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JP7789735B2 - Ｂｅｔ阻害剤の結晶固体形態 - Google Patents

Ｂｅｔ阻害剤の結晶固体形態

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JP7789735B2
JP7789735B2 JP2023183248A JP2023183248A JP7789735B2 JP 7789735 B2 JP7789735 B2 JP 7789735B2 JP 2023183248 A JP2023183248 A JP 2023183248A JP 2023183248 A JP2023183248 A JP 2023183248A JP 7789735 B2 JP7789735 B2 JP 7789735B2
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ヨンジョン・ウー
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リー・チュン
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Description

本出願は、がんなどの疾患の治療に有用である、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及びＢＲＤ－ｔなどのＢＥＴタンパク質の阻害剤である、２，２，４－トリメチル－８－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）６－（メチルスルホニル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンの結晶固体形態に関する。本出願には、その調製方法及びそれを調製する際の中間体を含む。
真核生物のゲノムは、細胞の核内で高度に組織化されている。ＤＮＡはヒストンタンパク質のコアに巻き付き、ヌクレオソームを形成することによりクロマチンに収納されている。このヌクレオソームはさらに凝集及び折り畳みによって圧縮され、高度に凝縮したクロマチン構造を形成する。様々な異なる凝縮状態が可能であるが、この構造の凝集性は細胞周期中に変化し、細胞分裂期で最もコンパクトになる。クロマチン構造はタンパク質のＤＮＡへの接近を調節することにより遺伝子転写の調節に重要な役割を果たす。クロマチン構造は、主として、コアのヌクレオソーム構造を越えて伸長するヒストンＨ３及びＨ４のテール内でのヒストンタンパク質に対する一連の翻訳後修飾によって制御される。こうした可逆的修飾として、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、及びＳＵＭＯ化が挙げられる。ヒストンテール内の特定の残基を修飾する特定の酵素により、このエピジェネティックなマークが書き込まれたり、消去されたりすることによってエピジェネティックコードが形成される。他の核タンパク質はこれらのマークに結合し、この情報によって指定される出力をクロマチン構造及び遺伝子転写の調節を通じて行う。神経変性障害、代謝性疾患、炎症、及びがんなどの疾患におけるヒストンマークの異常をもたらす、エピジェネティックな修飾因子及び調節因子をコードする遺伝子と遺伝的変化との関連性を示す証拠が増えている。
修飾によりＤＮＡとヒストンタンパク質との間の相互作用が弱まり、転写機構によるＤＮＡへの接近が増大することから、ヒストンのアセチル化は一般的に遺伝子転写の活性化と関連する。特定のタンパク質はヒストン内のアセチル化リジン残基に結合してエピジェネティックコードを「読み取る」。ブロモドメインと呼ばれる高度に保存されたタンパク質モジュールは、ヒストン及び他のタンパク質のアセチル化リジン残基に結合する。ヒトゲノムには６０超のブロモドメイン含有タンパク質が存在する。
ブロモドメイン含有タンパク質のＢＥＴ（Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ａｎｄ Ｅｘｔｒａ－Ｔｅｒｍｉｎａｌ）ファミリーには、ヒストン及び他のタンパク質のアセチル化リジン残基に結合することができるタンデム配列のＮ末端ブロモドメインを含有する保存された構造組織を共有する４種のタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及びＢＲＤ－ｔ）が含まれる。ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、及びＢＲＤ４は遍在的に発現するが、ＢＲＤｔは生殖細胞に限定される。ＢＲＤタンパク質は、遺伝子転写の調節及び細胞増殖の制御において不可欠な役割を果たすが、その役割は重複しない。ＢＥＴタンパク質は、遺伝子転写の多くの局面を制御するメディエーター、ＰＡＦｃ、及び超伸長複合体を含む大きいタンパク質複合体と結合する。ＢＲＤ２及びＢＲＤ４タンパク質は、有糸分裂中に染色体と複合体化した状態を維持することがわかっており、細胞周期を開始するサイクリンＤ及びｃ－Ｍｙｃを含む重要な遺伝子の転写を促進するために必要である（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００８ ２８３：９０４０－９０４８）。ＢＲＤ４は、タンパク質翻訳伸長因子Ｂ複合体を誘導性遺伝子のプロモーターに動員して、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのリン酸化をもたらし、増殖性遺伝子の転写及び伸長を刺激するために不可欠である（Ｊａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ２００５ １９：５２３－５３４）。場合によっては、ＢＲＤ４のキナーゼ活性によりＲＮＡポリメラーゼＩＩを直接的にリン酸化して活性化することができる（Ｄｅｖａｉａｈ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ ２０１２ １０９：６９２７－６９３２）。ＢＲＤ４欠損細胞は、細胞周期の進行に障害を示す。ＢＲＤ２及びＢＲＤ３は、転写が活発な遺伝子周囲のヒストンと結合することが報告されており、転写伸長の促進に関与している可能性がある（Ｌｅｒｏｙ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．２００８ ３０：５１－６０）。アセチル化ヒストンに加えて、ＢＥＴタンパク質は、ＮＦ－ｋＢ及びＧＡＴＡ１のＲｅｌＡサブユニットを含むアセチル化転写因子に選択的に結合し、それによってこれらのタンパク質の転写活性を直接的に調節し、炎症及び造血分化に関与する遺伝子の発現を制御することが示されている（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００９ ２９：１３７５－１３８７；Ｌａｍｏｎｉｃａ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２０１１ １０８：Ｅ１５９－１６８）。
ＮＵＴ（精巣の核タンパク質）とＢＲＤ３またはＢＲＤ４とが関与して新たな融合腫瘍遺伝子ＢＲＤ－ＮＵＴを形成する再発性転座は、高度に悪性形態の上皮腫瘍形成にみられる（Ｆｒｅｎｃｈ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００３ ６３：３０４－３０７；Ｆｒｅｎｃｈ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２００４ ２２：４１３５－４１３９）。この腫瘍遺伝子を選択的に切除すると、正常な細胞分化が回復し、腫瘍原性表現型が逆転する（Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ２０１０ ４６８：１０６８－１０７３）。ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、及びＢＲＤ４の遺伝的ノックダウンは、広範な血液腫瘍細胞及び固形腫瘍細胞の増殖及び生存を減退させることが示されている（Ｚｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ２０１１ ４７８：５２４－５２８；Ｄｅｌｍｏｒｅ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ ２０１１ １４６：９０４－９１７）。がんにおける役割とは別に、ＢＥＴタンパク質は細菌攻撃に対する炎症応答を制御しており、ＢＲＤ２ハイポモルフマウスモデルで炎症性サイトカインレベルの大幅な低下及び肥満誘発糖尿病からの保護を示した（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．２００９ ４２５：７１－８３；Ｂｅｌｋｉｎａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１３）。さらに、ウイルスによってはウイルス複製過程の一部として、これらのＢＥＴタンパク質を利用してウイルスのゲノムを宿主細胞のクロマチンに結合させたり、ＢＥＴタンパク質を使用してウイルス遺伝子の転写及び抑制を促進したりするものもある（Ｙｏｕ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ ２００４ １１７：３４９－６０；Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１２ ２：８０７－８１６）。
ＢＥＴタンパク質の阻害剤は現在開発中である。例示的なＢＥＴタンパク質阻害剤は、例えば、米国特許出願公開第２０１４／０２７５０３０号；同第２０１５／００１１５４０号；同第２０１５／０１４８３７５号；同第２０１５／０１４８３４２号；同第２０１５／０１４８３７２号；同第２０１５／０１７５６０４号；及び同第２０１６／００７５７２号に記載されている。具体的には、ＢＥＴ阻害化合物である２，２，４－トリメチル－８－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－６－（メチルスルホニル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンが、ＵＳ２０１５／０３０７４９３に記載されている。薬物の開発にとって、通常、その調製、精製、再現性、安定性、バイオアベイラビリティ、及びその他の特徴に関して望ましい特性を有する薬物の形態を使用する方が有利である。したがって、本明細書で提供する化合物の固体結晶形態は、疾患治療のためのＢＥＴ阻害剤の開発に関する現行の要求を満たす一助となる。
本出願は特に、結晶固体形態のＢＥＴタンパク質阻害剤を提供する。この阻害剤は、２，２，４－トリメチル－８－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－６－（メチルスルホニル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンである。
本出願はまた、結晶固体形態の２，２，４－トリメチル－８－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－６－（メチルスルホニル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本出願はまた、結晶固体形態の２，２，４－トリメチル－８－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－６－（メチルスルホニル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンをＢＥＴタンパク質の活性と関連する疾患及び障害の治療に使用する方法を提供する。
さらに、本出願は、２，２，４－トリメチル－８－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－６－（メチルスルホニル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン及びその結晶固体形態を調製する方法を提供する。
さらに、本出願は、２，２，４－トリメチル－８－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－６－（メチルスルホニル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンの合成に有用である、中間体化合物及びその調製方法を提供する。
１つ以上の実施形態の詳細を以下の説明に記載する。他の特長、目的、及び利点は、本明細書及び特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
化合物１の形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。 化合物１の形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラムである。 化合物１の形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）のサーモグラムである。 化合物１の形態ＩＩのＸＲＰＤパターンである。 化合物１の形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムである。 化合物１の形態ＩＩのＴＧＡサーモグラムである。 化合物１の形態ＩａのＸＲＰＤパターンである。 化合物１の形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンである。 化合物１の形態ＩＶのＸＲＰＤパターンである。 化合物１の形態ＶのＸＲＰＤパターンである。 化合物１の形態ＶａのＸＲＰＤパターンである。 化合物１の形態ＶＩのＸＲＰＤパターンである。 化合物１の形態ＶＩＩのＸＲＰＤパターンである。 化合物１の形態ＶＩＩＩのＸＲＰＤパターンである。 化合物１の形態ＩＸのＸＲＰＤパターンである。 化合物１の形態ＸのＸＲＰＤパターンである。 化合物１の形態ＸＩのＸＲＰＤパターンである。 化合物１の形態ＸＩＩのＸＲＰＤパターンである。 化合物１の形態ＸＩＩＩのＸＲＰＤパターンである。 化合物１の形態ＸＩＶのＸＲＰＤパターンである。 化合物１の形態ＸＶのＸＲＰＤパターンである。
結晶形態とその調製方法
本出願は特に、結晶固体形態のＢＥＴタンパク質阻害剤を提供する。この阻害剤は、本明細書で「化合物１」と称する２，２，４－トリメチル－８－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－６－（メチルスルホニル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（以下を参照）である。
通常、同じ物質の異なる結晶形態は、例えば吸湿性、溶解性、安定性などに関するバルク特性が異なっている。融点の高い形態は、多くの場合、熱力学的安定性に優れ、固体形態を含有する薬物製剤の貯蔵寿命を延長する上で有利である。融点の低い形態は、多くの場合、熱力学的安定性に劣るが、水溶性を高める上で有利であり、薬物のバイオアベイラビリティの向上につながる。熱及び湿度に対する安定性を得るには、弱吸湿性の形態が望ましく、長期保存中に分解しにくい。無水形態は、溶媒または含水量の変化に起因する重量または組成の変動を気にせずに、一貫した製造が可能であるため、望ましい場合が多い。一方、水和形態または溶媒和形態は吸湿しにくく、貯蔵条件下で湿度安定性の向上を示し得るという点で有利であり得る。
本発明の結晶固体形態は、水などの溶媒を含んでも（例えば、水和形態）、または水及び溶媒を実質的に含まなくてもよい（例えば、無水物の形態）。いくつかの実施形態では、結晶固体形態は無水物である。さらなる実施形態では、結晶固体形態は水和されている。
化合物１は、下記及び実施例に記載する形態Ｉと呼ばれる固体結晶形態で得ることができる。実験データは、形態Ｉが無水物であることを示している。形態Ｉの特性を、そのＸＲＰＤパターン及び他の固体状態の特徴によって決定する。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、２シータに関して約１２．７°に特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、２シータに関して約８．７°、約９．８°、及び約１２．７°から選択される１つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、２シータに関して約８．７°、約９．８°、約１２．７°、約２１．４°、及び約２３．３°から選択される１つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態では、形態Ｉは、２シータに関して約８．７°、約９．８°、約１２．７°、約２１．４°、及び約２３．３°から選択される２つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態では、形態Ｉは、２シータに関して約８．７°、約９．８°、約１１．６°、約１２．７°、約１４．７°、約１５．７°、約２０．０°、約２１．４°、約２３．３°、及び約２７．１°から選択される２つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態では、形態Ｉは、２シータに関して約８．７°、約９．８°、約１１．６°、約１２．７°、約１４．７°、約１５．７°、約２０．０°、約２１．４°、約２３．３°、及び約２７．１°から選択される３つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態では、形態Ｉは、２シータに関して約８．７°、約９．８°、約１１．６°、約１２．７°、約１４．７°、約１５．７°、約２０．０°、約２１．４°、約２３．３°、及び約２７．１°から選択される４つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態では、形態Ｉは実質的に図１に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態Ｉは、温度約２６６℃の吸熱ピークを特徴とするＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｉは実質的に図２に示すようなＤＳＣサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態では、形態Ｉは実質的に図３に示すようなＴＧＡサーモグラムを有する。
形態Ｉは一般に、化合物１及び溶媒を含む溶液から形態Ｉを析出させることによって調製することができる。いくつかの実施形態では、溶媒は、メタノール、アセトン、ｎ－ヘプタン、またはそれらの混合物を含む。例えば、形態Ｉは、化合物１及びアセトンを含む溶液から形態Ｉを析出させることによって調製することができる。形態Ｉの調製には、化合物１を化合物１の飽和アセトン溶液に添加し、得られた溶液を約２５℃で約３日間撹拌することを含み得る。
いくつかの実施形態では、形態Ｉの析出は、（１）化合物１の溶液（例えば、高温の化合物１の溶液）の温度を低下させること、（２）化合物１の溶液を濃縮すること、（３）貧溶媒を化合物１の溶液に添加すること、またはそれらの任意の組み合わせにより行われる。いくつかの実施形態では、析出は、化合物１の溶液に貧溶媒を添加することによって行われ、その場合、化合物１の前記溶液はプロトン性溶媒及び非プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、プロトン性溶媒はメタノールであり、非プロトン性溶媒はアセトンであり、貧溶媒はｎ－ヘプタンである。いくつかの実施形態では、形態Ｉの析出は、化合物１の溶液にｎ－ヘプタンを添加することによって行われ、その場合、化合物１の前記溶液はメタノール及びアセトンを含む。
いくつかの実施形態では、形態Ｉの調製に以下を含む：
（ｉａ）化合物１の溶液を温度約５０℃～約６０℃に加熱すること；
（ｉｉａ）温度約５０℃～約６０℃の化合物１の溶液の体積を減少させて、化合物１の低体積溶液を生成すること；
（ｉｉｉａ）温度を約５５℃～約６５℃に維持しながら化合物１の低体積溶液に貧溶媒を添加して、化合物１の温溶液を生成すること；及び
（ｉｖａ）化合物１の温溶液を温度約１５℃～約３０℃に冷却して形態Ｉを析出させること。
いくつかの実施形態では、形態Ｉの調製に以下を含む：
（ｉｂ）化合物１の溶液（この溶液は溶媒としてメタノール及びアセトンを含む）を温度約５０℃～約６０℃に加熱すること；
（ｉｉｂ）温度約５０℃～約６０℃の化合物１の溶液の体積を減少させて、化合物１の低体積溶液を生成すること；
（ｉｉｉｂ）温度を約５５℃～約６５℃に維持しながら化合物１の低体積溶液にｎ－ヘプタンを添加して、化合物１の温溶液を生成すること；及び
（ｉｖｂ）化合物１の温溶液を温度約１５℃～約３０℃に冷却して形態Ｉを析出させること。
化合物１はまた、下記及び実施例に記載する形態ＩＩと呼ばれる結晶形態として得ることができる。実験データは、形態ＩＩが無水物であることを示している。形態ＩＩの特性を、そのＸＲＰＤパターン及び他の固体状態の特徴によって決定する。いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、２シータに関して約１７．０°に特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、２シータに関して約１７．０°及び約１９．３°から選択される１つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、２シータに関して約１６．２°、約１７．０°、及び約１９．３°から選択される１つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、約２シータに関して６．７°、約９．５°、約１０．５°、約１４．８°、約１６．２°、約１７．０°、約１８．８°、及び約１９．３°から選択される２つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、２シータに関して約６．７°、約９．５°、約１０．５°、約１４．８°、約１６．２°、約１７．０°、約１８．８°、及び約１９．３°から選択される３つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、２シータに関して約６．７°、約９．５°、約１０．５°、約１４．８°、約１６．２°、約１７．０°、約１８．８°、及び約１９．３°から選択される４つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩは実質的に図４に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、温度約２６８℃の吸熱ピークを特徴とするＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＩは実質的に図５に示すようなＤＳＣサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩは実質的に図６に示すようなＴＧＡサーモグラムを有する。
形態ＩＩは一般に、化合物１及び溶媒を含む溶液から形態ＩＩを析出させることによって調製することができる。いくつかの実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、ｎ－ヘプタン、またはそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態では、形態ＩＩの析出は、（１）化合物１の溶液の温度を低下させること、（２）化合物１の溶液を濃縮すること、（３）貧溶媒を化合物１の溶液に添加すること、またはそれらの任意の組み合わせにより行われる。いくつかの実施形態では、形態ＩＩの析出は、化合物１の溶液に貧溶媒を添加することによって行われ、その場合、前記溶液はエーテル溶媒及び非プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、エーテル溶媒はＴＨＦであり、非プロトン性溶媒はアセトンであり、貧溶媒はｎ－ヘプタンである。いくつかの実施形態では、形態ＩＩの析出は、化合物１の溶液にｎ－ヘプタンを添加することによって行われ、その場合、化合物１の前記溶液はＴＨＦ及びアセトンを含む。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩの調製に以下を含む：
（ｉｃ）化合物１の溶液を温度約５０℃～約６０℃に加熱すること；
（ｉｉｃ）温度約５０℃～約６０℃の化合物１の溶液の体積を減少させて、化合物１の低体積溶液を生成すること；
（ｉｉｉｃ）温度を約５５℃～約６５℃に維持しながら化合物１の低体積溶液に貧溶媒を添加して、化合物１の温溶液を生成すること；及び
（ｉｖｃ）化合物１の温溶液を温度約１５℃～約３０℃に冷却して形態ＩＩを析出させること。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩの調製に以下を含む：
（ｉｄ）化合物１の溶液（この溶液は溶媒としてＴＨＦ及びアセトンを含む）を温度約５０℃～約６０℃に加熱すること；
（ｉｉｄ）温度約５０℃～約６０℃の化合物１の溶液の体積を減少させて、化合物１の低体積溶液を生成すること；
（ｉｉｉｄ）温度を約５５℃～約６５℃に維持しながら化合物１の低体積溶液にｎ－ヘプタンを添加して、化合物１の温溶液を生成すること；及び
（ｉｖｄ）化合物１の温溶液を温度約１５℃～約３０℃に冷却して形態ＩＩを析出させること。
化合物１はまた、下記及び実施例に記載する形態Ｉａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶと呼ばれる固体結晶形態で得ることができる。形態Ｉａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの特性を、そのＸＲＰＤパターン及び他の固体状態の特徴によって決定する。
いくつかの実施形態では、形態Ｉａは、２シータに関して約８．８°、約１０．０°、約１１．７°、約１２．８°、及び約１３．５°から選択される１つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｉａは、２シータに関して約８．８°、約１０．０°、約１１．７°、約１２．８°、約１３．５°、約２０．０°、約２１．５°、約２２．６°、及び約２３．３°から選択される１つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｉａは実質的に図７に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、２シータに関して約７．８°、約１２．４°、約１３．１°、約１５．２°、及び約１５．５°から選択される１つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、２シータに関して約７．８°、約１２．４°、約１３．１°、約１５．２°、約１５．５°、約１６．９°、約１７．５°、及び約２０．３°から選択される１つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは実質的に図８に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、２シータに関して約１１．２°、約１６．３°、約１８．７°、及び約２２．１°から選択される１つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＶは実質的に図９に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態Ｖは、２シータに関して約８．２°、約８．５°、約１４．１°、約１６．３°、及び約１７．１°から選択される１つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、２シータに関して約８．２°、約８．５°、約１４．１°、約１６．３°、約１７．１°、約１８．９°、約１９．８°、約２１．８°、及び約２２．７°から選択される１つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｖは実質的に図１０に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態Ｖａは、２シータに関して約８．７°、約１６．５°、約１７．３°、約１９．９°、及び約２１．６°から選択される１つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｖａは実質的に図１１に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｖａは、温度約１３３℃の吸熱ピーク、温度約２６７℃の吸熱ピーク、またはそれらの組み合わせを特徴とするＤＳＣサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＶＩは、２シータに関して約８．５°、約９．６°、約１１．４°、及び約１２．１°から選択される１つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＶＩは、２シータに関して約８．５°、約９．６°、約１１．４°、約１２．１°、約１３．５°、約１４．５°、約１５．２°、約１７．１°、約１７．７°、約１８．１°、約１９．２°、及び約２０．７°から選択される１つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＶＩは実質的に図１２に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩは、２シータに関して約９．９°、約１２．２°、約１４．８°、及び約１５．７°から選択される１つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩは、２シータに関して約９．９°、約１２．２°、約１４．８°、約１５．７°、約１７．０°、約１７．５°、及び約１８．８°から選択される１つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩは実質的に図１３に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩは、温度約１２６℃の吸熱ピーク、温度約２５６℃の吸熱ピーク、温度約２６０℃の発熱ピーク、温度約２６７℃の吸熱ピーク、またはそれらの組み合わせを特徴とするＤＳＣサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩは、２シータに関して約８．１°、約８．５°、約１６．２°、及び約１７．０°から選択される１つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩは、２シータに関して約８．１°、約８．５°、約１６．２°、約１６．６°、約１７．０°、約１７．５°、約１８．０°、約１８．９°、約１９．６°、約２０．１°から選択される１つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩは実質的に図１４に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩは、温度約１４５℃の吸熱ピーク、温度約２６５℃の吸熱ピーク、またはそれらの組み合わせを特徴とするＤＳＣサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＸは、２シータに関して約８．６°、約９．１°、約１１．４°、約１３．４°、及び約１５．２°から選択される１つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＸは、２シータに関して約８．６°、約９．１°、約１１．４°、約１３．４°、約１５．２°、約１８．２°、約２２．１°、約２２．８°、及び約２３．９°から選択される１つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＸは実質的に図１５に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態Ｘは、２シータに関して約１４．９°、約１５．３°、約１５．８°、及び約１７．０°から選択される１つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｘは、２シータに関して約１４．９°、約１５．３°、約１５．８°、約１７．０°、約１７．７°、約１８．３°、及び約１９．７°から選択される１つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｘは実質的に図１６に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｘは、温度約１２１℃の吸熱ピーク、温度約２６７℃の吸熱ピーク、またはそれらの組み合わせを特徴とするＤＳＣサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＸＩは、２シータに関して約８．９°、約１２．８°、約１８．０°、約２１．５°、約２２．６°、及び約２３．３°から選択される１つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＸＩは実質的に図１７に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩは、２シータに関して約５．６°、約１１．７°、約１３．８°、及び約１４．５°から選択される１つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩは、２シータに関して約５．６°、約１１．７°、約１３．８°、約１４．５°、約１６．９°、約１７．７°、及び約１８．７°から選択される１つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩは、２シータに関して約５．６°、約１１．７°、約１３．８°、約１４．５°、約１６．９°、約１７．７°、約１８．７°、約２３．５°、約２４．６°、約３４．３°、約４４．２°、及び４４．６°から選択される１つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩは実質的に図１８に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩは、温度約２６４℃の吸熱ピークを特徴とするＤＳＣサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩＩは、２シータに関して約５．７°、約８．６°、約９．８°、及び約１１．８°から選択される１つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩＩは、２シータに関して約５．７°、約８．６°、約９．８°、約１１．８°、約１２．６°、約１３．４°、約１４．１°、約１４．８°、約１６．６°、約１９．１°から選択される１つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩＩは実質的に図１９に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩＩは、温度２６７℃の吸熱ピークを特徴とするＤＳＣサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＶは、２シータに関して約４．０°、約１１．２°、約１１．９°、約１４．１°、約１４．８°、及び約１５．９°から選択される１つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＸＩＶは実質的に図２０に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＸＩＶは、温度２６７℃の吸熱ピークを特徴とするＤＳＣサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＸＶは、２シータに関して約７．４°、約９．６°、約１２．４°、約１３．４°、及び約１５．５°から選択される１つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＸＶは、２シータに関して約７．４°、約９．６°、約１２．４°、約１３．４°、約１５．５°、約１６．９°、約１７．７°、約１９．０°、約１９．５°、約２０．６°、及び約２２．５°から選択される１つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＸＶは実質的に図２１に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＸＶは、温度約８５℃の吸熱ピーク、温度約１７２℃の吸熱ピーク、温度約１９２℃の発熱ピーク、温度約２６８℃の吸熱ピーク、またはそれらの組み合わせを特徴とするＤＳＣサーモグラムを有する。
本明細書で使用される場合、語句「固体形態」とは、本明細書で非晶質状態または結晶状態（「結晶形態」または「結晶固体」または「結晶固体形態」）のいずれかで提供される化合物を指す。したがって本明細書で、結晶状態で提供される化合物には、場合により結晶格子内に溶媒または水が含まれており、例えば溶媒和または水和された結晶形態を形成する場合がある。本明細書で使用される場合、用語「水和された」とは、結晶格子内に水分子を含む結晶形態を指すことを意図する。「水和された」結晶形態の例として、半水和物、一水和物、二水和物などが挙げられる。チャネル水和物などの他の水和形態もまた、本用語の意味の範囲内に含まれる。
本明細書で提供する化合物（例えば、化合物１）の様々な結晶形態の特性を、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、及び／または熱重量分析（ＴＧＡ）によって決定する。反射（ピーク）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは通常、特定の結晶形態の指紋と考えられる。ＸＲＰＤピークの相対強度は、とりわけ、試料調製技術、結晶サイズ分布、使用される種々のフィルター、試料のマウント手順、及び使用される具体的な装置に応じて大きく異なり得ることがよく知られている。場合によって、装置の種類または設定（例えばＮｉフィルターの使用の有無）によっては、新しいピークが観測されたり、既存のピークが消失したりすることがある。本明細書中で使用される場合、用語「ピーク」または「特徴的なピーク」とは、相対的な高さ／強度が最大ピーク高さ／強度の少なくとも約３％である反射を指す。さらに、装置の差異及びその他の要因が２シータ値に影響する可能性がある。したがって、本明細書で報告されるようなピーク指定は、上下約０．２°（２シータ）の範囲で変動する可能性があり、本明細書でＸＲＰＤに関連して使用される用語「実質的に」または「約」は、上記の変動を指すことを意図する。
同様に、ＤＳＣ、ＴＧＡ、または他の熱実験に関連する温度測定値は、装置、具体的な設定、試料調製などに応じて約±３℃変動する可能性がある。したがって、「実質的に」図のいずれかに示すようなＤＳＣサーモグラムを有する本明細書で報告する結晶形態は、そのような変動を考慮するものと理解される。
用語「結晶形態」とは、ある特定の格子配置である結晶物質を指すことを意図する。同じ物質の異なる結晶形態は通常、結晶格子（例えば単位細胞）が異なっており、通常はその結晶格子の違いに起因して物理的性質が異なり、また場合によって水または溶媒の含有量が異なっている。結晶格子の違いは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）などの固体状態の特性決定方法によって識別することができる。さらに示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）などの他の特性決定方法は結晶形態の識別に役立ち、加えて安定性及び溶媒／水含有量の決定にも役立つ。
化合物１などの特定の物質の異なる結晶形態は、その物質の無水形態及びその物質の溶媒和／水和形態の両方を含む可能性があり、ＸＲＰＤパターンの違い、または他の固体状態の特性決定方法によって結晶格子の違いを示すことにより、無水形態及び溶媒和／水和形態のそれぞれを互いに区別する。場合によって、単結晶形態（例えば、固有のＸＲＰＤパターンによって識別される）は水または溶媒の含有量が変動する可能性があり、その場合、水及び／または溶媒に関する組成が変化しても、（ＸＲＰＤパターンと同様に）格子は実質的に変化しないままである。
いくつかの実施形態では、本出願の化合物（またはその水和物及び溶媒和物）はバッチで調製され、これをバッチ、試料、または調製物と呼ぶ。バッチ、試料、または調製物は、水和形態及び非水和形態、ならびにそれらの混合物を含む、本明細書に記載の結晶形態または非結晶性形態のいずれかで本明細書に提供される化合物を含み得る。
本明細書で開示される化合物は、その中に存在する原子の同位体すべてを含み得る。同位体には、原子番号は同じであるが質量数が異なる原子を包含する。例えば、水素の同位体には、三重水素及び重水素が含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供する化合物（例えば、化合物１）、またはその塩、またはその結晶形態は、実質的に単離される。用語「実質的に単離された」とは、化合物または塩が形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されていることを意味する。部分的分離物には、例えば、本明細書で提供する化合物、塩、または結晶形態が濃縮された組成物を含み得る。実質的な分離物には、本明細書で提供される化合物、塩、または結晶形態を少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％含有する組成物を含み得る。
「薬学的に許容される」という語句を本明細書で用いる場合、このような化合物、物質、組成物、及び／または剤形が、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、堅実な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織に接触させて使用するのに適しており、妥当なベネフィット／リスク比に見合うことを指す。
化合物１の調製方法
本出願はさらに、化合物１の調製方法であってスケールアップに適合可能である方法を提供する。化合物１の調製方法は、ＵＳ２０１５／０３０７４９３に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＵＳ２０１５／０３０７４９３に記載された方法と比較して、本明細書で提供する方法は、スケールアップに適合可能であるという明白な利点を有する。例えば、本明細書で提供する方法は、危険性の低い試薬を使用しても、高収率で良好な品質の生成物が得られる。さらに本明細書で提供する方法は、化合物７（下記参照）を単離せずに、化合物７を原位置で生成することができ、大規模製造での効率を向上させる。
いくつかの実施形態では、化合物１の調製方法には、化合物８：

