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JP2013010719A - ベンズイミダゾロンおよびオキシインドール誘導体ならびにそれらの医薬用途 - Google Patents

ベンズイミダゾロンおよびオキシインドール誘導体ならびにそれらの医薬用途 Download PDF

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JP2013010719A
JP2013010719A JP2011145078A JP2011145078A JP2013010719A JP 2013010719 A JP2013010719 A JP 2013010719A JP 2011145078 A JP2011145078 A JP 2011145078A JP 2011145078 A JP2011145078 A JP 2011145078A JP 2013010719 A JP2013010719 A JP 2013010719A
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JP2011145078A
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Kazuhiro Mizuno
和弘 水野
Junya Ikeda
淳哉 池田
Takanori Nakamura
高典 中村
Hiromichi Otaka
広道 大▲高▼
Nana Goto
奈々 後藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
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Abstract

【課題】セロトニン４受容体が関与する各種疾患又は症状（特にアルツハイマー型認知症等の精神神経系疾患）の治療剤又は予防剤を提供すること。
【解決手段】式（１）：
Figure 2013010719

[式中、Ａは式(Ａ−１)等を、Ｂは式(Ｂ−２)等を、Ｄは（Ｒ１２−１）等を表し、Ｕは炭素原子又は窒素原子を表し、Ｘ、ＹおよびＺは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子又は炭素原子を表し、Ｖは酸素原子、又は硫黄原子を表し、Ｗは、Ｎ−Ｒ１、又はＣＲ１Ｒ２を表し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基等を表し、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１およびＲ１１’は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基等を表し、Ｒ１３は水素原子、アルキル基、−ＣＯＲ１６および−ＣＯＯＲ１６等を表し、ｌは０〜４の整数を表し、ｒ、ｒ’、ｓおよびｓ’は、０〜３の整数を表す。] で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を提供する。

【選択図】なし

Description

本発明は、セロトニン４受容体（以下、５−ＨＴ４受容体と称することもある）に対する作動（アゴニスト）作用、部分作動（パーシャルアゴニスト）作用を有する新規なベンズイミダゾロン誘導体あるいはオキシインドール誘導体及びそれを含有する医薬組成物に関する。
広く臨床で使用されている消化管運動促進薬又は消化管機能改善薬であるメトクロプラミド［４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メトキシベンズアミド］の作用メカニズム研究からセロトニン受容体のサブタイプである５−ＨＴ４受容体が見出された（非特許文献１を参照）。５−ＨＴ４受容体作用薬は、末梢では消化管運動促進作用を有することが知られており、モサプリド、シサプリド（上市後、販売中止）、テガセロドなどが既に上市されている。一方、中枢において５−ＨＴ４受容体作用薬はアセチルコリン遊離亢進作用による認知機能改善作用と、αセクレターゼ活性化による可溶性APPα増加に伴う相対的なベータアミロイドタンパク（Ａβ）の低下作用を示すことが報告されている（非特許文献２を参照）。５−ＨＴ４受容体に対する部分作動作用を有するＰＲＸ−０３１４０は、ラットを用いた動物実験において、認知機能改善作用およびＡβ低下作用を示すことが報告されている（非特許文献１を参照）。更にＰＲＸ−０３１４０は、ＡＤ患者を対象とした臨床第２相試験において認知機能改善効果を示したことが報告された（非特許文献２参照）。以上のことから、５−ＨＴ４受容体作動薬は、アルツハイマー型認知症(ＡＤ)および神経変性疾患に伴う種々の認知症に対する新規メカニズムの治療薬として期待される。
超高齢化社会の到来を目前に控え、アルツハイマー型認知症(ＡＤ)の患者数は急速に増加しており、アルツハイマー型認知症の効果的な治療薬の開発が強く望まれている。
ベンズイミダゾロン骨格を有するウレア誘導体が、消化管運動促進薬又は消化管機能改善薬として有用であることが知られている（特許文献１、特許文献２、特許文献３を参照）。また、オキシインドール骨格を有するウレア誘導体が、消化管機能亢進作用及び制吐作用を有し、消化器系疾患治療剤として有用であることが知られている（特許文献４を参照）。しかしながら、ベンズイミダゾロン又はオキシインドールの窒素原子がオキサジアゾール環などと結合した化合物は報告されていない。
米国特許出願公開第２００５１４８５７３号 米国特許出願公開第２００６２７６４８２号 米国特許出願公開第２００７１１７７９６号 米国特許出願公開第２０１０１７３９２５号
３７ｔｈ ＳＦＮ Ｍｅｅｔｉｎｇ(２００７) 発表演題要旨(Poster演題番号７４５．１０／ＣＣＣ１２) Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＩＣＡＤ）２００８ 発表演題要旨, 演題番号ＨＴ−０１−０７
本発明が解決しようとする課題は、アルツハイマー型認知症等の治療薬として有用なセロトニン４受容体作動薬を提供することにある。
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、芳香環部分がベンズイミダゾロン、ベンズイミダゾール−２−チオンまたはオキシインドールであり、芳香環部分とアミン側鎖をつなぐリンカー部としてオキサジアゾール環をはじめとするアミド結合の生物学的等価構造を有する化合物群が５-ＨＴ４受容体に対して優れたアゴニスト活性を示し、アルツハイマー型認知症等の治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。本発明によれば、下記式（１）で表されるベンズイミダゾロン誘導体およびオキシインドール誘導体（以下、「本発明の化合物」と称することもある。）が提供される。
[項１] 式（１）：
Figure 2013010719
 ［式中、
Ａは下記の式（Ａ−１）、式（Ａ−２）、式(Ａ−３)、又は式（Ａ−４）：
Figure 2013010719
 （式中、
ｌは０〜４の整数を意味し、
ｍは０〜２の整数を意味し、
ｎは０〜２の整数を意味し、
ｏおよびｐは、それぞれ独立して、０又は１を意味し、
ｑは０〜５の整数を意味し、
（Ａ−１）〜（Ａ−４）は、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い）
を意味し、
Ｂは下記の式（Ｂ−１）、式（Ｂ−２）、又は式（Ｂ−３）：
Figure 2013010719
 （式中、
（Ｂ−２）および（Ｂ−３）は環内の可能な位置に不飽和結合があってもよく、Ｂが式（Ｂ−１）を意味する場合、Ｄは存在しない）を意味し、
Ｄは以下の（１）および（２）に含まれる基からなる群から選択される基を意味し、
（１）水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１2３環性シクロアルキル基、および置換されていてもよいＣ５−８単環性もしくはＣ７−１０２環性シクロアルケニル基、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１2３環性シクロアルキル基、およびＣ５−８単環性もしくはＣ７−１０２環性シクロアルケニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い；
（２）−（ＣＨ２）ｕ−Ｒ１２
ここにおいて、ｕは０〜４の整数を意味し、ｕが１〜４の整数を意味する場合のアルキレン鎖はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されてもよく、
Ｒ１２は下記の式（Ｒ１２−１）、式（Ｒ１２−２）、式（Ｒ１２−３）、式（Ｒ１２−４）、式（Ｒ１２−５）、式（Ｒ１２−６）、式（Ｒ１２−７）、又は式（Ｒ１２−８）を意味し、
Figure 2013010719
 （式中、
Ｒ１３は以下の（１）〜（５）に含まれる基からなる群から選択される基を意味し、
（１）水素原子、およびホルミル基；
（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、および置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、およびＣ５−８シクロアルケニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い；
（３）−ＣＯＲ１６、−ＣＳＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯ−ＣＯＲ１６、−ＣＯＯＲ１６、および−ＣＯ−ＣＯＯＲ１６（Ｒ１６は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（結合位置は該へテロ環上の炭素原子である）、又は置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基（結合位置は該へテロ環上の炭素原子である）を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い）；
（４）−ＣＯＮＲ１７−ＯＲ１８（Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基又はＣ３−６アルキニル基を意味する）；
（５）−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＳＮＲ１９Ｒ２０および−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０（Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、水素原子又は前記Ｒ１６における任意の基を意味するか、或いはＲ１９およびＲ２０は、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の４〜８員の単環性含窒素ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６のアルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接する窒素原子と結合している）、置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接する窒素原子と結合している）、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、又はＣ１−６アルキルスルホニル基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、およびＣ１−６アルキルスルホニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
或いはＲ１４およびＲ１５は、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の含窒素ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）を形成しても良く、
（Ｒ１２−１）〜（Ｒ１２−４）は環内の可能な位置に不飽和結合があってもよい）、
前記Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９およびＲ９’は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接の窒素原子と結合している）、又は置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接の窒素原子と結合している）を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
或いは、Ｒ８およびＲ９、並びにＲ８’およびＲ９’は、それぞれ独立して、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の含窒素ヘテロ環基を形成しても良く、
ここにおいて、該含窒素へテロ環基は置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されてもよく、
前記Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１およびＲ１１’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、シアノ基、又はオキソ基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、およびＣ１−６アルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
或いはＲ１０およびＲ１１、並びにＲ１０’およびＲ１１’は、それぞれ独立して、互いに結合して、置換されていてもよい、１個の酸素原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員の環を形成し、Ｒ１０およびＲ１１が結合している環と共に２環あるいはスピロ化合物を形成してもよく、
ここにおいて、該飽和もしくは不飽和の３〜８員の環は、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
前記ｒおよびｒ’は、それぞれ独立して、０〜３の整数を意味し、
前記ｓおよびｓ’は、それぞれ独立して、０〜３の整数を意味し、
前記ｔおよびｔ’は、それぞれ独立して、１又は２を意味し、
前記ｖは０〜２の整数を意味し（但しｒおよびｓは同時に０ではない）、
Ｖは酸素原子、又は硫黄原子を意味し、
Ｗは、Ｎ−Ｒ１、又はＣＲ１Ｒ２を意味し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（Ｒ１が窒素原子と結合している場合、当該へテロ環基上の炭素原子が窒素原子と結合している）、又は置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基（Ｒ１が窒素原子と結合している場合、当該へテロ環基上の炭素原子が窒素原子と結合している）を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
或いはＲ１とＲ２は互いに結合して１個の酸素原子を含んでもよい３〜６員の飽和環（該飽和環は、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｕは炭素原子、又は窒素原子を意味し、
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、酸素原子、窒素原子、硫黄原子および炭素原子からなる群から選択され、Ｘ、Ｙ、Ｚのうち少なくともひとつは酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子のいずれかを意味し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいアミノ基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、およびＣ１−４ハロアルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
或いはＲ４とＲ１は互いに結合して飽和あるいは不飽和の１個の酸素原子を含んでもよい６〜９員の環（該環は、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいアミノ基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、およびＣ１−４ハロアルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項２]
（Ａ−１）〜（Ａ−４）が、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項３]
Ｖが酸素原子である、項１又は項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項４]
ＷがＮ−Ｒ１であり、Ｒ１が水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（当該へテロ環基上の炭素原子が窒素原子と結合している）、又は置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基（当該へテロ環基上の炭素原子が窒素原子と結合している）である項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項５]
Ｒ４，Ｒ５，およびＲ７が水素原子であり、Ｒ６が水素原子、またはハロゲン原子である項１〜４のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項６]
Ｕが炭素原子である項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項７]
Ｘが窒素原子、Ｙが酸素原子、Ｚが窒素原子である項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項８]
Ａが（Ａ−１）であり、lが０又は１である項１〜７のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項９]
Ｂが（Ｂ−２）であり、ｓが１であり、ｒが２である項１〜８のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項１０]
Ｄが水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１2３環性シクロアルキル基である項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項１１]
Ｄが−（ＣＨ２）ｕ−Ｒ１２であり、Ｒ１２が式（Ｒ１２−３）である項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項１２]
Ｄが−（ＣＨ２）ｕ−Ｒ１２であり、Ｒ１２が式（Ｒ１２−１）である項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項１３]
式（１１）
Figure 2013010719
 で表される項１〜９および項１２のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項１４]
以下の化合物からなる群から選択される、項１〜７のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
（０１）１−エチル−５−フルオロ−３−｛５−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
（０２）３−｛５−［１−（ブタン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−エチル−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
（０３）１−エチル−５−フルオロ−３−｛５−［１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
（０４）１−エチル−５−フルオロ−３−｛５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
（０５）３−［５−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−エチル−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
（０６）３−［５−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−エチル−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
（０７）５−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−３−{５−[１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル]−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル}−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
（０８）１−エチル−５−フルオロ−３−｛５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
（０９）１−エチル−３−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
（１０）３−［５−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−エチル−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
（１１）１−エチル−５−フルオロ−３−｛５−［１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
（１２）メチル ４−｛３−［３−（３−エチル−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート、
（１３）１−エチル−５−フルオロ−３−｛５−［１’−（メチルスルホニル）−１，４’−ビピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
（１４）メチル ４−［３−（３−エチル−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート、
（１５）メチル ２−（｛４−［３−（３−エチル−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）モルホリン−４−カルボキシレート、
（１６）１−エチル−５−フルオロ−３−｛５−［シス−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
（１７）１−エチル−５−フルオロ−３−｛５−［シス−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
（１８）１−エチル−３−［５−（シス−４−｛エチル［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］アミノ｝シクロヘキシル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
（１９）１−エチル−５−フルオロ−３−（５−｛シス−４−［メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
（２０）１−エチル−５−フルオロ−３−｛５−［シス−３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
（２１）１−エチル−３−｛５−３−（エチルアミノ）シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
（２２）３−｛５−［シス−３−（シクロペンチルアミノ）シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−エチル−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
（２３）１−エチル−５−フルオロ−３−（５−｛シス−３−［メチル（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン。
[項１５]
項１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
[項１６]
項１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするセロトニン４受容体作動薬。
[項１７]
項１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするアルツハイマー型認知症治療薬。
本発明は、セロトニン４受容体に対する作動（アゴニスト）作用、部分作動（パーシャルアゴニスト）作用を有する化合物を提供できるので、セロトニン４受容体が関与する疾患又は症状の治療剤又は予防剤を提供することができる。セロトニン４受容体の関与が示唆されている疾患又は症状としては、以下の（ｉ）〜（ｖ）が挙げられる：
（i）アルツハイマー型認知症、レビー小体認知症、血管性認知症、うつ病、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、記憶障害、不安、統合失調症などの精神神経系疾患；
（ii）過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、慢性便秘、モルヒネや抗精神病薬等の薬剤誘発による便秘、パーキンソン氏病に伴う便秘、多発性硬化症に伴う便秘、糖尿病に伴う便秘、又は造影剤による便秘もしくは排便障害（内視鏡検査或いはバリウム腸注Ｘ線検査時の前処置として）等の消化器系の疾患；
（iii）機能性ディスペプシア、急性・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、非びまん性胃食道逆流症、ＮＳＡＩＤ潰瘍、糖尿病性胃不全麻痺、胃切除後症候群、又は偽性腸閉塞等の消化器系の疾患；
（iv）上記（ii）及び（iii）に記載の消化器系疾患、強皮症、糖尿病、食道・胆道系疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、又は曖気等の消化器系の症状；
（v）尿路閉塞、又は前立腺肥大などによる排尿障害を伴う泌尿器系疾患。
また、本発明の化合物は、優れた５−ＨＴ４受容体作動性および脳移行性を示すことから、特に上記（i）に記載されたアルツハイマー型認知症等の精神神経系疾患の治療剤又は予防剤として有用である。
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
なお、本明細書において、「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される基における置換基の数は、特に限定がない場合であっても、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
本明細書における用語を以下に説明する。
「Ｃ１−６アルキル基」としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。好ましくはＣ１−４アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、およびｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
「Ｃ２−６アルケニル基」としては、炭素数２〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基が挙げられ、１〜２個の二重結合を含むアルケニル基が挙げられる。具体的には、エテニル基、１−プロペニル基、１−メチルビニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、２−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、２−メチル−１−ペンテニル基、２−プロピル−２−プロペニル基、１−エチル−２−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−３−メチル−３−ブテニル基、４−メチル−４−ペンテニル基、１，３−ブタジエニル基、１，５−ヘキサジエニル基等が挙げられる。好ましくはエテニル基、１−プロペニル基、１−メチルビニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、および２−メチル−２−プロペニル基が挙げられる。
「Ｃ２−６アルキニル基」としては、炭素数２〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基が挙げられ、１〜２個の三重結合、より好ましくは１個の三重結合を含むアルキニル基が挙げられる。具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、３−ブチニル基、２−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−エチル−２−プロピニル基、４−ペンチニル基、３−ペンチニル基、２−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキシニル基等が挙げられる。好ましくはエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、３−ブチニル基、２−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−エチル−２−プロピニル基、４−ペンチニル基、３−ペンチニル基、２−ペンチニル基、および１−メチル−２−ブチニル基が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられ、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、およびｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。好ましくはフッ素原子、および塩素原子、さらに好ましくはフッ素原子が挙げられる。
「Ｃ３−６アルケニル基」としては、炭素数３〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基が挙げられ、１〜２個の二重結合を含むアルケニル基が挙げられる。具体的には、１−プロペニル基、１−メチルビニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、２−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、２−メチル−１−ペンテニル基、２−プロピル−２−プロペニル基、１−エチル−２−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−３−メチル−３−ブテニル基、４−メチル−４−ペンテニル基、１，３−ブタジエニル基、１，５−ヘキサジエニル基等が挙げられる。好ましくは１−プロペニル基、１−メチルビニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、２−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、および２−メチル−３−ブテニル基が挙げられる。
「Ｃ３−６アルキニル基」としては、炭素数２〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基が挙げられ、１〜２個の三重結合、より好ましくは１個の三重結合を含むアルキニル基が挙げられる。具体的には、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、３−ブチニル基、２−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−エチル−２−プロピニル基、４−ペンチニル基、３−ペンチニル基、２−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキシニル基等が挙げられる。好ましくは１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、３−ブチニル基、２−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−エチル−２−プロピニル基、４−ペンチニル基、３−ペンチニル基、２−ペンチニル基、および１−メチル−２−ブチニル基が挙げられる。
「Ｃ３−８シクロアルキル基」としては、３〜８員のシクロアルキル基が挙げられ、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、およびシクロヘキシル基が挙げられる。
「Ｃ５−８シクロアルケニル基」としては、５〜８員のシクロアルケニル基が挙げられ、具体的には１−シクロペンテニル基、３−シクロペンテニル基、４−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、４−シクロヘキセニル基、１−シクロヘプテニル基、３−シクロヘプテニル基、４−シクロヘプテニル基、５−シクロヘプテニル基、１−シクロオクテニル基、３−シクロオクテニル基、４−シクロオクテニル基、５−シクロオクテニル基等が挙げられる。好ましくは１−シクロペンテニル基、３−シクロペンテニル基、４−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、および４−シクロヘキセニル基が挙げられる。
「アリール基」としては、６〜１０員の単環性もしくは２環性のアリール基が挙げられ、具体的にはフェニル基、１−ナフチル基、および２−ナフチル基が挙げられる。
「ヘテロアリール基」としては、１〜３個の窒素原子、１個の酸素原子及び１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環性もしくは２環性のヘテロアリール基が挙げられる。単環性のヘテロアリール基として具体的には、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基等が挙げられる。好ましくはピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、およびピリダジニル基が挙げられる。２環性のヘテロアリール基としては、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、キノリニル基、ベンゾイソキサゾリル基等が挙げられる。ヘテロアリール基の結合位置は、化学的に安定であれば特に限定は無く、任意の炭素原子上および窒素原子上で結合していてよい。好ましくはインドリル基、およびキノリニル基が挙げられる。
