[go: up one dir, main page]

UA125476C2 - Спосіб отримання 2,2,4-триметил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1н-піроло[2,3-c]піридин-4-іл)-6-(метилсульфоніл)-2н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4н)-ону і проміжних сполук - Google Patents

Спосіб отримання 2,2,4-триметил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1н-піроло[2,3-c]піридин-4-іл)-6-(метилсульфоніл)-2н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4н)-ону і проміжних сполук Download PDF

Info

Publication number
UA125476C2
UA125476C2 UAA202008134A UAA202008134A UA125476C2 UA 125476 C2 UA125476 C2 UA 125476C2 UA A202008134 A UAA202008134 A UA A202008134A UA A202008134 A UAA202008134 A UA A202008134A UA 125476 C2 UA125476 C2 UA 125476C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
temperature
present
interaction
cancer
Prior art date
Application number
UAA202008134A
Other languages
English (en)
Inventor
Шілі Чень
Чжунцзян Цзя
Пінлі Лю
Лей Цяо
Юнчжун У
Цзячен Чжоу
Цюнь Лі
Original Assignee
Інсайт Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=59258384&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA125476(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Інсайт Корпорейшн filed Critical Інсайт Корпорейшн
Publication of UA125476C2 publication Critical patent/UA125476C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01M—CATCHING, TRAPPING OR SCARING OF ANIMALS; APPARATUS FOR THE DESTRUCTION OF NOXIOUS ANIMALS OR NOXIOUS PLANTS
    • A01M31/00—Hunting appliances
    • A01M31/06—Decoys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

Даний винахід належить до способів одержання сполуки 2,2,4-триметил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1H-піроло[2,3-c]піридин-4-іл)-6-(метилсульфоніл)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он: Сполука 1 та проміжних сполук для її одержання, при цьому зазначена сполука придатна для лікування захворювань, таких як рак. 84