をＢ１と反応させることを含み、その場合、Ｂ１は塩基である。
いくつかの実施形態では、Ｂ１は水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物塩基である。化合物８とＢ１との反応は溶媒中で行うことができる。いくつかの実施形態では、溶媒は１，４－ジオキサンなどのエーテル溶媒を含む。１，４－ジオキサンなどのエーテル溶媒は、化合物１を高収率かつ良好な品質で得ることができる。いくつかの実施形態では、化合物８とＢ１との反応は、高温、例えば、温度約５０℃～約８５℃（例えば、約６０℃～約８０℃または約６５℃～約７５℃）で行われる。いくつかの実施形態では、温度は約７０℃である。いくつかの実施形態では、化合物８の量に対してモル過剰のＢ１を供給する。いくつかの実施形態では、化合物８の１当量を基準として、約３～約４当量または約３．５当量のＢ１を使用する。
いくつかの実施形態では、この方法はさらに化合物７：

を化合物９：

とＰ２及びＢ２の存在下で反応させて化合物８を生成することを含み、その場合、Ｐ２は遷移金属触媒であり、Ｂ２は塩基である。
いくつかの実施形態では、Ｐ２はパラジウム触媒などの遷移金属触媒である。パラジウム触媒の例として、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２）、ジクロロ（ビス｛ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［４－（ジメチルアミノ）フェニル］－ホスホラニル｝）パラジウム（Ｐｄ－１３２）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、及びテトラキス（トリ（ｏ－トリル）ホスフィン）パラジウム（０）が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｐ２はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２である。いくつかの実施形態では、Ｂ２は重炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩塩基である。いくつかの実施形態では、Ｂ２は、Ｋ２ＣＯ３などのアルカリ金属炭酸塩塩基である。化合物７と化合物９との反応は溶媒中で行うことができる。いくつかの実施形態では、溶媒は、プロトン性溶媒、エーテル溶媒、またはそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、水、１，４－ジオキサン、またはそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態では、化合物７と化合物９との反応は、高温、例えば、温度約８０℃～約１００℃（例えば、約８５℃～約９５℃）で行われる。いくつかの実施形態では、温度は約９０℃である。いくつかの実施形態では、化合物７または（以下に示す構造を有する）化合物６の１当量を基準として、約１当量の化合物９を使用する。いくつかの実施形態では、十分な触媒量のＰ２を供給する。例えば、化合物７の１当量を基準として、約０．０１～約０．０５当量または約０．０３当量のＰ２を使用する。いくつかの実施形態では、化合物９の量に対してモル過剰のＢ２を供給する。いくつかの実施形態では、化合物９の１当量を基準として、約２～約３当量または約２．５当量のＢ２を使用する。
いくつかの実施形態では、この方法はさらに化合物６：