「５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基」としては、１〜３個の窒素原子、１個の酸素原子及び１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基が挙げられる。単環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基としては、１個の二重結合を含む５員または１個もしくは２個の二重結合を含む６もしくは７員の非芳香族性の不飽和へテロ環基が挙げられ、具体的には、ピロリニル基および２，５−ジヒドロフリル基が挙げられる。２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基としては、２環性のヘテロアリール基の１個もしくは複数の二重結合が単結合に置換されることによって得られる７〜１０員の非芳香族性の不飽和へテロ環基が挙げられ、具体的には、２，３−ジヒドロベンゾフリル基、および２，３−ジヒドロベンゾチエニル基が挙げられる。
非芳香族性の不飽和へテロ環基の結合位置は、化学的に安定であれば特に限定は無く、任意の炭素原子上および窒素原子上で結合していてよい。
「４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基」としては、１〜４個の窒素原子、１個の酸素原子及び１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基が挙げられる。単環性の飽和へテロ環基としては、具体的には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、１，４−ヘキサヒドロオキサゼピニル基、１，４−ヘキサヒドロジアゼピニル基等が挙げられる。好ましくはアゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、およびテトラヒドロピラニル基が挙げられる。２環性の飽和へテロ環基としては、７〜１０員の飽和へテロ環基が挙げられ、具体的には、キヌクリジニル基が挙げられる。
当該飽和へテロ環基上の任意の炭素原子はオキソ基で置換されていてもよく、オキソ基で置換された飽和へテロ環基として、具体的には、２−オキソピロリジニル基、および２−オキソテトラヒドロフリル基が挙げられる。
飽和へテロ環基の結合位置は、化学的に安定であれば特に限定は無く、任意の炭素原子上および窒素原子上で結合していてよい。
「Ｃ１−４アルキル基」としては、炭素数１〜４の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、およびイソプロピル基が挙げられる。
「Ｃ１−４アルコキシ基」としては、炭素数１〜４の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられ、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、およびｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。
「Ｃ１−４ハロアルコキシ基」としては、炭素数１〜４の同一もしくは異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されたハロアルコキシ基が挙げられ、具体的にはフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基等が挙げられる。好ましくはトリフルオロメトキシ基、およびペンタフルオロエトキシ基が挙げられる。
「Ｃ１−４ハロアルキル基」としては、炭素数１〜４の同一もしくは異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されたハロアルキル基が挙げられ、具体的にはフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、４−フルオロブチル基等が挙げられる。好ましくはフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基が挙げられる。
「アリールオキシ基」としては、炭素数６〜１０のアリールオキシ基が挙げられ、その具体例としては、フェノキシ基、およびナフトキシ基が挙げられる。
「Ｃ２−６アルカノイル基」としては、炭素数２〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルカノイル基が挙げられ、具体的には、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、２−メチルプロパノイル基、ペンタノイル基、３−メチルブタノイル基、２−メチルブタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。好ましくはアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、および２−メチルプロパノイル基が挙げられる。
「置換されてもよいアミノ基」としては、例えば、アミノ、モノ−もしくはジ−置換されたアミノ、４員〜７員環の環状アミノが挙げられる。「モノ−もしくはジ−置換されたアミノ」の置換基としては、例えば、「Ｃ１−６アルキル」、「Ｃ３−７シクロアルキル」、「Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル」等が挙げられる。
「モノ−置換されたアミノ」の具体例としては、例えば、「モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ」（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、１−メチルエチルアミノ、ブチルアミノ、２-メチルプロピルアミノ、１-メチルプロピルアミノ、１，１−ジメチルエチルアミノ等）、
「Ｃ３−７シクロアルキルアミノ」（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプチルアミノ等）、
「(Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル)アミノ」（例えば、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロヘプチルメチルアミノ等）、
「ジ−置換されたアミノ」の具体例としては、例えば、「ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ」（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジ−１−メチルエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジ−２-メチルプロピルアミノ、ジ−１-メチルプロピルアミノ、ジ−１，１−ジメチルエチルアミノ等）、
「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ３−７シクロアルキル）アミノ」（例えば、メチルシクロプロピルアミノ、メチルシクロブチルアミノ、メチルシクロペンチルアミノ、メチルシクロヘキシルアミノ、メチルシクロヘプチルアミノ等）、
「４員〜７員の環状アミノ基」としては、例えば、環状アミノ基の窒素原子に加え、環を構成する原子として、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１〜３個含んでもよい４員〜７員の単環式環状アミノ基が挙げられる。具体例としては、例えば、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼパノ、オキソアゼパノ等が挙げられる。好ましくはアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジ−１−メチルエチルアミノ、メチルシクロプロピルアミノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、ピペリジノ、およびモルホリノが挙げられ、さらに好ましくはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アゼチジノ、ピロリジノ、およびピペリジノが挙げられる。
「隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の含窒素ヘテロ環基」としては、具体的に、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、１，４−ヘキサヒドロオキサゼピニル基、１，４−ヘキサヒドロジアゼピニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル基、３，４−ジヒドロベンゾ−１，４−オキサジニル基、３，４−ジヒドロベンゾ−１，４−チアジニル基、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル基、オクタヒドロイソインドリル基、オクタヒドロインドリル基、デカヒドロキノリニル基、デカヒドロイソキノリニル基、デカヒドロキノキサリニル基、オクタヒドロベンゾ−１，４−オキサジニル基、オクタヒドロベンゾ−１，４−チアジニル基等が挙げられる。好ましくは、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、１，４−ヘキサヒドロオキサゼピニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基、および３，４−ジヒドロベンゾ−１，４−オキサジニル基が挙げられる。さらに好ましくはピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、およびモルホリニル基が挙げられる。
「１個の酸素原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員の環」としては、具体的に、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、オキセタタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、オキセパン環、ベンゼン環等が挙げられ、好ましくはシクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、およびシクロヘキサン環が挙げられる。
「Ｒ１０およびＲ１１が結合している環と共に形成する２環あるいはスピロ化合物」としては、具体的に、インドリン、イソインドリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、オクタヒドロイソインドン、オクタヒドロインドリン、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン等が挙げられる。好ましくはインドリン、イソインドリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、および３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。さらに好ましくは７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、および３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。
「Ｃ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１2３環性シクロアルキル基」としては、それぞれ３〜８員の単環性シクロアルキル基、７〜１０員の２環性シクロアルキル基、７〜１２員の３環性シクロアルキル基が挙げられる。単環性シクロアルキル基としては、具体的に、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、およびシクロヘキシル基が挙げられる。２環性シクロアルキル基としては、具体的に、オクタヒドロペンタレニル基、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、ビシクロ［４．２．０］オクチル基、デカヒロドナフタレニル基等が挙げられる。好ましくはビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、およびビシクロ［２．２．２］オクチル基が挙げられる。３環性シクロアルキル基として具体的には、アダマンチル基が挙げられる。
「Ｃ５−８単環性もしくはＣ７−１０２環性シクロアルケニル基」としては、それぞれ３〜８員の単環性シクロアルケニル基、７〜１０員の２環性シクロアルケニル基が挙げられる。単環性シクロアルケニル基としては、具体的に、１−シクロペンテニル基、３−シクロペンテニル基、４−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、４−シクロヘキセニル基、１−シクロヘプテニル基、３−シクロヘプテニル基、４−シクロヘプテニル基、５−シクロヘプテニル基、１−シクロオクテニル基、３−シクロオクテニル基、４−シクロオクテニル基、５−シクロオクテニル基等が挙げられる。好ましくは１−シクロペンテニル基、３−シクロペンテニル基、４−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、および４−シクロヘキセニル基が挙げられる。２環性シクロアルケニル基としては、具体的に、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エニル基、およびビシクロ［２．２．２］オクト−２−エニル基が挙げられる。
「隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の４〜８員の単環性含窒素ヘテロ環基」における、飽和単環性含窒素ヘテロ環基としては、具体的に、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、１，４−ヘキサヒドロオキサゼピニル基等が挙げられる。好ましくはアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、およびモルホリニル基が挙げられる。
また、不飽和単環性含窒素ヘテロ環基としては、具体的に、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル基、および２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル基が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基を有するカルボニル基が挙げられ、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルスルホニル基が挙げられ、具体的には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基等が挙げられる。好ましくはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、およびｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基が挙げられる。
「１個の酸素原子を含んでもよい３〜６員の飽和環」としては、酸素原子を含まない３〜６員のシクロアルカンと、酸素原子を含む３〜６員の環状エーテルが挙げられる。３〜６員のシクロアルカンとしては、具体的に、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、およびシクロヘキサン環が挙げられ、酸素原子を含む３〜６員の環状エーテルとしては、オキシラン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、およびテトラヒドロピラン環が挙げられる。
「Ｒ４とＲ１は互いに結合して飽和あるいは不飽和の１個の酸素原子を含んでもよい６〜９員の環」とは、具体的に、下記式(Ｅ−１)〜（Ｅ−１６）：
Figure 2013010719
 で示される６〜９員の環等が挙げられる。好ましくは式（Ｅ−１）、（Ｅ−４）、（Ｅ−５）、（Ｅ−８）、（Ｅ−９）、（Ｅ−１０）、および（Ｅ−１４）が挙げられる。
「式（１）中の部分構造であって、Ｕが炭素原子、又は窒素原子を意味し、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して酸素原子、窒素原子、硫黄原子および炭素原子からなる群から選択され、Ｘ、Ｙ、Ｚのうち少なくともひとつは酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子のいずれかを意味する５員環へテロアリール」下記式（F）：
Figure 2013010719
 としては、下記式（Ｆ−１）〜（Ｆ−１６）：
Figure 2013010719
 のヘテロアリールが挙げられ、ヘテロアリールの結合位置は、化学的に安定であれば特に限定は無く、任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で結合していてよい。ただし、ベンズイミダゾロン環等の窒素原子との結合位置は、任意の炭素原子上であり、Ａとの結合位置は、ベンズイミダゾロン環等の窒素原子との結合位置を基に、上記式（Ｆ）に記載の位置関係の炭素原子又は窒素原子である。好ましくは式（Ｆ−４）〜（Ｆ−７）、（Ｆ−１０）〜（Ｆ−１３）のへテロアリールが挙げられる。さらに好ましくは（Ｆ−１０）〜（Ｆ−１３）のへテロアリールが挙げられる。
本発明における各基について説明する。
Ａとして好ましくは、式（Ａ−１）、又は式(Ａ−３)が挙げられ、さらに好ましくは式（Ａ−１）が挙げられる。
Ｂとして好ましくは、式（Ｂ−１）、又は式（Ｂ−２）が挙げられ、さらに好ましくは式（Ｂ−２）が挙げられる。
Ｄとして好ましくは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１2３環性シクロアルキル基、又は−（ＣＨ２）ｕ−Ｒ１２が挙げられる。
Ｒ１２として好ましくは、式（Ｒ１２−１）、式（Ｒ１２−３）、又は式（Ｒ１２−５）が挙げられる。
Ｒ１３として好ましくは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、−ＣＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１６、又は−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０が挙げられ、さらに好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、−ＣＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、又は−ＣＯＯＲ１６が挙げられ、さらに好ましくは−ＣＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、又は−ＣＯＯＲ１６が挙げられる。
Ｒ１６として好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基が挙げられ、さらに好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基が挙げられる。
Ｒ１４およびＲ１５として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基が挙げられ、さらに好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基が挙げられる。
Ｒ１およびＲ２として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基が挙げられ、さらに好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は置換されてもよいアミノ基が挙げられ、さらに好ましくは水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基が挙げられ、さらに好ましくは水素原子、ハロゲン原子、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９およびＲ９’として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基が挙げられ、さらに好ましくは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基が挙げられる。
Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１およびＲ１１’として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられ、さらに好ましくは水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。
ｌとして好ましくは、０又は１が挙げられる。
ｍとして好ましくは、０又は１が挙げられる。
ｎとして好ましくは、０又は１が挙げられる。
ｏとして好ましくは、０又は１が挙げられる。
ｑとして好ましくは、１〜３が挙げられる。
ｒおよびｒ’として好ましくは、それぞれ独立して、１〜２が挙げられる。
ｓおよびｓ’として好ましくは、それぞれ独立して、０又は１が挙げられる。
ｔおよびｔ’として好ましくは、それぞれ独立して、１が挙げられる。
ｕとして好ましくは、０〜２が挙げられ、さらに好ましくは０又は１が挙げられる。
ｖとして好ましくは、１又は２が挙げられる。
（Ａ−１）〜（Ａ−４）は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
ＤがＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１2３環性シクロアルキル基、又はＣ５−８単環性もしくはＣ７−１０２環性シクロアルケニル基を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、およびアリール基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｄが−（ＣＨ２）ｕ−Ｒ１２を表し、ｕが１〜４の整数を意味する場合のアルキレン鎖は、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｒ１３がＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、又はＣ５−８シクロアルケニル基を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｒ１６がＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、又は４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、およびＣ１−４ハロアルコキシ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｒ１６がアリール基又はヘテロアリール基を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、さらに好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、さらに好ましくはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｒ１９およびＲ２０が、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の４〜８員の単環性含窒素ヘテロ環基をあらわす場合の該基は、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、オキソ基およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｒ１４およびＲ１５が、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、又はＣ１−６アルキルスルホニル基を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｒ１４およびＲ１５が、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の含窒素ヘテロ環基をあらわす場合の該基は、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９およびＲ９’ が、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、又は４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｒ８およびＲ９、並びにＲ８’およびＲ９’は、それぞれ独立して、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の含窒素ヘテロ環基を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、およびオキソ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１およびＲ１１’が、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、又はＣ１−６アルコキシ基を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、さらに好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｒ１０およびＲ１１、並びにＲ１０’およびＲ１１’は、それぞれ独立して、互いに結合して、置換されていてもよい、１個の酸素原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員の環を形成し、Ｒ１０およびＲ１１が結合している環と共に２環あるいはスピロ化合物を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｒ１がＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、アリール基、およびヘテロアリール基を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、およびＣ１−４アルコキシ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｒ２がＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、アリール基、およびヘテロアリール基を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、およびＣ１−４アルコキシ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｒ４がＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、アリール基、およびヘテロアリール基を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｒ１とＲ４が互いに結合して飽和あるいは不飽和の１個の酸素原子を含んでもよい６〜９員の環を表す場合の該基は、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、アリール基、およびヘテロアリール基を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
以下、本発明の式（１）で表される化合物について、さらに説明する。
式（１）の化合物は、置換基の種類によっては、全ての互変異性体、幾何異性体、立体異性体を含む概念であり、それらの混合物であってもよい。
すなわち、式（１）の化合物において不斉炭素原子がひとつ以上存在する場合には、ジアステレオマーや光学異性体が存在するが、これらジアステレオマーや光学異性体の混合物や単離されたものも本発明に含まれる。
本発明はまた、式（１）の化合物と同一（化合物中の１個以上の原子を天然に通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えたという事実を除いて）である同位体標識した化合物、及びその製薬学的に許容される塩も本発明に含まれる。本発明の化合物に含まれる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、臭素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１５Ｏ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒ、及び３６Ｃｌのような同位体を含む。前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、及びその薬学上許容される塩も本発明に含まれる。
本発明のある種の同位体標識化合物、例えば１１Ｃ、３Ｈ及び１８Ｆのような放射性同位体が組み込まれた化合物は、例えば薬物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて、特に、セロトニン受容体である５−ＨＴ４受容体サブタイプを確認し所在を突き止める(localize)ための診断薬として有用である。トリチウム化（すなわち３Ｈ）、炭素−１１（すなわち11Ｃ）、及び18Ｆの同位体は、製造と検出が容易であることから特に好適である。この点において、そのような化合物は、中枢神経系の各領域内における前記受容体の密度、並びに所定濃度の化合物を用いて達成された受容体占有率を査定するのにも有用である。そのような情報はこれらの化合物の用量又は用量範囲を確立するのに役立つであろう。さらに、これらの同位体標識化合物は、この点においてこれまで診断が未確定の疾患の特徴を調べるのにも使用できる。
さらに、ジュウテリウム、すなわち２Ｈのような重い同位体による置換は、増大した代謝安定性に起因するある種の治療的利点をもたらすことができる。例えばインビボにおける半減期の延長又は用量要件の低減がもたらされるため、状況によっては好適であり得る。
製薬学的に許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、パモエート［１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］との塩等の有機酸塩が挙げられる。塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩等が挙げられる。また、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などの塩基性アミノ酸塩あるいは酸性アミノ酸塩を挙げることができる。好ましい塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩が挙げられる。
また、式（１）で表される化合物及びその薬学上許容される塩は、水和物、又はエタノール和物等の溶媒和物であってもよく、これらの水和物および／又は溶媒和物も本発明の化合物に包含される。
本発明の化合物の製造方法
以下に、本発明における式（１）：
Figure 2013010719
 で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
式（１）で表される化合物は公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成することができる。例えば、次の方法により合成できる。
（製造方法１）
式（１）で表される化合物は、例えばＤが（ＣＨ２）u−（Ｒ１２−１）、Ｖが酸素原子である化合物（１’）の場合、以下の方法により製造することができる。
Figure 2013010719
 （式中、ｒ、ｓ、ｒ’、ｓ’、ｕ、Ａ、Ｂ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０’、Ｒ１１’およびＲ１３は前掲と同じものを意味し、Ｌ１は脱離基を意味する）
すなわち、式（１’）で表される化合物は、式（１−１）で表される化合物を、塩基等適当な添加剤の存在下に、式（１−２）で表される反応性誘導体と反応させることにより、製造することができる。
−Ｒ１３が、−ＣＯＲ１６（式中、Ｒ１６は前掲と同じものを意味する）を表す場合、式（１−２）で表される反応性誘導体としては、Ｌ１が水酸基を意味する
式（１−３）：Ｒ１６−ＣＯＯＨ
（式中、Ｒ１６は前掲と同じものを意味する）
で表されるカルボン酸化合物、および該カルボン酸化合物のアルキルエステル（特にメチルエステル）、活性エステル、酸無水物又はカルボン酸ハライド（特にカルボン酸クロリド）を挙げることができる。
式（１−３）で表されるカルボン酸化合物を用いる場合には、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジコハク酸イミド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下に反応させることができる。
縮合剤として１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを用いる場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。
式（１−３）で表されるカルボン酸化合物の活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、８−ヒドロキシキノリンエステル、２−ヒドロキシフェニルエステルなどが挙げられる。
式（１−３）で表されるカルボン酸化合物の酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルのようなクロロ炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロロ炭酸ベンジルのようなクロロ炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロロ炭酸フェニルのようなクロロ炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
式（１’）において、−Ｒ１３が−ＣＯＯＲ１６（式中、Ｒ１６は前掲と同じものを意味する）を表す場合、式（１−２）で表される反応性誘導体としては、
式（１−４）：Ｒ１６Ｏ−ＣＯ−Ｌ１
（式中、Ｌ１及びＲ１６は前掲と同じものを意味する）
で表される化合物を挙げる事ができる。
式（１−４）においてＬ１が塩素原子である化合物は、市販されているか、或いはＲ１６ＯＨとホスゲン、ジホスゲン、またはトリホスゲンなどのホスゲン等価体とを反応させる事により製造することができる。
式（１’）において、−Ｒ１３が−ＳＯ２−Ｒ１６（式中、Ｒ１６は前掲と同じものを意味する）を表す場合、式（１−２）で表される反応性誘導体としては、
式（１−５）：Ｒ１６−ＳＯ２−Ｌ１
（式中、Ｌ１及びＲ１６は前掲と同じものを意味する）
で表される化合物を挙げる事ができる。
式（１’）において、−Ｒ１３が−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０（式中、Ｒ１９及びＲ２０は前掲と同じものを意味する）を表す場合、式（１−２）で表される反応性誘導体としては、
