RU2380360C2 - Дифенилазетидиноновые производные, обладающие активностью, ингибирующей всасывание холестерина - Google Patents
Дифенилазетидиноновые производные, обладающие активностью, ингибирующей всасывание холестерина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2380360C2 RU2380360C2 RU2006125632/04A RU2006125632A RU2380360C2 RU 2380360 C2 RU2380360 C2 RU 2380360C2 RU 2006125632/04 A RU2006125632/04 A RU 2006125632/04A RU 2006125632 A RU2006125632 A RU 2006125632A RU 2380360 C2 RU2380360 C2 RU 2380360C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- fluorophenyl
- phenyl
- acetyl
- oxoazetidin
- Prior art date
Links
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 title claims abstract 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims 3
- VDOXIAUNJCHYRC-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenylazetidin-2-one Chemical class O=C1C(C=2C=CC=CC=2)CN1C1=CC=CC=C1 VDOXIAUNJCHYRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 23
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract 18
- -1 C1-6alkylS(O)a Chemical group 0.000 claims abstract 16
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 15
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract 10
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 6
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 2
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- VUDNBGSGZQBQIT-VGNPNAEISA-N (2r)-1-[2-[[2-[4-[(2r,3r)-1-(4-fluorophenyl)-3-[2-(4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]sulfanyl-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy]acetyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)SCC(O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(OCC(=O)NCC(=O)N2[C@H](CCC2)C(O)=O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VUDNBGSGZQBQIT-VGNPNAEISA-N 0.000 claims 1
- GJZVFRFLPPFYCO-RTPIKXTCSA-N (2r)-2-[[2-[[2-[4-[(2r,3r)-1-(4-chlorophenyl)-3-[2-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]sulfanyl-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy]acetyl]amino]acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(OCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1N(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(=O)[C@@H]1SCC(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 GJZVFRFLPPFYCO-RTPIKXTCSA-N 0.000 claims 1
- UWSJHWZHGLIRMP-DXMHJJBSSA-N (2r)-2-[[2-[[2-[4-[(2r,3r)-1-(4-chlorophenyl)-3-[2-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]sulfanyl-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(OCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1N(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(=O)[C@@H]1SCC(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 UWSJHWZHGLIRMP-DXMHJJBSSA-N 0.000 claims 1
- AXFQMOVGSOPMPI-RTPIKXTCSA-N (2r)-2-[[2-[[2-[4-[(2r,3r)-1-(4-fluorophenyl)-3-[2-(4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]sulfanyl-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy]acetyl]amino]acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(OCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)[C@@H]1SCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 AXFQMOVGSOPMPI-RTPIKXTCSA-N 0.000 claims 1
- ADBVNYKMOXJFKV-GHSZIGTMSA-N (2r)-2-[[2-[[2-[4-[(2r,3r)-1-(4-fluorophenyl)-3-[2-(4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]sulfanyl-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)SCC(O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(OCC(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(O)=O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 ADBVNYKMOXJFKV-GHSZIGTMSA-N 0.000 claims 1
- NFQKRMZIIHVGGF-DXMHJJBSSA-N (2r)-2-[[2-[[2-[4-[(2r,3r)-1-(4-fluorophenyl)-3-[2-(4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]sulfanyl-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(OCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)[C@@H]1SCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 NFQKRMZIIHVGGF-DXMHJJBSSA-N 0.000 claims 1
- BKPIWSCXYMEPMB-KXNJEZPHSA-N (2r)-2-[[2-[[2-[4-[(2r,3r)-1-(4-fluorophenyl)-3-[2-(4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]sulfanyl-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-naphthalen-2-ylpropanoic acid Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)SCC(O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(OCC(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(O)=O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 BKPIWSCXYMEPMB-KXNJEZPHSA-N 0.000 claims 1