Description

Галузь техніки
Даний винахід належить до кристалічних твердих форм 2,2,4-триметил-8-(6-метил-7-оксо-6,7- дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6--«метилсульфоніл)-2Н-бензо|5І(1,4оксазин-3(4Н)-ону, який є інгібітором білків ВЕТ, таких як ВКО2, ВКОЗ, ВКО4 і ВВО-Ї, а також до способів їх одержання та проміжних сполук для їх одержання, при цьому зазначена сполука придатна для лікування захворювань, таких як рак.
Рівень техніки
Геноми еукаріотичних організмів в межах ядра клітини є високоорганізованими. ДНК упакована в хроматин шляхом обгортання навколо ядра гістонових білків з утворенням нуклеосоми. Ці нуклеосоми додатково ущільнюються за допомогою агрегації та складаються з утворенням висококонденсованої структури хроматину. Можливий діапазон різних станів конденсації, а щільність цієї структури змінюється протягом клітинного циклу, будучи найбільше компактною у процесі клітинного поділу.
Структура хроматину відіграє важливу роль в регуляції транскрипції генів шляхом регулювання доступу білка до ДНК. Структура хроматину керується серією посттрансляційних модифікацій гістонових білків, головним чином в межах хвостів гістонів НЗ і Н4, що виходять за рамки структури ядра нуклеосоми. Ці оборотні модифікації включають ацетилювання, метилювання, фосфорилювання, убіквітинування та сумоілювання. Ці епігенетичні маркери записуються та стираються специфічними ферментами, які змінюють специфічні залишки в межах хвоста гістону, тим самим формуючи епігенетичний код. Інші ядерні білки зв'язуються з цими маркерами і впливають на продукти, що передбачені цією інформацією, за допомогою регулювання структури хроматину та транскрипції генів.
Накопичувані дані показують зв'язок генетичних змін в генах, які кодують епігенетичні модифікатори і регулятори, що ведуть до аберантних маркерів гістонів при таких захворюваннях, як нейродегенеративні розлади, захворювання обміну речовин, запалення та рак.
Ацетилювання гістонів зазвичай пов'язане з активацією транскрипції генів, тоді як модифікація послаблює взаємодію між ДНК і гістоновими білками, що відкриває більше широкий доступ до ДНК за допомогою транскрипційного апарата. Специфічні білки зв'язуються з ацетильованими залишками лізину в межах гістонів для "зчитування" епігенетичного коду. Високо консервативний модуль білка, що називається бромодомен, зв'язується з ацетильованими залишками лізину в гістоні й інших білках.
Існує більше ніж 60 білків, що містять бромодомен, в геномі людини.
Сімейство бромодоменвмісних білків ВЕТ ("Вготодотаїіп апа Ехіга-Тептіпа!")У включає 4 білка (ВАО02, ВАОЗ, ВА ї ВКО-), які мають загальну консервативну структурну організацію, що містить тандемні М-кінцеві бромодомени, які здатні зв'язуватися з ацетильованими залишками лізину гістонів й інших білків. ВКО2, ВКОЗ і ВКО4 експресуються повсюдно, а ВКОЇ обмежений статевими клітинами.
Білки ВКО відіграють істотні ролі, але такі, що не перетинаються, в регуляції транскрипції генів і контролі зростання клітин. Білюи ВЕТ пов'язані з великими білюювими комплексами, включаючи медіатор, РАЕс і комплексом суперелонгації, які регулюють багато аспектів транскрипції генів. Було показано, що білий ВКО2 і ВКО4 залишаються в комплексі з хромосомами під час мітозу й є необхідними для промотування транскрипції найважливіших генів, у тому числі цикліну О ії с-Мус, які ініціюють клітинний цикл ІМоспіг2икі / Віої. Спет. 2008 283: 9040-9048). ВКО4 має важливе значення для рекрутингу комплексу трансляційного фактора елонгації В білка до промоторів індуцибельних генів, що призводить до фосфорилювання РНК-полімерази ІІ і стимулює продуктивну транскрипцію й елонгацію гена (Чапд еї аїЇ. Мої. Сеїї 2005 19: 523-534). У деяких випадках кіназна активність ВКО4 може безпосередньо фосфорилювати й активувати РНК-полімеразу ІІ (Оемаїан єї ані. РМАБ5 2012 109: 6927-6932. В клітинах, у яких відсутній ВКО4, відзначається порушений розвиток клітинного циклу.
ВКО2 і ВКОЗ, як повідомляється, асоціюються 3 гістонами, поряд з генами, що активно транскрибуються, і можуть бути залучені до сприяння елонгації транскрипції (І егоу єї а, Мої. СеїІ. 2008 30:51-60). На додаток до ацетильованих гістонів, білки ВЕТ, як було показано, вибірково зв'язуються з ацетильованими транскрипційними факторами, у тому числі субодиницею КеїА МЕ-КВ і САТА1, таким чином безпосередньо регулюючи транскрипційну активність цих білків контролювати експресію генів, які беруть участь в запаленні та гемопоетичній диференціації (Ниапд єї аї, Мої. СеїІ. Віої. 2009 29: 1375-1387; І атопіса Ргос. Маї. Асад. сі. 2011 108: Е159-1681І.
Рекурентна транслокація за участю МОТ (ядерний білок в яєчках) з ВКОЗ або ВЕО4 з утворенням нового гібридного онкогена, ВКО-МОТ, виявлена у вкрай злоякісній формі епітеліального новоутворення ГЕгепснй єї аіЇ, Сапсег Везєагсі 2003 63: 304-307; Егепспі евї аї, дошттаї ої Сіїіпіса! Опсоїоду 2004 22: 4135-4139). Селективна абляція зазначеного онкогена відновлює нормальну клітинну диференціацію та повністю змінює онкогенний фенотип (Ріїрракороціо5 еї аї, Маїште 2010 468: 1068- 1073|. Генетичний нокдаун ВКО2, ВКОЗ і ВКО4, як було показано, погіршує зростання та життєздатність широкого діапазону гематологічних і солідних пухлинних клітин (рег єї аї, Маїшге 2011 478: 524-528; ОеїІтоге еї аї, Се! 2011 146: 904-917). Крім ролі в раку, білки ВЕТ регулюють запальні реакції на бактеріальний виклик, а мишача модель гіпоморфа ВКО2 продемонструвала значно більше низькі рівні цитокінів і захист від ожиріння, яке індуковане діабетом (Мапа єї а! Віоснет .). 2009 425: 71-83; ВеїКіпа еї а!. У. Іттипої! 20131). Крім того, деякі віруси застосовують ці білки ВЕТ для зв'язування своїх геномів з хроматином клітини-хазяїна, як частина процесу реплікації вірусу або застосування білків ВЕТ для полегшення транскрипції та репресії вірусного гена (Мои еї аї, Сеї! 2004 117: 349-60; 7Ни еї аї, СеїЇ Неропіз 2012 2: 807-8161.
У даний час розробляють інгібітори білків ВЕТ. Приклади інгібіторів білків ВЕТ описані, наприклад, у публікаціях заявок на патенти США Мо 2014/0275030; 2015/0011540; 2015/0148375; 2015/0148342; 2015/0148372; 2015/0175604 і 2016/007572. Зокрема, ВЕТ-інгібуюча сполука 2,2,4-триметил-8-(6- метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло(2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6-(метилсульфоніл)-2Н-бензої|51|/1,оксазин- 3(4Н)-он описана в 5 2015/0307493. Для розробки лікарського засобу зазвичай вигідно використовувати таку форму лікарського засобу, яка має бажані властивості відносно його одержання, очищення, відтворюваності, стабільності, біодоступності й інших характеристик. Відповідно, тверді кристалічні форми сполуки, яка пропонується у даному документі, допомагають задовольнити поточну потребу в розробці інгібіторів ВЕТ для лікування захворювань.
Короткий опис винаходу
У даному документі запропоновані, серед іншого, кристалічні тверді форми інгібітора білка ВЕТ, де зазначений інгібітор являє собою /2,2,4-триметил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3- сІпіридин-4-іл)б-(метилсульфоніл)-2Н-бензоїбІ (1,Чоксазин-3(4Н)-он.
У даному документі також запропоновані фармацевтичні композиції, які містять кристалічну тверду форму 2,2,4-триметил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6-(метилсульфоніл)- 2Н-бензо|бІ/1,оксазин-3(4Н)-ону та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
У даному документі також запропоновані способи застосування кристалічної твердої форми 2,2,4- триметил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|(2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6-(метилсульфоніл)-2Н- бензо(|(б5І(1 4оксазин-3З(4Н)-ону для лікування захворювань та розладів, що пов'язані з активністю білків
ВЕТ.
Крім того, у даному документі запропонований спосіб одержання 2,2,4-триметил-8-(б-метил-7-оксо- 6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6--(метилсульфоніл)-2Н-бензоїб51І/1,4оксазин-3(4Н)-ону та його кристалічних твердих форм.
Крім того, даний документ належить також до проміжних сполук і способів їх одержання, які корисні в синтезі 2,2,4-триметил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6- (метилсульфоніл)-2Н-бензо|5І/1,оксазин-3(4Н)-ону.
Більше детально один або більше варіантів реалізації даного винаходу викладені нижче у даному документі. Інші ознаки, об'єкти і переваги будуть очевидні з опису та формули винаходу.
Короткий опис графічних матеріалів
На Фіг. 1 представлена порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) форми І сполуки 1.
На Фіг. 2 представлена термограма форми !/ сполуки 1, яка одержана за допомогою диференціальної скануючої калориметрії (ДСК).
На Фіг. З представлена термограма форми ! сполуки 71, яка одержана за допомогою термогравіметричного аналізу (ТГА).
На Фіг. 4 представлена порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) форми ІІ сполуки 1.
На Фіг. 5 представлена термограма ДСК форми ІІ сполуки 1.
На Фіг. 6 представлена термограма ТГА форми ІІ сполуки 1.
На Фіг. 7 представлена порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) форми Іа сполуки 1.
На Фіг. 8 представлена порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) форми ПІ сполуки 1.
На Фіг. 9 представлена порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) форми ІМ сполуки 1.
На Фіг. 10 представлена порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) форми М сполуки 1.
На Фіг. 11 представлена порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) форми Ма сполуки 1.
На Фіг. 12 представлена порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) форми МІ сполуки 1.
На Фіг. 13 представлена порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) форми МІ! сполуки 1.
На Фіг. 14 представлена порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) форми МІ сполуки 1.
На Фіг. 15 представлена порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) форми ІХ сполуки 1.
На Фіг. 16 представлена порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) форми Х сполуки 1.
На Фіг. 17 представлена порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) форми ХІ сполуки 1.
На Фіг. 18 представлена порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) форми ХІЇ сполуки 1.
На Фіг. 19 представлена порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) форми ХІЇ! сполуки 1.
На Фіг. 20 представлена порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) форми ХІМ сполуки 1.
На Фіг. 21 представлена порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) форми ХМ сполуки 1.
Докладний опис винаходу
Кристалічні форми та способи їх одержання
У даному документі запропоновані, серед іншого, кристалічні тверді форми інгібітора білка ВЕТ, де зазначений інгібітор являє собою 2,2,4-триметил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3- сІпіридин-4-іл)-6--"метилсульфоніл)-2Н-бензо|51І(11,4оксазин-3(4Н)-он (див. нижче), що називається у даному документі "сполука 1"
о бю х
А М
Н о Сполука 1.
Зазвичай різні кристалічні форми однієї і тієї самої речовини мають різні властивості, які належать, наприклад, до гігроскопічності, розчинності, стабільності та тому подібного. Форми з високими температурами плавлення часто мають гарну термодинамічну стабільність, що є перевагою, оскільки подовжує термін зберігання лікарських засобів, які містять зазначену тверду форму. Форми з більше низькими температурами плавлення часто менше термодинамічно стабільні, але вигідні тим, що вони мають підвищену розчинність у воді, що призводить до збільшення біодоступності лікарського засобу.
Слабо гігроскопічні форми також можуть бути бажані, оскільки вони стійкі до нагрівання та вологості, і стійкі до руйнування при тривалому зберіганні. Часто потребуються безводні форми, оскільки їх можна одержувати послідовно без урахування зміни маси або складу через різні кількості розчинника або води. З іншої сторони, можуть бути переважними гідратовані або сольватовані форми, оскільки вони менше схильні до гігроскопічності та можуть бути більше стійкі до впливу вологості при зберіганні.
Кристалічні тверді форми згідно з даним винаходом можуть містити розчинник, такий як вода (наприклад, гідратована форма), або по суті не містити води та розчинника (наприклад, безводна форма). У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначена кристалічна тверда форма являє собою безводну форму. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначена кристалічна тверда форма є гідратованою.
Сполуку 1 можна одержувати у твердій кристалічній формі, яка позначена як форма І й описана нижче й у прикладах. Експериментальні дані показують, що форма І являє собою безводну форму.
Форма ! характеризується власною порошковою рентгенівською дифрактограмою й іншими характеристиками твердого стану речовини. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма має характеристичний пік на порошковій рентгенівській дифрактограмі, який виражений значенням 2- тета приблизно 12,7 градуса. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма І має один або більше характеристичних піків на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-т-ета, що вибрані з приблизно 8,7, приблизно 9,8 і приблизно 12,7 градуса. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма І має один або більше характеристичних піків на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 8,7, приблизно 9,8, приблизно 12,7, приблизно 21,4 і приблизно 23,3 градуса.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма І має два або більше характеристичних піка на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 8,7, приблизно 9,8, приблизно 12,7, приблизно 21,4 і приблизно 23,3 градуса.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма І має два або більше характеристичних піка на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 8,7, приблизно 9,8, приблизно 11,6, приблизно 12,7, приблизно 14,7, приблизно 15,7, приблизно 20,0, приблизно 21,4, приблизно 23,3 і приблизно 27,1 градуса.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма І має три або більше характеристичних піка на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 8,7, приблизно 9,8, приблизно 11,6, приблизно 12,7, приблизно 14,7, приблизно 15,7, приблизно 20,0, приблизно 21,4, приблизно 23,3 і приблизно 27,1 градуса.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма І! має чотири або більше характеристичних піка на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 8,7, приблизно 9,8, приблизно 11,6, приблизно 12,7, приблизно 14,7, приблизно 15,7, приблизно 20,0, приблизно 21,4, приблизно 23,3 і приблизно 27,1 градуса.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма !/ має порошкову рентгенівську дифрактограму, по суті таку, як показано на Фіг. 1.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма І має термограму ДСК, яка характеризується ендотермічним піком при температурі приблизно 266 С. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма І має термограму ДСК, по суті таку, як показано на Фіг. 2.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма І має термограму ТГА, по суті таку, як показано на Фіг. 3.
Форму І зазвичай можна одержати шляхом осадження форми І! з розчину, що містить сполуку 1 і розчинник. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначений розчинник містить метанол,
ацетон, н-гептан або їх суміш. Наприклад, форму 1 можна одержати шляхом осадження форми | з розчину, що містить сполуку І й ацетон. Одержання форми І може включати додавання сполуки 1 до насиченого розчину сполуки 1 в ацетоні та перемішування одержаного розчину при температурі приблизно 25 "С протягом приблизно З днів.
У деяких варіантах реалізації зазначене осадження форми | здійснюють шляхом (1) зниження температури розчину сполуки 1 (тобто розчину сполуки 71, що знаходиться при підвищеній температурі), (2) концентрування розчину сполуки 1, (3) додавання антирозчинника до розчину сполуки 1, або будь-якої їх комбінації. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначене осадження проводять шляхом додавання антирозчинника до розчину сполуки 1, де зазначений розчин сполуки 1 містить протонний розчинник й апротонний розчинник. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначений протонний розчинник являє собою метанол, зазначений апротонний розчинник являє собою ацетон, а зазначений антирозчинник являє собою н-гептан. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначене осадження форми І проводять шляхом додавання н-гептану до розчину сполуки 1, де зазначений розчин сполуки 1 містить метанол й ацетон.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу одержання форми І включає: (іа) нагрівання зазначеного розчину сполуки 1 до температури від приблизно 50 "С до приблизно 60 с; (іа) зменшення об'єму зазначеного розчину сполуки 1 при температурі від приблизно 50 "С до приблизно 60 "С з одержанням розчину сполуки 1 зменшеного об'єму; (ії) додавання антирозчинника до зазначеного розчину сполуки 1 зменшеного об'єму при підтримці температури від приблизно 55 до приблизно 65 "С з одержанням теплого розчину сполуки 1;
Й
(ма) охолодження зазначеного теплого розчину сполуки 1 до температури від приблизно 15 "С до приблизно 30 "С з осадженням форми Ї.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу одержання форми І включає: (р) нагрівання зазначеного розчину сполуки 1, що містить метанол й ацетон як розчинник, до температури від приблизно 50 "С до приблизно 60 "С; (ір) зменшення об'єму зазначеного розчину сполуки 1 при температурі від приблизно 50 "С до приблизно 60 "С з одержанням розчину сполуки 1 зменшеного об'єму; (іїБ) додавання н-гептану до зазначеного розчину сполуки 1 зменшеного об'єму при підтримці температури від приблизно 55 "С до приблизно 65 "С з одержанням теплого розчину сполуки 1; й (мб) охолодження зазначеного теплого розчину сполуки 1 до температури від приблизно 15 "С до приблизно 30 "С з осадженням форми Ї.
Сполуку 1 також можна одержувати у кристалічній формі, яка позначена як форма ІІ й описана нижче й у прикладах. Експериментальні дані показують, що форма ЇЇ являє собою безводну форму.
Форма | характеризується власною порошковою рентгенівською дифрактограмою й іншими характеристиками твердого стану речовини. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма І! має характеристичний пік на порошковій рентгенівській дифрактограмі, який виражений значенням 2- тета приблизно 17,0 градусів. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма ІІ має один або більше характеристичних піків на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 17,0 і приблизно 19,3 градуса. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма ІЇ має один або більше характеристичних піків на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 16,2, приблизно 17,0 і приблизно 19,3 градуса.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма ЇЇ має два або більше характеристичних піка на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 6,7, приблизно 9,5, приблизно 10,5, приблизно 14,8, приблизно 16,2, приблизно 17,0, приблизно 18,8 і приблизно 19,3 градуса.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма ІІ має три або більше характеристичних піка на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 6,7, приблизно 9,5, приблизно 10,5, приблизно 14,8, приблизно 16,2, приблизно 17,0, приблизно 18,8 і приблизно 19,3 градуса.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма ІІ має чотири або більше характеристичних піка на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 6,7, приблизно 9,5, приблизно 10,5, приблизно 14,8, приблизно 16,2, приблизно 17,0, приблизно 18,8 і приблизно 19,3 градуса.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма і! має порошкову рентгенівську дифрактограму, по суті таку, як показано на Фіг. 4.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма !| має термограму ДСК, яка характеризується ендотермічним піком при температурі приблизно 268 С. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма ІІ має термограму ДСК, по суті таку, як показано на Фіг. 5.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма Ії має термограму ТГА, по суті таку, як показано на Фіг. 6.
Форму ІІ зазвичай можна одержати шляхом осадження форми ІІ з розчину, що містить сполуку 1 і розчинник. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначений розчинник містить тетрагідрофуран (ТГФ), ацетон, н-гептан або їх суміш. У деяких варіантах реалізації зазначене осадження форми І здійснюють шляхом (1) зниження температури розчину сполуки 1, (2) концентрування розчину сполуки 1, (3) додавання антирозчинника до розчину сполуки 1, або будь-якої їх комбінації. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначене осадження форми ЇЇ проводять шляхом додавання антирозчинника до розчину сполуки 1, де зазначений розчин містить ефірний розчинник й апротонний розчинник. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначений ефірний розчинник являє собою ТГФ, зазначений апротонний розчинник являє собою ацетон, а зазначений антирозчинник являє собою н-гептан. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначене осадження форми ІЇ проводять шляхом додавання н-гептану до розчину сполуки 1, де зазначений розчин сполуки 1 містить ТГФ й ацетон.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу одержання форми ІІ включає: (іс) нагрівання зазначеного розчину сполуки 1 до температури від приблизно 50 "С до приблизно 60 с; (іс) зменшення об'єму зазначеного розчину сполуки 1 при температурі від приблизно 50 "С до приблизно 60 "С з одержанням розчину сполуки 1 зменшеного об'єму; (іїс) додавання антирозчинника до зазначеного розчину сполуки 1 зменшеного об'єму при підтримці температури від приблизно 55 до приблизно 65 "С з одержанням теплого розчину сполуки 1;
Й
(мс) охолодження зазначеного теплого розчину сполуки 1 до температури від приблизно 15 "С до приблизно 30 "С з осадженням форми ЇЇ.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу одержання форми ІІ включає: (4) нагрівання зазначеного розчину сполуки 1, що містить ТГФ й ацетон як розчинник, до температури від приблизно 50 до приблизно 60 "С; (ід) зменшення об'єму зазначеного розчину сполуки 1 при температурі від приблизно 50 С до приблизно 60 "С з одержанням розчину сполуки 1 зменшеного об'єму; (ій) додавання н-гептану до зазначеного розчину сполуки 1 зменшеного об'єму при підтримці температури від приблизно 55 до приблизно 65 "С з одержанням теплого розчину сполуки 1; й (ма) охолодження зазначеного теплого розчину сполуки 1 до температури від приблизно 15 "С до приблизно 30 "С з осадженням форми ЇЇ.
Сполуку 1 також можна одержувати у вигляді твердих кристалічних форм, які позначені як форми
Іа, Ш, ІМ, М, Ма, МІ, МІЇ, МП, ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХП, ХІМ і ХМ й описані нижче й у прикладах. Форми Іа, ПІ, ІМ, М,
Ма, МІ, МІЇ, МІ, ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХІЇ, ХІМ ії ХМ характеризуються власною порошковою рентгенівською дифрактограмою й іншими характеристиками твердого стану речовини.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма Іа має один або більше характеристичних піків на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 8,8, приблизно 10,0, приблизно 11,7, приблизно 12,8 і приблизно 13,5 градуса. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма іа має один або більше характеристичних піків на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 8,8, приблизно 10,0, приблизно 11,7, приблизно 12,8, приблизно 13,5, приблизно 20,0, приблизно 21,5, приблизно 22,6 і приблизно 23,3 градуса. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма Іа має порошкову рентгенівську дифрактограму, по суті таку, як показано на Фіг. 7.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма ПІ має один або більше характеристичних піків на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 7,8, приблизно 12,4, приблизно 13,1, приблизно 15,2 і приблизно 15,5 градуса. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма ІЇЇ має один або більше характеристичних піків на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 7,8, приблизно 12,4, приблизно 13,1, приблизно 15,2, приблизно 15,5, приблизно 16,9, приблизно 17,5 і приблизно 20,3 градуса. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма І має порошкову рентгенівську дифрактограму, по суті таку, як показано на Фіг. 8.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма ІМ має один або більше характеристичних піків на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 11,2, приблизно 16,3, приблизно 18,7 і приблизно 22,1 градуса. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма ІМ має порошкову рентгенівську дифрактограму, по суті таку, як показано на Фіг. 9.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма М має один або більше характеристичних піків на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 8,2, приблизно 8,5, приблизно 14,1, приблизно 16,3 і приблизно 17,1 градуса. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма М має один або більше характеристичних піків на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 8,2, приблизно 8,5, приблизно 14,1, приблизно 16,3, приблизно 17,1, приблизно 18,9, приблизно 19,8, приблизно 21,8 і приблизно 22,7 градуса. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма М має порошкову рентгенівську дифрактограму, по суті таку, як показано на Фіг. 10.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма Ма має один або більше характеристичних піків на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 8,7, приблизно 16,5, приблизно 17,3, приблизно 19,9 і приблизно 21,6 градуса. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма Ма має порошкову рентгенівську дифрактограму, по суті таку, як показано на Фіг. 11. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма Ма має термограму
ДСК, яка характеризується ендотермічним піком при температурі приблизно 133 "С, ендотермічним піком при температурі приблизно 267 С або їх комбінацією.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма МІ має один або більше характеристичних піків на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 8,5, приблизно 9,6, приблизно 11,4 і приблизно 12,1 градуса. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма МІ має один або більше характеристичних піків на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 8,5, приблизно 9,6, приблизно 11,4, приблизно 12,1, приблизно 13,5, приблизно 14,5, приблизно 15,2, приблизно 17,1, приблизно 17,7, приблизно 18,1, приблизно 19,2 і приблизно 20,7 градуса. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма МІ має порошкову рентгенівську дифрактограму, по суті таку, як показано на Фіг. 12.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма Мі! має один або більше характеристичних піків на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 9,9, приблизно 12,2, приблизно 14,8 і приблизно 15,7 градуса. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма МІЇ має один або більше характеристичних піків на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 9,9, приблизно 12,2, приблизно 14,8, приблизно 15,7, приблизно 17,0, приблизно 17,5 і приблизно 18,8 градуса. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма Мі! має порошкову рентгенівську дифрактограму, по суті таку, як показано на Фіг. 13. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма МІ! має термограму
ДСК, яка характеризується ендотермічним піком при температурі приблизно 126 "С, ендотермічним піком при температурі приблизно 256 С, екзотермічним піком при температурі приблизно 260 20, ендотермічним піком при температурі приблизно 267 2С або їх комбінацією.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма МІ має один або більше характеристичних піків на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 8,1, приблизно 8,5, приблизно 16,2 і приблизно 17,0 градусів. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма МІ! має один або більше характеристичних піків на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 8,1, приблизно 8,5, приблизно 16,2, приблизно 16,6, приблизно 17,0, приблизно 17,5, приблизно 18,0, приблизно 18,9, приблизно 19,6 і приблизно 20,1 градуса. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма МІ має порошкову рентгенівську дифрактограму, по суті таку, як показано на Фіг. 14. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма МІ має термограму ДСК, яка характеризується ендотермічним піком при температурі приблизно 145 С, ендотермічним піком при температурі приблизно 265 С або їх комбінацією.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма ЇХ має один або більше характеристичних піків на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 8,6, приблизно 9,1, приблизно 11,4, приблизно 13,4 і приблизно 15,2 градуса. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма ІХ має один або більше характеристичних піків на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 8,6, приблизно 9,1, приблизно 11,4, приблизно 13,4, приблизно 15,2, приблизно 18,2, приблизно 22,1, приблизно 22,8 і приблизно 23,9 градуса. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма ІХ має порошкову рентгенівську дифрактограму, по суті таку, як показано на Фіг. 15.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма Х має один або більше характеристичних піків на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 14,9, приблизно 15,3, приблизно 15,8 і приблизно 17,0 градусів. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма Х має один або більше характеристичних піків на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 14,9, приблизно 15,3, приблизно 15,8, приблизно 17,0, приблизно 17,7, приблизно 18,3 і приблизно 19,7 градуса. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма Х має порошкову рентгенівську дифрактограму, по суті таку, як показано на Фіг. 16. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма Х має термограму ДСК, яка характеризується ендотермічним піком при температурі приблизно 121 "С, ендотермічним піком при температурі приблизно 267 2С або їх комбінацією.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма ХІ має один або більше характеристичних піків на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 8,9, приблизно 12,8, приблизно 18,0, приблизно 21,5, приблизно 22,6 і приблизно 23,3 градуса. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма ХІ має порошкову рентгенівську дифрактограму, по суті таку, як показано на Фіг. 17.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма ХІЇ має один або більше характеристичних піків на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 5,6, приблизно 11,7, приблизно 13,8 і приблизно 14,5 градуса. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма ХІЇ має один або більше характеристичних піків на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 5,6, приблизно 11,7, приблизно 13,8, приблизно 14,5, приблизно 16,9, приблизно 17,7 і приблизно 18,7 градуса. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма ХіЇ має один або більше характеристичних піків на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 5,6, приблизно 11,7, приблизно 13,8, приблизно 14,5, приблизно 16,9, приблизно 17,7, приблизно 18,7, приблизно 23,5, приблизно 24,6, приблизно 34,3, приблизно 44,2 і 44,6 градуса. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма ХІЇ має порошкову рентгенівську дифрактограму, по суті таку, як показано на Фіг. 18. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма ХІ!Ї має термограму ДСК, яка характеризується ендотермічним піком при температурі приблизно 264 "с.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма ХІЇЇ має один або більше характеристичних піків на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 5,7, приблизно 8,6, приблизно 9,8 і приблизно 11,8 градуса. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма ХІЇ! має один або більше характеристичних піків на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 5,7, приблизно 8,6, приблизно 9,8, приблизно 11,8, приблизно 12,6, приблизно 13,4, приблизно 14,1, приблизно 14,8, приблизно 16,6 і приблизно 19,1 градуса. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма ХІЇЇ має порошкову рентгенівську дифрактограму, по суті таку, як показано на Фіг. 19. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма ХІЇЇ має термограму ДСК, яка характеризується ендотермічним піком при температурі 267 "6.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма ХІМ має один або більше характеристичних піків на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 4,0, приблизно 11,2, приблизно 11,9, приблизно 14,1, приблизно 14,8 і приблизно 15,9 градуса. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма ХІМ має порошкову рентгенівську дифрактограму, по суті таку, як показано на Фіг. 20. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма ХІМ має термограму ДСК, яка характеризується ендотермічним піком при температурі 267 "С.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма ХМ має один або більше характеристичних піків на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 7,4, приблизно 9,6, приблизно 12,4, приблизно 13,4 і приблизно 15,5 градуса. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма ХМ має один або більше характеристичних піків на порошковій рентгенівській дифрактограмі, які виражені значеннями 2-тета, що вибрані з приблизно 7,4, приблизно 9,6, приблизно 12,4, приблизно 13,4, приблизно 15,5, приблизно 16,9, приблизно 17,7, приблизно 19,0, приблизно 19,5, приблизно 20,6 і приблизно 22,5 градуса. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма ХМ має порошкову рентгенівську дифрактограму, по суті таку, як показано на Фіг. 21. У деяких варіантах реалізації даного винаходу форма ХМ має термограму ДСК, яка характеризується ендотермічним піком при температурі приблизно 85 "С, ендотермічним піком при температурі приблизно 172 С, екзотермічним піком при температурі приблизно 192 20, ендотермічним піком при температурі приблизно 268 2С або їх комбінацією.
Термін "тверда форма", який використовується у даному документі, належить до сполуки, що представлена у даному документі, в аморфному стані або в кристалічному стані ("кристалічна форма" або "кристалічна тверда речовина", або "кристалічна тверда форма"), при цьому сполука, що представлена у даному документі, в кристалічному стані може необов'язково містити розчинник або воду в кристалічній решітці, наприклад, утворювати сольватовану або гідратовану кристалічну форму.
Термін "гідратований" при використанні у даному документі належить до кристалічної форми, що містить в кристалічній решітці молекули води. Приклади "гідратованих" кристалічних форм включають напівгідрати, моногідрати, дигідрати та тому подібне. До значення зазначеного терміну також включені інші гідратовані форми, такі як канальні гідрати та тому подібне.
