UA44687C2 - Спосіб одержання високочисtого буспірону та його хлоргідрату - Google Patents
Спосіб одержання високочисtого буспірону та його хлоргідрату Download PDFInfo
- Publication number
- UA44687C2 UA44687C2 UA94075638A UA94075638A UA44687C2 UA 44687 C2 UA44687 C2 UA 44687C2 UA 94075638 A UA94075638 A UA 94075638A UA 94075638 A UA94075638 A UA 94075638A UA 44687 C2 UA44687 C2 UA 44687C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pyrimidin
- spiro
- aza
- decane
- dione
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 61
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 27
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 27
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- WTVNFKVGGUWHQC-UHFFFAOYSA-N decane-2,4-dione Chemical compound CCCCCCC(=O)CC(C)=O WTVNFKVGGUWHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 8
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 5
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 claims 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- URVJUARKBQLSGJ-UHFFFAOYSA-N 8-[4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)but-2-ynyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound C1C(=O)N(CC#CCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 URVJUARKBQLSGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 239000002585 base Substances 0.000 description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 16
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- -1 nitrile compound Chemical class 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001768 buspirone hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKEDZBGZXKTTDZ-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-2-ylpyrimidine Chemical compound C1NCCNC1C1=NC=CC=N1 GKEDZBGZXKTTDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNHMRTZZNHZDDM-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropionitrile Chemical compound ClCCC#N GNHMRTZZNHZDDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- DOQLCJMCQWQQHK-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanal Chemical compound ClCCCC=O DOQLCJMCQWQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000209761 Avena Species 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- JFILLDQSIUEZPE-UHFFFAOYSA-N azane;piperazine Chemical group N.C1CNCCN1 JFILLDQSIUEZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001182 laser chemical vapour deposition Methods 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується нового способу одержання 8 - [4 - [4 - (пірімідин - 2 - іл) піперазин - 1 - іл] бутил] - 8 - аза - спіро [4.5] декан-7,9-діону (буспірону) та його хлоргідрату, які мають високую чистоту, що полягає в тому, що безперервно додають розчин, утворений 8 - [4 - [4 - (пірімідин - 2 - ил) піперазин -1 - іл] бут - 2 - ініл] - 8 - аза - спіро [4.5] декан - 7, 9 - діоном з органічним розчинником, до суспензії каталізатору в інертному органічному розчині, видаляють каталізатор, а далі а) виділяють основу 8 - [4 - [4 - (пірімідин - 2 - іл) піперазин - 1 - іл] бутил] - 8 - аза - спіро [4.5] декан-7,9 - діону, і/або б) обробляють основу 8 - [4 - [4 - (пірімідин - 2 - іл) піперазин - 1 - іл] бутил] - 8 - аза -спіро [4.5] декан - 7, 9 - диону хлористим воднем в етанолі або ізопропанолі при перемішуванні при температурі між 15° С та 40° С, і виділяють хлоргідрат 8 - [4 - [4 - (пірімідин - 2 - іл) піперазин - 1 - іл] бутил] - 8 - аза -спіро [4.5] - 1 декан - 7, 9 - діону, який плавиться при температурі 188-191 °С, або в) обробляють основу 8 - [4 - [4 - (пірімідин - 2 - іл) піперазин - 1 - іл] бутил] - 8 - аза -спіро [4.5] декан - 7, 9 - діону хлористим воднем в етилацетаті чи ізопропанолі при температурі, яка не превищує 70 °С при перемішуванн, та виділяють хлоргідрат 8 - [4 - [4 - (пірімідин - 2 - іл) піперазин - 1 - іл] бутил] - 8 -аза - спіро [4.5] декан - 7, 9 - діону, який плавиться при температурі 201-203 °С.
Description
Опис винаходу
Настоящее оизобретение относится Кк о новому и улучшенному способу получения 2 8-І4-(4--(пиримидтш-2-ил)-пиперазин-1-ил|-бутил|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,9-диона(буспирона) и его хлоргидратов, имеющих вьісокую чистоту и не содержащих побочньїх продуктов.
Соединение 8-(4-(4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил|-бутил)|-8-аза-спиро|(4.5|декан-7,9-дион формульі 0
М их и Б й-о - Н ? й х. М ї5 ПО о уже известно и является ценньім успокаивающим агентом (патент Великобританий (38В-РЗ Мо1,332,194).
Известно несколько способов получения зтого соединения
В соответствий с ОВ-Р5 Мо 1,332,194, соединение формуль | получают в результате взаймодействия 8-окса-спиро|4.5|декан-7,9-диона с 1--4-аминобутил)-4--пиримидин-2-ил)-пиперазином. Зту реакцию осуществляют в пиридине при температуре точки кипения реакционной смеси.
Соединение формуль! | получают в виде сьірого продукта с небольшим вьїходом. Зтот продукт очищают в виде свободного основания, либо перекристаллизацией, либо путем фракционной перегонки в вакууме.
Недостаток первого упомянутого способа очистки заключается в том, что имеют место значительнье потери. с
Фракционную перегонку осуществляют при вьісокой температуре (240-265"7С) при низком давлениийи (13,3Па) и по о зтой причине продукт подвергается серьезной термической нагрузке, которая приводит к разложению.
В соответствии с другим способом, предложенньм в патенте Великобританий (сВ-РЗ Мо 1,332,194, 8-(4-хлорбутил)-8-аза-спиро|4.5|-декан-7,9-дион взаймодействует со М-(пиримидин-2-ил)-пиперазином в присутствий карбоната натрия в п-бутаноле при температуре точки кипения реакционной смеси. Время реакции - составляет З дня. Ввиду очень продолжительного времени реакции, зтот способ не может бьіть использован со для реализации в промьішленньїх масштабах. Еще один недостаток зтого способа заключаєтся в том, что очистка продукта является очень сложной и дорогостоящей, и требует операций, которне необходимо (Се) проводить с о большой тщательностью. Еще один о недостаток озтого способа состоит в том, что « 1-бром-4-хлор-бутан, используемьй для получения исходного материала, 8-(4-хлорбутил)-8-аза-спиро|4.5|декан-7,р9-диона, является очень труднодоступньм соединением и его «І получение связано с серьезньіми трудностями.