- CGSPHYWGSPYEKF-NSJGKFDQSA-N (2r)-2-[[2-[[2-[4-[(2r,3r)-1-(4-fluorophenyl)-3-[2-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)ethyl]sulfanyl-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(O)CS[C@H]1C(=O)N(C=2C=CC(F)=CC=2)[C@@H]1C1=CC=C(OCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(C)C)C(O)=O)C=C1 CGSPHYWGSPYEKF-NSJGKFDQSA-N 0.000 claims 1
- DWHLSNNYKCEVCW-NSJGKFDQSA-N (2r)-2-[[2-[[2-[4-[(2r,3r)-1-(4-fluorophenyl)-3-[2-hydroxy-2-(4-methylphenyl)ethyl]sulfanyl-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(OCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)[C@@H]1SCC(O)C1=CC=C(C)C=C1 DWHLSNNYKCEVCW-NSJGKFDQSA-N 0.000 claims 1
- FNTLQLXIDNNELB-GHSZIGTMSA-N (2r)-3-cyclohexyl-2-[[2-[[2-[4-[(2r,3r)-1-(4-fluorophenyl)-3-[2-(4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]sulfanyl-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy]acetyl]amino]acetyl]amino]propanoic acid Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)SCC(O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(OCC(=O)NCC(=O)N[C@H](CC2CCCCC2)C(O)=O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 FNTLQLXIDNNELB-GHSZIGTMSA-N 0.000 claims 1
- YKKMRMOFYIQWHZ-XERNRDEQSA-N (2r)-6-acetamido-2-[[2-[[2-[4-[(2r,3r)-1-(4-fluorophenyl)-3-[2-(4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]sulfanyl-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy]acetyl]amino]acetyl]amino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC(OCC(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCCNC(=O)C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)[C@@H]1SCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 YKKMRMOFYIQWHZ-XERNRDEQSA-N 0.000 claims 1
- PIXXXAGGWPDLKF-QAGIDXFPSA-N (2r)-6-amino-2-[[2-[[2-[4-[(2r,3r)-1-(4-fluorophenyl)-3-[2-(4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]sulfanyl-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy]acetyl]amino]acetyl]amino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC(OCC(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCCN)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)[C@@H]1SCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 PIXXXAGGWPDLKF-QAGIDXFPSA-N 0.000 claims 1
- FLMSWCSNUXHXTQ-WASNZGBQSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[[2-[[2-[4-[(2r,3r)-1-(4-fluorophenyl)-3-[2-(4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]sulfanyl-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy]acetyl]amino]acetyl]amino]-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanoic acid Chemical compound C1=CC(OCC(=O)NCC(=O)N[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)[C@@H]1SCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 FLMSWCSNUXHXTQ-WASNZGBQSA-N 0.000 claims 1
- BLBOKCUKRXHFMY-QAGIDXFPSA-N (2s)-3-tert-butylsulfanyl-2-[[2-[[2-[4-[(2r,3r)-1-(4-fluorophenyl)-3-[2-(4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]sulfanyl-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy]acetyl]amino]acetyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OCC(=O)NCC(=O)N[C@H](CSC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)[C@@H]1SCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 BLBOKCUKRXHFMY-QAGIDXFPSA-N 0.000 claims 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 claims 1
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 claims 1
- VDSBXXDKCUBMQC-HNGSOEQISA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-4,4,6,6-tetramethylcyclohexen-1-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C=2CC(C)(C)CC(C)(C)C=2\C=C\[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)=C1 VDSBXXDKCUBMQC-HNGSOEQISA-N 0.000 claims 1
- UBKKIJVKRFCWRB-GLAMDHQFSA-N 2-butyl-2-[[2-[[2-[4-[(2r,3r)-1-(4-fluorophenyl)-3-[2-(4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]sulfanyl-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy]acetyl]amino]acetyl]amino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC(OCC(=O)NCC(=O)NC(CCCC)(CCCC)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)[C@@H]1SCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 UBKKIJVKRFCWRB-GLAMDHQFSA-N 0.000 claims 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 claims 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 claims 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims 1
- 229950005357 bervastatin Drugs 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 claims 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 229950003040 dalvastatin Drugs 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- ZADJRRFMOOACHL-WQICJITCSA-N ethyl (e,3s,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)spiro[chromene-2,1'-cyclopentane]-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound C12=CC=CC=C2OC2(CCCC2)C(/C=C/[C@H](O)C[C@H](O)CC(=O)OCC)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZADJRRFMOOACHL-WQICJITCSA-N 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 9