を４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）とＰ３及びＢ３の存在下で反応させて化合物７を生成することを含み、その場合、Ｐ３は遷移金属触媒であり、Ｂ３は塩基である。
いくつかの実施形態では、Ｐ３はパラジウム触媒などの遷移金属触媒である。パラジウム触媒の例として、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２）、ジクロロ（ビス｛ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［４－（ジメチルアミノ）フェニル］－ホスホラニル｝）パラジウム（Ｐｄ－１３２）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、及びテトラキス（トリ（ｏ－トリル）ホスフィン）パラジウム（０）が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｐ３はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２である。いくつかの実施形態では、Ｂ３は、酢酸カリウムなどのアルカリ金属酢酸塩塩基である。化合物６と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）との反応は溶媒中で行うことができる。いくつかの実施形態では、溶媒は１，４－ジオキサンなどのエーテル溶媒を含む。いくつかの実施形態では、化合物６と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）との反応は、高温、例えば、温度約７０℃～約９０℃（例えば、７５℃～約８５℃）で行われる。いくつかの実施形態では、温度は約８０℃である。いくつかの実施形態では、化合物６の量に対してモル過剰の試薬４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）を供給する。いくつかの実施形態では、化合物６の１当量を基準として、約２～約２．５当量の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）を使用する。いくつかの実施形態では、化合物６の量に対してモル過剰のＢ３を供給する。いくつかの実施形態では、化合物６の１当量を基準として、約３～約３．５当量のＢ３を使用する。いくつかの実施形態では、十分な触媒量のＰ３を供給する。いくつかの実施形態では、化合物６の１当量を基準として、約０．０１～約０．０５当量または約０．０３当量のＰ３を使用する。
いくつかの実施形態では、化合物７を生成した後、続いて化合物８を生成する反応は、化合物７を単離せずに同じ反応容器内で行われる。化合物７を生成した後、化合物８を生成する反応を同じ反応容器内で（化合物７を単離せずに）行う場合、Ｐ２を添加せずに、例えば同じ反応容器内でＰ３（遷移金属触媒）を使用して化合物７を生成することにより、化合物７及び９から化合物８を生成することができる。あるいは、化合物６から化合物８を生成するカップリング反応を２段階の工程で行ってもよく、その場合、化合物７を単離し、化合物７から化合物８を生成する反応にＰ２を使用する。
あるいは、化合物８は、化合物６を化合物１５：

とＰ４及びＢ４の存在下で反応させることを含み、Ｐ４が遷移金属触媒であり、Ｂ４が塩基である方法により調製することができる。
いくつかの実施形態では、Ｐ４はパラジウム触媒などの遷移金属触媒である。パラジウム触媒の例として、４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン－ジクロロパラジウム（２：１）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２）、ジクロロ（ビス｛ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［４－（ジメチルアミノ）フェニル］－ホスホラニル｝）パラジウム（Ｐｄ－１３２）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、及びテトラキス（トリ（ｏ－トリル）ホスフィン）パラジウム（０）が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｐ４は４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン－ジクロロパラジウム（２：１）である。いくつかの実施形態では、Ｐ４はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２）である。いくつかの実施形態では、Ｂ４はフッ化セシウムなどの塩基である。別の実施形態では、Ｂ４はＫ２ＣＯ３などのアルカリ金属炭酸塩である。化合物６と化合物１５との反応は溶媒中で行うことができる。いくつかの実施形態では、溶媒は、プロトン性溶媒、エーテル溶媒、またはそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態では、反応は、１，４－ジオキサン、水、またはそれらの混合物を含む溶媒中で行われる。いくつかの実施形態では、化合物６と化合物１５との反応は、還流温度付近などの高温（例えば、室温より高い）で行われる。いくつかの実施形態では、化合物６の１当量を基準として、約１当量の化合物１５を使用する。いくつかの実施形態では、化合物６に対してモル過剰のＢ４を供給する。いくつかの実施形態では、化合物６の１当量を基準として、約３～約４当量または約３．５当量のＢ４を使用する。Ｐ４は通常、十分な触媒量で供給する。いくつかの実施形態では、化合物６の１当量を基準として、約０．０１～約０．１当量または約０．０５当量のＰ４を使用する。
いくつかの実施形態では、化合物１５は、化合物９を４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）とＰ８及びＢ８の存在下で反応させることを含み、Ｐ８が遷移金属触媒であり、Ｂ８が塩基である方法により調製することができる。
いくつかの実施形態では、Ｐ８はパラジウム触媒などの遷移金属触媒である。パラジウム触媒の例として、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン－ジクロロパラジウム（２：１）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２）、ジクロロ（ビス｛ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［４－（ジメチルアミノ）フェニル］－ホスホラニル｝）パラジウム（Ｐｄ－１３２）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、及びテトラキス（トリ（ｏ－トリル）ホスフィン）パラジウム（０）が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｐ８は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３である（例えば、配位子としてジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（Ｘｐｈｏｓ）を付加できる）。いくつかの実施形態では、Ｂ８は、酢酸カリウムなどのアルカリ金属酢酸塩塩基である。化合物９と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）との反応は溶媒中で行うことができる。いくつかの実施形態では、溶媒は１，４－ジオキサンなどのエーテル溶媒を含む。いくつかの実施形態では、化合物９と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）との反応は、温度約７５℃～約９５℃で行われる。いくつかの実施形態では、温度は約８０℃～約９０℃または約８０℃～約８５℃である。いくつかの実施形態では、化合物９の１当量を基準として、約２当量の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）を使用する。いくつかの実施形態では、化合物９に対してモル過剰のＢ８を供給する。いくつかの実施形態では、化合物９の１当量を基準として、約２～約３当量のＢ８を使用する。Ｐ８は通常、十分な触媒量で供給する。いくつかの実施形態では、化合物９の１当量を基準として、約０．０１～約０．１当量または約０．０２５当量のＰ８を使用する。
いくつかの実施形態では、化合物６は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２０１５／０３０７４９３の手順に従って調製することができる。
いくつかの実施形態では、化合物６は、化合物５：

をメチル化剤及びＢ５と反応させることを含み、Ｂ５が塩基である方法により調製される。いくつかの実施形態では、メチル化剤は、ヨウ化メチル（ＭｅＩ）、硫酸ジメチル、炭酸ジメチル、または塩化テトラメチルアンモニウムである。いくつかの実施形態では、メチル化剤はヨウ化メチルである。いくつかの実施形態では、Ｂ５は、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）などのアルカリ金属炭酸塩塩基である。いくつかの実施形態では、化合物５とメチル化剤との反応は、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの非プロトン性溶媒を含む溶媒中で行うことができる。いくつかの実施形態では、化合物５とメチル化剤との反応は、温度約１０℃～約２０℃または約１５℃～約２０℃で行われる。
いくつかの実施形態では、化合物５は、化合物４：

を２－ブロモ－２－メチルプロパノイルブロミド及びＢ６と反応させることを含み、Ｂ６が塩基である方法により調製される。いくつかの実施形態では、Ｂ６は、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）などのアルカリ金属炭酸塩である。化合物４と２－ブロモ－２－メチルプロパノイルブロミドとの反応は溶媒存在下で行うことができる。例えば、溶媒は、アセトニトリル、水、またはそれらの混合物を含む。化合物４と２－ブロモ－２－メチルプロパノイルブロミドとの反応は、高温、例えば、温度約６０℃～約９０℃で行うことができる。いくつかの実施形態では、温度は約７５℃である。
いくつかの実施形態では、化合物４は、化合物３：

を還元剤と反応させることを含む方法により調製される。いくつかの実施形態では、還元剤は、ハイドロサルファイトナトリウムまたはＨ２／ラネーＮｉである。化合物３と還元剤との反応は溶媒存在下で行うことができる。いくつかの実施形態では、溶媒は、プロトン性溶媒（例えば、水及びメタノール）、エーテル溶媒（テトラヒドロフラン）、またはそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態では、化合物３とハイドロサルファイトナトリウムとの反応は、水、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合物中で行われる。いくつかの実施形態では、化合物３とＨ２／ラネーＮｉとの反応は、メタノール中で行われる。いくつかの実施形態では、化合物３と還元剤との反応は、室温で行われる。いくつかの実施形態では、ハイドロサルファイトナトリウムは、重炭酸ナトリウムと組み合わせて使用される。化合物３とハイドロサルファイトナトリウム及び重炭酸ナトリウムとの反応は、大規模製造では危険な可能性があるＨ２／ラネーＮｉと比較して、穏やかなプロセス条件下で化合物４を生成することができる。
いくつかの実施形態では、化合物３は、化合物２：

をＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と反応させることを含む方法により調製される。ＮＢＳを使用すると、例えばキログラム規模での大規模製造で、高収率かつ良好な品質の生成物を得ることができる。いくつかの実施形態では、この反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの非プロトン性溶媒を含む溶媒中で行われる。いくつかの実施形態では、この反応は室温で行われる。
いくつかの実施形態では、化合物２は、化合物１ａ：

を硝酸及び酢酸と反応させることを含む方法により調製される。いくつかの実施形態では、この反応は、温度約６０℃～約９０℃または約７５℃～約８０℃で行われる。
いくつかの実施形態では、化合物９は、それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２０１５／０３０７４９３及びＷＯ２０１３／０９７６０１の手順に従って調製することができる。
いくつかの実施形態では、化合物９は、化合物１４：

をヨウ化メチル及び水素化ナトリウムと反応させることを含む方法により調製される。いくつかの実施形態では、この反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの非プロトン性溶媒を含む溶媒中で行われる。
いくつかの実施形態では、化合物１４は、化合物１３：

を酸と反応させることを含む方法により調製される。いくつかの実施形態では、酸はＨＣｌなどの強酸水溶液である。いくつかの実施形態では、この反応は、１，４－ジオキサンなどのエーテル溶媒を含む溶媒中で行われる。
いくつかの実施形態では、化合物１３は、化合物１２：

をｐ－トルエンスルホニルクロリド（ｐ－ＴｓＣｌ）及び水素化ナトリウム（ＮａＨ）と反応させることを含む方法により調製される。いくつかの実施形態では、この反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの非プロトン性溶媒を含む溶媒中で行われる。
いくつかの実施形態では、化合物１２は、化合物１１：

を鉄（Ｆｅ）及び酢酸（ＨＯＡｃ）と反応させることを含む方法により調製される。いくつかの実施形態では、この反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル溶媒を含む溶媒中で行われる。鉄と酢酸との組み合わせを還元剤として使用することができ、大規模製造では危険な可能性があるＨ２／ラネーＮｉなどの還元剤に代わる安全な選択肢となり得る。
いくつかの実施形態では、化合物１１は、化合物１０：

を１，１－ジエトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミンと、さらにＢ７と反応させることを含み、Ｂ７が塩基である方法により調製される。いくつかの実施形態では、Ｂ７は、リチウムメタノラートなどのアルカリ金属アルコキシドである。いくつかの実施形態では、この反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの非プロトン性溶媒を含む溶媒中で行われる。
いくつかの実施形態では、化合物６の調製方法は以下を含む：
（ｉ）化合物１ａを硝酸及び酢酸と反応させて化合物２を生成すること；
（ｉｉ）化合物２をＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と反応させて化合物３を生成すること；
（ｉｉｉ）化合物３を還元剤と反応させて化合物４を生成すること；
（ｉｖ）化合物４を２－ブロモ－２－メチルプロパノイルブロミド及びＢ６と反応させて化合物５を生成すること；ならびに
（ｖ）化合物５をメチル化剤及びＢ５と反応させて化合物６を生成すること。
いくつかの実施形態では、化合物９の調製方法は以下を含む：
（ｉ）化合物１０を１，１－ジエトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミンさらにＢ７と反応させて化合物１１を生成すること；
（ｉｉ）化合物１１を鉄（Ｆｅ）及び酢酸（ＨＯＡｃ）と反応させて化合物１２を生成すること；
（ｉｉｉ）化合物１２をｐ－トルエンスルホニルクロリド（ｐ－ＴｓＣｌ）及び水素化ナトリウム（ＮａＨ）と反応させて化合物１３を生成すること；
（ｉｖ）化合物１３を酸と反応させて化合物１４を生成すること；ならびに
（ｖ）化合物１４をヨウ化メチル及び水素化ナトリウムと反応させて化合物９を生成すること。
いくつかの実施形態では、化合物１またその塩の調製方法は以下を含む：
（ｉ）化合物６を４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）とＰ３及びＢ３の存在下で反応させて化合物７を生成すること；
（ｉｉ）化合物７を化合物９とＰ２及びＢ２の存在下で反応させて化合物８を生成すること；ならびに
（ｉｉｉ）化合物８をＢ１と反応させて化合物１またはその塩を生成すること。
いくつかの実施形態では、化合物１またその塩の調製方法は以下を含む：
（ｉ）化合物６を化合物１５とＰ４及びＢ４の存在下で反応させて化合物８を生成すること；及び
（ｉｉ）化合物８をＢ１と反応させて化合物１またはその塩を生成すること。
いくつかの実施形態では、化合物１またその塩の調製方法は以下を含む：
（ｉ）化合物９を４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）とＰ８及びＢ８の存在下で反応させて化合物１５を生成すること；
（ｉｉ）化合物６を化合物１５とＰ４及びＢ４の存在下で反応させて化合物８を生成すること；及び
（ｉｉｉ）化合物８をＢ１と反応させて化合物１またはその塩を生成すること。
いくつかの実施形態では、化合物１の調製方法は以下を含む：
（ｉ）化合物１ａを硝酸及び酢酸と反応させて化合物２を生成すること；
（ｉｉ）化合物２をＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と反応させて化合物３を生成すること；
（ｉｉｉ）化合物３を還元剤と反応させて化合物４を生成すること；
（ｉｖ）化合物４を２－ブロモ－２－メチルプロパノイルブロミド及びＢ６と反応させて化合物５を生成すること；
（ｖ）化合物５をメチル化剤及びＢ５と反応させて化合物６を生成すること；
（ｖｉ）化合物６を４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）とＰ３及びＢ３の存在下で反応させて化合物７を生成すること；
（ｖｉｉ）化合物７を化合物９とＰ２及びＢ２の存在下で反応させて化合物８を生成すること；ならびに
（ｖｉｉｉ）化合物８をＢ１と反応させて化合物１を生成すること。
いくつかの実施形態では、化合物１の調製方法は以下を含む：
（ｉ）化合物１ａを硝酸及び酢酸と反応させて化合物２を生成すること；
（ｉｉ）化合物２をＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と反応させて化合物３を生成すること；
（ｉｉｉ）化合物３を還元剤と反応させて化合物４を生成すること；
（ｉｖ）化合物４を２－ブロモ－２－メチルプロパノイルブロミド及びＢ６と反応させて化合物５を生成すること；
（ｖ）化合物５をメチル化剤及びＢ５と反応させて化合物６を生成すること；
（ｖｉ）化合物６を化合物１５とＰ４及びＢ４の存在下で反応させて化合物８を生成すること；ならびに
（ｖｉｉ）化合物８をＢ１と反応させて化合物１を生成すること。
いくつかの実施形態では、化合物１の調製方法は以下を含む：
（ｉ）化合物１０を１，１－ジエトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミンさらにＢ７と反応させて化合物１１を生成すること；
（ｉｉ）化合物１１を鉄（Ｆｅ）及び酢酸（ＨＯＡｃ）と反応させて化合物１２を生成すること；
（ｉｉｉ）化合物１２をｐ－トルエンスルホニルクロリド（ｐ－ＴｓＣｌ）及び水素化ナトリウム（ＮａＨ）と反応させて化合物１３を生成すること；
（ｉｖ）化合物１３を酸と反応させて化合物１４を生成すること；
（ｖ）化合物１４をヨウ化メチル及び水素化ナトリウムと反応させて化合物９を生成すること；
（ｖｉ）化合物７を化合物９とＰ２及びＢ２の存在下で反応させて化合物８を生成すること；ならびに
（ｖｉｉ）化合物８をＢ１と反応させて化合物１を生成すること。
いくつかの実施形態では、化合物１の調製方法は以下を含む：
（ｉ）化合物１０を１，１－ジエトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミンさらにＢ７と反応させて化合物１１を生成すること；
（ｉｉ）化合物１１を鉄（Ｆｅ）及び酢酸（ＨＯＡｃ）と反応させて化合物１２を生成すること；
（ｉｉｉ）化合物１２をｐ－トルエンスルホニルクロリド（ｐ－ＴｓＣｌ）及び水素化ナトリウム（ＮａＨ）と反応させて化合物１３を生成すること；
（ｉｖ）化合物１３を酸と反応させて化合物１４を生成すること；
（ｖ）化合物１４をヨウ化メチル及び水素化ナトリウムと反応させて化合物９を生成すること；
（ｖｉ）化合物９を４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）とＰ８及びＢ８の存在下で反応させて化合物１５を生成すること；
（ｖｉｉ）化合物６を化合物１５とＰ４及びＢ４の存在下で反応させて化合物８を生成すること；ならびに
（ｖｉｉｉ）化合物８をＢ１と反応させて化合物１を生成すること。
いくつかの実施形態では、本明細書で