Різні кристалічні форми сполуки, які представлені у даному документі (наприклад, сполука 1), охарактеризовані рентгенівською порошковою дифракцією (ХКРО), диференціальною скануючою калориметрією (ДСК) та/або термогравіметричним аналізом (ТГА). Порошкова рентгенівська дифрактограма відображень (піків) зазвичай вважається "відбитком" певної кристалічної форми.
Добре відомо, що відносна інтенсивність піків на порошковій рентгенівській дифрактограмі може широко варіюватися в залежності, серед іншого, від способу підготовки зразка, розподілу розміру кристалів, різних фільтрів, які використовуються, процедури встановлення зразка та конкретного апарата, який використовується. У деяких випадках можуть спостерігатися нові піки або існуючі піки можуть зникати в залежності від типу апарата або налаштувань (наприклад, використовується фільтр
Мі або ні). Термін "пік' або "характеристичний пік"; який використовується у даному документі, належить до відбиття, що має відносну висоту/інтенсивність, яка становить щонайменше приблизно
З 906 максимальної висоти/інтенсивності піка. Більше того, змінення апарата й інші фактори можуть впливати на значення 2-тета. Таким чином, віднесення піків, такі як зазначені у даному документі, можуть змінюватися на плюс або мінус приблизно 0,27 (2-тета), а термін "по суті" або "приблизно", який використовується в контексті порошкової рентгенівської дифрактограми у даному документі, призначений для позначення вищезазначених варіацій.
Так само показання температури для ДСК, ТГА або інших теплових експериментів можуть варіюватися в межах х З "С в залежності від апарата, конкретних налаштувань, підготовки зразків і т. ін. Відповідно, розуміється, що кристалічна форма, яка описана у даному документі, що має термограму ДСК, "по суті" таку, як наведено на будь-якій з фігур, включає такі варіації.
Термін "кристалічна форма" належить до певної конфігурації решітки кристалічної речовини. Різні кристалічні форми однієї і тієї самої речовини зазвичай мають різні кристалічні решітки (наприклад, елементарні комірки), і зазвичай мають різні фізичні властивості, що обумовлені їх різними кристалічними решітками, а у деяких випадках мають різний вміст води або розчинника. Різні кристалічні решітки можна визначати методами визначення характеристик твердих речовин, такими як порошкова рентгенівська дифракція (ХКРО). Інші методи визначення характеристик, такі як диференційна скануюча калориметрія (ДСК), термогравіметричний аналіз (ТГА), динамічна сорбція пари (0М5) і т.п., також допомагають ідентифікувати кристалічну форму, а також допомагають визначити стабільність та вміст розчинника/води.
Різні кристалічні форми певної речовини, такої як сполука 1, можуть включати як безводні форми цієї речовини, так і сольватовані/гідратовані форми цієї речовини, де кожна із зазначених безводних і сольватованих/гідратованих форм відрізняється від інших за допомогою порошкової рентгенівської дифракції або інших методів визначення характеристик твердих речовин, які вказують на різні кристалічні решітки. У деяких випадках одна кристалічна форма (наприклад, що ідентифікована за унікальною порошковою рентгенівською дифрактограмою) може мати змінний вміст води або розчинника, при цьому решітка залишається практично незмінною (як і рентгенівська дифрактограма), незважаючи на зміну складу за водою та/або розчинником.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу сполуки (або їх гідрати і сольвати) згідно з даним винаходом готують партіями, які називають партіями, зразками або складами. Партії, зразки або склади можуть містити сполуки, які представлені у даному документі, у будь-якій з кристалічних або некристалічних форм, що описані у даному документі, включаючи гідратовані та негідратовані форми й їх суміші.
Сполуки, що описані у даному документі, можуть містити всі ізотопи тих атомів, які входять в їх склад. Ізотопи включають атоми, що мають один і той самий атомний номер, але різні масові числа.
Наприклад, ізотопи водню включають тритій та дейтерій.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу сполуки, які представлені у даному документі (наприклад, сполука 1), або їх солі, або їх кристалічні форми по суті виділені. Термін "по суті виділений" означає, що сполука або сіль щонайменше частково або по суті відокремлені від середовища, в якому вони були одержані або виявлені. Часткове виділення може включати, наприклад, композицію, що збагачена сполукою, солями або кристалічними формами, які описані у даному документі. Суттєве виділення може включати композиції, які містять щонайменше приблизно 965, щонайменше приблизно 60 96, щонайменше приблизно 70 95, щонайменше приблизно 80 95, щонайменше приблизно 90 95, щонайменше приблизно 9595, щонайменше приблизно 97 95 або щонайменше приблизно 99 мас. 95 сполук, солей або кристалічних форм, які представлені у даному документі.
У даному документі термін "фармацевтично прийнятний" належить до таких сполук, матеріалів, композицій та/або лікарських форм, які, в рамках здорового медичного судження, придатні для застосування в контакті з тканинами людини і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або інших проблем й ускладнень, й які мають розумне співвідношення ризик/користь.
Способи одержання сполуки 1
Даний документ додатково належить до способу одержання сполуки 1, при цьому зазначений спосіб можна масштабувати. Спосіб одержання сполуки 1 описаний в 05 2015/0307493, повний опис якого включений у даний документ за допомогою посилання. У порівнянні зі способом, що описаний в 05 2015/0307493, спосіб, який пропонується у даному документі, має певні переваги, що робить його придатним для масштабування. Наприклад, в способі, який пропонується у даному документі, застосовують менше небезпечні реагенти, при цьому забезпечують одержання продуктів гарної якості з високим виходом. Крім того, спосіб, що описаний у даному документі, дозволяє одержувати сполуку 7 (див. нижче) іп 5йи без виділення сполуки 7, що забезпечує більшу ефективність у великих масштабах.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу спосіб одержання сполуки 1 включає приведення у взаємодію сполуки 8:
ОМ у В 1 й Їй У у Не че "М о Теазил ; Сполука 8 з ВІ, де В1 являє собою основу.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу ВІ1 являє собою основу гідроксид лужного металу, таку як гідроксид натрію. Взаємодію сполуки 8 із ВІ! можна проводити в розчиннику. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначений розчинник містить ефірний розчинник, такий як 1,4- діоксан. Ефірні розчинники, такі як 1,4-діоксан, можуть забезпечувати одержання сполуки 1 з високими виходами і гарної якості. У деяких варіантах реалізації даного винаходу взаємодію сполуки 8 із В1 проводять при підвищеній температурі, наприклад, при температурі від приблизно 50 "С до приблизно 85 "С (наприклад, від приблизно 60 С до приблизно 80 С або від приблизно 65 "С до приблизно 75 20). У деяких варіантах реалізації даного винаходу температура становить приблизно 70 С. У деяких варіантах реалізації даного винаходу ВІ забезпечують в молярному надлишку відносно кількості сполуки 8. У деяких варіантах реалізації даного винаходу застосовують від З до 4 або приблизно 3,5 екв. В1 на 1 екв. сполуки 8.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу спосіб додатково включає приведення у взаємодію сполуки 7: 0) ос 5 х ек
В.
НО ОН 0/0 Сполука 7 зі сполукою 9:
Вт
Н я М чи - . М
Ле гзня
О Тознл Сполука 9 у присутності Р2 і В2 з одержанням сполуки 8, де Р2 являє собою каталізатор на основі перехідного металу, а В2 являє собою основу.
У деяких варіантах здійснення Р2 являє собою каталізатор на основі перехідного металу, такий як паладієвий каталізатор. Приклади паладієвих каталізаторів включають П,1- бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій(ії) (Ра(аррОсСіг2, наприклад, Ра(аррОоСІ»--СНеСі»), дихлор (бісїди-трет-бутилІ4-(диметиламіно)феніл|фосфораніл))паладій (Ра-132), РаО(РРз)4 і тетракіс(три(о- толіл)/фосфін)паладій(0). У деяких варіантах реалізації даного винаходу Р2 являє собою Ра(арросСі». У деяких варіантах реалізації даного винаходу В2 являє собою основу бікарбонат лужного металу, таку як бікарбонат натрію. У деяких варіантах реалізації даного винаходу В2 являє собою основу карбонат лужного металу, таку як К»гСОз. Взаємодію сполуки 7 зі сполукою 9 можна проводити в розчиннику. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначений розчинник містить протонний розчинник, ефірний розчинник або їх суміш. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначений розчинник містить воду, 1,4-діоксан або їх суміш. У деяких варіантах реалізації даного винаходу взаємодію сполуки 7 зі сполукою 9 проводять при підвищеній температурі, наприклад, при температурі від приблизно 80 "С до приблизно 100 С (наприклад, від приблизно 85 "С до приблизно 95 2С). У деяких варіантах реалізації даного винаходу температура становить приблизно 90 2С. У деяких варіантах реалізації даного винаходу застосовують приблизно 1 екв. сполуки 9 на 1 екв. сполуки 7 або сполуки 6 (структуру див. нижче). У деяких варіантах реалізації даного винаходу Р2 забезпечують в достатній каталітичній кількості. Наприклад, застосовують від приблизно 0,01 до приблизно 0,05 або приблизно
0,03 екв. Р2 на 1 екв. сполуки 7. У деяких варіантах реалізації даного винаходу В2 забезпечують в молярному надлишку відносно кількості сполуки 9. У деяких варіантах реалізації даного винаходу застосовують від 2 до З або приблизно 2,5 екв. В2 на 1 екв. сполуки 9.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу спосіб додатково включає приведення у взаємодію сполуки 6: о. Зо х --
Вг Сполука 6 з 4,4,44,5,5,5,5'-октаметил-2,2-6і(1,3,2-діоксаборолан) у присутності РЗ3 Її ВЗ з одержанням сполуки 7, де РЗ являє собою каталізатор на основі перехідного металу та ВЗ являє собою основу.
У деяких варіантах здійснення РЗ являє собою каталізатор на основі перехідного металу, такий як паладієвий каталізатор. Приклади паладієвих каталізаторів включають П,1- бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій( І) (Ра(аррО)СІ», наприклад, Ра(аррОСІ»-СНеСІ2), дихлор (бісїди-трет-бутилІ4-(диметиламіно)феніл|фосфораніл))паладій (Ра-132), РаО(РРз)4 і тетракіс(три(о- толіл)/фосфін)паладій(0). У деяких варіантах реалізації даного винаходу РЗ являє собою Ра(арросСі». У деяких варіантах реалізації даного винаходу ВЗ являє собою основу ацетат лужного металу, таку як ацетат калію. Взаємодію сполуки 6 із 4,4,447,5,5,5',5'-октаметил-2,2-6і(1,3,2-діоксаборолан) можна проводити в розчиннику. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначений розчинник містить ефірний розчинник, такий як 1,4-діоксан. У деяких варіантах реалізації даного винаходу взаємодію сполуки б із 4,4,44,5,5,5',5'-октаметил-2,2-6і(1,3,2-діоксаборолан) проводять при підвищеній температурі, наприклад, при температурі від приблизно 70 "С до приблизно 90 С (наприклад, від 75 б до приблизно 85 С). У деяких варіантах реалізації даного винаходу температура становить приблизно 80 С. У деяких варіантах реалізації даного винаходу реагент 4,4,447,5,5,5,5'-октаметил- 2,2'-6(1,3,2-діоксаборолан) забезпечують в молярному надлишку відносно кількості сполуки 6. У деяких варіантах реалізації використовують від приблизно 2 до приблизно 2,5 екв. 4,4,4747,5,5,5,5- октаметил-2,2-6і(1,3,2-діоксаборолан) на 1 екв. сполуки 6. У деяких варіантах реалізації даного винаходу ВЗ забезпечують в молярному надлишку відносно кількості сполуки 6. У деяких варіантах реалізації даного винаходу застосовують від приблизно З до приблизно 3,5 екв. ВЗ на 1 екв. сполуки 6.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу РЗ забезпечують в достатній каталітичній кількості. У деяких варіантах реалізації даного винаходу застосовують від 0,01 до 0,05 або приблизно 0,03 екв. РЗ на 1 екв. сполуки 6.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу взаємодію з одержанням сполуки 7, а потім з одержанням сполуки 8, проводять в тій самій реакційній посудині без виділення сполуки 7. Коли взаємодію з одержанням сполуки 7, а потім сполуки 8, проводять в тій самій реакційній посудині (без виділення сполуки 7), сполука 8 може бути утворена зі сполук 7 і 9 без додавання Ра, наприклад, із застосуванням РЗ (каталізатор на основі перехідного металу) в тій самій реакційній посудині, в якій одержували сполуку 7. Альтернативно, реакції поєднання з одержанням сполуки 8 зі сполуки б можна проводити в дві окремі стадії, де сполуку 7 виділяють, й у взаємодії використовують Р2 для одержання сполуки 8 зі сполуки 7.
Альтернативно, сполуку 8 можна одержувати способом, який включає приведення у взаємодію сполуки 6 зі сполукою 15:
Й вно вт | М о, "В. оо) т Сполука 15 у присутності РА і В4, де Р4 являє собою каталізатор на основі перехідного металу, а В4 являє собою основу.
У деяких варіантах здійснення РА являє собою каталізатор на основі перехідного металу, такий як паладієвий каталізатор. Приклади паладієвих каталізаторів включають 4-(ди-трет-бутилфосфіно)-М,
М-диметиланілін-дихлорпаладій (2:71), Ра(арросСі2 (наприклад, Ра(аррОСІ»-СНесСіг), дихлор(бісіди-трет- бутилІ4-(диметиламіно)феніл|-фосфораніл))паладій (Ра-132), РЯІ(РРП:з)4 і тетракіс(три(о- толіл/фосфін)паладій(0). У деяких варіантах реалізації даного винаходу Р4 являє собою 4-(ди-трет-
бутилфосфіно)-М, М-диметиланілін-дихлорпаладій (2:11). У деяких варіантах реалізації даного винаходу Р4 являє собою Ра(арросі: (наприклад, Ра(аррОСіІ»-СНесСі2). У деяких варіантах реалізації даного винаходу В4 являє собою основу, таку як фторид цезію. В іншому варіанті реалізації даного винаходу В4 являє собою основу карбонат лужного металу, таку як К»СОз. Взаємодію сполуки 6 зі сполукою 15 можна проводити в розчиннику. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначений розчинник містить протонний розчинник, ефірний розчинник або їх суміш. У деяких варіантах реалізації даного винаходу взаємодію проводять в розчиннику, що містить 1,4-діоксан, воду або їх суміш. У деяких варіантах реалізації даного винаходу взаємодію сполуки 6 зі сполукою 15 проводять при підвищеній температурі (наприклад, при температурі вище кімнатної), наприклад, при температурі кипіння зі зворотним холодильником. У деяких варіантах реалізації даного винаходу застосовують приблизно 1 екв. сполуки 15 на 1 екв. сполуки 6. У деяких варіантах реалізації даного винаходу В4 забезпечують в молярному надлишку відносно сполуки 6. У деяких варіантах реалізації даного винаходу застосовують від З до 4 або приблизно 3,5 екв. В4 на 1 екв. сполуки 6. Р4 зазвичай забезпечують в достатній каталітичній кількості. У деяких варіантах реалізації даного винаходу застосовують від 0,01 до 0,1 або приблизно 0,05 екв. Р4 на 1 екв. сполуки 6.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу сполуку 15 можна одержати способом, який включає приведення у взаємодію сполуки 9 із 4,4,4"47,5,5,5,5'-октаметил-2,2'-6і(1,3,2-діоксаборолан) у присутності Р8 і В8, де Р8 являє собою каталізатор на основі перехідного металу та В8 являє собою основу.
У деяких варіантах здійснення Р8 являє собою каталізатор на основі перехідного металу, такий як паладієвий каталізатор. Приклади паладієвих каталізаторів включають тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (Раг(дра)з, 4-(ди-трет-бутилфосфіно)-М, М-диметиланілін- дихлорпаладій (2:11), Ра(арр)СІ» (наприклад, Ра(аррОСІ-СНеСІг), дихлор (бісхіди-трет-бутил/|4- (диметиламіно)феніл|-фосфораніл))паладій (Ра-132), РЯІ(РРз)4 і тетракіс(три(о- толіл)/фосфін)паладій(0). У деяких варіантах реалізації даного винаходу Р8 являє собою трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (Раг(ара)з (наприклад, де як ліганд можна додати дициклогексил (2,47,6'-триізопропілбіфеніл-2-ілуфосфін (Хрпо5)). У деяких варіантах реалізації даного винаходу В8 являє собою основу ацетат лужного металу, таку як ацетат калію. Взаємодію сполуки 9 із 4,44 4А5,5,5,5-октаметил-2,2'-6і(1,3,2-діоксаборолан) можна проводити в розчиннику. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначений розчинник містить ефірний розчинник, такий як 1,4- діоксан. У деяких варіантах реалізації даного винаходу взаємодію сполуки 9 із 4,4,44,5,5,5,5- октаметил-2,2'-6і(1,3,2-діоксаборолан) проводять при температурі від приблизно 75 "С до приблизно 95 С. У деяких варіантах реалізації даного винаходу температура становить від приблизно 80 "С до приблизно 90 С або від приблизно 80 С до приблизно 85"С. У деяких варіантах реалізації використовують приблизно 2 екв. 4,4,44,5,5,5,5'-октаметил-2,2-6і(1,3,2-діоксаборолан) на 1 екв. сполуки 9. У деяких варіантах реалізації даного винаходу ВВ забезпечують в молярному надлишку відносно сполуки 9. У деяких варіантах реалізації даного винаходу застосовують від приблизно 2 до приблизно З екв. В8 на 1 екв. сполуки 9. Р8 зазвичай забезпечують в достатній каталітичній кількості.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу застосовують від 0,01 до 0,1 або приблизно 0,025 екв.
РВ на 1 екв. сполуки 9.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу сполуку б можна одержувати відповідно до процедур, що описані у патенті США Мо2015/0307493, який включений в даний опис за допомогою посилання у всій його повноті.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу сполуку б одержують способом, який включає приведення у взаємодію сполуки 5: о Зо х ьо
Вг Сполука 5 з метилюючим агентом і В5, де В5 являє собою основу. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначений метилюючий агент являє собою метилйодид (Меї!), диметилсульфат, диметилкарбонат або хлорид тетраметиламонію. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначений метилюючий агент являє собою метилиодид. У деяких варіантах реалізації даного винаходу В5 являє собою основу карбонат лужного металу, таку як карбонат калію (К2СОз). У деяких варіантах реалізації даного винаходу взаємодію сполуки 5 із зазначеним метилюючим агентом проводять в розчиннику, що містить, наприклад, апротонний розчинник, такий як М'М- диметилформамід (ДМФА). У деяких варіантах реалізації даного винаходу взаємодію сполуки 5 із зазначеним метилюючим агентом проводять при підвищеній температурі від приблизно 10 С до приблизно 20 С або від приблизно 15 "С до приблизно 20 20.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу сполуку 5 одержують способом, який включає приведення у взаємодію сполуки 4: о.,0
НМ В во
Вг Сполука 4 з 2-бром-2-метилпропаноїлбромідом і Вб, де Вб являє собою основу. У деяких варіантах реалізації даного винаходу Вб являє собою карбонат лужного металу, такий як карбонат калію (К2СОз).
Взаємодію сполуки 4 із 2-бром-2-метиллпропаної'лбромідом можна проводити у присутності розчинника. Наприклад, зазначений розчинник містить ацетонітрил, воду або їх суміш. Взаємодію сполуки 4 із 2-бром-2-метилпропаноїлбромідом можна проводити при підвищеній температурі, наприклад, при температурі від приблизно 60 "С до приблизно 90 "С. У деяких варіантах реалізації даного винаходу температура становить приблизно 75 20.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу сполуку 4 одержують способом, який включає приведення у взаємодію сполуки 3:
ОМ р во
Вг Сполука З з відновлюючим агентом. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначений відновлюючий агент являє собою гідросульфіт натрію або Но/Мі Ренея. Взаємодію сполуки 3 із зазначеним відновлюючим агентом можна проводити у присутності розчинника. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначений розчинник містить протонний розчинник (такий як вода та метанол), ефірний розчинник (тетрагідрофуран) або їх суміш. У деяких варіантах реалізації даного винаходу взаємодію сполуки З і гідросульфіту натрію проводять у воді, тетрагідрофурані або їх суміші. У деяких варіантах реалізації даного винаходу взаємодію сполуки З із Нг2/Мі Ренея проводять в метанолі. У деяких варіантах реалізації даного винаходу взаємодію сполуки З із зазначеним відновлюючим агентом проводять при кімнатній температурі У деяких варіантах реалізації даного винаходу гідросульфіт натрію використовують в комбінації з бікарбонатом натрію. Взаємодію сполуки З із гідросульфітом натрію та бікарбонатом натрію може призводити до одержання сполуки 4 у більше м'яких умовах у порівнянні з процесом із застосуванням Но/Мі Ренея, який може бути небезпечним у великих масштабах.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу сполуку З одержують способом, який включає приведення у взаємодію сполуки 2: теру но Сполука 2 з М-бромсукцинімідом (МВ5). Застосування МВ5 може забезпечити одержання продукту гарної якості з високим виходом у великих масштабах, наприклад, в масштабі кілограмів. У деяких варіантах реалізації даного винаходу взаємодію проводять в розчиннику, що містить апротонний розчинник, такий як М, М-диметилформамід (ДМФА). У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначену взаємодію проводять при кімнатній температурі.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу сполуку 2 одержують способом, який включає приведення у взаємодію сполуки Та: 0,0 до ще) Сполука 1а з азотною кислотою й оцтовою кислотою. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначену взаємодію проводять при підвищеній температурі від приблизно 60 "С до приблизно 90 С або від приблизно 75 "С до приблизно 80 20.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу сполуку 9У можна одержувати відповідно до процедур, що описані у документах О52015/0307493 і ММО2013/097601, кожний з яких включений в даний опис за допомогою посилання у всій його повноті.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу сполуку У одержують способом, який включає приведення у взаємодію сполуки 14:
ще
МО СОН о сполука 14 з метилиодидом і гідридом натрію. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначену взаємодію проводять в розчиннику, що містить апротонний розчинник, такий як М'Я-диметилформамід (ДМФА).
У деяких варіантах реалізації даного винаходу сполуку 14 одержують способом, який включає приведення у взаємодію сполуки 13: -
М'То7 Сполука 13 з кислотою. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначена кислота являє собою водний розчин сильної кислоти, такої як НОСІ. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначену взаємодію проводять в розчиннику, що містить ефірний розчинник, такий як 1,4-діоксан.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу сполуку 13 одержують способом, який включає приведення у взаємодію сполуки 12: 2 ра
М о Сполука 12 з п-толуолсульфонілхлоридом (р-Т5СІ) і гідридом натрію (МаН). У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначену взаємодію проводять в розчиннику, що містить апротонний розчинник, такий як М'М-диметилформамід (ДМФА).
У деяких варіантах реалізації даного винаходу сполуку 12 одержують способом, який включає приведення у взаємодію сполуки 11: р
М
7
Ве. У МО» ря
МОТО Сполука 11 із залізом (Бе) й оцтовою кислотою (НОАс). У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначену взаємодію проводять в розчиннику, що містить ефірний розчинник, такий як тетрагідрофуран (ТГФ). Комбінацію заліза й оцтової кислоти можна застосовувати як відновлювальний агент і, можливо, як більше безпечну альтернативу відновлювальному агенту, наприклад, Но/Мі Ренея, який у великих масштабах може бути небезпечним.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу сполуку 11 одержують способом, який включає приведення у взаємодію сполуки 10: шо рий
МОТО Сполука 10 з 1,1-діетокси-М, М-диметилметанаміном із В7, де В7 являє собою основу. У деяких варіантах реалізації даного винаходу В7 являє собою основу алкоксид лужного металу, таку як метанолат літію.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначену взаємодію проводять в розчиннику, що містить апротонний розчинник, такий як М'Я-диметилформамід (ДМФА).
У деяких варіантах реалізації даного винаходу спосіб одержання сполуки 6 включає: () приведення у взаємодію сполуки Та з азотною кислотою й оцтовою кислотою з одержанням сполуки 2; (і) приведення у взаємодію сполуки 2 із М-бромсукцинімідом (МВ5) з одержанням сполуки 3; (ії) приведення у взаємодію сполуки З із відновлювальним агентом з одержанням сполуки 4; (ім) приведення у взаємодію сполуки 4 із 2-бром-2-метилпропаноїлбромідом і Вб з одержанням сполуки 5; і (м) приведення у взаємодію сполуки 5 із метилюючим агентом і В5 з одержанням сполуки 6.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу спосіб одержання сполуки 9 включає: () приведення у взаємодію сполуки 10 із 1,1-діетокси-М, М-диметилметанаміном і В7 з одержанням сполуки 11; (і) приведення у взаємодію сполуки 11 із залізом (Ре) з оцтовою кислотою (НОАс) з одержанням сполуки 12; (ії) приведення у взаємодію сполуки 12 із п-толуолсульфонілхлоридом (р-Т5сСІ) і гідридом натрію (Ман) з одержанням сполуки 13; (м) приведення у взаємодію сполуки 13 із кислотою з одержанням сполуки 14; і (м) приведення у взаємодію сполуки 14 із метилиодидом і гідридом натрію з одержанням сполуки 9.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу спосіб одержання сполуки 1 або її солі включає: () приведення у взаємодію сполуки 6 із 4,4,4,47,5,5,5',5'-октаметил-2,2'-6і(1,3,2-діоксаборолан) у присутності РЗ і ВЗ з одержанням сполуки 7; (і) приведення у взаємодію сполуки 7 зі сполукою 9 у присутності Ра2 і В2 з одержанням сполуки 8; і (ії) приведення у взаємодію сполуки 8 із В1 з одержанням сполуки 1 або її солі.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу спосіб одержання сполуки 1 або її солі включає: () приведення у взаємодію сполуки 6 зі сполукою 15 у присутності Р4 і В4 з одержанням сполуки 8; і (і) приведення у взаємодію сполуки 8 із В1 з одержанням сполуки 1 або її солі.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу спосіб одержання сполуки 1 або її солі включає: () приведення у взаємодію сполуки 9 із 4,4,4",4",5,5,5",5'-октаметил-2,2'-6і(1,3,2-діоксаборолан) у присутності Р8 і В8 з одержанням сполуки 15; (ії) приведення у взаємодію сполуки 6 зі сполукою 15 у присутності РА і В4 з одержанням сполуки 8; (ії) приведення у взаємодію сполуки 8 із В1 з одержанням сполуки 1 або її солі.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу спосіб одержання сполуки 1 включає: () приведення у взаємодію сполуки Та з азотною кислотою й оцтовою кислотою з одержанням сполуки 2; (і) приведення у взаємодію сполуки 2 із М-бромсукцинімідом (МВ5) з одержанням сполуки 3; (ії) приведення у взаємодію сполуки З із відновлювальним агентом з одержанням сполуки 4; (ім) приведення у взаємодію сполуки 4 із 2-бром-2-метилпропаноїлбромідом і Вб з одержанням сполуки 5; (м) приведення у взаємодію сполуки 5 із метилюючим агентом і В5 з одержанням сполуки 6; (мі) приведення у взаємодію сполуки 6 із 4,4,4,47,5,5,5,5'-октаметил-2,2'-6і(1,3,2-діоксаборолан) у присутності РЗ і ВЗ з одержанням сполуки 7; (мії) приведення у взаємодію сполуки 7 зі сполукою 9 у присутності Р2 і В2 з одержанням сполуки 8; і (мії) приведення у взаємодію сполуки 8 із В1 з одержанням сполуки 1.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу спосіб одержання сполуки 1 включає: () приведення у взаємодію сполуки Та з азотною кислотою й оцтовою кислотою з одержанням сполуки 2; (і) приведення у взаємодію сполуки 2 із М-бромсукцинімідом (МВ5) з одержанням сполуки 3; (ії) приведення у взаємодію сполуки З із відновлювальним агентом з одержанням сполуки 4; (ім) приведення у взаємодію сполуки 4 із 2-бром-2-метилпропаноїлбромідом і Вб з одержанням сполуки 5; (м) приведення у взаємодію сполуки 5 із метилюючим агентом і В5 з одержанням сполуки 6; (мі) приведення у взаємодію сполуки 6 зі сполукою 15 у присутності Р4 і В4 з одержанням сполуки 8; (мії) приведення у взаємодію сполуки 8 із В1 з одержанням сполуки 1.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу спосіб одержання сполуки 1 включає: () приведення у взаємодію сполуки 10 із 1,1-діетокси-М, М-диметилметанаміном і В7 з одержанням сполуки 11; (і) приведення у взаємодію сполуки 11 із залізом (Ре) з оцтовою кислотою (НОАс) з одержанням сполуки 12; (ії) приведення у взаємодію сполуки 12 із п-толуолсульфонілхлоридом (р-Т5сСІ) і гідридом натрію (Ман) з одержанням сполуки 13; (м) приведення у взаємодію сполуки 13 із кислотою з одержанням сполуки 14; (м) приведення у взаємодію сполуки 14 із метилиодидом і гідридом натрію з одержанням сполуки 9; (мі) приведення у взаємодію сполуки 7 зі сполукою 9 у присутності Р2 і В2 з одержанням сполуки 8; і (мії) приведення у взаємодію сполуки 8 із В1 з одержанням сполуки 1.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу спосіб одержання сполуки 1 включає: () приведення у взаємодію сполуки 10 із 1,1-діетокси-М, М-диметилметанаміном і В7 з одержанням сполуки 11; (і) приведення у взаємодію сполуки 11 із залізом (Ре) з оцтовою кислотою (НОАс) з одержанням сполуки 12; (ії) приведення у взаємодію сполуки 12 із п-толуолсульфонілхлоридом (р-Т5сСІ) і гідридом натрію (Ман) з одержанням сполуки 13; (м) приведення у взаємодію сполуки 13 із кислотою з одержанням сполуки 14; (м) приведення у взаємодію сполуки 14 із метилиодидом і гідридом натрію з одержанням сполуки 9; (мі) приведення у взаємодію сполуки 9 із 4,4,4,47,5,5,5,5'-октаметил-2,2'-6і(1,3,2-діоксаборолан) у присутності Р8 і В8 з одержанням сполуки 15; (мії) приведення у взаємодію сполуки 6 зі сполукою 15 у присутності РА і В4 з одержанням сполуки 8; (мії) приведення у взаємодію сполуки 8 із В1 з одержанням сполуки 1.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука, яка являє собою (в) ол 57о
Х
Ж
"В но он ; Сполука 7 або її сіль.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонований спосіб приведення у взаємодію сполуки 6 із 4,4,4,47,5,5,5,5'-октаметил-2,2'-6і(1,3,2-діоксаборолан) у присутності РЗ і ВЗ з одержанням сполуки 7.
Зрозуміло, що деякі особливості даного винаходу, які для ясності описані в контексті окремих варіантів реалізації, також можна комбінувати в одному варіанті реалізації (при цьому мається на увазі, що варіанти реалізації можна комбінувати, якщо б вони були написані у формі з множинною залежністю). І навпаки, різні ознаки даного винаходу, які для стислості описані в контексті одного варіанта реалізації, можуть також бути представлені окремо або у будь-якій більше широкій комбінації.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу розчин сполуки 1 при підвищеній температурі, як описано у даному документі, належить до розчину, що знаходиться при температурі вище кімнатної температури. Наприклад, розчин сполуки 1 при підвищеній температурі буде мати температуру вище приблизно кімнатної температури, наприклад вище приблизно 20 "С, вище приблизно 30 "С, вище приблизно 40 "С, вище приблизно 50 С, вище приблизно 60 С, вище приблизно 70 "С, вище приблизно 80 "С, вище приблизно 90 "С або вище приблизно 100 70.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу концентрування розчину, що описане у даному документі, належить до розчину, об'єм якого зменшують, дозволяючи розчиннику випаровуватися при нагріванні розчину, піддаючи розчин зниженому тиску або будь-якій їх комбінації.
Термін "основа бікарбонат лужного металу", який використовується у даному документі, що використовується окремо або у поєднанні з іншими термінами, належить до основи, що має формулу
М(НСО»), де М означає лужний метал (наприклад, літій, натрій або калій) Приклади основ бікарбонатів лужного металу включають, але не обмежуються ними, бікарбонат літію, бікарбонат натрію та бікарбонат калію.
Термін "основа карбонат лужного металу", який використовується у даному документі, що використовується окремо або у поєднанні з іншими термінами, належить до основи, що має формулу
М2СО», де М означає лужний метал (наприклад, літій, натрій або калій). Приклади основ карбонатів лужних металів включають, але не обмежуються ними, карбонат літію, карбонат натрію та карбонат калію.
Термін "основа гідроксид лужного металу" який використовується у даному документі, що використовується окремо або у поєднанні з іншими термінами, належить до основи, що має формулу
МОН, де М означає лужний метал (наприклад, літій, натрій або калій). Приклади основ гідроксидів лужних металів включають, але не обмежуються ними, гідроксид літію, гідроксид натрію та гідроксид калію.
Термін "основа ацетат лужного металу", який використовується у даному документі, що використовується окремо або у поєднанні з іншими термінами, належить до основи, що має формулу
М(ОС(О)СН»з), де М означає лужний метал (наприклад, літій, натрій або калій). Приклади основ ацетатів лужного металу включають, але не обмежуються ними, ацетат літію, ацетат натрію й ацетат калію.
Термін "каталізатор на основі перехідного металу", що використовується у даному документі,
належить до металевого каталізатора (наприклад, паладієвого або нікелевого каталізатора), що придатний для каталізу реакції зв'язування вуглець-вуглець. Приклади каталізаторів на основі перехідних металів включають, але не обмежуються ними, Расіх(РРНз)г, Ра(РРз)«, дихлоро(бісіди- трет-бутилІі4-(диметиламіно)феніл|-фосфораніл))паладій (Ра-132), МіСіг(аррю і МісіІгх«аррр), де (аррі) означає 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен і (дррр) означає 1,3-бісі(ідифенілфосфіно)пропан.
Приклади паладієвих каталізаторів включають, але не обмежуються ними, Расіг(РРИз)2, Ра(РР з), дихлор(бісди-трет-бутилІ4-(диметиламіно)феніл|-фосфораніл)упаладій (Ра-132), паладій на вугіллі,
РасіІ», Ра(ОАс)», Расід(Месм)», трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (Раг(аба)з, 4(ди-трет- бутилфосфіно)-М, М-диметиланілін-дихлорпаладій (2:11), Ра(арроСі» (наприклад, Ра(аррОСІ»-СНесСіг), і тетракіс(три(о-толіл)уфосфін)паладій(0).
Термін "приведення у взаємодію", що використовується у даному документі, використовується як відомий в даній галузі техніки і зазвичай належить до об'єднання хімічних реактивів із забезпеченням їх взаємодії на молекулярному рівні з досягненням хімічної або фізичної трансформації. У деяких варіантах реалізації даного винаходу в зазначеній взаємодії беруть участь два реагенти, при цьому відносно першого реагенту використовують один або більше еквівалентів другого реагенту. Стадії взаємодії способів, що описані у даному документі, можна проводити протягом періодів часу та в умовах, що придатні для одержання позначеного продукту.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу антирозчинник належить до розчинника, в якому сполука 1 менше розчинна відносно іншого розчинника або суміші розчинників у розчині. Наприклад, антирозчинник може включати, не обмежуючись ними, бензол, циклогексан, пентан, гексан, гептан (наприклад, н-гептан), толуол, циклогептан, метилциклогексан, гептан, етилбензол, м-, о- або п- ксилол, октан, індан, нонан або нафталін.
