[go: up one dir, main page]

UA125032C2 - ЗАМІЩЕНІ ПІРАЗОЛО[1,5-a]ПІРИДИНОВІ СПОЛУКИ ЯК ІНГІБІТОРИ RЕТ-КІНАЗИ - Google Patents

ЗАМІЩЕНІ ПІРАЗОЛО[1,5-a]ПІРИДИНОВІ СПОЛУКИ ЯК ІНГІБІТОРИ RЕТ-КІНАЗИ Download PDF

Info

Publication number
UA125032C2
UA125032C2 UAA201904246A UAA201904246A UA125032C2 UA 125032 C2 UA125032 C2 UA 125032C2 UA A201904246 A UAA201904246 A UA A201904246A UA A201904246 A UAA201904246 A UA A201904246A UA 125032 C2 UA125032 C2 UA 125032C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
ring
alkoxy
fluorine atoms
Prior art date
Application number
UAA201904246A
Other languages
English (en)
Inventor
Стівен В. Ендрюс
Стивен В. Эндрюс
Шон Аронов
Джеймс Ф. Блейк
Джеймс Ф. БЛЭЙК
Барбара Дж. Брандгубер
Джеймс Колліер
Джеймс Коллиер
Адам КУК
Джулія Хаас
Джулия Хаас
Юйтун ЦЗЯН
Габріел Р. Колаковскі
Габриел Р. Колаковски
Елізабет А. МакФеддін
Элизабет А. МакФеддин
Меган Л. МакКенні
Меган Л. МакКенни
Орен Т. МакНалті
Орен Т. МакНалти
Ендрю Т. Меткаф
Эндрю Т. Меткаф
Дейвід А. Морено
Дэйвид А. Морено
Джінель А. Раманн
Джинель А. Раманн
Тоні П. Тан
Тони П. Тан
Лі Жень
Ли Жень
Шейн М. Уоллс
Original Assignee
Ерей Біофарма Інк.
Эрей Биофарма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ерей Біофарма Інк., Эрей Биофарма Инк. filed Critical Ерей Біофарма Інк.
Publication of UA125032C2 publication Critical patent/UA125032C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

В даному документі запропоновані сполуки Формули І: або їх фармацевтично прийнятна сіль, або сольват, де А, В, X1, X2, X3, X4, кільце D, Е, Ra, Rb, n і m мають значення, наведені в описі, які являють собою інгібітори RET-кінази і корисні при лікуванні і профілактиці захворювань, які можуть лікуватися інгібітором RET-кінази, включаючи захворювання та розлади, пов'язані з RET.

Description

м Є х У їй І ру шк а ак
А й ! - -
Я у шк дну НІ пн
З є им Я й Ж Ж в вп- Зав (Він з або їх фармацевтично прийнятна сіль, або сольват, де А, В, Х", Х2, Х3, Х", кільце 0, Е, Ве, ЕЕ, пі т мають значення, наведені в описі, які являють собою інгібітори ВЕТ-кінази і корисні при лікуванні і профілактиці захворювань, які можуть лікуватися інгібітором НЕТ-кінази, включаючи захворювання та розлади, пов'язані з ВЕТ.
ПЕРЕХРЕСНІ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕННІ ЗАЯВКИ
ІО0О1)| У даній заявці заявляється пріоритет за попередньою заявкою США Мо 62/566030, поданою 29 вересня 2017 року; Моб2/531690, поданою 12 липня 2017 року; Моб2/491180, поданою 27 квітня 2017 року; Моб2/447849, поданою 18 січня 2017 року; і Моб2/406275, поданою жовтня 2017 року, кожна з яких включена в даний документ в повному обсязі за допомогою посилання.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
І0002| Дане розкриття відноситься до нових сполук, які інгібують перегруповану під час трансфекції (РЕТ) кіназу, фармацевтичних композицій, що містять сполуки, способів отримання 10 сполук і застосування сполук в терапії. Більш конкретно, дане розкриття відноситься до заміщеним піразоло|1,5-а|Іпіридиновим сполукам, які можуть використовуватися для лікування і профілактики захворювань, які можна лікувати інгібітором КЕТ кінази, включаючи захворювання і розлади, пов'язані з КЕТ.
ІЇОООЗ|КЕТ являє собою однопрохідний трансмембранний рецептор, що належить до суперсімейства тирозинкіназ, який необхідний для нормального розвитку, дозрівання і підтримки життєздатності деяких тканин і типів клітин (Миїїдап, Ї.М., Майте Неміємв5 Сапсег, 2014, 14, 173-186). Позаклітинна частина КЕТ-кінази містить чотири кальцій-залежних кадгериноподібних повтори, що беруть участь у зв'язуванні ліганда, і близько мембранну область, багату на цистеїн, необхідну для правильного укладання позаклітинного домену КЕТ, в той час як цитоплазматична частина рецептора включає два субдомени тирозинкінази.
Ї0004| Передача сигналів КЕТ забезпечується зв'язуванням групи розчинних білків нейротрофічного фактора гліальної клітинної лінії ((зОМЕ), лігандів сімейства (СР), які також включають нейротурін (МТЕМ), артемін (АЕТМ) і персефін (РЗРМ) (Агідні еї аї., СуїюКіпе СОУ
Расіог ВНем., 2005, 16, 4411-67). На відміну від інших рецепторних тирозинкіназ, КЕТ не зв'язується безпосередньо з СБ і вимагає додаткового корецептора: тобто одного з чотирьох членів сімейства рецепторів « (ЗЕКа) сімейства СОМЕ, які пов'язані з поверхнею клітини за допомогою глікозилфосфатидилінозітольного зв'язку. Члени сімейства ОРІ ії зЗЕКа утворюють бінарні комплекси, які в свою чергу зв'язуються з МЕТ і рекрутують її в збагачені холестерином субдомени мембрани, які відомі як ліпідні рафти, де відбувається передача сигналів КЕТ.
Зо ІО0О5І При зв'язуванні комплексу ліганд-ко-рецептор димеризація КЕТ і автофосфорилювання внутріклітинних залишків тирозину рекрутують адаптерні і сигнальні білки для стимуляції багатьох нищестоячих сигнальних шляхів. Зв'язування адапторного білка з даними сайтами зв'язування приводить до активації сигнальних шляхів Ка5з-МАРК і РІЗК-
АКи/тТОК або до рекрутування сімейства убіквітин-лігаз СВІ, які беруть участь в пригніченні
КЕТ опосередкованних функцій.
І0006| Аномальна експресія КЕТ і/або активність були встановлені при різноманітних видах раку і при шлунково-кишкових розладах, таких як синдром подразненого кишечника (СПК).
СУТЬ ВИНАХОДУ
ЇО00О7| Було виявлено, що заміщені піразоло|1,5-а|піридинові сполуки являють собою інгібітори КЕТ-кінази, і можуть бути використані для лікування захворювань, таких як проліферативні захворювання, такі як рак.
ІО0О8) Відповідно, в даному документі запропоновано сполуку формули І:
М 4 і А (Кп
М х3-х2
Х ИЙ Х А-к р Е х-х вто (Вед
Ї
ІО009І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, причому А, В, Х", Х2, ХУ, Х", кільце
ОР, Е, Ва, НЕ, п являють собою, як визначено в даному документі.
ЇО0О10| Крім того, в даному документі запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, в суміші з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. 00111 Крім того, в даному документі запропоновано спосіб інгібування проліферації клітин, іп о мійго або іп мімо, причому зазначений спосіб включає приведення в контакт клітини з ефективною кількістю сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, або сольвату, або її фармацевтичною композицією, як визначено в даному документі. 00121 Крім того, в даному документі запропоновано спосіб лікування асоційованого з КЕТ захворювання або розладу у пацієнта, що потребує такого лікування, причому зазначений спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або її фармацевтичної композиції, як визначено в даному документі. 0013 Крім того, в даному документі запропоновано спосіб лікування раку і/або пригнічення метастазування, пов'язаного з конкретним видом раку у пацієнта, що потребує такого лікування, причому зазначений спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, або сольвату, або її фармацевтичної композиції, як визначено в даному документі.
Ї0014|Крім того, в даному документі запропоновано спосіб лікування синдрому подразненого кишечника (СПК) і/або болю, пов'язаного з СПК, у пацієнта, що потребує такого лікування, причому вказаний спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, або сольвату, або її фармацевтичної композиції, як визначено в даному документі. 00151 Крім того, запропоновано спосіб надання підтримуючої допомоги хворому на рак, включаючи запобігання або мінімізацію шлунково-кишечних розладів, таких як діарея, пов'язанних з лікуванням, включаючи хіміотерапію, причому спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, або сольвату, або її фармацевтичної композиції, як визначено в даному документі.
ЇО0О16| Крім того, в даному документі запропоновано сполуку формули і! або її фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, або її фармацевтичну композицію, як визначено в даному документі, для використання в терапії.
ЇО0О17|Крім того, в даному документі запропоновано сполуку формули !/ або її фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, або її фармацевтичну композицію, як визначено в даному документі, для використання в лікуванні раку і/або пригніченні метастазування, пов'язаного з конкретним видом раку.
І0018|Крім того, в даному документі запропоновано сполуку формули !/ або її фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, або її фармацевтичну композицію, як визначено в даному документі, для використання в лікуванні синдрому подразненого кишечника (СПК) або
Ко) болю, пов'язаного з СПК.
ЇО0О19| Крім того, в даному документі запропоновано сполуку формули і! або її фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, або її фармацевтичну композицію, як визначено в даному документі, для використання при наданні підтримуючої допомоги хворому на рак, включаючи профілактику або мінімізацію шлунково-кишкових розладів, таких як діарея, пов'язаних з лікуванням, включаючи хіміотерапію.
І0О2О| Крім того, в даному документі запропоновано сполуку формули !/ або її фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, для використання в інгібуванні активності кінази
ВЕТ.
І0021|Крім того, в даному документі запропоновано сполуку формули !/ або її фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, або її фармацевтичну композицію, як визначено в даному документі, для використання в лікуванні асоційованої з КЕТ хвороби або розладу.
І0022| Крім того, в даному документі запропоновано сполуку формули !/ або її фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, або її фармацевтичну композицію, як визначено в даному документі, для виробництва лікарського засобу для лікування раку та/або пригнічення метастазування, пов'язаного з конкретним видом раку.
І0О023| Крім того, в даному документі запропоновано сполуку формули !/ або її фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, як визначено в даному документі, для виробництва лікарського засобу для лікування синдрому подразненого кишечника (СПК) або болю, пов'язаного з СПК.
І0024| Крім того, в даному документі запропоновано сполуку формули і! або її фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, як визначено в даному документі, для виробництва лікарського засобу для надання підтримуючої допомоги хворому на рак, включаючи запобігання або мінімізацію шлунково-кишкових розладів, таких як діарея, пов'язанних з лікуванням, включаючи хіміотерапію.
І0025| Крім того, в даному документі запропоновано сполуку формули !/ або її фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, як визначено в даному документі, для виробництва лікарського засобу для пригнічення активності МЕТ кінази.
І002б| Крім того, в даному документі запропоновано сполуку формули !/ або її фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, як визначено в даному документі, для 60 виробництва лікарського засобу для лікування асоційованої з КЕТ хвороби або розладу.
І0027| Також у цьому документі запропоновано спосіб лікування раку у пацієнта, що потребує цього, який включає (а) визначення того, чи пов'язаний рак з дисрегуляцією гена КЕТ,
ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них (наприклад, КЕТ- асоційований рак); і, (Б) у разі визначення раку як пов'язаного з дисрегуляцією гена КЕТ, ВЕТ- кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них (наприклад, КЕТ- асоційованого раку), введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або її фармацевтичної композиції. (0028) Також у цьому документі запропоновано фармацевтичну комбінацію для лікування раку (наприклад, КЕТ-асоційованого раку, такого як КЕТ-асоційований рак, що має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ) у пацієнта, що потребує цього, яка містить (а) сполуку формули !| або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, (Б) додатковий терапевтичний агент і, (с) необов'язково, щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, при цьому сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват і додатковий лікарський засіб приготовані у вигляді окремих композицій або дозувань для одночасного, роздільного або послідовного застосування для лікування раку, при цьому кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату та додаткового терапевтичного засобу сукупно ефективні у разі лікування раку. Також у цьому документі запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить таку комбінацію. Також у цьому документі запропоновано застосування такої комбінації для приготування лікарського засобу для лікування раку. Також у цьому документі запропоновано комерційну упаковку або продукт, які містять таку комбінацію у вигляді комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного застосування; і для здійснення способу лікування раку у пацієнта, що потребує цього.
І0029| Також у цьому документі запропоновано спосіб реверсії або запобігання появі придбаної резистентності до протиракового лікарського препарату, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату пацієнту з підвищеним ризиком розвитку резистентності до протиракового лікарського препарату або такому, що вже має придбану резистентність. У деяких варіантах реалізації винаходу пацієнту вводять дозу протиракового лікарського препарату (наприклад,
Зо практично у той же час, коли пацієнту вводять дозу сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату).
ЇООЗОЇ Також у цьому документі запропоновано спосіб уповільнення і/або запобігання розвитку раку, резистентного до протиракового лікарського препарату, у індивіда, який включає введення індивіду ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату до, під час або після введення ефективної кількості протиракового лікарського препарату.
Ї00ОЗ31| Також у цьому документі запропоновано спосіб лікування індивіда з раком, що має підвищену ймовірність розвитку резистентності до протиракового лікарського препарату, який включає введення індивіду (а) ефективної кількості сполуки формули І! до, під час або після введення (Б) ефективної кількості протиракового лікарського препарату.
І00З32| Також запропоновано способи лікування індивіда з КЕТ-асоційованим раком, який має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, що підвищують резистентність раку до першого інгібітору КЕТ (наприклад, заміна в амінокислотній позиції 804, наприклад,
М804М, М804| або У804Е, і/або одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, перелічених у таблиці З і 4), які включають введення сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату до, під час або після введення іншого протиракового лікарського препарату (наприклад, другого інгібітору КЕТ-кінази).
ЇООЗЗ3З| Також запропоновано способи лікування індивіда з КЕТ-асоційованим раком, які включають введення сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату до, під час або після введення іншого протиракового лікарського препарату (наприклад, першого інгібітору КЕТ-кінази).
Ї0034| Також у цьому документі запропоновано спосіб лікування синдрому подразненого кишечнику (СПК) у пацієнта, що потребує цього, який включає (а) визначення того, чи пов'язаний СПК з дисрегуляцією гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них; і, (5) у разі визначення СПК як пов'язаного з дисрегуляцією гена КЕТ,
ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них, введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або її фармацевтичної композиції.
Ї0ОЗ5| Також у цьому документі запропоновано фармацевтичну комбінацію для лікування бо синдрому подразненого кишечнику (СПК) у пацієнта, що потребує цього, яка містить (а) сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, (б) додатковий терапевтичний агент і, (с) необов'язково, щонайменше один фармацевтично прийнятний носій для одночасного, роздільного або послідовного застосування для лікування СПК, при цьому кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату та додаткового терапевтичного засобу сукупно ефективні у разі лікування СПК. Також у цьому документі запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить таку комбінацію. Також у цьому документі запропоновано застосування такої комбінації для приготування лікарського засобу для лікування СПК. Також у цьому документі запропоновано комерційну упаковку або продукт, які містять таку комбінацію у вигляді комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного застосування; і для здійснення способу лікування СПК у пацієнта, що потребує цього.
І0ООЗ6| Також у цьому документі запропоновано спосіб приготування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Ї00ОЗ37| Також у цьому документі запропоновано сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, отримані способом приготування сполуки за визначенням цього документу. 0038) Якщо не вказане інше, усі технічні та наукові терміни, вживані у цьому документі, мають ті самі значення, які зазвичай маються на увазі фахівцем у галузі техніки, до якої відноситься цей винахід. У цьому документі описано способи та матеріали для застосування у цьому винаході; також можна застосовувати інші відповідні способи та матеріали, відомі у цій галузі техніки. Матеріали, способи та приклади є виключно ілюстративними та не мають на увазі обмеження. Усі публікації, патентні заявки, патенти, послідовності, значення у базах даних і інші посилання, які згадуються у цьому документі, у повному обсязі включено за допомогою посилання. У разі протиріччя пріоритет має цей опис, включаючи визначення.
І00З39| Інші ознаки та переваги винаходу стануть очевидні з нижченаведеного детального опису та формули винаходу.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ
0040) В даному документі запропоновано сполуку формули
М -А (ве) х Й
М х3-х2
Х л Х А-к р Е х-х'
ВТО (Веди
Зо І
ІО0ОАТІ і її фармацевтично прийнятні солі, і сольвати, де: (00421 Х", хг, ХЗ ї Х" незалежно являють собою СН, ССН», СЕ або М, де нуль, один або два з
Х, хг, Хі Х" являють собою М; 00431) А являє собою Н, СМ, СІ, метил, етил або циклопропіл; 0044) В являє собою: 0045) (а) гідроген, 00461) (5) С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, 00471 (с) гідрокси-С2-Сб-алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-С6- циклоалкіліденовим кільцем, 00481) (4) дигідрокси-С3-Сб-алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-С6- циклоалкіліденовим кільцем, 00491 (є) (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, 0050) () (А'В2М)С1-С6 алкіл, де К! і К2 незалежно вибрані з Н, С1-С6 алкіла (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіла, (С1-С6 алкіл)уС(-0)- і (С1-06 алкокси)С(-0)-; 00511 (9) гетАг'С1-С3 алкіл, де гетАг! являє собою 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М, О і 5, і необов'язково заміщене одним або більше незалежно вибраними С1-С6 алкільними замісниками; 052) (п) (С3-С6 циклоалкіл)С1-С3 алкіл, де вказаний циклоалкіл необов'язково заміщений
ОН,
ЇООБ5З3ЗІ (І) (гетСусе) С1-С3З алкіл-, 00541 () гетСуса; (к) (А'Я2М)С(-О0)С1-С6 алкіл, де ЕК! і К2 незалежно вибрані з Н і С1-С6 алкіла; 0055) (І) (АЯ'Я2М)С(-О)-, де ЕК" і К2 незалежно вибрані з Н і С1-С6 алкіла, або
Ї0ОО56Ї (т) гетСусеб(-0)С1-С6 алкіл-;
Ї0О57| гетСуса- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і О, і необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з ОН, С1-С6 алкіла (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб-алкіла-, галогена, (С1-Сб-алкіл)С(-0)-, С1-Сб-алкокси, оксо або (С1-С6 алкокси)С(-0)-; 0058) Кільце О являє собою (ї) насичене моноциклічне 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою нітроген, (ії) насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою нітроген, або (ії) насичену 7-11-членну гетероспіроциклічну кільцеву систему, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою нітроген; 0059) кожен Кг незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-С6 алкіл або (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл;
ЇОО60) Ре являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетСусеСнНе-, (а) ВвіМмс(-0)СнНгоОСснН»- ,де В. ї В) незалежно являють собою Н або С1-Сбалкіл, (є) ВеВУМ-, () ВУВУМСНе-, (9) С1-С6 - алкокси, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСусе, гетАга, С1-Сб алкокси- або Е'ВЕ"М-, або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де кожен К'ї Е "незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, (і) (Е'К"М)С1-С6 алкокси (СН»г)н-, де п дорівнює 0 або 1, і
В, ії 2 "незалежно являють собою гідроген або С1-С6 алкіл, (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл/лОсНне-, (К) гетСусе С(О)МН- або (І) гетАгас(-О)МН-;
ЇОО61|гетСус» являє собою 4-6б-ч-ленне гетероциклічне кільце, 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце або 7-10-членне гетероспіроциклічне кільце, причому кожне кільце містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і О, де гетСусе необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з ОН, атома флуору, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкілу, (С1-С6 алкокси)С(-0)-, 01-06 алкокси і К'К"М-, де ВК 'ї ЕЕ" незалежно являють собою гідроген або С1-С6 алкіл;
І0О62| гетАг? являє собою 5-б--ленне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих
Зо гетероатоми, незалежно вибраних з М, О і 5, причому гетАг? необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, СМ, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і С1-Сб алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), 0063) В: являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; 0064) ВЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1-Сб алкіл)С(-0)-, (С1-С6 алкіл)С(-0)-, (АКВМ)С1-С6 алкіл, де КК" ії К! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, Е"ВА"МС(-0)С1-С6 алкіл, де К" ії ЕК" незалежно являють собою Н або С1-С6б алкіл, РАИСН»о-, де феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, СМ, С1-С6 алкілу (необов'язково замещенного 1-3 атомами флуору), С1-Сб6 алкокси (необов'язковий про замещенного 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С3-С6 циклоалкілу, гідроксиС1-Сб алкілу, (С1-С6 алкіл)5О»2-, ВеВ/М- і (В2В'М)С1-С6 алкілу, де кожен Ке і БЕ! незалежно являє собою Н або С1-С6 алкіл, (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусе-, де гетСус: являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М і О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом;
Ї0О65| п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; 0066) т дорівнює 0 або 1; 0067) Е являє собою:
ІООБ681 (а) гідроген, 0069) (Б) гідрокси, 00701 (с) С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, 00711) (4) АГС1-С6 алкіл, причому вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-
З атомами флуору, 00721 (є) гетАг-С1-С6 алкіл-, 0073) () (С1-С6 алкокси)С1-Сбалкокси-, 00741 (9) А" О-, 00751 (п) гетАг--О-, 0076) (ї) А МНАе-, де Ко являє собою Н або С1-С6 алкіл, 60 00771 (0) гетАг-МАе-, де Ке являє собою Н або С1-С6 алкіл,
0078) (К) АЗС(-О)МНА-, де КЗ являє собою Н або С1-С6 алкіл, 0079) (І) АИС(-О)МА-, де К9 являє собою Н або С1-С6 алкіл,
ЇОО80Ї (т) гетАг-С(-О)МАУ(СнНе)р-, де р дорівнює 0 або 1, і КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, 00811 (п) В"В»МС(-О)-, 00821 (о) А"МНА»С(-0О)-, де НК: являє собою Н або С1-С6 алкіл,
ІОО831І (р) гетАг"МА»С(-0)-, де 9 являє собою Н або С1-С6 алкіл, 00841 (4) Аг (С1-С6 алкіл)С(-0)-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений
ОН, гідрокси(С1-С6 алкілом), С1-С6 алкокси або МН», 00851 (г) гетСуєф(-О)-, 00861 (5) В'?МС(-О)МНА-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, або 00871 () (С1-С6 алкіл)5О2-; 00881 (0) Аг (С1-С6 алкіл)уС(-О)МКе-, де Ке являє собою Н або С1-С6 алкіл, 0089) (м) гетА"С(-О)МНАе-, де Ке являє собою Н або С1-С6 алкіл, 00901 (м) гетАг-5(-0)-, 00911 со (С3-С6 циклоалкіл)уСН2г5О»2-, 00921 (У) Аг'(С1-С6 алкіл)5О»-,
ІО0931І (7) гетАІ?5О»-,
ІО0941 (аг) Аг, 0095) (Б) гетАг,
ІО096Ї (сс) гетСус», 00971 (а4) С1-С6 алкокси,
ІО098І (єє) АгГ(С1-С6 алкіл)-О-, 00991 (7) гетАг"(С1-С6 алкіл)-О-, 001001 (д9) гетАг-О-С1-С6 алкіл-, 001011 (пп) Аг (С1-С6 алкіл)МКе-, де Ке являє собою Н або С1-С6 алкіл,
ІОО10021 (її) гетАг--5-,
ІО0О10О31І (і) А75О»МАУ(СН?г)р-, де р дорівнює 0 або 1, і 9 являє собою Н або С1-С6 алкіл, 001043 (КК) (С1-С6 алкокси)С(-0)-, 00105) (І) (С1-С6 алкілумМК9С(-0О)0-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл,
Коо) 00106) (тт) (С1-С6 алкіл/МК950»-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, 001071 (пп) гетСусєб(-О)МА-, де 9 являє собою Н або С1-С6 алкіл, 001081 (оо) О-МА"(С1-С3 алкіл)С(-О)М9-, де Код і Кп незалежно являють собою Н або С1-
Сб алкіл, і О являє собою Н, С1-С6 алкіл або (С1-С6 алкіїЛлОС(-0О)-, дом у це: Щ Її В 001091 (рр) І й , де Кз і В" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, і 0 являє собою Н, С1-С6 алкіл або (С1-С6 алкіл/ОС(-:0)-, і г дорівнює 1, 2, З або 4, ев 001101 (99) , де Бе ії Е" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, і являє собою Н, С1-С6 алкіл або (С1-С6 алкіл/ОС(:0)-, ях не 00111) (1) й ,де К9 являє собою Н або С1-С6 алкіл, і О являє собою Н, С1-С6 алкіл або (С1-С6 алкілООС(-0)-, або 001121 (55) ВоВ"М-, де Кз і В" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
ІЇ00113|() (03-06 циклоалкіл/уС(-О)МК»У-, де циклоалкіл необов'язково і незалежно заміщений одним або більше атомами галогена, 001141 (пи) (С1-С6 алкіл/ус(-О)МКеСН»-, де 9 являє собою Н або С1-С6 алкіл, або 001151 (ум) С1-С6 алкіл)у5О2МА -, де Ке являє собою Н або С1-С6 алкіл; 00116 Аг являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, СМ, С1-С6б алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С1-Сб алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С3-С6 циклоалкілу, гідроксиС1-С6 алкілу, (С1-С6 алкіл)5О»-, ВеВ/М- і (КУВІМ)С1-С6 алкілу, де кожен Ке і В! незалежно являє собою Н або С1-С6 алкіл;
ЇОО117| гетАі? являє собою 5-6б--ленне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатома, незалежно вибраних з М, О і 5, або 9-10-членний біциклічний гетероарил, що містить 1-2 кільцевих атоми нітрогену, де гетАг? необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибранними з групи, що складається з галогену, СМ, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С1-С6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (С1-Сб6 алкокси)С1-Сб алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і гідроксиС1-С6 алкокси-; 00118) гетСус? являє собою 4-б--ленне насичене гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М, О і 5, де вказане гетероциклічне кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С1-Сб алкокси і оксо;
Ї00119| ВАЗ являє собою С1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл-, С1-Сб алкокси, С3-Сб6 циклоалкіл, (С3-Сб6 циклоалкіл/СНео-, (03-06 циклоалкіл)О-, (С3-С6 циклоалкіл)СНгО-, гетСус"О-, РИ-О-, або (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл; де кожна із зазначених С3-Сб циклоалкільних груп необов'язково заміщена С1-С6 алкілом (необов'язково заміщеним 1-3 атомами флуору), С1-Сб алкокси, ОН або К'К"М-, дей і в" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; 00120) В" являє собою Н або С1-С6 алкіл;
ІЇ00121| А» являє собою Аг, гетАгЗ, АСНе-, гетСусб-СНе-, гідроксиС1-Сб алкіл, (С3-С6 циклоалкіл)СНе- або С1-Сб алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору;
І00122| А? являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, СМ, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С1-Сб алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С3-С6 циклоалкілу і БЗВ"М-, де 9 ї В" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, або Аг? являє собою феніл, конденсований з б-ч-ленним гетероциклічним кільцем, що містить кільцевий атом нітрогену, і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом;
Зо ІОО123| гетАі? являє собою 5-6б--ленне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатома, незалежно вибраних з М, О їі 5, і необов'язково заміщених одним або більше замісниками, незалежно вибраних з групи, що складається з галогену, СМ, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного з 1-3 атомами флуору), С1-С6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-
З атомами флуору) і (С1-С6 алкокси)С1-Сб алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору); (00124) гетАг" являє собою піридин-4 (1Н)-оніл або піридин-2(1Н)-оніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С1-С6 алкілу і галогену;
ІОО125| гетСусб являє собою 5-7-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатома, незалежно вибранихз М, О і 5; і 00126) гетСус" являє собою 5-7-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатома, незалежно вибраних зМ, О і 5.
І00127| Для складних хімічних назв, що використовуються в даному документі, група замісників зазвичай названа перед групою, до якої вона приєднана. Наприклад, метоксиетил включає етильну групу в головному ланцюзі з метокси группою як замісник. 00128) Термін «галоген» означає -Е (іноді називається в даному документі як «флуор»), -СІ, -Вг і -І.
І00129| Терміни «С1-С3 алкіл», «С3-Сб алкіл», «С1-С6 алкіл» і «С2-С6 алкіл», в контексті даного документу, відносяться до насичених одновалентних вуглеводневих радикалів з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від одного до трьох, від трьох до шести, від одного до шести або від двох до шести атомів карбону відповідно. Приклади включають, без обмежень, метил, етил, 1-пропіл, ізопропіл, 1-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, 2-метил- 2-пропил, пентил, неопентил і гексил. 00130) Термін «С1-Сб-алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору», в контексті даного документа, відноситься до С1-Сб-алкільного радикалу, як визначено в даному документі, де від одного до трьох атомів гідрогену замінені на один-три атома флуору відповідно.
Приклади включають, але не обмежуються ними, флуорометил, дифлуорометил, трифлуорометил, 2-флуоретил, 2,2-дифлуороетил, 2,2,2- і трифлуороетил. 00131) Термін «С1-С6 алкокси», в контексті даного документу, відноситься до насиченим одновалентним алкоксирадикалам з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містять 60 від одного до шести атомів карбону, де радикал приєднаний до атому оксигену. Приклади включають метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси і трет-бутокси. 00132) Термін «(С1-С6 алкокси)-С1-С6 алкіл», в контексті даного документа, відноситься до насиченого одновалентного радикалу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від одного до шести атомів карбону, причому один з атомів карбону заміщений групою С1-С6 алкокси, як визначено в даному документі. Приклади включають метоксиметил (СНзОСснН.-) і метоксиетил (СНЗОСНоСН»-). 00133) Термін «(С1-С6б - алкокси)С1-Сб - алкокси», в контексті даного документа, відноситься до С1-Сб алкоксирадикалу, як визначено в даному документі, причому один з атомів карбону заміщений С1-С6 алкокси групами, як визначено в даному документі. Приклади включають метоксиметокси (СНзОснН;» О-) і етоксиметокси (СНЗСН2гО-СНегО-). 00134) Терміни «гідроксиС1-Сб-алкіл» і «гідроксиС2-Сб-алкіл», в контексті даного документу, відносяться до насиченим одновалентним радикалам з насиченим лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містять від одного до шести атомів карбону або від двух до шести атомів карбону відповідно, причому один з атомів карбону заміщений гідроксигрупою. 00135) Термін «дигідроксиСс3-С6 алкіл», в контексті даного документа, відноситься до С3-Сб алкільного радикалу, як визначено в даному документі, причому два атоми гідрогену заміщені гідроксильною групою, за умови, що гідроксильні групи не пов'язані з одним і тим же атомом карбону. 00136) Термін «(К'В2М)С1-Сб алкіл», в контексті даного документа, відноситься до радикалу С1-Сб алкіл, як визначено в даному документі, причому один з атомів карбону заміщений К'В2М- групою, де К" і К2 являють собою, як визначено в даному документі.
Ї00137| Термін «гетАгС1-Сб-алкіл-», в контексті даного документу, відноситься до С1-С6 алкільного радикалу, як визначено в даному документі, причому один з атомів карбону заміщений гетАг' групою, при цьому гетАг" визначена в даному документі.
ІЇ001З38| Термін «С3-Сб6 циклоалкіл», в контексті даного документу, відноситься до циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу або циклогексилу.
Ї00139| Термін «циклоалкіліденовое кільце С3-Сб», в контексті даного документа, відноситься до двовалентного цикланового кільця С3-Сб, отриманого з насиченого 3-6-ч-ленного вуглеводневого кільця шляхом видалення двох атомів гідрогену від одного і того ж атома карбону, такого як, наприклад, циклопропіліден, циклобутиліден, циклопентиліден і циклогексиліден. Даний термін може бути проілюстрований наступною структурою, в якій п дорівнює 1, 2 або 3: дк 00140) Термін «(2С3-С6-циклоалкіл)С1-С3 алкіл», в контексті даного документу, відноситься до С1-СЗ-алкільного радикалу, як визначено в даному документі, причому один з атомів карбону заміщений С3-С6 циклоалкільним кільцем. Прикладом являє собою циклобутилметил. 00141) Термін «(гетСусе)С1-С3 алкіл», в контексті даного документу, відноситься до С1-С3 - алкіл радикалу, як визначено в даному документі, причому один з атомів карбону заміщений гетСусе групою, при цьому гетСуса являється такою, як визначено в даному документі.
І00142| Термін «АгС1-С6-алкіл», в контексті даного документу, відноситься до С1-06 алкільного радикалу, як визначено в даному документі, причому один з атомів карбону заміщений Аг" групою, при цьому гетАг' визначена в даному документі. 001431) Терміни «гетАг?С1-С6-алкіл», в контексті даного документу, відносяться до С1-С6 алкіл радикалу, як визначено в даному документі, причому один з атомів карбону заміщений гетА!? групою, при цьому гетАг:? визначена в даному документі. 00144) Термін «оксо», в контексті даного документу, відноситься до атому кисню, який сполучений подвійним зв'язком з атомом карбону, тобто, 5О. Наприклад, в одному варіанті реалізації, при розгляді гетСусе, 4-б--ленне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатома, незалежно вибирають з М і ОО, і заміщене оксо, може бути, наприклад, піролідинільним кільцем, заміщеним оксо (наприклад, піролідинонільне кільце), причому воно може бути представлене структурою: я 9) . 00145) Термін «спіроциклічне кільце», в контексті даного документа, відноситься до групи,
що містить два кільця, поєднаних спіроциклічним зв'язком через загальний єдиний атом карбону, причому кожне кільце являє собою 4-7-ч-ленне кільце (включаючи загальний атом карбону). 00146) Термін «гетероспіроциклічний», в контексті даного документу, відноситься до групи, що містить два кільця, сполучених спіроциклічним зв'язком через атом карбону, де кожне кільце містить від 4 до б кільцевих атомів (причому один кільцевий атом карбону являє собою загальним для обох кілець), і при цьому один із атомів кільця являє собою атом нітрогену.
І00147| Термін «сполука», в контексті даного документу, відноситься до всіх стереоізомерів, геометричних ізомерів, таутомерів і ізотопів зазначених структур. Передбачається, що сполуки, ідентифіковані в даному документі за назвою або структурою як одна конкретна таутомерну форма, включають інші таутомерні форми, якщо не вказано інше. 00148) Термін «таутомер», в контексті даного документу, відноситься до сполук, структури яких помітно різняться по розташуванню атомів, але які існують в легкій і швидкій рівновазі, і слід розуміти, що сполуки, запропоновані в даному документі, можуть бути зображені у вигляді різних таутомерів, і коли сполуки мають таутомерні форми, всі таутомерні форми призначені для включення в обсяг винаходу, і найменування сполук не виключає будь-якого таутомера. 001491) Зрозуміло, що певні сполуки, представлені в даному документі, можуть містити один або більше центрів асиметрії і тому можуть бути отримані і виділені у вигляді суміші ізомерів, таких як рацемічну суміш, або в енантіомерно чистій формі. 00150) В деяких варіантах реалізації формули І, Х", Х2, ХЗ ї Х" незалежно являють собою СН або СЕ. В деяких варіантах реалізації кожен з Х", Х2, ХЗ і Х" являє собою СН.
ЇО0151)| В деяких варіантах реалізації формули І, Х, Х2, ХЗ ї Х" незалежно являють собою
СН, СЕ або М, де один з Х", Х2, ХЗ і Х" являє собою М та інші незалежно являють собою СН, або
СЕ. В деяких варіантах реалізації формули І, Х' являє собою М, і Х2, ХЗ ї Х" незалежно являють собою СН або СЕ. В деяких варіантах реалізації, Х' являє собою М, і Х2, ХЗ ї Х" являють собою
СН. 001521 В деяких варіантах реалізації формули І, Х", Х?, ХЗ ї Х' незалежно являють собою
СН, СЕ або М, де два з Х", Х7, ХЗ і Х" являють собою М. В деяких варіантах реалізації формули І,
Х Її ХЗ являють собою М, і Х2 ії Х' незалежно являють собою СН або СЕ. В одному варіанті
Ко) реалізації, Х! і Х" являють собою М, і Х? і Х" являють собою СН. 00153) В деяких варіантах реалізації формули І, А являє собою Н. 00154) В деяких варіантах реалізації формули І, А являє собою СІ. 00155) В деяких варіантах реалізації формули І, А являє собою СМ. 00156) В деяких варіантах реалізації формули І, А являє собою метил. 00157) В деяких варіантах реалізації формули І, А являє собою етил. 00158) В деяких варіантах реалізації формули І, А являє собою циклопропіл. 00159) В деяких варіантах реалізації формули І, В являє собою гідроген. 00160) В деяких варіантах реалізації формули І, В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. Необмежуючі приклади включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил, втор-бутил, 2-етилбутил, неопентил, дифлуорометил, 2,2-дифлуороетил і 2,2,2-трифлуороетил. В окремих випадках реалізації, В являє собою метил або етил.
ЇО0161| В деяких варіантах реалізації формули І, В являє собою гідроксиС2-Сб алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-Сб циклоалкіліденовим кільцем. В певних випадках реалізації, алкільний фрагмент незаміщений. Необмежуючі приклади включають структури: но но но ва: ва ноту у; но но ут но у; 00162) В деяких варіантах реалізації формули І, В являє собою дигідроксиС3-Сб алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-Сб циклоалкіліденовим кільцем.
Необмежуючий приклад включає 2,3-дигідроксипропіл. 00163) В деяких варіантах реалізації формули І, В являє собою (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В деяких варіантах реалізації формули І, В являє собою (С1-Сб6 алкокси)С2-Сб алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору.
Необмежуючі приклади включають структури:
роту льна: о; Отут (в) Е (Ф) -
Е
Е . 001641 У деяких варіантах реалізації формули І, (В'Я2М)С1-С6 алкіл, де К' і В? незалежно являють собою Н, С1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С06 алкокси)С1-С6 алкіл, (С1-С6 алкіл)уС(-О)- і (С1-С6 алкокси)С(-0)-. Необмежуючі приклади (В'В2М)С1-С6 алкілу включають структури:
Е Н
Хо ту ль: Е Ша: те (в)
Н в) М о . 00165) В деяких варіантах реалізації формули І, В являє собою гетАг'С1-С3 алкіл, причому гетАг! являє собою 5-6-членне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М, О і 5, і необов'язково заміщене одним або більше незалежно вибраними С1-С6 алкільними замісниками. В деяких варіантах реалізації, гетАг' являє собою 5- б-членне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і О, і необов'язково заміщене одним або більше С1-С6 алкільними замісниками. Необмежуючі приклади гетАг'С1-С3 алкілу включають структури: ох М / з у У м - (в) о);
М
!
С ля я (Я
ЗОМ М
00166) В деяких варіантах реалізації формули І, В являє собою (С3-С6 циклоалкіл)уС1-С3 алкіл, причому вказаний циклоалкіл необов'язково заміщений ОН. Необмежуючим прикладом являє собою циклобутилметіл.
Ї0О0167| У деяких варіантах реалізації формули І, В являє собою (гетСусе)С1-С3 алкіл, причому гетСус? являє собою, як визначено для формули І. В деяких варіантах реалізації формули І, В являє собою (гетСусе)С1-С3 алкіл, причому гетСусе- являє собою 4-6б-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з НО, Її необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з ОН, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб-алкілу-, галогену, (С1-
Сб-алкілуС(-0)-, С1-Сб-алкокси, оксо їі (С1-Сб-алкокси)С(-0)-. Необмежуючі приклади включають структури: 9773 ше ду о щу; що п й ро (в) НМ (в) (в) гу оче й с
М
М о тм й у М
М о о ів)
Ж дата
Фф . ма:
М М ту 5 о. ух ух ро ут ау (в) не й
М. ж СК пути
М ух З. ре Е
С (о) м су" що
М
М р ма н сут ре Ї р гу оо о 00168) У деяких варіантах реалізації формули І, В являє собою гетСусе, причому гетСуса являє собою, як визначено для формули І. В деяких варіантах реалізації формули, гетСуса- являє собою 4-6б-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М ії О, і необов'язково заміщене ОН, С1-С6б алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб-алкілом -. Необмежуючі приклади включають структури: 7 то о С, но І 001691 У деяких варіантах реалізації формули І, В являє собою (К'В2М)С(-0)С1-С6 алкіл, де Кі В? незалежно вибрані з Н і С1-С6 алкілу. Необмежуючі приклади включають структури: і М НьЬМ ря ЗУ ав а: 2 я (в) ів) (в) І 001701 У деяких варіантах реалізації формули І, В являє собою (Б'В2М)С(-0)-, де К і В? незалежно вибрані з Н і С1-С6 алкілу. Необмежуючі приклади включають структуру: ло о. 00171) У деяких варіантах реалізації формули І, В являє собою гетСусеб(-0)С1-С6 алкіл, причому гетСуса являє собою, як визначено для формули І. Необмежуючий приклад включає структуру: (о; гр
І00172|В деяких варіантах реалізації формули І, В являє собою (Б) С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або (с) гідроксиС2-Сб алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-Сб циклоалкіліденовим кільцем. В деяких варіантах реалізації формули І, В являє собою (Б) С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або (с) гідроксиС2-Сб алкіл. 00173) Описуючи тепер кільце О Формули І,
МЕ -А (ве) х й
М х3-х2
Х ИЙ Х К-к р Е хі-х! в-о (Вт
І
Кільце О являє собою (ії) насичене моноциклічне 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою нітроген, (ії) насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою нітроген, або (ії) насичену 7-11-членну гетероспіроциклічну кільцеву систему, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою нітроген; причому група Е може бути зв'язана з будь-яким атомом карбону кільця 0, кожен Кг може бути зв'язаний з будь-яким атомом карбону кільця О, і
В? може бути зв'язаний з будь-яким атомом карбону кільця 0, за умови, що атом карбону кільця, зв'язаний з групою Е, необов'язково заміщений тільки одним з К2г або ЕК».
Ї00174| В одному варіанті реалізації, кільце ЮО являє собою насичене моноциклічне 4-7- членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою нітроген. Фраза «містить один кільцевий гетероатом, який являє собою нітроген», в контексті даного документа, коли кільце ОО являє собою насичене моноциклічне 4-7-членне гетероциклічне кільце, означає, що вказаний кільцевої атом нітрогену являє собою атом нітрогену, зображений в кільці ЮО формули І. Необмежуючі приклади включають структури: (Р) (КУ) ра ж - жк ай х пон-К М У- і ях й в, їде ов (Вт (в2)т (вот 001751 де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, Хі
ХУ, і зірочка вказує точку приєднання кільця ЮО до групи Е, і Бе, п, В? і т являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1, 2, З або 4. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1 або 2. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0. В одному
Зо варіанті реалізації, п дорівнює 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 2. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 і т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 або 1 і т дорівнює 0.
ІЇ00176|В одному варіанті реалізації формули !/, кільце ОО являє собою насичене моноциклічне 4-7--ленне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою нітроген обраний з структур
(Ве) й Ах (в2)в ка я й, га
М м-7- (в)
Ж (Кп в? Ж (Во (Ве) б я (вот
ЇО0177| де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х?, ХЗ і
ХУ, і зірочка вказує точку приєднання кільця ЮО до групи Е, і Бе, п, В? і т являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1, 2, З або 4. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1 або 2. В одному варіанті реалізації, п дорівнює нулю. В одному варіанті реалізації, п дорівнює одиниці. В одному варіанті реалізації, п дорівнює двом. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 1.
Ї00178|В одному варіанті реалізації формули !/, кільце ОО являє собою насичене моноциклічне 5-б--ленне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою нітроген, що має структуру (Кп ак я ,
М ж ї-К- т (Вт або (Вт ; 001791 де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, Хі
ХУ, і зірочка вказує точку приєднання кільця ЮО до групи Е, і Бе, п, В? і т являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, кожен Ка незалежно вибраний з С1-06 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкілу або (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкілу-- В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1, 2, З або 4. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 1. В одному варіанті реалізації п дорівнює 2. В одному варіанті реалізації, КЕ? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетСусеСНе-, (4) В'ВІМС(-О)СНгОСнНе-, де В ї В! незалежно являють собою Н або С1-Сбалкіл, (е) ВеВУМ-, (т) ВеВУМСН»-, (94) С1-С6 - алкокси, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАге, С1-С6 алкокси-або
В'В"М-, або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де кожен К 'ї К' "незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, () (Е"'КЕ"М)С1-С6 алкокси (СНг)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К, ії К" незалежно являють собою гідроген або С1-С6 алкіл, (Ї) гетСус(С1-С3 алкішОСнН»-, (К). гетСусес(О)МН-або (І) гетАгаб(-О)МН-; Ве являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; БУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(20)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідрокси С1- Сб алкіл)С(20)-, (С1-С6 алкіл)С(-0)-, (АКВІМ) С1-С6 алкіл, де БК незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, КЕ"В"МОС(-0)С1-С6 алкіл, де К" і К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РиИСН»-, (С1-06 - алкокси)С1-Сб алкіл- або гетСусс, де гетСусс являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М і О і необов'язково заміщене С1-Сб алкілом. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 1. В одному варіанті реалізації, кільце ОО являє собою насичене моноциклічне б-ч-ленне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою нітроген. В одному варіанті реалізації кільце ОО являє собою насичене моноциклічне 5-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою нітроген.
Ї00180|В деяких варіантах реалізації формули І, кільце О являє собою насичене моноциклічне 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою нітроген обраний з структур: (а й (Ка
А як яв ї М ом (ве х (Ко (в? ж (Вот (Ве) б я (Вт
ІО0О181| де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х?, ХЗ і
ХУ, і зірочка вказує точку приєднання кільця О до групи Е, і Бе, п, В? і т являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, кожен Ка незалежно вибраний з С1-06 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) або (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкілу.- В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1, 2, З або 4. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1 або 2. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, п дорівнює одиниці. В одному варіанті реалізації, Б? являє собою (а) гідрокси, (с) гетСусСНе-, (а)
В'ВІМС(-О)СНгОСН»-, де В ії Б) незалежно являють собою Н або С1-Сбалкіл, (е). ВеВУМ-, (ї) веваМене-, (9) С1-С6 - алкокси, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСусе, гетАгг, С1-С6б алкокси-або Е'В"М-, або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де кожен К'ї КЕ "незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, (і) (Е'К"М)С1-С6 алкокси (СНг)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К, і К" незалежно являють собою гідроген або С1-С6 алкіл, (|) гетСусе(С1-С3 алкіл/уОСНе-, (К) гетСусС(О)МН-або (І) гетАгаб(-О)МН-; гетСусе являє собою, як визначено для формули І; Бе являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; КУ являє собою гідроген,
С1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкіл)С(-0)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де КК і В! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, ВЕ"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" ії К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-С6 - алкокси)С1-С06 алкіл- або гетСус-, де гетСусс являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М і О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 або 1, і т дорівнює
О або 1. Необмежуючі приклади, коли кільце Ю являє собою необов'язково заміщене насичене 4-7--ленне гетероциклічне кільце, включають структури: (Фін! Мо МН
МН»
СЕЗ й М рах
Бк як ок о; й ж ж С ж як
М
; па
М
С- " о 74
СЕЗ Х но 3- й
СЕ ко сез в з,
М ж Є. ж ці М он як. як.
Фк Фк вк Кщ ві й у Се 8 но он о ТУ йо йо ох о он / / но о ана а -к ; нм ще Хе х З кое ба, нд
КЕ, о А 5 Зо
КИ УТ и
А у, 8. йо нд С йо ви з; 8 ел ни, ям г т, " дО р:
Х о як й ее:
Я Во и йо» АХ у оо; о гя дощ очн кщо йо йо ще поча ння
Ах йох ох ох о ву йо
Я и ор г бе. ще Я ке аа чо ; ке о кА М ж о
НМ о й
Зх о-
йо" йо" яко с | Су -ї М о- М о- о «( |в) шк ОА / як
М вк. як т
М ж
М
М
М «
Нм / рр оку
М
М (е) - ї т ше
А Щі -
І / як НьМ
М ж
ІО01821| де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, Хі
ХУ, і зірочка вказує точку приєднання до групи Е. 00183) В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене моноциклічне б-ч-ленне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою нітроген, яке може бути представлене структурою: (Кп док ж з (Вт 001841 де п і т дорівнюють нулю, тобто кільце ОО може бути представлене структурою: йо
І0О0185І де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, Хі
ХУ, і зірочка вказує точку приєднання до групи Е.
Ї00186|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Е являє собою (а) гідроген, (Б) гідрокси, (с) С1-Сб-алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (4) Аг'С1-Сб-алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, є) гетАг-С1-С6 алкіл, () (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкокси-, (9) АГ О-, (п) гетА?О-, () АГ МНАе-, де Ко являє собою Н або С1-С6 алкіл, (|) гетАг-МНАе-, де 9 являє собою Н або С1-С6 алкіл, (Кк) КЗС(-О)МНАе-, де КО являє собою Н або С1-С6 алкіл, (І) Аг'С(-О0)МНАе-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, (т) гетАгС(-О)МА(СнНе)р-, де р дорівнює 0 або 1, (п) К"А»МС(-О)-, (0)
АгМАНеС(-0)-, де К9 являє собою Н або С1-С6 алкіл, (р) гетАІ?"МНАУС(-0)-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, (г) гетСусб(-О)-, (5) В'АЗМС(-О)МНе-, де КУ являє собою Н або С1- Сб алкіл, (у С1-С6 алкіл)5О5-, (и) АгГ(С1-С6 алкіл)уС(-О)МК»е-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, (м) гетАг"С(-О)МНУ -, де КУ являє собою Н або С1-Сб алкіл, (м) гетАг--5(-0)-, (х) (С3-С06 циклоалкіл)уСНг5О»-, (у) Апг(С1-С6 алкіл)5О»-, (7) гетАг-5О»-, (аа) Аг, (ББ) гетАг", (сс) гетСус», (аа) С1-С6 алкокси, (ее) Аг'(С1-С6 алкіл)-О-, (1) гетАІ"(С1- Сб алкіл)-О-, (д9) гетАІ?-0-С1-06 алкіл, (пп) Аг'(С1-С6 алкіл)МкКоУ-, де Бо являє собою Н або С1-С6 алкіл, (ії) гетАг?-5 -, (|)
Аг25О2МНАЯ(СНег)р-, де р дорівнює 0 або 1 і КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, (КК) (С1-С6 алкокси)С(-0)-, (І) (С1-С6 алкілумМК9С(-0О)0О-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, (тт) (С1-
Сб алкіл/Ме950»-, де 9 являє собою Н або С1-С6 алкіл, (пп) гетСусб(-0О)МА-, (00) О-МА"С1-
СЗ алкіл)С(-О)МЕ9-, де з і В" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл і О являє собою Н, 2 зо 12-Х хай о -е
С1-С6 алкіл або (С1-С6 алкілу ОС(-О)-, (рр), , де В5 і ВЕ" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, ОО являє собою Н, С1-С6 алкіл або (С1-Сбалкіл/ОС(-0О)- і г дорівнює 1,
Ка. і (й я и 2, З або 4, (да) , де Бе ії Б" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкілі 0 шт я ї ї І.
К пе я М но є являє собою Н, С1-С6 алкіл або (С1- Сб алкіл)/уОС(-0)-, (тт) щі , де 9 являє собою Н або С1-С6 алкіл і О являє собою Н, С1-С6 алкіл або (С1-С6 алкіл/ОС(-0)-, (55) ВоВ"М-, де ВЗ і
А" незалежно являють собою Н або С1-С6б алкіл, (0) (С3-Сб циклоалкіл)/С(-О) МЕ9-, де циклоалкіл необов'язково і незалежно заміщений одним або більше галогенами, (ци) (С1-06 алкіл)ус(-О)МКУСН» де Кд являє собою Н або С1-С6 алкіл або (мм) (С1-С6 алкіл)у5О2МНАе, де Ко являє собою Н або С1-С6 алкіл; кожен Ка незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково
Зо заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл; К? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетСусеСНе-, (а). В'ВІМС(-О0)СНгОСН»-, де КІ і г) незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є). КУВУМ-, () ВУВУМСНе-, (94) С1-С6 алкокси-, (М) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент являє собою необов'язково заміщений гетСус?, гетАге, С1-С6 алкокси- або Б'В"М-, або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де кожен Кі
К" незалежно являє собою гідроген або С1-С6б алкіл, () (Е'Е"М)С1-С6 алкокси(СН?г)н-, де п дорівнює 0 або 1, і В'ї 2" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, (Ї) гетСусеу(С1-С3 - алкіллО СНЕ-, (К) гетСусс(О)МН-, або (І) гетАгаб(-О)МН-; Ве являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; БУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідрокси С1-С6 алкіл)С(-0)-, (С1-С6 алкіл)С(-0)-, (В«В'М)С1-С6 алкіл, де ВК ії ЕК! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, Е"ВА"МС(-0)С1-С6 алкіл, де К" і К" незалежно являють собою Н або С1-Сбалкіл, РиИСНе-, (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл-або гетСуссе, де гетСусе являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають зМ і
О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і
Аг, гетАгг, гетАге, гетСусе, гетСус?, Ве, ВЗ, В" і Ех являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, кожен Ка незалежно вибраний з замісника С1-Сб (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації, 2? являє собою (а) гідрокси, (с)
гетСусьСнНе-, (а) В'віМмс(-О0)СнНгоснНе-, де КІ і БК! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (е) КевеМ-, (ї) ВеВУМСонН»-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, причому вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАг?, С1-С6б алкокси- або Е'Е"М-або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'Е"М- і ОН, де кожен Е" і В" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (к) гетсСусб(-О)МН-; Ве являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідрокси С1- Сб алкіл)С(50)-, (С1-С6 алкіл)с(0)-, (ВКВ'М)С1-
Сб алкіл, де КК і К! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, Е"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де
Дт ї К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РиИСНе-, (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл-або гетСусе, де гетСусс являє собою 4-6б--ленне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, вибраний з М і О і необов'язково заміщений С1-С6 алкілом; гетСус»е і гетАга являє собою, як визначено для формули І, п дорівнює 0, 1 або 2; і т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, ЕК? являє собою (а) ОН, (с) гетСусеСнНе-, де гетСусе являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми незалежно вибраних з Мі о, де гетСус? необов'язково заміщений С1-Сб алкілом (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (є) ВеВУМ-или (0). КУВУМСН»-; Ве являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; і БУ являє собою гідроген або С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору). 00187) В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене моноциклічне б-ч-ленне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою нітроген, яке може бути представлене структурою: ах ва" 001881 де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, Хі
ХУ, і зірочка вказує точку приєднання до группи Е, і Бе являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідрокси-С1-Сб-алкіл або (С1-Сб-алкокси)С1-Сб-алкіл. В одному варіанті реалізації, Ка являє собою С1-С6 алкіл. 00189) В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене моноциклічне б-ч-ленне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою нітроген, яке може бути представлене структурами:
А їв
М
Фе
Ж в або во , 00190 де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х?, ХЗ і
ХУ, і зірочка вказує точку приєднання до группи Е, і КЕ? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетСусеСнНе-, (а) В'ВІМС(-О)СНгОСН»»-, де КІ і Б!) незалежно являють собою Н або С1-Сбалкіл, (є) ВеВУМ-, (ї) ВУВУМеНе-, (9) С1-С6 - алкокси, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАге, С1-С6б алкокси-або Б'В"М-, або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з
В'В"М- і ОН, де кожен К її Е "незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, () (Е'Е"М)С1-06 алкокси (СНг)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К, і Е" незалежно являють собою гідроген або С1-С6 алкіл, (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл/уОСнНе-, (К) гетСусеС(О)МН-або (І) гетАгаС(-О)МН-; Ве являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; КУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідрокси С1- Сб алкіл)С(-0)-, (С1-С6 алкіл)С(20)-, (ВКВІМ) С1-С6 алкіл, де Кк і К незалежно являють собою Н або С1-С6б алкіл, К"В"МОС(-О0)С1-С6 алкіл, де Кт" і Кк" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РИСН»-, (С1-С6 - алкокси)С1-Сб алкіл- або гетСусе, де гетСусс являє собою 4-6б--ленне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М і О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом. В одному варіанті реалізації, 9 являє собою (а) ОН, (с) гетСусе»СнНе-, (є) ВУВУМ- або (ї) В-ВУМСН»-; Ве являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; КУ являє собою гідроген або С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-
З атомами флуору); і гетСус? являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, КУ являє собою (с) гетСусеСНе-, (є) ВеВУМ- або () ВеВУМСН»-; Ве являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; КУ являє собою гідроген або С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-
З атомами флуору); і гетСусе являє собою, як визначено для формули І.
ЇО0191|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Е являє собою (а) Аг'С1-С6 алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-
З атомами флуору, (є) гетАг?С1-С6 алкіл, (9) АГО-, (п) гетАггО-, (к) ВЗС(-О)МНА», де Бо являє собою Н або С1-С6 алкіл, () АгС(-О)МН»-, де КО являє собою Н або С1-С6 алкіл, (т) гетАІ?С(-О)МАУ(СНае)р -, де р дорівнює 0 або 1, або (п) К"А?МС (-0)-, де п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Аг', гетАг", Не, ВУ, В" і Е? являють собою, як визначено для формули
І. В одному варіанті реалізації кожен Кг незалежно вибраний з С1-С6 замісника, 2? являє собою
ОН або КеВеоМ-, де Ве являє собою гідроген або С1-С6 алкіл і БЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл або (С1-С6 алкокси)С(-0)-; п дорівнює 0, 1 або 2; і т дорівнює 0 або 1.
Ї00192|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Е являє собою гідроген; Ка кожен незалежно являє собою С1-С6б алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-С6 алкіл або (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл; Е? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетСусеСНго-, де гетСус? являє собою 4-б-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і 0, (а)
В'ВІМС(-О)СНгОСН»-, де В! і Б/ незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (е) В2ВУМ-, (Її)
ВеВеМСнНе-, (4) С1-С6 алкокси-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСусг, гетАге, С1-Сб алкокси- або Б'ВЕ"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де
КЕ" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, (ї) (АВ'Я"М)С1-Сбалкокси(СНвг)п-, де п дорівнює 0 або 1, і БК 'ї ЕК" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (|) гетСусе(С1-С3 алкіл/уОсСнН»-; гетСусе являє собою, як визначено для формули І!; ке являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; КУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)С(20)-, (С1-С6 алкіл)С(50)-, (В«В'М)С1-С6 алкіл, де ВХ ї
В незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, В"В"МОС(-0)С1-С6 алкіл, де В" і В" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РИСН»-, (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСус-, де гетСусе
Зо являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; і т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 6б-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом. В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 5-ч-ленне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом. В одному варіанті реалізації, Б? являє собою ОН або В-ВеМ-, де Кг являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл і КУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл, (С1-С6 алкокси)С(50)- або РИСН-- . В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1 або 2, і т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 і т дорівнює 0 або 1. Необмежуючі приклади включають структури: вк вк вк
Н Н Н он МН» МН км ко
Н Н сок Н
МН»
Я СЕЗ
М вм Н гая
Н
Н
АН МН» МН» се
Н
НМ
Н
У ох
МН».
ЇО0193|В одному варіанті реалізації кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіл; Бе являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетСусеСНе-, (а). В'ІВІМС(-О)СНгОСН»е-, де В! і ВІ незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є) ВеВУМ-, (7) ВВУМСнНе-, (а) С1-С6 алкокси-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус», гетАгг, С1-С6 алкокси- або
В'Я"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кї К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і КЕ ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-Сб6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл/ОСН» -; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; Кг являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; КУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1-Сб алкіл/С(-0)-, (С1-06 алкіл)с(-0)-, (А«КВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК ї К! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"А"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" і К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусс, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою гідрокси. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1 або 2, і т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене б-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою нітроген. В одному варіанті реалізації, 2? являє собою В-ВУМ-, де де являє собою гідроген або С1-С6 алкіл і БЯ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл або (С1-С6 алкокси)С(-0)-. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1 або 2, і т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 ії т дорівнює 0 або 1. Необмежуючий приклад включає структуру: вм он
МН
Зо
ЇО0194|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-С6б алкокси)С1-Сб алкіл; Бе являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетсСусеСнНе-, (а). В'ВІМС(-О)СНгОСснН»-, де КІ ії КЕ) незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є) ВеВУМ-, (7) ВВУМСнНе-, (а) С1-С6 алкокси-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАгг, С1-С6 алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кї К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, () (Е'К"М)С1-Сбалкокси(СНе2г)н-, де п дорівнює 0 або 1, і КЕ ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-Сб6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл/ОСН» -; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; г являє собою гідроген або С1-Сб алкіл; КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" ії К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусс, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене б-ч-ленне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою нітроген. В одному варіанті реалізації, КЕ? являє собою ОН або В-ВУМ-, де Кг являє собою гідроген або С1-Сб алкіл і БО являє собою гідроген, С1-Сб алкіл або (С1-С6 алкокси)С(-0)-. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1 або 2, і т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 і т дорівнює 0 або 1. Необмежуючі приклади включають структури: ок ою ою Як
МНо он
МН ей сок йо
МН Х о чо І
ЇО0195|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою нітроген, Ка,
ВР, п і т являєть собою, як визначено для формули І, і Е являє собою Аг'С1- Сб алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, і де Аг' являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, кільце ОО являє собою насичене 4-7-ч-ленне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену; Ка кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл; ЕР являє собою (а) гідрокси, (б) циклопропіл, (с) гетСусеСнНеь-, (а) В'МОС(-О)СНгОСН»-, де ВІ і В) незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є) ВеВУМ-, (ї) ВУВУМСН»-, (9) С1-С6 алкокси-, (й) (С1-С4 алкіл)-
Ко) С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАге, С1-С6 алкокси- або Р'К"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з К'К"М- і ОН, де К і КЕ" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, () (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНг)-, де п дорівнює 0 або 1, їі Кі КЕ" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл)/уОСнН»-; або (К) гетСусьс(О)МН; гетСусе» являє собою, як визначено для формули І!; Кг являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; ВЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(20)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1-Сб алкіл)С(-0)-, (С1-С6 алкіл)С(-0)-, (ВКВ'М)С1-С6 алкіл, де КК і в! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, КЕ"В"МОС(-0)С1-С6 алкіл, де К" і К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РИСН»-, (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСус-, де гетСусе являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою Аг'С1-Сб алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору і де Аг' являє собою, як визначено для формули
І. В одному варіанті реалізації, кільце ОО являє собою насичене 6б-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою нітроген. В одному варіанті реалізації,
В? являє собою ОН. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1 або 2, і т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 і т дорівнює 0 або 1. Необмежуючі приклади включають структури:
Ого як. Ко о
М М х
М он / (о); гак як
М га МН і) )
Х но те) га
МН па о вк
МН
МН» 9-4 (Фін! я я м га щк
І / кА но о в) он йо йо -ии -М а о Е
М- М- он 1о / /
; ще і Со йо ба о в ій йо його й Со ве що х йо йо його й вв; 2 гак
МН
(в)
Ут-
М
ЇО0196|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетСусеСНе-, (а). В'ІВІМС(-О)СНгОСН»е-, де В! і ВІ незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є) ВеВУМ-, (7) ВВУМСнНе-, (а) С1-С6 алкокси-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус», гетАгї, С1-С6 алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кї К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, () (Е'К"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К'ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-Сб алкіл, (Ї) гетСусе(С1-С3 алкіл/ОСНег -; (К) гетСусеб(-О)МН- або (1) гетАгаб(-О)МН-; гетАгег і гетСус» являють собою, як визначено для формули І!; Бе являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; КУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)С(-0)-, (С1-С6 алкіл)С(-0)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК
В незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, В"В"МОС(-0)С1-С6 алкіл, де В" і В" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РИСН»-, (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСус-, де гетСусе являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою гетАгС1-С6 алкіл, де гетАг! являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, гетАг? являє собою 5-6-членне гетероарильне кільце, що містить 1-2 кільцевих атоми нітрогену і необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і С1-С6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 6б-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою нітроген. В одному варіанті реалізації, п дорівнює
О або 1, і т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 ї т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 і т дорівнює 1. В одному варіанті реалізації, 2? являє
Зо собою (а) гідрокси, (е). ВУВУМ-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О) МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСусе, гетАг С1-С6 алкокси- або БЕ'В"М-, або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з К'К"М- і ОН, де кожен В 'ї В" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, (к) гетСусес(хО)МН-, або (1) гетАгС(«О)МН-. Необмежуючі приклади включають структури: бою ка чЕ с "М М - он М в зх з5 он ш вв Н бен н
М М
" є М-
Ми М и ко н с ц
М с ГОое --
ЩИХ ЩИХ бок Н ою Н Ке
М М уч 5 - о -о хи хи бод Нн бод Н ж-
М М год
ЩИХ ЩИХ бок Н бю Н о-
М М лов ух що й що хи хи вом вом
М М то
ОГО що в ЩИХ й хи бек ц МНЬ бок н Мнь бок ц Мн гу г
ЩИХ хи хи ко Дня ко ДМ
АТО
Фін. он я ех вк. а й он Ж О.М
Е он он / х кор
Ка МН й (в)
І ОЇ ек Я, і | он он х сі он Е он
ЇО0197|В одному варіанті реалізації кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетсСусеСнНе-, (а). В'ВІМС(-О)СНгОСснН»-, де КІ ії КЕ) незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (е) КУВУМ-, (ї) ВеВУМСенН»-, (ду) С1-С6 алкокси-, (й) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус», гетАгг, С1-С6 алкокси- або
В'Я"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кї К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, () (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл)уОСнН»-; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; Кг являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; КУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)с(-0)-, (А«КВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК ї К! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"А"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" і К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусе, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М і О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкокси-. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 або 1, і т дорівнює 0 або 1.
В одному варіанті реалізації, п дорівнює О і т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 і т дорівнює 1. В одному варіанті реалізації, Р? являє собою ВеВУМ-. Необмежуючі приклади включають структури: о я (в) х- М 07 т 5-Х а о
МН» ол бом и
Мне
ЇО0198|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Зо Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-С6б алкокси)С1-Сб алкіл; Бе являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетСусеСНе-, (а). В'ІВІМС(-О)СНгОСН»е-, де В! і ВІ незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є) ВеВУМ-, (7) ВВУМСнНе-, (а) С1-С6 алкокси-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус», гетАгг, С1-С6 алкокси- або
В'Я"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками,
незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї КЕ" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (ії) гетСус(С1-С3 алкіл)уОсСнН». -; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; г являє собою гідроген або С1-Сб алкіл; КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" ії К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусе, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою Аг О-, де Аг! являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, Аг! є незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ і С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 4 або 6б-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою нітроген. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1 або 2, і т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 і т дорівнює 0. Необмежуючі приклади включають структури: як. Е ве гу І па (в) Ге! (в)
СЕЗ зад та ла су
Ф) Ф) (о,
Е
"У сота ду
Ге! (в)
Е ев (в) Е
Е Е х ооо ча: ; в) Е Е Е
СІ а дуга с а сх о о СЕз ) Е
К п да вчена: : (в) СІ СМ Е
Пд;
К я сх зда су 6) Ге) Е
Зо
Е
Е СІ
Фі хі гу. є Фі ду (Ф) () (в) І
ЇО0199|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-С6 алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетСусеСНе-, (а). В'ІВІМС(-О)СНгОСН»е-, де В! і ВІ незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є) ВеВУМ-, (7) ВВУМСнНе-, (а) С1-С6 алкокси-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСусе, гетАга, С1-С6б алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-Сб6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл/ОСН» -; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; Кг являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; КУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" ії К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусс, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою гетАггО-, де гетАг являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, гетАг- являє собою 5-6- членне гетероарильне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і
О, і необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-С6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору),С1-С06 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і гідроксиС1-Сбалкокси. В одному варіанті реалізації, кільце ОО являє собою насичене 4-б-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою нітроген. В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 5-6-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою нітроген. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 або 1, і т
Зо дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 і т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 і т дорівнює 1. В одному варіанті реалізації, Кг являє собою С1-06 алкіл. В одному варіанті реалізації, Є являє собою В-ВУМ-. Необмежуючі приклади включають структури: (в) що хм О.М (; М в) (в)
Е 0- ух
М с й (Ф)
Фі Сі Фі С 7 бд;
Ж 5 М (в) М в) М МН» чадо ьо ее А в о) М (Ф); (е) М (о (в) Е сі че У че в) М в) М (в) М
Я. и ок туя - -е , кукі "З и б. бд. о7 ом й МН» І га; адисоу
Зм то Од оон й о0о- НЬМ й Щ з га Дві г дл ад МАМО порода да с ек Кк дк 5 збе
К
Пруя І дк
Гу Щ Е
ОК
/ 3 а й
Оу дае йо у а ува о. р гак рі чада стос а рія о. ря
АМКУ
/- 07 бу чад що пада то дуто дух й че че а чо (в) М о) М (, М
СІ Ку кевеношовое що М () М Ге) й: в) й: оз щовонове ч А ч (е); М (о); М Ге) М га 2
МН» дб СІ МН» дб о о ий 0 хх д і ж й о М" о МН» ,
І002О0|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-С6б алкокси)С1-Сб алкіл; Бе являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетсСусеСнНе-, (а). В'ВІМС(-О)СНгОСснН»-, де КІ ії КЕ) незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (е) КУВУМ-, (ї) ВеВУМСенН»-, (ду) С1-С6 алкокси-, (й) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАга, С1-С6б алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (ії) гетСус(С1-С3 алкіл)уОсСнН». -; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; г являє собою гідроген або С1-Сб алкіл; КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)с(-0)-, (А«КВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК ї К! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"А"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" і К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусе, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою Аг'МНе-, де Аг являє собою, як визначено для формули І і КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл. В одному варіанті реалізації, Аг" необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену. В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 6б-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою нітроген. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1 або 2, і т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 і т дорівнює 0.
Необмежуючий приклад включає структуру:
КК з Код жит, Кс М Й
Са ом
Метр и зо Н !
І0О02О1|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-С6б алкокси)С1-Сб алкіл; Бе являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетсСусеСнНе-, (а). В'ВІМС(-О)СНгОСснН»-, де КІ ії КЕ) незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (е) КУВУМ-, (ї) ВеВУМСенН»-, (ду) С1-С6 алкокси-, (й) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАга, С1-С6б алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-Сб6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл/ОСН» -; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; г являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" ії К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусс, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М і О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою гетАг-МА5-, де гетАг2 являє собою, як визначено для формули І і КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл. В одному варіанті реалізації, гетАг- являє собою піридильне кільце, необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С1-Сб алкілу і галогену. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1 або 2, і т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, Ка являє собою С1-С6 алкіл. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 ії т дорівнює 0. Необмежуючі приклади включають структури: я м Ух я м й й
М М М М
Н Н І
І00202|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-С6б алкокси)С1-Сб алкіл; Бе являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетсСусеСнНе-, (а). В'ВІМС(-О)СНгОСснН»-, де КІ ії КЕ) незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (е) КУВУМ-, (ї) ВеВУМСенН»-, (ду) С1-С6 алкокси-, (й) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАга, С1-С6б алкокси- або
В'Я"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл)уОСнН»-; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; г являє собою гідроген або С1-Сб алкіл; КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл
Зо (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)с(-0)-, (А«КВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК ї К! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"А"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" і К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусе, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою КЗС(/-О)МНА8-, де
ВЗ ї Б являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, КУ являє собою гідроген. В одному варіанті реалізації, кільце ЮО являє собою насичене б-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою нітроген. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1 або 2, і т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 або 1 і т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 1 їі п дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, Кг являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації БК? являє собою гідрокси, гетСусеСНе-, дерем-, ВеВаМеНе-, С1-С6 алкокси, (Е'КЕ"М)С1-С6 алкокси(СНег)-, де п дорівнюєбабо Тік Кк" незалежно являють собою гідроген або С1-С6 алкіл або гетСуст(С1-С3 алкіл)/уОсСнНе-, де гетСус»,
Ве ії КУ являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, КЕ? являє собою гетСусеСНе»г-, де гетСус? являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатома, незалежно вибраних з М і 0, де гетСус? необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з ОН, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і Е'К"М-, де К' і ЕК" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл. В одному варіанті реалізації ЕР являє собою В-ВУМ- або ВеВУМСН»-, де В: являє собою гідроген або С1-С6 алкіл і БУ являє собою гідроген або С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору). Необмежуючі приклади включають структури:
са в) га в) во (Ф)
А ОО, пери пери Й вай 55:
С 1 С ХА ши ок о ою о ок о що й новой йог ат Фк с дов ЗОМ,
МН - МН -х чт и поко
МН А-
КИТ я о т я Фі т Ка с
Мн - Мн - Мн и чт м вхо од кед й щі ад
С, Ок Ск, я х х/ я х / м о а о в о и ов А, с Св ох
З 57 г ло гак у-о ях В о
Ск, А Зо хх у/ хх 78 як. 5 вд и
Сн ре
ОК -
У о З я м 7у-о о) З пого яна оя
Код що Ко - у Ол ів, йогя Що Ка Со
МН н- Й Ма чи
У вро
Жулче і о о: еф кащше ко , й он ко тА, коша ЛИ. сан о ою о зм й
Зо вх и у/ он ОН х / п ад п а па С ся / С, ОДА Що
ХХ / Х х /
КАК кА
СД Од 9 х / х х як. Сх г як Сх ге як С х х с нд з як А в: 5 ев, ОК, У,
Як хх / х / вк 5 нд 5 я кед а, А ОА, ра - - ки кит ки
А С, ся / х / х / х / і крани дах 9 о оо доне Ко! ГЕ о ! кстА
КІ о ке го У в тм (9) в м (9) од о
Ку (в) м
МН
(Фін! І
І0О02О3|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-С6 алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетСусеСНе-, (а). В'ІВІМС(-О)СНгОСН»е-, де В! і ВІ незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є) ВеВУМ-, (7) ВВУМСнНе-, (а) С1-С6 алкокси-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСусе, гетАга, С1-С6б алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНе)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К'ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-Сб6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл/ОСН» -; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; Кг являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; КУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" ії К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусс, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою Аг'С(-О)МНА8-, де
Аг являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, Аг є незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С1-Сб6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С3-С6 циклоалкілу, гідроксиС1-С6 алкілу, (С1-С6 алкіл)5О»-, і (В2В'М)С1-С6 алкілу, де кожен Ке і Б! незалежно являє собою Н або С1-С6 алкіл. В одному варіанті реалізації, кільце ОО являє собою насичене 5-6б--ленне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою нітроген. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1 або 2, і т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 або 1 і т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 1 і т дорівнює 0. В одному варіанті
Зо реалізації, п дорівнює 0 і т дорівнює 1. В одному варіанті реалізації, Кг являє собою С1-06 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору) або гідроксиС1-Сб алкіл. В одному варіанті реалізації, Е? являє собою С1-С6 алкокси, гетСусеСНег- або ВеВУМСН»-, де гетСусе, ДВ: та
ВУ являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, КЕ? являє собою гетСусьСНг-, де гетСусе являє собою 4-6б-ч-ленне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і О, де гетСусе необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з ОН, флуору, С1-Сб алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіла-. В одному варіанті реалізації,
В? являє собою ВУВУМСН»-, де Б: являє собою Н або С1-С6 алкіл і БУ являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації, Р? являє собою гідроксил. Необмежуючі приклади включають структури: ор о кв о Я О СЕ
М М
Кк о -с О СЕ ОС Е їх о ОХ В но су
М М М
Н Н Н
Е до бо оо
Око оз оо, ос Си оди оо Ох йо дулче очи чн г Ї Ї а нн чи су бу : ЧНО ЧИ кри пив щоой що дич уч ера ру 0 нори шо поч чи
Яр ох оч оч чи чн чно га о сан о ок о чн в АЮ Ки, жутчововв ше "а ї ки, ки ки ках і Од, і вк і
ОА у с Фі «ума "а,
чага ча чо п ешиь ше: чі Фі ше гав
ОХ і ках і я кв а Фі Ь о вн о ор ноу С, я Мих і сі
Ма» йо о йо! о | ко ОС Е йо в) йо ко
І00204|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-С6 алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетСусеСНе-, (а). В'ІВІМС(-О)СНгОСН»е-, де В! і ВІ незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є) ВеВУМ-, (7) ВВУМСнНе-, (а) С1-С6 алкокси-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус», гетАгї, С1-С6 алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-Сб6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл/ОСН» -; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; Кг являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; КУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1-Сб алкіл/С(-0)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" ії К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусс, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою гетАгС(-О)МАУ(СНо)р-, де р дорівнює 0 або 1 і гетА!? і К9 являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, гетАг- являє собою 5-6--ленне гетероарильне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і 0, і необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-
Сб алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і С1-Сб6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене б-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою нітроген. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1 або 2, і т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 або 1 і т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, Ке являє
Зо собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору) або гідроксиС1-Сб алкіл. В одному варіанті реалізації, Б? являє собою гідрокси, гетСусеСНе-, ВеВУМСН»-, С1-С6 алкокси, або гетСусу(С1-С3 алкіл)/уОСсСнН.»-, де гетСус», В: ії КУ являють собою, як визначено для формули І.
В одному варіанті реалізації, КУ являє собою гетСусеСНе»-, де гетСусе являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатома, незалежно вибраних з Мі о, де гетСусе необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С1-
Сб алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації, Ве являє собою КУНУМСН»-, де Кг являє собою Н або С1-С6 алкіл і КЗ являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору). Необмежуючі приклади включають структури: па (в) га Ге! -
М 07 М й в о сі ях в о с
М. ах
Е ес (6) СІ (в) Е
СХ о
М 5 М 5
Н | Н
М. 2 М. 2 о -с О СЕ
Ох С ее в
Н у р Н ц р "а о я стю я
М Ех Н | В: "а о "а є)
М
В х "па о) са с)
Я о г, 2 й
ФІ Л 1 Км О СЕ
М ех са 2 Н но М а па о) СІ ян о
М | хх бу но й М. 2 М ок о ок о о х о | х
Н | м Н ЩО
М с СІ єорх
Н | М
М Х
"з о па о с ої де
Н | Н
Мо 2 М пово
Же СА хо
М й ще
Х Е йобощов
М М та
Н що Сб вм о воно
ЙО
М їх но о. Е -4 он (в) бод о
М
КО " Ї де ЕС па 0007 па о м с бу
Н
М. 2 Е
М Ех М з воша па ОО 0Освз са 007
М ох М х
Н | Н
М. 02 М па о сі са ОО СЕ
М ох М х
Н | Н
М. 02 М по о по о бору Сеух но || но уд - па о па о
М ви М М
Н | р Н | р па о я м о "М п; "« дй М | М в Ж па о па о
М ву М Мк но | но
Нд ря я ям о
ФІ (Ф) М зни ПИ
М М шо р
М М
М Ех М з га о "З (в) СІ
М тм ща Н поле п ОО сез ом ОО /Е
М | й: М | сх й; й М. 0 т й М. м о се па о
Я: М. 7 Як: й чо А СІ па о сі а о -с
М М ах М М. що що о осі кобофее
Со лу й ре М. йо: осі бю
Н о - йо! о -с 5
М
М ех о я м о
М ех
Н
М. (6)
СІ я в О се
М
М ех
Н
Те) он Мо п в) па (6) СІ
М Й М ех
Н | Н он М МН». Мо як м о як м о
М М
М з М ке
Н | у Н | ГГ - -
М М як. га о М о
М
М Мем М :
Н | Н | р 2 сі як. (Фі М (в) й | М
Н
5: с М х
М Н | р 5 () С од о од о
М М
М в М УМ ну ну й хх
І002О5|В одному варіанті реалізації кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетсСусеСнНе-, (а). В'ВІМС(-О)СНгОСснН»-, де КІ ії КЕ) незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є) ВеВУМ-, (7) ВВУМСнНе-, (а) С1-С6 алкокси-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус», гетАгг, С1-С6 алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де ЕК і К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, () (В'Я"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (ії) гетСус(С1-С3 алкіл)уОсСнН». -; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; Кг являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; КУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл
(необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1-Сб алкіл/С(-0)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" ії К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусс, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, З, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою К"АРМС(-0)-, де
В" ї ЕЕ? являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене б-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою нітроген. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1 або 2, і т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 або 1 і т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, Ка являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору) або гідроксиС1-С6 алкіл. В одному варіанті реалізації, 2? являє собою гетСусеСНе-, ВВУМСН»-, або гетСусе(С1-С3 алкігілОСНе-, де гетСусе, А: ії ВУ являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, Б? являє собою гетСусеСНег-, де гетСус? являє собою 4-6б-членне гетероциклічне кільце, 7-8--ленне місткове гетероциклічне кільце або 7-10-членне гетероспіроциклічне кільце, причому кожне кільце містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М ії О, де гетСус? необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атома флуору, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С1-С6 алкокси, (С1-С6 алкокси)С(-0О)-, і Е'К"М-, де К ії К" незалежно являють собою гідроген або С1-С6 алкіл. В одному варіанті реалізації, Є являє собою ВКеВЗМСН»-, де Кг являє собою Н або С1-С6 алкіл і КЗ являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору). Необмежуючі приклади включають в себе структури: як.
М в) т, о, ша й М (в) о (в) я в о ях г о я в
Н н Н
М М СХ
9) о) о; я г он я в я м
Н Н Н
М М М. СЕЗ (в) в) в) га г га
Н Н Н
М М ша (в) (в) (в) с гак ям як м
Н Н Н
М М М
(в) (о) (0)
о як. о р ко, я З 4 Й ол о 2 вх ї вх йо воли "о. | й
Осох щи г це
Н
Су що що ьо як М ях М М гак М
Н Н Н
М М М
(в) в) (в)
М й
М и га М яко М Ка М Я
Н Н
Ж СХ а в) (в) () (6)
З ен т
Су о - М І
К М , я М гак (6)
Н Н і) (в) (в) г йо в
М о .
І002О6|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетсСусеСнНе-, (а). В'ВІМС(-О)СНгОСснН»-, де КІ ії КЕ) незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (е) КеВУМ-, (ї) ВеВУМСнНе-, (9) С1-С6 алкокси-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАга, С1-С6б алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (ії) гетСус(С1-С3 алкіл)уОсСнН:» -; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; г являє собою гідроген або С1-Сб алкіл; КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"А"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" і К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусе, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце,
що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою Аг'МНеС(-0)-, де
Аг ої Ве являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, Аг' є незаміщеним або заміщеним одним або більше атомами галогену. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, Ка являє собою С1-С6б алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору). Необмежуючі приклади включають структури: йо йо Ї 5 й
Н Н Н
М Е М М о ХУ о о ІФ е г йо йо
Н Н
М М
ГО ГО
10 .
І00207|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-С6б алкокси)С1-Сб алкіл; Бе являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетсСусеСнНе-, (а). В'ВІМС(-О)СНгОСснН»-, де КІ ії КЕ) незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (е) КУВУМ-, (ї) ВеВУМСенН»-, (ду) С1-С6 алкокси-, (й) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАга, С1-С6б алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (ії) гетСус(С1-С3 алкіл)уОсСнН». -; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; г являє собою гідроген або С1-Сб алкіл; КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)с(-0)-, (А«КВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК ї К! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"А"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" і К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусе, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою гетАггМНеС(-О)-, де гетА!г: і КУ являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, гетАг' являє собою 5-6-членний гетероарил, що містить 1-2 кільцевих атоми нітрогену і необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і С1-Сб алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, Кг являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору). Необмежуючі приклади включають структури: я як я
М. м М. м М
ФІ о - о - о -
Ки ьо я мя
М що ц
Й 1 Ж. (9) - 7
І002О8|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетсСусеСнНе-, (а). В'ВІМС(-О)СНгОСснН»-, де КІ ії КЕ) незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (е) КУВУМ-, (ї) ВеВУМСенН»-, (ду) С1-С6 алкокси-, (й) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАга, С1-С6б алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї КЕ" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (ії) гетСус(С1-С3 алкіл)уОсСнН». -; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; г являє собою гідроген або С1-Сб алкіл; КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)с(-0)-, (А«КВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК ї К! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"А"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" і К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусе, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою гетСусб(-О)-, де гетСус? являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, Кг являє собою С1-
Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору). Необмежуючим прикладом є структура: гак о, 9) .
І00209|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетсСусеСнНе-, (а) В'ВІМС(-О)СНгОСН»-, де В. і В) незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (е) КУВУМ-, (ї) ВеВУМСенН»-, (ду) С1-С6 алкокси-, (й) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАга, С1-С6б алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-Сб6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл/ОСН» -; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; г являє собою гідроген або С1-Сб алкіл; КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" ії К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусс, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою К"ВРМС(-О)МА-, де КУ, Во ї Б являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, БК і Бо незалежно являють собою гідроген або С1-Сб алкіл. В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене б-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою нітроген. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1 або 2, і т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 або 1 і т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, Ка являє собою С1-С6б алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 і т дорівнює 1. В одному варіанті реалізації, Б? являє собою гетСусеСНе-, де гетСус? являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатома, незалежно вибраних з М і 0, де гетСусе? необов'язково заміщений С1-С6 алкілом (необов'язково заміщеним 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації, В? являє собою Б2ВУЯМСН»-, де Бе являє собою Н або С1-Сб алкіл і Б являє собою С1-С6б алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору). Необмежуючі приклади включають структури: вк. а
Фе
МН як. я м в;
М (6) р Х рів о7 Мн
Н Н
75 М ьо з я Я ит жи
М М
МН Мн
Ж в) МН (в, МН о ре 5 5 ьо
Со
МН ой ни .
І00210|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-С6б алкокси)С1-Сб алкіл; Бе являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетсСусеСнНе-, (а). В'ВІМС(-О)СНгОСснН»-, де КІ ії КЕ) незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (е) КУВУМ-, (ї) ВеВУМСенН»-, (ду) С1-С6 алкокси-, (й) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАга, С1-С6б алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або ()) гетСус"(С1-С3 алкіл/ОСнН»-; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; г являє собою гідроген або С1-Сб алкіл; КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)с(-0)-, (А«КВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК ї К! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"А"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" і К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусе, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою (С1-С6 алкіл)5О2г-.
В одному варіанті реалізації, кільце ЮО являє собою насичене б-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою нітроген. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1 або 2, і т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 або 1 і т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, Кг являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору). Необмежуючі приклади включають структури: фі С й з (в) Мо (в) Ме
ІЇ00211|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-С6 алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетСусеСНе-, (а). В'ІВІМС(-О)СНгОСН»е-, де В! і ВІ незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (е) КУВУМ-, (ї) ВеВУМСенН»-, (ду) С1-С6 алкокси-, (й) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСусе, гетАга, С1-С6б алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл)/уОСнН»-; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; г являє собою гідроген або С1-Сб алкіл; КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" ії К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусс, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою Аг'(С1-
Сбалкіл)уС(-О)МКе-, де Аг і Ко являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, Аг! є незаміщеним або заміщеним одним або більше атомами галогену. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 або 1 і т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, Ка являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору). Необмежуючі приклади
Зо включають структури: гою о (в) - !
М
Н
СІ чУхг с ї ї
СУ М
М
Н
І00212|В одному варіанті реалізації кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-С6 алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетсСусеСнНе-, (а). В'ВІМС(-О)СНгОСснН»-, де КІ ії КЕ) незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (е) КУВУМ-, (ї) ВеВУМСенН»-, (ду) С1-С6 алкокси-, (й) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАга, С1-С6б алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, () (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл)уОСнН»-; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; г являє собою гідроген або С1-Сб алкіл; КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"А"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" і К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусе, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М і О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою гетАг"С(-О)МА-, де гетАг" і КУ являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 або 1 і т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, Ка являє собою С1-С6 алкіл.
Необмежуючі приклади включають структури:
Я К ера чи у
М о М. 7,0
М М
Н | н | р 24 Е са о са "ШИ
Н
М " М " ні і но в); в)
А, са о м о
Н
М М
М й
Н | н | І в) М о йо: Ї
Сг
Н ря ів) .
І00213|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетСусеСНе-, (а). В'ІВІМС(-О)СНгОСН»е-, де В! і ВІ незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є) ВеВУМ-, (7) ВВУМСнНе-, (а) С1-С6 алкокси-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАга, С1-С6б алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою
Зо гідроген або С1-Сб6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл/ОСН» -; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; г являє собою гідроген або С1-Сб алкіл; КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"А"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" і К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусе, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою гетАг:-5(-0)-, де гетАІ? являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, гетАг? являє собою 5-6-ч-ленне гетероциклічне кільце. В одному варіанті реалізації, гетАг- незаміщене. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0.
Необмежуючий приклад включає структуру: со шо
З М
І о .
ІЇ00214|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетсСусеСнНе-, (а). В'ВІМС(-О)СНгОСснН»-, де КІ ії КЕ) незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (е) КУВУМ-, (ї) ВеВУМСенН»-, (ду) С1-С6 алкокси-, (й) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАга, С1-С6б алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (ії) гетСус(С1-С3 алкіл)уОсСнН». -; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; г являє собою гідроген або С1-Сб алкіл; КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"А"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" і К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусе, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою (С3-С6 циклоалкіл)уСНг5О»-. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, т
Зо дорівнює 0. Необмежуючий приклад включає структуру: "ВУ
М
// хх оо ,
І00215|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-С6 алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетСусеСНе-, (а). В'ІВІМС(-О)СНгОСН»е-, де В! і ВІ незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є) ВеВУМ-, (7) ВВУМСнНе-, (а) С1-С6 алкокси-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус», гетАгї, С1-С6 алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл)/уОСнН»-; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; Кг являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; КУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" ії К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусс, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6
БО алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою Аг(С1-С06 алкіл)5О»-, де Аг! являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, Аг! незаміщений. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0. Необмежуючий приклад включає структуру: "пи
З
// хх
Ас
І00216|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетСусеСНе-, (а). В'ІВІМС(-О)СНгОСН»е-, де В! і ВІ незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є) ВеВУМ-, (7) ВВУМСнНе-, (а) С1-С6 алкокси-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус», гетАгї, С1-С6 алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де ЕК і К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, () (Е'К"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і КЕ ї К" незалежно являє собою гідроген або С1-Сб6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл/ОСН» -; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; Ве являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; КУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1-Сб алкіл/С(-0)-, (С1-06 алкіл/с(-0)-, (А«КВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК ї К! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" ії К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусс, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою гетАг-50О»-, де гетАІ?7 являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, гетАг? являє собою 5-6--ленне гетероциклічне кільце. В одному варіанті реалізації, гетАг" незаміщене. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0.
Необмежуючий приклад включає структуру: с й щ
З М
//х оо ,
ІЇ00217|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне
Зо гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетсСусеСнНе-, (а). В'ВІМС(-О)СНгОСснН»-, де КІ ії КЕ) незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (е) КУВУМ-, (ї) ВеВУМСенН»-, (ду) С1-С6 алкокси-, (й) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус», гетАгї, С1-С6 алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де ЕК і К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл)уОСнН»-; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; Кг являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; НУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1-Сб алкіл/С(-0)-, (С1-06 алкіл)с(-0)-, (А«КВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК ї К! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"А"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" і К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусе, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М і О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою Аг, де Аг являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, Аг! незаміщений. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, 2? являє собою ОН. Необмежуючий приклад включає структуру: бо а он
І00218|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-С6 алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетСусеСНе-, (а). В'ІВІМС(-О)СНгОСН»е-, де В! і ВІ незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є) ВеВУМ-, (7) ВВУМСнНе-, (а) С1-С6 алкокси-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус», гетАгї, С1-С6 алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де ЕК і К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' і К" незалежно являє собою гідроген або С1-Сб6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл/ОСН» -; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; Кг являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; КУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1-Сб алкіл/С(-0)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" ії К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусс, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, З, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою гетаА!", де гетА!" являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, гетАг? є незаміщеним або заміщеним С1-Сб алкілом (необов'язково заміщеним 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, Р? являє собою ОН. Необмежуючі приклади включають структури:
М М он р У а що / са сн с он он
Ще
Ми М
І00219|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору),
Зо гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-С6 алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетСусеСНе-, (а). В'ІВІМС(-О)СНгОСН»е-, де В! і ВІ незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є) ВеВУМ-, (7) ВВУМСнНе-, (а) С1-С6 алкокси-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус», гетАгї, С1-С6 алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, () (Е'К"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і КЕ ї К" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл)/уОСнН»-; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; Кг являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; КУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)с(-0)-, (А«КВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК ї К! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" ії К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусе, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою гетСус?", де гетСус? являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, Ве являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору). Необмежуючі приклади включають структури:
А Фі
М в)
Ото
І00220|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-С6б алкокси)С1-Сб алкіл; Бе являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетсСусеСнНе-, (а). В'ВІМС(-О)СНгОСснН»-, де КІ ії КЕ) незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (е) КУВУМ-, (ї) ВеВУМСенН»-, (ду) С1-С6 алкокси-, (й) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАга, С1-С6б алкокси- або
В'Я"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де ЕК і К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (ії) гетСус(С1-С3 алкіл)уОсСнН». -; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; г являє собою гідроген або С1-Сб алкіл; КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-С6б алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)с(-0)-, (А«КВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК ї К! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"А"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" і К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РИСН»е-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусе, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою С1-С6б алкокси. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, В? являє собою Б-ВОМ-, де Ве являє собою Н і ВЗ являє собою Н.
Необмежуючі приклади включають структури: о... о. и, ет у зо МН» МН» ГФ) І
І00221|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-С6 алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетСусеСНе-, (а). В'ІВІМС(-О)СНгОСН»е-, де В! і ВІ незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є) ВеВУМ-, (7) ВВУМСнНе-, (а) С1-С6 алкокси-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАга, С1-С6б алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-Сб6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл/ОСН» -; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; Кг являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; КУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" ії К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусс, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6
БО алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою Аг'(С1-С6 алкіл)-
О-, де Аг являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, Аг! незаміщений. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0. Необмежуючі приклади включають структури: ях, б 7
ЩІ що
І00222|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетСусеСНе-, (9) С1-С6 алкокси-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАга, С1-С6 алкокси- або Е'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з К'К"М- і ОН, де Кі ЕК" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, (Її) (В'В"М)С1-Сбалкокси(СнНег) -, де п дорівнює 0 або 1, і Кі К" незалежно являє собою гідроген або
С1-Сб алкіл, або (Її) гетСусе(С1-С3 алкіл/ОСН»о-; гетСус? являє собою, як визначено для формули 1; (4) К'!ВІМС(-О)СНгОСНе-, де КІ і Е) незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є)
ВУВУМ- або () ВеВУМСнН»-; Ве являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; КУ являє собою гідроген,
С1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1-Сб алкіл)с(20)-, (С1-С6 алкіл)С(50)-, (АУВ'М)С1-С6 алкіл, де ЕХ і В! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, Е"В"МОС(-О0)С1-С6 алкіл, де К" і КЕ" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РиИСН»-, (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусс, де гетСусс являє собою 4-6б-ч-ленне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М і О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою гетАг"(С1-С6 алкіл)-О-, де гетАІ? являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, гетАг- являє собою 5-6-ч-ленне гетероциклічне кільце. В одному варіанті реалізації, гетАг- незаміщене. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0. Необмежуючі приклади включають структури: б 7 є є
М. их М. 2
І00223|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне
Зо гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-С6б алкокси)С1-Сб алкіл; Бе являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетсСусеСнНе-, (а). В'ВІМС(-О)СНгОСснН»-, де КІ ії КЕ) незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є) ВеВУМ-, (7) ВВУМСнНе-, (а) С1-С6 алкокси-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус», гетАгї, С1-С6 алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де ЕК і К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл)/уОСнН»-; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; Кг являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; КУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)с(-0)-, (А«КВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК ї К! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"А"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" і К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусс, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, З, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою гетАг--0О-С1-С06 алкіл-, де гетАІ? являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, гетАг? являє собою 5-6-ч-ленне гетероциклічне кільце. В одному варіанті реалізації, гетАг? незаміщене.
В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0.
Необмежуючі приклади включають структури:
А, (в) | с і) | с
М. М.
І00224|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетСусеСНе-, (а). В'ІВІМС(-О)СНгОСН»е-, де В! і ВІ незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є) ВеВУМ-, (7) ВВУМСнНе-, (а) С1-С6 алкокси-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус», гетАгї, С1-С6 алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (|) гетСус(С1-С3 алкіл)/уОСнН»-; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; Кг являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; КУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" ії К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусс, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою Аг(С1-
Сбалкіл)Мме9-, де Аг' і КЗ являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, Аг! є незаміщеним або заміщеним одним або більше атомами галогену. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, КЕ" являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору).
Необмежуючі приклади включають структури: сь сь
Е
М М
Со В
І00225|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне
Зо гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-С6б алкокси)С1-Сб алкіл; Бе являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетсСусеСнНе-, (а). В'ВІМС(-О)СНгОСснН»-, де КІ ії КЕ) незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є) ВеВУМ-, (7) ВВУМСнНе-, (а) С1-С6 алкокси-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАгг, С1-С6 алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і ЕК ії К" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл)/уОСнН»-; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; Кг являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; КУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)с(-0)-, (А«КВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК ї К! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"А"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" і К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусс, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою гетАг":-5-, де гетА!? являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, гетАг? являє собою 5-6- членне гетероциклічне кільце В одному варіанті реалізації, гетАг- незаміщене. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0. Необмежуючим прикладом є структура: оо хх
М І
І00226|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне 5 гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-С6б алкокси)С1-Сб алкіл; Бе являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетсСусеСнНе-, (а). В'ВІМС(-О)СНгОСснН»-, де КІ ії КЕ) незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (е) КУВУМ-, (ї) ВеВУМСенН»-, (ду) С1-С6 алкокси-, (й) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАга, С1-С6б алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (ії) гетСус(С1-С3 алкіл)уОсСнН». -; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; г являє собою гідроген або С1-Сб алкіл; КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)с(-0)-, (А«КВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК ї К! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"А"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" і К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РИСН»е-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусе, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою АІ?502МН(СНег)р-, де р дорівнює 0 або 1, К9 являє собою Н або С1-С6 алкіл і АІ? являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, р дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, р дорівнює 1. В одному варіанті реалізації, А? являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, СМ, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С1-Сб6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С3-С6 циклоалкілу і БЗВ"М-, де Кз і В" незалежно являють собою Н або С1-
Зо Сб алкіл. В одному варіанті реалізації, Аг? являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше незалежно вибраними С1-Сб6 алкільними (необов'язково заміщені 1-3 атомами флуору) замісниками. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0. Необмежуючі приклади включають структури: оре о, го оре ого 57 4
М" М" що ЛХ он он а н й "ву о в) / в с,
І00227|В одному варіанті реалізації кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору),
гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-С6б алкокси)С1-Сб алкіл; Бе являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетсСусеСнНе-, (а). В'ВІМС(-О)СНгОСснН»-, де КІ ії КЕ) незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є) ВеВУМ-, (7) ВВУМСнНе-, (а) С1-С6 алкокси-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус», гетАгг, С1-С6 алкокси- або
В'Я"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (ії) гетСус(С1-С3 алкіл)уОсСнН». -; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; Кг являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; КУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)с(-0)-, (А«КВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК ї К! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"А"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" і К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусе, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М і О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою (С1-С6 алкокси)С(-0)-. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, Ка являє собою гідроксиС1-Сб алкіл.
Необмежуючі приклади включають структури: со о ох о (Ф) но (9)
І00228|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетсСусеСнНе-, (а) В'ВІМС(-О)СНгОСН»-, де В. і В) незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є) ВеВУМ-, (7) ВВУМСнНе-, (а) С1-С6 алкокси-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАга, С1-С6б алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Зо Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3З алкіл)/уОСнН»-; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; Кг являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; КУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" ії К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусс, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою (С1-С6 алкілММКе9С(-О0)0-, де КУ являє собою Н або С1-Сб алкіл. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, Ка являє собою С1-С6б алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору). Необмежуючі приклади включають структури:
ОС Ї ХХ "їх Ї Х о, о,
Нн Н І
І00229|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-С6б алкокси)С1-Сб алкіл; Бе являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетСусеСНе-, (а). В'ІВІМС(-О)СНгОСН»е-, де В! і ВІ незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є) ВеВУМ-, (7) ВВУМСнНе-, (а) С1-С6 алкокси-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус», гетАгї, С1-С6 алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (ії) гетСус(С1-С3 алкіл)уОсСнН». -; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; г являє собою гідроген або С1-Сб алкіл; КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"А"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" і К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусе, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою (С1-С6 алкіл/МКУ5О»-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0. Необмежуючим прикладом є структура: о
Н
КО л/ хх оо .
ІО0230|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетсСусеСнНе-, (а). В'ВІМС(-О)СНгОСснН»-, де КІ ії КЕ) незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (е) КУВУМ-, (ї) ВеВУМСенН»-, (ду) С1-С6 алкокси-, (й) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАга, С1-С6б алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (ії) гетСус(С1-С3 алкіл)уОсСнН». -; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; г являє собою гідроген або С1-Сб алкіл; КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-С6б алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06
Зо алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"А"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" і К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСН»е-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусе, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою гетСусб(-О)МА-, де Ко являє собою Н або С1-Сбалкіл і гетСус? являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, гетСус? являє собою 5-6--ленне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий атом нітрогену. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, Б? являє собою ВеВУМСН»-, де Ве і КЗ являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, Бе і Б являють собою гідроген або С1-С6 алкіл. Необмежуючі приклади включають структури: "п о ко о
Н Н й й
ІО0231|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетСусеСНе-, (а). В'ІВІМС(-О)СНгОСН»е-, де В! і ВІ незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є) ВеВУМ-, (7) ВВУМСнНе-, (а) С1-С6 алкокси-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус», гетАгї, С1-С6 алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками,
незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (Її) гетСус(С1-С3 алкіл)уОсСнН». -; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; г являє собою гідроген або С1-Сб алкіл; КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1-Сб алкіл/С(-0)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" ії К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусе, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою О-МА"С1-С3 алкіл)С(5О)МК-, де І: і ВЕ" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл і ОО являє собою Н, С1-
Сб алкіл або (С1-С6 алкіл/ОС(-0)-. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, Ка являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору). Необмежуючі приклади включають структури: яку зі Ук Бон А Ук
М А М А
Мото Мо 6) (е); йог! ОСА
М М
МН» й
Н і) в) як Н Ук
М А
М (в) о
І00232|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетсСусеСнНе-, (а). В'ВІМС(-О)СНгОСснН»-, де КІ ії КЕ) незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (е) КУВУМ-, (ї) ВеВУМСенН»-, (ду) С1-С6 алкокси-, (й) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАга, С1-С6б алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл)/уОсСнН»-; гетСус? являє собою, як визначено
Ко) для формули І; г являє собою гідроген або С1-Сб алкіл; КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" ії К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусе, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою (рр) -56ЙДМНБ
ЕФ з ов 7 Б ей
І і , де Бо ії Е" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл і О являє собою Н, С1-
Сб алкіл або (С1-С6 алкіл/лОС(-0)- і г дорівнює 1, 2, З або 4. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, Ка являє собою С1-С6б алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору). Необмежуючі приклади включають структури: вон Ук вч Ук
М А М А
М М
Н о Н о () в)
ЯК . Ук м Я
М А М
М МН
Н (Ф) 2 (о); в) яко , са у
М М
Мн» М в) в) | І
І00233|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетСусеСНе-, (а). В'ІВІМС(-О)СНгОСН»е-, де ВІ і ВІ незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є) ВеВУМ-, (7) ВВУМСнНе-, (а) С1-С6 алкокси-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус», гетАгї, С1-С6 алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл)/уОсСнН»-; гетСусе являє собою, як визначено для формули І; Кг являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; КУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" ії К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусс, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 кед це | ЇЇ Е об алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою ,де
Вз ї В! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл і О являє собою Н, С1-С6 алкіл або (С1-С6 алкіл/ОС(-0)-. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, КБ являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору). Необмежуючі приклади включають структури: о ра о як у о яко у
М А М
М МН
Н (Ф) 2 () і)
) са ,
М
М
«ДИ
І00234|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетсСусеСнНе-, (а). В'ВІМС(-О)СНгОСснН.»-, де ЕК. ії Ві незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (е) КУВУМ-, (ї) ВеВУМСенН»-, (ду) С1-С6 алкокси-, (й) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус», гетАгї, С1-С6 алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, () (Е'К"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і КЕ ї К" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (і) гетСус(С1-С3 алкіл)уОсСнН». -; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; г являє собою гідроген або С1-Сб алкіл; КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)с(-0)-, (А«КВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК ї К! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"А"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" і К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусе, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 ше ва і і
М тр м -ї алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою щ , де
Ве являє собою Н або С1-С6 алкіл і ОО являє собою Н, С1-С6 алкіл або (С1-С6 алкіглОС(-0)-. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, Кг являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору). Необмежуючі приклади включають структури: о-4- я як. са Н М М нон
М М о о я у
М Н М
М о .
ІО0235|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору),
Зо гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-С6 алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетсСусеСнНе-, (а). В'ВІМС(-О)СНгОСснН»-, де КІ ії КЕ) незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (е) КУВУМ-, (ї) ВеВУМСенН»-, (ду) С1-С6 алкокси-, (й) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАга, С1-С6б алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (ії) гетСус(С1-С3 алкіл)уОсСнН». -; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; г являє собою гідроген або С1-Сб алкіл; КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл
(необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" ії К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусс, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою Б9В"М-, де 9 і В" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 або 1.
В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, 2? являє собою гідрокси, С1-С6 алкокси або гетСус(С1-С3 алкілОснН», де гетСусе, являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, гетСус? являє собою 5-6--ленне гетероарильне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М ї 0. Необмежуючі приклади включають структури: оре у
Мне МН» МН» он ро; о
Са (в) як ко М сок ре
МН» МН» М о н он - он й
І00236|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-С6 алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетсСусеСнНе-, (а). В'ВІМС(-О)СНгОСснН»-, де КІ ії КЕ) незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (е) КУВУМ-, (ї) ВеВУМСенН»-, (ду) С1-С6 алкокси-, (й) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАга, С1-С6б алкокси- або
В'В"М-М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, () (Е'К"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і КЕ ї К" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (ії) гетСус(С1-С3 алкіл)уОсСнН». -; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; г являє собою гідроген або С1-Сб алкіл; КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл
Зо (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"А"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" і К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусе, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М і О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою (С3-С6 циклоалкіл)С(-О)МК»-, де циклоалкіл є необов'язково і незалежно заміщеним одним або більше атомами галогену. Необмежуючий приклад включає структуру:
ах о
Е он
КЕ.
І00237|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-С6 алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетСусеСНе-, (а). В'ІВІМС(-О)СНгОСН»е-, де В! і ВІ незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є) ВеВУМ-, (7) ВВУМСнНе-, (а) С1-С6 алкокси-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАга, С1-С6б алкокси- або
В'В"М-М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл)/уОСнН»-; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; г являє собою гідроген або С1-Сб алкіл; КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" ії К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусс, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою (С1-С6 алкіл)ус(-О)МКУСН»-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл. Необмежуючий приклад включає структуру: о - ;
І00238|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетсСусеСнНе-, (а). В'ВІМС(-О)СНгОСснН»-, де КІ ії КЕ) незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (е) КУВУМ-, (ї) ВеВУМСенН»-, (ду) С1-С6 алкокси-, (й) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де
Зо вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАга, С1-С6б алкокси- або
В'В"М-М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (Її) гетСус(С1-С3 алкіл)уОсСнН». -; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; г являє собою гідроген або С1-Сб алкіл; КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-О)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" ії К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусе, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою (С1-С6 алкіл)5О2МНУ-, де Ко являє собою Н або С1-Сб6 алкіл. Необмежуючий приклад включає я
М
У
Мн он .
00239) В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену.
Фраза «містить один кільцевий гетероатом, який являє собою нітроген», в контексті даного документа, коли кільце ЮО являє собою насичене 7-8-ч-ленне місткове гетероциклічне кільце, означає, що вказаний кільцевий атом нітрогену являє собою атом нітрогену, зображений в кільці
О формули І. Необмежуючі приклади включають наступні кільця а Ь (ве) (В2)в (Вод жк (Кт (Кт (ве) й
Б (Кп ж (Кп
Код с (Кт
Ж а Ь ь щі (ве) (Кт (Кт ка (Ко)т
Ї
Ж
(ве) 00240) де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х?, ХЗ і
ХУ, і зірочка вказує точку приєднання кільця ЮО до групи Е, і Бе, п, В? і т являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 1. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 і т дорівнює 0 або 1.
І00241| В одному варіанті реалізації, кільце ЮО являє собою насичене 7-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену.
Необмежуючі приклади включають структури: а ь (ех (ве) (Вот ж (во (Во) т (ве) щ (00242 де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х?, ХЗ і
ХУ, і зірочка вказує точку приєднання кільця О до групи Е, і Бе, п, В? і т являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 або 1, і т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 і т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації,
В? являє собою Е2ВУМ-, де Б: являє собою Н або С1-С6 алкіл і БО являє собою Н або С1-С6 алкіл. В одному варіанті реалізації, Е? являє собою ВеВУМ-, де ВЕ: і ВЗ являють собою Н. 00243) В одному варіанті реалізації, кільце ЮО являє собою насичене 7-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену, що має структуру ок й (Вт, (00244 де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, Хі
ХУ, і зірочка вказує точку приєднання кільця О до групи Е, і РЕ? ії т являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 1. В одному варіанті реалізації, Є являє собою ВК-ВУМ-, де ге являє собою Н або С1-
Сб алкіл і БУ являє собою Н або С1-С6 алкіл. В одному варіанті реалізації, Р? являє собою дерем-, де В: ії ВУ являють собою Н. Необмежуючі приклади включають структури: йо йо
Е й МН
І00245| де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, Хі
Х", зірочка вказує точку приєднання до группи Е. (00246) В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену, і Е вибраний з (а) гідрогену, (Б) гідрокси, () (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкокси, (п) гетАггО-, (і) гетАг"МНАе-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, (п) К"АРМС(-О)-, (о) АИМАЯС(-О)-, де Ко являє собою Н або С1-С6 алкіл, і (р) гетАг"МАН»С(-О)-, де Бе являє собою Н або С1-С6 алкіл, де
Аг, гетАгг, В" і КЕ? являють собою, як визначено для формули І.
І00247| В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену,
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетСусеСНе-, (а). В'ІВІМС(-О)СНгОСН»е-, де В! і ВІ незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (е) КУВУМ-, (ї) ВеВУМСенН»-, (ду) С1-С6 алкокси-, (й) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСусе, гетАга, С1-С6б алкокси- або
В'В"М-М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл)/уОСнН»-; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; г являє собою гідроген або С1-Сб алкіл; КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" ії К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Зо Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусс, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою гідроген. В одному варіанті реалізації, кільце ЮО являє собою насичене 7-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1 або 2, і т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 і т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, 2? являє собою В-ВУМ-, де Ве являє собою гідроген або С1-С6 алкіл і КУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл або (С1-С6 алкокси)С(-0).-.
