему изобретению ингибируют интестинальную абсорбцию холестерина и значительно снижают образование бо сложньїх зфиров холестерина в печени у подопьітньїх животньїх. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению представляют собой гипохолестеринемические средства благодаря их способности ингибировать интестинальную абсорбцию и/или зтерификацию холестерина; позтому они пригоднь! для лечения и профилактики атеросклероза у млекопитающих, в частности у людей.
Активность іп мімо соединений формуль | может бьіть определена следующим способом: 65 Гиполипидемические действующие начала в опьїте іп мімо на гиперлипидемических хомячках
Хомячков разделяют на группьі по шесть животньїх и дают им корм с контролируемьм содержанием холестерина (РигіпаСпом/ й 5001, содержание холестерина 0,595) в течение семи дней. Количество потребляемого корма фиксируют для определения поступления холестерина на фоне действия исследуемьсмх соединений. Животнье получают дозь! исследуемьїх соединений один раз в сутки, одновременно с началом Кормления вьішеуказанньм кормом. Пероральная дозировка составляет 0,2мл растительного масла в чистом виде (для контрольной группьї подопьітньїх животньх) или раствора (или суспензии) исследуемьхх соединений в растительном масле. Всех животньїх в болезненном или в плохом физическом состояний усьіпляют. Через семь дней подопьітньм животньм делают внутримьшечную иньекцию кетамина и в наркотическом состояний забивают их обезглавливанием. Кровь оотбирают в вакуумнье приемнье пробирки, содержащие 7/0 зтилендиаминтетраацетат (ЗДТА), для анализа липидов плазмьі, а печень извлекают резекцией для анализа липидов в тканях. Анализ на липидьії проводится по опубликованной методике (Зсппіїгег-РоїокКой, К. И др.,
Сотр. Віоспет. РПузіоіІсд., 99А, 4 (1991), стр. 665-670). Даннье опьїтов приводятся в процентах снижения содержания липидов по отношению к контролю.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композициий, включающей соединение 7/5 формуль І и фармацевтически приемлемьй носитель. Соединения формуль! | можно вводить в любой обьічной лекарственной форме, предпочтительно в оральной лекарственной форме, такой, как капсула, таблетка, порошок, облатка, суспензия или раствор. Лекарственнье формьі и фармацевтические композиции могут бьїіть приготовленьї с использованием обьічньїх фармацевтически приемлемьїх зксципиентов и добавок обьічньми способами. Такие фармацевтически приемлемье зксципиенть! и добавки включают нетоксичнье приемлемьсе го наполнители, связующие, дезинтеграторь, буферь), консерванть, антиоксиданть, смазки, ароматические добавки, загустители, красители, змульгаторь! и тому подобнье вещества.
Суточная гипохолестеринемическая доза соединения формуль! | составляет от примерно 0,1 до примерно
ЗОмг/кг веса тела в день, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 15мг/кг. Для среднего веса тела 7Окг уровень дозь! составляет таким образом от примерно 5 до примерно 1000мг лекарства в день в виде разовой с доЗзьі или разделенньх на 2-4 дозьі. Однако, точная доза определяется наблюдающим клиницистом и зависит от зффективности вводимого соединения, возраста, веса, состояния и ответной реакции пациента. і)
Для комбинаций в рамках настоящего изобретения, когда азетидинон с серосодержащим заместителем вводят в сочетаниий с ингибитором биосинтеза холестерина, типичная суточная доза ингибитора биосинтеза холестерина составляет от 0,1 до 8Омг/кг веса млекопитающего в день, причем ее вводят в один или в «- зо несколько приєемов, обьічно один или два раза в день: например, в случає ингибиторов редуктазь гидроксиметилглутарилкофермента А от примерно 10 до примерно 4Омг на дозу вводят один или два раза в со день, что составляет общую суточную дозу около 10-8О0мг в день, а для других ингибиторов биосинтеза со холестерина около 1-1000мг на дозу для приема один-два раза в день, что составляет общую суточную дозу от примерно їмг до примерно 2000мг в день. Точная доза каждого компонента вводимой комбинации « з5 определяется наблюдающим клиницистом и зависит от зффективности вводимого соединения, возраста, веса, ю состояния и ответной реакции пациента.
Если составляющие комбинации вводят раздельно, то число доз каждого принимаемого в день компонента не обязательно будет одинаковьім, например, когда один компонент имеет более пролонгированное действие, его прием должен бьїіть менее частьм. «
Так как настоящее изобретение относится к снижению уровня холестерина в плазме за счет лечения с в с помощью комбинации активньїх ингредиентов, и зти активнье ингредиенть! могут вводиться раздельно, изобретение также относится к сочетанию разделенньїх фармацевтических композиций в одном комплекте. То ;» есть такой комплект рассматриваєтся как обьединение двух отдельньїх составньїх частей: фармацевтической композиции ингибитора биосинтеза холестерина и фармацевтической композиции азетидинона с серосодержащим заместителем в качестве ингибитора его абсорбции. Комплект предпочтительно включает с указания по приему отдельньїх компонентов. Такая комбинированная форма особенно предпочтительна в тех случаях, когда отдельнье компонентьі должньі приниматься в разньїх лекарственньїх формах, (например, о орально и парентерально) или когда дозировки принимаются с различньіми интервалами. оо Далее следуют примерь! получения соегдинений формуль! І. Понятия цис и транс представляют собой 5р Оотносительнье ориентации в положениях З и 4 азетидинона, если не указано ничего другого. Индекс 7" со относится к константе спин-спинового взаймодействия в спектре протонного магнитного резонанса в Герцах (Гц)
Кк для протонов в 3- и 4-положениях замещенного азетидинона. Спектрь! кругового дихроизма определяли в метанольном растворе.
Примерь получения Пример 1
ОН ка РЕ "
М ше! 1 Е
Первая стадия: В 1,2л толуола кипятят с обратньм холодильником, соединенньм через ловушку
Дина-Старка, смесь 128мл 4-фторанилина и 290г 4-трет.-бутилдиметилсилоксибензальдегида. Через 24 часа бо упаривают в вакууме и растворяют остаток в 0,2г горячего гексана. Раствор охлаждают до -202С и отделяют вьшпавший имин фильтрованием, получают 378г (9495 от теории), т.пл. 51,4-52,276.
Вторая стадия: К смеси 0,55 г фенилзтилмеркаптоуксусной кислотьі (получена в две стадии: а) взаймодействием фенилотилмеркаптана с зтиловьім зфиром бромуксусной кислотьі и б) омьлением
Водно-спиртовьм раствором гидроксида натрия), полученного на первой стадии имина и 1,2мл тризтиламина в 20мл метиленхлорида при температуре 0"С прибавляют дихлор ангидрид диметиламидофосфорной кислоти.
Оставляют при перемешиваний на ночь, позволяя реакционной массе нагреться до комнатной температурь. К смеси добавляют зтилацетат и 1095-ньій раствор бикабоната натрия. Промьівают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают органический слой, затем очищают остаток с помощью флзш-хроматографии на силикагеле 7/0 бмесью гексана и зтилацетата (20:11), получают 0,48г (3495 от теории) желтого масла. Составляющие масла разделяют с помощью ВЗЖХ на колонке с хиральной фазой (СпігаІсеІ ОБ), злюент: гексан/изопропанол (66:1), отбирая второй пик.
Третья стадия: К раствору 215мг полученного на второй стадиий вещества в 2імл ацетонитрила при 07 добавляют 2,5мл 4895-ной фтористоводородной кислотьі и оставляют при перемешиваний на ночь, позволяя /5 реакционной массе нагреться до комнатной температурьі. К реакционной массе добавляют серньій зфир и холодную воду, промьівают органический слой 1095-ньім раствором бикарбоната натрия и водой. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют. Продукт вбіделяют флзш-хроматографией на силикагеле, злюируя смесью гексана с зтилацетатом (5:11). Целевое соединение 1 получают в виде бесцветного твердого вещества (0,16г, 9695 от теории).
