ITMI941492A1 - Procedimento per la preparazione di buspirone ad alta purezza e del suo idrocoloruro - Google Patents
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Abstract
L'invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperaziona-1-il]-butil]-8-azaspiro-[4,5]decano-7,9-dione (buspirone) della formula I E dei suoi idrocloruri aventi elevata purezza sottoponendo 8-[4-[4-pirimidina -2-il)-piperazina-1-il]-but-2-inil]-8azaspiro-[4,5]-decano-7,9-dione della formula II ad idrogenerazione catalitica di un catalizzatore al nichel di Raney o al palladio in un solvente organico inerte e facoltativamente convertendo 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperaziona-1-il]-butil]-8-azaspiro-[4,5]decano-7,9-dione così ottenuto nel suo idrocloruro, che comprende il fatto di aggiungere continuamente una soluzione di 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-1-il]-but-2-inil]-8-azaspiro-[4,5]-decano-7,9-dione formata con un solvente organico inerte avente una concentrazione di almeno il 40% in peso, ad una sospensione di un catalizzatore in solvente organico inerte, rimuovere il catalizzatore e successivamente a) isolare la base 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-1-il]-butil]-8-azaspiro-[4,5]-decano-7,9-dione e/o b) trattare la base di 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-1-ill]-8-azaspiro-[4,5]-decano-7,9-dione con acido cloridrico in etanolo od isopropanolo con agitazione ad una temperatura tra 15° C e 40° C ed isolare il 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-1-ill]-8-azaspiro-[4,5]-decano-7,9-dioneidroclorurato che fonde a 188-191° C, oppure c) trattare la base di 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-1-ill]-8-azaspiro-[4,5]-decano-7,9-dione con acido cloridrico in etilacetato od una temperatura non superiore a 70° con agitazione ed isolare 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-1-ill]-8-azaspiro-[4,5]-decano-7,9-dione idrocloruro che fonde a 201-203 C.
Description
Titolo: "PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI BUSPIRONE AD ALTA PUREZZA E DEL SUO IDROCLORURO"
TESTO DELLA DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda un originale perfezionato processo per la preparazione di 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butilj-8-azaspiro-[4,5]-decano-7,9-dione (Buspirone) ed il suo idrocloruro avente elevata purezza e senza sottoprodotti.
Il composto 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-8-azaspiro-[4,5]-decano-7,9-dione della Formula I
(I)
è un noto e valido ingrediente attivo ansioselettivo (documento GB-A-l.332.194).
Diverse procedure sono note per la preparazione di questo composto. Secondo il documento GB-A-1.332.194 il composto della Formula I viene preparato facendo reagire 8-ossaspiro-[4,5]-decano-7,9-dione con 1-[4-aminobutil]-4-[pirimidina-2-il]-piperazina. La reazione viene effettuata in piridina al punto di ebollizione della miscela di reazione.
Il composto desiderato della Formula I viene ottenuto sottoforma di un prodotto greggio con rese moderate. Il prodotto greggio viene purificato sottoforma della base libera o mediante cristallizzazione o mediante distillazione frazionata sottovuoto. Lo svantaggio del metodo di purificazione menzionato per primo è che si verificano elevate perdite. La distillazione frazionata viene effettuata ad elevata temperatura (240-265°C), ad una bassa pressione (13,3 Pa) e per questa ragione il prodotto viene sottoposto ad un serio carico termico che porta alla decomposizione.
In conformità di un altro processo descritto nel documento GB-A-1.332.194, Θ-(4-clorobutil)-8-azaspiro[4,5]-decano-7,9 dione viene fatto reagire con N-(pirimidina-2-il)-piperazina in presenza di carbonato di sodio in n-butanolo al punto di ebollizione della miscela di reazione. Il tempo di reazione à 3 giorni. A causa del tempo di reazione estremamente lungo il processo non è adatto per la produzione su scala industriale. Un ulteriore inconveniente del processo è che la purificazione del prodotto è molto complicata, costosa e richiede operazioni che devono essere effettuate con grande attenzione. Ancora un ulteriore svantaggio di questo processo risiede nel fatto che il l-bromo-4-clorobutano usato nella preparazione del materiale di partenza 8-(4-clorabutil)-8-azaspiro[4,5]-decano-7,9-dione è un composto disponibile con molta difficoltà e la sua preparazione incontra serie difficoltà.