式（１−６）：Ｒ１９Ｒ２０Ｎ−ＣＯ−Ｌ１
（式中、Ｌ１、Ｒ１９及びＲ２０は前掲と同じものを意味する）
で表される化合物を挙げる事ができる。
式（１−１）で表される化合物と式（１−２）で表される反応性誘導体との反応は、溶媒中又は無溶媒下で行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上で混合して用いられてもよい。
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（１−１）で表される化合物を塩基として、過剰量用いることもできる。
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−３０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃である。
Ｌ１の脱離基としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシ基が挙げられるが、ハロゲン原子、特に塩素および臭素、又はメタンスルホニルオキシおよびｐ−トルエンスルホニルオキシが好ましい
製造方法１に記載の式（１−１）の化合物は、例えば、Ｂが（Ｂ−２）、Ｄが（ＣＨ２）u−（Ｒ１２−１）、ｕが１である化合物（１−１’）の場合は下記の製造方法２に示される方法によって製造することが出来る。
また、Ｂが（Ｂ−２）、Ｄが（ＣＨ２）u−（Ｒ１２−１）、ｕが０である化合物（１−１’’）の場合は製造方法３に示される方法によって製造することが出来る。
（製造方法２）
Figure 2013010719
 〔式中、ｒ、ｓ、ｒ’、ｓ’、Ａ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は前掲と同じものを意味し、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１０’およびＲ１１’は、それぞれ独立して前掲より選択される置換基を意味し、Ｌ２は加水分解もしくは加水素分解により脱離し得る保護基を意味し、Ｌ３は−ＣＨ２−Ｌ４（Ｌ４は脱離基を意味する）又はホルミル基を意味する〕
（製造方法３）
Figure 2013010719
 〔式中、ｒ、ｓ、ｒ’、ｓ’、Ａ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は前掲と同じものを意味し、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１０’およびＲ１１’は、それぞれ独立して前掲より選択される置換基を意味し、Ｌ２は加水分解もしくは加水素分解により脱離し得る保護基を意味し、Ｌ５はオキソ基、又は脱離基を意味する〕
以下、上記の製造方法２又は３における工程１〜工程４について説明する。
１）置換反応によるアルキル化工程
製造方法２の製造中間体である式（２−２）の化合物においてＬ３が-ＣＨ２−Ｌ４（Ｌ４は脱離基を表す）を表す場合、及び製造方法３の製造中間体である式（３−１）の化合物においてＬ５が脱離基を表す場合、工程１及び工程３は置換反応によるアルキル化工程であり、溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは２種以上混合して用いられてもよい。
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（２−１）で表される化合物を塩基として、過剰量用いることもできる。
Ｌ４およびＬ５の脱離基としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシ基が挙げられるが、ハロゲン原子、特に塩素および臭素、又はメタンスルホニルオキシおよびｐ−トルエンスルホニルオキシが好ましい。Ｌ４およびＬ５が塩素又は臭素であるときは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行する。
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約２００℃、好ましくは約２０℃〜約１５０℃である。
式（２−２）および式（３−１）の化合物は、市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。すなわち、対応する式（２−２ａ）や式（３−１ａ）のアルコール誘導体を常法によって脱離基に変換して式（２−２ｂ）や式（３−１ｂ）で表される化合物を製造することができる。
Figure 2013010719
 （式中、ｒ’、ｓ’、Ｒ１０’ 、Ｒ１１’及びＬ２は前掲と同じものを意味する）
例えば、式（２−２ａ）の化合物を四塩化炭素もしくは四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンと反応させることにより、Ｌ４が塩素原子もしくは臭素原子を表す化合物を製造できる。また、式（２−２ａ）の化合物を塩基の存在下に塩化ベンゼンスルホニル等の塩化スルホニル化合物と反応させることによりＬ４がアリールスルホニルオキシ基やアルキルスルホニルオキシ基を表す化合物を製造できる。
２）還元的アルキル化工程
製造方法２の製造中間体である式（２−２）の化合物においてＬ３がホルミル基を表す場合、及び製造方法３の製造中間体である式（３−１）の化合物においてＬ５がオキソ基を表す場合、工程１及び工程３は還元的アルキル化工程であり、例えば、以下のような条件下で反応を行う事ができる。すなわち、（Ｉ）必要に応じて触媒量の酸の存在下、酸化白金あるいはパラジウム炭素を触媒とした接触還元、（ＩＩ）必要に応じて触媒量あるいは過剰量の酸の存在下、ピリジン−ボラン、トリエチルアミン−ボランのようなボラン錯体、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム又は水素化シアノホウ素ナトリウムを用いた還元、などを挙げる事ができる。使用する溶媒は、前記１）で使用される溶媒が用いられる。使用される酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素、チタンテトライソプロポキシドなどが用いられる。反応温度は、通常約０℃〜約１００℃、好ましくは約２０℃〜約８０℃である。
ここで用いられる式（２−２）及び式（３−１）の化合物は、市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。すなわち、対応する式（２−２ａ）及び式（３−１ａ）のアルコール誘導体を常法によって酸化して式（２−２ｃ）のホルミル誘導体及び式（３−１ｃ）のオキソ誘導体を製造することができる。例えば、式（２−２ａ）及び式（３−１ａ）の化合物をホスゲン、ジメチルスルホキシド及びトリエチルアミンで酸化することができる。
式（２−２ｃ）の化合物は、対応するカルボン酸もしくはそのエステルを常法によって還元することによっても製造することができる。例えば、式（２−２ｄ）の化合物をＤＩＢＡＨ（ジイソブチルアルミニウムヒドリド）で還元することにより製造することができる。
Figure 2013010719
 （式中、ｒ’、ｓ’、Ｒ１０’ 、Ｒ１１’及びＬ２は前掲と同じものを意味する）
尚上記工程で用いられる式（２−２ｄ）で表される化合物は、市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。
３）脱保護基工程
工程２及び工程４は脱保護基反応工程である。製造方法２及び製造方法３において、Ｌ２で用いられる保護基のうち、加水分解により脱離し得る保護基としては、例えば、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられる。
加水分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中で酸性又は塩基性条件下に水と接触することにより行われる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトニトリル、ジオキサン、水又はこれらの混液が用いられる。酸の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸のような鉱酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。反応温度は通常約０℃〜１５０℃である。
また、Ｌ２で用いられる保護基のうち、加水素分解により脱離し得る保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基等が挙げられる。
加水素分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中でパラジウム炭素、ラネーニッケル等の触媒の存在下、水素又はギ酸アンモニウムやシクロヘキセン等の水素供与体存在下で反応させることにより行われる。溶媒としては、例えばエタノール、メタノールのようなアルコール類、水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応温度は通常約０℃〜約８０℃であり、常圧又は加圧下に行われる。
製造方法２及び製造方法３に記載の式（２−１）の化合物は、下記の製造方法４〜製造方法６に示される方法によって製造することが出来る。
（製造方法４）
例えば、Ｘが窒素原子、Ｚが窒素原子、Ｙが酸素原子、Ｕが炭素原子、Ａが式（Ａ−１）、Ｂが式（Ｂ−２）、Ｖが酸素原子を表す式（２−１’）の化合物は、下記の製造方法：
Figure 2013010719
 （式中、ｌ、ｒ、ｓ、Ｗ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１及びＬ２は前掲と同じものを意味し、Ｌ６は脱離基を意味し、Ｌ７は水酸基か脱離基を意味する）
で製造する事ができる。
工程１はシアノ化工程である。この工程においてＬ６で示される脱離基としては、例えば、臭素、ｐ−トルエンスルホニル基等を挙げることができる。この反応に用いる塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）、ピリジン、ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジドなどから選択される単独、もしくは２種類以上の塩基の組み合わせが用いられる。反応温度は、通常約−８０℃〜約１００℃、好ましくは約０℃〜約８０℃である。使用する溶媒は例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは２種以上混合して用いられる。
工程２は、シアノ基にヒドロキシルアミンを作用させてアミジノオキシム体を得る反応である。本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられる。使用する溶媒は例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよび水が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは２種以上混合して用いられる。反応温度は、通常約０℃〜約１５０℃、好ましくは２０℃〜約８０℃である。
工程３は縮合工程（工程３−１）およびそれに続く環化工程（工程３−２）であり、式（４−５）の化合物を、塩基等適当な添加剤の存在下に式（４−６）で表される反応性誘導体と反応させることにより、式（４−７）の化合物を製造することができる。
工程３−１（縮合工程）
反応性誘導体としては、（４−６）で表されるカルボン酸化合物、当該カルボン酸化合物のアルキルエステル（特にメチルエステル）、活性エステル、酸無水物、酸ハライド（特に酸クロリド）を挙げることができる。
（４−６）がカルボン酸化合物（Ｌ７が水酸基）の場合は、
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジコハク酸イミド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下で反応させることができる。縮合剤として１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを用いる場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。
（４−６）が活性エステルの場合の具体例としては、
ｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、８−ヒドロキシキノリンエステル、２−ヒドロキシフェニルエステルなどが挙げられる。
（４−６）が酸無水物の場合の具体例としては、
対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルのようなクロロ炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロロ炭酸ベンジルのようなクロロ炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロロ炭酸フェニルのようなクロロ炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
本反応は溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（４−５）の化合物を塩基として、過剰量用いることもできる。
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−３０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃である。
Ｌ７の脱離基としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシ基が挙げられるが、ハロゲン原子、特に塩素および臭素、又はメタンスルホニルオキシおよびトリフルオロメタンスルホニルオキシ基が好ましい。
本反応は溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（４−５）の化合物を塩基として、過剰量用いることもできる。
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約２００℃、好ましくは約２０℃〜約１５０℃である。
工程３−２（環化工程）
式（４−７）の化合物を文献（例えば、Current Organic Chemistry, (2008), 12(10), 850）記載のように、塩基等の適当な添加剤の存在下もしくは非存在下で反応させる事により、式（４−８）の化合物を製造することができる。
本反応は溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
用いる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、酢酸ナトリウムや酢酸カリウムのような酢酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、フッ化テトラブチルアンモニウムのような有機塩基等が用いられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約２００℃、好ましくは約２０℃〜約１１０℃である。
工程４は脱保護反応を行なう工程である。式（４−８）の化合物を前掲のＬ２の場合と同様の方法にて脱保護を行うことで、式（２−１’）の化合物を製造できる。
（製造方法５）
製造方法４に記載の式（４−１）の化合物は、市販および公知の方法で製造できる。例えば、ＷがＮ−Ｒ１を表す化合物（４−１’）の場合は、下記の製造方法：
Figure 2013010719
 （式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ２およびＬ４は前掲と同じものを意味し、Ｌ８はハロゲン原子等の脱離基、Ｌ９はメチル、エチル基等のアルキル基を意味し、Ｌ１０は加水分解、加水素分解、もしくは加チオール分解により脱離し得る保護基を意味する）
で製造する事ができる。
なお、工程１〜６は文献（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９９， Ｖｏｌ． ４２， Ｎｏ． １５, ２８７０）記載の方法を参考にすることができる。
工程１は置換反応であり、式（５−１）の化合物（好ましくはＬ８はフッ素または塩素原子）を式（５−２）の化合物と、塩基等適当な添加剤の存在下もしくは非存在下で反応させる事により、式（５−３）の化合物を製造することができる。
本反応は溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
用いる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、酢酸ナトリウムや酢酸カリウムのような酢酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基等が用いられる。反応温度は、通常約０℃〜約２００℃、好ましくは約２０℃〜約１５０℃である。
また工程２は、式（５−５）の化合物を、製造方法２および３における２）還元的アルキル化反応と同様の方法で反応することによっても式（５−３）の化合物を製造することができることを意味している。
工程３は金属存在下でニトロ基をアミノ基に還元する工程である。還元反応は、不活性溶媒中、水素雰囲気下にパラジウム−カーボン、水酸化パラジウム、ロジウム−カーボンなどの金属存在下で行うことができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、またはシクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、トルエンまたはベンゼン等の炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、還元反応は、通常−１０℃から加熱還流温度で、０．５時間から６時間、亜鉛、鉄などの金属存在下に、酸として酢酸などの有機酸を作用させるか、もしくは塩化水素、塩化アンモニウムなどの無機酸を作用させることによっても実施できる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエンまたはベンゼン等の炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
工程４は環化反応である。式（５−４）の化合物と、塩基等適当な添加剤の存在下にウレア化剤と反応させることにより、式（４−１’）の化合物を製造することができる。
ウレア化剤としては１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジコハク酸イミド、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンおよび、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸エチルのようなクロロ炭酸アルキルエステル等のカルボニル等価体が挙げられる。
使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは２種以上混合して用いられる。
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられる。反応温度は、通常約０℃〜約１５０℃、好ましくは２０℃〜約８０℃である。
工程５はアルキル化反応である。式（５−６）の化合物と式（５−７）の化合物を、製造方法２および３における１）アルキル化反応と同様の方法で反応させることにより式（５−８）の化合物を製造することができる。
工程６は脱保護反応である。式（５−８）の化合物を製造方法２および３における３）脱保護反応と同様の方法で反応することにより、式（４−１’）の化合物を製造することができる。
工程７は保護反応である。式（５−９）の化合物のアミノ基を常法によって、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、２−ニトロベンゼンスルホニル基等によって保護し、式（５−１０）の化合物を製造することができる。
工程８はアルキル化反応である。工程５と同様に式（５−１０）の化合物と式（５−７）の化合物を、製造方法２および３における１）アルキル化反応と同様の方法で反応することにより式（５−１１）の化合物を製造することができる。
工程９は脱保護反応である。式（５−１１）の化合物を、製造方法２および３における３）脱保護反応で挙げた条件または、文献（例えば、Ｓｙｎｌｅｔ， １９９９, １３０１., Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ, ２００２, ５８, ６２６７.）記載の条件により、例えば、２−ニトロベンゼンスルホニル基を脱保護することにより、式（５−１２）の化合物を製造することができる。
工程１０は脱保護反応である。本工程は、式（５−１２）の化合物のエステル基を加水分解反応で脱保護することにより、カルボン酸化合物（５−１３）を製造する工程である。本工程を実施するには、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９８１年）に記載されている方法等が挙げられる。
具体的には、例えば以下のような方法で実施される。Ｌ９が例えばメチル基、エチル基等の場合、アルカリ加水分解、または酸加水分解によってカルボン酸へと導くことができる。すなわち、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、または水酸化マグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物の存在下、水中、または例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、またはブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒中、通常、室温から加熱還流の温度範囲で、0.5時間から48時間反応させることにより、式（５−１３）の化合物を製造することができる。
工程１１は環化反応である。本工程は、文献（例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １８, （２００８）, ５０１０−５０１４）記載の方法等によって、式（５-１３）の化合物のカルボキシル基を不活性有機溶媒中、アジド化合物及び塩基を室温ないし溶媒の沸点、好ましくは１００℃ 内外で、１時間ないし２４時間、好ましくは数時間〜１０数時間反応させることにより、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位反応によりイソシアナート基へと変換し、続くアミノ基との分子内環化反応により、式（４-１’）の化合物を製造する工程である。
アジド化合物として、例えばアジ化ジフェニルホスホリル等のアジ化ジアリールホスホリル、例えばアジ化ナトリウム等のアジ化アルカリ金属、例えばトリメチルシリルアジド等のトリアルキルシリルアジド等が挙げられ、中でもアジ化ジフェニルホスホリル等が好適である。
不活性有機溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば、特に限定されないが、具体的には例えばトルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等が挙げられるが、特にトルエンが好適である。
反応で使用される塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等の芳香族アミン；例えば金属カリウム、金属ナトリウム、金属リチウム等のアルカリ金属；例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；例えばブチルリチウム等のアルカリ金属アルキル化物；例えばカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウムメチラート等のアルカリ金属アルコキシド；例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；例えば炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられる。特にトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が好適である。
（製造方法６）
製造方法４に記載の式（４−１）の化合物は、市販および公知の方法で製造できる。例えば、ＷがＣＲ１Ｒ２を表す化合物（４−１’’）の場合は、市販および公知の方法、または下記の製造方法：
Figure 2013010719
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ２およびＬ４は前掲と同じものを意味する）
で製造する事ができる。
工程１は保護反応である。常法によりＬ２を導入することができる。好ましくはＬ２がアセチル基であり、文献（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５ ，ｖｏｌ．７０，５, １８２８ − １８３４）記載の方法に従い、式（６−２）の化合物を製造することができる。
工程２はアルキル化反応である。式（６−２）の化合物と式（６−３）の化合物を、製造方法２および３における１）アルキル化反応と同様の方法で反応させることにより式（６−４）の化合物を製造することができる。
工程３は脱保護反応である。式（６−４）の化合物を製造方法２および３における３）脱保護反応と同様の方法で反応させる事により、式（４−１’’）の化合物を製造することができる。
（製造方法７）
また、式（１）で表される化合物は、例えば、Ｂが式（Ｂ−２）、Ｄが置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１2３環性シクロアルキル基、および置換されていてもよいＣ５−８単環性もしくはＣ７−１０２環性シクロアルケニル基、Ｖが酸素原子である化合物（１’’）の場合、以下の方法によっても製造することができる。
Figure 2013010719
〔式中、ｒ、ｓ、Ａ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１は、前掲と同じものを意味し、Ｌ５はオキソ基（Ｄの１級炭素原子上にＬ５がある場合は、その炭素原子とともにホルミル基を形成する）又は脱離基を意味する〕
Ｌ５が脱離基の場合、工程１はアルキル化反応であり、式（２−１)の化合物と式(７-１)の化合物を製造方法２および３における１）アルキル化反応と同様の方法で反応させることにより式（１’’）の化合物を製造することができる。
Ｌ５がオキソ基の場合、工程１は還元的アルキル化反応であり、式（２−１)の化合物と式(７-１)の化合物を製造方法２および３における２）還元的アルキル化反応と同様の方法で反応させることにより式（１’’）の化合物を製造することができる。
（製造方法８）
また、式（１）で表される化合物は、例えば、Ｂが式（Ｂ−２）、Ｄが式（Ｒ１２−３）、Ｖが酸素原子である化合物（１’’’）の場合、以下の方法によっても製造することができる。
Figure 2013010719
 〔式中、ｒ、ｓ、ｒ’ 、ｓ’ 、ｕ、Ａ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１０’ およびＲ１１’は、前掲と同じものを意味し、Ｌ５はオキソ基（式（８−１）の１級炭素原子上にＬ５がある場合は、その炭素原子とともにホルミル基を形成する）又は脱離基を意味する〕
Ｌ５が脱離基の場合、工程１はアルキル化反応であり、式（２−１)の化合物と式(８−１)の化合物を製造方法２および３における１）アルキル化反応と同様の方法で反応させることにより式（１’’’）の化合物を製造することができる。
Ｌ５がオキソ基の場合、工程１は還元的アルキル化反応であり、式（２−１)の化合物と式(８−１)の化合物を製造方法２および３における２）還元的アルキル化反応と同様の方法で反応させることにより式（１’’’）の化合物を製造することができる。
（製造方法９）
また、式（１）で表される化合物は、例えば、Ｘが窒素原子、Ｚが窒素原子、Ｙが酸素原子、Ｖが酸素原子、Ｕが炭素原子を表す化合物（１’’’’）の場合、以下の方法によっても製造することができる。
Figure 2013010719
 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｗ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＬ７は前掲と同じものを意味する）
工程１−１は縮合反応であり、工程１−２はそれに続く環化反応である。製造方法４における工程３−１および３−２と同様の方法によって、式（４−５）の化合物と式（９−１）の化合物を縮合反応させ、環化反応することにより、式（１’’’’）の化合物を製造できる。
（製造方法１０）
また、式（１）で表される化合物は、例えば、Ｘが窒素原子、Ｚが窒素原子、Ｙが酸素原子、Ｖが酸素原子、Ｕが炭素原子、Ａが式（Ａ−３）、Ｂが式（Ｂ−１）を表す化合物式（１’’’’’）の場合、以下の方法によっても製造することができる。
Figure 2013010719
 （式中、ｏ、ｐ、ｑ、Ｗ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｌ２及びＬ７は前掲と同じものを意味し、Ｌ５及びＬ１１はそれぞれ独立してオキソ基（１級炭素原子上にＬ５もしくはＬ１１がある場合は、その炭素原子とともにホルミル基を形成する）又は脱離基を意味する）
工程１および工程１’は縮合反応とそれに続く環化反応である。製造方法４における工程３−１および３−２と同様の方法によって、式（４−５）の化合物と式（１０−１）もしくは式（１０−９）の化合物を反応させることにより、それぞれ式（１０−２）および式（１０−４）の化合物を製造できる。
Ｌ１１が脱離基の場合、工程２および工程２’はアルキル化反応であり、式（１０−２)の化合物と式(１０−３)もしくは式（１０−８）の化合物を製造方法２および３における１）アルキル化反応と同様の方法で反応させることにより、それぞれ式（１’’’’’）および式（１−２）の化合物を製造することができる。
Ｌ１１がオキソ基の場合、工程２および工程２’は還元的アルキル化反応であり、式（１０−２)の化合物と式(１０−３)もしくは式（１０−８）の化合物を製造方法２および３における２）還元的アルキル化反応と同様の方法で反応させることにより、それぞれ式（１’’’’’）および式（１−２）の化合物を製造することができる。
工程３は脱保護反応である。式（１０−４)の化合物を前掲のＬ２の脱保護と同様の方法にて脱保護反応を行うことで、式（１０−５)の化合物を製造できる。
Ｌ５が脱離基の場合、工程４および工程５はアルキル化反応である。式（１０−５) の化合物と式(１０−６) の化合物、もしくは式（１−２）の化合物と式（１０−７）の化合物を製造方法２および３における１）アルキル化反応と同様の方法で反応させることにより、それぞれ式（１−２）および式（１’’’’’）の化合物を製造することができる。
Ｌ５がオキソ基の場合、工程４および工程５は還元的アルキル化反応であり、式（１０−５) の化合物と式(１０−６) の化合物、もしくは式（１−２）の化合物と式（１０−７）の化合物を製造方法２および３における２）還元的アルキル化反応と同様の方法で反応させることにより、それぞれ式（１−２）および式（１’’’’’）の化合物を製造することができる。
（製造方法１１）
また、式（２−１）で表される化合物は、
Figure 2013010719
 （式中、ｒ、ｓ、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、前掲と同じものを意味する）
例えば、
式中、Ｘ及びＹが窒素原子、Ｚが酸素原子、Ｕが炭素原子を表す場合、参考例９９に示す方法と同様にして製造でき、
式中、Ｘが酸素原子、Ｙ及びＺが窒素原子、Ｕが炭素原子を表す場合、参考例１００に示す方法と同様にして製造でき、
式中、Ｘが窒素原子、Ｚが硫黄原子、Ｙ及びＵが炭素原子を表す場合、参考例１０１に示す方法と同様にして製造でき、
式中、Ｘが酸素原子、Ｚが窒素原子、Ｙ及びＵが炭素原子を表す場合、参考例１０２に示す方法と同様にして製造でき、
式中、Ｘ、Ｙ及びＵが窒素原子、Ｚが炭素原子を表す場合、参考例１０３に示す方法と同様にして製造でき、
式中、Ｘが酸素原子、Ｙが窒素原子、Ｚ及びＵが炭素原子を表す場合、参考例１０４に示す方法と同様にして製造できる。
上記説明の製造法において、反応点以外の何れかの官能基が、説明した反応条件下で反応するか、または説明した方法を実施するのに不適切な場合は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えば前述のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス等に記載されているような通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミンの保護基としては、例えば、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、またはベンジル等を、また水酸基の保護基としては、例えば、トリ低級アルキルシリル、アセチル、またはベンジル等をあげることができる。
保護基の導入反応および脱離反応は、有機合成化学で常用される方法（例えば、上記のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス参照）、あるいはそれらに準じた方法により行うことができる。
また、上記各製造方法における、中間体および目的化合物は、その官能基を適宜変換することによって、本発明に含まれる別の化合物へ変換することもできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法（例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著（１９８９年）等参照）によって行うことができる。
上記各製造法における出発原料および中間体は、公知化合物であるか、公知化合物から公知の方法により合成することができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。また、中間体については、特に精製することなく次の反応に用いることも可能である。
また、エナンチオマー、面不斉体、軸不斉体などの光学異性体は前記各製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
具体的な光学分割法としては、本発明の化合物またはその中間体が塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸などのスルホン酸類）と塩を形成させることもできる。
また、本発明の化合物またはその中間体がカルボキシル基等の酸性置換基を有する場合は、光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン類）と塩を形成させることもできる。
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取するまえに必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理しフリー体を得ることもできる。