Масс-спектр с поверхностной ионизацией 394 (МАН), 256 (10096).
Злементньй анализ: вьічислено в 90: С 69,41, Н 5,19, М 3,52. СозН»2оМО»5Р.0,25Н50. Найдено 90: С 69,42, Н 5,26, М 3,45.
ІАр2? 44,82 (1,25мг/мл в метаноле). 1Н ЯМР в дейтерохлороформе: 2,95 (м., 4Н), 3,93 (д., 9-2,4Гц, 1Н), 4,67 (д., 9У-2,4ГЦ, 1Н), 5,06 (с., 1Н), Ге 6,85 (д., 1Н), 6,92 (дд. 2Н), 7,15-7,3 (9Н). о
Способ Б он он «- зо а ер с
Оу й 1 Е Ів Е «
ІС в)
Первая стадия: Раствор 9, /бмл хлорацетилхлорида в 1Омл метиленхлорида при температуре 0 добавляют к раствору 10,0г (5)-4-фенилоксазолидинона, З5мл тризтиламина и 0,5г диметиламинопиридина в 150мл метиленхлорида. Постепенно нагревают до комнатной температурь, затем добавляют около 50г силикагеля и упаривают в вакууме. Остаток очищают флзш-хроматографией на силикагеле, злюируя смесью « зтилацетат/гексан (1:4). Получают твердое бесцветное вещество, вьіход 11,3г (77905). -о с Вторая стадия: К раствору 6б,О0г полученного на первой стадии продукта и 5,їмл тризтиламина в б0,1їл метиленхлорида добавляют фенилзозтилмеркаптан. При комнатной температуре перемешивают в течение 16 з часов, затем добавляют около 50 г силикагеля и упаривают в вакууме. Остаток очищают флзш-хроматографией на силикагеле, злюируя смесью зтилацетат/гексан (1:4). Получают твердое бесцветное вещество, вьїход 7,81г (9295), которое может бьіть перекристаллизовано из смеси зтилацетат/гексан (1:4). г Третья стадия: К раствору тетрахлорида титана в 200мл метиленхлорида (получен разбавлением 75мл 1н раствора тетрахлорида титана в метиленхлориде) при перемешиваниий добавляют 7,5мл тетраизопропоксида пи титана, поддерживая температуру 0"С. Через 15 минут добавляют 34,1г полученного на второй стадий с вещества и еще через 5 минут добавляют 66 г полученного на первой стадии способа А имина. Реакционную
Ммассу охлаждают до -40"С, вьідерживают 20 минут и добавляют З5мл диизопропил-зтиламина. Вьідерживают бо 15 часов при температуре -40"С, охлаждают реакционную массу до температурь! -707"С и добавляют 250мл щкч изопропилового спирта. Постепенно в течение б часов нагревают реакционную массу до комнатной температурьі, затем добавляют 50Омл 0,1 н соляной кислотьі и серньій зфир. Промьівают органический слой водой, сушат над сульфатом магния, упаривают и очищают остаток кристаллизацией из метанола. Получают бесцветное твердое вещество, вьіход З30,9г (4695 от теории).
Четвертая стадия: Раствор 10г полученного на третьей стадии продукта в 0,5л толуола нагревают до 907С и (Ф. добавляют 7,4мл М,О-бис(триметилсилил)ацет-амида. Через 1 час реакционную массу охлаждают до 457 и ко добавляют 0,47г фторида тетрабутиламмония. В течение последующих 18 часов продолжают перемешивание при 45"С, время от времени добавляя еще бис(триметилсилил)-ацетамид (в сумме З молярньїх зквивалента). во Когда общее время реакции составит 24 часа, добавляют 150мл метанола и перемешивают при комнатной температуре 1 час. Реакционную массу упаривают в вакууме и очищают флзш-хроматографией на силикагеле, злюируя транс-изомер. Продолжая злюиро-вание смесью гексан/зтилацетат (5:1) получают цис-изомер.
Пятая стадия: Раздельно обрабатьівают растворь! полученньїх на четвертой стадии транс- и цис-изомеров в ацетонитриле водной фтористоводородной кислотой в соответствии с операцией на третьей стадии способа А. в5 Получают соответственно транс- и цис-азетидиноньі! 1 и 1а. 1Та: Масс-спектр с химической ионизацией 394 (МАН), 100905.
Злементньїй анализ: рассчитано для СозНооМО»озЕ 90: С 70,21, Н 5,13, М 3,56, 5 8,15; найдено: С 70,33, Н 5,43, М 3,71, 5 8,20. 1Н ЯМРЕ в дейтерохлороформе: 2,78 (м., 4Н), 4,52 (д., У-5Гц, 1Н), 5,23 (д..9У-5Гц, 1Н), 6,82-7,3 (13Н).
При использований 4-метоксибензилиденанизидина в описанньх на третьей и четвертой стадиях способа Б по примеру 1 операциях получают следующие соединения:
ОСН» ра 70 Рі й
М
07 00сТРі б 16: Злементньій анализ: рассчитано для С24НозМО»з 90: С 74,01, Н 5,95, М 3,6, 5 8,22; найдено: С 74,19,
НО, М 3,73, 5 8,03.
ІЗ 232 НМ - к3,4х107, 191248 НМ - -3,07х107, 1Н ЯМР в дейтерохлороформе: 2,95 (м., 4Н), 3,82 (с., ЗН), 3,95 (д., 9-2,2Гц, 1Н), 4,72 (д., 9-2,2Гц, 1Н), 6,9-7,3 (14Н).
Масс-спектр с поверхностной ионизацией: ЗОО(МН), 252 (10096).
ОСН к с аеа с о
М
(Ф) РІ
Ів «- їр; їн ЯМР в дейтерохлороформе: 2,78 (м., 4Н), 3,8 (с., ЗН), 4,53 (д., 9У-5,5ГцЦ, 1Н), 5,27 (д., 9-5,5ГцЦ, со 1Н), 6,9-7,3 (14Н).
Пример 2 со 9 ОН ОН « и ! Іс) ви ви
М М
(в) Фі (9) « то за Е 26 Е - с -3 ц Раствор 2,3г полученного по примеру І соединения І и 1,48г (15)-(-)-(10-кам-форосульфонил)оксазиридина в "» 40мл тетрагидрофурана кипятят с обратньім холодильником. Через 14 часов реакционную массу упаривают и очищают остаток с помощью флзш-хроматографии на силикагеле, используя для злюирования первого диастереомера 2а смесь метиленхлорид/изопропиловьїй спирт (100:1), вьіход 0,бг (25965). 1 Злементньй анализ: рассчитано для СозНооМОзЗЕ 90: С 67,47, Н 4,92, М 3,42; найдено: С 67,12, Н 5,02, М 3,43. т- А А
ІВ) 219 нМ - -5,49х107,191254 НМ - к5,2х107. о ІА1р2? 214,42 (1,25мг/мл в метаноле).
Го) 20 1Н ЯМР в дейтерохлороформе: 3,15 (м., ЗН), 3,92 (м., 2Н), 5,25 (д., 9-2,5Гц, 1Н), 6,0 (ш., 1Н), 6,8-6,9 (4Н), 7,15-7,35 (8Н). "З Масс-спектр с химической ионизацией 410 (М--Н).
Затем злюируют диастереомер 26 и кристаллизуют диастереомер 26 из изопропилового спирта. Получают 1,48г (62965) бесцветного твердого вещества. 59 Злементньй анализ: рассчитано для С22НооМОзЗЕ 90: С 67,47, Н 4,92, М 3,42; найдено: С 67,28, Н 4,89, М
ГФ) 3,45. юю ІЗ1233 нМ - 5,56Х107, 191251 нМ - -2,79Х107,
ІАІв29 -162 (1,25мг/мл в метаноле). во 1Н ЯМР в дейтерохлороформе: 3,1-3,14 (м., 4Н), 4,2 (д., 9-2ГЦ, 1Н), 5,39 (д., У-2ГЦ, 1), 6,7 (д., 2Н), 6,95 (м., 2Н), 7,15-7,35 (8Н).