In conformità di ancora un altro processo descritto nel documento GB-A-1.332.194, nella prima fase 1-(4-clorobutil)-4-(pirimidinil)-piperazina preparata da 1-bromo-4-clorobutano viene fatta reagire con 8-azaspiro[4,5]decano. Questa via di sintesi contiene tuttavia numerose fasi sensibili che possono essere effettuate solo con notevoli difficoltà. Il prodotto finale desiderato della Formula I può essere preparato in una purezza adatta per l'uso farmaceutico soltanto sottoponendo un prodotto greggio a numerose fasi di purificazione. Un ulteriore svantaggio risiede nella difficile disponibilità dell'l-bromo-4-clorobutano usato come materiale di partenza.
La 1-(4-amminobutil)-4-(pirimidina-2-il)-piperazina può essere preparata riscaldando 1-(pirimidina-2-il)-piperazina con 3-cloroproprionitrile in n-butanolo come mezzo di reazione per un periodo di tempo più lungo (circa 16 ore). L'intermedio così ottenuto deve essere purificato per cristallizzazione (resa 702). Il composto nitrilico intermedio viene sottoposto ad idrogenazione catalitica che può essere effettuata con una resa circa del 702 (documento GB-A-1.332.194).
Un ulteriore processo per la preparazione del composto della Formula I viene riportato nel brevetto ungherese Ne187.999. La 1-(4-clorobutil)-4-(pirimidina-2-il)-piperazina viene convertita in un derivato spiro-ammonio quaternario-piperazinico della formula generale III
( I I I )
(in cui X“ è un anione alogenuro) dopo di che il prodotto così ottenuto viene fatto reagire con θ-azaspiro[4„5]decano-7,9-dione in presenza di un base forte. Questo procedimento è tuttavia accompagnato da seri svantaggi. La resa è bassa, la via di sintesi consiste in un numero di fasi e la purificazione del prodotto incontra difficoltà. Per queste ragioni il processo non può essere usato per la produzione su scala industriale.
In conformità del documento CH-A-647.518, 8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione viene dapprima fatto reagire con 1-4-dibromobutano, dopo di che il derivato 4-bromobutilico così ottenuto viene fatto reagire con piperazina e il prodotto così ottenuto viene trattato con 2-cloropirimidina. Lo scopo di questo processo è quello di preparare un composto marcato con isotopo <14>C e il processo è adatto soltanto per la preparazione su scala di laboratorio ma non per lo produzione su scala industriale.
Secondo il documento ES-A-536.2B6 il sale di potassio del 8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione viene fatto reagire con 4-clorobutirraldeide, dopo di che il prodotto cosi ottenuto viene fatto reagire con N-(pirimidina-2-il)-piperazina in condizioni riducenti. Questo procedimento è tuttavia di importanza solo teorica e non gioca alcun ruolo nella produzione su scala industriale.
Lo scopo del documento DE-A-3.806.009 è quello di eliminare i suddetti inconvenienti dei noti processi. L'essenza del processo descritto in tale documento è quelle di convertire il composto insaturo 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-1-i1]-but-2-inil]-8-azaspiro-[4,5]decano-7,9-dione mediante idrogenazione catalitica nel composto desiderato 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-1-il]-butil-8-azaspiro-[4,5]decano-7,9-dione.
L'idrogenazione catalitica viene effettuata in presenza di un catalizzatore metallico, particolarmente palladio, preferibilmente usato su un supporto (per esempio carbonio) in un solvente organico. Si usano alcoli alifatici come mezzo di reazione. Il punto di fusione del prodotto così ottenuto ammonta a 91-99°C.
Lo sviluppo estremamente rapido delle attrezzature e metodi analitici usati per la determinazione della purezza e i requisiti analitici sempre più elevati posti dall'industria farmaceutica rendono l'impiego di ingredienti attivi di purezza sempre più alta per la preparazione dei predotti farmaceutici o medicine una necessità altamente importante.
Secondo le prescrizioni della farmacopea il limite superiore della quantità totale di tutte le impurità presenti ammonta generalmente allo 0,53⁄4 in peso, in cui la quantità delle contaminazioni non identificate non deve superare il valore dello 0,12 in peso.
In conformità degli esperimenti effettuati il processo descritto nel documento DE-A-3.806.009 è incapace di fornire un composto 8-[4-[4-(pirimidina-2-i1)-piperazina-1-i1]-buti1]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione di purezza più elevata. Il prodotto così ottenuto contiene numerose contaminazioni. La determinazione della struttura di tali impurità mostra che queste sostanze sono o derivate dalla idrogenazione catalitica incompleta del composto della Formula II e così contaminano il prodotto finale della Formula I oppure sono formate dopo l'idrogenazione. La struttura di queste ultime impurità viene determinata mediante i metodi GC/MS e si trova essere 1-(pirimidina-2-il)-piperazina ed 8-azaspiro[4,5]decano-8-butil-7,9-dione. La formazione di queste impurità può essere facilmente spiegata sulla base dell'articolo di G.F. Hennion e G.A. Ferrino [J. Org. Chem. 26. 1073 (1961)]. Secondo questo articolo il legame C-N può essere diviso dopo la saturazione parziale del triplo legame .