Необмежуючий приклад включає структуру: са
Н
МН. 00248) В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену,
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетСусеСНе-, (а). В'ІВІМС(-О)СНгОСН»е-, де ВІ! і ВІ незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є) ВеВУМ-, (7) ВВУМСнНе-, (а) С1-С6 алкокси-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус», гетАгї, С1-С6 алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (|) гетСус(С1-С3 алкіл)/уОСнН»-; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; Кг являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; КУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл
(необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1-Сб алкіл/С(-0)-, (С1-06 алкіл)с(-0)-, (А«КВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК ї К! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" ії К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусс, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою гідрокси. В одному варіанті реалізації, кільце ЮО являє собою насичене 7-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1 або 2, і т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 і т дорівнює 0. Необмежуючий приклад включає структуру: й он. 00249) В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-С6 алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетСусеСНе-, (а). В'ІВІМС(-О)СНгОСН»е-, де В! і ВІ незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є) ВеВУМ-, (7) ВВУМСнНе-, (а) С1-С6 алкокси-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАга, С1-С6б алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-Сб6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл/ОСН» -; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; Кг являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; КУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" ії К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусс, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6
Ко) алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкокси. В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 7-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1 або 2, і т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 і т дорівнює 0. Необмежуючий приклад включає структуру: йо () з5 о -
І00250|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 7-8-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-С6б алкокси)С1-Сб алкіл; Бе являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетсСусеСнНе-, (а). В'ВІМС(-О)СНгОСснН»-, де КІ ії КЕ) незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (е) КУВУМ-, (ї) ВеВУМСенН»-, (ду) С1-С6 алкокси-, (й) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАга, С1-С6б алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл)уОСнН»-; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; г являє собою гідроген або С1-Сб алкіл; КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1-Сб алкіл/С(-0)-, (С1-06
БО алкіл)с(-0)-, (А«КВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК ї К! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"А"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" і К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусе, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою гетАггО-, де гетА!г:
являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, гетАг? являє собою 5-6- членний гетероарил, що містить 1-2 кільцевих атоми нітрогену, і є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками незалежно вибраними з С1-Сб алкокси і галогену. В одному варіанті реалізації, гетАг- незаміщене. В одному варіанті реалізації, кільце ОО являє собою насичене 7-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1 або 2, і т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 або 1 і т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 і т дорівнює 0. Необмежуючі приклади включають структури:
Ям 0 Ям М з Ж (е) М (Ф) М.
І00251|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 7-8-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетСусеСНе-, (а). В'ІВІМС(-О)СНгОСН»е-, де В! і ВІ незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є) ВеВУМ-, (7) ВВУМСнНе-, (а) С1-С6 алкокси-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус», гетАгї, С1-С6 алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-Сб6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл/ОСН» -; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; Кг являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; КУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1-Сб алкіл/С(-0)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (А«КВ'М)С1-С6 алкіл, де БЕХ і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" ії К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусс, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М і О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, З, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою гетАг-МН-, де гетАІ?7 являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, гетАг? являє
Зо собою 5-6-ч-ленний гетероарил, що містить 1-2 кільцевих атоми нітрогену і є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С1-С6б алкокси, галогену і
С1-С6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 7-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1 або 2, і т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 і т дорівнює 0. Необмежуючі приклади включають структури: о кн М ри ям й - | ка МТМ хол ще А м Н па:
Н Е Н
Я - че Іл
М й хх | ре
Н М М М
СІ Нн Н йо р
М М
Н . (00252) В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору),
гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-С6б алкокси)С1-Сб алкіл; Бе являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетсСусеСнНе-, (а). В'ВІМС(-О)СНгОСснН»-, де КІ ії КЕ) незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є) ВеВУМ-, (7) ВВУМСнНе-, (а) С1-С6 алкокси-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус», гетАгї, С1-С6 алкокси- або
В'Я"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (І) гетСус(С1-С3 алкіл)уОСнН»-; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; Кг являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; КУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1-Сб алкіл/С(-0)-, (С1-06 алкіл)с(-0)-, (А«КВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК ї К! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"А"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" і К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусе, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, З, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою КЗС(-О)МНА-, де
ВЗ ї 9 являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 і т дорівнює 0. Необмежуючий приклад включає структуру: й І ра
Н . (00253) В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетСусеСНе-, (а). В'ІВІМС(-О)СНгОСН»е-, де В! і ВІ незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (е) КУВУМ-, (ї) ВеВУМСенН»-, (ду) С1-С6 алкокси-, (й) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАга, С1-С6б алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою
Зо гідроген або С1-Сб6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл/ОСН» -; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; г являє собою гідроген або С1-Сб алкіл; КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"А"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" і В" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РПСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусс, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою Аг С(-О)МН-, де
Аг являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, Аг! незаміщений. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 і т дорівнює 0. Необмежуючий приклад включає структуру: йо с
Н
(00254) В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетСусеСНе-, (а). В'ІВІМС(-О)СНгОСН»е-, де В! і ВІ незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (е) КУВУМ-, (ї) ВеВУМСенН»-, (ду) С1-С6 алкокси-, (й) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАга, С1-С6б алкокси- або
В'Я"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками,
незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл)уОСнН»-; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; г являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1-Сб алкіл/С(-0)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (В«КВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" ії К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусе, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою гетАгб(-О)МА-, де гетАг: і Е! являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, гетАгг незаміщене. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 і т дорівнює 0. Необмежуючий приклад включає структуру: пай
М сх
Сг с . (00255) В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетсСусеСнНе-, (а). В'ВІМС(-О)СНгОСснН»-, де КІ ії КЕ) незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (е) КУВУМ-, (ї) ВеВУМСенН»-, (ду) С1-С6 алкокси-, (й) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАга, С1-С6б алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, () (Е'К"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і КЕ ї К" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл)уОСнН»-; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; г являє собою гідроген або С1-Сб алкіл; КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06
Зо алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" ії К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусе, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою КУА»МС(-0О)-, де
В" ї ЕЕ? являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 7-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1 або 2, і т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 і т дорівнює 0. Необмежуючі приклади включають в себе структури: х от ке тя (й я ! н чі че М с т ї Ї Я Ге) о 4 07. (00256) В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетсСусеСнНе-, (а) В'ВІМС(-О)СНгОСН»-, де В. і В) незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є) ВеВУМ-, (7) ВВУМСнНе-, (а) С1-С6 алкокси-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАгг, С1-С6 алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл)/уОСнН»-; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; г являє собою гідроген або С1-Сб алкіл; КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" ії К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусс, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою Аг'МНеС(-0)-, де
Ап ої й являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, Аг' є заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ і С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації, Аг! незаміщений.
В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 7-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1 або 2, і т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 і т дорівнює 0. Необмежуючий приклад включає структуру: йо
Н
М що
І00257| В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
Ве кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкіл або (С1-С6 алкокси)С1-Сб алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетСусеСНе-, (а). В'ІВІМС(-О)СНгОСН»е-, де В! і ВІ незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є) ВеВУМ-, (7) ВВУМСнНе-, (а) С1-С6 алкокси-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАга, С1-С6б алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-Сб6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл/ОСН» -; гетСус? являє собою, як визначено
Ко) для формули І; Кг являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; КУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" ії К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусс, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М і О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою гетАгМНеС(-О)-, де гетАгг» і КУ являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, гетАг? являє собою 5-6-членний гетероарил, що містить 1-2 кільцевих атоми нітрогену і є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену і С1-
Сб алкокси. В одному варіанті реалізації, кільце ЮО являє собою насичене 7-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену.
В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1 або 2, і т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 і т дорівнює 0. Необмежуючий приклад включає структуру: сан
М
ІФ
() -
М 07.
І00258|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичену 7-11-членну гетероспіроциклічну систему, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену, Кг кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-С6 алкіл або (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл; КЕ? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетсСусеСнНе-, (а). В'ВІМС(-О)СНгОСснН»-, де КІ ії КЕ) незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є) ВеВУМ-, (7) ВВУМСнНе-, (а) С1-С6 алкокси-, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус», гетАгї, С1-С6 алкокси- або
В'Я"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, (і) (Е'Е"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К' ї Е" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл)уОСнН»-; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; Кг являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; КУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1-Сб алкіл/С(-0)-, (С1-06 алкіл)с(-0)-, (ВКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК ї К! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"А"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" і К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусе, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1. Фраза «містить один кільцевий гетероатом, який являє собою нітроген», в контексті даного документа, коли кільце Ю являє собою насичене 7-11-членну гетероспіроциклічну систему, означає, що вказаний кільцевий атом нітрогену являє собою атом нітрогену, зображений в кільці Ю формули І. В одному варіанті реалізації, кільце ЮО являє собою насичену 9-членну гетероспіроциклічну систему, яка містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою 7-азаспіро|З3,5|нонанільне кільце, наприклад, 7-азаспіро|З3,5|нонан-2-ільне кільце. Необмежуючі приклади включають структури: а ва (вер я я. (К2)в я (Ка
Км М М М (Кп во ж (бю " (Вб (Вод (Вб,
ІО02591| де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, Хі
ХУ, і зірочка вказує точку приєднання кільця ЮО до групи Е, і Бе, п, В? і т являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1 або 2 і т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 1. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0 або 1. В
Зо одному варіанті реалізації, т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 і т дорівнює 0.
І00260|В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичену 7-11-членну гетероспіроциклічну систему, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену, Кг кожен незалежно являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-С6 алкіл або (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл; ЕР? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетСусеСНе-, (а). В'ІВІМС(-О)СНгОСнН»е-, де В! і ВІ незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (е) КУВУМ-, (ї) ВеВУМСенН»-, (ду) С1-С6 алкокси-, (й) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСус?, гетАга, С1-С6б алкокси- або
В'В"М- або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де Кі К" кожен незалежно являє собою гідроген або С1-
Сб алкіл, () (Е'К"М)С1-Сбалкокси(СНег)н-, де п дорівнює 0 або 1, і КЕ ї К" незалежно являє собою гідроген або С1-Сб6 алкіл, або (Ї) гетСус(С1-С3 алкіл/ОСН» -; гетСус? являє собою, як визначено для формули І; г являє собою гідроген або С1-Сб алкіл; КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)уС(-0)-, (С1-06 алкіл)/с(20)-, (АКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" ії К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусс, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М ії О і необов'язково заміщене С1-С6
БО алкілом; п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; т дорівнює 0 або 1; і Е являє собою гідроген. В одному варіанті реалізації, кільце ОО являє собою 7-азаспіроЇЗ3,5|нонанільне кільце, наприклад, 7- азаспіроЇ3,5|нонан-2-ільне кільце. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 ї т дорівнює 0 або 1. В одному варіанті реалізації, Р? являє собою В-ВУМ-, де Ве являє собою гідроген або С1-С6 алкіл і КУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл або (С1-С6 алкокси)С(:0)-. Необмежуючі приклади включають структури: ц Код
МНо М о
І00261| В одному варіанті реалізації, формула І включає сполуки формули 1-А, де: (00262) Х", Хе, ХЗ ії Х" незалежно являють собою СН, СЕ або М, де нуль, один або два з Х",
Х2, Хі Х" являють собою М;
І002631| А являє собою Н, СМ, СІ, метил, етил або циклопропіл; (00264) В являє собою (002651 (а) гідроген, (00266) (5) С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (002671 (с) гідрокси-С2-Сб-алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-06- циклоалкіліденовим кільцем, 00268) (4) дигідрокси-С3-Сб-алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-С6- циклоалкіліденовим кільцем, 002691 (є) (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору,
І002701(7) (В'Я2М)С1-Сб алкіл, де ' і К? незалежно вибрані з Н, С1-С6 алкіла (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіла, (С1-06 алкіл)С(-0)- і (С1-С6 алкокси)С(-0)-; (002711 (9) гетАг'С1-С3З алкіл, де гетАг являє собою 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М, О і 5, і необов'язково заміщене одним або більше незалежно вибраними С1-С6 алкільними группами; (002721 (п) (С3-С6 циклоалкіл)С1-С3 алкіл-, 00273) (І) (гетСусе) С1-С3З алкіл-, (00274 (0) гетСуса; (002751 (К) (А'Я2М)С(-О)С1-С6 алкіл, де ЕК" і К? незалежно вибрані з Н і С1-Сб6 алкіла; 002761 (І) (АЯ'ЯМ)С(-О)-, де К і К2 незалежно вибрані з Н і С1-С6 алкіла, або (002771 (т) гетСусеб(-О)С1-С6 алкіл-; (00278) гетСусае- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і О, і необов'язково заміщене одним або більше
Зо замісниками, незалежно вибраними з ОН, С1-С6 алкіла (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб-алкіла-, галогена, (С1-Сб-алкіл)С(-0)-, С1-Сб-алкокси, оксо або (С1-С6 алкокси)С(-0)-; (00279) Кільце О являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену.
ІОО280| кожен Ка незалежно являє собою С1-С6б алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-С6 алкіл або (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл; 002818» являє собою (а) гідрокси, (5) циклопропіл, (с) гетСусеСНеь-, (а)
В'ВІМС(-О)СНгОСН»-, де Ві ії Б/ незалежно являють собою Н або С1-Сбалкіл, (е). КУВУМ-, (7) веваМенНе-, (д) С1-С6 -алкокси, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСусе, гетАга, С1-С6 алкокси- або Е'В"М-, або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де кожен Кі КЕ" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, (і) (Е'К"М)С1-С6 алкокси (СНг)н-, де п дорівнює 0 або 1, і Кі ЕЕ "незалежно являють собою гідроген або С1-С6 алкіл, (|) гетСусу(С1-С3 алкіл/лОСсСНе-, (К) гетСусеС(хО)МН- або (І) гетагеаС(-О)МН-; 00282) гетСус? являє собою 4-6б--ленне гетероциклічне кільце, 7-8-ч-ленне місткове гетероциклічне кільце або 7-10-членне гетероспіроциклічне кільце, причому кожне кільце містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і О, де гетСусе необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з ОН, атома флуору, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкілу, (С1-С6 алкокси)С(-0)-, 01-06 алкокси і К'К"М-, де Кі КЕ" незалежно являють собою гідроген або С1-С6 алкіл; (00283) гетАга? являє собою 5-6--ленне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М, О і 5, причому гетАге необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, СМ, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і С1-Сб6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору);
(00284) В: являє собою гідроген або С1-С6 алкіл;
І00285| НЯ являє собою гідроген, С1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(20)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)С(50)-, (С1-С6 алкіл/уС(50)-, (В«КВ'М)С1-С6 алкіл, де Ві в незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, КЕ"В"МОС(-0)С1-С6 алкіл, де К" і К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РАИСН»-, (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл або гетСус-, де гетСусе являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М і О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; (00286) п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6;
ІО0287| т дорівнює 0 або 1; 00288) Е являє собою
ІО02891 (а) гідроген, 002901 (Б) гідрокси, 00291 (с) С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (002921 (4) А"С1-С6 алкіл, причому вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору,
ІОО2931) (е) гетАгеС1-С6 алкіл-, (оО2941 ()) (С1-С6 алкокси)С1-Сбалкокси-, 00295) (9) АГ О-, 002961 (п) гетАггО-, (002971 () А"МНА5-, де 9 являє собою Н або С1-С6 алкіл, 002981 (Ї) гетАгеМНе-, де 9 являє собою Н або С1-С6 алкіл, (002991 (Кк) АЗС(-О)МНА-, де Ке являє собою Н або С1-С6 алкіл,
І0ОЗО0І () АиС(-О)МА»-, де 8 являє собою Н або С1-С6 алкіл,
ІООЗО1Ї (т). гетАггС(-О)МА(СНг)р-, де р дорівнює 0 або 1, і К9 являє собою Н або С1-С6 алкіл, 003021 (п) ВУ'А?МС(-О)-,
ІООЗОЗІ (о) АИМАЗС(-О)-, де КЗ являє собою Н або С1-С6 алкіл,
ІООЗО41 (р) гетАг-МАзС(-0)-, де КЗ являє собою Н або С1-С6 алкіл,
Коо) ІООЗО5І (3) гетСусб(-0)-,
ІООЗОбЇ (5) В'ЯЯМС(-О)МНА-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, 003071 () (С1-С6 алкіл)5О»-;
І0ООЗО8І (0) Аг(С1-С6 алкіл)С(-О)МЕе-, де 9 являє собою Н або С1-С6 алкіл,
І0ООЗО9І (м) гетА"С(-О)МА»-, де 89 являє собою Н або С1-С6 алкіл,
Ї0ООЗ101Ї (м) гетАг-5(-0)-, 003111 Со (С3-С6 циклоалкіл/уСНа5О»-, 003121) (У) Аг (С1-С6 алкіл)зО2-,
ІООЗ131І (2) гетАг-5О»-, 003141 (аа) Аг, 003151 (Б) гетАг",
ІООЗ161Ї (сс) гетСус?», 003171 (да) С1-С6 алкокси, 00318) (єе) АГ(С1-С6 алкіл)-О-, 003191 (Ю) гетАг"(С1-С6 алкіл)-О-,
І0ОЗ201Ї (д9) гетАг-О-С1-06 алкіл-, 0оЗ211 (пп) Аг(С1-С6 алкіл)МКе-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, або
І0ОЗ2 2 (ії) гетАге-5-,
І0ОЗ23І () Аг5О»МА(СН»)р-, де р дорівнює 0 або 1, і Бе являє собою Н або С1-С6 алкіл, 00324) (КЮ) (С1-С6 алкокси)С(-0)-, 003251) (І) (С1-С6 алкілумМК9С(-0О)0-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, 00326) (тт) (С1-С6 алкіл/МК950»-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, (003271 (пп) гетСусєб(-О)МНА-, де 9 являє собою Н або С1-С6 алкіл, 003281 (00) О-МА"(С1-С3 алкіл)С(5О)МЕ-, де Рад і ЕП незалежно являють собою Н або С1-
Сб алкіл, і О являє собою Н, С1-С6 алкіл або (С1-С6 алкіїЛлОС(-0О)-,
КУ 4,
І0ОЗ291І (рр) де Ке9 і Е" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, і 0 являє собою Н, С1-С6 алкіл або (С1-С6 алкіл/ОС(-:0)-, і г дорівнює 1, 2, З або 4,
а
Се з Нр ой
Бе ЇЇ Й (003301 (а9) | й де Ве і В" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, і 0 являє собою Н, С1-С6 алкіл або (С1-С6 алкіл/ОС(:0)-, -
І0ОЗ911 (17) щі де К9 являє собою Н або С1-С6 алкіл, і 0) являє собою Н, С1-С6 алкіл або (С1-С6 алкілООС(-0)-, або 003321 (55) ВоВ"М-, де Кз і В" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
І00333|() (03-06 циклоалкіл)С(-О)МКеУ-, де циклоалкіл необов'язково і незалежно заміщений одним або більше атомами галогена, 003341 (п) (С1-С6 алкіл)уС(-О)МКеСН»-, де Ке являє собою Н або С1-С6 алкіл, або 003351 (ум) С1-С6 алкіл)у5О2МНА -, де Ке являє собою Н або С1-С6 алкіл;
Ї0ОЗ3З36| Аг являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, СМ, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С1-Сб алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С3-С6 циклоалкілу, гідроксиС1-С6 алкілу, (С1-С6 алкіл)5О»2-, ВеВ/М- і (ВУВ'М)С1-С6 алкілу, де кожен Бе і Е/ незалежно являє собою Н або С1-С6 алкіл;
ІЇ00337| гетАї? являє собою 5-6б--ленне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатома, незалежно вибраних з М, О і 5, або 9-10-членний біциклічний гетероарил, що містить 1-2 кільцевих атоми нітрогену, де гетАг- необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибранними з групи, що складається з галогену, СМ, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С1-С6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (С1-С6б алкокси)С1- Сб алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і гідроксиС1-С6 алкокси-; 003381 гетСус? являє собою 4-6-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М, О і 5, де вказане гетероциклічне кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С1-Сб алкокси і оксо;
ЇОО339| ВЗ являє собою С1-С6б алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сбалкіл-, С1-Сб6 алкокси, С3-Сб циклоалкіл, (С3-Сб циклоалкіл)СНе-, (03-06 циклоалкіл)О-, (23-С6 циклоалкіл)СНгО-, гетСус"О-, РА-О-, або (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл; де
Зо кожна із зазначених С3-Сб циклоалкільних груп необов'язково заміщена С1-Сб6 алкілом (необов'язково заміщеним 1-3 атомами флуору), С1-Сб алкокси, ОН або КЕ'К"М-, декікк незалежно являєть собою гідроген або С1-С6 алкіл; 00340) А" являє собою Н або С1-С6 алкіл;
Ї00341| А» являє собою Аг, гетАгЗ, АСНе-, гетСусб-СНе-, гідроксиС1-Сб алкіл, (С3-С6 циклоалкіл)СНе- або С1-Сб алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; 003421 А? являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, СМ, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С1-Сб алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С3-С6 циклоалкілу і КУВГМ-, де Бе ії В" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, або Аг? являє собою феніл, конденсований з б-ч-ленним гетероциклічним кільцем, що містить кільцевий атом нітрогену, і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; 00343) гетАг? являє собою 5-6--ленне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатома, незалежно вибраних з М, О і 5, і необов'язково заміщених одним або більше замісниками, незалежно вибраних з групи, що складається з галогену, СМ, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного з 1-3 атомами флуору), С1-С6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-
З атомами флуору) і (С1-С6 алкокси)С1-Сб алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору); 00344 гетАг" являє собою піридин-4 (1Н)-оніл або піридин-2(1Н)-оніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С1-С6 алкілу і галогену;
ІЇ00345| гетСус? являє собою 5-7-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатома, незалежно вибранихз М, О і 5; і
Ї00346)| гетСус" являє собою 5-7-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатома, незалежно вибраних зМ, О і 5.
І00347| В одному варіанті реалізації формули 1-А, Х'! являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являє собою сн. 00348) В одному варіанті реалізації формули І1-А, А являє собою СМ. 003491 В одному варіанті реалізації формули І-А, Х' являє собою М; Х?, ХЗ Її Х' являють собою СН; і А являє собою СМ.
Ї0ОЗ50) В одному варіанті реалізації, формули І-А В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або гідроксиС2-Сб алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-Сб6 циклоалкіліденовим кільцем. В одному варіанті реалізації формули І-А, В являє собою С1-Сб-алкіл або гідроксиС2-Сб алкіл.
Ї0О0ОЗ351| В одному варіанті реалізації, формули І-А Х' являє собою М; Х?, ХЗ ії Х' являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою С1-С6б алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або гідроксиС2-Сб алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-
Сб циклоалкіліденовим кільцем. В одному варіанті реалізації, В являє собою С1-С6 алкіл або гідроксиС2-Сб алкіл. 003521 В одному варіанті реалізації, формули І-А; Х' являє собою М; Х?, ХЗ ї Х" являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, В являє собою С1-С6 алкіл. 00353) В одному варіанті реалізації формули І-А; Х' являє собою М; Х?, ХЗ ї Х' являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою гідроксиС2-Сб алкіл, необов'язково заміщений
С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем. В одному варіанті реалізації, В являє собою гідроксиС2-Сб алкіл. 00354) В одному варіанті реалізації формули І1-А, кільце ЮО являє собою:
К (Кп й боку ву ж жк (Вт або (Вт 00355) де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х7, ХЗ і
ХУ, і зірочка вказує точку приєднання кільця О до групи Е, і Бе, п, В? і т являють собою, як визначено для формули 1-А. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1, 2, З або 4. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 або 1, і т дорівнює
Зо О або 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 і т дорівнює 1. В одному варіанті реалізації,
В? являє собою гідрокси або Б-ВУМ-, де Бе являє собою гідроген або С1-С6 алкіл і КУ являє собою гідроген або С1-С6 алкіл. 00356) В одному варіанті реалізації формули І1-А, кільце ЮО являє собою: (Кп де
Б. (Ве)
Ї00357| де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х?, ХЗ і
ХУ, і зірочка вказує точку приєднання кільця ЮО до групи Е, і Ка, п, В? і т являють собою, як визначено для формули 1-А. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1, 2, З або 4. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 або 1, і т дорівнює
О або 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 і т дорівнює 1. В одному варіанті реалізації,
В? являє собою гідрокси або Б-ВУМ-, де Бе являє собою гідроген або С1-С6 алкіл і КУ являє собою гідроген або С1-С6 алкіл. 00358) В одному варіанті реалізації формули І1-А, кільце О являє собою: ям (Кп жк (во)т
ІЇООЗ59| де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, Хі
ХУ, і зірочка вказує точку приєднання кільця О до групи Е, і Бе, п, В? і т являють собою, як визначено для формули 1-А. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1, 2, З або 4. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 або 1, і т дорівнює
О або 1. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 і т дорівнює 1. В одному варіанті реалізації,
В? являє собою гідрокси або Б-ВУМ-, де Бе являє собою гідроген або С1-С6 алкіл і КУ являє собою гідроген або С1-С6 алкіл.
ІЇ0ООЗ60| В одному варіанті реалізації формули І-А, Е являє собою (а) Аг'С1-С6 алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (є) гетАгС1-б06 алкіл, (9) Аг'О-, (п) гетА!?О-, (і) АГМНАе-, де 9 являє собою Н або С1-С6 алкіл, () АгС(-О)МНА-, де К9 являє собою Н або С1-С6 алкіл або (т) гетАгС(-О)МНАе (СНг)р-, де р дорівнює 0 або 1,
Аг, гетАгг» і КУ являють собою, як визначено для формули 1-А.
І0ООЗ61| В одному варіанті реалізації, формули І-А, Х' являє собою М; Х?, ХЗ і Х" являє собою
СН; А являє собою СМ; В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору або гідроксиС2-Сб алкіл необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем; і кільце О являє собою: (Кп
Й боку (ве ь ці ь х (я )т або (Кк )т ; 003621 де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, Хі
ХУ, і зірочка вказує точку приєднання кільця О до групи Е, і Бе, п, В? і т являють собою, як визначено для формули 1-А.
ІЇООЗ63| В одному варіанті реалізації, формули 1-А, Х' являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являє собою
СН; А являє собою СМ; В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору або гідроксиС2-Сб алкіл необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем; і кільце О являє собою: (Кп де ж (Вот 00364 де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х?, ХЗ і
ХУ, і зірочка вказує точку приєднання кільця ЮО до групи Е, і Бе, п, В? і т являють собою, як визначено для формули 1-А. 00365) В одному варіанті реалізації, формули 1-А, Х' являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являє собою
СН; А являє собою СМ; В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору або гідроксиС2-Сб алкіл необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем; і
Зо кільце О являє собою: ан (Кп ь ж (Вт
ІООЗ66)| де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, Хі
ХУ, і зірочка вказує точку приєднання кільця О до групи Е, і Бе, п, В? і т являють собою, як визначено для формули 1-А.
Ї00367| В одному варіанті реалізації, формули І-А; Х' являє собою М; Х?, ХЗ ї Х" являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою С1-С6б алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; і кільце ОО являє собою (Кп т Яку (ве в щі Ь х (Кк )т або (Кк )т ;
І0ООЗ68) де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х?, ХЗ і
ХУ, і зірочка вказує точку приєднання кільця ЮО до групи Е, і Бе, п, В? і т являють собою, як визначено для формули 1-А. 00369 В одному варіанті реалізації, формули І-А; Х' являє собою М; Х?, ХЗ ї Х" являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою С1-Сб алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; і кільце О являє собою (Вп йо жк (во і 003701 де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, Хі
ХУ, і зірочка вказує точку приєднання кільця О до групи Е, і Бе, п, В? і т являють собою, як визначено для формули 1-А.
Ї00З371| В одному варіанті реалізації, формули І-А; Х' являє собою М; Х?, ХЗ і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою С1-С6б алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; і кільце ОО являє собою ом (Ка ь жк (Ве) і 00372 де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х27, ХЗ і
ХУ, і зірочка вказує точку приєднання кільця ЮО до групи Е, і Бе, п, В? і т являють собою, як визначено для формули 1-А. 00373) В одному варіанті реалізації формули І-А; Х' являє собою М; Х?, ХЗ ії Х' являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою гідроксиС2-С6 алкіл, необов'язково заміщений С3-
Сб циклоалкіліденовим кільцем; і кільце ЮО являє собою піперидин-4-ільне кільце, що має структуру: (Ра ве Ше жк жк (Вт або (Вт 003741 де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, Хі
ХУ, і зірочка вказує точку приєднання кільця О до групи Е, і Бе, п, В? і т являють собою, як визначено для формули 1-А. 00375) В одному варіанті реалізації формули І-А; Х' являє собою М; Х?, ХЗ ї Х' являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою гідроксиС2-С6 алкіл, необов'язково заміщений С3-
Сб циклоалкіліденовим кільцем; і кільце ЮО являє собою піперидин-4-ільне кільце, що має структуру: (Кп де ж (Вот 00376) де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х?, ХЗ і
ХУ, і зірочка вказує точку приєднання кільця ЮО до групи Е, і Бе, п, В? і т являють собою, як визначено для формули 1-А.
ІЇ00377| В одному варіанті реалізації формули І-А; Х' являє собою М; Х?, ХЗ ї Х' являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою гідроксиС2-С6 алкіл, необов'язково заміщений С3-
Сб циклоалкіліденовим кільцем; і кіліце Ю являє собою піперидин-4-ільне кільце, що має структуру:
ом (Кп
Ж
(2) т 003781 де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, Хі
ХУ, і зірочка вказує точку приєднання кільця ЮО до групи Е, і Бе, п, В? і т являють собою, як визначено для формули 1-А. 00379) В одному варіанті реалізації, формули І-А, Х' являє собою М; Х?, ХЗ і Х" являє собою
СН; А являє собою СМ; В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору або гідроксиС2-Сб алкіл необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем; і кільце О являє собою піперидин-4-ільне кільце, що має структуру:
К (Кп її боку - в
Б. Б. (В2)т або (Вт ;
ІООЗ80| де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х?, ХЗ і
Х", зірочка вказує точку приєднання кільця ЮО до групи Е і Ке, п, В? і т являють собою, як визначено для формули І-А; і Е являє собою (й) Аг'С1-Сб алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (е) гетАг"С1-С6 алкіл, (4) АГ О-, (НМ) гетАг?О-, (І) АГО(-О)МНА-, де Ко являє собою Н або С1-С6 алкіл, або (т) гетАггС(-О)МА(СНег)р-, де р дорівнює 0 або 1 і Аг, гетА!" і КЗ являють собою, як визначено для формули 1-А.
І0ООЗ81| В одному варіанті реалізації, формули І-А, Х' являє собою М; Х?, ХЗ і Х" являє собою
СН; А являє собою СМ; В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору або гідроксиС2-Сб алкіл необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем; і кільце О являє собою піперидин-4-ільне кільце, що має структуру: (Кп де
Б. (В) , 00382 де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х?, ХЗ і
Х", зірочка вказує точку приєднання кільця ЮО до групи Е і Ке, п, В? і т являють собою, як визначено для формули І-А; і Е являє собою (й) Аг'С1-Сб алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (е) гетАг"С1-С6 алкіл, (94) Аг О-, (НМ) гетАІ?О-, (І) АГ О(-О)МНА5-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, або (т) гетАггС(-О)МАУ(СНег)р-, де р дорівнює 0 або 1 і Аг, гетА!" і КЗ являють собою, як визначено для формули 1-А. 003831 В одному варіанті реалізації, формули 1-А, Х' являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являє собою
СН; А являє собою СМ; В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору або гідроксиС2-Сб алкіл необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем; і
Зо кільце О являє собою піперидин-4-ільне кільце, що має структуру: м (Кп ж (вот 003841 де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, Хі
Х", зірочка вказує точку приєднання кільця ЮО до групи Е і Бе, п, В? ї т являють собою, як визначено для формули І-А; і Е являє собою (4) АгС1-Сб алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (е) гетАг-С1-С6 алкіл, (9) Аг О-, (М) гетА!?О-, (І) АГС(-О)МНА-, де Ко являє собою Н або С1-С6 алкіл, або (т) гетАггС(-О)МА(СНег)р-, де р дорівнює 0 або 1 і Аг", гетАгг і КУ являють собою, як визначено для формули 1-А. 00385) В одному варіанті реалізації формули І-А, Е являє собою (4) АгС1-С6 алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (є) гетАг-С1-б6 алкіл, (9) АгО-, (п) гетАг2О-, (І) АГС(-О)МНАе-, де КЗ являє собою Н або С1-С6 алкіл або (т) гетАг?С(-О)МНА» (СНг)р-, де р дорівнює 0 або 1, і Аг", гетАг: і КУ являють собою, як визначено для формули 1-А. 00386) В одному варіанті реалізації, формули І-А; Х' являє собою М; Х?, ХЗ і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою С1-С6б алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; кільце О являє собою (ве)
Ж ж (во) або (Вт ; 00387 де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, Хі
Х", зірочка вказує точку приєднання кільця ЮО до групи Е і Ке, п, В? і т являють собою, як визначено для формули І-А; і Е являє собою (й) Аг'С1-Сб алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (е) гетАг"С1-С6 алкіл, (94) Аг О-, (НМ) гетА!2О-, (ї) АГ'МАе-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, () АгС(-О)МНА-, де К9 являє собою
Н або С1-С6 алкіл, або (т) гетАггСб(-О)МАч(СНг)р-, де р дорівнює 0 або 1 і Аг, гетАг і Ко являють собою, як визначено для формули І1-А. 00388) В одному варіанті реалізації, формули І-А; Х' являє собою М; Х?, ХЗ і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою С1-С6б алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; кільце О являє собою (Вп йо к.з (вод і 003891 де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, Хі
Х", зірочка вказує точку приєднання кільця ЮО до групи Е і Ке, п, В? і т являють собою, як визначено для формули І-А; і Е являє собою (й) Аг'С1-Сб алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (є) гетАг"С1-С6 алкіл, (9) АгО-, (п) гетА!?О-, (І) АГС(-О)МНА-, де Ко являє собою Н або С1-С6 алкіл, або (т) гетАггС(-О)МА(СНег)р-, де р дорівнює 0 або 1 і Аг", гетАгг і КУ являють собою, як визначено для формули 1-А. 00390) В одному варіанті реалізації, формули І-А; Х' являє собою М; Х?, ХЗ і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою С1-С6б алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; кільце О являє собою м (Р) ь ж (вот і 00391) де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х?, ХЗ і
Х", зірочка вказує точку приєднання кільця ЮО до групи Е і Бе, п, В? ї т являють собою, як визначено для формули І-А; і Е являє собою (4) АгС1-Сб алкіл, де вказаний алкільний
Зо фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (е) гетАг-С1-С6 алкіл, (9) Аг О-, (М) гетА!?О-, (І) АГС(-О)МНА-, де Ко являє собою Н або С1-С6 алкіл, або (т) гетАггС(-О)МА(СНег)р-, де р дорівнює 0 або 1 і Аг, гетА!" і КЗ являють собою, як визначено для формули 1-А. 003921 В одному варіанті реалізації формули І-А, Х' являє собою М; Х?, ХЗ і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою гідроксиС2-Сб алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем; кільце ОЮО являє собою (Р) к.з к.з (Вт або (В)т ;
ІООЗ3931| де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, Хі
Х", зірочка вказує точку приєднання кільця ЮО до групи Е і Бе, п, В? ї т являють собою, як визначено для формули І-А; і Е являє собою (4) АгС1-Сб алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (е) гетАг-С1-С6 алкіл, (9) Аг О-, (М) гетА!?О-, (І) АГС(-О)МНА-, де Ко являє собою Н або С1-С6 алкіл, або (т) гетАггС(-О)МА(СНег)р-, де р дорівнює 0 або 1 і Аг, гетА!" і КЗ являють собою, як визначено для формули 1-А. 003941) В одному варіанті реалізації формули І-А, Х' являє собою М; Х?, ХЗ і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою гідроксиС2-Сб алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем; кільце Ю являє собою (Р) йо к.з (Ве)т і
ІО0О395| де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, Хі
Х", зірочка вказує точку приєднання кільця ЮО до групи Е і Ке, п, В? і т являють собою, як визначено для формули І-А; і Е являє собою (4) АгС1-Сб алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (е) гетАг-С1-С6 алкіл, (9) Аг О-, (М) гетА!?О-, (І) АГС(-О)МНА-, де Ко являє собою Н або С1-С6 алкіл, або (т) гетАггС(-О)МА(СНег)р-, де р дорівнює 0 або 1 і Аг", гетАгг і КУ являють собою, як визначено для формули 1-А. 00396) В одному варіанті реалізації формули І-А, Х' являє собою М; Х?, ХЗ і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою гідроксиС2-Сб алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем; кільце Ю являє собою
Ям (Кп
З
(Ве)
Ї00397| де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х?, ХЗ і
Х", зірочка вказує точку приєднання кільця ЮО до групи Е і Бе, п, В? ї т являють собою, як визначено для формули І-А; і Е являє собою (й) Аг'С1-Сб алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (е) гетАг"С1-С6 алкіл, (94) Аг О-, (НМ) гетАг?О-, (І) АГО(-О)МНА-, де Ко являє собою Н або С1-С6 алкіл, або (т) гетАггС(-О)МА(СНег)р-, де р дорівнює 0 або 1 і Аг, гетА!" і КЗ являють собою, як визначено для формули 1-А. 00398) В одному варіанті реалізації, формула І включає сполуки формули І-В, де: 003991 Х", Х, ХЗ ї Х" незалежно являють собою СН, СЕ або М, де нуль, один або два з Х',
Х2, Хі Х' являють собою М;
Ї004001 А являє собою Н, СМ, СІ, метил, етил або циклопропіл; 004011 В являє собою 004021 (а) гідроген,
Зо 00403) (б) С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, 004041 (с) гідрокси-С2-Сб-алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-06- циклоалкіліденовим кільцем, 00405) (4) дигідрокси-С3-Сб-алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-С6- циклоалкіліденовим кільцем, 00406) (є) (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору,
І004071() (В8'ЯВ2М)С1-Сб алкіл, де Б і К? незалежно вибрані з Н, С1-С6 алкіла (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С1-Сб алкіла, і (С1-06 алкокси)С(-0)-;
Ї00408) (9) гетАг'С1-С3 алкіл, де гетАг! являє собою 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М, О і 5, і необов'язково заміщене одним або більше незалежно вибраними С1-С6 алкільними группами; 004091 (п) (С3-С6 циклоалкіл)С1-С3 алкіл-, 00410) (і) (гетСусе) С1-СЗ алкіл-, або (00411 0) гетСуса; 00412) гетСусе- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і О, і необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з ОН, С1-С6 алкіла (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і гідроксиС1-Сб-алкіла-.
Ї00413| Кільце ЮО являє собою насичене 7-8--ленне місткове гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену;
ІЇ00414|кожен Ка незалежно являє собою С1-С6б алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору) або гідроксиС 1-С6 алкіл; 00415) В? являє собою гідрокси, циклопропіл або КеВУМ-, де Ке являє собою гідроген або
С1-С6 алкіл і БУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл або (С1-С6 алкокси)С(50)-; 00416) п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6;
Ї00417| т дорівнює 0 або 1; 00418) Е являє собою
ІО0ОА191 (а) гідроген, 004201 (Б) гідрокси, (004211 ()) (С1-С6 алкокси)С1-Сбалкокси-, 00422 (п) гетАг2О-, 00423) () гетАгеМАе-, де 9 являє собою Н або С1-С6 алкіл, (004241 (п) В'ЯМО(-О)-, (004251 (о) АИМА»С(-О)-, де КЗ являє собою Н або С1-С6 алкіл, або 004261 (р) гетАгМА»С(-О)-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл;
І00427| Аг являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, СМ, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С1-Сб алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С3-С6 циклоалкілу і Б"В'М-, де Б: і Е! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл; 004281 гетАі? являє собою 5-6б--ленне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатома, незалежно вибраних з М, О і 5, або 9-10-членний біциклічний гетероарил, що містить 1-2 кільцевих атоми нітрогену, де гетАІ- необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибранними з групи, що складається з галогену, СМ, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С1-С6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і (С1-Сб алкокси)С1-Сб6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору); 00429) В" являє собою Н або С1-С6 алкіл; 004301 АВ? являє собою Аг", гетАг? або С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору;
Ко) 004311 А!? являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, СМ, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С1-Сб алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С3-С6 циклоалкілу і КУАГМ-, де В: і В" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл; і 00432) гетАг? являє собою 5-6--ленне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатома, незалежно вибраних з М, О і 5, і необов'язково заміщених одним або більше замісниками, незалежно вибраних з групи, що складається з галогену, СМ, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного з 1-3 атомами флуору), С1-С6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-
З атомами флуору) і (С1-С6 алкокси)С1-Сб алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору). 004331) В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являє собою сн. 00434) В одному варіанті реалізації формули І-В, А являє собою СМ.
Ї00435)| В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; Х2, ХЗ ії Х' являють собою СН; і А являє собою СМ. 00436) В одному варіанті реалізації формули І-В, В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або гідроксиС2-Сб-алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-Сб-циклоалкіліденовим кільцем. В одному варіанті реалізації формули І-В, В являє собою С1-С6 алкіл або гідроксиС2-Сб алкіл.
Ї00437| В одному варіанті реалізації, формули І-В Х' являє собою М; Х?, ХЗ ї Х' являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою С1-С6б алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або гідроксиС2-Сб алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-
Сб циклоалкіліденовим кільцем. В одному варіанті реалізації, В являє собою С1-С6 алкіл або гідроксиС2-Сб алкіл. 00438) В одному варіанті реалізації, формули І-В; Х' являє собою М; Х?, ХЗ і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою С1-С6б алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, В являє собою С1-С6 алкіл.
Ї00439)| В одному варіанті реалізації формули І-В; Х' являє собою М; Х?, ХЗ ії Х' являють собою СН; А являє собою СМ; і гідроксиС2-Сб алкіл, причому алкільний фрагмент бо необов'язково заміщений С3-Сб6 циклоалкіліденовим кільцем. В одному варіанті реалізації, В являє собою гідроксиС2-Сб алкіл. 00440) В одному варіанті реалізації формули І-В, кільце Ю являє собою ок ж (Во), 00441 де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, Хі
ХУ, і зірочка вказує точку приєднання кільця О до групи Е, і Е? і т являють собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0, 1, 2, З або 4. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 або 1, і т дорівнює 0 або 1.
В одному варіанті реалізації, п дорівнює 0 і т дорівнює 1. В одному варіанті реалізації, КЕ? являє собою Б-ВУМ-, де Бе являє собою Н або С1-С6 алкіл і БУ являє собою Н або С1-С6 алкіл. В одному варіанті реалізації, Р? являє собою ВеВУМ-, де ЕК: і ВЗ являють собою Н. 00442) В одному варіанті реалізації формули І-В, Е являє собоюк"А»МО(-0О)-, де Кі о являють собою, як визначено для формули І1-В. 00443) В одному варіанті реалізації, формули І-В Х' являє собою М; Х?, ХЗ ї Х' являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або гідроксиС2-Сб алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-
Сб циклоалкіліденовим кільцем; і кільце О являє собою ок ж (Во, 00444) де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х?, ХЗ і
ХУ, і зірочка вказує точку приєднання кільця О до групи Е, і КЕ? ї т являють собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 1. В одному варіанті реалізації, 2? являє собою Б-ВУМ-, де Ве являє собою Н або С1-
Сб алкіл і БУ являє собою Н або С1-С6 алкіл. В одному варіанті реалізації, Р? являє собою
ВеВУМ-, де В: і БУ являють собою Н. 00445) В одному варіанті реалізації, формули І-В, Х' являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являє собою
СН; А являє собою СМ; В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору або гідроксиС2-Сб алкіл необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем; кільце О являє собою: жом ж (В), 00446) де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, Хі
ХУ, і зірочка вказує точку приєднання кільця О до групи Е, і Бе, п, В? і т являють собою, як визначено для формули 1-А; і Е являє собою (п) Е"АРМС(-0)-, де В" ії В? являють собою, як визначено формулою 1-В.
І00447| В одному варіанті реалізації, формули І-В, Х' являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являє собою
СН; А являє собою СМ; В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору або гідроксиС2-Сб алкіл необов'язково заміщений С3-Сб6 циклоалкіліденовим кільцем; кільце О являє собою: жом ж (В), 004481 де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, Хі
Х", зірочка вказує точку приєднання кільця Ю до групи Е; Е являє собою (Пп) гетАгО-, (|) гетАг"МАе-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, (о) Аг'МНЯС(-0О)-, де КУ являє собою Н або
С1-С6 алкіл або (р) гетАІ"МАУС(-0)-, де З являє собою Н або С1-С6 алкіл; і Б? ії т являють собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 1. В одному варіанті реалізації, ВУ являє собою В-ВУМ-, де Кг являє собою Н або С1-Сб алкіл і Б являє собою Н або С1-Сб алкіл. В одному варіанті реалізації, 2? являє собою ВУВУМ-, де В: і ВУ являють собою Н. 004491 В одному варіанті реалізації, формули І-В; Х' являє собою М; Х?, ХЗ ї Х' являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою С1-С6б алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; кільце О являє собою бом
Ж
(Во, 00450) де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х7, ХЗ і
Х", зірочка вказує точку приєднання кільця Ю до групи Е; Е являє собою (й) гетАг?О-, (|) гетАгМАе-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, (0) Аг'МНАяС(-0)-, де КЗ являє собою Н або
С1-С6 алкіл або (р) гетАІ"МАУС(-0)-, де З являє собою Н або С1-С6 алкіл; і Б? ії т являють собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 1. В одному варіанті реалізації, Б? являє собою ВеВУМ-, де Ве являє собою Н або С1-Сб алкіл і БУ являє собою Н або С1-С6 алкіл. В одному варіанті реалізації, 2? являє собою ВУВУМ-, де В: і ВУ являють собою Н. 004511 В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являє собою
СН; А являє собою СМ; В являє собою гідроксиС1-Сб алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем; і кільце О являє собою бом ж (п, 004521 де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, Хі
Х", зірочка вказує точку приєднання кільця ЮО до групи Е; Е являє собою (Пп) гетА!гО-, (|) гетАг"МАе-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, (о) Аг'МНЯС(-0О)-, де КУ являє собою Н або
С1-С6 алкіл або (р) гетАІ"МАУС(-0)-, де З являє собою Н або С1-С6 алкіл; і Б? ії т являють собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 1. В одному варіанті реалізації, ВУ являє собою В-ВУМ-, де Кг являє собою Н або С1-С6б алкіл і БО являє собою Н або С1-С6б алкіл. В одному варіанті реалізації, Б? являє собою В-ВУМ-, де В: і КУ являють собою Н. 00453) В одному варіанті реалізації, формула І включає сполуки формули 1-С,
М , А
М хіх? дина: х-х в зо в-о и-с 004541 де: 00455 Х', Х, ХЗ ї Х" незалежно являють собою СН, СЕ або М, де нуль, один або два з Х',
Х2, Хі Х' являють собою М; 00456) А являє собою Н, СМ, СІ, метил, етил або циклопропіл;
Ї00457| В являє собою 004581 (а) гідроген, 004591) (б) С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, 004601 (с) гідрокси-С2-Сб-алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-06- циклоалкіліденовим кільцем, 00461) (4) дигідрокси-С3-Сб-алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-С6- циклоалкіліденовим кільцем, 004621 (є) (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору,
І004631|(1) (8'ЯВ2М)С1-Сб алкіл, де Б і К? незалежно вибрані з Н, С1-06 алкіла (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіла, (С1-06 алкіл)С(-0)- і (С1-С6 алкокси)С(-0)-; 00464 (9) гетАг'С1-С3 алкіл, де гетАг! являє собою 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М, О і 5, і необов'язково заміщене одним або більше незалежно вибраними С1-С6 алкільними группами; 004651 (п) (С3-С6 циклоалкіл)С1-С3 алкіл-, 00466) (і) (гетСусе) С1-СЗ алкіл-,
І00467| (0) гетСуса; 00468) (Кк) (АЯ"'В2М)С(-О0)С1-С6 алкіл, де ЕК! і Р? незалежно вибрані з Н і С1-С6 алкіла, або 004691 (І) (АЯ'ЯМ)С(-О)-, де К і К2 незалежно вибрані з Н і С1-С6 алкіла; 00470) гетСусае- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і О, і необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з ОН, С1-С6 алкіла (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб-алкіла-, галогена, (С1-Сб-алкіл)С(-0)-, С1-Сб-алкокси, оксо або (С1-С6 алкокси)С(-0)-;
Ї00471|А? являє собою (а) гідрокси, (Б) циклопропіл, (с) гетСусеСНе-, (а)
В'ВІМС(-О)СНгОСН»-, де В! ії Б) незалежно являють собою Н або С1-Сбалкіл, (є). ВУВУМ-, (Її)
ВеВУМенНе-, (9) С1-С6 -алкокси, (п) (С1-С4 алкіл)-С(-О)МН-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений гетСусге, гетАге, С1-Сб алкокси- або Е'В"М-, або вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з Е'К"М- і ОН, де кожен Кі КЕ" незалежно являє собою гідроген або С1-С6 алкіл, (і) (Е'К"М)С1-С6 алкокси (СНг)н-, де п дорівнює 0 або 1, і К, і К" незалежно являють собою гідроген або С1-С6 алкіл, (|) гетСусе(С1-С3 алкіл)/ОсСНе-, (Кк) гетСусС(-О)МН- або (І) гетАгас(-О)МН-;
І00472| гетСуср являє собою 4-6б--ленне гетероциклічне кільце, 7-8-ч-ленне місткове гетероциклічне кільце або 7-10-членне гетероспіроциклічне кільце, причому кожне кільце містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М ї О, де гетСус?» необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з ОН, атома флуору, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкілу, (С1-С6 алкокси)С(-0)-, 01-06 алкокси і К'К"М-, де Кі К'" незалежно являють собою гідроген або С1-С6 алкіл;
Зо Ї00473| гетАга? являє собою 5-6--ленне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М, О і 5, причому гетАге необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, СМ, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і С1-Сб алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору); 00474) ВА: являє собою гідроген або С1-С6 алкіл;
Ї00475| НЯ являє собою гідроген, С1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(20)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)С(50)-, (С1-С6 алкіл/уС(50)-, (В«КВ'М)С1-С6 алкіл, де Ві в незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, КЕ"В"МОС(-0)С1-С6 алкіл, де К" і К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РАИСН»-, (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл або гетСус-, де гетСусе являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М і О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом; 00476) Е являє собою
І00477| (а) гідроген, (004781) (Б) гідрокси, 004791 (с) С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, 004801 (4) А"С1-С6 алкіл, причому вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, 004811 (є) гетАг-С1-С6 алкіл-, 004821 ()) (С1-С6 алкокси)С1-Сбалкокси-, 004831 (4) А" О-, 004841 (п) гетАггО-, 00485) () А МНА5-, де Кз: являє собою Н або С1-С6 алкіл, 004861 () гетАг-МА-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, 004871 (Кк) АЗС(-О)МНА-, де Ке являє собою Н або С1-С6 алкіл, 004881 (І) АГО(-О)МНАе-, де Ке являє собою Н або С1-С6 алкіл, 004891 (т) гетАгС(-О)МАч(СнНе)р-, де р дорівнює 0 або 1, і КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, 004901 (п) В'ЯМО(-О)-, (510) 004911 (о) АИМА»С(-О)-, де КЗ являє собою Н або С1-С6 алкіл,
004921 (р) гетАгМА»С(-О)-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, 004931) (г) гетСусб(-0О)-, 004941 (5) В'ЯЯМС(-О)МНА-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, 004951 () (С1-С6 алкіл)5О»-; 00496) (0) Аг(С1-С6 алкіл)с(-О)М-, де 9 являє собою Н або С1-С6 алкіл, 00497) (м) гетА"С(-О)МА-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, 004981 (м) гетАт2-5(-0)-, 004991 бу (С3-С6 циклоалкіл/уСНа5О»-,
І0ОО5О0І (У) Аг (С1-С6 алкіл)зО2-,
ЇОО5О1| (7) гетАг-5О»-, 005021 (ага) Аг, 005031 (ББ) гетАгг, 005041 (сс) гетСус», 005051) (да) С1-С6 алкокси,
ІОО5О6Ї (еє) Аг (С1-С6 алкіл)-О-, 005071 (Ю) гетАг-(С1-С6 алкіл)-О-,
ІОО5О81І (99) гетАг2-0О-С1-С6 алкіл-, 005091 (пи) Аг (С1-С6 алкілуМмкое-, де КЗ являє собою Н або С1-С6 алкіл,
ЇОО5101 (її) гетАг--5-, 005111 ()) А5О»МАУ(СН»г)р-, де р дорівнює 0 або 1, і 9 являє собою Н або С1-С6 алкіл, (005121) (КЮ) (С1-С6 алкокси)С(-0)-, 005131 (І) (С1-С6 алкіл)мМНС(-О)0О-, де 9 являє собою Н або С1-С6 алкіл, 005141 (тт) (С1-С6 алкіл)/МКе50О»-, де 9 являє собою Н або С1-С6 алкіл, 005151 (оо) О-МА"(С1-С3 алкіл)С(-О)М9-, де Код і Кп незалежно являють собою Н або С1-
Сб алкіл, і О являє собою Н, С1-С6 алкіл або (С1-С6 алкіїЛлОС(-0О)-,
І005161Ї (рр) й , де Б9 і ВЕ" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, і 0 являє собою Н, С1-С6 алкіл або (С1-С6 алкіл/ОС(-:0)-, і г дорівнює 1, 2, З або 4, 2 005171 (99) Щі , де Б9 і ВЕ" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, і 0 являє собою Н, С1-С6 алкіл або (С1-С6 алкіл)/уОС(-О)-,
Щщ я і у - х --
Ко) ІООБ5181 (тт) щ , де 29 являє собою Н або С1-С6 алкіл, і 0 являє собою Н, С1-С6 алкіл або (С1-С6 алкілООС(-0)-, або 005191 (55) ВоВ"М-, де Кз і В" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл;
І00520| Аг являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, СМ, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С1-Сб алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С3-С6 циклоалкілу, гідроксиС1-Сб6 алкілу, (С1-С6 алкіл)5О»-, ВеВ/М- і (КУВІМ)С1-С6 алкілу, де кожен Ке і В! незалежно являє собою Н або С1-С6 алкіл;
І00521| гетАг- являє собою 5-6--ленне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатома, незалежно вибраних з М, О і 5, або 9-10-членний біциклічний гетероарил, що містить 1-2 кільцевих атоми нітрогену, де гетАг"- необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибранними з групи, що складається з галогену, СМ, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С1-С6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (С1-С6б алкокси)С1- Сб алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і гідроксиС1-Сб алкокси-;
І005221| гетСус? являє собою 4-6-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М, О і 5, де вказане гетероциклічне кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С1-Сб алкокси і оксо;
І00523| ЯЗ являє собою С1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сбалкіл-, С1-Сб6 алкокси, С3-Сб циклоалкіл, (С3-Сб циклоалкіл)СНе-, (03-06 циклоалкіл)О-, (С3-С6 циклоалкіл)СНгО-, гетСус"О-, РИ-О-, або (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл; де кожна із зазначених С3-Сб циклоалкільних груп необов'язково заміщена С1-Сб6 алкілом (необов'язково заміщеним 1-3 атомами флуору), С1-Сб алкокси, ОН або КЕ'К"М-, декікк незалежно являєть собою гідроген або С1-С6 алкіл; 00524) В" являє собою Н або С1-С6 алкіл;
І00525| А? являє собою Аг, гетАгЗ, АСНе-, гетСусб-СНе-, гідроксиС1-Сб алкіл, (С3-С6 циклоалкіл)СНе- або С1-Сб алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; (00526) А? являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, СМ, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С1-Сб алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С3-С6 циклоалкілу і БЗВ"М-, де 9 ї В" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, або Аг? являє собою феніл, конденсований з б-ч-ленним гетероциклічним кільцем, що містить кільцевий атом нітрогену, і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом;
І0О0527| гетАі? являє собою 5-6б--ленне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатома, незалежно вибраних з М, О і 5, і необов'язково заміщених одним або більше замісниками, незалежно вибраних з групи, що складається з галогену, СМ, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного з 1-3 атомами флуору), С1-С6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-
З атомами флуору) і (С1-С6 алкокси)С1-Сб алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору); (00528) гетАг" являє собою піридин-4 (1Н)-оніл або піридин-2(1Н)-оніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С1-С6 алкілу і галогену;
І0ОО529| гетСус? являє собою 5-7-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатома, незалежно вибранихз М, О і 5; і
ЇОО5З0Ї гетСус" являє собою 5-7-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатома, незалежно вибраних зМ, О і 5. 005311 В одному варіанті реалізації формули І-С, Х' являє собою М; і Х?, ХЗ ї Х' являють собою СН. 00532) В одному з варіантів реалізації формули І-С, А являє собою СМ.
Ї00533)| В одному варіанті реалізації формули І-С, Х' являє собою М; Х?, ХЗ Її Х' являють собою СН; і А являє собою СМ. 00534) В одному варіанті реалізації, формули І-С В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або гідроксиС2-Сб алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-Сб циклоалкіліденовим кільцем. В одному варіанті реалізації формули І-С, В являє собою С1-С6 алкіл або гідроксиС2-С6б алкіл.
Ї00535| В одному варіанті реалізації, формули І-С Х' являє собою М; Х?, ХЗ і Х' являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою С1-С6б алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або гідроксиС2-Сб алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-
Сб циклоалкіліденовим кільцем. В одному варіанті реалізації, В являє собою С1-С6 алкіл або гідроксиС2-Сб алкіл. 00536) В одному варіанті реалізації, формули І-С; Х' являє собою М; Х2, ХЗ ії Х" являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, В являє собою С1-С6 алкіл.
Ї00537| В одному варіанті реалізації формули І-С; Х' являє собою М; Х?, ХЗ Її Х' являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою гідроксиС2-Сб алкіл, необов'язково заміщений
С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем. В одному варіанті реалізації, В являє собою гідроксиС2-Сб алкіл. 00538) В одному варіанті реалізації формули І-С, Е являє собою (а) Аг'С1-С6 алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (є) гетАг-С1-б6 алкіл, (9) Аг'О-, (п) гетА!?О-, (і) АГМНАе-, де 9 являє собою Н або С1-С6 алкіл, (Кк) ЕЗС(-О)МНА-, де ВЗ являє собою Н або С1-С6 алкіл, (І) Аг'б(-О)МНАе-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл або (т) гетАггб(-О)МАУ(СНо)р-, де р дорівнює 0 або 1, і КУ, Не, Аг їі гетАІ? являють собою, як визначено для формули 1-С. 00539) В одному варіанті реалізації формули І-С, А являє собою СМ; В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; і Е являє собою (4) АгС1-С6 алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (е) гетАгС1-06 60 алкіл, (4) АгО-, (п) гетАг2О-, (і) АГМНАе-, де Ке являє собою Н або С1-С6 алкіл, (к) ЕЗС(-О)МА-,
де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, (|) Аг'С(-О)МНА8-, де Ке являє собою Н або С1-С6 алкіл або (т) гетАгб(/-О)МАз» (СНег)р-, де р дорівнює 0 або 1, і КУ, А 95, Аг і гетАІ? являють собою, як визначено для формули 1-С.
Ї00540| В одному варіанті реалізації формули І-С, А являє собою СМ; В являє собою гідроксиС2-Сб алкіл, необов'язково заміщений С3-С6б циклоалкіліденовим кільцем; і Е являє собою (4) Аг'С1-Сб алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (є) гетАг-С1-С6 алкіл, (9) АгО-, (п) гетАгО-, (ї) АМАе-, де Ко являє собою Н або С1-С6 алкіл, (к) КЗС(-О)МНА-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, (І) Аг'С(-О)МНА-, де Ко являє собою Н або С1-С6 алкіл або (т) гетАггС(-О)МНАе (СНг)р-, де р дорівнює 0 або 1, і Аг, гетАг: і КУ являють собою, як визначено для формули 1-С.
Ї00541| В одному варіанті реалізації формули І-С, В? являє собою (с) гетСусеСН 2-, де гетСусе» являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і О, де гетСус? необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з ОН, флуору, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкілу-, (е) ВУВУМ- або (1) В-ВУМСН» -; Ве являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; і КУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1 - Сб алкіл)с(-50)-, (С1-С6 алкіл)с(2О0)-, (ВУВ'М)С1-С6 алкіл, де КК і В! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, Е"В"МО (-0)С1-С6 алкіл, де К" і КЕ" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РАИСНУ-, (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл або гетСус-, де гетСусе являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, вибраний зі С Її необов'язково заміщений С1-С6 алкілом. (005421 В одному варіанті реалізації формули І-С, В? являє собою гетСусеСнНе-, де гетСус? являє собою 4-6б-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і ОО, де гетСус? необов'язково заміщений одним або більше замісниками незалежно вибраними з ОН, флуору, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкілу-. 00543) В одному варіанті реалізації формули І-С, В? являє собою В-ВУМ-; Ве являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; і КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)С(-0)-, (С1-С6 алкіл)С(-0)-, (АВКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК
В! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, К"В"МОС(-0)С1-С6 алкіл, де В" і К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РАИСН»-, (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл або гетСусе-, де гетСусе являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М і О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом. 00544) В одному варіанті реалізації формули І-С, ВУ являє собою ВУВУМСН»-; Ве являє собою гідроген або С1-С6б алкіл; і БО являє собою гідроген, С1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідроксиС1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідроксиС1- Сб алкіл)с(0)-, (С1-С6 алкіл)с(20)-, (ВКВ'М)С1-
Сб алкіл, де ЕК і ВЕ! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, В"В"МОС(-0)С1-С6 алкіл, де
Дт ї К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІИСНе-, (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл або гетСусе, де гетСусс являє собою 4-6б--ленне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, що вибирають з М і О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом.
Ї00545| В одному варіанті реалізації формули І-С, А являє собою СМ, В являє собою гідроксиС2-Сб-алкіл, необов'язково заміщений С3-Сб циклоалкіліденовим кільцем; Е являє собою (4) Аг'С1-Сб алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (є) гетАг-С1-С6 алкіл, (9) АгО-, (п) гетАгО-, (ї) АМАе-, де Ко являє собою Н
БО або С1-С6 алкіл, (к) КЗС(-О)МНА-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, (І) Аг'С(-О)МНА-, де Ко являє собою Н або С1-С6 алкіл, або (т) гетАг?С(-О)МНАе (СНг)р-, де р дорівнює 0 або 1 і КЗ, Ве,
Аг і гетАг- являють собою, як визначено для формули 1-С; і ЕР являє собою (с) гетСусеСНе-, де гетСус? являє собою 4-6-ч-ленне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і ОО, де гетСус? необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з ОН, флуору, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-С6 алкілу-(необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкілу-.
Ї00546| В одному варіанті реалізації формули І-С, А являє собою СМ, В являє собою гідроксиС2-Сб-алкіл, необов'язково заміщений С3-Сб-циклоалкіліденовим кільцем; Е являє 60 собою (4) АгС1-Сб алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (е) гетАг-Сб1-С6 алкіл, (9) Аг О-, (п) гетАгО-, (ї) АИМНА»-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, (К) К 3С(-О)МНА»-, де Ке являє собою Н або С1-С6 алкіл, (|) Аг'С(-О)МНА8-, де Ко являє собою Н або С1-С6 алкіл, або (т) гетАг?С(-О)МНАе (СНг)р-, де р дорівнює 0 або 1 і КЗ, Ве,
Аг і гетАІ? являють собою, як визначено для формули 1-С; В? являє собою (є) ВУВУМ-; Ве являє собою гідроген або С1-С6б алкіл; і БО являє собою гідроген, С1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідрокси С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідрокси С1- Сб алкіл)С(50)-, (С1-С6 алкіл)с(0)-, (ВКВ'М)С1-
Сб алкіл, де ЕК і ВЕ! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, В"В"МОС(-0)С1-С6 алкіл, де
Дт ї КЕ" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РАИСН»е-, (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусе, де гетСусс являє собою 4-6б--ленне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, вибраний з М і О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом.
Ї00547| В одному варіанті реалізації формули І-С, А являє собою СМ, В являє собою гідроксиС2-Сб-алкіл, необов'язково заміщений С3-Сб-циклоалкіліденовим кільцем; Е являє собою (4) Аг'С1-Сб алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (е) гетАг-С1-С6 алкіл, (9) Аг'О-, (п) гетА!?О-, (і) АГМНАе-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, (к) К 3С(-О)МА-, де Ре являє собою Н або С1-С6 алкіл, (І) Аг'С(-О)МНА-, де Ко являє собою Н або С1-С6 алкіл, або (т) гетАг?С(-О)МНАе (СНг)р-, де р дорівнює 0 або 1 і КЗ, Ве,
Аг ії гетАг? являють собою, як визначено для формули І-С; В? являє собою (ї) ВеВУМСН»-; Ве являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; і КЗ являє собою гідроген, С1-Сб6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-О0)-, гідрокси С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідрокси С1-С6 алкіл)С(-0)-, (С1-С6 алкіл)С(20)-, (В«ЕВ'М)С1-
Сб алкіл, де КК і К! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, Е"В"МО(-0)С1-С6 алкіл, де
Дт ї КЕ" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РАИСН»е-, (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусе, де гетСусс являє собою 4-6б--ленне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, вибраний з М і О і необов'язково заміщене С1-Сб алкілом. 00548) В одному варіанті реалізації формули І-С, А являє собою СМ; В являє собою С1-С6- алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; Е являє собою (а) АгС1-С6 алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (є) гетАг-С1-б6 алкіл, (9) Аг'О-, (п) гетА!?О-, (і) АГМНАе-, де 9 являє собою Н або С1-С6 алкіл, (Кк) ЕЗС(-О)МНА-,
Ко) де К9 являє собою Н або С1-С6 алкіл, (І) Аг'С(-О)МНАе-, де 9 являє собою Н або С1-С6 алкіл, або (т) гетАІ?С(-О)МАУ(СнНаг)р-, де р дорівнює 0 або 1 і З, Ве, Аг ії гетАг- являють собою, як визначено для формули І-С; і КЕ? являє собою (с) гетСусеСН»е-, де гетСусе являє собою 4-6- членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і
О, де гетСусе необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з
ОН, флуору, С1-Сб6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкілу-(необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкілу-. 00549) В одному варіанті реалізації формули І-С, А являє собою СМ; В являє собою С1-С6- алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; Е являє собою (а) АгС1-С6 алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (є) гетАг-С1-б6 алкіл, (9) Аг'О-, (п) гетАІ?О-, (ї) АГ'МНА-, де КЗ являє собою Н або С1-С6 алкіл, (к) КЕ 3С(-О)МНА-, де К9 являє собою Н або С1-С6 алкіл, (І) Аг'С(-О)МНАе-, де 9 являє собою Н або С1-С6 алкіл, або (т) гетАг"Сб(-О)МНАе (СНг)р-, де р дорівнює 0 або 1 і КЗ, Ве, Аг і гетАг? являють собою, як визначено для формули І-С; В? являє собою (е) БеВОМ-; Ве являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; і КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідрокси С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідрокси С1-С6 алкіл)С(-0)-, (С1-С6 алкіл)С(-0)-, (В«В'М)С1-С6 алкіл, де ВК ії ЕК! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, Е"ВА"МС(-0)С1-С6 алкіл, де К" і К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСН»-, (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусс, де гетСусе являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, вибранийз Міо і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом. 00550) В одному варіанті реалізації формули І-С, А являє собою СМ; В являє собою С1-С6- алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; Е являє собою (а) АгС1-С6 алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (є) гетАг-С1-б6 алкіл, (9) Аг'О-, (п) гетАІ?О-, (ї) АГ'МНА-, де КЗ являє собою Н або С1-С6 алкіл, (к) КЕ 3С(-О)МНА-, де К9 являє собою Н або С1-С6 алкіл, () Аг'С(-О)МНА8-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, або (т) гетАІ?Сб(-О)МА(СНае)р-, де р дорівнює 0 або 1 і КУ, В 95, Аг і гетАІ? являють собою, як визначено для формули 1-С; В? являє собою (ї) КУВУМСН»-; Ве являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; і КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідрокси С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), 60 (гідрокси С1- Сб алкіл)С(-0)-, (С1-С6 алкіл)С(20)-, (ВКВІМ)С1-С6 алкіл, де КК ії В! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, Е"ВА"МС(-0)С1-С6 алкіл, де К" і К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСН»-, (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусс, де гетСусе являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, вибраний зі О їі необов'язково заміщене С1-С6 алкілом.
Ї0ОО551| В одному варіанті реалізації формули І-С, Х' являє собою М; Х?, ХЗ і Х' являють собою СН; А являє собою СМ, В являє собою гідроксиС2-Сб-алкіл, необов'язково заміщений С3-
Сб циклоалкіліденовим кільцем; Е являє собою (а) Аг'С1-Сб6 алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (е) гетАг"С1-С6 алкіл, (94) Аг О-, (НМ) гетА!2О-, (ї) АГ'МАе-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, (Кк) ЕЗС(/-О)МНА-, де К9 являє собою
Н або С1-Сб алкіл, () АгС(-О)МНА»-, де Ко являє собою Н або С1-С6 алкіл, або (т) гетАгС(-О)МА» (СНг)р-, де р дорівнює 0 або 1 і КУ, А 95, Аг і гетАг? являють собою, як визначено для формули І-С; і БК? являє собою (с) гетСусеСНг-, де гетСус? являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з Мі о, де гетСусе необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з ОН, флуору, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкілу- (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкілу-. 005521) В одному варіанті реалізації формули І-С, Х' являє собою М; Х?, ХЗ і Х' являють собою СН; А являє собою СМ, В являє собою гідроксиС2-Сб-алкіл, необов'язково заміщений С3-
Сб-циклоалкіліденовим кільцем; Е являє собою (а) Аг'С1-Сб алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (є) гетАг"С1-С6 алкіл, (9) АгО-, (п) гетА!2О-, (ї) А МНА»-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, (Кк) КЕ 3С(-О)МНА-, де К9 являє собою
Н або С1-Сб алкіл, () АгС(-О)МНА»-, де Ко являє собою Н або С1-С6 алкіл, або (т) гетАгС(-О)МА» (СНг)р-, де р дорівнює 0 або 1 і КУ, А 95, Аг і гетАг? являють собою, як визначено для формули І-С; В? являє собою (е) ВеВУМ-; Ве являє собою гідроген або С1-С6б алкіл; і КУ являє собою гідроген, С1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С06 алкокси)С(:0)-, гідрокси С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідрокси
С1- Сб алкіл)С(50)-, (С1-С6 алкіл)С(50)-, (ВХВ'М)С1-С6 алкіл, де БЕХ і В! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, Е"В"МОС(-О0)С1-С6 алкіл, де КК" і КЕ" незалежно являють собою Н або
С1-С6 алкіл, РИСНе-, (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСус-, де гетСусс являє собою 4-6-
Зо членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, вибраний з Міо їйі необов'язково заміщене С1-С6 алкілом. 00553) В одному варіанті реалізації формули І-С, Х' являє собою М; Х?, ХЗ Її Х' являють собою СН; А являє собою СМ, В являє собою гідроксиС2-Сб-алкіл, необов'язково заміщений С3-
Сб-циклоалкіліденовим кільцем; Е являє собою (4) Аг'С1-Сб алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (е) гетАг-С1-С6 алкіл, (9) Аг О-, (М) гетА!2О-, (ї) А МНА»-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, (Кк) КЕ 3С(-О)МНА-, де К9 являє собою
Н або С1-Сб алкіл, () АгС(-О)МНА»-, де Ко являє собою Н або С1-С6 алкіл, або (т) гетАІ?С(-О)МАУ(СнНаг)р-, де р дорівнює 0 або 1 і КУ, В 9, Аг і гетАІ? являють собою, як визначено для формули 1-С; В? являє собою (ї) ВУВУМСН»-; В: являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; і КЗ являє собою гідроген, С1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С06 алкокси)С(:0)-, гідрокси С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідрокси
С1- Сб алкіл)С(50)-, (С1-С6 алкіл)С(50)-, (ВУВ'М)С1-С6 алкіл, де БЕХ і В! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, Е"В"МОС(-О0)С1-С6 алкіл, де К" і КЕ" незалежно являють собою Н або
С1-С6 алкіл, РИСНе-, (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСус-о, де гетСуссе являє собою 4-6- членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, вибраний з Міо й необов'язково заміщене С1-С6 алкілом. 00554) В одному варіанті реалізації формули І-С, Х' являє собою М; Х?, ХЗ Її Х' являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою С1-Сб-алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; Е являє собою (4) Аг'С1-Сб алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (е) гетАІ?С1-С6 алкіл, (94) АгО-, (п) гетА!гО»-, (і)
АгМАе-, де Ко являє собою Н або С1-С6 алкіл, (К) КЕЗС(-О)МН-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, () Аг'б(-О)МА-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, або (т) гетАг?С(-О)МНА» (СНег)р-, де р дорівнює 0 або 1 і БЕЗ, В 5, Аг ії гетАІ? являють собою, як визначено для формули І-С; і В? являє собою (с) гетСусеСНег-, де гетСус? являє собою 4-6--ленне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М ї О, де гетСус?» необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з ОН, флуору, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкілу-(необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкілу-.
Ї00555)| В одному варіанті реалізації формули І-С, Х' являє собою М; Х?, ХЗ Її Х' являють 60 собою СН; А являє собою СМ; В являє собою С1-Сб-алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; Е являє собою (4) АгС1-Сб алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (е) гетАгС1-С6 алкіл, (9) АгО-, (п) гетАгО»-, (Її)
АгМАе-, де Ке являє собою Н або С1-С6 алкіл, (Кк) А 3С(-О)МНА-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, () Аг'б(-О)МА-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, або (т) гетАг?С(-О)МНА» (СНег)р-, де р дорівнює 0 або 1 і 23, В 95, Аг і гетАгІ? являють собою, як визначено для формули 1І-С; В? являє собою (є) ВеВУМ-; Ве являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; і КЗ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідрокси С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідрокси С1- Сб алкіл)С(-0)-, (01-06 алкіл)с(-0)-, (А«КВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК ї К! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"А"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" і К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусе, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, вибраний з М і О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом. 00556) В одному варіанті реалізації формули І-С, Х' являє собою М; Х?, ХЗ Її Х' являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою С1-Сб-алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; Е являє собою (4) Аг'С1-Сб алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (е) гетАІ?С1-С6 алкіл, (94) АгО-, (п) гетА!гО»-, (і)
АгМАе-, де Ке являє собою Н або С1-С6 алкіл, (К) К 3С(-О)МНА-, де Не являє собою Н або С1-С6 алкіл, () Аг'б(-О)МА-, де КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл, або (т) гетАг?С(-О)МНА» (СНег)р-, де р дорівнює 0 або 1 і 23, В 95, Аг і гетАгІ? являють собою, як визначено для формули 1І-С; В? являє собою (ї) ВЕУВУМСН»-; Ве являє собою гідроген або С1-С6 алкіл; і КУ являє собою гідроген, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С(-0)-, гідрокси С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (гідрокси С1- Сб алкіл)С(-0)-, (01-06 алкіл)с(-0)-, (ВКВ'М)С1-С6 алкіл, де ВК ї К! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл,
А"А"МО(-0)С1-С6 алкіл, де К" і К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, РІСНе-, (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл- або гетСусе, де гетСус- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий гетероатом, вибраний з М і О і необов'язково заміщене С1-С6 алкілом.
І00557| В одному варіанті реалізації, формула І включає сполуки формули 1-0, де: 00558) Х' ї ХЗ являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН або СЕ; і А, В, Е, Ка, В», тіп являють собою, як визначено для формули І.
Зо Ї00559| В одному варіанті формули 1-0, А являє собою СМ. 00560) В одному варіанті реалізації формули І-О, В являє собою (с) гідроксиС2 -С6 алкіл-, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений ССЗ -Сб циклоалкіліденовим кільцем, (ї) (В'В2М)С1-С6 алкіл-, де ЕК!" і КЕ? незалежно вибрані з Н, С1-Сб-алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (С1-Сб-алкокси)С1-Сб-алкіла-, (С1-Сб-алкіл)С(-0)- і (С1-06 алкокси)С(-0)-, (д) гетАг"С1-С3 алкіл, де гетАг! являє собою 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатома, незалежно вибраних з М, О і 5, і необов'язково заміщене одним або більш незалежно вибраними С1-С6 алкільними замісниками або (ї) (гетСусе)С1-С3 алкіл; і гетСусе являє собою 4-б-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатома, незалежно вибраних з М і О, і необов'язково заміщених одним або більше замісниками, незалежно вибраними з ОН, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкілу, галогену, (С1-Сб-алкіл)С(-0)-, С1-Сб-алкокси, оксо і (С1-С6- алкокси)С(-0).-.
Ї00561| В одному варіанті реалізації формули І-О, А являє собою СМ; В являє собою (с) гідроксиС2 -Сб алкіл-ь де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3 -С6 циклоалкіліденовим кільцем, () (К82М)С1-С6 алкіл-, де К! і К? незалежно вибрані з Н, С1-С6- алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (С1-С6б-алкокси)С1-С6-алкіла-, (С1-С6- алкіл)С(-0)- і (С1-С6 алкокси)С(-0)-, (9) гетАг"С1-С3 алкіл, де гетАг! являє собою 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатома, незалежно вибраних зМ, СО і 5, ї необов'язково заміщене одним або більш незалежно вибраними С1-С6 алкільними замісниками або (ї) (гетСусе)С1-С3 алкіл; і гетСусе являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатома, незалежно вибраних з М і ОС, і необов'язково заміщених одним або більше замісниками, незалежно вибраними з ОН, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкілу, галогену, (С1-Сб-алкіл)С(-0)-, С1-Сб-алкокси, оксо і (С1-Сб-алкокси)С(-0).-. 00562) В одному варіанті реалізації формули І-О, Е являє собою (І) Аг С(-О)МНАе-, де Ко являє собою Н або С1-С6 алкіл, або (т) гетАІ?б(-О)МАе (СНг)р - де р дорівнює 0 або 1 і К9 являє собою Н або С1-С6 алкіл. 00563) В одному варіанті реалізації формули І-О, А являє собою СМ; В являє собою (с) гідроксиС2-Сб оалкіл-, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений /С3-С6 60 циклоалкіліденовим кільцем, () (К82М)С1-С6 алкіл-, де К! і ЕК? незалежно вибрані з Н, С1-С6-
алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (С1-С6б-алкокси)С1-С6-алкіла-, (С1-С6- алкіл)С(-0)- і (С1-С6 алкокси)С(-0)-, (9) гетАг"С1-С3 алкіл, де гетАг! являє собою 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатома, незалежно вибраних зМ, СО і 5, ї необов'язково заміщене одним або більш незалежно вибраними С1-С6 алкільними замісниками або (ї) (гетСусе)С1-С3 алкіл; і гетСусе являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатома, незалежно вибраних з М і ОС, і необов'язково заміщених одним або більше замісниками, незалежно вибраними з ОН, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкілу, галогену, (С1-Сб-алкіл)С(-0)-, С1-Сб-алкокси, оксо і (С1-Сб-алкокси)С(-0)-; і Е являє собою (1) АгС(-О)МА5-, де Ке являє собою Н або С1-С6 алкіл, або (т) гетАг-б(-О)МА(СНео)р-, де р дорівнює 0 або 1 і К5 являє собою Н або С1-С6 алкіл. 00564) В одному варіанті формули 1-0, т дорівнює 1; і п дорівнює 0 або 1. 00565) В одному варіанті формули 1-0, т дорівнює 1; і п дорівнює 0.
Ї0О0566| В одному варіанті формули І-Ю, т дорівнює 1; п дорівнює 0; ії КУ являє собою гідрокси.
Ї00567| В одному варіанті формули 1-0, т дорівнює 0; і п дорівнює 0 або 1. 00568) В одному варіанті формули І-О, т дорівнює 0; п дорівнює 0 або 1; і К2 являє собою
С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору.
Ї00569| В одному варіанті реалізації формули І-О, А являє собою СМ; В являє собою (с) гідроксиС2-Сб оалкіл-, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений /С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем, () (К'/В82М)С1-С6 алкіл-, де ЕВ! і К? незалежно вибрані з Н, С1-С6- алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (С1-С6б-алкокси)С1-С6-алкіла-, (С1-С6- алкіл)С(-0)- і (С1-С6 алкокси)С(-0)-, (9) гетАг"С1-С3 алкіл, де гетАг! являє собою 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатома, незалежно вибранихз М, ОЇ 5, їі необов'язково заміщене одним або більш незалежно вибраними С1-С6 алкільними замісниками або (ї) (гетСусе)С1-С3 алкіл; і гетСусе являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатома, незалежно вибраних з М і 0, і необов'язково заміщених одним або більше замісниками, незалежно вибраними з ОН, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкілу, галогену, (С1-Сб-алкіл)С(-0)-, С1-Сб-алкокси, оксо і (С1-Сб-алкокси)С(:0)-; і Е являє собою (1) Аг'С(-О)МНА-, де Ке9 являє собою Н або С1-С6 алкіл, або (т) гетАг?С(-О)МАУ(СНе)р-, де р дорівнює 0 або 1 і 9 являє собою Н або С1-С6 алкіл; т дорівнює 0 або 1; п дорівнює 0 або 1; Кг являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; і КЕ? являє собою гідрокси. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 1, п дорівнює 0 і Е? являє собою гідрокси. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0, п дорівнює 1 і
В? являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. 00570) В одному варіанті формули 1-0, кільце О являє собою (Вп пок
Ж ; (Вт 005711 де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, Хі
Х", зірочка вказує точку приєднання кільця О до группи Е. 00572) В одному варіанті реалізації формули І-О, А являє собою СМ; В являє собою (с) гідроксиС2-Сб оалкіл-, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений /С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем, () (К82М)С1-С6 алкіл-, де К! і ЕК? незалежно вибрані з Н, С1-С6- алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (С1-С6б-алкокси)С1-С6-алкіла-, (С1-С6- алкіл)С(-0)- і (С1-С6 алкокси)С(-0)-, (9) гетАг"С1-С3 алкіл, де гетАг! являє собою 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатома, незалежно вибраних зМ, СО і 5, ї необов'язково заміщене одним або більш незалежно вибраними С1-С6 алкільними замісниками або (ї) (гетСусе)С1-С3 алкіл; і гетСусе являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатома, незалежно вибраних з М і 0, і необов'язково заміщених одним або більше замісниками, незалежно вибраними з ОН, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб алкілу, галогену, (С1-Сб-алкіл)С(-0)-, С1-Сб-алкокси, оксо і (С1-Сб-алкокси)С(-0)-; і Е являє собою (1) АгС(-О)МА5-, де Ке являє собою Н або С1-С6 алкіл, або (т) гетАгб(-О)МА(СНо)р-, де р дорівнює 0 або 1 і КУ являє собою Н або С1-С6 алкіл; т дорівнює 0 або 1; п дорівнює 0 або 1; Ка являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; і кільце ОО являє собою
(Р) пок
Ж ; 00573) «Я (оо) де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х7, ХЗ
Х", зірочка вказує точку приєднання кільця Ю до группи Е. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 1, п дорівнює 0 і Ре являє собою гідрокси. В одному варіанті реалізації, т дорівнює 0, п дорівнює 1 і КЕ? являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. 00575) В одному варіанті реалізації, сполуки формули І включають сполуки формули І-Е:
М х-х2
Е
МКК ке х-х і: в-о
І-Е 00576) де Е являє собою (Кк) ВЗС(-О)МНА-, де ВЗ являє собою Н або С1-С6 алкіл; РЕ? являє собою (с) гетСусеСН 2 -; і З, А, В, Х", Х2, ХЗ і Х" являють собою, як визначено для формули І.
ІЇ00577| В одному варіанті реалізації формули І-Е, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ ії Х" являють собою СН. 00578) В одному варіанті формули І-Е, А являє собою СМ.
Ї00579| В одному варіанті реалізації формули І-Е, Х' являє собою М; Х2, ХЗ ії Х' являють собою СН; і А являє собою СМ.
Ї00580| В деяких варіантах реалізації формули І-Е, В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. 005811 В одному варіанті реалізації, формули І-Е; Х' являє собою М; Х?, ХЗ ї Х' являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою С1-С6б алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. 00582) В одному варіанті реалізації, сполуки формули І включають сполуки формули І-Е:
М х3-х?
Е дин: хі-х! Кк в-о
ІЕЕ
005831 де Е являє собою (4) Аг'С1-С6 алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору або (є) гетАг2С1-Сб алкіл; КУ являє собою (а) гідрокси, (4)
В'ВІМС(-О)СНгОСНе-, де КІ і Б! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл або (е)КеВУМ-; і Х!,
Х, ХУ, ХУ, А, В, Аг, гетА!, В: ї ВУ являють собою, як визначено для формули І. 005841 В одному варіанті реалізації формули І-Р, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ і Х' являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Е являє собою (4) Аг'С1-Сб6 алкіл, де вказаний
Зо алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, Е являє собою (е) гетАг-С1-Сбалкіл-. 00585) В одному варіанті реалізації формули І-Е, А являє собою СМ. В одному варіанті реалізації, Е являє собою (а) Аг'С1-С6 алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, Е являє собою (е) гетАгеб1-
Сбалкіл-. 00586) В одному варіанті реалізації, формули І-Е В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або гідроксиС2-Сб алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-Сб циклоалкіліденовим кільцем. В одному варіанті реалізації формули І-Е, В являє собою С1-С6 алкіл або гідроксиС2-Сб6 алкіл. В одному варіанті реалізації,
Е являє собою (а) Аг'С1-С6 алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-
З атомами флуору. В одному варіанті реалізації, Е являє собою (є) гетАг-С1-Сбалкіл-.
Ї00587| В одному варіанті реалізації, формули І-Е Х' являє собою М; Х?, ХЗ ї Х' являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою С1-С6б алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або гідроксиС2-Сб алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-
Сб циклоалкіліденовим кільцем. В одному варіанті реалізації, В являє собою С1-С6 алкіл або гідроксиС2-Сб алкіл. В одному варіанті реалізації Е являє собою (4) Аг'С1-С6 алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, Е являє собою (е) гетАг-С1-Сбалкіл-. 00588) В одному варіанті реалізації, формули І-Е Х' являє собою М; Х?, ХЗ ї Х' являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або гідроксиС2-Сб алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-
Сб циклоалкіліденовим кільцем; і К? являє собою (а) гідрокси. В одному варіанті реалізації, Е являє собою (4) Аг'С1-С6 алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, Е являє собою (е) гетАг2С1-Сбалкіл-. 00589) В одному варіанті реалізації, формули І-Є Х' являє собою М; Х2, ХЗ і Х' являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або гідроксиС2-Сб алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-
Сб циклоалкіліденовим кільцем; і ЕЕ? являє собою (й) В'ВІМС(-О)СНгОСНе-, де В. і В! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл. В одному варіанті реалізації, Е являє собою (4) Аг'С1-С06 алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, Е являє собою (є) гетАг-С1-Сбалкіл-.
Ї0ОО590| В одному варіанті реалізації, формули І-Е Х' являє собою М; Х?, ХЗ ї Х' являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або гідроксиС2-Сб алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-
Сб циклоалкіліденовим кільцем; і КЕ? являє собою (е) К-НОМ-, де К:е і ВЗ являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, Е являє собою (4) Аг'С1-С6 алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, Е являє собою (е) гетАг?С1-Сбалкіл-. 005911) В одному варіанті реалізації, формули І-Е Х' являє собою М; Х?, ХЗ ї Х' являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або гідроксиС2-Сб алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-
Зо Сб циклоалкіліденовим кільцем; і Б? являє собою (е) Б-ВУМ-, де Бе і Б являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, Е являє собою (4) Аг'С1-С6 алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, Е являє собою (е) гетАгС1-Сбалкіл-. 005921 В одному варіанті реалізації, сполуки формули І включають сполуки формули 1-Сї
Ка / А
М
М хЗ-х2 ди; х-х ве зБ 0 в-о
І-й 00593) де Е являє собою (1) Аг'С(-О)МНА»-, де Ко являє собою Н або С1-С6 алкіл або (т) гетАг?С(-О)МАУ(СНег)р-, де р дорівнює 0 або 1 і Ко являє собою Н або С1-С6 алкіл; Ка являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; і Аг, гетАІ?, ХХ, ХХ, А і
В являють собою, як визначено для формули І. 00594) В одному варіанті реалізації формули І-Сб, Х' являє собою М; і Х?, ХЗ ії Х' являють собою СН. 00595) В одному варіанті реалізації формули 1І-С, А являє собою СМ.
Ї00596|В одному варіанті реалізації формули І-5, В являє собою (Б) С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (с) гідроксиС2-Сб алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем, () (К'82М)С1-С6 алкіл, де Кі К2 незалежно вибрані з Н, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (С1-06 алкокси)С1-С6 алкілу-, (С1-С6 алкіл)С(20)- і (С1-С6 алкокси)С(-0)-, (9) гетАг"С1-С3 алкіл, де гетАг являє собою 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце, що містить 1 -3 кільцевих гетероатоми,
БО незалежно вибраних з М, О і 5, і необов'язково заміщене одним або більше незалежно вибраними С1-С6 алкільними замісниками або (ії) (гетСусе)С1-С3 алкіл, де гетСусе являє собою, як визначено для формули І.
Ї00597| В одному варіанті реалізації, формули І-С2; Х' являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою С1-С6б алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, В являє собою С1-С6 алкіл.
Ї0О0598) В одному варіанті реалізації формули І-Сб; Х' являє собою М; Х?, ХЗ ії Х' являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою гідроксиС2-Сб алкіл, необов'язково заміщений
С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем. В одному варіанті реалізації, В являє собою гідроксиС2-Сб алкіл. 005991 В одному варіанті реалізації формули І-С, Х! являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являє собою
СН; А являє собою СМ; і В являє собою (В'В82М)С1-С6 алкіл, де ЕК" і К? незалежно вибрані з Н,
С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкілу-, (С1- Сб-алкіл)/уС(-0)- і (С1-Сб-алкокси)С(-0)-.
І0ОО6О0) В одному варіанті реалізації формули І-С, Х' являє собою М; Х2, ХЗ ії Х" являє собою
СН; А являє собою СМ; і В являє собою гетАг'С1-С3 алкіл, де гетАг! являє собою 5-6-членне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатома, незалежно вибраних зМ, СО і 5, ї необов'язково заміщене одним або більше незалежно вибраними С1-С6 алкільними замісниками. 006011 В одному варіанті реалізації формули І-С, Х! являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являє собою
СН; А являє собою СМ; і В являє собою (гетСусе) С1-СЗ3 алкіл, де гетСусг: являє собою, як визначено для формули |. 00602) В одному варіанті реалізації, сполуки формули І включають сполуки формули І-Н
М х-х2
ХК хі-х! 3 в-о ,
І-Н
ІОО6О3)| де Е являє собою (1) Аг'С(-О)МНА»-, де Ко являє собою Н або С1-С6 алкіл або (т) гетАг?С(-О)МАУ(СНе)р-, де р дорівнює 0 або 1 і К9 являє собою Н або С1-С6 алкіл; Б? являє собою (а) гідрокси, (с) гетСусеСне-, (ї) ВеВУМСН»-, (9) С1-С6 алкокси- або (|) гетСусу(С1-С3 алкі.ЛОСсн; -; і Аг, гетА!г, Х, Х!, ХЗ, Х", А, В, гетСусе, В: і КУ являють собою, як визначено для формули І. 006041 В одному варіанті реалізації формули І-Н, Х' являє собою М; і Х?, ХЗ ї Х" являють собою СН. 00605) В одному варіанті реалізації формули І-Н, А являє собою СМ.
ЇОО6О6| В деяких варіантах реалізації формули І-Н, В являє собою (Б) С1-С6 алкіл,
Зо необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, В являє собою С1-
Сб алкіл.
Ї00607| В одному варіанті реалізації, формули І-Н; Х' являє собою М; Х2, ХЗ ії Х" являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою С1-С6б алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, В являє собою С1-С6 алкіл. 00608) В одному варіанті реалізації, формули І-Н, Х' являє собою М; Х2, ХЗ ї Х' являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою С1-С6б алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; і Е? являє собою (а) гідрокси. 00609) В одному варіанті реалізації формули І-Н, Х' являє собою М; Х?, ХЗ ії Х" являє собою
СН; А являє собою СМ; В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; і Б? являє собою (с) гетСусеСнНе -. 00610) В одному варіанті реалізації формули І-Н, Х' являє собою М; Х?, ХЗ ії Х" являє собою
СН; А являє собою СМ; В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; і 2? являє собою (Її) В-ВЗМСН» -. 006111 В одному варіанті реалізації формули І-Н, Х' являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являє собою
СН; А являє собою СМ; В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; і РЕ? являє собою (9) С1-С6б алкокси-. 006121 В одному варіанті реалізації формули І-Н, Х' являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являє собою
СН; А являє собою СМ; В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; і Е? являє собою (|) гетСуст(С1-С3 алкіл/лОСН»-. 00613) В одному варіанті реалізації, сполуки формули І включають сполуки формули І-І
Ми ; А
М хх? дина: х-х ве в-о ,
І-І 00614 де Е являє собою (п) В"В»МС(-0)-; В? являє собою (с) гетСусеСне-, (ї) ВУВУМСН;» - або (Ї) гетСсусу(С1-С3 алкілїлОСнН 2 -; і ХХ, ХЗ, ХУ, А, В, гетСусе, Не, НУ, Ви ї 25 являють собою, як визначено для формули І. 00615) В одному варіанті реалізації формули І-І, Х' являє собою М; і Х?, ХЗ ії Х' являють собою СН. 00616) В одному варіанті реалізації формули І-І, А являє собою СМ.
Ї00617|В деяких варіантах реалізації формули І-Ї В являє собою (Б) С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, В являє собою С1-
Сб алкіл. 00618) В одному варіанті реалізації, формули І-І; Х' являє собою М; Х?, ХЗ ї Х' являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою С1-С6б алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, В являє собою С1-С6 алкіл. 00619) В одному варіанті реалізації формули І-Н, Х' являє собою М; Х?, ХЗ ії Х" являє собою
СН; А являє собою СМ; В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; і Р? являє собою (с) гетСусеСНе -. 00620) В одному варіанті реалізації формули І-Н, Х' являє собою М; Х?, ХЗ ії Х" являє собою
СН; А являє собою СМ; В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; і 2? являє собою (Її) ЕВУМСН» -. (006211 В одному варіанті реалізації формули І-Н, Х' являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являє собою
СН; А являє собою СМ; В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; і Е? являє собою (|) гетСуст(С1-С3 алкіл/лОСН»-. (00622) В одному варіанті реалізації, сполуки формули І включають сполуки формули І-І
М / А
М х-х2 ди а;: х-х! во
В-О ;
І-І 00623) де Е являє собою (п) К"В»МС(-0)-; В? являє собою (с) гетСусеСНе-, (1) В"ВУМСН»5 - або (і) гетСусу(С1-С3 алкілОСН 2 -; ЇХ", Х", ХУ, ХУ, А, В, В", ВУ, гетСус», Ве і ВУ являють собою, як визначено для формули |. (006241) В одному варіанті реалізації формули І-І. Х' являє собою М; і Х?, ХЗ ї Х' являють собою СН. 00625) В одному варіанті реалізації формули І-І, А являє собою СМ.
І00626| В одному варіанті реалізації формули І-ї, В являє собою (5) С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або (ї) (гетСусе)С1-С3 алкіл.
І00627| В одному варіанті реалізації, формули І-І; Х' являє собою М; Х?, ХЗ і Х' являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою (р) С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. 00628) В одному варіанті реалізації формули І-І, Х' являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являє собою
СН; А являє собою СМ; і В являє собою (і) (гетСусе)С1-С3 алкіл.
І00629| В одному варіанті реалізації, формули І-І; Х' являє собою М; Х?, ХЗ ї Х' являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою (б) С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або (ії) (гетСусе)С1-С3 алкіл; і Р? являє собою (с) гетСусеСНе-.
Ї0О6З0| В одному варіанті реалізації, формули І-І; Х' являє собою М; Х?, ХЗ ї Х' являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою (б) С1-С6б алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або (ї) (гетСуса)С1-С3 алкіл; і Б? являє собою (ї) КУВУМСН»-.
Ї0ОО6З1| В одному варіанті реалізації, формули І-І; Х' являє собою М; Х?, ХЗ і Х' являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою (б) С1-С6б алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або (ї) (гетСусе)С1-С3 алкіл; і ЕК? являє собою (|) гетСусе(С1-С3 алкіїілОСН»-.
(00632) В одному варіанті реалізації, сполуки формули І включають сполуки формули 1-/
М х3-х2 дя; х-х в в-о ,
І-У
ЇОО6ЗЗ| де Е являє собою (п) К"А»МС(-О)-; Ва являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; і Х", Х', ХЗ, ХУ, А, В, В" ї КЕ? являють собою, як визначено для формули І. 00634) В одному варіанті реалізації формули І-), Х' являє собою М; і Х?, ХЗ ї Х" являють собою СН. 00635) В одному варіанті реалізації формули І-/), А являє собою СМ. 00636) В одному варіанті реалізації формули І-У, Х' являє собою М; Х?, ХЗ ї Х' являють собою СН; і А являє собою СМ.
Ї00637| В деяких варіантах реалізації формули І-), В являє собою (5) С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, В являє собою (б)
С1-С6 алкіл. 00638) В одному варіанті реалізації формули І-), В являє собою (с) гідроксиС2-Сб алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-Сб циклоалкіліденовим кільцем. В одному варіанті реалізації формули І-/), В являє собою (с) гідроксиС2-Сб алкіл.
Ї00639| В одному варіанті реалізації, формули І-); Х' являє собою М; Х2, ХЗ ії Х' являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою (р) С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, В являє собою (Б) С1-С6 алкіл.
Ї00640| В одному варіанті реалізації формули І-У; Х' являє собою М; Х?, ХЗ ї Х" являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою (с) гідроксиС2-Сб алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-Сб циклоалкіліденовим кільцем. В одному варіанті реалізації формули 1-/, В являє собою (с) гідроксиС2-Сб алкіл.
І00641| В одному варіанті реалізації сполуки формули І включають сполуки формули І-К, де
Е являє собою (1) АгС(-О)МНЯ-, де КУ являє собою Н або С1-Сб алкіл або (т) гетАІ?С(-О)МАУ(СНо)р-, де р дорівнює 0 або 1 і Ко являє собою Н або С1-С6 алкіл; кільце Ю являє собою
Е а Е
НОмнОт унох ке або ка. 00642 де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ та ХУ; АД 2 являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; і Х", Хе, ХУ,
Х", А, В, Аг і гетАг- являють собою, як визначено для формули І. 00643) В одному варіанті реалізації формули І-К, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ і Х' являють собою СН. 00644) В одному варіанті реалізації формули І-К, А являє собою СМ. 00645) В одному варіанті реалізації формули І-К, Х' являє собою М; Х?, ХЗ ї Х' являють собою СН; і А являє собою СМ.
Ї00646)| В одному варіанті реалізації формули І-К, В являє собою (а) гідроген, (5) С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (с) гідроксиС2-Сб алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем, () (К"82М)С1-С6 алкіл, де ЕК і К? незалежно вибрані з Н, С1-С6б алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкілу- і (С1-С6 алкокси)С(-0)-, (9) гетАг'"С1-С3 алкіл, де гетАг! являє собою 5-6б--ленне гетероарильне кільце, що містить 1 -3 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М, О ії 5, і необов'язково заміщене одним або більше незалежно вибраними С1-С6 алкільними замісниками або (ії) (гетСусе)С1-С3 алкіл, де гетСусе являє собою, як визначено для формули І.
І00647| В одному варіанті реалізації формули І-К, Х' являє собою М; Х?, ХЗ і Х" являє собою
СН; А являє собою СМ; і В являє собою (а) гідроген. 00648) В одному варіанті реалізації, формули І-К; Х' являє собою М; Х?, ХЗ ї Х' являють
БО собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою (р) С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору.
Ї00649)| В одному варіанті реалізації формули І-К; Х' являє собою М; Х?, ХЗ і Х' являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою (с) гідроксиС2-Сб алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем. 006501 В одному варіанті реалізації формули І-С, Х! являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являє собою
СН; А являє собою СМ; і В являє собою (В'В82М)С1-С6 алкіл, де ЕК" і К? незалежно вибрані з Н,
С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкілу- і (С1-Сб-алкокси)С(-0).-. 00651 В одному варіанті реалізації формули І-К, Х' являє собою М; Х?, ХЗ і Х" являє собою
СН; А являє собою СМ; і В являє собою (9) гетАг'С1-С3 алкіл, де гетАг! являє собою 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатома, незалежно вибраних зМ, О і 5, і необов'язково заміщене одним або більше незалежно вибраними С1-С6 алкільними замісниками. (00652) В одному варіанті реалізації формули І-К, Х' являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являє собою
СН; А являє собою СМ; і В являє собою (ї) (гетСуса) С1-СЗ алкіл, де гетСуса являє собою, як визначено для формули І. 00653) В одному варіанті реалізації сполуки формули І включають сполуки формули І1-Ї, де
Е являє собою (9) АгО-або (Пп) гетАг--О-; кільце О являє собою
Е
НО шо» - або ї- ; 00654 де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х?, ХЗ тахтіх", хе, Х8, ХУ, А, В, Аг і гетАІ? являють собою, як визначено для формули І. 00655) В одному варіанті реалізації формули І-ї, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ ї Х" являють собою СН. 00656) В одному варіанті реалізації формули І-І, А являє собою СМ.
Ї00657| В одному варіанті реалізації формули І-ї, Х' являє собою М; Х2, ХЗ і Х' являють собою СН; і А являє собою СМ.
Ї00658| В одному варіанті реалізації формули І-ї, В являє собою (Б) С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (с) гідроксиС2-Сб алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-Сб6 циклоалкіліденовим кільцем, (ії) (гетСусе) С1-С3 алкіл- або (К) (В'Я2М)С(-О0)С1-С6 алкіл, де К' і К2 незалежно вибрані з Н і С1-С6 алкілу.
Ї00659| В одному варіанті реалізації, формули І-І; Х' являє собою М; Х?, ХЗ, Х!" являють собою СН; і А являє собою СМ; і В являє собою (5) С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. 00660) В одному варіанті реалізації формули І-І; Х' являє собою М; Х?, ХУ, Х" являють собою СН; і А являє собою СМ; і В являє собою (с) гідроксиС2-Сб алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем.
Ї00661| В одному варіанті реалізації формули І-ї, Х' являє собою М; Х?, ХУ, Х" являють собою СН; і А являє собою СМ; і В являє собою (ії) (гетСусе)С1-С3 алкіл або (Кк) (К82М)С(-0)С1-
Сб алкіл, де ЕК! і КЕ? незалежно вибрані з Н і С1-С6 алкілу. (00662) В одному варіанті реалізації, сполуки формули І включають сполуки формули І-М
М х3-х2
СО. ж-х! 43 ВО В,
ІМ
ЇОО6631| де Е являє собою (К) КЗС(-О)МА», де Ко являє собою Н або С1-С6 алкіл; К? являє собою (а) гідрокси; і Х", Х", ХУ, Х", ВЗ, А і В являють собою, як визначено для формули І. 006641 В одному варіанті реалізації формули І-М, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ ї Х' являють собою СН. 00665) В одному варіанті реалізації формули І-М, А являє собою СМ. 00666) В одному варіанті реалізації формули І-М, Х' являє собою М; Х2, ХЗ ії Х' являють собою СН; і А являє собою СМ.
Ї00667| В деяких варіантах реалізації формули І-М, В являє собою (5) С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, В являє собою (Б)
С1-С6 алкіл.
00668) В одному варіанті реалізації, формули І-М; Х' являє собою М; Х2, ХЗ ії Х" являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою (р) С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, В являє собою (Б) С1-С6 алкіл.
ЇОО669| В одному варіанті реалізації формули І-М, ВЗ являє собою С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), С1-Сб алкокси або С3-Сб циклоалкіл, де вказаний С3-С6 циклоалкіл необов'язково заміщений С1-С6 алкілом (необов'язково заміщеним 1-3 атомами флуору), С1І-Сб алкокси, ОН або Б'К"М-, де Кі К" незалежно являють собою гідроген або С1-С6 алкіл.
Ї00670| Сполуки формули І включають їх фармацевтично прийнятні солі. Крім того, сполуки формули І також включають інші солі таких сполук, які необов'язково являє собою фармацевтично прийнятними солями і які можуть бути корисні як проміжні сполуки для отримання і/або очищення сполук формули І і/або для розділення енантіомерів сполук формули
І. Необмежуючі приклади фармацевтично прийнятних солей сполук формули | включають моногідрохлорид, дигідрохлорид, трифлуороацетат і дитрифлуороацетат. В одному варіанті реалізації, сполуки формули І включають солі трифлуороцтової кислоти і дигідрохлориди. 006711) Крім того, слід розуміти, що сполуки формули І або їх солі можуть бути виділені у формі сольватів і, відповідно, що будь-який такий сольват включено в обсяг даного винаходу.
Наприклад, сполуки формули ! і їх солі можуть існувати в несольватованій, а також в сольватованій формі з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол тощо. 00672) В одному варіанті реалізації, сполуки формули І включають сполуки прикладів 1-819 та стереоізомери і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати. В одному варіанті реалізації, сполуки прикладів 1-819 знаходяться в формі вільної основи. В одному варіанті реалізації, сполуки прикладів 1-819 є дигідрохлорідами і трифлуорацетатами.
Ї00673| Термін «фармацевтично прийнятний» вказує на те, що сполука або її сіль або композиція є хімічно і/або токсикологічно сумісними з іншими інгредієнтами, що містяться в складі, і/або пацієнтом, що піддається лікуванню.
І00674| Запропоновані в даному документі сполуки можуть також містити неприродні співвідношення атомних ізотопів для одного або більше атомів, що входять до складу сполук.
Тобто атом, зокрема, коли він згадується по відношенню до сполуки формули І, включає всі ізотопи і ізотопні суміші даного атома, як такі, що зустрічаються в природі, так і отримані синтетичним шляхом, або мають природний, або збагачений ізотопний склад. Наприклад, коли згадується гідроген, мається на увазі, що це відноситься до "Н, 2Н, ЗН або їх сумішам; коли згадується вуглець, маються на увазі "С, 120, 1360, 1460 або їх сумішам; коли згадується нітроген, мається на увазі, що це відноситься до "ЗМ, 17М, 7»М або їх сумішам; коли згадується оксиген, мається на увазі, що це відноситься до 770, 150), 1603, 170), 180 або їх сумішам; і коли згадується флуор, мається на увазі, що це відноситься до "РЕ, "Е або їх сумішам. Сполуки, запропоновані в даному документі, тому також включають сполуки з одним або більше ізотопами одного або більше типів атомів і их суміші, включаючи радіоактивні сполуки, де один або більше нерадіоактивних атомів замінений одним з його радіоактивно збагачених ізотопів. Сполуки з радіоактивною міткою корисні як лікарські засоби, наприклад, протиракові лікарські засоби, засоби для досліджень, наприклад, засоби, для тестувань, і діагностичні засобів, наприклад засоби для візуалізації іп ммо. Передбачається, що всі ізотопні варіанти сполук, запропонованих в даному документі, незалежно від того, радіоактивні вони чи ні, включені в обсяг даного винаходу.
Ї00675| З метою іллюстрації на схемах 1-6 проілюстровані загальні способи отримання сполук, запропонованих в даному документі, а також основних проміжних сполук. Більш докладний опис окремих стадій реакцій, див. розділ «Приклади» нижче. Фахівцям в даній області техніки буде зрозуміло, що можуть бути використані інші шляхи синтезу для синтезу сполук винаходу. Хоча конкретні вихідні матеріали і реагенти зображені на схемах і обговорюються нижче, інші вихідні матеріали і реагенти можуть бути легко використані для отримання різноманітних похідних і/або інших умов реакції. Крім того, багато хто з сполук, отриманих за способами, описаними нижче, можуть бути додатково модифіковані в світлі даного опису з використанням хімічних способів, добре відомих фахівцям в даній області техніки.
я р БУ Й | 2 брчуи бо. ру Кч є; шт ою Ко ще : В : 2 я: 1 Ж за м у Мк, ре ШК: Мо монщ «и Я ше В жн й хнОсЕ М дня - щої т ї ла КО й КО зн Мк І Її й пігннннно Й З У мовна її й сив вх я о "де тат ьре «й ав т їх кни вчи кві дохо ех - чл Ах, с І я ОМ пе -о «А син Е т шоу ; ві и зеттетттеттттттесвв ДЕ - щи де т . В а в в а і .
Ме віх
А однк Я
ТЯ ех ет рей кт, че хх поп пп пп вин Б. АЖ, ху ї
Ку ре Й г Й Кі вв В вся
С и Й | | їй ц В у
Фк, В'являє собою Н , в:
Ша Й і ІВ щя і.Знаття захисної 500 о 3.Знаття захисної / . М группи ' Ме ! пруплпи
Н ї . т Й ! аа | 2. Необов'язкова Й 2. Необов'язкова і як ще М че Функціоналізація омовенсм Функціоналізація
Н ТК ут В їх В Щ і КА Е вої те ЖЕ ре Коля і шу отже т І щ Й 1 ІК сСжема ї я 00676) На схемі 1 проілюстровано загальну схема синтезу сполуки Х, де А являє собою СМ, і В, Х", х2, Х3, ХУ, кільце 0, Ра, РЕ, п, т і Е являють собою, як визначено для формули І.
Ї00677| Сполуку 2 отримують обробкою З3-бромо-5-метоксипіридина (сполука 1), який є комерційно доступним, О-(мезитилсульфоніл)гідроксиламіном. о- (мезитилсульфоніл)гідроксиламіном може бути отриманий, за методикою описаною в Мепаіоїа,
У., еї аі.,, Огу. Ргосез5 Ве. Юєу. 2009 13 (2), 263-267. Сполуку 2 може приводитися в контакт з етилпропіолатом з отриманням суміші сполук ЗА і ЗВ, які зазвичай отримують в співвідношенні приблизно від 2: 1 до 9: 1 відповідно. Суміш сполук ЗА і ЗВ може бути оброблена 4895 НВг при підвищенних температурах з подальшим очищенням за допомогою перекристалізації або хроматографії для виділення сполуки 4А як другорядного ізомеру і сполуки 48 як основного ізомеру. Після виділення сполуки 4А, її можна обробити РОСІз з отриманням сполуки 5.