Масс-спектр с химической ионизацией 410 (М--Н).
Применив методику способа по примеру 2 на полученное в примере 1 соединение 1а получают следующие соединения: б5
ОН
(о); ! й РИ
Щ вд 2в Е 2в: Злементньй анализ: рассчитано для СозНооМОзЗ5Е 90: С 67,47, Н 4,92, М 3,42 5 7,83; найдено: С 67,21,
Н 5,0, М 3,5, 5 7,48.
ОН
(0) ; ва
М
Щ ІФ
2 - Е 2г: Злементньій анализ: рассчитано для С2зНооМОзЗ5Е 90: С 67,47, Н 4,92, М 3,42 5 7,83; найдено: С 67,5,
Н 5,11, М 3,6, 5 7,71.
Пример З о осн о Осн» с
І! І о
З, ТЯ р РЕ ра ра
М М
07 00тРв 0700 - за зб со
Раствор 0,3бг полученного в примере 1 соединения 16 в 15мл метиленхлорида при 0"С обрабатьіввают ме) м-хлорнадбензойной кислотой (0,16г) при -78"С. Через 2 часа добавляют разбавленньій бисульфит натрия и «Е нагревают реакционную омассу до комнатной температурь. Добавляют озтилацетат и последовательно
Зо промьівают органический слой 1095-ньім раствором бикарбоната натрия и насьіщенньм раствором хлорида що) натрия, затем сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью ВЗЖХ на силикагеле, злюируя смесью зтилацетат/гексан (1:2) соединения За, вьіход 0,185г, и Зб, вьіход 0,10Гг.
За: Злементньй анализ: рассчитано для С24НозМОз5 90: С 71,09, Н 5,72, М 3,45; найдено: С 70,87, Н 5,55, «
М 3,52. З 70 ІЗІ 220 НМ - -5,36х107, 191257 НМ - 15,46х107. с 1Н ЯМР в дейтерохлороформе: 3,15 (м., ЗН), 3,8 (с., ЗН), 3,9 (м., 1Н), 3,94 (д., 9-2,5ГцЦ, 1Н), 5,33 (д., "з 3-2,5ЕК, 1Н), 6,9-7,35 (14Н). 36: Злементньїй анализ: рассчитано для С2/НозМОз5 90: С 71,09, Н 5,72, М 3,45, 5 7,83; найдено: С 70,90, 15 Н 5,72, М 3,55. сл ІЗ 220 нМ - -4,8х103, 191233 НМ - 17,44х107, 191250 нМ - -4,0х107. 1Н ЯМР в дейтерохлороформе: 3,18 (м., 4Н), 3,8 (с., ЗН), 4,12 (д., 9У-2ГЦ, 1Н), 5,5 (д., У-2Е;, 1Н), 6,9-7,35 те (14н). о Применив методику способа по примеру З на соединение Гв получают следующие соединения:
ОСН, о 50 о - щ
РИ
М. й - ря 9) РЕ о зв ко Зв: Злементньй анализ: рассчитано для С 23Н2/МО535.0,2 НьО в 9: С 70,46, Н 5,77, М 3,42; найдено: С 70,49, Н 5,78, М 3,52. 60 1Н ЯМР в дейтерохлороформе: 2,85 (м., 1Н), 2,95 (м., 1Н), 3,12 (м., 1Н), 3,62 (м., 1Н), 3,8 (с., ЗН), 44 (д.,9-5,6ГЦ, 1Н), 5,35 (д., У-5,6Гц, 1Н), 6,9-7,35 (14Н). б5 осн»
Ді шу ? "м
Зг
Зг Злементньій анализ: рассчитано для С24НозМОз5 0,2 НьЬО в 90: С 70,46, Н 5,77, М 3,42; найдено: С 70,32, Н 5,78, М 3,46. 70 1Н ЯМР в дейтерохлороформе: 3,17 (м., ЗН), 3,4 (м., 1Н), 3,83 (с., ЗН), 4,69 (д., У-5,2ГЦ, 1Н), 5,55 (д.,
У-5,2Гц, 1Н), 6,95-7,4 (14Н).
ІАЇр2? -1362 (в метаноле);
Пример 4 о ОАс г: рі
Шо 1 Е
К бомг соединения 26 в мл метиленхлорида добавляют 0,025мл тризтиламина и 0,017мл уксусного ангидрида. Через 2 часа реакционную массу упаривают и очищают остаток с помощью флзш-хроматографии на силикагеле, злюируя смесью зтилацетат/гексан (1:11). Получают белое твердое вещество. Злементньй анализ: рассчитано для Со5Но2МОХЗЕ 9: С 66,5, Н 4,91, М 3,1, 5 7,1; найдено: С 66,28, Н 5,10, М 3,29, 5 6,99. с
Применив приведенньій вьіше способ получения соединения 4 на исходнье продукть! 28в и 2г получают о соответственно:
ОАс т з Я ч- пе со да Фе со 4а: Злементньїй анализ: рассчитано для Со5Но»МО)5Е 90: С 66,5, Н 4,91, М 3,1, 5 7,1; найдено: С 66,36, Н 5,13, М 3,23, 5 7,02. ів) 1Н ЯМР в дейтерохлороформе: 2,32 (с., ЗН), 2,92 (м., 2Н), 3,14 (м., 1Н), 3,7 (м., 1Н) 4,42 (д., 9-5,7Гц, 1Н), 5,38 (д., 9У-5,7Гц, 1Н), 7,0 (м. 2Н), 7,12-7,35 (9Н), 7,44 (д., 2Н). о ОАс « вити - - о Фі и? 46 Е 46: 1 ЯМР в дейтерохлороформе: 2,32 (с., ЗН), 3,15 (м., ЗН), 3,38 (м., 1Н) 4,72 (д., 9-5,3Гц, 1Н), 5,58 с (д., 9-5,2Гц, 1Н), 7,0 (м. 2Н), 7,15-7,35 (9Н), 7,40 (д., 2Н).
Пример 5 т- он о (95) 5 о 50 / и: ої Фі
З Е
Первая сстадия: К смеси йїЗмл 4-метоксибезилхлорида и 1Омл озтил-2-меркапто-ацетата в 0,27 метиленхлорида в атмосфере азота прибавляют 14мл тризтиламина. Через 48 часов разбавляют реакционную (Ф) массу 0,5л серного зфира и последовательно промьівают органическую фазу 0,Зн соляной кислотой (триждьї) и
ГІ 1096-ньім бикарбонатом натрия. После внісушивания и упаривания органического слоя получают 22г масла.
Порцию масла (5г) растворяют в 75мл тетрагидрофурана и 75мл водьї и добавляют 1г гидроксида лития. После бр Перемешивания в течение 72 часов добавляют 0,1бл водь и зкстрагируют 0,2л гексана. Водную фазу подкисляют їн соляной кислотой и зкстрагируют зтилацетатом. Органический слой промьівают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают. Получают 4,25г (9695) твердого вещества желтого цвета.
Вторая стадия: При температуре 0"С к смеси 1г полученного на первой стадии продукта и 1,55г полученного на первой стадии примера 1 по способу А имина в 40Омл метиленхлорида прибавляют 0,5бмл бе диметиламинофосфорилдихлорида. Смесь нагревают до комнатной температурьі и перемешивают 16 часов.
Реакционную массу разбавляют 100мл серного зфира и последовательно промьшвают їн соляной кислотой,
1096-ньім бикарбонатом натрия и насьіщенньїм раствором хлорида натрия. Органическую фазу вьісушивают над сульфатом магния, упаривают и очищают образующийся остаток с помощью флзш-хроматографии на силикагеле смесью гексан/зтилацетат (20:1). Получают 0,75г (30905) масла.
