HUP0003616A2 - Eljárás di-2-piridil-keton előállítására - Google Patents

Description

A di-2-piridil-keton speciális felhasználású, nagy értékű gyógyszeripari, illetve vegyipari intermedier.

A di-2-piridil-keton előállítására a következő szintézisúton, az alábbi lépések ismertek a szakirodalomból:

piridin-2-karboxaldehidből a-piridoin előállítása kondenzációval, a-piridoinból 2,2’-piridil (α-piridil) előállítása oxidációval, 2,2’-piridilből Na-piridilát előállítása piridilsav átrendeződéssel, Na-piridilátból di-2-piridil-karbinol előállítása dekarboxilezéssel, és di-2-piridil-karbinolból di-2-piridil-keton előállítása oxidációval.

Az α-piridoin előállítására az alábbi reakcióutak ismertek

Piridin-2-karboxaldehid és ekvivalens mennyiségű jégecet 8-10 órás reagáltatásával >90 t%-os hozam érhető el. H.Hensel, Angew. Chem. 65. 491. (1953)

C.A. Buehler, J. Org.Chem. 20. (1955) 1350-52. cikkben piridin-2-karboxaldehid, cianiddal katalizált ú.n. benzoin típusú kondenzációjával történő előállítást ismertet, piridines vízben gőzfürdőn, 3/4 órás reflux-szal. A reagáltatás során az aldehid:cianid mól aránya 1:0,107. Piridinből kristályosítva 95 %-os hozammal állítható elő az a-piridoin.

A hivatkozott eljárás csak laboratóriumi szintű megvalósítást ír le. A reagáltatás során alkalmazott viszonylag nagy mennyiségű kálium-cianid használata félüzemi, üzemi szinten nem megoldható. Biztonságtechnikai okokból célul tűztük ki a reagáltatás során alkalmazott cianid mennyiségének csökkentését.

Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy piridines víz helyett tiszta vizet alkalmazva oldószerként a cianid koncentráció az eredeti mennyiség 1/2-1/3 részére csökkenthető anélkül, hogy az α-piridoin kihozatal csökkenne. Nagylaboratóriumi méretű (1-100 kg) előállítás során felismertük azt is, hogy a kristály kiválást és az α-piridoin elválasztást követően a fennmaradó anyalúg a reakcióelegybe visszavihető, és ezzel a felhasznált cianid mennyisége tovább csökkenthető.

Megoldásunk jelentős biztonságtechnikai és környezetvédelmi előnyökkel jár, és egyben elkerülhetővé teszi a cianidos szennyvíz (anyalúg) túlnyomó részének komplikált és költséges kémiai kezelését és megsemmisítését.

Az irodalomból ismert az a tény, hogy a benzoin kondenzáció alternatív katalizátorai lehetnek a tiazólium sók. Az egyik ilyen könnyen hozzáférhető só a tiamin-hidroklorid (Bi vitamin). Alkalmazása esetén megfigyelték, hogy nem csak a benzoin kondenzációt katalizálja, hanem a keletkező benzoin típusú vegyületek oxidációs reakcióját is, amelyben α-diketon keletkezik.

R. S. Pimpim, et al., Synthetic Communications, 27. (1997) 811-815. cikkben tiamin-hidrokloridot alkalmaz katalizátorként elsősorban furil előállítására annak viszonylag magas hozama miatt. A reakció más aromás aldehidek esetén is alkalmazható, de hozama jóval alacsonyabb. A reakciót metanolban, nátriumhidroxid jelenlétében, szobahőmérsékleten hajtják végre. Piridin-2-karboxaldehid esetén a piridil hozama 49 %. A reakció nem áll meg a kondenzációs lépésnél, hanem az in situ képződő piridoin tovább oxidálódik piridillé. Ezzel magyarázható, hogy a hozamot közvetlenül piridilre adják meg.

Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a reakció körülmények célszerű megválasztásával a reakció megállítható a kondenzációs lépésnél és a piridoin jó hozammal (~ 95 %), nagy tisztaságban a reakcióelegyből kinyerhető. Az izolálást követően a tisztább köztitermékből nagyobb tisztaságú di-2-piridil-keton állítható elő.

A kondenzációs reakcióban célkitűzésünk volt a cianid katalizátor mennyiségének minimálisra csökkentése, illetve használatának elkerülése.

B] vitamin alkalmazásával az igen veszélyes és rendkívüli biztonságtechnikai előkészületeket igénylő cianidos gyártási eljárás lényegesen egyszerűbbé és biztonságosabbá tehető. A Bi vitamin alkalmazásának további előnye, hogy a reagáltatás vizes közegben szobahőmérsékleten is kivitelezhető a hozam csökkenése, illetve a minőség romlása nélkül.

Az általunk alkalmazott reakciókörülmények lényegesen eltérnek az irodalomban leírtaktól. A reakciót vízben, bázis, előnyösen trietil-amin jelenlétében, 10-90 °Con, 0,5-2 óra alatt hajtottuk végre.

A reagáltalás során a pikolin-aldehid Bi vitamin molarányát széles határok 1 :(0,01-0,08) között változtattuk.

oc-piridil előállítására α-piridoinból történő oxidációval az alábbi eljárások ismertek:

Metanolban, molekuláris oxigénnel, nyomás alatt, ~ 30 °C-on végzett oxidációt ismertet Mathes, Sauermilch, Chem. Berichte 84. 452 (1951). Kihozatali adatot a cikk nem tartalmaz.