Формільна група може бути перетворена в оксимну групу з використанням МНгОН для отримання сполука 6. Оксимна група може бути перетворена в нітрильну групу з використанням оцтового ангідриду для одержання сполуки 7. Метоксигруппу сполуки 7 можна перетворити в гідроксигрупу за допомогою обробки сполуки 7 трихлоридом алюмінію з утворенням сполуки 8. 00678) Коли група В являє собою гідроген, сполуку 12 може бути отримано за допомогою реакції сполучення сполуки 8 з відповідним естером боронової кислоти 10 (де кільце, Е, Х",
Х2, хз ї Х" являють собою, як визначено для формули І; 2 являє собою -В(ОР:ХОВУ) і ЕК: і КУ являють собою Н або (1-6С) алкіл, або йх і КУ разом з атомами, з якими вони зв'язані, утворюють 5-6б-ч-ленне кільце, необов'язково заміщене 1-4 замісниками, вибраними з (С1-С3 алкіл)), для отримання сполуки 11а з використанням відповідних умов реакції крос-сполучення,
що каталізується паладієм, наприклад, умов реакції сполучення Сузукі (наприклад, паладієвого каталізатора і, необов'язково, ліганда в присутності неорганічної основи, наприклад, РА(РР з) і
МагСО: в діоксані при підвищених температурах), причому, якщо кільце Ю сполуки 10 заміщене замісником Еге, який являє собою В-ВУМ-, де один або обидва з КЕ: і БУ являють собою гідроген, атом нітрогену ЕЕ? може бути захищений відповідною захисною групою для аміногрупи перед реакцією сполучення. Захисна група для аміногрупи, якщо вона присутня в заміснику кільця Ю сполуки 11їа може бути видалена в стандартних умовах (наприклад, Вос-група може бути видалена за допомогою обробки сполуки 11а кислотою, наприклад, НСІ), щоб отримати сполуку 12, де В являє собою гідроген . Альтернативно, група Е може бути функціоналізована (тобто приведена в контакт з або оброблена відповідним реагентом) в стандартних умовах, таких як описано нижче, для отримання сполуки 12, де В являє собою гідроген і Е являє собою, як визначено для формули І, за винятком випадку, коли Е не являє собою гідроген.
Ї00679| Альтернативно, коли група В являє собою, як визначено для формули І, не являє собою гідроген, сполука 11а може приводиться в контакт з таким реагентом, як С1-Сб-алкіл-ОН, (С1-Сб-алкокси) С1-Сб-алкіл -ОН, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, гетАг'С1-С3 алкіл-ОН, (С3-Сб6 циклоалкіл)С1-С3 алкіл-ОН, (гетСусе)С1-С3 алкіл-«ОН, гетСусеОнН або гетСусеб(-0)С1-С6 алкіл-ОН, причому гетАг' і гетСус"е являють собою, як визначено для формули І, в умовах реакції Міцунобу (РРІз і диіїзопропілазодикарбоксилат) з утворенням сполуки 11. Сполуку 12 потім може бути отримано з сполуки 11, як описано вище. 00680) Альтернативно, коли група В являє собою, як визначено для формули І, не являє собою гідроген, сполуку ЗУ може бути отримано шляхом приведення в контакт сполуки 8 з реагентом, таким як С1-С6 алкіл-Х, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, гідроксиС2-
Сб алкіл-Х, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-Сб циклоалкіліденовим кільцем, дигідроксиС3-Сб алкіл-Х, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-06 циклоалкіліденовим кільцем, (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіл-Х необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (К'82М)С1-С6 алкіл-Х, гетАг'С1-С3 алкіл-Х, (С3-С6 циклоалкіл)С1-С3З алкіл-Х, (гетСусе)С1-С3-алкіл-Х, гетСуса-Х або гетСусеб(-О)С1-С6 алкіл-Х, де К', В, гетАг' і гетСуса являють собою, як визначено для формули І, і Х являє собою відхідний атом або групу (таку як галогенід або трифлат), при цьому кожен з указаних реагентів необов'язково заміщений
Зо захисною групою (наприклад, трет-бутилдиметилсилільною групою, якщо група В містить одну або дві додаткові гідроксигрупи), в присутності основи (наприклад, карбонату лужного металу, такого як карбонат калію). Наприклад, коли В являє собою С1-С6б алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, сполуку може бути отримано за допомогою приведення в контакт сполуки 8 з С1-С6 алкіл-Х, де Х являє собою галоген такий як Вг або СІ, або відхідну групу, таку як трифлат. Сполуку 11 може бути отримано за допомогою реакції сполучення сполуки 9 з відповідним естером боронової кислоти 10 з використанням відповідних умов реакції крос-сполучення, що каталізується паладієм, наприклад, умов реакції сполучення Сузукі (наприклад, паладієвого каталізатора і, необов'язково, ліганда в присутності неорганічної основи, наприклад, Ра(РРз)- і Маг2бОз в діоксані при підвищених температурах), де, якщо кільце О сполуки 10 заміщено замісником Ег, який являє собою Є. гВоМ-, де один або обидва з де ії КУ являють собою гідроген, атом нітрогену ЕР? може бути захищений відповідною захисною групою для аміногрупи перед реакцією сполучення. Сполуку 12 потім може бути отримано з сполуки 11, як описано вище.
ко Нв
Оу ві . Кужчи Мох, З кн Ж
Мом 13 дивно Що 5 в Її Щі пінні фе и ще и шеккююкнйитк ккд
І КЕ. в ї а - Ка х
Тек, Врту шви 1. знаття захисної ода м дет лів З. Необов'язкова й (З вон Нв іі Ффункшщовалізація - тей 35 ше Ми
Шев ОХ в
Схема 2
І00681| На схемі 2 проілюстрована інша загальна схема синтезу сполуки 17, де А являє собою СМ, і В, Х", Х2, ХЗ, Х", кільце 0, Ра, НЕ, п, т і Е являють собою, як визначено для формули
І. 00682) Сполуку 9 (отримана, наприклад, як описано на схемі 1), в якій В являє собою, як визначено для формули І, може бути приведено в контакт з сполукою 13 (де Х', Х?, ХЗ іх" являють собою, як визначено для формули І; 17 являє собою відхідну групу, таку як трифлат або галогенід); 7 являє собою -В (ОРБ(ОВУ) і ЕК: і КУ являють собою Н або (1-6С)алкіл, або Ех і
ВУ разом з атомами, з якими вони зв'язані, утворюють 5-6-ч-ленне кільце необов'язково заміщене 1-4 замісниками, вибраними з (С1-СЗ3 алкіл)), з використанням відповідних умов реакції крос-сполучення, що каталізується паладієм, наприклад умов реакції крос-сполучення
Сузукі (наприклад, з використанням паладієвого каталізатора і необов'язкового ліганда в присутності неорганічної основи, наприклад, РаА(РРПз)- і МагбОз в діоксані при підвищених температурах), з отриманням сполуки 14. Сполуку 16 може бути отримано за допомогою реакції сполучення сполуки 14 з сполукою 15 у відповідних умовах 5МАг (наприклад, необов'язково, в присутності основи, такої як К»аСОз і при підвищеній температурі), де, якщо кільце ЮО сполуки 15 заміщено замісником Е?, який являє собою В2ВУМ-, де один або обидва з В: і ВЗ являє собою гідроген, атом нітрогену ЕР може бути захищений відповідною захисною групою для аміногрупи перед реакцією сполучення. Захисна група для аміногрупи, якщо вона присутня, може бути видалена в стандартних умовах (наприклад, Вос-група може бути видалена за допомогою обробки сполуки кислотою, наприклад, НОСІ), щоб отримати сполуку 17, де Е являє собою гідроген. 00683) Альтернативно, група Е може бути функціоналізована (тобто приведена в контакт з або оброблена відповідним реагентом) в стандартних умовах, таких як описано нижче, для отримання сполуки 17, де Е являє собою, як визначено для формули І, за винятком випадку, коли Е не являє собою гідроген.
Кота жах,
Мам, Й ще. - М . -й с ве чо А ках ве, чо Я ек А мов бю тв, Ж дує Он че ВК тв ої їв Ка ня пт . щ : х е т т : 3. Зняття захисної р При ми : гоуппя р : 3. Необов'язкова т ' Ффункціоналізанія
Мих й Мас й: т й ж НК З - є кон з "пе пе аа о о з тх1 пк ку Не ши и ЦО х кох 1. Зняття захисної х о за они группи га. же . о ве 2. Необов'язкова пед ! | Функціоналізація ва
З ЗНЧШИИ
Схема З 00684) На схемі З проілюстрована загальна схема синтезу сполуки 21, де А являє собою
СМ, і В, Х, хг, ХЗ, Х", кільце О, Ва, ВУ, п, т і Е являють собою, як визначено для формули І.
Ї00685| Сполуку 18 може бути отримано за допомогою реакції сполучення сполуки 4А (отриманої, наприклад, як проілюстровано на схемі 1) з відповідним естером боронової кислоти (де кільце 0, Х", Х2, ХЗ ії Х' являють собою, як визначено для формули І; 7 являє собою -
В(ІОРОВУ) і КЕ: ї КУ являють собою Н або (1-6С) алкіл, або Ех і КУ разом з атомами, з якими вони зв'язані, утворюють 5-б--ленне кільце, необов'язково заміщене 1-4 замісниками, 10 вибраними з (С1-СЗ алкіл)), з використанням відповідних умов реакції крос-сполучення, що каталізується паладієм, наприклад, умов реакції сполучення Сузукі (наприклад, паладієвого каталізатора і, необов'язково, ліганда в присутності неорганічної основи, наприклад, РА(РР з) і
МагСО: в діоксані при підвищених температурах), причому, якщо кільце Ю сполуки 10 заміщене замісником Еге, який являє собою В-ВУМ-, де один або обидва з КЕ: і БУ являють собою гідроген, атом нітрогену ЕЕ? може бути захищений відповідною захисною групою для аміногрупи перед реакцією сполучення. Сполуку 19 можна отримати обробкою сполуки 18 трихлоридом алюмінію. 00686) Коли група В являє собою, як визначено для формули І, не являє собою гідроген, сполуку 20 може бути отримано шляхом приведення в контакт сполуки 19 з реагентом, таким як
С1-Сб алкіл-Х, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, гідроксиС2-Сб алкіл-Х, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-Сб циклоалкіліденовим кільцем, дигідроксиС3-Сб алкіл-Х, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем, (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіл-Х необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (К'82М)С1-С6 алкіл-Х, гетАг'С1-С3 алкіл-Х, (С3-С6 циклоалкіл)С1-С3 алкіл-Х, (гетСуса)С1-СЗ-алкіл-Х, гетСусе-Х або гетСусеб(-О)С1-С6 алкіл-Х, де К', Ве, гетАг і гетСуса являють собою, як визначено для формули І, і Х являє собою відхідний атом або групу (таку як галогенід або трифлат), при цьому кожен з указаних реагентів необов'язково заміщений захисною групою (наприклад, трет-бутилдиметилсилільною групою, якщо група В містить одну або дві додаткові гідроксигрупи). Наприклад, коли В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, сполуку може бути отримано за допомогою приведення в
Ко) контакт сполуки 19 з С1-Сб алкіл-Х, де Х являє собою галоген такий як Вг або СІ, або відхідну групу, таку як трифлат. Сполуку 21 потім може бути отримано з сполуки 20. Якщо кільце Ю містить замісник, що має захисну групу для аміногрупи, захисна група для аміногрупи може бути видалена при стандартних умовах (наприклад, група Вос може бути видалена шляхом обробки сполуки 20 кислотою, наприклад, НС), з отриманням сполуки 21, де Е являє собою Н.
Ї00687| Альтернативно, група Е сполуки 20 може бути функціоналізована (тобто приведена в контакт з або оброблена відповідним реагентом) в стандартних умовах, таких як описано нижче, для отримання сполуки 21, де Е являє собою, як визначено для формули Ї, за винятком випадку, коли Е не являє собою гідроген. 00688) Альтернативно, коли група В являє собою гідроген, сполуку 21 може бути отримано з сполуки 19 відповідно до описаних в даному документі стадій зняття захисту і необов'язкової функціоналізації.
Манек, Мат М я
Н як а ий КІ щи
Мой мов що че щи -й - А ск нини й ок. як, пивний В. Шк кА кож наб тву ЖИ тнх 4к р ті 23 о 7 о я '
Мак Мел, ще КУ ї Ї | НЯ й
НІ о хі. шегтєтттткттттттккттттткитттттктттттккттттккктттккко яв В. М. р х3 а нале зи ю пил че хе ху
ШИН | Й
Кт ян ДВК Ко дуктів 19 шк: "в ше ж 7 ше з кит «р
Й І неш
А і з я шк Н « З, ш е о пр НИ рі. зннття захисної я Завття закисн о (2. Необов'язнова 1. зняття захисної - І: функціоналізація групп в 2.Необов'язнова оп Ш- Щек . є . я з фуннніоналізаців Шк -
Вот чу Се м ех КОЗА кЕ ек пз
Кот ЕЕ о Щ 21 коня : | ен : ОА
В
! и то
Схема 4 00689) На схемі 4 проілюстрована альтернативна загальна схема синтезу сполуки 21, де А являє собою СМ, і В, Х'", Х2, ХЗ, Х", кільце 0, Ва, РЕ, п, т і Е являють собою, як визначено для формули І.
ЇОО690| Сполуку 22 можна отримати обробкою сполуки 4А (отриманої, наприклад, як описано на схемі 1) трихлоридом алюмінію.
Ї0ОО691| Коли группа В являє собою гідроген, сполуку 19 може бути отримано за допомогою реакції сполучення сполуки 22 з відповідним естером боронової кислоти 10 (де кільце 0, Х", Х?,
ХЗ Її Х' являють собою, як визначено для формули І; 7 являє собою -В(ІОРОВУ) і Б: і КУ являють собою Н або (1-6С) алкіл, або йх і КУ разом з атомами, з якими вони зв'язані,
утворюють 5-6б-ч-ленне кільце, необов'язково заміщене 1-4 замісниками, вибраними з (С1-С3 алкіл)), з використанням відповідних умов реакції крос-сполучення, що каталізується паладієм, наприклад, умов реакції сполучення Сузукі (наприклад, паладієвого каталізатора і, необов'язково, ліганда в присутності неорганічної основи, наприклад, Ра(РРз)- і МагбОз в діоксані при підвищених температурах), причому, якщо кільце О сполуки 10 заміщене замісником Еге, який являє собою В-ВУМ-, де один або обидва з КЕ: і БУ являють собою гідроген, атом нітрогену Е? може бути захищений відповідною захисною групою для аміногрупи перед реакцією сполучення. Сполуку 21 може бути отримано з сполуки 19 відповідно до способу, описанного для схеми 3. 00692) Альтернативно, коли група В являє собою, як визначено для формули І, не являє собою гідроген, сполуку 23 може бути отримано шляхом приведення в контакт сполуки 22 з реагентом, таким як С1-С6 алкіл-Х, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, гідроксиС2-
Сб алкіл-Х, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-Сб циклоалкіліденовим кільцем, дигідроксиС3-Сб алкіл-Х, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-06 циклоалкіліденовим кільцем, (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіл-Х необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (К'82М)С1-С6 алкіл-Х, гетАг'С1-С3 алкіл-Х, (С3-С6 циклоалкіл)С1-С3З алкіл-Х, (гетСусе)С1-С3-алкіл-Х, гетСуса-Х або гетСусеб(-О)С1-С6 алкіл-Х, де К', В, гетАг' і гетСуса являють собою, як визначено для формули І, і Х являє собою відхідний атом або групу (таку як галогенід або трифлат), при цьому кожен з указаних реагентів необов'язково заміщений захисною групою (наприклад, трет-бутилдиметилсилільною групою, якщо група В містить одну або дві додаткові гідроксигрупи). Наприклад, коли В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, сполуку може бути отримано за допомогою приведення в контакт сполуки 22 з С1-Сб алкіл-Х, де Х являє собою галоген такий як Вг або СІ, або відхідну групу, таку як трифлат. Сполуку 20 може бути отримано за допомогою реакції сполучення сполуки 23 з сполукою 10, як описано на схемі 3. Сполуку 21 може бути отримано з сполуки 20 відповідно до способу, описанного для схеми 3.
Ї00693| Альтернативно, коли група В являє собою, як визначено для формули І, не являє собою гідроген, сполуку 20 може бути отримано шляхом взаємодії сполуки 19 з такою групою, як (С1-С6 алкілЛОН, відповідно заміщений (С1-С3 алкіл/ОН, відповідно заміщений (С1-С6
Зо алкілЛ)/ОН або гетСусеОнН (тобто, де гетСусе являє собою 4-6-ч-ленне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і 0, і необов'язково заміщене ОН,
С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору) або гідроксиС1-Сб-алкіл) в умовах реакції Міцунобу (РРізз і диізопропілазодикарбоксилат). Сполука 21 може бути отримана зі сполуки 20 відповідно до способу, описанного для схеми 3.
Ж,
Ме БЕ шах кю пі, ел ж о пп он 3 ей ий я шк ек, в. Ї і пт В шк
МО нак пар, - ї, Й! ке чи за 22 23 г: І і Н й і хх ж: ж :2 ї ' пи Ку її че В я т о І ще МА зд в. Її МІ хе. Її. зняття захисної п Ши Ше
Фо ЕЕ че о йеу пий группи бдутх -- ха в' М ння, нм рю а: с пенею ши че 2. Необов'язкова до а її Й в я Не ще Функнюналізація І в й
Зх й пу Е
Схема 5
00694) На схемі 5 проілюстрована альтернативна загальна схема синтезу сполуки 21, де А являє собою СМ, і В, Х'", Х2, ХЗ, Х", кільце 0, Ва, РЕ, п, т і Е являють собою, як визначено для формули І.
Ї0О695| Сполуку 22 можна отримати обробкою сполуки 4А (отриманої, наприклад, як описано на схемі 1) трихлоридом алюмінію. 00696) Коли група В являє собою, як визначено для формули І, не являє собою гідроген, сполуку 23 може бути отримано шляхом приведення в контакт сполуки 22 з реагентом, таким як
С1-Сб алкіл-Х, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, гідроксиС2-Сб алкіл-Х, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-Сб циклоалкіліденовим кільцем, дигідроксиС3-Сб алкіл-Х, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем, (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіл-Х необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (К'82М)С1-С6 алкіл-Х, гетАг'С1-С3 алкіл-Х, (С3-С6 циклоалкіл)С1-С3 алкіл-Х, (гетСуса)С1-СЗ-алкіл-Х, гетСусе-Х або гетСусеб(-О)С1-С6 алкіл-Х, де К', Ве, гетАг і гетСуса являють собою, як визначено для формули І, і Х являє собою відхідний атом або групу (таку як галогенід або трифлат), при цьому кожен з указаних реагентів необов'язково заміщений захисною групою (наприклад, трет-бутилдиметилсилільною групою, якщо група В містить одну або дві додаткові гідроксигрупи). Наприклад, коли В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, сполуку може бути отримано за допомогою приведення в контакт сполуки 22 з С1-Сб алкіл-Х, де Х являє собою галоген такий як Вг або СІ, або відхідну групу, таку як трифлат.
Ї00697| Сполуку 24 може бути отримано приведенням в контакт сполуки 23 з сполукою 13 (де Х", Х-, ХЗ ії Х" являють собою, як визначено для формули І; 12 являє собою відхідну групу, таку як трифлат або галогенід); 2 являє собою -В(ОР:ХОВУ) і ЕК: і КУ являють собою Н або (1- бС)алкіл, або Кх ії КУ разом з атомами, з якими вони зв'язані, утворюють 5-6-ч-ленне кільце необов'язково заміщене 1-4 замісниками, вибраними з (С1-С3 алкіл)), з використанням відповідних умов реакції крос-сполучення, що каталізується паладієм, наприклад умов реакції крос-сполучення Сузукі (наприклад, з використанням паладієвого каталізатора і необов'язкового ліганда в присутності неорганічної основи, наприклад, РаА(РРИз)4 і Ма»СОз в діоксані при
Зо підвищених температурах).
ЇОО698| Коли В являє собою гідроген, сполуку 24 може бути отримано за допомогою приведення в контакт сполуки 22 безпосередньо з сполукою 13, як описано вище.
Ї00699| Сполуку 20 може бути отримано приведенням в контакт в умовах реакції сполучення сполуки 24 з сполукою 15, причому кільце О і Е являють собою, як визначено для формули І, у відповідних умовах ЗМАг (наприклад, необов'язково в присутності основи, такої як Кг2СОз і при підвищеній температурі). Якщо кільце ЮО сполуки 15 містить замісник, який містить первинний або вторинний кільцевої атом нітрогену, атом нітрогену захищають відповідною захисною групою для аміногрупи перед реакцією сполучення, і потім захисну групу для аміногрупи можна видалити після реакції сполучення, як описано вище.
Ї00700| Сполуку 21 може бути отримано з сполуки 20 відповідно до способу, описанного для схеми 3.
й А МИ , Її ря Ше в бе і ря я сігзиюж часи тод ГУ щу сухі що но зол Ех со ве ще Во ок. ше 48 25 88 2
Ко зо ; то 15
Ми й Мих Ми, 2 Ек кт ей ше 2. дну нак це ск у пок е и ще ї, н КОН СН!
ТК тори ли хи ВК тк Шан ах А че
Ел пабу, те
М 11, Зняття захисної ожет групни 1. Зняття захисної 72. Необов'язнова группи ж цех функщоналізація 2. Необов'язкова ото : кін функціоналізація Воду чек м г : ях А а ще кий, Й . ми ше болю,
Троя | ще ї бо, пт
Схема 5 00701) На схемі 6 проілюстрована загальна схема синтезу сполуки З1, де А являє собою Сі, і В, Х", х2, Х3, ХУ, кільце 0, Ра, РЕ, п, т і Е являють собою, як визначено для формули І.
Ї00702| Сполуку 25 можна отримати обробкою сполуки 4А (отриманої, наприклад, як описано на схемі 1) трихлоридом алюмінію. 00703) Сполуку 26 можна отримати обробкою сполуки 25 трихлоридом алюмінію. 007041) Коли група В являє собою, як визначено для формули І, не являє собою гідроген, сполуку 27 може бути отримано шляхом приведення в контакт сполуки 26 з реагентом, таким як
С1-Сб алкіл-Х, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, гідроксиС2-Сб алкіл-Х, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-Сб циклоалкіліденовим кільцем, дигідроксиС3-Сб алкіл-Х, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем, (С1-Сб алкокси)С1-Сб алкіл-Х необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (К'82М)С1-С6 алкіл-Х, гетАг'С1-С3 алкіл-Х, (С3-С6 циклоалкіл)С1-С3З алкіл-Х, (гетСусе)С1-С3-алкіл-Х, гетСуса-Х або гетСусеб(-О)С1-С6 алкіл-Х, де К', В, гетАг' і гетСуса являють собою, як визначено для формули І, і Х являє собою відхідний атом або групу (таку як галогенід або трифлат), при цьому кожен з указаних реагентів необов'язково заміщений захисною групою (наприклад, трет-бутилдиметилсилільною групою, якщо група В містить одну або дві додаткові гідроксигрупи). Наприклад, коли В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, сполуку може бути отримано за допомогою приведення в контакт сполуки 26 з С1-Сб алкіл-Х, де Х являє собою галоген такий як Вг або СІ, або відхідну групу, таку як трифлат.
Ї0070О5| Сполуки 28 (коли група В являє собою метил), 29 (коли група В являє собою гідроген) і 30 (коли група В не являє собою гідроген) можуть бути отримані шляхом реакції сполучення сполук 25, 26 і 27 відповідно, з відповідним естером боронової кислоти 10 (де кільце
ОБ, Е, Х, ХУ, ХЗ ї Х" являяюьб собою як визначено для формули І; 7 являє собою -В(ОР (ОВУ) і
В: ї БУ являє собою Н або (1-6С) алкіл, або Кх ії КУ разом з атомами, з якими вони зв'язані, утворюють 5-6--ленне кільце, необов'язково заміщене 1-4 замісниками, вибраних з (С1-С3 алкіл)), з використанням відповідних умов реакції крос-сполучення, що каталізується паладієм,
наприклад умов реакції сполучення Сузукі (наприклад, паладієвого каталізатора і, необов'язково, ліганда в присутності неорганічної основи, наприклад, РЯА(РРАз)« та МагСОз в діоксані при підвищених температурах), причому, якщо кільце О заміщене замісником РЕ», який являє собою Б-ВУМ-, де один або обидва з БЕ: і Ве являють собою гідроген, атом нітрогену ЕЕ? може бути захищений відповідною захисною групою для аміногрупи п ред реакцією сполучення.
Захисна група для аміногрупи, якщо вона присутня в заміснику кільця ОЮ сполуки 29 або 30 може бути видалена в стандартних умовах (наприклад, Вос-група може бути видалена за допомогою обробки сполуки 1 кислотою, наприклад, НСІ), щоб отримати сполуку 31, де Е являє собою Н. 00706) Альтернативно, група Е може бути функціоналізована (тобто приведена в контакт з або оброблена відповідним реагентом) в стандартних умовах, таких як описано нижче, для отримання сполуки 31, де Е являє собою, як визначено для формули І, за винятком випадку, коли Е не являє собою гідроген.
Ї00707| Група Е сполук 11, 11а, 16, 19, 20, 29 і 30, проілюстрованих на схемах 1-6, може бути функціоналізована (тобто приведена в контакт з або оброблена відповідним реагентом) для введення групи Е, причому Е являє собою, як визначено для формули І, за винятком випадку, коли Е не являє собою гідроген з використанням стандартних хімічних перетворень, добре відомих спеціалістам в даній області техніки. Термін «функціоналізований», в контексті даного документу, відноситься до стадії, на якій сполукуформули І, приводять у контакт з або обробляють реагентом для отримання сполуки формули І, причому Е являє собою, як визначено для формули І, за винятком випадку, коли Е не являє собою гідроген.
Ї00708)| Наприклад, похідна аміду (наприклад, де Е являє собою АгС(-0)МНА5-, гетАг?С(-О)МАУ(СнНе)р - р дорівнює 0 або 1, або К"А?МС(-О)МНе-) може бути отримана шляхом приведення в контакт сполуки 11, де Е являє собою -МН», з похідною карбонової кислоти, такою як хлорангидрид, в звичайних умовах з утворенням амідного зв'язку, наприклад, в присутності основи (наприклад, основи аміну, такого як ОІЕА) у відповідному розчиннику (такому як ДХМ), з отриманням функціоналізованої сполуки 12. Альтернативно, сполука 11, де Е являє собою -
МН», може приводитися в контакт з карбоновою кислотою з використанням звичайних умов утворення амідного зв'язку, наприклад, шляхом додавання до карбонової кислоти активуючого агента (наприклад, НАТО) з подальшим додаванням сполуки 11 в присутності основи
Зо ((наприклад, основи аміну, такого як БІЕА) у відповідному розчиннику (такому як ОМА) з отриманням функціоналізованої сполуки 12. Ті ж хімічні перетворення можуть бути використані у випадках сполук 1Та, 16, 19, 20, 29 ії 30 з отриманням функціоналізованих сполук 12, 17, 21 і
З1.
Ї0070О9|Як інший приклад, похідна сечовини (наприклад, де Е являє собою
В'АяМНО(-О)МАЗ-) може бути отримана шляхом приведення в контакт сполуки 11, де Е являє собою -МНг, з сполукою формули К"НРМ-С(-О), де К" і КЕ? являє собою, як визначено для формули І, в присутності придатної основи (наприклад, ОІЕА) з отриманням функціоналізованої сполуки 12. Ті ж хімічні перетворення можуть бути використані у випадках сполук 11а, 16, 19, 20, 239 і 30 з отриманням функціоналізованих сполук 12, 17, 21 ї 31. 00710) Як інший приклад, алкокси, арилокси або гетероарилокси похідна (наприклад, де Е являє собою (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкокси, АгО- або гетАІ2О-), може бути отримана шляхом приведення в контакт сполуки 11, де Е являє собою гідрокси, з сполукою, яка мають формулу (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл-Х, Аг-Х або гетАг-Х, де Х являє собою галоген, в присутності неорганічної основи (наприклад, гідриду лужного металу) наприклад, гідриду натрію або гідрид калію) у відповідному розчиннику (наприклад, апротонному розчиннику, такому як ОМА). Ті ж хімічні перетворення можуть бути використані у випадках сполук Та, 16, 19, 20, 29 їі 30 з отриманням функціоналізованих сполук 12, 17, 21 і 31.
І00711| Термін «захисна група для аміногрупи» в контексті даного документу, відноситься до похідного групи, що зазвичай використовують для блокування або захисту аміногрупи, коли проводять реакції з іншими функціональними групами сполуки. Приклади придатних захисних груп для використання в будь-якому із способів, описаних в даному документі, включають карбамати, аміди, алкільні і арильні групи, іміни, а також різноманітні похідні М-гетероатома, які можуть бути видалені для регенерації бажаної аміногрупи. Необмежуючими прикладами захисних груп для аміногрупи є ацетил, трифлуороацетил, трет-бутилоксикарбоніл («Вос»), бензилоксикарбоніл («СВ2») і 9-флуоренілметиленоксикарбоніл («Етос»). Додаткові приклади даних груп і інших захисних груп можна знайти в Т. МУ. Сгеепе, еї а!., Стеєпе'5 Ргоїесіїме СтоМирв іп Огдапіс 5упіпевів. Мем Могк: УМіІеу Іпіегзсіепсе, 2006.
І00712| Відповідно, далі в даному документі запропоновано спосіб отримання сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено в даному документі, який (516) включає:
00713) (а) для сполуки формули І, де Е являє собою Н, А являє собою СМ, і В, Х", Х7, ХУ, Хі кільце О, Ка, ВАЄ, т і п являють собою, як визначено для формули І, сполучення відповідної сполуки 9, формули
М--
В. (Ф) -4 Вг , 9
Ї00714| де В являє собою, як визначено для формули І, з відповідним естером боронової кислоти, що має формулу 10 7 ,х
В 82 хі АК хом (ве р
Е
(Вот 10 007151 де 7 являє собою -В(ОРХ)(ОВУ) і Ех ї КУ являє собою Н або (1-6С) алкіл, або Ех і КУ разом з атомами, з якими вони пов'язані, утворюють 5-6--ленне кільце, необов'язково заміщене 1-4 замісниками, вибраними з (С1-С3 алкіл), і кільце О, Е, Х', Хе, ХЗ, Х", Ве, НЄ, т і п являють собою, як визначено для формули І, де кільце ЮО заміщене замісником КУ, що являє собою
ВеВеМ-, де один або обидва з Кг і КЗ являє собою гідроген, атом нітрогену ВУ може бути захищений захисною групою для аміногрупи перед реакцією сполучення в присутності паладієвого каталізатора і, необов'язково, ліганда і в присутності основи, необов'язково з подальшим видаленням захисної групи для аміногрупи, якщо вона присутня; або 00716) (Б) для сполуки формули І, де А, В, Х", Х2, ХЗ, Х", кільце 0, Ва, РЕ, т, п і Е являють собою, як визначено для формули | за винятком того, що Е не являє собою гідроген, функціоналізацію відповідної сполуки формули
М-
І
МИ в хЗ кс) ш | Ух: к А х М (Ке)п в)
Е! (В2)т 007171 де кільце 0, В, Х", Х2, ХЗ, ХУ, Ва, В», т і п являють собою, як визначено для формули
І, ії Е" являє собою -МН»е або ОН; або 00718) (с) для сполуки формули І, де А являє собою СМ, і кільце В, Х", Х2, ХУ, ХУ", кільце 0,
Ваг, В, т, п і Е являють собою, як визначено для формули І, приведення в контакт відповідної сполуки формули 14
М-
М. 2 М
В. х о ух 4 хо уА2 14 007191 де кільце 0, В, Х", Х2, ХЗ ї Х" являють собою, як визначено для формули |, і 12 являє
Зо собою відхідну групу, таку як галоген або трифлат, з сполукою формули 15 ць (ве) в) й Е (В) 15
ІО07201 де кільце 0, Ка, Ре, т, п і Е являють собою, як визначено для формули І, і де, якщо кільце О заміщено замісником Рг, який являє собою ВеВУМ-, де один або обидва з Б: і БУ являє собою гідроген, атом нітрогену Е? може бути захищений захисною групою для аміногрупи перед реакцією сполучення в присутності основи, необов'язково з подальшим видаленням захисної групи для аміногрупи, якщо вона присутня; або 007211) (4) для сполуки формули І, де Е являє собою Н, А являє собою СМ і В, Х", Х2, Х3, Х" і кільце О являють собою, як визначено для формули І, сполучення відповідної сполуки формули 14
М--
М. й М в. хЗ о -й Ї хг 4 хг 14 00722 де І являє собою відхідну групу, і В, Х", Х7, ХЗ ії Х' являють собою, як визначено для формули І, з сполукою формули 15
Нм (вед в) й Е (Кт 15 00723) де кільце О, Бе, АР, т і п являють собою, як визначено для формули І, і Е являє собою гідроген, де, якщо кільце О заміщено замісником Ег, який являє собою Б-ВУМ-, де один або обидва з ЕК: і КЗ являє собою гідроген, атом нітрогену КЕ? може бути захищений захисною групою для аміногрупи перед реакцією сполучення в присутності основи, необов'язково з подальшим видаленням захисної групи для аміногрупи, якщо вона присутня; або 00724) (є) для сполуки формули І, де А являє собою Н, В являє собою Н, і Х", Х2, ХЗ, ХУ, кільце О і Е являють собою, як визначено для формули І, обробку відповідної сполуки формули 18
М--
М. й о до Хо в) Ух
І, ж х М р (Кп 18 Е (ВР)т , 00725) де А являє собою Н, В являє собою Н і Х", Х2, ХЗ, Х", кільце О, Ка, В», т, пі Е являють собою, як визначено для формули І, де, якщо кільце ОЮ заміщене замісником ЕК, який являє собою К2ВОМ-, де один або обидва з ЕК: і РЗ являє собою гідроген, атом нітрогену в КК? може бути захищений захисною групою для аміногрупи, трихлоридом алюмінію з отриманням сполуки 19
М-
І
М. 2 ю но | хг
ХХ 2 как (ве)в в) 19 Ь Е (Кт 00726) необов'язково з подальшим видаленням захисної групи для аміногрупи, якщо вона присутня; або 007271 (Ї) для сполуки формули І, де А являє собою нН, і кільце В, Х", Х2, ХУ, Х", кільце 0, Ра,
РЕ, т, п і Е являють собою, як визначено для формули І. 00728) (і) обробку відповідної сполуки формули 18
М- /
М. - д хі 2 ів) | Ух хі ЖК х М (Кп ор 18 Е (вет 00729 де А являє собою Н і ХХ", Х2, ХЗ, Х", кільце О, Ваг, НЄ, т, п ії Е являють собою, як визначено для формули І, де, якщо кільце О заміщене замісником Рг, який являє собою ВУВУМ-, де один або обидва з ЕЕ: і КЗ являє собою гідроген, атом нітрогену в Е? може бути захищений віповідною захисною групою для аміногрупи, трихлоридом алюмінію з отриманням сполуки 19
М-
М. 2 хз но | тх?
ХХ а (ве)в в) 19 Е (Во)т .
ЇОО7ЗО)Ї (її) приведення в контакт сполуки 19 з С1-С6 алкіл-Х, необов'язково заміщеним 1-3 атомами флуору, гідроксиС2-Сб алкіл-Х, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-
Сб циклоалкіліденовим кільцем, дигідроксиС3-С6 алкіл-Х, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-Сб циклоалкіліденовим кільцем, (С1-Сб алкокси)С1-С6б алкіл-Х необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (К'ВН2М)С1-С6б алкіл-Х, гетАгС1-С3 алкіл-Х, (03-06 циклоалкіл)С1-С3 алкіл-Х, (гетСусе)С1-С3 алкілХ, гетСуса-Х або гетСусеб(-0)С1-С6 алкіл-Х, де
В", Ве, гетАг і гетСуса являють собою, як визначено для формули І, і Х являє собою відхідний атом або групу, з необов'язковим подальшим видаленням захисної групою для аміногрупи, якщо вона присутня; або 007311 (9) для сполуки формули І, де А являє собою Н, В являє собою Н, і Х", Х2, ХУ, Х", кільце О, Ка, ВР, т, п і Е являють собою, як визначено для формули І, сполучення сполуки формули
М-- с
НОЯ свго 007321 де А являє собою Н або СІ з естером боронової кислоти, що має формулу 10
З прое хі АК хом (ве) р
Е
(Вт 10 007331 де 7 являє собою -В(ОР(ОНВУ) і Ех і КУ являє собою Н або (1-6С) алкіл, або ЕХ і КУ разом з атомами, з якими вони пов'язані, утворюють 5-6-членне кільце, необов'язково заміщене 1-4 замісниками, вибраними з (С1-С3 алкіл), і кільце О, Е, Х", Х2, Х3, Х", Ва, РЕ, т і п являють собою, як визначено для формули І, де кільце О заміщене замісником Рг, що являє собою деВеМ-, де один або обидва з КЕ: і КЗ являє собою гідроген, атом нітрогену Е? може бути захищений захисною групою для аміногрупи перед вказаною реакцією сполучення в присутності паладієвого каталізатора і, необов'язково, ліганда і в присутності основи, необов'язково з подальшим видаленням захисної групи для аміногрупи, якщо вона присутня; або 00734) (п) для сполуки формули І, де А являє собою Н або СІ і В, Х", Х-, ХУ, ХУ, кільце 0, Ка,
В, т, п і Е являють собою, як визначено для формули І, сполучення сполуки формули
М- 1
Го в. в) 4 ВГ, 007351 де А являє собою Н або СІ, з відповідним естером боронової кислоти формули 10
З брзж х ЖК хом (ве)в ор
Е
(Вт 10 00736) де 7 являє собою -В(ОР)(ОВУ) і Ех ї КУ являє собою Н або (1-6С) алкіл, або Ех і КУ разом з атомами, з якими вони пов'язані, утворюють 5-6--ленне кільце, необов'язково заміщене 1-4 замісниками, вибраними з (С1-С3 алкіл), і кільце О, Е, Х', Хе, ХЗ, Х", Ве, НЄ, т і п являють собою, як визначено для формули І, де кільце ЮО заміщене замісником Р?, що являє собою
ВеНОМ-, де один або обидва з Кг і ВЗ являє собою гідроген, атом нітрогену КЕ? може бути захищений захисною групою для аміногрупи перед вказаною реакцією сполучення в присутності паладієвого каталізатора, і необов'язково, ліганда і в присутності основи, необов'язково з подальшим видаленням захисної групи для аміногрупи, якщо вона присутня; або 00737) (І) для сполуки формули І, де А являє собою Н і В, Х", Х2, ХЗ, Х", кільце 0, Ва, В", т, п і Е являють собою, як визначено для формули І, сполучення сполуки формули 24
М-
І
М. 2 в. хІ орех хз 24
ІО07З81 де В, Х'", Х2, ХЗ ї Х" являють собою, як визначено для формули І, і 7 являє собою відхідну групу або атом, з відповідною сполукою формули 15
Нд (ве) в)
Е зо (В)т , 15 007391 де кільце 0, Ра, ВАЄ, т, п ії Е являють собою, як визначено для формули І, де, якщо кільце О заміщено замісником Ре, який являє собою В-ВУМ-, де один або обидва з ЕК: і КУ являє собою гідроген, атом нітрогену КЕ? може бути захищений захисною групою для аміногрупи, необов'язково з подальшим видаленням захисної групи для аміногрупи, якщо вона присутня; і
Ї00740| видалення будь-яких додаткових захисних груп, якщо вони присутні, і, необов'язково, утрворення її фармацевтично прийнятної солі.
І00741| Термін «захисна група для аміногрупи» в контексті даного документу, відноситься до похідного групи, що зазвичай використовують для блокування або захисту аміногрупи, коли проводять реакції з іншими функціональними групами сполуки. Приклади придатних захисних груп для використання в будь-якому із способів, описаних в даному документі, включають карбамати, аміди, алкільні і арильні групи, іміни, а також різноманітні похідні М-гетероатома, які можуть бути видалені для регенерації бажаної аміногрупи. Необмежуючими прикладами захисних груп для аміногрупи є ацетил, трифлуороацетил, трет-бутилоксикарбоніл («Вос»), бензилоксикарбоніл («СВ2») і 9-флуоренілметиленоксикарбоніл («Етос»). Додаткові приклади даних груп і інших захисних груп можна знайти в Т. УУ. сгеепе, еї аї., сгеепе"5 Ргоїесіїме сгоиреь іп Огдапіс 5упіпевів. Мем Могк: УМіІеу Іпіегзсіепсе, 2006. 00742) Гідроксигрупи можуть бути захищені будь-якою зручною захисної групою для гідроксигрупи, наприклад, як описано в Т. УУ. сгеепе, еї аї., сгеепе"5 Ргоїесіїме сСгоцмрз іп Огдапіс
Зупійевіз. Мем/ Могк: Уміеу Іпіегесіепсе, 2006. Приклади включають бензил, тритил, силілові етери тощо.
Ї00743| Атоми нітрогену в сполуках, описаних в будь-якому з указаних вище способів, можуть бути захищені будь-якою зручною захисною групою для атома нітрогену, наприклад, як описано в Сгеепе 8 Му/цї5, ейв5., "Ргоїесііпд сгоиМирз іп Огдапіс Зупіпевів", 2па ей. Мем Могк; допп
УМіеу 5 Боп5, Іпс., 1991. Приклади захисних груп для атома нітрогену включають ацильні і алкоксикарбонільні групи, такі як трет-бутоксикарбоніл (ВОС), феноксикарбоніл і (2- (триметилсиліл)етокси|метил (ЗЕМ). 00744) Здатність досліджуваних сполук діяти в якості інгібіторів КЕТ може бути продемонстрована за допомогою аналізу, описаного у прикладі А. Значення ІСво представлено у таблиці 5. 00745) У деяких варіантах реалізації винаходу запропоновані у цьому документі сполуки
Зо демонструють ефективне та вибіркове інгібування КЕТ. Наприклад, запропоновані у цьому документі сполуки демонструють наномолярну активність проти КЕТ дикого типу та обраних мутантів КЕТ, включаючи злиття КІЄ5В-КЕТ і мутацію гена-«воротаря» У804М, з мінімальною активністю проти споріднених кіназ. 00746) У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати вибірково націлені на КЕТ-кіназу. Наприклад, сполука формули або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват можуть бути вибірково націлені на КЕТ-кіназу у порівнянні з іншими кіназними або не-кіназними мішенями.
Ї00747| У деяких варіантах реалізації винаходу сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват демонструють щонайменше 30-кратну вибірковість щодо КЕТ- кінази у порівнянні з іншою кіназою. Наприклад, сполука формули | або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват демонструють щонайменше 40-кратну вибірковість; щонайменше
БО-кратну вибірковість; щонайменше бО-кратну вибірковість; щонайменше 70-кратну вибірковість; щонайменше 80-кратну вибірковість; щонайменше 90-кратну вибірковість; щонайменше 100-кратну вибірковість; щонайменше 200-кратну вибірковість; щонайменше 300- кратну вибірковістьх щонайменше 400-кратну вибірковість; щонайменше 500-кратну вибірковість; щонайменше б600-кратну вибірковість; щонайменше 700-кратну вибірковість; щонайменше 800-кратну вибірковість; щонайменше 900-кратну вибірковість; або щонайменше 1000-кратну вибірковість щодо КЕТ-кінази у порівнянні з іншою кіназою. У деяких варіантах реалізації винаходу вибірковість щодо КЕТ-кінази у порівнянні з іншою кіназою визначають у клітинному аналізі (наприклад, запропонованому у цьому документі клітинному аналізі). 00748) У деяких варіантах реалізації винаходу запропоновані у цьому документі сполуки можуть демонструвати вибірковість щодо КЕТ-кінази у порівнянні з КОК-кіназою (наприклад,
МЕСЕН2). У деяких варіантах реалізації винаходу вибірковість щодо РЕТ-кінази у порівнянні з
КОВ-кіназою спостерігають без втрати ефективності мутанта-воротаря. У деяких варіантах реалізації винаходу вибірковість у порівнянні з КОК-кіназою являє собою щонайменше 10- кратну (наприклад, щонайменше 40-кратну вибірковість; щонайменше 50-кратну вибірковість; щонайменше бО-кратну вибірковість; щонайменше 70-кратну вибірковість; щонайменше 80- кратну вибірковість; щонайменше 90-кратну вибірковість; щонайменше 100-кратну вибірковість; щонайменше 150-кратну вибірковість; щонайменше 200-кратну вибірковість; щонайменше 250- бо кратну вибірковістьх щонайменше З300-кратну вибірковість; щонайменше 350-кратну вибірковість; або щонайменше 400-кратну вибірковість) у порівнянні з інгібуванням КІР5В-ВЕТ (тобто сполуки були ефективнішими проти КІРЄ5В-КЕТ, ніж проти КОК). У деяких варіантах реалізації винаходу вибірковість щодо РЕТ-кінази у порівнянні з КОК-кіназою є приблизно 30- кратною. У деяких варіантах реалізації винаходу вибірковість щодо КЕТ-кінази у порівнянні з
КОВ-кіназою є приблизно 100-кратною. У деяких варіантах реалізації винаходу вибірковість щодо РКЕТ-кінази у порівнянні з КОК-кіназою є приблизно 150-кратною. У деяких варіантах реалізації винаходу вибірковість щодо КЕТ-кінази у порівнянні з КОК-кіназою є приблизно 400- кратною. Не обмежуючись будь-якою теорією, вважається, що ефективне інгібування КОК- кінази є звичайною характеристикою серед мультикіназних інгібіторів (МКІ), які націлені на КЕТ, і може бути джерелом дозолімітуючої токсичності, спостережуваної у разі застосування таких сполук.
Ї00749|У деяких варіантах реалізації винаходу інгібування М804М було аналогічним спостережуваному для КЕТ дикого типу. Наприклад, інгібування М804М перевищувало інгібування КЕТ дикого типу у близько 2 рази (наприклад, у близько 5 разів, близько 7 разів, близько 10 разів) (тобто сполуки були однаково ефективними проти КЕТ дикого типу і МвО4М). У деяких варіантах реалізації винаходу вибірковість щодо КЕТ-кінази дикого типу або М804М у порівнянні з іншою кіназою визначають у клітинному аналізі (наприклад, запропонованому у цьому документі клітинному аналізі). У деяких варіантах реалізації винаходу запропоновані у цьому документі сполуки демонструють вибіркову цитотоксичность щодо КЕТ-мутантних клітин.
Ї0О0750| У деяких варіантах реалізації винаходу запропоновані у цьому документі сполуки демонструють проникнення у головний мозок і/або центральну нервову систему (ЦНС). Такі сполуки здатні проходити через гематоенцефалічний бар'єр і інгібувати КЕТ-кіназу у головному мозку і/або інших структурах ЦНС. У деяких варіантах реалізації винаходу запропоновані у цьому документі сполуки здатні проходити через гематоенцефалічний бар'єр у терапевтично ефективній кількості. Наприклад, лікування пацієнта з раком (наприклад, КЕТ-асоційованим раком, таким як КЕТ-асоційований рак головного мозку або ЦНС) може включати введення (наприклад, пероральне введення) сполуки пацієнту. У деяких таких варіантах реалізації винаходу запропоновані у цьому документі сполуки застосовні для лікування первинної пухлини головного мозку або метастазів головного мозку.
Зо ЇО0751|У деяких таких варіантах реалізації винаходу сполуки формули !/ або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати демонструють одне або більше з високої міри всмоктування у ШКТ, низької швидкості виведення та низького потенціалу щодо взаємодії між лікарськими препаратами.
І00752| Сполуки формули | застосовні для лікування захворювань і порушень, які можна лікувати інгібітором КЕТ-кінази, таких як КЕТ-асоційовані захворювання та порушення, наприклад, проліферативні порушення, такі як раки, включаючи гематологічні раки та солідні пухлини, а також шлунково-кишкові порушення, такі як СПК.
Ї00753| У контексті цього документу терміни «лікувати» або «лікування» відносяться до терапевтичних або паліативних заходів. Сприятливі або бажані клінічні результати включають, але не обмежуються цим, послаблення, повне або часткове, симптомів, пов'язаних із захворюванням, або порушенням, або патологічним станом, зниження міри захворювання, стабілізацію (тобто відсутність погіршення) стану захворювання, гальмування або уповільнення прогресування захворювання, зменшення інтенсивності або тимчасове полегшення стану захворювання (наприклад, одного або більше симптомів захворювання) і ремісію (як часткову, так і повну), які може бути виявлено або не може бути виявлено. «Лікування» також означає подовження тривалості життя у порівнянні з очікуваною тривалістю життя у відсутності лікування.
Ї00754|У контексті цього документу взаємозамінно використовувані терміни «суб'єкт», «індивід» або «пацієнт» відносяться до будь-якої тварини, включаючи ссавців, таких як миші, щури, інші гризуни, кролики, собаки, кішки, свині, велика рогата худоба, вівці, коні, примати та люди. У деяких таких варіантах реалізації винаходу пацієнт є людиною. У деяких таких варіантах реалізації винаходу суб'єкт відчував і/або демонстрував щонайменше один симптом захворювання або порушення, яке підлягає лікуванню і/або запобіганню. У деяких таких варіантах реалізації винаходу суб'єкта було визначено або діагностовано як такого, що має рак з дисрегуляцією гена КЕТ, КЕТ-білка, або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них (КЕТ-асоційований рак) (наприклад, за визначенням за допомогою схваленого регуляторним органом, наприклад, схваленого ЕЮОА аналізу або набору). У деяких таких варіантах реалізації винаходу суб'єкт має пухлину, позитивну щодо дисрегуляції гена КЕТ, КЕТ- білка, або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них (наприклад, за визначенням 60 за допомогою схваленого регуляторним органом аналізу або набору). Суб'єкт може бути суб'єктом з пухлиною (-ами), позитивною (-ими) щодо дисрегуляції гена РЕТ, КЕТ-білка, або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них (наприклад, визначеної (-их) як позитивна (-ї) за допомогою схваленого регуляторним органом, наприклад, схваленого ЕБА аналізу або набору). Суб'єкт може бути суб'єктом, пухлини якого характеризуються дисрегуляцією гена
ВЕТ, ВЕТ-білка, або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них (наприклад, у разі визначення такої характеристики пухлини за допомогою схваленого регуляторним органом, наприклад, схваленого ЕВА аналізу або набору). У деяких таких варіантах реалізації винаходу у суб'єкта припускається наявність КЕТ-асоційованого раку. У деяких таких варіантах реалізації винаходу суб'єкт має історію хвороби, в якій зазначено, що суб'єкт має пухлину, яка характеризується дисрегуляцією гена КЕТ, КЕТ-білка, або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них (і, необов'язково, в історії хвороби зазначено, що суб'єкта необхідно лікувати будь-якою із запропонованих у цьому документі композицій). У деяких таких варіантах реалізації винаходу пацієнт є педіатричним пацієнтом. 00755) У контексті цього документу термін «педіатричний пацієнт» відноситься до пацієнта віком менше 21 року на момент постановки діагнозу або лікування. Термін «педіатричний» можна додатково розділити на різні субпопуляції, включаючи: новонароджених (з моменту народження та впродовж першого місяця життя); дітей молодшого віку (від 1 місяця до двох років); дітей (від двох років до 12 років); і підлітків (від 12 років до 21 року (аж до, але не включаючи, двадцять другого дня народження)). Вептап НЕ, Кієдтап В, Аг/іп АМ, Меївоп МЕ.
Меївоп Техіроок ої Реадіаїгісв, 15Ій Ед. Рпйадеї!рНіа: М.В. Заипает5 Сотрапу, 1996; Видоїри АМ, еї аІ. Кидоїрп 5 Реаіайісв5, 2151 Ей. Мем/ Могк: МеоОгамі-НІЇЇ, 2002; і Амегу МО, Рігві І В. Реаіаніс
Медісіпе, 2пй Ед. Вайітоге: УМУйШіате 5 УМіКіп5; 1994. У деяких таких варіантах реалізації винаходу вік педіатричного пацієнта складає від моменту народження та впродовж перших 28 днів життя, від 29 днів до менш ніж двох років, від двох років до менш ніж 12 років або від 12 років до 21 року (аж до, але не включаючи, двадцять другого дня народження). У деяких таких варіантах реалізації винаходу вік педіатричного пацієнта складає від моменту народження та впродовж перших 28 днів життя, від 29 днів до менш ніж 1 року, від одного місяця до менш ніж чотирьох місяців, від трьох місяців до менш ніж семи місяців, від шести місяців до менш ніж 1 року, від 1 року до менш ніж 2 років, від 2 років до менш ніж З років, від 2 років до менш ніж сім років, від З років до менш ніж 5 років, від 5 років до менш ніж 10 років, від 6 років до менш ніж 13 років, від 10 років до менш ніж 15 років або від 15 років до менш ніж 22 років.
Ї00756|У певних варіантах реалізації винаходу сполуки формули ! застосовні для запобігання захворюванням і порушенням, визначеним у цьому документі (наприклад, автоїмунним захворюванням, запальним захворюванням і раку). У контексті цього документу
З5 термін «запобігання» означає запобігання появі, повторній появі або поширенню, повному або частковому, описаного у цьому документі захворювання або патологічного стану або їх симптому.
Ї00757|У контексті цього документу термін «ВАЕТ-асоційоване захворювання або порушення» відноситься до захворювань або порушень, які пов'язані або характеризуються дисрегуляцією гена КЕТ, КЕТ-кінази (що також називається у цьому документі білююм КЕТ- кінази), або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого (наприклад, будь-якого одного або більше) з них (наприклад, будь-якими описаними у цьому документі типами дисрегуляції гена КЕТ, КЕТ-кінази, домену КЕТ-кінази, або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них). Необмежуючі приклади КЕТ-асоційованого захворювання або порушення включають, наприклад, рак і шлунково-кишкові порушення, такі як синдром подразненого кишечнику (СПК). 00758) У контексті цього документу термін «КЕТ-асоційований рак» відноситься до раків, які пов'язані або характеризуються дисрегуляцією гена КЕТ, КЕТ-кінази (що також називається у цьому документі білком РЕТ-кінази), або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них. Необмежуючі приклади КЕТ-асоційованих раків описано у цьому документі.
Ї00759| Вираз «дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них» відноситься до генетичної мутації (наприклад, транслокації гена КЕТ, яка призводить до експресії злитого білка, делеції у гені КЕТ, яка призводить до експресії КЕТ- білка, який містить делецію щонайменше однієї амінокислоти у порівнянні з білком КЕТ дикого типу, мутації у гені РЕТ, яка призводить до експресії КЕТ-білка з однією або більше точковими мутаціями, або версії мРНК КЕТ з альтернативним сплайсингом, яка призводить до отримання
ВЕТ-білка, що має делецію щонайменше однієї амінокислоти у КЕТ-білку у порівнянні з КЕТ- білком дикого типу) або ампліфікації гена КЕТ, яка призводить до надекспресії КЕТ-білка, або аутокринної активності у результаті надекспресії гена КЕТ у клітині, яка призводить до патогенного підвищення активності кіназного домену КЕТ-білка (наприклад, конститутивно бо активного кіназного домену КЕТ-білка) у клітині. В якості іншого прикладу дисрегуляція гена
ВЕТ, ВЕТ-білка або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них може бути мутацією у гені КЕТ, що кодує КЕТ-білок, який є конститутивно активним або характеризується підвищеною активністю у порівнянні з білком, що кодується геном КЕТ, який не містить мутацію.
Наприклад, дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-білка або їх експресії, або їх активності, або рівня будь- чого з них може бути результатом транслокації гена або хромосоми, що призводить до експресії злитого білка, який містить першу частину КЕТ, яка містить функціональний кіназний домен, і другу частину білка-партнера (тобто такого, що не є КЕТ). У деяких прикладах дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-білка або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них може бути результатом генної транслокації одного гена КЕТ з іншим відмінним від КЕТ геном.
Необмежуючі приклади злитих білків описано у таблиці 1. Необмежуючі приклади точкових мутацій/вставок/делецій у білку КЕТ-кінази описано у таблиці 2. Додаткові приклади мутацій у білку КЕТ-кінази (наприклад, точкових мутацій) представлені мутаціями резистентності до інгібіторів КЕТ. Необмежуючі приклади мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ описано у таблицях З і 4. 00760) Термін «дикий тип» або «дикого типу» описує нуклеїнову кислоту (наприклад, ген
ЕРЕТ або мРНК КЕТ) або білок (наприклад, КЕТ-білок), які можна виявити у суб'єкта, що не має
ВЕТ-асоційованого захворювання, наприклад, КЕТ-асоційованого раку (і, необов'язково, також не схильного до підвищеного ризику розвитку КЕТ-асоційованого захворювання і/або не має припустимого КЕТ-асоційованого захворювання), або можна виявити у клітині або тканині від суб'єкта, що не має КЕТ-асоційованого захворювання, наприклад, КЕТ-асоційованого раку (Її, необов'язково, також не схильного до підвищеного ризику розвитку КЕТ-асоційованого захворювання і/або не має припустимого КЕТ-асоційованого захворювання).
Ї00761| Термін «регуляторний орган» відноситься до державного органу, що схвалює медичне застосування фармацевтичних агентів у країні. Наприклад, необмежуючим прикладом регуляторного органу є Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (ЕОА).
Ї00762|У цьому документі запропоновано спосіб лікування раку (наприклад, КЕТ- асоційованого раку) у пацієнта, що потребує такого лікування, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі
Зо або сольвату, або її фармацевтичної композиції. Наприклад, у цьому документі представлено способи лікування КЕТ-асоційованого раку, у пацієнта, що потребує такого лікування, причому спосіб включає а) виявлення дисрегуляції гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них у зразку від пацієнта; і Б) введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена МЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає наявність одного або більше злитих білків.
Необмежуючі приклади злитих білків гена КЕТ описано у таблиці 1. У деяких варіантах реалізації винаходу злитий білок являє собою КІР5В-КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь- чого з них включає наявність однієї або більше точкових мутацій/вставок/делецій у білку КЕТ- кінази. Необмежуючі приклади точкових мутацій/вставок/делецій у білку КЕТ-кінази описано у таблиці 2. У деяких варіантах реалізації винаходу точкові мутації/вставки/делеції у білку КЕТ- кінази обрані з групи, що складається з МУ918Т, МУ18М, С634МУ, М804| і М804М. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуку формули І! обрано з ї) прикладу Мо 1-20; ії) прикладу Мо 21-40; ії) прикладу Мо 41-49; ім) прикладу Мо 50-70; м) прикладу Мо 71-89; мі) прикладу Мо 90-109; мії) прикладу Мо 110-129; мії) прикладу Мо 130-149; їх) прикладу Мо 150-169; х) прикладу Мо 170- 189; хі) прикладу Мо 190-209; хії) прикладу Мо 210-229; хії) прикладу Мо 230-249; хім) прикладу Мо 250-259; хм) прикладу Ме 270-289; хмі) прикладу Ме 290-309; хмії) прикладу Ме 310-329; ухміїї) прикладу Мо 330-349; хіх) прикладу Мо 350-369; хх) прикладу Мо 370-384; ххі) прикладу Мо 385- 394; ххії)) прикладу Ме 395-407; ххії) прикладу Ме 408-427; ххіїї) прикладу Ме 428-447; ххім) прикладу Мо 448-467; или ххмії) прикладу Мо 468-488; ххмії) прикладу Мо 489-509; ххміїї) прикладу
Мо 510-530; ххміх) прикладу Мо 531-551; ххх) прикладу Ме 552-572; хххі) прикладу Ме 573-593; хххії) прикладу Мо 594-614; хуххії) прикладу Ме 615-635; хххім) прикладу Мо 636-686; хххм) прикладу Мо 687-707; хххмі) прикладу Мо 708-728; хххмії) прикладу Мо 729-749; хххміїї) прикладу
Мо 750-770; хххіх) прикладу Ме 771-791; хі) прикладу Ме 792-812; хії) прикладу Мо 813-819. 00763) У деяких варіантах реалізації будь-яких способів або застосувань, описаних у цьому документі, рак (наприклад, КЕТ-асоційований рак) являє собою гематологічний рак. У деяких варіантах реалізації будь-яких способів або застосувань, описаних у цьому документі, рак (наприклад, КЕТ-асоційований рак) являє собою солідну пухлину. У деяких варіантах бо реалізації будь-яких способів або застосувань, описаних у цьому документі, рак (наприклад,
ВЕТ-асоційований рак) являє собою рак легенів (наприклад, дрібноклітинний рак легенів або недрібноклітинний рак легенів), папілярний рак щитовидної залози, медулярний рак щитовидної залози, диференційований рак щитовидної залози, рецидивуючий рак щитовидної залози, рефрактерний диференційований рак щитовидної залози, аденокарциному легенів, карциному з клітин бронхіол легенів, множинні ендокринні неоплазії типу 2А або 28 (МЕМ2А або МЕМ2В відповідно), феохромоцитому, паращитовидну гіперплазію, рак молочної залози, колоректальний рак (наприклад, метастатичний колоректальний рак), папілярну нирково- клітинну карциному, гангліонейроматоз шлунково-кишкової слизової оболонки, запальну міофібробластну пухлину або рак шийки матки. У деяких варіантах реалізації будь-яких способів або застосувань, описаних у цьому документі, рак (наприклад, КЕТ-асоційований рак) обрано з наступної групи: гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), гострий мієлоцитарний лейкоз (ГМЛ), рак у підлітків, адренокортикальна карцинома, рак анального каналу, рак апендиксу, астроцитома, атипова тератоїдно-рабдоїдна пухлина, базальноклітинна карцинома, рак жовчної протоки, рак сечового міхура, рак кісток, гліома стовбуру головного мозку, пухлина головного мозку, рак грудей, бронхіальна пухлина, лімфома Беркітта, карциноїдна пухлина, карцинома невідомої первинної локалізації, пухлини серця, рак шийки матки, дитячий рак, хордома, хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ), хронічний мієлогенний лейкоз (ХМЛ), хронічні мієлопроліферативні новоутворення, рак товстої кишки, колоректальний рак, краніофарингіома, шкірна Т-клітинна лімфома, рак жовчної протоки, протокова карцинома іп 5ійш, ембріональні пухлини, рак ендометрію, епендімома, рак стравоходу, естезіонейробластома, саркома Юінга, екстракраніальна ембріонально-клітинна пухлина, позагонадна ембріонально-клітинна пухлина, рак позапечінкової жовчної протоки, рак ока, рак фаллопієвої труби, фіброзна гістиоцитома кісток, рак жовчного міхура, рак шлунку, шлунково-кишкова карциноїдна пухлина, шлунково- кишкові стромальні пухлини (ШКСП), ембріонально-клітинна пухлина, гестаційна трофобластична хвороба, гліома, волосатоклітинна пухлина, волосатоклітинний лейкоз, рак голови та шиї, рак серця, печінково-клітинний рак, гістиоцитоз, лімфома Ходжкіна, гіпофарингіальний рак, інтраокулярна меланома, пухлини з острівцевих клітин, нейроендокринні пухлини підшлункової залози, саркома Капоші, рак нирки, гістиоцитоз клітин Лангерганса, рак гортані, лейкоз, рак губ і порожнини рота, рак печінки, рак легенів, лімфома, макроглобулінемія,
Зо злоякісна фіброзна гістиоцитома кістки, остеокарцинома, меланома, карцинома клітин Меркеля, мезотеліома, метастатичний плоскоклітинний рак шиї, карцинома органів серединної лінії, рак ротової порожнини, синдром множинної ендокринної неоплазії множинна мієлома, грибоподібний мікоз, мієлодиспластичні синдроми, мієлодиспластичні/мієлопроліферативні новоутворення, мієлогенний лейкоз, мієлоїдний лейкоз, множинна мієлома, мієлопроліферативні новоутворення, рак носової порожнини та додаткових пазух носу, рак носоглотки, нейробластома, неходжкінська лімфома, недрібноклітинний рак легенів, рак рота, рак порожнини рота, рак губ, рак ротоглотки, остеосаркома, рак яєчника, рак підшлункової залози, папіломатоз, парагангліома, рак додаткових пазух носу та носової порожнини, рак паращитовидної залоза, рак статевого члену, рак глотки, феохромоситома, рак гіпофізу, новоутворення з плазматичних клітин, плевропульмональна бластома, вагітність і рак грудей, первинна лімфома центральної нервової системи, первинний рак черевної порожнини, рак передміхурової залози, рак прямої кишки, нирково-клітинний рак, ретинобластома, рабдоміосаркома, рак слинної залози, саркома, синдром Сезарі, рак шкіри, дрібноклітинний рак легенів, рак тонкого кишечнику, саркома м'яких тканин, плоскоклітинна карцинома, плоскоклітинний рак шиї, рак шлунку, Т-клітинна лімфома, рак яєчка, рак горла, тимома та карцинома тимуса, рак щитовидної залози, перехідно-клітинний рак ниркової лоханки та сечоводу, карцинома невідомої первинної локалізації, рак уретри, рак матки, саркома матки, рак піхви, рак вульви та пухлина Вільмса. 00764) У деяких варіантах реалізації винаходу гематологічний рак (наприклад, гематологічні раки, що є КЕТ-асоційованими раками) обрано з групи, що складається з лейкозу, лімфом (неходжкінської лімфоми), хвороби Ходжкіна (яка також називається лімфомою Ходжкіна) і мієломи, наприклад, гострого лімфоцитарного лейкозу (ГЛЛ), гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ), гострого промієлоцитарного лейкозу (ГПЛ), хронічного лімфоцитарного лейкозу (ХЛЛ), хронічного мієлоїдного лейкозу (ХМЛ), хронічного мієломоноцитарного лейкозу (ХММЛ), хронічного нейтрофільного лейкозу (ХНЛ), гострого недиференційованого лейкозу (ГНЛ), анапластичної крупноклітинної лімфоми (АККЛ), пролімфоцитарного лейкозу (ПМЛ), ювенільного мієломоноцитарного лейкозу (ЮММЛ), дорослого Т-клітинного ГЛЛ, ГМЛ з трилінійною мієлодисплазією (змішана лінія ГМЛ/ТМД), лейкозу змішаного походження (ЛЗП), мієлодиспластичних синдромів (МДС), мієлопроліферативних порушень (МПП) і множинної бо мієломи (ММ). Додаткові приклади гематологічних раків включають мієлопроліферативні порушення (МПП), такі як поліцитемія віра (ПВ), есенціальна тромбоцитопенія (ЕТ) і первинний ідіопатичний мієлофіброз (ІМФ/ПФ/ПМФ). В одному варіанті реалізації винаходу гематологічний рак (наприклад, гематологічний рак, що є КЕТ-асоційованим раком) являє собою ГМЛ або
ХМ.
Ї00765| У деяких варіантах реалізації винаходу рак (наприклад, КЕТ-асоційований рак) являє собою солідну пухлину. Приклади солідних пухлин (наприклад, солідних пухлин, що є
ВЕТ-асоційованими раками) включають, наприклад, рак щитовидної залози (наприклад, папілярний рак щитовидної залози, медулярний рак щитовидної залози), рак легенів (наприклад, аденокарциному легенів, дрібноклітинний рак легенів), рак підшлункової залози, протокову карциному підшлункової залози, рак молочної залози, рак товстої кишки, колоректальний рак, рак передміхурової залози, нирково-клітинний рак, пухлини голови та шиї, нейробластому та меланому. Дивіться, наприклад, Майиге Неміємв5 Сапсетг, 2014, 14, 173-186. 00766) У деяких варіантах реалізації винаходу рак обрано з групи, що складається з раку легенів, папілярного раку щитовидної залози, медулярного раку щитовидної залози, диференційованого раку щитовидної залози, рецидивуючого раку щитовидної залози, рефрактерного диференційованого раку щитовидної залози, множинної ендокринної неоплазії типу 2А або 28 (МЕМ2А або МЕМ2В відповідно), феохромоцитоми, гіперплазії паращитовидної залози, раку молочної залози, колоректального раку, папілярного нирково-клітинного раку, гангліонейроматозу шлунково-кишкової слизової оболонки та раку шийки матки.
І00767| У деяких варіантах реалізації винаходу пацієнт є людиною.
ІЇ00768| Сполуки формули ! та їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати також застосовні для лікування КЕТ-асоційованого раку. 00769) Відповідно, у цьому документі також запропоновано спосіб лікування пацієнта, у якого діагностовано або якого визначено як такого, що має КЕТ-асоційований рак, наприклад, будь-який з типових КЕТ-асоційованих раків, описаних у цьому документі, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або її фармацевтичної композиції за визначенням цього документу. 00770) Дисрегуляція КЕТ-кінази, гена МЕТ або їх експресії, або їх активності, або рівня
Зо будь-ч-ого (наприклад, будь-якого одного або більше) з них може сприяти онкогенезу.
Наприклад, дисрегуляція КЕТ-кінази, гена КЕТ або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них може являти собою транслокацію, надекспресію, активацію, ампліфікацію або мутацію КЕТ-кінази, гена КЕТ або домену КЕТ-кінази. Транслокація може включати транслокації за участю домену КЕТ-кінази, мутації можуть включати мутації за участю сайту зв'язування ліганда КЕТ, а ампліфікація може відбуватися з геном КЕТ. Інші варіанти дисрегуляції можуть включати сплайс-варіанти мРНК КЕТ і аутокринну/паракринну сигналізацію
КЕТ, які також можуть сприяти онкогенезу.
Ї00771| У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає надекспресію МЕТ-кінази дикого типу (наприклад, яка призводить до аутокринної активації). У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, білка КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає надекспресію, активацію, ампліфікацію або мутацію у хромосомному сегменті, який містить ген КЕТ або його частину, включаючи, наприклад, частину кіназного домену або частину, здатну проявляти кіназну активність. 00772) У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, білка КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає одну або більше хромосомних транслокацій або інверсій, що призводять до злиття гена КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, білка КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них є результатом генетичних транслокацій, у яких експресований білок є злитим білком, що містить залишки відмінного від КЕТ білка-партнера і містить мінімум функціонального домену КЕТ-кінази.
Ї00773| Необмежуючі приклади білків злиття КЕТ наведено у таблиці 1.
00774
Таблиця 1
Типові партнери зі злиття КЕТ і види раку асоційовані раки
С ви
КІЕ5В аденокарцинома легенів» 5 14,28: аденоплоскоклітинні карциноми!5
НМКРЛ, рак товстої кишки, папілярний рак щитовидної р105170 або На) метастатичний колоректальний рак"; аденоплоскоклітинні карциноми!», рак молочної залозиЗо
Папілярний рак щитовидної залози?", НДКРЛ, рак товстої кишки, рак слинних залоз, метастатичний колоректальний
І раю; аденокарцинома легенів"»; аденоплоскоклітинні
Вс (що також називається РТОЗ, БІЕТ і карциноми!» дифузний склерозуючий варіант папілярного раку щитовидної залози!», рак молочної залозиз?, ацинарно- клітинна карциномаз2, мамарний аналог секреторної карциноми мієлоїдним лейкозом іще) 12 залози залози сакоитютюкненеьиско ВН
КІАА1217 (що також називається 5КТ) Аденокарцинома легенів"!
НДКРЛ". щитовидної залози щитовидної залози!"
Таблиця 1
Типові партнери зі злиття КЕТ і види раку асоційовані раки 1 Сгибрз еї аї., у. СіІіп. Епдостіпої. Меїар. 100:788-793, 2015. 2 НаїКома вї аІ., Нитап Раїпоіоду 46:1962-1969, 2015. з Патент США Мо 9297011 "Патент США Мо 9216172 5 І е Воїе вїа!., Опсоїагодеї. 6(30):28929-37, 2015. 6 Апіопезси єї аі!., Ат У 5игу Раїйої. 39(7):957-67, 2015. 7 Публікація заявки на патент США Мо 2015/0177246. 8 Публікація заявки на патент США Ме 2015/0057335. з Публікація заявки на патент Японії Мо 2015/109806А. 1о Публікація заявки на патент Китаю Мо 105255927А. 17 ЕРапо, єї аї. доштпаї ої Тногасіс Опсоіоду 11.2 (2016): 521-522. 12 Публікація європейської патентної заявки Мо ЕРЗО37547А1. 13 | еє єї аї., Опсоїагдеї. БОЇ: 10.18632/опсоїагдеї.9137, опубліковано в електронному вигляді до друку, 2016. 14 Бай еї а)., Сапсег Зсієпсе 107:713-720, 2016. 15 РіїКег єї а!., Ттапві. І пуд Сапсег Нев. 4(6):797-800, 2015. 16 Уоипа еї а!., НівіораїпоЇоду 69(1):45-53, 2016. 17 Публікація патентної заявки РСТ Мо МО 2016/141169. 78 Кіпдрацег єї а!., Сапсег Нез., 60(24):7028-32, 2000. 19 Вавійеп еї а!., доштаї ої МоІесшаг Оіадпозвіїсв5, 18(6):1027, Абвігасі Митбег: 5120, 2016 Аппиаї
Мееїіпа ої Ше Авзосіайоп Тог МоіІєсцаг Раїйоіоду, Спапоне, МС, 2016. 20 ВДозеплиуєїд еї а!., Редіаїг Віоса Сапсег, доі:10.1002/рбс.26377, 2016. " Бу ее а)., Рі о5 Опе, 11(111): ео165596, 2016. 22 Патент США Мо 9487491. 23 Руда?2оїа єї аІ., Опсодепе, 13(5):1093-7, 1996. 24 Меїіспеїї єї а!., У Тнпогас Опсої., 12(2):615-е16. доїі: 10.1016/Їйпо.2016.11.274, 2017. 25 Щуата єї а!., Тнугоїд, дої: 10.1089/ЛНу.2016.0673, 2017. 26 Детешге єї аї!., УМопа у Биго.. 38(6):1296-305. адоі: 10.1007/500268-014-2485-3, 2014. 27 Бабаї! ві аІ., Опсозсієпсе, Адмапсе
Рибріїсайопв5 мли. ітрасуоитаї!в5.сот/опсов5сієпселіез/рарег5/1/345/345. раї, 2017. 28 Публікація заявки на патент США Ме 2017/0014413. 23 | у еї а!., Опсоїагдеї, дої: 10.18632/опсоїагдеї.17412, (електронна публікація до друку), 2017. 30 НіїеНніейа єї а!., Сапсег Везеагси, (Гертшагу 2017) Мої. 77, Мо. 4, З"ирр. 1. Абзігтасі Митрбрег: РЗ- 07-02. Мевіїіпд Іпіо: З9Ій Аппиа! СТАС-ААСВ 5ап Апіопіо Вгєазі Сапсег Зутровішт. Зап Апіопіо,
ТХ, Опнеа 5іагев. 06 Оес 2016-10 ЮОес 2016.
З Могдепзвз2ет еї аї., Чошгпа! ої Тпогасіс Опсоіоду, (дапиагу 2017) Мої. 12, Мо. 1, Зирр. 1, рр. 5717-5718, Арзігасі Митбрег: Р1.07-035, Мееїіпа Іпіо: 171й М/опа Сопіегепсе ої пе Іпіегпайопаї!
Ав5зосіайоп ог Те Зщшау ої І пу Сапсег, ІАБІ С 2016. Міеппа, А!йвіга. 04 Оес 2016.
32 родап еї аї., І абогаїюгу Іпмевіїдайоп, (Гергиагу 2017) Мої. 97, Зиурр. 1, рр. З2ЗА. АбБзігасі
Митрвег: 1298, Мееііпд Іпіо: 1061 Аппиа! Меевїіпа ої Ше Опійєйд 5іагез апа Сападіап Асадету ої
Раїйоіоду, ОБСАР 2017. Зап Апіопіо, ТХ, Опіеєй 5іаїезв. зз Водап еї аІ., МООЕВМ РАТНОГ ОСТ, Мої. 30, бБирр. (21, рр. З2ЗА-323А. МА 1298, 2017. 3 Публікація патентної заявки РСТ Ме УМО 2017/146116. 35 Публікація патентної заявки РСТ Мо УМО 2017/122815. зв Деезег" вї а!., У. Мої. Оіадп., 19(5):682-696, аоїі: 10.1016/).|тоїідх.2017.05.006, 2017. 37 | у егаї., Опсоїагдеї, 8(28):45784-45792, дої: 10.18632/опсоїагдеї.17412, 2017. зв |рганітравзіс єї аї., Сііп. Сапсег Везв., дої: 10.1158/1078-0432.008-17-1183, 2017. 1039 Кіоовіеттап еї а!., Сапсег Везв., 77(14):3814-3822. дої: 10.1158/0008-5472.САМ-16-3563, 2017. 00775) У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена ВЕТ, ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає наявність однієї або більше делецій (наприклад, делеції амінокислоти у позиції 4), вставок або точкових мутацій у ВЕТ- кіназі. У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена ВЕТ, НЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає наявність делеції одного або більше залишків ВЕТ-кінази, що призводить до конститутивної активності домену НЕТ-кінази. 00776) У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена ВЕТ, ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь--ого з них включає щонайменше одну точкову мутацію у гені ВЕТ, яка призводить до отримання НКЕТ-кінази, яка має одну або більше амінокислотних замін, вставок або делецій у порівнянні з ВЕТ-кіназою дикого типу (дивіться, наприклад, точкові мутації, перелічені у таблиці 2). 00777
Таблиця 2
Точкові мутації/вставки/делеції, що активують білок КЕТ-кінази екзоні 7)3
Таблиця 2
Точкові мутації/вставки/делеції, що активують білок КЕТ-кінази екзоні 11)3
С634Т, або вставка ЕІ СЕ, або дублювання 12 пар основ?г) (наприклад, які викликають МКЩЗ)
Таблиця 2
Точкові мутації/вставки/делеції, що активують білок КЕТ-кінази
УвобУз2
Амінокислотна позиція 918 (наприклад, МО1812, МО18М, МО181 2) (наприклад, які викликають МКЩЗ)
Таблиця 2
Точкові мутації/вставки/делеції, що активують білок КЕТ-кінази 1 Публікація заявки на патент США Мо 2014/0272951. 2 Ктатрії» вї аІ., Сапсег 120:1920-1931, 2014.
З | айеуєг, вї а!., у. Сіп. Епадостгіпої. Меїаб. 101(3):1016-22, 2016. 7 Біїма, егаї. Епдосіїпе 49.2:366-372, 2015. 5 БсоїІо, еї а!., Епаостг. 9. 63(1):87-91, 2016. 6 омапоміс, єї аї!., Рийогі 36(1):93-107, 2015. 7 ДІ, еї аї., Опсоїагодєї. 6(32):33993-4003, 2015. "В5Б25МУ і 25130 діють у комбінації з 5891А, посилюючи онкогенну активність. 108 Кіт, ві аї. АСТА ЕМООСВІМОЇ ОСІСА-ВОСНАВЕЗБТ 11.2, 189-194, 2015. з бесепігіпі, єї а. Опсодепе, 14, 2609-2612, 1997.
Каїтазси, єї а). Єиг. Тнугоїа 9., 5(1):73-7, 2016. "7 Бсоїо еї а!., Епдостг. 9. 63:87-91, 2016. 12 Публікація патентної заявки РСТ Мо УМО 2016/127074. 13 Нцапа 6ї а!., Мої. Сапсег ТНег., 2016 Ам 5. рії: тоІсапінег.0258.2016. (Електронна публікація до друку). 14 бапотадпо, єї а!., Епаостг. Веї. Сапсег 16(1):233-41, 2009. 15 Мооп єї а!., У. Мед. Спет. 59(1):358-73, 2016. 16 Патент США Мо 8629135. 2077 Стапвіюп, єї а!., Сапсег Нез. 66(20):10179-87, 2006. 18 Кнеїгодаїн еї аї., Сііп. І аб. 62(5):871-6, 2016. 19 Сеоїїп єї аї., Рі о5 Опе. 11(2): ео147840, дої: 10.1371/ЛошгпаІ.ропе.0147840, 2016.
Маделгаа єї аІ., Хиттег Опаегогадиаїе Везеагсі Ргодгатзв (ЗОВР) Зщаепі Абрвігасів, Опіметейу ог ОКіІанота Неайцй 5сіепсез Сепіег, 2016. 2" Шиеїаї.,». Вісі. Спет., 271(10): 5309-12, 1995. 22 Каїо єї а!., Сапсег Нев., 62: 2414-22, 2002. 23 (згеу вї а!., Епдостіпе Раїпоіоду, доі:10.1007/512022-016-9451-6, 2016. 25 Ще АІтвіда єї а!., Епдосііпе Неміємв, 2016, Мої. 37, Мо. 2, Зирр. Бирріетепі 1. Абвігасі Митрег:
ИОМ-068; 98" Аппца! Мевїїпд апа Ехро ої пе Епадосгіпе босієїу, ЕМОО 2016. Возіоп, МА, 05. 01
Арг 2016-04 Арг 2016. 25 Мапаеп еї аї., Аппаї5 ої Опсоїоду, 2016, Мої. 27, Б!ирр. бБирріетепі 6. Абзігасі Митбег: 427РО; д19 Епгореап 5осівїу тог Медіса! Опсоіоду Сопдгез5, ЕЗМР 2016. Сореппадеп, Оєептаїк. 07 Осі 2016-11 Осі 2016. 26 Вотві єї аІ., Епгореап Тнугоїд доштпа! (Аидиві 2016) Мої. 5, Бирр. Бурріетепі 1, рр. 75; 39
Аппиа! Мееїіпд ої Ше Еигореап ТНугоїд Авзосіайоп, ЕТА 2016. Сореппадеп, Оептаж. 03 бер 2016-06 Зер 2016. 27 | еє ві а|., Опсоїагаєї, 8(4): 6579-6588, дої: 10.18632/опсоїагаєї.14172, 2017. 28 7папад еї аї., Гарогаїюгу Іпмезіїдайоп, (Гергоагу 2017) Мої. 97, Бирр. 1, рр. 209А. Арвігасі
Митрбег: 840, Мееїіпа Іпіо: 1061й Аппиа! Мееїїіпуд ої Ше Опіей 5іаїез апа Сападіап Асадету ої
Раїйоіоду, ОБСАР 2017. Зап Апіопіо, ТХ, Опіеєй 5іаїезв. 23 ВогескКа вї а!., Еигореап дошттаї ої Сапсег, (Ушу 2016) Мої. 61, Мо. 1, рр. 526, Абвітасі Митрбег": 162, Мевїїпад Іпто: 241п Віеппіа! Сопагев5 ої Ше Еигореап Авзосіайоп ог Сапсег Везеєагсі, ЕАСВА 2016. Мапснезієг, Опіїєа Кіпддот. зо Согзеїо еї а!., Епдостіпе Неміємув, (ЗОМ 2014) Мої. 35, Мо. 3, Зиррі. 5, рр. БОМ-0322, Мееїіпд
Іпто.: 961п Аппиаї! Мееїіпа апа Ехро ої Шїе Епадосгіпе-5осієїу, Спісадо, ІС, ОБА, дипе 21-24, 2014. 31 Сагігома єї а|., Епдостіпе Неміеєм5, (ДОМ 2014) Мої. 35, Мо. 3, Биррі. 5, рр. БАТ-0304, Мееїіпд
Іпто.: 961й Аппиаї! Мееїїіпу апа Ехро ої Ше Епадостіпе-5осієїу, Спісадо, І, ОБА, Уипе 21-24, 2014. 32 Бготек еї а!., Епдосг Раїної., дої: 10.1007/512022-017-9487-2, 2017. 00778) У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена ВЕТ, ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь--ого з них включає щонайменше одну точкову мутацію у гені ВЕТ, яка призводить до отримання НКЕТ-кінази, яка має одну або більше амінокислотних замін, вставок або делецій у порівнянні з ВЕТ-кіназою дикого типу (дивіться, наприклад, точкові мутації, перелічені у таблиці га). 007791 Типові точкові мутації/вставки/делеції, що активують білок ВЕТ-кінази
Типові точкові мутації КЕТ екзоні 7) екзоні 11
С634Т, або вставка ЕІ.СК2, або дублювання 12 пар основ2) (наприклад, які викликають МКЩЗ)
Типові точкові мутації КЕТ
Амінокислотна позиція 804 (наприклад, М804!, У804М, У8О4Е) (наприклад, які викликають МКЩЗ)
Амінокислотна позиція 918 (наприклад, МО18Т, МО18У, МУ918/) (наприклад, які викликають МКЩЗ)
Типові точкові мутації КЕТ 00780) У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає сплайс-варіацію у мРНК РЕТ, яка призводить до експресії білка, який є варіантом альтернативного сплайсингу КЕТ з щонайменше одним вилученим залишком (у порівнянні з КЕТ-кіназою дикого типу), що призводить до конститутивної активності домену КЕТ-кінази. 007811 «Інгібітор КЕТ-кінази» за визначенням цього документу включає будь-яку сполуку, яка проявляє активність інгібування КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор КЕТ- кінази є вибірковим щодо КЕТ-кінази. Типові інгібітори КЕТ-кінази можуть демонструвати активність інгібування (ІСво) проти КЕТ-кінази, яка складає менш ніж близько 1000 нМ, менш ніж близько 500 нМ, менш ніж близько 200 нМ, менш ніж близько 100 нМ, менш ніж близько 50 нМ, менш ніж близько 25 нМ, менш ніж близько 10 нМ або менш ніж близько 1 нМ, згідно з визначенням в описаному у цьому документі аналізі. У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітори КЕТ-кінази можуть демонструвати активність інгібування (ІСхо) проти КЕТ-кінази, що складає менш ніж близько 25 нМ, менш ніж близько 10 нМ, менш ніж близько 5 нМ або менш ніж близько 1 нМ, згідно з визначенням у запропонованому у цьому документі аналізі. 00782) У контексті цього документу «перший інгібітор КЕТ-кінази» або «перший інгібітор
ЕЕТ» являє собою інгібітор КЕТ-кінази за визначенням цього документу, але який не містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват за визначенням цього документу. У контексті цього документу «другий інгібітор КЕТ-кінази» або «другий інгібітор КЕТ» являє собою інгібітор КЕТ-кінази за визначенням цього документу, але який не містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват за визначенням цього документу.
Коли у способі, запропонованому у цьому документі, присутні як перший, так і другий інгібітори
ЕЕТ, перший і другий інгібітори КЕТ-кінази розрізняються. 00783) У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає наявність щонайменше однієї точкової мутації у гені КЕТ, яка призводить до отримання КЕТ-кінази, яка має одну або більше амінокислотних замін, або вставок, або делецій у гені КЕТ, які призводять до отримання КЕТ- кінази зі вставкою або вилученням однієї або більше амінокислот у порівнянні з КЕТ-кіназою
Зо дикого типу. У деяких випадках отримана у результаті КЕТ-кіназа є більш резистентною до інгібування її фосфотрансферазної активності одним або більше першими інгібіторами КЕТ- кінази у порівнянні з КЕТ-кіназою дикого типу або КЕТ-кіназою, що не містить таку мутацію.
Такі мутації, необов'язково, не знижують чутливість ракової клітини або пухлини, що містить,
ВЕТ-кіназу, до лікування сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом (наприклад, у порівнянні з раковою клітиною або пухлиною, яка не містить цю конкретну мутацію резистентності до інгібіторів ЕТ). У таких варіантах реалізації винаходу мутація резистентності до інгібіторів КЕТ може призводити до отримання КЕТ-кінази, яка має одне або декілька з підвищеного Ммак, зниженої Км щодо АТФ і підвищеної Кд щодо першого інгібітору КЕТ-кінази у присутності першого інгібітору КЕТ-кінази у порівнянні з КЕТ-кіназою дикого типу або КЕТ-кіназою, що не має такої самої мутації, у присутності такого самого першого інгібітору КЕТ-кінази. 00784) В інших варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає щонайменше наявність однієї точкової мутації у гені ЕТ, яка призводить до отримання КЕТ-кінази, що має одну або більше амінокислотних замін у порівнянні з КЕТ-кіназою дикого типу та що має підвищену резистентність до сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату у порівнянні з КЕТ-кіназою дикого типу або КЕТ-кіназою, що не містить таку мутацію. У таких варіантах реалізації винаходу мутація резистентності до інгібіторів КЕТ може призводити до отримання КЕТ-кінази, яка характеризується одним або більше з підвищеного Ммакс, ЗНИЖеНОЇ Км і зниженої Кд у присутності сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату у порівнянні з КЕТ-кіназою дикого типу або КЕТ-кіназою, що не містить таку мутацію, у присутності такої самої сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. 00785) Приклади мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ можуть, наприклад, включати точкові мутації, вставки або делеції в і поблизу сайту зв'язування АТФ у третинній структурі
ВЕТ-кінази, включаючи, але не обмежуючись цим, залишок-воротар, залишки Р-петлі, залишки у мотиві ОБО або поблизу нього і амінокислотні залишки фронту розчинника АТФ-кишені.
Додаткові приклади цих типів мутацій включають зміни у залишках, які можуть впливати на активність ферменту і/або зв'язування лікарського препарату, включаючи, але не обмежуючись цим, залишки у петлі активації, залишки, що знаходяться поблизу або що взаємодіють з петлею активації, залишки, що впливають на конформацію активного або неактивного ферменту, зміни, включаючи мутації, делеції та вставки у петлі, яка переходить у С-спіраль і через С-спіраль.
Конкретні залишки або області залишків, які можуть бути змінені (і є мутаціями резистентності до інгібіторів КЕТ), включають, але не обмежуються цим, перелічені у таблиці З на основі послідовності людського КЕТ-білка дикого типу (наприклад, 5ЕО ІО МО:1). Додаткові приклади позицій мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ наведено у таблиці 4. Зміни у цих залишках можуть включати зміни однієї або більше амінокислот, вставки усередині послідовностей або такі, що фланкують їх, і делеції усередині послідовностей або такі, що фланкують їх. 00786) Типова послідовність зрілого людського КЕТ-білка (ЗЕО ІЮ МО: 1)
МАКАТЗСААС ІВ ІІ! Р 11 ЯКМАЇ СІМ ЕБАБАМУМ/ЕКІ МУрОААстТРІ ГУМНАЇ ВрАР
ЕЕМРБЕНІ СО НІ МатТУАТАЇ НЕММУМІСІЮЄ ОТапм МАВ ГОНЗ5БЗУМЕКІ 5 МАМАСИЕРІЇТ
МУІКМРІЗРТІ 5ІВЕСЕСОМ/Р сССАВММУЕБЕЕ МІ5ЕРАС5ЗбОІ КРАБЇСЕРЕТ АРБЕВІВЕМА
РРОТЕНОЕВІ ІГРМОРІСРМІ 5МАМВІЇ ЕСЕ СІРЕВСАРОБ І1ЕМЗТАУАГО вВЕОВЕКМЕЇ М
АМСТУНАСАВН ЕЕМУМУРЕРМ ТУММОЕБОБАР ТЕРАСМОТАВ АММЕРКАКЕО ТУМАТІ ВУЕО
АОМУРАБОЕЇ. МААМТ5Т Р СОгМмАСОТЕВ МЕНМУРМЕТЗМУ ОСАМазЕМВАТ
МНОМВІМІМА МІ ЗІЗЕМАТМ ОГАМІ ММО5О БОСпРОАСМІЇ ІНЕМУБЗМІ РМ БІ НІ РБЗТМУБІ.
ЗУ5АВАВАВРА ОІЯКМСМЕМС ОАББІММОМ КІНБЗОаАМОВ ТІСЯУМТ5АБО Та ЕММОТ
КАГААРКСАЕ ІНУМУМАТРО ОТБАОАОАОЇ ГМТУМЕаБУМА ЕЕБЕАССРІБСА У5КАВІЕСЕЕ
Ссссса5РТаВ СЕМУВНОС!риака ІТАМЕ5ТО5Р ЗІКТСРОИНОС ОММЕТОСІМІ СРОЮСІ ВОа5БІ МасаНЕРСОЕРА СІКАСМУсТоМ СЕРЕЕЕКСЕС ЕРЕСІООРІС ОБ! САТМІАА /АМІ ЕЗЕЇМБМ
ГГ ЗАРСІНСУ НКЕАНКРРІБ ЗАЕМТЕВАРА ОАГРУБУЗВЗ5 САВАРБІ О5М
ЕМОМ5УМОАРК ПЕОРКМЕРР ВАКМІМ'ЯКТІ СЕСЕРОКУУК АТАРНІКОНА аУТТУАМУКМІ.
КЕМАБЗРОЕЇ А бі 5ЕРММІК ОММНРНМІКЇ МОаАСБОбОРІ 1 ПМЕМАКУСЄС 5ІВОаБІ ВЕБЗА кУаРамМм'ава с5А8М555ІОН РОЕВАЇТМОаО 1 І5ЕАМОІЗО СМОМІАЄМКІ УНАОІААВМІ
ІЇМАЄСВАКМКІ ОРОС ЗАОММ ЕЕОБМУКАБВО аВІРУКМУМА! ЕБІЕОНІМТТ ОБОММ/5ЕСМІ.
ІЇМЕІМТ СОМ РУРСІРРЕВІ ЕМ''КТанНАМ ЕВРОМСОС5ЕЕМ УВІ МОСМУКО ЕРОКАРУЕАЮ
ІЗКОГЕКММУ КАВОМІ ОГАА ЗТРООБИМО РИСІ ЗЕЕЕТРІ. МОСММАРІ РА
А РОТУ/ЛЛЕМК ІМаМ5ОРМУМУР СЕБЗРУРІТВА СаТМТОаЕРАМ РМОБММАМУУМ І5РБЗААКІМО
ТЕО
Ї00787| У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки формули І і фармацевтично прийнятні солі та сольвати застосовні у разі лікування пацієнтів, у яких відбувається розвиток раків з мутаціями резистентності до інгібіторів КЕТ (наприклад, які призводять до підвищення резистентності до першого інгібітору КЕТ, наприклад, заміна в амінокислотній позиції 804, наприклад, М804М, М804Ї або М804ЄЕ, і/або одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, перелічених у таблицях З і 4), у разі дозування у комбінації або в якості додаткової терапії до лікування існуючими лікарськими препаратами (наприклад, іншими інгібіторами КЕТ-кінази, наприклад, першим і/або другим інгібіторами КЕТ-кінази). Приклади першого та другого інгібіторів КЕТ-кінази описано у цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу перший або другий інгібітори КЕТ-кінази можуть бути обрані з групи, що складається з кабозантинібу, вандетанібу, алектинібу, сорафенібу, ленватинібу, понатинібу, довітинібу, сунітинібу, форетинібу, ВІ О667 і ВІ 06864. 00788) У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати застосовні для лікування раку, який визначено як такий, що містить одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ (які призводять до підвищення бо резистентності до першого або другого інгібіторів КЕТ, наприклад заміна в амінокислотній позиції 804, наприклад, М804М, М804Ї або М804Е) Необмежуючі приклади мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ наведено у таблицях З і 4. 00789)
Таблиця З
Мутації резистентності до інгібіторів ВЕТ 1 Мооп еї аї., У. Мед. Спет. 59(1):358-73, 2016. 2 Патент США Мо 8629135. з Стапзіюп, єї а!., Сапсег Вез. 66(20):10179-87, 2006. " бапотаодпо, єї а!., Епдостг. Веї. Сапсег 16(1):233-41, 2009. 5 Ниапа єї аї., Мої. Сапсег ТНег., 2016 Аца 5. рії: тоІсапіпег.0258.2016. (Електронна публікація до друку). 6 Публікація патентної заявки РСТ Мо УМО 2016/127074. 7 Мадезгаа єї аІ., Зиттег Опаегогадиаїе Незеагсі Ргодгатв (БОВР) Біцаєпі Абзігасів, Опімегвіу ог ОКіІанота Неайцй 5сіепсез Сепіег, 2016. 8 РіепКег ві аї!., осі. Тгапві. Мед., 9(394), дої: 10.1126/5сйгапвітейд.аанб144, 2017. 00790)
Таблиця 4
Додаткові типові амінокислотні позиції мутацій резистентності до інгібіторів ВЕТ позиція КЕТ 73077777 (Р 77771717 |Стеричне утруднення і/або активний конформаційний ефект м763 77777777 19 11111111 |Активнийконформаційнийефекту//7/7/7/7/:///С/С:(К/У.О:7ЛПС/С меб8 77777777 |В 77717171 |Стеричне утруднення і/або активний конформаційний ефект 87077771 1О 77777717 |Стеричне утруднення або активний конформаційний ефект нве72 77777777 |В 77717171 |Стеричне утруднення і/або активний конформаційний ефект в8В7З3 77777777 |Р 7/7 |Стеричне утруднення і/або активний конформаційний ефект 88177771 |В 77717171 |Стеричне утруднення або активний конформаційний ефект
Таблиця 4
Додаткові типові амінокислотні позиції мутацій резистентності до інгібіторів ВЕТ позиція КЕТ ма0о 77777771 10 77711111 |Активнийконформаційнийефекту//7/7/7/:///ССС:(К/НЯУСС ма05 77777771 10 77711111 |Активнийконформаційнийефекту//7/7/:///СССС:(/К4НЯ.СССС 8 77777777 (РО 11110 |Активнийконформаційнийефектту/:-7/7/7/://: ККЗ) 0910 77777777 |А 77711111 |Активнийконформаційнийефекту//7/7/7/:///СССС:(КУНООС вят2 77777777 Р |Активнийконформаційнийефекту//7/7/7/://////:(КАИ
Ї00791| Онкогенну роль КЕТ було уперше описано у разі папілярної карциноми щитовидної залози (ПКЩУЗ) (Сгієсо єї аї., Сеїї, 1990, 60, 557-63), яка виникає з фолікулярних клітин щитовидної залози та є найбільш поширеним злоякісним новоутворенням щитовидної залози.
Приблизно 20-3095 ПКЩ3З містять соматичні хромосомні перебудови (транслокації або інверсії), які зв'язують промотор і 5'-ділянки конститутивно експресованих, неспоріднених генів з доменом
ВЕТ-тирозинкінази (Сгесо еї аї., 0). 9. Мисі. Мей. Мої. Ітадіпо, 2009, 53, 440-54), стимулюючи, таким чином, його ектопічну експресію у клітинах щитовидної залози. На сьогодні було ідентифіковано безліч партнерів зі злиття, які усі мають домен взаємодії білок/білок, який індукує ліганд-незалежну димеризацію КЕТ і кіназну активність (дивіться, наприклад, таблицю 1). Роль перебудов КЕТ-РТС у патогенезі ПКЩЗ було підтверджено у трансгенних мишей (Бапіого єї а). Опсодепе, 1996, 12, 1821-6). Нещодавно у близько 295 пацієнтів з аденокарциномою легенів було виявлено 10,6 Мб перицентричну інверсію у хромосомі 10, де знаходиться ген КЕТ, яка генерує різні варіанти химерного гена КІР5В-ВЕТ (ди евї а), сепоте
Вев., 2012, 22, 436-45; Коппо еї а!., 2012, Маїште Меад., 18, 375-7; ТаКеиспі еї аї., Маїшгте Меад., 2012, 18, 378-81; І Ірзоп еї аї., 2012, Маїшге Меа., 18, 382-4). Транскрипти злиття експресуються на високому рівні, а отримувані у результаті химерні білки містять М-кінцеву частину області суперспіралі КІЕ5В, яка опосередковує гомодимеризацію, і увесь домен КЕТ-кінази. Жоден з
ВЕТ-позитивних пацієнтів не має інших відомих онкогенних змін (таких як мутації ЕСЕК або кК-
Ка, транслокація АК), підтверджуючи можливість того, що злиття КІЕЄ5В-КЕТ може бути драйверною мутацією у разі аденокарциноми легенів. Онкогенний потенціал КІЕЄ5В-КЕТ було підтверджено шляхом трансфекції гена злиття у культивовані клітинні лінії: аналогічно тому, що спостерігали із злитими білками КЕТ-РТС, КІБ5В-КЕТ є конститутивно фосфорильованим і індукує трансформацію МІН-3ТЗ3 і ІП -незалежний ріст клітин ВА-ЕЗ3. Проте у пацієнтів з аденокарциномою легенів було виявлено інші злиті КЕТ- білки, такі як злитий біллк ССОСб-
ВЕТ, який, як було встановлено, відіграє ключову роль у проліферації клітинної лінії людської аденокарциноми легенів ІГС-2/ай (доштаї ої Трогасіс Опсоіоду, 2012, 7(12):1872-1876). Було показано, що інгібітори КЕТ застосовні у разі лікування раку легенів, що містить перебудови
ЕЕТ (Огпіоп, А.Е. еї аї. У Сіїп Опсої! 33, 2015 (5!иррі; арзіг 8007)). Злиті КЕТ-білки були також
Зо виявлені у пацієнтів з колоректальним раком (5опд Еип-Кее, евї а. Іпіегпайопаї! доштаї ої Сапсег, 2015, 136: 1967-1975).
І00792| Окрім перебудов послідовності КЕТ, точкові мутації з придбанням функції протоонкогена КЕТ також стимулюють онкогенні події, як показано у випадку медулярної карциноми щитовидної залози (МКЩЗ), яка розвивається з клітин, що виробляють парафолікулярний кальцитонін (де Огоої, єї а)Ї., Епдосгіпе Нем., 2006, 27, 535-60; М/еїІв апа зЗапіого, Сіп. Сапсег Вевз., 2009, 15, 7119-7122). Близько 2595 випадків МКЩЗ пов'язані з множинною ендокринною неоплазією типу 2 (МЕН? або МЕМ2), групою спадкових ракових синдромів, що вражають нейроендокринні органи, які викликаються активуючими точковими мутаціями КЕТ зародкової лінії. У підтипах МЕН2 (МЕНА, МЕНЗ2В і сімейна МКЩЗ/СМКЩЗ) мутації гена КЕТ демонструють сильну кореляцію фенотип-генотип, що визначає різну агресивність МКЩ3З і клінічні прояви захворювання. У синдромі МЕНЗА мутації включають один з шести залишків цистеїну (головним чином С634), розташованих у багатій цистеїном позаклітинній області, що призводить до ліганд-незалежної гомодимеризації та конститутивної активації КЕТ. МКЩ3З розвивається у пацієнтів у молодому віці (початок у 5-25 років), а також можуть розвиватися феохромоцитома (5095) і гіперпаратиреоз. МЕН2В в основному викликається мутацією МО918Т, яка знаходиться у кіназному домені. Ця мутація конститутивно активує КЕТ у мономірному стані та змінює розпізнавання кіназою субстрату. Синдром МЕН2В характеризується раннім початком (хх 1 року) і дуже агресивною формою МКщЩЗ, феохромоцитомою (5095 пацієнтів) і ганглоневромами. У разі СМКЩЗ єдиним проявом захворювання є МКІЩЗ, що зазвичай виникає у зрілому віці. Було виявлено багато різних мутацій, які охоплюють увесь ген КЕТ. Решта 7595 випадків МКЩЗ є спорадичними, і близько 5095 з них характеризуються соматичними мутаціями КЕТ: найбільш частою мутацією є МО18Т, яка, як і у разі МЕН2В, пов'язана з найбільш агресивним фенотипом. Соматичні точкові мутації
РЕТ також було описано для інших пухлин, таких як колоректальний рак (Умоса еї аї., 5сіепсе, 2007, 318, 1108-13) і дрібноклітинний рак легенів (рп. У. Сапсег Ке5., 1995, 86, 1127-30).
Ї00793| Було виявлено, що сигнальні компоненти КЕТ експресуються у первинних пухлинах молочної залози та функціонально взаємодіють зі шляхом рецептора естрогену-сс у клітинних лініях пухлини молочної залози (Вошціау еї аІ., Сапсег Ке5. 2008, 68, 3743-51; Ріа7га-Мепасно єї аІ., Опсодепе, 2010, 29, 4648-57), тоді як експресія та активація КЕТ лігандами сімейства ЗОМЕ можуть відігравати важливу роль у периневральній інвазії різними типами ракових клітин (По еї аІ.,, Зигдегу, 2005, 138, 788-94; ЦІЇ єї аї., У. Май. Сапсег Іпві., 2010, 102, 107-18; Іманавні еї аї., Сапсегї, 2002, 94, 167-74).
І00794| КЕТ також експресується у 30-7095 випадків інвазивного раку молочної залози, причому експресія відносно частіше зустрічається у пухлинах, позитивних щодо рецептора естрогену (Ріала-Мепасно, І., єї аІ., Опсодепе, 2010, 29, 4648-4657; Еззеодпіїг, 5., єї а!., Сапсег
Вез., 2007, 67, 11732-11741; Могапаї, А., єї аІ., Сапсег Вез., 2013, 73, 3783-3795; Сацнеїїї, А.,
ЕМВО МоО!ї. Меа., 2013, 5, 1335-1350). 00795) Повідомлялося про виявлення перебудов КЕТ у підгрупі РОХ (ксенотрансплантатів, отриманих від пацієнтів), які розвинулися у разі колоректального раку. Хоча частоту таких подій у пацієнтів з колоректальним раком ще належить визначити, ці дані дозволяють припустити роль КЕТ як мішені у разі такого показання (Сі02дії єї ані. ААСА Аппиа! Мееєїіпа 2014).
Зо Дослідження показали, що промотор КЕТ часто метилується у разі колоректального раку, а гетерозиготні місенс-мутації, які, за прогнозами, знижують експресію КЕТ, виявляються у 5-1090 випадків, що дозволяє припустити, що КЕТ може мати деякі ознаки супресора пухлини у разі спорадичних раків товстої кишки (І шо, У., еї аІ., Опсодепе, 2013, 32, 2037-2047; Біоріот, Т., єї а!., Зсіепсе, 2006, 268-274; Сапсег Сепоте Айаз Меїмогк, Маїшиге, 2012, 487, 330-337). 00796) Нині для зростаючого числа типів пухлин з'являються дані, що вони експресують істотні рівні КЕТ-кінази дикого типу, що може впливати на прогресування та поширення пухлини. КЕТ експресується у 50-6595 випадків карцином проток підшлункової залози, а експресія частіше зустрічається у метастатичних пухлинах і більш низько диференційованих пухлинах (ГПО, У, еї аї., Бигдегу, 2005, 138, 788-794; 7епд, О., єї аї., у. Іпі. Мед. Вез. 2008, 36, 656- 6ба).
Ї00797| У новоутвореннях гемопоетичних ліній диференціювання КЕТ експресується у разі гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ) з моноцитарним диференціюванням, а також у разі ХММЛ (Сацеї, У. єї аї., Віосд, 1997, 89, 2925-2937; Сацеї, М., єї аІ., Апп. Нетайі, 1998, 77, 207-210;
Сатовз, М., Сапсег Нев5. 2006, 66, 6947-6954). Нещодавні дослідження виявили рідкісні хромосомні перебудови, в які залучений КЕТ, у пацієнтів з хронічним мієломоноцитарним лейкозом (ХММЛ). ХММЛ часто пов'язаний з перебудовами декількох тирозинкіназ, які призводять до експресії химерних цитозольних онкопротеїнів, які призводять до активації шляхів КАЗ (КоПітапп, А., еї аї., У. Сійп. Опсої. 2010, 28, 2858-2865). У випадку КЕТ генне злиття, яке зв'язує КЕТ з ВСК (ВСЕ-КЕТ) або з онкогенним партнером, рецептором фактора росту фібробластів 1 (ЕСЕКТОР-КЕТ), трансформувалося у ранніх гемопоетичних клітинах- попередниках і могло зсувати дозрівання цих клітин у бік моноцитарних шляхів, ймовірно, за допомогою ініціації КЕТ-опосередкованої сигналізації КАЗ (Ваїегіпі, Р., еї а!., ениКкетіа, 2012, 26, 2384-2389).
Ї00798| Також було показано, що експресія КЕТ відбувається у декількох інших типах пухлин, включаючи рак передміхурової залози, дрібноклітинний рак легенів, меланому, нирково- клітинний рак і пухлини голови та шиї (Мага, М., еї аЇ., Опсодепе, 2009, 28, 3058-3068; Миїйїїдап,
І. М., еї аі., сепе5 Спготозотез Сапсег, 1998, 21, 326-332; Ніаміп, В., єї аї., Окої. Опсої., 2012, 30, 900-905; Оамузоп, 0. М., У Маї! Сапсег Іпві, 1998, 90, 519-523).
Ї00799| У разі нейробластоми експресія та активація КЕТ за допомогою ОБРІЇ відіграють бо певну роль у диференціюванні пухлинних клітин, потенційно взаємодіючи з іншими рецепторами нейротрофічного фактора, знижуючи регуляцію М-Мус, експресія якого є маркером несприятливого прогнозу (Ноївзіга, К. М., МУ., еї аІ.,, Нит. Сепеї. 1996, 97, 362-364; Реїегзеп, 5. апа Водептапп, Е., Опсодепе, 2004, 23, 213-225; Вгодецг, С. М., Маїшге Неї. Сапсег, 2003, З, 203-216).
ІОО8О0)І Відомі багатоцільові інгібітори, які перехресно реагують з КЕТ (ВогтеїйПо, М.б., еї аї.,
Ехреп Оріп. Тнег. Тагдеїв, 2013, 17(4), 403-419; Міжнародні патентні заявки Мо УМО 2014/141187,
УМО 2014/184069 і УМО 2015/079251).
І0ОО801| Відповідно, у цьому документі запропоновано способи лікування пацієнта, у якого діагностовано (якого визначено як такого, що має) рак, які включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У цьому документі також запропоновано способи лікування пацієнта, якого визначено або діагностовано як такого, що має КЕТ-асоційований рак, які включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули ! або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або її фармацевтичної композиції за визначенням цього документу. У деяких варіантах реалізації винаходу пацієнт, якого було визначено або діагностовано як такого, що має ВЕТ-асоційований рак, за допомогою схваленого регуляторним органом, наприклад, схваленого ЕБА тесту або аналізу для виявлення дисрегуляції гена КЕТ,
ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них в організмі пацієнта або у зразку біопсії від пацієнта, або шляхом проведення будь-якого з необмежуючих прикладів аналізів, описаних у цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу тест або аналіз надані у вигляді набору. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою КЕТ- асоційований рак. Наприклад, КЕТ-асоційований рак може бути раком, який містить одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ.
І00802| Також запропоновано способи лікування раку у пацієнта, що потребує цього, які включають: (а) визначення, чи є рак у пацієнта КЕТ-асоційованим раком; і (Б) якщо рак визначено як КЕТ-асоційований рак, введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або її фармацевтичної композиції. Деякі варіанти реалізації цих способів додатково включають введення суб'єкту іншого протиракового агента (наприклад, другого інгібітору КЕТ, другої сполуки формули І або її
Зо фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або імунотерапії). У деяких варіантах реалізації винаходу суб'єкт раніше проходив лікування першим інгібітором КЕТ або раніше проходив іншу протиракову терапію, наприклад, резекцію пухлини або променеву терапію. У деяких варіантах реалізації винаходу наявність у пацієнта КЕТ-асоційованого раку визначають за допомогою схваленого регуляторним органом, наприклад, схваленого ЕОА тесту або аналізу для виявлення дисрегуляції гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь- чого з них в організмі пацієнта або у зразку біопсії від пацієнта, або шляхом проведення будь- якого з необмежуючих прикладів аналізів, описаних у цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу тест або аналіз надані у вигляді набору. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою КЕТ-асоційований рак. Наприклад, КЕТ-асоційований рак може бути раком, який містить одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ. 00803) Також запропоновано способи лікування пацієнта, які включають проведення аналізу зразка, отриманого від пацієнта, для визначення, чи характеризується пацієнт дисрегуляцією гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них, і введення (наприклад, специфічне або вибіркове введення) терапевтично ефективної кількості сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або її фармацевтичної композиції пацієнту, у якого виявлено дисрегуляцію гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них. Деякі варіанти реалізації цих способів додатково включають введення суб'єкту іншого протиракового агента (наприклад, другого інгібітору КЕТ, другої сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або імунотерапії). У деяких варіантах реалізації цих способів суб'єкт раніше проходив лікування першим інгібітором КЕТ або раніше проходив іншу протиракову терапію, наприклад, резекцію пухлини або променеву терапію. У деяких варіантах реалізації винаходу пацієнт є пацієнтом з підозрою наявності КЕТ-асоційованого раку, пацієнтом з одним або більше симптомами КЕТ- асоційованого раку або пацієнтом з підвищеним ризиком розвитку КЕТ -асоційованого раку. У деяких варіантах реалізації винаходу в аналізі використовується секвенування нового покоління, піросеквенування, імуногістохімія або аналіз РІЗН з розділенням. У деяких варіантах реалізації винаходу аналіз являє собою схвалений регуляторним органом аналіз, наприклад, схвалений ЕВА набір. Додаткові необмежуючі методи аналізу, які можна використовувати у цих способах, описано у цьому документі. Додаткові методи аналізу також відомі у цій галузі бо техніки. У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає наявність однієї або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ. 00804) Також запропоновано сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або її фармацевтичну композицію для застосування у разі лікування КЕТ- асоційованого раку у пацієнта, якого було визначено або діагностовано як такого, що має КЕТ- асоційований рак, за допомогою проведення аналізу (наприклад, іп міго аналізу) зразка, отриманого від пацієнта, для визначення, чи характеризується пацієнт дисрегуляцією гена КЕТ,
ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них, при цьому наявність дисрегуляції гена МЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них з них вказує на те, що пацієнт має КЕТ-асоційований рак. Також запропоновано застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або її фармацевтичної композиції для виробництва лікарського засобу для лікування КЕТ-асоційованого раку у пацієнта, якого було визначено або діагностовано як такого, що має КЕТ-асоційований рак, за допомогою проведення аналізу зразка, отриманого від пацієнта, для визначення, чи характеризується пацієнт дисрегуляцією гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них, при цьому наявність дисрегуляції гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них з них вказує на те, що пацієнт має
ВЕТ-асоційований рак. Деякі варіанти реалізації будь-якого з описаних у цьому документі способів або застосувань додатково включають запис в історії хвороби пацієнта (наприклад, на носії, що прочитується комп'ютером), що у пацієнта визначено наявність дисрегуляції гена КЕТ,
ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них за допомогою проведення аналізу, і що йому слід вводити сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або її фармацевтичну композицію. У деяких варіантах реалізації винаходу в аналізі використовується секвенування нового покоління, піросеквенування, імуногістохімія або аналіз РІЗН з розділенням. У деяких варіантах реалізації винаходу аналіз являє собою схвалений регуляторним органом аналіз, наприклад, схвалений ЕбБА набір. У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає наявність однієї або більше мутацій резистентності до інгібіторів
ВЕТ.