式（１）の化合物は、構造式中の存在する官能基の種類、原料化合物の選定、反応処理条件により、遊離塩基又は酸付加塩の形で得られるが、常法に従って式（１）の化合物に変換することができる。
本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
また、本発明の化合物およびその製薬学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。さらに、本発明は、本発明の化合物のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、あらゆる光学異性体およびあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、後述のとおり、強力なセロトニン４受容体に対する親和性および、アゴニスト活性を有することから、セロトニン４受容体に対する作動（アゴニスト）作用、部分作動（パーシャルアゴニスト）作用が望まれる、および/又は必要とされる疾患または症状に対する有用な医薬品となることが期待できる。
セロトニン４受容体に対する作動（アゴニスト）作用、部分作動（パーシャルアゴニスト）作用が望まれる、および/又は必要とされる疾患または症状としては、例えば、以下の（ｉ）〜（ｖ）が挙げられる：
（i）アルツハイマー型認知症、レビー小体認知症、血管性認知症、うつ病、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、記憶障害、不安、統合失調症などの精神神経系疾患；
（ii）過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、慢性便秘、モルヒネや抗精神病薬等の薬剤誘発による便秘、パーキンソン氏病に伴う便秘、多発性硬化症に伴う便秘、糖尿病に伴う便秘、又は造影剤による便秘もしくは排便障害（内視鏡検査或いはバリウム腸注Ｘ線検査時の前処置として）等の消化器系の疾患；
（iii）機能性ディスペプシア、急性・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、非びまん性胃食道逆流症、ＮＳＡＩＤ潰瘍、糖尿病性胃不全麻痺、胃切除後症候群、又は偽性腸閉塞等の消化器系の疾患；
（iv）上記（ii）及び（iii）に記載の消化器系疾患、強皮症、糖尿病、食道・胆道系疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、又は曖気等の消化器系の症状；
（v）尿路閉塞、又は前立腺肥大などによる排尿障害を伴う泌尿器系疾患。
また、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、優れた５−ＨＴ４受容体作動性および脳移行性を示すことから、特に上記（i）に記載されたアルツハイマー型認知症等の精神神経系疾患の治療薬として有用である。
本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩を医薬として用いるにあたり、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしくは点滴剤、筋肉内注射、皮下注射、鼻腔内服剤、目薬、坐剤、経皮投与剤（軟膏、クリーム、ローション等））として投与することができる。経口投与のための形体としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤または懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための形体としては、例えば、注射用水性剤もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。
これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤、滑沢剤、崩壊剤等を含有することができる。また、注射剤形で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。また、適宜矯味矯臭剤を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニット、ソルビットのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；などの有機系賦形剤；および軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩；などの無機系賦形剤を挙げることができる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸：アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；および、上記澱粉誘導体などを挙げることができる。
結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、マクロゴールおよび前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば、前記賦形剤と同様の化合物およびクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。
安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；およびソルビン酸を挙げることができる。
矯味矯臭剤としては、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。
経口投与用には、賦形剤を含有する錠剤を、種々の崩壊剤の他に、造粒結合剤と一緒に用いてよい。また、滑沢剤は、しばしば錠剤成形用に極めて有用である。同様の種類の固体組成物を、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いてもよい（この結合に好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖、高分子量ポリエチレングリコールも含まれる）。
経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が望まれる場合、その活性成分は、種々の甘味剤、着香剤、着色剤または染料と一緒に、そして必要に応じて、乳化剤および／または懸濁化剤も、希釈剤と共に組み合わせることができる。該希釈剤としては、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびそれらの混合物が挙げられる。動物の場合、それらは、動物用飼料または飲料水中に５−５０００ｐｐｍ、好ましくは２５−５０００ｐｐｍの濃度で好都合に含まれる。
非経口投与用（筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用）には、通常、活性成分の滅菌注射用溶液を製造する。本発明化合物のゴマ油、ラッカセイ油、または水性プロピレングリコール溶液などを用いることができる。それら水溶液は、必要ならば、適切なｐＨに調整されたり、緩衝されたり、液体希釈剤で等張されてもよい。この水溶液は、静脈内注射用に用いることもできる。また油状溶液は、関節内、筋肉内および皮下注射用に用いることもできる。無菌条件下でのこれら全ての溶液の製造は、当業者に周知の標準的な製剤技術によって行われる。
鼻腔内投与または吸入による投与には、本発明化合物またはその薬学上許容される塩は、患者が絞り出すもしくはポンプで放出するポンプスプレー容器からの溶液もしくは懸濁液の形で、または加圧式容器もしくはネブライザーからのエアゾルスプレー状態として、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスの使用を伴って、供給される。加圧式エアゾルの場合、投与単位は、計量された一定量を供給するバルブを与えることによって決定ができる。加圧式容器またはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を入れることができる。
吸入器または吹入器で用いるためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから製造される）は、本発明化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末配合物を含有して製剤化されうる。
また、本発明の化合物またはその薬学上許容される塩は、カカオ脂または他のグリセリドなどの慣用的な坐剤基材を含有する坐剤または停留浣腸剤などの肛門用組成物を用いて製剤化できる。
本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与する場合、その使用量は、症状、年齢、投与方法等によって異なるが、例えば、経口投与の場合には、成人に対して、１日当たり、下限として、０．０１ ｍｇ（好ましくは１ ｍｇ）、上限として、５０００ ｍｇ（好ましくは５００ｍｇ）を、１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与の場合には、成人に対して、１日当たり、下限として、０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）、上限として、１０００ｍｇ（好ましくは３０ｍｇ）を、１回または数回に分けて、症状に応じて投与することにより効果が期待される。
セロトニン４受容体に対する作動（アゴニスト）作用、部分作動（パーシャルアゴニスト）作用が必要とされる明細書に記載の疾患の処置のために、本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩、あるいは本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤は、必要に応じて、他の薬剤と併用して投与してもよい。
特に、本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩、あるいは本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤は、下記に示した治療薬のうちの少なくとも1つと併用することにより、前記(i)に記載された各種精神神経系疾患、特にアルツハイマー型認知症に対するさらなる治療効果が期待される。；すなわち、
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（donepezil, galantamine, rivastigmine, SNX-001, NP-61等）、コリンエステラーゼ阻害剤（huperzine A等）、NMDA受容体拮抗薬（memantine, dimebon, neramexane 等）、5-HT6受容体拮抗薬（PF-5212365(SAM-531), SB-742457, LU-AE58054, AVN-322, PF-05212377（SAM-760）, AVN101等）、α７nAChR作動薬（TC-5619, EVP-6124, GTS-21等）、α4β2nACh受容体作動薬（AZD-1446, CHANTIX（varenicline）等）、nAChR作動薬（ABT-089等）、AMPA受容体作動薬（CX-717, LY-451395 等）、ヒスタミンH3受容体拮抗薬（ABT-288, SAR-110894, PF-03654746 等）、ムスカリンM1受容体作動薬（MCD-386, GSK-1034702 等）、PDE4阻害剤（etazolate等）、PDE9阻害剤（PF-04447943等）、histone deacetylase阻害剤（EVP-0334等）、σ1受容体作動薬（Anavex-2-73等）、γ-secretase阻害剤（GSI)（BMS-708163, NIC5-15, ELND-006, MK-0752等）、γ-secretase阻害剤（GSM)（E-2212, CHF-5074 等）、Aβヒトモノクローナル抗体（bapineuzumab, solanezumab, PF-4360365（ponezumab), gantenerumab（R-1450）, BAN−2401, MABT-5102A, RG-7412, GSK-933776A 等）、Aβワクチン（ACC-001(PF-05236806), AD-02, CAD-106, V-950, UB-311, ACI-24 等）、ヒト免疫グロブリン（GAMMAGARD 等）、Aβ凝集阻害剤（ELND-005(AZD-103), PBT-2, NRM-8499, Exebryl-1）、タウ凝集阻害剤（TRx-0014, LMTX 等）、BACE阻害剤（ACI-91, posiphen, CTS-21166, HPP-854, LY-2886721 等）、tyrosine kinase阻害剤（masitinib 等）、GSK-3β阻害・タウkinase阻害剤（NP-12 等）、RAGE融合タンパク（TTP-4000 等）、ApoA-I, HDL-C上昇（RVX-208 等）、その他各種神経保護作用を示す剤（SK-PC-B70M, T-817MA, davunetide, HF-0220, PF-4494700, PYM-50028, CERE-110, ASP-0777, TAK-065, AAD-2004 等）、各種認知症治療に用いられているその他の薬剤との併用により、さらなる治療効果が期待される。
以下に参考例および実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本願発明の技術的範囲はこれら実施例等に限定されるものではない。化合物の同定はプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）、ＬＣ−ＭＳ等により行った。核磁気共鳴スペクトルにはテトラメチルシランを内部標準として用いた。
尚、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
実施例および参考例において以下の略語を使用することがある。
THF：テトラヒドロフラン
NaBH(OAc)3：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
(Boc)2O：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
Pd(OH)2：水酸化パラジウム
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
WSCI・HCl：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩
HOBt・H2O：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物
NMP：1-メチル-2-ピロリジノン
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ6：重ジメチルスルホキシド
Me：メチル
Et：エチル
nPr：ノルマルプロピル
iPr：イソプロピル
cPr：シクロプロピル
nBu：ノルマルブチル
iBu：イソブチル
cBu：シクロブチル
Ph：フェニル
Ａｃ：アセチル
Ｍｓ：メシル
Boc：tert-ブトキシカルボニル
Pd-C：パラジウム−炭素
NaBH3(CN)：シアノ水素化ほう素ナトリウム
CbzまたはZ：ベンジルオキシカルボニル
ｓ ：一重線
ｄ ：二重線
ｔ ：三重線
ｑ：四重線
ｍ ：多重線
ｂｒ：幅広い
ｄｄ：二重の二重線
ｔｄ：三重線の二重線
Ｊ ： カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ ： ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
Ｎ：規定（例として２NHClは２規定塩酸を示す。）
Ｍ：モル濃度（mol/L）（例：２Ｍメチルアミンは２mol/Lメチルアミン溶液を示す。）
min：分
atm：気圧
化合物同定のLC/MS分析条件は以下の通りである。
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された
質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で示す。
測定法Ａ：
検出機器: APIシリーズ用Agilent 1100 シリーズ(applied Biosystems社製)
HPLC ：API150EX LC/MS system (applied Biosystems社製)
Column： YMC CombiScreen ODS-A(S-5μｍ, 12nm, 4.6x50mm)
Solvent: A液：0.05％TFA/ H2O, B液：0.035％TFA/ MeOH
Gradient Condition：
0.0-1.0 min A 75% (B 25%)
1.0-4.7 min Linear gradient from A 75% to 1% (B 25% to 99%)
4.7-5.7 min A 1% (B 99%)
5.7-6.1 min Linear gradient from A 1% to 75% (B 99% to 25%)
6.1-7.1 min A 75% (B 25%)
7.1-7.2 min Linear gradient from A 75% to 100% (B 25% to 0%)
Flow rate： 2.4mL/min
UV： 220nm

測定法B：
ＬＣ−ＭＳ：Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC
Ｃｏｌｕｍｎ：Waters ACQUITY UPLC BEH Phenyl 1.7μm, 2.1×50 mm
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.05%ギ酸／H2O、Ｂ液：0.05%ギ酸／CH3CN
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0.0分；Ａ／Ｂ＝90：10
0.0-1.3分；Ａ／Ｂ＝90：10〜1：99（linear gradient）
1.3-1.5分；Ａ／Ｂ＝1：99
1.5-2.0分；Ａ／Ｂ＝90：10
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：0.75 mL／分
ＵＶ：220、254 nm
カラム温度：40℃
本明細書におけるＮＭＲは、ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＡＬシリーズＡＬ３００およびＡＬ４００を用いて測定した。
特に断らない限り、原料化合物、反応試薬、および溶媒は市販のものを使用した。
参考例００１：
１−（プロパン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
（１）２−ニトロアニリン（６．９１ｇ）を１，２−ジクロロエタン（８０ｍｌ）に溶かし、２−メトキシプロペン（７．１３ｍｌ）、酢酸（２．８６ｍｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１５．９ｇ）を加え、室温下２７時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル ＝ ６／１）で精製することで２−ニトロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）アニリン（７．９７ｇ)を黄色結晶として得た。
LC-MS, m/z; 181 (MH+).
（２）上記生成物（７．９７ｇ）をメタノール（６０ｍｌ）に溶かし、１０％パラジウム／炭素（５０％ ｗｅｔ、６ｇ）を加え、水素雰囲気下で４時間撹拌した。反応終了後、セライトろ過し、メタノールで洗浄して、ろ液を減圧濃縮することでＮ−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（５．９１ｇ）を濃紫色油状物として得た。
LC-MS, m/z; 151 (MH+).
（３）上記生成物（５．９１ｇ）をテトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール（７．９６ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル ＝ ３／２）で精製することで標記化合物（６．２６ｇ）を白色結晶として得た。
LC-MS, m/z; 177 (MH+).
参考例００１における２−ニトロアニリンの代わりに、対応する原料化合物を用いて、参考例００１と同様の方法により、下記表の化合物（参考例００２〜００４）を製造した。
Figure 2013010719
参考例００５：
１−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
（１）１−クロロ−２−ニトロベンゼン（９．４５ｇ）にシクロプロピルアミン（２０ｍｌ）を加え、封管中１１０℃で２日間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル ＝ １０／１）で精製することでＮ−シクロプロピル−２−ニトロアニリン（７．８４ｇ）を粗生成物として得た。
（２）上記粗生成物（７．８４ｇ）を酢酸（１５０ｍｌ）に溶かし、鉄粉（１２．２９ｇ）を加え、７０℃にて３時間撹拌した。室温に放冷後、セライトろ過により、鉄粉を除き、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル ＝ ６／１）で精製することでＮ−シクロプロピルベンゼン−１，２−ジアミン（０．７６ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 149 (MH+).
（３）上記生成物（０．７６ｇ）を用い、参考例００１の（３）と同様の方法により、標記化合物（０．４３ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 175 (MH+).
参考例００６：
４−クロロ−１−（プロパン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
（１）３−クロロ−２−ニトロアニリン（３．４５ｇ）を用い、参考例００１の（１）と同様の方法により、３−クロロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−ニトロアニリン（２．６ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 215 (MH+).
（２）上記生成物（２．６ｇ）を用い、参考例００５の（２）と同様の方法により、３−クロロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１．６９ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 185 (MH+).
（３）上記生成物（１．６９ｇ）を用い、参考例００１の（３）と同様の方法により、標記化合物（１．８４ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 211 (MH+).
参考例００７：
１−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
（１）１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（６．７１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．６１ｇ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶かし、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２４ｇ）をゆっくりと加えた後、１時間加熱還流した。室温に放冷後、減圧濃縮にてＴＨＦを留去し、得られた残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶かした。次いで有機層を氷冷した０．５規定塩酸水溶液（５０ｍｌ）で洗浄後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール-１,３（２Ｈ）−ジカルボキシレートを得た。得られた粗生成物をアセトニトリル（１７０ｍｌ）に溶かし、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（６．７ｇ）、炭酸カリウム（８．２９ｇ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を室温にて放冷後、減圧濃縮にてアセトニトリルを大部分留去した。ついで、室温にて撹拌しながら１規定塩酸水溶液（５１０ｍｌ）を滴下し、１時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水、ついでヘキサンで洗浄した。得られた固体を減圧下、５０℃にて乾燥することで、ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（２３．１ｇ）を固体として得た。
LC-MS, m/z; 235 (MH+).
（２）上記生成物（４４．１３ｇ）をアセトニトリル（６３０ｍｌ）に溶かし、ヨウ化エチル（１８．１ｍｌ）、炭酸カリウム（３３．８ｇ）を加え、８０℃にて８時間撹拌した。室温に放冷後、減圧濃縮にてアセトニトリルを留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することでｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（５６．６ｇ）を粗生成物として得た。
LC-MS, m/z; 263 (MH+).
（３）上記生成物（５６．６ｇ）を塩化メチレン（７０ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（７０ｍｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮にて塩化メチレンおよびトリフルオロ酢酸を留去し、さらにトルエン（３０ｍｌｘ３）を加え減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（１０００ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することで標記化合物（３３．１ｇ）を粗生成物として得た。
LC-MS, m/z; 163 (MH+).
参考例００８：
１−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
（１）ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（参考例００７の（１）、２．３４ｇ）を原料として、参考例００７の（２）におけるヨウ化エチルの代わりに１−ブロモプロパン（１．８５ｇ）とヨウ化ナトリウム（０．１５ｇ）を用い、同様の方法によりｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソ−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（２．３９ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 277 (MH+).
（２）上記生成物（２．３９ｇ）を用いて、参考例００７の（３）と同様の方法により、標記化合物（２．１７ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 177 (MH+).
参考例００９：
１−シクロブチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
（１）ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（参考例００７の（１）、２．３４ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶かし、シクロブタノール（２．１６ｇ）、トリフェニルホスフィン（３．９３ｇ）、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、６．８ｍｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル ＝ ２／１）で精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル ３−シクロブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（０．３ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 289 (MH+).
（２）上記生成物（０．３ｇ）を用いて、参考例００７の（３）と同様の方法により、標記化合物（０．２１ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 189 (MH+).
参考例０１０：
１−（２−フルオロエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
（１）ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（参考例００７の（１）、２．３４ｇ）を原料として、参考例００９の（１）におけるシクロブタノールの代わりに２−フルオロエタノール（１．９２ｇ）を用い、同様の方法によりｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−フルオロエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（１．０６ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 281 (MH+).
（２）上記生成物（１．０６ｇ）を用いて、参考例００７の（３）と同様の方法により、標記化合物（０．７７ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 181 (MH+).
参考例０１１：
１−エチル−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
（１）１，４−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（６３．６ｇ）をＴＨＦ（８００ｍｌ）に溶かし、７０％エチルアミン水溶液（５１．５ｇ）、炭酸カリウム（１１１ｇ）を加え、５０℃にて５時間撹拌した。反応終了後、ろ過にて不溶物を除き、ＴＨＦにて洗浄後、ろ液を減圧濃縮することでＮ−エチル−４−フルオロ−２−ニトロアニリン（７５．６ｇ）を黄色固体として得た。
LC-MS, m/z; 185 (MH+).
（２）上記生成物（５．５３ｇ）を用いて、参考例００１の（２）と同様の方法により、Ｎ１−エチル−４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（４．５８ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 155 (MH+).
（３）上記生成物（７５．６ｇ）を用い、参考例００１の（３）と同様の方法により、標記化合物（６２．１ｇ）を淡灰色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm); 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.95 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.78-6.92 (3H, m), 10.37 (1H, s). LC-MS, m/z; 181 (MH+).
参考例０１１における１，４−ジフルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに、対応する原料化合物を用いて、参考例０１１と同様の方法により、下記表の化合物（参考例０１２〜０１６）を製造した。
Figure 2013010719
参考例０１７：
１，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
（１）２−アミノ−３−メチル安息香酸（４．４１ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶かし、氷冷下塩化チオニル（５．３ｍｌ）を加えた後、終夜加熱還流した。室温に放冷後、減圧濃縮にてメタノールを留去し、得られた残渣に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（１０００ｍｌ）で抽出した。有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することで２−アミノ−３−メチル安息香酸メチル （２．０１ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 166 (MH+).
（２）上記生成物（４．２６ｇ）をピリジン（５０ｍｌ）に溶かし、氷冷下、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（６．２９ｇ）を加えた後、室温で終夜撹拌した。反応終了後、減圧濃縮にてピリジンを留去し、得られた残渣に１規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル ＝ ２／１）で精製することで３−メチル−２−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝安息香酸メチル（７．８７ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 351 (MH+).
（３）上記生成物（３．９２ｇ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶かし、ヨウ化メチル（３．１８ｇ）、炭酸カリウム（３．１ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に水（６０ｍｌ）を加え酢酸エチルで抽出した。次いで有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することで粗生成物３−メチル−２−｛メチル［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝安息香酸メチル（４．１２ｇ）を得た。
（４）上記生成物（４．１２ｇ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶かし、メルカプト酢酸（４．１６ｇ）、水酸化リチウム一水和物（３．５６ｇ）を加え８０℃にて６時間撹拌した。室温に放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出した。次いで有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル ＝ ６／１）で精製することで３−メチル−２−（メチルアミノ）安息香酸メチル（０．９５ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 180 (MH+).