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 6
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Соединение формулы (I):
где: R1 означает Н, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, фенил, нафтил; где указанный С1-6алкил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из ОН, NH2, гуанидино, карбамоила, СООН, C1-6алкокси, N-(C1-6алкил)амино, N,N-(С1-6алкил)2амино, C1-С6алкилкарбониламино, C1-6алкилS(O)a, где а равен 0-2, С3-6циклоалкила, фенила или индолила; и где любой указанный фенил, индолил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогено, ОН, С1-6алкила, С1-6алкокси; R2, R5 независимо представляют собой Н, разветвленный или неразветвленный С1-6алкил, С3-6циклоалкил, фенил или нафтил; где указанный С1-6алкил возможно может быть замещен одним или более чем одним ОН, NH2, гуанидино, CN, карбамоилом, СООН, С1-6алкокси, фенилС1-6алкокси, нафтилС1-6алкокси, индолилом, имидазолилом, нафтилом, (С1-С4)3Si, N-(C1-6алкил)амино, N,N-(С1-6алкил)2амино, С1-6алкилS(O)a, С3-6циклоалкилом, фенилом, фенил-С1-6алкилS(O)а, нафтил-С1-6алкилS(O)а, где а равен 0-2; где любой фенил, нафтил, индолил, имидазолил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогено, ОН, C1-6алкила, С1-6алкокси; R3 означает H, С1-6алкил, галогено, С1-6алкокси или С1-6алкилS-; R4 означает Н, С1-6алкил, галогенно, С1-6алкокси; R6 означает Н, C1-6алкил, фенилС1-6алкил, нафтилС1-6алкил; где R5, R2 могут образовывать циклопропановое, циклопентановое кольцо, где R6, R2 могут образовывать пиррольное кольцо; или его фармацевтически приемлемая соль; при условии, что указанное соединение не является 3-(R)-4-(R)-1-(фенил)-3-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтилсульфанил]-4-[4-(N-{N-[(R)-1-(карбокси)-2-гидрокси)этил]карбамоилметил}карбамоилметокси)фенил]-азетидин-2-оном или 3-(R)-4-(R)-1-(фенил)-3-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтилсульфанил]-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(карбокси)-2-(гидрокси)этил]-карбамоил} бензил)карбамоилметокси] фенил} азетидин-2-оном. Соединения полезны в качестве ингибиторов всасывания холестерина, что позволяет использовать их в фармацевтической композиции. Описаны способы их получения. 10 н. и 8 з.п. ф-лы.
Description
Текст описания приведен в факсимильном виде.
Claims (18)
1. Соединение формулы (I):
где R1 представляет собой водород, C1-6алкил, С3-6циклоалкил, фенил или нафтил; где указанный С1-6алкил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, амино, гуанидино, карбамоила, карбокси, C1-6алкокси, N-(C1-6алкил)амино, N,N-(C1-6алкил)2амино, C1-С6алкилкарбониламино,
C1-6алкилS(O)а, где а равен 0-2, С3-6циклоалкила, фенила или индолила; и где любой указанный фенил или индолил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогено, гидрокси, С1-6алкила или С1-6алкокси;
R2 и R5 независимо представляют собой водород, разветвленный или неразветвленный С1-6алкил, С3-6циклоалкил, фенил или нафтил; где указанный C1-6алкил возможно может быть замещен одним или более чем одним гидрокси, амино, гуанидино, циано, карбамоилом, карбокси, C1-6алкокси, фенилС1-6алкокси, нафтилС1-6алкокси, индолилом, имидазолилом, нафтилом, (C1-C4)3Si, N-(С1-6алкил)амино, N,N-(C1-6алкил)2амино, C1-6алкилS(O)а, С3-6циклоалкилом, фенилом, фенил-С1-6алкилS(O)а, нафтил-C1-6алкилS(O)а, где а равен 0-2; и где любой фенил, нафтил, индолил или имидазолил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогено, гидрокси, C1-6алкила или C1-6алкокси;
R3 представляет собой водород, C1-6алкил, галогено, С1-6алкокси или С1-6алкилS-;
R4 представляет собой водород, C1-6алкил, галогено или C1-6алкокси;
R6 представляет собой водород, C1-6алкил, фенилС1-6алкил или нафтилС1-6алкил;
где R5 и R2 могут образовывать циклопропановое или циклопентановое кольцо,
и где R6 и R2 могут образовывать пиррольное кольцо;
или его фармацевтически приемлемая соль;
при условии, что указанное соединение не является 3-(R)-4-(R)-1-(фенил)-3-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтилсульфанил]-4-[4-(N-{N-[(R)-1-(карбокси)-2-(гидрокси)этил]карбамоилметил}карбамоилметокси)фенил]-азетидин-2-оном или 3-(R)-4-(R)-1-(фенил)-3-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтилсульфанил]-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(карбокси)-2-(гидрокси)этил]-карбамоил}бензил)карбамоилметокси]фенил}азетидин-2-оном.