В соответствии с еще одним способом, предложенньм в (СВ-РЗ Мо1,332,194, на первой стадии 1-(4-хлорбутил)-4--2-пиримидинил)-пиперазин, полученньй из 1-бром-4-хлор-бутана, взаиймодействуєт с « 8-аза-спиро|4.5| деканом. Однако такой способ синтеза содержит несколько чувствительньїх стадий, которье можно осуществить с большими трудностями. Целевой конечньій продукт формуль! | может бьіть получен с - с чистотой, соответствующей фармацевтическому использованию, только подвергая сьрой продукт в многочисленньм стадиям очистки. Еще один недостаток заключаєтся в трудной доступности я 1-бром-4-хлор-бутана, которьій используют в качестве исходного материала. 1--4-аминобутил)-4--пиримидин-2-ил)-пиперазин может бьть получен при помощи нагревания ї 1--пиримидин-2-ил)-пиперазина с З-хлор-пропио-нитрилом в п-бутаноле в качестве реакционной средь в їх течение длительного времени (примерно 16 часов). Полученное таким образом промежуточное соединение необходимо очистить при помощи кристаллизации (вьїход 70905). Промежуточное нитриловое соединение (о) подвергают каталитической гидрогенизации, которую можно осуществить с вьїходом примерно 7095 (3В-Р5 со 50 Мо1,332,194).
Еще один способ получения соединения формуль 1 предложен в патенте Венгрий НО-Р5 Мо187,999. "м 1--4-хлорбутил)-4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин превращают в производное спиро-четвертичньй аммоний-пиперазина общей формульі ЇЇ / х / Їх в) о м М о Х - Я 2 М 60 (І11) б5
(где Х - зто анион галида), после чего полученньй таким образом продукт взаймодействуеєт с 8-аза-спиро|4.5|декан-7,9-дионом в присутствий сильного основания. Зтот способ, однако, имеет серьезнье недостатки. Вьіїход является низким, процедура синтеза содержит несколько стадий, а очистка продукта Ннаталкивается на трудности. По зтим причинам зтот способ нельзя использовать для осуществления в промьішленньїх масштабах.
В соответствий с о СН-РБ5 Мо 647,518 8-аза-спиро|4.5|декан-7,9-дион сначала взаймодействуєт с 1,4-дибром-бутаном, после чего, полученное таким образом, 4-бромбутиловое производное взаймодействует с пиперазином, а полученньій таким образом продукт обрабатьшвают 2-хлор-пиримидином. Цель зтого способа 70 состоит в том, чтобьі получить меченное 14б-изотопом соединение и зтот способ пригоден только для получения в лабораторньх масштабах и совершенно не пригоден для производства в промьішленньх масштабах.
В соответствии с патентом Испаний Е5Б-РБ Мо 536,286 калиевая соль 8-аза-спиро|4.5|декан-7,9-диона взаймодействует с 4-хлор-бутиральдегидом, после чего полученньій таким образом продукт взаймодействует с 75 М-(пиримидин-2-ил) -пиперазином при восстанавливающих условиях. Зтот способ, однако, имеет только теоретическое значение и не представляет ценности для промьішленньїх масштабов.
Цель, которая описана в вьіложенной заявке ФРГ ОЕ-О5 Мо 3,806,009, состоит в том, чтобьї исключить вьішеупомянутье недостатки известньїх способов. Существо способа, описанного в вьішеупомянутой ОЕ-О5, заключается в том, чтобь превратить ненасьщеное соединение 8-ІД-(4-(пиримидин-2-ил)-пилеразин-1-ил|-бут-2-инил|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,9-дион в результате каталитической гидрогенизации в целевое соединение 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)-гошеразин-1-илІ|-бутил/|-8-аза-спиро-І4.5|декан-7,9-дион.
Каталитическую гидрогенизацию осуществляют в присутствий металлического катализатора, в частности палладия, в предпочтительном варианте на носителе (например, древесном угле) в органическом с растворителе. Алифатические спиртьі используют в качестве реакционной средь. Температура точки плавления полученного продукта составляет 91-99. і9)
В вьісшей степени бьістрое развитие аналитических оборудования и методов, используемьх для определения чистоть, и все более и более вьісокие аналитические требования, вьідвигаемье фармацевтической промьшленностью, делают в вьсшей степени необходимьм использование активньх ча ингредиентов с очень вьісокой чистотой при получениий фармацевтических продуктов (медикаментов).
В соответствий с предписаниями Фармакопей верхний предел для общего количества всех примесей со составляет в общем случає до 0,5вес.9о, при зтом количестве неидентифицированньїх примесей не должно Ге) превьішать величину в О,Твес.9о.
В соответствии с зкспериментами Заявителя способ, предложенньій в ЮОЕ-О5 Мо3,806,009, не позволяет З з5 получить соединение 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил|-бутил)-8-аза-спиро|4.5|декан-7,9-дион самой «Ж вьісокой чистотьі. Полученньй таким образом продукт содержит многочисленнье примеси. При определений структурьі таких примесей удалось установить, что зти материаль! получаются либо в результате неполной каталитической гидрогенизации соединения формуль! ІІ при зтом загрязняется конечньій продукт формульі І, « либо они образуются после гидрогенизации. Структура последних примесей определяется ГХ/МС-методами и в 70 результате бьло установлено, что иМми являются 1--(пиримидин-2-ил)-пиперазин и - с 8-аза-спиро|4.5|декан-8-бутил-7,9-дион. Образование зтих примесей можно легко обьяснить на основе статьи ц б.Р.Неппіоп и О.А.Реїтіпо |У. Огд. Спет., 26, стр. 1073 (1961)). Согласно зтой статье, С-М связь можно "» разорвать после частичного насьіщщения тройной связи.