（５）上記生成物（０．９５ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、６０℃にて１時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮にてエタノールを留去し、得られた残渣に１規定塩酸水溶液を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することで３−メチル−２−（メチルアミノ）安息香酸（０．６３ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 166 (MH+).
（６）上記生成物（０．６３ｇ）をトルエン（１５ｍｌ）に溶かし、ジフェニルリン酸アジド（０．７８ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５５ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下にて終夜加熱還流した。室温に放冷後、減圧濃縮にてトルエンを留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル ＝ ３／１）で精製することにより、標記化合物（０．５２ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 163 (MH+).
参考例０１８：
６−メトキシ−１−（プロパン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
（１）２−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチル（６．１１ｇ）を用いて、参考例００１の（１）と同様の方法で、４−メトキシ−２−（プロパン−２−イルアミノ）安息香酸メチル（７．３３ｇ）を淡黄色油状物として得た。
（２）上記生成物（７．３３ｇ）を用いて、参考例０１７の（５）と同様の方法で、４−メトキシ−２−（プロパン−２−イルアミノ）安息香酸（６．４３ｇ）を白色結晶として得た。
LC-MS, m/z; 210 (MH+).
（３）上記生成物（６．４３ｇ）を用いて、参考例０１７の（６）と同様の方法で、標記化合物（６．０７ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 207 (MH+).
参考例０１９：
４−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
（１）２−アミノ−６−メチル安息香酸（１．５１ｇ）を用いて、参考例００１の（１）と同様の方法で、２−メチル−６−（プロパン−２−イルアミノ）安息香酸（０．６８ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 194 (MH+).
（２）上記生成物（０．６８ｇ）を用いて、参考例０１７の（６）と同様の方法で、標記化合物（０．５５ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 191 (MH+).
参考例０２０：
４−メトキシ−１−（プロパン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
２−アミノ−６−メトキシ安息香酸（１．６７ｇ）を用いて、参考例０１９と同様の方法で、標記化合物（０．４２ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 207 (MH+).
参考例０２１：
４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−２（１Ｈ）−オンの製造：
Figure 2013010719
（１）３−（ベンジルオキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン（D. R. Buckle, et al., J. Med. Chem., 1987 (30) 12, 2216-2221）（１７．４ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール（１１．４ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液にＮ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール（３．０ｇ）を追加し、３時間加熱還流した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に酢酸エチルと水を加え、両相に不溶の固体をろ取後、酢酸エチル層を減圧濃縮し、得られた残渣（粗結晶）を先に得られた固体と合わせて少量の酢酸エチルで洗浄し、目的物をろ取した。母液を減圧濃縮し、得られた残渣（粗結晶）を同様に処理して、４−ベンジルオキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（合計１６．６ｇ）を白色結晶として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δppm)；5.18 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.83 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.27-7.40 (3H, m), 7.51-7.53 (2H, m), 10.56 (1H, s), 10.78 (1H, s).
（２）上記生成物（６．７５ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．４３ｇ）および炭酸カリウム（３．８８ｇ）を加え、５５℃で６時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣にクロロホルムと水を加えて分液、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗結晶をヘキサンで洗浄後、結晶をろ取し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（９．２５ｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm)；1.67 (9H, s), 5.16 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.02 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.31-7.45 (6H, m), 8.15 (1H, s).
（３）上記生成物（４．９ｇ）、ベンジルオキシエタノール（２．４ｇ）およびトリフェニルホスフィン（４．１ｇ）をテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）に溶解し、ジエチルアゾジカルボキシレート（２．２ｍｏｌ／ｌのトルエン溶液として７．２ｍｌ）を滴下し、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル ＝ ３／２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ベンジルオキシ）−３−（２−ベンジルオキシ）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（５．３ｇ）を油状物として得た。
LC-MS, m/z；375 ([MH-Boc]+).
（４）上記生成物（４．１５ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素（０．５ｇ）を加え、室温、常圧下で終夜水素添加した。５％パラジウム炭素（０．５ｇ）を追加して、さらに５時間反応を行い原料の消失を確認した。反応混合物を加温し、生成物を溶解させた後、セライトろ過により触媒を除き、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（２．３ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（２．２ｍｏｌ／ｌのトルエン溶液として４．０ｍｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル ＝ ３／２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．７ｇ）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm)；1.67 (9H, s), 3.99 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.37 (2H, t, J= 4.8 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.99 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.8 Hz).
（５）上記生成物（２．６７ｇ）に４規定塩化水素の酢酸エチル溶液（３０ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣（粗結晶）をジイソプロピルエーテルで洗浄後、ろ過して、標記化合物（１．０５ｇ）を白色綿状結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm)；4.03 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.41 (2H, t, J= 4.8 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 9.3, 0.8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.94 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.92 (1H, brs). LC-MS, m/z；177 (MH+).
参考例０２２：
Ｎ’−ヒドロキシ−２−オキソ−３−（プロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシイミダミドの製造：
Figure 2013010719
（１）１−（プロパン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（参考例００１、８８０ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、氷冷却下、５５％水素化ナトリウム（４５８ｍｇ）を加えた。氷冷下、３０分間撹拌した後、臭化シアン（１．０６ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ溶液）を滴下し、室温にて終夜撹拌した。反応終了後、反応混合物に撹拌しながら水（４０ｍｌ）をゆっくり滴下し、析出した固体をろ取し、水、ついでヘキサンで洗浄した。得られた固体を減圧下、５０℃にて乾燥することで、２−オキソ−３−（プロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボニトリル（７６９ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
LC-MS, m/z; 202 (MH+).
（２）上記生成物（１．０３ｇ）をエタノール（２５ｍｌ）に溶かし、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０７ｇ）、炭酸カリウム（１．１３ｇ）、水（５ｍｌ）を加え、１７時間加熱還流した。室温に放冷後、エタノールを減圧留去し、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、ついで飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで、標記化合物（１．２１ｇ）を油状物として得た。
LC-MS, m/z; 235 (MH+).
参考例０２２における１−（プロパン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの代わりに、対応する原料化合物を用い、参考例０２２と同様の方法によって、下記表の化合物（参考例０２３〜０４２）を製造した。
Figure 2013010719
Figure 2013010719
Figure 2013010719
参考例０４３
１−エチル−５−フルオロ−３−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール―２−オン 塩酸塩の製造：
Figure 2013010719
（１）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．５０ｇ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール（０．３６ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。ついで３−エチル−６−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシイミダミド（０．５７ｇ）を加え、１１０℃にて２０時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、撹拌しながら水（２０ｍｌ）をゆっくり滴下した。析出した固体をろ取し、水、ついでヘキサンで洗浄した。得られた固体を減圧下、５０℃にて乾燥することで、４−［３−（３−エチル−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５２ｇ）を得た。
（２）上記生成物（０．５２ｇ）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に溶かし、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物にヘキサン（２０ｍｌ）を滴下し、析出した固体をろ取し、ヘキサンで洗浄することで標記化合物（０．４４ｇ）を白色固体として得た。
LC-MS, m/z; 332 (MH+).
参考例０４４
１−エチル−５−フルオロ−３−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール―２−オン トリフルオロ酢酸塩の製造：
Figure 2013010719
（１）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１０．６ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール（８．１７ｇ）を加え、６０度にて１時間撹拌した。ついで、３−エチル−６−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシイミダミド（１０．０ｇ）を加え、６０℃にて２時間撹拌した。次いで、反応溶液に１規定テトラブチルアンモニウム フルオリド／ＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）を加え、６０℃にて終夜撹拌した。反応終了後、減圧濃縮にてＴＨＦを留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル ＝ １／１）で精製することでｔｅｒｔ−ブチル ４−［３−（３−エチル−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１７．０ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 432 (MH+).
（２）上記生成物（１７．０ｇ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応終了後、減圧濃縮にて溶媒を留去したのち、得られた残渣を塩化メチレン（１５ｍｌ）に溶かし、室温にて撹拌しながら酢酸エチル（７５ｍｌ）を滴下した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、５０℃にて減圧乾燥することで、標記化合物（１６．９ｇ）を白色固体として得た。
LC-MS, m/z; 332 (MH+).
参考例０４３および参考例０４４における３−エチル−６−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシイミダミドの代わりに、対応する原料化合物を用いて、参考例０４３もしくは参考例０４４と同様の方法により、下記表の化合物（参考例０４５〜０６４）を製造した。(下記表中、HXは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する)
Figure 2013010719
Figure 2013010719
Figure 2013010719
Figure 2013010719
参考例０４３および参考例０４４における３−エチル−６−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシイミダミドの代わりに、３−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシイミダミド（参考例０２８）を用い、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに対応するカルボン酸を用いて、参考例０４３もしくは参考例０４４と同様の方法により、下記表の化合物（参考例０６５〜０７２）を製造した。
Figure 2013010719
Figure 2013010719
参考例０４３および参考例０４４における１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに対応するカルボン酸を用いて、参考例０４３もしくは参考例０４４と同様の方法によって、下記表の化合物（参考例０７３〜０７４）を製造した。
Figure 2013010719
Figure 2013010719
参考例０７５
２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル ４−メチルベンゼンスルホネートの製造：
Figure 2013010719
（１）リチウム アルミニウムヒドリド（４．２０ｇ）を窒素雰囲気下、−４０度下にてＴＨＦ（１００ｍｌ）に攪拌し、エチル テトラヒドロフラン−２−アセテート（７．０ｇ）のＴＨＦ（６３ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した。滴下終了後、−４０℃下にて２．５時間攪拌後、フッ化ナトリウム（１８．５８ｇ）、水（８．０ｍｌ）を加え反応終了し、濾過後、溶媒を減圧濃縮することによって２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エタノール（４．４０ｇ）を無色油状物として得た。
LC-MS, m/z; 117 (MH+).
（２）上記生成物（４．４０ｇ）のジクロロメタン溶液（１６０ｍｌ）にトリエチルアミン（１０．６ｍｌ）、トリメチルアミン 塩酸塩（０．３６２ｇ）、パラトルエンスルホン酸クロリド（７．９４ｇ）を加え、０℃で攪拌した。反応終了後、混合物に水を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧濃縮することで２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（１０．１９ｇ）を無色油状物として得た。
LC-MS, m/z; 271 (MH+).
参考例０７６
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホン酸の製造：
Figure 2013010719
参考例０７５の（２）における２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エタノールの代わりに（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタノールを用いて、参考例０７５の（２）と同様の方法によって、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 271 (MH+).
参考例０７７
１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2013010719
（１）１−エチル−４−ピペリドン（６．３６ｇ）をアセトン（５０ｍｌ）に溶かし、ヨウ化メチル（８．５２ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。次いで氷冷下で１時間撹拌後、析出した固体をろ取し１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウム ヨージド（１３．０６ｇ）を白色固体として得た。
（２）窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（３．６６ｇ）に水（４ｍｌ）、炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ）を加え、次いでトルエン（２５ｍｌ）、上記生成物（２．６８ｇ）を加え、８０℃にて６時間撹拌した。室温に放冷後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することで１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−オン（１．３１ｇ）を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm); 1.14 (9H, s), 2.44 (4H, t, J = 6.1 Hz), 2.85 (4H, t, J = 6.1 Hz).
（３）窒素雰囲気下、上記生成物（４６６ｍｇ）をＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶かし、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルフォンイミド）（１．１８ｇ）を加え、アセトン−ドライアイスバスにて−７８℃に冷却した。次いで１．６規定リチウムヘキサメチルジシラジド／ＴＨＦ溶液（２．１ｍｌ）を加え、−７８℃にて１時間撹拌した。室温に昇温後、さらに１時間撹拌し、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝ ９５／５）で精製することで１−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル トリフルオロメタンスルフォネート（１．２２ｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm); 1.10 (9H, s), 2.40-2.47 (2H, m), 2.76 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.26 (2H, q, J = 3.2 Hz), 5.74 (1H, m). LC-MS, m/z; 288 (MH+).
（４）一酸化炭素雰囲気下、上記生成物（１．２２ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、トリフェニルホスフィン（４７３ｍｇ）、トリエチルアミン（８４３μｌ）、ベンジルアルコール（９３５μｌ）、酢酸パラジウム（１３５ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ アミノ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル ＝ １／１）で精製することで、粗生成物を得た。次いで粗生成物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶かし、１規定塩酸水溶液で抽出した。水層を１規定水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルにて抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することでベンジル １−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキシレート（８６ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3, δppm); 1.11 (9H, s), 2.41-2.47 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.31 (2H, q, J = 3.1 Hz), 5.19 (2H, s), 6.99 (1H, m), 7.31-7.39 (5H, m). LC-MS, m/z; 274 (MH+).
（５）上記生成物（８６ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、１０％パラジウム／炭素（５０％ ｗｅｔ、６０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で１時間撹拌した。反応終了後、セライトろ過し、メタノールで洗浄して、ろ液を減圧濃縮することで標記化合物（７１ｍｇ）を黄色固体として得た。
LC-MS, m/z; 186 (MH+).
参考例０７８
１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2013010719
（１）テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（６．０１ｇ）をジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶かし、氷冷下、１．１２規定メチルマグネシウムブロミド／ＴＨＦ溶液（７０ｍｌ）を３０分かけて滴下した。室温に昇温後、終夜撹拌し、飽和塩化アンモニウム水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することで４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（６．１４ｇ）を得た。
（２）上記生成物（６．１４ｇ）を酢酸（３０ｍｌ）に溶かし、クロロアセトニトリル（６．５ｍｌ）を加えた。次いで氷冷下、濃硫酸（３０ｍｌ）を滴下し、室温に昇温後、終夜撹拌した。氷水（１５０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル ＝ １／２）で精製することで、２−クロロ−Ｎ−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド（６．３９ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm); 1.46 (3H, s), 1.68-1.79 (2H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 3.57-3.67 (2H, m), 3.71-3.79 (2H, m), 4.00 (2H, s), 6.36 (1H, brs).
（３）上記生成物（６．３９ｇ）をエタノール（５５ｍｌ）に溶かし、酢酸（５ｍｌ）、チオウレア（２．７９ｇ）を加え５時間加熱還流した。室温に放冷後、析出した固体をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、室温にて撹拌後、不溶物をろ取し４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン 塩酸塩（４．５ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δppm); 1.35 (3H, s), 1.56-1.66 (2H, m), 1.74-1.85 (2H, m), 3.43-3.54 (2H, m), 3.76 (2H, dt, J = 12.0, 4.5 Hz), 8.33 (3H, brs). LC-MS, m/z; 116 (MH+).
（４）窒素雰囲気下、上記生成物（１．１０ｇ）にエタノール（２５ｍｌ）、水（１２．５ｍｌ）、炭酸カリウム（１・３８ｇ）を加え８５℃にて１０分間撹拌後、１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウム ヨージド（１．３４ｇ、参考例０７７の（１））をエタノール／水（４ｍｌ／４ｍｌ）に溶かした溶液を加え、５時間加熱還流した。室温に放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝ ９／１）で精製することで１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−オン（４９１ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3, δppm); 1.00 (3H, s), 1.54-1.64 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.44 (4H, t, J = 6.1 Hz), 2.82 (4H, t, J = 6.1 Hz), 3.54-3.61 (2H, m), 3.87-3.94 (2H, m). LC-MS, m/z; 198 (MH+).
（５）上記生成物を、参考例０７７の（３）〜（５）と同様に反応することで、標記化合物を黄色固体として得た。
LC-MS, m/z; 228 (MH+).
参考例０７９：
１−｛５−［１−（アゼチジン−３−イルメチル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン ２トリフルオロ酢酸塩の製造：
Figure 2013010719
（１）１−［５−（アゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩（８００ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に懸濁し、ｔｅｒｔ−ブチル ３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（５５６ｍｇ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．１４ｇ）、トリエチルアミン（０．７５ｍｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ａｍｉｎｏ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル ＝ ３／２）で精製することでｔｅｒｔ−ブチル ３−（｛３−［３−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８８０ｍｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 455 (MH+).
（２）参考例０４４の（２）におけるｔｅｒｔ−ブチル ４−［３−（３−エチル−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに上記生成物を用い、参考例０４４の（２）と同様の方法により、標記化合物を得た。
LC-MS, m/z; 355 (MH+).
参考例０７９における１−［５−（アゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩およびｔｅｒｔ−ブチル ３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに対応する原料を用いて、参考例０７９と同様の方法により、下記表の化合物（参考例０８０〜０８２）を製造した。
Figure 2013010719
Figure 2013010719
参考例０８３：
１−エチル−５−フルオロ−３−［５−（３−メチルアゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩の製造：
Figure 2013010719
（１）ｔｅｒｔ−ブチル ３−［３−（３−エチル−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１６１ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶かし、アセトン−ドライアイスバスにて−７８℃に冷却した。次いで２規定リチウムジイソプロピルアミド／ＴＨＦ溶液（０．２６ｍｌ）を滴下し、−７８℃にて１時間撹拌した。ヨウ化メチル（８５ｍｇ）を加え、さらに１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル ＝ １／１）で精製することでｔｅｒｔ−ブチル ３−［３−（３−エチル−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート（１０６ｍｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 835 (2M+H+).
（２）参考例０４４の（２）におけるｔｅｒｔ−ブチル ４−［３−（３−エチル−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに上記生成物を用い、参考例０４４の（２）と同様の方法により、標記化合物を得た。
LC-MS, m/z; 318 (MH+).
参考例０８４：
１−エチル−５−フルオロ−３−［５−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩の製造：
Figure 2013010719
（１）ｔｅｒｔ−ブチル ３−［３−（３−エチル−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（８０７ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、アセトン−ドライアイスバスにて−７８℃に冷却した。次いで２規定リチウムジイソプロピルアミド／ＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を滴下し、−７８℃にて１時間撹拌した。Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１．３９ｇ）を加え、さらに１時間撹拌した後、室温にて終夜撹拌した。次いで飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル ＝ １／１）で精製することでｔｅｒｔ−ブチル ３−［３−（３−エチル−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート（７５ｍｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 843 (2M+H+).
（２）参考例０４４の（２）におけるｔｅｒｔ−ブチル ４−［３−（３−エチル−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに上記生成物を用い、参考例０４４の（２）と同様の方法により、標記化合物を得た。
LC-MS, m/z; 322 (MH+).
参考例０７９における１−［５−（アゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩の代わりに対応する原料を用い、ｔｅｒｔ−ブチル ３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、参考例０７９と同様の方法により、下記表の化合物（参考例０８５〜０８６）を製造した。
Figure 2013010719
Figure 2013010719
参考例０８７：
１−エチル−３−｛５−［１−（ピペリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン ２トリフルオロ酢酸塩の製造：
Figure 2013010719
 参考例０７９における１−［５−（アゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩の代わりに１−エチル−３−［５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン 塩酸塩を用い、ｔｅｒｔ−ブチル ３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、参考例０７９と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 397 (MH+).
参考例０７９における１−［５−（アゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩およびｔｅｒｔ−ブチル ３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに対応する原料を用いて、参考例０７９の(1)、次いで参考例０４３の（２）の工程と同様の方法により、下記表の化合物（参考例０８８〜０９１）を製造した。
Figure 2013010719
Figure 2013010719
参考例０９２：
１−エチル−５−フルオロ−３−｛５−［１−（モルホリン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン ２塩酸塩の製造：
Figure 2013010719
（１）ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（２．３３ｇ）とイミダゾール（１．１０ｇ）、トリフェニルホスフィン（３．６６ｇ）を塩化メチレン（４３ｍＬ）に溶かし、ヨウ素（３．２７ｇ）を少しずつ加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えて不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ｓｉｌｉｃａ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ヨードメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（３．０８ｇ）を白色結晶として得た。
LC-MS, m/z; 655 ([2M+H]+).
（２）１−エチル−５−フルオロ−３−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩（８０１ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に懸濁し、上記生成物（１．００ｇ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（２０ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。室温に放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ａｍｉｎｏ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル ＝ １／１）で精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（｛４−［３−（３−エチル−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（８７３ｍｇ）を無色粘性固体として得た。
（3）上記生成物（８７３ｍｇ）に４規定塩化水素ジオキサン溶液（１５ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。溶媒を減圧留去することにより標記化合物を白色固体として得た。
LC-MS, m/z; 431 (MH+).
参考例０９３：
１−エチル−３−［５−（４−オキソシクロヘキシル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
４−オキソシクロヘキサンカルボン酸（２．３５ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、１，１’−カルボニルジミダゾール（２．６８ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。ついで３−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシイミダミド（３．３０ｇ）を加え、５０℃で４時間撹拌した。次に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１５ｍｌ）を加えて、５０℃で更に終夜攪拌した。反応混合物を室温に放冷した後に水を加えて、塩化メチレンで抽出を行った。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮することで、標記化合物（４．４１ｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm); 1.39 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.23-2.38 (2H, m), 2.44-2.67 (6H, m), 3.54 (1H, m), 4.01 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.15-7.28 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.8 Hz). LC-MS, m/z; 327 (MH+).