где R1 представляет собой водород, C1-6алкил, С3-6циклоалкил, фенил или нафтил; где указанный С1-6алкил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, амино, гуанидино, карбамоила, карбокси, C1-6алкокси, N-(C1-6алкил)амино, N,N-(C1-6алкил)2амино, C1-С6алкилкарбониламино,
C1-6алкилS(O)а, где а равен 0-2, С3-6циклоалкила, фенила или индолила; и где любой указанный фенил или индолил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогено, гидрокси, С1-6алкила или С1-6алкокси;
R2 и R5 независимо представляют собой водород, разветвленный или неразветвленный С1-6алкил, С3-6циклоалкил, фенил или нафтил; где указанный C1-6алкил возможно может быть замещен одним или более чем одним гидрокси, амино, гуанидино, циано, карбамоилом, карбокси, C1-6алкокси, фенилС1-6алкокси, нафтилС1-6алкокси, индолилом, имидазолилом, нафтилом, (C1-C4)3Si, N-(С1-6алкил)амино, N,N-(C1-6алкил)2амино, C1-6алкилS(O)а, С3-6циклоалкилом, фенилом, фенил-С1-6алкилS(O)а, нафтил-C1-6алкилS(O)а, где а равен 0-2; и где любой фенил, нафтил, индолил или имидазолил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогено, гидрокси, C1-6алкила или C1-6алкокси;
R3 представляет собой водород, C1-6алкил, галогено, С1-6алкокси или С1-6алкилS-;
R4 представляет собой водород, C1-6алкил, галогено или C1-6алкокси;
R6 представляет собой водород, C1-6алкил, фенилС1-6алкил или нафтилС1-6алкил;
где R5 и R2 могут образовывать циклопропановое или циклопентановое кольцо,
и где R6 и R2 могут образовывать пиррольное кольцо;
или его фармацевтически приемлемая соль;
при условии, что указанное соединение не является 3-(R)-4-(R)-1-(фенил)-3-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтилсульфанил]-4-[4-(N-{N-[(R)-1-(карбокси)-2-(гидрокси)этил]карбамоилметил}карбамоилметокси)фенил]-азетидин-2-оном или 3-(R)-4-(R)-1-(фенил)-3-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтилсульфанил]-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(карбокси)-2-(гидрокси)этил]-карбамоил}бензил)карбамоилметокси]фенил}азетидин-2-оном.