Третья стадия: К раствору 0,2г полученного на второй стадии продукта в 5мл трифторуксусной кислоть! при температуре 0"С добавляют 121мг ацетата ртути. Через 15 минут добавляют воду и серньій зфир, промьівают, сушат и упаривают органический слой. Остаток очищают с помощью флзш-хроматографии на силикагеле смесью гексан/зтилацетат (10:1). Получают 0,15г масла.
Четвертая стадия: К смеси 0,15г полученного на третьей стадии продукта и О,0бмл тризтиламина в бмл 7/0 Мметиленхлорида в атмосфере азота прибавляют 8бмг 2-бром-4-фторацетофенона. Через 5 часов реакционную массу разбавляют серньім зфиром и промьівают последовательно 1н соляной кислотой, 1095-ньім бикарбонатом натрия и насьшщенньїм раствором хлорида натрия. Органический слой сушат, упаривают и очищают остаток с помощью флзш-хроматографии на силикагеле смесью гексан/зтилацетат (9:1). Полученное масло разделяют методом ВЗЖХ на колонке с хиральньім сорбентом (Спігіасе! А5), злюируя смесью гексан/изопропиловьй спирт 75 (85:15) знатиомер 5(1) (194228 нМ - -3 77х103, 19) 244 НМ - 3,34х103) и затем знантиомер 5(2) (191 228 НМ - т3,65х109, 191244 нМ - -3,24Х103,
Пятая стадия: При обработке знантиомера 5(2) фтористоводородной кислотой аналогично третьей стадий примера 1 по способу А получают соединение 5. Злементньій анализ: рассчитано для С 23Н47МО3ЗЕ»о 90: С 64,93, Н 4,03, М 3,29, 5 7,52; найдено: С 64,87, Н 4,39, М 3,31, 5 7,25.
Пример 6 он он н ба (диастереомер а) с ду 66 (диастереомер б) сч 29 в (в) Фі о
Е
Первая стадия: К раствору 0,4г полученного на четвертой стадий примера 5 знантиомера 5(2) в 20мл метанола прибавляют 28мг борогидрида натрия. Через 2 часа добавляют серньій зфир и воду, органические -- слой сушат и упаривают, при очистке остатка с помощью флзш-хроматографии смесью зтилацетат/гексан (1:6) со злюируют диастереомерь 6(1) и 6(2).
Вторая стадия: Полученнье на первой стадии диастереомерь! 6(1) и 6(2) раздельно обрабатьввают о фтористоводородной кислотой по аналогии с третьей стадией примера 1 по способу А. Получают б(а) и 6(б6). « ба: 1Н ЯМР в дейтерохлороформе: 2,85 (дд., 9У-6,12ГцЦ, 1Н), 3,04 (дд., 9У-3,12Гц, 1Н), 4,06 (д., 9-2,АГЦ, 1Н), 4,7 (д., 9У-2,4ГцЦ, 1Н), 4,9 (д., У-3,9Гц, 1Н), 6,85-7,35 (12Н). Іо) 66: 1Н ЯМР в дейтерохлороформе: 3,01 (м., 2Н), 3,97 (д., 9-2,2Гц, 1Н), 4,7 (д., 9-2,2ГЦ, 1Н), 4,92 (д., у-4,8Гц, 1Н), 6,85-7,36 (12Н).
Пример 7 он о он їх ам Та: диастереомер а З с 5.
Й с 76: днастереомер б я Е Гой М 7в: диастереомер в
Фі 7г: диастереомер г
Е о Первая стадия: Полученньй по примеру б на первой стадии диастереомер 6(1) обрабатьвают їз м-хлорнадбензойной кислотой аналогично примеру 3. Продуктьь реакций очищают с помощью ВЗЖХ на силикагеле, злюируя смесью зтилацетат/гексан (1:2). Получают диастереомерь 7(1) и 7(2). о Вторая стадия: Полученнье на первой стадии диастереомерь 7(1) и 7(2) раздельно обрабатьввают о 20 фтористоводородной кислотой по аналогии с третьей стадией примера 1 по способу А. Получают 7а й 76. 1Н ЯМР в дейтерохлороформе с 10 95 дейтерометанола: -ь Та: 3,35 (д., 71Н), 3,75 (дд, 1Н), 4,22 (с. 1Н), 5,20 (м., 2Н), 6,80 (д., 2Н), 6,9 (м., 2Н), 7,04 (м. 2Н), 7,24 (м., 4Н), 7,38 (м., 2Н). 76: 3,02 (дд., 71Н), 3,26 (м., 1), 4,21 (д., 9-2,1Гц 1), 5,14 (дд., 1Н), 5,41 (д., 9У-2,1Гц, 1Н), 6,78 255 (д., 2Н), 6,9 (м., 2Н), 6,98 (м., 2Н), 7,18 (м., 4Н), 7,28 (м., 2Н).
Ге! Температурь! плавления:
Та: 207-21176; ю 76: 1102С (разл)).
Аналогично методикам первой и второй стадий из диастереомера 6(2), полученного на первой стадий 60 примера 6, получают 7в и 7г. 1Н ЯМР в дейтерохлороформе с 1095 дейтерометанола: 7в: 3,12 (дд., 1Н), 3,30 (м., 1), 4,45 (д.,, 9У-2,2Гц 1), 5,04 (дд., 1Н), 5,9 (д., 9-2,2Гц, 1), 6,78 (д., 2Н), 6,88 (м., 2Н), 6,94 (м., 2Н), 7,20 (м., 6Н). 7 ЗЛО (дд., ЛН), 3,72 (м. 71), 4,07 (д,, 9У-2,5ГЦ, 71Н), 5,9 (дд., 9У-2,3 11,0Гц, 1), 5,17 (д., бо 4д-2,5Гц, 1Н), 6,78 (д., 2Н), 6,85 (м., 2Н), 6,98 (м., 2Н), Т,18 (м., 4Н), Т,30 (м., 2Н).
Температурь! плавления:
7в: 987С (разл.); 7г: 106,57С (разл.).
Пример 8
Осн й буд
РИ я 67 Р ве 70 К раствору 0,185г рацемического продукта, полученного на второй стадии примера 1 по способу А, в 20мл метиленхлорида прибавляют м-хлорнадбензойную кислоту. Через З часа добавляют бисульфит натрия и бикарбонат натрия и перемешивают в течение 10 минут, затем зкстрагируют зтилацетатом. Органическую фракцию очищают с помощью флзш-хроматографии на силикагеле, злюируя смесью гексан/зтилацетат (4:1).
Получают соединение 8 в виде белого твердого вещества, вьіход 0,15г (76905). 15 Злементньй анализ: рассчитано для С2/НозМО,З 90: С 68,39, Н 5,5, М 3,32; найдено: С 68,12, Н 5,49, М 3,37.
Масс-спектр с ионизацией при злектронном ударе 421 (М). 1Н ЯМР: 3,2 (м., 2Н), 3,55 (м., 2Н), 3,80 (с., ЗН), 4,23 (д., 9-2,4ГЦ, 1Н), 5,53 (д., 1-2,4Гц, 1Н), 6,9 (д., 2Н), 7,1 (м., 1Н), 7,28 (11Н).