Взаємодії способів, описаних у даному документі, можна проводити у придатних розчинниках, які можуть бути легко вибрані фахівцем в галузі органічного синтезу. Придатні розчинники можуть бути по суті нереактивними відносно вихідних речовин (реагентів), проміжних продуктів або продуктів при температурах, при яких проводять зазначені взаємодії, наприклад, при температурах, які можуть варіюватися від температури замерзання розчинника до температури кипіння розчинника. Певну взаємодію можна проводити в одному розчиннику або суміші більше ніж одного розчинника. Для конкретної стадії взаємодії можна вибрати придатні розчинники. У деяких варіантах реалізації даного винаходу взаємодії можна проводити у відсутності розчинника, наприклад, коли щонайменше один із реагентів являє собою рідину або газ.
Придатні розчинники можуть включати галогеновані розчинники, такі як тетрахлорметан, бромдихлорметан, дибромхлорметан, бромоформ, хлороформ, бромхлорметан, дибромметан, бутилхлорид, дихлорметан (метиленхлорид), тетрахлоретилен, трихлоретилен, 1,1,1-трихлоретан, 1,1,2--рихлоретан, 1,1-дихлоретан, 2-хлорпропан, с,а,а-трифтортолуол, 1,2-дихлоретан, 1,2- диброметан, гексафторбензол, 1,2,4-трихлорбензол, 1,2-дихлорбензол, хлорбензол, фторбензол, їх суміші та т. ін.
Придатні ефірні розчинники включають диметоксиметан, тетрагідрофуран, 1,3-діоксан, 1,4-діоксан, фуран, тетрагідрофуран (ТГФ), діетиловий ефір, диметиловий ефір етиленгліколю, діетиловий ефір етиленгліколю, диметиловий ефір діеєетиленгліколю (диглім), діетиловий ефір діетиленгліколю, диметиловий ефір триетиленгліколю, анізол, трет-бутилметиловий ефір, їх суміші та тому подібне.
Придатні протонні розчинники можуть включати як приклад і без обмеження воду, метанол, етанол, 2-нітроетанол, 2-фторетанол, 2,2,2-трифторетанол, етиленгліколь, 1-пропанол, 2-пропанол, 2- метоксіетанол, 1-бутанол, 2-бутанол, ізо-бутиловий спирт, трет-бутиловий спирт, 2-етоксіетанол, діетиленгліколь, 1-, 2- або З-пентанол, нео-пентиловий спирт, трет-пентиловий спирт, монометиловий ефір діетиленгліколю, монометиловий ефір діетиленгліколю, циклогексанол, бензиловий спирт, фенол або гліцерин.
Придатні апротонні розчинники можуть включати як приклад і без обмеження М, М- диметилформамід (ДМФА), М, М-диметилацетамід (ОМА), 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)- піримідинон (ОМРИ), 1,3-диметил-2-імідазолідинон (ОМІ), М-метилпіролідинон (ММР), формамід, М- метилацетамід, М-метилформамід, ацетонітрил, диметилсульфоксид, пропіонітрил, етилформіат, метилацетат, гексахлорацетон, ацетон, етилметилкетон, етилацетат, сульфолан, М, М- диметилпропіонамід, тетраметилсечовину, нітрометан, нітробензол або гексаметилфосфорамід.
Придатні вуглеводневі розчинники включають бензол, циклогексан, пентан, гексан, толуол, циклогептан, метилциклогексан, гептан, етилбензол, м-, о- або п-ксилен, октан, індан, нонан або нафталін.
Взаємодії описаних тут способів можна здійснювати на повітрі або в інертній атмосфері. Зазвичай взаємодії з реагентами або продуктами, які по суті здатні реагувати з повітрям, можна здійснювати з використанням способів синтезу, що чутливі до впливу повітря, які добре відомі фахівцю у даній галузі техніки.
Вирази "температура навколишнього середовища" та "кімнатна температура", що використовуються у даному документі, зрозумілі у даній галузі техніки і належать в цілому до температури, наприклад, до температури реакції, тобто до температури кімнати, в якій здійснюють взаємодію, наприклад, при температурі від приблизно 20 "С до приблизно 30 "С.
Способи застосування
Сполука 1 або її сіль являє собою інгібітор білка ВЕТ і відповідно корисна для лікування захворювань та розладів, які пов'язані з активністю білків ВЕТ. Для застосувань, які описані у даному документі, можна застосовувати будь-які форми сполуки 1, включаючи будь-який з варіантів реалізації даного винаходу, що описані у даному документі.
Сполука 1 може інгібувати один або декілька білків ВЕТ ВКО2, ВКОЗ, ВКО4 і ВКО-Ї. У деяких варіантах реалізації даного винаходу сполука 1 селективно інгібує один або більше білків ВЕТ у порівнянні з іншими. "Селективний" означає, що зазначена сполука зв'язує або інгібує білок ВЕТ з більшою афінністю або ефективністю, відповідно, у порівнянні з еталоном, таким як інший білок ВЕТ.
Наприклад, зазначена сполука може бути селективною щодо ВКО2 у порівнянні з ВКОЗ, ВО і ВЕО-ї, селективною щодо ВКОЗ у порівнянні з ВКО2, ВКО4 і ВКО-ї, селективною щодо ВКОЯ4 у порівнянні з вког2, ВКОзЗ ії ВКО-ї, або селективною щодо ВКО-ї у порівнянні з ВКО2, ВКОЗ і ВКО4. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначена сполука інгібує два або більше білків ВЕТ або всі білки ВЕТ. Зазвичай селективність може бути щонайменше приблизно 5-кратною, щонайменше приблизно 10-кратною, щонайменше приблизно 20-кратною, щонайменше приблизно 50-кратною, щонайменше приблизно 100-кратною, щонайменше приблизно 200-кратною, щонайменше приблизно
Б500-кратною або щонайменше приблизно 1000-кратною.
Тому сполука 1 може бути застосована для лікування захворювань, що опосередковані білком
ВЕТ. Термін "розлад, що опосередкований білком ВЕТ" або "ВЕТ-опосередкований розлад" належить до будь-якого розладу, захворювання або стану, при якому один або більше білків ВЕТ, таких як вко2г2, ВКОЗ, ВО і/або ВКО-Ї, або їх мутант, відіграє роль, або зазначене захворювання або стан пов'язані з експресією або активністю одного або декількох білків ВЕТ. Таким чином, сполуку 1 як інгібітор білків ВЕТ можна застосовувати для лікування або зменшення тяжкості захворювань та станів, при яких білки ВЕТ, такі як ВКО2, ВКОЗ, ВКОЯА і/або ВКО-Ї, або їх мутант, як відомо, відіграють важливу роль.
Захворювання та стани, які піддаються лікуванню із застосуванням сполук згідно з даним винаходом, включають, але не обмежуються ними, рак й інші проліферативні захворювання, аутоїмунне захворювання, хронічні запальні захворювання, гострі запальні захворювання, сепсис і вірусну інфекцію. Зазначені захворювання можна лікувати за допомогою введення індивідууму (наприклад, пацієнту), що має потребу в лікуванні, терапевтично ефективної кількості або дози сполуки 1 або будь-якого з її варіантів реалізації, або фармацевтичної композиції, що містить її. Даний документ також належить до твердої форми сполуки 1 або до будь-якого з варіантів її реалізації або фармацевтичної композиції, що її містить, для застосування для лікування ВЕТ-опосередкованого захворювання або розладу. Також запропоноване застосування твердої форми сполуки 1 або будь- якого з варіантів її реалізації або фармакологічної композиції, що містить їх, в одержанні лікарського засобу для лікування ВЕТ-опосередкованого захворювання або розладу.
Захворювання, які можна лікувати за допомогою сполуки 1, включають види раку. Зазначені види раку можуть включати, але не обмежуються ними, рак надниркових залоз, ацинозну клітинну карциному, неврому слухового нерва, акральну лентигінозну меланому, акроспірому, гострий еозинофільний лейкоз, гострий еритроїдний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, гострий мегакаріобластний лейкоз, гострий моноцитарний лейкоз, гострий промієлолейкоз, аденокарциному, аденокістозну карциному, аденому, аденоматоїдну одонтогенну пухлину, аденосквамозну карциному, новоутворення в жировій тканині, карциному кори надниркових залоз, лейкоз/лімфому Т-клітин дорослих, агресивний лейкоз НкК-клітин, лімфому, яка пов'язана зі СНіДом, альвеолярну рабдоміосаркому, альвеолярну м'яку саркому, амелобластичну фіброму, анапластичну великоклітинну лімфому, анапластичний рак щитоподібної залози, ангіоммунобластомну Т-клітинну лімфому, ангіоміоліпому, ангіосаркому, астроцитому, атипову тератоїдно-рабдоїдну пухлину, хронічний В-клітинний лімфолейкоз, В-клітинний пролімфоцитарний лейкоз, В-клітинну лімфому, базально-клітинну карциному, рак жовчних шляхів, рак сечового міхура, бластому, рак кістки, пухлину
Бреннера, пухлину Брауна, лімфому Беркітта, рак молочної залози, рак мозку, карциному, карциному іп 5зйи, карциносаркому, пухлину хряща, цементому, мієлоїдну саркому, хондрому, хоріокарциному, папілому хороїдального сплетіння, світлоклітинний рак нирки, краніофарингіому, шкірну Т-клітинну лімфому, рак шийки матки, колоректальний рак, хворобу Дегоса, десмопластичну дрібнокруглоклітинну пухлину, дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому, дизембріопластичну нейроепітеліальну пухлину, дисгерміному, ембріональний рак, новоутворення ендокринних залоз, пухлину ендодермального синуса, Т-клітинну лімфому, яка пов'язана з ентеропатією, рак стравоходу, включений плід, фіброму, фібросаркому, фолікулярну лімфому, фолікулярний рак щитоподібної залози, гангліоневрому, рак дванадцятипалої кишки, пухлину статевих клітин, гестаційну хоріокарциному, гігантоклітинну фібробластому, гігантоклітинну пухлину клітин кістки, гліальну пухлину, мультиформну гліобластому, гліому, гліоматоз головного мозку, глюкагоному,
гонадобластому, гранулезоклітинну пухлину, гінандробластому, рак жовчного міхура, рак шлунка, лейкоз ворсистих клітин, гемангіобластому, рак голови та шиї, гемангіоперицитому, гематологічні злоякісні новоутворення, гепатобластому, Т-клітинну лімфому печінки та селезінки, лімфому Ходжкіна, неходжкінську лімфому, інвазивну опосередковану карциному, рак кишечнику, рак нирки, рак гортані, злоякісне лентиго, смертельну серединну карциному, лейкоз, пухлину клітин Лейдіга, ліпосаркому, рак легені, лімфангіому, лімфангіосаркому, лімфоепітеліому, лімфому, гострий лімфолейкоз, гострий мієлобластний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, рак печінки, дрібноклітинний рак легені, недрібноклітинний рак легені, лімфому МАГ Т-типу, злоякісну фіброзну гістіоцитому, злоякісну периферичну пухлину нервових оболонок, злоякісну тритон-пухлину, лімфому мантійних клітин, лімфому з В-клітин маргінальної зони, лейкоз тучних клітин, медіастинальну пухлину статевих клітин, медулярний рак молочної залози, медулярний рак щитоподібної залози, медулобластому, меланому, менінгіому, рак клітин Меркеля, мезотеліому, метастатичну уротеліальну карциному, змішану пухлину
Мюлера, колоїдну пухлину, множинну мієлому, новоутворення в м'язовій тканині, грибоподібний мікоз, міксоїдну ліпосаркому, міксому, міксосаркому, карциному носоглотки, невриному, нейробластому, нейрофіброму, невриному, нодулярну меланому, рак ока, олігоастроцитому, олігодендрогліому, онкоцитому, менінгіому оболонки зорового нерва, пухлину очного нерва, рак порожнини рота, остеосаркому, рак яєчників, пухлину Панкоста, папілярний рак щитоподібної залози, парагангліому, пінеалобластому, пінеоцитому, пітуїцитому, аденому гіпофіза, пухлину гіпофіза, плазмоцитому, поліембріому, лімфому попередників Т-лімфобластів, первинну лімфому центральної нервової системи, лімфому порожнин тіла, первинний перитонеальний рак, рак передміхурової залози, рак підшлункової залози, рак глотки, псевдоміксому очеревини, рак нирки, нирковий медулярний рак, ретинобластому, рабдоміому, рабдоміосаркому, перетворення Ріхтера, рак прямої кишки, саркому, шваноматоз, семіному, пухлину клітин Сертолі, пухлину строми статевого тяжа яєчників, рак з перснеподібних клітин, рак шкіри, сині дрібнокруглоклітинні пухлини, дрібноклітинний рак, саркому м'яких тканин, соматостатиному, епітеліому мошонки, пухлину спини, лімфому маргінальної зони селезінки, плоскоклітинну карциному, синовіальну саркому, хворобу Сезарі, дрібноклітинний рак кишечнику, плоскоклітинний рак, рак шлунка, Т-клітинну лімфому, рак яєчка, текому, рак щитоподібної залози, карциному перехідних клітин, рак горла, рак сечового протоку, сечостатевий рак, уротеліальну карциному, увеальну меланому, рак матки, бородавчастий рак, гліому зорового шляху, рак вульви, вагінальний рак, макроглобулінемію Вальденстрема, пухлину Уортина та пухлину Вільмса. У деяких варіантах реалізації винаходу рак може являти собою аденокарциному, лейкоз/лімфому Т-клітин дорослих, рак сечового міхура, бластому, рак кістки, рак молочної залози, рак мозку, карциному, мієлоїдну саркому, рак шийки матки, колоректальний рак, рак стравоходу, рак дванадцятипалої кишки, мультиформну гліобластому, гліому, рак жовчного міхура, рак шлунка, рак голови та шиї, лімфому
Ходжкіна, неходжкінську лімфому, рак кишечнику, рак нирки, рак гортані, лейкоз, рак легені, лімфому, рак печінки, дрібноклітинний рак легені, недрібноклітинний рак легені, мезотеліому, множинну мієлому, гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому (ДВККЛ), рак ока, пухлину оптичного нерва, рак порожнини рота, рак яєчника, пухлину гіпофіза, первинну лімфому центральної нервової системи, рак передміхурової залози, рак підшлункової залози, рак глотки, рак нирки, рак прямої кишки, саркому, рак шкіри, пухлину спини, дрібноклітинний рак кишечнику, рак шлунка, Т-клітинну лімфому, рак яєчка, рак щитоподібної залози, рак горла, сечостатевий рак, уротеліальну карциному, рак матки, вагінальний рак або пухлину Вільмса.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначений рак являє собою рак кровотворної системи (гематологічний рак).
У деяких варіантах реалізації винаходу зазначений рак являє собою множинну мієлому, гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) або дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому (ДВККЛ).
Захворювання, які можна лікувати із застосуванням сполуки 1, також включають МУС-залежні види раку, причому рак пов'язаний з щонайменше однією експресією РНК тус або експресією білка
МУС. Пацієнта для такого лікування можна ідентифікувати за допомогою визначення експресії РНК тус або експресії білка МУС в раковій тканині або клітинах.
Захворювання, які можна лікувати за допомогою сполуки 1, також включають незлоякісні проліферативні розлади. Приклади проліферативних розладів, які можна лікувати, включають, але не обмежуються ними: доброякісні пухлини м'яких тканин, пухлини кістки, мозку та пухлини хребта, пухлини повіки й орбітальні пухлини, гранульому, ліпому, менінгіоми, множинну ендокринну неоплазію, носові поліпи, пухлини гіпофіза, пролактиному, доброякісну внутрішньочерепну гіпертензію, себорейний кератоз, поліпи шлунка, вузловий зоб, кістозні новоутворення підшлункової залози, гемангіоми, вузлики на голосових зв'язках, поліпи та кісти, хворобу Кастлемена, хронічну пилонідальну хворобу, дерматофіброму, волосяну кісту, піогенну гранульому та синдром юнацького поліпозу.
Захворювання та стани, які можна лікувати за допомогою сполуки 1, також включають хронічні аутоїмунні та запальні стани. Приклади аутоімунних і запальних станів, які можна лікувати, включають гостре, надгостре або хронічне відторгнення трансплантованих органів, гостру подагру, гострі запальні реакції (такі як гострий респіраторний дистрес-синдром й ішемію/ реперфузійне пошкодження), хворобу Адісона, агамаглобулінемію, алергічний риніт, алергію, алопецію, хворобу Альцгеймера, апендицит, атеросклероз, астму, остеоартрит, ювенільний артрит, псоріатичний артрит, ревматоїдний артрит, атопічний дерматит, аутоїмунну алопецію, аутоімунні гемолітичні та тромбоцитопенічні стани, аутоїмунний гіпопітуїтаризм, аутоїмунне полігландулярне захворювання, хворобу Бехчета, бульозні захворювання шкіри, холецистит, хронічну ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), цироз печінки, дегенеративне захворювання суглобів, депресію, дерматит, дерматоміозит, екзему, ентерит, енцефаліт, гастритний гломерулонефрит, гігантоклітинний артеріїт, синдром Гудпасчера, синдром Гійєна-Барре, гінгівіт, хворобу Грейвса, тиреоїдит Хашимото, гепатит, гіпофізит, запальне захворювання кишечнику (хвороба Крона та неспецифічний виразковий коліт), запальне захворювання таза, синдром подразненого кишечнику, хвороба Кавасакі, ЛПС-індукований ендотоксичний шок, менінгіт, розсіяний склероз, міокардит, міастенію, грибоподібний мікоз, міозит, нефрит, остеомієліт, панкреатит, хворобу Паркінсона, перикардит, перніціозну анемію, пневмонію, первинний біліарний склерозуючий холангіт, вузликовий поліартерит, псоріаз, ретиніт, склерит, склераденіт, склеродермію, синусит, хворобу Шегрена, сепсис, септичний шок, сонячний опік, системний червоний вовчак, відторгнення тканини трансплантата, тиреоїдит, цукровий діабет | типу, синдром Такаясу, уретрит, увеїт, васкуліт, васкуліт, що включає гігантоклітинний артеріїт, васкуліт з ураженням органів, такий як гломерулонефрит, вітиліго, гранулематоз Вальденстрема та макроглобулінемію Вегенера.
Захворювання та стани, які можна лікувати за допомогою сполуки 1, також включають захворювання та стани, які втягують запальні реакції до інфекцій з бактеріями, вірусами, грибками, паразитами або їх токсинами, такі як сепсис, септичний синдром, септичний шок, ендотоксикоз, синдром системної запальної відповіді (ССЗВ), синдром мультиорганної дисфункції, синдром токсичного шоку, гостре пошкодження легенів, РДСД (синдром розладу дихання у дорослих), гостру ниркову недостатність, блискавичний гепатит, опіки, гострий панкреатит, післяопераційні синдроми, саркоїдоз, реакції Герксгеймера, енцефаліт, мієліт, менінгіт, малярія, ССЗВ, що пов'язані з вірусними інфекціями, такими як грип, оперізуючий лишай, простий герпес і коронавірус.
Захворювання, які можна лікувати за допомогою сполуки 1, включають вірусні інфекції. Приклади вірусних інфекцій, які можуть бути вилікувані, включають вірус Епштейна-Барр, вірус гепатиту В, вірус гепатиту С, вірус герпесу, вірус імунодефіциту людини, вірус папіломи людини, аденовірус, поксвірус й інші ДНК віруси на основі епісом. Тому сполуку 1 можна застосовувати для лікування захворювань та станів, таких як інфекції та реактивації простого герпесу, герпеси губ, інфекції та реактивації оперізувального герпесу, вітряна віспа, оперізувальний лишай, вірус папіломи людини, неоплазія шийки матки, аденовірусні інфекції, в тому числі гостре респіраторне захворювання та поксвірусні інфекції, такі як коров'яча віспа, натуральна віспа та вірус африканської лихоманки свиней. У деяких варіантах реалізації даного винаходу сполуку 1 можна застосовувати для лікування вірусних інфекцій папіломи людини шкіри або епітелію шийки матки.
Захворювання та стани, які можна лікувати за допомогою сполуки 1, також включають стани, які пов'язані з ішемічно-реперфузійним пошкодженням. Приклади подібних станів включають, але не обмежуються ними, стани, такі як інфаркт міокарда, цереброваскулярну ішемію (інсульт), гострі коронарні синдроми, ниркове реперфузійне пошкодження, трансплантацію органів, шунтування коронарної артерії, процедури в умовах штучного кровообігу й емболію легенів, нирок, печінки, шлунково-кишкового тракту або периферичних кінцівок.
Сполука 1 також застосовується для лікування розладів ліпідного обміну шляхом регулювання
АРО-АТ, таких як гіперхолестеринемія, атеросклероз і хвороба Альцгеймера.
Сполука 1 також корисна для лікування фіброзних станів, таких як ідіопатичний легеневий фіброз, фіброз нирок, післяопераційна стриктура, келоїдне утворювання, склеродермія та фіброз серця.
Сполуку 1 також можна застосовувати для лікування офтальмологічних ознак, таких як сухість очей.
Сполуку 1 також можна застосовувати для лікування захворювань серця, таких як серцева недостатність.
При застосуванні у даному документі, термін "приведення в контакт" відповідає об'єднанню зазначених функціональних груп в іп мйго системі або іп мімо системі. Наприклад, "приведення в контакт" білка ВЕТ зі сполукою 1 (наприклад, твердою формою сполуки 1, такою як тверда кристалічна форма) включає введення сполуки 1 індивідууму або пацієнту, такому як людина, що має білок ВЕТ, а також, наприклад, введення твердої форми сполуки згідно з даним винаходом в зразок, який містить клітинний або очищений препарат, що містить білок ВЕТ.
При застосуванні у даному документі термін "індивідуум" або "пацієнт", які застосовуються взаємозамінно, відповідають будь-якій тварині, в тому числі ссавцям, переважно миші, пацюку, іншим гризунам, кроликам, собакам, кішкам, свині, великій рогатій худобі, вівці, коням або приматам і найбільше переважно людям.
При застосуванні у даному документі вираз "терапевтично ефективна кількість" відповідає кількості активної сполуки або лікарського засобу, що викликає біологічну або медичну відповідь, яка виявляється в тканині, системі, тварині, в індивідуума або людини дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим лікарем.
При застосуванні у даному документі термін "лікувати" або "лікування" відповідає інгібуванню захворювання; наприклад, інгібуванню захворювання, стану або розладу в індивідуума, який відчуває або демонструє патологію або симптоматику захворювання, стану або розладу (тобто, пригнічуючи подальший розвиток патології та/(або симптоматики); і зменшенню інтенсивності захворювання; наприклад, зменшенню інтенсивності захворювання, стану або розладу в індивідуума, який відчуває або демонструє патологію або симптоматику захворювання, стану або розладу (тобто, купірування патології та/або симптоматики), таке як зменшення тяжкості захворювання.
При застосуванні у даному документі термін "запобігати" або "запобігання" відповідає запобіганню захворювання; наприклад, запобіганню захворювання, стану або розладу в індивідуума, який може бути схильний до захворювання, стану або розладу, але ще не відчуває або не демонструє патологію або симптоматику захворювання.
Комбіновані способи лікування
Сполуку 1 можна застосовувати в комбінованих способах лікування, при цьому сполуку 1 вводять у поєднанні з іншими методами лікування, такими як введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів. Додаткові терапевтичні агенти, зазвичай, являють собою такі, що зазвичай застосовуються для лікування конкретного стану, який підлягає лікуванню. Додаткові терапевтичні агенти можуть містити, наприклад, хіміотерапевтичні засоби, протизапальні засоби, стероїди, імунодепресанти, а також інгібітори Всг-АБІ, ЕП-3, КАРЕ, ЕАК ії дАК-кінази для лікування захворювань, що пов'язані з білеами ВЕТ, розладів або станів. Один або більше додаткових фармацевтичних агентів можна вводити пацієнту одночасно або послідовно.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуку 1 можна застосовувати в комбінації з терапевтичним агентом, який націлений на епігенетичний регулятор. Приклади епігенетичних регуляторів включають гістонові лізинметилтрансферази, гістонові аргінінметилтрансферази, гістонові деметилази, гістонові деацетилази, гістонові ацетилази і метилтрансферази ДНК. Інгібітори гістонових деацетилаз включають, наприклад, воріностат.
Для лікування раку й інших проліферативних захворювань сполуку 1 можна застосовувати в комбінації з хіміотерапевтичними засобами або іншими антипроліферативними засобами. Сполуку 1 також можна застосовувати в комбінації з лікарською терапією, такою як хірургічна операція або променева терапія, наприклад, гамма-випромінювання, радіотерапія пучком нейтронів, радіотерапія пучком електронів, протонна терапія, брахітерапія та системні радіоактивні ізотопи. Приклади придатних хіміотерапевтичних засобів включають будь-які 3: абареліксу, альдеслейкіну, алемтузумабу, алітретиноїну, алопуринолу, алтретаміну, анастрозолу, триоксиду миш'яка, аспарагінази, азацитидину, бевацизумабу, бексаротену, блеоміцину, бортезомбі, бортезомібу, бусульфану внутрішньовенно, бусульфану орально, калустерону, капецитабіну, карбоплатину, кармустину, цетуксимабу, хлорамбуцилу, цисплатину, кладрибину, клофарабину, циклофосфаміду, цитарабіну, дакарбазину, дактиноміцину, дальтепарину натрію, дазатинібу, даунорубіцину, децитабіну, денілейкіну, денілейкіну дифлітоксу, дексразоксану, доцетакселу, доксорубіцину, дромостанолону пропіонату, екулізумабу, епірубіцину, ерлотинібу, естрамустину, етопозиду фосфату, етопозиду, ексеместану, філграстиму, флоксуридину, флударабіну, фторурацилу, фулвестранту, гефітинібу, гемцитабіну, гемтузумабу озогаміцину, госереліну ацетату, гістреліну ацетату, іоритумомабу тіуксетану, ідарубіцину, іфосфаміду, іматинібу мезилату, інтерферону альфа га, іринотекану, лапатинібу дитозилату, леналідоміду, летрозолу, лейковорину, леупроліду ацетату, левамізолу, ломустину, мехлоретаміну, мегестролу ацетату, мелфалану, меркаптопурину, метотрексату, метоксалену, мітоміцину С, мітотану, мітоксантрону, нандролону фенпропіонату, неларабіну, нофетумомабу, оксаліплатину, паклітакселу, памідронату, панітумумабу, пегаспаргази, пегфілграстиму, пеметрекседу динатрію, пентостатину, піпоброману, плікаміцину, прокарбазину, хінакрину, расбурикази, ритуксимабу, руксолітинібу, сорафенібу, стрептозоцину, сунітинібу, сунітинібу малеату, тамоксифену, темозоломіду, теніпозиду, тестолактону, талідоміду, тіогуаніну, тіотепу, топотекану, тореміфену, тозитумомабу, трастузумабу, третиноїну, урамустину, валрубіцину, вінбластину, вінкристину, вінорелбіну, вориностату та золедронату.
Для лікування раку й інших проліферативних захворювань сполуку 1 можна застосовувати в комбінації з руксолітинібом.
Сполуку 1 можна застосовувати в комбінації з одним або більше інгібіторами контрольних точок імунної відповіді. Приклади інгібіторів контрольних точок імунної відповіді включають інгібітори молекул контрольних точок імунної відповіді, такі як СО27, СО28, 2040, 20122, 2096, 2073, СО47,
ОХ40, СІТК, СЕК, ЗУАК, РІЗК дельта, РІЗК гамма, ТАМ, аргіназу, СО137 (також відомий як 4-18),
ІСО5, А2гАН, В7-НЗ, В7-НА, ВТІ А, СТІ А-4, І АСЗ, ТІМ3З, МІЗТА, РО-1, РО-І 1 і РО-І 2. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначена молекула контрольних точок імунної відповіді являє собою стимулюючу молекулу контрольних точок імунної відповіді, що вибрана з СО27, СО28, С040, ІСОБ5,
ОХха40, СІТК і СО137. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначена молекула контрольних точок імунної відповіді являє собою інгібуючу молекулу контрольних точок імунної відповіді, що вибрана з А2АК, В7-НЗ, В7-НА4, ВТІ А, СТІ А-4, ІРО, КІВ, ГАСЗ, РО-1, ТІМ3З їі МІЗТА. У деяких варіантах реалізації даного винаходу сполуки згідно з даним винаходом можна застосовувати в комбінації з одним або більше агентами, що вибрані з інгібіторів КІР, інгібіторів ТІСІТ, інгібіторів ГАЇР, інгібіторів
СО160, інгібіторів 284 й інгібіторів бета ТОЕН.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу інгібітор молекули контрольної точки імунної відповіді являє собою анти-РО!1 антитіло, анти-РО-І1 антитіло або анти-СТІ А-4 антитіло.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначений інгібітор молекули контрольної точки імунної відповіді являє собою інгібітор РО-1, наприклад, моноклональне анти-РО-1 антитіло. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначене моноклональне анти-РО-1 антитіло являє собою ніволумаб, пембролізумаб (також відомий як МК-3475), підилізумаб, ЗНА-1210, РОКОО1 або АМР-224.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначене моноклональне анти-РО-1 антитіло являє собою ніволумаб або пембролізумаб. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначене анти-
РО! антитіло являє собою пембролізумаб.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначений інгібітор молекули контрольної точки імунної відповіді являє собою інгібітор РО-І1, наприклад, моноклональне анти-РО-11 антитіло. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначене моноклональне анти-РО-Ї1 антитіло являє собою ВМ5-935559, МЕ0І4736, МРОЇІ 3280А (також відомий як КО7446) або М5ВО010718С. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначене моноклональне анти-РО-Ї1 антитіло являє собою
МРОІ 3280А або МЕ0І47 36.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначений інгібітор молекули контрольної точки імунної відповіді являє собою інгібітор СТІ А-4, наприклад, анти-СТІ А-4 антитіло. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначене анти-СТІ А-4 антитіло являє собою іпілімумаб.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначений інгібітор молекули контрольної точки імунної відповіді являє собою інгібітор ГАСЗ, наприклад, анти-ЇАСЗ антитіло. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначене моноклональне анти-Г АСЗ антитіло являє собою ВМ5-986016 або І АО525.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначений інгібітор молекули контрольної точки імунної відповіді являє собою інгібітор ІТК, наприклад, анти-сІТК антитіло. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначене анти-СІТК антитіло являє собою ТЕХ518 або МК-4166.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначений інгібітор молекули контрольної точки імунної відповіді являє собою інгібітор ОХ40, наприклад, анти-ОХ40 антитіло або білок злиття ОХ401.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначене анти-ОХ40 антитіло являє собою МЕОІО562.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначений білок злиття ОХ40Ї являє собою
МЕОІбЗ383.
Сполуку 1 можна застосовувати в комбінації з одним або більше агентами для лікування таких захворювань як рак. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначений агент являє собою алкілуючий агент, інгібітор протеасоми, кортикостероїд або імуномодулюючий агент. Приклади алкілуючого агента включають циклофосфамід (СУ), мелфалан (МЕ!) і бендамустин. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначений інгібітор протеасоми являє собою карфілзоміб. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначений кортикостероїд являє собою дексаметазон (ОЕХ). У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначений імуномодулюючий агент являє собою леналідомід (ІЕМ) або помалідомід (РОМ).
Для лікування аутоїмунних або запальних станів сполуку 1 можна вводити в комбінації з кортикостероїдом, таким як триамцинолон, дексаметазон, флуоцинолон, кортизон, преднізолон або флуметолон.
Для лікування аутоїмунних або запальних станів сполуку 1 можна вводити в комбінації з імунодепресантом, таким як флуоцинолон ацетонід (КеїїзегіФ), римексолон (АЇ -2178, Мехої, АІсоп) або циклоспорин (Кезіавзівф)).
Для лікування аутоімунних або запальних станів сполуку 1 можна вводити в комбінації з одним або більше додатковими засобами, що вибрані з Оепуагех м (Ноїез І арх), Сіматіде (Орко), гіалуронату натрію (Мізтей, І апіїбіо/ЛКВ Спетеаїйїа), циклоспорину (ЗТ-603, бійоп Тнегарешісв), АВИт101(Т) (тестостерон, Агдепіїз), АСК1012 (Р) (Агдепіі5), екабету натрію (Зепіци-Ієїа), гефарнату (Запіеп), 15-(5)- гідроксіейкозатетраєнової кислоти (15(5)-НЕТЕ), цевімеліну, доксицикліну (АСТУ-0501, Аїастйу), міноцикліну, іЮевігіп"м (МР5ОЗ301, Мазсепі РПагтасешцшііса!І5), циклоспорину А (Мома22007, Момадаїї), окситетрацикліну (Юигатусіп, МОГ І1901, ІГапіріо) СЕ101 (25, 35, 48, 5Н)-3,4-дигідроксі-5-(6-((3- йодофеніл)метиламінопурин-9-іл|-М-метил-оксолан-2-карбаміду, Сап-Ейе Віорпапта), воклоспорину (Х212 або ІХ214, их Віозсіепсе5), АКС103 (Адепіїз), ЕХ-10045 (синтетичний аналог резолвіну,
Везоїмух), ОУМ15 (Оуаптів Ппегарешіісв), ривоглітазону (ОЕО11, Оаїїснпі запко), ТВА (Кедепекх), ОРН- 01 (Орніа!тіє Мопасо), РОБ101 (Регісог Зсієпсе), ВЕМ1-31 (ЕмоїІшес), І асгйіп (Зепіш), ребаміпіду (ОївзиКа-Момапйів), ОТ-551 (Оїпега), РАІ-2 (Опімегейу ої Реппзуїмапіа апа Тетріе Опімегзйу), пілокарпіну,
такролімусу, пімекролімусу (АМ5981, Момагії5), лотепреднолу етабонату, ритуксимабу, диквафосолу тетранатрію (ІМ5365, Іпоріге), КІ 5-0611 (Кібзеії Рпагтасеціїса!5), дегідроепіандростерону, анакінри, ефалізумабу, мікофеноляту натрію, етанерцепту (ЕтбгеїФ), гідроксихлорохіну, МОХ267 (ТоггеуРіпе5
Тпегареціїс5) або талідоміду.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу сполуку 1 можна вводити в комбінації з одним або більше агентами, що вибрані з антибіотичних, противірусних, протигрибкових, знеболюючих, протизапальних агентів, у тому числі стероїдних і нестероїдних протизапальних агентів і протиалергічних агентів. Приклади придатних лікарських засобів включають аміноглікозиди, такі як амікацин, гентаміцин, тобраміцин, стрептоміцин, нетилміцин і канаміцин; фторхінолони, такі як ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, тровафлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин й еноксацин; нафтиридин; сульфонаміди; поліміксин; хлорамфенікол; неоміцин; парамоміцин; колістиметат; бацитрацин; ванкоміцин; тетрацикліни; рифампін і його похідні ("рифампіни"); циклосерин; бета-лактами; цефалоспорини; амфотерицини; флуконазол; флуцитозин; натаміцин; міконазол; кетоконазол; кортикостероїди; диклофенак; флурбіпрофен; кеторолак; супрофен; хромолін; лодоксамід; левокабастин; нафазолін; антазолін; фенірамін; або антибіотик групи азалідів.
Інші приклади засобів, з одним або більше з яких також можна комбінувати запропоновану сполуку, включають: лікування у випадку хвороби Альцгеймера, таке як донепезил і ривастигмін; лікування у випадку хвороби Паркінсона, таке як І-ЮОРА/карбідопа, ентакапон, ропінірол, праміпексол, бромкриптин, перголід, тригексифенідил й амантадин; засіб для лікування розсіяного склерозу (РС), такий як бета-інтерферон (наприклад, Амопех?б і Кері), ацетат глатирамеру та мітоксантрон; лікування у випадку астми, таке як албутерол і монтелукаст; засіб для лікування шизофренії, такий як зипрекса, риспердал, сероквель та галоперидол; протизапальний засіб, такий як кортикостероїд, такий як дексаметазон або преднізолон, ФНІП-блокатор, І/-1 КА, азатіоприн, циклофосфамід і сульфасалазин; імуномодулюючий засіб, у тому числі імунодепресанти, такі як циклоспорин, такролімус, рапаміцин, мікофенолату мофетил, інтерферон, кортикостероїд, циклофосфамід, азатіоприн і сульфасалазин; нейротрофічний фактор, такий як інгібітор ацетилхолінестерази, інгібітор МАО, інтерферон, протисудомний засіб, блокатор іонного каналу, рилузол або засіб проти хвороби Паркінсона; засіб для лікування серцево-судинних захворювань, такий як бета-блокатор, інгібітор АСЕ, діуретик, нітрат, блокатор кальцієвих каналів або статин; засіб для лікування захворювань печінки, такий як кортикостероїд, холестирамін, інтерферон й антивірусний засіб; засіб для лікування розладів крові, такий як кортикостероїд, протилейкемічний засіб або фактор росту; або засіб для лікування імунологічних недостатностей, таких як гамма-глобулін.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу сполуку 1 вводять в комбінації з інгібітором УАК- кінази (наприклад, руксолітинібу, тофацитинібу, барицитинібу, СУТ387, СІ РОО634, лестауртинібу, пакритинібу, 70101348 або селективного інгібітора ОАК-кінази), інгібіторів Ріт-кінази (включаючи інгібітори одного або більше з РІМ'І, РІМ2 ії РІМУ), інгібіторів Р1З3-кінази, в тому числі РІЗК-дельта селективних інгібіторів й інгібіторів РІЗК широкого спектра дії), інгібіторів МЕК, інгібіторів циклінзалежної кінази, інгібіторів Б-КАР, інгібіторів тт, інгібіторів протеосом (наприклад, бортезоміб, карфілзоміб), НОАС-інгібіторів (наприклад, панобіностату, вориностату), інгібіторів ДНК- метилтрансферази, дексаметазону, мелфалану й імуномодуляторів (таких, як ленолідомід і помалідомід).