Füstölgő salétromsavval, -30 °C-on végzett oxidációt közölnek, konkrét reakció körülmény megadása nélkül.

Lane, Williams, J. Chem. Soc. 1956. 2983.

Koncentrált salétromsavval gőzfürdőn, vagy α-piridoin jégecetes oldatán levegő átbuborékoltatásával 60 °C-on végzett oxidációt ismetetnek. A termék tisztításra szorul, hozam 60-65 % tisztítás után.

J.P. Schalfer, J. Am. Chem. Soc. 89 (16) 1967 4121.

G.H. Lenart, Ann. 410. 109. (1915.)

Ugyancsak koncentrált salétromsavval végezhető az oxidáció 1 órás reakcióidővel, fűtés alkalmazásával, 75 %-os hozammal Barbera, J. Melendez, E, Mól. Cryst. Liq. Cryst., 170. (1981.) 35-42. cikke szerint.

Az α-piridoin α-piridillé történő oxidációjára vonatkozó irodalmak nagy része laboratóriumi vizsgálatokat, előállításokat ír le.

A méretnövelésre, üzemi méretben megvalósítható előállításokat nem tartalmaznak. A szakirodalom pontosan reprodukálható eljárásokat nem közöl. Az eljárásokban elérhető kihozatali érték alacsony 65-75 %.

Az oxidációt extrém reakciókörülmények között kell végezni, a füstölgő salétromsavval -30 °C-on végzett oxidáció sem valósítható nagy méretben. A metanol-oxigén robbanó elegyet képez, ezért az eljárás üzemi körülmények között nem alkalmazható.

Az ismertetett eljárások alapján célul tűztük ki, egyszerűen, üzemi körülmények között is kivitelezhető oxidációs eljárás kidolgozását, mely az eddigieknél jobb kihozatalt eredményez.

Kísérleteink során arra a felismerésre jutottunk, hogy a salétromsavval történő oxidáció jó hozammal megvalósítható -10 és 20 °C előnyösen -5 - +5 °C közötti hőmérsékleten. Az irodalmi hivatkozásokkal ellentétben úgy találtuk, hogy már 40-65 t%-os salétromsav alkalmazásával is jó kihozatallal nyerhető az a-piridil. Laboratóriumi és nagylaboratóriumi méretben átlagosan 90 %-os hozammal állítottunk elő a-piridilt, melynek tisztasága 97 t% feletti volt, így szükségtelenné vált minden további tisztítási művelet. Ennek elhagyása jelentős költség megtakarítást eredményez.

Nátrium-piridilát előállítását írja le az US 3.492.306 lajstromszámú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalom. A leírás szerint 2,2’-piridilből kiindulva, alkoxi-csoport jelenlétében végzett úgynevezett piridilsav átrendeződéssel piridilsav nátriumsót kapnak. Ennek dekarboxilezésekor di-2-piridil-karbinol keletkezik, melyet oxidálva jutnak a kívánt vegyülethez 95 %-os hozammal. Tisztítást a szabadalom nem ír le.

A szabadalomban ismertetett konkrét példa szerint 100 g cc-piridilből kiindulva absz. metanolban, szilárd nátrium-metilát felhasználásával 45 perces reflux-szal hajtják végre a piridilsav átrendeződést, víz hozzáadásával hidrolizáltatják a keletkezett piridilsav-észtert. A keletkezett piridilsav Na-sót izolálják, éterrel mossák, szárítják.

A nátrium-piridilátot vízben oldva jégecettel dekarboxilezik, az így nyert di-2-piridil-karbinolt 70 t%-os salétromsavval oxidálják, 80-90 °C-on 2 óra alatt, ezt követően diklóretánnal extrahálják majd ezt bepárolják. Tisztítást nem közölnek, így 95 %-os hozammal kapják a di-2-piridil-ketont. Olvadáspontnak az irodalmi op-t adják meg.

A szabadalom szerinti előállítási eljárás reprodukálásakor azt tapasztaltuk, hogy az izolált piridilsav nátrium-só nyerstermékként ~82%-os hozammal nyerhető ki, így nem várható a di-2-piridil-ketonra 95%-os kihozatal. A diklór-etános extrakció után a keletkezett di-2-piridil-ketont tisztítani kellett. A nyerstermék hozama ~78%-os, a tisztítás utáni (átkristályosítás) hozam 68%, ami lényegesen alacsonyabb, mint a szabadalmi leírásban közölt hozam.

Fentiek alapján az US 3.492.306 Ijsz. szabadalomban leírt eljárás ipari méretben nem valósítható meg megfelelő kitermeléssel. Az eljárásban felhasznált anyagok egy részével szemben támasztott szigorú követelmény (szilárd nátrium-metilát, abszolutizált oldószer) az eljárást nagy mértékben megdrágítja, ami ugyancsak gátja az üzemi szintű megvalósításnak.

Az ismertetett hátrányok alapján célul tűztük ki olyan di-2-piridil-keton előállítási eljárás kidolgozását, mely kiküszöböli az ismertetett eljárás hátrányait, ugyanakkor jó hozamot biztosítva üzemi méretben egyszerűen megvalósítható.

Vizsgálataink során arra a felismerésre jutottunk, hogy a di-2-piridil-keton előállításánál, illetve az azt megelőző nátrium-piridilát előállítás során nem szükséges szilárd nátrium-metilát alkalmazása. A nátrium-piridilát képződése során jobb hozamot tudtunk elérni ~30 t%-os nátrium-metilát tartalmú metanolos oldattal végezve a reagáltatást.