Зо 00805) Також запропоновано сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват для застосування у разі лікування раку у пацієнта, що потребує цього, або у пацієнта, якого було ідентифіковано або діагностовано як такого, що має КЕТ-асоційований рак. Також запропоновано застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату для виробництва лікарського засобу для лікування раку у пацієнта, якого було ідентифіковано або діагностовано як такого, що має КЕТ-асоційований рак. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою КЕТ-асоційований рак, наприклад, КЕТ-асоційований рак, що має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу пацієнта визначають або діагностують як такого, що має КЕТ-асоційований рак, за допомогою схваленого регуляторним органом, наприклад, схваленого ЕОА, набору для виявлення дисрегуляції гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь- чого з них в організмі пацієнта або у зразку біопсії від пацієнта. Згідно з цим документом КЕТ- асоційований рак включає види раку, описані у цьому документі та відомі у цій галузі техніки. 00806) У деяких варіантах реалізації будь-якого з описаних у цьому документі способів або застосувань пацієнта було ідентифіковано або діагностовано як такого, що має рак з дисрегуляцією гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них. У деяких варіантах реалізації будь-якого з описаних у цьому документі способів або застосувань пацієнт має пухлину, позитивну щодо дисрегуляції гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них. У деяких варіантах реалізації будь-якого з описаних у цьому документі способів або застосувань пацієнт може бути пацієнтом з пухлиною (-ами), позитивною (-ими) щодо дисрегуляції гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них. У деяких варіантах реалізації будь-якого з описаних у цьому документі способів або застосувань пацієнт може бути пацієнтом, що має пухлини з дисрегуляцією гена МЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них. У деяких варіантах реалізації будь-якого з описаних у цьому документі способів або застосувань у пацієнта підозрюється наявність КЕТ-асоційованого раку (наприклад, раку, що має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ). У деяких варіантах реалізації винаходу у цьому документі запропоновано способи лікування КЕТ- асоційованого раку, у пацієнта, що потребує такого лікування, які включають а) виявлення наявності дисрегуляції гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь- бо чого з них у зразку від пацієнта; і Б) введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь- чого з них включає наявність одного або більше злитих білків. Необмежуючі приклади злитих білків гена КЕТ описано у таблиці 1. У деяких варіантах реалізації винаходу злитий білок являє собою КІЕ5В-КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає наявність однієї або більше точкових мутацій/вставок/делецій у білку КЕТ-кінази. Необмежуючі приклади точкових мутацій/вставок/делецій у білку КЕТ-кінази описано у таблиці 2. У деяких варіантах реалізації винаходу точкові мутації/вставки/делеції у білку КЕТ-кінази обрані з групи, що складається з
М918Т, МУ918У, Сб63А4МУ, М8041 і М804М. У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає наявність однієї або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ. Необмежуючі приклади мутацій резистентності до інгібіторів РЕТ описано у таблицях З і 4. У деяких варіантах реалізації винаходу мутація резистентності до інгібіторів КЕТ являє собою М804М. У деяких варіантах реалізації винаходу наявність раку з дисрегуляцією гена КЕТ, РЕТ-кінази, або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них визначають за допомогою схваленого регуляторним органом, наприклад, схваленого ЕОА аналізу або набору. У деяких варіантах реалізації винаходу пухлина, яка є позитивною щодо дисрегуляції гена КЕТ, РЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них, є пухлиною, позитивною щодо однієї або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу наявність пухлини з дисрегуляцією гена КЕТ, КЕТ-кінази, або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них визначають за допомогою схваленого регуляторним органом, наприклад, схваленого ЕВА аналізу або набору.
Ї00807| У деяких варіантах реалізації будь-якого з описаних у цьому документі способів або застосувань пацієнт має запис в історії хвороби із зазначенням, що пацієнт має пухлину з дисрегуляцією гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них (наприклад, пухлину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ). У деяких варіантах реалізації винаходу у записі в історії хвороби зазначено, що пацієнта слід лікувати однією або більше сполуками формули І або їх фармацевтично прийнятними солями
Зо або сольватами, або композиціями, запропонованими у цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу рак з дисрегуляцією гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них являє собою рак, який має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів ЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу наявність раку з дисрегуляцією гена
ВЕТ, ВЕТ-кінази, або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них визначають за допомогою схваленого регуляторним органом, наприклад, схваленого ЕБА аналізу або набору.
У деяких варіантах реалізації винаходу пухлина, яка є позитивною щодо дисрегуляції гена КЕТ,
ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них, є пухлиною, позитивною щодо однієї або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу наявність пухлини з дисрегуляцією гена КЕТ, РЕТ-кінази, або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого 3 них визначають за допомогою схваленого регуляторним органом, наприклад, схваленого ЕВА аналізу або набору.
Ї0О80О8| Також запропоновано способи лікування пацієнта, які включають введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату пацієнту, який має запис в історії хвороби, де зазначено, що у пацієнта присутня дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-кінази, або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них.
Також запропоновано застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату для виробництва лікарського засобу для лікування КЕТ-асоційованого раку у пацієнта, який має запис в історії хвороби, де зазначено, що у пацієнта присутня дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-кінази, або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них. Деякі варіанти реалізації цих способів і застосувань можуть додатково включати: етап проведення аналізу зразка, отриманого від пацієнта, для визначення, чи має пацієнт дисрегуляцію гена
ВЕТ, ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них, і запис інформації у клінічному файлі пацієнта (наприклад, на носії, що прочитується комп'ютером) про те, що у пацієнта було виявлено дисрегуляцію гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них. У деяких варіантах реалізації винаходу аналіз являє собою іп міго аналіз. Наприклад, це аналіз, в якому використовується секвенування нового покоління, імуногістохімія або аналіз РІЗН з розділенням. У деяких варіантах реалізації винаходу аналіз схвалений регуляторним органом, наприклад, це схвалений ЕБА набір. У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або 60 рівня будь-чого з них включає наявність однієї або більше мутацій резистентності до інгібіторів
ВЕТ. 00809) Також у цьому документі запропоновано спосіб лікування суб'єкта. Спосіб включає проведення аналізу зразка, отриманого від суб'єкта для визначення, чи має суб'єкт дисрегуляцію гена ВЕТ, ВЕТ-білка або їх експресії, або рівня будь-чого з них. Спосіб також включає введення суб'єкту, якого було визначено як такого, що має дисрегуляцію гена ВЕТ,
ВЕТ-білка або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-якого з них, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.. У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція у гені ВЕТ, білку ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності являє собою генну або хромосомну транслокацію, яка призводить до експресії злитого білка ВЕТ (наприклад, будь-якого зі злитих білків ВЕТ, описаних у цьому документі). У деяких варіантах реалізації винаходу продукт злиття ВЕТ може бути обрано із злиття КІЕ5В-
ВЕТ і злиття ССОС6-ВЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція у гені ВЕТ, білку
ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівні будь-чого з них являє собою одну або більше точкових мутацій у гені ВЕТ (наприклад, будь-яку з однієї або більше описаних у цьому документі точкових мутацій НЕТ). Одна або більше з точкових мутації у гені ВЕТ можуть призводити, наприклад, до трансляції НЕТ-білка, який має одну або більше з таких амінокислотних замін: МО18Т, МО18М, Сб634МУ, М8041Ї і М804М. У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція у гені ВЕТ, білку ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівні будь-чого з них являє собою одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів ВЕТ (наприклад, будь-яку комбінацію з однієї або більше описаних у цьому документі мутацій резистентності до інгібіторів ВЕТ). Деякі варіанти реалізації цих способів додатково включають введення суб'єкту іншого протиракового агента (наприклад, другого інгібітору НЕТ, другої сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або застосування імунотерапії).
ІО0О810| У деяких варіантах реалізації винаходу запропоновані у цьому документі сполуки демонструють проникнення у головний мозок і/або центральну нервову систему (ЦНС). Такі сполуки здатні проходити через гематоенцефалічний бар'єр і інгібувати КЕТ-кіназу у головному мозку і/або інших структурах ЦНС. У деяких варіантах реалізації винаходу запропоновані у цьому документі сполуки здатні проходити через гематоенцефалічний бар'єр у терапевтично
Зо ефективній кількості. Наприклад, лікування пацієнта з раком (наприклад, КЕТ-асоційованим раком, таким як ВЕТ-асоційований рак головного мозку або ЦНС) може включати введення (наприклад, пероральне введення) сполуки пацієнту. У деяких таких варіантах реалізації винаходу запропоновані у цьому документі сполуки застосовні для лікування первинної пухлини головного мозку або метастазів головного мозку. Наприклад, ці сполуки можна застосовувати у разі лікування одного або більше з гліом, таких як гліобластома (також відома як мультиформова гліобластома), астроцитом, олігодендрогліом, епендимом і змішаних гліом, менінгіом, медулобластом, гангліогліом, шванном (неврилемом), краніофарингіом (дивіться, наприклад, пухлини, перелічені у Гоці5, О.М. еї аІ. Асіа Меигораїної 131(6), 803-820 (дипе 2016)).
У деяких таких варіантах реалізації винаходу пухлина головного мозку є первинною пухлиною головного мозку. У деяких таких варіантах реалізації винаходу пацієнт раніше проходив лікування іншим протираковим агентом, наприклад, іншим інгібітором КЕТ (наприклад, сполукою, яка не є сполукою загальної формули І) або мультикіназним інгібітором. У деяких таких варіантах реалізації винаходу пухлина головного мозку є метастатичною пухлиною головного мозку. У деяких таких варіантах реалізації винаходу пацієнт раніше проходив лікування іншим протираковим агентом, наприклад, іншим інгібітором КЕТ (наприклад, сполукою, яка не є сполукою загальної формули І) або мультикіназним інгібітором.
Ї00811| Також запропоновано способи (наприклад, іп мйго способи) обрання варіанту лікування для пацієнта, якого було ідентифіковано або діагностовано як такого, що має КЕТ- асоційований рак. Деякі варіанти реалізації винаходу можуть додатково включати введення обраного варіанту лікування пацієнту, якого було ідентифіковано або діагностовано як такого, що має РЕТ-асоційований рак. Наприклад, обраний варіант лікування може включати введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Деякі варіанти реалізації винаходу можуть додатково включати етап проведення аналізу зразка, отриманого від пацієнта, для визначення того, чи має пацієнт дисрегуляцію гена
ВЕТ, ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них, і визначення та діагностування пацієнта з наявністю дисрегуляції гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них як такого, що має КЕТ-асоційований рак. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою КЕТ-асоційований рак, що має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу пацієнта було 60 визначено або діагностовано як такого, що має КЕТ-асоційований рак, за допомогою схваленого регуляторним органом, наприклад, схваленого ЕБА, набору для виявлення дисрегуляції гена МЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них в організмі пацієнта або у зразку біопсії від пацієнта. У деяких варіантах реалізації винаходу КЕТ- асоційований рак являє собою рак, описаний у цьому документі або відомий у цій галузі техніки.
У деяких варіантах реалізації винаходу аналіз являє собою іп міїго аналіз. Наприклад, це аналіз, в якому використовується секвенування нового покоління, імуногістохімія або аналіз РІЗН з розділенням. У деяких варіантах реалізації винаходу аналіз схвалений регуляторним органом, наприклад, це схвалений ЕОА набір.
І00812| Також у цьому документі запропоновано способи обрання варіанту лікування для пацієнта, при цьому способи включають етап проведення аналізу зразка, отриманого від пацієнта, для визначення того, чи має пацієнт дисрегуляцію гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них (наприклад, одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ), і визначення та діагностування пацієнта з наявністю дисрегуляції гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них як такого, що має КЕТ-асоційований рак. Деякі варіанти реалізації винаходу додатково включають введення обраного варіанту лікування пацієнту, якого було ідентифіковано або діагностовано як такого, що має КЕТ-асоційований рак. Наприклад, обраний варіант лікування може включати введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули ! або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату пацієнту, якого було визначено або діагностовано як такого, що має КЕТ-асоційований рак. У деяких варіантах реалізації винаходу аналіз являє собою іп міго аналіз. Наприклад, це аналіз, в якому використовується секвенування нового покоління, імуногістохімія або аналіз РІЗН з розділенням. У деяких варіантах реалізації винаходу аналіз схвалений регуляторним органом, наприклад, це схвалений ЕОА набір.
Ї00813)| Також запропоновано способи обрання пацієнта для лікування, які включають обрання, визначення або діагностування пацієнта з КЕТ-асоційованим раком і обрання пацієнта для лікування, яке включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу визначення або діагностування пацієнта як такого, що має КЕТ-асоційований рак, може включати етап проведення аналізу зразка, отриманого від пацієнта, для визначення того, чи
Зо має пацієнт дисрегуляцію гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них, і визначення та діагностування пацієнта з наявністю дисрегуляції гена КЕТ,
ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них як такого, що має КЕТ- асоційований рак. У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб обрання варіанту лікування можна використовувати як частину клінічного дослідження, яке включає введення різних варіантів лікування КЕТ-асоційованого раку. У деяких варіантах реалізації винаходу КЕТ- асоційований рак являє собою КЕТ-асоційований рак, що має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів РЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу аналіз являє собою іп міго аналіз. Наприклад, це аналіз, в якому використовується секвенування нового покоління, імуногістохімія або аналіз РІЗН з розділенням. У деяких варіантах реалізації винаходу аналіз схвалений регуляторним органом, наприклад, це схвалений ЕСА набір. У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає наявність однієї або більше мутацій резистентності до інгібіторів
ВЕТ. 00814) У деяких варіантах реалізації будь-якого з описаних у цьому документі способів або застосувань аналіз, використовуваний для визначення того, чи має пацієнт дисрегуляцію гена
ЕЕТ, або КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них, за допомогою зразка від пацієнта, може включати, наприклад, секвенування нового покоління, імуногістохімію, флуоресцентну мікроскопію, аналіз РІЗН з розділенням, саузерн-блотінг, вестерн-блотінг, аналіз
ЕАС5, нозерн-блотінг і ПЦР-ампліфікацію (наприклад, ОТ-ПЦР і кількісну ОТ-ПЦР у режимі реального часу). Як добре відомо у цій галузі техніки, аналіз зазвичай проводять, наприклад, щонайменше з одним міченим зондом на основі нуклеїнової кислоти або щонайменше одним міченим антитілом або його антигензв'язуючим фрагментом. В аналізі можуть використовуватися інші способи виявлення, відомі у цій галузі техніки, для виявлення дисрегуляції гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівнів будь-чого з них (дивіться, наприклад, посилання, які цитуються у цьому документі). У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає наявність однієї або більше мутацій резистентності до інгібіторів
ЕЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу зразок являє собою біологічний зразок або зразок біопсії (наприклад, зразок біопсії поміщений у парафін) від пацієнта. У деяких варіантах бо реалізації винаходу пацієнтом є пацієнт з підозрою наявності КЕТ -асоційованого раку, пацієнт,
який має один або більше симптомів КЕТ-асоційованого раку, і/або пацієнт з підвищеним ризиком розвитку КЕТ-асоційованого раку. 00815) В галузі медичної онкології звичайною практикою є застосування комбінації різних форм лікування для лікування кожного пацієнта з раком. У медичній онкології іншими компонентами таких сумісних лікування або терапії на додаток до композицій, запропонованих у цьому документі, можуть бути, наприклад, хірургічне втручання, променева терапія та застосування хіміотерапевтичних агентів, таких як інгібітори кінази, інгібітори передачі сигналу іабо моноклональні антитіла. Отже, сполуки формули | також можна застосовувати в якості ад'ювантів для лікування раку, тобто, їх можна використовувати у комбінації з одним або більше додатковими варіантами терапії або терапевтичними агентами, наприклад хіміотерапевтичним агентом, який має такий самий або відмінний механізм дії.
Ї00816| У деяких варіантах реалізації будь-яких описаних у цьому документі способів сполуку формули І (або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват) вводять у комбінації з терапевтично ефективною кількістю щонайменше одного додаткового терапевтичного агента, обраного з одного або більше додаткових варіантів терапії або терапевтичних (наприклад, хіміотерапевтичних) агентів.
Ї00817| Необмежуючі приклади додаткових терапевтичних агентів включають: інші терапевтичні агенти, націлені на КЕТ (тобто перший або другий інгібітор КЕТ-кінази), терапевтичні агенти, націлені на рецепторну тирозинкіназу, інгібітори шляху передачі сигналів, інгібітори контрольних точок, модулятори шляху апоптозу (наприклад обатаклакс); цитотоксичні хіміотерапевтичні засоби, націлені на ангіогенез варіанти терапії, імунні агенти, включаючи імунотерапію, і променеву терапію. 00818) У деяких варіантах реалізації винаходу інший націлений на КЕТ лікарський засіб являє собою мультикіназний інгібітор, який проявляє КЕТ-інгібіторну активність. У деяких варіантах реалізації винаходу інший націлений на КЕТ терапевтичний інгібітор є вибірковим щодо РКЕТ-кінази. Типові інгібітори КЕТ-кінази можуть демонструвати активність інгібування (ІСво) проти КЕТ-кінази, яка складає менш ніж близько 1000 нМ, менш ніж близько 500 нМ, менш ніж близько 200 нМ, менш ніж близько 100 нМ, менш ніж близько 50 нМ, менш ніж близько 25
НМ, менш ніж близько 10 нМ або менш ніж близько 1 нМ, згідно з визначенням в описаному у
Зо цьому документі аналізі. У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітори КЕТ-кінази можуть демонструвати активність інгібування (ІСво) проти КЕТ-кінази, що складає менш ніж близько 25
НМ, менш ніж близько 10 нМ, менш ніж близько 5 нМ або менш ніж близько 1 нМ, згідно з визначенням у запропонованому у цьому документі аналізі.
Ї00819| Необмежуючі приклади націленних на КЕТ терапевтичних засобів включають алектініб, апатініб, кабозантініб (ХІ -184), довітініб, ленватініб, мотесаніб, нінтеданіб, понатініб, регорафеніб, ситраватініб (МОСО516), сунітініб, сорафеніб, ваталаніб, вандетаніб, АОМ-922 (5 (2,4-дигідрокси-5-ізопропілфеніл)-М-етил-4- (4-(морфолінометил)феніліізоксазол-3-карбоксамід), в Об6864, ВІ О-667, ОСО-2157, 15КЗ3179106, ММР-АБ5ТА87 (1-І4 - (4-етилпіперазин-1-іл) метилі -
З-«трифлуорметил)феніл|-3- |4- (6-(метиламіно)піримідин-4-іл|!іоксифеніл|сечовину), РА-1,. ВРІ-1 (1,3-дигідро-5,6-диметокси-3-(4-гідроксифеніл)метилені|-Н-індол-2-он), ЕХОХ-105 (1-(3-((6,7- диметоксихіназолін-4-іл)уокси)феніл)-3-(5-(1,1,1-трифлуоро-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол- 3- іл)усечовину), ЗРРФ8б (1-ізопропіл-3-«(фенілетиніл)-1Н-піразоло (|3,4-4| піримідин-4-амін) і та101209 (М-(1,1-диметилетил)-3- ((5-метил-2-((4-(4-метил-1-піперазиніл)фенілі|аміно |-4- піримідинілІаміно|Їбензолсульфонамід). 00820) Додаткові приклади інших інгібіторів КЕТ-кінази включають описані в патентах США
МоМо 9150517 і 9149464 та міжнародній публікації УМО Ме2014075035, всі з яких включені в даний документ за допомогою посилання. Наприклад, в деяких варіантах реалізації винаходу інший інгібітор КЕТ являє собою сполуку формули І:
І
М М
ГОЮ сі У
ОК,
Ге) І де Кі являє собою С6-С24 алкіл або поліетиленгліколь; або її фармацевтично прийнятну форму солі. У деяких варіантах реалізації інший інгібітор КЕТ являє собою додециловий естер 4- 15-
Ібіс(хлоретил)аміно!|-1-метил-1Н-бензімідазол-2-ілумасляної кислоти.
І00821| Додаткові приклади інших інгібіторів КЕТ-кінази включають описані в міжнародній публікації УМО Мо 2016127074, яка включена даний документ за допомогою посилання.
Наприклад, в деяких варіантах реалізації інший інгібітор КЕТ являє собою сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, причому: (Кв є і у (ХА). (ВО); (В)4-КВХ а М в Ф де кільця А і В кожне незалежно вибрані з арилу, гетероарилу, циклоалкілу і гетероциклоалкілу; кожен І ї 127 незалежно вибрані з зв'язку, -(С1-С6 алкілен)-, -(С2-Сбалкенілен)-, -(Сб2-06 алкінілен)-, -(С1-С6 галогеналкілен)-, -(С1-С6 гетероалкілен)-, -С(0)-, -О-, -5-, -5(0), -5(0)2-, -
М(А87)-, -0О-(С1-С6 алкілен)-, -(С01-С6 алкілен)-О-, -М(В')-С(0)-, -С(О)М(А)-, -(С1-С6 алкілен)-
М(А7)-, -М(А7)-(С1-С6 алкілен)-, -М(В')-С(0)-(С1-С6 алкілен)-, -(С1-С6 алкілен)-М(В')-С(0)-, -
С(О)-М(А7)-(С1-С6 алкілен)-, -(С1-С6 алкілен)-С(О)-М(В')-, -М(А7)-5(0)2-, -5(0)2-М(В)-, -М(В)-
З(0)2-(С1-С6 алкілен)-, і -5(0)2-М(В')-(С1-С6 алкілен)-; де кожен алкілен, алкенілен, алкінілен, галогеналкілен і гетероалкілен незалежно заміщені 0-5 В"; кожен БК? ії ВЗ незалежно вибраний з С1-Сб алкіла, С1-Сб алкокси, галогену, С1-С6 галогеналкіла, С1-С6 гідроксиалкіла, С1-С6 гетероалкіла і -М(А')(ВА"); де кожен алкіл, алкокси, галогеналкіл, гідроксиалкіл і гідроксиалкіл незалежно заміщені 0-5 Ва; кожен ВЗ і КО незалежно вибраний з С1-С6 алкіла, С2-С6 алкенілу, С2-С6 алкінілу, С1-С6 алкокси, галогену, С1-Сб гетероалкілу, С1-Сб галогеналкілу, С1-Сб галогеналкокси, С1-С6 гідроксиалкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, арилокси, аралкілу, гетероциклілу, гетероциклілалкілу, нітро, ціано, -С(О)В', -ОС(О)В', -С(О)ОВ", -(С1-С6 алкілен)-С(О)В", -58 7, -
З(О)2А, -50)2-М(А") (А), -(С1-С6 алкілен)-5(0)2 НА'.-(С1-С6 алкілен)-5(0)2 -М(В") (А "), -
М(А"ХА)-С(О)-М(АТ) 0 (87)-М(В)-С(О)А, -М(АО-С()ОА 71-А(С1-С6 алкілен)-М(В')-С(О)В, -
М(АБ(О)2ВА Її -Р(О)(А')(ВА"); де кожен з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, гетероалкілу, галогеналкілу, галогеналкокси, гідроксиалкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, арилокси, аралкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу незалежно заміщений 0-5 Ва; або 282 або 289 разом з атомом (ами) карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкільне або гетероциклільне кільце, незалежно заміщене 0-5 На;
Зо кожен ЕК" незалежно вибраний з гідрогену, гідроксилу, галогену, тіолу, С1-С6 алкілу, С1-С6 тіоалкілу, С1-Сб алкокси, С1-Сб6 галогеналкілу, С1-С6 гідроксиалкілу, С1-С6 гетероалкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, де кожен з алкілу, тіоалкілу, алкокси, галогеналкілу, гідроксиалкілу, гетероалкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу незалежно заміщений 0- 5 РР, або 2К! разом з атомом (ами) карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкільне або гетероциклільне кільце, незалежно заміщене 0-5 Не; кожен Ваг і Ре незалежно являє собою С1-С6 алкіл, галоген, гідроксил, С1-С6 галогеналкіл,
С1-С6 гетероалкіл, С1-С6 гідроксиалкіл, С1-С6 алкокси, циклоалкіл, гетероцикліл або ціано, де кожен з алкілу, галогеналкілу, гетероалкілу, гідроксиалкілу, алкокси, циклоалкілу і гетероциклілу незалежно заміщені 0-5 В"; кожен ЕЕ являє собою С1-Сб алкіл, С1-Сб гетероалкіл, галоген, гідроксил, С1-06 галогеналкіл, С1-С6 гідроксиалкіл, циклоалкіл або ціано; або 2Е: разом з атомом (ами), до якого вони приєднані, утворюють циклоалкільне або гетероциклоалкільне кільце; т дорівнює 0, 1, 2 або 3; п дорівнює 0, 1 або 2; і р'ї 4 кожен незалежно дорівнює 0, 1, 2, З або 4. Наприклад, інгібітор КЕТ може бути вибраний з групи, що складається з:
о
НМ-м 2 й; М - з З М М й Іф
Н | но 7 Ті
М М с, - фі о ; ;
СМ
НМ-м ІФ. є -К ЖІ нм м й:
МОм з но 8 Ж к
Ме М. Ли М М
Ї МН о
М НМ-м ом 2 М
Н | І
КК АКА
-р но" 1 н нм М Ми" ; о ; о нМ- д
Троє -5И /Ф
Н чен неш ев -бртр "сі кс нм-М дм Ми Е ; о ; о
ДУ
Н | фі
М. М й ще й нНМ-М ОМ
Б : о хра
Н | С
М. М ав анаа 07
НнМ- М О.М о : ра
Н | у
М. М рр с
НнМ- М ОМ о
М
М вжив маша 07 нНМ-М ОМ о
М
М шив -рТ о
НнМ- М А-М о
М зим шив р о
НнМ-М О.М о
МІ Од
Кров о нНМ-М О.М о м :
М
ОС
-р 07
НнМ-М АМ ; о
М
М нм шо -р 07 нНМ-М М о й М М
М М у Я -р 7У-
НМ М М
(в)
М. М М пси - "У нМ-М АМ М хі х | ге) Е
М М | й: ВІ В
М М Е о :
Ге)
М хх М де
М М |. м и - Моя нНМ-М М М о ; хх М хх
М М |. м фі - МО ем
НнМ-М АМ М о ;
М не М хх я шо х - МИ; нМ-М М Ше ; (в) ох М з
М М | м С М -2Ж7 г МОМ
НнМ-М АМ ред о
Ше: М Ше: шодо
М М М
-Я о туя
НнМ-М т М М х М т
Мом. М п фії М -р р У- нМ-М М ке о ; чем -Крор му
НМ-М А-М М о ; я КК Я -р з й ДН я ЧІ
НнМ-М АМ М он о ;
М й М й як о - моя
НнМ-М АМ М о ;
М
М в як сс -рЕ Кук
НнМ-М М М ;
ІФ) - М Б
Е
--- гос у
НМ-М АМ М Е о ; с-й М хх
Е
НнМ-М АМ М Е о 2: с М | М
МАМ ні -- я
НнМ-М М М 000 пл і з -й7 | а: 4 м"
НнМ-М АМ ех
Е. і р А Е г -х щУ хе Я. щ-я НІ ЇЇ й Й і мот, ій ще М (ЩІ - ГЕ Ми або їх фармацевтично прийнятної солі. (00822) У деяких варіантах реалізації інгібітор КЕТ вибрано з групи, що складається з: АВТ- 348 (М- І4-(4-аміно-7-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-піразол-4-ілігієноЇ3,2-с|Іпіридин-З-ілІфеніл|- М "-(3- флуорфеніл)сечовини); АО-57, який має структуру: - М х-- г я-
МУ й
НМ
НС
Е
Н Е чу о у АО-80 (1-(4-(4-аміно-1-ізопропіл-1Н-піразоло І(|З,4-4|піримідин-3- іл)уфеніл)-3-(2-флуор-5-«"трифлуорметил)феніл)сечовини); АЇЛМІ-1І-41-27 (М-(5 -(4-(4- етилпіперазін-1-іл) метил)-3-(трифлуорметил)феніл)карбамоїл)-2-метилфеніл)-5-(тіофен-2- іл)нікотинаміду); амуватініба (МРА470) (М-(бензо (а) (1,3) діоксол-5-ілметил)-4-(бензофуро ІЗ,2- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карботіоаміда); ВРК1373 (похідне 5-фенілтіазол-2- іламінпіримідину); СІ М3; дорамапімода (ВІКВ-796) (1-(3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н-піразол-5- іл)-3-(4--2-морфоліноетокси)нафталін-1-іл)сечовини); 05-5010; фамітініба (5-(2- (діеєтиламіно)етил|-2- / (2)-(5-флуор-2-оксо-1Н-індол-3-іліден)метил|-З-метил-б,/-дигідро /- ТН- піроло |І3,2-с| піридин-4-ону); федратініба (БАК 302503, ТО101348) (М-(трет-бутил)-3-(5-метил-2 -(4-(2-(піролідин-1-іл/уетокси)феніл)аміно)піримідин-4 іл)аміно)бензолсульфонаміда); аекзЗ179106; 25К3352589; НОа-6-63-01. ((Е)-3-(2-(4-хлор-1Н-піроло (2,3-В|Іпіридин-5-іл)вініл)-М- (4-(4 етилпіперазин-1-ілуметил)-3-(трифлуорметил) феніл)-4-метилбензаміда); ММР-ВВТ594 (5- ((6б-ацетамідопіримідин-4-іл)окси)-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3- (трифлуорметил)феніл)індолін-1-карбоксаміду); РР2 (4-аміно-5-(4-хлорфеніл)-7- (диметилетил)піразоло І|З,4-Я|Іпіримідин); РР242 (2-(4-аміно-1-ізопропіл-!Н-піразоло |З3,4-
Фпіримідин-3-іл)-1Н-індол-5-ол); квізартініба (АС220). (1-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З-іл)-3-(4-(7-(2- морфоліноетокси))бензо |З| імідазо (2,1-бБІгіазол-2 іл)феніл)сечовини); семаксаніба (505416, інгібітор кінази МЕСЕК2 І) (2)-3 -(3,5-диметил-1Н-пірол-2-іл)метилен)індолін-2-она); 504984 (3- І14-(1-формілпіперазін-4-іл)бензиліденілі| -2-індолінона); вітаферін А ((48, 5р8, 6Д, 22К)-4,27- дигідрокси-5,6: 22,26-діепоксиергоста-2,24-дієн-1,26-діона); ХІІ -999 ((2)-5 -(1-етилпіперидин-4- іл)аміно)-3 -(3З-флуорфеніл) (5-метил-1Н-імідазол-2-іл)метилен) індолін-2 вона); ХМО15-44 (М- (4-(4-етилпіперазін-1-іл) метил)-3-«трифлуорметил) феніл)-4-метил-3-(піридин-3-
ілетініл)бензаміда); Х078-ОМІ1 (кон'югат антитіло-лікарський засіб, що складається з антитіла
КЕТ (У078), пов'язаного з похідним цитотоксичного агента майтанзіна); і Х078-0ОМ1 (кон'югат антитіло-лікарський засіб, що складається з антитіла КЕТ (У078), пов'язаного з похідним цитотоксичного агента майтанзіна). 00823) Додаткові приклади інгібіторів КЕТ включают: М-(2-флуор-5-трифлуорметилфеніл)-М -44-(2"-бензамідо)піридин-4"-іламіно|феніл) сечовину; 1-ізопропіл-3-(фенілетиніл)-1Н- піразолої|3,4-4|піримідин-4-амін; З -((6,7-диметоксихіназолін-4-іл)уаміно)-4-флуор-2-метилфенол;
М-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)-2-(4-(імідазо|1,2-а|піридин-б-ілуфеніл)ацетамід; М-(5-(трет- бутил)ізоксазол-З3-іл)-2-(3-(імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-б-ілокси)феніл)ацетамід; 2-аміно-6-Ц2-(4- хлорфеніл)-2-оксоетил|сульфаніл) -4-(З-тієніл)піридин-3,5-дикарбонітрил; і 3- арилуреїдобензиліденіндолін-2-они. 00824) Інші лікарські засоби включають інгібітори КЕТ, такі як описані, наприклад, в патентах США МоМо 7,504,509; 8,012,966; 8,299,057; 8,399,442; 8,067,434; 8,629,135; 8,895,744; 8,937,071; 9,006,256; і 9,035,063; патентних публікаціях США Мо 2015/0272958; 2015/0238477; 2014/0121239; 20160176865; 2011/0053934; 2011/0301157; 2010/0324065; 2009/0227556; 2009/0130229; 2009/0099167; 2005/0209195; міжнародних патентних публікаціях Мо УМО 2017/043550; МО 2017/026718; МО 2016/037578; МО 2016/038519; МО 2016/038552;. МО 2014/184069; МО 2014/072220; МО 2012/053606; МО 2009/017838; МО 2008/031551; МО 2007/136103; МО 2007/087245; МО 2007/057399; МО 2005/051366; МО 2005/062795; і МО 2005/044835; і У. Мей.Снпет. 2012 55 (10), 4872-4876, всі з яких включені в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі.
І00825| Необмежуючі приклади лікарських засобів, націлених на рецепторну тирозинкіназу (наприклад, Тік), включають афатініб, кабозантініб, цетуксимаб, кризотініб, дабрафеніб, ентректиніб, ерлотиніб, гефітиніб, іматиніб, лапатиніб, лестауртиніб, нілотиніб, пазопаніб, панітумумаб, пертузумаб, сунітиніб, трастузумаб, 1-(35,48)-4-(3-флуорфеніл)-1-(2- метоксиетил)піролідин-3-іл)-3-(4-метил-3-(2-метилпіримідин-5-іл)-1-феніл-1Н-піразол-5- іл)усечовину, АС 879, АК-772, АВ-786, АВ-256, АВ-618, Ай-23, АЙб623, 0Ю5-6051, об 6976, ОМЕ- 5837, спТх-186, МУ 441756, 10ХО-101, МаСО516, РІ Х7486, АХОХ101, ТРХ-0005 і Т5-011.
Додаткові лікарські засоби, націлені на ТІК, включають засоби, описані в патентах США МоМо
Зо 8450322; 8513263; 8933084; 8791123; 8946226; 8450322; 8299057; і 8912194; патентних публікаціях США МоМо 2016/0137654; 2015/0166564; 2015/0051222; 2015/0283132; і 2015/0306086; міжнародних патентних публікаціях МО 2010/033941; УМО 2010/048314;. МО 2016/077841; МО 2011/146336; МО 2011/006074; МО 2010/033941; МО 2012/158413; МО 2014078454; УМО 2014078417; МО 2014078408; МО 2014078378; МО 2014078372; МО 2014078331; УМО 2014078328; МО 2014078325; МО 2014078323; МО 2014078322; МО 2015175788; МО 2009/013126; МО 2013/174876; МО 2015/124697; МО 2010/058006; МО 2015/017533; УМО 2015/112806; УМО 2013/183578; ії ММО 2013/074518, всі з яких включені в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі. 00826) Додаткові приклади інгібіторів ТІК можна знайти в патенті США Мо 8637516, міжнародній публікації Мо МО 2012/034091, патенті США Мо 9102671, міжнародній публікації Мо
УМО 2012/116217, публікації США Мо 2010/0297115, міжнародній публікації Ме УМО 2009/053442, патенті США Мо 8642035, міжнародній публікації Мо ММО 2009092049, патенті США Мо 8691221, міжнародній публікації Ме ММО 2006131952, всі з яких включені в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі. Типові інгібітори ТІК включають ОМЕ-4256, описаний в публікаціях
Сапсег СпетоїНег. Рпаптасої. 75 (1): 131-141, 2015; ії МЕ-5837 (М-І3-(2,З-дигідро-2-оксо-3-(1Н- пірол-2-ілметилен)-1Н-індол-6-іл|Іаміно|-4-метилфенілі|- М'-(2-флуор-5- (трифлуорметил)феніл|сечовина), описаний в АС5 Мед. Спет. І ей. З (2): 140-145, 2012 (кожна з яких включена в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі).
І00827| Додаткові приклади інгібіторів ТК включають розкриті в патентній публікації США Мо 2010/0152219, патенті США Мо 8114989 та міжнародної патентної публікації Ме УМО 2006/123113, всі з яких включені в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі. Приклади інгібіторів ТІК включають А2623, описаний в публікаціях Сапсег 117(6):11321-1391, 2011;
АЙОб918, описаний в Сапсег Віої. Тег. 16 (3): 477-483, 2015; Айб4, описаний в Сапсег
Спетоїнег. РНаптасої. 70: 477-486, 2012; Ай-23 ((5)-5-хлор-М2-(1-(5-флуорпіридин-2-іл)етил)-
М4-(5-ізопропокси-1 Н-піразол-З3-іл)піримідин-2,4-диамін), описаний в Мої. Сапсег Тег. 8:1818- 1827, 2009; ї А2О7451; кожна з яких включена в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі. 008281) Інгібітор ТІК може включати інгібітори, описані в патентах США МоМо 7615383; 7384632; 6153189; 6027927; 6025166; 5910574; 5877016; і 5844092, кожний з яких включений в 60 даний документ за допомогою посилання в повному обсязі.
00829) Додаткові приклади інгібіторів ТТК включають СЕР-751, описаний в Іпі. У. Сапсег 72:672-679, 1997; СТ327, описаний в Асіа Оєгт. Мепегеої. 95: 542-548, 2015; сполуки, описані в міжнародній патентній публікації Ме М/О 2012/034095; сполуки, описані в патенті США Мо 8673347 та міжнародної публікації Ме УМО 2007/022999; сполуки, описані в патенті США Мо 8338417; сполуки, описані в міжнародній публікації Мо УМО 2016/027754; сполуки, описані в патенті США Мо 9242977; сполуки, описані в патентній публікації США Мо 2016/0000783; сунітініб (М-(2-діетиламіноетил)-5 -К2)-(5-флуор-2-оксо-1Н-індол-з3-іліден)метил/|-2,4-диметил-1 Н-пірол-3- карбоксамід), як описано в РІ о5 Опе 9:е95628, 2014; сполуки, описані в міжнародній патентній публікації Мо М/УО 2011/133637; сполуки, описані в патенті США Мо 8637256; сполуки, описані в
Ехреїн. Оріп. ТНег. Раї. 24 (7): 731-744, 2014; сполуки, описані в Ехрегї Оріп. ТНег. Раї. 19(3):305- 319, 2009; (8)-2-фенілпіролідин-заміщені імідазопіридазини, наприклад, ЗМЕ-8625, (Н)-1-(6-(6- (2-(З3-флуорфеніл)піролідин-1-іл)імідазо(1,2-б|піридазин-3-іл)-(2,4-біпіридин|-2'-іл)упіперидин-4- ол, як описано в АС5 Мей. Спет. І ей. 6 (5): 562-567, 2015; СТх-186 та інші, як описано в Рі о5
Опе 8 (12): е83380, 2013; К25г2а (95-(9а, 10рД, 129))- 2,3,9,10,11,12-гексагідро-10-гідрокси-10- (метоксикарбоніл)-9-метил-9,12-епокси-1Н- диіїндоло(1,2,3-49: 3 750201 -КЦпіролоїЗ,4-і)
П,бІбензодіазоцин-1-он), як описано в Мої. Се! Віоспєт. 339(1-2):201-213, 2010; 4- амінопіразолілпіримідини, наприклад, Ай-23 (((5)-5-хлор-М2-(1-(5-флуорпіридин-2-іл)етил)-МА- (5-ізопропокси-1Н-піразол-3-іл)піримідин-2,4-діамін), як описано в )). Мед. Спет. 51 (15): 4672- 4684, 2008; РНА-739358 (данузертіб), як описано в Мої. Сапсег Тег. 6: 3158, 2007; б 6976 (5,6,7,13-тетрагідро-13-метил-5-оксо-12Н-індоло |2,3-а|піроло|3,4-сІкарбазол-12-пропаннітрил), як описано в). Мешгтоспет. 72: 919-924, 1999; СМУ441756 ((32)-3-(1-метиліндол-З3-іл)уметилідені- 1Н-піроло|3,2-Б|Іпіридин-2-он), як описано в ШАЄЕ 115: 117, 2010; мілцикліб (РНА-848125АС), описаний в У. Сагсіпод. 12:22, 2013; АС-879 ((2Е)-3- ІЗ,5-біс(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл|- 2-ціано-2-пропентіоамід); альтіратініб (М-(4-(2 (циклопропанкарбоксамідо)піридин-4-іл)окси)-2,5- дифлуорфеніл)-М-(4-флуорфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід); кабозантініб / (М-(4-((6,7- диметоксихінолін-4-іл)уокси)феніл)-М'-(4-флуорфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід); лестауртініб (55, 65, 8К)-6-гідрокси-6-(гідроксиметил)-5-метил-7,8,14,15-тетрагідро-5Н-16-окса- 4р, ва, 14-діазоаміносполуки-5, 8-метанодібензо(|(б, п |циклоокта(кІ|циклопентиліе|-індацен- 13(6Н)-он); доватініб (4-аміно-5-флуор-3-(6-(4-метилпіперазин-1-іл)-1Н-бензимідазол-2-
Зо іл)хінолін-2(1Н)-он моно-2-гідроксипропаноат гідрат); ситраватініб (М-(З-флуор-4-((2-(5-((2- метоксиетил)аміно)метил) піридин-2-іл)тієно ІЗ,2-В|Іпіридин-7-іл)окси)феніл)-М-(4- флуорфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід); ОМО-5390556; регорафеніб (гідрат 4-(4-(Ц4-хлор-
З-(трифлуорметил)феніл|карбамоїл)аміно)-3-флуорфенокси|-М-метилпіридин-2-карбоксамід); і
ВСР-902А; кожен з яких включений в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі.
І0ОО83З01| Здатність інгібітора ТК діяти в якості інгібітора ТКА, ТІКВ і / або ТІК С може бути перевірена з використанням аналізів, описаних в прикладах А і В у патенті США Мо 8513263, який включено в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі.
ЇОО831| У деяких варіантах реалізації інгібітори шляху передачі сигналів включають інгібітори шляху Каз-НаЇ-МЕК-ЕКК (наприклад, біниметініб, селеметиніб, енкорафініб, сорафеніб, траметиніб і вемурафеніб), інгібітори шляху РІЗК-АКЕтТОВ-56К (наприклад, еверолімус, рапаміцин, перифозін, темсіролімус) та інші інгібітори кіназ, такі як барицитиніб, бригатиніб, капматиніб, данусертиб, ібрутиніб, мілцікліб, кверцетин, регорафеніб, руксолітиніб, семаксаніб, АРЗ2788, ВІ 0285, ВІ 0554, ІМСВ39110, ІМСВ40093, ІМСВ50465, ІМСВ52793,
ІМСВв54828, МаСО265, ММ5 -088, ММ5-1286937, РЕ 477736 ((В)-аміно-М- |5,б-дигідро-2-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)-6- оксо-1Н-піроло (|4,3,2-еї| (2,3) бензодіазепін-8-іл|(иклогексанацетамід),
РІХЗЗ397, РІХ7486, РІ Х8394, РІ ХО486, РАМ1008, РАМ1371, НХОХ1ТОЗ3, ЕХОХ106, КХОХ108 і тТа101209 (5-метил-2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно)піримідин-4- іламіно)бензолсульфонамид).
І00832| Необмежуючі приклади інгібіторів контрольних точок включають іпілімумаб, тремелімумаб, ніволумаб, підилізумаб, МРОЇІ 3208А, МЕ0І4736, М5ВО0О010718С, ВМ5-936559, вМ5-956559, ВМ5-935559 (МОХ-1105), АМР-224 і пембролізумаб.
ЇО0833| У деяких варіантах реалізації винаходу цитотоксичні хіміотерапевтичні засоби вибрані з триоксиду миш'яку, блеоміцину, кабазитакселу, капецитабіну, карбоплатину, цисплатину, циклофосфаміду, цитарабіну, дакарбазину, даунорубіцину, доцетакселу, доксорубіцину, етопозиду, фторурацилу, гемцитабіну, іринотекану, ломустину, метотрексату, мітоміцину С, оксалиплатину, паклітакселу, пеметрекседу, темозоломіду і вінкристину. 00834) Необмежуючі приклади спрямованих на ангіогенез варіантів терапії включають афліберцепт і бевацизумаб. бо 00835) Термін «імунотерапія» відноситься до агента, який модулює імунну систему. У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія може підвищувати експресію і/або активність регулятора імунної системи. У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія може знижувати експресію і/або активність регулятора імунної системи. У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія може задіювати імунну клітину і/або підвищувати її активність.
ЇОО836| У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія являє собою клітинну імунотерапію (наприклад, адоптивну Т-клітинну терапію, терапію дендритними клітинами, терапію природними клітинами-кілерами). У деяких варіантах реалізації винаходу клітинна імунотерапія являє собою 5іршеисеІ-Т (АРС8015; Ргомепде "м; РіозКег (2011) Огидв 71(1): 101- 108). У деяких варіантах реалізації винаходу клітинна імунотерапія включає клітини, які експресують рецептор химерного антигена (САК). У деяких варіантах реалізації винаходу клітинна імунотерапія являє собою терапію клітинами САК-Т. У деяких варіантах реалізації винаходу клітинна терапія САБК-Т являє собою іізадепіесієеисеї (Куптгіай "М),
Ї00837| У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія являє собою терапію на основі антитіл (наприклад, моноклональних антитіл, кон'югованих антитіл). У деяких варіантах реалізації винаходу терапія на основі антитіл являє собою застосування бевацизумабу (мвастіт"м, авастинФ), трастузумабу (герцептинФ), авелумабу (бавенціофФ), ритуксимабу (мабтера "м, ритуксанФ), едреколомабу (панорекс), даратумумабу (дарзалексФф), оларатумабу (лартруво"М), офатумумабу (арзеррафФ), алемтузумабу (кампатФ), цетуксимабу (ербітукоф), ореговомабу, пембролізумабу (кейтрудафФ), динутиксимабу (унітуксинФ), обінутузумабу (газиваФ), тремелімумабу (СР-675,206), рамуцирумабу (цирамзаФф), ублітуксимабу (ТО-1101), панітумумабу (вектибіксф), елотузумабу (емпліциті"М), авелумабу (бавенціоФ), неситумумабу (портрацца М), цирмутузумабу (ШС-961), ібритумомабу (зевалинФф)), ізатуксимабу (БАНбБО984), німотузумабу, фрезолімумабу (5С1008), лірилумабу (ІММ), могамулізумабу (потелігеоф),, фіклатузумабу (АМ-299), деносумабу (Х-гевафФ), ганітумабу, уреліумабу, підилізумабу або аматуксимабу.
ЇО0О838)| У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія являє собою застосування кон'югату антитіло-лікарський препарат. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югат антитіло-лікарський препарат являє собою гемтузумаб озогаміцин (мілотарг"М), інотузумаб озогаміцин (беспонсаф)), брентуксимаб ведотин (адцетрисФб)), адо-трастузумаб емтансин (ТОМ-
Зо 1; кадцилафФф)), мірветуксимаб соравтанзин (ІМОМ853) або анетумаб равтанзин.
ЇОО839|У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія включає застосування блінатумомабу (АМО103; блінцитоФф)) або мідостаурину (ридапт). 00840) У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія включає застосування токсину.
У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія являє собою застосування денілейкін дифтитоксу (онтакф)). 00841) У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія являє собою терапію на основі цитокінів. У деяких варіантах реалізації винаходу терапія на основі цитокінів являє собою терапію інтерлейкіном 2 (1І--2), терапію інтерфероном альфа (ІЕМа), терапію гранулоцитарним колонієсєтимулюючим фактором (5-С5БЕ), терапію інтерлейкіном 12 (1-12), терапію інтерлейкіном 15 (1-15), терапію інтерлейкіном 7 (1-7) або терапію ерітропоетином-альфа (ЕРО). У деяких варіантах реалізації винаходу терапія І/-2 являє собою альдеслейкін (пролейкінФ). У деяких варіантах реалізації винаходу терапія ІЕМа являє собою інтронАФ (роферон-АФ). У деяких варіантах реалізації винаходу терапія 5-С5Е являє собою філграстим (нейпогенф)).
ІЇ00842| У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія являє собою застосування інгібіторів імунних контрольних точок. У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія включає застосування одного або більше інгібіторів імунних контрольних точок. У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор імунних контрольних точок являє собою інгібітор СТІ А-4, інгібітор РО-1 або інгібітор РО-І1. У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор СТІ А-4 являє собою іпілімумаб (ервойФ)) або тремелімумаб (СР-675,206). У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор РО-1 являє собою пембролізумаб (кейтрудаф) або ніволумаб (опдивоФфФ). У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор РО-Ї1 являє собою атезолізумаб (тецентрикф)), авелумаб (бавенціоф) або дурвалумаб (імфінзі "М), 00843) У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія являє собою імунотерапію на основі МРНК. У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія на основі мРНК являє собою застосування СМ9104 (дивіться, наприклад, Каивзсп еї аїЇ. (2014) Нитап Массіп ІттипоїНег 10(11): 3146-52; і Кибіег єї аї. (2015) 9. Іттипоїнег Сапсег 3:26). 00844) У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія являє собою терапію на основі бацил Кальмета-Герена (БКГ). бо ЇО0845| У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія являє собою терапію онколітичним вірусом. У деяких варіантах реалізації винаходу терапія онколітичним вірусом являє собою застосування Іаійтодепе аІпеграгермес (Т-МЕС; Ітіудісф).
Ї00846| У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія являє собою застосування протиракової вакцини. У деяких варіантах реалізації винаходу протиракова вакцина являє собою вакцину проти вірусу папіломи людини (ВПЛ). У деяких варіантах реалізації винаходу вакцина проти ВПЛ являє собою гардасилет), гардасилоФ або цервариксф. У деяких варіантах реалізації винаходу протиракова вакцина являє собою вакцину проти вірусу гепатиту В (ВГВ). У деяких варіантах реалізації винаходу вакцина проти ВГВ являє собою енгерико-ВФ), рекомбіваксгВФ або (І-13020 (тармогенф). У деяких варіантах реалізації винаходу протиракова вакцина являє собою твінриксФ або педіариксФ. У деяких варіантах реалізації винаходу протиракова вакцина являє собою біоваксірФ), онкофаге), МАХ, АОХ511-001, АІ МАС-
СЕА, РКОЗТМАСФ, риндопепімут?, цимавакс-ЕФР, лапулейцел-Тї (АРС8024; нейвенге"М), аАММАСІ, аСАММАСг, аАМ-1201, гепкортеспенлізимут-!. (гепко-М5), ОСМАХФ, ЗСІ-В1, ВМТ СТМ 1401, РгСа МВІК, РАММАС, РгозіАтакф, ОРХ-сурвівак або віагенпуматуцел-ї. (Н5-110).
Ї00847| У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія являє собою застосування пептидної вакцини. У деяких варіантах реалізації винаходу пептидна вакцина являє собою неліпімут-З (Е75) (нейвакс мМ), ІМАФ9О1 або сурвакс М (5ММ53-67). У деяких варіантах реалізації винаходу протиракова вакцина є імуногенною автологічною неоантигенною вакциною (дивіться, наприклад, ОЇ еї а. (2017) Маїшге 547: 217-221; Запіп еї а. (2017) Майиге 547: 222-226). У деяких варіантах реалізації винаходу протиракова вакцина являє собою КОЗНАК або МЕО-РУ-0О1. У деяких варіантах реалізації винаходу протиракова вакцина являє собою вакцину на основі ДНК.
У деяких варіантах реалізації винаходу вакцина на основі ДНК являє собою ДНК-вакцину мамаглобін-А (дивіться, наприклад, Кіт еї аї. (2016) ОпсоІттипоїіоду 5(2): е1069940).
Ї00848| У деяких варіантах реалізації винаходу імунні агенти обрано з альдеслейкіну, інтерферону альфа-2р, іпілімумабу, ламбролізумабу, ніволумабу, преднізону та сипулейцелу-Т.
Ї00849| Необмежуючі приклади променевої терапії включають терапію на основі радіоактивного йоду, зовнішню дистанційну променеву терапію та терапію на основі радію 223. 00850) Додаткові інгібітори кінази включають описані, наприклад, у патентах США Мо 7514446; 7863289; 8026247; 8501756; 8552002; 8815901; 8912204; 9260437; 9273051; публікації
Коо) США Мо 5 2015/0018336; Міжнародних публікаціях Мо УМО 2007/002325; УМО 2007/002433; УМО 2008/080001; УМО 2008/079906; МО 2008/079903; МО 2008/079909; МО 2008/080015; МО 2009/007748; УО 2009/012283; УМО 2009/143018; МО 2009/143024; МО 2009/014637; 2009/152083; МО 2010/111527; МО 2012/109075; МО 2014/194127; МО 2015/112806; МО 2007/110344; МО 2009/071480; МО 2009/118411; М/о 2010/031816; МО 2010/145998;. МО 2011/092120; МО 2012/101032; МО 2012/139930; МО 2012/143248; МО 2012/152763; МО 2013/014039; МО 2013/102059; МО 2013/050448; МО 2013/050446; МО 2014/019908;. МО 2014/0722207 МО 2014/184069; ї МО 2016/075224, які у повному обсязі включено у цей документ за допомогою посилання.
Ї00851| Додаткові приклади інгібіторів кінази включають описані, наприклад, у УМО 2016/081450; МО 2016/022569; МО 2016/011141; М/о 2016/011144; МО 2016/011147; МО 2015/191667; МО 2012/101029; МО 2012/113774; МО 2015/191666; МО 2015/161277; МО 2015/161274; МО 2015/108992; МО 2015/061572; МО 2015/058129; МО 2015/057873; МО 2015/017528; УМО/2015/017533; УМО 2014/160521; і УМО 2014/011900, які усі у повному обсязі включено у цей документ за допомогою посилання.
І00852| Відповідно, у цьому документі також запропоновано спосіб лікування раку, який включає введення пацієнту, що потребує цього, фармацевтичної комбінації, яка містить (а) сполуку формули !| або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, (Б) додатковий терапевтичний агент і, (с) необов'язково, щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, для одночасного, роздільного або послідовного застосування для лікування раку, при цьому кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату та додаткового терапевтичного агента сукупно ефективні у разі лікування раку. 00853) У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий (-ї) терапевтичний (-ї) агент (-и) включає (-ють) будь-який з перелічених вище варіантів терапії або терапевтичних агентів, які відповідають стандартам лікування раку, при цьому рак характеризується дисрегуляцією гена
ВЕТ, ВЕТ-білка або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них. 00854) Ці додаткові терапевтичні агенти можна вводити з однією або більше дозами сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або її фармацевтичної композиції, у вигляді частини однієї або у вигляді окремих дозованих форм, одним або різними шляхами введення і/або згідно з однаковими або різними схемами введення відповідно до бо стандартної фармацевтичної практики, відомої фахівцю у цій галузі техніки.
00855) Крім того, у цьому документі запропоновано (і) фармацевтичну комбінацію для лікування раку у пацієнта, що потребує цього, яка містить (а) сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, (б) щонайменше один додатковий терапевтичний агент (наприклад, будь-який з типових додаткових терапевтичних агентів, описаних у цьому документі або відомих у цій галузі техніки), і, (с) необов'язково, щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, для одночасного, роздільного або послідовного застосування для лікування раку, при цьому кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату та додаткового терапевтичного засобу сукупно ефективні у разі лікування раку; (ії) фармацевтичну композицію, яка містить таку комбінацію; (ії) застосування такої комбінації для приготування лікарського засобу для лікування раку; і (м) комерційну упаковку або продукт, які містять таку комбінацію в якості комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного застосування; і спосіб лікування раку у пацієнта, що потребує цього. В одному варіанті реалізації винаходу пацієнт є людиною. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою КЕТ-асоційований рак. Наприклад, це КЕТ-асоційований рак, який має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ. 00856) У контексті цього документу термін «фармацевтична комбінація» відноситься до фармацевтичного терапевтичного засобу, який отримують у результаті змішування або комбінування більш ніж одного активного інгредієнта, і який включає як фіксовані, так і нефіксовані комбінації активних інгредієнтів. Термін «фіксована комбінація» означає, що сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват і щонайменше один додатковий терапевтичний агент (наприклад, хіміотерапевтичний агент) вводять пацієнту одночасно у формі однієї композиції або дозування. Термін «нефіксована комбінація» означає, що сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват і щонайменше один додатковий терапевтичний агент (наприклад, хіміотерапевтичний агент) приготовані у вигляді окремих композицій або дозувань так, щоб їх можна було вводити пацієнту, що потребує цього, одночасно, паралельно або послідовно з різними проміжними інтервалами, причому таке введення забезпечує ефективні рівні двох або більше сполук в організмі пацієнта. Це також відноситься до «коктейльної» терапії, наприклад, до введення трьох або більше активних інгредієнтів.
Зо І00857| Відповідно, у цьому документі також запропоновано спосіб лікування раку, який включає введення пацієнту, що потребує цього, фармацевтичної комбінації для лікування раку, яка містить (а) сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, (Б) додатковий терапевтичний агент і, (с) необов'язково, щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, для одночасного, роздільного або послідовного застосування для лікування раку, при цьому кількості сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату та додаткового терапевтичного агента сукупно ефективні у разі лікування раку. В одному варіанті реалізації винаходу сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват і додатковий терапевтичний агент вводять одночасно у вигляді роздільних доз. В одному варіанті реалізації винаходу сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват і додатковий терапевтичний агент вводять у вигляді окремих доз, послідовно у будь-якому порядку, у сукупно терапевтично ефективних кількостях, наприклад, у щодобових дозуваннях або з перервами. В одному варіанті реалізації винаходу сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват і додатковий терапевтичний агент вводять одночасно у вигляді комбінованого дозування. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою КЕТ-асоційований рак. Наприклад, це КЕТ-асоційований рак, який має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ.
Ї00858| У цьому документі також запропоновано спосіб лікування захворювання або порушення, опосередкованого КЕТ, у пацієнта, що потребує такого лікування, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або її фармацевтичної композиції. У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання або порушення, опосередковане КЕТ, являє собою дисрегуляцію гена
ВЕТ, ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них. Наприклад, дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає наявність однієї або більше мутацій резистентності до інгібіторів ЕТ. Захворювання або порушення, опосередковане КЕТ, може включати будь-які захворювання, порушення або патологічний стан, які прямо або непрямо пов'язані з експресією або активністю КЕТ, включаючи надекспресію і/або аномальні рівні активності В одному варіанті реалізації винаходу захворювання являє собою рак (наприклад, КЕТ-асоційований рак). В одному варіанті реалізації винаходу рак являє собою будь-який з видів раку або видів КЕТ- бо асоційованого раку, описаних у цьому документі.
00859) Хоча генетична основа онкогенезу може розрізнятися для різних типів раку, клітинні та молекулярні механізми, необхідні для метастазування, схоже, однакові для всіх типів солідних пухлин. Під час метастатичного каскаду у ракових клітинах відбувається втрата реакцій, що інгібують ріст, вони піддаються змінам щодо адгезивності та виробляють ферменти, які можуть руйнувати компоненти позаклітинного матриксу. Це призводить до відділення пухлинних клітин від початкової пухлини, інфільтрації у кров через новоутворену судинну мережу, міграції та екстравазації пухлинних клітин у сприятливі віддалені ділянки, де вони можуть утворювати колонії. Велику кількість генів було ідентифіковано як промотори або супресори метастазування. Наприклад, надекспресія нейротрофічного фактору гліальних клітин (СОМЕ) і його рецепторної КЕТ-тирозинкінази корелює з проліферацією та метастазуванням раку. Дивіться, наприклад, 7епа, 0. еї аї. У. Іпі. Мед. Рез. (2008) 36(4): 656-64. 00860) Відповідно, у цьому документі також запропоновано способи інгібування, запобігання, допомоги у запобіганні або зниження симптомів метастазування раку у пацієнта, що потребує цього, які включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або її фармацевтичної композиції. Такі методи можна застосовувати у разі лікування одного або декількох видів раку, описаних у цьому документі. Дивіться, наприклад, публікацію США Мо 2013/0029925;
Міжнародну публікацію Мо УМО 2014/083567; і патент США Мо 8568998. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою КЕТ-асоційований рак. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват застосовують у комбінації з додатковою терапією або іншим терапевтичним агентом, включаючи хіміотерапевтичний агент, такий як інгібітор кінази. Наприклад, це перший або другий інгібітор
ВЕТ-кінази.
І00861| Термін «метастазування» є відомим у цій галузі техніки терміном і означає утворення додаткової пухлини (наприклад, солідної пухлині) у ділянці, віддаленій від первинної пухлини, в організмі суб'єкта або пацієнта, при цьому додаткова пухлина містить такі самі або подібні ракові клітини, що й первинна пухлина.
І00862| Також запропоновано способи зниження ризику розвитку метастазування або додаткового метастазування у пацієнта з КЕТ-асоційованим раком, які включають: обрання,
Зо визначення або діагностування пацієнта як такого, що має КЕТ-асоційований рак, і введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату пацієнту, якого було обрано, визначено або діагностовано як такого, що має КЕТ- асоційований рак. Також запропоновано способи зниження ризику розвитку метастазування або додаткового метастазування у пацієнта з КЕТ-асоційованим раком, які включають введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату пацієнту з КЕТ-асоційованим раком. Зниження ризику розвитку метастазування або додаткового метастазування у пацієнта з КЕТ-асоційованим раком можна порівнювати з ризиком розвитку метастазування або додаткового метастазування у пацієнта до лікування або порівнювати з пацієнтом або популяцією пацієнтів, які мають схожий або такий самий КЕТ- асоційований рак, і які не отримували ніякого лікування або отримували інше лікування. У деяких варіантах реалізації винаходу КЕТ-асоційований рак являє собою КЕТ-асоційований рак, який має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ. 00863) Вираз «ризик розвитку метастазування» означає ризик того, що у суб'єкта або пацієнта, який має первинну пухлину, розвиватиметься додаткова пухлина (наприклад, солідна пухлина) у ділянці, віддаленій від первинної пухлини в організмі суб'єкта або пацієнта, впродовж встановленого періоду часу, при цьому додаткова пухлина містить такі самі або подібні ракові клітини, що й первинна пухлина. Способи зниження ризику розвитку метастазування у суб'єкта або пацієнта, який має рак, описано у цьому документі. 00864) Вираз «ризик розвитку додаткових метастазів» означає ризик того, що у суб'єкта або пацієнта, який має первинну пухлину та одну або більше додаткових пухлин у ділянках, віддалених від первинної пухлини (при цьому одна або більше додаткових пухлин містять такі самі або подібні ракові клітини, що й первинна пухлина), розвиватиметься одна або більше інших пухлин, віддалених від первинної пухлини, при цьому додаткові пухлини містять такі самі або подібні ракові клітини, що й первинна пухлина. Способи зниження ризику розвитку додаткових метастазів описано у цьому документі. 00865) У контексті цього документу «перший інгібітор КЕТ-кінази» або «перший інгібітор
ЕЕТ» являє собою інгібітор КЕТ-кінази за визначенням цього документу, але який не містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват за визначенням цього документу. У контексті цього документу «другий інгібітор КЕТ-кінази» або «другий інгібітор КЕТ» бо являє собою інгібітор КЕТ-кінази за визначенням цього документу, але який не містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват за визначенням цього документу.
Коли у способі, запропонованому у цьому документі, присутні як перший, так і другий інгібітори
ЕЕТ, перший і другий інгібітори КЕТ-кінази розрізняються.
Ї00866б| У деяких варіантах реалізації винаходу наявність однієї або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ у пухлині призводить до того, що пухлина стає більш резистентною до лікування першим інгібітором КЕТ. Способи, застосовні, коли мутація резистентності до інгібіторів КЕТ викликає підвищення резистентності пухлини до лікування першим інгібітором КЕТ, описано нижче. Наприклад, у цьому документі запропоновано способи лікування суб'єкта, що має рак, які включають: визначення суб'єкта, який має ракову клітину, що має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; і введення визначеному суб'єкту сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуку формули | або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват вводять у комбінації з першим інгібітором КЕТ. Також запропоновано способи лікування суб'єкта, якого було визначено як такого, що має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, які включають введення суб'єкту сполуки формули або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват вводять у комбінації з першим інгібітором КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування першим інгібітором КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ включають одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, перелічених у таблицях З і 4. Наприклад, одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ можуть включати заміну в амінокислотній позиції 804, наприклад, У804М, М804Ї. або У804Е.
І00867| Наприклад, у цьому документі запропоновано способи лікування КЕТ-асоційованого раку у суб'єкта, що потребує такого лікування, які включають (а) виявлення дисрегуляції гена
ВЕТ, ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них у зразку від суб'єкта; і (Б) введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості першого інгібітору КЕТ, при цьому перший інгібітор КЕТ обрано з групи, що складається з кабозантинібу, вандетанібу,
Зо алектинібу, сорафенібу, ленватинібу, понатинібу, довітинібу, сунітинібу, фортинібу, ВІ 0667 і
ВІ 06864. У деяких варіантах реалізації винаходу способи додатково включають (після (Б)) (с) визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; і (4) введення суб'єкту сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; або (е) введення додаткових доз першого інгібітору КЕТ з етапу (Б) суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу у цьому документі запропоновано способи лікування КЕТ-асоційованого раку у суб'єкта що потребує такого лікування, які включають (а) виявлення дисрегуляції гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них у зразку від суб'єкта; і (5) введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості першого інгібітору КЕТ, при цьому перший інгібітор КЕТ обрано з групи, що складається з кабозантинібу, вандетанібу, алектинібу, сорафенібу, ленватинібу, понатинібу, довітинібу, сунітинібу, фортинібу, ВІ О667 і ВІ О6864. У деяких варіантах реалізації винаходу способи додатково включають (після (Б)) (с) визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів МЕТ; і (4) введення сполуки формули І, обраної з ї) прикладу Мо 1-20; її) прикладу Мо 21-40; ії) прикладу Мо 41-49; ім) прикладу Мо 50-70; м) прикладу Мо 71-89; мі) прикладу Мо 90-109; мії) прикладу Мо 110- 129; мії) прикладу Мо 130-149; їх) прикладу Мо 150-169; х) прикладу Мо 170-189; хі) прикладу Мо 190-209; хії) прикладу Ме 210-229; хії) прикладу Ме 230-249; хім) прикладу Мо 250-259; Хм) прикладу Мо 270-289; хмі) прикладу Мо 290-309; хмії) прикладу Мо 310-329; хмії) прикладу Мо 330- 349; хіх) прикладу Мо 350-369; хх) прикладу Мо 370-384; ххі) прикладу Мо 385-394; ххії) прикладу
Мо 395-407; ххіїї) прикладу Мо 408-427; ххії) прикладу Мо 428-447; ххім) прикладу Мо 448-467; или ххмі) прикладу Мо 468-488; ххмії) прикладу Мо 489-509; хухмії) прикладу Ме 510-530; хухміх) прикладу Мо 531-551; ххх) прикладу Мо 552-572; хххі) прикладу Ме 573-593; хххії) прикладу Мо 594-614; хххіїї) прикладу Ме 615-635; хххім) прикладу Мо 636-686; хххм) прикладу Мо 687-707; хххмі) прикладу Ме 708-728; хххмії) прикладу Ме 729-749; ххухмії) прикладу Мо 750-770; хххіх) прикладу Ме 771-791; хі) прикладу Мо 792-812; хії) прикладу Мо 813-819, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим бо агентом суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; або (е) введення додаткових доз першого інгібітору КЕТ з етапу (Б) суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу у цьому документі запропоновано способи лікування КЕТ-асоційованого раку у суб'єкта що потребує такого лікування, які включають (а) виявлення одного або більше злитих білків із таблиці 1 і/або однієї або більше точкових мутацій/вставок/делецій у білку КЕТ-кінази з таблиці 2 у зразку від суб'єкта; і (Б) введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості першого інгібітору КЕТ, при цьому перший інгібітор КЕТ обрано з групи, що складається з кабозантинібу, вандетанібу, алектинібу, сорафенібу, ленватинібу, понатинібу, довітинібу, сунітинібу, фортинібу, ВІ 0667 і ВІ 06864. У деяких варіантах реалізації винаходу способи додатково включають (після (Б)) (с) визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ із таблиць З або 4; і (4) введення сполуки формули І, обраної з ї) прикладу Мо 1-20; ії) прикладу Ме 21-40; її) прикладу Ме 41-49; ім) прикладу Ме 50-70; м) прикладу Ме 71-89; мі) прикладу Ме 90-109; мії) прикладу Мо 110-129; мії) прикладу Ме 130-149; їх) прикладу Мо 150-169; х) прикладу Мо 170-189; хі) прикладу Мо 190-209; хії) прикладу Мо 210-229; хії) прикладу Мо 230-249; хім) прикладу Мо 250-259; хм) прикладу Мо 270-289; хмі) прикладу Мо 290-309; хмії) прикладу Мо 310-329; хмії) прикладу Мо 330-349; хіх) прикладу Мо 350-369; хх) прикладу Мо 370-384; ххі) прикладу Мо 385-394; ххії) прикладу Мо 395-407; ххії) прикладу Мо 408- 427; ххіїї) прикладу Мо 428-447; ххім) прикладу Мо 448-467; или ххмі) прикладу Мо 468-488; ххмії) прикладу Мо 489-509; ххміїї) прикладу Мо 510-530; ххміх) прикладу Мо 531-551; ххх) прикладу Мо 552-572; хххі) прикладу Мо 573-593; хххії) прикладу Мо 594-614; хххії) прикладу Мо 615-635; хххім) прикладу Мо 636-686; ххху) прикладу Мо 687-707; хххмі) прикладу Мо 708-728; хххмії) прикладу Мо 729-149; ххухміїї) прикладу Ме 750-770; хххіх) прикладу Ме 771-791; хі) прикладу Ме 792-812; хіЇї) прикладу Мо 813-819, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; або (є) введення додаткових доз першого інгібітору КЕТ з етапу (Б) суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу у цьому документі запропоновано способи лікування КЕТ-асоційованого раку у суб'єкта, що потребує
Зо такого лікування, які включають (а) виявлення злитого білка КІЕЄ5В-КЕТ у зразку від суб'єкта; і (Б) введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості першого інгібітору КЕТ, при цьому перший інгібітор КЕТ обрано з групи, що складається з кабозантинібу, вандетанібу, алектинібу, сорафенібу, ленватинібу, понатинібу, довітинібу, сунітинібу, фортинібу, В О667 і ВІ О6864. У деяких варіантах реалізації винаходу способи додатково включають (після (Б)) (с) визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта) щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ М804М; і (4) введення сполуки формули і! або її фармацевтично прийнятної солі або сольвата, обраної з групи, що складається із сполуки формули І, обраної з ї) прикладу Мо 1-20; її) прикладу Мо 21-40; ії) прикладу Мо 41-49; ім) прикладу Ме 50-70; м) прикладу Ме 71-89; мі) прикладу Мо 90-109; мії) прикладу Ме 110-129; мії) прикладу Мо 130-149; їх) прикладу Мо 150-169; х) прикладу Ме 170-189; хі) прикладу Мо 190-209; хії) прикладу Мо 210-229; хії) прикладу Мо 230-249; хім) прикладу Мо 250-259; хм) прикладу Мо 270-289; хмі) прикладу Мо 290-309; хмії) прикладу Ме 310-329; хмії) прикладу Ме 330-349; хіх) прикладу Мо 350-369; хх) прикладу Мо 370-384; ххі) прикладу Мо 385-394; ххії) прикладу Мо 395- 407; ххії) прикладу Мо 408-427; ххії) прикладу Мо 428-447; ххім) прикладу Мо 448-467; или ххмі) прикладу Мо 468-488; ххмії) прикладу Мо 489-509; ххмії) прикладу Мо 510-530; ххміх) прикладу Мо 531-551; ххх) прикладу Мо 552-572; хххі) прикладу Мо 573-593; хххії) прикладу Ме 594-614; хххіїї) прикладу Мо 615-635; хххім) прикладу Мо 636-686; ххху) прикладу Мо 687-707; хххмі) прикладу Мо 708-728; хххмії) прикладу Мо 729-749; ххухміїї) прикладу Ме 750-770; хххіх) прикладу Мо 771-791; хі) прикладу Мо 792-812; хії) прикладу Мо 813-819, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; або (є) введення додаткових доз першого інгібітору КЕТ з етапу (Б) суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ. 00868) В якості іншого прикладу у цьому документі запропоновано способи лікування КЕТ- асоційованого раку, у пацієнта, що потребує такого лікування, які включають а) виявлення дисрегуляції гена МЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них у зразку від суб'єкта; і 5) введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу способи додатково включають (після (Б)) (с) визначення, чи має ракова клітина у зразку, бо отриманому від суб'єкта, щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; і (4)
введення другого інгібітору КЕТ, при цьому другий інгібітор КЕТ обрано з групи, що складається з кабозантинібу, вандетанібу, алектинібу, сорафенібу, ленватинібу, понатинібу, довітинібу, сунітинібу, фортинібу, ВГ Об6б67 і ВГ О6864, в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; або (е) введення суб'єкту додаткової дози сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату з етапу (Б), якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу у даному документі запропоновано способи лікування КЕТ-асоційованого раку у суб'єкта, що потребує такого лікування, які включають а) виявлення дисрегуляції гена
ВЕТ, ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них у зразку від суб'єкта; і Ю) введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, обраної з ї) прикладу Мо 1-20; ії) прикладу Ме 21-40; її) прикладу Ме 41-49; ім) прикладу Ме 50-70; м) прикладу Ме 71-89; мі) прикладу Ме 90-109; мії) прикладу Мо 110-129; мії) прикладу Ме 130-149; їх) прикладу Мо 150-169; х) прикладу Мо 170-189; хі) прикладу Мо 190-209; хії) прикладу Мо 210-229; хії) прикладу Мо 230-249; хім) прикладу Мо 250-259; хм) прикладу Мо 270-289; хмі) прикладу Мо 290-309; хмії) прикладу Мо 310-329; хмії) прикладу Мо 330-349; хіх) прикладу Мо 350-369; хх) прикладу Мо 370-384; ххі) прикладу Мо 385-394; ххії) прикладу Мо 395-407; ххії) прикладу Мо 408- 427; ххіїї) прикладу Мо 428-447; ххім) прикладу Мо 448-467; или ххмі) прикладу Мо 468-488; ххмії) прикладу Мо 489-509; ххміїї) прикладу Мо 510-530; ххміх) прикладу Мо 531-551; ххх) прикладу Мо 552-572; хххі) прикладу Мо 573-593; хххії) прикладу Мо 594-614; хххії) прикладу Мо 615-635; хххім) прикладу Мо 636-686; ххху) прикладу Мо 687-707; хххмі) прикладу Мо 708-728; хххмії) прикладу Мо 729-149; ххухміїї) прикладу Ме 750-770; хххіх) прикладу Ме 771-791; хі) прикладу Ме 792-812; хіЇї) прикладу Мо 813-819, або їх фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу способи додатково включають (після (Б)) (с) визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; і (4) введення другого інгібітору КЕТ, при цьому другий інгібітор КЕТ обрано з групи, що складається з кабозантинібу, вандетанібу, алектинібу, сорафенібу, ленватинібу, понатинібу, довітинібу, сунітинібу, фортинібу, ВІ О667 і ВІ Об864, в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має
Зо щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; або (е) введення суб'єкту додаткової дози сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату з етапу (Б), якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу у даному документі запропоновано способи лікування
ВЕТ-асоційованого раку у суб'єкта, що потребує такого лікування, які включають а) виявлення одного або більше злитих білків із таблиці 1 і/або однієї або більше точкових мутацій/вставок/делецій у білку КЕТ-кінази з таблиці 2 у зразку від суб'єкта; і Б) введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, обраної з ї) прикладу Мо 1-20; ії) прикладу Мо 21-40; ії) прикладу Ме 41-49; ім) прикладу Ме 50-70; м) прикладу Ме 71-89; мі) прикладу Мо 90-109; мії) прикладу Мо 110-129; мії) прикладу Мо 130-149; їх) прикладу Мо 150-169; х) прикладу Ме 170-189; хі) прикладу Мо 190-209; хії) прикладу Мо 210-229; хіїї) прикладу Мо 230- 249; хім) прикладу Мо 250-259; хм) прикладу Мо 270-289; хмі) прикладу Мо 290-309; хмії) прикладу
Мо 310-329; хміїї) прикладу Ме 330-349; хіх) прикладу Ме 350-369; хх) прикладу Мо 370-384; ххі) прикладу Мо 385-394; ххії) прикладу Мо 395-407; ххії) прикладу Мо 408-427; ххії) прикладу Мо 428- 447; ххім) прикладу Мо 448-467; или ххмі) прикладу Мо 468-488; ххмії) прикладу Мо 489-509; хуміїї) прикладу Мо 510-530; ххміх) прикладу Мо 531-551; ххх) прикладу Мо 552-572; хххі) прикладу Мо 573-593; хххії) прикладу Ме 594-614; хуххії) прикладу Ме 615-635; хххім) прикладу Мо 636-686; хххм) прикладу Ме 687-707; хххмі)) прикладу Ме 708-728; хххмії) прикладу Ме 729-749; ххумії) прикладу Мо 750-770; хххіх) прикладу Мо 771-791; хі) прикладу Мо 792-812; хії) прикладу Мо 813- 819, або їх фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу способи додатково включають (після (Б)) (с) визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ із таблиць З або 4; і (4) введення другого інгібітору КЕТ, при цьому другий інгібітор ЕТ обрано з групи, що складається з кабозантинібу, вандетанібу, алектинібу, сорафенібу, ленватинібу, понатинібу, довітинібу, сунітинібу, фортинібу, ВІ О667 і ВІ Об864, в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; або (є) введення суб'єкту додаткової дози сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату з етапу (Б), якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу у даному документі запропоновано способи лікування бо ВЕТ-асоційованого раку у суб'єкта, що потребує такого лікування, які включають а) виявлення злитого білка КІЕЄ5В-КЕТ у зразку від суб'єкта; і 5) введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, обраної з ї) прикладу Мо 1-20; ії) прикладу Мо 21-40; ії) прикладу Мо 41-49; ім) прикладу Мо 50-70; м) прикладу Мо 71-89; мі) прикладу Мо 90-109; мії) прикладу Мо 110- 129; мії) прикладу Мо 130-149; їх) прикладу Мо 150-169; х) прикладу Мо 170-189; хі) прикладу Мо 190-209; хії) прикладу Ме 210-229; хії) прикладу Ме 230-249; хім) прикладу Мо 250-259; Хм) прикладу Ме 270-289; хмі) прикладу Ме 290-309; хмії) прикладу Мо 310-329; хмії) прикладу Мо 330- 349; хіх) прикладу Мо 350-369; хх) прикладу Мо 370-384; ххі) прикладу Мо 385-394; ххії) прикладу
Мо 395-407; ххіїї) прикладу Мо 408-427; ххії) прикладу Мо 428-447; ххім) прикладу Мо 448-467; или ххмі) прикладу Мо 468-488; ххмії) прикладу Мо 489-509; хухмії) прикладу Ме 510-530; хухміх) прикладу Мо 531-551; ххх) прикладу Мо 552-572; хххі) прикладу Ме 573-593; хххії) прикладу Мо 594-614; хххіїї) прикладу Ме 615-635; хххім) прикладу Мо 636-686; хххм) прикладу Мо 687-707; хххмі) прикладу Ме 708-728; хххмії) прикладу Ме 729-749; ххухмії) прикладу Мо 750-770; хххіх) прикладу Ме 771-791; хі) прикладу Мо 792-812; хії) прикладу Мо 813-819, або їх фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу способи додатково включають (після (Б)) (с) визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ М804М; і (4) введення другого інгібітору КЕТ, при цьому другий інгібітор КЕТ обрано з групи, що складається з кабозантинібу, вандетанібу, алектинібу, сорафенібу, ленватинібу, понатинібу, довітинібу, сунітинібу, фортинібу, ВІ 0667 і
ВІ О6864, в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; або (є) введення суб'єкту додаткової дози сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату з етапу (Б), якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ. 00869) Також у цьому документі запропоновано способи лікування КЕТ-асоційованого раку, у суб'єкта, що потребує такого лікування, які включають а) виявлення дисрегуляції гена МЕТ,
ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них у зразку від суб'єкта; і Б) введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу способи додатково включають (після (Б)) (с) визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта,
Зо щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; і (4) введення додаткових доз сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату з етапу (Б) суб'єкту в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом (наприклад, другим інгібітором КЕТ, другою сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю, або імунотерапією) або протираковою терапією (наприклад, хірургічним втручанням або опроміненням), якщо у суб'єкта є ракова клітина яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів РЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу у даному документі запропоновано способи лікування КЕТ-асоційованого раку у суб'єкта, що потребує такого лікування, які включають а) виявлення дисрегуляції гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них у зразку від суб'єкта; і 5) введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, обраної з ї) прикладу Мо 1-20; ії) прикладу Мо 21-40; іїї) прикладу Мо 41-49; ім) прикладу Ме 50-70; м) прикладу Ме 71-89; мі) прикладу Ме 90-109; мії) прикладу Мо 110-129; мії) прикладу Мо 130-149; їх) прикладу Мо 150-169; х) прикладу Мо 170-189; хі) прикладу Мо 190-209; хії) прикладу Мо 210-229; хії) прикладу Мо 230-249; хім) прикладу Мо 250- 259; хм) прикладу Мо 270-289; хмі) прикладу Мо 290-309; хмії) прикладу Мо 310-329; хмії) прикладу
Мо 330-349; хіх) прикладу Ме 350-369; хх) прикладу Ме 370-384; ххі) прикладу Мо 385-394; ххії) прикладу Мо 395-407; ххіїї) прикладу Мо 408-427; ххії) прикладу Мо 428-447; ххім) прикладу Мо 448-467; или ххмії) прикладу Мо 468-488; ххмії) прикладу Мо 489-509; ххміїї) прикладу Ме 510-530; ххміх) прикладу Мо 531-551; ххх) прикладу Мо 552-572; хххі) прикладу Мо 573-593; хххії) прикладу
Мо 594-614; хххії) прикладу Мо 615-635; хххім) прикладу Мо 636-686; хххм) прикладу Ме 687-707; хххмі) прикладу Ме 708-728; хххмії) прикладу Ме 729-749; ххухмії) прикладу Мо 750-770; хххіх) прикладу Ме 771-791; хі) прикладу Мо 792-812; хії) прикладу Мо 813-819, або їх фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу способи додатково включають (після (бБ)) (с) визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; і (4) введення додаткових доз сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату з етапу (Б) суб'єкту в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом (наприклад, другим інгібітором КЕТ, другою сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю, або імунотерапією) або протираковою терапією (наприклад, хірургічним втручанням або опроміненням), якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має щонайменше одну мутацію бо резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу у даному документі запропоновано способи лікування КЕТ-асоційованого раку у суб'єкта, що потребує такого лікування, які включають а) виявлення одного або більше злитих білків із таблиці 1 і/або однієї або більше точкових мутацій/вставок/делецій у білку КЕТ-кінази з таблиці 2 у зразку від суб'єкта; і Б) введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвата, обраної з групи, що складається зі сполуки формули І, обраної з ї) прикладу Мо 1-20; її) прикладу Мо 21-40; ії) прикладу Мо 41-49; ім) прикладу Ме 50-70; м) прикладу Ме 71-89; мі) прикладу Мо 90-109; мії) прикладу Ме 110-129; мії) прикладу Мо 130-149; їх) прикладу Мо 150-169; х) прикладу Ме 170-189; хі) прикладу Мо 190-209; хії) прикладу Мо 210-229; хії) прикладу Мо 230-249; хім) прикладу Мо 250-259; хм) прикладу Мо 270-289; хмі) прикладу Мо 290-309; хмії) прикладу Ме 310-329; хмії) прикладу Ме 330-349; хіх) прикладу Мо 350-369; хх) прикладу Мо 370-384; ххі) прикладу Мо 385-394; ххії) прикладу Мо 395- 407; ххії) прикладу Мо 408-427; ххії) прикладу Мо 428-447; ххім) прикладу Мо 448-467; или ххмі) прикладу Мо 468-488; ххмії) прикладу Мо 489-509; ххмії) прикладу Мо 510-530; ххміх) прикладу Мо 531-551; ххх) прикладу Мо 552-572; хххі) прикладу Мо 573-593; хххії) прикладу Ме 594-614; хххіїї) прикладу Мо 615-635; хххім) прикладу Мо 636-686; ххху) прикладу Мо 687-707; хххмі) прикладу Мо 708-728; хххмії) прикладу Мо 729-749; ххухміїї) прикладу Ме 750-770; хххіх) прикладу Мо 771-791; хі) прикладу Мо 792-812; хії) прикладу Мо 813-819, або їх фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу способи додатково включають (після (Б)) (с) визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ з таблиць З або 4; і (4) введення додаткових доз сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату з етапу (Б) суб'єкту в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом (наприклад, другим інгібітором КЕТ, другою сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю, або імунотерапією) або протираковою терапією (наприклад, хірургічним втручанням або опроміненням), якщо у суб'єкта є ракова клітина яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу другий інгібітор КЕТ, обраний з групи, що складається з кабозантинібу, вандетанібу, алектинібу, сорафенібу, ленватинібу, понатинібу, довітинібу, сунітинібу, форетинібу, ВІ О667 і ВІ 06864, вводять на етапі (4). У деяких варіантах реалізації винаходу у даному документі запропоновано способи
Зо лікування КЕТ-асоційованого раку у суб'єкта, що потребує такого лікування, які включають а) виявлення злитого білка КІЕЄ5В-ЕЕТ у зразку від суб'єкта; і Б) введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, обраної з ї) прикладу Мо 1-20; ії) прикладу Мо 21-40; іїї) прикладу Мо 41-49; ім) прикладу Ме 50-70; м) прикладу Ме 71-89; мі) прикладу Ме 90-109; мії) прикладу Мо 110-129; мії) прикладу Мо 130-149; їх) прикладу Мо 150-169; х) прикладу Мо 170-189; хі) прикладу Мо 190-209; хії) прикладу Ме 210-229; хії) прикладу Мо 230-249; хім) прикладу Мо 250- 259; хм) прикладу Мо 270-289; хмі) прикладу Мо 290-309; хмії) прикладу Мо 310-329; хмії) прикладу
Мо 330-349; хіх) прикладу Ме 350-369; хх) прикладу Ме 370-384; ххі) прикладу Мо 385-394; ххії) прикладу Мо 395-407; ххіїї) прикладу Мо 408-427; ххії) прикладу Мо 428-447; ххім) прикладу Мо 448-467; или ххмії) прикладу Мо 468-488; ххмії) прикладу Мо 489-509; ххміїї) прикладу Ме 510-530; ххміх) прикладу Ме 531-551; ххх) прикладу Ме 552-572; хххі) прикладу Мо 573-593; хххії) прикладу
Мо 594-614; хххії) прикладу Мо 615-635; хххім) прикладу Мо 636-686; хххм) прикладу Ме 687-707; хххмі) прикладу Ме 708-728; хххмії) прикладу Ме 729-749; ххухмії) прикладу Мо 750-770; хххіх) прикладу Ме 771-791; хі) прикладу Мо 792-812; хії) прикладу Мо 813-819, або їх фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу способи додатково включають (після (Б)) (с) визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ М804М; і (4) введення додаткових доз сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату з етапу (Б) суб'єкту в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом (наприклад, другим інгібітором КЕТ, другою сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю, або імунотерапією) або протираковою терапією (наприклад, хірургічним втручанням або опроміненням), якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу другий інгібітор КЕТ, обраний з групи, що складається з кабозантинібу, вандетанібу, алектинібу, сорафенібу, ленватинібу, понатинібу, довітинібу, сунітинібу, форетинібу, ВІ Ш667 і ВІ 06864, вводять на етапі (4). 00870) Також запропоновано способи обрання лікування для суб'єкта, що має рак, які включають: визначення суб'єкта, що має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; і обрання лікування, яке включає введення сполуки формули або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині бо підвищену резистентність до лікування першим інгібітором КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват вводять у комбінації з першим інгібітором КЕТ. Також запропоновано способи обрання лікування для суб'єкта, що має рак, які включають: обрання лікування, яке включає введення сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату суб'єкту, якого було визначено як такого, що має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів
КЕТ. Також запропоновано способи обрання суб'єкта, що має рак, для лікування, яке не включає застосування першого інгібітору РЕТ в якості монотерапії, які включають: визначення суб'єкта, що має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів
ЕЕТ; і обрання визначеного суб'єкта для лікування, яке включає застосування сполуки формули
Ї або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Також запропоновано способи обрання суб'єкта, що має рак, для лікування, яке не включає застосування першого інгібітору РЕТ в якості монотерапії, які включають: обрання суб'єкта, якого було визначено як такого, що має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, для лікування, яке включає введення сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ включають одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, перелічених у таблицях З і 4. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ можуть включати заміну в амінокислотній позиції 804, наприклад, У804М, М804Ї. або У804Е.
І00871| Також запропоновано способи визначення ймовірності того, що у суб'єкта, який має рак (наприклад, КЕТ-асоційований рак), буде позитивна відповідь на лікування першим інгібітором КЕТ в якості монотерапії, які включають: визначення наявності у раковій клітині у зразку, отриманому від суб'єкта, однієї або більше мутацій резистентності до інгібіторів РЕТ; і визначення того, що у суб'єкта, який має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, знижена ймовірність позитивної відповіді (тобто підвищена ймовірність негативної відповіді) на лікування першим інгібітором КЕТ в якості монотерапії.
Також запропоновано способи визначення ймовірності того, що у суб'єкта, який має рак (наприклад, КЕТ-асоційований рак), буде позитивна відповідь на лікування першим інгібітором
КЕТ в якості монотерапії, які включають: визначення наявності у раковій клітині у зразку,
Зо отриманому від суб'єкта, однієї або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; і визначення того, що у суб'єкта, який не має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, підвищена ймовірність позитивної відповіді на лікування першим інгібітором КЕТ в якості монотерапії у порівнянні з суб'єктом, який має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ. Також запропоновано способи прогнозування ефективності лікування першим інгібітором МЕТ в якості монотерапії у суб'єкта, що має рак, які включають: визначення того, чи має ракова клітина в зразку, отриманому від суб'єкта, одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; і визначення того, що лікування першим інгібітором МЕТ в якості монотерапії менш ймовірно буде ефективним у випадку суб'єкта, який має ракову клітину у зразку, отриманому від суб'єкта, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ. Також запропоновано способи прогнозування ефективності лікування першим інгібітором КЕТ в якості монотерапії у суб'єкта, що має рак, які включають: визначення того, що лікування першим інгібітором КЕТ в якості монотерапії менш ймовірно буде ефективним у випадку суб'єкта, який має ракову клітину у зразку, отриманому від суб'єкта, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів
КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування першим інгібітором КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ включають одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, перелічених у таблицях З і 4. Наприклад, одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ можуть включати заміну в амінокислотній позиції 804, наприклад, У804М, М804Ї. або У804Е.
І00872| Також запропоновано способи лікування для суб'єкта, що має рак, які включають: (а) введення суб'єкту однієї або більше доз першого інгібітору КЕТ упродовж деякого періоду часу; (Б) після (а) визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; і (с) введення суб'єкту сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; або (4) введення додаткових доз першого інгібітору КЕТ з етапу (а) суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до 60 інгібіторів ТЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу, в яких суб'єкту вводять додаткові дози першого інгібітору КЕТ з етапу (а), суб'єкту також можна вводити інший протираковий агент (наприклад, другий інгібітор КЕТ або сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або її сольват, або імунотерапію). У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою будь-який протираковий агент, відомий у цій галузі техніки.
Наприклад, додатковий протираковий агент являє собою інший інгібітор КЕТ (наприклад, другий інгібітор КЕТ). У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою імунотерапію. У деяких варіантах реалізації етапу (с) інший інгібітор КЕТ може бути першим інгібітором МЕТ, який вводиться на етапі (а). У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування першим інгібітором КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ включають одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів РЕТ, перелічених у таблицях З і 4. Наприклад, одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ можуть включати заміну в амінокислотній позиції 804, наприклад, М804М, М804їЇ. або У804Е. 00873) Також запропоновано способи лікування для суб'єкта, що має рак, які включають: (а) введення суб'єкту однієї або більше доз першого інгібітору КЕТ упродовж деякого періоду часу; (Б) після (а) визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; і (с) введення другого інгібітору КЕТ в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; або (4) введення додаткових доз першого інгібітору РЕТ з етапу (а) суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів СЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу, в яких суб'єкту вводять додаткові дози першого інгібітору КЕТ з етапу (а), суб'єкту також можна вводити інший протираковий агент. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування першим інгібітором КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ включають одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, перелічених у таблицях 3 і 4. Наприклад, одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ можуть включати заміну в амінокислотній позиції 804, наприклад, М804М, М804Ї або М804Е. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою будь-який протираковий агент, відомий у цій галузі техніки.
Наприклад, додатковий протираковий агент являє собою другий інгібітор КЕТ (наприклад, сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват). У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою імунотерапію. 00874) Також запропоновано способи лікування для суб'єкта, що має рак (наприклад, КЕТ- асоційований рак), які включають: (а) визначення того, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, який має рак і якому раніше вводили одну або більше доз першого інгібітору КЕТ, одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; і (б) введення суб'єкту сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; або (с) введення додаткових доз першого інгібітору КЕТ, який раніше вводили суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу, в яких суб'єкту вводять додаткові дози першого інгібітору КЕТ, який вводили йому раніше, суб'єкту також можна вводити інший протираковий агент (наприклад, сполуку формули ! або її фармацевтично прийнятну сіль або її сольват, або імунотерапію). У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів ЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування першим інгібітором КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ включають одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів ЕТ, перелічених у таблицях З і 4. Наприклад, одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ можуть включати заміну в амінокислотній позиції 804, наприклад, У804М, У804Ї або У804Е. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою будь-який протираковий агент, відомий у цій галузі техніки. Наприклад, додатковий протираковий агент являє собою інший інгібітор КЕТ (наприклад, другий інгібітор КЕТ). У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою імунотерапію. У деяких варіантах реалізації етапу (б) інший протираковий агент може бути першим інгібітором КЕТ, який вводиться на етапі (а). 00875) Також запропоновано способи лікування для суб'єкта, що має рак, які включають: (а) визначення того, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, який має рак і якому 60 раніше вводили одну або більше доз першого інгібітору КЕТ, одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; і (б) введення другого інгібітору КЕТ в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; або (с) введення додаткових доз першого інгібітору КЕТ, який раніше вводили суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу, в яких суб'єкту вводять додаткові дози першого інгібітору КЕТ, який вводили йому раніше, суб'єкту також можна вводити інший протираковий агент. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування першим інгібітором КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ включають одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів ЕТ, перелічених у таблицях З і 4. Наприклад, одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ можуть включати заміну в амінокислотній позиції 804, наприклад, М804М, М804Ї або М804Е. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою будь-який протираковий агент, відомий у цій галузі техніки. Наприклад, додатковий протираковий агент являє собою другий інгібітор КЕТ (наприклад, сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват). У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою імунотерапію. У деяких варіантах реалізації етапу (б) інший протираковий агент може бути першим інгібітором
КЕТ, який вводиться на етапі (а). 00876) Також запропоновано способи обрання лікування для суб'єкта, що має рак, які включають (а) введення суб'єкту однієї або більше доз першого інгібітору КЕТ упродовж деякого періоду часу; (Б) після (а) визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; і (с) обрання сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом для суб'єкта, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; або (4) обрання додаткових доз першого інгібітору КЕТ з етапу (а) для суб'єкта, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу, якщо для суб'єкта обирають додаткові дози першого інгібітору КЕТ з етапу (а), спосіб може додатково
Зо включати обрання доз іншого протиракового агента для суб'єкта. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування першим інгібітором КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ включають одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, перелічених у таблицях З і 4. Наприклад, одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ можуть включати заміну в амінокислотній позиції 804, наприклад, М804М, У804Ї або М804Е. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою будь-який протираковий агент, відомий у цій галузі техніки. Наприклад, додатковий протираковий агент являє собою інший інгібітор ВЕТ (наприклад, другий інгібітор КЕТ). У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою імунотерапію. У деяких варіантах реалізації етапу (с) інший інгібітор КЕТ може бути першим інгібітором КЕТ, який вводиться на етапі (а).
Ї00877| Також запропоновано способи обрання лікування для суб'єкта, що має рак, які включають (а) введення суб'єкту однієї або більше доз першого інгібітору КЕТ упродовж деякого періоду часу; (Б) після (а) визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; і (с) обрання другого інгібітору КЕТ в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; або (4) обрання додаткових доз першого інгібітору КЕТ з етапу (а) для суб'єкта, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу, якщо для суб'єкта обирають додаткові дози першого інгібітору ЕТ з етапу (а), спосіб може додатково включати обрання доз іншого протиракового агента для суб'єкта. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів ТЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування першим інгібітором
КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ включають одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів РЕТ, перелічених у таблицях З і 4. Наприклад, одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів
КЕТ можуть включати заміну в амінокислотній позиції 804, наприклад, М804М, М8041 або
М804Е. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою будь-який протираковий агент, відомий у цій галузі техніки. Наприклад, додатковий 60 протираковий агент являє собою другий інгібітор КЕТ (наприклад, сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват). У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою імунотерапію. У деяких варіантах реалізації винаходу інший інгібітор РЕТ може бути першим інгібітором КЕТ, який вводиться на етапі (а).
Ї00878)| Також запропоновано способи обрання лікування для суб'єкта, що має рак, які включають (а) визначення того, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, який має рак і якому раніше вводили одну або більше доз першого інгібітору КЕТ, одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; (Б) обрання сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом для суб'єкта, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; або (с) обрання додаткових доз першого інгібітору КЕТ, який раніше вводили суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів РЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу, якщо для суб'єкта обирають додаткові дози першого інгібітору КЕТ, який раніше вводили суб'єкту, спосіб може додатково включати обрання доз іншого протиракового агента (наприклад, сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або імунотерапії) для суб'єкта. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування першим інгібітором КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ включають одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, перелічених у таблицях З і 4. Наприклад, одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ можуть включати заміну в амінокислотній позиції 804, наприклад, У804М, У804Ї або У804Е. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою будь-який протираковий агент, відомий у цій галузі техніки. Наприклад, додатковий протираковий агент являє собою інший інгібітор КЕТ (наприклад, другий інгібітор КЕТ). У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою імунотерапію. У деяких варіантах реалізації етапу (с) інший інгібітор КЕТ може бути першим інгібітором РЕТ, який вводиться на етапі (а).
Ї00879| Також запропоновано способи обрання лікування для суб'єкта, що має рак, які включають (а) визначення того, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, який має рак і якому раніше вводили одну або більше доз першого інгібітору КЕТ, одну або більше
Зо мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; (Б) обрання другого інгібітору КЕТ в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом для суб'єкта, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; або (с) обрання додаткових доз першого інгібітору КЕТ, який раніше вводили суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу, якщо для суб'єкта обирають додаткові дози першого інгібітору КЕТ, який раніше вводили суб'єкту, спосіб може додатково включати обрання доз іншого протиракового агента (наприклад, сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або імунотерапії) для суб'єкта. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування першим інгібітором КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ включають одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, перелічених у таблицях З і 4. Наприклад, одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ можуть включати заміну в амінокислотній позиції 804, наприклад, М804М, М804Ї або М804Е. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою будь-який протираковий агент, відомий у цій галузі техніки.
Наприклад, додатковий протираковий агент являє собою другий інгібітор КЕТ (наприклад, сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват). У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою імунотерапію. У деяких варіантах реалізації винаходу інший інгібітор КЕТ може бути першим інгібітором КЕТ, який вводиться на етапі (а). 00880) Також запропоновано способи визначення ризику розвитку у суб'єкта раку, що має певну резистентність до першого інгібітору КЕТ, які включають: визначення, чи має клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; і визначення суб'єкта, що має клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, як такого, що має підвищену ймовірність розвитку раку, який має певну резистентність до першого інгібітору КЕТ. Також запропоновано способи визначення ризику розвитку у суб'єкта раку, що має певну резистентність до першого інгібітору КЕТ, які включають: визначення суб'єкта, що має клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, як такого, що має підвищену ймовірність розвитку раку, який має певну бо резистентність до першого інгібітору КЕТ. Також запропоновано способи визначення наявності раку, що має певну резистентність до першого інгібітору КЕТ, які включають: визначення, чи має клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів ЕТ; і визначення того, що у суб'єкта, що має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, наявний рак, який має певну резистентність до першого інгібітору КЕТ. Також запропоновано способи визначення наявності у суб'єкта раку, що має певну резистентність до першого інгібітору МЕТ, які включають: визначення того, що суб'єкт, що має клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів РЕТ, має рак, який має певну резистентність до першого інгібітору КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування першим інгібітором КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ включають одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, перелічених у таблицях З і 4. Наприклад, одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ можуть включати заміну в амінокислотній позиції 804, наприклад, У804М, М804Ї. або У804Е. 00881) У деяких варіантах реалізації будь-якого з описаних у цьому документі способів мутація резистентності до інгібіторів КЕТ, яка надає підвищену стійкість раковій клітині або пухлині до лікування першим інгібітором КЕТ, може бути будь-якою з мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, перелічених у таблиці З або 4 (наприклад заміною в амінокислотній позиції 804, наприклад, У804М, У804їЇ. або У804Е).
Ї00882| У деяких варіантах реалізації винаходу наявність однієї або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ у пухлині призводить до того, що пухлина стає більш резистентною до лікування сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом. Способи, застосовні у випадку, коли мутація резистентності до інгібіторів ЕТ призводить до того, що пухлина стає більш резистентною до лікування сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом, описано нижче. Наприклад, у цьому документі запропоновано способи лікування суб'єкта, що має рак, які включають: визначення суб'єкта, що має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів
ЕЕТ; і введення визначеному суб'єкту лікарського засобу, який не містить сполуку формули або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, в якості монотерапії (наприклад, другого
Зо інгібітору КЕТ-кінази). Також запропоновано способи обрання лікування суб'єкта, якого було визначено як такого, що має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, які включають введення суб'єкту лікарського засобу, який не містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, в якості монотерапії (наприклад, другого інгібітору РЕТ-кінази). У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом. 00883) Також запропоновано способи обрання лікування для суб'єкта, що має рак, які включають: визначення суб'єкта, що має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; і обрання лікарського засобу, який не містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, в якості монотерапії (наприклад, другого інгібітору КЕТ-кінази). Також запропоновано способи обрання лікування для суб'єкта, що має рак, які включають: обрання лікарського засобу, який не містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, в якості монотерапії (наприклад, другого інгібітору КЕТ-кінази) для суб'єкта, якого було визначено як такого, що має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ. Також запропоновано способи обрання суб'єкта, що має рак, для лікування, яке не включає застосування сполуки формули або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату в якості монотерапії (наприклад, другого інгібітору КЕТ-кінази), які включають: визначення суб'єкта, що має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; і обрання визначеного суб'єкта для лікування, яке не включає застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату в якості монотерапії (наприклад, другого інгібітору КЕТ-кінази). Також запропоновано способи обрання суб'єкта, що має рак, для лікування, яке не включає застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату в якості монотерапії (наприклад, другого інгібітору КЕТ-кінази), які включають: обрання суб'єкта, якого було визначено як такого, що має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, для лікування, яке не включає застосування сполуки формули
Ї або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату в якості монотерапії. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів СЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування сполукою формули | або її бо фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом.
00884) Також запропоновано способи визначення ймовірності того, що у суб'єкта, що має рак, буде позитивна відповідь на лікування сполукою формули !| або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом в якості монотерапії, які включають: визначення того, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; і визначення того, що у суб'єкта, який має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, знижена ймовірність позитивної відповіді на лікування сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом в якості монотерапії. Також запропоновано способи визначення ймовірності того, що у суб'єкта, що має рак, буде позитивна відповідь на лікування сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом в якості монотерапії, які включають: визначення того, що у суб'єкта, який має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів
КЕТ, знижена ймовірність позитивної відповіді на лікування сполукою формули | або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом в якості монотерапії. Також запропоновано способи прогнозування ефективності лікування сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом в якості монотерапії у суб'єкта, що має рак, які включають: визначення того, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; і визначення того, що лікування сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом в якості монотерапії менш ймовірно буде ефективним у випадку суб'єкта, який має ракову клітину у зразку, отриманому від суб'єкта, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ. Також запропоновано способи прогнозування ефективності лікування сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом в якості монотерапії у суб'єкта, що має рак, які включають: визначення того, що лікування сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом в якості монотерапії менш ймовірно буде ефективним у випадку суб'єкта, який має ракову клітину у зразку, отриманому від суб'єкта яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом.
Зо 00885) Також запропоновано способи лікування для суб'єкта, що має рак, які включають: (а) введення суб'єкту однієї або більше доз сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату упродовж деякого періоду часу; (Б) після (а) визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів
ЕРЕТ; і (с) введення другого інгібітору КЕТ або другої сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом суб'єкту, що має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; або (4) введення додаткових доз сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату з етапу (а) суб'єкту, що має ракову клітину, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу, в яких суб'єкту вводять додаткові дози сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату з етапу (а), суб'єкту також можна вводити інший протираковий агент або іншу сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою будь-який протираковий агент, відомий у цій галузі техніки. Наприклад, додатковий протираковий агент являє собою інший інгібітор КЕТ (наприклад, другий інгібітор КЕТ). У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою імунотерапію. У деяких варіантах реалізації винаходу іншим інгібітором КЕТ може бути сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, які вводять на етапі (а). 00886) Також запропоновано способи лікування для суб'єкта, що має рак, які включають: (а) визначення того, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, який має рак і якому раніше вводили одну або більше доз сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; (Б) введення другого інгібітору КЕТ або другої сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом суб'єкту, що має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; або (с) введення додаткових доз сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які раніше вводили суб'єкту, що має ракову клітину, яка не має мутації резистентності 60 до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу, в яких суб'єкту вводять додаткові дози сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату з етапу (а), суб'єкту також можна вводити інший протираковий агент. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою будь-який протираковий агент, відомий у цій галузі техніки. Наприклад, додатковий протираковий агент являє собою інший інгібітор КЕТ (наприклад, другий інгібітор КЕТ). У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою імунотерапію. У деяких варіантах реалізації винаходу іншим інгібітором КЕТ може бути сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, які вводять на етапі (а).
Ї00887| Також запропоновано способи обрання лікування для суб'єкта, що має рак, які включають: (а) введення однієї або більше доз сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату упродовж деякого періоду часу; (Б) після (а) визначення того, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; і (с) обрання другого інгібітору КЕТ або другої сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом для суб'єкта, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка мутацію резистентності до інгібіторів ЕТ; або (4) обрання додаткових доз сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату з етапу (а) для суб'єкта, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу, в яких для суб'єкта обирають додаткові дози сполуки формули і або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату з етапу (а), спосіб також може включати додаткове обрання іншого протиракового агента. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою будь-який протираковий агент, відомий у цій галузі техніки. Наприклад, додатковий протираковий агент являє собою інший інгібітор КЕТ (наприклад, другий інгібітор КЕТ). У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою імунотерапію. У
Зо деяких варіантах реалізації винаходу іншим інгібітором КЕТ може бути сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, які вводять на етапі (а). 00888) Також запропоновано способи обрання лікування для суб'єкта, що має рак, які включають: (а) визначення того, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, який має рак і якому раніше вводили одну або більше доз сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів ЕТ; (Б) обрання другого інгібітору КЕТ або другої сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом для суб'єкта, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; або (с) обрання додаткових доз сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які раніше вводили суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу, в яких для суб'єкта обирають додаткові дози сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату з етапу (а), спосіб також може включати додаткове обрання іншого протиракового агента. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою будь-який протираковий агент, відомий у цій галузі техніки. Наприклад, додатковий протираковий агент являє собою інший інгібітор КЕТ (наприклад, другий інгібітор КЕТ). У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою імунотерапію. У деяких варіантах реалізації винаходу іншим інгібітором КЕТ може бути сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, які вводять на етапі (а).
І00889| Також запропоновано способи визначення ризику розвитку у суб'єкта раку, який має певну резистентність до сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які включають: визначення, чи має клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; і визначення суб'єкта, якщо у суб'єкта є клітина, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, як такого, що має підвищену ймовірність розвитку раку, який має певну резистентність до сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Також запропоновано способи визначення бо ризику розвитку у суб'єкта раку, який має певну резистентність до сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які включають: визначення суб'єкта, що має клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, як такого, що має підвищену ймовірність розвитку раку, який має певну резистентність до сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Також запропоновано способи визначення наявності раку, який має певну резистентність до сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які включають: визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; і визначення того, що суб'єкт, що має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, має рак, який має певну резистентність до сполуки формули або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Також запропоновано способи визначення наявності у суб'єкта раку, який має певну резистентність до сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які включають: визначення того, що суб'єкт, що має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, має рак, який має певну резистентність до сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом.