E' noto che il sale idrocloruro dell'8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-8-azaspiro-[4,5]decano-7,9-dione cristallizza in forme cristalline diverse e i diversi polimorfi possono essere convertiti l'uno nell'altro. Uno dei polimorfi ha un punto di fusione di 188-191°C (indicato con F 188), mentre l'altro ha un punto di fusione di 201-203eC (indicato come P 203). Questo prodotto viene descritto nel documento US-A-4.810.789. Entrambi i polimorfi sono caratterizzati dal punto di fusione determinato mediante i metodi DSC (Calorimetria a Scansione Differenziale).
E' anche noto che lo spettro IR dei diversi polimorfi mostra differenze minori [M. Ruhnert-Brandstatter, U. Porsche; Scientia Parmaceutila 58, 37-53 (1990)]. Il polimorfo P 188 mostra un assorbimento a 1290 cm<-1>, mentre il polimorfo P 203 mostra un assorbimento a 1150 cm<-1>. La presenza o l'assenza dell'assorbimento caratteristico indica la presenza di un polimorfo o dell'altro, mentre dal rapporto delle intensità si possono tirare conclusioni sul rapporto dei polimorfi.
In conformità del documento EP-0304940 Al il polimorfo P 203 del Buspirone idrocloruro viene preparato rompendo la struttura cristallina del polimorfo P 188 oppure una miscela dei polimorfi P 188 e P 203 mediante dissoluzione parziale o completa, cristallizzazione del composto ad una temperatura al di sopra di 95°C e separazione dei cristalli precipitati. Come solvente si possono usare preferibilmente butanolo, cicloesanone, nonano, zilene o loro miscele. In conformità del documento EP-0 304.941 il polimorfo P 188 del Buspirone idrocloruro viene preparato dividendo la struttura cristallina del polimorfo P 203 del Buspirone idrocloruro mediante dissoluzione parziale o completa, cristallizzazione del composto ad una temperatura al di sotto di 95°C e separazione dei cristalli precipitati.
In conformità della descrizione dei documenti ΕΡ-ϋ 304.940 Al e 0 304.941 Al, il limite di temperatura di 95°C gioca un ruolo decisivo. Così ad una temperatura al di sotto di 95°C si verifica la cristallizzazione del polimorfo P 180, mentre ad una temperatura al di sopra di 95°C cristallizza il polimorfo P 203 del Buspirone idrocloruro. Le due domande di brevetto europeo sopra citate mancano di descrivere in una maniera dettagliata la sintesi chimica mediante la quale la base buspirone della Formula A è stata preparata.
E' lo scopo della presente invenzione quello di superare gli svantaggi dei metodi noti, particolarmente quelli del procedimento descritto nel documento DE-A-3.806.009.
E' un ulteriore scopo della presente invenzione quello di fornire un procedimento che permatta la preparazione di idrocloruri di alta purezza del composto 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-0-azaspiro-[4,5]decano-7,9-dione soddisfacendo agli standard della farmacopea con buone rese senza alcuna purificazione successiva.
Gli scopi di cui sopra vengono ottenuti dalla presente invenzione in una maniera imprevista.
La presente invenzione è basata sul sorprendente riconoscimento che quando l'idrogenazione del composto della Formula II
II
viene effettuata aggiungendo una soluzione del composto della Formula II formata con un solvente organico inerte ad una sospensione del catalizzatore in un solvente organico inerte, si ottiene un composto altamente puro della Formula I, che contiene meno dello 0,12 in peso di contaminazioni (in conformità dell'analisi HPLC). E' stato d'altra parte trovato che la variazione di temperatura (tra 20°C e 60°C) e della pressione (tra 1 e 8 bar) non esercita alcun effetto sostanziale sulla purezza del prodotto e sulla resa.