Склад, лікарські форми та введення
При застосуванні як фармацевтичні засоби сполуку 1 (наприклад, тверду форму сполуки 1, таку як кристалічна тверда форма) можна вводити у формі фармацевтичних композицій. Ці композиції можна одержувати способом, що добре відомий у фармацевтичній галузі техніки, і можна вводити різними шляхами, в залежності від того, чи є необхідне лікування місцевим або системним, і від площі, яка підлягає обробці.
Введення може бути зовнішнім (у тому числі трансдермальним, епідермальним, офтальмологічним і на слизові оболонки, включаючи інтраназальну, вагінальну та ректальну доставку), інгаляційним (наприклад, за допомогою вдихання або вдування порошків або аерозолів, у тому числі за допомогою розпилювача; внутрішньотрахеальним або інтраназальним), пероральним або парентеральним. Парентеральне введення включає внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, підшкірне, внутрішньоочеревинне, внутрішньом'язове або ін'єкцію, або інфузію; або внутрішньочерепне, наприклад, інтратекальне або інтравентрикулярне введення. Парентеральне введення можна проводити у формі одиничної болюсної дози, або можна здійснювати, наприклад, за допомогою безперервного перфузійного насоса. Фармацевтичні композиції та склади для місцевого введення можуть включати трансдермальні пластирі, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, супозиторії, спреї, рідини і порошки. Звичайні фармацевтичні носії на водній, порошковій або масляній основах, загусники та тому подібне можуть бути необхідними або бажаними.
Даний винахід також включає фармацевтичні композиції, які містять, як активний інгредієнт, сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, в комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями (допоміжними засобами). У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначена композиція є придатною для зовнішнього застосування. При одержанні композицій згідно з даним винаходом активний інгредієнт зазвичай змішують з допоміжним засобом, розбавляють допоміжним засобом або заключають у подібний носій, у формі, наприклад, капсули, саше, у папір або інший контейнер. Коли наповнювач служить розчинником, він може бути у формі твердого, напівтвердого або рідкого матеріалу, який діє як наповнювач, носій або середовище для активного інгредієнта. Таким чином, композиції можуть бути у формі таблеток, пігулок, порошків, пастилок для розсмоктування, саше, облаток, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (у вигляді твердої речовини або в рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, до 10 95 за масою активної сполуки, м'яких і твердих желатинових капсул, супозиторіїв, стерильних розчинів для ін'єкцій та стерильних упакованих порошків.
При одержанні композиції сполуку 1 можна подрібнювати для забезпечення відповідного розміру частинок перед об'єднанням з іншими інгредієнтами. Якщо сполука 1 є по суті нерозчинною, вона може бути подрібнена до розміру частинок менше ніж 200 меш. Якщо сполука 1 є по суті розчинною у воді, розмір частинок можна регулювати шляхом подрібнення для забезпечення по суті рівномірного розподілу в композиції, наприклад, приблизно 40 меш.
Сполуку 1 можна подрібнювати із застосуванням відомих процедур помелу, таких як вологий помел, з одержанням розміру частинок, які придатні для формування таблеток і для інших типів препаратів. Дрібнодисперсні (у формі наночастинок) склади сполуки 1 можуть бути одержані способами, що відомі у даній галузі техніки, наприклад, див. міжнародну заявку Мо УМО 2002/000196.
Деякі приклади придатних допоміжних засобів включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмаль, акацію аравійську, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, целюлозу, воду, сироп і метилцелюлозу. Зазначені склади можуть додатково містити: змащувальні засоби, такі як тальк, стеарат магнію та мінеральну олію; змочуючі засоби; емульгуючі та суспендуючі засоби; консерванти, такі як метил- і пропілгідрокси- бензоати; підсолоджувачі й ароматизатори. Композиції згідно з даним винаходом можуть бути складені таким чином, щоб забезпечити швидке, тривале або уповільнене вивільнення активного інгредієнта після введення пацієнту із застосуванням процедур, що відомі у даній галузі техніки.
Композиції можуть бути складені у стандартній лікарській формі, що містить бажану кількість зазначеного активного інгредієнта. Термін "стандартні лікарські форми" відповідає фізично дискретним одиницям, що придатні як одиничне дозування для людини й інших ссавців, причому кожна стандартна лікарська форма містить заздалегідь визначену кількість активного матеріалу, яка розрахована на одержання бажаного терапевтичного ефекту, у поєднанні з придатним фармацевтичним допоміжним засобом.
Активна сполука може бути ефективною в широкому діапазоні дозувань та її, зазвичай, вводять у фармацевтично ефективній кількості. Слід розуміти, однак, що кількість сполуки, яка фактично вводиться, зазвичай буде визначатися лікуючим лікарем відповідно до відповідних обставин, у тому числі станом, який підлягає лікуванню, вибраним способом введення, конкретною сполукою, що вводиться, віком, масою та реакцією індивідуального пацієнта, тяжкістю симптомів у пацієнта та тому подібним.
Для одержання твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним допоміжним засобом з одержанням твердої композиції до надання їй лікарської форми, яка містить однорідну суміш сполуки, що описана у даному документі. При посиланні на зазначені композиції до надання їм лікарської форми як гомогенні, активний інгредієнт зазвичай розосереджений рівномірно за всією композицією таким чином, що композиція може бути легко розділена на однаково ефективні стандартні лікарські форми, такі як таблетки, пігулки і капсули.
Зазначену тверду композицію до надання їй лікарської форми потім розділяють на стандартні лікарські форми описаного вище типу.
Таблетки або пілюлі, що описані у даному документі, можуть бути покриті або складені іншим способом, для того, щоб забезпечити лікарську форму, яка забезпечує перевагу пролонгованої дії.
Наприклад, таблетка або пілюля може містити внутрішній та зовнішній дозувальний компонент, причому останній має форму оболонки поверх першого. Два компонента можуть бути розділені ентеросолюбільним шаром, який служить для того, щоб протистояти руйнуванню в шлунку та дозволити внутрішньому компоненту проходити в інтактному вигляді в дванадцятипалу кишку або затриматися при вивільненні. Для таких кишкових шарів або покриттів можна застосовувати множину матеріалів, такі матеріали включають ряд полімерних кислот і сумішей полімерних кислот з такими матеріалами, як шелак, цетиловий спирт й ацетат целюлози.
Рідкі форми, в яких сполука 1 і композиції, що описані у даному документі, можуть бути включені для введення перорально або за допомогою ін'єкції, включають водні розчини, відповідним чином ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії й ароматизовані емульсії з харчовими оліями, такими як бавовняна олія, кунжутна олія, кокосова олія або арахісова олія, а також еліксири і подібні фармацевтичні наповнювачі.
Композиції для інгаляції або інсуфляції включають розчини та суспензії у фармацевтично прийнятних водних або органічних розчинниках, або їх суміші, і порошки. Рідкі або тверді композиції можуть містити придатні фармацевтично прийнятні допоміжні засоби, як описано вище. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначені композиції вводять крізь ротовий або носовий дихальний шлях для місцевого або системного ефекту. Композиції можна розпорошувати із застосуванням інертних газів. Розпорошені розчини можна вдихати безпосередньо уз розпилювального пристрою або розпилюючий пристрій може бути приєднаний до тампона лицьової маски або дихального апарата з переміжним позитивним тиском. Композиції у вигляді розчину, суспензії або порошку можна вводити перорально або інтраназально з пристроїв, які доставляють композиції відповідним способом.
Композиції для місцевого застосування можуть містити один або більше звичайних носіїв. У деяких варіантах реалізації даного винаходу мазі можуть містити воду й один або більше гідрофобних носіїв, що вибрані з, наприклад, рідкого парафіну, простого алкілового ефіру поліоксіетилену, пропіленгліколю, білого вазеліну та тому подібного. Композиції носіїв кремів можуть бути на основі води в комбінації з гліцерином й одним або більше інших компонентів, наприклад, гліцеринмоностеаратом, ПЕГ-гліцеринмоностеаратом і цетилстеариловим спиртом. Гелі можуть бути складені із застосуванням ізопропілового спирта та води, відповідно, в комбінації з іншими компонентами, такими як, наприклад, гліцерин, гідроксіетилцелюлоза та тому подібне. Склади для зовнішнього застосування можна відповідним чином упаковувати в туби, наприклад, 100 г, до яких необов'язково прикладені інструкції для лікування окремого симптому, наприклад, псоріазу або іншого шкірного захворювання.
Кількість сполуки або композиції, що вводиться пацієнту, буде змінюватися в залежності від того, що вводять, від мети введення, такої як профілактика або лікування, стану пацієнта, способу введення та тому подібного. При терапевтичних застосуваннях зазначені композиції можна вводити пацієнту, який вже страждає від захворювання, в кількості, що достатня для лікування або щонайменше для того, щоб частково зупинити симптоми захворювання та його ускладнення.
Ефективні дози будуть залежати від захворювання, стану, який лікують, а також від рішення лікуючого лікаря в залежності від таких факторів, як тяжкість захворювання, вік, маса, загальний стан пацієнта та тому подібне.
Композиції, які вводяться пацієнту, можуть бути у формі фармацевтичних композицій, що описані вище. Зазначені композиції можна стерилізувати за допомогою способів звичайної стерилізації або можна піддавати стерилізуючому фільтруванню. Водні розчини можна упаковувати для застосування "як є", або ліофілізованими, при цьому зазначений ліофілізований препарат перед введенням об'єднують зі стерильним водним носієм. рН препаратів зі сполукою зазвичай становить між З і 11, більше переважно від 5 до 9 і найбільше переважно від 7 до 8. Слід розуміти, що застосування деяких із вищеописаних допоміжних засобів, носіїв або стабілізаторів призведе до утворення фармацевтичних солей.
Терапевтичне дозування сполуки 1 може варіюватися в залежності, наприклад, від конкретного застосування, при якому здійснюють лікування, способу введення сполуки, здоров'я та стану пацієнта, і рішення лікуючого лікаря. Частка або концентрація сполуки згідно з даним винаходом у фармацевтичній композиції може варіюватися в залежності від цілого ряду факторів, у тому числі дозування, хімічних характеристик (наприклад, гідрофобності) і шляху введення. Дозування, ймовірно, залежить від таких змінних, як тип і ступінь прогресування захворювання або розладу, загального стану здоров'я конкретного пацієнта, відносної біологічної ефективності вибраної сполуки, складу допоміжного засобу та його шляху введення. Ефективні дози можуть бути екстрапольовані з кривих доза-відповідь, що одержані в іп міго тест-системах або тест-системах тваринних моделей.
Композиції, що описані у даному документі, можуть додатково містити один або більше додаткових фармацевтичних агентів, таких як хіміотерапевтичний засіб, стероїд, протизапальна сполука або імунодепресант, приклади яких наведені вище.
Винахід далі буде описаний більше детально за допомогою конкретних прикладів. Наступні приклади призначені для ілюстративних цілей та не призначені для обмеження винаходу будь-яким чином. Фахівець у даній галузі техніки легко визначить різні некритичні параметри, які можна змінювати або модифікувати з одержанням по суті тих самих результатів. Сполуки прикладів, як було виявлено, є інгібіторами одного або більше білків ВЕТ, як описано нижче.
Приклади
Приклад 1. Синтез 2,2,4-триметил-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с| піридин-4-іл)-6- (метилсульфоніл)-2Н-бензої|БІ(1,оксазин-3(4Н)-ону
Синтез проміжної сполуки 5 проводили відповідно до схеми 1.
Схема 1
А ою 0..о ОМ. сив г НМОУнОлс Зам ун мае 1 Мамо», ТГФЛНЮ
Н для 7ВО о но ДМФА скл. но ій або етапів еп 2а . ЗИ Ренея в: 1а 2 З меон етап ла о ще | о, о ше І Ве ЦЕ о, Ко; Й ОМ тих,
НОМ зе шву ВЕ 0. М. ра р: Ме! Я | ! е
Й пт щі ї | " кфоу ДМА уза дач АсСМНЬО 77 зо дя і де
Ве юсотю де етап за да тай 5 6
Етап та. 4-(метилсульфоніл)-2-нітрофенол (сполука 2)
Азотну кислоту (6995, 4,2 мл, 70 ммоль, 1,2 екв.) додавали протягом однієї хвилини до перемішуваного розчину 4-(метилсульфоніл)фенолу (сполука Та, 10 г, 58,1 ммоль) в оцтовій кислоті (НОАс, 91 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали до 70 "С, коли спостерігалася екзотермія. Реакційну суміш перемішували при температурі 75 - 80 "С протягом З годин. Додавали азотну кислоту (69 95, 0,3 мл, 5,0 ммоль, 0,086 екв.) і суміш перемішували протягом ще однієї години.
Реакційну суміш охолоджували до температури 15 "С і додавали воду (230 мл). Після перемішування протягом 30 хвилин одержані тверді речовини збирали фільтруванням, промивали водою (2х45 мл) і сушили у вакуумі при температурі 45 "С протягом 5 годин з одержанням неочищеного цільового продукту, 4-(метилсульфоніл)-2-нітрофенолу (сполука 2, 11,0 г). Потім зазначену неочищену сполуку 2 розчиняли в тетрагідрофурані (ТГФ, 110 мл) при температурі 55 "С і повільно додавали теплу воду (45"7С, 275 мл). Розчин поступово охолоджували до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім проводили подальше охолодження до температури 9 С і перемішували при температурі 9 "С протягом однієї години. Тверді речовини збирали фільтруванням і сушили у вакуумі при температурі 50 С протягом ночі з одержанням 4-(метилсульфоніл)-2- нітрофенолу (сполука 2, 10,15 г, 12,6 г теоретич., вихід 80,6 95) у вигляді жовтого порошку. Сполука 2:
РХМС обчислено для С7НеМОа5 (М.--Н)": 218,0, одержано: 218,1; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 12,20 (шир. 5, 1Н), 8,34 (а, 9У-2,4 Гц, 1Н), 68,00 (аа, 9У-8,8 Гц, У-2,4 Гц, 1Н), 7,30 (а, 9-8,8 Гц, 1Н), 3,22 (5, ЗН) ррт.
Етап 2а. 2-бром-4-(метилсульфоніл)-6-нітрофенол (сполука 3)
М-бромсукцинімід (МВ5, 680 г, 3,82 моль, 1,0 екв.) додавали при температурі 0 "С до розчину 4- (метилсульфоніл)-2-нітрофенолу (сполука 2, 825 г, 3,8 моль) в ДМФА (5,9 л). Охолоджуючу баню видаляли через 10 хвилин і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом двох годин. Коли РХМС показала завершення реакції, додавали воду (5,9 л) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години. Тверді речовини фільтрували, промивали водою (3х2,5 л) і сушили у вакуумі при температурі 45 С протягом ночі з одержанням 2-бром-4- (метилсульфоніл)-б-нітрофенолу (сполука 3, 1085 г, 1131,1 г теоретич., вихід 95,9 95) у вигляді жовтого порошку, який використовували у подальшій реакції без додаткового очищення. Сполука 3: РХМС обчислено для С7НеВІМО55 (М-Н): 293,9, одержано: 294,0; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,33 (й, 9У-2,0
Гц, 1Н), 8,31 (й, 9-2,0 Гц, 1Н), 3,27 (5, ЗН) ррт.
Етап За. 2-аміно-6-бром-4-(метилсульфоніл)фенол (сполука 4)
Бікарбонат натрію (Мансо», 2,6 кг, 30,95 моль, 8,8 екв.) додавали порціями протягом однієї години до розчину 2-бром-4-(метилсульфоніл)-6-нітрофенолу (сполука 3, 1037 г, 3, 5 моль) та гідросульфіту натрію (Маг520»4, технічна чистота 85 95, 3,15 кг, 15,4 моль, 4,4 екв.) в 1:1 суміші тетрагідрофурану (ТГФ, 10 л) та води (10 л). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Коли РХМС показала завершення реакції, зазначену реакційну суміш екстрагували етилацетатом (ЕТОАс, 2х10 л). Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску.
Залишок розчиняли в етилацетаті (ЕІОАс, 13 л) та нерозчинний матеріал видаляли фільтруванням.
Фільтрат випаровували при зниженому тиску з одержанням неочищеного 2-аміно-6-бром-4- (метилсульфоніл)фенолу (сполука 4, 736,5 г, 931,4 г теоретич., вихід 79 90) у вигляді бежевого порошку, який використовували у подальшій реакції без подальшого очищення. Сполука 4: РХМС обчислено для С7НаВІіМОзе (МаН)": 265,9, одержано: 266,1; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 7,15 (а, 9-24 Гц, 1Н), 7,10 (а, 9-24 Гц, 1Н), 6,8 (шир. 5, 2Н), 3,4 (шир. 5, 1Н), 3,09 (5, ЗН) ррт.
Етап 4а. 8-бром-2,2-диметил-6-(метилсульфоніл)-2Н-бензої|51/1,4оксазин-3(4Н)-он (сполука 5)
Розчин карбонату калію (К2СОз, 842 г, 6,1 моль, 4,15 екв.) у воді (2,8 л) додавали до розчину 2- аміно-6-бром-4-(метилсульфоніл)уфенолу (сполука 4, 391 г, 1,47 моль) в ацетонітрилі (8 л) при кімнатній температурі. Потім до зазначеної реакційної суміші протягом 20 хвилин при кімнатній температурі додавали 2-бром-2-метилпропаноїлбромід (466 мл, 864 г, 3,76 моль, 2,56 екв.) й одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Коли РХМС показала, що сформувалася відповідна проміжна сполука з відкритим кільцем, зазначену реакційну суміш нагрівали до температури 75"С протягом б годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску до половини об'єму. Додавали воду (4 л) та 1 н. водн. соляну кислоту (НСІ, 2,24 л) і суміш перемішували протягом 15 хвилин. Тверді речовини збирали фільтруванням, промивали водою (1,2 л) та сушили у вакуумі при температурі 50 "С протягом ночі з одержанням неочищеного цільового продукту (сполука 5, 404 г). Зазначений неочищений продукт потім розтирали з сумішшю 5:1 гептанів і
МТВЕ (1,2 л) при кімнатній температурі протягом трьох годин. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали огептанами (1 л) та сушили у вакуумі з одержанням 8-бром-2,2-диметил-6- (метилсульфоніл)-2Н-бензо|БІ/1,оксазин-3(4Н)-ону (сполука 5, 401 г, 491,3 г теоретич., вихід 81,6 95, чистота 98 95) у вигляді жовто-коричневих порошків. Сполука 5: РХМС обчислено для С11Ні2ВІ'МО45 (Ман): 334,0, одержано: 333,9; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 11,10 (5, 1Н), 7,74 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,38 (а, 9У-2,0 Гц, 1Н), 3,22 (5, ЗН), 1,46 (5, 6Н) ррт.
Етап 5а. 8-бром-2,2,4-триметил-б6-(метилсульфоніл)-2Н-бензоїб1/1,4оксазин-3(4Н)-он (сполука 6)
Скляний реактор ємністю 200 л збирали з верхнім перемішуванням, термопарою, крапельною лійкою та впускним отвором для азоту, і реактор продували азотом. В зазначений реактор завантажували ДМФА (30,0 л) і 8-бром-2,2-диметил-6-(метилсульфоніл)-2Н-бензої|р1/1,оксазин-3(4Н)- он (сполука 5, 3000 г, 8,98 моль) і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища доти, доки не був одержаний розчин. Потім в реактор завантажували карбонат калію (КгСОз, 1371 р, 9,92 моль, 1,11 екв.) і метилиодид (Меї, 1536 г, 0,67 л, 10,83 моль, 1,21 екв.), підтримуючи при цьому внутрішню температуру приблизно 17 "С. Одержану реакційну суміш перемішували протягом приблизно 4 годин, доки завершення реакції метилювання не було показане за допомогою ВЕРХ.
Питну воду (60,0 л) завантажували в реактор, підтримуючи внутрішню температуру приблизно 19 "С і зазначену суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 2,5 годин. Тверді речовини збирали фільтруванням і вологий осад промивали питною водою (30,0 л) та сушили на повітрі протягом приблизно 15,5 годин з подальшим сушінням у вакуумі при температурі приблизно 45"С з одержанням неочищеного 8-бром-2,2,4-триметил-6-(метилсульфоніл)-2Н- бензо(|(бІ1,4Чоксазин-3(4Н)-ону (Сполука 6, 2834 г, 3127 г теоретич., вихід 90,6 95) у вигляді порошку від білуватого до жовтого кольору, який використовували у подальшій реакції без додаткового очищення.
Сполука 6: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв) 5 7,83 (й, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,59 (й, 9-1,9 Не, 1Н), 3,37 (в, ЗН), 3,31 (0, 9-3,4 Гу, ЗН), 1,49 (5, 6Н) ррт; ЗС ЯМР (101 МГц, ДМСО-дв) б 167,47 (5), 144,14 (5), 136,03 (5), 131,46 (5), 126,07 (5), 113,71 (5), 111,25 (5), 79,80 (5), 43,98 (в), 29,42 (в), 24,28 (5) ррт.
Синтез проміжної сполуки 9 проводили відповідно до схеми 2.
Схема 2 нище те
І пу і ; Ак Вже я йо ов шк й мо, меО" ТОМе Вт ши я МО ШО,
Є щі т --Я«Я |: - (юю - ;; - - ж ь-- ї й « як х « г - жита ай шТя таке, ЦОоМме ДМФА ши ще їв о
ЗБ Аг, М о етап Ір " татів ще щі ЯМ НС вдіоксані пе ін р-твс Ман Ве. си ТВ Пила змо зоул ЯМА, 30. БВ С, 10095 ї мат чоло ще етапів 42 ета Зв 43
ГУ щі С в- во Ат ман, Ме! Ве ТВ
Її 0 ДМФАСаз-38С7т око
І Ї етап їв 14 З
Етап 165. (Е)-2-(5-бром-2-метокси-3-нітропіридин-4-іл)-М, М-диметилетиленамін (сполука 11)
До розчину 5-бром-2-метокси-4-метил-З-нітропіридину (сполука 10, 508 г, 2,057 моль) в ДМФА (5,0 л) додавали метанолат літію (11,5 г, 0,303 моль, 0,147 екв.) в метанолі (300 мл). Реакційну суміш нагрівали до температури 90 "С і додавали 1,1-диметокси-М, М-диметилметанамін (2180 мл, 8,0 екв.) протягом 10 хвилин. Реакційну суміш перемішували при температурі 90-95 протягом ночі. Коли
РХМС показав завершення реакції, зазначену реакційну суміш охолоджували до температури 5 С і крізь крапельну лійку додавали крижану воду (12,2 л). Суміш перемішували в охолоджуючій ванні протягом однієї години й осаджені тверді речовини збирали фільтруванням. Тверді речовини промивали крижаною водою (2 л), сушили при зниженому тиску протягом двох годин, потім сушили у вакуумі при температурі 40 "С протягом ночі з одержанням неочищеного (Е)-2-(5-бром-2-метокси-3- нітропіридин-4-іл)-М, М-диметиленфенаміну (сполука 11, 506 г, 619,2 г теоретич., вихід 81,7 90) у вигляді червоної твердої речовини, яку використовували у подальшій реакції без додаткового очищення. Сполука 11: "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-св) 6 8,22 (5, 1Н), 7,03 (й, 9-3,5 Гц, 1Н), 4,79 (й, 9-3,5
Гц, 1Н), 3,86 (5, ЗН), 2,89 (5, 6Н) ррт.
Етап 25. 4-бром-7-метокси-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин (сполука 12)
Порошок заліза (Ре, 1085 г, 19,5 моль, 10 екв.) й оцтову кислоту (НОАСс, 4380 мл, 4595 г, 76,5 моль, 39,3 екв.) послідовно додавали до розчину (Е)-2-(5-бром-2-метокси-3З-нітропіридин-4-іл)-М, М- диметилетилену (сполука 11, 587 г, 1,95 моль) в тетрагідрофурані (ТГФ, 5,25 л). Реакційну суміш нагрівали до температури 40 "С, викликаючи повільну та стійку екзотермічну реакцію до температури 77 "С протягом однієї години. Після перемішування при температурі 75 "С протягом ще двох годин
РХМС показала завершення реакції. Реакційну суміш охолоджували до температури 50с, розбавляли етилацетатом (ЕОАс, 4 л) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Тверді речовини видаляли фільтруванням крізь целіт, який промивали етилацетатом (Е(ОАс, 6 л).
Об'єднані фільтрати концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті (ЕТОАСс, 16 л) та розчин промивали розчином карбонату натрію (МагСОз, 900 г) у воді (12 л) та насиченим сольовим розчином (2 л). Об'єднані водні шари екстрагували етилацетатом (ЕАсС, 4 л). Об'єднані органічні шари випаровували при зниженому тиску. Додавали гептани (4 л) та розчинники видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеного 4-бром-7-метокси-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридину (сполука 12, 450 г) кількісно у вигляді темної твердої речовини, яку використовували у подальшій реакції без подальшого очищення. Сполука 12: РХМС обчислено для СеН7ВІМ2гО (Ман): 227,0, одержано: 227,1;
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 7,73 (5, 1Н), 7,53 (й, 9У-3,0 Гц, 1Н), 6,40 (а, 9-3,0 Гц, 1Н), 3,99 (5, ЗН) ррт.
Етап ЗБ. 4-бром-7-метокси-1-тозил-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин (сполука 13)
60 9о-ву дисперсію гідриду натрію в мінеральній олії (МаН, 120 г, З моля, 1,5 екв.) додавали порціями протягом 15 хвилин до розчину неочищеного 4-бром-7-метокси-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридину (сполука 12, 450 г, 1,95 моль) в ДМФА (4,5 л). Температура реакційної суміші досягала 38 "с.
Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин перед охолодженням до температури 20 с.
Однією порцією додавали п-толуолсульфонілхлорид (р-Т5сСІі, 562 г, 2,95 моль, 1,5 екв.) і зазначену суміш перемішували при кімнатній температурі протягом двох годин. Коли РХМС показала завершення реакції, додали воду (9 л). Тверді речовини збирали фільтруванням, промивали водою (2,5 л), потім розчиняли в етилацетаті (ЕЮОАс, 5 л). Розчин промивали водою (3 л). Водний шар зворотно екстрагували етилацетатом (ЕАс, 3 л.) Комбіновані органічні шари концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного 4-бром-7-метокси-1-тозил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридину (сполука 13, 801 г) кількісно у вигляді темної твердої речовини, яку використовували у подальшій реакції без подальшого очищення. Сполука 13: РХМС обчислено для Сі5НізЗВІМ2Оз5 (М.Н): 381,0; одержано: 381,0; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 8,15 (9, 9У-3,8 Гц, 1), 7,97 (5, 1Н), 7,83 (й, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,43 (0, 9-8,5 Гц, 2Н), 6,78 (й, 9У-3,8 Гц, 1Н), 3,80 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН) ррт.
Етап 45. 4-бром-1-тозил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-7-ол (сполука 14)
Неочищений 4-бром-7-метокси-1-тозил-1Н-піроло|(2,3-с|Іпіридин (сполука 13, 801 г, 1,95 моль) розчиняли в розчині 4 М НСЇ в 1,4-діоксані (5,6 л, 22,4 моль, 11,5 екв.) та перемішували при температурі 40-45 "С протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та залишок суспендували в етиловому ефірі (ЕСО, 1,5 л). Тверді речовини фільтрували та послідовно промивали етиловим ефіром (ЕСО, 0,5 л) і гептаном (1 л) перед сушінням у вакуумі при температурі
С протягом ночі з одержанням неочищеного 4-бром-1-тозил-1Н-піроло|2, 3-с|Іпіридин-7-олу (сполука 14, 648 г, 716 г теоретич., вихід 90,5 95 протягом трьох стадій) у вигляді жовтого порошку, який використовували у подальшій реакції без подальшого очищення. Сполука 14: РХМС обчислено для С1і4НіїВиИМ2гОз5 (МН): 367,0, одержано: 366,9; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 11,46 (5, 1Н), 8,01 (й, 9-3,5 Гц, 1Н), 7,92 (й, 9-82 Гц, 2Н), 7,38 (а, 9-8,2 Гц, 2Н), 7,33 (5, 1Н), 6,57 (й, 9-3,5 Гц, 1Н), 2,36 (5,
ЗН) ррт.
Етап 55. 4-бром-6-метил-1-тозил-1,6б-дигідро-7Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-7-он (сполука 9) 60 9о-ву дисперсію гідриду натрію в мінеральній олії (Ман, 132 г, 3,3 моля, 1,2 екв.) додавали порціями протягом 15 хвилин до розчину 4-бром-1-тозил-1Н-піроло-(2,3-с|Іпіридину-7-олу (сполука 14, 1000 г, 2,72 моль) в ДМФА (5 л). Температура реакційної суміші досягала 39 "С. Після перемішування протягом 30 хвилин реакційну суміш охолоджували до температури 20 "С. Додавали йодметан (Меї, 205 мл, 467 г, 3,3 моль, 1,2 екв.) і зазначену реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 годин. Коли РХМС показала завершення реакції, додавали воду (13 л) та зазначену реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин. Тверді речовини фільтрували і послідовно промивали водою (2,5 л) та гептаном (4 л). Потім тверду речовину розчиняли в дихлорметані (ДХМ, 9 л) та розчин переносили в розділову лійку. Видаляли залишкову воду (ї 200 мл). Розчин в дихлорметані обробляли сумішшю сульфату натрію (Ма?»5О4, 200 г), силікагелю (5іО2, 170 г) й активованого вугілля (20 г) протягом однієї години. Тверді речовини видаляли фільтруванням крізь целітову подушку (750 г) та целітову подушку промивали дихлорметаном (ДХМ, З л). До об'єднаних фільтратів додавали толуол (1,2 л). Дихлорметан видаляли при зниженому тиску. Одержані тверді речовини в толуолі збирали фільтруванням, послідовно промивали толуолом (1,2 л) і гептаном (1,2 л), і сушили у вакуумі при температурі 40 "С протягом 2 годин з одержанням неочищеного 4-бром-6- метил-1-тозил-1,6-дигідро-7Н-піроло|2,3-с| піридин-7-ону (сполука 9, 728 г, 1036,9 г теоретич., вихід 70,2 95, 99,3 95 чистота), яку використовували у подальшій реакції без подальшого очищення. Сполука 9: РХМС обчислено для Сі5НізВИМ2Оз5 (М--Н)": 381,0, одержано: 381,0; "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,03 (т, 1Н), 7,93 (т, 2Н), 7,78 (5, 1Н), 7,41 (т, 2Н), 6,58 (т, 1Н), 3,37 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН) ррт.
Синтез сполуки 1 проводили відповідно до схеми 3.
Схема З
В: ці Аї п нц щ Моя пише Ши ще г о ве | В. -- ре 0 Тознл - "це вагорлєїь, Код ноон мансоз
Го Я тд - и їх ; ; ! ве 1, діоксан знор.хая. у 12 дюксанф но зворхоя. в етпаті етат шо о о а мя М ук ОК М ще с МОБ адетенін -вектмн с ще М в м їтає Во іМводноМаєн и ла ХГ Фуанетеацн-яатиєм Тузає ще 7
С У оноксан'тоС Є Їй У . поту рату Щ Мощі сІнНатея М. С й
Й то. етап Тон ши
КВ іозна ЕФ 5 З
В нетмниіносполука і сполука:і1
Етапи 1 і 2. 2,2,4-триметил-8-(6-метил-7-оксо-1-тозил-б,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с| піридин-4-іл)-6- (метилсульфоніл)-2Н-бензої|БІ(1,4оксазин-3(4Н)-он (сполука 8)
Скляний реактор ємністю 100 л збирали з верхнім перемішуванням, термопарою, крапельною лійкою та впускним отвором для азоту, і скляний реактор ємністю 22 л збирали з верхнім перемішуванням, конденсатором, термопарою, крапельною лійкою та впускним отвором для азоту.
Кожний реактор продували азотом. 1,4-діоксан (15,8 л), 8-бром-2,2,4-триметил-б6-(метилсульфоніл)- 2Н-бензої|б1І11,4оксазин-3(4Н)-он (сполука 6, 1008 г, 2,90 моль, 1,05 екв.), біс(пінаколато)дибор (1472 г, 5,80 моль, 2,11 екв.) й ацетат калію (КОАс, 854 г, 8,70 моль, 3,16 екв.) завантажували в реактор ємністю 100 л. Крізь зазначену реакційну суміш барботували азот протягом 22 хвилин, потім завантажували Ра(аррОсСІ»-СНесСІг (60,08 г, 0,07 моль, 0,03 екв.) і промивали 100-літровий реактор 1,4- діоксаном (0,5 л). Крізь реакційну суміш знову барботували азот протягом 22 хвилин. Одержану реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником до обережного кипіння (приблизно 81 С) та перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом приблизно 19 годин до доти, доки
ВЕРХ не показала завершення першої реакції поєднання. Потім зазначену реакційну суміш охолоджували до температури приблизно 28 "С. Окремо готували дегазований водний розчин бікарбонату натрію шляхом ретельного змішування бікарбонату натрію (Мансо», 578 г, 6,89 молей, 2,50 екв.) та питної води (8,3 л) до одержання розчину, і потім пропускали азот крізь розчин протягом приблизно 34 хвилин. Дегазований водний розчин бікарбонату натрію та 4-бром-б6-метил-1-тозил-1 Н- піроло|2,3-с|Іпіридин-7(6Н)-он (сполука 9, 1050 г, 2,75 моль) завантажували послідовно в реактор ємністю 100 л при температурі навколишнього середовища. Одержану реакційну суміш в реакторі ємністю 100 л нагрівали зі зворотним холодильником до обережного кипіння (приблизно 89 С) та перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом приблизно 2,5 годин до доти, доки
ВЕРХ не показала завершення другої реакції поєднання. Реакційну суміш охолоджували до температури приблизно 29 "С, потім завантажували питну воду (26,3 л) й етилацетат (ЕОАС, 39,4 л).
Зазначену суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 19 хвилин, потім фільтрували крізь шар целіту (1050 г). Фільтрувальний корж промивали етилацетатом (Ес, 4,2 л). Фільтрат і промивний розчин завантажували назад в реактор ємністю 100 л, фази розділяли й органічну фазу залишали в реакторі. Окремо готували водний розчин бісульфіту натрію шляхом ретельного змішування бісульфіту натрію (17052 г) та питної води (41,0 л). Близько третини водного розчину бісульфіту натрію (15,6 л) завантажували в органічний розчин, що знаходиться в реакторі ємністю 100 л; одержану суміш нагрівали до температури приблизно 50 "С і перемішували при температурі приблизно 54 "С протягом приблизно 1 години. Суміш охолоджували до температури приблизно 39 С і фільтрували крізь той самий шар целіту, що і раніше, і фільтрувальний корж промивали етилацетатом (4,2 л). Об'єднані фільтрат і промивний розчин завантажували назад в реактор ємністю 100 л, фази розділяли й органічну фазу залишали в реакторі. Близько третини водного розчину бісульфіту натрію (15,6 л) завантажували в органічний розчин, що знаходиться в реакторі ємністю 100 л; одержану суміш нагрівали до температури приблизно 50 "С і перемішували при температурі приблизно 52 "С протягом приблизно 1 години. Реакційну суміш охолоджували до температури приблизно 40 "С, фази розділяли й органічну фазу залишали в реакторі. Залишок водного розчину бісульфіту натрію (15,6 л) завантажували в органічний розчин, що знаходиться в реакторі ємністю 100 л; одержану суміш нагрівали до температури приблизно 50 "С і перемішували при температурі приблизно 50 "С протягом приблизно 1 години. Суміш охолоджували до температури приблизно 40 "С, фази розділяли й органічну фазу залишали в реакторі. Органічну фазу послідовно промивали питною водою (10,5 л) та водним розчином хлориду натрію, що приготований окремо з 2100 г хлориду натрію та 10,5 л питної води. Органічну фазу концентрували при зниженому тиску при температурі приблизно 42 "С до цільового об'єму 11 л, що залишився, (10-12 л на кг завантаженої сполуки 9). Залишок переносили в реактор ємністю 22 л. Органічну фазу концентрували при зниженому тиску при температурі приблизно 52 "С до цільового об'єму 5 л, що залишився (5-6 л на кг завантаженої сполуки 9). Залишок охолоджували до температури приблизно 24 "С і перемішували при температурі приблизно 19С протягом приблизно 11,5 годин. Тверді речовини збирали фільтруванням, фільтрувальний корж промивали н-гептаном (4,2 л), сушили на повітрі протягом приблизно 4 годин з подальшим сушінням у вакуумі при температурі приблизно 15-17 70 з одержанням неочищеного 2,2,4-триметил-8-(б-метил-7-оксо-1-тозил-б, 7-дигідро-1Н-піроло(|2,3- сІпіридин-4-іл)-6--"метилсульфоніл)-2Н-бензо|51І(11,4оксазин-3(4Н)-ону (сполука 8, 1232 гр, 1566,5 г теоретич., вихід 78,6 95) у вигляді жовто-коричневого порошку, який об'єднували з іншими партіями неочищеної сполуки 8, що одержана за тими самими процедурами, для подальшого очищення, як описано нижче.
Скляний реактор ємністю 100 л збирали з верхнім перемішуванням, конденсатором, термопарою, крапельною лійкою та впускним отвором для азоту, і реактор продували азотом. Метиленхлорид (34 л) ії неочищений 2,2,4-триметил-8-(6-метил-7-оксо-1-тозил-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|піридин-4-іл)-6- (метилсульфоніл)-2Н-бензої|БІ(1,оксазин-3(4Н)-он (сполука 8, 3400 гр) завантажували в реактор і суміш перемішували при температурі приблизно 17 "Сб до одержання розчину. 5і-Тпіо! (850 г) завантажували в одержаний розчин і суміш нагрівали до температури приблизно 31 "С і перемішували при температурі 31 "С протягом приблизно 2,5 годин. Потім суміш охолоджували до температури приблизно 20 "С перед фільтруванням. Фільтрувальний корж промивали метиленхлоридом (14 л) й об'єднані фільтрат і промивальний розчин концентрували у вакуумі при температурі приблизно 32 "С з одержанням очищеного 2,2,4-триметил-8-(б-метил-7-оксо-1-тозил-6,7-дигідро-1Н-піроло(|(2,3-с|Іпіридин- 4-іл)-6--«метилсульфоніл)-2Н-бензої|б1/11,оксазин-3(4Н)-ону (сполука 8, 3728 г) у вигляді порошку від жовтого до коричневого кольору, який містив деяку кількість органічних розчинників й який використовували безпосередньо у подальшій реакції без подальшого сушіння. Сполука 8: "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) б 7,99 (аа, 9У-5,9, 2,3 Гц, ЗН), 7,65 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,59 (й, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,44 (а, 9-8,2 Гу, 2Н), 6,46 (й, 9-3,5 Гц, 1Н), 3,48 (5, ЗН), 3,42 (5, ЗН), 3,30 (5, ЗН), 2,39 (5, ЗН), 1,38 (5, 6Н) ррт; С ЯМР (101 МГц, ДМСО-ав) б 167,50 (5), 152,60 (5), 145,55 (в), 144,64 (в), 136,22 (5), 135,96 (5), 134,83 (5), 131,27 (5), 130,86 (5), 130,07 (5), 128,88 (5), 125,37 (5), 124,56 (5), 121,93 (5), 113,72 (5), 108,32 (5), 106,83 (5), 79,01 (5), 60,21 (5), 44,17 (в), 36,95 (5), 29,46 (5), 24,28 (5), 21,59 (в), 21,22 (5), 14,55 (5) ррт.