またはその塩である化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で、化合物６を４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）とＰ３及びＢ３の存在下で反応させて化合物７を生成する方法を提供する。
明確性を目的として個々の実施形態に関連して記載される本発明の特定の特徴は、組み合わせることで単一の実施形態としても提供され得るものと理解される（ただし、各実施形態は、多項従属形式で記載されているかのように組み合わされることを意図する）。逆に、簡潔性を目的として単一の実施形態に関連して記載される本発明の種々の特徴は、個別に提供することも、または任意の好適なサブコンビネーションで提供することもできる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する高温の化合物１の溶液とは、室温を上回る温度の溶液を指す。例えば、高温の化合物１の溶液は、室温付近を上回る温度、例えば約２０℃超、約３０℃超、約４０℃超、約５０℃超、約６０℃超、約７０℃超、約８０℃超、約９０℃超、または約１００℃超である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する溶液の濃縮とは、溶媒を蒸発させること、溶液を加熱すること、溶液に減圧をかけること、またはそれらの任意の組み合わせにより、溶液の体積を減少させることを指す。
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される語句「アルカリ金属重炭酸塩塩基」とは、本明細書で使用される場合、式Ｍ（ＨＣＯ３）（式中のＭはアルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、またはカリウムを指す）を有する塩基を指す。アルカリ金属重炭酸塩塩基の例として、重炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、及び重炭酸カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される語句「アルカリ金属炭酸塩塩基」とは、本明細書で使用される場合、式Ｍ２ＣＯ３（式中のＭはアルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、またはカリウムを指す）を有する塩基を指す。アルカリ金属炭酸塩塩基の例として、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される語句「アルカリ金属水酸化物塩基」とは、本明細書で使用される場合、式ＭＯＨ（式中のＭはアルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、またはカリウムを指す）を有する塩基を指す。アルカリ金属水酸化物塩基の例として、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される語句「アルカリ金属酢酸塩塩基」とは、本明細書で使用される場合、式Ｍ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）（式中のＭはアルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、またはカリウムを指す）を有する塩基を指す。アルカリ金属酢酸塩塩基の例として、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、及び酢酸カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、語句「遷移金属触媒」とは、炭素－炭素カップリング反応を触媒するのに適した金属触媒（例えば、パラジウム触媒またはニッケル触媒）を指す。遷移金属触媒の例として、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ジクロロ（ビス｛ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［４－（ジメチルアミノ）フェニル］－ホスホラニル｝）パラジウム（Ｐｄ－１３２）、ＮｉＣｌ２（ｄｐｐｆ）、及びＮｉＣｌ２（ｄｐｐｐ）（式中の（ｄｐｐｆ）は１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを指し、（ｄｐｐｐ）は１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを指す）が挙げられるが、これらに限定されない。
パラジウム触媒の例として、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ジクロロ（ビス｛ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［４－（ジメチルアミノ）フェニル］－ホスホラニル｝）パラジウム（Ｐｄ－１３２）、炭素担持パラジウム、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン－ジクロロパラジウム（２：１）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２）、及びテトラキス（トリ（ｏ－トリル）ホスフィン）パラジウム（０）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「反応（させること）」は当技術分野で知られるように使用され、一般に分子レベルでの相互作用が起きるような方法で化学試薬を混和し、化学的または物理的変換を達成することを指す。いくつかの実施形態では、反応には２つの試薬が関与し、その場合、第１の試薬に対して１当量以上の第２の試薬が使用される。本明細書に記載の方法の反応工程は、指定される生成物の調製に適した時間及び条件下で行うことができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の貧溶媒とは、別の溶媒または溶媒混合物の溶液と比較して化合物１が溶解されにくい溶媒を指す。例えば、貧溶媒には、ベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン（例えばｎ－ヘプタン）、トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼン、ｍ－キシレン、ｏ－キシレン、もしくはｐ－キシレン、オクタン、インダン、ノナン、またはナフタレンを含み得るが、これらに限定されない。
本明細書に記載する方法の反応は、好適な溶媒中で実施することができ、この溶媒は有機合成の当業者が容易に選択することができる。好適な溶媒は、反応が実施される温度で、出発物質（反応物質）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得、例えば、その温度とは溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る。所与の反応は、１種の溶媒または複数の溶媒の混合物中で行うことができる。個々の反応工程に応じて、個々の反応工程に適した溶媒を選択することができる。いくつかの実施形態では、試薬の少なくとも１つが液体または気体である場合など、溶媒の非存在下で反応を行うことができる。
好適な溶媒には、四塩化炭素、ブロモジクロロメタン、ジブロモクロロメタン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、塩化ブチル、ジクロロメタン（塩化メチレン）、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン、１，１，１－トリクロロエタン、１，１，２－トリクロロエタン、１，１－ジクロロエタン、２－クロロプロパン、α，α，α－トリフルオロトルエン、１，２－ジクロロエタン、１，２－ジブロモエタン、ヘキサフルオロベンゼン、１，２，４－トリクロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、それらの混合物などのハロゲン化溶媒を含み得る。
好適なエーテル溶媒としては、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、フラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、それらの混合物などが挙げられる。
例示を目的とする限定されない好適なプロトン性溶媒には、水、メタノール、エタノール、２－ニトロエタノール、２－フルオロエタノール、２，２，２－トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１－プロパノール、２－プロパノール、２－メトキシエタノール、１－ブタノール、２－ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、２－エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、もしくは３－ペンタノール、ネオペンチルアルコール、ｔｅｒｔ－ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、またはグリセロールを含み得る。
例示を目的とする限定されない好適な非プロトン性溶媒には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ－メチルアセトアミド、Ｎ－メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピオンアミド、テトラメチル尿素、ニトロメタン、ニトロベンゼン、またはヘキサメチルホスホラミドを含み得る。
好適な炭化水素溶媒としては、ベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼン、ｍ－キシレン、ｏ－キシレン、もしくはｐ－キシレン、オクタン、インダン、ノナン、またはナフタレンが挙げられる。
本明細書に記載する方法の反応は、空気中または不活性雰囲気下で行うことができる。実質的に空気と反応性である試薬または生成物を含む反応は通常、当業者に周知の空気不安定物質の合成技術を用いて行うことができる。
本明細書で使用される場合、「周囲温度」及び「室温」という表現は、当技術分野で理解されており、一般に、例えば反応温度、すなわち反応が実施される部屋の温度付近の温度、例えば約２０℃～約３０℃の温度を指す。
使用方法
化合物１またはその塩はＢＥＴタンパク質阻害剤であることから、ＢＥＴタンパク質の活性に関連する疾患及び障害の治療に有用である。本明細書に記載のいずれの実施形態をも含む、化合物１のいずれの形態も、本明細書に記載される用途に使用することができる。
化合物１は、ＢＥＴタンパク質ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及びＢＲＤ－ｔのうち１種以上を阻害することができる。いくつかの実施形態では、化合物１は、１種以上のＢＥＴタンパク質を別のタンパク質よりも選択的に阻害する。「選択的」とは、化合物が、他のＢＥＴタンパク質などの参照物質と比較して、高い親和性でＢＥＴタンパク質に結合するか、または高い効力でＢＥＴタンパク質を阻害することを意味する。例えば、化合物は、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及びＢＲＤ－ｔよりもＢＲＤ２に対して選択的であり、ＢＲＤ２、ＢＲＤ４、及びＢＲＤ－ｔよりもＢＲＤ３に対して選択的であり、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、及びＢＲＤ－ｔよりもＢＲＤ４に対して選択的であり、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、及びＢＲＤ４よりもＢＲＤ－ｔに対して選択的であり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、２種以上のＢＥＴタンパク質またはＢＥＴタンパク質すべてを阻害する。一般に、選択性は、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２００倍、少なくとも約５００倍、または少なくとも約１０００倍であり得る。
したがって化合物１はＢＥＴタンパク質媒介性障害の治療に有用である。用語「ＢＥＴタンパク質媒介性障害」または「ＢＥＴ媒介性障害」とは、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／またはＢＲＤ－ｔなどの１種以上のＢＥＴタンパク質、またはその変異体が関与する何らかの障害、疾患、または病態であるか、その場合の疾患または病態が１種以上のＢＥＴタンパク質の発現または活性に関連しているものを指す。したがって、ＢＥＴタンパク質の阻害剤としての化合物１は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及び／またはＢＲＤ－ｔなどのＢＥＴタンパク質、またはその変異体が関与することが知られている疾患及び病態を治療する、または重症度を軽減するために使用することができる。
化合物１を用いて治療可能な疾患及び病態として、がん及び他の増殖性障害、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、急性炎症性疾患、敗血症、ならびにウイルス感染症が挙げられるが、これらに限定されない。疾患は、治療を必要とする個体（例えば、患者）に、化合物１もしくはその実施形態のいずれか、またはその医薬組成物の治療有効量または投与量を投与することによって治療することができる。本開示はまた、ＢＥＴ媒介性疾患または障害の治療に使用される、固体形態の化合物１もしくはその実施形態のいずれか、または固体形態を含む医薬組成物を提供する。ＢＥＴ媒介性疾患または障害を治療するための医薬品の製造における、固体形態の化合物１もしくはその実施形態のいずれか、または固体形態を含む医薬組成物の使用も提供する。
化合物１を用いて治療可能な疾患には、がんが含まれる。がんには、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端性黒子性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、侵襲性ＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞状横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮頸癌、大腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞種、胎児性癌、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、胎児内胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節神経腫、胃腸癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽細胞腫、骨巨細胞腫、神経膠細胞腫瘍、多形膠芽腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽腫、顆粒膜細胞腫、ギナンドロブラストーマ、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞白血病、血管芽細胞腫、頭頸部癌、血管周皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中癌腫、白血病、ライデッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫、乳腺髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミューラー管混合腫瘍、粘液腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液様脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼球癌、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、膨大細胞腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、乳頭状甲状腺癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒターの形質転換、直腸癌、肉腫、シュワノマトーシス、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性疣贅、脊椎腫瘍、脾辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、莢膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽喉癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視覚経路神経膠腫、外陰癌、腟癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、及びウイルムス腫瘍を含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、がんは、腺癌、成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、乳癌、脳腫瘍、癌腫、骨髄肉腫、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、胃腸癌、多形膠芽腫、神経膠腫、胆嚢癌、胃癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、白血病、肺癌、リンパ腫、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、中皮腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、眼球癌、視神経腫瘍、口腔癌、卵巣癌、下垂体腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、膵癌、咽頭癌、腎細胞癌、直腸癌、肉腫、皮膚癌、脊椎腫瘍、小腸癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、甲状腺癌、咽喉癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、子宮癌、腟癌、またはウイルムス腫瘍であり得る。
いくつかの実施形態では、がんは血液癌である。
いくつかの実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。
化合物１を用いて治療可能な疾患にはまた、ｍｙｃ ＲＮＡ発現またはＭＹＣタンパク質発現の少なくとも１つに関連するがんであるＭＹＣ依存性癌が含まれる。がん組織または細胞でのｍｙｃ ＲＮＡ発現またはＭＹＣタンパク質発現を測定することによって、このような治療の対象となる患者を特定することができる。
化合物１を用いて治療可能な疾患には、非がん性増殖性障害も含まれる。治療可能な増殖性疾患の例としては、良性軟部組織腫瘍、骨腫瘍、脳脊椎腫瘍、眼瞼眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腫瘍、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチノーマ、偽性脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺小節、嚢胞性膵臓腫瘍、血管腫、声帯の小節、ポリープ、及び嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、毛嚢胞、化膿性肉芽腫、ならびに若年性ポリポーシス症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
化合物１を用いて治療可能な疾患及び病態には、慢性自己免疫病態及び炎症病態も含まれる。治療可能な自己免疫病態及び炎症病態の例としては、急性、超急性、または慢性の臓器移植拒絶反応、急性痛風、急性炎症反応（急性呼吸窮迫症候群及び虚血傷害／再灌流傷害など）、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、アレルギー性鼻炎、アレルギー、脱毛症、アルツハイマー病、虫垂炎、アテローム性動脈硬化症、喘息、変形性関節症、若年性関節炎、乾癬性関節炎、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、自己免疫性脱毛症、自己免疫性の溶血状態及び血小板減少状態、自己免疫性下垂体機能低下症、自己免疫性多腺性内分泌疾患、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、胆嚢炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、硬変症、変形性関節疾患、うつ病、皮膚炎、皮膚筋炎、湿疹、腸炎、脳炎、胃炎、糸球体腎炎、巨細胞動脈炎、グッドパスチャー症候群、ギランバレー症候群、歯肉炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、肝炎、脳下垂体炎、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、炎症性骨盤疾患、過敏性腸症候群、川崎病、ＬＰＳ誘発性エンドトキシンショック、髄膜炎、多発性硬化症、心筋炎、重症筋無力症、菌状息肉腫、筋炎、腎炎、骨髄炎、膵炎、パーキンソン病、心膜炎、悪性貧血、肺炎、原発性胆汁性硬化性胆管炎、結節性多発動脈炎、乾癬、網膜炎、強膜炎、スクレラシエルマ（ｓｃｌｅｒａｃｉｅｒｍａ）、強皮症、副鼻腔炎、シェーグレン病、敗血症、敗血症性ショック、日焼け、全身性エリテマトーデス、組織移植片拒絶反応、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、高安動脈炎、尿道炎、ブドウ膜炎、血管炎、巨細胞性動脈炎を含む血管炎、糸球体腎炎などの臓器関与を伴う血管炎、白斑、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、ならびにウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。
化合物１を用いて治療可能な疾患及び病態には、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫、またはそれらの毒素への感染に対する炎症反応を伴う疾患及び病態、例えば敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、エンドトキシン血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器機能不全症候群、毒素性ショック症候群、急性肺傷害、ＡＲＤＳ（成人呼吸促迫症候群）、急性腎不全、劇症肝炎、火傷、急性膵炎、術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、ならびにインフルエンザ、帯状ヘルペス、単純ヘルペス、及びコロナウイルスなどのウイルス感染に関連するＳＩＲＳも含まれる。
化合物１を用いて治療可能な他の疾患には、ウイルス感染症が含まれる。治療可能なウイルス感染症の例として、エプスタイン・バーウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、及び他のエピソーム型のＤＮＡウイルスが挙げられる。したがって、化合物１を使用して、単純ヘルペス感染及び再活性化、単純疱疹、帯状疱疹感染及び再活性化、水痘、帯状疱疹、ヒトパピローマウイルス、子宮頸部腫瘍、急性呼吸器疾患を伴うアデノウイルス感染、ならびに牛痘及び天然痘などのポックスウイルス感染症、ならびにアフリカブタコレラウイルスなどの疾患及び病態を治療することができる。いくつかの実施形態では、皮膚または子宮頸部上皮のヒトパピローマウイルス感染症の治療に化合物１を使用することができる。
化合物１を用いて治療可能な疾患及び病態には、虚血再灌流傷害に関連する病態も含まれる。そのような病態の例としては、心筋梗塞、脳血管虚血（脳卒中）、急性冠症候群、腎臓再灌流傷害、臓器移植、冠動脈バイパス移植、心肺バイパス手術、及び肺、腎臓、肝臓、胃腸または末梢肢の塞栓症などの病態が挙げられるが、これらに限定されない。
化合物１はまた、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、及びアルツハイマー病などの、ＡＰＯ－Ａ１の調節による脂質代謝障害の治療にも有用である。
化合物１はまた、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症、及び心筋線維症などの線維症病態の治療にも有用である。
化合物１はまた、ドライアイなどの眼科的適応症の治療にも使用することができる。
化合物１はまた、心不全などの心疾患の治療にも使用することができる。
本明細書で使用される場合、用語「接触させる」とは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ系またはｉｎ ｖｉｖｏ系において指定成分を一緒にすることを指す。例えば、ＢＥＴタンパク質を化合物１（例えば、結晶固体形態などの固体形態の化合物１）と「接触させる」とは、ＢＥＴタンパク質を有する個体または患者、例えばヒトに化合物１を投与することに加え、例えば本明細書で提供する固体形態の化合物を、ＢＥＴタンパク質を含有する細胞調製物または精製調製物を含有する試料に導入することを包含する。
本明細書で使用される場合、同義に使用される用語「個体」または「患者」とは、互換的に用いられ、哺乳動物を含む任意の動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、及び最も好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用される場合、語句「治療有効量」とは、組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて、研究者、獣医、医師、またはその他の臨床医が求める生物学的反応または薬効反応を誘発する活性化合物または医薬品の量を指す。
本明細書で使用される場合、用語「治療する」または「治療」とは、疾患を抑制すること、例えば、疾患、病態、または障害の病変または症候を経験しているかまたは発症している個体において疾患、病態、または障害を抑制すること（すなわち、病変及び／または症候のさらなる発現を阻止すること）、または疾患を改善すること、例えば、疾患、病態、または障害の病変または症候を経験しているかまたは発症している個体において疾患、病態、または障害を改善すること（すなわち、病変及び／または症候を逆転させること）、例えば疾患の重症度を低下させることを指す。
本明細書で使用される場合、用語「予防する」または「予防」とは、疾患を予防すること、例えば、疾患、病態、または障害に罹患しやすい可能性があるが、疾患の病変または症候をまだ経験していないか、または発症していない個体において、疾患、病態、または障害を予防することを指す。
併用療法
化合物１は、１つ以上の追加の治療薬の投与など、他の療法と併用して化合物１を投与する併用療法に使用することができる。追加の治療薬は一般的に、治療対象となる特定の病態の治療に通常使用されているものである。ＢＥＴタンパク質関連の疾患、障害、または病態の治療のための追加の治療薬には、例えば、化学療法剤、抗炎症剤、ステロイド類、免疫抑制剤、ならびにＢｃｒ－Ａｂｌ、Ｆｌｔ－３、ＲＡＦ、ＦＡＫ、及びＪＡＫキナーゼ阻害剤が含まれ得る。１つ以上の追加の医薬品を同時にまたは連続して患者に投与することができる。
いくつかの実施形態では、化合物１は、エピゲノム制御因子を標的とする治療薬と併用することができる。エピゲノム制御因子の例として、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼ、及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤には、例えばボリノスタットが含まれる。
がん及び他の増殖性疾患を治療するために、化合物１を化学療法剤または他の抗増殖剤と併用することができる。化合物１はまた、外科手術または放射線療法、例えばガンマ線照射、中性子線放射線療法、電子ビーム放射線療法、陽子線治療、近接照射療法、及び非密封小線源療法などの医学療法と併用することもできる。好適な化学療法剤の例としては、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボルテゾミブ、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、ニトシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸リュープロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、パニツムマブ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、及びゾレドロン酸のいずれかが挙げられる。
がん及び他の増殖性疾患を治療するために、化合物１をルキソリチニブと併用することができる。
化合物１を１種以上の免疫チェックポイント阻害剤と併用することができる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＣＤ１３７（別名４－１ＢＢ）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、及びＰＤ－Ｌ２などの免疫チェックポイント分子に対する阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７から選択される刺激チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、及びＶＩＳＴＡから選択される抑制チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤、及びＴＧＦＲベータ阻害剤から選択される１種以上の薬剤と併用することができる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ－４抗体である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ（別名ＭＫ－３４７５）、ピジリズマブ、ＳＨＲ－１２１０、ＰＤＲ００１、またはＡＭＰ－２２４である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体はペムブロリズマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ－９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（別名ＲＧ７４４６）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＭＰＤＬ３２８０ＡまたはＭＥＤＩ４７３６である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ－４の阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体はイピリムマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体はＢＭＳ－９８６０１６またはＬＡＧ５２５である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＧＩＴＲの阻害剤、例えば、抗ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８またはＭＫ－４１６６である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＯＸ４０の阻害剤、例えば、抗ＯＸ４０抗体またはＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体はＭＥＤＩ０５６２である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質はＭＥＤＩ６３８３である。
化合物１は、がんなどの疾患の治療のために１種以上の薬剤と併用することができる。いくつかの実施形態では、薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、副腎皮質ステロイド、または免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド（ＣＹ）、メルファラン（ＭＥＬ）、及びベンダムスチンが挙げられる。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤はカルフィルゾミブである。いくつかの実施形態では、副腎皮質ステロイドはデキサメタゾン（ＤＥＸ）である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、レナリドミド（ＬＥＮ）またはポマリドミド（ＰＯＭ）である。
自己免疫病態または炎症病態を治療するために、化合物１を、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、またはフルメトロンなどの副腎皮質ステロイドと併せて投与することができる。
自己免疫病態または炎症病態を治療するために、化合物１を、フルオシノロンアセトニド（Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標））、リメキソロン（ＡＬ－２１７８，Ｖｅｘｏｌ，Ａｌｃｏｎ）、またはシクロスポリン（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標））などの免疫抑制剤と併せて投与することができる。
自己免疫病態または炎症病態を治療するために、化合物１を、Ｄｅｈｙｄｒｅｘ（商標）（Ｈｏｌｌｅｓ Ｌａｂｓ）、Ｃｉｖａｍｉｄｅ（Ｏｐｋｏ）、ヒアルロン酸ナトリウム（Ｖｉｓｍｅｄ、Ｌａｎｔｉｂｉｏ／ＴＲＢ Ｃｈｅｍｅｄｉａ）、シクロスポリン（ＳＴ－６０３、Ｓｉｒｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＲＧ１０１（Ｔ）（テストステロン、Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、ＡＧＲ１０１２（Ｐ）（Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、エカベトナトリウム（Ｓｅｎｊｕ－Ｉｓｔａ）、ゲファルナート（Ｓａｎｔｅｎ）、１５－（ｓ）－ヒドロキシエイコサテトラエン酸（１５（Ｓ）－ＨＥＴＥ）、セビレミン（ｃｅｖｉｌｅｍｉｎｅ）、ドキシサイクリン（ＡＬＴＹ－０５０１、Ａｌａｃｒｉｔｙ）、ミノサイクリン、ｉＤｅｓｔｒｉｎ（商標）（ＮＰ５０３０１、Ｎａｓｃｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、シクロスポリンＡ（Ｎｏｖａ２２００７、Ｎｏｖａｇａｌｉ）、オキシテトラサイクリン（Ｄｕｒａｍｙｃｉｎ，ＭＯＬＩ１９０１、Ｌａｎｔｉｂｉｏ）、ＣＦ１０１（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［６－［（３－ヨードフェニル）メチルアミノ］プリン－９－イル］－Ｎ－メチル－オキソラン－２－カルバミル、Ｃａｎ－Ｆｉｔｅ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ボクロスポリン（ＬＸ２１２もしくはＬＸ２１４、Ｌｕｘ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＧ１０３（Ａｇｅｎｔｉｓ）、ＲＸ－１００４５（合成リゾルビン類似体、Ｒｅｓｏｌｖｙｘ）、ＤＹＮ１５（Ｄｙａｎｍｉｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、リボグリタゾン（ＤＥ０１１、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｏ）、ＴＢ４（ＲｅｇｅｎｅＲｘ）、ＯＰＨ－０１（Ｏｐｈｔａｌｍｉｓ Ｍｏｎａｃｏ）、ＰＣＳ１０１（Ｐｅｒｉｃｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＲＥＶ１－３１（Ｅｖｏｌｕｔｅｃ）、ラクリチン（Ｓｅｎｊｕ）、レバミピド（Ｏｔｓｕｋａ－Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＯＴ－５５１（Ｏｔｈｅｒａ）、ＰＡＩ－２（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ及びＴｅｍｐｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ピロカルピン、タクロリムス、ピメクロリムス（ＡＭＳ９８１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、エタボン酸ロテプレドノール、リツキシマブ、ジクアホソルテトラナトリウム（ＩＮＳ３６５、Ｉｎｓｐｉｒｅ）、ＫＬＳ－０６１１（Ｋｉｓｓｅｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デヒドロエピアンドロステロン、アナキンラ、エファリズマブ、ミコフェノール酸ナトリウム、エタネルセプト（Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標））、ヒドロキシクロロキン、ＮＧＸ２６７（ＴｏｒｒｅｙＰｉｎｅｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、またはサリドマイドから選択される１種以上の追加の薬剤と併せて投与することができる。
いくつかの実施形態では、化合物１を、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、麻酔薬、ステロイド系及び非ステロイド系抗炎症薬を含む抗炎症剤、ならびに抗アレルギー剤から選択される１種以上の薬剤と併せて投与することができる。好適な薬剤の例として、アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ネチルマイシン、及びカナマイシンなどのアミノグリコシド類；シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、及びエノキサシンなどのフルオロキノロン類；ナフチリジン；スルホンアミド類；ポリミキシン；クロラムフェニコール；ネオマイシン；パラモマイシン；コリスチメタート；バシトラシン；バンコマイシン；テトラサイクリン；リファンピン及びその誘導体（「リファンピン類」）；サイクロセリン；β－ラクタム類；セファロスポリン類；アムホテリシン類；フルコナゾール；フルシトシン；ナタマイシン；ミコナゾール；ケトコナゾール；副腎皮質ステロイド類；ジクロフェナク；フルルビプロフェン；ケトロラク；スプロフェン；クロモリン；ロドキサミド；レボカバスチン；ナファゾリン；アンタゾリン；フェニラミン；またはアザライド系抗生物質が挙げられる。
提供される化合物と併用してもよい１つ以上の薬剤の他の例としては、ドネペジル及びリバスチグミンなどのアルツハイマー病治療薬；Ｌ－ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル、及びアマンタジンなどのパーキンソン病治療薬；ベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）及びＲｅｂｉｆ（登録商標））、グラチラマー酢酸塩、及びミトキサントロンなどの多発性硬化症（ＭＳ）治療薬；アルブテロール及びモンテルカストなどの喘息治療薬；ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、及びハロペリドールなどの統合失調症治療薬；デキサメタゾンもしくはプレドニゾンなどの副腎皮質ステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ－１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、及びスルファサラジンなどの抗炎症剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、副腎皮質ステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、及びスルファサラジンなどの免疫抑制剤を含む免疫調節剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、もしくは抗パーキンソン病薬などの神経栄養因子；ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、硝酸薬、カルシウムチャネル遮断薬、もしくはスタチンなどの心血管疾患治療薬；副腎皮質ステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、及び抗ウイルス剤などの肝臓疾患治療薬；副腎皮質ステロイド、抗白血病薬、もしくは増殖因子などの血液疾患治療薬；またはガンマグロブリンなどの免疫不全障害治療薬が挙げられる。
いくつかの実施形態では、化合物１を、ＪＡＫキナーゼ阻害剤（例えば、ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ＴＧ１０１３４８、またはＪＡＫ１選択的阻害剤）、Ｐｉｍキナーゼ阻害剤（ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、及びＰＩＭ３の１つ以上の阻害剤を含む）、ＰＩ３Ｋデルタ選択的阻害剤及び広域スペクトルＰＩ３Ｋ阻害剤を含むＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ｂ－ＲＡＦ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、パノビノスタット、ボリノスタット）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、デキサメタゾン、メルファラン、または免疫調節剤（例えば、レノリドミド、ポマリドマイド）と併せて投与する。
製剤、剤形、及び投与
医薬品として用いられる場合、化合物１（例えば、結晶固体形態などの固体形態の化合物１）は、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、製薬分野で周知の方法で調製することができ、局所治療または全身治療いずれが望ましいか、及び治療する領域に応じて、様々な経路で投与することができる。
投与は、局所（経皮、上皮、眼内、ならびに鼻腔内送達、膣送達、及び直腸送達を含む経粘膜）、肺（例えば、ネブライザーを含む、粉末またはエアロゾルの吸引または吸入による；気管内または鼻腔内）、経口、または非経口であり得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内への注射もしくは注入；または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であってもよく、または例えば、連続灌流ポンプによるものであってもよい。局所投与用の医薬組成物及び製剤は、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、スプレー剤、液剤、及び散剤を含み得る。従来の医薬担体、水性、粉末、または油性の基剤、粘稠剤などが必要とされる、または望ましい場合がある。
本出願はまた、１種以上の薬学的に許容される担体（賦形剤）と組み合わせて、化合物１またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含有する医薬組成物を含む。いくつかの実施形態では、この組成物は局所投与に適している。本明細書に記載の組成物の製造において、活性成分は通常、賦形剤と混合されるか、賦形剤で希釈されるか、または例えばカプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態のこのような担体内部に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、活性成分にとってビヒクル、担体、または媒体として作用する固体、半固体、または液体の物質であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル（固体として、または液体媒中）、例えば最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏剤、軟質及び硬質ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射溶液、ならびに滅菌包装散剤の形態であり得る。
製剤を調製する際、他の成分と合剤にする前に、化合物１を粉砕して適切な粒径にすることができる。化合物１が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径に粉砕することができる。化合物１が実質的に水溶性である場合、粉砕により粒径を例えば約４０メッシュに調整し、製剤中でほぼ均一に分散させることができる。
化合物１を湿式粉砕などの既知の粉砕手順を使用して粉砕し、錠剤製剤及び他の製剤型に適した粒径にしてもよい。化合物１の微粉化（ナノ粒子状）調製物は、当技術分野で既知の方法（例えば国際出願第ＷＯ２００２／０００１９６号を参照）によって調製することができる。
好適な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁化剤；メチルベンゾエート及びプロピルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤；甘味剤；ならびに着香剤を含み得る。本明細書で提供する組成物は、当技術分野で既知の手順を用いることにより、患者への投与後に活性成分の迅速な放出、持続放出、または遅延放出を得るように製剤化することができる。
組成物は、所望量の活性成分を含有する単位剤形で製剤化することができる。用語「単位剤形」とは、ヒト対象及び他の哺乳動物に対する単位用量として適した物理的な個別単位を指し、各単位に、好適な医薬賦形剤の下で望ましい治療効果を得るように計算された所定量の活性物質を含有する。
活性化合物は、広い用量範囲にわたって有効であり得るが、一般に薬学的有効量で投与される。ただし、実際に投与される化合物の量は通常、治療対象の病態、選択した投与経路、投与する実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び反応、患者の症状の重症度などを含む関連する状況に応じて、医師が決定することを理解されたい。
錠剤などの固体組成物を調製する場合、主な活性成分を医薬賦形剤と混合して、本明細書で提供する化合物の均質な混合物を含有する固体の予備製剤組成物を形成する。このような予備製剤組成物を均質と称する場合、一般的に活性成分は、組成物を錠剤、丸剤、及びカプセルなどの有効性の等しい単位剤形に容易に再分割できるように組成物全体に均一に分散されている。この固体予備製剤はさらに、上記の種類の単位剤形に再分割される。
本明細書に記載の錠剤または丸剤をコーティングまたは他の方法で複合化することで、作用持続性の利点をもたらす剤形を得ることができる。例えば、錠剤または丸剤は、内部投与成分及び外部投与成分を含み、外部投与成分が内部投与成分を覆う外被の形態であり得る。胃で崩壊しにくい腸溶層によって２つの成分を隔てることで、内部成分を完全な状態で十二指腸に送ること、または放出を遅延させることが可能になる。そのような腸溶層または腸溶性コーティングには種々の材料を使用することができ、そのような材料には、多数のポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースのような材料との混合物を含む。
経口投与または注射により投与する場合に本明細書に記載の化合物１及び組成物を組み込むことができる液体形態として、水溶液、適切に着香されたシロップ、水性または油性懸濁液、及び食用油（綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油など）による着香乳剤、ならびにエリキシル剤及び同様の医薬ビヒクルが挙げられる。
吸引または吸入用の組成物として、薬学的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒、またはその混合物の溶液及び懸濁液、ならびに粉末が挙げられる。液体組成物または固体組成物には、上記のような好適な薬学的に許容される賦形剤を含有することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、局所作用または全身作用を及ぼすために経口または経鼻の呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスを使用して噴霧することができる。噴霧される溶液が噴霧装置から直接吸気されてもよく、または噴霧装置がフェイスマスク、テント、または間欠的陽圧呼吸装置に取り付けられていてもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な方法で製剤を送達する装置から経口または経鼻により投与することができる。
局所製剤には、１種以上の従来の担体を含有することができる。いくつかの実施形態では、軟膏には、水、及び１種以上の疎水性担体（例えば流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリンなどから選択される）を含有することができる。クリーム剤の担体組成物は、グリセロール及び１種以上の他の成分、例えばグリセリンモノステアレート、ＰＥＧ－グリセリンモノステアレート、及びセチルステアリルアルコールと組み合わせた水系成分であり得る。ゲル剤は、イソプロピルアルコール及び水を用いて、例えばグリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどの他の成分と適切に組み合わせて製剤化することができる。局所製剤は、好適には、例えば１００ｇのチューブで包装することができ、場合により、選ばれた適応症、例えば乾癬または他の皮膚病態の治療に関する説明書が付属する。