Ї00О890| У деяких варіантах реалізації будь-якого з описаних у цьому документі способів мутація резистентності до інгібіторів КЕТ, яка надає підвищену резистентність раковій клітині або пухлині до лікування сполукою формули І! або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом, може бути будь-якою з мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, перелічених у таблиці З або 4. 00891) Способи визначення рівня резистентності ракової клітини або пухлини до інгібіторів
ЕЕТ (наприклад, будь-яких інгібіторів КЕТ, описаних у цьому документі або відомих у цій галузі техніки), можна визначити методами, відомими у цій галузі техніки. Наприклад, рівень резистентності ракової клітини до інгібітору КЕТ можна оцінити шляхом визначення ІСво інгібітору КЕТ (наприклад, будь-якого інгібітору КЕТ, описаного у цьому документі або відомого у цій галузі техніки) щодо життєздатності ракової клітини. В інших прикладах рівень резистентності ракової клітини до інгібітору КЕТ можна оцінити шляхом визначення швидкості
Зо росту ракової клітини у присутності інгібітору КЕТ (наприклад, будь-якого інгібітору КЕТ, описаного у цьому документі). В інших прикладах рівень резистентності пухлини до інгібітору
ЕЕТ можна оцінити шляхом визначення маси або розміру однієї або більше пухлин у суб'єкта під час лікування інгібітором КЕТ (наприклад, будь-яким інгібітором КЕТ, описаним у цьому документі). В інших прикладах рівень резистентності ракової клітини або пухлини до інгібітору
КЕТ можна опосередковано оцінити шляхом визначення активності КЕТ-кінази, що містить одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ (тобто тієї самої КЕТ-кінази, яка експресується у раковій клітині або пухлині в організмі суб'єкта). Рівень резистентності ракової клітини або пухлини, які мають одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів РЕТ, до інгібітору КЕТ оцінюється відносно рівня резистентності у раковій клітині або пухлині, які не мають мутації резистентності до інгібіторів КЕТ (наприклад, раковій клітині або пухлині, які не мають таких самих мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, раковій клітині або пухлині, які не мають ніяких мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, або раковій клітині або пухлині, які експресують КЕТ-білок дикого типу). Наприклад, певний рівень резистентності ракової клітини або пухлини, що мають одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, може складати більш ніж близько 195, більш ніж близько 295, більш ніж близько 395, більш ніж близько 495, більш ніж близько 595, більш ніж близько 695, більш ніж близько 795, більш ніж близько 895, більш ніж близько 995, більш ніж близько 1095, більш ніж близько 1195, більш ніж близько 1295, більш ніж близько 1395, більш ніж близько 1495, більш ніж близько 1595, більш ніж близько 2095, більш ніж близько 2595, більш ніж близько 3095, більш ніж близько 3595, більш ніж близько 4095,
БО більш ніж близько 4595, більш ніж близько 5095, більш ніж близько 6095, більш ніж близько 7095, більш ніж близько 8095, більш ніж близько 9095, більш ніж близько 10095, більш ніж близько 11095, більш ніж близько 12095, більш ніж близько 13095, більш ніж близько 14095, більш ніж близько 15095, більш ніж близько 16095, більш ніж близько 17095, більш ніж близько 18095, більш ніж близько 19095, більш ніж близько 20095, більш ніж близько 21095, більш ніж близько 22095, більш ніж близько 23095, більш ніж близько 24095, більш ніж близько 25095, більш ніж близько 26095, більш ніж близько 27095, більш ніж близько 28095, більш ніж близько 29095 або більш ніж близько 30095 рівня резистентності у раковій клітині або пухлині, які не мають мутації резистентності до інгібіторів ЕТ (наприклад, раковій клітині або пухлині, які не мають таких самих мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, раковій клітині або пухлині, які не мають ніяких 60 мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, або раковій клітині або пухлині, які експресують КЕТ-
білок дикого типу).
І00892| Вважається, що КЕТ відіграє важливу роль у розвитку та виживаності аферентних ноцицепторів шкіри та кишечнику. У мишей з нокаутом КЕТ-кінази відсутні ентеральні нейрони та присутні інші аномалії нервової системи, що свідчить про необхідність функціонального білкового продукту КЕТ-кінази під час розвитку (Тагамігав, 5. еї аІ., Оемеіюортепі, 1999, 126:2785- 2797). Крім того, у популяційних дослідженнях пацієнтів з хворобою Гіршпрунга, що характеризується обструкцією товстої кишки через відсутність нормальної енервації товстої кишки, спостерігається більш висока доля як сімейних, так і спорадичних мутацій КЕТ із втратою функції (Вшег Тіаадеп М., еї аї., Тгапві. Ке5., 2013, 162: 1-153. Синдром подразненого кишечнику (СПК) є поширеним захворюванням, що вражає 10-2095 людей в розвинених країнах, і характеризується аномальними ритмом дефекації, здуттям живота та підвищеною чутливістю (Сатіетгі, М., М. Епаї. У. Меда., 2012, 367: 1626-1635). Хоча етіологія СПК невідома, вважається, що він є результатом порушення зв'язку між мозком і шлунково-кишковим трактом, порушень в мікробіомі кишечнику або підвищеного запалення. Результуючі шлунково-кишкові зміни впливають на нормальний транзит через кишечник, що призводить до діареї або запорів. Крім того, у багатьох пацієнтів з СПК сенсибілізація периферичної нервової системи призводить до вісцелярної гіперчутливості або алодинії (Кез5іПпеїуі, О., Еиг. У. Раїп, 2012, 16: 1444-1454).
Дивіться, наприклад, публікацію США Мо 2015/0099762. 008931) Відповідно, у цьому документі запропоновано способи лікування пацієнта, у якого було діагностовано (або якого було визначено як такого, що має) синдром подразненого кишечнику (СПК), включаючи режим дефекації з переважанням діареї, переважанням запору або змінний режим дефекації, функціональне здуття живота, функціональний запор, функціональну діарею, неуточнений функціональний розлад кишечнику, функціональний абдомінальний больовий синдром, хронічний ідіопатичний запор, функціональні розлади стравоходу, функціональні гастродуоденальні розлади, функціональний аноректальний біль і запальне захворювання кишечнику, які включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Ї00894| У цьому документі також запропоновано способи лікування пацієнта, якого було визначено або діагностовано як такого, що має КЕТ-асоційований синдром подразненого
Зо кишечнику (СПК) (наприклад, пацієнта, якого було ідентифіковано або діагностовано як такого, що має КЕТ-асоційований синдром подразненого кишечнику (СПК), за допомогою схваленого регуляторним органом, наприклад, схваленого ЕБА, набору для визначення дисрегуляції гена
ВЕТ, ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них в організмі пацієнта або зразку біопсії від пацієнта), які включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. 00895) У цьому документі також запропоновано способи лікування болю, пов'язаного з СПК, які включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват вводять у комбінації з іншим терапевтичним агентом, застосовним для лікування одного або декількох симптомів СПК. 00896) Також запропоновано способи лікування синдрому подразненого кишечнику (СПК) у пацієнта, що потребує цього, які включають: (а) визначення, чи є синдром подразненого кишечнику (СПК) у пацієнта КЕТ-асоційованим СПК (наприклад, за допомогою схваленого регуляторним органом, наприклад, схваленого ЕБА, набору для визначення дисрегуляції гена
ВЕТ, ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них в організмі пацієнта або зразку біопсії від пацієнта, або шляхом проведення будь-якого з необмежуючих описаних у цьому документі прикладів аналізу); і (65) у разі визначення СПК як КЕТ- асоційованого СПК, введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Ї00897| У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки згідно з цим винаходом застосовні для лікування синдрому подразненого кишечнику (СПК) у комбінації з одним або більше додатковими терапевтичними агентами або варіантами терапії, ефективними у разі лікування синдрому подразненого кишечнику, які мають такий самий або інший механізм дії.
Щонайменше один додатковий терапевтичний агенти можна вводити зі сполукою формули Ї, або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом у складі однієї або окремих дозованих форм, одним або різними шляхами введення і згідно з однією або різними схемами введення відповідно до стандартної фармацевтичної практики, відомої фахівцю у цій галузі техніки. 00898) Необмежуючі приклади додаткових терапевтичних засобів для лікування синдрому подразненого кишечнику (СПК) включають пробіотики, харчові добавки з клітковиною бо (наприклад, псиліум, метилцелюлозу), протидіарейні препарати (наприклад, лоперамід),
речовини, які зв'язують жовчні кислоти (наприклад, холестирамін, колестипол, колесевелам), антихолінергічні та спазмолітичні препарати (наприклад, гіосціамін, дицикломін), антидепресанти (наприклад, трициклічний антидепресант, такий як іміпрамін або нотриптилін, або селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну (СІЗ3С), такий як флуоксетин, пароксетин), антибіотики (наприклад, рифаксимін), алосетрон і любипростон. 008991) Відповідно, у цьому документі також запропоновано способи лікування синдрому подразненого кишечнику (СПК), які включають введення пацієнту, що потребує цього, фармацевтичної комбінації для лікування СПК, яка містить (а) сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, (б) додатковий терапевтичний агент і, (с) необов'язково, щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, для одночасного, роздільного або послідовного застосування для лікування СПК, при цьому кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату та додаткового терапевтичного агента сукупно ефективні у разі лікування СПК. В одному варіанті реалізації винаходу сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват і додатковий терапевтичний агент вводять одночасно у вигляді роздільних доз. В одному варіанті реалізації винаходу сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват і додатковий терапевтичний агент вводять у вигляді окремих доз, послідовно у будь-якому порядку, у сукупно терапевтично ефективних кількостях, наприклад, у щодобових дозуваннях або з перервами. В одному варіанті реалізації винаходу сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват і додатковий терапевтичний агент вводять одночасно у вигляді комбінованого дозування.
ЇО0О90О0І Крім того, у цьому документі запропоновано (і) фармацевтичну комбінацію для лікування синдрому подразненого кишечнику у пацієнта, що потребує цього, яка містить (а) сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, (Б) щонайменше один додатковий терапевтичний агент (наприклад, будь-який з типових додаткових терапевтичних агентів, описаних у цьому документі або відомих у цій галузі техніки), і, (с) необов'язково, щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, для одночасного, роздільного або послідовного застосування для лікування синдрому подразненого кишечнику, при цьому кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату та додаткового
Зо терапевтичного засобу сукупно ефективні у разі лікування синдрому подразненого кишечнику; (ії) фармацевтичну композицію, яка містить таку комбінацію; (іїї) застосування такої комбінації для приготування лікарського засобу для лікування синдрому подразненого кишечнику; і (їм) комерційну упаковку або продукт, які містять таку комбінацію в якості комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного застосування; і спосіб лікування синдрому подразненого кишечнику у пацієнта, що потребує цього. В одному варіанті реалізації винаходу пацієнт є людиною.
ЇО0О901| У контексті цього документу термін «фармацевтична комбінація» відноситься до фармацевтичного терапевтичного засобу, який отримують у результаті змішування або комбінування більш ніж одного активного інгредієнта, і який включає як фіксовані, так і нефіксовані комбінації активних інгредієнтів. Термін «фіксована комбінація» означає, що сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват і щонайменше один додатковий терапевтичний агент (наприклад, агент, ефективний у разі лікування синдрому подразненого кишечнику) вводять пацієнту одночасно у формі однієї композиції або дозування.
Термін «нефіксована комбінація» означає, що сполука формули | або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват і щонайменше один додатковий терапевтичний агент (наприклад, агент, ефективний у разі лікування синдрому подразненого кишечнику) приготовані у вигляді окремих композицій або дозувань так, щоб їх можна було вводити пацієнту, що потребує цього, одночасно, паралельно або послідовно з різними проміжними інтервалами, причому таке введення забезпечує ефективні рівні двох або більше сполук в організмі пацієнта. В одному варіанті реалізації винаходу сполуку формули І ії додатковий терапевтичний агент готують у вигляді окремих одиничних дозованих форм, причому окремі дозовані форми підходять для послідовного або одночасного введення. Це також відноситься до «коктейльної» терапії, наприклад, до введення трьох або більше активних інгредієнтів. 00902) У деяких варіантах реалізації винаходу сполуку, запропоновану у цьому документі, можна використовувати в якості агента для підтримувального лікування пацієнта, що проходить лікування раку. Наприклад, сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват можна застосовувати для зменшення одного або більше симптомів, пов'язаних з лікуванням одним або більше варіантами протиракової терапії, таких як ускладнення у вигляді діареї або запору і/або болю у животі. Дивіться, наприклад, публікацію США Мо 2015/00997652 і (510) Ноїййтап, .М. еї аїЇ. Савігоепіеєгоду (2012) 142:844-854. Відповідно, сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, або композицію, запропоновані у цьому документі, можна вводити пацієнту для усунення одного або більше ускладнень, пов'язаних з лікуванням раку (наприклад, шлунково-кишкових ускладнень, таких як діарея, запор або біль у животі). 00903) У деяких варіантах реалізації винаходу терапевтично ефективну кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату можна вводити пацієнту, що проходить лікування раку (наприклад, пацієнту, який відчуває несприятливі явища, пов'язані з лікуванням раку, такі як імунні несприятливі явища або шлунково-кишкові ускладнення, включаючи діарею, запори та біль у животі). Наприклад, сполуку, запропоновану у цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль можна застосовувати для лікування коліту або
СПК, пов'язаних з введенням інгібітору контрольних точок; дивіться, наприклад, Розіом/, М.А. еї аІ. Уоцтаї! ої Сіїпісаї Опсоіоду (2015) 33: 1974-1982. У деяких таких варіантах реалізації винаходу сполуку, запропоновану у цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль можна готувати так, щоб вони демонстрували низьку біодоступність і/або були націлені на доставку у шлунково-кишковий тракт. Дивіться, наприклад, патент США Мо 6531152. 00904) Також запропоновано спосіб інгібування активності КЕТ-кінази у клітині, який включає контактування клітини із сполукою формули І. В одному варіанті реалізації винаходу контактування відбувається іп міго. В одному варіанті реалізації винаходу контактування відбувається іп мімо. В одному варіанті реалізації винаходу контактування відбувається іп мімо, при цьому спосіб включає введення ефективної кількості сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату суб'єкту, який має клітину, що має активність
ВЕТ-кінази. У деяких варіантах реалізації винаходу клітина є раковою клітиною. В одному варіанті реалізації винаходу ракова клітина представляє будь-який рак, описаний у цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу ракова клітина є КЕТ-асоційованою раковою клітиною. У деяких варіантах реалізації винаходу клітина є шлунково-кишковою клітиною.
Ї00905) Також запропоновано спосіб інгібування активності КЕТ-кінази у клітині ссавця, який включає контактування клітини із сполукою формули І. В одному варіанті реалізації винаходу контактування відбувається іп міго. В одному варіанті реалізації винаходу контактування відбувається іп мімо. В одному варіанті реалізації винаходу контактування відбувається іп мімо, при цьому спосіб включає введення ефективної кількості сполуки формули І! або її
Зо фармацевтично прийнятної солі або сольвату ссавцю, який має клітину, що має активність КЕТ- кінази. У деяких варіантах реалізації винаходу клітина ссавця є раковою клітиною ссавця. В одному варіанті реалізації винаходу ракова клітина ссавця представляє будь-який рак, описаний у цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу ракова клітина ссавця є
ВЕТ-асоційованою раковою клітиною. У деяких варіантах реалізації винаходу клітина ссавця є шлунково-кишковою клітиною.
ЇО0О90О6| У контексті цього документу термін «контактування» відноситься до зведення зазначених фрагментів у іп міго системі або іп мімо системі. Наприклад, «контактування» КЕТ- кінази із сполукою, запропонованою у цьому документі, включає введення сполуки, запропонованої у цьому документі, індивіду або пацієнту, такому як людина, що має РЕТ-кіназу, а також, наприклад, введення сполуки, запропонованої у цьому документі, у зразок, що містить клітинний або очищений препарат, який містить КЕТ-кіназу.
Ї00907| Крім того, у цьому документі запропоновано спосіб інгібування проліферації клітин, іп міго або іп мімо, який включає контактування клітини з ефективною кількістю сполуки формули
Ї або її фармацевтично прийнятної солі, або сольвату, або її фармацевтичної композиції за визначенням у цьому документі. 009081) Вираз «ефективна кількість» означає кількість сполуки, яка у разі введення пацієнту, що потребує такого лікування, є достатньою для (ї) лікування КЕТ-асоційованого захворювання або порушення, (ії) послаблення, зменшення інтенсивності або усунення одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або порушення або (ії) уповільнення появи одного або більше симптомів конкретного захворювання, патологічного стану або порушення, описаних у цьому документі. Кількість сполуки формули І!, яка відповідатиме (цій кількості, варіюватиметься залежно від таких чинників, як конкретна сполука, стан і тяжкість захворювання, індивідуальні характеристики (наприклад, маса) пацієнта, що потребує лікування, але при тому може бути без зусиль визначена фахівцем у цій галузі техніки.
Ї0О0909| У разі застосуванні в якості фармацевтичних засобів сполуки формули | можна вводити у формі фармацевтичних композицій. Ці композиції можна готувати способом, добре відомим в галузі фармацевтики, і можна вводити різними шляхами, залежно від того, потрібне місцеве або системне лікування, і від області, що підлягає лікуванню. Введення може бути місцевим (включаючи трансдермальну, епідермальну, офтальмологічну доставку та доставку 60 через слизову оболонку, включаючи інтраназальну, вагінальну та ректальну), легеневим
(наприклад, шляхом інгаляції або інсуфляції порошків або аерозолів, у тому числі за допомогою небулайзера; інтратрахеальним або інтраназальним), пероральним або парентеральним.
Пероральне введення може включати застосування дозованої форми, приготованої для введення один раз на добу або двічі на добу (ВІ). Парентеральне введення включає внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, підшкірне, внутрішньоочеревинне, внутрішньом'язове введення або ж ін'єкцію або інфузію; або внутрішньочерепне, наприклад, інтратекальне або інтравентрикулярне введення. Парентеральне введення може здійснюватися у формі одноразової болюсної дози або може здійснюватися, наприклад, за допомогою насоса для безперервної перфузії. Фармацевтичні композиції та суміші для місцевого застосування можуть включати трансдермальні пластири, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, супозиторії, спреї, рідини та порошки. Можуть бути потрібні або бажані традиційні фармацевтичні носії, водні, порошкові або масляні основи, загусники і т. ін.
ІЇ0О0910| У цьому документі також запропоновано фармацевтичні композиції, які містять в якості активного інгредієнта сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват у комбінації з одним або білоше фармацевтично прийнятними носіями (допоміжними речовинами). У деяких варіантах реалізації винаходу композиція підходить для місцевого застосування. Під час виготовлення запропонованих у цьому документі композицій активний інгредієнт зазвичай змішують з допоміжною речовиною, розбавляють допоміжною речовиною або поміщають у такий носій у формі, наприклад, капсули, саше, паперу або іншої місткості.
Коли наповнювач слугує розчинником, він може бути твердим, напівтвердим або рідким матеріалом, який діє в якості базового розчину, носія або середовища для активного інгредієнта. Таким чином, композиції можуть знаходитися у формі таблеток, пігулок, порошків, пастилок, саше, крохмальних капсул, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (у вигляді твердої речовини або в рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, до 1095 мас. активної сполуки, м'яких і твердих желатинових капсул, супозиторіїв, стерильних розчинів для ін'єкцій і стерильних упакованих порошків. В одному варіанті реалізації винаходу композиція приготована для перорального введення. В одному варіанті реалізації винаходу композиція приготована у вигляді пігулки або капсули.
ЇО0911| Композиції, які містять сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або
Зо сольват, можна готувати у вигляді одиничної дозованої форми, причому кожне дозування містить від близько 5 до близько 1000 мг (1 г), частіше від близько 100 мг до близько 500 мг активного інгредієнта. Термін «одинична дозована форма» відноситься до фізично дискретних одиниць, застосовних у якості одиничних дозувань для людей та інших пацієнтів, причому кожна одиниця містить задану кількість активного матеріалу (тобто сполуки формули Ф1ДЇ, запропонованої у цьому документі), розраховану для здійснення бажаного терапевтичного ефекту, у поєднанні з відповідною фармацевтичною допоміжною речовиною. 00912) У деяких варіантах реалізації винаходу композиції, запропоновані у цьому документі, містять від близько 5 мг до близько 50 мг активного інгредієнта. Фахівець у цій галузі зрозуміє, що у цей діапазон входять сполуки або композиції, які містять від близько 5 мг до близько 10 мг, від близько 10 мг до близько 15 мг, від близько 15 мг до близько 20 мг, від близько 20 мг до близько 25 мг, від близько 25 мг до близько 30 мг, від близько 30 мг до близько 35 мг, від близько 35 мг до близько 40 мг, від близько 40 мг до близько 45 мг або від близько 45 мг до близько 50 мг активного інгредієнта. 00913) У деяких варіантах реалізації винаходу композиції, запропоновані у цьому документі, містять від близько 50 мг до близько 500 мг активного інгредієнта. Фахівець у цій галузі зрозуміє, що у цей діапазон входять сполуки або композиції, які містять від близько 50 мг до близько 100 мг, від близько 100 мг до близько 150 мг, від близько 150 мг до близько 200 мг, від близько 200 мг до близько 250 мг, від близько 250 мг до близько 300 мг, від близько 350 мг до близько 400 мг або від близько 450 мг до близько 500 мг активного інгредієнта. 00914) У деяких варіантах реалізації винаходу композиції, запропоновані у цьому документі, містять від близько 500 мг до близько 1000 мг активного інгредієнта. Фахівець у цій галузі зрозуміє, що у цей діапазон входять сполуки або композиції, які містять від близько 500 мг до близько 550 мг, від близько 550 мг до близько 600 мг, від близько 600 мг до близько 650 мг, від близько 650 мг до близько 700 мг, від близько 700 мг до близько 750 мг, від близько 750 мг до близько 800 мг, від близько 800 мг до близько 850 мг, від близько 850 мг до близько 900 мг, від близько 900 мг до близько 950 мг або від близько 950 мг до близько 1000 мг активного інгредієнта. 00915) У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки, запропоновані у цьому документі, можна вводити у кількості від близько 1 мг/кг до близько 100 мг/кг. У деяких варіантах реалізації бо винаходу сполуку, запропоновану у цьому документі, можна вводити у кількості від близько 1 мг/кг до близько 20 мг/кг, від близько 5 мг/кг до близько 50 мг/кг, від близько 10 мг/кг до близько 40 мг/кг, від близько 15 мг/кг до близько 45 мг/кг, від близько 20 мг/кг до близько 60 мг/кг або від близько 40 мг/кг до близько 70 мг/кг. Наприклад, близько 5 мг/кг, близько 10 мг/кг, близько 15 мг/кг, близько 20 мг/кг, близько 25 мг/кг, близько 30 мг/кг, близько 35 мг/кг, близько 40 мг/кг, близько 45 мг/кг, близько 50 мг/кг, близько 55 мг/кг, близько 60 мг/кг, близько 65 мг/кг, близько 70 мг/кг, близько 75 мг/кг, близько 80 мг/кг, близько 85 мг/кг, близько 90 мг/кг, близько 95 мг/кг або близько 100 мг/кг. У деяких варіантах реалізації винаходу таке введення може бути введенням один раз на добу або двічі на добу (ВІВ).
Ї00916)| Активна сполука може бути ефективною у широкому діапазоні дозувань і зазвичай вводиться у фармацевтично ефективній кількості. Проте слід розуміти, що дійсну кількість сполуки, що вводиться, визначає лікар з урахуванням відповідних обставин, включаючи патологічний стан, що підлягає лікуванню, обраний спосіб введення, діючу (-ї) сполуку або сполуки, що вводиться (вводяться), вік, масу та відповідь окремого пацієнта, а також тяжкість симптомів пацієнта і т. ін.
Ї00917| У цьому документі запропоновано фармацевтичні набори, застосовні, наприклад, у разі лікування КЕТ-асоційованих захворювань або порушень, таких як рак або синдром подразненого кишечнику (СПК), які містять один або декілька контейнерів, що містять фармацевтичну композицію, яка містить терапевтично ефективну кількість запропонованої у цьому документі сполуки. Такі набори можуть додатково містити, у разі потреби, один або більше різних компонентів традиційних фармацевтичних наборів, таких як, наприклад, контейнери з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, додаткові контейнери і т. ін. що є очевидним для фахівців у цій галузі техніки. Також у набір можуть бути включені інструкції у вигляді вкладишів або у вигляді етикеток із зазначенням кількості призначених для введення компонентів, керівництва по застосуванню і/або керівництва по змішуванню компонентів. 00918) Фахівцеві у цій галузі техніки зрозуміло, що іп мімо і іп мійго дослідження з використанням відповідних, відомих і загальноприйнятних клітинних і/або тваринних моделей є прогностичними щодо здатності досліджуваної сполуки лікувати або запобігати заданому порушенню.
Зо 00919) Фахівцеві у цій галузі техніки також зрозуміло, що клінічні дослідження на людях, у тому числі первинні дослідження на людях, дослідження з визначенням діапазону доз і ефективності на здорових пацієнтах і/або пацієнтах із заданим порушенням, можуть бути здійснені відповідно до способів, добре відомих у клінічній і медичній практиці.
Приклади 009201 Наступні приклади ілюструють цей винахід.
Біологічні приклади
Приклад А
Ферментний аналіз КЕТ
І00921| Проводили скринінг сполук формули І щодо їх здатності інгібувати КЕТ-кіназу дикого типу ії КЕТ-кіназу з мутацією М804М, використовуючи методику аналізу СізВіо5 НТКЕФ
КіпЕАБЕ М-ТК. Коротко, М-кінцевий С5Т-мічений рекомбінантний цитоплазматичний домен людського КЕТ (а. к. 658-кінець) від Еигоїп5 (0,25 нМ КЕТ; Мо у каталозі 14-570М) або М- кінцевий з5Т-мічений цитоплазматичний домен людського КЕТ з мутацією М804М (а. к. 658- кінець) від Мійїроге (0,25 нМ ферменту; Мо у каталозі 14-760) інкубували з 250 нМ ТК-субстрату біотину (СізВіо, частина Мо у каталозі 62ТКОРЕС) і 1 мМ АТФ разом із досліджуваною сполукою у буфері, який складався з 25 ММ ГЕПЕС рн 7,4, 10 мМ Масі», 0,0195 Тритон Х-100 і 296 ДМСО в об'ємі 8 мкл. Сполуки зазвичай готували у триразовому серійному розведенні у ДМСО і додавали в аналіз для отримання відповідної кінцевої концентрації. Після 30-хвилинної інкубації за 22 "С реакцію гасили шляхом додавання 8 мкл розчину для гасіння, що містить 31,25 За-ХІ 665 і 1ХТК-ар-Стуріаге у буфері для виявлення НТР (все від СізВіо, частина Мо у каталозі 62ТКОРЕС). Після 1 години інкубації за 22 "С визначали ступінь реакції, використовуючи багатомодовий планшет-рідер РеїКкіпЕітег Епмізіоп за допомогою НТЕБ- виявлення на двох довжинах хвиль, і розраховували відсоток від контролю (ВВК), використовуючи логометричний коефіцієнт емісії. 100 ВВК визначали без застосування досліджуваних сполук, а 0 ВВК визначали, використовуючи наперед погашені контрольні реакції. Значення ВВК апроксимували 4-параметричною логістичною кривою, а ІСво визначали як концентрацію інгібітору, за якої ВВК рівний 50 для апроксимованої кривої. Значення ІСзо для досліджуваних у цьому аналізі сполук представлено у таблиці 5.
І00922| Приклад В (510) 00923) Клітинний аналіз КЕТ
00924) Клітинну активність сполуки, яка інгібує КЕТ-кіназу, визначали у клітинах НЕК-293, що експресують злитий білок КІИББ-НКЕТ. Коротко, клітини НЕК-293, що експресують злитий білок КІТ5Б-ЕКЕТ, висівали за 50 тис. клітин/лунку у 96-лункові планшети, вкриті полі-О-лізином, за день до аналізу. Клітини інкубували впродовж 1 години з досліджуваною сполукою у ОМЕМ (модифіковане за Дульбекко середовище Ігла) за кінцевої концентрації ДМСО 0,595. Сполуки зазвичай готували у триразовому серійному розведенні у ДМСО і додавали в аналіз для отримання відповідної кінцевої концентрації. Через 1 годину середовище вилучали, клітини фіксували 3,895 формальдегідом упродовж 20 хвилин, промивали ФСБ і пермеабілізували впродовж 10 хвилин 100956 метанолом. Потім планшети промивали ФСБ-0,0595 Твін 20 і блокували блокуючим розчином ІІ-СОК (каталог ГІ-СОК, Мо 927-40000) упродовж 1 години.
Планшети промивали ФСБ-0,0595 Твін 20, потім інкубували з антитілом проти фосфо-
КЕТ(Туг1062) (каталог Запіа Сти?, Мо 5со-20252-К) і антитілом проти САРОН (каталог Мійіроге, Ме
МАВЗ374) упродовж 2 годин. Планшети промивали ФСБ-0,0595 Твін 20 і інкубували з антикролячими 680 (каталог МоїІесшціаг Ргорех, Мо А21109) і антимишачими 800 (каталог І І-СОВ,
Мо 926-32210) вторинними антитілами впродовж 1 години. Усі антитіла розводили у блокуючому розчині ГІ-СОК, який містив 0,0595 Твін. Планшети промивали ФОСБ-0,0595 Твін 20, додавали у кожну лунку 100 мкл ФСБ і зчитували планшети на флуоресцентному планшет- рідері ГІ-СОК Аегіи5. Сигнал фосфо-КЕТ нормували відносно сигналу САРЮОН. 100 ВВК (відсоток від контролю) визначали без застосування досліджуваних сполук, а 0 ВВК визначали, використовуючи 1 мкМ контрольного інгібітору. Значення ВВК апроксимували 4-параметричною логістичною кривою. Значення ІСвхо відповідає точці, в якій крива перетинає 50 ВВК. Значення
ІСво для досліджуваних у цьому аналізі сполук представлено у таблиці 5. 00925) Приклад С 00926) Аналіз мутанта ВЕТ 8108
І00927| Ефективність сполуки, яка інгібує КЕТ-кіназу з мутацією С810К, визначали, використовуючи методику аналізу СізВіо НТЕКЕ Кіпеазе ТК. Зразки для аналізу містили КЕТ з мутацією С810К, вироблений в Аїгтау Віорпагта, Іпс. (1 нМ ферменту - р1982 партія Мо 160713).
Кіназу інкубували з 250 нМ ТК-субстрату біотину (Сіз5Віо, частина Мо у каталозі 62ТКОРЕС) і 1
ММ АТФ разом із досліджуваною сполукою у буфері, який складався з 25 ММ ГЕПЕС, рн 7,4, 10
Зо ММ Мас», 0,0195 Тритон Х-100 і 295 ДМСО в об'ємі 8 мкл. Сполуки зазвичай готували у вигляді триразового серійного розведення у ДМСО і додавали в аналіз для отримання відповідної кінцевої концентрації. Після 60-хвилинної інкубації за 22 "С реакцію гасили шляхом додавання 8 мкл розчину для гасіння, що містить 31,25 ба-ХІ 665 і 1хТК-ар-Стгуріаєє у буфері для виявлення НТК (все від СіхВіо, частина Мо у каталозі 6Є2ТКОРЕС). Після 1 години інкубації за 22 "С визначали ступінь реакції, використовуючи багатомодовий планшет-рідер РегКкіпЕІтег
Епмізіоп за допомогою НТКЕ-виявлення на двох довжинах хвиль, і розраховували відсоток від контролю (ВВК), використовуючи логометричний коефіцієнт емісії. Сто ВВК визначали без застосування досліджуваних сполук, а 0 ВВК визначали, використовуючи наперед погашені контрольні реакції. Значення ВВК апроксимували 4-параметричною логістичною кривою у вигляді функції від концентрації сполуки, а значення ІСво відповідало точці, в якій крива найкращої відповідності перетинала 50 ВВК. (00928)
Таблиця 5
ІСзо сполук, які досліджували в аналізі в прикладах А, Ві с ! й (м) 776 | 75184 | -|: 6 нДо 1 нд | 7 нд 778.45 | 777711 28553. 17171711 1462 | 777 нд 78188 | 7777172467777171717171717171711719811 11111118
Таблиця 5
ІСзо сполук, які досліджували в аналізі в прикладах А, Ві с ! й (нм) 771677... .ЮЙБудИ 69597юЮюЮ(| Юля 17777767 17771711 нд 7796 | (87777772 | в63117 1711711 нд/ 7760 | .ЮЙрууц 505 | 1942 | .юЮЙй93 2 щ | нд 764 | ЮюЮБхл 192 | щК6в9 | 77107177 7628721 777662 | ЮБ4шЩи.Й.ЙЛЙ. Ї|4ДЮЙББ 275 Ю.Б | -ХМ Б | 77 нд 7768 2 | ЮюЮжк (Що | 777648 | 777133 | нд 769 2 | ЮюЮБж 149 2 Щ | 47 2 ЩщЩ | їп7 | нд'б
Таблиця 5
ІСзо сполук, які досліджували в аналізі в прикладах А, Ві с ! й (нм) я11717711171111746 | 5868.4.Й.ЙЙ | ...ЙЮБ|СГ80 | .-:(ММ нд 7:УУВСЇ 780. 1777711139 | 77777259. | ...7Йю7л2 2 юЮДщ | нд гФж 7783 2 | ЮК 342 | -.юИилев | 7777/6877 17771717 7786 .ЮБЙь 167 | 7777725 ....Й.ЙЮЙЮЙ.| ..ЙЮюЮЙйьяго | ндоншг 77789 2 | юЮющЬ269.7ЮюЮ | -(Р2ва8 | о 387 | юю нд 77790... ...юрюь293.ЮюЮюЮюЮюЮ.М4мКМ|.ЮюЮюЮюил539 | ..юИй 308 | -Х нд 77ИЙов | --(рРаве 77 |7777р7рсрз3119 | юю 6898 | ..ЄюЮюЮиИйжщєндо 77Йїо8 | --ру,лйг2говю | 15494 | нд | 777 нд 77799 2 | ЮюЮКрр гм | 10007 | 2652 | -(В нд, //:АУС лоб 17777712 | 77777171 251|7771717171171127 | 96 42 224 719 | .ЮюЙ/7в99 2 4юЮюЮюЮюЮюЮ.|..ЮюЮрюрюлви | 77777349 | 777 нд 17124. 1777717171711913 | 771044. | 77777788. 7 |... ндосщшбш
Таблиця 5
ІСзо сполук, які досліджували в аналізі в прикладах А, Ві с ! й (нм) 7144 .| ..ЙЮюЮю9824Ю5БкК жф | .-рюкпй2га | |1111 нд 162 |177771717111174 | 77 457 | 777/ 98..ЙДЙ.Й| ЄЮ ндощюжюо 7174. .| .ЮЙЮИКЮюл89824Ю7777717178 | 777732... |. нд
Таблиця 5
ІСзо сполук, які досліджували в аналізі в прикладах А, Ві с ! й (нм) 77238... 1..7717171717199..77 | 77775737 | ..ию2609....ДЦ- | ..ДЦ. СНІД
Таблиця 5
ІСзо сполук, які досліджували в аналізі в прикладах А, Ві с ! й (нм) 252 | 77/78 .ЮБ йИАи | юЮюБз1 168 | -.ЮюЮюЙИйь54 | нд б 2711 171171717171171449777771 77771711 1373 | 77/86 ЩщД- | ндобЖ2г 77288... | ..ЮюЮЙлвИ | 77777777804...77717171717171771 17111711 нд/
Таблиця 5
ІСзо сполук, які досліджували в аналізі в прикладах А, Ві с ! й (нм) 7299... 1.Й.ЙЮЙЮЙЮЙЮБ6ев іл 11111567 17171 ндоощоюг 7314 | ..ЮюЮЙюИЮюлт142 | 7777/7307... | 138. | 7 7 66 2 щю4- них лин ше: ши сх ДІ ПО СЯ: ПОН ПО ТУ У 318. 17777171717171716677771177771717111158 77777711 35 77 |Ї7771717171717132 79321. | .ЮЙБМя ув... .ЮБь 373 | ..юйлаз | 77777765 2 Д Ж 7322 | ...юЮюЮюЮюЙй137 | 7 274 | 77771789 17171717 793231 7777717161777771 77777711 305 | 7777736 | 7717768 2 них ших: ни хи Я; ПОН ПО СО 843 17777715 | 7777504 |Ї777171717172о07717 17171711 807с72
Таблиця 5
ІСзо сполук, які досліджували в аналізі в прикладах А, Ві с ! й (нм) 96111117 |7111111744 |771717171717192.... | ..ЙЮЙЮюЮ790 2 5щ 7368. | 2 .-.юЮЄмутг2в6 | -./ 696 | 77 55 ДЮ РЗК(Б | -(Х л159.7.ЙЮ.Ш::О 7374 | .ЮЙЮЙ98ЮюЮюБ жи | .юИЙ5Б85 2 ЮДЩщ | щ 239 | 4 З 7386, | .ЮЙ 97..ЮюЮюЮЮ | ЮБ73я«о 1019. | ..ЙЮюЮюЮюийлИЯ 11171711 7397. | ЮК 475 ..Ю.Ю.Ю..МИ..ЮЙИ.. а |1ррррсс1вв8 7 17771711 86с1 74056... ї..7778.777171711711771717171711282 | 771277 | 777 нд 74097. ї1..77777189 | ...ЮюЮрр712 | 33 | 777 ндоожео
Таблиця 5
ІСзо сполук, які досліджували в аналізі в прикладах А, Ві с ! й (нм) 415 | .ЮКуув..|14ЙЙЯл244.4ЮюЮЙ4714Д756 | ..Й.ЙЄЮюЮюЮю дою 416 | ..7юЮюлвв 7 |7ррИиИ3867 17717171 861117 111111 нд 417 | 777717171717173277777717|777171717171717587777711711777171717112ом | 777777 8942424 7483 | .-..ю66 2. |.77777С/л485......ЙЙ. |... 727... |... 44.юЮБЬ( 74988. | .-.ЮЄЮМГ 149... | ..77юЮрИюр928..4.Ю.ЮЙЮЙЮЙ.|.ЮЄЮКБИ282 2 2ЮЩЦ- | БМ 68. 442 |1777717171711115771 | 562 | 77777168 |.771717171170.424 7445 | -.,л.196 | 7777 1613 | 77777172. | 77/89 6Ж юЬ 7451 | 7777/7155 ..ЙДЙД.-:( | .юЙ845 2 щЩщ | 183 | 86 ж Ж ююКЗ шини шншшнншшшшрРхшшншишшс: ши
Таблиця 5
ІСзо сполук, які досліджували в аналізі в прикладах А, Ві с ! й (нм) 475 |17771717171ло | 77771711 699 | ..ЮюЮюрюрюр256 | ндоеогг 522 | ..р/122 | р 984.4... | ..Й.ЙЮюЮюжьлоє |. 56 42
Таблиця 5
ІСзо сполук, які досліджували в аналізі в прикладах А, Ві с ! й (нм) ши: хни ШИ ХК: ПИ ПИ: Х ЕЕ: НЯ ПОН ТОНЯ ПОЕТ по | -./906 | нд | 7777 нд | 7777 83647771 551 | -."Р«:. 605 2 щ | 719908... | -/| 1309 | 666 7567 | .ЮюЮЙ 78 юю. | ..ЮюЮюрюл1402 | 7 3789. |... юЮю6вв6 2 щю4 жЬфК 75 | -.юЙйЙийг2г08..... | ...7юЮюрю59о 7 |771717171799 11117114 571 177771717171717189....7 | 77117553 | 77777537 17171711 480 7578. | Й 98.777777 | 777437 |7777771776 7579 | Ж 98 2 ЮщЩщ | -.РБ 274 | 77/41 / |177717171717171732471 7580 177777771717178711111171171117111253 |777771711174 | 55Б Д "
Таблиця 5
ІСзо сполук, які досліджували в аналізі в прикладах А, Ві с ! й (нм) 7587. | -.юЙйизщ308 | ...юЮюо6б9 4447 |77р7р7И711132 | 77771779 ДЮ . 7597 | 7777677777177177771717171717136 | 77771722 | 251 7600 | .-.Ююлм77|777171717171779477777 |77777717177 | 7777713 7603 | -.юЮюЮЙй 172 | .ЮюЮю/ю68 2.777107 17777171 1581 7606 | Юр 15777 | 7777771196677777 |77771717117517.7771 17717171 2261 6091. 1909777... | ..ЙюЮюЙйме837 | рондо | 777 лиз 615 | Ку Й896....ЙЮЙЮЙЮ.| 7.707244... |7717887777171 17171716
Таблиця 5
ІСзо сполук, які досліджували в аналізі в прикладах А, Ві с ! й (нм) шт ти А ЕЕ НЯ ПО: ТЯ ДОН ПО СК: ПО ПО: ТП 7645. | -."Р 124. | 7 / 86... |7717111о67 | 89421 7654 | -.юьирл1б2 7 | 777//7906.4...ЙЮЙ. | ..ЮюЮюЮюЮюЮюьл10б65 | 7777 1ла1 7660 | .-ЦКГР 162. | ..юЙ1069,7777ЙЙ | ...7ЙюЮюЮюЙйо1 4 4юь4иК | щ 7168 2 662 | .-..258..Ю.ЙЙ.М.|1Й.Й.7.ЙЮСБсЄ424 | 77104 | 77777146 76661... 296 | 7777419 Ї777717111272|11117117172 76697 | 2 .ЮЙЮюЮЙй2г2..ЮюЮюЮЙЮЙ | ...ЮюЮюЮИ.Б9177777717 17717128 17111717114021 шити Ех: и ПЕ То НЯ ПО: ПОЛЯ ПО Ех НОЯ п: С Е Я ПОТ ДОН ПОЛЕ: КС ОНИ НО и 7689, | 2 .ЮЙ(м и 127 | 504. | 777779 4ЮюЮюЮюЮОМ..ЮДЮДЮИЮИ0с71651 7690 | .-.ЮЙЮЙйз8з7|7771711112600000 |7777717773 |7717171717171421 шими: ПИ : ПИ ПО Сх як НЯ ПОН ТЯ; ПОЛОН ПОТЕН 7696 | 2 .ЮюЮюЮюЙм424 | 7777761. | 1111112
Таблиця 5
ІСзо сполук, які досліджували в аналізі в прикладах А, Ві с ! й 769941... 16 | ...юЮюЙй265 2 ЮщЩщ | щ 88 2 щЩщ | 5 77709 | 777л1777777777171717171717132777771777171717171717181111117117111111183 ник лин ши: ши ши: ПИ ПОП ТОНЯ ПО с ПО 8 177777111117171777111112761 |77717171717119011111171111171717112840 шик ст ПИ ЗИ ПО У Я ПО с ТС НЯ ПО Тс: ПОН 728.7 1777717171717117191777777717Ї7777717111316 1 |Ї777717171717180777717117117171717171180471 ниислин ши пиши І: НЯ ПО: ТОНЯ ПО У ДО 7732 | .ЙЮЙЮЙй96 5юЮю5к | щЦ-РБ 4556 | нд, | 77472 7784 | 77752... | ...ЮюЮюЮюз214.ЮюЮюЮю7|771717178044717177|11171711694 1 7737. | .ЙЮЙЮКЙй0в9 | 7777/7295... | ....юЮюЮюЮюл105.7. | лоб 7789. | .ЮЙюЙБ68..Ю.ЮЙСЩБК | 7301777. | 77967717171717171|17711717111100001 743 |17777771711112 1 | 77771717 6311171Ї177171717171717161111117117111111т1л91 7745. | -.юИЙМмав | 7777/7966... | ..ЮюЮюЮюЮю нд, | 71000077 7747. | 77719777 | 77717176677771717717|1771717171717171711271 | 14901
Таблиця 5
ІСзо сполук, які досліджували в аналізі в прикладах А, Ві с ! й (нм) ши сс и п ПОСТ Я ПО У ОО ПОН х ПООЯ шилиртишнни: нннишш жи ши 772 | 777717178.777777177171777717171717124 | 411117117111111130 7773 | 77717127 | 777771 ловою | 77779777 лоб 7774 | 777778 44777717|77771717171714517 |1777117171171716111|1111115 ших ли ши и ПС: НЯ ОХ ТЕО ПОС: ПО ник сини ах Я ПО: ТОНЯ Ох ДОН ПОЛ ТУ У 7787 | 771722... | 77760... |77717844471115 1 7788. | ЮюЮюЮюЙй23 2 2ЮюЮЮКБЗ | щщщ(мез' | 9 27277177 983 2 щш54щфжхЯ 77789. | ЙЮюЮюий232.ЮюЮ «(| 159 | 777777717877171717171717171171117171111022 ни ши ши пиши ММ Пол У У Ос: ПО 7799 | 78.4... 11111176 77987 | 779 ..Ю.....ЮЮ.7717179.....1711111717111111171171111111222 пи: ти о: Во ПО х ПОЛЯ ПОЛО с ПОН НОТ: ОН 7807 | 75 ЩщЩщ/(/«| 2 | 6 | 565 7808. | 76777772 |771111711715 11171111 ши: сн ши: и Ех ДІЯ ПО: ПОЛЯ ПО ТОН шили шини нин шин тиші
Таблиця 5
ІСзо сполук, які досліджували в аналізі в прикладах А, Ві с ! й (М) 83 Ї777111717176111111171171111111231Ї111111171811111711111111138 шити о о п с я ПО: ХОЛ НО сх УДО ши: и о: В Пт ДЯ ПО ЕЕ ОО ПО У ДО или лиш тиши пиши: пиши ши т и о ТЯ ПО т: Я ПОЛОН с Те ПОН ПО Ес х НО
Н/Д - немає даних
Синтетичні приклади
Синтез синтетичних інтермедіатів 00929) Інтермедіат Р1
М-- но 4 Вг 009301 4-Бромо-6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил 00931) Частина А: Отримання О-(мезитилсульфоніл)гідроксиламіну. 009321 Стадія 1: Отримання трет-бутил (мезитилсульфоніл)оксикарбамата. У розчин 2,4,6- триметилбензол-1-сульфонілхлориду (10,0 г, 45,72 ммоль) і трет-бутилгідроксикарбамату (6,088 г, 45,72 ммоль) в МТБЕ (100 мл) при 0"С додавали ТЕА (14,46 мл, 48,01 ммоль) по краплях при перемішуванні. Отриману суспензію перемішували при 0"С протягом додаткових 30 хвилин, і потім нагрівали до температури навколишнього середовища. Потім реакційну суміш розбавляли водою (100 мл), доводили до рН 4 за допомогою 1 н. НСі(водно. Органічний шар сушили (Маг5Ох), фільтрували і випаровували, отримуючи вказану в заголовку сполуку спочатку у вигляді жовтуватого масла, яке після сушки протягом ночі при високому вакуумі стає білою твердою речовиною (12,89 г, вихід 8995). "Н ЯМР (СОСІ») б 7,66 (уш. с, 1Н), 6,98 (с, 2Н), 2,67 (с, 6Н), 2,32 (с, ЗН), 1,31 (с, 9Н). 00933) Стадія 2: Отримання О-(мезитилсульфоніл)гідроксиламіну. До ТФК (117 мл, 1521 ммоль) при 0"С повільно додавали трет-бутил (мезитилсульфоніл)оксикарбамат (39,0 г, 124 ммоль) протягом 25 хвилин. Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1,5 год, і потім гасили послідовним додаванням подрібненого льоду і води. Отриману густу суспензію енергійно перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 хвилин. Не дозволяючи осадку на фільтрі висохнути, тверду речовину збирали шляхом обережного фільтрування при зниженому тиску з подальшим промиванням водою (4 л) до тих пір, поки рН фільтрат не досягне б (Увага: існує ризик вибуху сухої сполуки при температурі навколишнього середовища). Вологий осад на фільтрі розчиняли в ДХМ (150 мл) і отриманий двофазний розчин відокремлювали. Шар ДХМ сушили над Мд5О5х протягом 30 хвилин, і потім фільтрували і промивали ДХМ (420 мл) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді 0,22 М розчину в
Коо) дхм. 00934) Частина В: Отримання 4-бромо-6-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу
ЇО09З35|Стадія 1: Отримання 2,4,6-триметилбензолсульфоната /1-аміно-3-бромо-5- метоксипіридинію. У розчин О-(мезитилсульфоніл)гідроксиламіну (частина А, 26,6 г, 117 ммоль) в ДХМ (570 мл), охолодженого до 0"С, порціями додавали З3-бромо-5-метоксипіридин (22,1 г, 117 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при 0"С, потім додатково додавали 3-бромо-5-метоксипіридин (250 мг, 1,39 ммоль) і перемішували протягом додаткових 2 годин при 0"С. Реакційну суміш розбавляли ЕСО (600 мл), перемішували при 0"С протягом 10 хвилин, і потім фільтрували при зниженому тиску, промивали ЕС2О (З х 250 мл). При зменшенні обсягу приблизно на 1/3 фільтрат дає додатковий осад, який збирали фільтруванням. Обидва осади на фільтрі сушили при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (39,3 г, вихід 8395). "Н ЯМР (СОСІ») б 9,25 (уш. С., 1Н), 8,99 (м, 1Н), 8,74 (м, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 6,83 (з, 2Н), 3,92 (с, ЗН) 2,65 (с, 6Н), 2,22 (с, ЗН). 00936) Стадія 2:: Отримання етил-6-бромо-4-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3З-карбоксилату і етил 4-бромо-6-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-З-карбоксилату. До білої суспензії 1-аміно-3- бромо-5-метоксипіридиній 2,4,6-триметилбензолсульфоната (33,24 г, 82,42 ммоль) в ДМФА (82 мл) при перемішування за допомогою магнітної мішалки при температурі навколишнього середовища додавали ТЕА (22,98мл, 164,8 ммоль) з наступним додаванням по краплях етилпропіолата (16,71 мл, 164,8 ммоль). Після інтенсивного перемішування протягом 2 днів реакцію повільно зупиняли за допомогою додавання порціями до крижаної води при швидкому перемішуванні (820 мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин, і потім фільтрували при зниженому тиску. Зібрану тверду речовину промивали водою і сушили на повітрі, одержуючи зазначені в заголовку сполуки у вигляді оранжевої твердої речовини в ізомерному співвідношенні близько 4: 1 (за даними "Н ЯМР) з 6-
Вг изомером як основним ізомером (21 г). Волога тверда суміш ізомерів (близько 7595 мас./мас.) була безпосередньо використана на стадії З без додаткового очищення. МС (арсі) пт/2 - 298,9, 300,9 (М.Н). Співвідношення регіоізомерів визначали за хімічним зсувом МеО в "Н ЯМР (СОСІЗ) б 3,98 (ізомер 6-Вг) в порівнянні з 3,83 (4-Вг ізомер).
Ї00937| Стадія 3: Отримання б-бромо-4-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридину (РІ) і 4-бромо-6- метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридину. Ізомерну суміш етил б-бромо-4-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-
З-карбоксилату і етил 4-бромо-4-метоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбоксилату зі стадії 2 (15 г, 50,1 ммоль) додавали до 4895 НВг (114 мл) при перемішуванні, потім нагрівали при 807С протягом 90 хвилин з наступним перемішуванням при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Отриману суспензію фільтрували при зниженому тиску і промивали водою.
Водний фільтрат і осад на фільтрі обробляли незалежно. Осад на фільтрі суспендували в
МТЕБЕ ії фільтрували при зниженому тиску для видалення нерозчинних домішок. Фільтрат МТ'БЕ сушили над безводним Маг5О:, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, з отриманням б-бромо-4-метоксипіразоло|1,5-а|піридину у вигляді твердої речовини бежевого кольору (близько 98: 2 6/4-Вг; 5,08 г). МС (арсі) т/2 - 226,9, 228,9 (МН). "Н ЯМР (СОСІ») б 8,26 (м, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 6,43 (м, 1Н), 3,94 (с, ЗН) . Незалежно вихідний водний фільтрат реакційної суміші екстрагували ЕІОАс. Об'єднані органічні екстракти сушили (Маг5О5), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок розчиняли в ДХМ (50 мл), і потім фільтрували для видалення нерозчинних домішок. Концентрування фільтрату ДХМ
Зо при зниженому тиску з наступною хроматографією на силікагелі (0-5095 Е(Ас/суміш ізомерів гексану) давало другу партію б-бромо-4-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридину (інтермедіат РІ) у вигляді білої твердої речовини (пляма з більш високим Кі, 2,06 г), а також вказану в заголовку мінорну ізомерну сполуку 4-бромо-6-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин (інтермедіат Р2) також у вигляді білої твердої речовини (пляма з більш низьким Кі, 1,32 г). МС (арсі) т/2 - 226,9, 228,9 (МАН). "Н ЯМР (СОСІ») 6 8,02 (м, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 6,55 (м, 1Н), 3,80 (с, ЗН).
ЇО09З38| Стадія 4: Отримання 4-бромо-б-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбальдегіду:
Розчин 4-бромо-б-метоксипіразоло|1,5-а|піридину (5,0 г, 22 ммоль) в ДМФА (220 мл) охолоджували до ОС, і потім повільно додавали РОСІі»з (6,2 мл, 66 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до температури навколишнього середовища та перемішували протягом ночі.
Реакційну суміш охолоджували до 0"С, гасили водою (220 мл) і підлужували 6 М МаонНуводн) до рН 9-10. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години, і потім фільтрували при зниженому тиску. Тверду речовина послідовно промивали водою і МТБЕ. Зібрану тверду речовину суспендували в ДХМ (500 мл), перемішували на ультразвукової бані протягом 30 хвилин, і потім фільтрували при зниженому тиску. Фільтрат зберігали, а осад на фільтрі розчиняли у воді (300 мл) і екстрагували ДХМ. Органічні екстракти разом з рештою фільтрату ДХМ об'єднували і сушили над безводним Маг5О»:, потім фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (4,84 г, вихід 86905). МС (арсі), т/72 - 256,9 (М.--Н). 00939) Стадія 5: Отримання оксиму /4-бромо-б-метоксипіразоло(|1,5-а|піридин-3- карбальдегіду. До суспензії 4-бромо-6б-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбальдегіду (4,84 г, 19,0 ммоль) в ЕН (253 мл) при температурі навколишнього середовища додавали воду (127 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (1,98 г, 28,5 ммоль). Після перемішування при 507С протягом ночі реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і упарювали при зниженому тиску. Залишок суспендували в воді (150 мл), і потім повільно додавали насичений МаНсСоОтз(водн) (30 мл). Після перемішування протягом 1 години при температурі навколишнього середовища суспензію фільтрували при зниженому тиску і осад на фільтрі промивали Н2О (500 мл) і МТВЕ (100 мл) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді суміші ізомерів Е/2 2: 1 (5,13 г, кількісний вихід), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (арсі) т/7 - 271,9 (М'-Н). 00940) Стадія 6: Отримання 4-бромо-б-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу.. Е/2 бо суміш 4-бромо-б-метоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбальдегідоксиму (4,95 г, 18,33 ммоль) в оцтовому ангідриді (172,9 мл, 1833 ммоль) перемішували при 1407С протягом 25 год, і потім охолоджували до температури навколишнього середовища. Отриману суспензію додатково охолоджували на льодяній бані протягом 15 хвилин, і потім фільтрували при зниженому тиску і послідовно промивали водою і МТБЕ, отримуючи вказану в заголовку сполуку (3,74 г, вихід 8195). "Н ЯМР (45 -ДМСО) б 8,70 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 3,83 (с, ЗН).
Ї00941| Стадія 7: Отримання 4-бромо-б-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу: До суспензії 4-бромо-6-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (50,0 г, 198,4 ммоль) в ОСЕ (500 мл) додавали АЇСі»з (79,34 г, 595,1 ммоль). Отриману суміш перемішували 19 год при 76"7С в атмосфері Мга(, і потім охолоджували до кімнатної температури. Використовуючи ТГФ (1750 мл) як промивний розчинник, реакційну суміш виливали в суспензію декагідрату сульфату натрію (10 екв., 639 г) в ТГФ (1000 мл) при механічному перемішуванні. Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища отриману суспензію фільтрували і тверду речовину промивали додатковою кількістю ТГФ (2 х 250 мл). Фільтрат упарювали при зниженому тиску і отриману тверду речовину сушили у високому вакуумі протягом З днів, отримуючи вказану в заголовку сполуку (46,18 г, вихід 98905) достатньої чистоти для подальшого використання. "Н ЯМР (а5-ДМСО) 5 10,48 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 7,64 (3, 1Н). 00942) Інтермедіат Р5
М- -то 4 Вг 00943) 4-Бромо-6-етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил 00944) В розчин 4-бромо-6-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р1; 4,0 г, 16,80 ммоль) в ОМА (100 мл) додавали КСОтхтв) (7,0 г, 51 ммоль) і йодетан (2,0 мл, 25 ммоль), і потім перемішували протягом З годин при 60"С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, і потім виливали в суміш 1: 1 МНа.ОН/вода. Отриману суспензію фільтрували і тверду речовину виділяли, отримуючи вказану в заголовку сполуку (4,35 г, вихід 9790) достатньої чистоти для подальшого використання. 00945) Інтермедіат Рб
Ме
ММ ж: 00946) 6-Етокси-4-(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
ЇО0947|У посудину під тиском в розчин 4-бромо-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3- карбонітрилу (інтермедіат Р5; 500 мг, 1,88 ммоль) в діоксані (9,40 мл) послідовно додавали 2- флуоро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин (629 мг, 2,82 ммоль), Ра(РРз)4 (217 мг, 0,188 ммоль) і 2 М МаСОзіводн.) (4,70 мл, 9,40 ммоль). Отриману суміш продували Агу), і потім посудину герметизували. Суміш перемішували 8 год при 90"С, і потім протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували
ЕЮОАс. Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним Маг5О.:, фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (25-10095 ЕЮАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (500 мг, вихід 9495). МС (арсі) т/72 - 283,1 (МА-Н). 00948) Інтермедіат Р25
М-- до тато д-дй Ве 00949) 4-Бромо-6-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил 00950) Суміш (2-бромоетокси)(трет-бутил)диметилсилану (451 мкл, 2,10 ммоль), 4-бромо-6- гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилц (інтермедіат Р1; 500 мг, 2, 10 ммоль) і К»СОхзтв) (871 мг, 6,30 ммоль) в ДМФА (10,5 мл) перемішували протягом 1 дня при 50"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕЮАс і промивали водою, і насиченим розчином хлориду натрію. Отримані органічні екстракти були безпосередньо очищені за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10095 ЕАс/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (420 мг, вихід 49905).
І00951| Інтермедіат Р2б
Ме й М. й М зви итто уть ще
М Е
009521 6-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-(б-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
І00953| У посудині під тиском в розчин 4-бромо-6(2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)етокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р25; 420 мг, 1,06 ммоль) в діоксані (10,6 мл) послідовно додавали 2-флуоро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)упіридин (355 мг, 1,59 ммоль), РА(РРИз)4 (61,2 мг, 0,530 ммоль) і 2 М
МагСоОзіводн) (2,65 мл, 5,30ммоль). Отриману суміш продували Аг), і посудину герметизували.
Суміш перемішували 8 год при 90"С, і потім протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні екстракти промивали водою (1Омл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (1Омл), потім сушили над безводним Ма»5О»ї (т), фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0- 15965 МеонН у ДХМ як градієнт елюента), отримуючи забруднену вказану в заголовку сполуку.
Забруднену сполуку повторно очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-5095 ЕЮАсС в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (351 мг, вихід 8095). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а в) 6:8,81 (д, 1Н, 9У-2,0 Гу), 8,61 (с, 1Н), 8,48 (д, 1Н, 9У-2,7 Гу), 8,25 (тд, 1Н, 9У-7,8, 2,7 Гу), 7,47 (д, 1Н, 9У-1,9 Гу), 7,38 (дд, 1Н, 9У-7,8, 2,3
Гц), 4,21 (т, 2Н, 9-43 Гц), 3,97 (т, 2Н, У-4,7 Гц), 0,86 (с, 9Н), 0,08 (с, 6Н). 00954) Інтермедіат РА1
Ме пото а: 00955) 4-Бромо-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразолі1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
ЇО0956| У посудині під тиском до суміші 4-бромо-6-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-
Зо карбонітрилу (інтермедіат Р1; 10,0 г, 42,0 ммоль) і К»СОхзств) (17,4 г, 126 ммоль) в ДМФА (50 мл) додавали 2,2-диметилоксиран (36,9 мл, 420 ммоль). Після герметизації посудини реакційну суміш перемішували протягом 12 год при 60"С, потім протягом 12 год при 85"С. Суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища. Суміш, що мала кімнатну температуру виливали у воду (400 мл), потім перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Отриману суспензію фільтрували при зниженому тиску і осад на фільтрі промивали водою. Тверду речовина збирали і сушили при зниженому тиску з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (11 г, вихід 84965).
І00957| Інтермедіат Р42
М--
ММ аа 4 Е (00958) 4-(6-Флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил 00959) До суміші 4-бромо-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (інтермедіат Р41; 10,0 г, 32,2 ммоль), 2-флуоро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піридину (10,8 г, 48,4 ммоль) і РД(РРПз)4 (1,12 г, 0,967 ммоль) в діоксані (200 мл) додавали 2 М Ма»СОзіводн) (64,5 мл, 129 ммоль). Отриману суміш продували Аг (3), потім перемішували протягом 12 год при 857С в атмосфері М» (3. Після охолодження до температури навколишнього середовища отриману суміш виливали в холодну воду (1,5 л). рН суміші доводили до близько б додаванням 1095 лимонної кислоти. Після перемішування протягом 1 години при температурі навколишнього середовища суспензію фільтрували при зниженому тиску. Тверду речовину збирали і сушили при зниженому тиску з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (10 г, вихід 95965). 00960) Інтермедіат РАб
М--
М.М
Ям
Дн» 009611 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил 00962) Стадія 1: Отримання трет-бутил (1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло!|1,5-а|піридин-4-іл)/піридин-2-іл)-4-метилпіперидин -4-іл)укарбамат. У розчин 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (інтермедіат Р42; 100 мг, 0,306 ммоль) в ОМА (2,04 мл) послідовно додавали трет- бутил (4-метилпіперидин-4-ілукарбамат (98,5 мг, 0,460 ммоль) і СІЕА (107 мкл, 0,613 ммоль).
Отриману суміш продували Аг, потім перемішували протягом ночі при 90"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою і промивали ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОлмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (22,4 мг, 5095 вихід) з чистотою достатньою для стадії 2. МС (арсі) т/72 - 521,3 (МА-Н). 00963) Стадія 2: Отримання 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси- 2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил (1-(5-(3-ціано-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4- ілукарбамату (160 мг, 0,307 ммоль) в ДХМ (1,54 мл) додавали ТФК (1 мл, 13,8 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища в суміш додавали додаткову кількість ТФК (1 мл) і перемішували ще 1 годину при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (1-995 МеОоН у ДХМ з 0,1-0,995 МНАОН як
Зо градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (110 мг, 8590 вихід). МС (арсі) т/2 - 421,2 (М.Н). 00964) Інтермедіат Р47
Ме
М. й М бретея Що
Ям он і) (00965) 3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-
З-азабіциклої3.1.1|гептан-6-карбонова кислота 00966) Стадія 1: Отримання метил 3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3-азабіциклоїЇЗ3 1. Тгептан-б-карбоксилату. У розчин /-4-(6- флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 103,4 мг, 0,3169 ммоль) в ОМА (2,11 мл) послідовно додавали метил 3- азабіцикло|/3.1.1|гептан-б6-карбоксилат (88,52 мг, 0,5703 ммоль) і БІЕА (110,7 мкл, 0,6337 ммоль), і потім продували Аго протягом 5 хв. Суміш перемішували протягом ночі при 90"С, потім протягом 4 год при 100"С до додавання ТЕА (0,2 мл). Суміш перемішували протягом ночі при 100"С, потім протягом 4 днів при 90"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою і промивали ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним
Ма?5О», фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (1-996 МеОнН в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (134 мг, 5895 вихід). МС (арсі) т/2 - 462,2 (М'-Н).
І00967| Стадія 2: Отримання 3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3-азабіциклоїЇ3.1.1|гептан-б-карбоксилату. У розчин метил 3-(5-(3- ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3- азабіцикло|3.1.1|гептан-6-карбоксилату (134 мг, 0,290 ммоль) в ЕЮН (2,90 мл) додавали 2 М
МаОНіводн) (436 мкл). Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища рН суміші доводили до рН 4 додаванням 2,0 н. НСісводн), і Потім рН водного шару доводили назад до рН 7 додаванням насиченого МаНСоОз(водн)о. Водну фазу екстрагували ДХМ.
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (100 мг, 7095 вихід). МС (арсі) т/2 - 448,2 (М'-Н). 00968) Інтермедіат РА8
Ме
МИ пото - | ЗМ 2 НОЇ
Ям
Се 00969) Дигідрохлорид 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу 00970 Стадія 1: Отримання трет-бутил (1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)укарбамату. У розчин 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (інтермедіат Р42; 2,535 мг, 7,768 ммоль) в ДМСО (6,1 мл) послідовно додавали трет-бутил (4-метилпіперидин-4-іл)укарбамат (1,998 мг, 9,322 ммоль) і СІЕА (4,06 мк, 23,3 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при 90"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали в 80 мл води, розбавляли 80 мл гептану і перемішували протягом 1 години. Суспензію фільтрували і тверді речовини промивали 25 мл води, потім 25 мл гептану. Виділені тверді речовини сушили при зниженому тиску протягом 18 годин, з отриманням вказаної в заголовку сполуки (4,04 г, вихід 99,995) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 521,3 (МАН)
Зо 00971 Стадія 2: Отримання дигідрохлориду 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3- іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридину-3-карбонітрилу. Розчин трет-бутил (1- (5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин -4-іл)укарбамату (4,04 г, 7,76 ммоль) в ДХМ (20 мл) охолоджували до 0"С. У реакційну суміш додавали ТФК (5,98 мл) і залишали нагріватися до кімнатної температури.
Після перемішування протягом 30 хвилин при кімнатній температурі реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в Мен (20 мл) і охолоджували до 0"С, і потім додавали 5-6 н. розчин хлороводню в 2-пропанолі (15,5 мл, 77,5 ммоль) і перемішували протягом 15 хвилин при 0"С. Реакційну суміш розбавляли 20 мл МТВЕ, фільтрували і тверді речовини промивали 20 мл 1: 1 МТВЕ: Меон. Виділені тверді речовини сушили при зниженому тиску, з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (3,37 г, вихід 8895). МС (арсі) т/2 - 421,2 (М.Н).
І00972| Інтермедіат РА9 пи
ФІ М з ТЕ ши кате ий й
Сол чна 00973 біс (2,2,2-Трифлуороацетат) (К)-4-(6-(3-аміно-З-метилпіролідин-1-іл)піридин-З-іл)-6- (2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу
00974 Стадія 1: Отримання трет-бутил (К)-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3-метилпіролідин-3-іл)укарбамату. До суміші 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил (інтермедіат Р42; 750 мг, 2,30 ммоль) і трет-бутилового ефіру (К)-(3- метилпіролідин-3-ілукарбамінової кислоти НСІ (644 мг, 3,22 ммоль) в ДМСО (4,6 мл) додавали
ПІЕА (1,2 мл, 6,89 ммоль). Реакційну суміш перемішували 12 год при 90"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли холодною водою і перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища. Суспензію фільтрували і тверді речовини промивали водою. Виділені тверді речовини сушили при зниженому тиску протягом 48 годин, отримуючи вказану в заголовку сполуку (1,05 г, вихід 90905) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/72 - 507,3 (МАН)
Ї00975|Стадія 2: біс (2,22-Трифлуороацетат) /(К)-4-(6-(З-аміно-3-метилпіролідин-1- іл)упіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу. У розчин (А)-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3- метилпіролідин-3-ілукарбамату (1,05 г, 2,07 ммоль) в З мл ДХМ додавали ТФК (З мл, 39 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 4 год при температурі навколишнього середовища, і потім випаровували при зниженому тиску. Залишок розбавляли ДХМ (4 мл) і толуолом (1 мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 хвилин. Суміш випаровували при зниженому тиску і сушили при зниженому тиску протягом 2 днів, отримуючи вказану в заголовку сполуку з кількісним виходом. МС (арсі) т/2 - 407,3 (МАН). 00976) Інтермедіат РБО не
М «атом но То р я Шш- ще ГІ їх ї. як. що х зтФК ця Та
І00977| Біс(2,2,2-Трифлуороацетат) (5)-4-(6-(3З-аміно-З-метилпіролідин-1-іл)/піридин-З-іл)-6- (г-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу 009781) Стадія 1: Отримання трет-бутил (5)-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3-метилпіролідин-3-іл)укарбамату. До суміші 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил (інтермедіат Р42; 700 мг, 2,15 ммоль) і трет-бутилового ефіру (5)-(3- метилпіролідин-3-іл) карбамінової кислоти НСІ (601 мг, 3,0 ммоль) в ДМСО (4,3 мл) додавали
Зо ПІЕА (1,1 мл, 6,44 ммоль). Реакційну суміш перемішували 12 год при 90"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли холодною водою і перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища. Суспензію фільтрували і тверді речовини промивали водою. Виділені тверді речовини сушили при зниженому тиску протягом 48 годин, отримуючи вказану в заголовку сполуку (950 г, вихід 8790) З достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 507,3 (МАН) 009791 Стадія 2: Отримання біс (2,2,2-Трифлуороацетат) (5)-4-(6-(3-аміно-3-метилпіролідин- 1-ілупіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил (5)-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|(1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-3-метилпіролідин-3-іл)укарбамату (950 мг, 1,88 ммоль) в З мл ДХМ додавали ТФК (З мл, 39 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 4 год при температурі навколишнього середовища, і потім випаровували при зниженому тиску. Залишок розбавляли
ДХМ (4 мл) і толуолом (1 мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 хвилин. Суміш випаровували при зниженому тиску і сушили при зниженому тиску протягом 2 днів, отримуючи вказану в заголовку сполуку з кількісним виходом. МС (арсі) т/2 - 407,2 (МН). 00980) Інтермедіат Р5Б1 ше,
Мт но зд А Ї У я. як Пк ДЯ й К ху- Мне
ІТФК -й 009811 Біс(2,2,2-Трифлуороацетат) 4-(6-(З-амінопіролідин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу 009821 Стадія 1: Отримання трет-бутил (1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піролідин-3 іл)укарбамату. До суміші 4-(6- флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 850 мг, 2,60 ммоль) і 3-(трет-бутоксикарбоніламіно)піролідину (679 мг, 3,65 ммоль) в ДМСО (5,2 мл) додавали ОІЕА (1,36 мл, 7,81 ммоль). Реакційну суміш перемішували 12 год при 90"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли холодною водою і перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища. Суспензію фільтрували і тверді речовини промивали водою.
Виділені тверді речовини сушили при зниженому тиску протягом 48 годин, отримуючи вказану в заголовку сполуку (1,26 г, вихід 9895) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 493,3 (МАН)
Ї00983| Стадія 2: Отримання біс (2,2,2-трифлуороацетату) 4-(6-(З-амінопіролідин-1- іл)упіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу. У розчин трет-бутил (1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)піролідину -3 ілукарбамату (950 мг, 1,88 ммоль) в З мл ДХМ додавали ТФК (3 мл, 39 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 4 год при температурі навколишнього середовища, і потім випаровували при зниженому тиску. Залишок розбавляли ДХМ (4 мл) і толуолом (1 мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 хвилин. Суміш випаровували при зниженому тиску і сушили при зниженому тиску протягом 2 днів, отримуючи вказану в заголовку сполуку з кількісним виходом. МС (арсі) т/7 - 393,2 (М'-Н). 00984) Інтермедіат Р52
М-
М СМ
МА че рак Ї
М їх он 00985) 6-Етокси-4-(6-(4-гідроксипіперидин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил
Ї00986| У розчин 6б-етокси-4-(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 0,500 г, 1,77 ммоль) в ДМСО (3,5 мл) додавали ТЕА (0,741 мл, 5,31 ммоль) і
Зо піперидин-4-ол (269 мг, 2,66 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 70"С протягом 5 годин.
Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали в крижану воду. Отримані тверді речовини виділяли фільтруванням при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (501 мг, 1,38 ммоль, 77,895 вихід). МС (арсі) т/2 - 364,2 (М.Н).
І00987| Інтермедіат Р5З
М--
М. см то -дй8 д м й ше он 009881 4-(6-(4-Бензил-4-гідроксипіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-
З-карбонітрил
Ї00989|У розчин 6б-етокси-4-(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу
(інтермедіат Рб, 30 мг, 0,106 ммоль) в ОМА (0,5 мл) додавали ТЕА (0,044 мл, 0,319 ммоль) і 4- бензилпіперидин-4-ол (40,7 мг, 0,213 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 907С протягом 24 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали насиченим МНаСі(водн), ПОТім ВОДОЮ. Об'єднані водні промивання додатково екстрагували ДХМ, і об'єднані органічні екстракти сушили над безводнимМагбОкхтв) і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (30-10090
КОДАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (39 мг, 0,0860 ммоль, 80,995 вихід). МС (арсі) т/72 - 454,2 (МАН). 00990) Інтермедіат Р54
М--
М. 2 СМ норто -- хх с
З М
009911 6-(2-Гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-(піридин-2-ілтіо)піперидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Ї00992|У розчин 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-З-карбонітрилу (інтермедіат Раіа?2; 210 мг, 0,4 ммоль) і 2-(піперидин-4- ілсульфаніл)піридину (357 мг, 1,84 ммоль) в ОМА (1,6 мл) додавали ТЕА (628 мкл, 4,50 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 957С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕІОАс. Органічні екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (10-90950 ЕАс в гексані) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (20 мг, 6195 вихід). МС (арсі) т/7 - 501,2 (М.-Н). 00993) Інтермедіат Р55
М- де
Ж ле ке) І
ММ он (00994 4-(6-(4-Бензил-4-(гідроксиметил)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
ЇО0995|У розчин 6б-етокси-4-(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 100,5 мг, 0,3560 ммоль) в ДМСО (3 мл) додавали гідрохлорид (4- бензилпіперидин-4-ілуметанолу (151,5 мг, 0,6267 ммоль) і карбонат цезію (812,0 мг, 2,492 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60"С протягом 24 годин. Після охолодження до
Зо температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали водою і насиченим МНаСі(водн). Об'єднані водні шари екстрагували ДХМ, і об'єднані органічні екстракти сушили над безводнимМагбЗОлтв) і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 Ес в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (118,2 мг, 0,2528 ммоль, 71,0095 вихід). МС (арсі) т/7 - 468,2 (М.Н). 00996) Інтермедіат Р5Ьб
М-
М. М-сМ рах - хх -
М М
Кон
Мне
І00997| 4-(6-(4-аміно-4-(гідроксиметил)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-
а|піридин-3-карбонітрил
ЇО0998| Стадія 1: Отримання метил 4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)упіперидин-4-карбоксилату . У розчин 6б-етокси-4- (б-флуоропіридин-3-іл)піразоло|(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 303,4 мг, 1,075 ммоль) в ДМСО (21,50 мл) додавали метиловий ефір 4-М-Вос-аміно-піперидин-4-карбонової кислоти (416,5 мг, 1,612 ммоль) і карбонат калію (297,1 мг, 2,150 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 110"7С протягом 72 годин. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували
ЕАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МоЗОлжтв;ь і випаровували при зниженому тиску. Отриманий неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-140095 ЕТОАсС в гексані як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (76,7 мг, вихід 13,795) достатньої чистоти для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 521,2 (МН).
Ї00999| Стадія 2: Отримання трет-бутил (1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4- іл)піридин-2-іл)-4-«гідроксиметил)піперидин-4-ілукарбамату. У розчин борогідріду літію (0,0120 мл, 0,365 ммоль) в ТГФ (0,912 мл) додавали метил 4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1-(5-(3- ціано-б-етоксипіразоло)(1,5 -а|піридин-4-іл)/піридин-2-іл)упіперидин-4-карбоксилату (47,5 мг, 0,0912 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску, і залишок розбавляли ЕОАс і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний екстракт сушили над безводним
Ма5О і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку як неочищений матеріал (65,9 мг), який використовували на наступній стадії без додаткової очистки. МС (арсі) т/7 - 493,2 (М.Н). 0010001 Стадія 3: Отримання 4-(6-(4-аміно-4-(гідроксиметил)піперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил (1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-(гідроксиметил)піперидин-4-ілукарбамату (65,9 мг, 0,134 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали ТФК (0,2 мл, 2,68 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 30 хвилин, потім випаровували при зниженому тиску.
Залишок розчиняли в ДХМ і промивали насиченим водним розчином Маг2СОз. Водну фракцію екстрагували ДХМ, і об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МодбЗОхтв) і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (35,6 мг, вихід 6895). МС (арсі) т/72 - 393,2 (М.Н). 001001) Інтермедіат РБ57
М
Ці / СМ
М и-їй М
НМ. вос 0010021 трет-Бутил (К)-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)упіперидин-3-ілукарбамат
Ї001003| У розчин б-етокси-4-(6б-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 0,147 г, 0,521 ммоль) в ДМСО (1 мл) додавали трет-бутил (4-метилпіперидин-4- іл)укарбамат (209 мг, 1,04 ммоль) і карбонат цезію (216 мг, 1,56 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 1107С протягом 72 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і розбавляли насиченим МНаеСіс(водн)у і екстрагували додатковою кількістю ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним
МагЗОлтв), і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕОАсС в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (100 мг, 0,216 ммоль, 41,595 вихід). МС (арсі) т/2 - 463,2 (М.--Н). 001004 Інтермедіат РБ8
Ме
МЛ, СМ -о - дп м з Суто
Мз
001005) 4-(6-((35,45)-3-Азидо-4-гідроксипіролідин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил 001006) Стадія 1: Отримання (35, 45)-трет-бутил-3-азидо-4-гідроксипіролідин- 1- карбоксилату. Розчин трет-бутил-6-окса-3-азабіциклоЇ3.1.О|гексан-З-карбоксилату (15,42 г, 83,25 ммоль), хлориду (К)-М,М'-біс (3,5-ди-трет-бутилсаліциліден)-1,2-циклогександиамінохрому (ЇЇ) (0,5904 г, 0,8325 ммоль), карбонату калію (13,81 г, 99,90 ммоль) і азидотриметилсилану (12,79 мл, 91, 58 ммоль) продували азотом і перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. У реакційну суміш додавали силікагель (30 г) і воду (2 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом додаткових 72 годин. Розчин фільтрували через шар целіту і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (20-5095 ЕЮАсС в гексані як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (18,5 мг, 81,05 ммоль, вихід 97,3695) з достатньою чистотою для стадії 2.
І001007| Стадія 2: Отримання дигідрохлориду (35, 45)-4-азидопіролідин-З-олу. У розчин трет-бутил (35, 45)-3-азидо-4-гідроксипіролідин-1-карбоксилату (0,500 г, 2,19 ммоль) в ДХМ (2,19 мл) додавали 6 М НСЇІ в ІПС (4,5 мл, 27 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, після чого реакційну суміш випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід 0,440 г, 2,19 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/2 - 129,1 (МАН). 001008) Стадія 3: Отримання 4-(6-((35, 45)-3-азидо-4-гідроксипіролідин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. У розчин б-етокси-4-(б-рлуоропіридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 0,300 г, 1,06 ммоль) в ДМСО (2 мл) додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (3,70 мл, 21,3 ммоль) і дигідрохлорид (35, 45)-4- азидопіролідин-3-олу (0,427 г, 2,13 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 1007С протягом 24 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали в насичений МНаСі(водн)у і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Ма»бОкхжгтв), і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (20-10095 ЕАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,220 г, 0,564 ммоль, вихід 53,095 на двох стадіях). МС (арсі) т/2 - 391,15 (М.Н).
Зо І001009| Інтермедіат Р59
М--
МИ СМ
-о - дп м
Ж
Т утон
М
0010101 4-(6-(38,48)-3-азидо-4-гідроксипіролідин-1-іл)/піридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил 001011) Стадія 1: Отримання (ЗК, 4К)-трет-бутил-3-азидо-4-гідроксипіролідин- 1- карбоксилату. Розчин трет-бутил-6-окса-3-азабіциклоЇ3.1.О|гексан-З-карбоксилату (15,42 г, 83,25 ммоль), хлориду (15, 25)-(-)-П1,2-циклогександиаміно-М, М'-біс(3,5-ді-трет- бутилсаліциліден)хрому (І) (1,181 г, 1,665 ммоль) і азидотриметилсилану (12,79 мл, 91,58 ммоль) продували азотом і перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Потім додавали карбонат калію (13,81 г, 99,90 ммоль) в МеонН (100 мл) і реакційну суміш перемішували ще 5 годин при кімнатній температурі. Розчин фільтрували через шар целіту і випаровували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ЕфОАс і воді. Водну фракцію екстрагували ЕОАС, і об'єднані органічні екстракти промивали насиченим МаНсоОзіводн), ВОДОЮ і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним
МазОкхгтв і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (2090 ЕОАсС в гексані як елюент) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (18,5 мг, 81,05 ммоль, вихід 97,36905) з достатньою чистотою для стадії 2.
І001012| Стадія 2: Отримання дигідрохлориду (ЗК,4К)-4- азидопіролідин-З-олу. У розчин трет-бутил (ЗЕ, 4К)-3-азидо-4-гідроксипіролідин-1-карбоксилату (0,500 г, 2,19 ммоль) в ДХМ (2,19 мл) додавали 6 М НСЇ в ІПС (4,5 мл, 27 ммоль), реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, після чого реакційну суміш випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід 0,440 г, 2,19 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/2 - 129,1 (МАН).
001013) Стадія 3: Отримання 4-(6-(З3Н8,4Н)-3-азидо-4-гідроксипіролідин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. У розчин б-етокси-4-(б-рлуоропіридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 0,300 г, 1,06 ммоль) в ДМСО (2 мл) додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (3,70 мл, 21,3 ммоль) і дигідрохлорид (ЗК, 4К)-4- азидопіролідин-3-олу (0,427 г, 2,13 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 1007С протягом 24 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали в насичений МНаСі(водн) і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Ма»бОкхжгтв), і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (20-10095 ЕАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,205 г, 0,525 ммоль, вихід 49,495 на двох стадіях). МС (арсі) т/2 - 391,2 (М.Н). 001014) Інтермедіат РбО
М-е
М. й СМ -о - дп м
Хх вд
НМ-Вос 001015) трет-бутил ((ЗК, 45)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)- 4-гідроксипіролідин-3-іл)укарбамат
Ї001016|У розчин б-етокси-4-(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 0,215 г, 0,762 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2- амін (0,663 мл, 3,81 ммоль) і трет-бутил ((ЗК, 45)-4-гідроксипіролідин-3З-ілукарбамат (0,231 г, 1,14 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 100"С протягом 24 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали в насичений МНасС|(водн) і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОд(в), |і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (20-10095 ЕТОАс в гексані як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,347 г, 0,747 ммоль, вихід 98,195). МС (арсі) т/7 - 465,3 (М -- Н).
І001017| Інтермедіат Рб1
М--
М. й сМ -О - до м
Ж
Сун
НМ--Вос 001018) трет-бутил ((35, 4К)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)- 4-гідроксипіролідин-3-іл)укарбамат
Ї001019|У розчин б-етокси-4-(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 0,215 г, 0,762 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2- амін (0,663 мл, 3,81 ммоль) і трет-бутил- ((35, 48)-4-гідроксипіролідин-3-ілукарбамат (0,231 г, 1,14 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 100"С протягом 24 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали в насичений МНаС|водн) і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОд(в), |і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10095 ЕТОАсС в гексані як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,284 мг, 0,611 ммоль, вихід 80,395). МС (арсі) т/2 - 465,2 (М.-Н).
І001020| Інтермедіат Рб2
Ме -кЇ Коаом
Ге) - м хх Е
М Е
Е
НМ.
Вос 0010211 трет-Бутил ((ЗК, 55)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-
Б-(трифлуорометил)піперидин-3-іл)укарбамат
І001022|У розчин б-етокси-4-(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 0,060 г, 0,21 ммоль) в ДМСО (0,4 мл) додавали карбонат калію (0,15 г, 1,1 ммоль) і трет-бутил ((ЗЕ, 55)-5-(трифлуорометил)піперидин-З-ілукарбамат (0,171 г, 0,638 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 1107С протягом 24 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали в насичений МНаАсС|(водн) і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОкдтв), і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-140095 ЕТОАсС в гексані як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,0538 г, вихід 47,790) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 531,2 (М.Н). 001023) Інтермедіат РбЗ
М-
ММ НС ного а чи: ще
ОХ
7 МНо (001024) Дигідрохлорид 4-(6-(18, 55, 68)-6-аміно-3-азабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-ілупіридин-3- іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу
І001025| Стадія 1: Отримання трет-бутил ((1К, 55,6К)-3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3-азабіцикло|3.1.1|)гептан-6- ілукарбамату. У розчин 4-(б-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 200 мг, 0,57 ммоль) і трет-бутил ((1К, 55, 6К)-3- азабіцикло!|3.1.1|гептан-б6-іл)укарбамату (169 мг, 0,80 ммоль) в ДМСО (0,57 мл) додавали СІЕА (298 мкл, 1,71 ммоль)). В атмосфері Мах) реакційну суміш перемішували протягом ночі при 907С.
Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою (5,7 мл). Суспензію фільтрували і тверді речовини промивали водою (3 х 5 мл), потім
МТВЕ (3 х 5 мл). Виділені тверді речовини сушили при зниженому тиску, а фільтрат МТВЕ випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зверненій фазі С18 (5-5095 АСМ в воді). Твердий осад і продукт хроматографії об'єднували і випаровували при зниженому тиску, з отриманням вказаної в заголовку сполуки (292 мг, вихід 9895) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 519,20 (МАН)
Зо 001026) Стадія 2: Отримання дигідрохлориду 4-(6-(18,55,68)-6-аміно-3- азабіцикло!|3.1.1|гептан-З3-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-
З-карбонітрилу. У розчин трет-бутил ((1К, 55, 6К)-3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)) піридин-2-іл)-3-азабіциклої|3.1.1|гептан-6б- іл)укарбамату (148 мг, 0,29 ммоль) в МеонН (571 мкл) по краплях додавали НСІ (конц.) (476 мкл, 5,71 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ЕОАс (1 мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин. Додавали МТВЕ (1 мл) і спостерігали утворення суспензії. Суспензію фільтрували і тверді речовини промивали 1095 МеоОН в МТВЕ (З х 1 мл) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (114 мг, вихід 8195). МС (арсі) т/7 - 419,15 (М--Н).
І001027| Інтермедіат РбА
Ме
М. СМ нотою - Се р що:
МН»
І0о1028) 4-(6-(4-Амінопіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил 001029) Стадія 1: Отримання трет-бутил (1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперидин-4-ілукарбамату. У розчин 4-(6- флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 205 мг, 0,628 ммоль) і трет-бутилпіперидин-4-ілкарбамату (252 мг, 1,26 ммоль) в ОМА (2,09 мл) додавали ОІЕА (549 мкл, 3,14 ммоль). Реакційну суміш перемішували 2 год при 95"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕІОАс. Органічні екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним МагбОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (передбачуваний кількісний вихід, 319 мг) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/72 - 507,20 (МАН)
ІЇ0010О30| Стадія 2: Отримання 4-(6-(4-амінопіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. У розчин трет-бутил (1-(5-(3-ціано-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси))піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)/піридин-2-іл)/піперидину-4-ілукарбамату (319 мг, 0,63 ммоль) в ДХМ (3,15 мл) і додавали ТФК (3,14 мл, 40,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок ресуспендували в ДХМ та очищали з використанням хроматографії на силікагелі (1-995 МеоН в ДХМ з 0,1-0,995 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (37 мг, вихід 53905) МС (арсі) т/7 - 407,2 (М.--Н). 001031) Інтермедіат Рб5
Ме
М. и СеМ кто т | М
Ям он о (0010321 1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)-4-метилпіперидин-4-карбонова кислота 001033) Стадія 1: Отримання метил 1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)/піридин-2-іл)-А4-метилпіперидин-4 карбоксилату. У
Зо розчин 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (інтермедіат Р42; 1,04 мг, 3,19 ммоль) і метилового естеру 4-метилпіперидин-4- карбонової кислоти (1,00 мг, 6,37 ммоль) в ДМСО (3,2 мл) додавали ОІЕА (1,67 мл, 9,56 ммоль).
Реакційну суміш перемішували 16 год при 90"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕІОАс. Органічні екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (30-10095 ЕАс в гексані як градієнт елюента), з отриманням вказаної в заголовку сполуки (1,40 г, вихід 9595) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/7 - 464,2 (М'-Н).
І001034| Стадія 2: Одержання 1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-карбонової кислоти. У розчин метил 1-(5-(3- ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидина-4-карбоксилата (1,40 г, 3,02 ммоль) в ТГФ (15 мл) і МеОнН (15 мл) і додавали гідроксид калію (4,53 мл, 9,06 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 48 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску.
Залишок розбавляли водою і екстрагували ЕО. Водний шар підкисляли до рН 5, використовуючи 4 н. НСІ, і екстрагували 4: 1 ДХМ: ІПС. Об'єднані органічні екстракти промивали водою. Органічні екстракти сушили над безводним МагбОлхсв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, з отриманням вказаної в заголовку сполуки (1,20 г, вихід 88905 на двох стадіях) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/72 - 450,2 001035) Інтермедіат Рбб
М--
М. й еМ но з й
М Е
001036) 4-(6-Флуоропіридин-3-іл)-6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
ЇО01037|У посудині під тиском в розчин 4-бромо-б6-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3- карбонітрилу (інтермедіат РІ; 15,4 г, 64,7 ммоль) в діоксані (320 мл) послідовно додавали 2- флуоро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин (15,2 г, 67,9 ммоль), Ра(РРз)4 (3,74 г, 3,23 ммоль) і 2 М Ма»жСОз(водн) (97 мл, 194 ммоль). Отриману суміш продували Аг), і потім посудину герметизували. Суміш перемішували 16 год при 80"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли МТБЕ і екстрагували 1 М
Маон. Об'єднані водні шари екстрагували МТВЕ. Об'єднані водні шари підкислювали до рн 4 за допомогою 4 М НСЇ. Суспензію фільтрували і промивали водою з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (14,8 г, 7295 вихід). МС (арсі) т/2 - 253,1 (МН) "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-а в) 6 8,53 (с, 1Н), 8,48-8,47 (д, 1Н), 8,41-8,40 (д, 1Н), 8,26-8,21 (м, 1Н), 7,38-7,36 (м, 1Н), 7,31-7,30 (д, 1Н). 001038) Інтермедіат Рб7
Ме
М. й СМ но г -- що- 2 НС МН» 001039) Дигідрохлорид 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6- гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу 001040) Стадія 1: Отримання трет-бутил (1-(5-(3-ціано-б-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)укарбамату. У розчин 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6- гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рбб; 3,0 г, 9,44 ммоль) і трет-бутил- 4- метилпіперидин-4-ілкарбамату (2,83 мг, 13,2 ммоль) в ДМСО (12 мл) додавали ОІЕА (4,93 мл, 28,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували 16 год при 90"С. Після охолодження до
Зо температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою і підкислювали до рН 5 з використанням 1095 розчину лимонної кислоти і перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища. Суспензію фільтрували і осад промивали водою.
Виділені тверді речовини розчиняли в 4: 1 ДХМ: ІПС і сушили над безводним Маг250О4, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (5-7595 ЕОАс в ДХМ), отримуючи вказану в заголовку сполуку (передбачуваний теоретичний вихід 4,23 г) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 449,3 (М.--Н) 001041) Стадія 2: Отримання дигідрохлориду 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3- іл)-б-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу. У розчин трет-бутил (1-(5-(3-ціано-6- гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-ілукарбамату (припускаємо 4,23 г, 9,44 ммоль) в Меон (30 мл) додавали НСІ (5-6 н. розчин в 2-пропанолі, 28,3 мл, 142 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2,5 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли МТВЕ (30 мл) і перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища. Суспензію фільтрували і промивали МТВЕ (50 мл) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (2,18 г, 5595 вихід на двох стадіях). МС (арсі) т/2 - 349,2 (М.Н). (001042) Інтермедіат Рб8
М-е
М. 2 М но ге ря що.
Е
М
Н
001043 001044 М-(1-(5-(3-ціано-6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)-5-флуоро-2 метилбензамід
Ї001045|У розчин дигідрохлориду 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)/піридин-З-іл)-6- гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб7; 503 мг, 1,19 ммоль), 5-флуоро- 2-метилбензойної кислоти (552 мг, 3,58 ммоль) і НАТИ (1,36 г, 3,р,58 ммоль) в ДМСО (5 мл) додавали ОІЕА (1,7 мл, 9,55 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 16 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ТГФ (4 мл) і додавали
Ммаон (5,97 мл, 11,9 ммоль) і перемішували протягом 4 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок розбавляли ЕЮАс і промивали водою. рН доводили до 5 за допомогою АсСОН, і потім екстрагували Е(ОАс. Органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним МагоОглств), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (від 50-10095 ЕОАсС в гексані як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (534 мг, вихід 92905) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 485,2 (М.-Н). 001046) Інтермедіат РбО9
М-
МОМ то г
М м о о7
МН
Вос 001047) Метил 4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин- 4-іл)упіридин-2-іл)піперидин-4-карбоксилат 001048) У розчин б-етокси-4-(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 0,700 г, 2,480 ммоль) в ДМСО (4,96 мл) додавали ОІЕА (1,296 мл, 7,439 ммоль) і метил 4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)піперидин-4-карбоксилат (0,968 г, 3,472 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 90"7С протягом 24 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали у воду та екстрагували в ЕЮАс.
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим Масі(водн), Сушили над безводним Маг5Окжтв) і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (10-9095 ЕТОАс в суміші гексанів як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (1,003 г, 1,927 ммоль, вихід 77,6995). МС (арсі) т/2 - 521,3 (М.-Н).
Зо 001049) Інтермедіат Р7О
М- 7 р М
НС то г - ве і) це
Е
0010501 М-(1-(5-(3-ціано-6б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- формілпіперидин-4-іл)-5--флуоро-2 -метилбензамід 001051 Стадія 1: Отримання метил-4-аміно-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)піперидин-4-карбоксилату. У розчин метил 4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1-(5- (З-ціано-б6-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)упіперидин-4-карбоксилату (інтермедіат
Рб9, 0,8 г, 1,5 ммоль) в ДХМ додавали ТФК. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин, потім випаровували при зниженому тиску. Потім до суміші додавали НОСІ в ізо-РГОН (6 н.) для осадження продукту. Суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім випаровували, з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід, 0,65 г, 1,5 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 421,25 (М.Н).
І001052|Стадія 2: Отримання метил 1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-(5-флуоро-2-метилбензамідо) піперидин-4-карбоксаміду. У розчин метил 4- аміно-1-(5-(3-ціано-б6-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)упіперидин-4-карбоксилату (0,65 г, 1,5 ммоль) в ДХМ (31 мл) додавали 5-флуоро-2-метилбензойну кислоту (0,36 г, 2,3 ммоль) і НАТИ (0,88 г, 2,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, після чого додавали каталітичну кількість ОМАР. Реакційну суміш перемішували при 507"С протягом 1 години, потім охолоджували до кімнатної температури і очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10095 ЕАс в суміші ізомерів гексану, потім 1-14095 МеонН в СНСІ»з як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,8 г, 1,4 ммоль, 9395 вихід на двох стадіях) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/2 - 557,2 (М'-Н). 001053) Стадія 3: Отримання М-(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2- іл)-4-«(гідроксиметил)піперидин-4-іл)-5-флуоро-2-метилбензаміду. У розчин метил 1-(5-(3-ціано- б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-(5-флуоро-2-метилбензамідо)піперидин-4 /-:-- карбоксилату (750 мг, 1,35 ммоль) в ТГФ (26,949 мл) при 0"С додавали борогідрид літію (117 мг, 5,39 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли ЕІОАс і промивали 1095 водним розчином лимонної кислоти. Органічний екстракт
Зо сушили і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10095 ЕТОАс в гексані, потім 1-14095 МеОН в ЕАс як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (700 мг, 1,32 ммоль, вихід 98,395) з достатньою чистотою для стадії 4. МС (арсі) т/7 - 529,1 (М--Н). 0010541 Стадія 4: Отримання М-(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2- іл)/-4-формілпіперидин-4-іл)у-5-флуоро- 2-метилбензаміду. У розчин /М-(1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-(гідроксиметил)піперидин-4-іл)-5-флуоро-2- метилбензаміду (100 мг, 0,189 ммоль) в ДХМ (0,946 мл) при 0"С і додавали 3-оксо-1,5- бензо|4|1 2 одаоксол-1,1,1 (ЗН)-триілтриацетат (201 мг, 0,473 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували при цій температурі протягом 1 години, після чого додатково додавали 3-оксо-1,5-бензо|4|И1,2Іодаоксол-1,1,1(ЗН)-триілтриацетат (201 мг (0,473 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі ще 15 хвилин, потім додавали Ес і насичений МаНсСоОзіводю. Органічний екстракт промивали Маг52Оз(водн), СУШИЛИ і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-140095 ЕТОАс в гексані, потім 1-14095 МеоОН в ЕАс як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (358 мг, вихід 55,3905). МС (арсі) пп/2 - 527,15 (М.Н). 001055) Інтермедіат Р71 001056) трет-бутил (1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- формілпіперидин-4-іл)укарбамат
М--
М. 2 У
ТО хх ще
М М н
М.
С Вос о
Ї001057| Стадія 1: Отримання трет-бутил (1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4- іл)піридин-2-іл)-4-«(гідроксиметил)піперидин-4-іл)/укарбамату. У розчин метил 4-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-1-(5-(3-ціано-б6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)/піперидин- 4 карбоксилату (інтермедіат РбОУ, 1,00 г, 1,92 ммоль) в ТГФ (12,8 мл) при 0"С додавали борогідрид літію (0,167 г, 7,68 ммоль). Температурі реакційної суміші давали досягти кімнатної температури і перемішували при цій температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш виливали у воду, і залишкові тверді речовини видаляли фільтруванням. Фільтрат екстрагували ЕЮАС, і об'єднані органічні екстракти промивали насиченим Масіводн). Органічні екстракти сушили над безводним Маг5Охтв) і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (10-9095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,832 г, 1,69 ммоль, вихід 87,995) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 493,3 (М.Н). 001058) Стадія 2: Отримання трет-бутил (1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-формілпіперидин-4-іл)укарбамату. У розчин трет-бутил (1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-(гідроксиметил)піперидин-4-іл/укарбамату (0,832 г, 1,69 ммоль) в ТГФ (16,9 мл) додавали 3-оксо-1 15 бензої941(/1,21 іодаоксол-1,1,1 (ЗН)- триілтриацетат (0,832 г, 1,69 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин, потім виливали у воду. Суміш екстрагували ЕІОАс, і об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним МасСі(водно. Органічні екстракти випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (10-9095 ЕЮАсС в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,594
Г, 1,21 ммоль, вихід 71,790). МС (арсі) т/2 - 491,2 (М.--Н). 001059) Інтермедіат Р72
М-
М. 2 М ме ах ще
М М
М
0010601 4-(6-(4-Аміно-4-((диметиламіно)метил)піперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил 001061) Стадія 1: Отримання трет-бутил (1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-((диметиламіно)метил)піперидин-4-ілукарбамату. До суміші трет-бутил (1-(5-(3-
Зо ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4А-формілпіперидин-4-іл)укарбамату (0,594 г, 1,21 ммоль) в ДХМ (0,077 мл) додавали гідрохлорид диметиламину (0,197 г, 2,42 ммоль) і
ОІЕА (0,443 мл, 2,54 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, потім повільно додавали триацетоксиборгідрид натрію (0,385 г, 1,82 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин, потім виливали у воду.
Розчин екстрагували ЕІОАСс, і об'єднані органічні екстракти промивали насиченим Мас іводн).
Органічні екстракти сушили над безводним Маг25О4 і випаровували при зниженому тиску, залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (10-9095 ЕАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента), отримуючи вказану в заголовку сполуку (0,181 г, 0,348 ммоль, вихід 28,8 95) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 520,3 (М--Н). 0010621 Стадія 2: Отримання 4-(6-(4-аміно-4-(диметиламіно)метил)піперидин-1-іл)піридин-
З-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. У суміш трет-бутил (1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-(диметиламіно)метил)піперидин- 4-
іл)укарбамату (0,181 г, 0,348 ммоль) в ДХМ (0,02 мл) додавали ТФК (0,0268 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску, ресуспендували в ДХМ і послідовно промивали насиченим МаНсСоОзрводн)у та насиченим Мас іводн..
Органічний екстракт сушили над безводним Маг25О4 і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,145 г, 0,346 ммоль, вихід 99,290). МС (арсі) т/2 - 420,3 (М.Н). 001063) Інтермедіат Р7З
М-
М. 2 М то их ще
М М
СЯ в) (0010641 4-(6-(4-Аміно-4-(морфолінометил)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил 001065) Стадія 1: Отримання трет-бутил (1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4--«морфолінометил)піперидин-4-іл)укарбамату. У розчин трет-бутил (1-(5-(3- ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-А-формілпіперидин-4-ілукарбамату (інтермедіат Р71, 400 мг, 0,815 ммоль) в ДХМ (4,077 мл) додавали морфолін (0,07703 мл, 0,815 ммоль) і триацетоксиборгідрид натрію (346 мг, 1,63 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску, і залишок очищали за допомогою хроматографії на оберненій фазі С-18 (5-9595 АСМ в воді 0,195 ТФК)І як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, розбавляли сумішшю
ДХМИПО 4: 1 і послідовно промивали насиченим МаНсозргводн» і насиченим Масі(водю. Органічний екстракт сушили над безводним МагбОлств), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (передбачуваний теоретичний вихід, 458 мг, 0,815 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 562,4 (М.-Н). 001066 Стадія 2: Отримання 4-(6-(4-аміно-4-(морфолінометил)піперидин-1-іл)піридин-З-іл)- б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. в розчин трет-бутил (1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-(морфолінометил)піперидин-4-іл)укарбамату (458 мг, 0,815 ммоль) в ДХМ (0,815 мл) додавали ТФК (0,0628 мл, 0,815 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш гасили
ДХМ/ПС 4: 1 і водою. Суміш промивали, послідовно промивали насиченим МаНсоОзрводн) і насиченим МасСі(водь. Органічний екстракт сушили над безводним МагбОдтв), фільтрували і
Зо випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (135 мг, 0,292 ммоль, вихід 35,995 на двох стадіях). МС (арсі) т/2 - 462,3 (М.-Н).
І001067| Інтермедіат Р74
М--
М. 2 М то их -
М М с
ІФ
(0010681 4-(6-(4-аміно-4-((4-етилпіперазин-1-іл)уметил)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3 карбонітрил 001069) Розчин трет-бутил (1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-
((4-етилпіперазин-1-іл)уметил)піперидин-4-іл)укарбамату (приклад 379, 0,149 г, 0,253 ммоль) в
ДХМ (0,0163 мл) додавали НСІ в ІПС (0,00769 мл, 0,253 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі, потім додавали ДХМ і насичений МагСОз(водн). Органічний екстракт сушили над безводним М95О:, фільтрували, потім випаровували при зниженому тиску, з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід 0,124 г, 0,253 ммоль). МС (арсі) т/2 - 489,3 (М'-Н).
І001070| Інтермедіат Р75
М- т Дт но з - м й о сі
М | 5 й М. 2 0010711) З-Хлор-М-(1-(5-(3-ціано-б-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)піколінамід
Ї001072|У розчин дигідрохлориду 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)/піридин-З-іл)-6- гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-З3-карбонітрилу (інтермедіат Рб7; 256 мг, 0,608 ммоль), 3- хлорпіколінової кислоти (287 мг, 1,82 ммоль) і НАТИ (294 мг, 1,82 ммоль) в ДМСО (3 мл) додавали ОІЕА (0,74 мл, 4,25 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ЕОАс (10 мл) і промивали водою (10 мл) і сумішшю АсОнН: вода 4: 1 (10 мл), а потім екстрагували ЕАс.
Органічні екстракти промивали сумішшю 4: 1 АсСОН: вода, і потім насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним Маг»бОдлжтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок розбавляли ТГФф (4 мл) і 2М Маон (6 мл). Розчин випаровували при зниженому тиску. Залишок ресуспендували в ДХМ (2 мл) і очищали за допомогою хроматографії на оберненій фазі С18 (5-9595 АСМ в воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента), отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК ресуспендували в ДХМ і пропускали через смолу РІ-НСОЗ для елюювання вільної основи продукту. Органічні елюенти випаровували при зниженому тиску і перекристалізовували, використовуючи дхМ/суміш ізомерів гексану з отриманням вказаної в заголовку сполуки (226 мг, вихід 76905). МС (арсі) т/2 - 488,2 (М.Н). 001073) Інтермедіат Р7б
М-
М. и сМ -о - дп м г
Ї Н в) (0010741 1-(5-(3-Ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-форміл-М-
Зо ізобутилпіперидин-4-карбоксамід
І001075|Стадія 1: Отримання метил 1-(5-(3-ціано-6б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-(ізобутилкарбамоїіл)піперидин-4-карбоксилату. У розчин б-етокси /-4-(6- флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 616,0 мг, 2,182 ммоль) в ДМСО (8,7 мл) додавали метил 4-(ізобутилкарбамоіл)піперидин-4-карбоксилат (1058 мг, 4,364 ммоль) і ОІЕА (0,7602 мл, 4,364 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 7570 протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕОАс і послідовно промивали водою і насиченим Масі(водн). Органічний екстракт сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (5-9595 ацетону в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (818,0 мг, 1,621 ммоль, вихід 7490) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 505,3 (М--Н). 0010761) Стадія 2: Одержання 1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-
4-(гідроксиметил)-М-ізобутилпіперидин-4-карбоксаміду. У розчин метил о 1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-(ізобутилкарбамоїіл)піперидин-4-карбоксилату (818,0 мг, 1,621 ммоль) в Мен (16 мл) додавали борогідрид натрію (9895, 1532 мг, 40,1 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин. Реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали водою. Органічний екстракт сушили над безводним МагбОдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (762 мг, 1,599 ммоль, вихід 9995) достатньої чистоти для стадії 3. МС (арсі) т/7 - 477,3 (М'-Н).
І001077| Стадія 3: Одержання 1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)- 4-форміл-М-ізобутилпіперидин-4-карбоксаміду. У розчин /1-(5-(3-ціано-б6-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-(гідроксиметил)-М-ізобутилпіперидин-4-карбоксаміду (762, 0 мг, 1599 ммоль) в ДХМ (16 мл) додавали 3-оксо-1-5-бензо|4|/1,2Іодаоксол-1,1,1(ЗН)- триілтриацетат (813,8 мг, 1,919 ммоль), реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Неочищену реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (5-9595 ЕТАсС в
ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (555,2 мг, 1,170 ммоль, вихід 73,1795). МС (арсі) пт/: - 475,2 (М.Н). 001078) Інтермедіат Р77
М--
МИС то - уд м і: М () 0010791 4-(6-(4-Бензил-4-формілпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил 001080) Стадія 1: Отримання 4-(6-(4-бензил-4-(гідроксиметил)піперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. У розчин б-етокси-4-(б-рлуоропіридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 100,5 мг, 0,3560 ммоль) в ДМСО (3 мл) додавали гідрохлорид (4-бензилпіперидин-4-ілуметанолу (151,5 мг, 0,6267 ммоль) і карбонат цезію (812,0 мг, 2,492 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60"С протягом 24 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і послідовно промивали водою і насиченим МНаСі(водн). Водні фракції екстрагували ДХМ і об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг50О», потім очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10095 ЕІЮАс в суміші ізомерів гексану як градієнт
Зо елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (118,2 мг 0,2528 ммоль, вихід 71,00905) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/72 - 468,2 (М.--Н).
ІЇ00О1О81| Стадія 2: Отримання /4-(6-(4-бензил-4-формілпіперидин-1-іл)/піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. У розчин 4-(6-(4-бензил-4- (гідроксиметил)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (51,3 мг, 0,110 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) додавали 3-оксо-1615бензо|4|/1,2|одаоксол-1,1,1 (ЗН)- триілтриацетат (93,1 мг, 0,219 ммоль) . Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Реакційну суміш виливали в насичений МаНсСоОзводн) і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОдтв) і очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕЮАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента), отримуючи вказану в заголовку сполуку (46,7 мг, 0,100 ммоль, вихід 91,495) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 466,3 (М.Н).
І001082| Інтермедіат Р78
Ме
М.М но ге о Ж 001083) 6-Гідрокси-4-(6-(4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-
а|піридин-3-карбонітрил 001084) Стадія 1: Одержання 2-(4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)упіридину. В розчин пінаколового естеру 2-хлорпіридин-5-боронової кислоти (1,18 г, 4,93 ммоль) в ДМСО (5,0 мл) додавали ОІЕА (4,29 мл, 24,6 ммоль) і дигідрохлорид 2-(піперидин-4 -ілокси)піридин (1,55 г, 6,16 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 90"С протягом 72 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали у воду та екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим МасСі(водн), Потім сушили над безводним Маг5О», фільтрували і випаровували при зниженому тиску, з отриманням указаної в заголовку сполуки (1,19 г, 3,12 ммоль, вихід 63,3905) достатньої чистоти для стадії 2. 001085) Стадія 2: Отримання б-гідрокси-4-(6-(4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. У розчин 4-бромо-6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (інтермедіат РІ, 800,5 мг, 3,363 ммоль) в суміші 4: 1 діоксан: вода (30 мл) додавали 2-(4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)піридин (1410,406 мг, 3,699 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (388,6035 мг, 0,3363 ммоль) і водний розчин карбонату калію (1394,277 мг, 10,088 ммоль). Реакційну суміш продували аргоном і перемішували при 90"С протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали у воду і рН доводили до рн 7 за допомогою 4 н. НСІ. Суміш екстрагували сумішшю ДХМ'ІПС 4: 1, ї об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг50О», фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (5-9595 ацетон в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (475,3 мг, 1,152 ммоль, вихід 34,395). МС (арсі) т/2 - 413,2 (МАН). 001086) Інтермедіат Р79
М--
МИС
СА то - ху ще
М Е
0010871 4-(6б-Флуоропіридин-3-іл)-6--2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил 001088) Стадія 1: Отримання 4-бромо-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3- карбонітрилу. У розчин 4-бромо-6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат
РІ, 1000 мг, 4,201 ммоль) в ОМА (21,005 л) додавали карбонат калію (1 742 мг, 12,60 ммоль) і 4- (д-хлоретилуморфолін (1,132 мл, 8,402 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 507С протягом 72 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали в насиченим розчин МабСі(вводь. Отриманий осад відокремлювали фільтруванням, з отриманням вказаної в заголовку сполуки (1475 мг, 4,200 ммоль, вихід 9995) достатньої чистоти для стадії 2. МС (арсі) т/72 - 351 (М кю). 0010891 Стадія 2: Отримання 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5- а|піридин-З-карбонітрилу. У розчин 4-бромо-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3- карбонітрилу (0,83 г, 1,394 ммоль) в 1,4-діоксані (1000 мл) додавали 2-флуоро-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин (373,2181 МГ, 1,673 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (32,22577 мг, 0,0279 ммоль) і водний розчин карбонат калію (2,092 мл, 4,183 ммоль). Реакційну суміш продували аргоном і перемішували при 907 протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли МТБЕ і промивали 1 н. МаонН. Водні фракції екстрагували МТБЕ, потім доводили до рН 4 за допомогою 4 н. НСІ. Додавали насичений МасСі(воднь» і водну суміш екстрагували 4: 1 ДХМ/ПС. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,341 мг, 0,928 ммоль, вихід 66,695). МС (арсі) птп/2 - 368,1 (М'-Н). 001090) Інтермедіат РВО
Ме
М. й см орто - с ще
М Е
0010911 (2)-4-(6-Флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил 001092) У розчин 4-(б-флуоропіридин-3-іл)-6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рбб, 0,2027 г, 0,78935 ммоль) в ТГФ (3,16 мл) додавали водний розчин гідроксиду натрію (2М, 0,40257 мл, 0,80514 ммоль) по краплям. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, після чого додавали (К)-2-метилоксиран (0,33181 мл, 4,7361 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80"С протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища рН доводили до рН 5 додаванням 1095 водного розчину лимонної кислоти. Суміш екстрагували ЕАс, потім об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим Масі(водн), ПОТІМ суУшИЛИ над безводним Маг5О», фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (10-9095 ЕТОАс в суміші гексанів як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,084 г, 0,26897 ммоль, вихід 34,074905). МС (арсі) т/7 - 313,1 (М--Н). 001093) Інтермедіат РВ81
М-
М. м - й с о
Вос 0010941) трет-Бутил (1-(5-(6-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)укарбамат 001095) Стадія 1: Отримання 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-метоксипіразоло|1,5-а|піридину. У розчин 4-бромо-6-метоксипіразоло|1,5-а|піридину (5,122 г, 22,56 ммоль) в 1,4-діоксані (45,12 мл) додавали 2-флуоро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілупіридин (6,038 г, 27,07 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (1,043 г, 0,9023 ммоль) і водний розчин карбонату натрію (2М, 23,69) мл, 47,37 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 807С протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали у воду і перемішували протягом 4 годин. Отриманий осад виділяли фільтруванням при зниженому тиску, потім розчиняли в МТВЕ і перемішували ще 30 хвилин. Осад відокремлювали фільтруванням при зниженому тиску, з отриманням вказаної в заголовку сполуки (4,616 г, 18,98 ммоль, вихід 84,13965) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/7 - 2441 (М.--Н).