Известно, что хлоргидратная соль 8-І4--4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил|-бутил|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,9-диона кристаллизуется в различнье «» кристаллические формьі и различнье полиморфь! можно превратить друг друга. Один из полиморфов имеет температуру точки плавления 188-191" (именуемьй далее, как Р 188), в то время как другой имеет е температуру точки плавления 201-203"С (именуемьй далее, как Р 203). Зтот продукт описан в патенте США
Ге») О5-РБ Мо4,810,789. Оба зтих полиморфа характеризуются темпе- ратурой точки плавления, определяемой при помощи ДСК-методов (с использованием дифференциального сканирующего калориметра). со Мзвестно также, что ИМК-спектрьі различньх полиморфов обладают небольшими различиями |М. "І Киппегі-Вгапазіацег, ОО. Рогеспе: Зсіепіа РНаг-тасеціїса, 58, стр.37-58 (1990)). Полиморф Р 188 указьіваєет на поглощение в области 1290 см", в то время как полиморф Р203 указьівает на поглощение в области 1150 см"! Наличие или отсутствие характерного поглощения указьівает на присутствиє того или другого полиморфа, 255 в то время как из отношения интенсивностей можно сделать вьівод об отношений полиморфов.
Ге! Согласно вьіложенной заявке ЕР-О5 Мо304 940 А1 полиморф Р 203 хлоргидрата буспирона получают при помощи разрушения кристаллической структурьі полиморфа Р 188 или смесей полиморфов Р188 и Р20О3 при ко помощи частичного или полного растворения, кристаллизации соединения при температуре вьше 957 С и отделения осажденньїх кристаллов. В качестве растворителя в предпочтительном варианте можно 60 использовать бутанол, циклогексан он, нонан, ксилол или их смеси. Согласно ЕР-О5 Мо304,941 АТ полиморф
Р188 хлоргидрата буспирона получают при помощи разрушения кристаллической структурьі полиморфа Р20О3 хлоргидрата буспирона в результате частичного или полного растворения, кристаллизации соединения при температуре ниже 957С и отделения осажденньх кристаллов.
Согласно описанию из ЕР-О5 Мо304,940 А1 и Мо304,941 А1 температурньйй предел в 957С играет решающую б5 роль. Позтому при температуре ниже 9573 имеет место кристаллизация полиморфа Р188, в то время как при температуре вьіше 957С кристаллизуется полиморф Р203 хлоргидрата буспирона. В вьішеупомянутьїх двух
ЕР-О5 обходится молчанием какое-либо описание процедурьі синтеза, при помощи которого получают основание буспирона формуль А.
Цель настоящего изобретения состоит в преодолении недостатков известньїх способов, в частности, недостатков способа, предложенного в ОЕ-О5 Мо3,806,009.
Еще одна цель настоящего изобретения состоит в том, чтобьі предложить способ, которьій позволяет получить хлоргидрать соединения 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил|-бутил-8-аза-спиро(4.5|декан-7,9-диона вьісокой чистотьІ, которье удовлетворяют стандартам фармакопеи, с хорошими вьіходами без какой-либо последующей очистки. 70 Вьішеупомянутьїх целей достигают при помощи настоящего изобретения неочевидньї!м образом.
Настоящее изобретение основано на неожиданном открьїтии, что когда осуществляют гидрогенизацию соединения формульі ЇЇ /ТХ М
М - б - Сенс - С- М -
Й ІЙ н/ж (11) 0 при помощи добавления раствора соединения формуль! ІІ, образованного с инертньім органическим растворителем, в суспензию катализатора в инертном органическом растворителе, получают соєдинениє /-ЄМ 29 формуль! І вьісокой чистоть, которое содержит менее 0,1вес.95 примесей (согласно анализу с помощью ЖХВД). ге)
С другой стороньі, біло также установлено, что изменение температурьі (между 207"С и 60"С) и давления (между 1 и 8 бар) не оказьівает никакого неблагоприятного воздействия на чистоту продукта и вьїход.
Согласно настоящему изобретению предлагается способ получения 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-илі|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,р9-диона (буспирона) формульї | и ег - хлоргидратов, имеющих вьісокую.чистоту, в результате которого (3 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-илі|-бут-2-инил/|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,р9-дион формуль | подвергают каталитической гидрогенизации в присутствий катализатора палладия или никеля Ренея в инертном ке, органическом растворителе и затем (зто уже необязательно) полученньй таким образом «г 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил|-бутил|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,9-дион превращают в его хлоргидрат, которьй содержит непрерьівное добавление раствора - 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-илі|-бут-2-инил/|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,9-диона, образованного с инертньім органическим растворителем, имеющим концентрацию не менее 4Овес.9о, в суспензию катализатора в инертном органическом растворителе, удаление зтого катализатора и, далее, « а) изоляцию основания 8-І4-(4--пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил|-бу-тил)-8-азаспиро|4.5|декан-7,9-диона, мили в с б) обработку основания 8-І4-І(4--пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил)|-бутил|-8-азаспиро|4.5|декан-7,9-диона "» хлористьім водородом в зтаноле или изопропаноле при перемешиваний при температуре в области от 1572 до " 40"С и изоляцию хлоргидрата 8-І(4-(4--пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-илІ|-бутил|-8-азаспиро|4.5|декан-7,9-диона, плавящегося при 188-1917С, или в) обработку основания 8-І4-(4--пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил|-бутил|-8-азаспиро|4.5)декан-7,9-диона т- хлористьім водородом в зтилацетате или изопропаноле при температуре, не превьшающей 707 при їх перемешиваниий, и изоляцию хлоргидрата 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-илі|-бутил|-8-азаспиро|4.5|декан-7,9-диона, плавящегося при 201-20376. іа В предпочтительном варианте используют раствор соединения формульі ІЇ, имеющий концентрацию от 40 до 00 270 70 вес.95.
В соответствий с предпочтительньм вариантом осуществления способа, являющегося предметом
Що. настоящего изобретения, раствор соединения формуль! І образуют с полярньім протонньім растворителем и/или аполярньїм апротонньім растворителем, и/или полярньім апротонньім растворителем.
В соответствии с особенно предпочтительньмм вариантом настоящего изобретения метанол и/или зтанол 22 (полярньій протонньій растворитель), бензол (аполярньій апротонньій растворитель) и/или тетрагидрофуран
ГФ) (полярньій апротонньій растворитель) используют в качестве растворителя для исходного материала формуль!
І. В качестве инертного органического растворителя для суспендирования палладиевого катализатора или о катализатора никеля Ренея используют в предпочтительном варианте метанол, зтанол, бензол и/или тетрагидрофуран. 60 В предпочтительном варианте используют палладиевьй катализатор, нанесенньїй на носитель, в частности углерод.
Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления способа настоящего изобретения тот же самьій растворитель используют для растворения исходного материала формуль! ІІ и для суспендирования катализатора. бо В соответствий с еще одним, особенно предпочтительньіїм, вариантом осуществления способа, являющимся предметом настоящего изобретения, раствор исходного материала формуль! Ії непрерьвно добавляют в суспензию катализатора с такой скоростью, что весовое отношение соединения формуль! ІІ и катализатора изменяется в области (0,01-1):1.
Гидрогенизацию в предпочтительном варианте осуществляют при температуре от 107 С до 50"С, предпочтительно при 20-3076.
Гидрогенизацию в предпочтительном варианте осуществляют при давлений 1-10бар, предпочтительно при 1-5бар.
Реакционную смесь можно получить при помощи нескольких приемов. 70 В соответствий с одним из вариантов осуществления способа настоящего изобретения основание формуль!
Ї ввіделяют (процедура а). Зту процедуру можно осуществить фильтрацией или центрифугированием с последующим вьіпариванием фильтрата. Соединение вьісокой чистоть! формуль І, содержащее не более 0,190 примесей, может бьіть непосредственно получено без дополнительной кристаллизации или рекристаллизации.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления способа настоящего изобретения (процедура б) /5 основание формуль! | обрабатьшвают хлористьмм водородом при температуре от 157С до 40"С в зтаноле или изопропаноле, при зтомМ вьіделяют хлоргидрат 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил|-бутил|-8-азаспиро-І4.5|декан-7,9-диона, плавящийся при температуре 188-19170. -Зту реакцию в предпочтительном варианте осуществляют при температуре примерно 2076.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления способа настоящего изобретения (процедура в) 2о основание формуль І обрабатьшают хлористьмм водородом при температуре, не превьшающей 70", в зтилацетате или изопропаноле, при зтомМ вьіделяют хлоргидрат 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)-гашеразин-1-ил|-бутил/|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,9-диона, плавящийся при температуре 201-2037"С. Реакцию осуществляют в предпочтительном варианте при температуре от 40 до 657С, предпочтительно при температуре примерно 60"С. сч
В предпочтительном варианте основание формуль! | можно использовать для образования соли в форме о раствора, содержащего зто соединение, полученного после удаления катализатора.
Добавление хлористого водорода в зтаноле или изопропаноле, или зтилацетате, соответственно, в основание формуль І можно в предпочтительном варианте осуществить в течение периода от 5 до 30 минут.
Перемешивание промотирует кристаллизацию хлоргидрата Мк зо 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-илі|-бутил|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,9-диона и по зтой причине образование соли в предпочтительном варианте осуществляют при перемешивании. со
Основание формуль! І обрабатьввают хлористьім водородом в зтаноле или изопропаноле, или зтилацетате, («о соответственно, при перемешиваниий, чтобь получить хлоргидрат 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-илі|-бутил|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,9-диона в течение 1-5 часов. «
Способ, являющийся предметом настоящего изобретения, обладает несколькими прейимуществами по «г сравнению с известньіми способами, которне можно кратко сформулировать следующим образом: а) вніходьі являются более вьісокими по сравнению с известньіми способами; б) основание формуль і! вьісокой чистотьї, полученное таким образом, содержит только минимальное количество примесей; « в) полученное основание формульй | можно использовать для получения полиморфов хлоргидрата в с 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил|-бутил|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,9-диона с различной кристаллической структурой непосредственно без дальнейшей очистки. ;» Другие подробности настоящего изобретения описань! в приводимьїх ниже примерах, которне служат только иллюстрацией способа и не ограничивают области притязаний заявителя. Температурь! точек плавления
Мзмеряли, используя капиллярность и известнье приемь, а основание 8-І4-(4-(пири-мидин-2-ил) їх -гошеразин-2-ил| -бутил| -8-аза-спиро |4.5| декан-7,9-пион определяли титрованием в безводной среде при помощи хлорной кислоть. ве Пример 1
Ге» Получение 8-(4-(4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил|-бутил|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,9-диона.
Раствор 100г (0,2бмоля) со 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-илі|-бут-2-инил/|-8-аза-спиро|4.5|-декан-7,9-диосна в 140мл метанола "М добавляли в суспензию 4г катализатора палладий/углерод (содержание палладия примерно Б5вес.95) и 250мл метанола при знергичном перемешиваний и подаче водорода под давлением і1бар с такой скоростью, чтобь поглощение водорода добавляемьм ненасьшщенньм соединением 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-илі|-бут-2-инил/|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,р9-дионом бьло по существу идентично рассчитанному потреблению водорода (которое непрерьвно измеряли посредством газовой (Ф, бюретки). На практике зто означает, что когда добавление исходного материала прекращается, потребление ка водорода прекращаєтся в течение 5-10 секунд. Добавление раствора 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-илі|-бут-2-инил/|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,9-диона продолжаеєется 2-4 часа, в бо зависимости от скорости перемешивания и температурь (20-307С).
После завершения гидрогенизации катализатор отделяли фильтрацией. Зтот катализатор можно использовать на следующих стадиях гидрогенизации без какой-либо последующей обработки. Фильтрат вьіпаривали, остаток суспендировали в изопропаноле и фильтровали. Таким образом, получали в форме бельїх кристаллов 100,3г основания 8-І4-(4--пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил|-бутил|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,9-диона. 65 Вьіход: примерно 100905.
Температура плавления: 105-106 (согласно известньім способам: 90-9870.
Содержание (в пересчете на основание): 99,8-100,1905.
Согласно ЖХВД-анализу, продукт содержал только примерно 0,195 примесей.
Пример 2
Получение хлоргидрата 8-І4-І4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-илі|-бутил/)|-8-аза-спиро|4.5)|декан-7,9-диона.