Стадія 3. 2,2,4-триметил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6- (метилсульфоніл)-2Н-бензо|БІ/1,оксазин-3(4Н)-он (сполука 1)
Скляний реактор ємністю 50 л збирали з верхнім перемішуванням, дистилятором, термопарою, крапельною лійкою та впускним отвором для азоту, і реактор продували азотом. В реактор при перемішуванні завантажували 1,4-діоксан (10,2 л) ї 2,2,4-триметил-8-(6-метил-7-оксо-1-тозил-б6,7- дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6--сметилсульфоніл)-2Н-бензо|5І/1,4оксазин-3(4Н)-он (сполука 8, 3724 г, що одержана на попередній стадії, містить розчинники, 3400 г сухої речовини, 5,97 моль) і реакційну суміш нагрівали до температури приблизно 62 С. Окремо готували водний розчин гідроксиду натрію шляхом ретельного змішування гідроксиду натрію (Маон, 860 г, 21,49 моль, 3,60 екв.) та питної води (21,5 л). Водний розчин гідроксиду натрію завантажували в реактор протягом приблизно 26 хвилин, підтримуючи внутрішню температуру нижче 70 "С. Реакційну суміш нагрівали до температури приблизно 84 "С і перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом приблизно 2,5 годин доти, доки ВЕРХ не показала завершення реакції видалення захисних груп.
Реакційну суміш дистилювали при зниженому тиску при температурі приблизно 70 "С до цільового об'єму 17 л, що залишився (5 л на кг завантаженої сполуки 8). Завантажували питну воду (13,6 л) та дистиляцію продовжували при зниженому тиску при температурі приблизно 76 "С доти, доки не було зібрано додатково 7 л (2 л на кг завантаженої сполуки 8). Суміш, що залишилася, охолоджували до температури приблизно 25 "С і перемішували при температурі приблизно 18 "С протягом приблизно 11 годин. Тверді речовини збирали фільтруванням, фільтрувальний корж промивали водою (34 л) та сушили на фільтрі протягом приблизно 1 години, потім сушили на повітрі протягом приблизно 5 днів з одержанням неочищеного 2,2,4-триметил-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піролої|2,3-с| піридин-4-іл)- б-(метилсульфоніл)-2Н-бензо|51И1,4оксазин-3(4Н)-ону (сполука 1, 1728 г, 2480 г теоретич., вихід 69,7 95), який очищали відповідно до процедур, що описані нижче.
Скляний реактор ємністю 50 л збирали з верхнім перемішуванням, термопарою та впускним отвором для азоту, і реактор продували азотом. В реактор при перемішуванні завантажували ацетонітрил (17,2 л) і неочищений 2,2,4-триметил-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-
сІпіридин-4-іл)-6--"метилсульфоніл)-2Н-бензо|5І(11,4оксазин-3(4Н)-он (неочищена сполука 1, 1726 г, 4,25 моль). Одержану суміш нагрівали до температури приблизно 72"С і перемішували при температурі 70-75 С протягом приблизно 1,5 години. Потім зазначену суміш охолоджували до температури приблизно 25 "С і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 1 години. Тверді речовини збирали фільтруванням, фільтрувальний корж промивали ацетонітрилом (9 л), потім завантажували назад в реактор з ацетонітрилом (17 л). Суміш нагрівали до температури приблизно 39 "С і перемішували при температурі приблизно 39 "С протягом приблизно 1,5 години. Суміш охолоджували до температури приблизно 17 "С і перемішували при температурі 17 "С протягом приблизно 15 годин. Тверді речовини збирали фільтруванням і фільтрувальний корж промивали метиленхлоридом (9 л). Продукт сушили на фільтрі протягом 2 годин, потім сушили на повітрі протягом приблизно 1 дня з одержанням очищеного 2,2,4-триметил-8-(б-метил-7-оксо-6,7- дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6--сметилсульфоніл)-2Н-бензо|5І/1,4оксазин-3(4Н)-ону (сполука 1, 1458 г, 1726 г теоретич., вихід 84,5 95), який рекристалізували з одержанням бажаної кристалічної форми відповідно до процедур, що описані нижче.
Стадія 4. Рекристалізація 2,2,4-триметил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|піридин-4- іл)-6--"метилсульфоніл)-2Н-бензої|в11И1 ,4оксазин-3(4Н)-ону (сполука 1)
Скляний реактор ємністю 100 л збирали з верхнім перемішуванням, термопарою, крапельною лійкою та впускним отвором для азоту, і скляний реактор ємністю 50 л збирали з верхнім перемішуванням, конденсатором, термопарою, крапельною лійкою та впускним отвором для азоту.
Кожний реактор продували азотом. В реактор ємністю 100 л при перемішуванні послідовно завантажували метанол (18,9 л), сполуку 1 (1454 г) й ацетон (18,9 л). Одержану суміш нагрівали до температури приблизно 57 "С і перемішували при температурі приблизно 57 "С протягом приблизно 1,25 годин до одержання прозорого розчину. Суміш переносили крізь вбудований фільтр в чистий реактор ємністю 50 л. Реактор ємністю 100 л і фільтр промивали метанолом (2,9 л) і зливали крізь фільтр в реактор ємністю 50 л. Суміш в реакторі ємністю 50 л нагрівали до температури приблизно 52 "С і перемішували при температурі приблизно 56 "С протягом приблизно 7 хвилин до одержання прозорого розчину. Потім розчин в реакторі концентрували при зниженому тиску при температурі приблизно 58 "С до цільового об'єму, що дорівнює 38 л. Відфільтрований н-гептан (37,7 л) додавали в реактор порціями, підтримуючи при цьому внутрішню температуру нижче 60 "С. Перегонку при зниженому тиску продовжували при температурі приблизно 59 "С до цільового об'єму в 22 л. Суміш, що залишилася, охолоджували до температури приблизно 24 "С і перемішували при температурі приблизно 17 "С протягом приблизно 6,75 годин. Тверді речовини збирали фільтруванням, фільтрувальний корж промивали фільтрованим н-гептаном (7,3 л) і сушили на фільтрі протягом приблизно 1 години, потім сушили у вакуумі при температурі 60-65 "С з одержанням 2,2,4-триметил-8- (б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло(2,3-с|Іпіридин-4-іл)-б(метилсульфоніл)-2Н-бензої|5І/1,4|оксазин-
З(4Н)-ону (сполука 1, 1404 г, 1454 г теоретич., 96,6 95), у вигляді кристалічного порошку від білого до білуватого кольору (форма І). Сполука 1: Тпл 266,4 "С; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 12,13 (5, 1Н), 7,67 (а, 9-1,9 Гу, 1Н), 7,62 (й, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,33 (в, 2Н), 6,19 (5, 1Н), 3,59 (в, ЗН), 3,43 (в, ЗН), 3,91 (в,
ЗН), 1,41 (5, 6Н) ррт; С ЯМР (101 МГц, ДМСО-св) 6 167,66 (5), 154,57 (5), 144,55 (5), 134,74 (5), 130,96 (5), 130,33 (5), 129,68 (5), 127,40 (5), 126,96 (5), 124,39 (5), 123,53 (5), 113,15 (5), 109,35 (5), 103,07 (5), 78,80 (5), 44,22 (5), 36,15 (5), 29,46 (5), 24,26 (5) ррт.
Перекристалізацію проводили в суміші тетрагідрофурану (ТГФ), ацетону та н-гептану з використанням процедур, що подібні описаним вище, й одержували форму ЇЇ кристалічного лікарського засобу сполуки 1. Як форма І, так і форма ІЇ мають дуже різкі ендотермічні піки плавлення на ДСК, різниця у піковій температурі плавлення для цих двох форм становить 1 градус: 266,4 "С для форми ! ї 267,5"С для форми ІІ. Однак форма І і форма І мають дуже різні рентгенівські дифрактограми, але обидві вони стабільні у водній суспензії. Дослідження показали, що форма І є найбільше стабільною формою в Меон й ацетоні, а форма ІІ більше стійка в ІРА. В суміші метанолу, ацетону та н-гептану форма І ї форма ІЇ можуть перетворюватися одна в одну в залежності від умов, таких як співвідношення розчинника, температури і часу. Форма І ії форма Ії кристалічної сполуки 1 мають схожу розчинність в органічних розчинниках і воді.
Форма І! також може бути одержана додаванням приблизно 30 мг сполуки 1 до приблизно 2 мл насиченого або мутного розчину сполуки 1 в ацетоні з подальшим перемішуванням при 25-11 С протягом З днів.
Альтернативний синтез сполуки 8 проводили відповідно до схеми 4.
Схема 4
Ос М о | я ! ; пише ши я ве, -Г шк - Її. ра 7 ее й Ох К Би х
В ит рос Ка ен сш Ше диня
Ї Ї пиши й дит нн ее і К й та ХРО. РОх(ЧОВЬ ці ІЙ У ва-149, СеЕ пр»
І КО, оксав т в 7М 14 діоксан,звор хол. - Я тм в ва ВЕС, 000080 етатох о Тозил еватіх 15 В
Етап їх. 6б-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-тозил-1Н-піроло(|2,3-с|Іпіридин- 7(6Н)-он (сполука 15)
Тригорлу круглодонну колбу ємністю 500 мл забезпечували конденсатором і входом для азоту, який складався з Т-подібної трубки, що поєднана з барботером з мінеральною олією. У колбу завантажували 4-бром-6-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-1,6-дигідро-7Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-7-ону (сполука 9, 10,0 г, 26,2 ммоль), 4,4,4,47,5,5,5,5'-октаметил-2,2-6і(1,3,2-діоксаборолан) (13 г, 52 ммоль, 2,0 екв.), дициклогексил-(2'4",6'-триїізопропілбіфеніл-2-ілуфосфін (Хрпо5, 1,2 г, 2,6 ммоль, 0,1 екв.), ацетат калію (5,66 г, 57,7 ммоль, 2,2 екв.) та 1,4-діоксан (110 мл). Зазначену суміш дегазували азотом протягом 5 хвилин, потім до суміші додавали тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0)(Раг(ава)з, 600 мг, 0,656 ммоль, 0,025 екв.) та дегазацію азотом продовжували протягом 1-2 хвилин. Потім зазначену реакційну суміш нагрівали до температури 80 "С і перемішували при температурі 80-86 "С протягом 19 годин. Коли ВЕРХ показала завершення реакції, зазначену реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Додавали 2-метокси-2-метилпропан (МТБЕ, 50 мл) і силікагель (51іО», 8 г) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Зазначену суміш фільтрували крізь шар силікагелю та зазначений шар силікагелю промивали МТБЕ. Об'єднані фільтрати концентрували при зниженому тиску та залишок очищали флеш-колонкою (силікагель, градієнт 0-80 95
ЕЮАс в гексанах) з одержанням б-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-тозил-1Н- піроло|2,3-с|Іпіридин-7(6Н)-ону (сполука 15, 9,5 г, 11,22 г теоретич., 84,7 95) у вигляді олії від коричневого до червоного кольору, яка затвердівала при витримуванні при кімнатній температурі у вакуумі. Сполука 15: РХМС обчислено для С2гіН2гВМ2О55 (Ман), (2МаМа) : т/2 429,3, 879,.3; виявлено: 429,1, 879,3.
Етап 2х. /2,2,4-триметил-8-(б-метил-7-оксо-1-тозил-б,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|піридин-4-іл)-6- (метилсульфоніл)-2Н-бензої|БІ(1,4оксазин-3(4Н)-он (сполука 8)
Розчин 8-бром-2,2,4-триметил-б6-(метилсульфоніл)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону (сполука 6, 22,4 г, 64,5 ммоль) та б-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-тозил-1Н-піроло|2,3- с|Іпіридин-7(6Н)-ону (сполука 15, 29,0 г, 67,7 ммоль, 1,05 екв.) в 1,4-діоксані (350 мл) та воді (80 мл) обробляли фторидом цезію (С5Е, 33,9 г, 223 ммоль, 3,46 екв.) та 4-(ди-трет-бутилфосфіно)-М, М- диметиланіліндихлорпаладієм (2:1) (2,0 г, 2,8 ммоль, 0,043 екв.) при температурі навколишнього середовища. Потім одержану реакційну суміш дегазували три рази та кожний раз заповнювали постійним потоком газоподібного азоту. Потім реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2-3 годин. Після того, як ВЕРХ показала завершення реакції поєднання, зазначену реакційну суміш поступово охолоджували до температури 30 "С, потім додавали воду (300 мл) та 2-метокси-2- метилпропан (МТБЕ, 300 мл). Потім суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 хвилин до розподілу двох шарів. Водний шар екстрагували метокси-2-метилпропаном (МТЕЕ, 100 мл). Об'єднані екстракти обробляли розчином бісульфіту натрію (40 г) у воді (200 мл) й одержану суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Тверді речовини збирали фільтруванням, промивали водою та сушили у вакуумній печі протягом ночі з одержанням першої партії бажаного продукту, 2,2,4-триметил-8-(б-метил-7-оксо-1-тозил-б, 7-дигідро- 1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6-(метилсульфоніл)-2Н-бензо|51|/1,оксазин-3З(4Н)-ону (сполука 8, 20,0 г, 36,74 г теоретич., вихід 54,4 95) у вигляді порошку від білого до жовтого кольору, який використовували безпосередньо у подальшій реакції без додаткового очищення.
Відокремлювали два шари фільтрату й органічний шар сушили над Мод5Ох і концентрували при зниженому тиску. Потім залишок очищали хроматографією (5102, градієнтне елюювання 400-100 95
ЕЮАс в гексанах) з одержанням другої партії бажаної сполуки, 2,2,4-триметил-8-(6-метил-7-оксо-1- тозил-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6--«метилсульфоніл)-2Н-бензо|(5ІП1 ,4оксазин-3(4Н)-ону (сполука 8, 13,8 г, 36,74 г теоретич., вихід 37,5, всього 33,8 г, вихід 91,9 95), у вигляді рожевої олії, яка затвердівала при кімнатній температурі у вакуумі, і використовували її безпосередньо у подальшій реакції без подальшого очищення.
Було виявлено, що партії сполуки 8, які одержані цим альтернативним способом синтезу, ідентичні матеріалу, що одержаний вихідним синтезом, який наведений на схемі 3. Потім цей матеріал перетворювали в сполуку 1, слідуючи тим самим процедурам, які наведені на схемі 3.
Приклад 2. Аналіз форми І і форми ІІ за допомогою рентгенівської порошкової дифракції (ХКРО)
Форма І і форма ІЇ сполуки 1 були охарактеризовані за допомогою рентгенівської порошкової дифракції. Рентгенівську порошкову дифракцію проводили на рентгенівському порошковому дифрактометрі Вгикег 02 РНАБЕК. Загальні експериментальні процедури для порошкової рентгенівської дифракції були наступними: (1) рентгенівське випромінювання міді при 1,054056 А з Кв фільтром і детектором І! УМХЕМЕМ; (2) потужність рентгенівського випромінювання 30 кВ, 10 мА; і (3) порошок зразка диспергували на тримачі для зразка з нульовим фоном. Загальні умови для порошкової рентгенівської дифракції були наступними: початковий кут 5 градусів; стоп-кут 30 градусів; дискретизація 0,015 градуса; швидкість сканування 2 град/хв.
Порошкова рентгенівська дифрактограма форми ! наведена на Фіг. 1 і дані порошкової рентгенівської дифракції наведені в таблиці 1.
Таблиця 1
Форма нини т: и п ТЕТ: 17: ВО ПО т: Я: ПО 07021172 |1111111111111106ссСс21
Порошкова рентгенівська дифрактограма форми І наведена на Фіг. 4 і дані порошкової рентгенівської дифракції наведені в таблиці 2.
Таблиця 2
Форма ЇЇ 153 | 63 | 09 257 | 436 | 06 25,8. | 58 | 08
Приклад 3. Дослідження форми І і форми ІІ за допомогою диференціальної скануючої калориметрії (ДСК)
Форма І і форма ІЇ сполуки 1 були охарактеризовані за допомогою ДСК. ДСК проводили за допомогою приладу ТА Іпзігитепі5 бійегепіа! 5саппіпу Саіогітеїгу, модель 02000 з автосамплером.
Умови приладу ДСК були наступними: 25-300 С при 10 "С/хв; алюмінієва кювета для зразків і кришка
Т2его; потік газу азоту 50 мл/хв.
Термограма ДСК форми І наведена на Фіг. 2. Термограма ДСК форми | показала основну ендотермічну подію при температурі початку 264,7 "С з піковою температурою 266,4 "С, що, як вважають, відповідає плавленню/розкладанню сполуки.
Термограма ДСК форми ІІ наведена на Фіг. 5. Термограма ДСК форми ІІ показала основну ендотермічну подію при температурі початку 266,7 С з піковою температурою 267,5 "С, що, як вважають, відповідає плавленню/розкладанню сполуки.
Приклад 4. Дослідження форми І і форми ЇЇ за допомогою термогравіметричного аналізу (ТГА)
Форма І і форма І сполуки 1 були охарактеризовані за допомогою ТГА. ТГА проводили за допомогою термогравіметричного аналізатора РегКкіпЕЇІтег, модель Ругі5 1. Загальні експериментальні умови для ТГА були наступними: нагрівання від 25 "С до 350 С при 10 "С/хв; швидкість потоку продувного газу азоту 60 мл/хв; керамічний тримач тигля.
Термограма ТГА форми І наведена на Фіг. 3. Спостерігалася втрата маси приблизно від 0,4 95 до температури 150 "С, яка, як вважають, була пов'язана з втратою вологи або залишкових розчинників.
Спостерігалася значна втрата маси вище 250 "С, яка, як вважають, була пов'язана з розкладанням сполуки.
Термограма ТГА форми Ії наведена на Фіг. 6. Спостерігалася значна втрата маси вище 250 "С, яка, як вважають, була пов'язана з розкладанням сполуки.
Приклад 5. Одержання форм Іа, ПІ, ІМ, М, Ма, МІ, МІЇ, МІ, ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХП, ХІМ ії ХМ й аморфної сполуки 1
Форми Іа, ПІ, ІМ, М, Ма, МІ, МІ, МП, ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХІІ, ХІМ ї ХМ й аморфна сполука 1 були одержані відповідно до процедур, що наведені в таблиці З нижче. Зазначені форми аналізували за допомогою порошкової рентгенівської дифракції ХКРО (див. приклад 6), ДСК (див. приклад 7) і ТГА (див. приклад 8).
Таблиця З
Тверда форма подальшим перемішуванням з одержанням твердої речовини.
До приблизно 2 мл насиченого або мутного розчину сполуки 1 в ацетонітрилі
Форма ПІ додавали приблизно 30 мг сполуки 1 з подальшим перемішуванням при 25 1 "С протягом З днів.
До приблизно 2 мл насиченого або мутного розчину сполуки 1 в ДХМ додавали
Форма ІМ приблизно 30 мг сполуки 1 з подальшим перемішуванням при 25 1 "С протягом
З днів.
До приблизно 2 мл насиченого або мутного розчину сполуки 1 в 1,4-діоксані
Форма У додавали приблизно 30 мг сполуки 1 з подальшим перемішуванням при 25 1 "С протягом З днів. подальшим перемішуванням з одержанням твердої речовини.
До приблизно 2 мл насиченого або мутного розчину сполуки 1 в метанолі
Форма МІ додавали приблизно 30 мг сполуки 1 з подальшим перемішуванням при 25 1 "С протягом З днів.
До приблизно 2 мл насиченого або мутного розчину сполуки 1 в 2-метоксіетанолі
Форма МІ! додавали приблизно 30 мг сполуки 1 з подальшим перемішуванням при 25 1 "С протягом З днів.
Форма оперешування приво
Форма МІ й о без перемішування при 50 - 1 "С.
До приблизно 2 мл насиченого або мутного розчину сполуки 1 в етилацетаті
Форма ІХ додавали приблизно 30 мг сполуки 1 з подальшим перемішуванням при 25 1 "С протягом З днів.
До приблизно 2 мл насиченого або мутного розчину сполуки 1 в 2-метоксіетанолі
Форма Х додавали приблизно 30 мг сполуки 1 з подальшим перемішуванням при 50 1 "С протягом 2 днів. дерма виріс перемшанняприв
Форма ХІ с. й о повітрі без перемішування при 25 1 76. дерма овирібс перемішування приво
Форма ХІЇ с. . о повітрі без перемішування при 50 - 1 "С. подальшим перемішуванням з одержанням твердої речовини. подальшим перемішуванням з одержанням твердої речовини.
Аморфний с. й о . повітрі без перемішування при 25 - 1 "С з одержанням твердої речовини.
Приклад 6. Порошкова рентгенівська дифракція форм Іа, ПП, ІМ, М, Ма, МІ, МІ, МП, ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХПІ,
ХІМ ї ХМ й аморфної форми
Дослідження за допомогою порошкової рентгенівської дифракції проводили на різних формах з прикладу 5. Порошкову рентгенівську дифракцію проводили за допомогою рентгенівського порошкового дифрактометра Кідаки Міпігіех (ХКРО). Загальні експериментальні процедури для порошкової рентгенівської дифракції були наступними: (1) рентгенівське випромінювання міді при 1,054056 А з Кв фільтром; (2) потужність рентгенівського випромінювання 30 кВ, 15 мА; і (3) порошок зразка диспергувати на тримачі для зразка з нульовим фоном. Загальні умови для порошкової рентгенівської дифракції були наступними: початковий кут З градуси; стоп-кут 45 градусів; дискретизація 0,02 градуса; швидкість сканування 2 град/хв.
На Фіг. 7-21 представлені порошкові рентгенівські дифрактограми форм а, ПІ, ІМ, М, Ма, МІ, МІ, МІ,
ЇХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХІП, ХІМ ії ХМ, відповідно. В таблицях 4-18 представлені дані за піками для форм Іа, ПІ, ІМ,
М, Ма, МІ, МІЇ, МІ, ІХ, Х, ХІ, ХІІ, ХІІ, ХІМ ії ХМ, відповідно. Аморфну тверду речовину з прикладу 6 аналізували за допомогою порошкової рентгенівської дифракції та визначили як аморфну.
Таблиця 4
Форма Іа 78 | 55 6 5 | 99 141 199 | 178 7158 | 89 6 щ | 160 209 | 98 | 176
Таблиця 5
Форма ПІ 19 | 53 | 698
28 | 74 | 96 зм | 53 | 698
Таблиця 6
Форма ІМ 70 | 80 | 94 49 | 51 | 60
Таблиця 7
Форма МУ 178 | 127 | 90 2 246 | 127 | 90
346 | 60 | 42 ля 017171177661 47
Таблиця 8
Форма Ма 788 | 55 | 64 327 | 68 | 79
Таблиця 9
Форма МІ 986 | 485 | 290 152 | 696 | 46
Таблиця 10
Форма МІ! 99 | 678 | 125 157 | 666 | 123 7192 | 58 | 998 324 | 373 | 698
345 | 480 | 898
Таблиця 11
Форма МІИЇ 170 | 89 | 999 205 | 80 | 90 215 | 89 | 00 327 | 7 | 80
Таблиця 12
Форма ІХ 86 | 182 | 208 194. | 89 | 102 250 | 89 | 102 289 | 60 | 68 295 | 75 | 86
Таблиця 13
Форма Х 788 | 7 | 04 221 | 126 | 06
225 | п | 06 254 | 1339. | 68 215 | 160 | 08 310 | 127 | 06 409 | пе | 60 425 | 173 | 08
Таблиця 14
Форма ХІ 796 | 86 | 163 7108 | 80 | 51
Таблиця 15
Форма ХІЇ 187 | 966. | 524 218. | 99 | 54 зо | 68 | з 398 | 68 | 37
Таблиця 16
Форма ХІЇ 86 | лоз | 189 88 | щ7л | 130 179 | 5 | 99
298 | 47 | 86 332 | 36 | 66 ме | з 1 66 1
Таблиця 17
Форма ХІМ 57 | 80 | 78 80 | 76 | 74 88 | 38 | з 214 | 70 | 68
Таблиця 18
Форма ХУ 986 | 203 | 66 323 | 66 | 22 370 | 66 | 22 427 | 183 | 60 2 (с азв | 9 | 29
Приклад 7. Дослідження поліморфних форм за допомогою ДСК і ТГА
Форми Ма, МІЇ, МІ, Х, ХІЇ, ХІЇ, ХІМ ї ХМ досліджували за допомогою ДСК. ДСК проводили за допомогою приладу ТА Іпзігитепів ОіПегепіда! зсаппіпуд Саїіогітеїгу, модель 0200 з автосамплером.
Умови приладу ДСК були наступними: 30-300 С при 10 "С/хв; алюмінієва кювета для зразків і кришка
Т2его; потік газу азоту 50 мл/хв.
Форми Ма, МІЇ, МІ, Х, ХІІ ї ХМ досліджували за допомогою ТГА. ТГА проводили за допомогою термогравіметричного аналізатора ТА Іпзігитепі, модель 0500. Загальні експериментальні умови для
ТГА були наступними: нагрівання від 20 "С до 600 єС при 20 "С/хв; продувка азотом, потік газу зі швидкістю 40 мл/хв з подальшим балансом потоку продувки; потік продувки зразка зі швидкістю 60 мл/хв; платинова кювета для зразка.
В таблиці 19 нижче наведені дані за ДСК і ТГА.
Таблиця 19 невелика ендотермічна подія з початковою ол температурою 130 і максимальною втрата ваги приблизно 0,3 95 до 100 "С;
Ма температурою 133 С; . значна втрата ваги вище 300 С велика ендотермічна подія з початковою температурою 266 "С і максимальною температурою 267 С велика ендотермічна подія з початковою температурою та максимальною температурою 126 7С; невелика ендотермічна подія з початковою температурою 255 "С і максимальною втрата ваги приблизно 8 95 до 120 "С;
МІ! температурою 256 С; значна втрата ваги вище 300 С екзотермічна подія з максимальною температурою 260 С; невелика ендотермічна подія з початковою температурою 266 "С і максимальною температурою 267 С невелика ендотермічна подія з початковою температурою 128 "С і максимальною
М температурою 145 "б; | втрата ваги приблизно 14 95 до 140 "С; велика ендотермічна подія з початковою значна втрата ваги вище 300 С температурою 262 "С і максимальною температурою 265 С невелика ендотермічна подія з початковою температурою 117 "С і максимальною
Х температурою 121 С; втрата ваги приблизно 8 95 до 120 "С; велика ендотермічна подія з початковою значна втрата ваги вище 300 С температурою 266 "С і максимальною температурою 267 С невелика ендотермічна подія з початковою
ХІЇ температурою 261 "С і максимальною МА температурою 264 "С
Кен ки ЕЙ
ХП температурою 266 "С і максимальною о о значна втрата ваги вище 300 С температурою 267 С невелика ендотермічна подія з початковою
ХІМ температурою 266 "С і максимальною МА температурою 267 С невелика ендотермічна подія з початковою температурою 57 "С і максимальною температурою 85 С; невелика ендотермічна подія з початковою температурою 164 "С і максимальною
Ху температурою 172 С; втрата ваги приблизно 0,4 95 до 150 "С; екзотермічна подія з початковою значна втрата ваги вище 300 С температурою 183 "С і максимальною температурою 192 С; велика ендотермічна подія з початковою температурою 267 "С і максимальною температурою 268 С
МА: немає даних
З опису, що наведений вище, фахівцям у даній галузі техніки будуть очевидні різні модифікації даного винаходу, на додаток до описаних. Такі модифікації також потрапляють в обсяг прикладеної формули винаходу. Кожне посилання, включаючи всі патенти, патентні заявки та літературу, що процитовані в описі, спеціально включені в даний опис як посилання у всій їх повноті.
т х рлетвтуть з з жк
Норошкова рентгенівська дифрактограма 4 Е 1 Е
З ї 1 ї : !
Ук! ї і ї 1 ї я Е
Ж 1 ВІ
З і - ; щ і ї і ко. 4 ї - хо зх я В яке КАНА : ї і :
Ех З Я ї ї х з і ї ї и В
З Н ї Я ІН К - ї ї : Не Кї - Н | ї : ; о і Е ї п ЕН ї їі ЕН Н НЕ Е ! ї Н Ії гу НН й 4 І і НЕ й НН Б і Я Не її НН її - щ ЩЕ Ї і й
І Я З НЕ х НИ Не
Н ЕМ: НЕ І НЕ ЩІ й й УНІ й ії НЕ і
Вт ЩЕ г і і п Х РИН 1 7 ОВ Я: НЕ ІЧ її НН а в 1: Не 3 ї і 1: ї НВ НН Й 1 Щ Щй й В Е Не й 11 СУ НЯ
НН поті г НУ ЕН ЕН й 7 Ії ті НІ Ії Ой с 1 Н м: М ! пої НН ЕНН к ії Би: ЩЕ 4 тро ПО ОПО й 2 ТОБІ В ї НЕШШЕНІ НЕШЕНЕ ЕЕ НШНІН БК. к І: її 771 х м і Я УА НО НЕ Її: 3 А як ї І: 1 з НН 11 її ЖЕО ї З ТЕ. В рі Ай
РОТ НН ТІВ ОТІ УНШЕЕ БО АКТІ КА
4 рові їж | ТРІО чит Я А А 2 Я АНЯ ЩЕ о па нн і Гн тет ВЕ нн Лк вок Пвеанав тичинок петимеертамеутатерева рах рнютртеьртяаме щі Фет Путін ян дев есте рев ехо і че Но ек КИ ї ІІПШЕЛИ ТУ усну хи це тає хи рами ї І ; І Я че т йи Ки Ко т. їх й ке
М іюеветУюЦ ЧНУ МИ у ехииинн ; : вик нн зв пис пн т х х - хво жо дю шжоз ОА х ТА и НН пи НН З с | | І й І | М ї. З г -А- К7х пра г. шт т ї: як ОК Я Я а-тетаікомічнов. З-теталтетні 1
ТЕТ ДАКОМОНОВ ТК і -
Фіг. 1 с
Ск - и: п ,,лнтшивтТ лятнттлитннтнс тнтнТТТтнтТтТтнсдШТтйин ь ьтньй т тнт тн нт тн тн тн Й тнннчТтТтнтннтниш
Н
Н
4
Н
' пу Н й - кет щу Н ! яви звіБис
Н
І тк. (5 Н т У ку ї з. ще «я ха, - п пон ВН пащі 0-4 ! нан Н Я те т і 1 т і їй 1 і ї !
Н :
Н Н ре 1
Ка
Щх і ре ет ' - 2 4 ще і рай !
Е Н Н ж 1 уже Н
ШЕ ш й Н Н а Я й ' ; Е Н Н ж 1
ПЕ Н ї | Н Н . 1 5 ! і ; Н
Гзйка ї Ї ще і щ-х і жк 2-4 хе 5
С, г ; - 1 х ї
Н
; Н -- тесту і нй ов Ї св ! ої Н
ДВ Ї
КИ ї -й ДЕ ; Н
Н
4 ; лоти т.і т- ля ше
ТЕХ ши ни пи мими рови ва . що Щ де зотдевкеві м БА ТО Вуядтиегі т ерпатупа
Жак Ме Темп пра ко
Фіг. 2
ТГА чи тк плх4 збеетехдоютьтттЬьь «ЛЬНЙЙЙЙЙЙЙ......Й..Й.Й.Й.Й.Й.Й.ЙЙИЙИЙИЙИЙИЙИУН- --2яяЯ 3.йтвйшїш- К- ШК " ! ци Сема з ЯСНЕ і нн о п о он ЦИ
ЯН че : Ше
А : х дих мл я
ОМ ; : ж ее бейа її ха Ь Ох
Жооші х шві х о Н М жа : ха ххі жа
Ма КС -МЖ о ЗК БУ т п Мк хх ру же обо,
Температура ГІ
Фіг. З
Порошкова рентгенівська дибфрактограма
Е і яке З вк й
МІК НЕ щі А Не в: І ; ге М хі (Я
В ТІ й
З 1 НІ
З 4 НН пе СЕ НИ
Е НН ЩІ. : НЕ ШЕ В
ОН Ще ще г Р ЩЕ:
Чи й і КЕ ї
ЩЕ ; . ши ши М ха ГЕ!
Е й Мох о НН ПИ ни У ли А я А, А х А дюн КМ дин вн НН ОВ в
Хресту вир рр реа уави них дари релеере укр рих урану мн гине ка уре я су З МИ ЗНИЕ ЗИ ПИ п У ПЕ З ЗЕ с М С В В о В З С В СП СЕ ЗУ , тех ліятехт 7 тими ЗВЕТ -ї ЛЕ д-тетаікомотнов. --теталетлі іі ККЮ .
Фіг. 4
АСК
- ї
Ку ТВ. 5 :::ЧД6ї Й Ш: 1 ' зодадте І . зББ5аие і іх У їх ї січ х 4 Тк !
БОМ НН щи дп : тт ' і «І
Ї НН Н і І і : Н ї «Ен : і : 4 : і : 4 : ол Н Я ! їх т ! хе. Щ щ- А ! і . х . і -х, : і Н ї га і :
Як І
Б «Ен хо М: ! ро що і ру ЩІ
Ще ! ж д- -х Мо ! щ 4 х !
М Н зЗаат да Н - І и: не і о т віт я
Ш -ВЯВЕт я
І Н
; х і Н 4 і -Ії -6-ШЩШ-Ш528И-Ш-8 Ф.Ф Ж КШ2НЕШ7(-Ш-ШТИщйШ Ша НИ що Щ Що в. т циКакек уж ЕК ТА Ки
ІК Х прод пи, ит ши Температура СС
Фіг. 5 яелу ! п и
Н ди 111 рити я плААТАКТЯ тя щі
Н ЖАВ тя я жк жжиж ж жжи я ц чі :ч -2 х
КБ ї х ! Я я: Н х
Н Й Щ | А пе Сена ие ЗВ
ЕК х що Н ;
Ж | Я «вохі : де Н х х і ї бро
Я ж хх! і
Б і
НН т Те ке селу пе КО
Температура С
Порошкева рентгенівська дибрактер раза фермн ід по КИ нн нт т т ач аж ж нт ж ж ж лжчжлжнлж ж ж жлжлжнцннннтнтнннтнннтннинчнннтннтиннтнтнтчннтнннниннинлнн жнжчжняжяяяажаяжежежджяжДжяДжя,яжяжяжяжеяжеяжтЩяяжяжяджяжд зХяд4яЄяжяЕеєяеєяевевнвтвнвнтнтнвнлжнжлжлнляаждлгдлжлжляєишнш
Н : : : Н і : і : : і
Н : І Н : Н
Н : 3 : Н
Н : Й : : Н - : І, : ЇН : : і
М | їі го : : ! і НК : Гі : : і : ї ше : : ! в Н й ЦЕ : її : : Н
М - НИ: рії : : ! шммА НН : "Н Н Н Н х Н НН : І: : : Н -Е Н : НЯ КОВІ: : : Н - Н і НН ОЦЕ: : : Н щі ТЕ ЩЕ ОВ : ! ! щ- Н КЕ НН НН і і ЕН НА БО БЕТЕ : : Н еВ Н ок ПН КОНІ : : Н шо ши п й ! ; ' хе Н КН кі не я НН К : : Н
НН ЩЕ а ІЙ : : !
Моя А АК ТИЧНІ г : : хЖ ї 15 ІЗ НН ї НИНІННН У НН : : ' ші НАШЕ ШЕ МНН ВИНЕНН ШИ Р: : : і же Н БРЕООНООТЕсх п НН і БЕ: : Н
Кай в. НЕВИННЕ ПИ М а ННЯ : Мі: : і о І 111 ТМ НИЗИН ме я. Ще т: : ' я Нч й др МА мк: М х : і - Н Латунь нок с щ че з пюдюиих і «КМТ лях хх не Н
Н : 17 я диню ух А ! птн пенею зн нти жен фен яенениння
НПщошкова рентгенівська дифрактограма Форми ПІ
МО хех й Я КМ
І ка І: - НІ с
Хе ВН к3 ї: ) ї ке Й НУ Ї бок Е 1Ех х во ! 1 І ї ї х 5 7 в : ІЕЕ НИ І
З і ВІ. Її Е св | СЕШШЕ Ш НЕ Н НІ ща 1 ї Гї 3 х Е т : Че МВ Ї; чи: о | пен ж ли шик ШК ЕТ - ! М МАМИ А їх Е «У 1 ккд Ї ВУ ї я й й 2 а й Гі; ж ИН ЧЕ: Ж ї ж - ї В і БЕ У АГ кн ай 1 пи ян Я м ле, м У НЯ па ДН
Є адітккенніний Ха ше ос с у й Ук ЯМИ ха в
Порошкова рентгенівська дифрактограма форин ГУ і : : к : : і і ши: : : Я шніх : . НИК : : і
Ж Е : ОК : : :
У Е ИН : : ! «- Н : : НИ : : Н
Гея і : ЩІ : Я і с, і : : Рі : : і вх Н : : НН : : Н і. тег п - у В н - 4 !
Кт. і й рі : : і не Ї : БО : : ! « Н І 1 І : Н їни і : ОВ ; : : і
ОО : Б й : ' ! їх : КАТ скй : : : хх ' й КЕ: Н хх Уч : : :
ШИ | а т ' ш | В, ЕВ В ДН НН НН : : Я хі : Ще М В ке і; Шк х Кк й. х : Н во ер. вен на НН п В о п п о в НН Я ш і Б БУХ ма ке до ох У : зе у дя не х Ал : х- ! заг у і М ОК Н І їй ЗА МКУ денні кеш У : : : : нн в о в в в п в в п в в в в в в в .
Фіг. З
Норозшкова рентгенівська лифФрактограма форми У 55 І х х х х
ТЕ І В жк тм ї г Е роя Н
Ме З у ІЄ
Кей ке. КЕ дО ЕК я кі НУ ої Ії -кї Ії н-ш НЕ і зе ГЕ В т ЕК їх
Ж ЗЕ їЕ р Що кое і НУ ВІ - їК НО
Е 1 ОК і хе і Е її Ї і шк іш шчш Га
М як ! Еш Іще кни ши шк і 1 Кк ї | х Ї ЧА КЕ 5 Е КЕ и
ЩІ, БИ я дк
З І і У ну пої сх ВЕ ва, шк: їх вич І ЧНІ Я ДИ АЬКИ ай Зо и лій
У ех - хх Б е-тетаіграді
Фіг. 10
Норотшкова рентгенівська лифрактограмиа форми я
Як ВШ люто ВК ДНЯ р Я
Ії Кен їх час 3 Й я а 1: ж 3: ре ТЕ я -ї шо кі; вк Н що! 1 «Ж ЩЕ
ЧЕ ї ї а й т Ма
Ж Н
М В То Е
ЩО Ї Н ЕН: Й - Еш ї х й
Я хі І 1 їх х х
Є Е г
В кА Й вк й ї Ге з й У щини чи нд М золі й х А в ц
Й и на кн і й ниє и Й па Шк
Порошкова рентгтенінська лифрактограма формноКІ міка ее ов НААНАНАНТОНТАОТАОНОНОАОНОНОАОІОЦЩЦЛСЇЇЯОІКОІЦЦІОІЦІЦЦЦЛЦВЦЛІЦОАЦЛЦОЦОГЦЛАООЛАОАЛАООЛОООАОАОЛОАОЛЛООЦОАООАЛОООАООАОООАООАООООАООВООАОАА НАННЯ
Н м Н ! ЩІ: : : і : НІ : : ! ух : : ІЗ Ше 8 : : Н хз І Н ВУ її І : : ї
Я Н НЯ ще ІН : : !
В. їх НИ м НИ ї І х ре Н : НН НУ НН : : :
В НН : : ! її і НЕ ННЯ Й Я : і ре Н : НИ НН 1: ІН : : !
ЗЕ : НН НН НУ и : Н Н : | шк ВЕН Щ : : ! ш і іі НЕ ЧЧНН НЕ : : і т Н : НН ШИ ННІН 1Х : : !
КЕ л пн Мн ни и п ЗП и ЕЕ МН З З и нн в нн нн тх Н В НН Гй М НІЧНУ 11 : : Н щ | і НЕ ; СПИНИ НН Ії : : '
К Н и і ї " ІРО 11 : І ! -к Н д НН ІН (ЯН ГУМЕИЧННИНИЕНИК У НН : : Н
Ес і ІН Б.Ю ВО ВО ІРР И кт Я : і щ Н ІН БЕ КА прі НН Но : і
КО ж ІЕЕ в КЕ ЛЕ, Х : чо Н НКУ роті ПЕК: Н НЕ ШН Гц Н Н м Н ТЕ ЧО: 9 тр ие ше : Н томі НІЕШАНН рамі ІІ БИ ЧУ ї ІА : і зх БЕК ТО пі СИ АН НК ся не ї Н о і ЕНН НИ МЕНІ НН ВАННІ НН зер. й : і я- Н ни З М МІН З В НК ееЯН КК ОА т гоА Н
Н РІК ФО БР; БР хо ож х шо. 1 В і
Н РЕ; ем НИ У МАКИ ши уд С ВЧ ши и ни и он М вий Я
Н КУ и НО щі : ши Н
Гол Я : : : Н 1 : : : Н
Й чу Й м Й Б й КЗ
Фіг. 12
Порошкова пенттенівська дифрактограма форин УП те осо -
В г
Е ; !
УКОоуех У т 1 Ще НИ 1:
З Її, Її ІТ тк,
КЕ и ши З ЗИ НЯ ШЕ а А
У ши! Щ У а вз К ти АК МИ МО ко, долей вн М їй Ух Я 7 хо З 2-тета(град.)
Фіг. 13
Пороїнкова рентгенівська дифрактограма ферми У НІ
МО й а в 2 в - З |. ха І : т В !
Ко ІН | ж ШЕ
М КВ КВ В
-5 НН: СИН ІЗ щх ; Я В ни. ШЕ
Її М А ше : РІ : ДИ ше Ще ! Ї і й я Ї КЕЛЕРЕ ЩІ! хе ! | | І ри богові Р ОМААД, Да нин й кре щ З «
Фіг. 14
Норошкова рентгенівська лифрактограма формніх
МОТО тя ЗВ 15Е-ШАЗА Я чуххх г т.
У ях. ! | І : т Я Ї о и ! |: їй ! її | І шН А 1 КЛ с: Арій х Ї М І ХЕ КА ї к ва ВЕ щи, їх М ЩА шо А АМІ ЧИ додали ; й я КЗ хх Кх
Фіг. 15
Нерошкева рентгенінська дифрактограма ферми Ж «ин хох мок; хУужхо мо хх
З
«маму
У В
Ух й
Ж я Ще Кі я ЩЕ АДИ | ї ! ши ши щі ЩІ саме п Я Я ця ТА; ЧІ я и, У Моя АКТИ ж з
З-тета іград.і
Фіг. 16
Порошкова рентгенівська лифрактограма форми ХІ
МІОМІ Не м ВУХОМ, ї ян, Уюх т НІ. й І, Це м й Й хм ї ЕКЯ
М ТЕ : ї 1 ї шо ПЕ й ЕН ЦЕ
Соня ! І Еш че ї І и нк и НИ В: а її шу Ії
Б ії І. ши
Ко ЩЕ 1 ГІ
Ж х її В я і рі
Ж її й ПЕ ши со В Ї ВУ Ї А У х В ж 51. х а ГУ , х " Я
Б ки 10 їм їй ля що АПАЙ У й і Уа ная че
З А че пе, Ве
Ж ДіУУу дл ов я
Ко ДНІ ї вки М ; со іх ї ек ів те зх КЯ я:
Бе зоба З
З-тетз (граді
Фіг. 17
Порошкова рентгенівська дивракєтограма форми ЇЇ поое З : : Н ' : :
Н : : : '
Н : : : '
Н : : '
Н : : ТІ
Н : : ї Н -к і : : ЕЕ на Н : 51
ЩО Н Н : ТЕ й ї ї : СИЧ
В ! : : : ЕК - і : : ВЕ жа і : : : ЩЕ - Н ІЗ : : В о Н І : Н ВВ я : ІЗ : : : ЩА 1 ІН : р : В --- Н НЯ ї : : МНН
ЗВ щ | В у ШЕ і ! В й і НЕ Ко: : НН ме ! НЕ | о: : НН ще Н Не КУ Ко: : НЯНІ
ШИ ИН щ : Не ж ! ВЕ КО1ї С і : НІ - Н Не ШИ г КЕ: ї : НЕ. ! НН НІ ЕН БЕН: Кк : з НЕ хх Н 1: НІ и КЕ: НН : : НІШУ - Н 15 НЯ НН БЕ: КН : її НИ
Н 21 : НИ НН НН : ШУ : НН НИ і я Іі НАНЩННЧ ПИ ла Я НА НИ.
Не ще Ж ; мі Од НН гу КІ : НЯ 7
Ще хо Кеюее нут т Мо Ж мо ее МА Її МА ля ВО тн х щ Й кв й як й і
І; : я я мит и ви ДИ '
Й хх й КУ Й ле й Й - Й :
Фіг. 18
Нерошкова рентгенінська дифрактог рама ферми ХНІ яке МО шОшеюмАмх ПММ ни Ме
У ож І іч ЕМ І
Те Що |. КЕ
Уж . КЕ В. ! жу Я ННЯ ЕВ ї Я
Еу Я «Е ї КИ
Що ше ве
І: 3 |: х: ІЗ х
Бо» Ї ТО махи у Ї
ІЗ й ТЕЗ з ІЗ їх і. І
З ва й АЮ М МД м м
З й ДВО
ЩО ни я Лови Чу ак ун отих нет й ря Я ЕІ Я
Фіг. 19
Норошкова ренттенівська днфрактограма форми ХУ за : : І 1 : : і А . Н І : Ї : І
В І
: Ї ше, і : й : з о і : я ; | : Е в Е : й : с ! ! : :
ГУ х : І ї- і : Н
Що і В : Е Н
Ж ї ха г : : Н х ! ТЕ х ше МНН : :
КОЖ З | (й | ії ОК В і ! . ШТ 1 й в і
І. м А, АТАК хх :
ГУ Гн ВЖЕ МНЕ у нш шИ ДІ 1 ї ЛЕ й ІЗ
Я За Лу кА МАЮ КЕ че ПА А м АівАк В й і ак ши й Я : Ай я о й ви ча ояункчй ни ово нн нн нн пн п п нн пн КН п в В п В ла п У Б» «ріг. 20 ї що
Норошкова рентгенівська лифрактограма форми ХУ і : : І з ; І
Я ! : : 3 - Н : : : І м ! : : ІЗ
В і : Е ой». ! н г : Н І - і Кк : Н г В : ; і . ШЕ : й ' ї і : І ї - ' ї - і : в. : : З ка ! КО: : : ще Н : : ї Й : І
З і ЕН : : : щ- ! : ЕІ : І Ї х-Я Н ї : ГУ З ІЗ
Ж і : в : : : - і Її 35 : 5 хк і : х Н ГУ НКУ Н 3 ш УК н - пит ії КЕ 3 КІ і - Ії -х - Кх - - - - виття - КУ - | БО НО ГА ; Е м | : Ї Я 1 : ї : :
І шишки іш вису ШИ ИН :
Й І х їх ГК Ї НИ К. 85 ї вд її с АКА Бе НСД ет яву і І ЩІ 5: КЕ г: сві я ж ай й
Н : Й Ж Ух ГО 115 Х ій р З Ук й і; Її 3 з її КУ хі Та Щ ; У АК шк ЩІ 5: і Да у Ей м Бо ь пе; м ки з и чі й ва пед я В с М " 3 нн и у
У по со жу птета Їгпал З 2-тетаіграді