ІЇ001096| Стадія 2: Отримання трет-бутил (1-(5-(б-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-
Зо іл)упіридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)укарбамату. У розчин 4-(6 флуоропіридин-З-іл)-6- метоксипіразоло|1,5-а|піридину (2,25 г, 9,25 ммоль) в ДМСО (18,5 мл) додавали трет-бутил (4- метилпіперидин-4-іл)карбонат (2,97 г, 13,9 ммоль) і ОІЕА (4,83 мл, 27,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 90"С протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали у воду та екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим МасСі(водь, Сушили над безводним МагбЗОдтв) і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (10-90905
КОДАс в суміші гексанів як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (3,8 г, 8,68 ммоль, вихід 93,9905). МС (арсі) т/72 - 438,3 (М.Н).
І001097| Інтермедіат Р82
М-
М. и с; -- жу ще 0010981 1-(5-(6-Метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-амін
Ї001099|У розчин трет-бутил (1-(5-(б-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)/піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)укарбамату (інтермедіат Р81, 0,500 г, 1,14 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали
ТФК (5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години.
Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок розбавляли ЕІОАс і послідовно промивали насиченим МаНсСоОз(водн) і насиченим Масі(водну. Органічний екстракт сушили над безводним Маг5Олхтв)у і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,38 г, 1,13 ммоль, вихід 98,595). МС (арсі) т/72 - 338,2 (М'-Н). 001100) Інтермедіат РВЗ
М-
МО ИЙ с -д- с ще 0011011 1-(5-(3-Хлор-б-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин- 4-амін
І001102| Стадія 1: Отримання трет-бутил (1-(5-(З-хлор-6-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4- іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)/укарбамату. У розчин трет-бутил (1-(5-(6- метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)/піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)укарбамату (інтермедіат
РВ1, 0,800 г, 1,83 ммоль) в ДХМ (12,2 мл) додавали МО5 (0,293 г, 2,19 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли ЕАсС і послідовно промивали водою і насиченим МасСі(водн)о. Органічний екстракт сушили над безводним Маг5Охтв) і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (10-9095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,765 г, 1,62 ммоль, вихід 88,695) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 472,2 (М'-Н). 001103) Стадія 2: Одержання 1-(5-(3-хлор-6-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2- іл)у-4-метилпіперидин-4-аміну. У розчин трет-бутил (1-(5-(З-хлор-б6-метоксипіразоло|1,5- а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-ілукарбамату (0,765 г, 1,62 ммоль) в ДХМ (12 мл) додавали ТФК (12 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли ЕІОАс і послідовно промивали насиченим МанНсо»зуводн) і насиченим Масі(водн». Органічний екстракт сушили над безводним Маг5Ох4 і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,548 г, 1,47 ммоль, вихід 90,9965). МС (арсі) т/2 - 372,2 (М.Н). 001104) Інтермедіат Р8А
М-
НО Ву 001105) 4-Бромо-3-хлоропірразоло|1,5-а|піридин-6б-ол 001106) Стадія 1: Отримання 4-бромо-3-хлоро-б-метоксипіразоло|1,5-а|піридину. У розчин 4-бромо-6-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридину (15 г, 66,06 ммоль) в ДХМ (100 мл) додавали МОЗ
Зо (8,821 г, 66,06 ммоль). Реакційну суміш обробляли ультразвуком протягом 5 хвилин, потім перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш розбавляли ЕГО, в якому її перемішували протягом 10 хвилин, потім обробляли ультразвуком протягом 2 хвилин.
Твердий осад виділяли фільтруванням при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (18,69 г, 71,47 ммоль, вихід 108,2965) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/7 - 263,1 (М-А-Н). 001107) Стадія 2: Отримання 4-бромо-3-хлоропіразоло|1,5-а|Іпіридин-6-олу. Через розчин 4- бромо-3-хлоро-6-метоксипіразоло|1,5-а|піридину (7,59 г, 29,0 ммоль) в ОСЕ (290 мл) продували
М» і обробляли трихлоридом алюмінію (11,6 г, 87,1 ммоль) протягом 5 хв. Реакційну суміш перемішували при 76"С протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища в реакційну суміш додавали ОМА, потім випаровували при зниженому тиску.
Залишок розчиняли у воді і охолоджували на льоду протягом 30 хвилин. Отриманий осад виділяли фільтруванням при зниженому тиску, потім розчиняли в ОМА. Розчин фільтрували через шар силікагелю з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді розчину в ОМА (передбачуваний кількісний вихід, 7,00 г, 28,3 ммоль). 001108) Інтермедіат РВ5 0011091 1-(3-Хлоро-4-(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-б-іл)окси)-2- метилпропан-2-ол
Ме но / М. сі то д-2 (м ---
Е
І001110|Стадія 1: Отримання /1-(4-бромо-3З-хлоропіразоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)окси)-2- метилпропан-2-олу. У розчин 4-бромо-3-хлоропіразоло|1,5-а|піридин-б-олу (інтермедіат Р84, 4,2 г, 17,0 ммоль) в ЮМА (300 мл) додавали карбонат калію (23,5 г, 170 ммоль) і 2,2- диметилоксиран (14,9 мл, 169,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 857С протягом 2 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш гасили 1: 1 насиченим МНаСі(водш/водою. Розчин екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Ма»бОлтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2,62 г, 5,74 ммоль, вихід 33,8965) достатньої чистоти для стадії 2. МС (арсі) т/72 - 321,0 (М--Н). 001111) Стадія 2: Отримання 1-((3З-хлор-4-(6б6-флуоропіридин-3-іл)/піразоло|1,5-а|піридин-6- іл)уокси)-2-метилпропан-2-олу. У розчин 1-((4-бромо-3-хлоропіразоло|1,5-а|піридин-б-іл)окси)-2- метилпропан-2-олу (1,44 г, 4,51 ммоль) в 1,4-діоксані додавали 2-флуоро-5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин (1,51 г, 6,76 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (0,260 г, 0,225 ммоль) і водний розчин карбонату натрію (2М, 50 мл, 100 ммоль). Реакційну суміш продували Ма» і перемішували при 907"С протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали у воду. Суміш екстрагували
МТЕЕ, їі об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОдтв) і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10095 ЕТЮАсС в гексані як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,37 г, 1,10 ммоль, вихід 24,595). МС (арсі) т/2 - 336,1 (МАН). 001112) Інтермедіат Р8Вб
М- но г -
М С о сі
М. 2 Е 001113) З-Хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-б-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)-5--флуоропіколінамід
Ї0011141У розчин дигідрохлориду 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)/піридин-З-іл)-6- гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб7, 0,253 г, 0,600 ммоль) в ДХМ (3 мл) додавали З3-хлоро-5-флуоропіколінову кислоту (0,232 г, 1,32 ммоль), НАТИ (0,502 г, 1,32 ммоль) і ОІЕА (0,524 мл, 3,00 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі
Зо протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали водним розчином лимонної кислоти (рН доводили до 5). Водну суміш екстрагували ДХМ, і об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим Масі(водн), ПОТІМ сушили над безводним МагоОдхсв) і випаровували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в суміші ТГФ і 2М Маон і перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. Суміш розбавляли ДХМ, промивали водним розчином лимонної кислоти (доводили до рН 5) і екстрагували сумішшю ДХМЛПС 4: 1. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим Масі(водн), СУШИЛИ над безводним Маг5Охжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на оберненій фазі С18 (5- 9595 АСМ в воді (- 0,195 ТФКІ як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, розбавляли сумішшю ДХМ/ПС 4: 1 і послідовно промивали насиченим МанНсозрводн) і насиченим
МасСік(водю. Органічний екстракт сушили над безводним МагбОмхмтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,325 мг, 0,578 ммоль, вихід 96,396). МС (арсі) т/2 - 506,2 (МН). 001115) Інтермедіат РВ7
Ме
М, сеМ но г -
ЩО с
Н
(001116) М-(1-(5-(3-ціано-б6-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)бензамід
ЇОО1117|У розчин дигідрохлориду 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)/піридин-З-іл)-6- гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РбБ7, 255,4 мг, 0,606 ммоль) в ДХМ (6 мл) додавали бензойну кислоту (185,072 мг, 1,51545 ммоль), НАТИи (576,228 мг, 1,515 ммоль) і
ПІЕА (1,056 мл, 6,06 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, потім випаровували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ТГФ і додавали 2М
КОНвводно. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім доводили рН до рН 4 додаванням 2 М НС. Суміш розбавляли водою і екстрагували сумішшю ДХМ/ПС 4: 1.
Об'єднані органічні екстракти промивали водою, потім сушили над безводним МагбОдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на оберненій фазі С18 (5-9595 АСМ в воді (- 0,195 ТФК) як градієнт елюента).
Фракції, що містять бажаний продукт, промивали насиченим МаНСоОтз(водн) і екстрагували сумішшю ДХМ/ПС 4: 1. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5бОкдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (172,5 мг, 0,381 ммоль, вихід 62,995). МС (арсі) т/2 - 453,2 (М--Н). 001118) Інтермедіат Р88
М- нм М. й СМ а - с ще що що
Н
0011191 М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-(піперазин-1-іл)етокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)- 4-метилпіперидин-4-іл)бензамід
ІОО1120| Стадія 1: Отримання трет-бутил 4-(2-((4-(6-(4-бензамідів-4-метилпіперидин-1- іл)упіридин-3-іл)-3-ціанопіразоло|1,5-а|Іпіридин-б іл)уокси)етил)піперазин-1-карбоксилату. У розчин
М-(1-(5-(3-ціано-6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4- іл)бензаміду (інтермедіат Р87, 157,2 мг, 0,3474 ммоль) в ОМА (3,5 мл) додавали трет-бутил 4- (2-хлороетил)тетрагідро-1(2Н)-піразинкарбоксилат (172,8 мг, 0,6948 ммоль) і карбонат цезію (565,9 мг, 1,737) ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60"С протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕЮАс і послідовно промивали водою і насиченим Масі(водн). Об'єднані органічні екстракти сушили над
Зо безводним Магб5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід 231 мг, 0,3474 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/7 - 665,4 (М--Н).
І00О1121|Стадія 2: Отримання /- М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-(піперазин-1-іл)етокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4 -метилпіперидин-4-іл)-бензаміду. У розчин трет-бутил 4-(2-((4-(6- (4-бензамід-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-3-ціанопіразоло(1,5-а|піридин- (в іл)уокси)етил)піперазин-1-карбоксилату в ДХМ (1,75 мл) додавали ТФК (1,75 мл, 22,9 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім випаровували при зниженому тиску. Залишок безпосередньо очищали за допомогою хроматографії на оберненій фазі С18 (5-9595 АСМ в воді (ї 0,195 ТФК) як градієнт елюента).
Фракції, що містять бажаний продукт, промивали насиченим МанНсСоО»з (водну і екстрагували сумішшю ДХМ/ПС 4: 1. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки
(111,8 мг, 0,1980 ммоль, вихід 56,9995 на двох стадіях). МС (арсі) т/72 - 565,3 (МАН). 001122 Інтермедіат РВО
Ме
М. см ке; Ж ху ще що:
МН» (0011231) 4-(6-(4-Аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил 001124) У розчин трет-бутил (1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)- 4-метилпіперидин-4-іл)укарбамату (Приклад 469, 100 мг, 0,210 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали
ТФК (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години.
Неочищену реакційну суміш безпосередньо очищали хроматографією на силікагелі (5-5095
ІМеОнН 4 295 МНАОНІ в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (20 мг, 0,0531 ммоль, вихід 25,395). МС (арсі) т/7 - 377,2 (М.-Н). 001125) Інтермедіат РОО
Ме
М, еМ но ге -
М | й: й М. 2 (0011261 М-(1-(5-(3-ціано-6-гідроксипірразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)піколінамід
ЇО01127|У розчин дигідрохлориду 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)/піридин-З-іл)-6- гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб7, 1,38 г, 3,2754 ммоль) в ДХМ (6,5507 мл) додавали 2-піколінову кислоту (1,0081 г, 8,1884 ммоль), НАТИ (3,1135 г, 8,1884 ммоль) і ОСІЕА (5,7207 мл, 32754 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім випаровували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в суміші ТГФ і 2М водному КОН і перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. рн суміші доводили до рН 4 додаванням 1 М НСЇІ і екстрагували сумішшю ДХМ/ПС 4: 1. Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим МасСіц(водн), потім сушили над безводним
МагбЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на оберненій фазі С18 (5-9595 АСМ в воді І- 0,195 ТФК) як градієнт елюента).
Фракції, що містять бажаний продукт, розбавляли сумішшю ДХМ/ПС 4: 1 і послідовно промивали насиченим МаНсСоОтз(водн) і насиченим МасСі(водь. Органічний екстракт сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (737 мг, 1,6251 ммоль, вихід 49,616905). МС (арсі) т/7 - 454,2 (М.--Н).
Зо 001128) Інтермедіат РО1
НМ» Ме
М. 2
КИ тою
Ге) -- їх
Ї мм в)
М
Н ЛІЬХ
М --- (001129) М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-(піперазин-1-іл)етокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-
іл)-4- метилпіперидин-4-іл)піколінамід 001130) Стадія 1: Отримання трет-бутил 4-(2-((3-ціано-4-(6-(4-метил-4- (піколінамідо)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл)уокси)етил)піперазин-1- карбоксилату. У розчин М-(1-(5-(3-ціано-б-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл) піколінаміду (інтермедіат РОО, 120 мг, 0,265 ммоль) в ОМА (2,646 мл) додавали трет-бутил 4-(2-хлоретил)тетрагідро-1 (2Н)-піразинкарбоксилат (65,8 мг, 0,265 ммоль) і карбонат цезію (431 мг, 1, 32 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60"С протягом 48 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли сумішшю ДХМ/ПС 4: 1 і послідовно промивали насиченим МанНсозрводн) і насиченим
Масікводну. Органічний екстракт сушили над безводним МагбОхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (176 мг, 0,264 ммоль, вихід 99.995) достатньої чистоти для стадії 2. МС (арсі) т/72 - 666,4 (МН).
ІОО1131|Стадія 2: Отримання /- М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-(піперазин-1-іл)етокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4 -метилпіперидин-4-іл) піколінаміду. У розчин трет-бутил 4-(2-((3- ціано-4-(6-(4-метил-4-(піколінамідо)піперидин-1-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-6- іл)уокси)етил)піперазин-1-карбоксилату (176 мг, 0,264 ммоль) в ДХМ (2,643 мл) додавали ТФК (0,2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли сумішшю ДХМ/ПС 4: 1 і послідовно промивали насиченим МаНсозрводн), водою і насиченим МаСі(водь. Органічний екстракт сушили над безводним МагбОдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (передбачуваний теоретичний вихід, 150 мг, 0,264 ммоль). МС (арсі) т/72 - 566,4 (МАН).
І001132| Інтермедіат РО2
М-
МИС
Оу зх р щі
МОМ
5 6) 0011331 1-(5-(3-Ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)/піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4- карбонова кислота
І001134|Стадія 1: Отримання метил 1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-карбоксилату. У розчин б-етокси-4-(б-флуоропіридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 0,9974 г, 3,533 ммоль) в ОМА (14,13 мл) додавали метил 4-метилпіперидин-4-карбоксилат (1,666 г, 10,6 ммоль) і ТЕА (2,396 мл,
Зо 17,67 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 807С протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕОАс і послідовно промивали водою, і насиченим розчином хлориду натрію. Водні фракції екстрагували сумішшю
ДХМ/ПС 4: 1. Об'єднані органічні екстракти випаровували при зниженому тиску і залишок розчиняли в ЕАс і послідовно промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний екстракт сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (5-9595 ЕОАС в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (436,4 мг, 1,040 ммоль, 29,4495) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/7 - 420,2 (М'-Н). 001135) Стадія 2: Одержання 1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)- 4-метилпіперидин-4-карбонової кислоти. У розчин метил 1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5- а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-карбоксилату (776,5 мг, 1,851 ммоль) в 1: 1 ТГФ / Меон (37 мл) додавали КОН (водн. 2М) (3,7 мл, 7,4 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 80 годин реакційну суміш розбавляли 1 н. Маон і послідовно промивали МТВЕ і ДХМ. Після поділу фаз водний шар підкисляли до близько рн 5 і екстрагували сумішшю ДХМ/ПС 4: 1. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним
МагбЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (470,4 мг, 1,160 ммоль, вихід 62,6895). МС (арсі) т/2 - 406,2 (М.-Н). 001136) Інтермедіат РОЗ
М-
МИ
- дй | с 4 Е 001137) 4-(6-Флуоропіридин-3-іл)-6-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
ЇО0О1138)| У посудині під тиском, через суміш 4-бромо-6б-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3- карбонітрилу (інтермедіат РІ1, стадія 6; 1,1854 г, 4,7026 ммоль), 2-флуоро-5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридину (1,2587 г, 5,6432 ммоль), РЯ(РРз)-« (0,1087 г, 0,094 ммоль) і 2
М МагСОтзводн)у (15 мл, 30 ммоль) в діоксані (15 мл) продували Ма(). Посудину герметизували, і продуту суміш перемішували протягом 4 днів при 60"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали у воду. Отриманий осад відфільтровували, промивали водою, і потім очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-2596 МеоН у ДХМ), з отриманням вказаної в заголовку сполуки (734,6 мг, вихід 5895). МС (арсі), т/2 - 269,1 (М--Н). 001139) Інтермедіат РО4
М--
МАМ ее; - | зм свт 2 НС "МН но (001140) Дигідрохлорид 4-(6-(35, 45)-4-аміно-3-гідроксипіперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6- метоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу
ЇО01141|У розчин трет-бутил ((35, 45)-1-(5-(3-ціано-б-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4- іл)упіридин-2-іл)-3-гідроксипіперидин-4-іл)укарбамату (приклад 514, 274,5 мг, 0,5909 ммоль) в діоксані (З мл) додавали 3795 НСІ (97 мкл, 1,18 ммоль), потім перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш випаровували при зниженому тиску, з отриманням вказаної в заголовку сполуки (258 мг, вихід 10095). МС (арсі) т/72 - 365,2 (МН).
І001142| Інтермедіат РОБ
М-
МАМ ра Ж Хе о що, 2 НС що
Мне 001143) Дигідрохлорид 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу 001144) У перемішуємий, при температурі навколишнього середовища, розчин трет-бутил (1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин- 4- іл)укарбамату (приклад 469, 807 мг, 1,69 ммоль) в Меон (3387 мкл) по краплях додавали 12 М
НаОіводно (1,41 мл, 16,9 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Отриману густу суспензію розбавляли МеоОН (приб. 1 мл) і
Зо фільтрували при зниженому тиску. Тверді речовини промивали Мен (3 х 1 мл) і МТВЕ (З х 10 мл), потім сушили при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (690 мг, вихід 9195). МС (арсі) т/7 - 377,2 (МАН). 001145) Інтермедіат РОб
М--
МА то ря М 4 М Н з с 001146) Трет-бутил (1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (піролідин-1-ілметил)піперидин-4-іл)укарбамат 001147) Трет-бутил (1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- формілпіперидин-4-іл)укарбамат (інтермедіат Р71, 100 мг, 0,2038 ммоль) додавали в розчин піролідину (681 мкл, 0,82 ммоль) і ТЕА (142 мкл, 1,0 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) і суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Потім додавали
Мавн(Асо)з (86,4 мг, 0,41 ммоль) і отриману суміш перемішували протягом 2,5 годин при температурі навколишнього середовища, потім випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на оберненій фазі С18 (5-9595 АСМ: вода з 0,195 ТФК).
Фракції, що містять бажаний продукт, об'єднували, розбавляли сумішшю ДХМ'ізо-РІТОН 4: 1, потім послідовно екстрагували насиченим МаНсоОзр(водн), ВОДОЮ і насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним МагбЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи чисту вказану в заголовку сполуку (40 мг, 3695 вихід). МС (арсі) т/2 - 546,3 (М--Н). 001148) Інтермедіат РУ7
М-
М. ї--о - М ак мно с 0011491 4-(6-(4-Аміно-4-(піролідин-1-ілметил)піперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил 001150) Розчин трет-бутил (1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (піролідин-1-ілметил)піперидин-4-іл)укарбамату (інтермедіат РОб; 40 мг, 0,073 ммоль) в ОСЕ (4,7 мкл) і ТФК (5,6 мкл, 0,073 ммоль) перемішували протягом 90 хвилин при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш розбавляли сумішшю ДХМ: ізо-РгОН 4: 1, потім послідовно екстрагували насиченим МанНсСоОзуводн), ВОДОЮ і насиченим розчином хлориду натрію.
Органічні екстракти сушили над безводним Ма»бОлжтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи чисту вказану в заголовку сполуку (30 мг, вихід 92905). МС (арсі) т/2 - 446,3 (М--Н). 001151) Інтермедіат РОВ8
М-
ММ нако нь моно
Ям де щ; и
Зо 0011521 Дигідрохлорид 4-(6-(4-аміно-4-((4-етилпіперазин-1-іл)уметил)піперидин-1-іл)піридин-
З-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрила
001153) У розчин трет-бутил (1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)- 4-((4-етилпіперазин-1-іл)метил)піперидин-4-іл/укарбамату (приклад 379, 171,2 мг, 0,2908 ммоль) в діоксані (5,0 мл) додавали 12 М НОСІЇ водну (23,88 мкл, 0,2908 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 45 хв при температурі навколишнього середовища, після чого випаровували суміш при зниженому тиску, з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (205,5 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/7 - 489,3 (М--Н). 001154) Інтермедіат РОЗ9
М-
МИ
ТО щі; 4 М Н вона ак (в) ви 001155) трет-Бутил (83-( -(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- ((3,4-диметилпіперазин -1-іл)уметил)піперидин-4-іл)укарбамінова кислота 001156) Розчин трет-бутил (1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- формілпіперидин-4-іл)укарбамату (інтермедіат Р7/1, 278 мг, 0,567 ммоль) і (5)-1,2- диметилпіперазину (інтермедіат РОЗ; 270 мг, 2,36 ммоль) в ОСЕ (5 мл) перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища перед додаванням Мавн(Асо)з (480,4 мг, 2,267 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші ДХМ: ізо-РГОН 4: 1 і послідовно екстрагували насиченим МаНсозргводн) (2х) і водним розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (з використанням 0-1595
ІМеОН з 195 МНАОНІ в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (133 мг, вихід 4095). МС (арсі) т/72 - 589,3 (МА-Н). 001157) Інтермедіат Р1О0
М-
МАМ
І ва ваша (в) о щі 001158) Метил 1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-(3- метилбутанамідо)піперидин-4-карбоксилат 001159) У розчин метил 4-аміно-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2- іл)упіперидин-4-карбоксилату (стадія 1, інтермедіат Р7О, 500 мг, 1,19 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали ОІЕА (415,4 мкл, 2,378 ммоль), потім перемішували протягом 10 хвилин при 0"С. До холодного розчину додавали по краплях ізовалерилхлорид (174 мкл, 1,43 ммоль). Отриману
Зо суміш перемішували протягом 1 год при 0"С. Суміш розбавляли сумішшю ДХМ: ізо-РГОН 4:11 ї екстрагували насиченим МанНсСоОз(водн)» Після зворотної екстракції водних екстрактів за допомогою ДХМ всі органічні екстракти об'єднували, сушили над безводним МагбЗОкдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи чисту вказану в заголовку сполуку (943,9 мг, вихід 7995). МС (арсі) т/2 - 505,2 (М--Н). 001160) Інтермедіат Р101
М-
МИ то щі; шви но о 0011611 М-(1-(5-(3-Ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (гідроксиметил)піперидин-4-іл)-3-метилбутанамід
І001162| Розчин метил 1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-(3- метилбутанамідо)піперидин-4-карбоксилату (інтермедіат РОЗ ; 476,3 мг, 0,9439 ммоль) в ТГФф (5 мл) перемішували протягом 20 хвилин при 0"С. До холодного розчину додавали ГГ іІВНа (82,24 мг, 3,776 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім випаровували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ЕФАс і екстрагували насиченим водним розчином хлориду натрію (Зх). Після зворотньої екстракції водних екстрактів ЕІОАс органічні екстракти об'єднували, сушили над безводним МагбОкхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 40-10095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (95,7 мг, 2195 вихід). МС (арсі) т/2 - 477,25 (М.Н). 001163) Інтермедіат Р102
М--
МАМ ет 07 (9 (0011641 М-(1-(5-(3-Ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- формілпіперидин-4-іл)-3-метилбутанамід (001165) У розчин М-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (гідроксиметил)піперидин-4-іл)-3-метилбутанаміду (інтермедіат Р101; 95,7 мг, 0,201 ммоль) в
ДХМ (2 мл) додавали ОМР (170 мг, 0,402 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1,5 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ДХМ та екстрагували насиченим МанНсСоОзі(водн)о. Після зворотньої екстракції водних екстрактів за допомогою ДХМ органічні екстракти об'єднували, сушили над безводним МагбОдтв). і фільтрували. Фільтрат очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 20-8095 ЕТОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (41,0 мг, вихід 4395). МС (арсі) т/2 - 475,2 (М'-Н). 001166) Інтермедіат Р1ОЗ
М-
МАМ о - М ак Н т (в) о щі
Зо ІЇ001167| Метил 1-(5-(3-ціано-6б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (ізопропоксикарбоніл)аміно)піперидин-4-карбоксилат 001168) У розчин метил 4-аміно-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2- іл)упіперидин-4-карбоксилату (стадія 1, інтермедіат Р70, 334,8 мг, 0,7962 ммоль) в ДХМ (51,23 мл) додавали ОІЕА (278,1 мкл, 1,592 ммоль), потім перемішували протягом 10 хвилин при 0"С.
У холодний розчин додавали по краплях ізопропілкарбонохлоридат (955,5 мкл, 0,9555 ммоль).
Отриману суміш перемішували протягом 40 хв при 0"С, потім протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 30-70950 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (323,5 мг, вихід 8090). МС (арсі) т/2 - 507,15 (МАН). 001169) Інтермедіат Р104
М-
МАМ о -д М 4 М Н шви но о 001170) Ізопропіл (1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (гідроксиметил)піперидин-4-ілукарбамат
ІЇ001171|Розчин метил 1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (ізопропоксикарбоніл)аміно)піперидин-4-карбоксилату (інтермедіат РІ103; 323,5 мг, 0,6386 ммоль) в ТГФ (3 мл) перемішували протягом 20 хвилин при 0"С. До холодного розчину додавали ГІВНа (55,64 мг, 2,554 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім випаровували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ДХМ та екстрагували насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні екстракти очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (використовуючи 30-10095
ЕАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (171,7 мг, вихід 5695). МС (арсі) т/2 - 479,2 (МАН).
І001172| Інтермедіат Р1О5
М- канат то -д М 4 М Н зер 07 (9 001173) Ізопропіл (1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- формілпіперидин-4-іл)укарбамат 0011741 У розчин ізопропіл (1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (гідроксиметил)піперидин-4-ілукарбамату (інтермедіат Р104; 171 мг, 0,357 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали ЮОМР (303,1 мг, 0,7147 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ДХМ і послідовно екстрагували водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Після зворотньої екстракції водних екстрактів за допомогою ДХМ, органічні екстракти об'єднували, сушили над безводним
Зо МагЗОлмтв; і фільтрували. Фільтрат очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 20-8095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (167,4 мг, вихід 9895). МС (арсі) т/2 - 477,2 (МАН). 001175) Інтермедіат Р1О6
М-
ММ
--со - М 4 М
Мне
М сі
Сх (001176) 4-(6-(4-Аміно-4-(піридин-2-ілметил)піперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил
ЇОО1177|У розчин біс(2,2,2-трифлуороацетату) 4-(піридин-2-ілметил)піперидин-4-аміну (інтермедіат К41; 287,5 мг, 0,856 ммоль) в ДМФА (2 мл) додавали б-етокси-4-(6- флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил (інтермедіат Рб, 176 мг, 0,624 ммоль) і
К»СОзсав) (431 мг, 3,12 ммоль) і перемішували протягом ночі при 70"С. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли водою (50 мл) і екстрагували ДХМ (З х 20 мл). Органічні екстракти сушили над безводним МагбОалств, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0- 1595 МеОН в ДХМ), з отриманням вказаної в заголовку сполуки (73 мг, 2695 вихід). МС (арсі) т/7 - 454 (М.Н). 001178) Інтермедіат Р107
М--
МИ то й с 2 НС -дй М (6) 977 он
М
С --то 001179) Дигідрохлорид 1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((2- морфоліноетокси)метил)піперидин-4-карбонової кислоти (001180) У розчин 1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (гідроксиметил)піперидин-4-карбонової кислоти (інтермедіат Р156; 30 мг, 0,071 ммоль) в ДМФА (1 мл) додавали Ман (60 мас.У5 у мінеральному маслі; 8,5 мг, 0,21 ммоль). Суспензію перемішували протягом 5 хвилин при 50"С, потім додавали 4-(2-хлоретил)морфолін (32 мг, 0,21 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 15 год при 50"С, потім додавали додаткову кількість Ман (2 еквіваленти) і 4-(2-хлоретил)морфоліну (З еквіваленти). Суміш перемішували протягом 4 год при 70"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш випаровували при зниженому тиску і розбавляли МеонН (2 мл). У метаноловмісну суміш додавали 2 М МаонН води» (2 мл) і перемішували протягом 15 годин при 507С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і очищали за допомогою хроматографії на оберненій фазі С18 (5-9595 ацетонітрил / вода).
Фракції, що містять бажаний продукт, об'єднували, випаровували при зниженому тиску, і потім до них додавали 4 М НСЇІ в діоксані. Суміш випаровували при зниженому тиску з одержанням
Зо вказаної в заголовку сполуки (25 мг, вихід 5895). МС (арсі) т/72 - 535,2 (МАН). 001181) Інтермедіат РІТО8
М--
МАМ
2 НО
Ийто -д- М (9; -т М (е) за то (001182) Дигідрохлорид етил 1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-
4-(2-(диметиламіно)етокси)метил)піперидин- 4-карбоксилату
ЇО01183|У розчин етил 1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (гідроксиметил)піперидин-4-карбоксилату (приклад 701; 30 мг, 0,067 ммоль) в ДМФА (1 мл) додавали Ман (6095 мас. в мінеральному маслі; 21 мг, 0,53 ммоль). Суспензію перемішували протягом 5 хв при 50"С, потім додавали гідрохлорид 2-хлор-М, М-диметилетан-1-аміну (38 мг, 0,27 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, потім протягом 15 годин при 50"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш розбавляли водою і екстрагували ДХМ. Органічні екстракти очищали за допомогою хроматографії на оберненій фазі С18 (5-9595 АСМ: вода з 0,195 ТФК).
Фракції що містять бажаний продукт, об'єднували, пропускали через основну смолу (зігаюзрнегез РІ-НСОЗ), промиваючи 1 М Неігводн», потім випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (6 мг, 1795 вихід). МС (арсі) т/2 - 521,3 (М.--Н). 001184) Інтермедіат Р10О9
М-
МИ
-Оо - с 2 НС -д М (в) он зо 001185) Дигідрохлорид 1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((2- (диметиламіно)етокси)метил)піперидин-4 -карбонової кислоти 001186) Суміш дігідрохлориду етил 1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-((2-(диметиламіно)етокси)метил)піперидин-4-карбоксилату (8 мг, 0,02 ммоль), 2 М МаОнНуводн)» (1 мл) їі ЕЮН (1 мл) перемішували протягом 60 годин при температурі навколишнього середовища. Після концентрування суміші при зниженому тиску залишок очищали за допомогою хроматографії на оберненій фазі С18 (5-9595 АСМ: вода з 0,195 ТФК).
Фракції, що містять бажаний продукт, об'єднували, випаровували при зниженому тиску, і потім до них додавали 4 М НСЇІ в діоксані. Суміш випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (4 мг, вихід 5390). МС (арсі) т/7 - 493,4 (М.--Н). 001187) Інтермедіат Р110
М-
УтЗОо - во в) 001188) 6-Етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил
Ї001189|У посудині під тиском ов розчин 4-бромо-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3- карбонітрилу (інтермедіат РБ5, 1,37 г, 5,15 ммоль) в діоксані (52 мл) додавали біс(пінаколато)диборон (3,92 г, 15,4 ммоль), Расіхаррю " СНоСі» (0,420 г, 0,515 ммоль) і КОАс (1,52 г, 15,4 ммоль), потім продували Аг . Посудину герметично закривали і суміш перемішували протягом 16 год при 90"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕТОАс і послідовно промивали водою (2х) і і насиченим водним розчином хлориду натрію (1х). Органічні екстракти сушили над безводним
МагбЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 5-7595 гексан-ЕЮАс як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (1,31 мг, вихід 8195). МС (арсі) т/2 - 314,2 (М--Н). 001190) Інтермедіат Р111
М-
Му ИЙ
М У-о
МН
ЩА
001191) Метил 4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1-(4-(3-ціано-б6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин- 4-іл)уфеніл)/піперидин-4-карбоксилат
Ї001192|У посудині під тиском додавали розчин метил 1-(4-бромофеніл)-4-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)піперидин-4-карбоксилату (інтермедіат К43; 377,4 мг, 0,9131 ммоль) в діоксані (77 мл) до б-етокси-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразолої|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р110; 314,5 мг, 1,004 ммоль), Ра(РРз)4 (105,5 мг, 0,09131 ммоль) і К»СОз(тв) (378,6 мг, 2,739 ммоль), потім продували Аггт. Посудину герметично закривали і суміш перемішували протягом 16 год при 90"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕІОАс і послідовно промивали водою (2х) і і насиченим водним розчином хлориду натрію (їх). Органічні екстракти сушили над безводним МагбОалсв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 5-9595 ЕОАс в суміші гексанів як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (173,0 мг, вихід 3690).
МС (арсі) т/2 - 520,3 (МАН). 001193) Інтермедіат Р112
М-
ММ то ря
М Н ср но о 0011941) трет-Бутил (1-(4-(3-ціано-6б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-ілуфеніл)-4- (гідроксиметил)піперидин-4-іл)укарбамат
ІЇ001195| Розчин метил 4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1-(4-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5- а|Іпіридин-4-іл)уфеніл)/піперидин-4-карбоксилату (інтермедіат Р111; 173,0 мг, 0,3329 ммоль) в
ТГФ (3,3 мл) перемішували при 0"С, потім додавали ГГ ІВНа (36,26 мг, 1,665 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім розбавляли 1095 -ним розчином лимонної кислоти і екстрагували ЕТОАс (2х). Об'єднані органічні екстракти промивали послідовно водою (1х) і насиченим розчином хлориду натрію (1х), сушили над безводним МагбОалтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 5-9595 гексан- ацетон як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (64 мг, вихід 3995). МС (арсі) т/7 - 492,3 (М'-Н).
Зо 001196) Інтермедіат Р113
Ме
Кф
УТ О й
М Н ваше оо
Ї001197| трет-Бутил (1-(4-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-ілуфеніл)-4- формілпіперидин-4-іл)укарбамат
Ї001198|У розчин трет-бутил (1-(4-(3-ціано-б6-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-ілуфеніл)-4-
(гідроксиметил)піперидин-4-іл)/карбамату (інтермедіат Р112 ; 64,0 мг, 0,130 ммоль) в ДХМ (1,3 мл) додавали ОМР (66,3 мг, 0,156 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 16 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 5-95950 ЕОАсС в суміші гексанів як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (41,8 мг, вихід 6695). МС (арсі) т/2 - 490,3 (М--Н). 001199) Інтермедіат Р114
М-
МАМ то - в.
МН» і; 0012001 4-(4-(4-аміно-4-((диметиламіно)метил)піперидин-1-ілуфеніл)-б-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил 001201) Стадія 1: Отримання трет-бутил (1-(4-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4- іл)/феніл)-4-((диметиламіно)метил)піперидин-4-іл)укарбамату. У розчин гідрохлориду диметиламіну (34,8 мг, 0,427 ммоль) в ДХМ (1,7 мл) додавали ТЕА (59,5 мкл, 0,427 ммоль).
Суміш перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища, потім додавали трет-бутил (1-(4-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-ілуфеніл)-4- формілпіперидин- 4-іл)укарбамат (інтермедіат Р113; 41,8 мг, 0,0854 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища, потім додавали Мавн(Асо)з (90,5 мг, 0,427 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 16 год при кімнатній температурі. Суміш розбавляли сумішшю ДХМ: ізо-РГОН 4: 1 і промивали водою.
Органічні екстракти промивали послідовно водою (їх) і насиченим водним розчином хлориду натрію (1х), сушили над безводним Ма»бОджтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку, яку переносили безпосередньо на стадію 2 (0,0854 ммоль, припускають кількісний вихід). МС (арсі) т/7 - 519,3 (М--Н). 0012021 Стадія 2: Отримання 4-(4-(4-аміно-4-((диметиламіно)метил)піперидин-1-іл)феніл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. Розчин неочищеного трет-бутил (1-(4-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)феніл)-4-((диметиламіно)метил)піперидин-4-іл/укарбамату (Стадія 1, 0,0854 ммоль) в 1: 1 ДХМ: ТФК (2,0 мл) перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища перед тим як випарувати при зниженому тиску.
Неочищений залишок суспендованих в суміші сумішшю ДХМ: ізо-РгОнН 4: 1 і екстрагували
Зо насиченим МаНсСОз(водн) (2х). Органічні екстракти сушили над безводним Ма»бОкдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (35,7 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/7 - 419,3 (М.-Н). 001203) Інтермедіат Р115
М-- о | М. й М зно -д- | М 4 Е (001204) 3-Ціано-4-(6б-флуоропіридин-3-іл)піразоло|/1,5-а|Іпіридин-6-іл диметилкарбамат 001205) У розчин 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рбб, 145,9 мг, 0,5739 ммоль) і ОІЕА (200,5 мкл, 1,148 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) додавали хлорид диметилкарбаміну (92,57 мг, 0,8609 ммоль), потім перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш промивали водою. Органічні екстракти відокремлювали і очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 20-8095 суміш ізомерів гексану/Е(ОАс як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (158,4 мг, вихід 8595). МС (арсі) пт/72 - 326,1 (М'-Н). 001206) Інтермедіат Р116
М-
М, МАМ ; ща шЖ -х (о) | М 4 Е (0012071 6-(2-(1 Н-Імідазол-1-іл)етокси)-4-(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил 001208) Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рбб, 100,3 мг, 0,3945 ммоль), 1-(2-хлоретил)-1Н гідрохлорид імідазолу (197,7 мг, 1,184 ммоль) і С52СОхз(тв) (1,285 г, 3,945 ммоль) в ОМА (2,0 мл) перемішували протягом ночі при 60"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою і послідовно промивали ДХМ (4х) і сумішшю ДХМ: ізо-РГОН 4: 1. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОлтв); і фільтрували. Фільтрат очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-2595 ДХМ/МЕеОН з
Ту МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (158,4 мг, вихід 8595). МС (арсі) т/7 - 349,10 (МАН). 001209) Інтермедіат Р117
М--
МИ
-фрто 4 м ех дб Е (0012101 4-(6-Флуоропіридин-3-іл)-6-((1-метил-1 Н-імідазол-4-іл)метокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил 001211) Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рбб, 103,6 мг, 0,4075 ммоль), гідрохлориду 4-(хлорметил)-1-метил-1Н-імідазолу (199,7 мг, 1,196 ммоль) і С52бОз(тв) (1,328 г, 4,075 ммоль) в ДМА (2,0 мл) перемішували протягом 1 дня при 6бО"С, потім протягом ще 1 дня при 110"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш підкисляли 2 М Неіц(водн» і очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на оберненій фазі С18 (використовуючи 0-7095 води/АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, об'єднували, частково випаровували при зниженому тиску для видалення АСМ, потім розподіляли між насиченим МаНсоО»зрводн) і сСумішШшЮ ДХМ: ізо-РГОН 4: 1. Двофазну суміш екстрагували додатково сумішшю ДЖХМ: ізо-РІОН 4: 1 (3-х). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним
МагбЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (26,0 мг, вихід 1895). МС (арсі) т/72 - 349,10 (М'-Н). (0012121 Інтермедіат Р118
М-
МОМ
Аа -то | М р о (0012131 трет-Бутил (1-(5-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-4-метилпіперидин-4-ілукарбонат 0012141 У розчин 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (інтермедіат Р79, 485 мг, 1,32 ммоль) в ДМСО (2,64 мл) додавали трет-бутил-4- метилпіперидин-4-ілкарбамат (396 мг, 1,85 ммоль), СІЕА (690 мкл, 3,96 ммоль) і перемішували протягом ночі при 90"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали у воду (200 мл) і підкисляли до рН 5 за допомогою 1095 лимонної кислоти. Після перемішування протягом 15 хв при температурі навколишнього середовища водну суспензію фільтрували при зниженому тиску. Тверді речовини очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (5-9590: 1095 МеОнН у ДХМ з 195 МНАОН/ДХМ) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (390 мг, вихід 5395). МС (арсі) пт/72 - 562,3 (МАН).
(001215) Інтермедіат Р119
Мою, сит, ОМ дн я о но
М мит а вся чо п м так в: о 0-Ме 001216) біс (2,2,2-Трифлуороацетат) 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2- морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу
І001217| У розчин трет-бутил (1-(5-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси))піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4 іл)карбамату (інтермедіат Р118; 390 мг, 0,694 ммоль) в ДХМ (З мл) і додавали ТФК (1,0 мл). Отриману суміш перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища, після чого випаровували при зниженому тиску, з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК (229,6 мг, вихід 48965). МС: т/2 - 462,3 (М.Н). (001218) Інтермедіат Р120
М-
МАМ
ФО
-ТТО | М -дй- М () о7 (001219) Метил 1-(5-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)- 4-метилпіперидин-4-карбоксилат 001220 В розчин 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (інтермедіат Р79, 305,6 мг, 0,8318 ммоль) в ДМФА (3,327 мл) додавали метил 4- метилпіперидин-4-карбоксилат (350,3 мкл, 2,495 ммоль) і ТЕА (564,2 мкл, 4,159 ммоль) перемішували протягом ночі при 90"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕТОАс і послідовно промивали водою (3х) і і насиченим водним розчином хлориду натрію (1х). Після промивання водних екстрактів сумішшю
ДХМ: ізо-РГОН 4: 1, екстракти ДХМ: ізо-РІОН випаровували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ЕАсС, потім екстрагували водою (Зх) і насиченим водним розчином хлориду натрію (їх) перед об'єднанням з вихідними екстрактами ЕТАс. Об'єднані ЕАс екстракти сушили над безводним Маг5О»5, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 5-9595 ЕОАс в суміші гексанів як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (354 мг, вихід 8495). МС (арсі) т/2 - 505,3 (М--Н). (001221) Інтермедіат Р121
М--
МАМ
А
- М е) он
Зо 0012221 1-(5-(3-Ціано-6-(2-морфоліноетокси)піразоло!|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-карбонова кислота
І001223|У розчин метил 1-(5-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-карбоксилату (інтермедіат Р120; 354 мг, 0,702 ммоль) в суміші 1: 1 ТГФ: Меон (3,0 мл) додавали 2,0 М КОН уводн) (3,5 мл, 7,02 ммоль), потім перемішували протягом 64 год при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш розбавляли водою, потім додавали 1,0 М МаОНеводн»о, щоб довести рН суміші до рН 14. Суміш екстрагували сумішшю ДХМ: ізо-РТОН 4: 1 (3-х). Водні екстракти підкисляли (приблизно рН 4) додаванням 1,0 М Неікводю, потім екстрагували сумішшю ДХМ: ізо-РгОН 4: 1 (3-х). Органічні екстракти кислотної екстракції об'єднували, сушили над безводним МагбОкдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (298 мг, вихід 87965). МС (арсі) т/2 - 505,3 (М'-Н). (001224) Інтермедіат Р122
М-
ММ то в" (); 001225) 6--2-Морфоліноетокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил 001226) У посудині під тиском суміш 4-бромо-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-
З-карбонітрилу (інтермедіат Р79, стадія 1, 426бмг, 1,21ммоль), біс(пінаколато)диборону (3, 08 г, 12,1 ммоль), РасіхлОРРЕ) "« СНесСіг (89 мг, 0,121 ммоль) і КОАС (595мг, 6,06 ммоль) в діоксані (10 мл) продували Ма() протягом 1 хв. Посудину герметизували, і суміш перемішували протягом ночі при 90"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ (15 мл) і фільтрували через шар целіту. Фільтрат випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-10095 суміш ізомерів гексану/ацетон як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (185 мг, вихід 3895). МС (арсі) т/72 - 317 (М'-Н).
І001227| Інтермедіат Р123
М-
ММ
ЛА ру в) (0012281 трет-Бутил (1-(6-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-
З-іл)-4-метилпіперидин-4-ілукарбонат
І001229| У посудині під тиском, в суспензію 6-(2-морфоліноетокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин- З-карбонітрилу (інтермедіат Р122; 24 мг, 0,061 ммоль) в суміші З: 1 діоксан: вода (0,4 мл) додавали С52СОхтв) (60 мг, 0,18 ммоль) і трет-бутил (1 -«6-бромопіридин-3-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)укарбамат (інтермедіат К45; 25 мг, 0,068 ммоль), потім продували Ма(о) протягом 5 хвилин. В отриману суміш додавали Х-рпоз (150,9 мг, 0,3165 ммоль) і Раз(ава)з (144,9 мг, 0,1582 ммоль), потім продували М»а(). Після герметизації посудини реакційну суміш перемішували протягом 20 год при 80"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища отриману суспензію розбавляли водою (25 мл) і екстрагували ДХМ (2 х 25 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МодЗОхтв), фільтрували і
Зо випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-9095 ацетон/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (5,4 мг, 1695 вихід). МС (арсі) т/2 - 562,3 (М--Н). 001230) Інтермедіат Р124
М-
МАМ с | 2 НОЇ
Мито -Х | хх
Мне 001231) Дигідрохлорид 4-(5-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-2-іл)-6-(2- морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (001232) В розчин трет-бутил (1-(6-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси))піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-3-іл)-4-метилпіперидин-4 іл)укарбамату (інтермедіат РІ1І23; 5,0 мг, 0,0089 ммоль) в
ДХМ (500 мкл) додавали 5-6 н. НСЇ в ізо-РГОН (534 мкл, 2,67 ммоль) і перемішували протягом 30 хв при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш випаровували при зниженому тиску з ЕСО, і потім сушили у високому вакуумі з отриманням вказаної в заголовку сполуки (4,8 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 462,3 (М'-Н). (001233) Інтермедіат Р125
М-- 001234) 4-Бромо-6-(2-хлороетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил 001235) У суміш 4-бромо-6-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РІ, 574 мг, 2,41 ммоль) в ДМФА (2,41 мл) послідовно додавали безводний КгСОз(ств) (1,67 г, 12,1 ммоль) ї 1-хлоро-2-йодетан (221 мкл, 2,41 ммоль), потім перемішували 48 год при температурі навколишнього середовища. Потім додавали додаткову кількість 1-хлоро-2-йодоетану (221 мкл, 2,А1 ммоль) і суміш перемішували протягом додаткових бО годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розподіляли між ДХМ і водою. Отриману емульсію фільтрували і двофазний фільтрат відокремлювали. Після зворотньої екстракції водних екстрактів сумішшю ДХМ: ізо-РТОН 4: 1 (3-х) всі органічні екстракти об'єднували, сушили над безводним МагбОалтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-10095
КОАс/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (331 мг, вихід 4695). " Н ЯМР (СОСІ з) б 8,19 (с, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 4,24 (т, 2Н), 3,84 (т, 2Н). (001236) Інтермедіат Р126
М--
Ко де Вг 001237) 6-(2-(Азетидин-1-іл)етокси)-4-бромопіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил (001238) У розчин 4-бромо-6-(2-хлоретокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р125; 77 мг, 0,256 ммоль) в ДМФА (256 мкл) послідовно додавали ОІЕА (447 мкл, 2, 56 ммоль) і азетидин (43,9 мг, 0,769 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при 60"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою і отриману суспензію фільтрували. Тверді речовини збирали і сушили у високому вакуумі, з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (42 мг, вихід 5195). МС
Зо (арсі) т/2 - 321 (М.Н). 001239) Інтермедіат Р127
М-
ММ
--то в" он (001240) (3-Ціано-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл/боронова кислота
І001241| У посудині під тиском через суміш 4-бромо-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5- а|Іпіридин-З-карбонітрилу (інтермедіат Р7УЗУ, стадія 1, 200 мг, 0,3360 ммоль), біс(пінаколато)диборона (1,446 г, 5,694 ммоль), Расі» (ОРРЕ) " СНесСіг (46,4 мг, 0,0570 ммоль) і
КОАс (167,7 мг, 1,709 ммоль) в діоксані (3,36 мл) продували Ак протягом 10 хв. Посудину герметизували, і суміш перемішували протягом ночі при 90"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і фільтрували через папір СР/Р. Фільтрат випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-2095 МеоН у ДХМ з 295 МНАОН як градієнт елюента). Очищений залишок розчиняли в ДХМ (2 мл) і розтирали з ЕСО (5 мл). Отриману суспензію фільтрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки (60 мг, вихід 5695). МС (арсі) т/2 - 317,1 (М--Н). (001242) Інтермедіат Р128
М-
ММ
-то ! в
Му Н бр (о); (0012431 трет-Бутил (1-(5-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піразин- 2-іл)-4-метилпіперидин-4-ілукарбонат 001244) У трубці під тиском, в суміш (3-ціано-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин- 4-іл/боронової кислоти (інтермедіат Р127; 215 мг, 0,680 ммоль), трет-бутил (1-(5-хлоропіразин- 2-іл)у-4-метилпіперидин-4-іл)/укарбамату (інтермедіат К46; 37,6 мг, 0,0991 ммоль), Х-рпоз (64,8 мг, 0,136 ммоль) і Раз(авба)з (31,1 мг, 0,0340 ммоль) в діоксані (3,40 мл) додавали 2М КзРОдводн) (1,02 мл, 2,04 ммоль). Через суміш продували Аг (;) протягом 10 хвилин, і потім посудину герметизували. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 80"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і послідовно екстрагували водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним МагбОалтв),, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-10095 ЕАсС в суміші гексанів, і потім 0-1095 МеОН в ДХМ з 0,195 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (102 мг, вихід 2790). МС (арсі) т/2 - 563,3 (М--Н). (001245) Інтермедіат Р129 и а М - де ЕС ал ї ще М мона ХА чи мо атак
М щи шт
Он, 001246) біс (2,2,2-Трифлуороацетат) 4-(5-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піразин-2-іл)-6-(2- морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу
І001247| Розчин трет-бутил (1-(5-(3-ціано-6--2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)піразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл/укарбамату (інтермедіат Р128; 102 мг, 0,181 ммоль) в ДХМ (1 мл) ії ТФК (1,4 мл, 18,1 ммоль) перемішували протягом 2,5 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок розбавляли ДХМ, потім розтирали з Е2БО і випаровували при зниженому тиску (повторне розтирання Зх). Твердий залишок висушували у високому вакуумі з отриманням вказаної в заголовку сполуки (125 мг, вихід 10095). МС (арсі) т/7 - 463,3 (М'-Н). (001248) Інтермедіат Р1З3О0
М- кана
Аа -то | в ак Н
СИ
(о); 0012491 трет-бутил (1-(5-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-
Зо іл)упіримідин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-ілукарбамат
ІОО1250| Стадія 1: Отримання /(2-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-метилпіперидин-1- іл)упіримідин-5-іл/боронової кислоти. У посудину під тиском додавали трет-бутил (4- метилпіперидин-4-іл)укарбамат (0,23 г, 1,1 ммоль), 2-флуоро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піримідин (0,2 г, 0,89 ммоль) і К»СОзутв) (0,62 г, 4,5 ммоль), діоксан (8,9 мл) і посудину герметизували. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 60"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш безпосередньо використовували для наступної стадії, припускаючи кількісний вихід. МС (арсі) пт/7 - 337,2
(МАН). 001251) Стадія 2: Отримання трет-бутил (1-(5-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси))піразоло|1,5- а|Іпіридин-4-іл)піримідин-2-іл)-4-метилпіперидина-4-ілукарбамату. У герметичній посудині в розчин (2-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-метилпіперидин-1-іл)піримідин-5-іл)/боронової кислоти (300 мг, 0,892 ммоль) і КеСОхзтв) (617 мг, 4,46 ммоль) в діоксані (8,92 мл) додавали воду (0,892 мл), 4-бромо-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил (інтермедіат
Р79, стадія 1, 313 мг, 0,892 ммоль) і РЯ(РРз)« (103 мг, 0,0892 ммоль), потім продували Аг().
Після герметизації посудини реакційну суміш перемішували протягом 16 год при 80"7С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕЮАс і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (Зх). Органічні екстракти сушили над безводним МагбОалсв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-20965 Меон в ЕТОАс як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (243 мг, 3695 вихід). МС (арсі) т/2 - 563,4 (М.Н). (0012521 Інтермедіат Р131
Мету ж М ето я ДЕ в ще М і а ве вс нн й й й 0012531 біс (2,2,2-Трифлуороацетат) 4-(2-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піримідин-5-іл)-6- (2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу
І001254| Розчин трет-бутил (1-(5-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси))піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіримідин-2-іл)-4-метилпіперидин-4 іл)укарбамату (інтермедіат Р130; 91 мг, 0,147 ммоль в ДХМ (2 мл) і ТФК (2 мл, 26 ммоль) перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім додавали додатково ТФК (2 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 4 год при 40"С і 60 год при температурі навколишнього середовища, після чого випаровували при зниженому тиску. Залишок сушили у високому вакуумі протягом З годин, отримуючи вказану в заголовку сполуку (101,52 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/7 - 463,3 (М--Н). 001255) Інтермедіат Р132
Деві іо он ток;
Сокоичо 2-4 Вг 001256) трет-Бутил. 4-(2-((4-бромо-3-ціанопіразолої|1,5-а|Іпіридин-б-іл)окси). етил)піперазин- 1-карбоксилат
Зо І001257| У суміш 4-бромо-6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РІ, 200 мг, 0,840 ммоль) в ОМА (4,20 мл) послідовно додавали КгСОз(тв) (348 мг, 12, 1 ммоль) і трет- бутил-4-(2-бромометил)піперазин-1-карбоксилат (493 мг, 1,68 ммоль), потім перемішували протягом З год при 60"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію. Отриману суспензію фільтрували і тверді речовини промивали водою (5х). Тверді речовини збирали, розчиняли в ДХМ та випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (239 мг, вихід 6395). МС (арсі) пт/: - 452,0 (М'-Н). 001258) Сполуки, представлені в таблиці ББЬ, були отримані з використанням методики, аналогічній тій, яка використовувалася для синтезу трет-бутил 4-(2-(4-бромо-3- ціанопіразоло|1,5-а|піридин-6б-іл)уокси)етил)піперазин-1-карбоксилату (інтермедіат Р132), замінюючи трет-бутил 4-(2-бромометил)піперазин-і-карбоксилат (1,0-2,0 еквіваленти) відповідним алкілгалогенідом (або алкілгалогенідной сіллю). Реакції проводилися при температурі 50-60"С, завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, і тривалість реакції коректували відповідно. У випадках зазначених (У), потрібна була додаткова стадія обробки, що включає водну обробку фільтрату (або реакційної суміші) з використанням ДХМ, води і насиченого водного розчину хлориду натрію з подальшим хроматографічним очищенням органічних фаз після екстракції з використанням відповідного градієнта елюента.
Таблиця Бр
Інтерме- не Аналітичні
Мм- 1 Н ЯМР (СОСІ ' - 3) 6 8,20 (с, во тн), Ви (д,
Ж- трет-бутил 3-((4-бромо-3- 1Н), 7,49 (уш.
РІЗЗ суто Вг ціанопіразоло|1,5-аІпіридин-6- М, 1Н), 419 м,
М іл)окси)метил)-3- 2), 3,46-3,82 о- флуоропіролідин-1-карбоксилат | (м, 6Н), 2,28 о (м, 1Н)) 2,09 - (м, 1Н), 1,46 (с, 12Н).
М-- пщ- 4-бромо-6-(2-(піролідин-1- МС (арсі) т/2
РІЗа ФІ г М іл)етокси)піразоло|1,5-а|піридин- | 337 (М «2, з
З-карбонітрил патерном Ві)
М яко -дй Вг 1 Н ЯМР (СОСІ
М-- з) б 8,83 (д,
Го; трет-бутил 3-((4-бромо-3- ІН) ват ге
Е Н Н - Н АЗИ с ' ж ціанопіразоло|1,5-а|піридин-б Й
РІЗЬ путе й Вг іл)окси)метил)-3- доза
ОМ 3. , З,З1- о з флуороазетидин-1-карбоксилат 415 (М, АН),
Ге! 1,39 (с 9Н)
М--
ММ 1 Н ЯМР (СОСІ
Н | 3) 8,21 (с, 1Н), о. - трет-бутил (К)-2-((4-бромо-3- | 8,17 (д, 1Н),
РІЗв й (г) о Вг ціанопіразоло(1,5-а|Іпіридин-б- | 7,50 (д, 1Н), іл)уокси)уметил)морфолін-4- 3,78-4,42 (м,
М карбоксилат ОН), 1,48 (с,
А ен) ре
М- ! шн
М ЕМ 4-бромо-6-(1-метил-1Н-імідазол-| МС (арсі) т/2
РІЗ37" | р 4-іл)уметокси)піразоло|1,5- 334 (М2, з су аІпіридин-3-карбонітрил патерном Ві) -мро Вг х-М що щ 1! Н ЯМР (СОСІ
М 3) 8,23 (д, 1Н),
Ге! ді) | - трет-бутил (5)-2-((4-бромо-3- | 8,21 (с, 1Н),
РІЗВ" С тео Вг ціанопіразоло(1,5-а|Іпіридин-б- | 7,51 (д, 1Н),
М іл)уокси)уметил)морфолін-4- З,52-4,14 (м,
А карбоксилат ОН), 1,48 (с, р й 1! НЯМР (СОСІз) 6 8,19
М-- (с, 1Н), 8,10 (д,
МОМ трет-бутил (2-((4-бромо-3- 19), Таз (д, н : : ; 1Н), 4,91 (т,
РІЗ39 о М | р ціанопіразоло|1,5-а|піридин-6- 2н), 403 (т у Ж -то Вг іл)уокси)етил)карбамат 2Н), 3,56 (т, о 2Н), 1,44 (с, 9Н)
001259) Інтермедіат Р140
М--
Н
Об: ль вла
М о) оо (ото Кк 001261 трет-Бутил (К)-2-((З3-ціано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіразоло|1,5-а|піридин -6-іл)'окси)уметил)уморфолін-4-карбоксамід 001262) У посудині під тиском через суміш трет-бутил (К)-2-((4-бромо-3-ціанопіразоло|1,5- а|піридин-6-іл)уокси)уметил)морфолін-4-карбоксилату (інтермедіат РІ136; 367 мг, 0,839 ммоль), біс(пінаколато)диборона (2,131 г, 8,39 ммоль), Расі» (ОРРЕ) « СНесСіг (68,4 мг, 0,0839 ммоль) і
КОАС (412 мг, 4,20 ммоль) в діоксані (8,393 мл) продували Аг» протягом 10 хвилин. Посудину герметизували, і суміш перемішували протягом ночі при 80"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕАс і фільтрували через папір СЕ/Е. Фільтрат випаровували при зниженому тиску і залишок розтирали з пентаном.
Суспензію в пентані фільтрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки (304 мг, вихід 7596). "Н ЯМР (СОСІ») 6 8,19 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 3,80-4,12 (м, 6Н), 3,52-3,75 (м, ЗН), 1,57 (с, 9Н), 1,49 (с, 12Н). 001263) Сполуки таблиці ссс були отримані з використанням методики, аналогічної тій, яка використовувалася для синтезу трет-бутил (К)-2 -((З3-ціано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піразоло|(1,5-а|Іпіридин-б-іл)уокси)уметилуморфолін-4-карбоксилату (інтермедіат Р140), із заміною трет-бутил (К)-2-((4-бромо-3-ціанопіразоло|1,5-а|піридин-6б- іл)уокси)уметил/морфолін-4-карбоксилат (інтермедіат Р136) відповідним 4-бромо-6- алкоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин -3-карбонітрилом з таблиці ВВ (або синтетичним інтермедіатом, на який є посилання). Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, і тривалість реакції коректували відповідно. Виділення проводилося за допомогою або ДХМ, або ЕС, і, де зазначено ("), було потрібне або друге розтирання з пентаном, або хроматографічне очищення з використанням відповідного градієнта елюента (замість розтирання).
Таблиця ссс
МС (арсі) т/2 416,2 (М- пінакол) о М-- !НЯМР
АХ М Д- трет-Бутил 4-(2-((3-ціано-4- |(СОСІз) 6 8,19 о му ЗЕМ (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- (с, 1Н), 8,16
РАІ» М м | 00 діоксаборолан-2- (д, 1Н), 7,65 -о д Я іл)/упіразоло|1,5-а|Іпіридин-б- | (д,1Н), 4,10 1 іл)уокси)етил)піперазин-1- (т, 2Н), 3,45 9) карбоксилат (т, 4Н), 2,83 (т, 2Н), 2,51 (т, 4Н), 1,45 (5, 9Н), 1,41 (с, 12Н). г "НЯМ канат (СОСІ з) 6
Е | трет-Бутил 3-((З-ціано-4- 8,20 (м, 2Н), ча: ря в-9 (4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- 7,67 (с, 1Н), рРІ42 ї діоксаборолан-2- 4,17 (м, 2Н),
М у іл)/упіразоло|(1,5-а|Іпіридин-б- | 3,49-3,84 (м, о- іл)окси)метил)-3- БН), 2,00-2,35 о флуоропіролідин-1-карбоксилат! (м, ЗН), 1,45 (с, 9Н), 1,42 -- (с, 12Н).
Таблиця ссс
Інтерме- не Аналітичні
М-
М. Ин 6-(2-(Піролідин-1-іл)етокси)-4- Я с с М (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- ШеЛИКНй
РІ43" М - Же! діоксаборолан-2- що -То В ілупіразоло| 1, 5-а|піридин-3- | 0 Пінакол)
Ге) карбонітрил 1Н'ЯМР
Ме трет-Бутил 3-((3-ціано-4- (СОСІ з) б
МАМ (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- 8,21 (д, 1Н),
РІ44 Е | діоксаборолан-2- 8,19 (с, 1Н), о -дй в"? іл)/упіразоло|(1,5-а|Іпіридин-б- | 7,69 (д, 1Н), о М Й іл)окси)метил)-3- 4,11-4,39 (м, вій о флуороазетидин-1-карбонова | 6Н), 1,45 (с, о кислота ОН), 1,41 (с, 12). 1 НЯМ (СОСІз») 6 8,36 мч 6-(1-Метил-1 Н-імідазол-4- ге ву тв
Мт М іл)метокси)-4-(4,4,5,5- ді ІН)
РІ45 | тетраметил-1,3,2- с" он) 697 /-еуто -ЖХ в"? діоксаборолан-2- (с. ІН), 5 05 -М І іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3- ' що ха о карбонітрил (с, 2Н), ЗТ (с, ЗН), 1,26 (с, 12Н)
М-- !НЯМР
МИ (СОСІ з) б
Н | трет-Бутил (5)-2 -((З3-ціано-4- | 8,20 (д, 1Н), в) -- -0 (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- 7,69 (с, 1Н),
РІ1І46 й во в діоксаборолан-2- 7,26 (д, 1Н), (в) іл)/упіразоло|(1,5-а|Іпіридин-б- | 3,54-4,25 (м,
М іл)/окси)уметил)морфолін-4- ОН), 1,48 (с,
А карбоксамід ОН), 1,42 (с, ріс о 12н)
М--
М. ИЙ трет-Бутил (2-((3-ціано-4- .
РІ47 Н г (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- Мо м
Ге) М - /0 діоксаборолан-2- шо у З -тто В ілупіразоло|!,5-а|піридин-б6- | 00 Пінакол)
Ге! Ге) іл)окси)етил)карбамат (001264) Інтермедіат Р148
М-
МАМ
Н
Об. -дщ2 їх м. ЯК
А й ів) (в)
Ук Й 001265) Трет-бутил (г)-2-((4-(5-(4-(2-хлор-6-метилбензамідо)-4-метилпіперидин-1- іл)упіразин-2-іл)-3-ціанопіразоло|1, 5-а|Іпіридин-б6-іл)уокси)уметилуморфолін-4-карбоксамід 001266) У трубці під тиском, через суміш трет-бутил (К)-2-піразоло(((3-ціано-4-(4,4,5,5-
тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілу1,5-а|Іпіридин-б-іл)'окси)метилуморфолін-4-карбоксилату (інтермедіат Р140; 96 мг, 0,198 ммоль), 2-хлор-М-(1-(5-хлоропіразин-2-іл))-4-метилпіперидин-4- іл)у-б-метилбензаміду (інтермедіат К48; 37,6 мг, 0,0991 ммоль), 2М КзРОдводну (149 мкл, 0,297 ммоль), Х-рпоз (9,45 мг, 0,0198 ммоль)) і Раз(ава)з (4,54 мг, 0,00495 ммоль) в діоксані (1,0 мл) продували Аг протягом 10 хвилин, і потім посудину герметизували. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 80"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і послідовно екстрагували водою (3х) і насиченим водним розчином хлориду натрію (їх). Органічні екстракти випаровували при зниженому тиску і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-10095
ЕКОАс/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (40,3 мг, вихід 58965). МС (арсі) т/7 - 701,2 (М'-Н).
І001267| Сполуки таблиці дай були отримані з використанням методики, аналогічної тій, яка використовувалася для синтезу трет-бутил (К)-2-((4-(5-(4-(2-хлор-6-метилбензамідо)-4- метилпіперидин -1-іл)піразин-2-іл)-3-ціанопіразоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)уокси)метил)морфолін-4- карбоксилату (інтермедіат Р148), із заміною трет-бутил (К)-2-((З3-ціано-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)уокси)уметил)морфолін-4-карбоксилату (інтермедіат Р140) відповідним боронатом з таблиці ссс (або синтетичним інтермедіатом, на який є посилання). Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, і тривалість реакції коректували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного елюенту виділяли зазначені в заголовку сполуки.
Таблиця ада
Інтермедіат с г, Мо
Мо труктура Хімічна назва (арсі) о т/2
М-- о трет-Бутил 3-((4-(5-(4-
МОМ (2-хлор-6-
Е | метилбензамідо)-4- щи о - ; М метилпіперидин-1- 708,2
СІ іл)піразин-2-іл)-3- (М
М М. Н ціанопіразоло (1,5- н
М а|піридин-6- - о) іл)окси)метил)-3- о Ге) флуоропіролідин-1- -- карбоксилат
М-
М р ке трете. (вуха -- -(2-хлор-6- о Н | метилбензамідо)-4-
РІБО (8) о Ж в метилпіперидин-1- 701,2 й ц Фе с іл)піразин-2-іл)-3- | (М я
М 4 М Н ціанопіразоло (1, 5- Н)
М а|Іпіридин-6- оо іл)окси)уметил)морфолін- ра ів) 4-карбоксилат щу Бутил (2-(4-(5-(4 - трет-вутил (2-((4-(5-(4-
Н | М. 2 ше Ссхлор' в. 4 метилоензамідо)-4-
Р1І151 о Мито й М метилпіперидин-1- баб
ВІЙ | сі іл)піразин-2-і (М о М. іл)піразин- -іл)-3- н)
М Н ціанопіразоло(1,5-
М а|піридин-6- іл)окси)етил)карбамат ів) (001268) Інтермедіат Р152
Ме,
М Коня
ЕВ ох тпишю м их ЖК ее й та Кк
У Ге як
Метт но
Ша 5 Ї 0012691 Біс(2,2,2-трифлуороацетат) М-(1-(5-(6-(2-аміноетокси)-3-ціанопіразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-2-хлоро-6-метилбензаміду
І001270|Розчин трет-бутил (2-(4-(5-(4-(2-хлор-6-метилбензамідо)-4-метилпіперидин- 1- іл)упіразин-2-іл)-3-ціанопіразоло|1,5-а|Іпіридин-б6-іл)уокси)етил)укарбамату (інтермедіат Р151; 134 мг, 0,208 ммоль) в ДХМ (1 мл) і ТФК (0,5 мл, 6,53 ммоль) перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (161 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/72 - 545,2 (М'-Н). (001271) Інтермедіат Р153
М-
МАЕ
Е | р гуте м
ОМ М о З м о мно
І001272| трет-Бутил 3-((4-(5-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піразин-2-іл)-3- ціанопіразоло|1,5-а|піридин-б-іл) окси)метил)-3-флуороазетидин-1-карбоксилат 001273) У посудині під тиском через суміш трет-бутил-3-(((3-ціано-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)окси)метил)-3-флуороазетидин-1- карбоксилату (інтермедіат РІ144; 155 мг, 0,328 ммоль), біс(2,2,2-трифлуороацетату) 1-(5- хлоропіразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-аміну (інтермедіат КА7; 149 мг, 0,328 ммоль), додавали 2 М КзРОдводн)» (492 мкл, 0,984 ммоль), Х-рпо5 (31,3 мг, 0,0656 ммоль)) і Раз(ара)з (15,0 мг, 0,0164 ммоль) в діоксані (1,64 мл) продували Аго протягом З хвилин, і потім посудину герметизували. Реакційну суміш перемішували протягом 4 год при 80"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо, спочатку хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-30956 Меон у ДХМ як градієнт елюента), а потім за допомогою хроматографії на оберненій фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ в воді з 0, 195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням солі ТФК вказаної в заголовку сполуки. Сіль ТФК розбавляли ДХМ, потім екстрагували насиченим МаНсоОзіводнюо. Органічні екстракти сушили над безводним МагбЗОхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи чисту вказану в заголовку сполуку (27 мг, 1595 вихід). МС (арсі) т/2 - 473,2 (М--Н). (001274) Інтермедіат Р154
М--
МАМ
Е пре тет І
ОМ у з М Н о М о (с
І001275| трет-Бутил 3-((4-(5-(4-(2-хлоро-5-флуоробензамідо)-4-метилпіперидин-1-
Зо іл)упіразин-2-іл)-3-ціанопіразоло|1,5-а|Іпіридин-б6-іл)уокси)метил)-3-флуороазетидин-1-карбоксилат 001276) Розчин 2-хлоро-5-флуоробензойной кислоти (5,9 мг, 0,034 ммоль), трет-бутил З - ((4-(5-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піразин-2-іл))-3-ціанопіразоло|1,5-а|піридин-6- іл)уокси)метил)-3-флуороазетидин-1-карбоксилату (інтермедіат Р153; 6 мг, 0,011 ммоль), ОІЕА (20 мкл, 0,11 ммоль) і НАТИ (8,5 мг, 0,022 ммоль) в ДХМ (112 мкл) перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-10095 ЕТАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (З мг, вихід 3995). МС (арсі) т/2 - 693,2 (М.Н).
І001277| Інтермедіат Р155
М-
ММ
-о - М ям де щ;
А.А (001278) (5)-4-(6-(4-Аміно-4-((3,4-диметилпіперазин-1-іл)метил)піперидин-1-іл)піридин-З-іл)- б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил 001279) У розчин трет-бутил (5)-(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин- 2-іл)-4-((3,4-диметилпіперазин-1-іл)уметил)піперидин-4-іл/укарбамату (інтермедіат РО9; 133,0 мг, 0,2259 ммоль) в діоксані (5,0 мл) додавали 12 М Неіводн) (37,1 мкл, 0,452 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 4 днів при температурі навколишнього середовища, після чого випаровували суміш при зниженому тиску. Залишок розчиняли в 4: 1 ДХМ: ізо-РІОН і екстрагували насиченим МаНсоОзрводн) (2х). Водні екстракти промивали додатковою кількістю 4: 1 ДХМ: ізо-РгОН (3х). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (70,1 мг, 6495 вихід). МС (арсі) т/7 - 489,3 (М'-Н). 001280) Інтермедіат Р1І56б
М--
МИ то ря М - М (в) (Фін! інф) 001281) Інтермедіат Р156 виділяли як побічний продукт при отриманні етил 1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-(гідроксиметил)піперидин- 4-карбоксилату (приклад 701). (0012821 Інтермедіат Р157 ка о те щи ши ня: Не ник ке й М 1 нк-у М. АК пи ці се ши
Я а ї ІЙ й 0 С 0012831) біс (2,2,2-Трифлуороацетат) 2-хлор-М-(1-(5-(3-ціано-6-((З-флуороазетидин-3- іл)уметокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)/піразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-5-флуоробензаміду
І001284| Розчин трет-бутил 3-((4-(5-(4-(2-хлор-5-флуоробензамідо)-4-метилпіперидин- 1- іл)піразин-2-іл)-3-ціанопіразоло|(1,5-а|Іпіридин-б-іл)уокси)метил)-3-флуороазетидин-1-карбоксилат (інтермедіат Р154; 19 мг, 0,027 ммоль) в ДХМ (2 мл) і ТФК (2 мл, 13 ммоль) перемішували протягом 2 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску, з отриманням вказаної в заголовку сполуки (16 мг, вихід 7395). МС (арсі) т/2 - 593,2 (М.Н). (001285) Інтермедіат Р1І58
Мом щщ щи че
ВАН лнвою (0012861 трет-Бутил ((Зг,4г)-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- гідроксипіперидин-3-іл)укарбамат
І001287| Суміш б-етокси-4-(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 0,204 г, 0,723 ммоль), трет-бутил ((3г,4г))-4-гідроксипіперидин-3-іл)укарбамату (0,313 г, 1,45 ммоль) і СІЕА (0,378 мл, 2,17 ммоль)» в ДМСО (1,81 мл) нагрівали при 907С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розподіляли між
ЕТОАс і водою. Після поділу фаз водний шар екстрагували ЕАс. Органічні екстракти об'єднували, промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5Ох і концентрували, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,33 г, 0,69 ммоль, вихід 9595). МС (арсі) т/2 - 479,2 (М.Н). (001288) Інтермедіат Р1І59
М--
М.Й, сеМ
М. о гО7МН он (0012891 4-(6-(38,45)-4-Аміно-3-гідроксипіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-метоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил 001290) Стадія 1: Отримання трет-бутил ((ЗК, 45)-1-(5-(3-ціано-б-метоксипіразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3-гідроксипіперидин-4-ілукарбамату. Суміш 4-(6б-флуоропіридин-3- іл)-б-метоксипіразоло|(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РОЗ, 0,206 г, 0,768 ммоль), трет-бутилу ((ЗК, 45)-3-гідроксипіперидин-4-іл)укарбамату (0,216 г, 0,998 ммоль) і ОІЕА (0,669 мл, 3,84 ммоль) в ДМСО (1,92 мл) нагрівали до 90"С протягом ночі. Реакційну суміш обробляли
КОДАс і водою. Органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над
Маг5О., фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (1-4095 МеоОН в ДХМ) з отриманням зазначеного в заголовку продукту (0,223 г, вихід 62,595). МС (арсі) т/2 - 465,2 (М.Н). 001291) Стадія 2: Отримання 4-(6-((ЗВ, 45)-4-аміно-3-гідроксипіперидин-1-іл)/піридин-3-іл)-6- метоксипіразоло(|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. Трет-бутил (ЗК, 45)-1-(5-(3-ціано-6б- метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3-гідроксипіперидин-4-іл)укарбамат (0,223 г, 0,480 ммоль) розчиняли в ДХМ і ТФК (1 мл кожного) і перемішували протягом 1 години. Суміш випаровували, розчиняли в ДХМ та перемішували з МР-карбонатом протягом 20 хвилин. Суміш
Зо фільтрували і випаровували з отриманням зазначеного в заголовку продукту (0,055 г, вихід 31,495). МС (арсі) т/2 - 365,1 (МАН). (0012921 Інтермедіат Р1Іб6О
М--
МИСІ се а ще
М М пре 001293 но 001294| трет-Бутил ((35,45)-1-(5-(З-хлоро-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-
З-гідроксипіперидин-4-іл)укарбамат 001295) У розчин З-хлор-б-етокси-4-(6б-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридину (приклад 425, стадія 2; 93,1 мг, 0,319 ммоль) і трет-бутил ((35, 45)-3-гідроксипіперидин-4-ілукарбамату (104 мг, 0,479 ммоль) в ДМСО (2 мл) додавали ОІЕА (0,279 мл, 1,60 ммоль) і перемішували при 1157С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли водою і фільтрували, з отриманням вказаної в заголовку сполуки (112 мг, вихід 72965). МС (арсі) т/2 - 488,2 (М--Н). 001296) Інтермедіат Р161
М- фо -о 2 у 2 НС ря
ММ
Он оте но 001298) Дигідрохлорид (35,45)-4-аміно-1-(5-(3-хлор-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)піперидин-3-олу
ЇОО1299|У розчин трет-бутил /((35,45)-1-(5-(3З-хлор-6б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4- іл)упіридин-2-іл)-3-гідроксипіперидин- 4-іл)/карбамату (інтермедіат Р160, 110 мг, 0,225 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл, 0,225 ммоль) додавали НСІ (0,0370 мл, 0,451 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш випаровували при пониженному тиску з отриманням зазначеного в заголовку продукту, припускаючи кількісний вихід. МС (арсі) т/7 - 388,2 (МАН). 001300) Інтермедіат Р162
М-
М. СМ о гм
А ма "МН» 001301 МНВОос (ОО 302 трет-Бутил ((35,45)-4-аміно-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)піперидин-3-ілукарбамат
ЇО01303| Стадія 1: Отримання трет-бутил ((35,4К)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразолої|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-гідроксипіперидин-3-ілукарбамату. Суміш б-етокси-4-(6- флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 0,270 г, 0,957 ммоль) трет-бутил ((35, 4К)-4--гідроксипіперидин-3-іл)укарбамату (0,414 г, 1,91 ммоль) і основи Хуніга (0,500 мл, 2,87 ммоль) в ДМСО (2,39 мл) нагрівали до 907С протягом ночі. Реакційну суміш обробляли ЕОАс і водою. Органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5О»:, фільтрували і концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,291 г, вихід 63,695). МС (арсі) пт/2 - 479,2 (МН). 001304) Стадія 2: Отримання метансульфонату (35,4К)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1-
Зо (5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)упіперидин-4-ілу. Суміш трет-бутил ((35,48)-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-гідроксипіперидин-3- іл)укарбамату (0,291 г, 0,608 ммоль), метансульфонілхлориду (0,0471 мл, 0,608 ммоль) і основи
Хуніга (0,159 мл, 0,912 ммоль) в ДХМ (6,08 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш обробляли ДХМ і водою. Органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5О:, фільтрували і концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,293 г, вихід 86,695). МС (арсі) т/2 - 557,2 (М.--Н). 001305) Стадія З: Отримання трет-бутил ((35,45)-4-азидо-1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперидин-3-іл/укарбамату. Метансульфонат (35,48)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4- іл)піридин-2-іл)піперидин -4-ілу (0,293 г, 0,526 ммоль) і МаМз (0,0513 г, 0,790 ммоль) в ДМФА (2,11 мл) нагрівали до 90"С протягом ночі. Реакційну суміш обробляли ДХМ і водою. Органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Маг5О», фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (1-
1095 Мен у ДХМ) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,177 г, вихід 66,895). МС (арсі) т/2 - 504,2 (М--Н). 001306) Стадія 4: Отримання трет-бутил ((35,45)-4-аміно-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)/піперидин-3-іл)укарбамату. Розчин трет-бутил ((35, 45)-4-азидо-1-(5- (З-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-ілупіперидин-3 ілукарбамату (0,177 г, 0,351 ммоль) і Ра/сС (0,00748 г, 0,0703 ммоль) в Меон (3,51 мл) перемішували протягом ночі з кулькою наповненою Н». Розчин фільтрували і випаровували, отримуючи вказану в заголовку сполуку (0,152 г, вихід 90,695). МС (арсі) т/2 - 478,2 (М--Н).
І001307| Інтермедіат Р1Іб6З
М- 97 М. и сМ 29058
Ї Ме
ХХ
М
(00130) 0013091 4-(5-(4-Аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піримідин-2-іл)-6-(2- морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил 001310) Стадія 1: Отримання 4-(5-бромпіримідин-2-іл)-6--2-морфоліноетокси)піразоло|1,5- а|піридин-З-карбонітрилу. До суміші (З3-ціано-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл/боронової кислоти (інтермедіат Р127, 86 мг, 0,27 ммоль) і 5-бромо-2-йодопіримідину (78 мг, 0,27 ммоль) в діоксані (2 мл) і воді (0,8 мл) додавали ХРіоз (26 мг, 0,054 ммоль), Раз(аба)з (12 мг, 0,014 ммоль) і 2М КзРоОх (0,4 мл, 0,8 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 607С протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розподіляли між ДХМ і водою (по 15 мл кожного) з наступною екстракцією водного розчину ДХМ (2 х 15 мл). Органічні екстракти об'єднували і випаровували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (від О до 10095 ацетону в суміші ізомерів гексану) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (48 мг, 4195). МС (арсі) пт/ - 4291, 431,1 (МН). 001311) Стадія 2: Отримання трет-бутил (1-(2-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси))піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піримідин-5-іл)-4-метилпіперидина -4-іл)укарбамату. Суміш 4-(5-бромопіримідин-2- іл)-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (48 мг, 0,11 ммоль), трет-бутил (4-метилпіперидин)-4-ілукарбамату (36 мг, 0,17 ммоль), С52СОз (73 мг, 0,22 ммоль), ХРНОЗ (11 мг, 0,022 ммоль) і Рагабраз (10 мг, 0,011 ммоль) в діоксані (1) мл) нагрівали при 90"С протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли водою (25 мл) і екстрагували ДХМ (2 х 25 мл). Об'єднані органічні екстракти фільтрували через шар целіту і випаровували при зниженому тиску.
Зо Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (10-10095 ацетон в гексані) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (22 мг, 3595). МС (арсі) т/7 - 563,3 (М.Н).
І001912| Стадія 3: Отримання 4-(5-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піримідин-2-іл)-6-(2- морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. Суміш трет-бутил (1-(2-(3-ціано-6-(2- морфоліноетокси))піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піримідин-5-іл)-4-метилпіперидин-4 іл)укарбамату (22 мг, 0,04 ммоль) в суміші ДХМ: ТФК 1: 1 перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, а потім випаровували. Залишок розчиняли в мінімальній кількості МеОнН і пропускали через шар смоли РІ-НСО 3. Суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням вказаного в заголовку продукту з кількісним виходом. МС (арсі) т/2 - 463,2 (М'-Н). 001313) Інтермедіат Р164
М-- но. ито - Вг 001314 Е (оби З1 ві (5)-4-Бромо-6-(2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил 001316) До суміші 4-бромо-6-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р1; 500 мг, 2,10 ммоль) в ДМФА (4 мл) послідовно додавали К»СОзтв) (1 451 мг, 10,5 ммоль) і (5)-2- метилоксиран (1830 мг, 31,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом З днів при 507С в герметичній посудині. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) і екстрагували ДХМ (2 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл). Отриману емульсію фільтрували через великий скляний фільтр і двофазний фільтрат відокремлювали. Органічні екстракти знову промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), потім сушили над безводним МазоОа (тв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-9095
КОАс/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (357 мг, вихід 57905). " Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,21 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 3,96 (дд, 1Н), 3,86 (дд 1Н), 1,33 (д, ЗН). 001317) Інтермедіат РІ65
М--
МИ но -ктто Ж | М - -д- 001318 Е 0013191 (5)-4-(6-Флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил
І001320|У трубці під тиском, в розчин (5)-4-бромо-6-(2-гідроксипропокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р164; 357 мг, 1,21 ммоль) в діоксані (6 мл) додавали 2- флуоро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)упіридин (323 мг, 1,45 ммоль) і 2 М
МагСОз(водн) (1808 мкл, 3,62 ммоль) і продували Маг) протягом 5 хв. До отриманої суміші додавали Ра(РРз)« (34,8 мг, 0,0301 ммоль), потім знову продували Мат) протягом 5 хвилин, перш ніж герметизувати посудину. Реакційну суміш перемішували протягом 22 год при 807С.
Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою (25 мл) і перемішували протягом 1 години. Отриману суспензію фільтрували при зниженому тиску і тверді речовини збирали з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (191 мг, 5195 вихід). МС (арсі) т/2 - 313,1 (М--Н). (001321) Інтермедіат Р1І6б
М-- но р чо!
ОТО Тв (6) (0013221 6-(2-Гідрокси-2-метилпропокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил 001323) У посудині під тиском суміш 4-бромо-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РА1; 2,0 г, 6,4 ммоль), біс(пінаколато)диборону (2,5 г, 9,7 ммоль), Расіх(аррюу " СНосСі» (0,53 г, 0,64 ммоль) і КОАс (1,9 г, 19 ммоль) в діоксані (15 мл) продували Аго протягом 10 хвилин. Посудину герметизували і суміш перемішували протягом ночі при 90"С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли ЕАсС
Зо (100 мл). Отриману суспензію фільтрували і осад на фільтрі промивали ЕЮАс. Фільтрат випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (25906 ЕОАсС в гексані як елюент) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (2,2 г, вихід 9195). " Н-'ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6:8,19 (с, 1Н), 8,17 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,66 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 3,80 (с, 2Н) 1,41 (с, 12Н), 1,35 (с, 6Н). (001324) Інтермедіат Р167
М--
Зо - в" і) 001325) З3-Хлоро-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразолої|1,5- а|піридин 001326) Через суміш 4-бромо-3-хлоро-6-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридину (інтермедіат РВ4, стадія 1; 152 мг, 0,581 ммоль), Расіхарро"СНесі» (23,7 мг, 0,029 ммоль), КОАс (285 мг, 2,91 ммоль) і біс(пінаколато)диборона (443 мг, 1,74 ммоль) в діоксані (5,8 мл) продували Аг ().
Реакційний посудину герметизували, і суміш перемішували протягом 2 год 15 хв при 907С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш фільтрували через целіт. Фільтрат випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (102 мг, 5795). МС (арсі) т/7 - 309,1 (МАН).
І001327| Інтермедіат РІб8
М-- о; до во бре 001328) 6-Метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил 001329) Через суміш 4-бромо-6-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат
РІ, стадія 6; 150 мг, 0,6 ммоль), Расіх«аррі) (17 мг, 0,02 ммоль), КОАС (165 мг, 1,7 ммоль) і 4,4,А445,5,5,5'-октаметил-2,2"-біс (1,3,2-діоксаборолану) (267 мг, 1,05 ммоль) в діоксані (4 мл) продували аргон, потім суміш нагрівали до 90"С протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрували через целіт і випаровували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-14095 Меон/дхХМ) з отриманням зазначеного в заголовку продукту (126 мг, 70965). 001330) Інтермедіат РІ69
М- тво
Ге) 4 Вг 001331) 4-Бромо-6-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-З-метилбутокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил 001332) У розчин 4-бромо-6-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РІ; 194 мг, 0,815 ммоль) в ОМА (4,0 мл, 0,815 ммоль) додають КгСОз (338 мг, 2,44 ммоль), потім ((4-бромо-2-метилбутан-2-іл)окси)(трет-бутил)утриметилсилан (459 мг, 1,63 ммоль). Реакційну суміш герметизували і нагрівали при 60"С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і фільтрували, промивали водою. Отриману тверду речовину розчиняли в мінімальній кількості
ДХМ з подальшим додаванням ЕСО, щоб викликати осадження. Після перемішування протягом 2 годин суспензію фільтрували з одержанням вказаного в заголовку продукту (250 мг, 7090). 1Н-
ЯМР (400 МГц, СОСІ з) 0: 8,19 (с, 1Н), 8,09 (уш д, 1Н), 7,42 (ушд, 1Н), 4,13 (т, 2Н), 1,97 (т, 2Н), 1,31 (с, 6Н), 0,86 (с, 9Н), 0,10 (с, 6Н). 001333) Інтермедіат Р170
М-
Й
Мито Я ву
Зо 001334) 4-Бромо-6-(2-(3,3-дифлуороазетидин-1-іл)етокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил 001335) До суміші 4-бромо-6-(2-хлоретокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р125; 50 мг, 0,17 ммоль) в ДМФА (0,33 мл) додавали ОІЕА (291 мкл) (1,7 ммоль), потім 3,3-дифлуороазетидин (46 мг, 0,50 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60"С протягом 4 днів, після чого додавали додаткову кількість 3,3-дифлуороазетидину (46 мг, 0,50 ммоль) і нагрівали продовжували ще протягом 16 годин для досягнення завершення. Реакційну суміш розбавляли водою і фільтрували з одержанням вказаного в заголовку продукту, який безпосередньо використовували без додаткового очищення (31 мг, 3790). МС (арсі) т/7 - 357, 359 (М--Н). 001336) Інтермедіат Р171
М-
С ло 2 Вг в) 001337) 4-Бромо-6-(2-оксо-2-(піролідин-1-іл)уетокси)піразоло|(1,5-а|піридин-3-карбонітрил
001338) У розчин 4-бромо-6-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РІ;
В 100 мг, 0,420 ммоль) в ОМА (2 мл) додавали К»СОз (87,1 мг, 0, 63 ммоль), потім 2-хлоро-1- (піролідин-1-іл)етан-1-он (74,4 мг, 0,504 ммоль).). Реакційну суміш нагрівали при 507С протягом ночі, потім виливали у воду (10 мл) і перемішували протягом 1 год, потім фільтрували і промивали водою осад (5 мл), отримуючи вказаний в заголовку продукт у вигляді твердої речовини білого кольору (127 мг, 8695). "Н ЯМР (СОСІ з) 6 8,20 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 3,54 (т, 2Н), 3,47 (т, 2Н), 2,04 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н). 001339) Інтермедіат Р172
М -й ТОМ зтеК
Кон й Х р До тлух жиди м ІЙ мне 001340) біс (2,2,2-Трифлуороацетат) 4-(5-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піразин-2-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу 001341) Стадія 1: Отримання трет-бутил (1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4- іл)упіразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-ілукарбамату. Суміш б-етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піразоло|(1,5-а|піридин-3З-карбонітрилу (інтермедіат Р1і10; 500 мг, 1,60 ммоль), трет-бутил (1-(5-хлоропіразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)укарбамату (інтермедіат К46; 521,8 мг, 1,60 ммоль), КзРО« (2 М водн. 2,4 мл, 4,79 ммоль), дициклогексил (2, 4,6 - триїзопропіл-(1,1'-біфеніл|-2-ілуфосфану (152,2 мг, 0,32 ммоль) і Раз(ара)з (73,10 мг, 0,080 ммоль) в 1,4-діоксані (8,0 мл) дегазували аргоном протягом З хвилин, потім герметизували і нагрівали до 807С протягом ночі. Після водної обробки неочищений матеріал очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану) з отриманням зазначеного в заголовку продукту (338,5 мг, 4495). МС (арсі) т/2 - 478,2 (М.Н). 001342 Стадія 2: Отримання біс (2,2,2-трифлуороацетату) 4-(5-(4-аміно-4-метилпіперидин- 1-іл)/піразин-2-іл)-6-етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил (1-(5-(3- ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)укарбамату (338,5 мг, 0,71 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали 2,2,2-трифлуорооцтову кислоту (2 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години реакційну суміш розбавляли ЕБО (20 мл) і фільтрували з одержанням вказаного в заголовку продукту (342 мг, 8095). МС (арсі) т/27 - 378,1 (М--Н). 001343) Інтермедіат Р17З3
Ме
М.М
М 2 НОЇ то 5 й ж
М М ви
Коо) (001344) Дигідрохлорид 4-(5-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піразин-2-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу 001345) Зазначений в заголовку продукт отримували відповідно до методики, описаної для інтермедіата Р172, замінюючи б-етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіразоло|1,5 -а|Іпіридин-3-карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилом (інтермедіат Р166) на стадії 1.
МС (арсі) т/2 - 422,3 (МАН). (001346) Інтермедіат Р174
Мем, ободок - А йо сл з ТОК
М. я вретя,
І001347| біс (2,2,2-Трифлуороацетат) 4-(5-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піразин-2-іл)-6-
метоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу 001348) Стадія 1: Отримання трет-бутил (4-метил-1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)піразин-2-іл)піперидин-4-ілукарбамату. У посудині під тиском комбінували трет-бутил (1-(5-хлоропіразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)укарбамат (інтермедіат К46; 26 мг, 0,080 ммоль), 4,4,44,5,5,5,5'-октаметил-2,2'-біс(1,3,2-діоксаборолан) (202 мг, 0,80 ммоль),
Расіх(аррі)-ДХМ (6,5 мг, 0,0080 ммоль)), КОАс (39 мг, 0,40 ммоль) і діоксан (796 мкл). Реакційну суміш продували аргоном протягом 10 хвилин, потім герметизували і нагрівали до 90"С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розподіляли між
ДХМ і водою, екстрагували водний шар ДХМ (Зх) після поділу фаз. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили (Ма»5О»4), фільтрували і випаровували. Залишок використовували безпосередньо на наступному етапі, припускаючи кількісний вихід. 001349) Стадія 2: Отримання трет-бутил (1-(5-(3-ціано-б-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4- іл)упіразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-ілукарбамату. Через суміш 4-бромо-б-метоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РІ, стадія 6; 300 мг, 1,19 ммоль), трет-бутил (4-метил-1- (5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразин-2-іл)піперидин-4-іл)укарбамату (1158 мг, 1,19 ммоль), Ра(РАзР)а (138 мг, 0,119 ммоль) і Маг2СОз (2 М водн., 3,6 мл, 7,14 ммоль) в діоксані (6,0 мл) продували аргон протягом 10 хв, потім нагрівали до 807"С протягом ночі . Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою (10 мл) і екстрагували сумішшю ДХМ: ІПС 4: 1 (5 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти пропускали через фриту з роздільником фаз і фільтрат випаровували при пониженному тиску, потім очищали хроматографією на силікагелі (0-140950 МеоН у ДХМ), отримуючи вказаний в заголовку продукт у вигляді твердої речовини (173 мг, 3195). МС (арсі) т/2 - 464,2 (М.Н). 001350) Стадія 3: Отримання біс (2,2,2-трифлуороацетату) 4-(5-(4-аміно-4-метилпіперидин- 1-іл)/піразин-2-іл)-6-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил (1-(5-(3- ціано-б6-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-ілукарбамату (173 мг, 0,336 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали ТФК (2 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 30 хвилин реакційну суміш розбавляли ЕТО (20 мл) і фільтрували з одержанням вказаного в заголовку продукту (163 мг, 7895). МС (арсі) т/7 - 364,2 (М.Н).
Зо 001351) Інтермедіат Р175
М-
МИТО о
Мне 0013521 1-(5-(3-Хлоро-6-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-4-метилпіперидин- 4-амін 001353) Через суміш З-хлоро-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)піразоло|1,5-а|піридину (Р167, 55 мг, 0,18 ммоль), 1-(5-хлоропіразин-2-іл)-4-метилпіперидин- 4-аміну (847, 40 мг, 0,18 ммоль), дициклогексил (2", 4", б'-триізопропіл- | 1,1-біфеніл|-2-іл) фосфану (17 мг, 0,036 ммоль) і Раз(ава)з (8,2 мг, 0,0089 ммоль) в 1,4-діоксані (891 мкл) і КзРОХ (2 М водн., 267 мкл) продували аргон перед герметизацією і нагрівали до 80"С протягом ночі.
Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли ДХМ, промивали водою і насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили (Ма»25О»4), фільтрували і випаровували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-2095 МеОнН у
ДХМ з 0,295 МНАОН) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (29 мг, 4490). РХМС т/г - 373,1 (МАН). 001354) Інтермедіат Р176
Ме
М.М суто с.
М М М
Вос
МН»
001355) трет-Бутил (К)-2-((4-(5-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піразин-2-іл)-3- ціанопіразоло|1,5-а|Іпіридин-б іл)уокси)уметил)уморфолін-4-карбоксамід 001356) Зазначену в заголовку сполуку (36 мг, 1695) отримували способом, аналогічним описаному для інтермедіата Р175, замінюючи З-хлоро-б-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)піразоло|1,5-а|іпіридин трет-бутил (К)-2-((3-ціано-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)упіразоло|(1,5-а|піридин-б-іл)'окси)уметилуморфолін-4-карбоксилатом (інтермедіат Р140). РХМС т/; - 549,3 (М.-Н).
І001357| Інтермедіат Р177
М-
М. ис (Ф) о й ДМ
С Фі
М М М
Вос у
МНо 0013581) трет-Бутил (5)-2-((4-(5-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піразин-2-іл)-3- ціанопіразоло|1,5-а|піридин-б6-іл)уокси)уметилуморфолін-4-карбоксамід 001359) Зазначену в заголовку сполуку(3б мг, 1695) отримували способом, аналогічним описаному для інтермедіата Р175, замінюючи З-хлор-б-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)піразоло|(1,5-а|піридин трет-бутил (5)-2-((З3-ціано-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)піразоло|(1,5-а|піридин-б-іл)'окси)уметилуморфолін-4-карбоксилатом (інтермедіат Р146). РХМС т/; - 549,3 (М.-Н). 001360) Інтермедіат КЗ ве
І о а 001361) 4-Утил-М-ізопропіл-1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2- ілупіперидин-4-карбоксамід 0013621 Стадія 1: Одержання 1-(5-боропіридин-2-іл)-4-етилпіперидин-4-карбонової кислоти.
У розчин 2-флуоро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридину (2,0 г, 9,0 ммоль) в
ДМСО (18 мл) додавали 4 -етилпіперидин-4-карбонову кислоту (4,7 г, ЗО ммоль) і КеСОзтв) (5,0 г, 36 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при 807"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували 2095 Меон/ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОджтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,2 г, кількісний вихід). Матеріал використовували в наступній стадії без додаткового очищення. МС (арсі) т/2 - 320,2 (М.Н). 001363) Стадія 2: Отримання 4-етил-М-ізопропіл-1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піридин-2-іл)іпіперидин-4-карбоксаміду. У розчин 1-(5-боропіридин-2-іл)-4- етилпіперидин-4-карбонової кислоти (2,45 г, 8,81 ммоль) в ОМА (35 мл) послідовно додавали
ПІЕА (8,44 мл, 48, 5 ммоль), пропан-2-амін (2,25 мл, 26,4 ммоль) і НАТИ (8,37 г, 22,0 ммоль), потім перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш розбавляли водою і екстрагували 2095 Меон/ДхХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОл(тв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на оберненій фазі С18 (0-8095 АСМ/вода як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (1,0 г, 3695 вихід). МС (арсі) т/2 - 411,2 (М.Н). 001364) Інтермедіат К8
- Ко. не отри щ 7Г я Ї і М де
Н
001365) М-(6-Метоксипіридин-3-іл)-3-азабіцикло|3.1.1|гептан-б6-амін (сіль ТФК) 001366) Стадія 1: Отримання трет-бутил 6-((б-метоксипіридин-3-іл)аміно)-3- азабіцикло|/3.1.1|гептан-З-карбоксилату. В атмосфері Ма ов розчин трет-бутил-б-оксо-3- азабіцикло/3.1.1|гептан-3-карбоксилату (40 мг, 0,19 ммоль) і б-метоксипіридин-3З-аміну (33 мг (0,27 ммоль) в 1: 1 Меон: ОСЕ (1,5 мл) додавали декаборан (6,9 мг, 0,057 ммоль). Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища реакційну суміш виливали у воду. Отриману двофазну суміш екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОлтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (40-10095 ЕОАс/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (56 мг, вихід 9395). МС (арсі) т/2 - 320,2 (М.Н).
Ї001367| Стадія 2: Отримання М-(б-метоксипіридин-3-іл)-3-азабіцикло|3.1.1)гептан-б6-аміну (сіль ТФК). У розчин трет-бутил 6-(б-метоксипіридин-З3-іл)аміно)-3-азабіцикло(|3.1.1|гептан-3- карбоксилату (56 мг, 0,175 ммоль) в ДХМ (500 мкл) додавали трифлуорооцтову кислоту (ТФК) (0,40 мл, 5,6 ммоль) і перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і очищали за допомогою хроматографії на оберненій фазі С18 (5-9595 вода-АСМ з 0,0195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. (25 мг, вихід 6595). МС (арсі) т/2 - 220,1 (М.Н). 001368) Інтермедіат К13 о Ж 0013691) (2-Метокси-5-(піперидин-4-ілокси)піридин
Ї001370| Стадія 1: Отримання трет-бутил 4-((б-метоксипіридин-З3-іл)окси)піперидин-1- карбоксилату. У розчин б-метоксипіридин-З3-олу (100 мг, 0,799 ммоль) і трет-бутил - 4- гідроксипіперидин-1-карбонової кислоти (161 мг, 0,799 ммоль) в ТГФ додавали РР: (231 мг, 0879 ммоль), потім продували Аг протягом 5 хв. При перемішуванні при температурі навколишнього середовища в суміш повільно додавали ОІАО (186 мкл, 0,959 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували протягом 9 год при температурі навколишнього середовища, потім протягом ночі при 70"С перед додаванням додаткової кількості ОІАЮО (186 мкл, 0,959 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували протягом 4 год при 70"С, а потім давали їй охолонути до температури навколишнього середовища. Після концентрування реакційної суміші при зниженому тиску залишок суспендували в ДХМ та промивали насиченим МагСОзр(водн), водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (246 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/72 - 309,15 (М.-Н). 001371) Стадія 2: Отримання 2-метокси-5-(піперидин-4-ілокси)піридину. У розчин трет-бутил 4-((б-метоксипіридин-3-іл)окси)піперидин-1-карбоксилату (246 мг, 0,80 ммоль) в ДХМ (4,0 мл) додавали ТФК (4,0 мл, 0,80 ммоль), потім перемішували протягом 5 хвилин при температурі навколишнього середовища перед додаванням додаткової кількості ТФК (1 мл). Після перемішування протягом 45 хвилин при температурі навколишнього середовища реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (1-995 МеоН у ДХМ з 0,1-0,995 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (127,5 мг, вихід 7790). МС (арсі) т/7 - 209,1 (МАН).
І001972| Інтермедіат К14
Вос.
Ї ом 001373) Трет-бутил (К)-3 -(метилсульфоніл)окси)піролідин-1-карбоксилат 001374) У розчин М-трет-бутоксикарбоніл-(Н)-(-)-3-піролідинола (2,0 г, 10,7 ммоль) в ДХМ (28 мл) додавали ТЕА (2,9 мл, 21,4 ммоль). Розчин охолоджували до 0"С протягом 30 хвилин.
Потім додавали метансульфонілхлорид (868 мкл, 11,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали насиченим
МанНсоОзрводюо. Органічні екстракти сушили над безводним МагбОхжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (5-95905
КОАсС в гексані як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (2,83 г, вихід 10095). " Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а 6) б 5,24 (с, 1Н), 3,55-3,38 (м, ЗН), 3,31-3,27 (м, 1Н), 3,23 (с,
ЗН), 2,18-2,08 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н). 001375) Інтермедіат К15 «а «т» 001376) 4-Етил-М-фенілпіперидин-4-карбоксамід
І001377| Стадія 1: Отримання трет-бутил /4-етил-4-(фенілкарбамоіл)піперидин-1- карбоксилату. У розчин 1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-етилпіперидин-4-карбонової кислоти (269,5 мг, 1,047 ммоль) і НАТИ (477,9 мг, 1,257 ммоль) в ДМФА (3,9 мл) додавали ОІЕА (3,649 мл, 2,095 ммоль) і анілін (0,1051 мл, 1,152 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60"С протягом 60 годин. Реакційну суміш розбавляли ЕОАс і послідовно промивали водою і насиченим МасСі(водно. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОд(в), і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-10090
КОДАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід, 348,1 мг, 1,047 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2.
МС (арсі) т/2 - 233,2 (М я Н-Вос). 001378) Стадія 2: Отримання 4-етил-М-фенілпіперидин-4-карбоксаміду. У розчин трет-бутил 4-етил-4-(фенілкарбамоіл)піперидин-1-карбоксилату (348,1 мг, 1,047 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали ТФК (2 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок розбавляли насиченим МаНсоОзіводн) і екстрагували сумішшю ДХМ/ПС 4: 1. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним
МагЗОхтв), і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (162,4 мг, 0,6990 ммоль, вихід 66,795 на двох стадіях). МС (арсі) т/72 - 233,1 (М'-Н).
І001379| Інтермедіат К16 ) сини
Н
Зо 001380) 4-Етил-М-ізобутилпіперидин-4-карбоксамід 001381) Стадія 1: Отримання // трет-бутил-4-етил-4-(ізобутилкарбамоіл)піперидин- 1- карбоксилату. У розчин 1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-етилпіперидин-4-карбонової кислоти (260,3 мг, 1,012 ммоль) і НАТИ (461,5 мг, 1,214 ммоль) в ДМФА (3,9 мл) додавали ОІЕА (3,524 мл, 2,023 ммоль) і 2-метилпропан-1-амін (81,38 мг, 1,113 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60"С протягом 60 годин. Реакційну суміш розбавляли ЕІОАс і послідовно промивали водою і насиченим МасСі(водно. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Ма»бОкдтв), і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (1-95905
КОДАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід, 216 мг, 1,012 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2.
МС (арсі) т/2 - 213,2 (М ї- Н-Вос). 0013821 Стадія 2: Отримання 4-етил-М-ізобутилпіперидин-4-карбоксаміду. У розчин трет- бутил-4-етил-4-(ізобутилкарбамоїіл)піперидин-1-карбоксилату (216 мг, 1,012 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали ТФК (1 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок розбавляли насиченим
МаНсСоОзрводн» і екстрагували сумішшю ДХМ/ПС 4: 1. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагоОгсв), і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (100,8 мг, 0,3988 ммоль, вихід 3995 на двох стадіях). МС (арсі) т/2 - 213,2 (М'-Н). 001383) Інтермедіат К17 т 001384) 4-(Бензилсульфоніл)піперидин 001385) Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-(бензилтіо)піперидин-1-карбоксилату. У розчин трет-бутил-4-меркаптопіперидин-1-карбоксилату (211,2 мг, 0,9718 ммоль) і бензилброміду (199,5 мг, 1,166 ммоль) в ДМФА (3,9 мл) додавали карбонат калію (537,2 мг, 3,887 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 70"7С протягом 60 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕЇОАсС і послідовно промивали водою і насиченим МасСі(водн). Об'єднані органічні екстракти випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (1-5095 ЕОАсС в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (290,1 мг, 0,9436 ммоль, вихід 9795) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/7 - 208,1 (М ж Н-Вос). 001386) Стадія 2: Отримання трет-бутил-4-(бензилсульфоніл)піперидин-1-карбоксилату. У розчин трет-бутил-4-(бензилтіо)піперидин-1-карбоксилату (290,1 мг, 0,9436 ммоль) в ДХМ (9,5 мл) додавали З-хлорпероксобензойной кислоти (488,5 мг, 2,831 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С і поступово нагрівали до кімнатної температури, потім перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-9595 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід, 320,3 мг, 0,9436 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/2 - 240,1 (М я Н-
Вос).
Ї001387| Стадія 3: Отримання 4-(бензилсульфоніл)піперидину. У розчин трет-бутил 4- (бензилсульфоніл)піперидин-1-карбоксилату (320,3 мг, 0,9436 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали
ТФК (2 мл, 26 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Реакційну суміш промивали насиченим МаНсСоОтз(водн), потім екстрагували сумішшю
ДХМЛПС 4: 1. Об'єднані органічні екстракти випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (138,0 мг, 0,5766 ммоль, вихід 61,195 на двох стадіях). МС (арсі) т/2 - 240,1 (М--Н). 001388) Інтермедіат К18 в о
Зо (0013891 М-Ізопропілпіперидин-4-сульфонамід 001390) Стадія 1: Отримання трет-бутил 4-(М-ізопропілсульфамоїл)піперидин-1- карбоксилату. У суміш трет-бутил-4-(хлоросульфоніл)піперидин-1-карбоксилату (1,0137 г, 3,5723 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали піридин (722 мкл, 8,93 ммоль) і пропан-2-амін (460 мкл, 5,36 ммоль), потім перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища.
Отриману суміш промивали водою (4 рази). Органічні екстракти сушили над безводним
МагбЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, з отриманням вказаної в заголовку сполуки з достатньою чистотою для використання на стадії 2 (1,09 г, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 207,2 (М-Вос) ях НІ.
І001391| Стадія 2: Отримання М-ізопропілпіперидин-4-сульфонаміду. Неочищений трет- бутил-4-(М-ізопропілсульфамоїл)піперидин-1-карбоксилат (1,09 г, 3,56 ммоль) суспендували в
ДХМ (5 мл) і додавали ТФК (2,5 мл, 32 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом З години при температурі навколишнього середовища, потім випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок суспендували в суміші 4: 1 ДХМ: ізо-РгОН і екстрагували насиченим
МаНсСоОз(водно. Органічні екстракти сушили над безводним МагбОдтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (734 мг, вихід кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 207,2 (М.--Н).
І001392| Інтермедіат К19
Ср в) 001393) Ізопропіл (4-метилпіперидин-4-іл)укарбамат 001394) Стадія 1: Отримання трет-бутил 4-(ізопропоксикарбоніл)аміно)-4-метилпіперидин-
1-карбоксилату. Суміш трет-бутил 4-аміно-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (546,5 мг, 2,550 ммоль) і ОІЕА (1113 мкл, 6,375 ммоль) в ДХМ (164,1 мкл) охолоджували до 0"С, потім додавали по краплях (протягом 10 хв) ізопропілкарбонохлоридат (3825 мкл, 3,825 ммоль). Після того як суміші давали поступово нагрітися до температури навколишнього середовища, суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Суміш випаровували при зниженому тиску і неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-10095 суміш ізомерів гексану/Ег(ЮАс як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (746,6 мг, вихід 9795). МС (арсі) т/2 - 201,2 (М'-Н). 001395) Стадія 2: Частина А: Отримання ізопропіл (4-метилпіперидин-4-іл)укарбамату. У суміш трет-бутил 4-(ізопропоксикарбоніл)аміно)-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (315,0 мг, 1,049 ммоль) в ДХМ (4 мл) по краплях додавали ТФК (2,5 мл, 32 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок суспендували в ДХМ, додавали насичений МаНсо»зуводн), і потім двофазну суміш екстрагували сумішшю сумішшю ДХМ: ізо-Р'ОН 4: 1. Водну фазу залишали для стадії 2: частина В. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, з отриманням вказаної в заголовку сполуки (96,0 мг, вихід 4695). МС (арсі) т/2 - 201,2 (М'-Н).