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防または治療のような投与の目的、患者の状態、投与方法などに応じて変更されることになる。治療用途の場合、組成物は、既に疾患に罹患している患者に、疾患の症状及びその合併症を治癒または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与することができる。有効量は、治療される疾患の病態、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重、及び全身状態などの要因に応じた担当臨床医の判断によって決定されることになる。
患者に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌可能であり、または滅菌濾過してもよい。水溶液は、そのまま使用するため包装しても、または凍結乾燥してもよく、この凍結乾燥製剤は投与前に滅菌水性担体と混合される。化合物調製物のｐＨは、一般的に３～１１、より好ましくは５～９、最も好ましくは７～８である。ある種の上記の賦形剤、担体、または安定剤を使用すると、薬学的塩の形態になることが理解されよう。
化合物１の治療用量は、例えば、治療を行う個々の用途、化合物の投与方法、患者の健康状態及び病態、ならびに処方する医師の判断に従って変更することができる。本明細書で提供する化合物の医薬組成物中の比率または濃度は、用量、化学的特性（例えば、疎水性）、及び投与経路を含むいくつかの要因に応じて変更することができる。用量は、疾患または障害の進行型及び進行度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の配合、及びその投与経路などの変動要素に依存する可能性がある。有効量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたは動物モデルでの試験系から導出される用量反応曲線から推定することができる。
本明細書で提供する組成物は、化学療法剤、ステロイド、抗炎症化合物、または免疫抑制剤などの１つ以上の追加の医薬品をさらに含むことができ、その例は上記に列挙されている。
具体的な実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。以下の実施例は例示目的で記載するものであり、いかなる方法によっても本発明を限定することを意図しない。当業者は、様々な重大でないパラメーターを即座に認識し、本質的に同じ結果が得られるように変更または修正することができる。以下に記載するように、実施例の化合物が１つ以上のＢＥＴタンパク質の阻害剤であることを見出した。
実施例１．２，２，４－トリメチル－８－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－６－（メチルスルホニル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（化合物１）の合成
中間体化合物５の合成をスキーム１に従って実施した。
工程１ａ．４－（メチルスルホニル）－２－ニトロフェノール（化合物２）
酢酸（ＨＯＡｃ、９１ｍＬ）に４－（メチルスルホニル）－フェノール（化合物１ａ、１０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に硝酸（６９％、４．２ｍＬ、７０ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で１分かけて加えた。発熱が観察されたら、反応物を７０℃に加熱した。反応混合物を７５～８０℃で３時間撹拌した。硝酸（６９％、０．３ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、０．０８６当量）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を１５℃に冷却し、水（２３０ｍＬ）を加えた。３０分間撹拌した後、得られた固体を濾過により回収し、水（２×４５ｍＬ）ですすぎ、４５℃で５時間真空乾燥して、目的の粗生成物、４－（メチルスルホニル）－２－ニトロフェノール（化合物２、１１．０ｇ）を得た。次いで、粗化合物２を５５℃でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１１０ｍＬ）に溶解し、温水（４５℃、２７５ｍＬ）をゆっくりと加えた。この溶液を室温まで徐々に冷却し、室温で一晩撹拌した後、さらに９℃に冷却し、９℃で１時間撹拌した。濾過により固体を回収し、５０℃で一晩真空乾燥して、４－（メチルスルホニル）－２－ニトロフェノール（化合物２、１０．１５ｇ、理論値１２．６ｇ、収率８０．６％）を黄色粉末として得た。化合物２：Ｃ７Ｈ８ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値：２１８．０、実測値：２１８．１；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
工程２ａ．２－ブロモ－４－（メチルスルホニル）－６－ニトロフェノール（化合物３）
４－（メチルスルホニル）－２－ニトロ－フェノール（化合物２、８２５ｇ、３．８モル）のＤＭＦ（５．９Ｌ）溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、６８０ｇ、３．８２モル、１．０当量）を０℃で加えた。１０分後に冷浴から取り出し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応の完了が確認されたら、水（５．９Ｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾過し、水（３×２．５Ｌ）で洗浄し、４５℃で一晩真空乾燥して、２－ブロモ－４－（メチルスルホニル）－６－ニトロフェノール（化合物３、１０８５ｇ、理論値１１３１．１ｇ、収率９５．９％）を黄色粉末として得て、それ以上精製せずに次の反応に用いた。化合物３：Ｃ７Ｈ６ＢｒＮＯ５Ｓ（Ｍ－Ｈ）－に対するＬＣＭＳ計算値：２９３．９、実測値：２９４．０；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
工程３ａ．２－アミノ－６－ブロモ－４－（メチルスルホニル）フェノール（化合物４）
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０Ｌ）と水（１０Ｌ）との１：１混合液に２－ブロモ－４－（メチルスルホニル）－６－ニトロフェノール（化合物３、１０３７ｇ、３．５モル）及びハイドロサルファイトナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４、工業等級８５％、３．１５ｋｇ、１５．４モル、４．４当量）を溶解した溶液に、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３、２．６ｋｇ、３０．９５モル、８．８当量）を１時間かけて少しずつ加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応の完了が確認されたら、反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２×１０Ｌ）で抽出した。合一した有機層を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、１３Ｌ）に溶解し、不溶性物質を濾過により除去した。濾液を減圧蒸発させ、２－アミノ－６－ブロモ－４－（メチルスルホニル）フェノール粗製物（化合物４、７３６．５ｇ、理論値９３１．４ｇ、収率７９％）をベージュ色の粉末として得て、それ以上精製せずに次の反応に用いた。化合物４：Ｃ７Ｈ８ＢｒＮＯ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値：２６５．９、実測値：２６６．１；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
工程４ａ．８－ブロモ－２，２－ジメチル－６－（メチルスルホニル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（化合物５）
２－アミノ－６－ブロモ－４－（メチルスルホニル）フェノール（化合物４、３９１ｇ、１．４７モル）のアセトニトリル（８Ｌ）溶液に、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、８４２ｇ、６．１モル、４．１５当量）の水（２．８Ｌ）溶液を室温で加えた。次いで、２－ブロモ－２－メチルプロパノイルブロミド（４６６ｍＬ、８６４ｇ、３．７６モル、２．５６当量）を反応混合物に室温で２０分かけて加え、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。対応する開環中間体が形成されたことをＬＣＭＳで確認したら、反応混合物を６時間で７５℃に加熱した。反応混合物を半分の体積まで減圧濃縮した。水（４Ｌ）及び１Ｎ塩酸水溶液（ＨＣｌ、２．２４Ｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。濾過により固体を回収し、水（１．２Ｌ）で洗浄し、５０℃で一晩真空乾燥して、目的の粗生成物（化合物５、４０４ｇ）を得た。次いで、粗生成物をヘプタンとＭＴＢＥ（１．２Ｌ）との５：１混合液とともに室温で３時間粉砕した。濾過により固体を回収し、ヘプタン（１Ｌ）で洗浄し、真空乾燥して、８－ブロモ－２，２－ジメチル－６－（メチルスルホニル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（化合物５、４０１ｇ、理論値４９１．３ｇ、収率８１．６％、純度９８％）を黄色から褐色の粉末として得た。化合物５：Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値：３３４．０、実測値：３３３．９；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６ Ｈ） ｐｐｍ。
工程５ａ．８－ブロモ－２，２，４－トリメチル－６－（メチルスルホニル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（化合物６）
オーバーヘッド撹拌機、熱電対、添加漏斗、及び窒素導入口を２００Ｌガラス反応器に取り付け、装置を窒素でパージした。ＤＭＦ（３０．０Ｌ）及び８－ブロモ－２，２－ジメチル－６－（メチルスルホニル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（化合物５、３０００ｇ、８．９８モル）を反応器に入れ、混合物を溶液になるまで周囲温度で撹拌した。次いで、内部温度を約１７℃に維持しながら、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、１３７１ｇ、９．９２モル、１．１１当量）及びヨウ化メチル（ＭｅＩ、１５３６ｇ、０．６７Ｌ、１０．８３モル、１．２１当量）を反応器に入れた。ＨＰＬＣでメチル化反応の完了が確認されるまで、得られた反応混合物を約４時間撹拌した。内部温度を約１９℃に維持しながら、飲料水（６０．０Ｌ）を反応器に入れ、混合物を周囲温度で約２．５時間撹拌した。濾過により固体を回収し、湿ったケークを飲料水（３０．０Ｌ）で洗浄し、約１５．５時間風乾した後、約４５℃で真空乾燥し、８－ブロモ－２，２，４－トリメチル－６－（メチルスルホニル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン粗製物（化合物６、２８３４ｇ、理論値３１２７ｇ、収率９０．６％）をオフホワイトから黄色の粉末として得て、それ以上精製せずに次の反応に用いた。化合物６：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６７．４７ （ｓ）， １４４．１４ （ｓ）， １３６．０３ （ｓ）， １３１．４６ （ｓ）， １２６．０７ （ｓ）， １１３．７１ （ｓ）， １１１．２５ （ｓ）， ７９．８０ （ｓ）， ４３．９８ （ｓ）， ２９．４２ （ｓ）， ２４．２８ （ｓ） ｐｐｍ。
中間体化合物９の合成をスキーム２に従って実施した。
工程１ｂ．（Ｅ）－２－（５－ブロモ－２－メトキシ－３－ニトロピリジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエテンアミン（化合物１１）
リチウムメタノラート（１１．５ｇ、０．３０３モル、０．１４７当量）のメタノール（３００ｍＬ）溶液を５－ブロモ－２－メトキシ－４－メチル－３－ニトロピリジン（化合物１０、５０８ｇ、２．０５７モル）のＤＭＦ（５．０Ｌ）溶液に加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（２１８０ｍＬ、８．０当量）を１０分かけて加えた。反応混合物を９０～９５℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳで反応の完了が確認されたら、反応混合物を５℃に冷却し、氷冷水（１２．２Ｌ）を添加漏斗から加えた。混合物を冷却浴中で１時間撹拌し、沈殿した固体を濾過により回収した。固体を氷冷水（２Ｌ）で洗浄し、２時間吸引乾燥した後、４０℃で一晩真空乾燥し、（Ｅ）－２－（５－ブロモ－２－メトキシ－３－ニトロピリジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエテンアミン粗製物（化合物１１、５０６ｇ、理論値６１９．２ｇ、収率８１．７％）を赤色固体として得て、それ以上精製せずに次の反応に用いた。化合物１１：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ。
工程２ｂ．４－ブロモ－７－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（化合物１２）
鉄粉末（Ｆｅ、１０８５ｇ、１９．５モル、１０当量）及び酢酸（ＨＯＡｃ、４３８０ｍＬ、４５９５ｇ、７６．５モル、３９．３当量）を、（Ｅ）－２－（５－ブロモ－２－メトキシ－３－ニトロピリジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエテンアミン（化合物１１、５８７ｇ、１．９５モル）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、５．２５Ｌ）溶液に順次添加した。反応混合物を４０℃に加熱し、１時間で７７℃になるように穏やかで安定した発熱を生じさせた。７５℃でさらに２時間撹拌した後、ＬＣＭＳで反応の完了を確認した。反応混合物を５０℃に冷却し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、４Ｌ）で希釈し、室温で一晩撹拌した。セライト濾過により固体を除去して、セライトを酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、６Ｌ）ですすいだ。合一した濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、１６Ｌ）に溶解し、溶液を炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３、９００ｇ）の水（１２Ｌ）溶液及び飽和ブライン（２Ｌ）で洗浄した。合一した水層を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、４Ｌ）で抽出した。合一した有機層を減圧蒸発させた。ヘプタン（４Ｌ）を加え、溶媒を減圧除去して、４－ブロモ－７－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン粗製物（化合物１２、４５０ｇ）を定量的に暗色の固体として得て、それ以上精製せずに次の反応に用いた。化合物１２：Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値：２２７．０、実測値：２２７．１；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
工程３ｂ．４－ブロモ－７－メトキシ－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（化合物１３）
水素化ナトリウムの６０％鉱油分散物（ＮａＨ、１２０ｇ、３モル、１．５当量）を、４－ブロモ－７－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン粗製物（化合物１２、４５０ｇ、１．９５モル）のＤＭＦ（４．５Ｌ）溶液に１５分かけて分割添加した。反応混合物の温度は３８℃に達した。反応混合物を１０分間撹拌した後、２０℃に冷却した。ｐ－トルエンスルホニルクロリド（ｐ－ＴｓＣｌ、５６２ｇ、２．９５モル、１．５当量）をすべて一度に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応の完了が確認されたら、水（９Ｌ）を加えた。濾過により固体を回収し、水（２．５Ｌ）ですすいだ後、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、５Ｌ）に溶解した。溶液を水（３Ｌ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、３Ｌ）で逆抽出した。合一した有機層を減圧濃縮して、４－ブロモ－７－メトキシ－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン粗製物（化合物１３、８０１ｇ）を定量的に暗色の固体として得て、それ以上精製せずに次の反応に用いた。化合物１３：Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値：３８１．０；実測値：３８１．０；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
工程４ｂ．４－ブロモ－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オール（化合物１４）
４－ブロモ－７－メトキシ－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン粗製物（化合物１３、８０１ｇ、１．９５モル）を４Ｍ ＨＣｌの１，４－ジオキサン（５．６Ｌ、２２．４モル、１１．５当量）溶液に溶解して、４０～４５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ、１．５Ｌ）に懸濁させた。固体を濾過し、エチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ、０．５Ｌ）及びヘプタン（１Ｌ）で順次洗浄した後、４０℃で一晩真空乾燥して、４－ブロモ－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オール粗製物（化合物１４、６４８ｇ、理論値７１６ｇ、３工程にわたる収率９０．５％）を黄色粉末として得て、それ以上精製せずに次の反応に用いた。化合物１４：Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値：３６７．０、実測値：３６６．９；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １ Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
工程５ｂ．４－ブロモ－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（化合物９）
水素化ナトリウムの６０％鉱油分散物（ＮａＨ、１３２ｇ、３．３モル、１．２当量）を、４－ブロモ－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オール（化合物１４、１０００ｇ、２．７２モル）のＤＭＦ（５Ｌ）溶液に１５分かけて分割添加した。反応混合物の温度は３９℃に達した。３０分間撹拌した後、反応混合物を２０℃に冷却した。ヨードメタン（ＭｅＩ、２０５ｍＬ、４６７ｇ、３．３モル、１．２当量）を加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応の完了が確認されたら、水（１３Ｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。固体を濾過し、水（２．５Ｌ）及びヘプタン（４Ｌ）で順次洗浄した。次いで固体をジクロロメタン（ＤＣＭ、９Ｌ）に溶解し、溶液を分液漏斗に移した。残留水（約２００ｍＬ）を除去した。ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４、２００ｇ）、シリカゲル（ＳｉＯ２、１７０ｇ）、及び活性炭（２０ｇ）の混合物で１時間処理した。固体をセライト（７５０ｇ）パッドで濾過して除去し、セライトパッドをジクロロメタン（ＤＣＭ、３Ｌ）で洗浄した。合一した濾液にトルエン（１．２Ｌ）を加えた。ジクロロメタンを減圧除去した。得られたトルエン中の固体を濾過により回収し、トルエン（１．２Ｌ）及びヘプタン（１．２Ｌ）で順次洗浄し、４０℃で２時間真空乾燥して、４－ブロモ－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン粗製物（化合物９、７２８ｇ、理論値１０３６．９ｇ、収率７０．２％、純度９９．３％）を得て、それ以上精製せずに次の反応に用いた。化合物９：Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値：３８１．０、実測値：３８１．０；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
化合物１の合成をスキーム３に従って実施した。
工程１及び２．２，２，４－トリメチル－８－（６－メチル－７－オキソ－１－トシル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－６－（メチルスルホニル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（化合物８）
１００Ｌガラス反応器にオーバーヘッド撹拌機、熱電対、添加漏斗、及び窒素導入口を取り付け、２２Ｌガラス反応器にオーバーヘッド撹拌機、冷却器、熱電対、添加漏斗、及び窒素導入口を取り付け、各装置を窒素でパージした。１，４－ジオキサン（１５．８Ｌ）、８－ブロモ－２，２，４－トリメチル－６－（メチルスルホニル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（化合物６、１００８ｇ、２．９０モル、１．０５当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１４７２ｇ、５．８０モル、２．１１当量）、及び酢酸カリウム（ＫＯＡｃ、８５４ｇ、８．７０モル、３．１６当量）を１００Ｌ反応器に入れた。窒素を反応混合物に２２分間吹き込み、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２（６０．０８ｇ、０．０７モル、０．０３当量）を１００Ｌ反応器へ１，４－ジオキサン（０．５Ｌ）ですすぎ入れた。再度、窒素を反応混合物に２２分間吹き込んだ。得られた反応混合物を加熱して穏やかに還流させ（約８１℃）、ＨＰＬＣで第１のカップリング反応の完了が確認されるまで約１９時間還流撹拌した。次いで反応混合物を約２８℃に冷却した。それとは別に、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３、５７８ｇ、６．８９モル、２．５０当量）及び飲用水（８．３Ｌ）を溶液になるまで完全に混合し、次いで窒素を溶液に約３４分間吹き込むことにより、脱気した重炭酸ナトリウム水溶液を調製した。脱気した重炭酸ナトリウム水溶液及び４－ブロモ－６－メチル－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン（化合物９、１０５０ｇ、２．７５モル）を順次、周囲温度で１００Ｌ反応器に入れた。１００Ｌ反応器内の得られた反応混合物を加熱して穏やかに還流させ（約８９℃）、ＨＰＬＣで第２のカップリング反応の完了が確認されるまで約２．５時間還流撹拌した。反応混合物を約２９℃に冷却した後、飲料水（２６．３Ｌ）及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、３９．４Ｌ）を入れた。混合物を周囲温度で約１９分間撹拌した後、セライト（１０５０ｇ）ベッドを通して濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、４．２Ｌ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を１００Ｌ反応器に戻し、相を分離し、有機相を反応器に残した。それとは別に、亜硫酸水素ナトリウム（１７，０５２ｇ）と飲料水（４１．０Ｌ）を完全に混合することにより、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を調製した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１５．６Ｌ）の約３分の１を１００Ｌ反応器中の有機溶液に加え、得られた混合物を約５０℃に加熱し、約５４℃で約１時間撹拌した。混合物を約３９℃に冷却し、前と同じセライトパッドを通して濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（４．２Ｌ）で洗浄した。合一した濾液及び洗浄液を１００Ｌ反応器に戻し、相を分離し、有機相を反応器に残した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１５．６Ｌ）の約３分の１を１００Ｌ反応器中の有機溶液に加え、得られた混合物を約５０℃に加熱し、約５２℃で約１時間撹拌した。反応混合物を約４０℃に冷却し、相を分離し、有機相を反応器に残した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１５．６Ｌ）の残部を１００Ｌ反応器中の有機溶液に加え、得られた混合物を約５０℃に加熱し、約５０℃で約１時間撹拌した。混合物を約４０℃に冷却し、相を分離し、有機相を反応器に残した。飲料水（１０．５Ｌ）、及び塩化ナトリウム２１００ｇと飲料水１０．５Ｌから別に調製した塩化ナトリウム水溶液で有機相を順次洗浄した。目標体積１１Ｌ（仕込んだ化合物９の１ｋｇあたり１０～１２Ｌ）が残存するように有機相を約４２℃で減圧濃縮した。残渣を２２Ｌ反応器に移した。目標体積５Ｌ（仕込んだ化合物９の１ｋｇあたり５～６Ｌ）が残存するように有機相を約５２℃でさらに減圧濃縮した。残渣を約２４℃に冷却し、約１９℃で約１１．５時間撹拌した。濾過により固体を回収し、濾過ケークをｎ－ヘプタン（４．２Ｌ）で洗浄し、約４時間風乾した後、約１５～１７℃でさらに真空乾燥し、２，２，４－トリメチル－８－（６－メチル－７－オキソ－１－トシル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－６－（メチルスルホニル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン粗製物（化合物８、１２３２ｇ、理論値１５６６．５ｇ、収率７８．６％）を黄色から褐色の粉末として得て、同じ手順で生成した粗化合物８の他のバッチと合一し、さらに以下の記載のように精製した。
オーバーヘッド撹拌機、冷却器、熱電対、添加漏斗、及び窒素導入口を１００Ｌガラス反応器に取り付け、装置を窒素でパージした。塩化メチレン（３４Ｌ）及び２，２，４－トリメチル－８－（６－メチル－７－オキソ－１－トシル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－６－（メチルスルホニル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン粗製物（化合物８、３４００ｇ）を反応器に入れ、混合物を溶液になるまで約１７℃で撹拌した。得られた溶液にＳｉ－チオール（８５０ｇ）を加え、混合物を約３１℃に加熱し、約３１℃で約２．５時間撹拌した。次いで、混合物を約２０℃に冷却した後、濾過した。濾過ケークを塩化メチレン（１４Ｌ）で洗浄し、合一した濾液と洗浄液とを約３２℃で真空濃縮し、２，２，４－トリメチル－８－（６－メチル－７－オキソ－１－トシル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－６－（メチルスルホニル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン精製物（化合物８、３７２８ｇ）を黄色から褐色の粉末として得て、これを複数の有機溶媒を有したまま、それ以上乾燥させずに次の反応にそのまま使用した。化合物８：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６７．５０ （ｓ）， １５２．６０ （ｓ）， １４５．５５ （ｓ）， １４４．６４ （ｓ）， １３６．２２ （ｓ）， １３５．９６ （ｓ）， １３４．８３ （ｓ）， １３１．２７ （ｓ）， １３０．８６ （ｓ）， １３０．０７ （ｓ）， １２８．８８ （ｓ）， １２５．３７ （ｓ）， １２４．５６ （ｓ）， １２１．９３ （ｓ）， １１３．７２ （ｓ）， １０８．３２ （ｓ）， １０６．８３ （ｓ）， ７９．０１ （ｓ）， ６０．２１ （ｓ）， ４４．１７ （ｓ）， ３６．９５ （ｓ）， ２９．４６ （ｓ）， ２４．２８ （ｓ）， ２１．５９ （ｓ）， ２１．２２ （ｓ）， １４．５５ （ｓ） ｐｐｍ。
工程３．２，２，４－トリメチル－８－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－６－（メチルスルホニル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（化合物１）
オーバーヘッド撹拌機、蒸留装置、熱電対、添加漏斗、及び窒素導入口を５０Ｌガラス反応器に取り付け、装置を窒素でパージした。１，４－ジオキサン（１０．２Ｌ）及び２，２，４－トリメチル－８－（６－メチル－７－オキソ－１－トシル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－６－（メチルスルホニル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（化合物８、前工程から得た溶媒含有量３７２４ｇ、乾燥換算で３４００ｇ、５．９７モル）を撹拌しながら反応器に入れ、反応混合物を約６２℃に加熱した。それとは別に、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、８６０ｇ、２１．４９モル、３．６０当量）と飲料水（２１．５Ｌ）を完全に混合することにより、水酸化ナトリウム水溶液を調製した。内部温度を７０℃未満に維持しながら、水酸化ナトリウム水溶液を約２６分かけて反応器に入れた。反応混合物を約８４℃に加熱し、ＨＰＬＣで脱保護反応の完了が確認されるまで約８４℃で約２．５時間撹拌した。目標体積１７Ｌ（仕込んだ化合物８の１ｋｇあたり５Ｌ）が残存するように反応混合物を約７０℃で減圧蒸留した。飲料水（１３．６Ｌ）を入れ、追加の７Ｌ（仕込んだ化合物８の１ｋｇあたり２Ｌ）が回収されるまで約７６℃で減圧蒸留を続けた。残渣の混合物を約２５℃に冷却し、約１８℃で約１１時間撹拌した。濾過により固体を回収し、濾過ケークを水（３４Ｌ）で洗浄し、約１時間フィルター上で脱水した後、約５日間風乾して、２，２，４－トリメチル－８－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－６－（メチルスルホニル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン粗製物（化合物１、１７２８ｇ、理論値２４８０ｇ、収率６９．７％）を得て、以下に記載する手順に従って精製した。
オーバーヘッド撹拌機、熱電対、及び窒素導入口を５０Ｌガラス反応器に取り付け、装置を窒素でパージした。アセトニトリル（１７．２Ｌ）及び２，２，４－トリメチル－８－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－６－（メチルスルホニル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン粗製物（粗化合物１、１７２６ｇ、４．２５モル）を撹拌しながら反応器に入れた。得られた混合物を約７２℃に加熱し、７０～７５℃で約１．５時間撹拌した。次いで、混合物を約２５℃に冷却し、周囲温度で約１時間撹拌した。濾過により固体を回収し、濾過ケークをアセトニトリル（９Ｌ）で洗浄した後、アセトニトリル（１７Ｌ）と共に反応器に戻した。混合物を約３９℃に加熱し、約３９℃で約１．５時間撹拌した。混合物を約１７℃に冷却し、約１７℃で約１５時間撹拌した。濾過により固体を回収し、濾過ケークを塩化メチレン（９Ｌ）で洗浄した。生成物を約２時間フィルター上で脱水した後、約１日間風乾して、２，２，４－トリメチル－８－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－６－（メチルスルホニル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン精製物（化合物１、１４５８ｇ、理論値１７２６ｇ、収率８４．５％）を得て、これを再結晶し、以下に記載の手順に従って目的の結晶形態を得た。
工程４．２，２，４－トリメチル－８－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－６－（メチルスルホニル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（化合物１）の再結晶
１００Ｌガラス反応器にオーバーヘッド撹拌機、熱電対、添加漏斗、及び窒素導入口を取り付け、５０Ｌガラス反応器にオーバーヘッド撹拌機、冷却器、熱電対、添加漏斗、及び窒素導入口を取り付け、各装置を窒素でパージした。メタノール（１８．９Ｌ）、化合物１（１４５４ｇ）、及びアセトン（１８．９Ｌ）を順次、撹拌しながら１００Ｌ反応器に入れた。得られた混合物を約５７℃に加熱し、透明な溶液になるまで約５７℃で約１．２５時間撹拌した。混合物をインラインフィルターを通して清浄な５０Ｌ反応器に移した。メタノール（２．９Ｌ）で１００Ｌ反応器及びフィルターをすすいで、フィルターを通して５０Ｌ反応器に入れた。５０Ｌ反応器内の混合物を約５２℃に加熱し、透明な溶液になるまで約５６℃で約７分間撹拌した。次いで、目標体積３８Ｌが残存するように反応器内の溶液を約５８℃で減圧濃縮した。内部温度を６０℃未満に維持しながら、濾過したｎ－ヘプタン（３７．７Ｌ）を少しずつ反応器に入れた。目標体積２２Ｌが残存するまで約５９℃で減圧蒸留を続けた。残渣の混合物を約２４℃に冷却し、約１７℃で約６．７５時間撹拌した。濾過により固体を回収し、濾過ケークを濾過したｎ－ヘプタン（７．３Ｌ）で洗浄し、約１時間フィルター上で脱水した後、６０～６５℃で真空乾燥して、２，２，４－トリメチル－８－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－６－（メチルスルホニル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（化合物１、１４０４ｇ、理論値１４５４ｇ、９６．６％）を白色からオフホワイトの結晶（形態Ｉ）の粉末として得た。化合物１：ｍｐ ２６６．４℃；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６７．６６ （ｓ）， １５４．５７ （ｓ）， １４４．５５ （ｓ）， １３４．７４ （ｓ）， １３０．９６ （ｓ）， １３０．３３ （ｓ）， １２９．６８ （ｓ）， １２７．４０ （ｓ）， １２６．９６ （ｓ）， １２４．３９ （ｓ）， １２３．５３ （ｓ）， １１３．１５ （ｓ）， １０９．３５ （ｓ）， １０３．０７ （ｓ）， ７８．８０ （ｓ）， ４４．２２ （ｓ）， ３６．１５ （ｓ）， ２９．４６ （ｓ）， ２４．２６ （ｓ） ｐｐｍ。
上記と同様の手順を用いてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、及びｎ－ヘプタンの混合物で行った再結晶化により、結晶化合物１原薬の形態ＩＩを得た。形態Ｉ及び形態ＩＩはいずれもＤＳＣで非常に鮮明な融解吸熱ピークを有し、２つの形態のピーク融解温度には約１℃の差があり、形態Ｉは２６６．４℃、形態ＩＩは２６７．５℃であった。しかしながら、形態Ｉ及び形態ＩＩはＸＲＤパターンが非常に異なっているにもかかわらず、両方とも水性懸濁液中で安定である。研究から、形態ＩはＭｅＯＨ及びアセトン中で最も安定な形態であり、対する形態ＩＩはＩＰＡ中でより安定であることが判明した。メタノール、アセトン、及びｎ－ヘプタンの混合物において、形態Ｉ及び形態ＩＩは溶媒比、温度、及び時間などの条件に応じて互いに相互変換可能である。結晶化合物１の形態Ｉ及び形態ＩＩは、有機溶媒及び水でも同じ溶解度を有する。
形態Ｉは、化合物１の飽和または白濁アセトン溶液約２ｍＬに約３０ｍｇの化合物１を加えた後、２５±１℃で３日間撹拌することによっても得ることができる。
別法による化合物８の合成をスキーム４に従って実施した。
工程１ｘ．６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン（化合物１５）
鉱油バブラーに接続されたＴ管アセンブリを構成する５００ｍＬ三つ口丸底フラスコに冷却器及び窒素入口を取り付けた。４－ブロモ－６－メチル－１－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（化合物９、１０．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１３ｇ、５２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（Ｘｐｈｏｓ、１．２ｇ、２．６ｍｍｏｌ、０．１当量）、酢酸カリウム（５．６６ｇ、５７．７ｍｍｏｌ、２．２当量）、及び１，４－ジオキサン（１１０ｍＬ）をフラスコに入れた。混合物を窒素で５分間脱気した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、６００ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ、０．０２５当量）を混合物に添加し、窒素脱気を１～２分間続けた。次いで、反応混合物を８０℃に加熱し、８０～８６℃で１９時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応の完了が確認されたら、反応混合物を室温に冷却した。２－メトキシ－２－メチルプロパン（ＭＴＢＥ、５０ｍＬ）及びシリカゲル（ＳｉＯ２、８ｇ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をシリカゲルパッドを通して濾過し、シリカゲルパッドをＭＴＢＥで洗浄した。合一した濾液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラム（シリカゲル、ヘキサン中０～８０％ＥｔＯＡｃの勾配）で精製して、６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン（化合物１５、９．５ｇ、理論値１１．２２ｇ、８４．７％）を褐色から赤色の油状物として得て、これを真空下、室温で静置して固化させた。化合物１５：Ｃ２１Ｈ２５ＢＮ２Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋、（２Ｍ＋Ｎａ）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ４２９．３、８７９．３；実測値：４２９．１、８７９．３。
工程２ｘ．２，２，４－トリメチル－８－（６－メチル－７－オキソ－１－トシル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－６－（メチルスルホニル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（化合物８）
１，４－ジオキサン（３５０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）に８－ブロモ－２，２，４－トリメチル－６－（メチルスルホニル）－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン（化合物６、２２．４ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）及び６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン（化合物１５、２９．０ｇ、６７．７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を溶解した溶液を、フッ化セシウム（ＣｓＦ、３３．９ｇ、２２３ｍｍｏｌ、３．４６当量）及び４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン－ジクロロパラジウム（２：１）（２．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ、０．０４３当量）で周囲温度にて処理した。次いで得られた反応混合物を、毎回窒素ガスの定常流を充填して３回脱気した。次いで、反応混合物を２～３時間加熱還流した。ＨＰＬＣでカップリング反応の完了が確認されたら、反応混合物を３０℃まで徐々に冷却した後、水（３００ｍＬ）及び２－メトキシ－２－メチルプロパン（ＭＴＢＥ、３００ｍＬ）を加えた。次いで混合物を周囲温度で１５分間撹拌した後、２つの層を分離した。水層をメトキシ－２－メチルプロパン（ＭＴＢＥ、１００ｍＬ）で抽出した。合一した抽出物を重硫酸水素ナトリウム（４０ｇ）の水（２００ｍＬ）溶液で処理し、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。濾過により固体を回収し、水で洗浄し、真空オーブンで一晩乾燥させ、目的生成物２，２，４－トリメチル－８－（６－メチル－７－オキソ－１－トシル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－６－（メチルスルホニル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンの第１の収量（化合物８、２０．０ｇ、理論値３６．７４ｇ、収率５４．４％）をオフホワイトから黄色の粉末として得て、それ以上精製せずに次の反応にそのまま用いた。
濾液の２つの層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧濃縮した。次いで残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中４０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出）により精製し、目的化合物２，２，４－トリメチル－８－（６－メチル－７－オキソ－１－トシル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－６－（メチルスルホニル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンの第２の収量（化合物８、１３．８ｇ、理論値３６．７４ｇ、収率３７．５％；合計３３．８ｇ、収率９１．９％）を桃色の油状物として得て、真空下、室温で固化させ、それ以上精製せずに次の反応にそのまま用いた。
この別法の合成プロセスによって生成された化合物８のバッチが、スキーム３に記載されている元の合成によって生成された物質と同一であることを確認した。その後、この物質をスキーム３の記載と同じ手順に従って化合物１に変換した。
実施例２．形態Ｉ及び形態ＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）試験
化合物１の形態Ｉ及び形態ＩＩをＸＲＰＤによって特性決定した。Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ装置からＸＲＰＤを得た。ＸＲＰＤの一般的な実験手順は次のとおりであった：（１）Ｋβフィルター及びＬＹＮＸＥＹＥ（商標）検出器を用い、１．０５４０５６Åで銅を発生源としてＸ線を照射する；（２）Ｘ線出力は３０ｋＶ、１０ｍＡである；ならびに（３）試料粉末はバックグラウンドのない試料ホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤの一般的な測定条件は次のとおりであった：開始角５°；停止角３０°；サンプリング＝０．０１５°；及びスキャン速度＝２°／分。
形態ＩのＸＲＰＤパターンを図１に示し、ＸＲＰＤデータを表１に示す。
化合物１の形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを図４に示し、ＸＲＰＤデータを表２に示す。
実施例３．形態Ｉ及び形態ＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）試験
化合物１の形態Ｉ及び形態ＩＩをＤＳＣによって特性決定した。ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製の示差走査熱量計、オートサンプラー搭載モデルＱ２０００からＤＳＣを得た。ＤＳＣ装置の条件は次のとおりであった：１０℃／分で２５～３００℃；Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料パン及び蓋；ならびに窒素ガス流量５０ｍＬ／分。
形態ＩのＤＳＣサーモグラムを図２に示す。形態ＩのＤＳＣサーモグラムは、開始温度２６４．７℃でピーク温度２６６．４℃の大きな吸熱事象を示した。これは化合物の融解／分解であると考えられる。
形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを図５に示す。形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムは、開始温度２６６．７℃でピーク温度２６７．５℃の大きな吸熱事象を示した。これは化合物の融解／分解であると考えられる。
実施例４．形態Ｉ及びＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）試験
化合物１の形態Ｉ及び形態ＩＩをＴＧＡによって特性決定した。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製の熱重量分析装置、モデルＰｙｒｉｓ １からＴＧＡを得た。ＴＧＡの一般的な実験条件は次のとおりであった：１０℃／分で２５℃～３５０℃までの勾配；窒素パージガス流量６０ｍＬ／分；セラミックるつぼ試料ホルダー。
形態ＩのＴＧＡサーモグラムを図３に示す。１５０℃まで約０．４％の重量減少が観察されたが、これは水分または残留溶媒の減少に伴うものであると考えられる。２５０℃を超えると著しい重量減少が観察され、これは化合物の分解に伴うものであると考えられる。
形態ＩＩのＴＧＡサーモグラムを図６に示す。２５０℃を超えると著しい重量減少が観察され、これは化合物の分解に伴うものであると考えられる。
実施例５．形態Ｉａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶ、ならびに非晶質化合物１の調製
化合物１の形態Ｉａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶ、ならびに化合物１の非晶質を以下の表３の手順に従って調製した。これらの形態を、ＸＲＰＤ（実施例６を参照）、ＤＳＣ（実施例７を参照）、及びＴＧＡ（実施例８を参照）によって分析した。
実施例６．形態Ｉａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶ、ならびに非晶質のＸＲＰＤ
種々の形態について実施例５のＸＲＰＤ試験を実施した。Ｒｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ Ｘ線粉末回折装置（ＸＲＰＤ）からＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を得た。ＸＲＰＤの一般的な実験手順は次のとおりであった：（１）Ｋβフィルターを用い、１．０５４０５６Åで銅を発生源としてＸ線を照射する；（２）Ｘ線出力は３０ＫＶ、１５ｍＡである；ならびに（３）試料粉末はバックグラウンドのない試料ホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤの一般的な測定条件は次のとおりであった：開始角３°；停止角４５°；サンプリング＝０．０２°；及びスキャン速度＝２°／分。
図７～２１はそれぞれ、形態Ｉａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶのＸＲＰＤパターンである。表４～１８はそれぞれ、形態Ｉａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶのピーク一覧である。実施例６の非晶質固体を、ＸＲＰＤを用いて分析し、非晶質であると判定した。
実施例７．多形体のＤＳＣ及びＴＧＡ試験
形態Ｖａ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶについてＤＳＣ試験を実施した。ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製の示差走査熱量計、オートサンプラー搭載モデルＱ２００からＤＳＣを得た。ＤＳＣ装置の条件は次のとおりであった：１０℃／分で３０～３００℃；Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料パン及び蓋；ならびに窒素ガス流量５０ｍＬ／分。
形態Ｖａ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩＩ、及びＸＶについてＴＧＡ試験を実施した。ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ製の熱重量分析装置、モデルＱ５００からＴＧＡを得た。ＴＧＡの一般的な実験条件は次のとおりであった：２０℃／分で２０℃～６００℃までの勾配；窒素パージ、ガス流量４０ｍＬ／分の後、パージ流量の平衡；試料パージ流量６０ｍＬ／分；白金試料パン。
以下の表１９はＤＳＣ及びＴＧＡの結果を示す。
本願は、以下の態様も包含する。
［態様１］
次式：