Oldószerként abszolutizálás nélküli metanolt használtunk.

Az ily módon, a módosított eljárással előállított és izolált nátrium-piridilátot az US 3.492.306 Ijsz. szabadalom reprodukciójának megfelelő hozammal, vagy azt meghaladó, átlagosan 82-86 %-os hozammal állítottuk elő.

A nátrium-piridilát izolálása technikailag nehezen megoldható feladat, mivel a nátrium-piridilát sűrű, tixotróp, zagyszerű, nehezen kezelhető anyag, ezért a további vizsgálataink során törekedtünk ennek a lépésnek a kiküszöbölésére.

Kísérleteink során arra a további és meglepő felismerésre jutottunk, hogy nem szükséges a nátrium-piridilátot a reakcióelegyböl elkülöníteni és elválasztani, hanem a képződő nátrium-piridilátot rögtön salétromsavval kezelve egy lépésben kaphatjuk a di-2-piridil-keton célterméket. Ezzel egy költséges és bonyolult és nehezen kivitelezhető izolálási művelet feleslegessé, elhagyhatóvá válik.

Felismerésünkhöz tartozik továbbá az is, hogy a nátrium-piridilát izolálása nélkül történik a di-2-piridil-keton előállítás, amikoris a dekarboxilezést és az oxidációt egy lépésben az in-situ képződött nátrium-piridilát azonnali átalakításával (dekarboxilezésével és oxidációjával) egy lépésben végezzük.

A találmányunk szerinti egyszerűsített di-2-piridil-keton előállítási eljárással átlagosan 85 %-os hozammal mintegy ~85 t%-os tisztaságú céltermék állítható elő.

Találmányunk szerinti másik di-2-piridil-keton előállítási módszer szerint az izolálaltlan Na-piridilátból savval, előnyösen gyenge savval (pl. szénsavval vagy jégecettel, stb.) di-2-piridil-karbinolt állítunk elő, majd azt oxigénnel, levegővel, kálium-permanganáttal vagy más ismert és az iparban elterjedten használt oxidálószerrel di-2-piridil-ketonná oxidáljuk.

A di-2-piridil-karbinol oxidálásakor felsorolt oxidálószerek alkalmazása esetén elkerülhető a reakcióelegy semlegesítése, ami jelentős mértékben lecsökkenti a képződő szennyvíz mennyiségét.

Az oxidáció időtartama lényegesen csökkenthető, ha a di-2-piridil-karbinol oxidációját Pt/C katalizátor jelenlétében végezzük el. Ebben az esetben a di-2-piridil-keton képződés folyamata felgyorsul és kb. fele annyi idő alatt megy végbe az oxidáció, mint katalizátor nélkül.

Amennyiben nagyobb tisztaságú termék előállítására van szükség, úgy a di-2-piridil-keton desztillálással, vagy átkristályosítással tisztítható, és 99,9 t% tisztaságú termék nyerhető.

A fentiekben ismertetettek alapján találmányunk lényege eljárás di-2-piridil-keton előállítására több reakciólépésben, piridin-2-karboxaldehidből a-piridoin, a-piridil, nátrium-piridilát, di-2-piridil-karbinol előállításával és tovább feldolgozásával oly módon , hogy

a./ a piridin-2-karboxaldehidet annak molnyi mennyiségére számított 0,025-0,05 molnyi cianiddal, vizes közegben, kondenzációs reakcióban 40-90 °C-on, vagy

0,01-0,08 molnyi tiazólium sóval, előnyösen tiamin-hidrokloriddal bázis jelenlétében 10-90 °C-on, reagáltatjuk, a kiváló α-piridoint a reakcióelegyből kristályos formában kinyerjük, mossuk, kívánt esetben szárítjuk majd

b./ az α-piridoint annak molnyi mennyiségére számított 3-8 molnyi, előnyösen 4-5 molnyi mennyiségű salétromsavval -10 és +20 °C közötti hőmérsékleten oxidáljuk, az a-piridilt kristályos formában kinyerjük, majd

c./ az oc-piridilből nátrium-metilát metanolos oldatával nátrium-piridilátot képezünk, majd ezt a reakcióelegyből elválasztjuk, szárítjuk majd vízben oldjuk, pH-ját 5-7 közötti értékre állítjuk sav, előnyösen gyenge sav adagolással, ezt követően a reakcióelegyet a nátrium-piridilát molnyi mennyiségére számított 4-7 molnyi mennyiségű salétromsavval 50-100 °C-on reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet lúggal, előnyösen nátrium-hidroxiddal semlegesítjük és szerves oldószerrel extraháljuk, és a di-2-piridil-ketont kristályos formában kinyerjük, vagy az a-piridilt annak molnyi mennyiségére számított 1,0-4 molnyi, előnyösen 1,1-1,7 molnyi mennyiségű nátrium-metilát metanolos oldatával reagáltatjuk 40-80 °C-on, majd a reakcióelegyhez vizet adunk, vagy azt vízre öntjük és ezt követően a reakcióelegyet az α-piridil mennyiségére számított 5-8 molnyi mennyiségű salétromsavval 50-100 °C-on, előnyösen 80 °C-on reagáltatjuk, majd semlegesítjük, szerves oldószerrel extraháljuk és a di-2-piridilketont kristályos formában kinyerjük, vagy az a-piridilt annak molnyi mennyiségére számított 1,0-4 molnyi, előnyösen 1,1-1,7 molnyi mennyiségű nátrium-metilát metanolos oldatával reagáltatjuk 40-80 °C-on, majd a reakcióelegyhez vizet adunk, vagy azt vízre öntjük és ezt követően a reakcióelegy pH-ját 5-7 közötti értékre állítjuk sav, előnyösen gyenge sav adagolással, majd a reakcióelegyet oxidáljuk, és az oxidációt kívánt esetben katalizátor jelenlétében hajtjuk végre, továbbá a di-2-piridil-ketont kívánt esetben ismert módon tisztítjuk.