Пример 9 20 он о ж о с 9а: диастереомер а ун дя 96: днастереомер б
Е ої" сі 25 о
Е
Первая стадия: Знантиомер 5(2), полученньій на четвертой стадии примера 5 обрабатьївают по аналогии с примером 3. Продукт реакций очищают с помощью флзш-хроматографии, злюируя смесью зтилацетат/гексан (1:3) диастереомер 9(1) и диастереомер 9(2). - 30 Вторая стадия: Полученнье на первой стадии одиастереомерьі 9(1) и 9(2) обрабатьвают ее) фтористоводородной кислотой по аналогии с третьей стадией примера 1 по способу А. Получают За и 96. да: Т.пл. 112,5-11726. Шк 1Н ЯМР в дейтерохлороформе: 4,39 (д., 9-2,4Гуц, 1Н), 4,93 (д., 9-16Гц, 1), 5,25 (д., У-16ГцЦ, 1Н), 5,32 «Її (д., 9-2,4ГЦ, 1Н), 5,55 (ш.с., 1Н), 6,85-6,95 (м., 4Н), 6,88 (м., 2Н), 7,18-7,30 (м., 6Н), 8,05-8,09 (м., 2Н). 35 еб:Тлл. 188-19520. що 1Н ЯМР в дейтерохлороформе с 595 дейтерометанола: 4,39 (д., 9У-2,1Гц, 1), 4,46 (д., 9У-15ГЦц, 1), 4,62 (д., 9У-15Гц, 1), 542 (д., 9У-2,1Гц 1), 6,75 (д., 2Н), 6,9 (д.д., 2Н), 7,08-7,20 (м., 6Н), 7,90 (м., 2Н). «
Пример 10 40 он ші с (6) ;» пед пото 45 о Е «» Первая стадия: Повторяют синтезьі по примеру 1, способ Б, стадии с первой до четвертой, заменив на второй стадии п-метоксибензилмеркаптан на фенилотилмеркаптан.
Мамі Вторая стадия: Полученньій на первой стадии транс-изомер обрабатьвают ацетатом ртути. Получают о 250 продукт третьей стадии примера 5 в оптически чистом виде. ах Третья стадия: По аналогии с четвертой и пятой стадиями примера 5 взаймодействием полученного на 7" второй стадии продукта с 1-бромо-2-ацетил-тиофеном получают целевой продукт в виде твердого вещества с т.пл.148-15076.
Пример 11 55 о он з . ох Фі 60
Е
Повторяют операции примера 10, используя на третьей стадии 1-бромо-3-ацетилтиофен. Получают целевое соединение в виде твердого вещества с т.пл.176-1787"С. Злементньй анализ: рассчитано для С21Н/6МО352Е 9б:
С 61,01, Н 3,90, М 3,39, 5 15,48; найдено: С 61,33, Н 4,12, М 3,51, 5 15,37. бо Пример 12 он се М. ше!
Е
Повторяют операции примера 10, используя на третьей стадии 1-бромо-З-ацетилпиридин. Получают /о Челевое соединение в виде твердого вещества с т.пл.74-907С. Масо-спектр с ионизацией бомбардировкой бьістрьми атомами 409(М'Н).
Пример 13 он о;
М о Фі
Е
Повторяют операции примера 10, используя на третьей стадии 1'-бромо-4-ацетилпиридин. Получают целевое соединение в виде твердого вещества с т.пл.б65-69"С. Злементньй анализ: рассчитано для
Со2Н4і7М2О35Е 90: С 64,69, Н 4,20, М 6,86, 5 7,85; найдено: С 65,00, Н 4,43, М 6,77, 5 7,65.
Пример 14 он о то а Го)
М М сх о «-
Е со
Повторяют операции примера 10, используя на третьей стадии 1'-бромо-2-ацетилпиридин. Получают целевое соединение в виде твердого вещества с т.пл.59-6470. со
Пример 15 « он он
І (5 м й
Е - с Полученное в примере 11 соединение в метаноле обрабатьвают борогидридом натрия, получают смесь ч» диастереомеров в виде твердого вещества с т.пл. 65-7076. " Злементньій анализ: рассчитано для С24Ні8МО352Е 90: С 60,71, Н 4,37, М 3,37, З 15,4; найдено: С 60,67,
Н 4,48, М 3,40, 5 15,87.
Пример 16 о он гч он й В
Ж су ї ня бо 700 о Фе - й Е
Полученное по примеру 12 соединение в метаноле обрабатьвшают борогидридом натрия при температуре
ОС. Через ЗО минут вьіливают в смесь метиленхлорида и водь), отделяют раствор в метиленхлориде и 25 очищают продукт с помощью флзш-хроматографии на силикагеле, злюируя смесью метиленхлорид/метанол
ГФ) (95:5). Получают целевое соединение в виде твердого вещества с т.пл. 85-9076.
Пример 17 7 р р он он 60 і а
Е бо По аналогии с примером 16 из полученного по примеру 13 соединения синтезируют целевой продукт с т.пл.95-9876.
Злементньій анализ: рассчитано для С22НіоМ»2ОзЗЕ 90: С 64,38, Н 4,67, М 6,82, 5 7,81; найдено: С 64,09,
Н 4,95, М 6,67, З 8,06.
Пример 18 он о; 5
М. пи:
Е
Первая стадия: Полученньй на первой стадии примера 10 цис-изомер обрабатьівают по аналогии со второй стадией примера 10. Получают твердое вещество.
Вторая стадия: Проводят взаймодействие полученного на первой стадиий соединения по аналогии с т четвертой и пятой стадиям примера 5. Получают целевой продукт в виде твердого вещества с т.пл.180-185750.
Злементньїй анализ: рассчитано для С»23іН-7МОо5Е» 9: С 64,93, Н 4,03, М 3,29, 5 7,54; найдено: С 65,13,
Н 4,16, М 3,43, 5 7,70.
Пример 19 он он с
Е ой "їх сч
Е о
Полученное на первой стадии примера 18 соединение обрабатьвают борогидридом натрия по аналогии с примером 16 и затем действуют на продукт реакциий фтористоводородной кислотой по аналогии с третьей стадией примера 1 по способу А. Получают целевое соединение с т.пл.95-10570.
Следующие далее рецептурьї являются примерами некоторьїх лекарственньїх форм в рамках настоящего -- 3о изобретения. В каждом составе термин "активное начало" означает соединение формуль! І. (ее) о « зв ю « й - ес І оВомме///77771111111111111111111111111111111111 юю
Із» Способ приготовления
Смешивают ингредиенть Мо 1 и Мо 2 в подходящем смесителе в течение 10-15 минут. Добавляют ингредиент
Мо З и гранулируют смесь. Влажнье грануль! протирают, если зто необходимо, через сетку с крупной ячейкой (например, 0,25 дюйма, 0,6Зсм). Влажнье грануль! вьісушивают и, если зто необходимо, просеивают, затем і-й смешивают с ингредиентом Мо 4 и перемешивают 10-15 минут. Добавляют ингредиент Мо 5 и перемешивают 1-3 «» минуть. Смесь прессуют до требуемого размера и веса в устройстве для таблетирования. с со 5 -з
Ф, о Всмме 77771721 де Способ приготовления
Смешивают ингредиенть! Мо 1, Мо 2 и Мо З в подходящем для зтого смесителе в течение 10-15 минут. 60 Добавляют ингредиент Мо 4 и перемешивают 1-3 минуть. Смесью заполняют предназначеннье для зтого капсульї из твердого желатина, состоящие из двух частей, в устройстве для капсулирования.
Соответствующие рецептурьї, включающие ингибитор биосинтеза холестерина, хорошо известнь! в зтой области знания. Предполагается, что при назначении двух активньїх начал в одной композиции, описаннье вьше дозьі лекарственньїх форм для замещенньх азетидинонов, могут бьть легко модифицировань бо специалистом на основе его опьта и знаний.
При использований опьта іп мімо на хомячках описанньм вьіше способом получают зкспериментальнье даннье для отдельньїх представителей соединений формуль! І. Зкспериментальнье даннье представляют собой процент изменения (то есть процент снижения содержания зфиров холестерина) по отношению к контролю. Из зтого следует, что отрицательнье значения чисел отражают положительньій зффект снижения уровня липидов. то
В случаеє рацемических соединений формуль !, а также активньїх диастереомеров или знантиомеров 75 соединений формуль! І, введение их в дозах 0,1-25мг/кг сопровождаеєется снижением уровня сложньїх зфиров холестерина в области от -21 до -9795 и снижением уровня холестерина в сьіворотке от -57 до 095. Соединения показьівают предпочтительно снижение уровня сложньїх зфиров холестерина в диапазоне от -21 до -9795 при дозировке от 0,1 до Змг/кг, а более предпочтительно снижение уровня сложньх зфиров холестерина в диапазоне от -21 до -9795 при дозировке от 0,1 до мг/кг.