を有する化合物の固体形態であって、前記固体形態が結晶である、前記固体形態。
［態様２］
無水物である、態様１に記載の固体形態。
［態様３］
形態Ｉを有する、態様１に記載の固体形態。
［態様４］
２シータに関して、約８．７°、約９．８°、約１１．６°、約１２．７°、約１４．７°、約１５．７°、約２０．０°、約２１．４°、約２３．３°、及び約２７．１°から選択される３つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する、態様３に記載の固体形態。
［態様５］
実質的に図１に示すようなＸＲＰＤパターンを有する、態様３に記載の固体形態。
［態様６］
温度約２６６℃の吸熱ピークを特徴とするＤＳＣサーモグラムを有する、態様３～５のいずれか１つに記載の固体形態。
［態様７］
実質的に図２に示すようなＤＳＣサーモグラムを有する、態様３～５のいずれか１つ記載の固体形態。
［態様８］
実質的に図３に示すようなＴＧＡサーモグラムを有する、態様３～５のいずれか１つに記載の固体形態。
［態様９］
形態ＩＩを有する、態様１に記載の固体形態。
［態様１０］
２シータに関して、約６．７°、約９．５°、約１０．５°、約１４．８°、約１６．２°、約１７．０°、約１８．８°、及び約１９．３°から選択される３つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する、態様９に記載の固体形態。
［態様１１］
実質的に図４に示すようなＸＲＰＤパターンを有する、態様９に記載の固体形態。
［態様１２］
温度約２６８℃の吸熱ピークを特徴とするＤＳＣサーモグラムを有する、態様９～１１のいずれか１つに記載の固体形態。
［態様１３］
実質的に図５に示すようなＤＳＣサーモグラムを有する、態様９～１１のいずれか１つに記載の固体形態。
［態様１４］
実質的に図６に示すようなＴＧＡサーモグラムを有する、態様９～１１のいずれか１つに記載の固体形態。
［態様１５］
態様１～１４のいずれか１つに記載の固体形態及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
［態様１６］
ＢＥＴタンパク質を阻害する方法であって、態様１～１４のいずれか１つに記載の固体形態または態様１５に記載の医薬組成物を前記ＢＥＴタンパク質と接触させることを含む、前記方法。
［態様１７］
ＢＥＴタンパク質に関連する疾患または病態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、態様１～１４のいずれか１つに記載の固体形態または態様１５に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
［態様１８］
増殖性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、態様１～１４のいずれか１つに記載の固体形態または態様１５に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
［態様１９］
前記増殖性疾患ががんである、態様１８に記載の方法。
［態様２０］
前記がんが血液癌である、態様１９に記載の方法。
［態様２１］
前記がんが、腺癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、乳癌、脳腫瘍、癌腫、骨髄肉腫、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、胃腸癌、多形膠芽腫、神経膠腫、胆嚢癌、胃癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、白血病、肺癌、リンパ腫、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、中皮腫、多発性骨髄腫、ＡＭＬ、ＤＬＢＣＬ、眼球癌、視神経腫瘍、口腔癌、卵巣癌、下垂体腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、膵癌、咽頭癌、腎細胞癌、直腸癌、肉腫、皮膚癌、脊椎腫瘍、小腸癌、胃癌、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、甲状腺癌、咽喉癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、子宮癌、腟癌、またはウイルムス腫瘍である、態様１９に記載の方法。
［態様２２］
前記がんが多発性骨髄腫、ＡＭＬ、またはＤＬＢＣＬである、態様１９に記載の方法。
［態様２３］
前記増殖性疾患が非がん性増殖性障害である、態様１８に記載の方法。
［態様２４］
自己免疫疾患または炎症疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、態様１～１４のいずれか１つに記載の固体形態または態様１５に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
［態様２５］
前記自己免疫疾患または炎症疾患が、アレルギー、アレルギー性鼻炎、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節疾患、皮膚炎、臓器拒絶反応、湿疹、肝炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス、組織移植片拒絶反応、及びＩ型糖尿病から選択される、態様２４に記載の方法。
［態様２６］
ウイルス感染を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、態様１～１４のいずれか１つに記載の固体形態または態様１５に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
［態様２７］
前記ウイルス感染が、アデノウイルス、エプスタイン・バーウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルス、またはポックスウイルスによる感染である、態様２６に記載の方法。
［態様２８］
化合物１：