In conformità della presente invenzione viene fornito un procedimento per la preparazione di 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-1-il]-butil]-B-azaspiro-[4,S]decano-7,9-dione (Buspirone) della Formula I e dei suoi idrocloruri eventi elevata purezza, sottoponendo 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-but-2-inil]-8-azaspiro-[4,5Jdecano-7,9-dione della Formula II alla idrogenazione catalitica in presenza di un catalizzatore al palladio o al nichel di Raney in un solvente organico inerte e facoltativamente convertendo 1'8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-B-azaspiro-[4,5]decano-7,9-dione così ottenuto nel suo idrocloruro, che comprende il fatto di aggiungere continuamente una soluzione di 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-but-2-inil]-8-azaspiro-[4,5]decano-7,9-dione formata con un solvente organico inerte avente una concentrazione di almeno il 402 in peso, ad una sospensione di un catalizzatore in un solvente organico inerte, rimuovere il catalizzatore e successivamente (a) isolare la base 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-8-azaspiro-[4,5]decano-7,9-dione e/o (b) trattare la base 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-8-azaspiro-[4,5]decano-7,9-dione con acido cloridrico in etanolo od isopropanolo sotto agitazione ad una temperatura tra 15°C e 40°C ed isolare il 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-8-azaspiro-[4,5]decano-7,9-dione idrocloruro che fonde a 188-191°C, oppure (c) trattare la base 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-8-azaspiro-[4,5]decano-7,9-dione con acido cloridrico in etilacetato od isopropanolo ad una temperatura non superiore a 70°C con agitazione e isolare l'B-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-B-azaspiro-[4,5]decano-7,9-dione idrocloruro che fonde a 201-203°C.
Si preferisce usare una soluzione del composto della Formula II avente una concentrazione tra 40 e 70% in peso.
In conformità di uno formo di realizzazione preferita del processo della presente invenzione, la soluzione del composto della Formula II viene formata con un solvente protico polare e/o un solvente aprotico apolare e/o un solvente aprotico polare .
In conformità di una formo di realizzazione particolarmente preferita del processo della presente invenzione, metanolo e/o etanolo (solvente protico polare), benzene (solvente aprotico apolare) e/o tetraidrofurano (solvente aprotico polare) vengono usati come solvente per il materiale di partenza della Formula II. Come solvente organico inerte per sospendere il catalizzatore al palladio o al nichel di Raney si può usare preferibilmente metanolo, etanolo, benzene e/o tetraidrofurano.
Si preferisce usare un catalizzatore al palladio applicato su un supporto particolarmente di carbonio.
In conformità di una forma di realizzazione particolarmente preferibile del processo della presente invenzione, lo stesso solvente viene usato per dissolvere il materiale di partenza della Formula II come usato per sospendere il catalizzatore.
In conformità di un ulteriore forma di realizzazione particolarmente preferita del procedimento della presente invenzione, la soluzione del materiale di partenza della Formula II viene aggiunta continuamente alla sospensione del catalizzatore ad un regime tale che il rapporto in peso del composto della Formula II e del catalizzatore ammonta a (0,01-1): 1.
L'idrogenazione viene vantaggiosamente effettuata ad una temperatura tra 10°C e 50°C, preferibilmente a 20-30°C.
L'idrogenazione può essere vantaggiosamente effettuata sotto una pressione di 1-10 bar, preferibilmente sotto 1-5 bar.
La miscela di reazione può essere lavorata secondo diversi metodi. In conformità di una forma di realizzazione del processo della presente invenzione la base della Formula I viene isolata (processo a). Questo processo può essere effettuato per filtrazione o centrifugazione e successiva evaporazione del filtrato. Un composto altamente puro della Formula I contenente non più dello 0,12 di impurità può essere ottenuto direttamente senza ulteriore cristallizzazione o ricristallizzazione.
In conformità di un'altra forma di realizzazione del processo della presente invenzione (processo b) la base della Formula I viene trattata con acido cloridrico ad una temperatura tra 15°C e 40°C in etanolo od isopropanolo e si isola 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione idrocloruro che fonde a 1BB-191°C. La reazione viene preferibilmente effettuata ad una temperatura di circa 20°C
In conformità di ancora un'altra forma di realizzazione del processo della presente invenzione (processo c) la base della formula 1 viene trattata con acido cloridrico ad una temperatura non superiore a 70°C in etilacetato od isopropanolo e si isola 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione idrocloruro che fonde a 201-203°C. La reazione viene effettuata preferibilmente a una temperatura tra 40°C e 65°C, particolarmente ad una temperatura di circa 60°C.
Si può procedere preferibilmente usando la base della Formula 1 per la formazione del sale sottoforma della soluzione contenente questo composto ottenuto dopo la rimozione del catalizzatore.
L'aggiunta di acido cloridrico in etanolo o rispettivamente isopropanolo od etilacetato alla base della Formula I, può essere preferibilmente effettuata per un periodo di 5-30 minuti.