参考例０９３における３−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシイミダミドの代わりに対応する原料を用いて、参考例０９３と同様の方法により、下記表の化合物（参考例０９４〜０９５）を製造した。
Figure 2013010719
Figure 2013010719
参考例０９６：
１−エチル−３−［５−（３−オキソシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
３−オキソシクロブタンカルボン酸（４．１１ｇ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶かし、１，１’−カルボニルジミダゾール（５．８４ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。ついで３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシイミダミド（６．６１ｇ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後に減圧濃縮し、エタノール（１４７ｍＬ）と酢酸ナトリウム（２．７１ｇ）を加えて８５℃で２時間攪拌した。反応混合物は室温に放冷した後に減圧濃縮し、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ ｓｉｌｉｃａ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物を白色結晶として得た。
LC-MS, m/z; 299 (MH+).
参考例０９７：
１−エチル−５−フルオロ−３−［５−（３−オキソシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
３−オキソシクロブタンカルボン酸（１．２１ｇ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かし、１，１’−カルボニルジミダゾール（１．７２ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。ついで３−エチル−６−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシイミダミド（２．１１ｇ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。その後、１２０℃に昇温して更に４時間攪拌した。反応混合物を室温に放冷した後に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ｓｉｌｉｃａ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１．７５ｇ）を白色結晶として得た。
LC-MS, m/z; 317 (MH+).
参考例０９８：
３−［５−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−エチル−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩の製造：
Figure 2013010719
参考例０４３における１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の代わりにシス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸を用いて、参考例０４３の（１）、（２）と同様の方法により、標記化合物を得た。
LC-MS, m/z; 346 (MH+).
参考例０９９：
１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩の製造：
Figure 2013010719
（１）１−（プロパン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（８８１ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かし、氷冷却下、５５％水素化ナトリウム（３２８ｍｇ）を加えた。氷冷下、３０分撹拌した後、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（６６５ｍｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。次いでｔｅｒｔ−ブチル ４−（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．４６ｇ）、トリエチルアミン（１．４ｍｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした溶液を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ａｍｉｎｏ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル ＝ ３／２）で精製することでｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２−｛［２−オキソ−３−（プロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル｝ヒドラジニル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２８ｇ）を油状物として得た。
LC-MS, m/z; 446 (MH+).
（２）上記生成物（１．１９ｇ）を塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶かし、トリフェニルホスフィン（１．０５ｇ）、四塩化炭素（０．３８５ｍｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍｌ）を加え、８時間加熱還流した。室温に放冷した後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル ＝ ３／２）で精製することでｔｅｒｔ−ブチル ４−｛５−［２−オキソ−３−（プロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８１９ｇ）を油状物として得た。
LC-MS, m/z; 428 (MH+).
（３）参考例０４４の（２）におけるｔｅｒｔ−ブチル ４−［３−（３−エチル−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、上記生成物を用い、参考例０４４の（２）と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 328 (MH+).
参考例１００：
１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩の製造：
Figure 2013010719
（１）ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（ヒロドキシルイミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５９ｇ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶かし、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．４７ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した後、撹拌しながら水（４０ｍｌ）をゆっくり滴下した。析出した固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を減圧下、５０℃にて乾燥することで、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［クロロ（ヒロドキシルイミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２．３１ｇ）を白色結晶として得た。
（２）上記生成物（６３１ｍｇ）と２−オキソ−３−（プロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボニトリル（４０２ｍｇ）をトルエン（２０ｍｌ）に溶かし、炭酸水素ナトリウム（６７２ｍｇ）を加え、８０℃にて５時間撹拌した。室温に放冷した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル ＝ ５／１）で精製することでｔｅｒｔ−ブチル ４−｛５−［２−オキソ−３−（プロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（４１１ｍｇ)を白色結晶として得た。
LC-MS, m/z; 428 (MH+).
（３）参考例０４３の（２）におけるｔｅｒｔ−ブチル ４−［３−（３−エチル−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、上記生成物を用い、参考例０４３の（２）と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 328 (MH+).
参考例１０１：
１−エチル−３−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩の製造：
Figure 2013010719
（１）窒素雰囲気下、１−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（８１１ｍｇ）をジオキサン（５０ｍｌ）に溶かし、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１４２ｍｇ）、ヨウ化銅（I）（９５ｍｇ）、炭酸カリウム（７６０ｍｇ）を加え、９０℃にて撹拌した。次いで反応溶液に、２、５−ジブロモチアゾール（１．３７ｇ）をジオキサンに溶かした溶液を滴下し、９０℃にて終夜撹拌した。室温に放冷後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル ＝ １５／１）で精製することで、１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（８８０ｍｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 324 (MH+).
（２）上記生成物（３２４ｍｇ）をＤＭＥ（６ｍｌ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３７１ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１１６ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ）、水（３ｍｌ）を加え、７０℃で４時間撹拌した。室温に放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル ＝ ４／１）で精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３７９ｍｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 427 (MH+).
（３）上記生成物（３１２ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶かし、１０％パラジウム／炭素（５０％ ｗｅｔ、１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で終夜撹拌した。反応終了後、セライトろ過し、メタノールで洗浄して、ろ液を減圧濃縮することでｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３１７ｍｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 429 (MH+).
（４）参考例０４４の（２）におけるｔｅｒｔ−ブチル ４−［３−（３−エチル−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、上記生成物を用い、参考例０４４の（２）と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 329 (MH+).
参考例１０２：
１−エチル−５−フルオロ−３−［４−（ピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
（１）ベンジル ４−アセチルピペリジン−１−カルボキシレート（２．６１ｇ）をメタノール（７１ｍＬ）に溶かし、氷冷下で臭素（０．５２ｍＬ）を滴下した。反応液を室温で３時間攪拌した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、ベンジル ４−（２−ブロモアセチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．８０ｇ）を無色油状物として得た。
LC-MS, m/z; 681 ([2M+H]+).
（２）上記生成物（３４０ｍｇ）をホルムアミド（１．０ｍＬ）と混合し、マイクロウェーブを使って１３０℃で１時間攪拌した。得られた反応混合物をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ ｓｉｌｉｃａ ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、ベンジル ４−（１，３−オキサゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３２ｍｇ）を無色油状物として得た。
LC-MS, m/z; 287 (MH+).
（３）上記生成物（１３２ｍｇ）をＴＨＦ（２．１ｍＬ）に溶かして−７８℃に冷却した。そこにリチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ ＴＨＦ溶液、０．５５ｍＬ）を滴下し、−７８℃で３０分間攪拌した。次にヘキサクロロエタン（２９８ｍｇ）を加え、室温で更に１２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ ｓｉｌｉｃａ ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、ベンジル ４−（２−クロロ−１，３−オキサゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１７ｍｇ）を無色油状物として得た。
LC-MS, m/z; 321 (MH+).
（４）１−エチル−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１３５ｍｇ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶かし、５５％水素化ナトリウム（４２ｍｇ）を加えて５０℃で１５分間攪拌した。そこに上記生成物（２００ｍｇ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液を加え、９０℃で更に３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ ｓｉｌｉｃａ ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：クロロホルム／メタノール）で精製することにより、ベンジル ４−［２−（３−エチル−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１２４ｍｇ）を無色油状物として得た。
LC-MS, m/z; 465 (MH+).
（５）上記生成物（１２４ｍｇ）をメタノールに溶かし、１０％パラジウム炭素（１２ｍｇ）を加えて室温、水素雰囲気下で５時間攪拌した。得られた反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮することで、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 331 (MH+).
参考例１０３：
１−エチル−３−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩の製造：
Figure 2013010719
（１）１−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（２．０９ｇ）と（ブロモエチニル）（トリプロパン−２−イル）シラン（３．７０ｇ）をトルエン（１３ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（３．５５ｇ）と硫酸銅（II）五水和物（３２１ｍｇ）、１，１０−フェナントロリン（４６４ｍｇ）を加えて、窒素下６５℃で１日間攪拌した。反応混合物を放冷後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ ｓｉｌｉｃａ ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、１−エチル−３−［（トリプロパン−２−イルシリル）エチニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（８１１ｍｇ）を無色油状物として得た。
（２）上記生成物（８１１ｍｇ）をＴＨＦ（５５ｍＬ）に溶かし、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ ＴＨＦ溶液、２．６ｍＬ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ ｓｉｌｉｃａ ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、１−エチル−３−エチニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（３９６ｍｇ）を無色結晶として得た。
LC-MS, m/z; 187 (MH+).
（３）上記生成物（２００ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブチル ４−アジドピペリジン−１−カルボキシレート（２６７ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１．１ｍＬ）に溶かし、そこに銅（１１ｍｇ）と硫酸銅II）五水和物（１３ｍｇ）の水溶液（１．１ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下１１０度で２時間攪拌した。反応混合物を放冷後、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ａｍｉｎｏ ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４３０ｍｇ）を白色固体として得た。
LC-MS, m/z; 413 (MH+).
（４）参考例０４４の（２）におけるｔｅｒｔ−ブチル ４−［３−（３−エチル−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、上記生成物を用い、参考例０４４の（２）と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 313 (MH+).
参考例１０４：
１−エチル−３−［３−（ピペリジン−４−イル）イソキサゾール−５−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩の製造：
Figure 2013010719
（１）１−エチル−３−エチニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（２００ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブチル ４−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５６７ｍｇ）をトルエン（１２ｍＬｍＬ）に溶かし、炭酸水素ナトリウム（５８８ｍｇ）を加えて、室温で５時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ ｓｉｌｉｃａ ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［５−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）イソキサゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４１９ｍｇ）を無色油状物として得た。
（２）参考例０４４の（２）におけるｔｅｒｔ−ブチル ４−［３−（３−エチル−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、上記生成物を用い、参考例０４４の（２）と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 313 (MH+).
参考例１０５：
スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンの製造：
Figure 2013010719
（１）オキシインドール（６．７８ｇ）を無水酢酸（１７ｍｌ）に溶かし、１４０℃で６時間撹拌した。室温に放冷後、水（２０ｍｌ）を滴下し、析出した固体をろ取、水洗した。得られた固体を減圧下、７０℃にて乾燥することで、１−アセチルインドリン−２−オン（８．１１ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 181 (MH+).
（２）上記生成物（４．８１ｇ）をＤＭＦ（９０ｍｌ）に溶かし、１，２−ジブロモエタン（３．１ｍｌ）を加え、次いで氷冷却下、５５％水素化ナトリウム（２．６４ｇ）を加えた。室温に昇温後、７時間撹拌した後、水（１８０ｍｌ）を滴下し、析出した固体をろ取した。得られた固体を水ついでヘキサンで洗浄した後、７０℃にて減圧乾燥することにより、１’−アセチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（１．７５ｇ）を淡桃色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm); 1.57-1.64 (2H, m), 1.82-1.87 (2H, m), 2.71 (3H, s), 6.85 (1H, m), 7.18 (1H, dt, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.31 (1H, m), 8.31 (1H, m).
（３）上記生成物（１．７５ｇ）をメタノール（３５ｍｌ）に溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍｌ）を加え、６０℃にて6時間、次いで室温で１５時間撹拌した。次いで１規定塩酸水溶液にて中和後、減圧濃縮にてメタノールを留去した後、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することで標記化合物（１．４１ｇ）を固体として得た。
LC-MS, m/z; 160 (MH+).
参考例１０６：
３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
（１）参考例１０５の（２）と同様の方法によって、１，２−ジブロモエタンの代わりにヨウ化メチルを用いることにより、１−アセチル−３，３−ジメチルインドリン−２−オンを得た。
LC-MS, m/z; 204 (MH+).
（２）上記生成物を用い、参考例１０５の（３）と同様の方法によって、標記化合物を得た。
LC-MS, m/z; 162 (MH+).
参考例１０５と同様の方法により、参考例１０５におけるオキシインドールの代わりに、対応する原料化合物を用いて、下記表の化合物（参考例１０７〜１１０）を製造した。
Figure 2013010719
参考例０２２における１−（プロパン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの代わりに、対応する原料化合物を用い、参考例０２２と同様の方法によって、下記表の化合物（参考例１１１〜１１６）を製造した。
Figure 2013010719
参考例０４３および参考例０４４における３−エチル−６−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシイミダミドの代わりに、対応する原料化合物を用いて、参考例０４３もしくは参考例０４４と同様の方法により、下記表の化合物（参考例１１７〜１２２）を製造した。
Figure 2013010719
参考例１２３：
１−［５−（１，４’−ビピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン ２塩酸塩の製造：
Figure 2013010719
参考例０７９における１−［５−（アゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩およびｔｅｒｔ−ブチル ３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに対応する原料３，３−ジメチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン 塩酸塩とｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、参考例０７９の（１）と参考例０９２の（３）と同様の方法により、標記化合物を製造した。
参考例１２４：
１’−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩の製造：
Figure 2013010719
参考例０９９における１−（プロパン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの代わりにスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを用い、参考例０９９と同様の方法で標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 311 (MH+).
参考例１２５：
１’−［３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン 塩酸塩の製造：
Figure 2013010719
参考例１００における２−オキソ−３−（プロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボニトリルの代わりに参考例１１１の合成途中で得られる２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−カルボニトリルを用い、参考例１００と同様の方法で標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 311 (MH+).
実施例００１：
１−｛５−［１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−（プロパン―２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール―２−オンの製造：
Figure 2013010719
１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−（プロパン―２−イル）−１，３−ジヒドロ−２ Ｈ −ベンズイミダゾール―２−オン トリフルオロ酢酸塩（１７０ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に懸濁し、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（７４ｍｇ）、炭酸セシウム（１９５ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。ついで６０度にて４時間撹拌した後、室温に放冷した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ａｍｉｎｏ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル ＝ １／１）で精製することで標記化合物（１１１ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm); 1.58 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.75-1.87 (2H, m), 1.99-2.27 (6H, m), 2.43-2.53 (2H, m), 2.95-3.13 (3H, m), 3.34 (3H, s), 3.44 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.70-4.81 (1H, m), 7.12-7.22 (3H, m), 7.88 (1H, dt, J = 7.4, 1.2 Hz).
LC-MS, m/z; 400 (MH+).
実施例００１における１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−（プロパン―２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール―２−オン トリフルオロ酢酸塩の代わりに対応する原料を用いて、実施例００１と同様の方法により、下記表の化合物（実施例００２〜０２６）を製造した。
Figure 2013010719
 １）得られた化合物を塩化メチレンに溶解し、１規定 塩酸／ジエチルエーテル溶液で処理する事により、塩酸塩とした。
Figure 2013010719
 １）得られた化合物を塩化メチレンに溶解し、１規定 塩酸／ジエチルエーテル溶液で処理する事により、塩酸塩とした。
Figure 2013010719
Figure 2013010719
Figure 2013010719
Figure 2013010719
Figure 2013010719
実施例０２７：
１−エチル−５−フルオロ−３−｛５−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
１−エチル−５−フルオロ−３−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩（２６７ｍｇ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に懸濁し、ヨウ化イソプロピル（１２２ｍｇ）、炭酸カリウム（１６６ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。室温に放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ａｍｉｎｏ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル ＝ １／１）で精製することで標記化合物（１１３ｍｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm); 1.08 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.96-2.11 (2H, m), 2.15-2.24 (2H, m), 2.35 (2H, t, J = 11.1 Hz), 2.75-2.86 (1H, m), 2.94-3.11 (3H, m), 3.99 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.94-6.97 (2H, m), 7.72 (1H, dt, J = 8.8, 1.5 Hz). LC-MS, m/z; 374 (MH+).
実施例０２７における１−エチル−５−フルオロ−３−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩およびヨウ化イソプロピルの代わりに対応する原料を用いて、実施例０２７と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０２８〜０３２）を製造した。
Figure 2013010719
 １）ハロゲン化アルキル
２）得られた化合物を塩化メチレンに溶解し、１規定 塩酸／ジエチルエーテル溶液で処理する事により、塩酸塩とした。
Figure 2013010719
 １）ハロゲン化アルキル
実施例０３３：
１−エチル−３−｛５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
３−ピペリジンプロパン酸（１２１ｍｇ）と３−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシイミダミド（１５４ｍｇ）をＴＨＦ（１．４ｍｌ）に溶かし、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２０１ｍｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１８ｍｇ）を加え、５０℃にて５時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、クロロホルムを減圧留去した。残渣をＴＨＦ（２．８ｍｌ）に溶かし、テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（１Ｍ、０．０７ｍｌ）を加えて、５０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に放冷した後に水を加えて、クロロホルムで抽出を行った。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：クロロホルム／メタノール）で精製することで標記化合物を得た。
1H NMR (CDCl3, δppm); 1.32-1.51 (5H, m), 1.51-1.71 (4H, m), 2.47 (4H, m), 2.91 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.19 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.01 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.06 (1H, m), 7.14-7.26 (2H, m), 7.88 (1H, m). LC-MS, m/z; 342 (MH+).
実施例０３３における３−ピペリジンプロパン酸の代わりに対応するカルボン酸を用いて、実施例０３３と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０３４〜０３５）を製造した。
Figure 2013010719
実施例０３６〜０５９
１−［５−（アゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶かし、対応するアルキルハライド（Ｒ−Ｘ）（０．１５ｍｍｏｌ、２当量）、炭酸カリウム（１５．６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え６０℃にて４時間〜１２時間撹拌した。反応終了後、室温に放冷し、反応液にクロロホルム（４ｍｌ）を加え、有機層を水（２ｍｌｘ３）で洗浄した。有機層を減圧濃縮後、得られた残渣をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣにて精製することで、下記表の化合物（実施例０３６〜０５９）を製造した。
Figure 2013010719
Figure 2013010719
Figure 2013010719
Figure 2013010719
Figure 2013010719
実施例０６０：
１−エチル−３−（５−｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
 １−［５−（アゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩（０．１２５ｇ）をアセトニトリル（２．０ｍｌ）に溶解し、１−（２−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン（０．１４６ｇ）、炭酸カリウム（０．１２４ｇ）を加え、６０℃にて終夜撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、水、飽和食塩水にて洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣにて精製することで標記化合物（０．０６６ｇ）を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δppm); 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.58 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.65(2H, t, J = 6.1 Hz), 3.39 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.94 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.03(1H, m), 7.08 (2H, m), 7.18 (1H, dt, J = 7.8, 1.9 Hz), 7.23-7.27 (3H, m), 7.35 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.8 Hz). LC-MS, m/z; 408 (MH+).
実施例０６０における１−（２−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼンの代わりに対応するフェネチルブロミドを用いて、実施例０６０と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０６１〜０６４）を製造した。
Figure 2013010719
実施例０６５〜０８２
１−エチル−３−［５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩（４８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶かし、対応するアルキルハライド（Ｒ−Ｘ）（０．１６ｍｍｏｌ、１．４当量）、炭酸カリウム（２４．３ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ヨウ化ナトリウム（１．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、室温〜６０℃にて４時間〜１２時間撹拌した。反応終了後、室温に放冷し、反応液にクロロホルム（４ｍｌ）を加え、有機層を水（２ｍｌｘ３）で洗浄した。有機層を減圧濃縮後、得られた残渣をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣにて精製することで、下記表の化合物（実施例０６５〜０８２）を製造した。
Figure 2013010719
Figure 2013010719
Figure 2013010719
Figure 2013010719
実施例０８３：
１−エチル−３−（５−｛１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］ピロリジン−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
１−エチル−３−［５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩（６６ｍｇ）をアセトニトリル（２．０ｍｌ）に溶解し、１−（３−ブロモプロピル）ピロリジン−２−オン（４４ｍｇ）、炭酸カリウム（６０．２ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（２１．８ｍｇ）を加え、加熱還流下５時間攪拌した。反応混合物を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ａｍｉｎｏ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル ＝ １／１）で精製することで標記化合物（１３ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm); 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.70-1.84 (3H, m), 2.02 (2H, m), 2.28-2.44 (3H, m), 2.53 (2H, m), 2.75 (2H, m), 2.92 (1H, m), 3.10 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.37 (4H, m), 3.73 (1H, m), 4.00 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.14-7.26 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.4 Hz). LC-MS, m/z; 425 (MH+).
実施例０８４：
１−エチル−３−（５−｛１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］ピロリジン−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
実施例０８３における１−（３−ブロモプロピル）ピロリジン−２−オンの代わりに４−（２−ブロモエチル）テトラヒドロピランを用いて、実施例０８３と同様の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR (CDCl3, δppm); 1.22-1.43 (5H, m), 1.43-1.66 (5H, m), 2.38 (2H, m), 2.54 (2H, m), 2.67 (1H, m), 2.76-2.91 (2H, m), 3.14 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.37 (2H, t, J = 11.4 Hz), 3.73 (1H, m), 3.89-4.05 (4H, m), 7.05 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.13-7.26 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 7.7 Hz). LC-MS, m/z; 412 (MH+).