2. Соединение формулы (I2):
где R1 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, фенил или нафтил; где указанный C1-6алкил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, амино, гуанидино, карбамоила, карбокси, С1-6алкокси,
N-(С1-6алкил)амино, N,N-(C1-6алкил)2 амино, C1-С6алкилкарбониламино, С1-6алкилS(O)а, где а равен 0-2, С3-6циклоалкила, фенила или индолила; и где любой указанный фенил или индолил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогено, гидрокси, С1-6алкила или С1-6алкокси;
R2 и R5 независимо представляют собой водород, разветвленный или неразветвленный C1-6алкил, С3-6циклоалкил, фенил или нафтил; где указанный C1-6алкил возможно может быть замещен одним или более чем одним гидрокси, амино, гуанидино, циано, карбамоилом, карбокси, C1-6алкокси, фенилС1-6алкокси, нафтилC1-6алкокси, индолилом, имидазолилом, нафтилом, (C1-C4)3Si, N-(С1-6алкил)амино, N,N-(C1-6алкил)2амино, С1-6алкилS(O)а, С3-6циклоалкилом, фенилом, фенилС1-6алкилS(O)а, нафтилС1-6алкилS(O)а где а равен 0-2; и где любой фенил, нафтил, индолил или имидазолил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогено, гидрокси, C1-6алкила или С1-6алкокси;
R3 представляет собой водород, C1-6алкил, галогено, C1-6алкокси или С1-6алкилS-;
R4 представляет собой водород, С1-6алкил, галогено или C1-6алкокси;
R6 представляет собой водород, С1-6алкил, фенилC1-6алкил или нафтилO1-6алкил;
где R5 и R2 могут образовывать циклопропановое или циклопентановое кольцо;
и где R6 и R2 могут образовывать пиррольное кольцо;
или его фармацевтически приемлемая соль;
при условии, что указанное соединение не является 3-(R)-4-(R)-1-(фенил)-3-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтилсульфанил]-4-[4-(N{N-[(R)-1-(карбокси)-2-(гидрокси)этил]карбамоилметил}карбамоилметокси)фенил]-азетидин-2-оном или 3-(R)-4-(R)-1-(фенил)-3-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтилсульфанил]-4-{4-[N((R)-α-{N[(3)-1-(карбокси)-2-(гидрокси)этил]-карбамоил}бензил)карбамоилметокси]фенил}азетидин-2-оном.
где R1 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, фенил или нафтил; где указанный C1-6алкил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, амино, гуанидино, карбамоила, карбокси, С1-6алкокси,
N-(С1-6алкил)амино, N,N-(C1-6алкил)2 амино, C1-С6алкилкарбониламино, С1-6алкилS(O)а, где а равен 0-2, С3-6циклоалкила, фенила или индолила; и где любой указанный фенил или индолил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогено, гидрокси, С1-6алкила или С1-6алкокси;
R2 и R5 независимо представляют собой водород, разветвленный или неразветвленный C1-6алкил, С3-6циклоалкил, фенил или нафтил; где указанный C1-6алкил возможно может быть замещен одним или более чем одним гидрокси, амино, гуанидино, циано, карбамоилом, карбокси, C1-6алкокси, фенилС1-6алкокси, нафтилC1-6алкокси, индолилом, имидазолилом, нафтилом, (C1-C4)3Si, N-(С1-6алкил)амино, N,N-(C1-6алкил)2амино, С1-6алкилS(O)а, С3-6циклоалкилом, фенилом, фенилС1-6алкилS(O)а, нафтилС1-6алкилS(O)а где а равен 0-2; и где любой фенил, нафтил, индолил или имидазолил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогено, гидрокси, C1-6алкила или С1-6алкокси;
R3 представляет собой водород, C1-6алкил, галогено, C1-6алкокси или С1-6алкилS-;
R4 представляет собой водород, С1-6алкил, галогено или C1-6алкокси;
R6 представляет собой водород, С1-6алкил, фенилC1-6алкил или нафтилO1-6алкил;
где R5 и R2 могут образовывать циклопропановое или циклопентановое кольцо;
и где R6 и R2 могут образовывать пиррольное кольцо;
или его фармацевтически приемлемая соль;
при условии, что указанное соединение не является 3-(R)-4-(R)-1-(фенил)-3-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтилсульфанил]-4-[4-(N{N-[(R)-1-(карбокси)-2-(гидрокси)этил]карбамоилметил}карбамоилметокси)фенил]-азетидин-2-оном или 3-(R)-4-(R)-1-(фенил)-3-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтилсульфанил]-4-{4-[N((R)-α-{N[(3)-1-(карбокси)-2-(гидрокси)этил]-карбамоил}бензил)карбамоилметокси]фенил}азетидин-2-оном.