L'agitazione favorisce la cristallizzazione dell'8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-B-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione idrocloruro e per questa ragione la formazione del sale viene preferibilmente effettuata sotto agitazione.
La base della Formula I viene trattata con acido cloridrico in etanolo od isopropanolo o rispettivamente etilacetato sotto agitazione per dare 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione idrocloruro per un periodo di 1-5 ore.
Il processo della presente invenzione ha diversi vantaggi sui metodi descritti nella tecnica precedente che possono essere riassunti come segue: (a) le rese sono superiori rispetto ai processi noti, (b) Si ottiene la base altamente pura della Formula I che contiene soltanto una quantità minima di impurità, (c) La base della Formula I ottenuta può essere usata per la preparazione di polimorfi di 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione idrocloruro di differente struttura cristallina direttamente senza ulteriore purificazione.
Ulteriori dettagli della presente invenzione si possono ritrovare nei seguenti esempi che servono soltanto ad illustrare il processo ma non limitano l'ambito di protezione. I punti di fusione vengono misurati in un capillare in maniera convenzionale e la base 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione viene determinata mediante titolazione in mezzo anidro con acido perclorico.
Esempio 1
Preparazione di 8-[4-[4-(pirimidina-2-i1)-piperazina-1—il]-butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione
Una soluzione di 100 g (0,26 moli) di 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-but-2-inil]-8-azaspiro[4,5]decano-;r,9-dione in 140 mi di metanolo viene aggiunta ad uno sospensione di 4 g di un catalizzatore palladio/carbonio (contenuto di palladio circa 53⁄4 in peso) e 250 mi di metanolo sotto agitazione vigorosa con introduzione di idrogeno a una pressione di 1 bar a un tale ritmo che la ripresa di idrogeno del composto insaturo 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-but-2-inil]-8 azaspiro[4,5]decano-7,9-dione aggiunto è sostanzialmente identica con il consumo calcolato di idrogeno (questo viene misurato continuamente per mezzo di una buretta a gas). Ciò significa in pratica che quando si arresta l'aggiunta del materiale di partenza, il consumo di idrogeno cessa entro 5-10 secondi. L'aggiunta della soluzione di 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-but-2-inil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione richiede 2-4 ore a seconda del ritmo di agitazione e della temperatura (20-30°C).
Al termine dell'idrogenazione il catalizzatore viene filtrato via. Il catalizzatore può essere usato per le successive operazioni di idrogenazione senza alcun ulteriore trattamento. Il filtrato viene evaporato, il residuo viene sospeso in isopropanolo e filtrato. Così sottoforma di cristalli bianchi si ottengono 100,3 g di base 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione. Resa a circa 1002. Punto di fusione 105-106°C (secondo la tecnica precedente 90-98°C). Contenuto (sulla base) 99,8-100,12. In conformità dell'analisi HPLC il prodotto contiene circa soltanto 0,12 di contaminazioni.
Esempio 2
Preparazione di 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione idrocloruro
Una soluzione di 100 g (0,26 moli) di 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-but-2-inil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione in 140 mi di etanolo viene aggiunta ad una sospensione di 0,5 g di un catalizzatore palladio/carbonio (contenuto di palladio circa 52 in peso) e 300 mi di etanolo a temperatura ambiente con introduzione di idrogeno sotto una pressione di 5 bar. Quando si arresta l'aggiunta del materiale di partenza, il consumo di idrogeno cessa immediatamente. Il catalizzatore viene filtrato via ad una temperatura di 60°C. Il catalizzatore può essere usato direttamente nelle successive operazioni di idrogenazione senza alcun ulteriore trattamento.
(a) Alla soluzione così ottenuta si aggiungono 50 mi di etanolo contenenti 9,5 g (0,26 moli) di acido cloridrico entro 5-10 minuti ad una temperatura di 20°C. Questa temperatura viene mantenuta mediante raffreddamento se necessario. La miscela di reazione viene agitata per un'ora e mezza dopo di che il prodotto precipitato viene filtrato ed essiccato. Così si ottiengono sottoforma di cristalli bianchi 107,6 g di 8-[4-[4-(pirimidina-2-i1)-piperazina-1-i1]-butilJ-B-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione idrocloruro con resa 97,52. Punto di fusione 1B8-189°C.
DSC/109C/Min 190°C.
Contenuto (ottenuto determinando il contenuto di base) : 99,92.
In conformità dell'analisi HPLC il prodotto contiene meno dello 0,12 di contaminazioni.