Claims (7)
1. Производнье азетидинона общей формуль! (І) В (о, с | о ві М - зо о "ТАЗ с где Аг - фенил, незамещенньй или замещенньй галогеном, или 5- или б-ч-ленньй гетероароматический радикал, содержащий азот или серу, о Аг? - фенил, замещенньй низшим алкилом, группой -ОВ2 или -ОФО(СОВ2, где «І В? означает атом водорода или низший алкил, ю АгЗ - фенил, незамещенньй или замещенньй галогеном, Х и У независимо друг от друга означают -СН»-, К - группа -ов3, где ВЗ означаєт атом водорода или низший алкил, « В! - атом водорода, или В и В! вместе означают атом кислорода карбонильной группь (0), о) с 4-0 или 1, г - 0, 1 или 2, т и п независимо друг от друга имеют значение 0, 1, 2, 3, 4 или 5 при том "» условийи, что сумма п, п и 4 равна 2, 3, 4 или 5, и их фармацевтически приемлемье соли.
" 2. Производнье азетидинона формульі (І) по п. 1, где Аг! означает фенил, незамещенньй или замещенньй галогеном или тиенил; сл 395 Аг? означает фенил, замещенньй гидроксилом, а Аг означаєт фенил, замещенньїй фтором.
т. 3. Производнье азетидинона формульїі (І) по п. 1 или 2, где 4 равно 0, Х и У означают каждьй -СН»о-, а сю сумма т и п равна 2, З или 4.
4. Производнье азетидинона формуль! (І) по п. 1 или 2, где 4 равно 1, Х и У означают каждьй -СНо-, сумма со т и п равна 2 или 3, К означаєт группу -оОв3, где ВЗ означаєт атом водорода, или К и В вместе означают атом ке кислорода карбонильной группь! (5-0).
5. Производнье азетидинона формульі (І) по п. 1, вниібранньсе из группьії, включающей: транс-4-(4--идроксифенил)-3-(2-фенилозтил)тио)|-1-(4-фторфенил)-2-азетидинон; транс-4-(4-метоксифенил)-1-фенил-3-((2-фенилозтил)тио)-2-азетидинон; цис-4--4-метоксифенил)-1-фенил-3-((2-фенилзтил)тио)|-2-азетидинон;
(Ф. транс-4-(4--гидроксифенил)-3-(2-фенилотил)сульфинил|)-1-(4-фторфенил)-2-азетидинон; ко цис-4-(4-гидроксифенил)-3-((2-фенилазтил)сульфинил|-1-(4-рторфенил)-2-азетидинон; транс-4-(4-метоксифенил)-1-фенил-3-((2-фенилотил)сульфинил/)|-2-азетидинон; во цис-4--4-метоксифенил)-1-фенил-3-((2-фенилзтил)сульфинил|)|-2-азетидинон; транс-4-(І4-кето-3-((2-фенилотил)сульфинил|)|-1-(4-фторфенил)-2-азетидинил|-фенилацетат; цис-4-(д-кето-3-(2-фенилзтил)сульфинил|-1-(4-рфторфенил)-2-азетидинил|-фенилацетат; (1У-)-транс-4-(метоксифенил)-1-фенил-3-((2-фенилотил)сульфонил|-2-азетидинон; транс-4-(4--гидроксифенил)-1-(4-фторфенил)-3-(2-кето-2-(4-фторфенил)-зтилі|гисо|-2-азетидинон; 65 транс-4-(4--гидроксифенил)-1-(4-фторфенил)-3-(2-гидрокси-2-(4-фторфенил)зтилігио|-2-азетидинон; (зКАК) 4-(4-гидроксифенил)-1-(4-фторфенил)-3-((2-кето-2-(4-фторфенил)-зтил|сульфинил/|-2-азетидинон;
4(к)-(4-гидроксифенил)-1-(4-фторфенил)-3(К)-(Ц2(К)-гидрокси-2-(4-фторфенил)зтил|сульфинил|-2-азетидинон 4(к)-(4-гидроксифенил)-1-(4-фторфенил)-3(К)-(2(5)-гидрокси-2-(4-фторфенил)зтил|сульфинил/|-2-азетидинон ,
(ЗК.АК). транс-4-(4-гидроксифенил)-1-(4-фторфенил)-3-((2-кето-2-(2-тиенил)зтилітио)-2-азетидинон;
(ЗК.АК). транс-4-(4-гидроксифенил)-1-(4-фторфенил)-3-((2-кето-2-(З-тиенил)зтилітио)-2-азетидинон;
(ЗК.АК). транс-4-(«4-гидроксифенил)-1-(4-фторфенил)-3-((2-кето-2-(З-пиридинил)зтилі|гисо)|-2-азетидинон;
(ЗК.АК). транс-4-(«4-гидроксифенил)-1-(4-фторфенил)-3-((2-кето-2-«4-пиридинил)зтилі|гисо|-2-азетидинон; 70 (ЗК.АК). транс-4-(«4-гидроксифенил)-1-(4-фторфенил)-3-((2-кето-2-(2-пиридинил)зтилі|гисо)|-2-азетидинон;
(ЗК.АК). транс-4-«4-гидроксифенил)-1-(4-фторфенил)-3-(2-гидрокси-2-(З-тиенил)зтилі|гисо|-2-азетидинон;
(ЗК.АК). транс-4-(4--гидроксифенил)-1-(4-фторфенил)-3-(2-гидрокси-2-(4-пиридинил)зтилітио)-2-азетидинон; (35,4К). цис-4-(«4-гидроксифенил)-1-(4-фторфенил)-3-((2-кето-2-(4-фторфенил)зтилі|гисо|-2-азетидинон; (35,4К). цис-4-(4--гидроксифенил)-1-(4-фторфенил)-3-((2-гидрокси-2-(4-фторфенил)зтилі|гисо|-2-азетидинон.
6. Фармацевтическая композиция с антиатеросклеротической или гипохолестеринемической активностью, содержащая активное вещество на основе производньхх азетидинона и фармацевтически приемлемьй носитель, отличающаяся тем, что в качестве производньїх азетидинона содержит соединения общей формуль! (І) по любому из пунктов 1-5 или их фармацевтически приемлемьсе соли в зффективном количестве.