Találmányunkat a továbbiakban — oltalmi igényünk korlátozása nélkül — a következő példákon mutatjuk be:

1. példa α-piridoin előállítása

Bemérés: 32,8 g (0,3 mól) pikolinaldehid 300 cm³ víz g KCN (0,015 mól) (aldehid:KCN=0,3:0,015)

500 cm³-es négynyakú lombikot keverővei, hőmérővel, hűtővel és csepegtető tölcsérrel szereltünk fel.

A pikolinaldehid vizes oldatához hozzáadtuk a KCN-ot.

A reakcióelegyet 80 °C-on 1/2 órát kevertettük, majd 5-10 °C-ra lehűtöttük, szűrtük. A terméket hideg vízzel mostuk, szárítottuk.

m: 31,02 g hozam: 96% op: 150-154 °C

2. példa

Mindenben az 1. példa szerint jártunk el azzal a különbséggel, hogy a pikolinaldehidet az előző sarzs 300 cm³ anyalúgjában oldottuk, 0,1 g KCN-ot adtunk hozzá. A kiszűrt kristályokat vízzel mostuk, szárítottuk.

A kihozatal és a termék minősége megegyezik az 1. példa szerintivel.

3. példa

Nagylaboratóriumi méretű előállítás

1-es zománcozott autoklávba bemértünk:

2970 g 2-pikolinaldehidet

1 vizet g kálium-cianidot.

A kísérletek során csökkentett kálium-cianid mennyiséget használtunk. A reakcióidő 30 perc.

A reagáltatást az 1. példában leírtak szerint végeztük.

A terméket 50 °C-on szárítottuk.

Az előállítás során az α-piridoin hozama 90,6 % volt.

4. példa

Az α-piridoin előállítását a továbbiakban tiamin-hidroklorid katalizátorral (Bi

Il vitamin) végeztük.

Bemérés: 22 g (0,2 mol) pikolinaldehid cm³ viz

3,4 g Bi vitamin (0,01 mol) g trietil-amin (0,04 mol)

250 cm³-es négynyakú lombikot keverővei, hőmérővel, hűtővel és csepegtető tölcsérrel szereltünk fel.

A pikolinaldehid vizes oldatához hozzáadtuk a Bi vitamint, majd szobahőmérsékleten hozzácsepegtettük a trietil-amint.

A reakcióelegyet 25 °C-on 1 órát kevertettük, majd 5-10 °C-ra lehűtöttük, szűrtük. A terméket hideg vízzel mostuk, szárítottuk.

m: 20,4 g hozam: 95 % op: 150-154 °C

5. péda

Bemérés: 22 g (0,2 mól) pikolinaldehid cm³ víz

1,7 g Bj vitamin (0,005 mól) g trietil-amin (0,02 mól)

250 cm -es négynyakú lombikot keverővei, hőmérővel, hűtővel és csepegtető tölcsérrel szereltünk fel.

A pikolinaldehid vizes oldatához hozzáadtuk a Bj vitamint, majd szobahőmérsékleten hozzácsepegtettük a trietil-amint.

A reakcióelegyet 70 °C-on 1 órát kevertettük, majd 5-10 °C-ra lehűtöttük, szűrtük. A terméket hideg vízzel mostuk, szárítottuk.

A termék minősége és hozama megegyezik az előző példában ismertetettel.

6. példa α-piridil előállítása

Bemérés: 40 g (0,186 mól) a-piridoin cm³ 65 t %-os HNO₃

150 cm³-es négynyakú lombikot hőmérővel, hűtővel, keverővei, adagoló tölcsérrel szereltünk fel. Bemértünk 70 cm³ 65 %-os salétromsavat és megkezdtük az a-piridoin adagolását. A reakcióelegyet ~0 °C-on tartottuk. 1/2 óra utókeverés után a kivált kristályt kiszűrtük.

A szűrletként kapott salétromsavas anyalúgot a következő kísérlet során felhasználtuk.

A kiszűrt anyaghoz 400 cm³ vizet adtunk, majd 20 t%-os nátronlúggal semlegesítettük (pH 7). A semlegesítést ~30 °C-on végeztük, majd szűrtük és vízzel mostuk a terméket.

A kristályokat szárítottuk.

kihozatal: 91 %

Hatóanyagtartalom: >97 t%.

Op: 157-161 °C

7. példa

Vizsgálatot végeztünk arra vonatkozóan is, hogy az oxidáció milyen koncentrációjú salétromsavval valósítható meg. 30 t%, 40 t%, 50 t%-os sav képezte a vizsgálat tárgyát a 65 t%-os és a füstölgő HNO₃ mellett.

A 40 t%-os és 50 t%-os salétromsavval már hasonló kihozatalt és hasonló minőségő terméket állítottunk elő, mint a 65 t%-os salétromsavval.