A 1150 cm<-1 >lo spettro IR del prodotto non mostra il picco caratteristico del polimorfo che fonde a 201-203°C.
(b) Dalla soluzione di 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione di base ottenuta in conformità del primo paragrafo di questo esempio, il catalizzatore viene filtrato via, dopo di che il solvente viene sostituito con 1.000 mi di isopropanolo.
Alla sospensione formatasi si aggiungono 50 mi di isopropanolo contenenti 9,5 g (0,26 moli) di acido cloridrico a 20°C entro 15 minuti. La temperatura viene mantenuta al valore di cui sopra mediante raffreddamento se necessario.
L'agitazione viene continuata per un ulteriore periodo di un'ora e mezza, dopo di che il prodotto precipitato viene filtrato via ed essiccato. Così si ottengono sottoforma di cristalli bianchi 106,2 g di 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione idrocloruro con resa 96,82. Il prodotto è identico (punto di fusione purezza) con la sostanza ottenuta usando etanolo (vedere il paragrafo a).
(c) Dalla soluzione della base 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazinal-il]-butilj-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione ottenuta in conformità del primo paragrafo di questo esempio, il catalizzatore viene filtrato via, dopo di che il solvente viene sostituito con 500 mi di etilacetato. Alla sospensione formatasi si aggiunge etilacetato contenente 9,5 g (0,26 moli) di acido cloridrico entro 10 minuti a 60°C. La miscela di reazione viene agitata per un'ora e mezza. Il prodotto precipitato viene filtrato via ed essiccato. Così si ottengono 94 g di 8-[4-[4-(pirimidina-Z-il)-piperazinal-il]-butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione idrocloruro sottoforma di cristalli bianchi. Resa 852. Punto di fusione 203-204°C.
DSC/20°C/Min. - 206,59°C.
In conformità dell'analisi HPLC il prodotto contiene meno dello 0,12 di contaminazioni. Contenuto (ottenuto determinando il contenuto di base): 99,5-100,52. A 1290 cm<-1 >lo spettro IR del prodotto non mostra il picco caratteristico del polimorfo che fonde a 188-191°C.
(d) Si procede come descritto nel paragrafo c) eccetto che etilacetato viene sostituito con isopropanolo. Così si ottengono 86,4 g di 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione idrocloruro. Punto di fusione 203-204°C.
La purezza del prodotto ò identica a quella dell'B-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione idrocloruro ottenuto secondo il paragrafo c).
Esempio 3
Preparazione di Θ-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione
Una soluzione di 100 g (0,26 moli) di 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-but-2-inil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione in 140 ml di metanolo viene aggiunta ad una sospensione di 8 g di nichel di Raney e 250 ml di metanolo ad una temperatura di 20-40°C e sotto una pressione di 5 bar ad un regime tale che la ripresa di idrogeno del composto insaturo 8-[4-[4-(pirimidina-2-i1)-piperazina-l-il]-but-2-inil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione è sostanzialmente identica al consumo di idrogeno misurato continuamente. L'aggiunta del materiale di partenza richiede 1-2 ore. Ciò significa praticamente che quando l'aggiunta del materiale di partenza viene arrestata, la riduzione di pressione nell'apparecchio cessa in pochi secondi. L'aggiunta richiede 1-2 ore a seconda del regime di agitazione. La temperatura di reazione ò tra 20°C e 40°C. Quando la riduzione è terminata il catalizzatore viene filtrato via. Il catalizzatore può essere usato direttamente nelle successive operazioni di idrogenazione senza alcun ulteriore trattamento. Il filtrato viene evaporato, il residuo viene sospeso in isopropanolo e filtrato. Cosi si ottengono sottoforma di cristalli bianchi 93,7 g di base 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-0-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione con resa 98,92. Punto di fusione 105-106°C. Contenuto (sulla base) 99,9%. In conformiti dell'analisi HPLC il prodotto contiene soltanto 0,1% di contaminazioni.