Раствор 100г (0,26 моля) 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-илі|-бут-2-инил/|-8-аза-спиро|4.5)|декан-7,9-диона в 140мл зтанола добавляли в суспензию 0,5г катализатора палладий/углерод (содержание палладия примерно 5вес.9о) и ЗООмл зтанола при комнатной температуре при подаче водорода под давлением 5бар. Когда добавление исходного /о материала прекращали, расход водорода прекращался сразу. Катализатор отделяли фильтрацией при температуре 60"С. Зтот катализатор можно использовать сразу на следующих стадиях гидрогенизации без какой-либо последующей обработки. а) В полученньїй таким образом раствор добавляли 5О0мл зтанола, содержащего 9,5г (0,2бмоля) хлористого водорода, в течение 5-10 минут при температуре 20"С. Зту температуру поддерживают при помощи /5 охлаждения, если зто необходимо. Реакционную смесь перемешивали в течение полутора часов, а затем осажденньій продукт отделяли фильтрацией и сушили. Таким образом получали в форме бельїх кристаллов 107,8г Хлоргидрата 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил|-бутил)-8-аза-спиро|(4.5|декан-7,0-диона, вьіход 97,595. Температура плавления: 188-18970. деклогС/мин 19026. 20 Содержание (полученное при помощи расчета на содержание основания): 99,990.
Согласно ЖХВД-анализу зтот продукт содержал менее 0,195 примесей.
В области 1150 см"! ИК-спектр продукта не имел пика, характерного для полиморфа, плавящегося при температуре 201-20376. б) Из раствора основания 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил|-бутил/|-8-аза-спиро|4.5)|декан-7,9-диона, Га 25 полученного в соответствии с первьім абзацем зтого примера, катализатор отделяли фильтрацией, после чего растворитель заменяли на 1000мл изопропанола. В суспензию, образованную при температуре 20"С, в течение і9) минут добавляли 5О0мл изопропанола, содержащего 9,5г (0,2бмоля) хлористого водорода. Температуру поддерживали на одном и том же значений охлаждением, если зто необходимо.
Перемешивание продолжали еще в течение полутора часов, после чего осажденньій продукт отделяли - фильтрацией и сушили. Таким образом получали в форме бельх кристаллов 106,2г хлоргидрата 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил|-бутил)-8-аза-спиро|4.5)декан-7,9-диона, вьход 96,895. Зтот продукт со идентичен (по температуре плавления, чистоте) материалу, полученному с использованием зтанола (см. пункт «о а). в) Из раствора основания 8-І4--(4--пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-илі -бутил|-8-аза-спирої|4.5) М декан-7,9-диона, полученного в соответствий с первьім абзацем зтого примера, катализатор отделяли «І фильтрацией, после чего растворитель заменяли на 500мл зтилацетата. В полученную суспензию добавляли в течение 10 минут при 60"С зтилацетат, содержащий 9,5г (0,2бмоля) хлористого водорода. Реакционную смесь перемешивали в течение полутора часов, осажденньій продукт отделяли фильтрацией и сушили. Таким « образом, получали аг хлоргидрата 40. 8-ІД-ІД-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил|-бутил)|-8-аза-спиро|(4.5|декан-7,9-диона в форме бельх кристаллов. ще с Вьход 8595 ц Температура плавления: 203-204". "» дек/20"С/мин - 206,59" С.
Согласно ЖХВД-анализу зтот продукт содержал менее 0,195 примесей.
Содержание (полученное в пересчете на основание): 99,5-100,5905. т» В области 1290 см"! ИК-спектра продукта не бьло пика, характерного для полиморфа, плавящегося при 1» температуре 188-19176. г) Поступали в точности так же, как зто описано в пункте в), за тем исключением, что зтилацетат заменяли (о) на изопропанол. Таким образом получали 86,4г хлоргидрата 8-(4--4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил|-бутил|-8-аза-спиро|(4.5|декан-7,9-диона. Температура плавления: бо о 203-20476. що Чистота зтого продукта идентична чистоте хлоргидрата 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил|-бутил|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,9-диона, полученного в соответствии с пунктом в).
Пример З
Получение 8-(4-(4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил|-бутил|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,9-диона. о Раствор 100г (0,2бмоля) іме) 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-илі|-бут-2-инил/|-8-аза-спиро|4.5)|декан-7,9-диона в 140мл метанола добавляли в суспензию 8г никеля Ренея и 250мл метанола при температуре 20-407С и давлениий 5бар с такой 60 скоростью, что поглощение водорода ненасьшщенньм соединением 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)-тшеразин-1-ил|-бут-2-инил)|-8-аза-спиро|(4.5|декан-7,р9-дионом по существу идентично непрерьівно измеряемому расходу водорода. Добавление исходного материала продолжается 1-2 часа. Зто означаєт, в частности, что когда добавление исходного материала прекращаєтся, снижение давления в аппарате прерьіваєется на несколько секунд. Добавление продолжается 1-2 часа, в зависимости от скорости 65 перемешивания. Реакционную температуру поддерживали в области от 207"С до 40"С. После завершения падения давления катализатор отделяли фильтрацией. Зтот катализатор можно использовать непосредственно на следующих стадиях гидрогенизации без какой-либо дополнительной обработки. Фильтрат вьіпаривали, остаток суспендировали в изопропаноле и фильтровали. Таким образом, получали 93,7г основания 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил|-бутил|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,9-диона в форме бельх кристаллов,
ВХОД 98,995. Температура плавления: 105-106".
Содержание (в пересчете на основание) 99,9 9р.
Согласно ЖХВД-анализу зтот продукт содержал только 0,195 примесей.
Пример 4
Получение 8-(4-(4--(пиримидин-2-ил)-пийперазин-1-ил|-бутил|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,9-диона. 70 Раствор 100г (0,2бмоля) 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-илі|-бут-2-инил/|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,р9-диона в 50 мл бензола, не содержащего тиофена, добавляли в суспензию 2 г катализатора палладий/углерод (содержание палладия примерно 5 вес.9о) и 5ХО0мл бензола, не содержащего тиофена, при знергичном перемешиваний при температуре 20-407"С при подаче водорода под давлением 1бар с такой скоростью, что поглощение водорода ненасьіщенньм 8-І4-(4--(пиримидив-2-ил)-пиперазин-1-илі|-бут-2-инил/|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,р9-дионом по существу идентично рассчитанному потреблению водорода, непрерьівно измеряемому с использованием газовой бюретки. Зто, в частности, означает, что когда добавление активного ингредиента прекращаеєется, потребление водорода прекращается в течение 5-10 секунд. Реакционная температура составляет 20-40"С, а время реакции 1-4 часа.