* *· *·*

8. példa

Nagylaboratóriumi méretű előállítás

Bemérés: 1750 cm³ 65 t%-os salétromsav

1000 g a-piridoint

Egy 6 1-es lombikba bemértük a salétromsavat majd 0 °C-ra hűtöttük. Keverés mellett beadagoltuk az a-piridoint. A reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C-on tatottuk. 10 perc utókevertetés befejeztével kiszűrtük a kristályt. Két sarzs α-piridil sóját egy 30 1-es zománcos készülékben 20 1 vízben feloldottuk. Az oldathoz addig adagoltunk nátrium-hidroxid oldatot, míg az elegy pH-ja 7-es értéket nem ért el. A semlegesítés során kivált a-piridilt szűrtük, vízzel mostuk és 50 °C-on szárítottuk.

Az a-piridilt 89,3 %-os hozammal állítottuk elő. Az intermedier hatóanyagtartalma >97 t%-nál.

9. példa

Di-2-piridil-keton előállítása nátrium-piridilát izolálással

Nátrium piridilát előállítás

Bemérés: 22 g (0,103 mól) a-piridil g (0,15 mól) 28 t%-os Na-metilát

2,7 cm³ víz cm³ metanol

150 cm -es négynyakú lombikot keverővei, hőmérővel, hűtővel szereltünk fel.

A metanolos Na-metilátba beadagoltuk szobahőmérsékleten az a-piridilt.

A reakcióelegyet refluxáltattuk 3/4 órán keresztül.

A reakcióelegyet ~40 °C-ra hűtöttük, ekkor adtuk hozzá a vizet. A reakcióelegyet ~5 °C-ra hűtöttük, majd szűrtük, metanollal mostuk, szárítottuk.

m: 22,56 g hozam: 86,26 %

Nátrium-piridilát dekarboxilezése és oxidációja

Bemérés: 100 g (0,3968 mól) Na-piridilát

1000 cm³ víz g (0,6 mól) jégecet

100 g füstölgő HNO₃ (1,58 mól)

1-es négy nyakú lombikot keverővei, hőmérővel, hűtővel, csepegtető tölcsérrel szereltünk fel.

A Na-piridilátot vízben oldottuk. Szobahőmérsékleten megkezdtük a jégecet hozzácsepegtetését pH= 5-6-ig.

Ezt követően a salétromsavat adagoltuk be, majd a reakcióelegyet 80 °C-ra melegítettük, és ezen a hőmérsékleten 2 órán keresztül kevertettük.

A reakcióelegyet ~ 20 °C-ra hűtöttük, 20 t%-os NaOH oldattal semlegesítettük

A reakcióelegyet diklór-etánnal extraháltuk, vákuumban bepároltuk (2 kPa nyomáson, 40-50 °C hőmérsékleten.)

A nyersterméket széntetrakloridból kristályosítottuk át.

m: 56,8 g kristályosítás után hozam: 77 % (kristályosítás után)

10. példa

Di-2-piridil-keton előállítása nátrium-piridilát izolálásával nagylaboratóriumi méretben

A Na-piridilát előállítását 6 1-es lombikban végeztük.

A bemérés a következő:

600 g cc-piridil

780 g Na-metilát 30 t%-os oldat

3000 cm³ metanol g víz ♦ *·* *

A nátrium-metilát 30 t%-os metanolos oldatába keverés mellett beadagoltuk az α-piridilt és a keletkező oldatot 45 percen át refluxáltattuk, majd az elegyet keverés közben metanolra öntöttük, és 50 °C-on beadagoltuk a számított mennyiségű vizet. A sűrű szuszpenziót 15 °C-ra hűtöttük és a szilárd anyagot szűrtük, metanollal mostuk és szárítottuk.

Na-piridilát előállítás hozama 83,1 %.

Nátrium-piridilát dekarboxilezése és oxidációja

A di-2-piridil-keton előállítását 200 1-es zománcos reaktorban végeztük, az alábbi beméréssel:

5000 g Na-piridilát

1 víz

1800 g jégecet

4000 g 100 t%-os salétromsav beméréssel.

A reakcióedénybe bemértük a vizet és a Na-piridilátot. Jégecet adagolással az elegy pH-ját 5-6-ra állítottuk. Semlegesítés után hozzáadtuk a megadott salétromsav mennyiséget és 2 órán át 80 °C-on tartottuk. Az oxidáció után az elegyet 20 °C-ra hűtöttük és 10 illetve 20 %-os nátrium-hidroxiddal semlegesítettük és diklór-etánnal extraháltuk.

Az extraktot vákuumban (7 kPa) bepároltuk és a terméket kikristályosítottuk. Az így kapott nyers terméket átkristályosítottuk.

A termék tisztasága kristályosítás után: 99,7 t%

A di-2-piridil-keton előállítás hozama: 88,2 %.

11. példa

Di-2-piridil-keton előállítása Na-piridilát izolálása nélkül

Bemérés: 21,2 g (0,1 mól) a-piridil g 30 %-os Na-metilát

A Na-metilátba beadagoltuk az α-piridilt. 1/2 órán keresztül refluxáltattuk a sűrű oldatot. 40 °C-ra történő hűtés után lassan 200 cm³ vizet adtunk hozzá

Ezután 32 g (20,5 cm³) füstölgő salétromsav adagolását kezdtük meg. A salétromsav beadagolása után 2 órán át 70-80 °C-on tartottuk a reakcióelegyet majd toluollal extraháltuk, az oldószert vákuumban ledesztilláltuk.

m: 15,6 g (kristály) hozam: 85%

12. példa

Mindenben all. példa szerint jártunk el azzal a különbséggel, hogy az extrakciót diklór-etannal végeztük. Kristályosán 13 g termék nyerhető ki (hozam: 70%).