Esempio 4
Preparazione di 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione
Una soluzione di 100 g (0,26 moli) di B-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-but-2-inil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione in 50 mi di benzene privo di tiofene viene aggiunta ad una sospensione di 2 g di un catalizzatore palladio/carbonio (contenuto di palladio circa 52 in peso) e 50 mi di benzene privo di tiofene sotto agitazione vigorosa a 20-40°C con l'introduzione di idrogeno sotto una pressione di 1 bar ad un ritmo tale che la ripresa di idrogeno del B-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-but-2-inil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione insaturo aggiunto, è sostanzialmente identica al consumo calcolato di idrogeno misurato continuamente con l'aiuto di una buretta a gas. Ciò significo praticamente che quando l'aggiunta dell'ingrediente attivo viene arrestata, il consumo di idrogeno cessa entro 5-10 secondi. La temperatura di reazione è 20-40eC e il tempo di reazione è 1-4 ore. Quando la riduzione è terminata, il catalizzatore viene filtrato via. Il catalizzatore può essere usato direttamente nelle successive operazioni di idrogenazione senza alcun ulteriore trattamento. Il filtrato viene evaporato e il residuo viene sospeso in isopropanolo e filtrato. Così si ottengono sottoforma di cristalli bianchi 100,3 g di 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-B-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione di base con resa a circa 1002. Punto di fusione 105-106°C (in conformità della tecnica precedente 90-98°C). Contenuto: (sulla base) 99,8-100,12. In conformità dell'analisi HPLC il prodotto contiene soltanto 0,12 di contaminazioni.
Esempio 5
Preparazione di 8-[4-[4-(pirimidina-2-i1)-piperazina-l-il]-butil]-8-azaspiro[4,5Jdecano-7,9-dione
Una soluzione di 100 g (0,26 moli) di 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-but-2-inil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione in 50 mi di tetraidrofurano viene aggiunta ad una sospensione di 1 g di un catalizzatore palladio/carbonio (contenuto di palladio circa 52 in peso) e 50 mi di tetraidrofurano sotto agitazione vigorosa con l'introduzione di idrogeno sotto una pressione di 2 bar a un tale regime che la ripresa di idrogeno del 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-but-2-inil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione insaturo aggiunto è sostanzialmente identica al consumo di idrogeno calcolato. Ciò significa praticamente che quando l'aggiunta del materiale di partenza viene arrestata, la diminuzione della pressione di idrogeno nell'apparecchio cessa entro 5-10 secondi. L'aggiunta del materiale di partenza richiede 1-4 ore a seconda dell'intensità dell'agitazione. La temperatura di reazione viene regolata a 15-30°C durante il periodo completo dell'aggiunta. Alla fine della idrogenazione il catalizzatore viene filtrato via. Il catalizzatore può essere usato direttamente nelle successive operazioni di idrogenazione senza alcun ulteriore trattamento. Il filtrato viene evaporato, il residuo viene sospeso in isopropanolo e filtrato. Così si ottengono sottoforma di cristalli bianchi 99,7 g di 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione con resa 98.72. Punto di fusione 105-106°C (in conformiti della tecnica precedente 90-98°C). Contenuto (sulla base) 99,8-100,12. In conformità dell'analisi HPLC il prodotto contiene soltanto 0,12 di contaminazioni.
Esempio 6
Esempio comparativo
Preparazione di 8-(4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione (in conformità del documento DE-A-3 808 009).
Ad una soluzione di 38,15 g (0,1 moli) di 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-but-2-inil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione in 150 ml di metanolo si aggiunge 1 g di un catalizzatore palladio/carbonio. La sospensione così formatasi viene idrogenata a temperatura ambiente sotto pressione atmosferica e agitazione vigorosa finché si arresta il consumo di idrogeno (2 equivalenti di idrogeno, circa 5,0 litri). Il catalizzatore viene filtrato via. Il catalizzatore può essere usato direttamente nelle successive operazioni di idrogenazione senza ulteriore trattamento. Il solvente viene rimosso sottovuoto.
Cosi si ottengono 36.85 g di 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-lil]-butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione con resa 95,6%. Punto di fusione 91-99°C (secondo la letteratura 90-98°C). Contenuto (sulla base) 102,86%. In conformità dell'analisi HPLC il prodotto contiene i seguenti composti: 98,33% in peso del composto desiderato, vale a dire 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7.9-dione; 0,85% in peso di 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-but-2-inil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione; 0,422 in peso di 8-[4-[4-(3,4,5,6-tetraidropirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione; e 0,402 in peso di sostanze di struttura ignota.
Un prodotto di adatta purezza farmaceutica può essere ottenuto soltanto ricristallizzando il prodotto due volte da isopropanolo. Resa 25,9 g 67,2%. Punto di fusione 105-106°C. Contenuto (sulla base): 99,8-100,0%. In conformità dell'analisi HPLC il prodotto contiene soltanto 0,1% di contaminazioni.