Когда падение давления прекращаеєтся, катализатор отделяют фильтрацией. Зтот катализатор можно го Ннепосредственно использовать на следующих стадиях гидрогенизации без какой-либо дополнительной обработки. Фильтрат вьіпаривали, а остаток суспендировали в изопропаноле и фильтровали. Таким образом, получали 100,3г основания 8-І4-(4--пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил|-бутил|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,9-диона в форме бельх кристаллов, вьіход: примерно 10095. Температура плавления: 105-1067С (в соответствии с известньіми способами 90-98). сч
Содержание: (в пересчете на основание) 99,8-100,1905.
Согласно ЖХВД-анализу зтот продукт содержал только 0,195 примесей. і)
Пример 5
Получение 8-(4-(4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил|-бутил|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,9-диона.
Раствор 100г (0,2бмоля) М зо 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-илі|-бут-2-инил/|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,р9-диона в 5Омл тетрагидрофурана добавляли в суспензию 1г катализатора палладий/углерод (содержание палладия примерно Ббвес.9о) и 5Омл со тетрагидрофурана при знергичном перемешиваний при подаче водорода под давлением 2бара с такой (о скоростью, что поглощение водорода ненасьшщенньм 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-илі|-бут-2-инил/|-8-аза-сгшро|4.5|декан-7,р9-дионом по существу идентично « з5 рассчитанному потреблению водорода. Зто означаєт, что когда добавление исходного материала «г прекращаєется, снижение давления водорода в аппарате прерьівается в течение 5-10 секунд. Добавление исходного материала имеет место 1-4 часа, в зависимости от интенсивности перемешивания. Температура реакции регулируется в области 15-307"С в течение всего периода добавления. В конце стадии гидрогенизации катализатор отделяли фильтрацией. Катализатор можно непосредственно использовать на следующей стадий « пидрогенизации без какой-либо дополнительной обработки. Фильтрат вьіпаривали, остаток суспендировали в 7-3) с изопропаноле и фильтровали. Таким образом получали 99,7г 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-илі|-бутил)|-8-аза-спиро|4.5)декан-7,9-диона, вьїход 98,790. ;» Температура плавления: 105-1067С (согласно известньім способам 90-98).
Содержание (в пересчете на основание): 99,8-100,1905.
Согласно ЖХВД-анализу продукт содержит только 0,195 примесей. їх Пример 6
Сравнительньй пример ве Получение 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-илІ|-бутил/|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,9-диона (в соответствий б с ОБ-О5 Мо 3,806,009) в раствор 38,15г (0,Тмоля) со 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-илі|-бут-2-инил/|-8-аза-спиро|4.5)|декан-7,9-диона в 150мл метанола
І добавляли іг катализатора палладий/углерод. Полученную таким образом суспензию подвергали гидрогенизации при комнатной температуре при атмосферном давлений и при знергичном перемешиваний до тех пор, пока не прекратится расход водорода (2 зквивалента водорода, примерно 5,0 литров). Катализатор 5 отделяли фильтрацией. Его можно использовать непосредственно на следующих стадиях гидрогенизации без последующей обработки. Растворитель удаляли под вакуумом.
Ф) Таким образом получали 36,85г ка 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-илі|-бутил)|-8-аза-спиро|4.5)декан-7,9-диона, вьїход 95,690.
Температура плавления: 91-997С (согласно литературньїм данньім 90-98"). во Содержание (в пересчете на основание) 102,8690.
Согласно ЖХВД-анализу зтот продукт содержит следующие соединения: 98,33вес.9о целевого соединения, а именно, 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил|-бутил|-8-аза-спиро|4.5|декан-7 ,9-диона.
О,85вес.оо 8-І4-(4--пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил|-бут-2-инилі|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,9-диона, 65 0,42 вес.оо 8-І4-І4-(3,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)-пиперазин-1-илІ|-бутил/|-8-аза-спиро|4.5)|декан-7,9-диона,
О,4Овес.9о материалов с неизвестной структурой.
Продукт приемлемой с фармацевтической точки зрения чистотьії можно получить только в результате двухкратной рекристаллизации из изопропанола.
Вьіход: 25,9г (67290).
Температура плавления: 105-106".
Содержание (в пересчете на основание): 99,8-100,0905.
Согласно ЖХВД-анализу зтот продукт содержит только 0,195.примесей.
Claims (13)
1. Способ получения 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил|бутилі|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,9-диона(буспирона). формульї о и его т М Х 2 м-н М - М с г) о хлоргидрата, имеющих вьісокую чистоту, включающий каталитическую гидрогенизацию 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-илі|бут-2-инилі|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,9-диона формульї ІЇ о - с М ,/ У з М-снус-о-сН-М М « : х / М « в присутствий катализатора палладия или никеля Ренея в инертном органическом растворителе и о, с необязательно превращение полученного таким образом "» 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил|бутилі|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,9-диона в его хлоргидрат, огличающийся " тем, что непрерьівно добавляют раствор 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-илі|бут-2-инил)-8-аза-спиро|4.5|декан-7,9-диона с органическим растворителем, имеющий концентрацию не менее 40 вес.9о5, в суспензию катализатора в инертном ве органическом растворителе, удаляют катализатор, а затем їз а) вьіделяют основание 8-(14-(4--(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил|бутил/|-8-аза-спиро|4.5)|декан-7,9-диона, и/или (22) б) обрабатьшают основание 8-(4-(4--(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил|бутил1|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,9-диона оо 20 хлористьім водородом в зтаноле или изопропаноле при перемешиваний при температуре между 15"Си 40Си ввіделяют хлоргидрат 8-(4-(4--(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил|бутил)-8-аза-спиро|4.51-1-декан-7,9-диона, "м плавящийся при температуре 188-1917С, или в) обрабатьшвают основание 8-(4-(4--(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил|бутилІ|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,9-диона хлористьім водородом в зтилацетате или изопропаноле при температуре, не превьиішающей 70"С, при перемешиваний и вьіделяют хлоргидрат о 8-І4-(4--пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил|бутилі|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,9-диона, плавящийся при температуре 201-203"6.