3. Соединение по п.1 или 2, где
R1 представляет собой водород или фенил.
R1 представляет собой водород или фенил.
4. Соединение по п.1 или 2, где
R2 представляет собой водород, разветвленный или неразветвленный С1-6алкил,
С3-6циклоалкил, фенил или нафтил; где указанный С1-6алкил возможно может быть замещен одним или более чем одним гидрокси, амино, С1-6алкил S(O)a, С3-6циклоалкилом, фенилом, фенилС1-6алкилS(O)а, нафтилC1-6алкилS(O)а где а равен 0-2; и где любой фенил или нафтил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, С1-6алкила или C1-6алкокси.
R2 представляет собой водород, разветвленный или неразветвленный С1-6алкил,
С3-6циклоалкил, фенил или нафтил; где указанный С1-6алкил возможно может быть замещен одним или более чем одним гидрокси, амино, С1-6алкил S(O)a, С3-6циклоалкилом, фенилом, фенилС1-6алкилS(O)а, нафтилC1-6алкилS(O)а где а равен 0-2; и где любой фенил или нафтил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, С1-6алкила или C1-6алкокси.
5. Соединение по п.1 или 2, где
R3 представляет собой водород, С1-С2алкил, галогено или метокси.
R3 представляет собой водород, С1-С2алкил, галогено или метокси.
6. Соединение по п.1 или 2, где
R3 представляет собой водород, метил, хлор, фтор, С1-6алкилS- или метокси.
R3 представляет собой водород, метил, хлор, фтор, С1-6алкилS- или метокси.
7. Соединение по п.1 или 2, где
R4 представляет собой водород или галогено.
R4 представляет собой водород или галогено.
8. Соединение по п.1 или 2, где
R4 представляет собой хлор или фтор.
R4 представляет собой хлор или фтор.
9. Соединение по п.1 или 2, где
R6 представляет собой водород, C1-6алкил, фенилС1-6алкил или нафтилС1-6алкил, или R6 и R2 образуют пиррольное кольцо.
R6 представляет собой водород, C1-6алкил, фенилС1-6алкил или нафтилС1-6алкил, или R6 и R2 образуют пиррольное кольцо.
10. Соединение по п.1, где
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой разветвленный или неразветвленный С1-6алкил, возможно замещенный одним или более С3-6циклоалкилом, С1-6алкилS-, фенилом, индолилом, имидазолилом, нафтилом, возможно замещенным одним или двумя гидрокси, или циано, амино, N-(С1-6алкил)амино, N,N-(С1-6алкил)2амино, фенилС1-6алкилS(O)а или нафтилC1-6алкилS(O)а, где а равен 0-2;
R3 представляет собой галогено;
R5 представляет собой водород или С1-6алкил; и
R6 представляет собой водород.
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой разветвленный или неразветвленный С1-6алкил, возможно замещенный одним или более С3-6циклоалкилом, С1-6алкилS-, фенилом, индолилом, имидазолилом, нафтилом, возможно замещенным одним или двумя гидрокси, или циано, амино, N-(С1-6алкил)амино, N,N-(С1-6алкил)2амино, фенилС1-6алкилS(O)а или нафтилC1-6алкилS(O)а, где а равен 0-2;
R3 представляет собой галогено;
R5 представляет собой водород или С1-6алкил; и
R6 представляет собой водород.