13. példa

Mindenben a 11. példa szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy az extrakcióhoz diklór-etánt, az átkristályosításnál, illetve a kikristályosításnál toluol - metilciklohexán oldószerelegyet használtunk.

14. példa

Di-2-piridil-keton előállítása nátrium-piridilát izolálás nélkül nagylaboratóriumi méretben

1-es lombikba bemérünk 270 g nátrium-metilát ~30 t%-os oldatát és lassú ütemben hozzáadagolunk 212 g cc-piridilt. Fél óra refluxáltatás után 2000 ml vízre öntjük. 100 t%-os salétromsav adagolásával a reakcióelegy pH-ját a 6-7 értékre állítjuk be. A savas pH elérése után a reakcióelegyhez hozzáadunk további 370 g 100 t%-os salétromsavat. Ezután az elegyet 2 órán át 80 °C-on tartjuk. A reakcióelegy pH-ját 20 t%-os nátrium-hidroxid oldattal 7-re állítjuk, majd 6x150 ml diklór-etánnal extraháljuk. Az extrakt fázisokat egyesítjük és nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárított szerves fázisról ledesztilláljuk a diklór-etánt, és az üstmaradékot szén-tetrakloridból átkristályosítjuk.

így 128g terméket kapunk.

Hozam: 69,6 %.

15. példa

Di-2-piridil-karbinol oxidációja

A 14. példa szerint jártunk el azzal a különbséggel, hogy salétromsav helyett jégecettel állítottuk be a vizes oldat pH-ját 6-7 értékre. A reakcióelegyből -12,8 g átalakulatlan α-piridil kiindulási anyagot szűrtünk ki. Majd a szűrletet 2 1-es reaktorban intenzív oxigén gázbekeverés mellett 60 °C-on 6 óra alatt oxidáltuk a köztiterméket. Az oxidáció után a reakcióelegyet 20-25 °C-ra hűtöttük és 6x150 ml diklór-etánnal extraháltuk. Az extrakt fázisokat egyesítettük és nátriumszulfáton szárítottuk. A szerves fázisról vákuumban ledesztilláljuk a diklór-etánt. így 166 g nyersterméket kaptunk. Hatóanyag tartalom: 83,1 t%

16. példa

A 15. példa szerint jártunk el azzal a különbséggel, hogy az oxidációhoz 5 bar-os levegőt használtunk. Az oxidáció 70 °C-on 6 óra alatt játszódott le.

így 160 g nyersterméket kaptunk. Hatóanyag tartalom: 85,2 t%

17. példa

A 15. példa szerint jártunk el azzal a különbséggel, hogy az átalakulatlan anyag kiszűrése után a reakcióelegyhez 65 °C-on 150 g kálium-permanganátot adagoltunk. 7 órát kevertettük az elegyet 65 °C-on majd kiszűrtük a mangándioxidot. Majd a reakcióelegyet 20-25 °C-ra hűtöttük és 6x150 ml diklór-etánnal extraháltuk. Az extrakt fázisokat egyesítettük és nátrium-szulfáton szárítottuk. A szerves fázisról vákuumban ledesztilláljuk a diklór-etánt.

így 168 g nyersterméket kaptunk. Hatóanyag tartalom: 81,4 t%

18. példa

A 15. példa szerint jártunk el azzal a különbséggel, hogy az oxidáció előtt 50 g t% Pt/C katalizátort mértünk a reakcióelegyhez. Az oxidáció 60 °C-on 3 óra alatt játszódott le. Az oxidáció után a katalizátort kiszűrtük.

így 164 g nyersterméket kaptunk. Hatóanyag tartalom: 83,6 t%

19. példa

A 18. példa szerint jártunk el azzal a különbséggel, hogy oxigén helyett levegőt alkalmaztunk oxidálószerként. Az oxidáció 70 °C-on 3,5 óra alatt játszódott le. így 165 g nyersterméket kaptunk. Hatóanyag tartalom: 82,6 t%

20. példa

Di-2-piridil-keton tisztítása átkristályosítással

Az anyag átkristályosítására szén-tetrakloridot használtunk az alábbiak szerint: 500 g di-2-piridil-ketont 500 cm³ CCl₄-ban 50 °C-on feloldottunk, majd intenzív keverés közben (-10)-(-15) °C-os hűtéssel kristályosítottuk. A nyerstermék mennyisége és minősége tisztítás után: m: 425 g

Hatóanyag tartalom: 99,9 t% op: 53,7-54,3 °C.

21. példa

Di-2-piridil-keton tisztítása desztillációval

A korábbi példákban ismertetett módon előállított nyers di-2-piridil-ketont magas vákuumban (0,2-0,3 mbar) végzett desztillációval tisztítottuk meg. Egy 250 ml-es lombikba bemértük 160 g nyers di-2-piridilketont és 0,3 mbar-on desztilláltunk. A terméket ezen a nyomáson 150-155 °C-on fejhőmérsékleten szedtük.