Claims (16)

1. Спосіб одержання сполуки 1 о, ре) о М 87 х (в; А М Н і) Сполука 1 або її солі способом, який включає приведення у взаємодію сполуки 8 о,
О.М 879 х (в) - т АМ М О Тозил Сполука 8 з ВІ, де ВІ являє собою основу; 1 отримання сполуки 8 способом, який включає приведення у взаємодію сполуки 7 о, о М 579 х (в) М: НО ОН 0/0 Сполука7 зі сполукою 9 Вг 4 | Х ра М о Тозил Сполука 9 у присутності Р2 1 В2, де Р2 являє собою каталізатор на основі перехідного металу, а В2 являє собою основу.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що ВІ являє собою основу гідроксид лужного металу.
3. Спосіб за будь-яким з пп. 1-2, який відрізняється тим, що вказану взаємодію сполуки 8 з ВІ здійснюють у першому розчиннику.
4. Спосіб одержання сполуки 8: о, ро) ом 857 х о 4 | Х ра М Тозил о ; Сполука 8 який включає приведення у взаємодію сполуки 7 о, ре) Ох М "857 х (в) "В но он Сполука 7 зі сполукою 9: Вг Ам М о Тозил Сполука 9 у присутності Р2 1 В2, де РО являє собою каталізатор на основі перехідного металу, а В2 являє собою основу.
5. Спосіб за п. 1 або 4, який відрізняється тим, що Р2 являє собою паладієвий каталізатор.
б. Спосіб за будь-яким з пп. 1 або 4-5, який відрізняється тим, що В2 являє собою основу бікарбонат лужного металу.
7. Спосіб за будь-яким з пп. І або 4-б, який відрізняється тим, що вказану взаємодію сполуки 7 зі сполукою 9 здійснюють у другому розчиннику.
8. Спосіб за будь-яким з пп. 1 або 4-7, що додатково включає одержання сполуки 7 способом, який включає приведення у взаємодію сполуки 6 оо Ох М "87 х (в) Вг Сполука 6 із 4,4,44,5,5,5,5.-октаметил-2,2-60(1,3,2-діоксабороланом) у присутності Р3З 1 ВЗ, де РЗ являє собою каталізатор на основі перехідного металу 1 ВЗ являє собою основу.
9. Спосіб одержання сполуки 7: о, 0 ОХ М 57 х о
"В. но он ; Сполука 7 який включає приведення у взаємодію сполуки 6 о, -о ох М "87 х (в) Вг Сполука 6 із 4,4,44,5,5,5,5.-октаметил-2,2-60(1,3,2-діоксабороланом) у присутності Р3З 1 ВЗ, де РЗ являє собою каталізатор на основі перехідного металу 1 ВЗ являє собою основу.
10. Спосіб за будь-яким з пп. 8-9, який відрізняється тим, що ВЗ являє собою основу ацетат лужного металу.
11. Спосіб за будь-яким з пп. 8-10, який відрізняється тим, що вказану взаємодію сполуки 6 із 4,4,445,5,5,5-октаметил-2,2'-6((1,3,2-діоксабороланом) здійснюють у третьому розчиннику.
12. Спосіб за будь-яким з пп. 8-11, який відрізняється тим, що вказану взаємодію сполуки 6 із 4,4445,5,5,5.-октаметил-2,2-6(1,3,2-діоксабороланом) здійснюють при температурі від приблизно 70 "С до приблизно 90 С.
13. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, що додатково включає одержання сполуки 8 способом, який включає приведення у взаємодію сполуки 6 о, -о о М 87 х о Вг Сполука 6 зі сполукою 15 о о: ; - хо м М «ЧУ,
«В. оо те Сполука 15 у присутності РА і ВА, де Р4 являє собою каталізатор на основі перехідного металу і ВА являє собою основу.
14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що Р4 являє собою паладієвий каталізатор.
15. Спосіб за будь-яким з пп. 13-14, який відрізняється тим, що вказану взаємодію сполуки 6 зі сполукою 15 здійснюють у четвертому розчиннику.
16. Сполука, яка являє собою о, ре) ОМ "87 х (6)
"В. но он ; Сполука 7 або її сіль.
UAA202008134A 2016-06-20 2017-06-19 Спосіб отримання 2,2,4-триметил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1н-піроло[2,3-c]піридин-4-іл)-6-(метилсульфоніл)-2н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4н)-ону і проміжних сполук UA125476C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662352220P 2016-06-20 2016-06-20
US201662397575P 2016-09-21 2016-09-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125476C2 true UA125476C2 (uk) 2022-03-23