11. Соединение по п.1, выбранное из:
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-N6-ацетил-D-лизина;
1-(4-фторфенил)-3-(R)-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтилтио]-4-(R)-{4-[N-{N-[2-(фенил)-1-(R)-
(карбокси)этил]карбамоилметил}карбамоилметокси]фенил}-азетидин-2-она;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-D-валина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-D-тирозина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-D-пролина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-D-лизина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)этил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-D-валина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-2-бутилнорлейцина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-S-метил-L-цистеина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-хлорфенил)-3-{[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-3-циклогексил-О-аланина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-3-циклогексил-D-аланина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-4-метиллейцина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}-L-аланил-D-валина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-гидрокси-2-(4-метилфенил)этил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-D-валина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-хлорфенил)-3-{[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-D-валина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-хлорфенил)-3-{[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-3-метил-D-валина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-3-(2-нафтил)-D-аланина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-3-метил-D-валина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-(3R,4S,5R)-3,4,5,6-тетрагидрокси-D-норлейцина;
N4[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-N,2-диметилаланина;
N-({4-[(2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-({2-гидрокси-2-[4-(метилтио)фенил]этил}тио)-4-оксоазетидин-2-ил]фенокси}ацетил)глицил-3-метил-О-валина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-5-(4-метилбензил)-D-цистеина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-S-(трет-бутил)-D-цистеина; и
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-b,b-диметил-O-фенилаланина.
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-N6-ацетил-D-лизина;
1-(4-фторфенил)-3-(R)-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтилтио]-4-(R)-{4-[N-{N-[2-(фенил)-1-(R)-
(карбокси)этил]карбамоилметил}карбамоилметокси]фенил}-азетидин-2-она;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-D-валина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-D-тирозина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-D-пролина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-D-лизина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)этил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-D-валина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-2-бутилнорлейцина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-S-метил-L-цистеина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-хлорфенил)-3-{[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-3-циклогексил-О-аланина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-3-циклогексил-D-аланина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-4-метиллейцина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}-L-аланил-D-валина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-гидрокси-2-(4-метилфенил)этил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-D-валина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-хлорфенил)-3-{[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-D-валина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-хлорфенил)-3-{[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-3-метил-D-валина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-3-(2-нафтил)-D-аланина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-3-метил-D-валина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-(3R,4S,5R)-3,4,5,6-тетрагидрокси-D-норлейцина;
N4[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-N,2-диметилаланина;
N-({4-[(2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-({2-гидрокси-2-[4-(метилтио)фенил]этил}тио)-4-оксоазетидин-2-ил]фенокси}ацетил)глицил-3-метил-О-валина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-5-(4-метилбензил)-D-цистеина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-S-(трет-бутил)-D-цистеина; и
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-b,b-диметил-O-фенилаланина.
12. Применение соединения по любому из пп.1-11 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения гиперлипидемических состояний.
13. Применение соединения по любому из пп.1-11 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения атеросклероза.
14. Применение соединения по любому из пп.1-11 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера.
15. Применение соединения по любому из пп.1-11 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения ассоциированных с холестерином опухолей.
16. Фармацевтическая композиция, полезная в ингибировании всасывания холестерина у теплокровного животного, например человека, содержащая соединение по любому из пп.1-11 в смеси с фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями и/или носителями.
17. Комбинация соединения по любому из пп.1-11 с ингибитором HMG-СоА-редуктазы (гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы), таким как флувастатин, ловастатин, правастатин, симвастатин, аторвастатин, церивастатин, бервастатин, далвастатин, мевастатин или розувастатин или их фармацевтически приемлемая соль, где указанная комбинация полезна в ингибировании всасывания холестерина у теплокровного животного, например человека.
18. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли (где переменные группы, если не оговорено особо, являются такими, как определено в формуле (I)), включающий:
Способ 2): взаимодействие кислоты формулы (IV):
или ее активированного производного с амином формулы (V):
и после этого, если необходимо или желательно:
образование фармацевтически приемлемой соли.