の形態Ｉの調製方法であって、化合物１及び溶媒を含む溶液から形態Ｉを析出させることを含む、前記方法。
［態様２９］
前記溶媒が、メタノール、アセトン、ｎ－ヘプタン、またはそれらの混合物を含む、態様２８に記載の方法。
［態様３０］
前記析出が、（１）化合物１の前記溶液の温度を低下させること、（２）化合物１の前記溶液を濃縮すること、（３）貧溶媒を化合物１の前記溶液に添加すること、または（４）それらの任意の組み合わせにより行われる、態様２８に記載の方法。
［態様３１］
形態Ｉの前記調製が、
（ｉａ）化合物１の前記溶液を温度約５０℃～約６０℃に加熱すること；
（ｉｉａ）温度約５０℃～約６０℃の化合物１の前記溶液の体積を減少させて、化合物１の低体積溶液を生成すること；
（ｉｉｉａ）温度を約５５℃～約６５℃に維持しながら化合物１の前記低体積溶液に貧溶媒を添加して、化合物１の温溶液を生成すること；及び
（ｉｖａ）化合物１の前記温溶液を温度約１５℃～約３０℃に冷却して形態Ｉを析出させること、を含む、態様２８に記載の方法。
［態様３２］
形態Ｉの前記調製が、
（ｉｂ）前記溶液は溶媒としてメタノール及びアセトンを含む、化合物１の前記溶液を温度約５０℃～約６０℃に加熱すること；
（ｉｉｂ）温度約５０℃～約６０℃の化合物１の前記溶液の体積を減少させて、化合物１の低体積溶液を生成すること；
（ｉｉｉｂ）温度を約５５℃～約６５℃に維持しながら化合物１の前記低体積溶液にｎ－ヘプタンを添加して、化合物１の温溶液を生成すること；及び
（ｉｖｂ）化合物１の前記温溶液を温度約１５℃～約３０℃に冷却して形態Ｉを析出させること、を含む、態様２８～３１のいずれか１つに記載の方法。
［態様３３］
化合物１：