о 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют раствор 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-илі|бут-2-инилі|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,р9-диона формуль І имеющий 60 концентрацию 40-70 вес.9о.
З. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что используют раствор 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил|бут-2-инилі|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,р9-диона формуль І! с полярньм протонньім растворителем и/или аполярньм апротонньм растворителем, и/или полярньм апротонньім растворителем. б5
4. Способ по любому из пунктов 1-3, от'личающийся тем, что используют раствор соединения формуль ЇЇ с метанолом, зтанолом, бензолом и/или тетрагидрофураном.
5. Способ по любому из пунктов 1-4 отличающийся тем, что используют суспензию палладиевого катализатора или никеля Ренея с метанолом, зтанолом, бензолом и/или тетрагидрофураном.
6. Способ по любому из пунктов 1-5, отличающийся тем, что используют палладиевьй катализатор на Носителе, в предпочтительном варианте - на углероде.
7. Способ по любому из пунктов 1-6, отличающийся тем, что используют один и тот же растворитель для растворения соединения формульі ІІ и для суспендирования катализатора.
8. Способ по любому из пунктов 1-7, отличающийся тем, что добавляют раствор соединения формуль І! в суспензию катализатора с такой скоростью, что весовое отношение соединения формуль! Ії к количеству /о Ккатализатора составляет (0,01-1)1.
9. Способ по любому из пунктов 16) или 2-8, огличающийся тем, что обрабатьшвают основание формульї! хлористьім водородом в о зтаноле или изопропаноле со тем, чтобьі получить хлоргидрат 8-І4-(4--пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил|бутилі|-8-азаспиро|4.5|декан7 9-диона, имеющего температуру плавления 188-1917С, при температуре примерно 2070.
10. Способ по любому из пунктов 1в) или 2-8, отгличающийся тем, что обрабатьвшвают основание формульі хлористьім водородом в зтилацетате или изопропаноле с тем, чтобьі ополучить хлоргидрат 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)|-бутил/|-8-азаспиро|4.5|декан-7,9-диона, имеющего температуру плавления 201-2037"С, при температуре в пределах от 40"С до 657"С, предпочтительно при температуре примерно 60"С.
11. Способ по любому из пунктов 16), 1в) или 2-10, отличающийся тем, что используют основание формульі для образования соли в форме раствора, получаемого после удаления катализатора.
12. Способ по любому из пунктов 16), 1в) или 2-11, отличающийся тем, что добавляют зтанол, изопропанол или зтилацетат, соответственно, содержащий хлористьй водород, в основание 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил|бутилі|-8-азаспиро|4.5|декан-7,9-дион формуль ! для того, чтобь сч г5 превратить основание в хлоргидрат 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил|бутилі|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,9-диона в течение 5-30 минут. і)
13. Способ по любому из пунктов 16), 1в) или 2-12, отличающийся тем, что проводят перемешивание реакционной смеси, полученной при обработке основания 8-І4-(4--(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил|бутилі|-8-аза-спиро|4.5|декан-7,9-диона формуль! І зтанолом, р. зо Мзопропанолом или зтилацетатом, соответственно, содержащим хлористьій водород, при получений хлоргидрата 8-(4-(4--(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил|бутил)-8-аза-спиро|(4.5|декан-7,9-диона в течение от 1 до 5 со часов. «о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних « мікросхем", 2002, М З, 15.03.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і «Е науки України. -
с . и? щ» щ» (о) ге» ШИ що іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9302040A HU217129B (hu) | 1993-07-16 | 1993-07-16 | Eljárás nagy tisztaságú buspiron gyógyászati hatóanyag előállítására |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA44687C2 true UA44687C2 (uk) | 2002-03-15 |
Family
ID=10983790
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA94075638A UA44687C2 (uk) | 1993-07-16 | 1994-07-15 | Спосіб одержання високочисtого буспірону та його хлоргідрату |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5473072A (uk) |
| EP (1) | EP0634411B1 (uk) |
| JP (1) | JPH07165755A (uk) |
| KR (1) | KR950003287A (uk) |
| AT (1) | ATE180480T1 (uk) |
| BG (1) | BG98904A (uk) |
| CA (1) | CA2128164A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ287531B6 (uk) |
| DE (1) | DE59408299D1 (uk) |
| ES (1) | ES2082722B1 (uk) |
| FR (1) | FR2709128B1 (uk) |
| GB (1) | GB2280185B (uk) |
| HR (1) | HRP940408B1 (uk) |
| HU (1) | HU217129B (uk) |
| IT (1) | IT1271677B (uk) |
| PL (1) | PL176708B1 (uk) |
| RU (1) | RU2131875C1 (uk) |
| SK (1) | SK281622B6 (uk) |
| UA (1) | UA44687C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA945210B (uk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2146593A1 (en) * | 1994-05-05 | 1995-11-06 | Jack Melton | Large-scale process for azapirone synthesis |
| US20040127501A1 (en) * | 2002-09-24 | 2004-07-01 | Zhengming Chen | Therapeutic agents useful for treating pain |
| CN118702676B (zh) * | 2024-07-09 | 2026-01-27 | 济南大学 | 一种盐酸丁螺环酮晶型ii的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1943024B2 (de) * | 1969-08-23 | 1972-12-21 | Metallgesellschaft Ag, 6000 Frankfurt | Vorrichtung zur abdichtung von end-windkaesten von wanderrosten |
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| US4423049A (en) * | 1981-12-28 | 1983-12-27 | Mead Johnson & Company | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines |
| JPS6310786A (ja) * | 1986-07-01 | 1988-01-18 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規イミド誘導体およびその製造法 |