І001396| Стадія 2: Частина В: отримання гідрохлориду ізопропіл (4-метилпіперидин-4- ілукарбамату.
НС
Се о
І001397| Додаткову вказану в заголовку сполуку в формі солі НСІ екстрагували з водної фази, доводячи рН водних екстрактів до рН 2 додаванням 2М НОСІ (водн.). Підкислені водні екстракти випаровували при зниженому тиску, зменшуючи обсяг вдвічі. Розтирання отриманої суміші з діоксаном приводило до осаду, який збирали фільтруванням. Наступна сушка на повітрі твердої речовини приводила до солі НСІ вказаної в заголовку сполуки (182,7 мг, кількісний вихід на основі очікуваного вилучення). МС (арсі) т/2 - 201,2 (МАН): 001398) Інтермедіат К20 (в) ря а о у - од он 0013991 трет-Бутил (35, 45)-3-гідрокси-4-(З-метилбутанамідо)піролідин-1-карбоксилат
Зо 001400) У розчин трет-бутил (35,45)-3-аміно-4-гідроксипіролідин-1-карбоксилату (355,5 мг, 1,758 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали ОІЕА (921,0 мкл, 5,273 ммоль), потім перемішували 30 хв при 0"С. До суміші при 0"С додавали по краплях ізовалерилхлорид (235,7 мкл, 1,933 ммоль).
Отриману суміш перемішували протягом 20 хвилин, протягом яких температурі дозволяли поступово досягти температури навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали насиченим МаНсСОз(водн) Органічні екстракти безпосередньо очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 20-10095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (487,2 мг, вихід 97905).
МС (арсі) т/2 - 187,2 (М - росі ж Н). 001401) Інтермедіат К21
НС У /- йод он (001402) Гідрохлорид М-((35, 45)-4-гідроксипіролідин-3-іл)-3-метилбутанаміду
ЇОО1403|У розчин трет-бутил (35, 45)-3-гідрокси-4-(З-метилбутанамідо)піролідин-1- карбоксилату (інтермедіат К20; 487,2 мг, 1,701 ммоль) в діоксані (2,0 мл) додавали 12 М
НеОіводн) (139,7 мкл, 1,701 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 2 години при температурі навколишнього середовища, потім випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (378 мг, 10095 вихід). МС (арсі) т/2 - 187,2 (М я Н-Вос). 001404) Інтермедіат К22
НМ НС б в) 001405) Гідрохлорид етилпіперидин-4-карбоксилату
Ї001406| У розчин 1-(трет-бутил) 4-етилпіперидин-1,4-дикарбоксилату (321,9 мг, 1,251 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) додавали ТФК (2,0 мл, 25,96 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, і потім випаровували при зниженому тиску. Сирий залишок суспендували в діоксані і додавали 12 М НеСі(водю. Отриману суміш випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (240 мг, вихід 99965).
І001407| Інтермедіат К23 р о М
Се ів) 001408) трет-Бутил 4-(ізопропілкарбамоіл)окси)-4-метилпіперидин-1-карбоксилат 001409) Розчин 2-ізоціанатопропану (50,5 мг, 0,593 ммоль) в ДХМ (2 мл) і 12 М Неіводн) (2,44 мкл, 0,0297 ммоль) перемішували 5 хвилин при температурі навколишнього середовища, потім додавали до трет -бутил-4-гідрокси-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (172,1 мг, 0,7994 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища перед додаванням додаткової кількості 2-ізоціанатопропану (50,5 мг, 0,593 ммоль) і 12 М НФСісводю (2,44 мкл, 0,0297 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом З годин при температурі навколишнього середовища, після чого додавали другий еквівалент 2- ізоціанатопропану (50,5 мг, 0,593 ммоль). Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0- 10095 суміш ізомерів гексану / ЕІЮАс як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (180 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/72 - 201,2 (МН). 001410) Інтермедіат К24
НСІ
НМ
Се о 001411) Гідрохлорид 4-метилпіперидин-4-ілізопропілкарбамату 001412) У розчин трет-бутил 4-(ізопропілкарбамоіл)окси)-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (інтермедіат К23; 60 мг, 0,20 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) додавали ТФК (1,0 мл, 13,0 ммоль).
Отриману суміш перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього
Зо середовища, після чого концентрували суміш при зниженому тиску. Неочищений залишок суспендували в діоксані (1 мл) і додавали дві краплі конц. НеСі(водьш Отриману суміш випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (50 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 201,2 (М--Н). 001413) Інтермедіат К25 в)
У-сі оо 001414) Циклобутилкарбонохлоридат 001415) Зазначену в заголовку сполуку (93,3 мг, 0,693 ммоль, передбачається кількісний вихід) отримували і виділяли з використанням методики, аналогічної описаній для (5)- тетрагідрофуран-3-іл-карбонохлоридату, (інтермедіат К54), замінюючи (5)-тетрагідрофуран- 3- ол (100 мг, 1,13 ммоль) циклобутанолом (54,3 мкл, 0,693 ммоль). 001416) Інтермедіат К26 і) т ок сон 001417) 1-Метоксициклопропан-1-карбонова кислота
001418) Стадія 1: Отримання метил 1-метоксициклопропан-1-карбоксилату. У розчин 1- гідрокси-1-циклопропанкарбоновой кислоти (1,02 г, 9,99 ммоль) в ДМФА (33 мл) послідовно додавали йодометан (1,56 мл, 25,0 ммоль) і Ман (60 95 мас. у мінеральній олії; 1,00 г, 25,0 ммоль), потім перемішували протягом 16 год при температурі навколишнього середовища.
Отриману суміш розбавляли водою, і потім екстрагували ЕТО (2х). Об'єднані органічні екстракти промивали послідовно водою (Зх) і водним насиченим розчином хлориду натрію (15), і потім сушили над безводним МагбОхжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, з отриманням вказаної в заголовку сполуки з достатньою чистотою для використання на стадії 2 (1,30 г, кількісний вихід).
Ї001419| Стадія 2: Отримання 1-метоксициклопропан-1-карбонової кислоти. У розчин неочищеного метил 1-метоксициклопропан-1-карбоксилату (стадія 1; 1,30, 9,99 ммоль, імовірно) в суміші 1: 1 ТГФ: Меон (60 мл) додавали 2,0 М КОНееводно. (14,99 мл, 29,97 ммоль), потім перемішували протягом 60 годин при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш розбавляли ЕСО і екстрагували 1,0 М МаонН водню» (2х). Об'єднані водні екстракти підкислювали до рН «2 додаванням 4,0 М НеСіводю), потім їх екстрагували ДХМ (2х). Об'єднані екстракти ДХМ сушили над безводним Ма»бОлжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, з отриманням вказаної в заголовку сполуки (240 мг, вихід 9995). " Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 12,56 (с, 1Н), 3,29 (с, ЗН), 1,14-1,04 (м, 4Н). 001420) Інтермедіат К27 ре о м го с, 001421) трет-Бутил (5)-3,4-диметилпіперазин-1-карбоксилат (0014221 У розчин трет-бутил (5)-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (4,9980 г, 24,955 ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали формальдегід (3795 мас. у воді з 5-1595 стабілізатора МеОН; 2, 79 мл, 37,4 ммоль) і перемішували протягом 2,5 год при температурі навколишнього середовища. У реакційну суміш додавали Мавн(Асо)з (7,9334 мг, 37,432 ммоль) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок розбавляли сумішшю ДХМ: ізо-РГОН 4: 1 і фільтрували. Фільтрат екстрагували послідовно насиченим МаНсСоОзіводн) (2х) і водою. Органічні екстракти сушили над безводним МагбОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, з отриманням очищеної вказаної в заголовку
Зо сполуки (3,9335 мг, 74905 вихід). МС (арсі) т/2 - 215,2 (М.Н). 001423) Інтермедіат К28 нм
С
(001424) (5)-1,2-Диметилпіперазин 001425) У розчин трет-бутил (5)-3,4-диметилпіперазин-1-карбоксилату (інтермедіат К27; 3,9335 г, 18,354 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) додавали ТФК (1,5 мл, 19,5 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, і потім випаровували при зниженому тиску. Залишок розбавляли сумішшю ДЖХМ: ізо-РгОН 4: 1 і екстрагували насиченим МаНсСоОзі(водно. Водні екстракти знову екстрагували сумішшю 4: 1 ДХМ: ізо-РІОН.
Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (2,0 г, 9595 вихід).
МС (арсі) т/2 - 115,3 (МАН). 001426) Інтермедіат К29 нм з тек що -
Я щоб
А
001427 біс (2,2,2-Трифлуороацетат) М, М-диметил-4-(піридин-2-ілметил)піперидин-4-аміну 001428) Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-(диметиламіно)-4-(піридин-2-ілметил)піперидин- 1-карбоксилату. У розчин трет-бутил-4-аміно-4-(піридин-2-ілметил)піперидин-1-карбоксилату (50,2 мг, 0,172 ммоль) в ДХМ (1,15 мл) додавали формальдегід (37 9о мас. у воді з 595 -1595 стабілізатора Меон; 64,7 мкл, 0,861 ммоль) і Мавн(Асо)з (365 мг, 1,72 ммоль) і перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли водою і двухфазну суміш екстрагували ДХМ (Зх). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Після зворотного екстракції всіх водних екстрактів ще раз за допомогою ДХМ всі екстракти ДХМ об'єднували і випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (50-10095
КОАс/суміш ізомерів гексану з подальшим додаванням 0-10956 МеоН в ЕОАс) з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (55 мг, вихід 10095). МС (арсі) т/2 - 320,2 (М--Н).
І001429| Стадія 2: Отримання біс (2,2,2--трифлуороацетат) М, М-диметил-4-(піридин-2- ілметил)піперидин-4-аміну. У суміш трет-бутил-4-(диметиламіно)-4-(піридин-2- ілметил)піперидин-1-карбоксилату (55 мг, 0,172 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали ТФК (1 мл, 6,51 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (77,0 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 220,1 (М.-Н). 001430) Інтермедіат КЗО чн
С ей 001431) біс(2,2,2-Трифлуороацетат). 2-(диметиламіно)-М-(4-(піридин-2-ілметил)піперидин-4- іл)яацетаміду
І001432| Стадія 1: Отримання трет-бутил 4-(2-(диметиламіно)ацетамідо)-4-(піридин-2- ілметил)піперидин-1-карбоксилату. У розчин 1-трет-бутил-4-аміно-4-(піридин-2- ілметил)піперидин-1-карбоксилату (50 мг, 0,172 ммоль) в ДХМ (1144 мкл) послідовно додавали
НАТИ (78,3 мг, 0,206 ммоль), ОІЕА (59,8 мкл, 0,343 ммоль) і М, М-диметилгліцин (19,5 мг, 0,189 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, і потім очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на оберненій фазі
С18 (використовуючи 5-9595 АСМ / воду з 0,195 ТФК як градієнт елюента), отримуючи сіль ТФК вказаної в заголовку сполуки. Сіль ТФК суспендували в Меон (5 мл), елюючи через основну смолу (5іга(озрпеге5 РІ-НСОЗ) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (50 мг, вихід 7790). МС (арсі) т/2 - 377,2 (МАН). 001433) Стадія 2: Отримання біс (2,2,2-трифлуороацетат) 2-(диметиламіно)-М-(4-(піридин-2- ілметил)піперидин-4-ілялацетаміду. У суміш /трет-бутил-4-(2-(диметиламіно)ацетамідо)-4- (піридин-2-ілметил)піперидин-1-карбоксилату (50 мг, 0,13 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали ТФК (1 мл, 13,07 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1 год при температурі
Зо навколишнього середовища з отриманням вказаної в заголовку сполуки (50 мг, вихід 7595). МС (арсі) т/2 - 277,2 (М.Н). 001434) Сполуки, представлені в таблиці ааа були отримані з використанням методики, аналогічній тій, яка використовувалася для синтезу біс (2,2,2-трифлуороацетату) 2- (диметиламіно)-М-(4-(піридин-2-ілметил)піперидин- 4-іл)ацетаміду (інтермедіат КЗ30) замінюючи
М, М-диметилгліцин на стадії 1 (1,0-1,1 еквівалента) відповідною карбоновою кислотою.
Таблиця ааа нет у пед а біс(2,2,2-Трифлуороацетат) 2-
ВЗ чі (піперидин-я п) Я (піридино- Ши о ілметил)піперидин-4-іллацетаміду ес наче ши М біс(2,2,2-Трифлуороацетат) 1- вз2 м. й о метил-М-(4-(піридин-2- 300,2 (М (Я що ілметил)піперидин-4-іл)-1 Н- н м імідазол-5-карбоксаміду
Таблиця ааа
Інтерме- с. МС (арсі) не й ! 2 ТОК ще вк біс(2,2,2-Трифлуороацетат) 2-(1- вЗЗ М рен СЯ метил-1Н-імідазол-2-іл)-М-(4- 13143 (М - є шк (піридин-2-ілметил)піперидин-4- Н) є іл)ацетаміду ; тек! А ща тн ши - Я я біс(2,2,2-Трифлуороацетат) 2- за Мн М и морфоліно-М-(4-(піридин-2- пд й А ілметил)піперидин-4-іллацетаміду ши лек щ пен біс(2,2,2-Трифлуороацетат) 3- 835 М ри морфоліно-М-(4-(піридин-2- 333,2 (М -- кі 4 ілметил)піперидин-4- н ий іл)упропанаміду о лм,
ОД ни ню Н зх з ж ан таро АКА йно біс(2,2,2-Трифлуороацетат) (9Н- ши т 5 флуорен-9-іл) метил (К)-(3-метил- зв мим 8 я 1-оксо-1-(4-(піридин-2- и « Що: ілметил)піперидин-4-
КУЩ іл)аміно)бутан-2-іл)укарбамату о и,
І ще Де: нта ї не в; ї 5-ї біс(2,2,2-Трифлуороацетат) (9Н-
ЗФКО Од зи и флуорен-9-іл)уметил (5)-(3-метил- 37 М КЕ А і іще 1-оксо-1-((4-(піридин-2- шити
Ме І ілметил)піперидин-4- х Е. іл)аміно)бутан-2-іл)укарбамату 001435) Інтермедіат КЗ8 ве М нм м НИ
Н Ще й щі Я а мое у
ЦЯ Щ-
Кт
І001436|біс (2,2,2-Трифлуороацетат) /(К)-1-метил-М-(4-(піридин-2-ілметил)піперидин-4- 5 іл)упіролідин-2-карбоксаміду
Ї001437| Стадія 1: Отримання трет-бутил (К)-4-(1-метилпіролідин-2-карбоксамід)-4-(піридин- 2-ілметил)піперидин-1-карбоксилату У розчин 1-трет-бутил-4-аміно-4-(піридин -2- ілметил)піперидин-1-карбоксилату (50 мг, 0,172 ммоль) в ДХМ (1144 мкл) послідовно додавали
НАТИ (78,3 мг, 0,206 ммоль), ОСІЕА (59,8 мкл, 0,343 ммоль) і М-метил -О-пролін гідрохлорид (28,4 мг, 0,172 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, і потім очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на оберненій фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ / воду з 0,195 ТФК як градієнт елюента), отримуючи сіль ТФК вказаної в заголовку сполуки. Сіль ТФК суспендованих в Меон (5 мл), елюювали через основну смолу (5ігаїо5зрпеге5 РІ-НСОЗ) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (55 мг, вихід 8095). МС (арсі) т/2 - 408,3 (МН). 001438) Стадія 2: Отримання біс (2,2,2-трифлуороацетату) (К)-1-метил-М-(4-(піридин-2- ілметил)піперидин-4-іл)/піролідин-2-карбоксаміду. У суміш трет-бутил (К)-4-(1-метилпіролідин-2- карбоксамід)-4-(піридин-2-ілметил)піперидин-1-карбоксилату (55 мг, 0,14 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали ТФК (1 мл, 13,07 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, після чого випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (55 мг, вихід 7695). МС (арсі) пт/72 - 303,2 (М'-Н). 001439) Інтермедіат К39
В. тд й Ж й, й
Ме ЩЕ М ік й их
ТОК пря» КЗ х р о Ме 5 А 001440) біс (2), 2,2-трифлуороацетат) (9Н-флуорен-9-іл)уметил (К)-(1-оксо-1 -(4-(піридин-2- ілметил)піперидин-4-іл)яуаміно)пропан-2-іл/укарбамату 001441) Стадія 1: Отримання трет-бутил (К)-4-(2-((9Н-флуорен-9-іл)метокси) карбоніл)аміно)пропанамід)-4-(піридин-2-ілметил)піперидин-1-карбоксилату. У розчин 1-трет- бутил 4-аміно-4-(піридин-2-ілметил)піперидин-1-карбоксилату (51,3 мг, 0,176 ммоль) в ДХМ (880 мкл) послідовно додавали НАТИ (80,3 мг, 0,211 ммоль), ОІЕА (61,3 мкл, 0,352 ммоль) і «((9Н- флуорен-9-іл)уметокси)карбоніл)-ЮО-аланін (58,0 мг, 0,176 ммоль), потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 днів. Реакційну суміш промивали водою, потім сушили над МагбЗОхтв), фільтрували і концентрували. Неочищену речовина очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10095 ЕОАсС / гексани, а потім 0-10906 МЕОН/ЕЮАС), з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (107 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 585,2 (М.Н). 001442 Стадія 2: Отримання біс(2,2,2-трифлуороацетат) (9ЗН-флуорен-9-іл) метил (К)-(1- оксо-1-((4-(піридин-2-ілметил)піперидин-4-іл)уаміно)упропан-2-ілукарбамату. У суміш трет-бутил (8)-4-(2-((9Н-флуорен-9-іл)метокси)карбоніл)аміно)упропанамід)-4-(піридин-2- ілметил)піперидин-1-карбоксилату (55 мг, 0,14 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали ТФК (0,5 мл, 6,53 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, після чого випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (130 мг, вихід 10095). МС (арсі) т/2 - 485,2 (М.-Н). 001443) Інтермедіат К40 нин
Ме о
З .
Коо) (001444) біс(2,2,2-Трифлуороацетат) (К)-2-метокси-М-(4-(піридин-2-ілметил)піперидин-4-іл) пропенамід
І001445| Стадія 1: Отримання трет-бутил (К)-4-(2-метоксипропанамідо)-4-(піридин-2- ілметил)піперидин-1-карбоксилату. У розчин 1-трет-бутил 4-аміно-4-(піридин-2- ілметил)піперидин-1-карбоксилату (51,3 мг, 0,176 ммоль) в ДХМ (880 мкл) послідовно додавали
НАТИ (80,3 мг, 0,211 ммоль), ОІЕА (61,3 мкл, 0,352 ммоль) і (К)-(-)- 2-метоксипропіоновую кислоту (18,9 мкл, 0,176 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи ступінчастий градієнт 0-10095 ЕІОАсС/Нех, і потім 0- 10950 Меон/еЕАс) з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (0,176 ммоль, передбачуваний кількісний вихід), яку переносили безпосередньо на стадію 2. МС (арсі) т/2 - 378,2 (М.Н). 001446) Стадія 2: Отримання біс (2,2,2-трифлуороацетату) (К)-2-метокси-М-(4-(піридин-2- ілметил)піперидин-4-ілупропенаміду. У суміш трет-бутил (К)-4-(2-метоксипропанамідо)-4- (піридин-2-ілметил)піперидин-1-карбоксилату (стадія 1; 0,176 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали
ТФК (1 мл, 13,07 ммоль). Суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, потім випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (123 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 278,2 (М.--Н).
І001447| Інтермедіат К41
НУ щ- ур ше и шо що обл я 001448) біс(2,2,2-Трифлуороацетат) 4-(піридин-2-ілметил)піперидин-4-аміну
Ї001449| У суміш 1-трет-бутил-4-аміно-4-(піридин-2-ілметил)піперидин-1-карбоксилату (200 мг, 0,686 ммоль) в ДХМ (0,25 мл) додавали ТФК (0,25 мл, 3, 27 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1,75 години при температурі навколишнього середовища, після чого випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (287 мг, вихід 10095). МС (арсі) пт/: - 192,2 (МН) 001450) Інтермедіат К42
Нм о
НС Ох, но 001451) Гідрохлорид етил 4-(гідроксиметил)піперидин-4-карбоксилату
І001452| Стадія 1: Одержання 1-(трет-бутил) 4-етил 4-(гідроксиметил)піперидин-1,4- дикарбоксилату. Розчин 1-трет-бутил-4-етилпіперидин-1,4-дикарбоксилату (6,86 г, 26,6 ммоль) в
ТГФ (30 мл) охолоджували до -40"С. У холодний розчин повільно додавали ГІНМО5З (53,3 мл, 53,3 ммоль) і перемішували при -40"С протягом 1 години. Потім додавали параформальдегід (3,20 г, 106,6 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до температури навколишнього середовища, потім перемішували протягом 14 годин. Реакційну суміш виливали у воду і насичений
МаНсоОзрводю), потім екстрагували ДХМ (Зх). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (10,6 мг, кількісний вихід).
Частину неочищеного залишку (1 г) очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи від 9: 1 до 1: 1 суміш сумішей гексанів: ЕІЮАс як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки, яке переносили безпосередньо на стадію 2. МС (арсі) т/2 - 188,1 (М я Н-Вос).
Ї001453| Стадія 2: Отримання гідрохлориду етил 4-(гідроксиметил)піперидин-4- карбоксилату. У розчин 1-(трет-бутил) 4-етил-4-(гідроксиметил)піперидин-1,4-дикарбоксилату (250 мг, 0,870 ммоль) в МеонН (1740 мкл) по краплях додавали 12 М Неіводн) (725мкл, 8,70 ммоль), потім перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища.
Зо Реакційну суміш розбавляли МеОнН і випаровували при зниженому тиску. Отриманий залишок розтирали з ЕІЮАсС (5 мл) і АСМ (5 мл), потім випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (195 мг, вихід 100905). 001454) Інтермедіат К43 "о Я ода е) сор
МН з 001455) Метил 1-(4-бромофеніл)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)піперидин-4-карбоксилат 001456) У посудині під тиском, в розчин метил 4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)піперидин-4- карбоксилату (1,99 г, 7,70 ммоль) в діоксані (77 мл) додавали 1,4-дибромобензол (5,45 г, 23,1 ммоль), Раз(аба)з (0,705 г, 0,770 ммоль), (5)-ВІМАР (0,959 г, 1,54 ммоль) і С52бОзсв) (7,53 г, 231 ммоль), потім продували Аг (3. Посудину герметизували і перемішували протягом 16 год при 90"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕОАсС і промивали водою (2х), та насиченим водним розчином хлориду натрію (1х).
Органічні екстракти сушили над безводним Ма»бОлжтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 5-7595 ЕОАс в суміші гексанів як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (377,4 мг, вихід 81905). МС (арсі) т/2 - 415,2 (М «2 з патерном Вкг).
І001457| Інтермедіат Н4А4
Ся
Мах Си
МН
001458) трет-Бутил (4-метил-1-(піридин-3-іл)піперидин-4-ілукарбамат 001459) У трубці під тиском, через суспензію З-бромопіридину (304,9 мкл, 3,165 ммоль),
Б трет-бутил (4-метилпіперидин-4-іл)/укарбамату (678,2 мг, 3,165 ммоль) і С52СОх(тв) (2,062 г, 6,329 ммоль) в діоксані (15 мл) продували Ма() протягом 5 хвилин, потім додавали Х-рпоз (150,9 мг, 0,3165 ммоль) і Раг(абра)з (144,9 мг, 0,1582 ммоль). Отриману суміш продували Маг). Після герметизації посудини реакційну суміш перемішували протягом 60 год при 90"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища отриману суспензію розбавляли водою (25 мл) і екстрагували ДХМ (2 х 25 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МоЗОасв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-5095 ацетон / гексани) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (639,9 мг, вихід 8195). МС (арсі) т/7 - 292,2 (М'-Н). 001460) Інтермедіат К45 шо о ря
Маю со
МН
001461) трет-Бутил (1-(6-бромопіридин-3-іл)-4-метилпіперидин-4-ілукарбамат
І001462| Розчин трет-бутил (4-метил-1-(піридин-З3-іл)/піперидин-4-іл)укарбамату (інтермедіат
В44; 50 мг, 0,172 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) охолоджували до 0"С, потім до нього додавали МВ5 (30,5 мг, 0,172 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1 години при ОС, ї потім розбавляли водою. Двофазну суміш екстрагували ДХМ (2 х 1 мл). Об'єднані органічні екстракти частково концентрували, потім очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (0-9095 ацетон / гексани) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (50,2 мг, вихід 7995). МС (арсі) т/2 - 372,2 (М'-Н). 001463) Інтермедіат К46
СІ ща
ЛОЖ ос си
МН
001464) трет-Бутил (1-(5-хлоропіразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-ілукарбамат 001465) У герметичній посудині суміш трет-бутил (4-метилпіперидин-4-іл)укарбамата (1,44 г, 6,71 ммоль), 2,5-дихлоропіразина (1,00 г, 6,71 ммоль) і К»СОзств) (4,64 г, 33,6 ммоль) в діоксані (67,1 мл) перемішували протягом 60 годин при 60"С. Після охолодження до температури
Зо навколишнього середовища отриману суспензію розбавляли Е(ОАс, фільтрували через целіт, потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10095 ЕТОАс в гексані) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (657 мг, 3095). МС (арсі) т/7 - 3271 (М.--Н). 001466) Інтермедіат К47
ТА в: 2 тек дя маш шк ШИ
РОМ; х - ши щі щ 0014671 біс (2,2,2-Трифлуороацетат) 1-(5-хлоропіразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-аміну
ЇОО1468|У суміш трет-бутил (1-(5-хлоропіразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)укарбамат (інтермедіат К46; 500 мг, 1,53 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) додавали ТФК (0,25 мл, 3,27 ммоль).
Отриману суміш перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища,
після чого концентрували суміш при зниженому тиску, з отриманням вказаної в заголовку сполуки (696 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 2271 (М.-Н). 001469) Інтермедіат К48
СІ й вд с чу в;
М. Є Ї (в) 001470) 2-Хлоро-М-(1-(5-хлоропіразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-б-метилбензамід 0014711 У розчин біс (2,2,2-трифлуороацетату) 1-(5-хлоропіразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4- аміну (інтермедіат К47; 596 мг, 1,31 ммоль) в ДХМ (26 мл) послідовно додавали 2-хлоро-6- метилбензойної кислоту (1,345 г, 7,89 ммоль), НАТИ (1,999 г, 5,26 ммоль) і ОІЕА (4,6 мл, 26,3 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, і потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-6095 ЕОАс в гексані) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (360 мг, 7290). МС (арсі) т/72 - 379 (МАН).
І001472| Інтермедіат К49 се «В (є) т поо с в;
М
Ф) 001473) 2-Хлоро-6-метил-М-(4-метил-1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)піразин-2-іл)піперидин -4-іл)/бензамід
Ї001474|У посудині під тиском через суміш /2-хлоро-М-(1-(5-хлоропіразин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)-б6-метилбензаміду (інтермедіат К48; 730 МГ, 1,92 ММОль), біс(пінаколато)диборону (4,888 г, 19,2 ммоль), КОАс (944 мг, 9,62 ммоль) і Расі 2 (аррі) "« СНЬСІ 2 (157 мг, 0,192 ммоль), в діоксані (19,25 мл) продували Аг (9. Посудину герметизували, і суміш перемішували протягом ночі при 80"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і фільтрували через фільтр СРБ/Е. Фільтрат випаровували при зниженому тиску і залишок розтирали з пентаном (50 мл). Отриману суспензію обробляли ультразвуком протягом 4 хвилин, потім фільтрували. Тверду речовину збирали з отриманням вказаної в заголовку сполуки (980 мг, вихід 5495). МС (арсі) т/: - 389,1 (МАН). 001475) Інтермедіат 50 а 1 фі - .
М СМ в) 001476) трет-Бутил (4-метил-1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піримідин-2-
Зо іл)упіперидин-4-ілукарбамат
Ї001477| У посудину під тиском додавали трет-бутил (4-метилпіперидин-4-ілукарбамат (0,23 г, 1,1 ммоль), 2-флуоро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)упіримідин (0,2 г, 0,89 ммоль) і К»СОзсв) (944 мг, 9,62 ммоль) і діоксан (8,9 мл). Посудину герметизували, і реакційну суміш перемішували протягом ночі при 60"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш залишали у вигляді суспензії (тобто без подальшої обробки, очищення або виділення), що містить вказану в заголовку сполуку (передбачувано 370 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 419,3 (М'-Н). 001478) Інтермедіат К51
М-
МЕМ то - Б 4 М З йо 0014791 6-Етокси-4-(6-(1-тозил-1,6-діазаспіро|(2,5|октан-6-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил 001480) Суміш 4-(6-(4-аміно-4-(гідроксиметил)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р5б, 78, 5 мг, 0,200 ммоль), Т5СІ (114 мг, 0,600 ммоль), ОМАР (4,89 мг, 0,0400 ммоль) і ТЕА (139 мкл, 1,00 ммоль) в ДХМ (3 мл) перемішували протягом 1, 5 год при температурі навколишнього середовища перед додаванням додаткової кількості Т5СІ (38 мг, 0,20 ммоль). Після перемішування протягом додаткових 15 годин при температурі навколишнього середовища отриману суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-5095 ЕЮАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (55 мг, вихід 5295). МС (арсі) т/7 - 529,2 (МАН), 551,2 (Ма-Ма). 001481) Інтермедіат Н52
М--
МАМ то - м 4 М чу ще (0014821 6-Етокси-4-(6-(1-(фенілсульфоніл)-1,6-діазаспіро(2,5|октан-6-іл)/піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил (001483) У суспензію 4-(6-(4-аміно-4-(гідроксиметил)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р5Бб, 40 мг, 0,10 ммоль) і ТЕА (57 мкл, 0,41 ммоль) в ДХМ (2 мл) послідовно додавали бензолсульфонілхлорид (33 мкл, 0,25 ммоль) і
ОМАР (1,2 мг, 0,01 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 22 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (0-7095 ЕОАсС в гексані), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (26 мг, вихід 5095). МС (арсі) пт/» - 515,2 (МН), 537 1 (Ма-Ма). 001484) Інтермедіат К5З3 -М с-5/- "МНВос
М он 001485) Трет-бутил ((35, 45)-1-(5-хлоропіразин-2-іл)-3-гідроксипіперидин-4-іл/укарбамат
І001486| Розчин 2,5-дихлоропіразину (217 мг, 1,46 ммоль), трет-бутил ((35, 45)-3- гідроксипіперидин-4-іл)укарбамату (300 мг, 1,387 ммоль) і К2СОз (575 мг 2,25 ммоль) в ДМСО (2,3 мл) перемішували при 907С протягом 12 годин, потім при кімнатній температурі протягом
Зо ночі. Реакційну суміш розбавляли водою (15 мл) і екстрагували ДХМ (3 х 15 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію (15 мл), сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищену речовина очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-14595 Меон/дхМ) з наступною хроматографією з оберненою фазою (0-9895 Месм / вода). Фракції, що містять продукт, об'єднували, випаровували для видалення більшої частини АСМ, розбавляли насиченим розчином МаНсСоОз (15 мл) і екстрагували ДХМ (3 х 15 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (15 мл), і сушили над безводним
МагбЗОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (180,7 мг, вихід 4095). МС (арсі) т/2 - 329,2 (МАН).
І001487| Інтермедіат К54 о;
СІ су 001488) (5)- Тетрагідрофуран-3-іл карбонохлоридат 0014891 Розчин трифосгену (111 мг, 0,375 ммоль) в ДХМ (284 мкл) перемішували при 0"С, одночасно додаючи по краплях (5)-тетрагідрофуран-3-ол (100 мг, 1,13 ммоль) і розчин піридину (91,8 мкл, 1,13 ммоль) в ДХМ (0,15 мл). Отриману суміш перемішували протягом 1,5 год при
ОС, потім протягом додаткових 0,5 год при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш фільтрували для видалення твердих піридинієвих солей. Фільтрат, що містить вказану в заголовку сполуку в ДХМ, збирали і використовували без додаткового очищення на наступних стадіях, припускаючи кількісний вихід. 001490) Інтермедіат К55
Н
С М ) НС но
Е
001491) Гідрохлорид 4-(2-флуоробензил)піперидин-4-олу
І001492| Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-(2-флуоробензил)-4-гідроксипіперидин- 1- карбоксилату. У розчин (2-флуоробензил)магній хлориду (0,5 М в ЕСО, 2,4 мл, 1,227 ммоль), охолоджений до -78"С, додавали трет-бутил 4-оксопіперидин-1-карбоксилат (203,7 мг, 1,022 ммоль) порціями. Реакційній суміші давали поступово нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Після видалення розчинника при зниженому тиску залишок розчиняли в ДХМ і промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар випаровували і неочищений матеріал очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-7095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної олії (143,9 мг, 45,5965). МС (арсі) т/2 - 210,2 (М я Н-Вос). 001493) Стадія 2: Отримання гідрохлориду 4-(2-флуоробензил)піперидин-4-олу. У розчин трет-бутил-4-(2-флуоробензил)-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату (143,9 мг, 0,4651 ммоль) в 1,4-діоксані (0,5 мл) додавали конц. НСІ (0,038 мл, 0,46 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Видалення розчинника при зниженому тиску приводило до зазначеного в заголовку продукту у вигляді безбарвного масла (114 мг, вихід 9995). МС (арсі) т/2 - 210,1 (М--Н). 001494) Інтермедіат К56
Н
М. Неї -0
Зо 001495) Гідрохлорид 4-(2-метоксибензил)піперидин-4-олу
ІЇ001496| Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-гідрокси-4-(2-метоксибензил)піперидин-1- карбоксилату. У розчин (2-метоксибензил)магнію хлориду (0,25 М в 2-метилтетрагідрофурані, 4,8 мл, 1,2 ммоль), охолоджений до -78"С, додавали трет-бутил 4-оксопіперидин-1-карбоксилат (207,0 мг, 1,04 ммоль) порціями. Реакційну суміш перемішували при -78"С протягом 2 год, і
З5 додавали насичений. МНаСі(водн). Після поділу фаз водний шар екстрагували ЕЮАс (Зх).
Органічні екстракти об'єднували, сушили над МагЗОхжтв), фільтрували і випаровували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-7095 ЕОАсС в гексані) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної олії (64,1 мг, 1995). МС (арсі) т/72 - 222,2 (М к
Н-Вос).
Ї001497|Стадія 2: Отримання гідрохлориду 4-(2-метоксибензил)піперидин-4-олу.
Зазначений в заголовку продукт (51 мг, 9995) отримували відповідно до методики, описаної для отримання інтермедіата К55, Стадія 2: МС (арсі) т/72 - 222,2 (М-Н). 001498) Інтермедіат К57
Н
М. Неї ху Й 001499) Гідрохлорид 4-(4-флуоробензил)піперидин-4-олу
Ї001500| Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-(4-рлуоробензил)-4-гідроксипіперидин- 1- карбоксилату. У розчин (4-флуоробензил)магній хлориду (0,5 М в 2-метилтетрагідрофурані, 7,5 мл, 3,75 ммоль), охолоджений до 0"С, додавали трет-бутил 4-оксопіперидин-1-карбоксилат (496, 4 мг, 2,49 ммоль) порціями. Суміш перемішували при 0"С протягом 30 хв, і потім додавали насичений. МНаСі(водно. Після поділу фаз водний шар екстрагували ЕТОАс (Зх). Органічні екстракти об'єднували, сушили над Маг50», фільтрували і випаровували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-7095 ЕОАс в гексані) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної олії (950,5 мг, 7395). МС (арсі) т/7 - 210,2 (М я Н-Вос).
ІЇ00150О1|Стадія 2: Отримання гідрохлориду 4-(2-метоксибензил)піперидин-4-олу.
Зазначений в заголовку продукт (51 мг, 9995) отримували відповідно до методики, описаної для отримання інтермедіата К55, Стадія 2: МС (арсі) т/72 - 210,1 (М -- Н). 001502 Інтермедіат К58
Н
М
М
0015031) 4-((6-Метилпіридин-2-іл)уметил)піперидин-4-ол 0015041) Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-гідрокси-4-((б-метилпіридин-2- ілуметил)піперидин-1-карбоксилату. У колбу, яку сушили при зниженому тиску при нагріванні, додавали 2,6-диметилпіридин (0,06 мл, 0,5 ммоль) і сухий ТГФ (1,1 мл) в атмосфері аргону.
Після охолодження до -787"С додавали н-Виї і (2,5 М в ТГФ, 0,17 мл, 0,43 ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до 0"С, потім знову охолодили до -78"С і додали 1-бензилпіперидин-4- он (66 мг, 0,33 ммоль). Реакційній суміші давали повільно нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом З годин, потім її розподіляли між ДХМ і водою. Після поділу фаз і екстракції водної фази ДХМ (2х), органічні екстракти об'єднували, сушили (Маг50»5), фільтрували і випаровували. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-2090 МеОН в ДХМ), з отриманням вказаної в заголовку сполуки (73 мг, 71905 вихід).
МС (арсі) т/2 - 307,2 (МАН). 001505) Стадія 2: Отримання 4-((б-метилпіридин-2-іл)уметил)піперидин-4-олу. Суміш трет- бутил-4-гідрокси-4-((б-метилпіридин-2-іл)уметил)піперидин-1-карбоксилату (73 мг, 0,24 ммоль) в
Зо ДХМ (3 мл) і ТФК (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год, перш її сконцентрувати. Залишок розчиняли в мінімальній кількості МеОН і пропускали через шар смоли РІ-НСОЗ. Суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням вказаного в заголовку продукту з кількісним виходом. МС (арсі) т/2 - 207,1 (М--Н). 001506) Інтермедіат К59
Н
М. Неї о-
Ї001507| Гідрохлорид 4-(З-метоксибензил)піперидин-4-олу
Ї001508| Стадія 1: Отримання трет-бутил 4-гідрокси-4-(З-метоксибензил)піперидин-1- карбоксилату. У розчин (3-метоксибензил)магній хлориду (0,25 М в 2-метилтетрагідрофурані, 15 мл, 3,75 ммоль), охолоджений до 0"С, порціями додавали трет-бутил 4-оксопіперидин-1- карбоксилат (678 мг, 3,40 ммоль). Реакційній суміші давали повільно нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі, і потім додавали насичений. МНаСі(водн). Після поділу фаз водний шар екстрагували ЕІЮАс (Зх). Органічні екстракти об'єднували, сушили над
Ма?5О»:, фільтрували і випаровували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-7095 ЕОАс в гексані) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної олії (1,09 г). МС (арсі) т/2 - 222,2 (М ж Н-Вос).
Ї001509|Стадія 2: Отримання гідрохлориду 4-(3-метоксибензил)піперидин-4-олу.
Зазначений в заголовку продукт отримували відповідно до методики, описаної для отримання інтермедіата К55, Стадія 2: МС (арсі) т/72 - 222,1 (М.Н).
І001510| ВЕ23649-093
Н
М
М- но х/
СІ
І00151114-(3-Хлоропіридин-2-іл)уметил)піперидин-4-ол 0015121 Стадія 1: Отримання трет-бутил 4-(З-хлоропіридин-2-іл)метил)-4- гідроксипіперидин-1-карбоксилату. Через розчин 3-хлоро-2-метилпіридину (64,2 мг, 0,50 ммоль) в ТГФ (1 мл) продували М» і охолоджували до -78"С перед додаванням н-бутиллітію (2,5 М ТІФ, 0, 16 мл, 0,41 ммоль) по краплям. Після перемішування при -787С протягом 45 хвилин суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 2 годин, потім знову охолоджували до -78"С. Розчин трет-бутил-4-оксопіперидин-1-карбоксилату (74,2 мг, 0,37 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) додавали по краплях. Після перемішування протягом 2 годин при -787С суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 2 днів. Потім реакційну суміш розподіляли між ЕОАс і насич. МНаСі(водн)о. Після поділу фаз водний шар екстрагували
ЕОАс (Зх). Органічні екстракти об'єднували, сушили над Маг5О», фільтрували і випаровували.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (10-9095 ЕТОАс в гексані) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної олії (103,5 мг, 8595). МС (арсі) т/2 - 227,1 (М я Н-Вос). 001513) Стадія 2: Отримання 4-((З-хлоропіридин-2-іл)метил)піперидин-4-олу. У розчин трет- бутил 4-((З-хлорпіридин-2-іл)метил)-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату (103,5 мг, 0,32 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) додавали ТФК (1, 5 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Після видалення розчинника при зниженому тиску до залишку додавали МаНсСоО»зрнас) і екстрагували сумішшю ДХМ/ЛПС 4: 1 (4х). Об'єднані органічні екстракти пропускали через фільтр з роздільником фаз і концентрували, з одержанням вказаного в заголовку продукту у вигляді безбарвного масла (71,1 мг, 9995). МС (арсі) т/72 - 227 1 (М--Н). 001514) Інтермедіат Кб1
Н
М
-М но хи
Е
0015151 4-(5-Флуоропіридин-3-іл)уметил)піперидин-4-ол
Зо 001516) Стадія 1: Отримання трет-бутил 4-(5-флуоропіридин-3-іл)метил)-4- гідроксипіперидин-1-карбоксилату. Через розчин З3-флуоро-5-метилпіридину (279 мг, 2,51 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) продували М» і охолоджували до -78"С перед додаванням бутиллітію (2,5
М ТГФ, 0,79 мл, 1,99 ммоль) по краплям. Після 5-хвилинного перемішування по краплях додавали розчин трет-бутил-4-оксопіперидин-1-карбоксилату (359,7 мг, 1,805 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) і перемішування продовжували ще 5 хвилин. Потім додавали нас. МНаСі(водну і фільтрували.
Після поділу фаз органічний шар промивали водою, сушили (Маг25О4), фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (10-90956 ЕЮАс в гексані) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної олії (104,9 мг, 18,7965).
МС (арсі) т/2 - 211,1 (М я Н-Вос).
І001517| Стадія 2: Отримання 4-(5-флуоропіридин-3-іл)метил)піперидин-4-олу. Зазначений в заголовку продукт отримували відповідно до методики, описаної для отримання інтермедіата
КбО, Стадія 2: МС (арсі) т/2 - 211,2 (М--Н).
Ї001518| Сполуки таблиці К! були отримані з використанням способів, аналогічних описаним для отримання інтермедіата К56 (спосіб А), інтермедіата К57 (спосіб В), інтермедіата
КбО (спосіб С), інтермедіата К55 (спосіб О) або інтермедіата К58 (спосіб Е), використовуючи відповідний реагент і умови хроматографії для етапу 1.
Таблиця К1
Н
М. Неї ваг А Гідрохлорид 4-(3- 206,2 (М - Н) метилбензил)піперидин-4-олу но
Н
М. Неї
З А Гідрохлорид 4-(4- 206,3 (М -- Н) метилбензил)піперидин-4-олу (в)
Н
М. Неї вві Гідрохлорид 4-(2- 206,2 (М - Н) метилбензил)піперидин-4-олу ііФ)
Н
М бо с 4-(5-Метилпіразин-2- 208,2 (М -- Н) - М ілуметил)піперидин-4-ол но х Шд
М
М
НС .
Гідрохлорид 4-((6- (; метоксипіридин-3- 223 (М Н) о т-тои у; Ге) ілуметил)піперидин-4-олу н х
Х М
М НС вв Е Гідрохлорид 4-(3- флуоробензил)піперидин-4- 210,2 (М - Н) олу но
Н
М ба 4-(3-Флуоропіридин-2-
Е й іх ілуметил)піперидин-4-ол гітег(Мун) но ШИ
Е
001519) Інтермедіат Кб9 ! хх
М а-0 У м -М он 0015201 1-(5-Хлоропіразин-2-іл)-4-((З-хлорпіридин-2-іл)уметил)піперидин-4-ол 0015211 У розчин 4-((З-хлорпіридин-2-іл)уметил)піперидин-4-олу (НбО, 222,0 мг, 0,98 ммоль) і 2,5-дихлоропіразину (145,9 мг, 0,98 ммоль) в ДМСО (2 мл) додавали ОІЕА (0,86 мл, 4,90 ммоль) і перемішували при 100"С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли Н2О і екстрагували сумішшю ДХМ/ЛПС 4: 1 (3-х). Органічні екстракти об'єднували і випаровували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (20-8095 ЕТОАсС в гексані) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної олії (206,7 мг, 6295). МС (арсі) т/2 - 339,1 (М.Н).
І001522| Інтермедіат К70
Е ИЙ
-М у М с-м (0015231 1-(5-Хлоропіразин-2-іл)-4-((3-флуоропіридин-2-іл)метил)піперидин-4-ол 001524) Зазначений в заголовку продукт (460 мг, 5995) отримували відповідно до методики, описаної для отримання інтермедіата Кб69, замінюючи 4-((З-хлорпіридин-2-іл)метил)піперидин- 4-ол на 4-((3 -флуоропіридин-2-іл)метил)піперидин-4-ол (інтермедіат Кб68). МС (арсі) т/2 - 323,1 (МАН). 001525) Інтермедіат К71
І с-4./-
М / (Фін (0015261 1-(5-Хлоропіразин-2-іл)-4-(піридин-2-ілметил)піперидин-4-ол
І001527| Зазначений в заголовку продукт (550 мг, 9695) отримували відповідно до методики, описаної для отримання інтермедіата Кб69, замінюючи 4-((З-хлорпіридин-2-іл)метил)піперидин- 4-ол на дигідрохлорид 4-(піридин-2-ілметил)піперидин-4-олу. МС (арсі) т/7 - 305,1 (М--Н). 001528) Інтермедіат К72
М яко -НМ МН» 0015291 4-Бензил-1-(5-хлоропіразин-2-іл)піперидин-4-амін 001530) Стадія 1: Отримання біс (2,2,2-трифлуороацетату) 4-бензилпіперидин-4-аміну
Суміш трет-бутил-4-аміно-4-бензилпіперидин-1-карбоксилату (210 мг, 0,723 ммоль) в ДХМ (2 мл) і ТФК (1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом - З годин, потім випаровували з отриманням вказаної в заголовку сполуки, припускаючи кількісний вихід. МС (арсі) т/2 - 191,2 (М.Н). 001531) Стадія 2: Отримання 4-бензил-1-(5-хлоропіразин-2-ілупіперидин-4-аміну У розчин 2,5-дихлоропіразину (0,1316 мл, 0,7243 ммоль) в ДМСО (10 мл) додавали КгСОз (300, З мг, 2,173 ммоль), і потім біс(2,2, 2-трифлуороацетат) 4-бензилпіперидин-4-аміну (303 мг, 0,72 ммоль). Реакційну суміш герметизували і нагрівали при 757С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли ЕОАс (10 мл) і водою (20 мл). Після
Зо поділу фаз водний шар екстрагували ЕІОАс (2х). Об'єднані органічні екстракти випаровували і використовували безпосередньо на наступному етапі. МС (арсі) т/72 - 303,1 (М.Н).
І001532| Синтетичні приклади 001533) Приклад 1
М--
М. 2 М
Зо -д- | М
Зо 0015341 1-(5-(3-Ціано-6-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-етил-М- ізопропілпіперидин-4-карбоксамід
І001535| При перемішуванні, в розчин 4-бромо-6б-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3- карбонітрила (інтермедіат РІ11, стадія 6, частина В; 20 мг, 0,0793 ммоль) в діоксані (33,7 мл)
додавали (6-(4-етил-4-(ізопропілкарбамоіл)піперидин-1-іл)/піридин-3-іл)/боронову кислоту (інтермедіат КЗ; 38,0 мг, 0,119 ммоль) і 2 М К»СОзводн)у (79,3 мкл, 0,159 ммоль)). Суміш продували Мах(оо протягом 5 хвилин, потім додавали Х-Ріпоз (7,56 мг, 0,0159 ммоль) і Рагз(авра)з (3,63 мг, 0,00397 ммоль) і знову продували Мах() протягом додаткових 5 хв. Отриману реакційну суміш перемішували протягом ночі при 80"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою і двофазну суміш екстрагували
ЕОАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Очищення неочищеного залишку хроматографією на силікагелі (0-14096 МеОН/ДХМ в ЕІОФАсС як градієнт елюента) приводило до очищеної вказаної в заголовку сполуки (29,2 мг, вихід 8290). МС (арсі) т/2 - 447,2 (М.Н). 001536) Приклад 2
Ме клан о
НК. ро й
І001537| трет-Бутил (5)-(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)упіперидин-3-ілукарбамат 001538) У суспензію б-етокси-4-(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (інтермедіат Рб; 0,086 г, 0,30 ммоль) в ДМСО (709 мкл) додавали трет -бутил (5)- піперидин-3З-ілкарбамат (180 мг, 0,91 ммоль) і К»СОз(атв)у (170 мг, 1,2 ммоль) і перемішували протягом ночі при 110"С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, і потім розбавляли ДХМ. рН отриманої суміші доводили до рН близько 7 додаванням насиченого МНаСі(воднь). Двофазну суміш екстрагували ДХМ, і об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-15950 МеОН/ЕІЮАс як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (94 мг, 67905 вихід). МС (арсі) т/2 - 463,3 (МАН).
Приклад З
Ме
ММ
СО
МН
0015391 (5)-4-(6-(3-Амінопіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил 001540) У розчин трет-бутил (5)-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло(|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-
Зо 2-іл)піперидин-3-іл)укарбамату (приклад 2; 10 мг, 0,0216 ммоль) в ДХМ (500 мкл) додавали ТФК (49,7 мкл, 0,6486 ммоль) і перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ДХМ і безпосередньо очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою С18 (20-8095 АСМ/вода з 0,195 мурашиної кислотою як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (5,7 мг, вихід 73965). МС (арсі) т/7 - 363,2 (М--Н). 001541) Приклад 4
Ї М і же тру я ток я ще М шк
С
МІН
0015421 (5)-6-Етокси-4-(6-(3-(метиламіно)піперидин-1-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-
З-карбонітрил (сіль ТФК) 001543) Стадія 1: Отримання 2,2,2-трифлуороацетату трет-бутил (5)-(1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперидин-3-ілууметил)карбамату. У розчин трет- бутил (5)-(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперидин-3- іл)укарбамату (приклад 2; 0,026 г, 0,0562 ммоль) в ОМА (250 мкл) додавали ТЕА (94 мкл, 0,675 ммоль) і розчин йодметану (1 крапля, приблизно 3,5 мкл, 0562 ммоль) в ОМА (250 мкл).
Реакційну суміш перемішували 2 год при температурі навколишнього середовища перед додаванням додаткової кількості йодометану (2 краплі, приблизно 7 мкл, 1,1 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі при 0"С. Через недостатню швидкість реакції в реакційну суміш додавали Ман (60595 в мінеральному маслі; З мг, 0,125 ммоль). Отриману суміш перемішували 6 год при температурі навколишнього середовища, і потім додавали додаткову кількість йодометану (4 краплі, приблизно 14 мкл, 2,25 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, і потім виливали у воду в ДХМ.
Отриману двофазну суміш екстрагували ДХМ, і об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ в воді з 0,0195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК (13,7 мг, вихід 51965).. МС (арсі) т/72 - 477,3 (М--Н).
І001544| Стадія 2: Отримання (5)-6-етокси-4-(6-(3-(метиламіно)піперидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. У розчин 2,2,2-трифлуороацетату трет-бутил (5)-(1-(5- (З-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)/піперидин -3-ілууметил)карбамату (стадія 1, 13,7 мг, 0,0288 ммоль) в ДХМ (500 мкл) додавали ТФК (22,0 мкл, 0,288 ммоль) і перемішували протягом 5 годин при температурі навколишнього середовища . Реакційну суміш розбавляли Меон (1 мл) і очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на оберненій фазі С18 (5-9595 АСМ в воді з 0,0195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (9,7 мг, вихід 90 95). МС (арсі) т/7 - 377,2 (М'-Н). 001545) Приклад 5
ТА
С ше пт яв так
Її М я
С
НМ
Коо) 001546) (5)-4-(6-(3-"Диметиламіно)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил (Сіль ТФК)
Ї001547| Розчин трет-бутил (5)-(1-(5-(3-ціано-б6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)упіперидин-3-ілукарбамату (Приклад 2; 20 мг, 0,0432 ммоль) і формальдегіду (130 мкл, 0,140 ммоль) в мурашиній кислоті (326 мкл) перемішували 4 години при температурі навколишнього середовища, і потім ще 2 години при 90"С. Через недостатню швидкість реакції в реакційну суміш додавали Ман (6095 в мінеральному маслі; З мг, 0,125 ммоль). В отриману суміш додавали насичений МНаСі(водньо. Отриману двофазну суміш випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на оберненій фазі С18 (5-9595 АСМ в воді з
0,0195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (5,5 мг, вихід 3395). МС (арсі) т/7 - 391,2 (МАН). 001548) Приклад 6
М-
МАМ о
М. ро ще й 0015491 трет-Бутил ((35, 45)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)- 4-метилпіперидин-3-іл)(метил)укарбамат 001550) У суспензію б-етокси-4-(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (інтермедіат Рб; 0,060 г, 0,21 ммоль) в ДМСО (1,0 мл) додавали трет-бутилметил ((35, 45)-4-метилпіперидин-3-іл)укарбамат (97 мг, 0,43 ммоль) і К»СОзств) (120 мг, 0,85 ммоль) і перемішували протягом 10 годин при 90"С . Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, і потім додавали суміш води і насиченого розчину МНаеСі(водн). В співвідношенні 1: 1 отриману суміш екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОалтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на оберненій фазі С18 (20-9095 АСМ/вода як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (63 мг, вихід 6095). МС (арсі) п/2 - 491,3 (М.Н). 001551) Приклад 7 мк, п Я
Шк У мой НІ тм тек ї р ке, 001552) 6-Етокси-4-(6-((35, 45)-4-метил-3-(метиламіно)піперидин-1-іл)/піридин-3- іл)упіразоло|(1,5-а|піридин-3-карбонітрил (сіль ТФК)
Ї001553| У суспензію трет-бутил ((35, 45)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4- іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-3 іл)у(метил)карбамату (приклад 6; 63 мг, 0,13 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) додавали ТФК (98,3 мкл, 1,284 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 5 годин при температурі навколишнього середовища, і потім випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на оберненій фазі С18 (5-9595 АСМ в воді з 0,0195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК (41,1 мг, вихід 82905). МС (арсі) т/7 - 391,2 (МАН). 001554) Приклад 8 ме,
Може еп д АКА В І тек
Мк, м ше пато
І00155512,2, 2-Трифлуороацетат 4-(6-(ЗВ, 4Н)-3-аміно-4-гідроксипіперидин-1-іл)піридин-3- іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин- З-карбонітрилу 001556) У суспензію б-етокси-4-(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (інтермедіат Рб; 87 мг, 0,31 ммоль) в ДМСО (3,0 мл) додавали трет-бутил ((ЗЕ, 48)-4- гідроксипіперидин-3-іл)укарбамат (200 мг, 0,92 ммоль) і К»СОз(атв) (170 мг, 1,2 ммоль) і перемішували протягом ночі при 1107"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ, і рН суміші доводили до приблизно 7 за допомогою додавання насиченого МНаСі(водь). Отриману двофазну суміш екстрагували ДХМ.
Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на оберненій фазі С18 (10-8595 АСМ в воді з 0,0195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням суміші 2: 1 вказаної в заголовку сполуки з Вос захищеною зазначеною в заголовку сполукою. Потім суміш очищали за допомогою хроматографії на оберненій фазі С18. (5-9595 АСМ в воді з 0,1 мас./мас.
ТФК) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК (15 мг, 13905 вихід). МС (арсі) т/2 - 379,1 (М--Н).
І001557| Приклад 9
М-
ММ
-о ря М щове о о М 001558) 6-Етокси-4-(6-(4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил 001559) Суспензію б-етокси-4-(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб; 30 мг, 0,11 ммоль), 2-(піперидин-4-ілокси))піридину (28,4 мг, 0,159 ммоль) і ТЕА (44 мкл, 0,319 ммоль) в ЮМА (500 мкл) перемішували протягом ночі при 90"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і виливали у воду. Отриману двофазну суміш екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОлтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (40-10095 Ес в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (23,6 мг, 5095 вихід).
МС (арсі) т/2 - 441,2 (МА-Н).
Зо 001560) Приклад 10
М-
ММ
-о ря М дове різ о М 001561) 6-Етокси-4-(6-(4-(піримідин-2-ілокси)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
І001562| Зазначену в заголовку сполуку (18,6 мг, вихід 4095) отримували і очищали, використовуючи методику, аналогічну методиці, описаної в прикладі 9, замінюючи 2-(піперидин-
4-ілокси)піридин на 2-(піперидин-4-ілокси)піримідин. МС (арсі) т/7 - 442,3 (М.-Н). 001563) Приклад 11
М--
ММ що он 001564) 6-Етокси-4-(6-(б-гідрокси-3-азабіциклої|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-З-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил 001565) Зазначену в заголовку сполуку отримували, виділяли і обробляли, використовуючи методики, аналогічні описаним в прикладі б, замінюючи трет-бутил ((ЗВ, 4В)-4- гідроксипіперидин-3-іл)укарбамат на З-азабіцикло|3.1.1|)гептан-б-ол. Сирий залишок суспендували в 19: 1 Е2СО: Меон, і отриману суспензію фільтрували, одержуючи очищену вказану в заголовку сполуку (73,2 мг, вихід 6190). МС (арсі) т/2-:376,2 (МАН). 001566) Приклад 12
М-
МАМ то ря М що 07-х (001567) 6-Етокси-4-(6-(6-(2-метоксиетокси)-3-азабіцикло!|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Ї001568| У холодну (0"С) суспензію б-етокси-4-(6-(6-гідрокси-3-азабіцикло|3.1.1)гептан-3- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (приклад 11; 15 мг, 0,040 ммоль) в ОМА (500 мкл) додавали Ман (3 мг, 0,12 ммоль). Отриманій суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища перед додаванням 1-бромо-2-метоксиетану (56 мг, 0,40 ммоль).
Після перемішування протягом 1 години при 90"С реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і виливали у воду. Отриману суміш розбавляли додатковою кількістю води і насиченого водного розчину хлориду натрію і екстрагували ДХМ.
Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОхжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-1595 МЕеОН/ЕЮАс як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (7,7 мг, 4495 вихід). МС (арсі) т/7 - 434,2 (М.Н). 001569) Приклад 13
М--
МИ шов піду» код 001570) 6-Етокси-4-(6-((відн- 18, 55, 6Н8)-6-(піримідин-2-ілокси)-3-азабіцикло|3.1.1|)гептан-3- іл)упіридин-3-іл)піразолі1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Зо Ї001571| До холодної (0"С) суспензії б-етокси-4-(6-(б-гідрокси-3-азабіцикло|3.1.1|)гептан-3- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (приклад 11; 20 мг, 0,0533 ммоль) в ДМСО (500 мкл) додавали Ман (2,6 мг, 0,107 ммоль). Отриманій суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і додавали 2-хлоропіримідин (18,3 мг (0,160 ммоль).
Після перемішування протягом 0,5 год при 50"С реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і додавали в неї по краплях воду. Отриману суміш розбавляли додатковою кількістю води і насиченого водного розчину хлориду натрію і екстрагували ДХМ.
Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-1595 МЕеОН/ЕЮАс як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (13,9 мг, 5895 вихід). МС (арсі) т/2 - 454,2 (М.Н). 001572) Приклад 14
М-
Мо
ТО і; ше «ДІ код! 001573) 6-Етокси-4-(6-((відн- 18, 55, 6Н)-6-(піридин-2-ілокси)-3-азабіцикло|3.1.1|)гептан-3- іл)упіридин-3-іл)піразолі1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил 001574) Зазначену в заголовку сполуку отримували способом, аналогічним описаному в прикладі 13, замінюючи 2-хлорпіримідин на 2-хлорпіридин. Очистка за допомогою хроматографії на силікагелі (40-10095 ЕОАс/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента) приводила до очищеної вказаної в заголовку сполуки (11,3 мг, вихід 47905). (МС (арсі) т/2 - 453,2 (МАН). 001575) Приклад 15
Ме - М «т яЕю я ї й пн ще чу ту ще тк
М ит м т щи 001576) (4-(6-(6-Аміно-3-азабіцикло|3.1.1|)гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил (сіль ТФК))
ІЇ001577| Стадія 1: Отримання трет-бутил (3-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4- іл)упіридин-2-іл)-3-азабіциклої|3.1.1|)гептан-б-ілукарбамату. Суспензію б-етокси-4-(6- флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб; 0,065 г, 0,23 ммоль), трет-бутил (З азабіциклої 3.1.1|гептан-б-ілукарбамату (98 мг, 0,46 ммоль) і К»СОхзтв) (130 мг, 0,92 ммоль) в ДМСО (500 мкл) перемішували протягом ночі при 90"С. Реакційну суміш розбавляли
ДХМ і виливали у воду. Отриману двофазну суміш розбавляли додатковою кількістю води і насиченого водного розчину хлориду натрію і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (40-10095 Е(Ас/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (7,3 мг, вихід 6790). МС (арсі) т/2 - 475,2 (М.Н). 001578) Стадія 2: Отримання 2, 2,2-трифлуороацетату 4-(6-(6б-аміно-3- азабіцикло!|3.1.1|гептан-З3-іл)піридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил (3-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3-
Зо азабіцикло|3.1.1|гептан-б-іл)укарбамату (90 мг, 0,1896 ммоль) в ДХМ (1,25 мл) додавали ТФК (581 мкл, 7,59 ммоль) і перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на оберненій фазі С18 (5-9595 АСМ в воді з 0,0195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК (8,72 мг). МС (арсі) т/7 - 375,2 (МА-Н). 001579) Приклад 16
М-
МА
УоХ щі; шо
М У
Н
001580) 6-Етокси-4-(6-((відн- 18, 55, 65)-6 -(6б-метоксипіридин-3-іл)аміно)-3- азабіцикло!|3.1.1|гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил 001581) У суспензію б-етокси-4-(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (інтермедіат Рб; 64,4 мг, 0,228 ммоль), 2,2,2--рифлуороацетату М-(6- метоксипіридин-3) іл)-3-азабіциклої|3.1.1|)гептан-б6-аміну (інтермедіат К8; 25 мг, 0,114 ммоль) в
ДМСО (500 мкл) додавали К»СОтзств) (63,0 мг, 0,456 ммоль) і перемішували протягом ночі при 90"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і виливали у воду. Отриману двофазну суміш екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОлтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (40-10095 ЕЮАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (10,2 мг, 1995 вихід). МС (арсі) пт/: - 482,3 (М'-Н). 001582) Приклад 17
Ме
МОМ
НО. ит - М о он 001583) (5)-6-(2-Гідроксиетокси)-4-(6-(3-гідроксипіперидин-1-іл)піридин-З-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил (001584) У розчин 6-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-(6-флуоропіридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р2б; 30 мг, 0,073 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) додавали гідрохлорид (5)-3-гідроксипіперидину (0,050 г, 0,36 ммоль) і КеСОз(ств) (40 мг, 0,29 ммоль) і перемішували 2 години при 110"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали у воду. Отриману суспензію фільтрували і виділені тверді речовини очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-2095 МеонН в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (7,5 мг, вихід 27965). МС (арсі) т/7 - 380,1 (М--Н). 001585) Приклад 18
М--
МЕМ
НО. то - Б о
МН» 001586) (5)-4-(6-(3-Амінопіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідроксиетокси)піразолої|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
Зо І001587| У розчин 6-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-(6-флуоропіридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р26; 60 мг, 0, 15 ммоль) в ДМСО (2,9 мл) додавали (5)-3-(трет-бутоксикарбоніламіно)піперидин (0,12 г, 0,58 ммоль) і К»гСОзств) (80 мг, 0,58 ммоль) і перемішували протягом 1 години при 110"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш нейтралізували додаванням 1 М Неіводн).
Отриману суспензію екстрагували ДХМ, і органічні екстракти сушили над безводним МагбОдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-14095 МеОН у ДХМ як градієнт елюента) з отриманням Вос-захищеної вказаної в заголовку сполуки. Вос-захищену сполуку розчиняли в ДХМ (З мл), потім додавали 4 М НСІ в діоксані (З мл). Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10095 (2095 МеонН, 295 МНАОН, 7895 ДХМІ в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (20 мг, 3595 вихід). МС (арсі) т/2 - 379,2 (М.Н). 001588) Приклад 19
М-
Му
Но. о - М -
М Н
СД в) 0015891 трет-Бутил (1-(5-(3-ціано-6-(2-гідроксиетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)у-4-метилпіперидин-4-іл)укарбамат 001590) Розчин 6-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-(6-флуоропіридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р2б; 111 мг, 0,269 ммоль) і трет-бутил М- (4-метил-4-піперидил)карбамату (173 мг, 0,807 ммоль) в ДМСО (2,5 мл) перемішували протягом 1 години при 110"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали у воду. Отриману суспензію фільтрували і тверді речовини збирали з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (65 мг, вихід 4995). МС (арсі) т/2 - 493,2 (М--Н). 001591) Приклад 20
Ме
МАМ
НО. ит - с -
М
Ден 0015921 4-(6-(4-Аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідроксиетокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
Ї001593|У розчин трет-бутил (1-(5-(3-ціано-6-(2-гідроксиетокси))піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4 іл)/укарбамату (приклад 19; 45 мг, 0,091 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали 4 н. НСІ в діоксані (З мл, 12 ммоль) і перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді солі НСІ. Сіль розчиняли в МеонН, фільтрували через
Зо фільтр Адіїепї РІ-НСОЗ МР 5РЕ (для нейтралізації солі НС) і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (30 мг, вихід 8495). МС (арсі) т/2 - 393,2 (М.Н). 001594) Приклад 21
М-
МАМ
Но. и - М -
М Н
(о) 0015951 М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідроксиетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)-3-метилбутанамід 001596) У розчин 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6-(2-
гідроксиетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (приклад 20 ; 15 мг, 0,038 ммоль) в ДХМ (191 мкл) послідовно додавали ОІЕА (20 мкл, 0,11 ммоль) і ізовалерілхлорид (5,1 мкл, 0,042 ммоль) і перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-2090 МеОН в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (4,8 мг, 2695 вихід). МС (арсі) т/2 - 477,2 (М'-Н). 001597) Приклад 22
М-
МАМ
Но. о д | М -д-
М Н
Ся () (0015981 М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідроксиетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)ізобутирамід
Ї001599| Зазначену в заголовку сполуку отримували способом, аналогічним описаному в прикладі 21, замінюючи ізовалерілхлорид ізобутирилхлоридом і використовуючи 5 еквівалентів
ОПІЕ. Після очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (0-2095 МеонН у ДХМ як градієнт елюента) отримували очищену вказану в заголовку сполуку (3,8 мг, 2195 вихід). МС (арсі) т/2 - 463,2 (М.Н). 001600) Приклад 23
М-
МОМ
НО. то - СЗГ -
Н
Су в)
ІЇ001601|Ізобутил и (1-(5-(3-ціано-6-(2-гідроксиетокси))піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)у-4-метилпіперидин-4-іл)укарбамат
І001602| Зазначену в заголовку сполуку отримували способом, аналогічним описаному в прикладі 21, замінюючи ізовалерилхлорид ізобутилхлорформіатом (1 еквівалент). Після очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (0-2095 МеОнН у ДХМ як градієнт елюента) отримували очищену вказану в заголовку сполуку (6,6 мг, 3595 вихід). МС (арсі) т/7 - 493,2 (МАН). 001603) Приклад 24
М-
МИ
НО. и О до М - он
М Н І
Ге) (0016041 (А)-М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідроксиетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4 іл)-2-гідрокси-3-метилбутанамід 001605) У розчин 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6-(2-
Зо гідроксиетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (приклад 20 ; 15 мг, 0,038 ммоль) в ДХМ (764 мкл) додавали (К)-2-гідрокси-3-метилбутановую кислоту (5,42 мг, 0,0459), НАТИи (17,4 мг, 0,0459 ммоль) і ОІЕА (26,6 мкл, 0,153 ммоль) і перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Суміш випаровували при зниженому тиску, і потім очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-2095 МеОнН в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки, забрудненої ОІЕА. Забруднений залишок розподіляли між МТВЕ і насиченим МНаСі(водн). Об'єднані органічні екстракти випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (1,6 мг, 9905 вихід). МС (арсі) т/72 - 493,2
(МАН). 001606) Приклад 25
М-
М.М
НО. о - М -
М нн
СОДИ
(в) 0016071 1-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідроксиетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)- З-ізопропілсечовина 001608) У розчин 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6-(2- гідроксиетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (приклад 20 ; 15 мг, 0,038 ммоль) в безводному ОМА (191 мкл) послідовно додавали ОІБА (20,0 мкл, 0,115 ммоль) і ізопропілізоціанат (3,78 мкл, 0,0382 ммоль). Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на оберненій фазі С18 (5-9595 АСМ в воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль розчиняли в МеонН, фільтрували через Адіїепї РГ-НСОЗ МР 5РЕ для нейтралізації і фільтрат випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (4,15 мг, вихід 2390). МС (арсі) т/72 - 478,2 (М--Н). 001609) Приклад 26
М--
МОМ
НО. то -д м -дЙ8 нн
Оу (в) 0016101 1-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідроксиетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)-3-ізобутилсечовина
Ї001611| Зазначену в заголовку сполуку (2,0, 1195 вихід) отримували, очищали і нейтралізували, використовуючи методику, аналогічну описаної в прикладі 25, замінюючи ізопропілізоціанат 1-ізоціанато-2-метилпропаном. МС (арсі) т/72 - 492,3 (М.--Н). 001612) Приклад 27
Ме
МОМ но ко ев
Хм он 001613) 4-(6-(4-Бензил-4-гідроксипіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил 001614) Суміш 4-(6б-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 29,3 мг, 0,0898 ммоль), 4-бензилпіперидин-4-олу (25,8 мг, 0,135 ммоль) і ТЕА (37,5 мкл, 0,269 ммоль) в ОМА (599 мкл) перемішували протягом
Зо ночі при 90"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою і промивали ДХМ. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОлмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на оберненій фазі С18 (використовуючи 5-9595 воду: АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розчиняли в ДХМ і промивали насиченим розчином МагСОз(водно. Органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (22,4 мг, вихід 5095). МС (арсі) т/2 - 498,2 (М.Н). 001615) Приклад 28
Ме
МАМ сте Гм що! он (001616) 6-(2-Гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-гідрокси-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Ї001617| Зазначену в заголовку сполуку (10,8 мг, вихід 2895) отримували і очищали, використовуючи методику, аналогічну методиці, описаної в прикладі 27, замінюючи 4- бензилпіперидин-4-ол на 4-метилпіперидин-4-ол. МС (арсі) т/72 - 422,1 (М--Н). 001618) Приклад 29
М--
МОМ но -д хх ко | Д з. (3
М в: 0016191 М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-4-метилпіперидин-4 іл)бензамід (001620) У суміш 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р46; 36 мг, 0,0856 ммоль), бензойної кислоти (20,9 мг, 0,171 ммоль) і НАТИ (35,8 мг, 0,0942 ммоль) в ДХМ (856 мкл) додавали ОІЕА (74,8 мкл, 0,428 ммоль), і потім перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40 АСМ: вода, що містить 295 ТФК, потім фільтрували через шприцевий фільтр. Фільтрат очищали безпосередньо за допомогою С18-обернено-фазової хроматографії (5-9595 АСМ в воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсозрводн. і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (33,2 мг, вихід 7490). МС (арсі) т/2 - 525,25 (МАН).
ІЇ001621| Сполуки таблиці М були отримані з використанням способу, аналогічного
Зо описаному для синтезу прикладу 29, замінюючи бензойну кислоту на відповідну карбонову кислоту. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, і тривалість реакції коректували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (і в разі необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця М чор
М-- їй а М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- но метилпропокси)піразоло|1,5- 30 р: 4 М аІпіридин-4-ілупіридин-?-іл)-4- 019 (М о : а -н)
Ж-Ж М метилпіперидин-4 іл)
СД метилізобутірамід м-н г Й М М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5- 31 пото -4 | М хо а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- ров'я (мМ - о Ї М метилпіперидин-а4 іл)-6- я Н).
Со метоксинікотинамід 001622) Приклад 32
М--
М. М но се -
М Н р 6) (0016231 3-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)-М-ізопропіл-3-азабіциклоїЇ3.1.1|гептан-6-карбоксамід
І001624| У суміш 3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-3-азабіцикло|3.1. 1|гептан-б-карбонової кислоти (інтермедіат Р47; 32 мг, 0,072 ммоль), пропан-2-аміну (11,7 мкл, 0,143 ммоль) і НАТИи (29,9 мг, 0,358 ммоль) в ДХМ (715 мкл) додавали ОІЕА (62,4 мкл, 0,358 ммоль), і потім перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (1-696 МеОнН в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (8,3 мг, 2495 вихід). МС (арсі) т/2 - 489,3 (М.-Н).
І001625)| Сполуки таблиці О були отримані з використанням способу, аналогічного описаному для синтезу прикладу 32, замінюючи пропан-2-амін на відповідний амін. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, і тривалість реакції коректували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказані в заголовку сполуки.
Таблиця О
Мо й т/2
М-
М. й М 3-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- щі) - метилпропокси)піразоло|1,5- 83 ко | М а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)- 523,2 (М дй М-феніл-3- -н)
М Н азабіциклої|3.1.1|гептан-б-
М карбоксамід гл
М--
МИ
3-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- но 07-х с метилпропокси)піразоло|1,5-
ЗА р: | а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-| 554,25 - М М-(6-метоксипіридин-З-іл)-3-| (М -- Н)
Н азабіциклої|3.1.1|гептан-б-
М хх карбоксамід
Ів і) - о7 001626) Приклад 35
Ме
М. й М но р: гм о ж (0016271 6-(2-Гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил 001628) Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло!|1,5- а|піридин-З-карбонітрилу (інтермедіат Р.і2; 29,7 мг, 0,0910 ммоль), 2-(піперидин-4- ілокси)піридину (24,3 мг, 0,137 ммоль) і ТЕА (38,1 мкл, 0,273 ммоль) в ОМА (607 мкл) перемішували протягом ночі при 907"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою і промивали ДХМ. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МабОкжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ в воді з 0,190 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розчиняли в
ДХМ і промивали насиченим розчином МагСОз(водн. Органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОдтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (12,1 мг, вихід 2795). МС (арсі) т/2 - 485,2 (Ма-Н). " Н ЯМР (400 МГц, СОСІ з) б: 8,34 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,15 (м, 2Н), 7,71 (дд, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 6,86 (м, 1Н) 6,81 (д, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 5,35 (м, 1Н), 4,06 (м, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н), 1,40 (с, 6Н).
І001629| Сполуки таблиці Р були отримані з використанням способу, аналогічного описаному для синтезу прикладу 35, замінюючи 2-(піперидин-4-ілокси)піридин на відповідний піперидин. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, і тривалість реакції коректували відповідно.
Таблиця Р
При мі МС (арсі)
Ме
МОм 6-(2-Гідрокси-2- метилпропокси)-4-(6-(4- 36 пото -д М (піридин-З-ілокси)піперидин-| 485,2 (М -- 1-іл)піридин-3- н) - іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- фі /ф карбонітрил
М
(о);
Ме
МОМ 4-(6-4-(4-
Флуорофенокси)піперидин- 87 пото - М 1-ілупіридин-З-іл)-6-(2- | 502,2 (М я гідрокси-2- н) до Е метилпропокси)піразоло!|1,5- фі ду аІпіридин-3-карбонітрил (Ф)
М--
М. й М й 6-(2-Гідрокси-2- но метилпропокси)-4-(6-(4- 38 р: 4 вх! феноксипіперидин-1- ди й р іл)упіридин-З-іл)піразоло|1,5-
У є аІпіридин-3-карбонітрил (в)
М--
М. 2 М о | 6-(2-Гідрокси-2- н -д хх метилпропокси)-4-(6-(4- 39 ко | М (феніламіно)піперидин-1- ши й - іл)упіридин-З-іл)піразоло|1,5- фі є аІпіридин-3-карбонітрил
М
Н
М--
МИ 6-(2-Гідрокси-2- метилпропокси)-4-(6-(4- но - (піридин-2- 483,2 (М р: | М ілметил)піперидин-1- Н) - д іл)упіридин-З-іл)піразоло|1,5-
М М | а|Іпіридин-3 карбонітрил
ХУ
М--
МО ем 4-(6-(4-Бензилпіперидин-1- іл)піридин-3-іл)-6-(2- 41 пото Ж М гідрокси-2- ди й метилпропокси)піразоло!|1,5- - Го а|піридин-З-карбонітрил 001630) Приклад 42
М-- р: (в) М о хх ИМ 001631) 6-(2-Гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-((б-метоксипіридин-3-іл)окси)піперидин- 1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5 а|Іпіридин-3-карбонітрил 001632) У розчин 2-метокси-5-(піперидин-4-ілокси)піридину (інтермедіат К13; 66,1 мг, 0,317 ммоль) в ОМА (794 мкл) додавали 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил (інтермедіат Р42; 51,8 мг, 0,159 ммоль) і
ТЕА (43,4 мкл, 0,317 ммоль). Отриману суміш продували Агг), потім перемішували протягом ночі при 1107"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали насиченим розчином МаНсоОзрводн), і насиченим водним розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОкдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ в воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розчиняли в ДХМ і промивали насиченим розчином МаНсСоОтз(водно. Водні екстракти повторно екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, і потім сушили над безводним Маг»бОлжтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (41 мг, вихід 5095). МС (арсі) т/72 - 515,2 (МН). 001633) Приклад 43
М-- в) М ее (в) (001634) 6-(2-Гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-феноксиазетидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил 001635) Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло!|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 42,7 мг, 0,131 ммоль), 3-феноксиазетидину (23,4 мг, 0,157 ммоль) і ТЕА (54,7 мкл, 0,393 ммоль) в ОМА (872 мкл) перемішували протягом ночі при 90"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою і промивали ДХМ. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОлмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595
АСМ в воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку
Зо сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розчиняли в ДХМ і промивали насиченим розчином
МагСОзі(водн)о. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (14,1 мг, вихід 2495). МС (арсі) т/2 - 456,2 (М.Н). 001636) Приклад 44
М-
Му -то -д- дп м
У М Ех - но М 001637) 6-Етокси-4-(6-(4-гідрокси-4-(піридин-2-ілметил)піперидин-1-іл)піридин-3-
іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил 001638) 6-Етокси-4-(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил (інтермедіат
Рб, 0,030 г, 0,11 ммоль), триетиламін (0,044 мл, 0,32 ммоль) і 4-(піридин-2-ілметил)піперидин-4- ол (0,041 г, 0,21 ммоль) розчиняли в ОМА (0,5 мл) і перемішували при 90"С протягом 5 годин.
Реакційну суміш розбавляли ДХМ (5 мл), насич. МНАСІ (водн., 5 мл) і водою (20 мл). Після поділу фаз водний шар екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили (Ма»5Озх), фільтрували, концентрували і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (30-10095
ЕОАс/гексани), з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини (0,022 г, вихід 4695). " Н ЯМР (400 МГц, СОСІ з) 6 8,5 (дк, 1Н), 8,3 (д, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,65 (кв, 2Н), 7,15 (кв, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,05 (уш. С, 1Н), 4,1 (кв, 2Н), 3,45 (м, 2Н), 2,9 (с, 2Н), 1,6 (м, 4Н), 1,5 (т, ЗН). РХМС (арсі) т/: - 455,2 (МН). 001639) Приклад 45
М--
МАМ Е о-
Х хх Су
МН» 001640) 4-(6-((35, 45)-3-Аміно-4-((5-флуоро-6-метоксипіридин-З3-іл)окси)піролідин-1- іл)упіридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
ІЇ001641| Стадія 1: Отримання трет-бутил ((35, 4К)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- гідроксипіролідин-3-ілукарбамату. 6-Етокси-4-(6б-флуоропіридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрил (інтермедіат Рб, 0,22 г, 0,76 ммоль), М-етил-М- ізопропілпропан-2-амін (0,66 мл, 3,81 ммоль) і трет-бутил ((35, 4К)-4- гідроксипіролідин-3- ілукарбамат (0,23 г, 1,14 ммоль) розчиняли в ДМСО (1,5 мл) і перемішували при 1007С протягом 60 год. Реакційну суміш розбавляли насич. МНАСІ і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили (Ма»5О4), фільтрували, випаровували при зниженому тиску і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10095 ЕТОАс / гексани), з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини (0,28 г, вихід 80 95).
І001642| Стадія 2: Отримання 4-(6-(35, 45)-3-аміно-4-((5-флуоро-6-метоксипіридин-3- іл)уокси)піролідин-1-іл) піридин-З3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил. Суміш трет- бутил ((35, 4к)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- гідроксипіролідин-3-іл/укарбамату (0,030 г, 0,07 ммоль), 5-флуоро-6-метоксипіридин-3-олу (0,037 г, 0,26 ммоль) і трифенілфосфіну (0,068 г, 0,26 ммоль) розчиняли в ДХМ / ТГФ 1: 1 (0,7 мл).
Зо Реакційну посудину продували аргоном і додавали диізопропіл (Е)-діазен-1,2-дикарбоксилат (0,035 мл, 0,26 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Реакційну суміш розбавляли ДХМ і НО, фільтрували через папір для поділу фаз і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили (Маг250О54), фільтрували, випаровували при зниженому тиску і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10095 ЕЮАс / суміш гексанів). Фракції, що містять Вос-захищену вказану в заголовку сполуку, випаровували і залишок розбавляли 6 мл 1: 1 ДХМ / 5М НСЇІ в ізопропіловому спирті. Суміш перемішували при кімнатній температурі 24 години. Об'єднані органічні екстракти промивали 2 М Маон і очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (0-8095 АСМ/вода (0,195 мурашина кислотаїЇ), з отриманням вказаної в заголовку сполуки (2,2 мг, вихід 7,095) ." Н ЯМР (400 МГц, СО з ОБ) 6 8,4 (д, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 8,25 (дд, 1Н), 7,75 (дд, 1Н), 7,7 (д, 1Н), 7,3 (дд, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 6,7 (дд, 1Н), 4,1 (м, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 3,9 (м, 2Н), 3,7 (дд, 1Н), 3,6 (дд, 1Н), 3,3 (с, 2Н), 1,45 (т, ЗН). РХМС (арсі) т/2 - 490,1 (М--Н). 001643) Приклад 46
М-
МАМ он туто - | с
Сом о ХУ (001644) 6-(2-Гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-(піридин-2-ілокси)азетидин-1-іл)піридин-3-
іл)піразоло!|1,5-а|Іпіридин-3 карбонітрил 001645) Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло!|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (0,040 г, 0,12 ммоль) (інтермедіат Р42), дигидрохлориду 2-(азетидин-
З-ілокси)піридину (0,055 г, 0,24 ммоль) і триетиламіну (0,10 мл, 0,74 ммоль) в ОМА (0,82 мл) нагрівали в герметичній посудині до 90"С протягом ночі. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розподіляли між ДХМ і водою (по 10 мл кожного).
Після поділу фаз водний шар екстрагували ДХМ (2 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (Маг50О»), фільтрували і випаровували.
Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ (5-9595 АСМ в воді з 0,195 ТФК), з отриманням зазначеного в заголовку продукту у вигляді солі ТФК, яку потім перетворювали у вільний основу, розподіляючи в ДХМ та МагСОз (насич. водн.) . Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (Ма25О4), фільтрували і випаровували з отриманням зазначеного в заголовку продукту (4,7 г, вихід 8,495). " Н ЯМР (СОСІ з) б 8,31 (дд, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,14 (м, 2Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 6,91 (м, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 15. 6,44 (дд, 1Н), 5,57 (м, 1Н), 4,55 (м, 2Н), 4,15 (м, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 1,39 (с, 6Н). РХМС (арсі) т/2 - 457,2 (М.Н). 001646) Приклад 47
М--
ММ носито - с о7см" (001647) 6-(2-Гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-((б-метоксипірідазін-З-іл)уокси)піперидин- 1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5 а|Іпіридин-3-карбонітрил 001648) Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло!|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (0,031 г, 0,095 ммоль) (інтермедіат Р42), дігидрохлориду З-метокси-6- (піперидин-4-ілокси)піридазину (0,090 г, 0,32 ммоль), триетиламіну (0,10 мл, 0,76 ммоль) в ОМА (0,32 мл) нагрівали в герметичній посудині до 957С протягом ночі. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ (10 мл) і послідовно промивали насич. МанНсоз (15 мл), водою (2 х 15 мл) і насиченим розчином хлориду натрію (15 мл), потім сушили (Ма»5О54), фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищали за допомогою хроматографії на оберненій фазі С18 (5-9595 АСМ в воді з 0,0195 ТФК), і об'єднані фракції продукту випаровували і перетворювали у вільну основу за допомогою насич. МансСоз
Зо (15 мл). Водний шар екстрагували ДХМ (3 х 15 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (15 мл), сушили (Маг5О4), фільтрували і концентрували, отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (22,5 мг, вихід 4695). " Н ЯМР (СОСІ») 5 8,32 (дд, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 6,92 (м, 2Н), 6,80 (м, 1Н), 5,42 (м, 1Н), 4,10 (м, 2Н), 4,04 (с, ЗН), 3,84 (с, 2Н), 3,46 (м, 2Н), 2,22 (м, 2Н) 1,88 (м, 2Н), 1,39 (с, 6Н). РХМС (арсі) т/2 - 516,2 (М--Н). 001649) Приклад 48
Ме
М. 2 М о у» ще щі) М 5;
М
ДФ
0016501 1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)у-4-метил-М-фенілпіперидин- 4-карбоксамід. 001651) Розчин 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло!|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (25 мг, 0,077 ммоль) (інтермедіат Р42) 4-метил-М-фенілпіперидин-4- карбоксаміду (66,9 мг, 0,31 ммоль) і триетиламіну (104 мкл, 0,77 ммоль) в ОМА (0,4 мл) нагрівали в герметичній посудині при 80"С протягом 32 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли ЕОАс і промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5Ох, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений матеріал очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (від 5 до 9595 АСМ в воді з 0,195 ТФК), з отриманням зазначеного в заголовку продукту у вигляді солі ТФК, яку потім перетворювали у вільну основу, розподіляючи в 2095 ІПС ДХМ та Мансоз (нас. вод.) Після поділу фаз водний шар екстрагували
ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили (Ма»5О4), фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням вказаного в заголовку продукту у вигляді білої твердої речовини (23,7 мг, вихід 5695). РХМС (арсі) т/2 - 525,2 (М--Н). " Н ЯМР (400 МГц, а в - ДМСО) 5 9,38 (с, 1Н), 8,66-8,65 (д, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,33-8,32 (д, 1Н), 7,77-7,74 (дд, 1Н), 7,66-7,64 (м, 2Н), 7,32- 7,28 (м, ЗН), 7,07-7,03 (м, 1Н), 6,98-6,96 (д, 1Н), 4,70 (с, 1Н), 3,95-3,87 (м, 4Н), 3,42-3,36 (м, 2Н), 2,23-2,19 (м, 2Н), 1,58-1,52 (м, 2Н), 1,30 (с, ЗН), 1,22 (с, 6Н). 001652) Приклад 49
М--
МАЕ о ух
Я | М см но Фі ю
КА ів) 001653) 6-(2-Гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-(ізобутилсульфоніл)піперидин-1-іл)піридин-
З-іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил. 001654) 4-(6б-Флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил (27,2 мг, 0,083 ммоль) (інтермедіат Р42) і 4-ізобутилсульфоніл)піперидин (51,3 мг, 0,25 ммоль) розчиняли в ОМА (0,5 мл, 0,15 М) при кімнатній температурі. У реакційну суміш додавали триетиламін (56 мкл, 0,42 ммоль), герметизували і нагрівали при 80"С протягом 36 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом і промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг5О:, фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Неочищений матеріал очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (від 5 до 9595 АСМ в воді з 0,195 ТФК), з отриманням продукту у вигляді солі ТФК, яку потім перетворювали у вільну основу, розподіляючи в 2095 ІПС ДХМ та Мансо»з (нас. вод.) Після поділу фаз водний шар екстрагували
ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили (Ма»5О4), фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням вказаного в заголовку продукту у вигляді білої твердої речовини (20 мг, вихід 4795). РХМС (арсі) т/72 - 512,2 (МАН). 7" Н-ЯМР (400 МГц, дв -ДМСО) 5 8,67-8,66 (д, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,35-8,34 (д, 1Н), 7,81-7,78 (дд, 1Н), 7,32 7,31 (д, 1Н), 7,03-7,01 (д, 1Н), 4,70 (с,
Зо 1Н), 4,57-4,54 (м, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,46-3,36 (м, 1Н), 3,01- 2,93 (м, 4Н), 2,29-2,19 (м, 1Н), 2,10- 2,06 (м, 2Н), 1,64-1,53 (м, 2Н), 1,22 (с, 6Н), 1,07-1,03 (м, 7Н). 001655) Приклад 50
Ме
М.М
ТАТІ Е ох
НМ
001656) 4-(6-(4-((5-Флуоро-2-метилбензил)аміно)-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-З3-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
І001657| У розчин 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин- З карбонітрилу (інтермедіат Р46; 50 мг, 0,119 ммоль) в
ДХМ (1 мл) додавали ОІЕА (73 мкл, 0,416 ммоль). Розчин перемішували протягом 10 хв при температурі навколишнього середовища. Додавали 5-флуоро-2-метилбензальдегід (29 мкл, 0,238 ммоль), а потім МавВн(АсО)з (76 мг, 0,357 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували 12 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли
ДХМ і промивали насиченим МаНсоО»зуводн). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним
МагбЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (1-4095 МеоОН у ДХМ з 0,1-195 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (25 мг, вихід 3995). МС (арсі) т/72 - 543,3 (МАН) 001658) Приклад 51
Ме
М.М ке о бо
НИ
0016591 4-(6-(4-(Бензиламіно)-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил 001660) У розчин 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин- З карбонітрилу (інтермедіат Р46; 50 мг, 0,119 ммоль) в
ДХМ (1 мл) додавали ОІЕА (73 мкл, 0,416 ммоль). Розчин перемішували протягом 10 хв при температурі навколишнього середовища. Потім додавали бензальдегід (25 мг, 0,238 ммоль), і потім Мавн(Асо)з (76 мг, 0,357 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували 12 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали насиченим МаНсСоОхзу(водн)» Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Ма»бОкхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (1-4095 МеоОН у ДХМ з 0,1-195 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (27 мг, вихід 4595). МС (арсі) т/2 - 511,3 (МАН) 001661) Приклад 52
М-
М. тем що. о що:
НМ СЕз о (0016621 М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-4-метилпіперидин-4 іл)-2-(трифлуорометил)бензамід 001663) У суміш 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу (інтермедіат Р46; 50 мг, 0,12 ммоль),
НАТИ (50 мг, 0,13 ммоль) і 2-(трифлуорометил)бензойної кислоти (25 мг, 0,13 ммоль) в ДМСО (1 мл) додавали СІЕА (83 мкл) (0,48 ммоль), і потім перемішували протягом 18 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску.
Реакційну суміш розбавляли ЕТОАс і промивали водою. Органічні екстракти сушили над безводним Мо5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (1-4095 МеоОнН у ДХМ з 0,1-195 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (37 мг, вихід 53905). МС (арсі) т/7 - 593,3 (МАН). 001664) Сполуки Таблиці 0 отримували з використанням способу, аналогічному описаному для синтезу 52 замінюючи 2-(трифлуорометил)бензойну кислоту відповідною карбоновою кислотою. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, і тривалість реакції коректували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (і в разі необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця ОО
Приклад с, РХМО
Ме
М. ом
М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- но дб Хе метилпропокси)піразоло|1,5-
М р пір п, 53 у; | ру а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- ШАНИ
М Е метилпіперидин-4 іл)-3-флуоро- ! 2-метилбензамід ни (в;
Ме
М, ем
М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- но й Хе метилпропокси)піразоло|1,5-
М
54 ко | ру а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- Рв (м
М Е метилпіперидин-4 іл)-2,3- - Ну. дифлуоробензамід
НМ Е
(в)
Ме
М. й теМ
М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- но - Хе Е метилпропокси)піразоло|1,5-
М р пір Пп, 55 ко | а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- Що в 4 М метилпіперидин-4 іл)-5-флуоро- І 2-(трифлуорометил)бензамід
НМ СЕЗ
(в) 001665) Приклад 56
М-
М. СМ - жо Б що ню
О Б
(0016661 М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-4-метилпіперидин-4 іл)-2-флуоро-6-метилбензамід
І001667| У суміш 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу (інтермедіат Р46; 50 мг, 0,12 ммоль),
НАТИ (90 мг, 0,24 ммоль) і 2-флуоро-6б-метилбензойної кислоти (37 мг, 0,24 ммоль) в ДМСО (1 мл) додавали ОІЕА (93 мкл (0,54 ммоль), і потім перемішували протягом 18 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Реакційну суміш розбавляли ЕОАс і промивали водою. Органічні екстракти сушили над безводним
МазОхжгтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (1-4095 МеоОН у ДХМ з 0,1-195 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (35 мг, вихід 5395). МС (арсі) т/2 - 557,3 (М--Н). 001668) Сполуки Таблиці ЕК отримували з використанням способу, аналогічному описаному для синтезу 56 замінюючи 2-флуоро-б6-метилбензойну кислоту відповідною карбоновою кислотою. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, і тривалість реакції коректували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (і в разі необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця Є
Приклад с. РХМО
М-
Ми еМ
М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- но - Б метилпропокси)піразоло|1,5- 57 ко | ру й а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- Рбт (мМ
М Е метилпіперидин-а4 іл)-3,4- я Н). дифлуоробензамід
НМ ів)
М--
М. СМ но | р М-(1-(5-(3-Ціано-6- (2-гідрокси-2-
БІ метилпропокси)піразоло|1,5- 58 ко | ро а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- пБА-о (мМ
М і -4 іп)-2,6- н) т метилпіперидин )-2, ко | диметилізонікотинамід
НМ є; 001669) Приклад 59
Ме
М. й оМ - а,
Нм зни в) 0016701 М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-4-метилпіперидин-4 -іли)піримідин-4-карбоксамід (001671) У суміш 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р46; 43 мг, 0,10 ммоль),
НАТИ (77,8 мг, 0,21 ммоль) і піримідин-4-карбонової кислоти (12,7 мг, 0,10 ммоль) в ДМСО (600 мкл) додавали ОІБА (80 мкл, 0,46 ммоль), і потім перемішували протягом 18 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ЕАс і промивали водою. Органічні екстракти сушили над безводним Ма5оОа св), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (1-1095 МеОН у
ДХМ з 0,1-195 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (35 мг, вихід 53905). МС (арсі) т/2 - 527,3 (М.Н).
І001672| Приклад 60
Ме
М. СМ що а й че (о) 0016731 М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-4-метилпіперидин-4 іл)-3,4-дифлуоробензамід 001674) Сполуку отримували, використовуючи спосіб, аналогічний описаному для синтезу прикладу 59 замінюючи піримідин-4-карбонову кислоту піразин-2-карбоновою кислотою. МС (арсі) т/2 - 527,2 (М.Н).
001675) Приклад 61
М- ще
М | 5 й М. 2 0016761 М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-4-метилпіперидин-4 іл)піколінамід
І001677| У суміш 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р46; 35 мг, 0,08 ммоль),
НАТИ (34,8 мг, 0,09 ммоль) і піколінової кислоти (22,6 мг, 0,18 ммоль) в ДХМ (832 мкл) додавали
СІЕА (47 мкл, 0,35 ммоль), і потім перемішували протягом 18 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40 АСМ: вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на оберненій фазі С18 (5-9595 АСМ в воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСОз(водн)и і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОкдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (43,7 мг, вихід 49,395). МС (арсі) т/2 - 526,20 (МАН). " Н ЯМР (400 МГц, СОСІ з) 6 8,54 (м, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,18 (дт, 1Н), 8,16 (с, уш, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,85 (тд, 1Н). 7,70 (дд, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 4,08 (м, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,37 (м, 2Н), 2,42 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н), 1,59 (с, ЗН), 1,39 (с, 6Н) 001678) Приклад 62
М--
М. 2 М ще
Н
0016791 М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-4-метилпіперидин-4 іл)-5-флуоро-2-метилбензамід
І001680| У суміш 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р46; 15,8 мг, 0,038 ммоль),
НАТИ (15,7 мг, 0,041 ммоль) і 5-флуоро-2-метилбензойної кислоти (11,6 мг, 0,075 ммоль) в ДХМ (1,07 мл) додавали ОІЕА (33 мкл (0,19 ммоль), і потім перемішували протягом 18 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску.
Залишок суспендували в суміші 60:40 АСМ: вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали
Зо безпосередньо за допомогою хроматографії на оберненій фазі С18 (5-9595 АСМ в воді з 0,195
ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль
ТФК розбавляли насиченим МанНсо»з (водну і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МабОкжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (11,2 мг, вихід 53,695). МС (арсі) т/72 - 557,3 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ з) 6 8,34 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 7,71 (дд, 1Н), 7,17 (дд, 1Н). 7,14 (д, 1Н), 7,06 (дд, 1Н), 7,00 (тд, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 5,50 (с, уш, 1Н), 4,01 (м, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,41 (м, 2Н), 2,41 (с, ЗН), 2,30 (м, 2Н), 1,84 (м, 2Н), 1,61 (с, ЗН), 1,39 (с, 6Н) 001681) Сполуки Таблиці 5 отримували з використанням способу, аналогічного описаному для синтезу прикладу 62 замінюючи 5-флуоро-2-метилбензойну кислоту відповідною карбоновою кислотою. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, ії тривалість реакції коректували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (і в разі необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця 5
Приклад с. РХМО
Ме
Мем но | - М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- (е) і 5 метилпропокси)піразоло|(1,5- 527,20 (М 63 ру а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- - Н)
М М (Ф) метилпіперидин-4 - іли)піридазин-3-карбоксамід н М. є
М
М-
Мем но | і Я о ху М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|!,5- | 561,2 (М 64 М М о а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- - Н). метилпіперидин-4 іл)-3,5- бог дифлуоробензамід
Н
Е
М-
Мо ек но с М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5- | 543,2 (М 65 М М о а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- - Н) метилпіперидин-а4 іл)-3-
М флуоробензамід
Н
Е
М-
Мо жн но | - М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- (Ф) хх метилпропокси)піразоло|(1,5- 539,3 (М р а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- - Н)
М М Ге) метилпіперидин-а4 іл)-2- метилбензамід
М
Н
М-
Мем но | ру М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- (Ф) хх метилпропокси)піразоло|(1,5- 565,3 (М 67 | р а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- - Н)
М М Ге! метилпіперидин-а4 іл)-2- циклопропілбензамід
М
Н
Таблиця 5
Приклад с, РХМО
М-
МИ но | ру М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- (Ф) ех метилпропокси)піразоло|(1,5- 555,3 (М р а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- - Н)
ММ О 07 | метилпіперидин-4 іл)-2- метоксибензамід
М
Н
М--
МЕ но | р М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- о 5 метилпропокси)піразоло|(1,5- 555,3 (М р а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- - Н)
М М (о) метилпіперидин-а4 іл)-3- метоксибензамід
М о.
Н
М-
МЕМ но | р М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- 70 о з зіпіридин Я діридин ля ше аІпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- щ
М М (9) метилпіперидин-а4 іл)-3- ру циклопропілбензамід
М
Нн
М-
Мен но то 4 й М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- ру метилпропокси)піразоло|(1,5- 556,3 (М 71 М й Ге! Мини і - Н). метилпіперидин-4 іл)-6-
М Я: метоксипіколінамід й М. 2 о.
М-
Мен но | - З-Хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2- ів) | та гідрокси-2- 573,3 (М 79 - метилпропокси)піразоло|(1,5- в
ММ (в) а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4 й метилпіперидин-4-іл)-2-
М метилбензамід
СІ
Таблиця 5
М- хат І 5-Хлоро-ІМ-(1-(5-(3-ціано-6-(2- но р гідрокси-2- 73 то Ще метилпропокси)піразоло|1,5- ше
М М а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4 вх о метилпіперидин-4-іл)-2-
СІ метилбензамід
М
Н
М-
Може но | ру 2-Ціано-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2- (Ф) хх гідрокси-2- 550,3 (М 74 | метилпропокси)піразоло|(1,5- - Н)
М М Ге! СМ |аІпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4 метилпіперидин-4-іл)бензамід
М
Н
М-
МИ но | - М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2-
Ге) хх метилпропокси)піразоло|1,5- 553,3 (М 75 | ру а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- - Н)
М М Ге! метилпіперидин-а4 іл)-2- етилбензамід
М
Н
М- ач но | М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- то -4 сх метилпропокси)піразоло|1,5- | 603,3 (М 76 | - о | о а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- - Н)
ММ о 7587 метилпіперидин-а4 іл)-2- (метилсульфоніл)бензамід
М
Н
М-
Мам но | ру М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2-
ГФ) ох метилпропокси)піразоло|(1,5- 543,3 (М 77 | р. а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- - Н)
М М Ге) Е метилпіперидин-а4 іл)-2- флуоробензамід
М нН 0016821) Приклад 78
М-
М. 2 М пр о7- / с -
М й о сі н М. 2 (0016831) З3-Хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4 метилпіперидин-4-іл)піколінамід (001684) У суміш 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу (інтермедіат Р46; 50 мг, 0,12 ммоль),
НАТИ (50 мг, 0,13 ммоль) і З-хлорпіколіновой кислоти (37 мг, 0,24 ммоль) в ДМСО (1,2 мл, 0,1
М) додавали ОБІЕА (100 мкл (0,59 ммоль), і потім перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ЕАс і промивали водою. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагоОахсв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40 АСМ: вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на оберненій фазі С18 (5-9595 АСМ в воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим
МаНсоОзрводн» і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОлмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (45 мг, вихід 6895). МС (арсі) т/2 - 560,2 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 8,43 (дд, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,88 (с, уш, 1Н), 7,81 (дд, 1Н). 7,68 (дд, 1Н), 7,35 (дд, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 4,06 (м, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,36 (м, 2Н), 2,38 (м, 2Н), 1,79 (м, 2Н), 1,60 (с, ЗН), 1,38 (с, 6Н). 001685) Приклад 79
М--
М. 2 ЕМ мото ря ху р м й ОО сЕз й М. 2 (0016861 М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-4-метилпіперидин-4 іл)-3--трифлуорометил)піколінамід
І001687| У суміш 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р46; 50 мг, 0,12 ммоль),
НАТИ (50 мг, 0,13 ммоль) і 3З-«(трифлуорометил)піколіновой кислоти (45,4 мг, 0,24 ммоль) в
ДМСО (1,19 мл, 0,1 М) додавали ОІЕА (104 мкл, 0,60 ммоль), і потім перемішували протягом 18 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ЕЮАс і промивали водою. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім
Зо сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40 АСМ: вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на оберненій фазі С18 (5-9595 АСМ в воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МанНсСоОз (водьу і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОкдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (46,5 мг, вихід 6695). МС (арсі) т/2 - 594,3 (М.--Н). "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,8,71 (д, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,70 (дд, 1Н). 7,56 (дд, 1Н), 7,52 (с, уш, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 4,06 (м, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,36 (м, 2Н) 2,40 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н), 1,60 (с, ЗН), 1,39 (с, 6Н). 001688) Приклад 80
М- ще
Н
Е
(0016891 М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-4-метилпіперидин-4 іл)-2,6-дифлуоробензамід 001690) У суміш 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу (інтермедіат Р46; 50 мг, 0,12 ммоль),
НАТИ (50 мг, 0,13 ммоль) і 2,6-дифлуоробензойної кислоти (37,6 мг, 0,24 ммоль) в ДМСО (1,19 мл, 0,1 М) додавали ОІЕА (104 мкл, 0,60 ммоль), і потім перемішували протягом 18 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ЕАс і промивали водою. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагоОахсв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40 АСМ: вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на оберненій фазі С18 (5-9595 АСМ в воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим
Мансоз водн; і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОлмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (46,5 мг, вихід 6695). МС (арсі) т/7 - 561,2 (М.--Н). 001691) Приклад 81
М- ще
Сг
Н
Е
(0016921 ІМ-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-4-метилпіперидин-4 іл)-2,5-дифлуоробензамід 001693) У суміш 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р46; 67 мг, 0,16 ммоль),
НАТИ (67 мг, 0,18 ммоль) і 2,5-дифлуоробензойной кислоти (50 мг, 0,32 ммоль) в ДМСО (1,6 мл, 0,1 М) додавали ОІЕА (0,14 мл, 0,80 ммоль), і потім перемішували протягом 18 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ЕАс і промивали водою. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагоОахсв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40 АСМ: вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою
Зо хроматографії на оберненій фазі С18 (5-9595 АСМ в воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим
Мансоз водн; і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОлмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (57 мг, вихід 64905). МС (арсі) т/2 - 561,2 (МАН). " Н ЯМР (400 МГц, СОСІ з) 6 8,34 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,76 (м, 1Н). 7,70 (дд, 1Н), 7,14 (м, ЗН), 6,80 (д, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 4,06 (м, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,34 (м, 2Н), 2,31 (м, 2Н), 1,81 (м, 2Н), 1,59 (с, ЗН), 1,39 (с, 6Н). 001694) Сполуки Таблиці Т отримували з використанням способу, аналогічного описаному для синтезу прикладу 81, замінюючи 2,5-дифлуоробензойну кислоту на відповідну карбонову кислоту. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, і тривалість реакції коректували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (і в разі необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця Т
Приклад с, РХМО
М- 1
Мен но то 4 | хх М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5- 82 М М Ге! а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- мила (м метилпіперидин-а4 іл)-6- я Н).
М хх, | етилпіколінамід
Н
М. 2
М--
Мен но | ру М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- (Ф) сх метилпропокси)піразоло|1,5- 544,3 (М 83 | р а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- - Н)
М М Ге! Е метилпіперидин-а4 іл)-3- флуоропіколінамід й М. 2
М
Може но | - М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- (Ф) хх метилпропокси)піразоло|1,5- 556,3 (М 84 | а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- - Н). р )
ММ О 0007 |метилпіперидин-4 іл)-3- метоксипіколінамід й М. 2
Ме
МИ но | ру М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- (Ф) 5 метилпропокси)піразоло|1,5- 527,2 (М 85 | р а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- - Н)
М М Ге! метилпіперидин-4 -іли)
Хо піримідин-2-карбоксамід
М вх
Н
М. 2
М-
Аа
З-Хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2- норто Ди тх гідрокси-о- 5БО 2 (М р метилпропокси)піразоло|1,5- - Н)
М М (9) а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4
СІ метилпіперидин-4-іл)бензамід
М Її Я
Н
001695) Приклад 87
М- г тем нотою АК ла ще
Ні р
М
(001696) 5-Хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4 метилпіперидин-4-іл)-2-метилнікотинамід
Ї001697|У суміш дигідрохлориду 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-З3-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3 -карбонітрилу (інтермедіат Р48; 53 мг, 0,107 ммоль), НАТИ (44,9 мг, 0,118 ммоль) і 5-хлор-2-метил-З-піридинкарбонової кислоти (36,9 мг, 0,107 ммоль) в ДМСО (1, 28 мл, 0,1 М) додавали ОІБА (0,09 мл, 0,54 ммоль), і потім перемішували протягом 18 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ЕАс і промивали водою. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОлмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40 АСМ: вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на оберненій фазі С18 (5-9595 АСМ в воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК.
Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСОз(водн) і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним
МагЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (26,1 мг, вихід 42965). МС (арсі) т/72 - 574,2 (М'-Н). 001698) Приклад 88
М--
М. 2 М ще
М | 5 н М. 2 0016991 М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-4-метилпіперидин-4 іл)-3,6-диметилпіколінамід
Ї001700|У суміш дигідрохлориду 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-З3-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р48; 63 мг, 0,128 ммоль), НАТИ (67 мг, 0,18 ммоль) і 3,б-диметилпіколінової кислоти (38,6 мг, 0,26 ммоль) в
ДМСО (1,28 мл, 0, 1 М) додавали ОІЕА (0,11 мл, 0,64 ммоль), і потім перемішували протягом 18 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ЕЮАс і промивали водою. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40 АСМ: вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за
Зо допомогою хроматографії на оберненій фазі С18 (5-9595 АСМ в воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСОз(водн) і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОкдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (57 мг, вихід 6495). МС (арсі) т/2 - 554,3 (МАН).
Ї001701| Сполуки Таблиці О отримували з використанням способу, аналогічного описаному для синтезу прикладу 88, замінюючи 3,б-диметилпіколінову кислоту відповідною карбоновою кислотою. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, і тривалість реакції коректували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (і в разі необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця у
Приклад с, РХМО
М-
І т Джем но о - с М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло(1,5- |574,3 (М
М М о а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- - Н) вх метилпіперидин-а4 іл)-5- бу флуоро-2-метоксинікотинамід
Н
-
ОМ
Мет
М. и М
М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- но. - метилпропокси)піразолої(1,5- то | 7 а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- ові
М М метилпіперидин-а4 іл)-4- о; метоксипіримідин-2- пас О. | ккарбоксамід
СО
М. ах
М--
МО . . п піано в 9 (8 ціано 62 но р гідрокси-2- 94 то (т метилпропокси)піразоло|1,5- ШТ
М М а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4 й вх о метилпіперидин-4-іл)-2- бр метилбензамід
Н
М-х
МЕМ но | р М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- в) 5 метилпропокси)піразоло|1,5- |543,2 (М 92 | ру а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- - Н)
М М 9) метилпіперидин-а4 іл)-4- флуоробензамід
М ї
Н
Е
М- ла но | р М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- (Ф) й метилпропокси)піразоло|1,5- |557,3 (М аІпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- щ 93 І, Іпі 4-іл)пі 2-іл)-4 Н
М М (9) метилпіперидин-а4 іл)-4- флуоро-2-метилбензамід
М Ї й
Н
Е
М--
М. М но | ру М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- в) йе5 метилпропокси)піразоло|1,5- |558,3 (М 94 | ру а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- - Н)
М М (Ф) метилпіперидин-4 іл)-3- у флуоро-6-метилпіколінамід
М з но -
Е
Таблиця у
Приклад с, РХМО
М-
Мем
М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- но - метилпропокси)піразоло|1,5- 95 то ще аІпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- ві
М М о метилпіперидин-4 іл)-4-оксо-
Фк 1,4-дигідропіридин-3- в, карбоксамід
Н о -
М- г ем М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- но ро метилпропокси)піразоло|1,5- то що а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- ві
М М о метилпіперидин-4 -іли)-4-оксо- вх 1,4-дигідропіридин-2-
М ХХ о карбоксамід
Н ню»
М-
МИ но | у-б М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- (в) 5 метилпропокси)піразоло|1,5- : мий : 556,2 (М 97 ру а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- н)
М М (Ф) метилпіперидин-а4 іл)-1-метил- 2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-
М й карбоксамід
Н
ІФ) М
Ме
М. й М но | р М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- (Ф) й: метилпропокси)піразоло|1,5- БТО,З (М ру а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- в
М М (в) метилпіперидин-а4 іл)-1,6- й о диметил-4-оксо-1,4-
М с дигідропіридин-2-карбоксамід
Ал
М--
М. и М но | М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- де метилпропокси)піразоло|1,5- тх то | а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- шт
М М о метилпіперидин-4 іл)-3- вх Н флуоро-6-оксо-1,6-
М М о дигідропіридин-2-карбоксамід
НЕ) р
Е
Таблиця у
Приклад с, РХМО
М- но | М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- то - ху метилпропокси)піразоло|(1,5- |569,3 (М 100 | р а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- - Н).