実施例０８４における１−エチル−３−［５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩の代わりに対応する原料を用いて、実施例０８４と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０８５〜０８８）を製造した。
Figure 2013010719
実施例０８９〜０９７
１−エチル−３−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶かし、対応するアルキルハライド（Ｒ−Ｘ）（０．１６ｍｍｏｌ、１．４当量）、炭酸カリウム（２４．３ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ヨウ化ナトリウム（１．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、室温〜６０℃にて４時間〜１２時間撹拌した。反応終了後、室温に放冷し、反応液にクロロホルム（４ｍｌ）を加え、有機層を水（２ｍｌｘ３）で洗浄した。有機層を減圧濃縮後、得られた残渣をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣにて精製することで、下記表の化合物（実施例０８９〜０９７）を製造した。
Figure 2013010719
Figure 2013010719
Figure 2013010719
実施例０９８
１−エチル−３−｛５−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
参考例００１（１）における２−ニトロアニリンの代わりに１−エチル−３−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩（１０３ｍｇ）を用い、参考例００１と同様の方法により、標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3, δppm); 1.05 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.91-2.10 (2H, m), 2.10-2.23 (2H, m), 2.30 (2H, m), 2.75 (1H, m), 2.88-3.11 (3H, m), 3.98 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.09-7.25 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.5 Hz). LC-MS, m/z; 356 (MH+).
実施例０９９
１−エチル−３−｛５−［１−（プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
参考例００１（１）における２−ニトロアニリンの代わりに１−エチル−３−［５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ）を用い、参考例００１と同様の方法により、標記化合物（５１ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3, δppm); 1.14 (6H, dd, J = 6.2, 1.7 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.26-2.54 (3H, m), 2.70 (1H, dd, J = 15.6, 8.6 Hz), 2.83-2.97 (2H, m), 3.29 (1H, t, J = 8.8 Hz), 3.70-3.81 (1H, m), 4.00 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.04-7.07 (1H, m), 7.14-7.26 (2H, m), 7.86 (1H, m). LC-MS, m/z; 342 (MH+).
実施例１００
１−エチル−５−フルオロ−３−｛５−［１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
１−エチル−５−フルオロ−３−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩（０．１００ｇ）をジクロロメタン（３．０ｍｌ）に溶解し、テトラヒドロフラン−３−カルボアルデヒド（５０％水溶液）（６４μｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１４３ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ａｍｉｎｏ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル ＝ １／１）で精製することで標記化合物（０．１１８ｇ）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm); 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.00-2.10 (2H, m), 2.13-2.17 (4H, m),2.34-2.38 (1H, m) 2.45 (1H, br), 2.90-3.15 (3H, m), 3.60-3.92 (7H, m), 6.91-6.97 (2H, m), 7.13-7.25 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.6 Hz). LC-MS, m/z; 416(MH+).
実施例１００におけるテトラヒドロフラン−３−カルボアルデヒドの代わりに対応するアルデヒド又はケトンを用いて、実施例１００と同様の方法により、下記表の化合物（実施例１０１〜１１４）を製造した。
Figure 2013010719
Figure 2013010719
Figure 2013010719
Figure 2013010719
実施例１１５
１−エチル−５−フルオロ−３−｛５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオン 塩酸塩の製造：
Figure 2013010719
窒素雰囲気下、１−エチル−５−フルオロ−３−｛５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（５２ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶かし、ローソン試薬（３０ｍｇ）を加え、４日間加熱還流した。室温に放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ アミノ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル ＝ １／１）で精製することで、粗生成物を得た。これを塩化メチレン（１ｍｌ）に溶かし、１規定塩酸／ジエチルエーテル溶液（１ｍｌ）を滴下し、析出した固体をろ取し標記化合物（１５ｍｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 432 (MH+).
実施例１１６
３−｛５−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−エチル−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
１−エチル−５−フルオロ−３−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩（１４７ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（１４１μｌ）、４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（１３５ｍｇ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ）、チタンテトライソプロポキシド（３７５ｍｇ）を加え、６０℃にて終夜撹拌した。室温に放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ アミノ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル ＝ １／１）で精製することで標記化合物（８７ｍｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm); 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60-1.91 (6H, m), 1.94-2.23 (6H, m), 2.29-2.52 (3H, m), 2.95-3.11 (3H, m), 3.98 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.93-6.98 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.8 Hz). LC-MS, m/z; 450 (MH+).
実施例１１６における４，４−ジフルオロシクロヘキサノンの代わりに対応するケトンを用いて、実施例１１６と同様の方法により、下記表の化合物（実施例１１７〜１１９）を製造した。
Figure 2013010719
実施例１００における１−エチル−５−フルオロ−３−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩の代わりに１−エチル−３−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩を用い、テトラヒドロフラン−３−カルボアルデヒドの代わりに対応するアルデヒド又はケトンを用いて、実施例１００と同様の方法により、下記表の化合物（実施例１２１〜１２７）を製造した。
Figure 2013010719
Figure 2013010719
実施例１２８
１−［５−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
実施例１００における１−エチル−５−フルオロ−３−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩の代わりに１−エチル−３−［５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩を用い、テトラヒドロフラン−３−カルボアルデヒドの代わりにシクロヘキサノンを用いて、実施例１００と同様の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR (CDCl3, δppm); 1.14-1.32 (5H, m), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.61 (1H, m), 1.73-1.82 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.14 (1H, m), 2.24-2.48 (2H, m), 2.70 (1H, m), 2.84-2.99 (2H, m), 3.31 (1H, t, J = 8.8 Hz), 3.74 (1H, m), 4.00 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.06 (1H, m), 7.15-7.26 (2H, m), 7.87 (1H, m). LC-MS, m/z; 382 (MH+).
実施例１００における１−エチル−５−フルオロ−３−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩の代わりに対応する原料を用い、テトラヒドロフラン−３−カルボアルデヒドの代わりにテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを用いて、実施例１００と同様の方法により、下記表の化合物（実施例１２９〜１３０）を製造した。
Figure 2013010719
実施例１００における１−エチル−５−フルオロ−３−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩の代わりに対応する原料を用い、テトラヒドロフラン−３−カルボアルデヒドの代わりにテトラヒドロピラン−４-カルボアルデヒドを用いて、実施例１００と同様の方法により、下記表の化合物（実施例１３２〜１３３）を製造した。
Figure 2013010719
実施例１３４
１−エチル−３−（５−｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
１−エチル−３−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩（２５６ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）、１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン（８９８ｍｇ）を加え、８０℃にて１日撹拌した。室温に放冷後、反応液を減圧濃縮を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ａｍｉｎｏ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル ＝ １／３）で精製することで標記化合物（２２２ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3, δppm); 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44-1.51 (2H, m), 1.56-1.66 (3H, m), 2.00-2.18 (4H, m), 2.38 (2H, s), 2.54 (2H, dt, J = 11.4, 2.8 Hz), 2.94-3.12 (3H, m), 3.73-3.85 (4H, m), 4.00 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.15-7.24 (2H, m), 7.88 (1H, m). LC-MS, m/z; 428 (MH+).
実施例１３５
ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛４−［３−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロパノエイトの製造：
Figure 2013010719
１−エチル−３−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩（８５５ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に懸濁し、２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８０ｍｇ）、炭酸カリウム（５５３ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（５０ｍｇ）を加え、１２時間加熱還流した。室温に放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ａｍｉｎｏ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル ＝ １／１）で精製することで、標記化合物（６４１ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3, δppm); 1.30 (6H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (9H, s), 1.92-2.07 (2H, m), 2.11-2.21 (2H, m), 2.35-2.46 (2H, m), 2.98-3.17 (3H, m), 4.00 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.13-7.24 (2H, m), 7.89 (1H, m). LC-MS, m/z; 456 (MH+).
実施例１３６
２−｛４−［３−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロピオン酸 塩酸塩の製造：
Figure 2013010719
ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛４−［３−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロパノエイト（６３０ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、４規定塩酸／ジオキサン溶液（１２ｍｌ）を加え、６０℃で５時間撹拌した。室温に放冷後、反応液を減圧濃縮することにより、標記化合物（５２４ｍｇ）を得た。
1H NMR (CD3OD, δppm); 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.68 (6H, s), 2.23-2.65 (4H, m), 3.35-3.75 (5H, m), 4.02 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.20 (1H, m), 7.25-7.33 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz). LC-MS, m/z; 400 (MH+).
実施例１３７
１−エチル−３−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン 塩酸塩の製造：
Figure 2013010719
２−｛４−［３−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロピオン酸 塩酸塩（５０７ｍｇ）をＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（１７４μｌ）加えた後、氷冷下、クロロギ酸イソブチル（１５９μｌ）を加え１時間撹拌した。不溶物をろ別し、さらに不溶物をＴＨＦで洗浄した後、氷冷下で、水素化ホウ素ナトリウム（４８ｍｇ）を水（１．５ｍｌ）に溶かした溶液をろ液に滴下した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ａｍｉｎｏ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル ＝ １／１）で精製することで粗生成物を得た。得られた粗生成物を塩化メチレン（２ｍｌ）に溶かし、１規定塩酸／ジエチルエーテル溶液（２ｍｌ）を滴下し、析出した固体をろ取し標記化合物（３９８ｍｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δppm); 1.23-1.33 (10H, m), 2.25-2.40 (4H, m), 3.11-3.27 (2H, m), 3.48-3.68 (5H, m), 3.90-4.01 (2H, m), 7.19 (1H, dt, J = 7.7, 1.2 Hz), 7.27 (1H, dt, J = 7.7, 1.2 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 7.8, 0.8 Hz). LC-MS, m/z; 386 (MH+)
実施例１３８：
１−エチル−５−フルオロ−３−（５−{１−[２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル]ピペリジン−４−イル}−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
実施例０８３における１−エチル−３−［５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩の代わりに１−エチル−５−フルオロ−３−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩を用い、１−（３−ブロモプロピル）ピロリジン−２−オンの代わりに２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（参考例０７５）を用いて、実施例０８３と同様の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR (CDCl3, δppm); 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46-1.20 (12H, m), 2.40-2.58 (2H, m), 2.92-3.12 (3H, m) 3.73 (1H, m), 3.83-3.88 (2H, m), 3.95-4.02 (2H, m), 6.94-6.96 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.8 Hz). LC-MS, m/z; 430 (MH+).
実施例１３９：
１−エチル−３−｛５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
実施例０８３における１−エチル−３−［５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩の代わりに１−エチル−３−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩を用い、１−（３−ブロモプロピル）ピロリジン−２−オンの代わりに（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（参考例０７６）を用いて、実施例０８３と同様の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR (CDCl3, δppm); 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.80-2.20 (14H, m), 2.80-3.20 (4H, m), 3.41 (1H, br) 3.83 (1H, m), 3.95-4.03 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.0 Hz). LC-MS, m/z; 412 (MH+).
実施例１４０：
ｔｒａｎｓ−１−エチル−５−フルオロ−３−｛５−［１−（２−ヒドロキシシクロペンチル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
１−エチル−５−フルオロ−３−[５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩（２２３ｍｇ）をエタノール（４ｍｌ）に懸濁し、シクロペンテンオキシド（４００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５８μｌ）を加え、８０℃にて２日間撹拌した。室温に放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ アミノ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：酢酸エチル／メタノール ＝ ９８／２）で精製することで、標記化合物（１６３ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3, δppm); 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44-1.78 (4H, m), 1.82-2.12 (5H, m), 2.15-2.39 (4H, m), 2.58 (1H, m), 3.00-3.14 (2H, m), 3.21 (1H, m), 3.98 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.14 (1H, dd, J = 12.9, 5.6 Hz), 6.94-6.97 (2H, m), 7.71 (1H, m). LC-MS, m/z; 416 (MH+).
実施例１４１：
３−［５−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−エチル−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン 塩酸塩の製造：
Figure 2013010719
１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−カルボン酸（７１ｍｇ、参考例０７７）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール（９２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（４ｍｇ）を加え、８０℃にて２時間撹拌した。ついで、３−エチル−６−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシイミダミド（７１ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間撹拌した。次いで、反応溶液に１規定テトラブチルアンモニウムフルオリド／ＴＨＦ溶液（０．５ｍｌ）を加え、８０℃にて終夜撹拌した。室温に放冷後、反応溶液に水を滴下し、析出した固体をろ取、水洗後、減圧乾燥することで、粗生成物（３２ｍｇ）を得た。次いで、粗生成物を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶かし、１規定塩酸／ジエチルエーテル溶液（０．２ｍｌ）を滴下し、析出した塩酸塩（３０ｍｇ）をろ取した。これをエタノール（４．５ｍｌ）に９０℃にて溶かした後、室温に放冷した。析出した固体をろ取し標記化合物（２１ｍｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, δppm); 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (9H, s), 2.15-2.30 (2H, m), 2.52-2.61 (2H, m), 3.16-3.26 (2H, m), 3.47-3.55 (1H, m), 3.76-3.84 (2H, m), 4.01 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.05 (1H, ddd, J = 10.4, 7.9, 1.8 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.8, 4.4 Hz), 7.71 (1H, m). LC-MS, m/z; 388 (MH+).
実施例１４２：
１−エチル−５−フルオロ−３−｛５−［１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
実施例１４１における１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−カルボン酸の代わりに１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（参考例０７８）を用いて、実施例１４１と同様に反応することで、標記化合物を得た。
1H NMR (CDCl3, δppm); 0.94-1.05 (2H, m), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.49-2.39 (11H, m), 2.99 (3H, br), 3.49-3.57 (2H, m), 3.83-3.92 (2H, m), 3.97 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.93-6.97 (2H, m), 7.70 (1H, m). LC-MS, m/z; 430 (MH+).
実施例１４３〜１４４
１−｛５−［１−（アゼチジン−３−イルメチル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン ２トリフルオロ酢酸塩（２３３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（２２４μｌ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に対応するクロロ炭酸アルキル（１．３当量、０．５２ｍｍｏｌ）を加え室温で終夜撹拌した。ついで、水を加え、クロロホルムにて抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ａｍｉｎｏ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル ＝ １／１〜３／１およびクロロホルム／メタノール＝９／１）で精製することで、下記表の化合物（実施例１４３〜１４４）を製造した。
Figure 2013010719
Figure 2013010719
実施例１４５〜１４６
実施例１４３における１−｛５−［１−（アゼチジン−３−イルメチル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン ２トリフルオロ酢酸塩の代わりに対応する原料を用い、実施例１４３と同様の方法により、下記表の化合物（実施例１４５〜１４６）を製造した。
Figure 2013010719
Figure 2013010719
実施例１４７〜１５０
実施例１４３における１−｛５−［１−（アゼチジン−３−イルメチル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン ２トリフルオロ酢酸塩の代わりに１−エチル−３−｛５−［１−（ピペリジン−４−イルメチル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン ２トリフルオロ酢酸塩を用い、実施例１４３と同様の方法により、下記表の化合物（実施例１４７〜１５０）を製造した。
Figure 2013010719
Figure 2013010719
実施例１５１〜１５２
実施例１４３における１−｛５−［１−（アゼチジン−３−イルメチル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン ２トリフルオロ酢酸塩の代わりに対応する原料を用い、実施例１４３と同様の方法により、下記表の化合物（実施例１５１〜１５２）を製造した。
Figure 2013010719
Figure 2013010719
実施例１５３：
１−エチル−３−（５−｛１−［（１−エチルピペリジン−４−イル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
１−エチル−３−｛５−［１−（ピペリジン−４−イルメチル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン ２トリフルオロ酢酸塩（３５０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に懸濁し、アセトアルデヒド（１００μｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３９９ｍｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム／メタノール（９／１）で抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ａｍｉｎｏ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：酢酸エチル／メタノール ＝ ９／１）で精製することで標記化合物（２３４ｍｇ）を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm); 1.08 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.21-1.42 (6H, m), 1.68-1.94 (4H, m), 2.33-2.45 (4H, m), 2.94 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.48 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.79 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.97-4.07 (3H, m), 7.06 (1H, m), 7.15-7.27 (2H, m), 7.87 (1H, m). LC-MS, m/z; 411 (MH+).
実施例１５４：
１−エチル−３−［５−（１−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
実施例１４３における１−｛５−［１−（アゼチジン−３−イルメチル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン ２トリフルオロ酢酸塩の代わりに１−エチル−３−｛５−［１−（ピペリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン ２トリフルオロ酢酸塩を用い、クロロ炭酸アルキルの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて、実施例１４３と同様の方法により標記化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-d6, δppm); 1.13 (2H, q, J = 12.0 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58 (1H, m), 1.81 (2H, t, J = 12.0 Hz), 2.16 (1H, m), 2.28-2.39 (3H, m), 2.58 (1H, m), 2.64-2.72 (3H, m), 2.82 (3H, m), 2.91 (2H, m), 3.51 (2H, d, J = 12.4 Hz), 3.80 (1H, m), 3.93 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.17 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.25 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.3 Hz). LC-MS, m/z; 475 (MH+).
実施例１５５〜１５６
実施例１４３における１−｛５−［１−（アゼチジン−３−イルメチル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン ２トリフルオロ酢酸塩の代わりに１−エチル−５−フルオロ−３−（５−｛１−［（２Ｒ）ピロリジン−２−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン ２塩酸塩を用い、対応する酸クロリド又は酸無水物を作用させることで、実施例１４３と同様の方法により、下記表の化合物（実施例１５５〜１５６）を製造した。
Figure 2013010719
Figure 2013010719
実施例１５７：
メチル （３Ｓ）−３−（｛４−［３−（６−クロロ−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの製造：
Figure 2013010719
実施例１４３における１−｛５−［１−（アゼチジン−３−イルメチル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン ２トリフルオロ酢酸塩の代わりに５−クロロ−１−エチル−３−（５−｛１−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン ２塩酸塩を用い、実施例１４３と同様の方法により標記化合物を製造した。
1H NMR (CDCl3, δppm); 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.65 (1H, m), 1.95-2.24 (7H, m), 2.29-2.49 (3H, m), 2.90-3.15 (4H, m), 3.28-3.64 (3H, m), 3.70 (3H, d, J = 2.6 Hz), 3.98 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.8 Hz). LC-MS, m/z; 489 (MH+).
実施例１５８〜１６０
実施例１４３における１−｛５−［１−（アゼチジン−３−イルメチル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン ２トリフルオロ酢酸塩の代わりに３−［５−（１，４’−ビピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−エチル−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン ２塩酸塩を用い、対応する酸クロリドを作用させることで、実施例１４３と同様の方法により、下記表の化合物（実施例１５８〜１６０）を製造した。
Figure 2013010719
Figure 2013010719
実施例１６１〜１６３
実施例１４３における１−｛５−［１−（アゼチジン−３−イルメチル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン ２トリフルオロ酢酸塩の代わりに１−エチル−５−フルオロ−３−｛５−［１−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペリジン―４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン ２塩酸塩を用い、対応する酸クロリドを作用させることで、実施例１４３と同様の方法により、下記表の化合物（実施例１６１〜１６３）を製造した。
Figure 2013010719
Figure 2013010719
実施例１６４：
メチル ２−（｛４−［３−（３−エチル−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）モルホリン−４−カルボキシレートの製造：
Figure 2013010719
実施例１４３における１−｛５−［１−（アゼチジン−３−イルメチル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン ２トリフルオロ酢酸塩の代わりに１−エチル−５−フルオロ−３−｛５−［１−（モルホリン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン ２塩酸塩を用い、実施例１４３と同様の方法により標記化合物を製造した。
1H NMR (CDCl3, δppm); 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.07-2.41 (7H, m), 2.51-2.77 (2H, m), 2.95-3.12 (4H, m), 3.46-3.67 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.86-4.06 (5H, m), 6.92-6.99 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.8 Hz). LC-MS, m/z; 489 (MH+).
実施例１６５：
１−エチル−３−｛５−［シス−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
実施例１６６：
１−エチル−３−｛５−［トランス−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
１−エチル−３−［５−（４−オキソシクロヘキシル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（０．４１ｇ）、ピロリジン（１０３μｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、室温で１０分間攪拌した。次いで、酢酸（９０μｌ）を加えて更に３０分攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．４０ｇ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液に１規定水酸化カリウム水溶液を加えて分液し、有機相を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ａｍｉｎｏ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物のシス体を無色油状物として、トランス体を淡黄色固体として得た。
（実施例１６５：シス体）
1H NMR (CDCl3, δppm); 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.72-1.93 (10H, m), 2.19 (1H, m), 2.34 (2H, m), 2.50-2.60 (4H, m), 3.21 (1H, m), 4.00 (2H, q, J = 7.5 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.13-7.26 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 7.5 Hz). LC-MS, m/z; 382 (MH+).
（実施例１６６：トランス体）
1H NMR (CDCl3, δppm); 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.68-1.86 (8H, m), 2.04-2.32 (5H, m), 2.55-2.70 (4H, m), 3.03 (1H, m), 4.00 (2H, q, J = 7.5 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.13-7.26 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 7.2 Hz). LC-MS, m/z; 382 (MH+).
実施例１６７〜１７２
実施例１６５における１−エチル−３−［５−（４−オキソシクロヘキシル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよびピロリジンの代わりに対応する原料を用いて、実施例１６５と同様の方法により、下記表の化合物（実施例１６７〜１７２）を製造した。
Figure 2013010719
Figure 2013010719
Figure 2013010719
実施例１７３：
１−エチル−５−フルオロ−３−［５−（シス−４−｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］アミノ｝シクロヘキシル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
実施例１６５における１−エチル−３−［５−（４−オキソシクロヘキシル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの代わりに１−エチル−５−フルオロ−３−［５−（４−オキソシクロへキシル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを用い、ピロリジンの代わりに２−(テトラヒドロ−２Ｈ-ピラン−４−イル)エタミンを用いて、実施例１６５と同様の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR (CDCl3, δppm); 1.24-1.64 (13H, m), 1.73-1.96 (4H, m), 2.22-2.34 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.73 (1H, m), 3.22 (1H, m), 3.37 (2H, td, J = 11.7, 1.5 Hz), 3.90-4.03 (4H, m), 6.93-6.98 (2H, m), 7.70 (1H, m). LC-MS, m/z; 458 (MH+).