így 125 g terméket kaptunk. Hatóanyag tartalom: 99,91%

22. példa

Összehasonlító példa (US 3.492.306 reprodukciója)

Bemérés: 21,2g 2,2’-piridil (0,1 mól)

8,0 g szilárd Na-metilát (0,148 m)

106 ml abs. metanol

3,8g víz (0,17 m)

A szilárd Na-metilát, metanol és 2,2’-piridil oldatát 3/4 h át refluxáltattuk, majd a víz hozzáadása után a kivált Na-piridilátot kiszűrtük, 15ml hideg éterrel mostuk, szárítottuk.

tömeg 19,5 g hozam: 77 %

Az anyalúgból még kinyerhető 1,6 g. Összhozam 83%.

A keletkezett 21,1 g (0,083 mól) Na-piridilátot 200 ml vízben feloldottuk, hozzácsepegtettünk 8,5 g (0,14 m) jégecetet. A szén-dioxid fejlődés befejeződése után 43 ml 70 t%-os salétromsavat adtunk a reakcióelegyhez. 2 órán keresztül 80-90 °C-on tartottuk, majd lehűtés után semlegesítettük. Extraháltuk többször diklór-etánnal. Az extraktumot szárítottuk, majd bepároltuk.

A termék 14,28 g sötétsárga olaj,

Hozam: Na-piridilátra számolva 94%

2,2’-piridilre számolva 78%.

Az anyag tisztításra szorul, szén-tetrakloridból kristályosítottuk.

10,5 g világossárga kristályt kaptunk, minősége egyezik a szabadalomban közölt adattal. így a

Hozam: Na-piridilátra számolva 69 %,

2,2’-piridilre számolva 57%.

op: 53-54 °C.

Az anyalúgból kinyerhető még további 2-2,5 g bamássárga ragacsos kristály, de ez már nem megfelelő olvadáspontú.

A di-2-piridil-keton összes hozam így: Na-piridilátra vonatkoztatva 85% 2,2’-piridilre vonatkoztatva 69%.

Találmányunk szerinti több lépésből álló előállítási eljárás előnyeit az ismert megoldásokhoz viszonyítva az alábbiakban foglaljuk össze:

Az α-piridoin előállítás során a kálium-cianid mennyiségét az ismert megoldásokhoz képest 1/2, 1/3 mennyiségűre csökkentettük, ami jelentősen javítja az előállítás biztonságtechnikai megítélését.

Ugyancsak az α-piridoin előállítás során a kristályos anyag elválasztása után megmaradó anyalúgot a gyártási folyamatba visszavezettük és ezáltal a felhasznált kálium-cianid mennyiségét tovább csökkentettük.

Tiazoliumso katalizátor alkalmazásával a kalium-cianid használata teljes mértékben kiküszöbölhető az α-piridoin előállítása során. Az elválasztás után az anyalúg ebben az esetben is visszaforgatható.

Az α-piridoin vizes közegben, a reakciópartnerek szobahőmérsékleten történő reagáltatásával is előállítható.

Az a-piridoinból történő α-piridil előállítás során az irodalomban ismertetett megoldásokkal a hozamok alacsonyabbak mint az általunk kidolgozott módszerrel elérhető.

Az α-piridoinból történő oxidáció már 40 t% feletti koncentrációjú salétromsavval is elvégezhető.

A reakciót alacsonyabb hőmérsékleten -5 - +5 °C közötti hőmérséklet tartományban vezetve az a-piridilt tisztítás nélkül mintegy 90 %-os hozammal 97 t%-os tisztasággal nyertük ki.

Az α-piridil só elválasztása után megmaradó anyalúgot a gyártási folyamatba visszavezetjük.

Az irodalomban előírt és nehezen kezelhető szilárd nátrium-metilát helyett nátrium-metilát 30 t%-os metanolos oldatát használtuk.

Abszolút metanol helyett az ugyancsak egyszerűbben és olcsóbban beszerezhető nem abszolutizált metanolt használtuk.

A találmány egyik előnyös kiviteli módja szerint a vízben oldott Na-piridilathoz közvetlenül adagoljuk a salétromsavat, így a dekarboxilezés és az oxidáció egyidejűleg a salétromsavval reagálva végbemegy, ugyanakkor elmarad az irodalomban előírt jégecet adagolás.

A di-2-piridil-keton előállítás utolsó, dekarboxilezési és oxidációs lépésénél a nátrium-piridilátot izolálás nélkül reagáltatjuk, ezzel kiküszöbölve egy elválasztási lépést.

A találmány másik előnyös kiviteli módja szerint a vízben oldott Na-piridilátot gyenge savval di-2-piridil-karbinollá alakítjuk, majd a di-2piridil-karbinolt oxigénnel, levegővel, vagy egyéb ismert oxidálószerrel oxidáljuk, úgy elmarad a reakcióelegy semlegesítése, ami lényegesen lecsökkenti a képződő szennyvíz mennyiségét.

A di-2-piridil-karbinol oxidálásakor Pt/C katalizátor alkalmazásával az oxidációs idő lényegesen lecsökkenthető.

A diklór-etános extrakció helyett toluolt használtunk, melynek használata környezetvédelmi szempontból előnyösebb.

A termék tisztításánál ugyancsak a kedvezőbb környezeti hatású toluol metil-ciklohexán oldószerelegyet alkalmaztunk.