| JPS6310760A (ja) * | 1986-07-01 | 1988-01-18 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | イミド誘導体の新規製造法 |
| CH677924A5 (uk) * | 1987-02-25 | 1991-07-15 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | |
| US5015646A (en) * | 1987-08-28 | 1991-05-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | Pharmaceutically useful polymorphic modification of buspirone |
| US4810789A (en) * | 1987-08-28 | 1989-03-07 | Bristol-Myers Company | Process for buspirone hydrochloride polymorphic crystalline form conversion |
| US5130315A (en) * | 1991-01-10 | 1992-07-14 | Raymond R. Wittekind | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes |
-
1993
- 1993-07-16 HU HU9302040A patent/HU217129B/hu unknown
-
1994
- 1994-07-12 FR FR9408621A patent/FR2709128B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-14 US US08/274,848 patent/US5473072A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-14 CZ CZ19941709A patent/CZ287531B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 RU RU94026281A patent/RU2131875C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-07-15 UA UA94075638A patent/UA44687C2/uk unknown
- 1994-07-15 AT AT94111037T patent/ATE180480T1/de active
- 1994-07-15 DE DE59408299T patent/DE59408299D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-15 PL PL94304313A patent/PL176708B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-07-15 SK SK861-94A patent/SK281622B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-07-15 EP EP94111037A patent/EP0634411B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-15 KR KR1019940017063A patent/KR950003287A/ko not_active Abandoned
- 1994-07-15 CA CA002128164A patent/CA2128164A1/en not_active Abandoned
- 1994-07-15 GB GB9414325A patent/GB2280185B/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-15 ES ES09401543A patent/ES2082722B1/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-15 ZA ZA945210A patent/ZA945210B/xx unknown
- 1994-07-15 HR HRP9302040A patent/HRP940408B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-07-15 BG BG98904A patent/BG98904A/bg unknown
- 1994-07-18 JP JP6165115A patent/JPH07165755A/ja active Pending
- 1994-07-18 IT ITMI941492A patent/IT1271677B/it active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR950003287A (ko) | 1995-02-16 |
| ITMI941492A0 (it) | 1994-07-18 |
| EP0634411A1 (de) | 1995-01-18 |
| IT1271677B (it) | 1997-06-04 |
| SK86194A3 (en) | 1995-03-08 |
| CZ170994A3 (en) | 1995-04-12 |
| GB9414325D0 (en) | 1994-09-07 |
| RU94026281A (ru) | 1996-05-27 |
| CA2128164A1 (en) | 1995-01-17 |
| DE59408299D1 (de) | 1999-07-01 |
| BG98904A (bg) | 1995-05-31 |
| JPH07165755A (ja) | 1995-06-27 |
| HU9302040D0 (en) | 1993-10-28 |
| PL304313A1 (en) | 1995-01-23 |
| HU217129B (hu) | 1999-11-29 |
| ATE180480T1 (de) | 1999-06-15 |
| FR2709128A1 (fr) | 1995-02-24 |
| RU2131875C1 (ru) | 1999-06-20 |
| CZ287531B6 (en) | 2000-12-13 |
| GB2280185A (en) | 1995-01-25 |
| GB2280185B (en) | 1997-04-16 |
| HRP940408B1 (en) | 2000-02-29 |
| ES2082722A1 (es) | 1996-03-16 |
| ZA945210B (en) | 1996-01-15 |
| HUT69720A (en) | 1995-09-28 |
| FR2709128B1 (fr) | 1996-02-23 |
| ES2082722B1 (es) | 1996-10-01 |
| PL176708B1 (pl) | 1999-07-30 |
| EP0634411B1 (de) | 1999-05-26 |
| HRP940408A2 (en) | 1996-10-31 |
| SK281622B6 (sk) | 2001-05-10 |
| US5473072A (en) | 1995-12-05 |
| ITMI941492A1 (it) | 1996-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2504334B1 (de) | Verfahren zur reinigung von methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}methylcarbamat | |
| EP2504335B1 (de) | Verfahren zur Reinigung von Methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}-carbamat | |
| CN108948020B (zh) | 一种枸橼酸托法替布的精制方法 | |
| DE60025803T2 (de) | Herstellung von sulfonamiden | |
| CA3175210A1 (en) | Synthesis of a monoacylglycerol lipase inhibitor | |
| UA44687C2 (uk) | Спосіб одержання високочисtого буспірону та його хлоргідрату | |
| JP2503056B2 (ja) | １，６―ジ（ｎ▲上３▼―シアノ―ｎ▲上１▼―グアニジノ）ヘキサンの製造方法 | |
| JP2011006379A (ja) | ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝（アゼルニジピン）の再結晶方法、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体、およびアゼルニジピンの製造方法 | |
| EP0169710A2 (en) | 7-Substituted-6-fluoro-8-substituted-1,4-dihydro-1-methylamino-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids; 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-1-methylamino-4-oxo-3-naphthyridine carboxylic acids; derivatives thereof; and processes for producing the compounds | |
| US20070117846A1 (en) | Processes for producing 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1indanon)-2-yl]methylpiperidine and hydrochloride thereof | |
| JP2020050632A (ja) | アログリプチン安息香酸塩の製造中間体の新規結晶形 | |
| JP2012020970A (ja) | ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝の製造方法 | |
| US4010160A (en) | Process for the manufacture of 1,3-bis-(β-ethylhexyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidine | |
| JPS60172954A (ja) | Ｎ，ｎ′−ビス（２−ヒドロキシエチル）オキサミドの製造法 | |
| CN109705089A (zh) | 化合物的纯化方法 | |
| JP2011195500A (ja) | （ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸一ベンゼンスルホン酸塩の製造方法 | |
| JPWO2003057665A1 (ja) | ベンゼンスルホンアミド誘導体結晶の製造方法、およびその中間体の新規結晶とその製造方法 | |
| CA2006665C (en) | Process for purification of 1,2-bis (nicotinamido) propane | |
| JPH06256329A (ja) | Ｎ−（２−スルファトエチル）ピペラジンを高純度で製造する方法 | |
| JPH06247938A (ja) | ２−アルキル−４−クロロ−５−フォルミルイミダゾール化合物の合成方法 | |
| UA64790C2 (uk) | Спосіб одержання феніл-о-хлорфенілфосфорнокислої солі ди(2-хлоретил)аміну | |
| HUP0003616A2 (hu) | Eljárás di-2-piridil-keton előállítására | |
| JP2006519237A (ja) | Ｋ−２５２ａの調製 | |
| KR20160092976A (ko) | 실로도신의 결정형의 제조방법 | |
| JPS63264455A (ja) | ４−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−インドールの製造方法 |