実施例１７４：
１−エチル−３−［５−（シス−４−｛エチル［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］アミノ｝シクロヘキシル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
実施例１５３における１−エチル−３−｛５−［１−（ピペリジン−４−イルメチル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン ２トリフルオロ酢酸塩の代わりに１−エチル−５−フルオロ−３−［５−（シス−４−｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］アミノ｝シクロヘキシル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを用いて、実施例１５３と同様の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR (CDCl3, δppm); 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.19-1.91 (16H, m), 2.35-2.71 (7H, m), 3.28-3.39 (3H, m), 3.91 (2H, dd, J = 11.2, 3.9 Hz), 3.99 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.94-6.98 (2H, m), 7.73 (1H, m). LC-MS, m/z; 486 (MH+).
実施例１７５：
１−エチル−５−フルオロ−３−｛５−［シス−４−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）シクロヘキシル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
実施例１００における１−エチル−５−フルオロ−３−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩の代わりに３−［５−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−エチル−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩を用い、テトラヒドロフラン−３−カルボアルデヒドの代わりに３−オキソテトラヒドロフランを用いて、実施例１００と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 416 (MH+).
実施例１７６：
１−エチル−５−フルオロ−３−（５−｛シス−４−［メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造：
Figure 2013010719
実施例１５３における１−エチル−３−｛５−［１−（ピペリジン−４−イルメチル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン ２トリフルオロ酢酸塩の代わりに１−エチル−５−フルオロ−３−｛５−［シス−４−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）シクロヘキシル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを用い、アセトアルデヒドの代わりに３７％ホルムアルデヒド水溶液を用いて、実施例１５３と同様の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR (CDCl3, δppm); 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.61-1.92 (7H, m), 2.02 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.40-2.49 (2H, m), 2.56 (1H, m), 3.34-3.47 (2H, m), 3.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.73-3.89 (2H, m), 3.91-4.03 (3H, m), 6.94-6.99 (2H, m), 7.73 (1H, m). LC-MS, m/z; 430 (MH+).
実施例１７７〜１８３
実施例１６５における１−エチル−３−［５−（４−オキソシクロヘキシル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよびピロリジンの代わりに対応する原料を用いて、実施例１６５と同様の方法により、下記表の化合物（実施例１７７〜１８３）を製造した。
Figure 2013010719
Figure 2013010719
Figure 2013010719
実施例１８４〜１８５
実施例１００における１−エチル−５−フルオロ−３−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩の代わりに１−エチル−５−フルオロ−３−｛５−［シス−３−（メチルアミノ）シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（実施例１８１）もしくは１−エチル−３−｛５−３−（エチルアミノ）シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（実施例１８２）を用いて、実施例１００と同様の方法により、下記表の化合物（実施例１８４〜１８５）を製造した。
Figure 2013010719
Figure 2013010719
実施例１８６〜１８７
実施例１００における１−エチル−５−フルオロ−３−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩の代わりに３−｛５−［シス−３−（シクロペンチルアミノ）シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−エチル−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（実施例１８３）を用い、テトラヒドロフラン−３−カルボアルデヒドの代わりにホルムアルデヒド水溶液またはアセトアルデヒドを用いて、実施例１００と同様の方法により、下記表の化合物（実施例１８６〜１８７）を製造した。
Figure 2013010719
Figure 2013010719
実施例１８８〜１８９
実施例０６０における１−［５−（アゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩の代わりに対応する原料を用い、１−（２−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼンの代わりにフェネチルブロミドを用いて、実施例０６０と同様の反応によって、下記表の化合物（実施例１８８〜１８９）を製造した。
Figure 2013010719
Figure 2013010719
 １）ＨＸは、塩酸またはトリフルオロ酢酸を意味する。
実施例１９０〜１９３
実施例００１における１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−（プロパン―２−イル）−１，３−ジヒドロ−２ Ｈ −ベンズイミダゾール―２−オン トリフルオロ酢酸塩の代わりに対応する原料を用いて、実施例００１と同様の方法で、下記表の化合物（実施例１９０〜１９３）を製造した。
Figure 2013010719
Figure 2013010719
実施例１９４〜１９６
実施例０２７における１−エチル−５−フルオロ−３−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩およびヨウ化イソプロピルの代わりに対応する原料およびハロゲン化アルキルを用いて、実施例０２７と同様の方法により、下記表の化合物（実施例１９４〜１９６）を製造した。
Figure 2013010719
 １）ＨＸは、塩化水素かトリフルオロ酢酸を意味する。
Figure 2013010719
 １）得られた化合物を塩化メチレンに溶解し、１規定塩酸／ジエチルエーテル溶液で処理する事により、塩酸塩とした。
実施例１９７〜２００
実施例１００における１−エチル−５−フルオロ−３−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩およびテトラヒドロフラン−３−カルボアルデヒドの代わりに対応する原料とアルデヒド又はケトンを用いて、実施例１００と同様の方法により、下記表の化合物（実施例１９７〜２００）を製造した。
Figure 2013010719
 １）ＨＸは、塩化水素またはトリフルオロ酢酸を意味する。
Figure 2013010719
実施例２０１：
１’−｛５−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンの製造：
Figure 2013010719
実施例０２７における１−エチル−５−フルオロ−３−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩およびヨウ化イソプロピルの代わりに、１’−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩およびフェネチルブロミドを用いて、実施例０２７と同様の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR (CDCl3, δppm); 1.65-1.70 (2H, m), 1.89-1.94 (2H, m), 1.99-2.13 (2H, m), 2.15-2.33 (4H, m), 2.61-2.70 (2H, m), 2.80-2.89 (2H, m), 2.97-3.12 (3H, m), 6.90 (1H, m), 7.16-7.39 (7H, m), 7.98 (1H, m). LC-MS, m/z; 415 (MH+).
実施例２０２：
１’−｛３−［１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン 塩酸塩の製造：
Figure 2013010719
実施例０２７における１−エチル−５−フルオロ−３−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩およびヨウ化イソプロピルの代わりに、１’−［３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン 塩酸塩および３−メトキシプロピルブロミドを用いて、実施例０２７と同様の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR (CDCl3, δppm); 1.68-1.74 (2H, m), 1.94-2.01 (2H, m), 2.15-2.30 (2H, m), 2.35-2.44 (2H, m), 2.66-3.19 (7H, m), 3.33-3.36 (3H, d), 3.44-3.55 (4H, m), 6.92 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.09 (1H, t, J = 8.3 Hz). LC-MS, m/z; 383 (MH+).
実施例２０３：
４−［３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキサミドの製造：
Figure 2013010719
実施例１４３における１−｛５−［１−（アゼチジン−３−イルメチル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン ２トリフルオロ酢酸塩の代わりに１−［５−（１，４’−ビピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン ２塩酸塩を用い、ジメチルカルバモイルクロライドを作用させることで、実施例１４３と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 467 (MH+).
薬理試験
以下に、本発明の代表的化合物についての薬理試験方法およびその結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
試験例１：セロトニン４（５−ＨＴ４）受容体結合試験
５−ＨＴ４受容体結合試験および受容体膜標品の調製は、Ｇｒｏｓｓｍａｎらの方法[Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，(１９９３)１０９， ６１８参照］に準拠して行った。
Ｓｌｃ−Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモット（体重３００〜４００ｇ）を断頭後、速やかに脳を取り出し、線条体を分離し、使用時まで-80℃にて冷凍保存した。得られた組織に１５倍量のヘペス（Ｈｅｐｅｓ）緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４、４℃）を加え、テフロン（登録商標）ホモジナイザーでホモジナイズし、４８，０００ｘｇ（４℃）で１５分間遠心分離した。得られた沈渣に、ヘペス緩衝液を組織の湿重量３０ｍｇに対し１ｍｌの割合で加えて懸濁し、受容体膜標品とした。
アッセイチューブには、０．１ｎＭの［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８｛化学名：［１−［２−（メチルスルホニルアミノ）エチル］−４−ピペリジニル］メチル １−メチルインドール−３−カルボキシレ−ト｝、受容体膜標品および試験化合物又は３０μＭセロトニンを含むヘペス緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４、４℃）１ｍｌを入れ、３７℃で３０分間インキュベーションを行った。反応の停止は、０．１％ポリエチレンイミンに１時間浸しておいたワットマンＧＦ／Ｂフィルター上にブランデル セル ハーベスターを用いて急速濾過を行い、氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．７）４ｍｌで３回洗浄することにより行った。放射活性は、濾過後のフィルターに液体シンチレーター（エコシンチ）を加えた後、液体シンチレーションカウンターで測定した。
［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８の全結合量から非特異的結合を引いた特異的結合に対する試験化合物の阻害率から５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。
セロトニン４（５−ＨＴ４）受容体結合試験の結果を表６４に示す。
Figure 2013010719
試験例２：セロトニン４（５−ＨＴ４）受容体アゴニスト活性測定試験
ｃＡＭＰ測定試験は、Ｃｉｓｂｉｏ ＨＴＲＦ（登録商標）ｃＡＭＰ Ｈｉｒａｎｇｅ ｋｉｔ を使用し、付属のマニュアルに従って行った。
ヒト５−ＨＴ４ｂ受容体発現ＣＨＯ細胞を培地１（ＤＭＥＭ／１％ ＮＥＡＡ，１％ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ／ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ(Ｐ／Ｓ)，０．２ｍｇ／ｍＬ ＧＥＮＥＴＩＣＩＮ(Ｇ４１８)，１０％ ＦＢＳ）にて、３７℃・５％ ＣＯ２条件下で培養した。培地２（ＤＭＥＭ／１００００ ｃｕｔ ＦＢＳ， Ｇ−４１８， Ｐ／Ｓ， ＮＥＡＡ）に置換１−２時間後に細胞をＥＤＴＡ入りトリプシン処理にて回収した。回収した細胞をＡｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ１（１００ｍＭ Ｈａｎｋｓ／ＨＥＰＥＳ ｂｕｆｆｅｒ(ｐＨ７．４)）で懸濁し、３８４ｗｅｌｌプレート上で被験化合物と混合して、３１℃、１５分間インキュベートした。ｃＡＭＰ−ｃｒｙｐｔａｔｅ液およびｃＡＭＰ−ｄ２液を添加して、室温で１時間インキュベートした。Ｅｎ Ｖｉｓｉｏｎ にて時間分解蛍光（励起波長：３３０ ｎｍ、蛍光波長：６２０／６６５ ｎｍ）を測定した。
得られたデータより、化合物の固有活性（ＩＡ;％）および固有活性の５０％の作用を示す濃度 ＥＣ５０（ｎＭ）を算出した。
セロトニン４（５−ＨＴ４）受容体アゴニスト活性測定試験の結果を表６５に示す。
Figure 2013010719
本発明の化合物は、セロトニン４受容体が関与する疾患又は症状の治療剤又は予防剤として有用である。セロトニン４受容体の関与が示唆されている疾患又は症状としては、以下の（ｉ）〜（ｖ）が挙げられる：
（i）アルツハイマー型認知症、レビー小体認知症、血管性認知症、うつ病、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、記憶障害、不安、統合失調症などの精神神経系疾患；
（ii）過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、慢性便秘、モルヒネや抗精神病薬等の薬剤誘発による便秘、パーキンソン氏病に伴う便秘、多発性硬化症に伴う便秘、糖尿病に伴う便秘、又は造影剤による便秘もしくは排便障害（内視鏡検査或いはバリウム腸注Ｘ線検査時の前処置として）等の消化器系の疾患；
（iii）機能性ディスペプシア、急性・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、非びまん性胃食道逆流症、ＮＳＡＩＤ潰瘍、糖尿病性胃不全麻痺、胃切除後症候群、又は偽性腸閉塞等の消化器系の疾患；
（iv）上記（ii）及び（iii）に記載の消化器系疾患、強皮症、糖尿病、食道・胆道系疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、又は曖気等の消化器系の症状；
（v）尿路閉塞、又は前立腺肥大などによる排尿障害を伴う泌尿器系疾患。
また、本発明の化合物は、優れた５−ＨＴ４受容体作動性および脳移行性を示すことから、特に上記（i）に記載されたアルツハイマー型認知症等の精神神経系疾患の治療剤又は予防剤として有用である。

Claims (16)

  1. 式（１）：
    Figure 2013010719
     ［式中、
    Ａは下記の式（Ａ−１）、式（Ａ−２）、式(Ａ−３)、又は式（Ａ−４）：
    Figure 2013010719
     （式中、
    ｌは０〜４の整数を意味し、
    ｍは０〜２の整数を意味し、
    ｎは０〜２の整数を意味し、
    ｏおよびｐは、それぞれ独立して、０又は１を意味し、
    ｑは０〜５の整数を意味し、
    （Ａ−１）〜（Ａ−４）は、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い）
    を意味し、
    Ｂは下記の式（Ｂ−１）、式（Ｂ−２）、又は式（Ｂ−３）：
    Figure 2013010719
     （式中、
    （Ｂ−２）および（Ｂ−３）は環内の可能な位置に不飽和結合があってもよく、Ｂが式（Ｂ−１）を意味する場合、Ｄは存在しない）を意味し、
    Ｄは以下の（１）および（２）に含まれる基からなる群から選択される基を意味し、
    （１）水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１2３環性シクロアルキル基、および置換されていてもよいＣ５−８単環性もしくはＣ７−１０２環性シクロアルケニル基、
    ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１2３環性シクロアルキル基、およびＣ５−８単環性もしくはＣ７−１０２環性シクロアルケニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い；
    （２）−（ＣＨ２）ｕ−Ｒ１２
    ここにおいて、ｕは０〜４の整数を意味し、ｕが１〜４の整数を意味する場合のアルキレン鎖はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されてもよく、
    Ｒ１２は下記の式（Ｒ１２−１）、式（Ｒ１２−２）、式（Ｒ１２−３）、式（Ｒ１２−４）、式（Ｒ１２−５）、式（Ｒ１２−６）、式（Ｒ１２−７）、又は式（Ｒ１２−８）を意味し、
    Figure 2013010719
     （式中、
    Ｒ１３は以下の（１）〜（５）に含まれる基からなる群から選択される基を意味し、
    （１）水素原子、およびホルミル基；
    （２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、および置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、
    ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、およびＣ５−８シクロアルケニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い；
    （３）−ＣＯＲ１６、−ＣＳＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯ−ＣＯＲ１６、−ＣＯＯＲ１６、および−ＣＯ−ＣＯＯＲ１６（Ｒ１６は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（結合位置は該へテロ環上の炭素原子である）、又は置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基（結合位置は該へテロ環上の炭素原子である）を意味し、
    ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
    アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い）；
    （４）−ＣＯＮＲ１７−ＯＲ１８（Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基又はＣ３−６アルキニル基を意味する）；
    （５）−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＳＮＲ１９Ｒ２０および−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０（Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、水素原子又は前記Ｒ１６における任意の基を意味するか、或いはＲ１９およびＲ２０は、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の４〜８員の単環性含窒素ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）、
    Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６のアルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接する窒素原子と結合している）、置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接する窒素原子と結合している）、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、又はＣ１−６アルキルスルホニル基を意味し、
    ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、およびＣ１−６アルキルスルホニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
    アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
    或いはＲ１４およびＲ１５は、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の含窒素ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）を形成しても良く、
    （Ｒ１２−１）〜（Ｒ１２−４）は環内の可能な位置に不飽和結合があってもよい）、
    前記Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９およびＲ９’は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接の窒素原子と結合している）、又は置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接の窒素原子と結合している）を意味し、
    ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
    アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
    或いは、Ｒ８およびＲ９、並びにＲ８’およびＲ９’は、それぞれ独立して、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の含窒素ヘテロ環基を形成しても良く、
    ここにおいて、該含窒素へテロ環基は置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されてもよく、
    前記Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１およびＲ１１’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、シアノ基、又はオキソ基を意味し、
    ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、およびＣ１−６アルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
    或いはＲ１０およびＲ１１、並びにＲ１０’およびＲ１１’は、それぞれ独立して、互いに結合して、置換されていてもよい、１個の酸素原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員の環を形成し、Ｒ１０およびＲ１１が結合している環と共に２環あるいはスピロ化合物を形成してもよく、
    ここにおいて、該飽和もしくは不飽和の３〜８員の環は、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
    前記ｒおよびｒ’は、それぞれ独立して、０〜３の整数を意味し、
    前記ｓおよびｓ’は、それぞれ独立して、０〜３の整数を意味し、
    前記ｔおよびｔ’は、それぞれ独立して、１又は２を意味し、
    前記ｖは０〜２の整数を意味し（但しｒおよびｓは同時に０ではない）、
    Ｖは酸素原子、又は硫黄原子を意味し、
    Ｗは、Ｎ−Ｒ１、又はＣＲ１Ｒ２を意味し、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（Ｒ１が窒素原子と結合している場合、当該へテロ環基上の炭素原子が窒素原子と結合している）、又は置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基（Ｒ１が窒素原子と結合している場合、当該へテロ環基上の炭素原子が窒素原子と結合している）を意味し、
    ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
    アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
    或いはＲ１とＲ２は互いに結合して１個の酸素原子を含んでもよい３〜６員の飽和環（該飽和環は、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
    Ｕは炭素原子、又は窒素原子を意味し、
    Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、酸素原子、窒素原子、硫黄原子および炭素原子からなる群から選択され、Ｘ、Ｙ、Ｚのうち少なくともひとつは酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子のいずれかを意味し、
    Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいアミノ基を意味し、
    ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、およびＣ１−４ハロアルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
    アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
    或いはＲ４とＲ１は互いに結合して飽和あるいは不飽和の１個の酸素原子を含んでもよい６〜９員の環（該環は、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
    Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいアミノ基を意味し、
    ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、およびＣ１−４ハロアルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
    アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い]
    で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  2. （Ａ−１）〜（Ａ−４）が、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  3. Ｖが酸素原子である、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  4. ＷがＮ−Ｒ１であり、Ｒ１が水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（当該へテロ環基上の炭素原子が窒素原子と結合している）、又は置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基（当該へテロ環基上の炭素原子が窒素原子と結合している）である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ４，Ｒ５，およびＲ７が水素原子であり、Ｒ６が水素原子、またはハロゲン原子である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  6. Ｕが炭素原子である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  7. Ｘが窒素原子、Ｙが酸素原子、Ｚが窒素原子である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  8. Ａが（Ａ−１）であり、lが０又は１である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  9. Ｂが（Ｂ−２）であり、ｓが１であり、ｒが２である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  10. Ｄが水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１2３環性シクロアルキル基である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  11. Ｄが−（ＣＨ２）ｕ−Ｒ１２であり、Ｒ１２が式（Ｒ１２−３）である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  12. Ｄが−（ＣＨ２）ｕ−Ｒ１２であり、Ｒ１２が式（Ｒ１２−１）である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  13. 以下の化合物からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
    （０１）１−エチル−５−フルオロ−３−｛５−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
    （０２）３−｛５−［１−（ブタン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−エチル−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
    （０３）１−エチル−５−フルオロ−３−｛５−［１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
    （０４）１−エチル−５−フルオロ−３−｛５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
    （０５）３−［５−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−エチル−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
    （０６）３−［５−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−エチル−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
    （０７）５−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−３−{５−[１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル]−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル}−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
    （０８）１−エチル−５−フルオロ−３−｛５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
    （０９）１−エチル−３−｛５−［１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
    （１０）３−［５−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−エチル−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
    （１１）１−エチル−５−フルオロ−３−｛５−［１−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
    （１２）メチル ４−｛３−［３−（３−エチル−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート、
    （１３）１−エチル−５−フルオロ−３−｛５−［１’−（メチルスルホニル）−１，４’−ビピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
    （１４）メチル ４−［３−（３−エチル−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート、
    （１５）メチル ２−（｛４−［３−（３−エチル−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）モルホリン−４−カルボキシレート、
    （１６）１−エチル−５−フルオロ−３−｛５−［シス−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
    （１７）１−エチル−５−フルオロ−３−｛５−［シス−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
    （１８）１−エチル−３−［５−（シス−４−｛エチル［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］アミノ｝シクロヘキシル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
    （１９）１−エチル−５−フルオロ−３−（５−｛シス−４−［メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
    （２０）１−エチル−５−フルオロ−３−｛５−［シス−３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
    （２１）１−エチル−３−｛５−３−（エチルアミノ）シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
    （２２）３−｛５−［シス−３−（シクロペンチルアミノ）シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−エチル−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
    （２３）１−エチル−５−フルオロ−３−（５−｛シス−３−［メチル（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン。
  14. 請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  15. 請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするセロトニン４受容体作動薬。
  16. 請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするアルツハイマー型認知症治療薬。
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