Family

ID=59258384

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202008134A UA125476C2 (uk) 2016-06-20 2017-06-19 Спосіб отримання 2,2,4-триметил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1н-піроло[2,3-c]піридин-4-іл)-6-(метилсульфоніл)-2н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4н)-ону і проміжних сполук
UAA201900524A UA124106C2 (uk) 2016-06-20 2017-06-19 Кристалічні тверді форми інгібітора bet

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201900524A UA124106C2 (uk) 2016-06-20 2017-06-19 Кристалічні тверді форми інгібітора bet

Country Status (33)

Country Link
US (6) US10189832B2 (uk)
EP (2) EP3472157B1 (uk)
JP (6) JP7096170B2 (uk)
KR (4) KR20250163425A (uk)
CN (3) CN114366748A (uk)
AU (3) AU2017281286B2 (uk)
CA (3) CA3028689A1 (uk)
CL (3) CL2018003702A1 (uk)
CO (1) CO2018014339A2 (uk)
CR (2) CR20190027A (uk)
CY (1) CY1126092T1 (uk)
DK (1) DK3472157T3 (uk)
EC (1) ECSP19001982A (uk)
ES (1) ES2945063T3 (uk)
FI (1) FI3472157T3 (uk)
HR (1) HRP20230466T1 (uk)
HU (1) HUE062234T2 (uk)
IL (3) IL302528A (uk)
LT (1) LT3472157T (uk)
MD (1) MD3472157T2 (uk)
MX (3) MX389145B (uk)
MY (2) MY198892A (uk)
PE (2) PE20190623A1 (uk)
PH (3) PH12021551886A1 (uk)
PL (1) PL3472157T3 (uk)
PT (1) PT3472157T (uk)
RS (1) RS64274B1 (uk)
SG (2) SG11201811416VA (uk)
SI (1) SI3472157T1 (uk)
SM (1) SMT202300155T1 (uk)
TW (3) TWI830533B (uk)
UA (2) UA125476C2 (uk)
WO (1) WO2017222977A1 (uk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2970282B1 (en) 2013-03-15 2019-08-21 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9309246B2 (en) 2013-12-19 2016-04-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
PL3674302T3 (pl) 2014-04-23 2023-07-24 Incyte Holdings Corporation 1H-pirolo[2,3-c]pirydyn-7(6H)-ony i pirazolo[3,4-c]pirydyn-7(6H)-ony jako inhibitory białek BET
TWI712603B (zh) 2014-09-15 2020-12-11 美商英塞特公司 作為ｂｅｔ蛋白抑制劑之三環雜環
AR106520A1 (es) 2015-10-29 2018-01-24 Incyte Corp Forma sólida amorfa de un inhibidor de proteína bet
HRP20230466T1 (hr) 2016-06-20 2023-07-21 Incyte Corporation Kristalni čvrsti oblici bet inhibitora
TWI882964B (zh) * 2018-09-13 2025-05-11 大陸商恒翼生物醫藥（上海）股份有限公司 Bet 溴結構域(bromodomain)抑制劑之固體形式之製備方法
EP4138847A4 (en) * 2020-04-24 2024-05-22 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Targeted therapy for the treatment & prevention of life-threatening complications of infection
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
DK4161528T3 (da) * 2020-06-03 2025-11-24 Incyte Corp Kombination af ruxolitinib med incb057643 til anvendelse ved behandling af myeloproliferative neoplasmer
CN112137961A (zh) * 2020-09-30 2020-12-29 严鹏科 一种雷帕霉素组合物及其制备方法
JP2024500975A (ja) * 2020-12-23 2024-01-10 カスケード プロドラッグ インコーポレイテッド ビンカアルカロイドｎ－オキシドと免疫チェックポイント阻害剤との併用療法
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer

Family Cites Families (167)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59170313A (ja) 1983-03-14 1984-09-26 Kurimoto Iron Works Ltd スクリ−ンゲ−ト
JPS6085739U (ja) 1983-11-18 1985-06-13 クラリオン株式会社 テ−プレコ−ダにおけるピンチロ−ラ装置
JPS6243003U (uk) 1985-09-05 1987-03-14
JPH0314566A (ja) 1989-06-09 1991-01-23 Sankyo Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体
US5244912A (en) 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
FR2710915B1 (fr) 1993-10-04 1995-11-24 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique.
GB9410469D0 (en) 1994-05-25 1994-07-13 Erba Farmitalia Imidazolylalkyl derivatives of imidazo (5,1-c) (1,4) benzoxazin-1-one and process for their preparation
FR2731708B1 (fr) 1995-03-13 1997-04-30 Synthelabo Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2747678B1 (fr) 1996-04-22 1998-05-22 Synthelabo Composes derives d'imidazobenzoxazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US6287693B1 (en) 1998-02-25 2001-09-11 John Claude Savoir Stable shaped particles of crystalline organic compounds
ATE312608T1 (de) 2000-04-21 2005-12-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Cabergolin zur behandlung von fibromyalgie und chronic-fatigue-syndrom
AU2002215608B2 (en) 2000-06-28 2004-12-09 Smithkline Beecham P.L.C. Wet milling process
FR2816619B1 (fr) 2000-11-15 2003-01-31 Sanofi Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2412368A1 (fr) 2000-08-08 2002-02-14 Sanofi-Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
US6919334B2 (en) 2002-09-12 2005-07-19 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 4,5-dihydroimidazo[1,4,5-de][1,4]benzoxazine
US7244727B2 (en) 2002-11-22 2007-07-17 Japan Tobacco Inc. Fused bicyclic nitrogen-containing heterocycles
EP1462103A1 (en) 2003-03-25 2004-09-29 Faust Pharmaceuticals NO donors, combination products and uses as modulators of neurotransmitter release
US20070191447A1 (en) 2004-02-23 2007-08-16 Toru Kodo Novel heterocyclic compound
EP2522670A1 (en) 2004-04-07 2012-11-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic CRF receptor antagonists
US7713954B2 (en) 2004-09-30 2010-05-11 Roche Palo Alto Llc Compositions and methods for treating cognitive disorders
DE102005011058A1 (de) 2005-03-10 2006-09-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Tetrahydro-pyrrolo-chinolinderivate
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
US8044042B2 (en) 2005-05-30 2011-10-25 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Thienotriazolodiazepine compound and medicinal use thereof
CN101268077A (zh) 2005-08-05 2008-09-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 三环苯并咪唑及其作为代谢型谷氨酸受体调节剂的用途
EP2147310A4 (en) 2007-04-27 2010-09-08 Univ Rochester COMPOSITIONS AND METHODS OF INHIBITING G-PROTEIN SIGNALING
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
US8633186B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Senomyx Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
WO2009020559A2 (en) 2007-08-03 2009-02-12 The J. David Gladstone Institutes Agents that inhibit p-tefb interactions and methods of use thereof
WO2009084693A1 (ja) 2007-12-28 2009-07-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 抗癌剤
DE102008052618A1 (de) 2008-10-21 2010-04-22 Henkel Ag & Co. Kgaa Tricyclische Aldehyde und C,H-acide Verbindungen
JP5730281B2 (ja) 2009-03-27 2015-06-10 武田薬品工業株式会社 ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤
TW201103941A (en) 2009-06-10 2011-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole derivatives useful as TRPM8 channel modulators
TW201105681A (en) 2009-06-10 2011-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole derivatives useful as TRPM8 channel modulators
WO2011024987A1 (ja) 2009-08-31 2011-03-03 塩野義製薬株式会社 芳香族縮合へテロ環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
GB0919431D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
BR112012010705A2 (pt) 2009-11-05 2016-03-29 Glaxosmithkline Llc composto, composição farmacêutica, produto farmacêutico combinado, uso de um composto, e, métodos para tratar uma doença ou condição, e para inibir um bromodomínio
GB0919423D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
PH12012500894A1 (en) 2009-11-05 2022-03-09 Glaxosmithkline Llc Benzodiazepine bromodomain inhibitor
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
WO2011054851A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Glaxosmithkline Llc Novel process
GB0919434D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919426D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
CA2812043A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Kineta, Inc. Pyrimidinedione anti-viral compounds
EP2569429A4 (en) 2010-05-14 2013-09-25 Dana Farber Cancer Inst Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING METABOLISM
CA2799381A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Male contraceptive compositions and methods of use
WO2011143660A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating leukemia
CA2799420C (en) 2010-05-14 2018-10-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating neoplasia, inflammatory disease and other disorders
US9085582B2 (en) 2010-06-22 2015-07-21 Glaxosmithkline Llc Benzotriazolodiazepine compounds inhibitors of bromodomains
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
US9249161B2 (en) 2010-12-02 2016-02-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
KR20130116358A (ko) 2011-02-09 2013-10-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pi3 키나아제 억제제로서 헤테로사이클릭 화합물
WO2012116170A1 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Ming-Ming Zhou Inhibitors of bromodomains as modulators of gene expression
CN103562210B (zh) 2011-03-21 2016-05-25 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 对pI3K 110δ具有选择性的苯并氧氮杂*化合物及使用方法
GB201106799D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201106743D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201106750D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
US9422292B2 (en) 2011-05-04 2016-08-23 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
GB201107325D0 (en) 2011-05-04 2011-06-15 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2012174487A2 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2012178208A2 (en) 2011-06-24 2012-12-27 The Trustees Of The Stevens Institute Of Technology Selective inhibitors of histone deacetylase isoform 6 and methods thereof
JP2013010719A (ja) 2011-06-30 2013-01-17 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ベンズイミダゾロンおよびオキシインドール誘導体ならびにそれらの医薬用途
JP2014524409A (ja) 2011-07-29 2014-09-22 ザ・チルドレンズ・ホスピタル・オブ・フィラデルフィア Ｈｉｖの治療のための組成物および方法
GB201114103D0 (en) 2011-08-17 2011-09-28 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2013027168A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2013033268A2 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same
WO2013033269A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bioorthogonal monomers capable of dimerizing and targeting bromodomains and methods of using same
SG10201606932TA (en) 2011-08-31 2016-10-28 Otsuka Pharma Co Ltd Quinolone compound
DE102011082013A1 (de) 2011-09-01 2013-03-07 Bayer Pharma AG 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine
WO2013043553A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Glaxosmithkline Llc Pyrrolopyridinone compounds and methods for treating hiv
CN103857391B (zh) 2011-09-30 2016-06-08 沈阳蓝桑医药生物技术研发有限公司 含有瑞利格内酯的药物组合物及其应用
EP2771340B1 (en) 2011-10-25 2016-04-13 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US9610251B2 (en) 2011-11-01 2017-04-04 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for substituted quinazolinones
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
US20150133434A1 (en) 2012-03-28 2015-05-14 The J. David Gladstone Institutes Compositions and Methods for Reactivating Latent Immunodeficiency Virus
US20130281396A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281399A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281397A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281398A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
HK1206744A1 (en) 2012-04-20 2016-01-15 Abbvie Inc. Isoindolone derivatives
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
US9624244B2 (en) 2012-06-06 2017-04-18 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo [B] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
HK1208681A1 (en) 2012-06-12 2016-03-11 Abbvie Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives
US20140018353A1 (en) 2012-06-25 2014-01-16 Oncoethix Sa Method of treating b-cell malignant cancers and t-cell malignant cancers using thienotriazolodiazepine compounds
US9610332B2 (en) 2012-07-18 2017-04-04 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for modulating BRD4 bioactivity
AU2013304146A1 (en) 2012-08-16 2015-02-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,3-benzodiazepines
BR112015002824A2 (pt) 2012-08-16 2017-08-08 Glaxosmithkline Llc composto, uso de um composto, composição farmacêutica, e, produto farmacêutico de combinação.
BR112015006537A2 (pt) 2012-09-28 2017-07-04 Oncoethix Sa dispersão sólida, formulação farmacêutica, cápsula farmacêutica, e, tablete farmacêutico
WO2014048945A1 (de) 2012-09-28 2014-04-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bet-proteininhibitorische 5-aryl-triazolo-azepine
EP2917181B1 (en) 2012-11-09 2019-09-25 Jacobus Pharmaceutical Company, Inc. Heteroaryl derivatives and uses thereof
US9422290B2 (en) 2012-11-13 2016-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolopyridazine
EP2920183B1 (en) 2012-11-14 2017-03-08 Glaxosmithkline LLC Thieno[3,2-c]pyridin-4(5h)-ones as bet inhibitors
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
CN105229002A (zh) 2012-12-20 2016-01-06 拜耳医药股份有限公司 抑制bet蛋白的二氢吡啶并吡嗪酮
EP2935261A1 (de) 2012-12-20 2015-10-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bet-proteininhibitorische dihydrochinoxalinone
WO2014096965A2 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Rvx Therapeutics Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2014128655A1 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted imidazo[4,5-c]quinoline derivatives as bromodomain inhibitors
CN105189488B (zh) 2013-02-27 2018-07-24 百时美施贵宝公司 用作溴区结构域抑制剂的咔唑化合物
US9492460B2 (en) 2013-02-27 2016-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors
CA2903463A1 (en) 2013-03-11 2014-10-09 The Regents Of The University Of Michigan Bet bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same
CA2904048A1 (en) 2013-03-11 2014-10-09 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors
JP2016516701A (ja) 2013-03-11 2016-06-09 アッヴィ・インコーポレイテッド 縮合四環系ブロモドメイン阻害剤
WO2014165143A1 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Abbvie Inc. Dihydro-pyrrolopyridinone bromodomain inhibitors
EP2970193B1 (en) 2013-03-12 2018-07-25 AbbVie Inc. Pyrrole amide inhibitors
PE20151788A1 (es) 2013-03-12 2015-12-20 Abbvie Inc Inhibidores de bromodominios tetraciclicos
WO2014159392A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bromodomain binding reagents and uses thereof
BR112015022782A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd composto, composição farmacêutica, combinação, e, uso de um composto
EP2970127B1 (en) 2013-03-14 2018-10-24 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited 2,3-disubstituted 1-acyl-4-amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives and their use as bromodomain inhibitors
WO2014159837A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Convergene Llc Methods and compositions for inhibition of bromodomain-containing proteins
EP2970282B1 (en) 2013-03-15 2019-08-21 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
SMT201800650T1 (it) 2013-03-15 2019-01-11 Plexxikon Inc Composti eterociclici e loro impiego
WO2014152029A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Epigenetix, Inc. Oxazolo[5,4-c]quinolin-2-one compounds as bromodomain inhibitors
EP2978757B1 (en) 2013-03-27 2017-02-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Indolinone analogues as brd4 inhibitors
EP2978758B1 (en) 2013-03-27 2017-02-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Dihydroquinazolinone analogues as brd4 inhibitors
TWI530499B (zh) 2013-03-28 2016-04-21 吉李德科學股份有限公司 作為溴結構域（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ）抑制劑之苯並咪唑酮衍生物類
US10435364B2 (en) 2013-04-17 2019-10-08 Albert Ludwigs Universität Freiburg Compounds for use as bromodomain inhibitors
EP2989096B1 (en) 2013-04-26 2019-04-10 BeiGene, Ltd. Substituted 5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)indoline-2-ones
TWI527811B (zh) 2013-05-09 2016-04-01 吉李德科學股份有限公司 作爲溴結構域抑制劑的苯並咪唑衍生物
US8975417B2 (en) 2013-05-27 2015-03-10 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine derivatives and their use in the treatment of disease
AU2014272774B2 (en) 2013-05-27 2016-12-08 Novartis Ag Imidazopyrrolidinone derivatives and their use in the treatment of disease
MX2015016425A (es) 2013-05-28 2016-03-03 Novartis Ag Derivados de pirazolo-pirrolidin-4-ona y su uso en el tratamiento de enfermedades.
CN105263934B (zh) 2013-05-28 2017-09-08 诺华股份有限公司 作为bet抑制剂的吡唑并‑吡咯烷‑4‑酮衍生物及其在治疗疾病中的用途
CA2915419A1 (en) 2013-06-17 2014-12-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenyl-2,3-benzodiazepines
ITMI20130991A1 (it) 2013-06-17 2014-12-18 Industrie De Nora Spa Sistema per la misurazione di correnti presenti sugli elettrodi in celle elettrolitiche interconnesse.
US9636328B2 (en) 2013-06-21 2017-05-02 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
ES2806135T3 (es) 2013-06-21 2021-02-16 Zenith Epigenetics Ltd Nuevos inhibidores de bromodominios bicíclicos
AR096758A1 (es) 2013-06-28 2016-02-03 Abbvie Inc Inhibidores cristalinos de bromodominios
US10131657B2 (en) 2013-06-28 2018-11-20 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors
ES2635560T3 (es) 2013-07-08 2017-10-04 Incyte Holdings Corporation Heterociclos tricíclicos como inhibidores de la proteína NET
CA2917177C (en) 2013-07-16 2022-07-12 Basf Se Herbicidal azines
RU2016105108A (ru) 2013-07-25 2017-08-30 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Ингибиторы факторов транскрипции и их применение
KR101672096B1 (ko) 2013-09-30 2016-11-02 주식회사 엘지화학 헤테로환 화합물 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
EP3640241B1 (en) 2013-10-18 2022-09-28 Celgene Quanticel Research, Inc. Bromodomain inhibitors
US9315501B2 (en) 2013-11-26 2016-04-19 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as BET protein inhibitors
US9399640B2 (en) 2013-11-26 2016-07-26 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors
WO2015081246A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
EP3089970B1 (en) 2013-12-09 2018-10-17 AbbVie Inc. Dihydropyridinone and dihydropyridazinone derivatives useful as bromodomain inhibitors
US9309246B2 (en) 2013-12-19 2016-04-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
EP3083559B1 (en) * 2013-12-20 2021-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
UA117165C2 (uk) 2014-01-09 2018-06-25 Оріон Корпорейшн Біциклічні гетероциклічні похідні як інгібітори бромодомену
AU2015222887B2 (en) 2014-02-28 2019-06-27 The Regents Of The University Of Michigan 9H-pyrimido[4,5-b]indoles and related analogs as BET bromodomain inhibitors
AU2015250900B9 (en) 2014-04-23 2019-03-21 Basf Se Diaminotriazine compounds as herbicides
PL3674302T3 (pl) 2014-04-23 2023-07-24 Incyte Holdings Corporation 1H-pirolo[2,3-c]pirydyn-7(6H)-ony i pirazolo[3,4-c]pirydyn-7(6H)-ony jako inhibitory białek BET
SG11201608785PA (en) 2014-04-23 2016-11-29 Takeda Pharmaceuticals Co Isoindoline-1-one derivatives as cholinergic muscarinic m1 receptor positive alloesteric modulator activity for the treatment of alzheimers disease
EP3137085A4 (en) 2014-05-02 2017-12-27 Oncoethix GmbH Method of treating acute myeloid leukemia and/or acute lymphoblastic leukemia using thienotriazolodiazepine compounds
CN106687117A (zh) 2014-05-02 2017-05-17 翁科埃斯克斯有限公司 利用噻吩并三唑并二氮杂*化合物治疗耐受性非霍奇金淋巴瘤、髓母细胞瘤和/或alk+非小细胞肺癌的方法
AU2015257658A1 (en) 2014-05-08 2016-11-10 Oncoethix Gmbh Method of treating triple-negative breast cancer using thienotriazolodiazepine compounds
WO2015169953A1 (en) 2014-05-08 2015-11-12 Oncoethix Gmbh Method of treating glioma using thienotriazolodiazepine compounds
EP3148543B1 (en) 2014-05-30 2020-04-08 Icahn School of Medicine at Mount Sinai Small molecule transcription modulators of bromodomains
CA2952830C (en) 2014-06-20 2022-11-01 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 2-((4s)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4h-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide
US9861077B2 (en) 2014-07-11 2018-01-09 Jaan Aked-Hurditch Leash accessory
TWI712603B (zh) 2014-09-15 2020-12-11 美商英塞特公司 作為ｂｅｔ蛋白抑制劑之三環雜環
LT3461821T (lt) 2014-10-24 2020-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Indolo karboksamido junginiai, naudotini kaip kinazės inhibitoriai
MA40943A (fr) * 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
EP3253756B1 (en) 2015-02-03 2021-09-22 Trillium Therapeutics Inc. Fluorinated imidazo[4,5-c]quinoline derivatives as inhibitors of bromodomain containing proteins
WO2016186453A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 Kainos Medicine, Inc. Quinoline derivatives as bromodomain inhibitors
JP6614585B2 (ja) 2015-05-29 2019-12-04 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖ複製阻害作用を有する含窒素３環性誘導体
CN105039258B (zh) 2015-07-03 2018-04-17 北京大学 将非神经元细胞重编程为神经元样细胞的方法和组合物
AR106520A1 (es) 2015-10-29 2018-01-24 Incyte Corp Forma sólida amorfa de un inhibidor de proteína bet
CN105254635A (zh) 2015-10-30 2016-01-20 中国药科大学 一类咪唑并吡嗪类化合物及其药物组合物和用途
US20170127985A1 (en) 2015-11-11 2017-05-11 Medtronic Minimed, Inc. Sensor set
WO2017103670A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Zenith Epigenetics Lid. 1h-imidazo[4,5-b]pyridinyl and 2-oxo-2,3-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridinyl heterocyclic bet bromodomain inhibitors
WO2017127930A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2017133681A1 (zh) 2016-02-05 2017-08-10 正大天晴药业集团股份有限公司 溴区结构域蛋白抑制剂的三环类化合物及其制备、药物组合物和用途
HRP20230466T1 (hr) * 2016-06-20 2023-07-21 Incyte Corporation Kristalni čvrsti oblici bet inhibitora
CN108069958A (zh) 2016-11-10 2018-05-25 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用

Also Published As

Publication number Publication date
US11377446B2 (en) 2022-07-05
US20240309001A1 (en) 2024-09-19
US20220306628A1 (en) 2022-09-29
TW201800410A (zh) 2018-01-01
ECSP19001982A (es) 2019-03-29
KR102460046B1 (ko) 2022-10-31
KR102643344B1 (ko) 2024-03-07
MX389145B (es) 2025-03-11
BR112018076486A2 (pt) 2019-04-09
US12459943B2 (en) 2025-11-04
AU2017281286B2 (en) 2021-05-20
TWI854936B (zh) 2024-09-01
MY209750A (en) 2025-07-31
CN109715625B (zh) 2022-04-19
CL2018003702A1 (es) 2019-04-05
PH12018502709A1 (en) 2019-04-15
HUE062234T2 (hu) 2023-10-28
CR20190027A (es) 2019-05-16
JP7588622B2 (ja) 2024-11-22
IL263824A (en) 2019-01-31
AU2023229471B2 (en) 2025-11-20
PE20240236A1 (es) 2024-02-16
JP7096170B2 (ja) 2022-07-05
NZ749956A (en) 2025-06-27
US12030882B2 (en) 2024-07-09
CN109715625A (zh) 2019-05-03
KR20240033293A (ko) 2024-03-12
RS64274B1 (sr) 2023-07-31
IL285686B (en) 2022-06-01
KR20250163425A (ko) 2025-11-20
EP4234554A3 (en) 2023-12-27
US10626114B2 (en) 2020-04-21
US20170362229A1 (en) 2017-12-21
US20190169186A1 (en) 2019-06-06
AU2017281286A1 (en) 2019-01-24
JP2022130666A (ja) 2022-09-06
WO2017222977A1 (en) 2017-12-28
JP2019524660A (ja) 2019-09-05
US10189832B2 (en) 2019-01-29
CA3220975A1 (en) 2017-12-28
JP7727794B2 (ja) 2025-08-21
SG10201912398PA (en) 2020-02-27
MY198892A (en) 2023-10-02
US11091480B2 (en) 2021-08-17
AU2021215112B2 (en) 2023-06-15
CA3028689A1 (en) 2017-12-28
JP2024012372A (ja) 2024-01-30
LT3472157T (lt) 2023-09-11
KR20190039086A (ko) 2019-04-10
CA3220957A1 (en) 2017-12-28
SG11201811416VA (en) 2019-01-30
KR20220148313A (ko) 2022-11-04
MX2018016281A (es) 2019-08-22
SMT202300155T1 (it) 2023-07-20
SI3472157T1 (sl) 2023-07-31
TW202428576A (zh) 2024-07-16
PL3472157T3 (pl) 2023-07-31
MX2023009524A (es) 2023-08-24
PH12021551887A1 (en) 2023-07-17
US20200283436A1 (en) 2020-09-10
TWI830533B (zh) 2024-01-21
JP7375082B2 (ja) 2023-11-07
PE20190623A1 (es) 2019-04-26
IL263824B2 (en) 2023-10-01
CR20220651A (es) 2023-01-23
CL2020000408A1 (es) 2020-07-10
CN114369091A (zh) 2022-04-19
US20210105998A1 (en) 2021-04-15
JP7789735B2 (ja) 2025-12-22
DK3472157T3 (da) 2023-05-01
PT3472157T (pt) 2023-05-30
JP2022088527A (ja) 2022-06-14
CL2020000407A1 (es) 2020-07-10
MX2021009776A (es) 2021-09-08
TW202330523A (zh) 2023-08-01
IL263824B1 (en) 2023-06-01
CY1126092T1 (el) 2023-11-15
TWI786050B (zh) 2022-12-11
EP3472157A1 (en) 2019-04-24
AU2021215112A1 (en) 2021-08-26
MD3472157T2 (ro) 2023-10-31
JP2024113019A (ja) 2024-08-21
FI3472157T3 (fi) 2023-06-01
KR102888132B1 (ko) 2025-11-19
HRP20230466T1 (hr) 2023-07-21
PH12021551886A1 (en) 2023-07-17
EP3472157B1 (en) 2023-04-12
IL285686A (en) 2021-09-30
AU2023229471A1 (en) 2023-09-28
CN114366748A (zh) 2022-04-19
EP4234554A2 (en) 2023-08-30
UA124106C2 (uk) 2021-07-21
IL302528A (en) 2023-07-01
JP2025176008A (ja) 2025-12-03
ES2945063T3 (es) 2023-06-28
CO2018014339A2 (es) 2019-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125476C2 (uk) Спосіб отримання 2,2,4-триметил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1н-піроло[2,3-c]піридин-4-іл)-6-(метилсульфоніл)-2н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4н)-ону і проміжних сполук
HK40099391A (en) Crystalline solid forms of a bet inhibitor
EA045891B1 (ru) Кристаллические твердые формы ингибитора bet
EA043645B1 (ru) Кристаллические твердые формы ингибитора bet
BR122024012313B1 (pt) Formas sólidas cristalinas de um inibidor de bet, composição farmacêutica e usos das mesmas
BR112018076486B1 (pt) Formas sólidas cristalinas de um inibidor de bet, seus processo de preparação, composição farmacêutica e usos das mesmas
HK40006034B (en) Crystalline solid forms of a bet inhibitor
HK40006034A (en) Crystalline solid forms of a bet inhibitor
BR122024012313A2 (pt) Formas sólidas cristalinas de um inibidor de bet, composição farmacêutica e usos das mesmas
NZ787662A (en) Crystalline solid forms of a bet inhibitor