Claims (16)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás di-2-piridil-keton előállítására több reakciólépésben, piridin-2-karboxaldehidből a-piridoin, α-piridil, nátrium-piridilát, di-2-piridilkarbinol előállításával és tovább feldolgozásával azzal jellemezv e, hogy

   a./ a piridin-2-karboxaldehidet annak molnyi mennyiségére számított 0,025-0,05 molnyi cianiddal, vizes közegben, kondenzációs reakcióban 40-90 °C-on, vagy

   0,01-0,08 molnyi tiazólium sóval, előnyösen tiamin-hidrokloriddal bázis jelenlétében 10-90 °C-on, reagáltatjuk, a kiváló α-piridoint a reakcióelegyből kristályos formában kinyerjük, mossuk, kívánt esetben szárítjuk majd

   b./ az α-piridoint annak molnyi mennyiségére számított 3-8 molnyi, előnyösen 4-5 molnyi mennyiségű salétromsavval -10 és +20 °C közötti hőmérsékleten oxidáljuk, az α-piridilt kristályos formában kinyerjük, majd

   c./ az a-piridilből nátrium-metilát metanolos oldatával nátrium-piridilátot képezünk, majd ezt a reakcióelegyből elválasztjuk, szárítjuk majd vízben oldjuk, pH-ját 5-7 közötti értékre állítjuk sav, előnyösen gyenge sav adagolással, ezt követően a reakcióelegyet a nátrium-piridilát molnyi mennyiségére számított 4-7 molnyi mennnyiségű salétromsavval 50-100 °C-on reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet lúggal, előnyösen nátrium-hidroxiddal semlegesítjük és szerves oldószerrel extraháljuk, és a di-2-piridil-ketont kristályos formában kinyerjük, vagy az a-piridilt annak molnyi mennyiségére számított 1,0-4 molnyi, előnyösen 1,1-1,7 molnyi mennyiségű nátrium-metilát metanolos oldatával reagáltatjuk 40-80 °C-on, majd a reakcióelegyhez vizet adunk, vagy azt vízre öntjük és ezt követően a reakcióelegyet az a-piridil mennyiségére számított 5-8 molnyi mennyiségű salétromsavval 50-100 °C-on, előnyösen 80 °C-on reagáltatjuk, majd semlegesítjük, szerves oldószerrel extraháljuk és a di-2-piridilketont kristályos formában kinyerjük, vagy az α-piridilt annak molnyi mennyiségére számított 1,0-4 molnyi, előnyösen 1,1-1,7 molnyi mennyiségű nátrium-metilát metanolos oldatával reagáltatjuk 40-80 °C-on, majd a reakcióelegyhez vizet adunk, vagy azt vízre öntjük és ezt követően a reakcióelegy pH-ját 5-7 közötti értékre állítjuk sav, előnyösen gyenge sav adagolással, majd a reakcióelegyet oxidáljuk, és az oxidációt kívánt esetben katalizátor jelenlétében hajtjuk végre, továbbá a di-2-piridil-ketont kívánt esetben ismert módon tisztítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az α-piridoin előállítás során cianidként kálium-cianidot alkalmazunk.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az α-piridoin tiazólium sóval történő előállításakor bázisként aminokat, előnyösen tercier aminokat, így trietil-amint, vagy alkálihidroxidot, előnyösen nátrium- vagy kálium-hidroxidot alkalmazónk
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, az α-piridoin kristályos formában történő kinyerése után megmaradó anyalúgot a következő gyártási folyamatba visszavisszük.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az α-piridoin mosásához vizet használunk.
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az α-piridil előállításához 40-100 t%-os salétromsavat használunk.
7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az oc-piridil előállítását -5 és +5 °C közötti hőmérséklettartományban végezzük.
8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az a-piridil előállítása során nyert salétromsavas anyalúgot a következő gyártási folyamatba visszavisszük.
9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a nátrium-piridilát előállításához nátrium-metilát 20-40 t%-os metanolos oldatát használjuk.
10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a nátrium-piridilát dekarboxilezését és oxidálását 50-100 t%-os salétromsavval végezzük.
11. 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezv e, hogy a nátrium-piridilát dekarboxilezését gyenge szerves vagy szervetlen savval, így előnyösen szénsavval vagy jégecettel végezzük
12. 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezv e, hogy a nátrium-piridilát dekarboxilezésénél és oxidálásánál a semlegesítést követően az extrakciót szerves oldószerrel, így előnyösen toluollal, diklór-metánnal, diklór-etánnal, etil-acetáttal, butil-acetáttal végezzük.
13. 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezv e, hogy a di-2-piridil-karbinol oxidálását levegővel, és/vagy oxigénnel, vagy kálium-permanganáttal végezzük.
14. 14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezv e, hogy a di-2-piridil-karbinol oxidálását katalizátor, előnyösen Pt/C katalizátor jelenlétében végezzük.
15. 15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezv e, hogy a di-2-piridil-keton tisztítását szerves oldószerben - így előnyösen toluol, xilol, etil-acetát, butil-acetát, széntetraklorid, alifás éter, petrol-éter oldószerben, - illetve ezeknek metil-ciklohexánnal, vagy ciklohexannal alkotott oldószerelegyében történő átkristályosítással végezzük.
16. 16. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezv e, hogy a di-2-piridil-keton tisztítását 0,1-0,4 mbar nyomáson vákuum desztillációval végezzük.

    NITROKÉMIA 2000 Rt.

    OcTakács János marketing fes ícsUasitósi vezérig