7. Фармацевтическая композиция по п. б, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит ингибитор биосинтеза холестерина в зффективном количестве. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М З, 15.03.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. сч о «- со со « ІС в) ші с ;» 1 щ» (95) о 50 - Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/342,197 US5624920A (en) | 1994-11-18 | 1994-11-18 | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US08/463,619 US5633246A (en) | 1994-11-18 | 1995-06-05 | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| PCT/US1995/014134 WO1996016037A1 (en) | 1994-11-18 | 1995-11-15 | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA54381C2 true UA54381C2 (uk) | 2003-03-17 |
Family
ID=26992866
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97062853A UA54381C2 (uk) | 1994-11-18 | 1995-11-15 | Похідні азетидинону та їх фармацевтично прийнятні солі, фармацевтична композиція з антисклеротичною або гіпохолестеринемічною активністю |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5633246A (uk) |
| EP (1) | EP0792264B1 (uk) |
| JP (1) | JP2908031B2 (uk) |
| KR (1) | KR100235806B1 (uk) |
| CN (1) | CN1083833C (uk) |
| AT (1) | ATE213726T1 (uk) |
| AU (1) | AU698750B2 (uk) |
| BR (1) | BR9509669A (uk) |
| CA (1) | CA2205202C (uk) |
| CZ (1) | CZ289033B6 (uk) |
| DE (1) | DE69525643T2 (uk) |
| DK (1) | DK0792264T3 (uk) |
| ES (1) | ES2169162T3 (uk) |
| FI (1) | FI116220B (uk) |
| HU (1) | HU227672B1 (uk) |
| MX (1) | MX9703577A (uk) |
| NO (1) | NO308468B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ296720A (uk) |
| PL (1) | PL184310B1 (uk) |
| PT (1) | PT792264E (uk) |
| RU (1) | RU2159243C2 (uk) |
| SK (1) | SK283860B6 (uk) |
| UA (1) | UA54381C2 (uk) |
| WO (1) | WO1996016037A1 (uk) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5631365A (en) | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| KR100311554B1 (ko) | 1995-10-31 | 2002-06-20 | 둘락 노먼 씨. | 콜레스테롤저하제로유용한슈가-치환된2-아제티디논 |
| US5756470A (en) * | 1996-10-29 | 1998-05-26 | Schering Corporation | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| EP1089973B1 (en) * | 1998-06-25 | 2005-11-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Amidino and guanidino azetidinone tryptase inhibitors |
| US6297268B1 (en) | 1999-11-30 | 2001-10-02 | Schering Corporation | Imidazoles as cholesterol lowering agents |
| US6584357B1 (en) * | 2000-10-17 | 2003-06-24 | Sony Corporation | Method and system for forming an acoustic signal from neural timing difference data |
| EP1510521A1 (en) * | 2000-12-20 | 2005-03-02 | Schering Corporation | Sugar-substituted 2-Azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| US6982251B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| PE20020718A1 (es) * | 2000-12-20 | 2002-08-09 | Schering Corp | 2-azetidinonas sustituidas con azucares utiles como agentes hipocolesterolemicos |
| ATE331512T1 (de) | 2001-01-26 | 2006-07-15 | Schering Corp | Verwendung azetidinone-substituierter verbindungen zur behandlung der sitosterolhämie |
| MEP27808A (en) * | 2001-01-26 | 2010-10-10 | Schering Corp | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
| US7071181B2 (en) | 2001-01-26 | 2006-07-04 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors |
| US20060287254A1 (en) * | 2001-01-26 | 2006-12-21 | Schering Corporation | Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia |
| EP1911462A3 (en) | 2001-01-26 | 2011-11-30 | Schering Corporation | Compositions comprising a sterol absorption inhibitor |
| CN1275949C (zh) | 2001-03-28 | 2006-09-20 | 先灵公司 | 2－吖丁啶酮中间体化合物的对映体选择性合成 |
| SI1429756T1 (sl) * | 2001-09-21 | 2007-02-28 | Schering Corp | Zdravljenje ksantomov z azetidinonskimi derivati kot inhibitorji absorpcije sterola |
| US7053080B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
| JP2005504091A (ja) | 2001-09-21 | 2005-02-10 | シェーリング コーポレイション | ステロール吸収阻害剤としてアゼチジノンを用いる黄色腫の処置 |
| US7056906B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-06-06 | Schering Corporation | Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women |
| US20030204096A1 (en) * | 2002-03-25 | 2003-10-30 | Schering Corporation | Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds |
| GB0215579D0 (en) * | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US7135556B2 (en) * | 2002-07-19 | 2006-11-14 | Schering Corporation | NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof |
| AR040588A1 (es) * | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
| WO2004043457A1 (en) | 2002-11-06 | 2004-05-27 | Schering Corporation | Cholesterol absorptions inhibitors for the treatment of autoimmune disorders |
| US7459442B2 (en) | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| CA2517571C (en) * | 2003-03-07 | 2011-07-05 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| EP1606287B1 (en) | 2003-03-07 | 2013-10-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
| MXPA05009501A (es) * | 2003-03-07 | 2005-10-18 | Schering Corp | Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
| DE10314610A1 (de) * | 2003-04-01 | 2004-11-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung |
| US20050113314A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-05-26 | Fong Benson M. | Cicletanine in combination with oral antidiabetic and/or blood lipid-lowering agents as a combination therapy for diabetes and metabolic syndrome |
| EP1522541A1 (en) * | 2003-10-07 | 2005-04-13 | Lipideon Biotechnology AG | Novel hypocholesterolemic compounds |
| EP1918000A2 (en) | 2003-11-05 | 2008-05-07 | Schering Corporation | Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions |
| US7871998B2 (en) * | 2003-12-23 | 2011-01-18 | Astrazeneca Ab | Diphenylazetidinone derivatives possessing cholesterol absorption inhibitory activity |
| CN100471835C (zh) * | 2003-12-23 | 2009-03-25 | 默克公司 | 抗高胆固醇血症化合物 |
| GB0329778D0 (en) * | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| RU2380360C2 (ru) * | 2003-12-23 | 2010-01-27 | Астразенека Аб | Дифенилазетидиноновые производные, обладающие активностью, ингибирующей всасывание холестерина |
| MXPA06008124A (es) * | 2004-01-16 | 2007-01-26 | Merck & Co Inc | Npc1l1 (npc3) y metodos para identificar ligandos del mismo. |
| CA2581596A1 (en) * | 2004-09-29 | 2006-04-13 | Schering Corporation | Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists |
| US7700597B2 (en) | 2004-12-03 | 2010-04-20 | Schering Corporation | Substituted piperazines as CB1 antagonists |
| ATE450526T1 (de) * | 2005-06-20 | 2009-12-15 | Schering Corp | Als antagonisten von histamin h3 geeignete piperidinderivate |
| UY29607A1 (es) * | 2005-06-20 | 2007-01-31 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos |
| SA06270191B1 (ar) * | 2005-06-22 | 2010-03-29 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم |
| AR057380A1 (es) * | 2005-06-22 | 2007-11-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona y uso terapeutico de los mismos |
| AR056866A1 (es) * | 2005-06-22 | 2007-10-31 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, una formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto |
| AR057383A1 (es) * | 2005-06-22 | 2007-12-05 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto |
| MY148538A (en) * | 2005-06-22 | 2013-04-30 | Astrazeneca Ab | Novel 2-azetidinone derivatives as cholesterol absorption inhibitors for the treatment of hyperlipidaemic conditions |
| AR054482A1 (es) * | 2005-06-22 | 2007-06-27 | Astrazeneca Ab | Derivados de azetidinona para el tratamiento de hiperlipidemias |
| EP1962835A2 (en) * | 2005-12-21 | 2008-09-03 | Schering Corporation | Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and/or h3 receptor antagonist/inverse agonist |
| BRPI0706623A2 (pt) | 2006-01-18 | 2011-04-12 | Schering Corp | moduladores de receptor canabinóide |
| WO2007100807A2 (en) | 2006-02-24 | 2007-09-07 | Schering Corporation | Npc1l1 orthologues |
| BRPI0708556A2 (pt) * | 2006-03-06 | 2011-05-31 | Teva Pharma | composição de ezetimiba |
| AR060623A1 (es) | 2006-04-27 | 2008-07-02 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion |
| EP2059241A1 (en) * | 2006-09-05 | 2009-05-20 | Schering Corporation | Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis |
| US7884080B2 (en) * | 2006-09-15 | 2011-02-08 | Schering Plough Corporation | Azetidinone derivatives and methods of use thereof |
| MX2009002922A (es) | 2006-09-15 | 2009-04-01 | Schering Corp | Derivados de azetidina y azetidona utiles en el tratamiento del dolor y de trastornos del metabolismo lipidico. |