Способ 2): взаимодействие кислоты формулы (IV):
или ее активированного производного с амином формулы (V):
и после этого, если необходимо или желательно:
образование фармацевтически приемлемой соли.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0329780A GB0329780D0 (en) | 2003-12-23 | 2003-12-23 | Chemical compounds |
| GB0329780.1 | 2003-12-23 | ||
| SE0401907A SE0401907D0 (sv) | 2004-07-21 | 2004-07-21 | Chemical compounds |
| SE0401907-1 | 2004-07-21 | ||
| SE0402785-0 | 2004-11-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006125632A RU2006125632A (ru) | 2008-01-27 |
| RU2380360C2 true RU2380360C2 (ru) | 2010-01-27 |
Family
ID=39109396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006125632/04A RU2380360C2 (ru) | 2003-12-23 | 2004-12-21 | Дифенилазетидиноновые производные, обладающие активностью, ингибирующей всасывание холестерина |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2380360C2 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5633246A (en) * | 1994-11-18 | 1997-05-27 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| WO2002050060A1 (de) * | 2000-12-21 | 2002-06-27 | Avantis Pharma Deutschland Gmbh | Diphenylazetidinonderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
-
2004
- 2004-12-21 RU RU2006125632/04A patent/RU2380360C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5633246A (en) * | 1994-11-18 | 1997-05-27 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| RU2159243C2 (ru) * | 1994-11-18 | 2000-11-20 | Шеринг Корпорейшн | Производные азетидинона и их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция с антиатеросклеротической или гипохолестеринемической активностью |
| WO2002050060A1 (de) * | 2000-12-21 | 2002-06-27 | Avantis Pharma Deutschland Gmbh | Diphenylazetidinonderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J.Med.Chem.1998, 41, 752-759. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2006125632A (ru) | 2008-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2333199C2 (ru) | Производные дифенилазетидинона, способы их получения, содержащие их фармацевтические композиции и комбинация и их применение для ингибирования всасывания холестерина | |
| RU2418792C2 (ru) | Азольные соединения с нейтротерапевтической активностью | |
| RU2221782C2 (ru) | Замещенные циклические аминовые ингибиторы металлопротеаз | |
| RU2494095C2 (ru) | Модифицированные миметики лизина | |
| RU2011137454A (ru) | Агонисты и антагонисты s1p5-рецепторов и способы их применения | |
| JP2022116083A5 (ru) | ||
| JP2004516285A5 (ru) | ||
| HRP20241674T1 (hr) | 6'-[[(1s,3s)-3-[[5-(difluormetoksi)-2-pirimidinil]amino]ciklopentil]amino][1(2h),3'-bipiridin]-2-on kao inhibitor pcsk9 i postupci njegove upotrebe | |
| JP2002501887A5 (ja) | アルツハイマー病の治療用の薬剤の製造のための血漿トリグリセライドレベル低下剤の使用 | |
| RU2004116918A (ru) | Производные замещенной фенлпропионовой кислоты в качестве агонистов человеческого пролифератор активированного альфа-рецептора пероксисома | |
| RU2328307C2 (ru) | Средство, снижающее содержание холестерина в сыворотке крови, или средство для предотвращения или терапии атеросклероза | |
| CA2462453A1 (en) | Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease | |
| RU98117314A (ru) | Тропановые производные, их получение и применение | |
| JP2009024008A (ja) | カルシウム塩型スタチンの製造方法 | |
| RU2007147344A (ru) | Новые производные 2-азетидинона для лечения гиперлипидемических заболеваний | |
| EA201400111A1 (ru) | Ингибиторы mek и способы их применения | |
| RU2007147346A (ru) | Новые производные 2-азетидинона в качестве ингибиторов всасывания холестерина для лечения гиперлипидемических состояний | |
| RU95106675A (ru) | 3-индолилпиперидины, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| RU2007147338A (ru) | Новые производные 2-азетидинона и их применение в качестве ингибиторов всасывания холестерина для лечения гиперлипидемии | |
| JP2023062064A5 (ru) | ||
| RU2380360C2 (ru) | Дифенилазетидиноновые производные, обладающие активностью, ингибирующей всасывание холестерина | |
| JP2002508320A5 (ru) | ||
| JP2015536965A5 (ru) | ||
| DK1478650T3 (da) | Nye boronatestere | |
| JP2007512387A5 (ru) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 3-1010 FOR TAG: (57) |
|
| TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -TK4A- IN JOURNAL: 13-2010 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20101222 |