Claims (13)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-1- 1]-butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione (buspirone) della Formula I (I) e dei suoi idrocloruri aventi elevate purezza sottoponendo 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-but-2-inil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione della Formula II (II) ad idrogenazione catalitica in presenza di un catalizzatore al palladio o nichel di Raney in un solvente organico inerte e facoltativamente convertendo 1'8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione così ottenuto nel suo idrocloruro, che comprende le operazioni di aggiungere continuamente una soluzione di 8-[4-[4-(pirimidina-2-i1)-piperazina-l-i1]-but-2-ini1]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione formatosi con un solvente organico inerte avente una concentrazione di almeno 40% in peso ad una sospensione di un catalizzatore in un solvente organico inerte, rimuovere il catalizzatore e successivamente (a) isolare la base B-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazinal-il]-butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione, e/o (b) trattare la base 8-[4-[4-(pirimidina-2-i1)-piperazina-l-i1]-buti1]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione con acido cloridrico in etanolo od isopropanolo con agitazione ad una temperatura tra 15eC e 40*C ed isolare l'8-[4-[4-(pirimidine-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-B-azaspiro[4,5jdecano-7,9-dione idrocloruro che fonde a 188-191°C, oppure (c) trattare la base 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione con acido cloridrico in etilacetato od isopropanolo ad una temperatura non superiore a 70°C con agitazione ed isolare l'8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-lil]-butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione idrocloruro che fonde a 201-203eC.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1 che comprende il fatto di usare una soluzione di 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-but-2-inil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione della Formula II avente una concentrazione di 40-702 in peso.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 oppure 2 che comprende il fatto di usare una soluzione di 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-lil]-but-2-inil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione della Formula II formatosi con un solvente protico polare e/o un solvente aprotico apolare e/o un solvente aprotico polare.
- 4. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3 che comprende il fatto di usare una soluzione del composto della Formula II formatosi con metanolo, etanolo, benzene e/o tetraidrofurano.
- 5. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4 che comprende il fatto di usare una sospensione di un catalizzatore al palladio o di nichel di Raney formatasi con metanolo, etanolo, benzene e/o tetraidrofurano.
- 6. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5 che comprende il fatto di usare un catalizzatore al palladio su un supporto, preferibilmente su carbonio.
- 7. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6 che comprende il fatto di usare lo stesso solvente per dissolvere il composto della Formula II come quello usato per sospendere il catalizzatore.
- 8. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7 che comprende il fatto di aggiungere la soluzione del composto della Formula II alla sospensione del catalizzatore ad un regime tale che il rapporto in peso del composto della Formula II rispetto al catalizzatore ammonta a (0,01-1) : 1.
- 9. Procedimento secondo la rivendicazione 1 (b) oppure 2-8 che comprende il fatto di trattare la base della Formula I con acido cloridrico in etanolo od isopropanolo allo scopo di preparare 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione idrocloruro avente un punto di fusione di 188-191°C ad una temperatura di circa 20°C.
- 10. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 (c) oppure 2-8 che comprende il fatto di trattare la base della Formula I con acido cloridrico in etilacetato od isopropanolo allo scopo di preparare 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione idrocloruro avente un punto di fusione di 201-203°C ad una temperatura tra 40°C e 65°C, preferibilmente ad una temperatura di circa 60°C.
- 11. Procedimento secondo la rivendicazione 1 (b), 1 (c) o 2-10 che comprende il fatto di usare la base della Formula 1 per la formazione di sale sottoforma della soluzione ottenuta dopo aver rimosso il catalizzatore.
- 12. Procedimento secondo la rivendicazione 1 (b), 1(c) o 2-11 che comprende il fatto di aggiungere rispettivamente etanolo, isopropanolo od etilacetato, contenente acido cloridrico alla base 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione della Formula I allo scopo di convertire la base in 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-θ-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione idrocloruro durante un periodo di 5-30 minuti.
- 13. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 (b), 1(c) o 2-12 che comprende il fatto di agitare le miscela di reazione ottenuta trattando la base 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-buti1]-8-azaspiro[4.5]decano-7,9-dione della Formula I rispettivamente con etanolo, isopropanolo od etilacetato, contenente acido cloridrico nel preparare 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione idrocloruro durante un periodo di 1-5 ore. 14. 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione, ogni qualvolta preparato in conformità di un processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti. 15. 8-[4-[4-(pirimidina-2-il)-piperazina-1-il]-butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione idrocloruro fondente a 188-191eC, ogni qualvolta preparato in conformità di un processo di una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti. 16. 8-[4-[4-(pirimidine-2-il)-piperazina-l-il]-butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-dione idrocloruro fondente a 201-203°C, ogni qualvolta preparato in conformità di un processo di una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti.
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