の形態ＩＩの調製方法であって、化合物１及び溶媒を含む溶液から形態ＩＩを析出させることを含む、前記方法。
［態様３４］
前記溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、ｎ－ヘプタン、またはそれらの混合物を含む、態様３３に記載の方法。
［態様３５］
前記析出が、（１）化合物１の前記溶液の温度を低下させること、（２）化合物１の前記溶液を濃縮すること、（３）貧溶媒を化合物１の前記溶液に添加すること、または（４）それらの任意の組み合わせにより行われる、態様３３に記載の方法。
［態様３６］
形態ＩＩの前記調製が、
（ｉｃ）化合物１の前記溶液を温度約５０℃～約６０℃に加熱すること；
（ｉｉｃ）温度約５０℃～約６０℃の化合物１の前記溶液の体積を減少させて、化合物１の低体積溶液を生成すること；
（ｉｉｉｃ）温度を約５５℃～約６５℃に維持しながら化合物１の前記低体積溶液に貧溶媒を添加して、化合物１の温溶液を生成すること；及び
（ｉｖｃ）化合物１の前記温溶液を温度約１５℃～約３０℃に冷却して形態ＩＩを析出させること、を含む、態様３３に記載の方法。
［態様３７］
化合物８：

をＢ１と反応させることを含み、Ｂ１が塩基である方法によって、化合物１またはその塩を調製することをさらに含む、態様２８～３６のいずれか１つに記載の方法。
［態様３８］
Ｂ１がアルカリ金属水酸化物塩基である、態様３７に記載の方法。
［態様３９］
化合物８とＢ１との前記反応が第１の溶媒中で行われる、態様３７～３８のいずれか１つに記載の方法。
［態様４０］
化合物７：

を化合物９：

とＰ２及びＢ２の存在下で反応させることを含み、Ｐ２が遷移金属触媒であり、Ｂ２が塩基である方法によって、化合物８を調製することをさらに含む、態様３７～３９のいずれか１つに記載の方法。
［態様４１］
化合物８：

を調製する方法であって、化合物７：

を化合物９：

とＰ２及びＢ２の存在下で反応させることを含み、Ｐ２が遷移金属触媒であり、Ｂ２が塩基である、前記方法。
［態様４２］
Ｐ２がパラジウム触媒である、態様４０または４１に記載の方法。
［態様４３］
Ｂ２がアルカリ金属重炭酸塩塩基である、態様４０～４２のいずれか１つに記載の方法。
［態様４４］
化合物７と化合物９との前記反応が第２の溶媒中で行われる、態様４０～４３のいずれか１つに記載の方法。
［態様４５］
化合物６：

を４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）とＰ３及びＢ３の存在下で反応させることを含み、Ｐ３が遷移金属触媒であり、Ｂ３が塩基である方法によって、化合物７を調製することをさらに含む、態様４０～４４のいずれか１つに記載の方法。
［態様４６］
化合物７：

を調製する方法であって、化合物６：

を４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）とＰ３及びＢ３の存在下で反応させることを含み、Ｐ３が遷移金属触媒であり、Ｂ３が塩基である、前記方法。
［態様４７］
Ｂ３がアルカリ金属酢酸塩塩基である、態様４５～４６のいずれか１つに記載の方法。
［態様４８］
化合物６と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）との前記反応が第３の溶媒中で行われる、態様４５～４７のいずれか１つに記載の方法。
［態様４９］
化合物６と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）との前記反応が、温度約７０℃～約９０℃で行われる、態様４５～４８のいずれか１つに記載の方法。
［態様５０］
化合物６：

を化合物１５：

とＰ４及びＢ４の存在下で反応させることを含み、Ｐ４が遷移金属触媒であり、Ｂ４が塩基である方法によって、化合物８を調製することをさらに含む、態様３７～３９のいずれか１つに記載の方法。
［態様５１］
Ｐ４がパラジウム触媒である、態様５０に記載の方法。
［態様５２］
化合物６と化合物１５との前記反応が第４の溶媒中で行われる、態様５０～５１のいずれか１つに記載の方法。
［態様５３］

またはその塩である、化合物。
上記の説明から、本明細書に記載されたものに加えて本発明の様々な変形例が当業者に明らかであろう。そのような変形例も、添付の特許請求の範囲の範囲内に包含されることを意図する。すべての特許、特許出願、及び刊行物を含む、本出願に引用される各参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (9)

  1. 化合物８：

    を調製する方法であって、
    前記方法が、
    化合物６：

    を４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）とＰ３及びＢ３の存在下で反応させることを含む方法により化合物７：

    を調製すること〔ここで、Ｐ３はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ ２ であり、Ｂ３はアルカリ金属酢酸塩塩基である〕；および
    化合物７を化合物９：

    とＰ３及びＢ２の存在下で反応させること〔ここで、Ｐ３はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ ２ であり、Ｂ２はアルカリ金属重炭酸塩塩基である〕
    を含む、前記方法。
  2. アルカリ金属重炭酸塩塩基が重炭酸ナトリウムである、請求項１に記載の方法。
  3. 化合物７と化合物９との前記反応が第２の溶媒中で行われ、ここで、第２の溶媒は水、１，４－ジオキサン、またはそれらの混合物である、請求項１または２に記載の方法。
  4. 化合物７：

    を調製する方法であって、化合物６：

    を４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）とＰ３及びＢ３の存在下で反応させることを含み、ここで、Ｐ３はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ ２ であり、Ｂ３はアルカリ金属酢酸塩塩基である、前記方法。
  5. アルカリ金属酢酸塩塩基が酢酸カリウムである、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 化合物６と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）との前記反応が第３の溶媒中で行われ、ここで、第３の溶媒はエーテル溶媒である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
  7. エーテル溶媒が１，４－ジオキサンである、請求項６に記載の方法。
  8. 化合物６と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）との前記反応が、温度７０℃±３℃～９０℃±３℃で行われる、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 化合物７：

    である化合物またはその塩。
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