| WO2008033431A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Schering Corporation | Spirocyclic azetidinone derivatives for the treatment of disorders of lipid metabolism, pain, diabetes and other disorders |
| EP2061791A1 (en) * | 2006-09-15 | 2009-05-27 | Schering Corporation | Spiro-condensed azetidine derivatives useful in treating pain, diabetes and disorders of lipid metabilism |
| US20080076750A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-27 | Aslanian Robert G | Azetidinone Derivatives and Methods of Use Thereof |
| AU2008221833A1 (en) | 2007-03-06 | 2008-09-12 | Teijin Pharma Limited | 1-biarylazetidinone derivatives |
| WO2008130616A2 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Schering Corporation | Diaryl morpholines as cb1 modulators |
| KR20100051625A (ko) * | 2007-06-28 | 2010-05-17 | 인터벳 인터내셔널 비.브이. | Ｃｂ1 길항제로서의 치환된 피페라진 |
| JP2010531874A (ja) * | 2007-06-28 | 2010-09-30 | インターベット インターナショナル ベー． フェー． | Ｃｂ１アンタゴニストとしての置換ピペラジン |
| WO2010100255A1 (en) | 2009-03-06 | 2010-09-10 | Lipideon Biotechnology Ag | Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions |
| CN101993403B (zh) | 2009-08-11 | 2012-07-11 | 浙江海正药业股份有限公司 | 氮杂环丁酮类化合物及医药应用 |
| PT2844233T (pt) | 2012-05-01 | 2020-06-25 | Althera Life Sciences Llc | Formulação de comprimido oral que consiste numa combinação fixa de rosuvastatina e ezetimiba para o tratamento de hiperlipidemia e doenças cardiovasculares |
| US11331332B2 (en) | 2019-03-20 | 2022-05-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of increased lipid levels with sterol regulatory element binding protein cleavage-activating protein (SCAP) inhibitors |
| EP3942048A1 (en) | 2019-03-20 | 2022-01-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of increased lipid levels with sterol regulatory element binding transcription factor 1 (srebf1) inhibitors |
| WO2025049568A1 (en) | 2023-08-29 | 2025-03-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of muscle disorder with folliculin interacting protein 1 (fnip1) inhibitors and/or folliculin (flcn) inhibitors |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4680391A (en) * | 1983-12-01 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US4803266A (en) * | 1986-10-17 | 1989-02-07 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-Oxoalkylidene-2-azetidinone derivatives |
| GB8719695D0 (en) * | 1987-08-20 | 1987-09-30 | Ici Plc | Chemical process |
| IL89835A0 (en) * | 1988-04-11 | 1989-12-15 | Merck & Co Inc | Substituted azetidinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4983597A (en) * | 1989-08-31 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as anticholesterolemic agents |
| US5120729A (en) * | 1990-06-20 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as antihypercholesterolemics |
| IL102582A0 (en) * | 1991-07-23 | 1993-01-14 | Schering Corp | Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents and processes for the preparation thereof |
| LT3300B (en) * | 1992-12-23 | 1995-06-26 | Schering Corp | Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor |
| US5412092A (en) * | 1993-04-23 | 1995-05-02 | Bristol-Myers Squibb Company | N-substituted 2-azetidinones |
| US5631365A (en) * | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5627176A (en) * | 1994-03-25 | 1997-05-06 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| AU2943095A (en) * | 1994-06-20 | 1996-01-15 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5656624A (en) * | 1994-12-21 | 1997-08-12 | Schering Corporation | 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents |
| KR100311554B1 (ko) * | 1995-10-31 | 2002-06-20 | 둘락 노먼 씨. | 콜레스테롤저하제로유용한슈가-치환된2-아제티디논 |
-
1995
- 1995-06-05 US US08/463,619 patent/US5633246A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-15 HU HU9701924A patent/HU227672B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-11-15 CZ CZ19971486A patent/CZ289033B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-15 MX MX9703577A patent/MX9703577A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-11-15 SK SK616-97A patent/SK283860B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-11-15 WO PCT/US1995/014134 patent/WO1996016037A1/en not_active Ceased
- 1995-11-15 DK DK95939677T patent/DK0792264T3/da active
- 1995-11-15 JP JP8516884A patent/JP2908031B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-15 BR BR9509669A patent/BR9509669A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-11-15 CA CA002205202A patent/CA2205202C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-15 ES ES95939677T patent/ES2169162T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-15 DE DE69525643T patent/DE69525643T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-15 UA UA97062853A patent/UA54381C2/uk unknown
- 1995-11-15 AT AT95939677T patent/ATE213726T1/de active
- 1995-11-15 EP EP95939677A patent/EP0792264B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-15 KR KR1019970703280A patent/KR100235806B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-15 PL PL95320092A patent/PL184310B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-11-15 RU RU97110267/04A patent/RU2159243C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-11-15 CN CN95197276A patent/CN1083833C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-15 NZ NZ296720A patent/NZ296720A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-15 AU AU41401/96A patent/AU698750B2/en not_active Ceased
- 1995-11-15 PT PT95939677T patent/PT792264E/pt unknown
-
1997
- 1997-01-08 US US08/813,585 patent/US5744467A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-16 NO NO972272A patent/NO308468B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-05-16 FI FI972099A patent/FI116220B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA54381C2 (uk) | Похідні азетидинону та їх фармацевтично прийнятні солі, фармацевтична композиція з антисклеротичною або гіпохолестеринемічною активністю | |
| DE69511687T2 (de) | Substituierte azetidinon-verbindungen als hypocholesterolemische mittel | |
| EP0839133B1 (fr) | DERIVES DE 4,9-ETHANO-BENZO(f)ISOINDOLE COMME INHIBITEURS DE FARNESYL TRANSFERASE | |
| JPH06508637A (ja) | 血清コレステロール低下薬として有用な置換β−ラクタム化合物およびそれらの製法 | |
| JPS62161728A (ja) | 抗菌剤 | |
| FR2762843A1 (fr) | Nouveaux derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP2517725B2 (ja) | １Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾ−ル誘導体、その製造法および薬としての用途 | |
| EP2760828A1 (en) | Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors | |
| FR2644456A1 (fr) | Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c)thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0950418A2 (en) | Composition for preventing or treating ischemic disease | |
| EP0625153B1 (fr) | Derive de l'isoindolinone, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent | |
| CA2164296C (en) | Heterocyclic chemistry | |
| FR2795412A1 (fr) | Nouveaux derives d'ammonium quaternaire, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HU201521B (en) | Process for producing benzenethio or benzylsulfonyl derivatives with leukotriene antagonist activity and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPH0641068A (ja) | インドリン誘導体およびアレルギー性または炎症性疾患治療用組成物 | |
| HU201006B (en) | Process for producing thioformamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US4042584A (en) | Ethynylaryl phenyl cyclopropyl thiazines and morpholines | |
| EP0151062A2 (fr) | 3-Alkoxy-2-(N-pyrrolidino)-N-pyrimidinyl ou N-pyrazinyl-propylamines, leur préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0151052A2 (fr) | Aminoéthylimidazole, composition pharmaceutique en contenant et procédé de préparation | |
| WO2002012217A1 (en) | New agarofuran derivatives, their preparations, pharmaceutical compositions containing them and their uses as medicaments | |
| CH644361A5 (fr) | Arylthio-3 hydroxy-4 pyrrolidines 1-substituees et leurs derives. | |
| FR2632641A1 (fr) | ((aryl-4-piperazinyl-1)-2 ethoxy)-3 p-cymene, les derives ortho, meta, para monosubstitues ou disubstitues sur le noyau phenyle dudit produit, le procede de preparation desdits derives, et les medicaments contenant lesdits composes comme principe actif | |
| CN106543088B (zh) | 一类sirt2蛋白抑制剂及其在制药中的用途 | |
| WO2012104538A1 (fr) | Nouveaux dérivés de 1, 5 - dihydropyrrol - 2 - one utiles pour le traitement paludisme ou d'autres maladies parasitaires et fongiques | |
| HU208424B (en) | Process for producing new cyclicantranyl-acetic acid derivatives salts with acids and bases and pharmaceutical compositions containing them as active components |