ММ Ге) метилпіперидин-а4 іл)-3- о пл | (метоксиметил) бензамід
М (9)
Н
М-
Мем но | 2-Хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2- - гідрокси-2- 101 то ГО метилпропокси)піразоло|1,5- ШТ 2 а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4 !
М М 9) СІ метилпіперидин-4-іл)-6- метилбензамід
М
Н
М-
МИ
2-Хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2- дів; о -д ху гідрокси-2- 577 2(М 102 | метилпропокси)піразоло|1,5- в)
М М а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4 й о Е метилпіперидин-4-іл)-6-
М флуоробензамід
Н
СІ
М-- но. | - с М-(1-(5-(3-Ціано-6-(2-гідрокси-2- о | метилпропокси)піразоло|1,5- | 554,3 (М 103 М М о а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- - Н) вх метилпіперидин-4 іл)-4,6-
Со диметилпіколінамід
Н І
М. а
М-
ММ
З-Хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2- но й гідрокси-2- 104 то ще метилпропокси)піразоло|1,5- шт
М М о сі а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4 вх метилпіперидин-4-іл)-5-
М ХУ флуоропіколінамід нок 4 Е
І001702| Приклад 105
М-
М. 2 М ще
Н
СІ
001703) 2-Хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-о-флуоробензамід. У суміш дигідрохлориду 4-(6-(4- аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-3 -карбонітрилу (інтермедіат Р48; 56 мг, 0,11 ммоль), НАТИ (47,5 мг, 0,125 ммоль) і 2- хлор-5-флуоробензойної кислоти (39,6 мг, 0,23 ммоль) в ДМСО (1, 13 мл, 0,1 М) додавали СІЕА (0,06 мл, 0,125 ммоль), і потім перемішували протягом 4 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Реакційну суміш розбавляли
КОДАс і промивали водою. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОджтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Залишок суспендували в суміші 60:40 АСМ: вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на оберненій фазі С18 (5-9595 АСМ в воді з 0,195
ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль
ТФК розбавляли насиченим МаНСоОз(водн) і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МабОкжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (34,3 мг, вихід 5290). МС (арсі) т/72 - 577,2 (М.--Н). 001704) Сполуки Таблиці М отримували з використанням способу, аналогічного описаному для синтезу прикладу 105, замінюючи 2-хлоро-5--флуоробензойну кислоту відповідною карбоновою кислотою. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, і тривалість реакції коректували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (і в разі необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця М
Мт но | р М-(1-(5-(3-Ціано-6- (2-гідрокси-2- то Же метилпропокси)піразоло|1,5- | 573 3 (м 106 | р а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- 4 н)
ММ (е) метилпіперидин-4 іл)-5-флуоро- вх Е 2-метоксибензаміда
С в) /
М-
М. М І І но | Я я метиппропокси піразоле 107 то | з аІпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- Ши
М М о метилпіперидин-4 іл)-3-флуоро- вх М о б-метоксипіколінамід
М ха:
Е
001705) Приклад 108
М- г" р М
Моуто й с ря
М С о 07
М Е
Н
Е
0017061 М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-3,5-дифлуоро-2-метоксибензамід
ЇО01707|У суміш дигідрохлорид 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-З3-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р48; 52 мг, 0,105 ммоль), НАТИ (44,1 мг, 0,116 ммоль), 3,5-дифлуоро-2-метоксибензенової кислоти (19,8 мг, 0,105 ммоль) в ДМСО (1,05 мл,О0,1ї М) додавали ОІБА (0,09 мл, 0,527 ммоль), а потім перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ЕАс і промивали водою. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Ма»бОжтв, фільтрували та випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували у суміші 60:40 АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК.
Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОз(водн) та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним
МагбЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (41,6 мг, вихід 66,895). МС (арсі) т/2 - 591,3 (М-Н). 001708) Приклад 109
М-
М. ем мото ру хх шо.
Н
001709) М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-3-(гідроксиметил)бензамід
Ї001710| Отримували з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу
Прикладу 108, замінюючи З3,5-дифлуоро-2-метоксибензенову кислоту на відповідну карбонову кислоту. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу), отримували вказану в заголовку сполуку. МС (арсі) т/2 - 555,3 (М-Н). 001711) Приклад 110
М- т Джем
Шк о7-- / с --
М й о М
М
Н
(0017121) М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-5-карбоксилат 001713) Стадія 1: Отримання трет-бутил-5-((1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)укарбамоїл)-3,4-
дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилата. У суміш дигідрохлорид 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1- іл)упіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р48; 50 мг, 0,10 ммоль), НАТИ (42 мг, 0,11 ммоль), 2-(трет-бутоксикарбоніл)- 1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-5--карбонової кислоти (56 мг, 0,20 ммоль) в ДМСО (1,0 мл, 0,1 М) додавали ОІЕА (0,09 мл, 0,51 ммоль), а потім перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Реакційну суміш розбавляли ЕТОАс і промивали водою. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0,5-996 МеОН в ДХМ з 0,05-0,995 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (63 мг, вихід 9195) з достатнім ступенем чистоти для стадії 2. МС (арсі) т/72 - 680,4 (МАН)
І001714| Стадія 2: Отримання М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-о-карбоксаміду.
До трет-бутил-5-((1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)укарбамоїл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилату (62 мг, 0,091 ммоль) в ДХМ (0,46 мл) додавали ТФК (0,46 мл, 0,68 ммоль) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 хвилин. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску та повторно суспендували в 10 мл дихлорметану, і пропускали через смолу РІ-НСОз з отриманням продукту, вільного від основи. Шар на фільтрі промивали 10 мл
ДХМ. Розчин випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (53 мг, вихід 10095) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/72 - 580,3 (МАН) 001715) Стадія 3: Отримання М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-5- карбоксаміду. До М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-5-карбоксаміду (53 мг, 0,091 ммоль) в ОМА (0,9 мл, 0,1 М) додавали триацетоксигідроборат натрію (194 мг, 0,914 ммоль) з наступним додаванням формальдегіду (127 мкл, 0,457 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляли
КОДАс і промивали водою. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію,
Зо потім сушили над безводним МагбОхтв), фільтрували та випаровували при зниженому тиску.
Додаткове водне екстрагування проводили з використанням 20 мл 4:11 ДХМ'ІПС, органічні шари сушили над безводним МагоОалхсв), фільтрували та випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували у суміші 60:40 АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНСоОзеводн) та екстрагували 4:11 ДХМ'ІПС. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОд(тв), фільтрували та випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (41,6 мг, вихід 66,895). МС (арсі) т/2 - 594,3 (МН). 001716) Приклад 111
М--
М. СМ морю ЕК лк ще
ММ 6)
Ж А
Н
001717) М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-2-цдциклопропілацетамід (001718) У суміш 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р46; 21 мг, 0,05 ммоль),
НАТИ (23 мг, 0,06 ммоль), циклопропілоцтової кислоти (5 мг, 0,05 ммоль) в ДХМ (100 мкл) додавали ОІЕА (35 мкл, 0, 2 ммоль), а потім перемішували протягом 18 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали водою. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним
МагЗОлтв), фільтрували та випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (50-10095 ЕЇОАс в суміші ізомерів гексану, потім 0-2095 МеоН в ЕІЮАс як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в
Зоо заголовку сполуки (17 мг, вихід 67,5965). МС (арсі) т/72 - 503,30 (М--Н).
Ї001719| Сполуки з таблиці УМ отримували з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу прикладу 111, замінюючи циклопропілоцтову кислоту на відповідну карбонову кислоту. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця М/
Приклад с, РХМО
М-
М, сМ
М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- но - с метилпропокси)піразоло|(1,5- 112 о | а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- 540,30 ча М метилпіперидин-4-іл)-6- (МАН) вх іо) метилпіколінамід
М М но д
М--
М. й сеМ
М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- но - с метилпропокси)піразоло|(1,5- 113 о | а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- 526,25
М М метилпіперидин-4-іл) (МАН) вх о нікотинамід
М М но -д
М--
Мі ем М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- но | метилпропокси)піразоло(1,5- 114 Ге) 4 хх а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- 519,30 р метилпіперидин-4-іл)-3,3- (МАН)
М С о диметилбутанамід о
Н
М-
М.М | !
М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- но. - с метилпропокси)піразоло|(1,5- 115 о) | а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- 540,30
М М метилпіперидин-4-іл)-5- (МАН) вх о метилпіколінамід
Н М. а 001720) Приклад 116
М-
МИ сеМ - о ох но -
З ше ах в)
0017211 М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)/упропіонамід
І001722| У суміш 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р46; 21,3 мг, 0,051 ммоль),
НАТИ (21 мг, 0,055 ммоль), пропіонової кислоти (3,4 мкл, 0,046 ммоль) в ДХМ (92 мкл) додавали
СІЕА (32 мкл, 0,18 ммоль), а потім перемішували протягом 18 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали водою. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним
МагбЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (50-10095 ЕАс в суміші ізомерів гексану, потім 0- 2096 МеонН в ЕІОАс як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (17,5 мг, вихід 79,790). МС (арсі) т/72 - 477,25 (М.--Н).
І001723| Сполуки з таблиці Х отримували з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу прикладу 116, замінюючи пропіонову кислоту на відповідну карбонову кислоту. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували зазначені в заголовку сполуки (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця Х
М-
М. й сМ но | ро М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- о | й: метилпропокси)піразоло|1,5- 489.30 117 а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- " 2 і : (Ман)
М М метилпіперидин-4-іл) циклопропанкарбоксамід чл (в)
М-
МИ еМ но | М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- то -4 й: метилпропокси)піразоло!1,5- | 534.20 118 | а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- " 2 і : (Ман)
М М метилпіперидин-4-іл)-3,3,3- трифлуоропропанамід
Мн се (в; 001724) Приклад 119
Мі но / М СМ
Хто д--2
Ї їх ш- й6ИН
М ві М й
Мо 0017251 2,2,2-трифлуороацетат М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-4-метилпіколінамід (001726) У суміш 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р46; 20 мг, 0,048 ммоль),
НАТИ (54 мг, 0,14 ммоль), 4-метилпіколінової кислоти (6,52 мг, 0,048 ммоль) в ДХМ (238 мкл) додавали ОІЕА (33 мкл, 0, 19 ммоль), а потім перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували для видалення твердих речовин, потім фільтрат упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК (142 мг, вихід 55,395). МС (арсі) т/2 - 540,3 (М.Н).
І001727| Сполуки з таблиці М отримували з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу прикладу 119, замінюючи 4-метилпіколінову кислоту на відповідну карбонову кислоту. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували зазначені в заголовку сполуки.
Таблиця У
М--
М.М 2,2,2-трифлуороацетат М-(1-(5- но | р (З-ціано-6-(2-гідрокси-2- 120 жо | 5 о метилпропокси)піразоло|1,5- 567,3 р а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (МАН)
М у метилпіперидин-4-іл)-2-метил-
Ф) 2-фенілпропанамід
А І М в)
ЕзС7 ТОН Н
М--
М, сМ 2,2.2-трифлуороацетат 2-(4- но | р сі др -гідрокси-2- 121 жо | з ГЕ пДБО Кия уупіразопог 5- як
М ві а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (Мен)
Ге) метилпіперидин-4-іл)-2- р М Ге! метилпропанамід
ЕзС7 ТОН Н 0017281) Приклад 122
Мі но Ї/ Мом р. (в) д-
Ї хх - М-
Мо 0017291 М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-б-метилнікотинамід 001730) У суміш 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р46; 20 мг, 0,048 ммоль),
НАТИ (54 мг, 0,14 ммоль), б-метилнікотинової кислоти (6,52 мг, 0,048 ммоль) в ДХМ (238 мкл) додавали ОІЕА (33 мкл, 0, 19 ммоль), а потім перемішували протягом 4 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (1-4095 МеоОН в ДХМ з 0,1-195 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (10 мг, вихід 3995) МС (арсі) т/7 - 540,3 (М--Н).
Ї001731| Сполуки з таблиці 7 отримували з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу прикладу 122, замінюючи б-метилнікотинову кислоту на відповідну карбонову кислоту. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість
ЗОЗ реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували зазначені в заголовку сполуки (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця 7
Ме: но / М. СМ
Хто - М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- хх метилпропокси)піразоло|1,5- 123 / а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- 540,3 ри -- й ; (МАН)
М М метилпіперидин-4-іл)-2- о М 1 метилнікотинамід
Мо
Міг но / М. СМ
Хто - М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5- 124 ЛЯ аІпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (Мей)
М - метилпіперидин-4-іл)-3- й о М / метилпіколінамід
Мо
Мі
М но Гу тем
Хто - М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- х метилпропокси)піразоло|1,5- 125 / а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- повз -- Н -А-іл)-2- ( що )
М метилпіперидин-4-іл)
ФІ («З фенілацетамід
Мо
Ме
М
Те) ак
Хто - М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- хх метилпропокси)піразоло|1,5- 126 / аІпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- Мей)
М метилпіперидин-4-іл)-3-метил-3- й
ФІ фенілбутанамід "ке
М: но / М. 2 СМ
Жто шщ- М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5- 127 Ї В: а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (Мен)
М М метилпіперидин-4-іл)-4- й
ФІ х / метилнікотинамід
Мо
Таблиця 7
Ме но Ї М. СМ
Жто - М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5- 128 ! З а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- 540,3 - М- (Мен)
М метилпіперидин-4-іл)-5-
ФІ Х / метилнікотинамід
Мо
І001732| Приклад 129
М--
Мем но -
ММ Н
М
ІФ) 0017331 М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-3-метокси-2-метилбензамід (001734) У суміш 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р46; 50 мг, 0,12 ммоль),
НАТИ (54 мг, 0,14 ммоль), З-метокси-2-метилбензенової кислоти (24 мг, 0,14 ммоль) в ДМСО (793 мкл) додавали ОІЕА (25 мкл) (0,14 ммоль), а потім перемішували протягом 18 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ЕЮАс і промивали водою. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОджтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,190
ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль
ТФК розбавляли насиченим МаНсСоО»зі(водн) та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МабОкжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (25 мг, вихід 3790). МС (арсі) пт/2 - 569,3 (М.Н).
Ї001735| Сполуки з таблиці АА отримували з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу прикладу 129, замінюючи З3-метокси-2-метилбензенову кислоту на відповідну карбонову кислоту. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували зазначені в заголовку сполуки (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця АА
Приклад не МС (арсі)
М-
М. ий о | М М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- що - метилпропокси)піразоло(1,5- 130 то | й. а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- Мей)
М М Н метилпіперидин-4-іл)-5-
Фе метокси-2-метилбензамід ой (в)
Таблиця АА
М-
М. 2 М
М-(1-(5-(З-ціано-6-(2-гідрокси-2- порто дд- хх метилпропокси)піразолої(1,5- 553.3 131 | а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (Ман) - метилпіперидин-4-іл)-2,6-
М СО диметилбензамід (в; 001736) Приклад 132
М-
М. й М морто ру / ч 2 й Е
М Я
М
(в) 0017371) М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-3,5-дифлуоропіколінамід 001738 У суміш дифлуоропіколінамід-4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)/піридин-З-іл)-6- (2г-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р48; 50 мг, 0,10 ммоль), НАТИ (59 мг, 0,16 ммоль), 3,5-дифлуоропіколінової кислоти (25 мг, 0,16 ммоль) в ДМСО (793 мкл) додавали ОІЕА (73 мкл, 0,42 ммоль), а потім перемішували протягом 18 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ЕЮАс і промивали водою. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОджтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,190
ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль
ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзі(водн) та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МабОкжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (29,7 мг, вихід 44,5905). МС (арсі) т/2 - 562,2 (М.--Н).
Ї001739| Сполуки з таблиці ВВ отримували з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу прикладу 132, замінюючи 3,5-дифлуоропіколінову кислоту на відповідну карбонову кислоту. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували зазначені в заголовку сполуки (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця ВВ
М-
М. й М
М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- поро - с метилпропокси)піразоло|1,5- ББ7 З 133 | Е аІпіридин-4-іл)піридин-2--іл)-4- (Мен) ак ве метилпіперидин-4-іл)-2-флуоро-
Фк Б5-метилбензамід (в)
Таблиця ВВ
Мо Структура Хімічна назва т/т о. ло
М М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- но о7-- сс метилпропокси)піразоло|1,5- Бл З 134 | а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- М Н
М М Н са метилпіперидин-4-іл)-2- (Мен)
Фк «у метилізонікотинамід (в)
М-
М М М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- но | ру Кк метилпропокси)піразоло|1,5- 135 (9) й 9) а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- 587,3 - М метилпіперидин-4-іл)-4,6- (МАН)
М СА І диметоксипіримідин-2-
Мо карбоксамід (е)
М-
Мем но | М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- о - хх метилпропокси)піразоло|1,5- БАЗ З 136 | а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- М Н
М М Н М метилпіперидин-4-іл)-4- (МЕН)
Ко: | метилпіримідин-2-карбоксамід
М і) що си
М М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- ще) 07 хх метилпропокси)піразоло|1,5- БІ З 137 | М а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- М Н
М М Н 4 З метилпіперидин-4-іл)-4- (Мен)
Фк хо Ї, метилпіримідин-5-карбоксамід і)
М-
М. М М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- но | - метилпропокси)піразоло|1,5- 138 в) хх аІпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- 556,3 - нм метилпіперидин-4-іл)-б-метил-4-| (М.--Н).
М ех щ оксо-1,4-дигідропіридин-2- о карбоксамід (6)
М-
Ме 2-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2- но | р гідрокси-2- 139 о й Е метилпропокси)піразоло|1,5- 595,2 р СІ аІпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4 (МАН)
М М н метилпіперидин-4-іл)-3,5-
М Е дифлуоробензамід (в)
Таблиця ВВ
Приклад с, РХМО
М--
МОм в-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2- но | - гідрокси-2- 140 Ф) хх метилпропокси)піразоло!|1,5- 561,3 р СІ дб аІпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4 (МАН)
М М Н І метилпіперидин-4-іл)-2-
М хо метилізонікотинамід (в)
М-
Мем М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- но | р метилпропокси)піразоло|1,5- 144 (Ф) сх а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- 555,3 ру 2 метилпіперидин-4-іл)-4,6- (МАН)
М М Н М | диметилпіримідин-2- хг карбоксамід (о)
М-
М. й ЕМ
М М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- но о де хх - метилпропокси)піразоло|1,5- 582.3 142 | а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (Ман) - метилпіперидин-4-іл)-3-
М С ((диметиламіно)метил)бензамід в; 001740) Приклад 143
М-
М А М
ІіФ) ут г її -
М м «Й
М. их (е; 0017411 М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-3-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-2-карбоксамід
І001742|У суміш дигідрохлорид 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р48; 50 мг, 0,10 ммоль), НАТИ (90 мг, 0,238 ммоль), б-гідрокси-З-метилпіколінової кислоти (36 мг, 0,238 ммоль) в ДМСО (793 мкл) додавали ОІЕА (93 мкл (0,535 ммоль), а потім перемішували протягом 18 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли Е(ОАс і промивали водою. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОджтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,190
ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль
ТФК розбавляли насиченим МаНсоО»зі(водн) та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МабОкжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (10 мг, вихід 15,190). МС (арсі) т/72 - 556,3 (М--Н).
ІЇ001743| Сполуки з таблиці СС отримували з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу прикладу 143, замінюючи б-гідрокси-З-метилпіколінову кислоту на відповідну карбонову кислоту. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця СС
М-
МЕМ
2-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2- но о -дщ- ху гідрокси-2- 5БО 2 144 | метилпропокси)піразоло!|1,5- М Н - а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4 (МЕН)
М х; метилпіперидин-4-іл)бензамід
О сі
М- ав 5-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2- но | р гідрокси-2- 145 в) хх метилпропокси)піразоло|1,5- 5743 ру ди а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4 (МАН)
ММ Нн | метилпіперидин-4-іл)-4-
М сх сі метилнікотинамід (о);
М-
Мем
М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- но 07- зх метилпропокси)піразоло|1,5- БТ9 З 146 | Е а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- М Н
М М Н метилпіперидин-4-іл)-2,3,6- (Мен)
Фе; трифлуоробензамід
Е
О є 001744) Приклад 147
М-
Мем но утея г
Е
- й
МОм Н Й
М с в) 0017451 М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-5--флуоро-2-метилізонікотинамід
І001746|У суміш дигідрохлорид 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р48; 50 мг, 0,10 ммоль), НАТИ (90 мг, 0,238 ммоль), 5-флуоро-2-метилізонікотинової кислоти (18 мг, 0,12 ммоль) в ДМСО (793 мкл) додавали ОІЕА (93 мкл (0,535 ммоль), а потім перемішували протягом 18 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ЕОАс і промивали водою. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОалсв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (1-4095 Меон в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (41,9 мг, вихід 63,290)
МС (арсі) т/2 - 558, З (М.-Н).
І001747| Приклад 148
М--
М. 2 М норто - хх й що:
М іх
Я;
М х 0017481 М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-1,5-диметил-1Н-піразоло-4-карбоксамід
І001749|У суміш дигідрохлорид 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р46; 50 мг, 0,12 ммоль), НАТИ (54 мг, 0,14 ммоль), 1,5-диметил-1Н-піразоло-4-карбоксаміду (25 мг, 0,18 ммоль) в ДХМ (2,4 мл) додавали ОІЕА (104 мкл, 0,59 ммоль), а потім перемішували протягом 16 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали насиченим розчином МанНсСоОз. Органічні екстракти сушили над безводним МагбЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (1-1095 МеОН в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (41,9 мг, вихід 63,295) МС (арсі) т/72 - 543,20 (М.-Н).
Ї001750| Сполуки з таблиці ОО отримували з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу прикладу 148, замінюючи 1,5-диметил-1Н-піразоло-4-карбонову кислоту на відповідну карбонову кислоту. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця ОО
М-
М, М но | - М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- (в) | й: метилпропокси)піразоло|1,5- 528.6 149 - а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- М Н
М М (е) метилпіперидин-4-іл)-1-метил- (Мун) х 1Н-піразоло-4-карбоксамід
М
Н ум
М
М
М--
М. 2 М
Н | М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- о о7- ху метилпропокси)піразоло|1,5- 150 | а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- 543,2
М М о метилпіперидин-4-іл)-1,3- (МАН) диметил-1Н-піразоло-4-
М зм карбоксамід
НМ,
М х 001751) Приклад 151
М--
М. 2 М ц орто - ху -
ЩО н м 0017521 М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-2-метилоксазол-4-карбоксамід
ІЇ001753|У суміш дигідрохлорид 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р46; 50 мг, 0,12 ммоль), НАТИ (54 мг, 0,14 ммоль), 2-метилоксазол-4-карбоксаміду (18 мг, 0,14 ммоль) в ДХМ (2,4 мл) додавали ОІЕА (104 мкл, 0,59 ммоль), а потім перемішували протягом 20 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ДХМ (5 мл) і промивали 0,1 М розчином Маон. Органічні екстракти сушили над безводним МагбОкдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок розтирали з МТВЕ з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (15 мг, вихід 23,895) МС (арсі) т/72 - 543,20 (М.--Н).
Ї001754| Сполуки з таблиці ЕЄ отримували з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу прикладу 151, замінюючи 2-метилоксазол-4-карбонову кислоту на відповідну карбонову кислоту. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Зазначені в заголовку сполуки отримували в очищенному вигляді за допомогою аналогічного очищення і очищення за допомогою розтирання.
Таблиця ЕЕ
Приклад с, РХМО
М-
Ме но | - М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- (в) й метилпропокси)піразоло|1,5- Бово 152 | - а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (М В)
М й (9) метилпіперидин-4-іл)-1-метил- й 1Н-піразоло-3-карбоксамі сах р р д
Нм
М
М--
МЕМ інф) | ро М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- (о) | й метилпропокси)піразоло|1,5- 153 - а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- 543,20
М М метилпіперидин-4-іл)-1,4- (МАН) (в) диметил-1Н-імідазол-5-
М карбоксамід
Н /
М
Ф
М
Таблиця ЕЕ
Приклад с, РХМО
М-
Мем но. | ро М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- (в) | 7 метилпропокси)піразоло!|1,5- 154 - а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- 557,20
МОМ о метилпіперидин-4-іл)-1- (М--Н). х ізопропіл-1Н-піразоло-4-
М у М карбоксамід у 001755) Приклад 155
М-
Мем он туто й ху
М ї- " м у о и 001756) 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-(піридин-3-ілокси)азетидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
І001757| Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло!|1,5- а|піридин-З-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 30,7 мг, 0,0941 ммоль), 3-(азетидин-3- ілокси)піридину (28,3 мг, 0,188 ммоль) і ТЕА (78,7 мкл, 0,564 ммоль) в ОМА (627 мкл) перемішували протягом ночі при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою і промивали ДХМ. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МабОкжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розчиняли в
ДХМ і промивали насиченим розчином МагСОзі(водн). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОкдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (17 мг, вихід 39.6965). МС (арсі) т/72 - 457,2 (М.Н). 001758) Сполуки з таблиці ЕЕ були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу Прикладу 155, замінюючи 3-(азетидин-З-ілокси)піридин відповідним азетидиновим нуклеофілом. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця ЕЕ
Приклад с, РХМО
М-
М. ем 4-8-(3-(4- он | ціанофенокси)азетидин-1- 4811 156 о Ж ех іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- М Н
СМ метилпропокси)піразоло|1,5- (МЕН)
М з ДТ а|піридин-З-карбонітрил (в)
Таблиця ЕЕ
Приклад г, РХМО
М--
М. СМ он | 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)- 157 - с 4-(6-(3-(м-толілокси)азетидин- 470,2 туто | 1-іл)піридин-З-іл)піразоло|1,5- (МАН) - а|Іпіридин-З-карбонітрил та, (9)
М-- он | еще 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)- 4-(6-(3-(2- 158 Ге) й ех метоксиетокси)азетидин-1- Мей) іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-
М 3 аІпіридин-3-карбонітрил
М--
М. 0 СМ он ЛА фФлуорофеноксиазетидин- луорофенокси)азетидин-1- 159 туто | 7 іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- не 28 метилпропокси)піразоло(1,5- (МЕН)
М М а|Іпіридин-3-карбонітрил (е);
Е
Ме
М. ем 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)- он | 4-(6-(3-((5-метоксипіридин-3- 487 1 160 Ге) 4 ох іл)окси)азетидин-1-іл)піридин-3- (Ман) , М іл)піразоло (1,5а|піридин-3-
М чу ХХ карбонітрил ото
Ме
М, СМ он | 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)- 181 - 4-(6-(3-(п-толілокси)азетидин-1-| 470,2 прут | й: іл)піридин-3-іл)піразолої|1,5- (МАН) - а|Іпіридин-3-карбонітрил та, (о;
М-
Мом 4-6-(3-(3- он | хлорофенокси)азетидин-1- 4901 162 Го) - - іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- (М н) метилпропокси)піразоло|1,5- й
М ДВ г а|піридин-3-карбонітрил (Ф,; СІ 001759) Приклад 163
М--
МИ сМ он туто - с що СЕЗ нач ФІ (в) 0017601 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-(4--трифлуорометил)фенокси)азетидин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил 001761) Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло!|1,5- а|піридин-З-карбонітрилу (інтермедіат Рі2; 36,4 мг, 0,112 ммоль), гідрохлорид 3-(4- (трифлуорометил)фенокси)азетидин (70,7 мг, 0,279 ммоль) і ТЕА (93,3 мкл, 0,669 ммоль) в ОМА (372 мкл) перемішували протягом ночі при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою і промивали ДХМ. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним
МагбЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розчиняли в
ДХМ і промивали насиченим розчином МагСОзі(водн). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОкдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (15 мг, вихід 25,795). МС (арсі) т/7 - 524,1 (М--Н).
І001762| Приклад 164
М--
М.С норто - | хх
Сом се
ОМ
001763) 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-((З-метилпіридин-2-іл)окси)азетидин- 1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил 001764) Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло!|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 35 мг, 0,107 ммоль), дигідрохлорид 2-(азетидин-3- ілокси)-З3-метилпіридину (76,3 мг, 0,322 ммоль) і ТЕА (117 мкл, 0,858 ммоль) в ОМА (358 мкл) перемішували протягом ночі при 105 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали насиченим розчином МагСоОзі(водн..
Органічні екстракти промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40 АСМ:вода, що містить 295 ТФК.
Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595
Зо АСМ у воді з 0,196 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзр(водн» та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (9,4 мг, вихід 18,695). МС (арсі) т/2 - 471,10 (М'-Н). 001765) Сполуки з таблиці 0 були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу Прикладу 164, замінюючи дигідрохлорид З3-(азетидин-3- ілокси)уметилпіридин відповідним азетідиновим нуклеофілом. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця СО
Приклад с, РХМО
М--
Мо итем 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)- 4-(6-(3-(5-метилпіридин-2- 165 но о - хх іл)окси)азетидин-1-іл)піридин-3- (мен) іл)піразоло (1,5-аІпіридин-3-
ММ и карбонітрил од о М
М-
М.М 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)- 4-(6-(3-(1-метил-1Н-піразоло-5- 166 но о -Х хх іл)окси)азетидин-1-іл)піридин-3- (Мен) х іл)піразоло(1,5-а|піридин-3-
ММ мМ карбонітрил чу; в)
М-я
Мои ем 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)- 4-(6-(3-(5-метоксипіридин-2- 167 но о - сх іл)окси)азетидин-1-іл)піридин-3- Твін о іл)піразоло (1,5-аІпіридин-3- (Мун) д до - й
М зе у карбонітрил ом
М- т рлашех! 4-(6-(3-(3- флуорофенокси)азетидин-1- і6в. | НО о - У Е іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- п метилпропокси)піразоло|1,5- (МН)
М ДИ аІпіридин-3-карбонітрил в) 001766) Приклад 169
М-
М.М мото - | хх р Е в) 0017671 4-(6-(3--4-флуорофенокси)азетидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил 001768) Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло!|1,5- а|піридин-З-карбонітрилу (інтермедіат Рі2; 36,5 мг, 0,112 ммоль), гідрохлорид 3-(4- флуорофенокси)азетидину (68,3 мг, 0,336 ммоль) і ТЕА (91,8 мкл, 0,671 ммоль) в ОМА (358 мкл) перемішували протягом ночі при 105 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МабОкжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40
АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,190 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзіводну та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (23,5 мг, вихід 44,495). МС (арсі) т/2 - 474,20 (МН). 001769) Приклад 170
М--
М. й СМ норто - Сх
Е
ОК с
ОМ
0017701 4-(6-(3-(5-флуоропіридин-2-іл)окси)азетидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил 001771) Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло!|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 35 мг, 0,107 ммоль), дигідрохлорид 2-(азетидин-3- ілокси)-5--флуоропіридину (51,7 мг, 0,215 ммоль) і ТЕА (65,1 мкл, 0,644 ммоль) в ОМА (358 мкл) перемішували протягом ночі при 105 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МабОкжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40
АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсоОзіводн)у та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (8,3 мг, вихід 16,3905). МС (арсі) т/2 - 475,20 (МН).
І001772| Приклад 171
М--
М, сМ норто -д6 | с
СІ ша чі о о М 0017731 4-(6-(3-(5-хлоропіридин-2-іл)окси)азетидин-1-іл)піридин-З-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил 001774) Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло!|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 35 мг, 0,107 ммоль), дигідрохлорид 2-(азетидин-3- ілокси)-5-хлоропіридину (94,7 мг, 0,368 ммоль) і ТЕА (117 мкл, 0,858 ммоль) в ОМА (358 мкл) перемішували протягом ночі при 105 "С. Після охолодження до температури навколишнього
Зо середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над безводним МагбОдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40
АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзі(водн) та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (19,1 мг, вихід 36,395). МС (арсі) т/72 - 491,10 (МН). 001775) Приклад 172
М--
М, ем норто - с ще ач о 001776) 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-(о-толілокси)азетидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
І001777| Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло!|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 35 мг, 0,107 ммоль), 3-(2-метилфенокси)азетидину (52,2 мг, 0,322 ммоль) і ТЕА (44 мкл, 0,322 ммоль) в ОМА (358 мкл) перемішували протягом ночі при 105 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОлмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Реакційну суміш очищали хроматографією на силікагелі (40-9095 ЕТАсС в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента). Домішки і фракції, що залишились та містять продукт, випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40 АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзрводн) та екстрагували ДХМ.
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (21,6 мг, вихід 42,9965). МС (арсі) т/7 - 470,20 (М'-Н). 001778) Приклад 173
М--
М. й оМ мото - ху ще ша чуц о 0017791 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-ізопропоксиазетидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил 001780) Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло!|1,5- а|піридин-З-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 35 мг, 0,107 ммоль), гідрохлорид /3-(1- метилетокси)азетидину (48,8 мг, 0,322 ммоль) і ТЕА (73 мкл, 0,536 ммоль) в ОМА (358 мкл) перемішували протягом ночі при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали водою. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МабОкжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40
Зо АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзі(водн)у та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (16,8 мг, вихід 37,290). МС (арсі) т/72 - 422,20 (МН).
Ї001781| Сполуки з таблиці 0 були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу Прикладу 173, замінюючи гідрохлорид 3-(1-метилетокси)-азетдину відповідним азетидиновим нуклеофілом. Завершення реакцій контролювали за допомогою
РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця НН
М--
М. И-сМ 4-(6-(3-(5-флуоро-6- метоксипіридин-3- еГФ) р іл)окси)азетидин-1-іл)упіридин- | 505,20 174 то | й й З-іл)-6-(2-гідрокси-2- (Мен)
М ДИ се метилпропокси)піразоло |1,5- аІпіридин-3-карбонітрил
Ол М
М--
М.М 6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)-4-(6-(3-((6- но. - метилпіридазин-3- 472,20 175 то | й: іл)уокси)азетидин-1-іл)піридин- (МАН) я й З-іл)піразоло|(1,5-а|піридин-3- со ух рбонітрил ча зм 0017821 Приклад 176
М--
М. и сМ норто їй / с ря
Со о о М 0017831 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(З-метил-3-(піридин-2-ілокси)азетидин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил 001784) Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 76,1 мг, 0,233 ммоль), 2-(З-метилазетидин-3- іл)окси)піридину (95 мг, 0,579 ммоль) і ТЕА (159 мкл, 1,17 ммоль) в ОМА (777 мкл) перемішували протягом ночі при 105 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали водою. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МабОкжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40
АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,190 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзі(водн)у та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (33 мг, вихід 30,190). МС (арсі) т/2 - 471,20 (МАН). 001785) приклад 177
М-
МИС носуто - | с о) р -
М о У 001786) 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-((6-метоксипіридин-З-ілуокси)зазетидин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
І001787| Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло!|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 75,8 мг, 0,232 ммоль), 5-(азетидин-З-ілокси)-2- метоксипіридину (93 мг, 0,516 ммоль) і ТЕА (118 мкл, 1,16 ммоль) в ЮМА (774 мкл) перемішували протягом ночі при 95 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали водою. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МабОкжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40
АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,190 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзі(водн)у та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (65,6 мг, вихід 5895). МС (арсі) т/72 - 487,15 (МАН). 001788) Приклад 178
Ме
М.М носрто - | ху
М. 0 ач щу у о М 001789) 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-(5-метоксипіразин-2-іл)уокси)азетидин- 1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил 001790) Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло!|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 32,2 мг, 0,0987 ммоль), 2-(азетидин-З-ілокси)-5- метоксипіразину (41,7 мг, 0,230 ммоль) і ТЕА (67,5 мкл, 0,493 ммоль) в ОМА (329 мкл) перемішували протягом ночі при 95 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали водою. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МабОкжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40
АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзі(водн)у та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (14,8 мг, вихід 30,895). МС (арсі) т/7 - 488,20 (МН). 001791) Приклад 179
Ме
М. и СМ норто - | ху о)
М З С 7 (в) зм (0017921) 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-((6-метоксипіридазин-З-ілуокси)азетидин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил 001793) Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло!|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 32,2 мг, 0,0987 ммоль), 3-(азетидин-З-ілокси)-6- метоксипіридазину (51 мг, 0,281 ммоль) і ТЕА (67,5 мкл, 0,493 ммоль) в ОМА (329 мкл) перемішували протягом ночі при 95 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали водою. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МабОкжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40
АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзі(водн)у та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (28,6 мг, вихід 59,590). МС (арсі) т/72 - 488,20 (МН).
001794) Приклад 180
М--
М. 2 СМ норто й | хх
М. ,0
М чу ХЕ т о ФІ 001795) 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-(2-метоксипіримідин-5-іл)окси)азетидин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил 001796) Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло!|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 30,0 мг, 0,0919 ммоль), 5-(азетидин-З-ілокси)-2- метоксипіримідину (56 мг, 0,309 ммоль) і ТЕА (101 мкл, 0,735 ммоль) в ОМА (306 мкл) перемішували протягом ночі при 95 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали водою. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МабОкжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40
АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзі(водн)у та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (14,9 мг, вихід 33,295). МС (арсі) т/7 - 488,20 (МН).
І001797| Приклад 181
М-
М.С норто - хх ще а ЖК, о і
Е
0017981 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-(3--трифлуорометил)фенокси)азетидин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил 001799) Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло!|1,5- а|піридин-З-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 31,9 мг, 0,0978 ммоль), гідрохлорид 3-(3- (трифлуорометил)фенокси|азетидину (74,4 мг, 0,293 ммоль) і ТЕА (93,6 мкл, 0,684 ммоль) в
ОМА (326 мкл) перемішували протягом ночі при 105 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали насиченим розчином
МаНсСоОзіводно. Органічні екстракти промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОкдтв), фільтрували і
Зо випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40 АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі
С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзрводн) та екстрагували ДХМ.
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (36,6 мг, вихід 71,5965). МС (арсі) т/72 - 524,10 (М.-Н).
Ї001800)| Сполуки з таблиці ІЇ були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу Прикладу 181, замінюючи гідрохлорид 3-ІЗ- (трифлуорометил)фенокси|їазетидин відповідним азетидиновим нуклеофілом. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення отримували зазначені в заголовку сполуки.
Таблиця ЇЇ
Приклад с. РХМО чо см 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)- 4-(6-(3-(6- 182 норто 4 й: (трифлуорометил)піридин-2- 525,10 ру дй іл)окси)азетидин-1-іл)піридин-3- (М--Н)
М М ХХ. п)піразоло П1,5-аІпіридин-3-
ХУ Е)| карбонітрил (о); М
Е
Е
Мет
М. ис 4-(6-(3-(4- хлорофенокси)азетидин-1- 183 но о - хх іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- (мен)
СІ метилпропокси)піразоло|1,5-
М А г а|піридин-3-карбонітрил ів)
М-
М. 2 СМ но | 4-(6-(3-(2,4- й дифлуорофенокси)азетидин-1- 184 то | й Е іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- (Мен)
М М метилпропокси)піразоло|1,5- г аІпіридин-3-карбонітрил (в)
Е
М--
М. 0, СМ но | 4-(6-(3-(2,6- - дифлуорофенокси)азетидин-1- 185 то | й Е іл)піридин-З-іл)-6-(2-гідрокси-2- те
М М метилпропокси)піразоло|1,5- (МН) г аІпіридин-3-карбонітрил в)
Е
М- т А, 4-(6-(3-(3.4- дифлуорофенокси)азетидин-1- івб | НО о - ху Е іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- (Мен)
Е метилпропокси)піразоло|1,5-
М ДИ а|Іпіридин-3-карбонітрил (в)
М-- їй дом 4-(6-(3-(3,5- дифлуорофенокси)азетидин-1- 187 но Ге) 4 хх Е іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- (Мен) р метилпропокси)піразоло|1,5-
М чу аІпіридин-3-карбонітрил ів) Е
Таблиця ЇЇ
Приклад с, РХМО
М--
М. 0 СМ 4-(6-(3-((5-хлоро-6- метоксипіридин-3- іш Ф) р іл)окси)азетидин-1-іл)піридин-3-4 521,10 188 то | й М іл)-6-(2-гідрокси-о- (Ман) р дп о. метилпропокси)піразоло (|1,5-
М М | а|Іпіридин-З-карбонітрил хм ИМ (г;
М-
Мои теМ 4-(6-(3-(5-флуоропіридин-3- іл)окси)азетидин-1-іл)піридин-3- іїве | НО Оу ж Е іл)-6-(2-гідрокси-2- (мен) метилпропокси)піразоло|1,5-
М чт 7 Ї а|Іпіридин-З-карбонітрил
М о КУ
М--
М, сеМ но | р 4-(6-(3-(бензилокси)азетидин-1- 190 (е) | 5 іл)піридин-З-іл)-6-(2-гідрокси-2- | 470,20 ру метилпропокси)піразоло|1,5- (МАН)
М М а|піридин-3-карбонітрил
ШІ
Мен
М. см
Со нкення
ІФ) у? луорофеніл)амінОо)азетидин- 191 то | й: 1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси- (мен) ру Е о Тг2-метилпропокси)піразоло(1,5-
М Ме ФІ а|піридин-З-карбонітрил
М
Н
001801) Приклад 192
М--
М.Й сеМ норто ря | ж
Ов
М 3 фе Во
М Е о ХУ (0018021 4-(6-(3-(6-(дифлуорометокси)піридин-3-іл)уокси)азетидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил 001803) Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло!|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 30,7 мг, 0,0941 ммоль), 5-(азетидин-З-ілокси)-2- (дифлуорометокси)піридину (55 мг, 0,254 ммоль) і ТЕА (64,3 мкл, 0,470 ммоль) в ОМА (314 мкл) перемішували протягом ночі при 95 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли Е(ОАс і промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МабОкжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40
АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзі(водн)у та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (39,9 мг, вихід 81,295). МС (арсі) т/72 - 523,20 (МН). 001804) Приклад 193
М--
М, СМ норто - с бе ді се
ОМ
001805) 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-((4-метилпіридин-2-іл)окси)азетидин- 1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
І001806Ї| Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло!|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 25,5 мг, 0,0781 ммоль), 2-(азетидин-З-ілокси)-4- метилпіридину (50 мг, 0,304 ммоль) і ТЕА (74,8 мкл, 0,547 ммоль) в ОМА (391 мкл) перемішували протягом ночі при 95 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували ЕЮАс. Органічні екстракти промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Ма»бОджтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Залишок суспендували в суміші 60:40 АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195
ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль
ТФК розбавляли насиченим МаНсоО»зі(водн) та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МабОкжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (19,3 мг, вихід 52,595). МС (арсі) пт/: - 471,3 (М'-Н).
І001807| Приклад 194
М-
М. 0, сМ мото - | хх о бо о
ОМ
(001808) 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-((4-метоксипіридин-2-ілуокси)зазетидин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил 001809) Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло!|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 28 мг, 0,0858 ммоль), 2-(азетидин-З3-ілокси)-4- метоксипіридину (15,5 мг, 0,858 ммоль) і ТЕА (82,1 мкл, 0,601 ммоль) в ОМА (286 мкл)
Зо перемішували протягом ночі при 95 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували ЕОАс. Органічні екстракти промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Ма»бОджтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Залишок суспендували в суміші 60:40 АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195
ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль
ТФК розбавляли насиченим МаНсСоО»зі(водн) та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МабОкжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (16,9 мг, вихід 40,595). МС (арсі) пт/: - 487,20 (М.Н). 001810) Приклад 195
М--
М, сеМ норто -б | ху
К-- ях в) | й:
М. 2 0018111) 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-(піридин-2-ілметокси)азетидин-1-іл)піридин-
З-іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
І001812| Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло!|1,5- а|піридин-З-карбонітрилу (інтермедіат Р4-2; 25 мг, 0,077 ммоль), 2-(азетидин-3- ілокси)метил)піридину (17 мг, 0,10 ммоль) і ТЕА (73 мкл, 0,54 ммоль) в ОМА (260 мкл) перемішували протягом ночі при 95 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували ЕОАс. Органічні екстракти промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Ма»бОджтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Залишок суспендували в суміші 60:40 АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,190
ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль
ТФК розбавляли насиченим МаНсоОзі(водн) та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МабОкжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (6,6 мг, вихід 1895). МС (арсі) пту/ - 471,20 (М.--Н). 001813) Приклад 196
М-
М, сеМ норто й / хх -
М чу о) с
М. 2 (001814) 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-(піридин-2-ілокси)метил)азетидин- 1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил 001815) Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло!|1,5- а|піридин-З-карбонітрилу (інтермедіат Р4-2; 26 мг, 0,0797 ммоль), 2-(азетидин-3- ілметокси)піридину (73,5 мг, 0,448 ммоль) і ТЕА (76,3 мкл, 0,558 ммоль) в ОМА (266 мкл) перемішували протягом ночі при 95 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували ЕАс. Органічні екстракти промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Ма»бОджтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Залишок суспендували в суміші 60:40 АСМ:вода, що містить 2956 ТФК. Розчин очищали
Зо безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195
ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль
ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзі(водн) та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МабОкжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (16,6 мг, вихід 44,395). МС (арсі) т/: - 471,20 (М.--Н). 001816) Приклад 197
М-
М. 2 М нрто ЕК лю
Е
-
М я (в) 0018171 М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-З3-метилазетидин-3-іл)-о-флуоро-2-метилбензамід 001818) Стадія 1: Отримання трет-бутил-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3-метилазетидин-3-іл)укарбамат. Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 753 мг, 2,307 ммоль), гідрохлорид трет-бутил(З-метилазетидин-3-іл)укарбамату (770,9 мг, 3,461 ммоль) і СІЕА (1,809 мл, 10,38 ммоль) в ДМСО (4,615 мл) перемішували протягом ночі при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували ЕЮАс. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОкдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (1-1095
Меон в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (1,089 мг, вихід 95,81965) з достатнім ступенем чистоти для стадії 2. МС (арсі) т/7 - 493,3 (М.-Н). 001819) Стадія 2: Отримання 4-(6-(3-аміно-3-метилазетидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси- 2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил(1-(5-(3-ціано-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси))піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3-метилазетидин-3- іл)укарбамату (1,089 г, 2,211 ммоль) в ДХМ (5,527 мл) додавали ТФК (10 мл, 130 ммоль). Після перемішування протягом 1 години при температурі навколишнього середовища суміш випаровували при зниженому тиску і залишок розбавляли ЕАс, і промивали насиченим
МаНсоОзрводюо. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію і сушили над безводним МагбОкхжгтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (800 мг, вихід 92,295) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/72 - 393,2 (МН).
І001820| Стадія 3: Отримання М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3-метилазетидин-3-іл)-о-флуоро-2-метилбензаміду. У суміш 4-(6-(3- аміно-3-метилазетидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-
З-карбонітрилу (54 мг, 0,138 ммоль), НАТИ (57,5 мг, 0,151 ммоль), 5-флуоро-2-метилбензенової кислоти (42,4 мг, 0,275 ммоль) в ДМСО (1,38 мл) додавали ОІЕА (120 мкл,0,688 ммоль), а потім
Зо перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ЕАс і промивали водою. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОлмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0,5-1095 МеОН у ДХМ з 0,05- 196 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (48,2 мг, вихід 66,390) МС (арсі) т/72 - 529,2 (М.--Н).
І001821| Приклад 198
М--
М.М
ОО
-- я М ла (0018221 (2)-1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-М-фенілпіролідин-3-карбоксамід 001823) Стадія 1: Отримання трет-бутил-(Н)-3-(фенілкарбамоїіл)піролідин-1-карбоксилату. У суміш (К)-1-М-Вос-бета-проліну (504,1 мг, 2,34 ммоль), НАТИ (1,069 г, 2,810 ммоль) і аніліну (239,9 мг, 2,576 ммоль) в ДХМ (25 мл) додавали СІБА (816 мкл, 4,684 ммоль), а потім перемішували 60 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (10-6090
КОАсС в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки
(передбачуваний теоретичний вихід, 679 мг, 2,34 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2.
МС (арсі) т/2 - 191,10 (М-Вос).
І001824| Стадія 2: Отримання (К)-М-фенілпіролідин-3-карбоксаміду. До трет-бутил-(Н)-3- (фенілкарбамоіл)піролідин-1-карбоксилату (передбачуване 679 мг, 2,34 ммоль) в 2 мл ДХМ додавали ТФК (2 мл, 26 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок розбавляли 4:1 ДХМ'ІПС і промивали насиченим МаНсоОзуводну. Органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (218,9 мг, вихід 49,1390 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) пт/2 - 191,10 (М.Н). 001825) Стадія 3: Отримання (К)-1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-М-фенілпіролідин-3-карбоксаміду. Суміш 4-(б-флуоропіридин-3-іл)-6- (2г-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 33,4 мг, 0,102 ммоль, (К)-М-фенілпіролідин-3-карбоксаміду (58,4 мг, 0,307 ммоль) і ТЕА (69,4 мкл, 0,512 ммоль) в ОМА (512 мкл) перемішували протягом ночі при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕЇОАс і промивали водою. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію і органічні екстракти випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсоОзргводн» та екстрагували 4:11 ДХМ'ІПС. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (36,8 мг, вихід 72,4965). МС (арсі) т/7 - 497,2 (М'-Н). 001826) Приклад 199
М--
М. СМ о ая -- я М - о (0018271 (5)-1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-М-фенілпіролідин-3-карбоксамід 001828) Стадія 1: Отримання трет-бутил-(5)-3-(фенілкарбамоіл)піролідин-1-карбоксилату. У суміш трет-бутил-(5)-3-(фенілкарбамоіл)піролідин-і-карбоксилату (518,6 мг, 2,409 ммоль),
НАТИ (1,008 г, 2,891 ммоль) та аніліну (269,3 мг, 2,891 ммоль) в ДХМ (25) мл) додавали ОІЕА (816 мкл, 4,684 ммоль), а потім перемішували протягом 60 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (10-6095 ЕАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід, 699 мг, 2,409 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 191,10 (М-Вос). 001829) Стадія 2: Отримання (5)-М-фенілпіролідин-3-карбоксаміду. До трет-бутил-(5)-3- (фенілкарбамоіл)піролідин-1-карбоксилату (передбачувана 699 мг, 2,409 ммоль) в 2 мл ДХМ додавали ТФК (2 мл, 26 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок розбавляли 4:1 ДХМ'ІПС і промивали насиченим МаНсСоОзуводну. Органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (458,4 мг, вихід 9895 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/7 - 191,10 (М-Н). 0018301 Стадія 3: Отримання (5)-1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-М-фенілпіролідин-3-карбоксаміду. Суміш 4-(б-флуоропіридин-3-іл)-6- (г-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 28 мг, 0,086 ммоль), (5)-М-фенілпіролідин-З-карбоксаміду (49 мг, 0,257 ммоль) і ТЕА (58 мкл, 0,429 ммоль) в ОМА (572 мкл) перемішували протягом ночі при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕАс і промивали водою. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію і органічні екстракти випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсоОзргводн» та екстрагували 4:11 ДХМ'ІПС. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (16,7 мг, вихід 39965). МС (арсі) т/2 - 497,2 (М'-Н).
І0018391| Приклад 200
Ме
М. см жо - М щох
С
(0018321 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-метилі/1,4"-біпіперидин|1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил. 001833) Через суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 50 мг, 0,153 ммоль), дигідрохлорид 4'-метил-
П,4біпіперидинілу (54,7 мг, 0,215 ммоль) і СІЕА (133 мкл, 0,766 ммоль) в ДМСО (306 мкл) продували аргон і перемішували протягом ночі при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕОАс і промивали водою. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОлтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсоОзі(водн)у та екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОкдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (27 мг, вихід 3695). МС (арсі) пт/ - 489,3 (М--Н). 001834) Приклад 201
Ме
М.О, СМ каф. (Фін в: 9-9 - 001835) (5)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-(піридин-2-ілокси)піролідин-1-іл)піридин-
З-іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил 001836) Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло!|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 394 мг, 1,208 ммоль, дигідрохлорид (5)-2-(піролідин-
З-ілокси)піридину (1,146 г, 4,833 ммоль) і ТЕА (1,639 мл, 12,08 ммоль) в ОМА (12 мл) перемішували 16 годин при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували ЕЇОАс. Органічні екстракти промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Ма»бОджтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Зо Залишок очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595
АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНСоОзуводн) та екстрагували 4:1
ДХМ:ІПС. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОдтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (400 мг, вихід 7095). МС (арсі) т/72 - 471,2 (МАН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8,65-8,64 (д, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,31-8,30 (дд, 1Н), 8,22-8,20 (м, 1Н), 7,76-7,69 (м, 2Н), 7,26-7,25 (д, 1Н), 7,01-6,98 (м, 1Н), 6,85 - 6,83 (м, 1Н), 6,61-6,59 (д, 1Н), 5,69-5,67 (м, 1Н) 4,69 (с, 1Н), 3,86-3, 81 (м, ЗН), 3,70-3,65 (м, 2Н),
З,60-3,53 (м, 1Н), 2,42-2,22 (м, 2Н), 1,22 (с, 6Н).
І001837| Приклад 202
Ме
М.М
ТО он й: уно 0018381 (А)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-(піридин-2-ілокси)піролідин-1-іл)піридин-
З-іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
І001839|У розчин /4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 25 мг, 0,077 ммоль) в ОМА (100 мкл) додавали ТЕА (27 мкл, 0,192 ммоль) і гідрохлорид (К)-2-(піролідин-3-ілокси)піридину (15,4 мг, 0,077 ммоль) і перемішували протягом ночі при 110 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою (10 мл) та екстрагували ДХМ (3х10 мл) використовуючи фільтр для фазового поділу. Органічні екстракти випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (0- 6096 АСМ у воді як градієнт елюента) з отриманням очищеної сполуки, зазначеної в заголовку (16 мг, вихід 4495). МС (арсі) пту/ - 471,2 (М.--Н). 001840) Приклад 203
Ме
М. см мото до хх ще
М що
Е
(0018411 (5)-4-(6-(3-(4-флуорофенокси)піролідин-1-іл)піридин-З3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
І001842|У розчин 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 31,6 мг, 0,097 ммоль) в ОМА (1 мл) додавали гідрохлорид (5)-3-(4-флуорофенокси)піролідину (22,1 мг, 0,102 ммоль) з наступним додаванням
ТЕА (65,7 мкл, 0,484 ммоль) і перемішували протягом ночі при 90 "С. До реакційної суміші додавали додаткову кількість гідрохлорид (5)-3-(4-флуорофенокси)піролідину (8,8 мг, 0,48 ммоль) і реакційну суміш продовжували перемішувати протягом додаткових 16 годин при 90 "С.
Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували Е(ОАс. Органічні екстракти промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МабОкжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (5-5095 ацетону в ДХМ як градієнт елюента). Домішки та фракції, що залишились та містять продукт, випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з
Зо отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсоОзргводн» та екстрагували 4:11 ДХМ'ІПС. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (9.8 мг, вихід 20,895). МС (арсі) т/7 - 488,2 (М'-Н). 001843) Приклад 204
М-
М, СМ ; 4 | Ме р
ОО» но Яд
Мт (001844) (5)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-(піразин-2-ілокси)піролідин-1-іл)піридин-
З-іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил 001845) Стадія 1: Отримання трет-бутил(5)-3-(піразин-2-ілокси)піролідин-1-карбоксилату.
До розчину трет-бутил(5)-3-(фенілкарбамоіл)піролідин-1-карбоксилату (264,5 мг, 1,413 ммоль) в
ДМФА (7,1 мл) додавали 2-хлоропіразин (192,2 мг, 1,695 ммоль), а потім гідрид натрію (6095 мас./мас., 113 мг, 2,825 ммоль), а потім реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували ЕАс. Органічні екстракти промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (5-6095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід, 374,9 мг, 1,413 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,31 (с, 1Н), 8,22 (с, 15..2Н), 5,49 (с, 1Н), 3,64-3,57 (м, 1Н), 3,48-3,31 (м, ЗН) 2,23-2,04 (м, 2Н), 1,40-1,39 (д, 9Н). 001846) Стадія 2: Отримання (5)-2-(піролідин-З-ілокси)піразину. До розчину трет-бутил(5)-3- (піразин-2-ілокси)піролідин-1-карбоксилату (передбачувана 374,9 мг, 1,413 ммоль) в З мл ДХМ додавали ТФК (3 мл, 39 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 0,5 годин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок розбавляли 4:1 ДХМ'ІПС і промивали насиченим МаНсоОзуводну. Органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (72,1 мг, вихід 3195 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 3. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,27 (с, 1Н), 8,21 (с, 2Н), 5,46-5,42 (м, 1Н), 3,25-3,21 (м, 1Н), 3,09 -2,95 (м, ЗН), 2,17-2,08 (м, 1Н), 1,96-1,89 (м, 1Н).
І001847| Стадія З: Отримання (5)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-(піразин-2- ілокси)піролідин-1-іл)/піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу. До розчину /-4-(6- флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РА2; 30,8 мг, 0,094 ммоль) в ОМА (2 мл) додавали ТЕА (64 мкл, 0,472 ммоль), а потім (5)-2-(піролідин-3-ілокси)піразин (71,7 мг, 0,434 ммоль). Реакційну суміш перемішували
Зо протягом ночі при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакцію очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595
АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Домішки, що залишились та фракції, що містять продукт, випаровували при зниженому тиску. Залишок ще раз очищали хроматографією на силікагелі (5-9595 ацетону в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (36,2 мг, вихід 8195). МС (арсі) т/2 - 472,2 (МАН). 0018481) Приклад 205
М-
М. м-см о-
Ме в) -4 | й: М М -
Я М 7-9 но (0018491) (5)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-((6-метоксипіридин-3-іл)окси)піролідин- 1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил 001850) Стадія 1: Отримання трет-бутил(5)-3-((б-метоксипіридин-З3-іл)окси)піролідин-1- карбоксилату. До розчину трет-бутил(К)-3-((метилсульфоніл)окси)піролідин-1-карбоксилату (інтермедіат К14; 208,7 мг, 0,787 ммоль) в ДМФА (8 мл) додавали 5-гідрокси-2-метоксилпіридин (118,1 мг, 0,944 ммоль), потім карбонат калію (217,4 мг, 1,573 ммоль), а потім реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували ЕІЮАс. Органічні екстракти промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію,
потім сушили над безводним Ма»бОджтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі (5-7595 ацетон в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід 231 мг, 0,787 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 295,1 (М.--Н).
І001851| Стадія 2: Отримання (5)-2-метокси-5-(піролідин-3-ілокси)піридину. До розчину трет- бутил(5)-3-((б-метоксипіридин-З-іл)окси)піролідин-1 -карбоксилату (передбачувана 231 мг, 0,787 ммоль) в 2 мл ДХМ додавали ТФК (2 мл, 26 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок розбавляли 4:11 ДХМ:ІПС і промивали насиченим МанНсозводн).
Органічні екстракти сушили над безводним Ма»бОлжтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (54,6 мг, вихід 3690 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/72 - 195,1 (М--Н). 001852 Стадія 3: Отримання (5)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-((6-метоксипіридин-
З-іл)уокси)піролідин-1-іл)піридин-З3-іл)/піразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. До розчину 4-(6- флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 60,8 мг, 0,186 ммоль) в ОМА (2 мл) додавали ТЕА (126 мкл, 0,932 ммоль), а потім (5)-2-метокси-5-(піролідин-З-ілокси)піридин (54,3 мг, 0,279 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5- 9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзіводн) та екстрагували 4:11 ДХМ'ІПС.
Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (39,5 мг, вихід 42965). МС (арсі) т/2 - 501,2 (МАН). 001853) Приклад 206
М-
М. 0, оМ Е о -д с / х , й -М но М їу-9 (001854) (5)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-((6-метоксипіридин-3-іл)окси)піролідин- 1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил 001855) Стадія 1: Отримання трет-бутил(5)-3-(5-флуоропіридин-2-іл)окси)піролідин-1-
Зо карбоксилату. До розчину трет-бутил(К)-3-((метилсульфоніл)окси)піролідин-1-карбоксилату (інтермедіат К14; 200,8 мг, 0,757 ммоль) в ДМФА (8 мл) додавали 5-флуоро-2-гідроксипіридин (102,7 мг, 0,908 ммоль), потім карбонат калію (209,2 мг, 1,514 ммоль), а потім реакційну суміш перемішували протягом 60 годин при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕЇОАсС, промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МабОкжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (5-7595 ацетон в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід, 213,5 мг, 0,757 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/72 - 183,1 (М-Вос). 0018561 Стадія 2: Отримання (5)-5-флуоро-2-(піролідин-3-ілокси)піридину. До розчину трет- бутил(5)-3-(5-флуоропіридин-2-іл)/окси)піролідин-1-карбоксилату (передбачається 213,5 мг, 0,75 ммоль) в 2 мл ДХМ додавали ТФК (2 мл, 26 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок розбавляли 4:11 ДХМ:ІПС і промивали насиченим
МаНсСоОз(водно. Органічні екстракти сушили над безводним МагбОдтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (57,2 мг, вихід 4195 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/72 - 183,1 (М-А-Н).
І001857| Стадія 3: Отримання (5)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-((6-метоксипіридин-
З-іл)уокси)піролідин-1-іл)піридин-З3-іл)/піразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. До суміші 4-(6- флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 30,3 мг, 0,093 ммоль) ії (5)-5-флуоро-2-(піролідин-З-ілокси)піридину (55,8 мг, 0,31 ммоль) в ОМА (2 мл) додавали ТЕА (63 мкл, 0,464 ммоль). Реакційну суміш перемішували 16 год при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕІАс, промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Реакційну суміш очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі
С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНСоОзуводн) та екстрагували 4:1 ДХМІПС. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОд(ств), Ффільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (29,6 мг, вихід 6595). МС (арсі) т/: - 489,2 (МАН). 001858) Приклад 207
Ме
М.М я - о) тя Х й
А С но їу-9 (001859) (5)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-((6-метоксипіридин-2-іл)окси)піролідин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
ІЇ001860)| Стадія 1: Отримання трет-бутил(5)-3-((б-метоксипіридин-2-іл)окси)піролідин-1- карбоксилату. До суміші (5)-1-Вос-3-гідроксипіролідину (112,5 мг, 0,601 ммоль) і 2-хлоро-6- метоксипіридину (86 мкл, 0,721 ммоль) в ДМФА (6 мл) додавали гідрид натрію (6095 мас./мас., 48,1 мг, 1,20 ммоль), а потім реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при 80 "С.
Додавали додаткову кількість гідриду натрію (6095 мас./мас., 48,1 мг, 1,20 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом додаткових 16 годин при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕЇОАс і промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагоОглств), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (5-9595 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді неочищеного продукту, який безпосередньо використовували на наступній стадії, припускаючи кількісний вихід. МС (арсі) т/2 - 195,1 (М-
Вос).
І001861| Стадія 2: Отримання (5)-2-метокси-6-(піролідин-3-ілокси)піридину. До розчину трет- бутил(5)-3-(6б-метоксипіридин-2-іл)окси)піролідин-1-карбоксилату (передбачувана 176,8 мг, 0,601 ммоль) в 2 мл ДХМ додавали ТФК (2 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок розбавляли 4:11 ДХМ:ІПС і промивали насиченим МанНсозводн).
Зо Органічні екстракти сушили над безводним Ма»бОлжтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (81,6 мг, вихід 70905 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/72 - 195,1 (М--Н). 001862 Стадія 3: Отримання (5)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-((6-метоксипіридин- 2-іл)окси)піролідин-1-іл)піридин-З3-іл)/піразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. До суміші 4-(6- флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 57,2 мг, 0,175 ммоль) і (5)-2-метокси-6-(піролідин-3-ілокси)піридину (71,5 мг, 0,368 ммоль) в ОМА (З мл) додавали ТЕА (64 мкл, 0,472 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕОАс, промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОкдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Реакційну суміш очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзі(водн)у та екстрагували 4:11 ДХМ:ІПС. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5бОдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (56,6 мг, вихід 6595). МС (арсі) т/2 - 501,2 (МАН). 001863) Приклад 208
М--
М. и СМ щ--
М см й но їу-9 (001864) (5)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-(6-метилпіридин-2-іл)окси)піролідин- 1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
І001865| Стадія 1: Отримання трет-бутил(5)-3-(б-метилпіридин-2-іл)окси)піролідин-1- карбоксилату. До суміші (5)-1-Вос-3-гідроксипіролідину (112,5 мг, 0,601 ммоль) і 2-хлоро-6- метилпіридину (74 мкл, 0,669 ммоль) в ДМФА (6 мл) додавали гідрид натрію (6095 мас./мас., 44,6 мг, 1,11 ммоль), а потім реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при 80 "С.
Додавали додаткову кількість гідриду натрію (6095 мас./мас., 44,6 мг, 1,11 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом додаткових 16 годин при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕОАс і промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагоОгств), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (5-9595 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід, 155 мг, 0,557 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 279,1 (М.Н). 0018661 Стадія 2: Отримання (5)-2-метил-6-(піролідин-З-ілокси)піридину. До розчину трет- бутил(5)-3-(б-метилпіридин-2-іл)окси)піролідин-1-карбоксилату (передбачуваний 155 мг, 0,557 ммоль) в 2 мл ДХМ додавали ТФК (2 мл, 26 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок розбавляли 4:11 ДХМ:ІПС і промивали насиченим МанНсо»зуводн..
Органічні екстракти сушили над безводним Ма»бОлжтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (81,6 мг, вихід 70905 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/72 - 179,1 (М--Н).
І001867| Стадія 3: Отримання (5)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-(6б-метилпіридин-2- іл)уокси)піролідин-1-іл)піридин-3-іл)/піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу. До суміші /-4-(6- флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 53,3 мг, 0,163 ммоль) ї (5)-2-метил-6-(піролідин-З-ілокси)піридину (69,9 мг, 0,392 ммоль) в ОМА (2 мл) додавали ТЕА (111 мкл, 0,817 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього
Зо середовища реакційну суміш розбавляли ЕАс, промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МабОкжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі 1-3095 МеоН в ЕЮАс з 0,1-295 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (60,8 мг, вихід 76,895) МС (арсі) т/2 - 485,2 (МАН) 001868) Приклад 209
М--
М. й тсМ Е шт
Ми М Ге) й о (0018691 (5)-4-(6-(3-(5-флуоропіридин-З3-іл)/окси)піролідин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
ІЇ001870| Стадія 1: Отримання трет-бутил(5)-3-(5-флуоропіридин-3-іл)окси)піролідин-1- карбоксилату. До суміші трет-бутил-(Н)-3-((метилсульфоніл)окси)піролідин-1-карбоксилату (інтермедіат К14; 301,5 мг, 1,136 ммоль) і 5-флуоропіридин-3-олу (154,2 мг, 1,364 ммоль) в
ДМФА (11 мл) додавали карбонат калію (314,1 мг, 2,273 ммоль), а потім реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕАс, промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МабОкжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (5-9595 ЕТОАсС в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід, 320.7 мг, 1,136 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 183,1 (М-Вос).
І001871| Стадія 2: Отримання (5)-3-флуоро-5-(піролідин-3-ілокси)піридину. До розчину трет- бутил(5)-3-(5-флуоропіридин-З3-іл)уокси)піролідин-1-карбоксилату (передбачуване 320,7 мг, 1,136 ммоль) в 2,5 мл ДХМ додавали ТФК (2,5 мл, 32,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок розбавляли 4:11 ДХМ:ІПС і промивали насиченим
МаНсСоОз(водно. Органічні екстракти сушили над безводним МагбОдтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (57,2 мг, вихід 4190 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/7 - 183,1 (М--Н). 0018721 Стадія 3: Отримання (5)-4-(6-(3-(5-флуоропіридин-3-іл)окси)піролідин-1-іл)піридин-
З-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. До суміші 4-(6- флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 32,7 мг, 0,10 ммоль) і (5)-3-флуоро-5-(піролідин-3-ілокси)піридину (48,4 мг, 0,266 ммоль) в ОМА (2 мл) додавали ТЕА (68 мкл, 0,501 ммоль). Реакційну суміш перемішували 16 год при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕІЮАс, промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі 1-30906о МЕОН в ЕЮАс з 0,1-295 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (23 мг, вихід 4795) МС (арсі) т/72 - 489,2 (М.-Н). 001873) Приклад 210
М- і /
М. 2 СМ о - - ря я М 7-9 (001874) (5)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-(5-метоксипіридин-3-іл)окси)піролідин- 1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
І001875| Стадія 1: Отримання трет-бутил(5)-3-((5-метоксипіридин-З3-іл)окси)піролідин-1- карбоксилату. До суміші трет-бутил(К)-3-((метилсульфоніл)окси)піролідин-1-карбоксилату (інтермедіат К14; 301,6 мг, 1,137 ммоль) і 5-метоксипіридин-З-олу (170,7 мг, 1,364 ммоль) в
Зо ДМФА (11 мл) додавали карбонат калію (314 мг, 2,273 ммоль), а потім реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕЇОАсС, промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МабОкжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (5-9595 ЕОАсС в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід, 334.7 мг, 1,137 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/72 - 239,1 (фрагмент М-трет-Ви). 0018761 Стадія 2: Отримання (5)-3-метокси-5-(піролідин-3-ілокси)піридину. До розчину трет- бутил(5)-3-(5-метоксипіридин-З-іл)окси)піролідин-1-карбоксилату (передбачувана 334,7 мг, 1,137 ммоль) в 2,5 мл ДХМ додавали ТФК (2,5 мл, 32,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок розбавляли 4:11 ДХМ:ІПС і промивали насиченим
МаНсСоОз(водно. Органічні екстракти сушили над безводним МагбОдтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (59,4 мг, вихід 26,996 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/7 - 195,1 (М--Н).
І001877| Стадія З: Отримання ((5)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-((5- метоксипіридин-З-іл)окси)піролідин-1-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. До суміші 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (інтермедіат Рі42; 30 мг, 0,092 ммоль) і (5)-3-метокси-5-(піролідин-3- ілокси)піридину (59,4 мг, 0,306 ммоль) в ОМА (2 мл) додавали ТЕА (62 мкл, 0,46 ммоль).
Реакційну суміш перемішували 16 год при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕТОАс, промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі 1-3095 МеонН в ЕТОАс з 0,1-295 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (32,6 мг, вихід 7195) МС (арсі) т/2 - 501,2 (МАН). 0018781 Приклад 211
М-
І
МИ сМ "о ще м-
Ге) У / М що с но й 7-9 (001879) (5)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-(2-метоксипіримідин-5-іл)окси)піролідин- 1-ілупіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил 001880) Стадія 1: Отримання трет-бутил(5)-3-(2-метоксипіримідин-5-іл)окси)піролідин-1- карбоксилату. До суміші трет-бутил(К)-3-((метилсульфоніл)окси)піролідин-1-карбоксилату (інтермедіат К14; 374,0 мг, 1,410 ммоль) і 2-метоксипіримідин-5-олу (213,3 мг, 1,692 ммоль) в
ДМФА (14 мл) додавали карбонат калію (390 мг, 2,819 ммоль), а потім реакційну суміш перемішували протягом 60 годин при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕЇОАсС, промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МабОкжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (5-9595 ЕТОАсС в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід, 416,4 мг, 1,410 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) пт/2 - 196,1 (М-Вос). 001881) Стадія 2: Отримання (5)-2-метокси-5-(піролідин-З-ілокси)піримідину. До розчину трет-бутил(5)-3-((2-метоксипіримідин-5-іл)уокси)піролідин-1-карбоксилату (передбачуваний 416,4 мг, 1,410 ммоль) в 2 мл ДХМ додавали ТФК (2 мл, 26 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок розбавляли 4:11 ДХМ:ІПС і промивали насиченим
МаНсСоОз(водно. Органічні екстракти сушили над безводним МагбОдтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (61,7 мг, вихід 2090 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/2 - 196,1 (М--Н). 001882 Стадія 3: Отримання (5)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-((2- метоксипіримідин-5-іл)окси)піролідин-1-іл)/піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу.
До суміші /4-(6б-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-
Зо карбонітрилу (інтермедіат Ра42; 31,7 мг, 0,097 ммоль) і (5)-2-метокси-5-(піролідин-3- ілокси)піримідину (60,7 мг, 0,311 ммоль) в ОМА (2 мл) додавали ТЕА (79 мкл, 0,58 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при 80 "С. Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом 60 годин. Реакційну суміш нагрівали до 150 "С протягом 2 годин в мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш нагрівали до 150 "С протягом 8 годин в мікрохвильовому реакторі. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕАс, промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОхжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Реакційну суміш очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНСоОзеводн)у та екстрагували 4:1 ДХМ'ІПС. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Ма»бОлтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (16,6 мг, вихід 3495). МС (арсі) т/72 - 502,3 (М.-Н). 0018831) Приклад 212
Ме х
М. см (в)
М оо М Зх . й - (001884) (5)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-((6-метоксипіридазин-З-іл)окси)піролідин- 1-ілупіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
001885) Стадія 1: Отримання трет-бутил(5)-3-((б-метоксипіридазин-3-іл)окси)піролідин-1- карбоксилату. До суміші (5)-1-Вос-3-гідроксипіролідину (83,9 мг, 0,448 ммоль), З-хлоро-6- метоксипіридазину (77,7 мг, 0,538 ммоль) в ДМФА (4,5 мл) додавали гідрид натрію (60905 мас./мас., 35,8 мг, 0,896 ммоль), а потім реакційну суміш перемішували протягом 60 годин при 80 "С. Додавали додаткову кількість гідриду натрію (6095 мас./мас., 35,8 мг, 0,896 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом додаткових 16 годин при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕАс і промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагоОглств), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (5-9595 Е(ОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід, 132 мг, 0,448 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 295,1 (М.--Н). 001886) Стадія 2: Отримання (5)-3-метокси-6-(піролідин-З-ілокси)піридазину. До розчину трет-бутил(5)-3-(6б-метоксипіридазин-З3-іл/окси)піролідин-1-карбоксилату (передбачуваний 132 мг, 0,448 ммоль) в 2 мл ДХМ додавали ТФК (2 мл, 26 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок розбавляли 4:11 ДХМ:ІПС і промивали насиченим
МаНсСоОз(водно. Органічні екстракти сушили над безводним МагбОдтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (17,6 мг, вихід 20,195 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 3.
І001887| Стадія 3: Отримання (5)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-((6- метоксипіридазин-3-іл)окси)піролідин-1-іл)піридин-3-іл)/піразоло|(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу.
До суміші /4-(6б-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (інтермедіат Ра.2; 22,4 мг, 0,069 ммоль) і (5)-3-метокси-6-(піролідин-3- ілокси)піридазину (17,4 мг, 0,892 ммоль) в ОМА (3 мл) додавали ТЕА (46 мкл, 0,343 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при 80 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 60 год при 100 "С. Потім реакційну суміш перемішували протягом 2 год при 150 "С в мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш нагрівали протягом додаткових 8 г при 150 "С в мікрохвильовому реакторі. Після охолодження до температури навколишнього середовища
Зо реакційну суміш розбавляли ЕОАс, промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Реакційну суміш очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзіводну та екстрагували 4:11 ДХМ:ІПС. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5бОдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (6,3 мг, вихід 18,395). МС (арсі) т/2 - 502,2 (МАН). 0018881) Приклад 213
М- х
М. ом в)
М оон т
ММ о уз (0018891 (5)-4-(6-(3-((5-хлоро-6-метоксипіридин-З-іл)окси)піролідин-1-іл)піридин-З-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил 001890) Стадія 1: Отримання трет-бутил(5)-3-(5-хлоро-6-метоксипіридин-3- іл)уокси)піролідин-1-карбоксилату. До суміші трет-бутил(К)-3-(метилсульфоніл)окси)піролідин- 1- карбоксилату (інтермедіат К14; 602,2 мг, 2,27 ммоль) їі З-хлоро-5-гідрокси-2-метоксипіридину (301,8 мг, 1,891 ммоль) в ДМФА (22 мл) додавали карбонат калію (522,8 мг, 3,783 ммоль), а потім реакційну суміш перемішували протягом 60 годин при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕАс, промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагоОглств), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (5-9595 Е(ОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід, 621,7 мг, 1,891 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/72 - 229,1 (М-Вос).
І001891| Стадія 2: Отримання (5)-3-хлоро-2-метокси-5-(піролідин-З-ілокси)піридину. До розчину трет-бутил(5)-3-(5-хлоро-6-метоксипіридин-3-іл)окси)піролідин-1-карбоксилату
(передбачувана 621,7 мг, 1,8891 ммоль) в 2 мл ДХМ додавали ТФК (2 мл, 26 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок розбавляли 4:1 ДХМ'ІПС і промивали насиченим МаНсСоОзіводн»о. Органічні екстракти сушили над безводним МагбОхжгтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (140,6 мг, вихід 32,590 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/2 - 229,10 (М.--Н).
І001892| Стадія 3: Отримання (5)-4-(6-(3-(5-хлоро-6-метоксипіридин-З-іл)окси)піролідин-1- іл)упіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. До суміші 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 26,4 мг, 0,081 ммоль) і (5)-3-хлоро-2-метокси-5-(піролідин-3-ілокси)піридину (64,7 мг, 0,283 ммоль) в ОМА (1 мл) додавали ТЕА (66 мкл, 0,49 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕЇОАсС, промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МабОкжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Реакційну суміш очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим
МаНсоОзрводн)» та екстрагували 4:11 ДХМ'ІПС. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним
МагбЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (27,2 мг, вихід 6395). МС (арсі) т/72 - 535,2 (МАН). 001893) Приклад 214
М--
М. й сМ норто Кк ла ще
М 1-9 (0018941 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(транс)-З-метил-4-(піридин-2-ілокси)піролідин- 1-ілупіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил 001895) Стадія 1: Отримання трет-бутил(транс)-3-метил-4-(піридин-2-ілокси)піролідин-1- карбоксилату. До суміші трет-бутил(транс)-3-гідрокси-4-метилпіролідин-1-карбоксилату (303,8 мг, 1,509 ммоль) і 2-флуоропіридину (259 мкл, 3,019 ммоль) в ОМА (7,5 мл) додавали гідрид натрію (6095 мас./мас., 120,7 мг, 3,019 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 16 год при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш
Зо розбавляли ЕОАс і промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (5-5095 ЕЮАсС в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід, 420 мг, 1,509 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2.
МС (арсі) т/2 - 279,1 (М.-Н). 001896) Стадія 2: Отримання 2-((транс)-4-метилпіролідин-3-іл)уокси)піридину. До розчину трет-бутил(транс)-3-гідрокси-4-метилпіролідин-1-карбоксилату (передбачуване 420 мг, 1,509 ммоль) в З мл ДХМ додавали ТФК (З мл, 39,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок розбавляли 4:11 ДХМ:ІПС і промивали насиченим МанНсо»зуводн..
Органічні екстракти сушили над безводним Ма»бОлжтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (178,6 мг, вихід 6695 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/72 - 179,1 (М--Н).
І001897|Стадія 3: Отримання 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(транс)-3-метил-4- (піридин-2-ілокси)піролідин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил. До суміші 4- (б-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 35 мг, 0,107 ммоль) і 2-((транс)-4-метилпіролідин-3-іл)окси)піридину (76,5 мг, 0,428 ммоль) в ОМА (1,1 мл) додавали ТЕА (145 мкл, 1,07 ммоль). Реакційну суміш перемішували 16 год при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували ЕІАс. Органічні екстракти промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Ма»бОджтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Реакційну суміш очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК.
Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНСоОзкеводн)у та екстрагували 4:11 ДХМ'ІПС. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (38,2 мг, вихід 73,590). МС (арсі) т/72 - 485,2 (М.Н). 001898) Приклад 215
М- ; /
М. и СМ Ге; Е - но - ру і - м 7-9 0018991 (5)-4-(6-(3-(5-флуоро-6-метоксипіридин-2-іл)окси)піролідин-1-іл)піридин-З3-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
ІЇ001900| Стадія 1: Отримання 3,б-дифлуоро-2-метоксипіридину. До розчину 2,3,6- трифлуоропіридину (1,00 мл, 11,27 ммоль) в Меон (11 мл) додавали метоксид натрію (30905 розчин в Меон, 2,5 мл), 13,5 ммоль). Реакційний розчин перемішували протягом 2 год при 70 "Сб. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕТОАс і промивали водою. Потім об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і сушили над безводним МагбОад(св), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (257 мг, 1695 вихід) з достатньою чистотою для стадії 2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,90-7,84 (м, 1Н), 6,75-6,72 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН). 001901) Стадія 2: Отримання трет-бутил(5)-3-(5-флуоро-6-метоксипіридин-2- іл)уокси)піролідин-1-карбоксилату. До розчину (5)-1-Вос-3-гідроксипіролідину (255 мг, 1,362 ммоль) в 13,6 мл ДМФА додавали 3,6-дифлуоро-2-метоксипіридин (256,9 мг, 1,77 ммоль) з наступним додаванням гідриду натрію (6095 мас./мас., 163,4 мг, 4,086 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 16 год при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували ЕЮАс. Органічні екстракти промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Ма»бОджтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі (5-4095 ЕАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід, 425 мг, 1,362 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/72 - 213,1 (М-Вос).
Зо І001902| Стадія 3: Отримання (5)-3-флуоро-2-метокси-6-(піролідин-З-ілокси)піридину. До розчину трет-бутил(5)-3-(5-флуоро-6-метоксипіридин-2-іл)/окси)піролідин-1-карбоксилату (передбачуване 425 мг, 1,362 ммоль) в З мл ДХМ додавали ТФК (3 мл, 39 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок розбавляли 4:11 ДХМ':ІПС і промивали насиченим МаНсСоОзіводн»о. Органічні екстракти сушили над безводним МагбОхжгтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (222,2 мг, вихід 71795 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 4. МС (арсі) т/7 - 213,1 (М'-Н). 0019031) Стадія 4: Отримання (5)-4-(6-(3-(5-флуоро-6-метоксипіридин-2-іл)окси)піролідин-1- іл)упіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. До розчину 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (інтермедіат Р42; 35,2 мг, 0,108 ммоль) в ОМА (1,1 мл) додавали (5)-3-флуоро-2- метокси-6-(піролідин-З-ілокси)піридин (91,6 мг, 0,431 ммоль) з наступним додаванням ТЕА (145 мкл, 1, 07 ммоль). Реакційну суміш перемішували 16 год при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували
ЕОАс. Органічні екстракти промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Реакційну суміш очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі
С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНСоОзуводн) та екстрагували 4:1
ДХМ:ІПС. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОдтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (44,8 мг, вихід 80,1965). МС (арсі) т/2 - 519,2 (МН). 001904) Приклад 216
М -сМ
МИ де «ШЕ о
ХО й-м и она хх 001905) 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-(2-оксопіролідин-1-іл)піперидин-1-іл)піридин-
З-іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
І001906| До розчину 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 29 мг, 0,09 ммоль) і 1-(4-піперидин)-2-піролідинону (30 мг, 0,18 ммоль) в ОМА (2 мл) додавали ТЕА (61 мкл, 0,45 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища додавали додаткову кількість 1-(4-піперидин)-2-піролідинону (30 мг, 0,18 ммоль) і реакційну суміш перемішували 16 год при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕОАс і промивали водою, та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,190
ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі
ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзі(водн) та екстрагували 4:11 ДХМ:ІПС. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОлтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (14,1 мг, вихід 33965). МС (арсі) т/27 - 475,2 (МН).
І001907| Приклад 217
Ме
М. лом о | Ме я но 5 ще 0019081 1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)у-М-фенілпіперидин-4-карбоксамід 001909) Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-(фенілкарбамоїіл)піперидин-1-карбоксилату.. У суміш Вос-Іпр-ОН (253 мг, 1,10 ммоль), НАТИ (504 мг, 1,33 ммоль) їі аніліну (111 мкл, 1,22 ммоль) в ДХМ (11 мл) додавали ОІЕА (385 мкл, 2,21 ммоль), а потім перемішували протягом 12 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали хроматографією на силікагелі (5-9595 ЕЮАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід, 338 мг) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 т 205,1 (М-Вос).
Зо 001910) Стадія 2: Отримання М-фенілпіперидин-4-карбоксаміду. До розчину трет-бутил-4- (фенілкарбамоїіл)піперидин-1-карбоксилату (передбачуване 338 мг, 1,104 ммоль) в 2 мл ДХМ додавали ТФК (2 мл, 26 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок розбавляли 4:1 ДХМ'ІПС і промивали насиченим МаНсоОзуводну. Органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (67 мг, вихід 30905 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/7 - 205,1 (М'-Н).
І001911|Стадія 3: Одержання 1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-М-фенілпіперидин-4-карбоксаміду. До розчину 4-(6-флуоропіридин-
З-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 28 мг, 0,09 ммоль) і М-фенілпіперидин-4-карбоксаміду (66 мг, 0,32 ммоль) в ОМА (0,5 мл) додавали
ТЕА (59 мкл, 0,43 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища додавали додаткову кількість ТЕА (59 мкл, 0,43 ммоль) і реакційну суміш перемішували 16 год при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕЇОАс і промивали водою, та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595
АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНСоОзуводн) та екстрагували 4:1
ДХМ:ІПС. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОдтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (21 мг, вихід 4795). МС (арсі) т/2 - 511,2 (М--Н).
І001912| Приклад 218
М-
М. тем о | й
МУ см г 58 о 001913) М-бензил-1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло(1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)піперидин-4-карбоксамід 001914) Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-(бензилкарбамоіл)піперидин-1-карбоксилату.. У суміш Вос-Іпр-ОН (250 мг, 1,09 ммоль), НАТИ (498 мг, 1,31 ммоль) і бензиламінів (131 мкл, 1,20 ммоль) в ДХМ (11 мл) додавали ОІЕА (380 мкл, 2,18 ммоль), а потім перемішували протягом 60 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали хроматографією на силікагелі (5-9595 ЕТОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід, 347 мг) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) пп/2 - 219,1 (М-Вос). 001915) Стадія 2: Отримання М-бензилпіперидин-4-карбоксаміду. До розчину трет-бутил-4- (бензилкарбамоіл)піперидин-1-карбоксилату (передбачувана 347 мг, 1,09 ммоль) в 2 мл ДХМ додавали ТФК (2 мл, 26 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок розбавляли 4:1 ДХМ'ІПС і промивали насиченим МаНсСоО»зуводну. Органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (33 мг, вихід 1490 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/7 - 219,2 (М'-Н). 001916) Стадія З: Отримання М-бензил-1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)/піридин-2-іл)/упіперидин-4-карбоксаміду. До розчину 4-
Зо (б-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 19 мг, 0,06 ммоль) і М-бензилпіперидин-4-карбоксаміду (33 мг, 0,15 ммоль) в
ОМА (0,3 мл) додавали ТЕА (40 мкл, 0,29 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища додавали додаткову кількість ТЕА (40 мкл, 0,29 ммоль) і реакційну суміш перемішували 16 год при 90 "С.
Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли
ЕТОАСс і промивали водою, та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоО»зуводн) та екстрагували 4:11 ДХМ:ІПС. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (19 мг, вихід 6395). МС (арсі) пт/» - 525,2 (МН).
І001917| Приклад 219
М-
М. и сМ о ух 7 | М см но фі (є! // я т
М. 2 (0019181 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-(піридин-2-ілсульфоніл)піперидин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил 001919) Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-(піридин-2-ілтіо)упіперидин-1-карбоксилату. До розчину трет-бутил-4-меркаптопіперидин-1-карбоксилату (205 мг, 0,94 ммоль) і 2-йодопіридину (263 мг, 1,28 ммоль) в ДМФА (3,8 мл) додавали карбонат калію (521 мг, 3,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували 16 год при 70 "С. Реакційну суміш нагрівали 16 год при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕЮАс і промивали водою, та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним МагбОлств, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали з використанням хроматографії на силікагелі (0-5095 ЕІАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (106,2 мг, 361 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/7 - 295,2 (М.--Н). 001920) Стадія 2: Отримання трет-бутил-4-(піридин-2-ілсульфоніл)піперидин- 1- карбоксилату. Трет-бутил-4-(піридин-2-ілтіо)упіперидин-1-карбоксилат (106 мг, 0,36 ммоль) і 3- хлоробензопероксову кислоту (187 мг, 1,08 ммоль) об'єднували в ДХМ (3,6 мл) при 0 "с.
Реакційну суміш нагрівали до температури навколишнього середовища та перемішували протягом 16 годин. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок розбавляли 41 ДХМІПС і промивали насиченим МаНсСоОтз(водн)о. Органічні екстракти випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-95956 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід, 118 мг) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/7 - 227,1 (М-Вос). 001921) Стадія 3: Одержання 2-(піперидин-4-ілсульфоніл)піридину. До розчину трет-бутил- 4-(піридин-2-ілсульфоніл)піперидин-1-карбоксилату (передбачуваний 118 мг, 0,36 ммоль) в 2 мл
ДХМ додавали ТФК (2 мл, 26 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок розбавляли 4:1 ДХМ'ІПС і промивали насиченим МаНсоОзуводну. Органічні екстракти випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (47 мг, вихід 5795 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 4. МС (арсі) т/2 - 2271 (М.Н). 0019221 Стадія 4: Отримання 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-(піридин-2- ілсульфоніл)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. До розчину 4-(6- флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 27 мг, 0,08 ммоль) і 2-(піперидин-4-ілсульфоніл)піридину (57 мг, 0,25 ммоль) в
ОМА (0,5 мл) додавали ТЕА (57 мкл, 0,42 ммоль). Реакційну суміш перемішували 60 годин при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕОАс і промивали водою, та насиченим розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОлтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-100956 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (20 мг, вихід 4695). МС (арсі) т/2 - 533,2 (МАН). 001923) Приклад 220
М -АсМ чл и, че (0) М 5 в, і но
(0019241 4-(6-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил 001925) Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-((циклопропілметил)тіо)піперидин- 1- карбоксилату. До розчину трет-бутил-4-меркаптопіперидин-1-карбоксилату (222 мг, 1,02 ммоль) і (бромометил)циклопропану (184 мг, 1,36 ммоль) в ДМФА (4 мл) додавали карбонат калію (566 мг, 4,09 ммоль). Реакційну суміш перемішували 60 год при 70 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕАс і промивали водою, та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним
МагЗОлмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали з використанням хроматографії на силікагелі (5-9595 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (256 мг, вихід 9295) з достатньою чистотою для наступної стадії. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 3,81-3,77 (м, 2Н), 2,92-2,86 (м, 2Н), 2,48-2,47 (д, 2Н), 1,89-1,85 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,33-1,23 (м, 2Н), 0,93-0,89 (м, 1Н), 0,51-0,47 (м, 2Н), 0,19- 0,16 (м, 2Н).
І001926| Стадія 2: Отримання трет-бутил-4-(циклопропілметил)сульфоніл)піперидин- 1- карбоксилату. Трет-бутил-4-((циклопропілметил)тіо)піперидин-іІ-карбоксилат (256 мг, 0,94 ммоль) і З3-хлоробензопероксойну кислоту (187 мг, 1,08 ммоль) об'єднували в ДХМ (9,5 мл) при 0 "С. Реакційну суміш нагрівали до температури навколишнього середовища та перемішували протягом 16 годин. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок розбавляли 41 ДХМІПС і промивали насиченим МаНсСоОтз(водн)о. Органічні екстракти випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-9595 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід, 286 мг) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/7 - 204,1 (М-Вос).
І001927| Стадія 3: Отримання 4-(циклопропілметил)сульфоніл)піперидину. До розчину трет- бутил-4-(циклопропілметил)сульфоніл)піперидин-1-карбоксилату (передбачуваний 286 мг, 0,94 ммоль) в 2 мл ДХМ додавали ТФК (2 мл, 26 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок розбавляли 4:11 ДХМ:ІПС і промивали насиченим МаНсСоОзводн).
Зо Органічні екстракти випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (60 мг, вихід 3195 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 4. МС (арсі) т/2 - 2041 (МАН). 0019281 Стадія 4: Отримання 4-(6-(4-((циклопропілметил)сульфоніл)піперидин-1-іл)піридин-
З-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу. До розчину 4-(6- флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 28,1 мг, 0,08 ммоль) і 4-(циклопропілметил)сульфоніл)піперидину (53 мг, 0,26 ммоль) в ОМА (0,5 мл) додавали ТЕА (44 мкл, 0,43 ммоль). Реакційну суміш перемішували 60 годин при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕОАсС і промивали водою, та насиченим розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОлтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-100956 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента). Фракції, що містять продукт, випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-9595 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) і фракції що містять продукт, випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595
АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНСоОзуводн) та екстрагували 4:1
ДХМ:ІПС. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОдтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (21 мг, вихід 4895). МС (арсі) т/2 - 510,2 (МАН). 0019291 Приклад 221 ей я, / СМ на в (0) М 5 я ї но 001930) 4-(6-(4-(бензилсульфоніл)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-
метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Ї001931| Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-(бензилтіо)упіперидин-1-карбоксилату. До розчину трет-бутил-4-меркаптопіперидин-1-карбоксилату (211 мг, 0,97 ммоль) і бензилброміду (200 мг, 1,17 ммоль) в ДМФА (3,9 мл) додавали карбонат калію (537 мг, 3, 89 ммоль). Реакційну суміш перемішували 60 годин при 70 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕОАс і промивали водою, та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали з використанням хроматографії на силікагелі (1-5095 ЕІАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (290 мг, вихід 9795) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/72 - 208,1 (М-Вос).
І001932| Стадія 2: Отримання трет-бутил-4-(бензилсульфоніл)піперидин-1-карбоксилату.
Трет-бутил-4-(бензилтіо)піперидин-1-карбоксилат (290 мг, 0,94 ммоль) і З-хлоробензопероксову кислоту (489 мг, 1,08 ммоль) об'єднували в ДХМ (9,5 мл) при 0 "С. Реакційну суміш нагрівали до температури навколишнього середовища та перемішували протягом 16 годин. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок розбавляли 4:11 ДХМ':ІПС і промивали насиченим
МаНсСоОзіводно. Органічні екстракти випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-9595 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід, 320 мг) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) пт/2 - 240,1 (М-Вос). 001933) Стадія 3: Отримання 4-(бензилсульфоніл)піперидину. До розчину трет-бутил-4- (бензилсульфоніл)піперидин-1-карбоксилату (передбачуване 320 мг, 0,94 ммоль) в 2 мл ДХМ додавали ТФК (2 мл, 26 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок розбавляли 4:1 ДХМ'ІПС і промивали насиченим МаНсоОзуводну. Органічні екстракти випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (138 мг, вихід 6195 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 4. МС (арсі) т/2 - 240,1 (М--Н). 001934) Стадія 4: Отримання 4-(6-(4-(бензилсульфоніл)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. До розчину 4-(6- флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу
Зо (інтермедіат Р42; 24 мг, 0,074 ммоль) і 4-(бензилсульфоніл)піперидину (53 мг, 0,22 ммоль) в
ОМА (0,5 мл) додавали ТЕА (50 мкл, 0,37 ммоль). Реакційну суміш перемішували 76 год при 80 "Сб. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕОАс і промивали водою, та насиченим розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОлтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-140095 Е(Ас в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента). Фракції, що містять продукт, випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595
АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНСоОзуводн) та екстрагували 4:1
ДХМ:ІПС. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (23 мг, вихід 5795). МС (арсі) т/2 - 546,2 (М'-Н). 001935) Приклад 222
М-
М Й СМ
М Я ие о М ау нк
М щ і но 0019361 1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)у-4-етил-М-фенілпіперидин-4-карбоксамід
І001937| Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-етил-4-(фенілкарбамоіл)піперидин-1- карбоксилату. Суміш 1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-етілпіперидин-4-карбонової кислоти (270 мг, 1,05 ммоль), НАТИ (478 мг, 1,26 ммоль) і аніліну (105 мкл, 1,15 ммоль) в ДМФА (3,9 мл) додавали ОІЕА (365 мкл, 2,1 ммоль), а потім перемішували протягом 60 год при 60 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕЮАс і промивали водою, та насиченим розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід, 348 мг) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 233,2 (М-Вос). 001938) Стадія 2: Отримання 4-етил-М-фенілпіперидин-4-карбоксаміду. До розчину трет- бутил-4-етил-4-(фенілкарбамоіл)піперидин-1-карбоксилату (передбачуване 348 мг, 1,05 ммоль) в 2 мл ДХМ додавали ТФК (2 мл, 26 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок розбавляли 4:11 ДХМ'ІПС і промивали насиченим МаНсСоО»зуводну. Органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (162 мг, вихід 6790 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/7 - 233,1 (М'-Н).
І001939| Стадія 3: Одержання 1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-етил-М-фенілпіперидин-4-карбоксаміду. До розчину 4-(6- флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 20 мг, 0,06 ммоль) і 4-етил-М-фенілпіперидин-4-карбоксаміду (42 мг, 0,18 ммоль) в ОМА (0,24 мл) додавали ТЕА (41 мкл, 0,30 ммоль). Реакційну суміш перемішували 16 год при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕТОАс і промивали водою, та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим
МаНсоОзрводн)» та екстрагували 4:11 ДХМ'ІПС. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним
МагЗОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок повторно очищали з використанням хроматографії на силікагелі (0-10095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (27 мг, вихід 8290). МС (арсі) т/72 - 539,3 (МАН). 001940) Приклад 223
М- фло норто - С» о
З М
(в) (0019411 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-(піридин-2-ілсульфініл)піперидин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Зо (0019421 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-(піридин-2-ілтіо)піперидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрил (інтермедіат Р54, 27 мг, 0,054 ммоль) і 3- хлоропероксибензенову кислоту (93 мг, 0,54 ммоль) об'єднували в ЕН (270 мкл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40 АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі
С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзрводн) та екстрагували ДХМ.
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (13,9 мг, вихід 5095). МС (арсі) пт/2 - 517,2 (М.--Н). 001943) Приклад 224
М--
М. ем
ТАТО о -
СУК
Н
(001944) (8)-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-3-метилпіролідин-3-іл)бензамід. (001945) У суміш біс(2,2,2-трифлуороацетат) (К)-4-(6-(З-аміно-3-метилпіролідин-1-
іл)упіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р49; 40 мг, 0,098 ммоль), НАТИ (75 мг, 0,20 ммоль) і бензенової кислоти (24 мг, 0,20 ммоль) в АСМ (600 мкл) додавали ОСІЕА (86 мкл, 0,49 ммоль), а потім перемішували протягом 12 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли сумішшю 60:40 АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим
МаНсСоОз(водн) та екстрагували ЕТОАс. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МоЗОх(тв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (15 мг, вихід 4695). МС (арсі) т/2 - 511,3 (М--Н).
ІЇ001946| Сполуки з таблиці У) отримували з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу прикладу 224, замінюючи бензенову кислоту на відповідну карбонову кислоту. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакцій коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця 9)
Приклад с, РХМО
М-
М. ем (п)-м-(1-(5-(3-ціано-6-(2- гідрокси-2- - метилпропокси)піразоло(1,5- | 525,3 225 жо | М Ге) а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3 | (М--Н). р метилпіролідин-3-іл)-2-
І фенілацетамід
Н
М-
М. йЖ-см (В)-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2- гідрокси-2-
Н ро метилпропокси)піразоло(1,5- | 547,3 226 Кто М ОА є аІпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-3 |. (Ман)
Ж М метилпіролідин-3-іл)-2,3- жк дифлуоробензамід
Н
М-
Мои том (8)-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2- гідрокси-2- 297 но о ЗХ М Е метилпропокси)піразоло|(1,5- | 547,3 о а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3 |. (Мен) ям метилпіролідин-3-іл)-2,6- щ! дифлуоробензамід
Н
Е
М--
М.М (8)-м-(1-(5-(3-ціано-6-(2- гідрокси-2- 228 но - М метилпропокси)піразоло|1,5- 543,3 ко | і) Е а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3 | (МАН) кт метилпіролідин-3-іл)-5- 7 флуоро-2-метилбензамід
М-
М. см (В)-З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6- (2-гідрокси-2- ро метилпропокси)піразоло(1,5- | 546,3 229 жо М о З аІпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-3-|. (Ман) -Бб по метилпіролідин-3-
М х, іл)/піколінамід "ІМ у у
Н М
Таблиця 9)
Приклад с, РХМО
М--
М. й сМ (п)-м-(1-(5-(3-ціано-6-(2- гідрокси-2- ро метилпропокси)піразоло(1,5- | 475,3 230 то М о аІпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-3-|. (МН) р метилпіролідин-З-іл)
А циклопропанкарбоксамід
Н
І001947| Приклад 231
М--
М. й см --
ТОЖ
М
Н
(0019481) (5)-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-3-метилпіролідин-3-іл)бензамід 001949) У суміш біс(2,2,2-трифлуороацетат) (5)-4-(6-(3-аміно-3-метилпіролідин-1-іл)піридин-
З-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил (інтермедіат Р5БО; 30 мг, 0,047 ммоль), НАТИ (56 мг, 0,15 ммоль) і бензенової кислоти (18 мг, 0,15 ммоль) в АСМ(600 мкл) додавали ОІЕА (64 мкл, 0,37 ммоль), а потім перемішували протягом 12 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли сумішшю 60:40
АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзі(водн)у та екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МоЗОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (12 мг, вихід 5195). МС (арсі) т/72 - 511,3 (МН).
Ї001950| Сполуки з таблиці КК отримували з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу прикладу 231, замінюючи бензенову кислоту на відповідну карбонову кислоту. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця КК
Приклад с, РХМО
М-
М. М-см 1,5-а(5)-М(1-(5-(3-ціано-6-(2- гідрокси-2- р метилпропокси)піразоло|(1,5- 525,3 232 жо | ЗМ о аІпіридин-4-іл)піридин-?-іл)-3 | (МАН) - К метилпіролідин-3-іл)-2-
Хек фенілацетамід
Н
М-
М. й--см (8)-(1-(5-(3-ціано-6-(2- і гідрокси-2- - метилпропокси)піразоло|(1,5- 547,3 233 то М ОА є аІпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-3- | (Мен) - М КУ метилпіролідин-З-іл)-2,3- а дифлуоробензамід
Н
Таблиця КК
М- 1
М.М (5)-МЩ(1-(5-(3-ціано-6-(2- гідрокси-2- 234 но о - М о Е метилпропокси)піразоло1 ,5- 547,2 а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3- (МАН)
Ж М КУ метилпіролідин-3-іл)-2,6-
М дифлуоробензамід
Е
М-
М. М-сМ (8)-М(1-(5-(3-ціано-6-(2- гідрокси-2- 235 Ін) о - М метилпропокси)піразоло|1,5- 543,3 у; | о) Е Г|аІпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-3- (МАН) -д М Кк метилпіролідин-3-іл)-5-флуоро-
М 2-метилбензамід
М-
М. М-см (8)-М(1-(5-(3-ціано-6-(2- гідрокси-2- но р метилпропокси)піразоло|(1,5- 530,2 236 у; і М о ХК аІпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-3- | (Мен) - М Кк Ж метилпіролідин-3-іл)-3-
Аг Х р флуоропіколінамід
Нн М
М-
І
М. тем (8)-3-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6- (2-гідрокси-2- 5462 237 | НО й Хе СІ метилпропокси)піразоло(1,5-
Ге) М (Мен) ц о а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3- - Іа у Ше метилпіролідин-3-іл)піколінамід
М но М-й
М--
М.М (5)-АМ(1-(5-(3-ціано-6-(2- гідрокси-2- - метилпропокси)піразоло|(1,5- 475,3 238 то М о аІпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-3- | (МН) р КК метилпіролідин-З-іл)
Іа циклопропанкарбоксамід
Н
М- !
М. ем (5)-2-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6- (2-гідрокси-2- 5452 239 но о д М СІ метилпропокси)піразоло|1,5- й о спі (Мен) а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3- - я метилпіролідин-3-іл)бензамід
М
Н
М-
М. є СМ (5)-Щ1-(5-(3-ціано-6-(2- гідрокси-2- р метилпропокси)піразоло|(1,5- 529,3 240 жо зм о ХК аІпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-3- | (МН) р х метилпіролідин-3-іл)-2-
Хек флуоробензамід
Н
Таблиця КК
Приклад с, РХМО
М--
М. М-сМ (5)-М(1-(5-(3-ціано-6-(2-
Ї гідрокси-2- 241 но р х метилпропокси)піразоло|(1,5- 529,2 ко | т (о; Е аІпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-3- (МАН) - М Кк; метилпіролідин-3-іл)-3- ек флуоробензамід
Н
001951) Приклад 242
М-
М. й см -- -4 г- -
М
Н
(0019521 М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)піролідин-3-іл)бензамід
ЇО01953| У суміш біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(6-(З-амінопіролідин-1-іл)/піридин-З-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р5Б1; 40 мг, 0,064 ммоль), НАТИи (78 мг, 0,20 ммоль) і бензенової кислоти (25 мг, 0,20 ммоль) в АСМ (600 мкл) додавали ОІЕА (89 мкл, 0,51 ммоль), а потім перемішували протягом 12 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли сумішшю 60:40 АСМ:вода, що містить 296 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5- 9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МанНСОз(водну та екстрагували ЕОАСс.
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МоЗОхжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (15 мг, вихід 4790). МС (арсі) т/72 - 497,2 (М.--Н).
Ї001954| Сполуки з таблиці ЇЇ отримували з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу прикладу 242, замінюючи бензенову кислоту на відповідну карбонову кислоту. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця ГГ.
Приклад не РХМО
М-
М. и тоМ М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5- 5З32 243 но о - М Е а|піридин-4-іл)упіридин-2- й у; | о Е іл)піролідин-З-іл)-2,3- (Мен) ро 2,
Хм дифлуоробензамід
Н
М- г дом М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5- 244 жо ї | тм Ге) К аІпіридин-4-іл)піридин-2- 533, ні ; (Ман) р іл)піролідин-3-іл)-2,6-
Кум дифлуоробензамід
Н
Е
Таблиця ГГ.
М-
Мой тем М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5- 5ІвЗ 245 но о -Х М Е аІпіридин-4-іл)піридин-2- Я
Ко | о іп)піролідин-3-іл)-3- (Мен) р - ролідин-З-іл)
М флуоропіколінамід
М у Я н М
Ме
Мои тем З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2- гідрокси-2- 532? 246 но о - М СІ метилпропокси)піразоло(1,5- у | о а|піридин-4-іл)піридин-2- (МЕН) 4 - ХУ іл)піролідин-З-іл)піколінамід
М у
НООМ-й 001955) Приклад 247
М--
М. и сМ норто ра ще
ММ М ру
ОМ
001956) 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-(піримідин-2-ілокси)піперидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
ІЇ001957|До розчину 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 40 мг, 0,123 ммоль) в ОМА (1,2 мл) додавали 2- (піперидин-4-ілокси)піримідин (242 мг, 0,135 ммоль) з наступним додаванням ТЕА (33,5 мкл, 0,245 ммоль). Реакційну суміш продували аргоном і перемішували протягом ночі при 90 "С.
Потім додавали додаткову кількість 2-(піперидин-4-ілокси)піримідину (242 мг, 0,135 ммоль) і
ТЕА (33,5 мкл, 0,245 ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом 8 годин при 110 "С, а потім температуру реакції знижували до 90 "С, при якій реакційну суміш перемішували протягом 60 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували ДХМ. Органічні екстракти промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним
МагЗОлмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Реакційну суміш очищали хроматографією на силікагелі (40-9995 ЕЮАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (20,8 мг, вихід 3595). МС (арсі) т/7 - 486,2 (М.--Н). 001958) Приклад 248
М--
Кф ноорто б | с --
М М М
8: о 0019591 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-(піразин-2-ілокси)піперидин-1-іл)піридин-3- іл)піразолої|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
І001960| До розчину 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- аІпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 25 мг, 0,077 ммоль) в ОМА (38 мл) додавали 2- (піперидин-4-ілокси)піразин (13,7 мг, 0,077 ммоль), а потім ТЕА (21 мкл, 0,153 ммоль). Реакційну суміш продували аргоном і перемішували протягом 60 годин при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ, органічні екстракти промивали насиченим МанНсСоОз(водн), а потім водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОкдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в 1 мл ДХМ та очищали хроматографією на силікагелі (40-9995 ЕЮАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (12,3 мг, вихід 33,195). МС (арсі) т/2 - 486,2 (МАН). 001961) Приклад 249
Ме
М. 0, сМ норто - | хх
Ом (0019621 4-(6-(4-(5-хлоропіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
І001963| До розчину 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 51,1 мг, 0,157 ммоль) в ОМА (78 мл) додавали 5- хлоро-2-(піперидин-4-ілокси)піридин (40 мг, 0,188 ммоль) з наступним додаванням ТЕА (43 мкл, 0,313 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 48 год при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ, органічні екстракти промивали насиченим МанНсСоОз(водн), а потім водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОкдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Реакційну суміш очищали хроматографією на силікагелі (40-7595 ЕОАСс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (16,1 мг, вихід 2095). МС (арсі) т/2 - 519,2 (МАН). 001964) Приклад 250
Ме
М. и сМ норто й ! хх
ОМ
0019651) 4-(6-(4-(5-хлоро-3-флуоропіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил 001966) Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-((5-хлоро-3-флуоропіридин-2-іл)окси)піперидин- 1-карбоксилату. До розчину трет-бутил-4-гідрокси-1-піперидинкарбоксилату (135 мг, 0,67 ммоль) в ДМФА (2,2 мл) додавали гідрид натрію (6095 мабс./мас., 113 мг, 2,825 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин, а потім додавали 5-хлоро-2,3-дифлуоропіридин (100 мг, 0,67 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 60 год при 60 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища
Зо реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали насиченим розчином МаНсСоО»зі(водн), а потім водою. Потім об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і сушили над безводним МагбЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (передбачуваний теоретичний вихід 222 мг, 0,67195 вихід) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 213,1 (М-Вос).
І001967| Стадія 2: Отримання 5-хлоро-3-флуоро-2-(піперидин-4-ілокси)піридину. До розчину трет-бутил-4-((5-хлоро-3-флуоропіридин-2-іл)уокси)піперидин-1-карбоксилату (передбачуване 222 мг, 0,671 ммоль) в 3,4 мл ДХМ додавали ТФК (3,4 мл,43,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок ресуспендували в ДХМ (1 мл).
Розчин очищали хроматографією на силікагелі (1-1095 МеОнН в ДХМ з 0,1-195 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (56 мг, вихід 3695) з достатнім ступенем чистоти для стадії 3. МС (арсі) т/2 - 231,1 (М'-Н).
І001968| Стадія 3: Отримання 4-(6-(4-(5-хлоро-3З-флуоропіридин-2-іл)окси)піперидин-1- іл)упіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. До суміші 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу
(інтермедіат Р42; 25 мг, 0,77 ммоль) і 5-хлоро-3-флуоро-2-(піперидин-4-ілокси)піридину (35 мг, 0,153 ммоль) в ОМА (0,4 мл) додавали ТЕА (52 мкл, 0,383 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали насиченим розчином МанНсСоО з(водн), А потім водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (25-9995 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (8,2 мг, 2095 вихід). МС (арсі) т/72 - 3571 (МН). 0019691) Приклад 251
М--
М, СМ норто - | с сі ри о М 0019701 4-(6-(4-(5-хлоропіридин-З3-іл)окси)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил 001971) Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-((5-хлоропіридин-З3-іл)окси)піперидин-1- карбоксилату. У розчин 5-хлоро-З-піридинолу (1,018 г, 0,786 ммоль) і трет-бутил-4- гідроксипіперидин-1-карбоксилату (1,582 мг, 0,786 ммоль) в ТГФ додавали РРІ:з (227 мг, 0,864 ммоль), потім продували Аг) протягом 5 хв. При перемішуванні при температурі навколишнього середовища в суміш повільно додавали БІАЮ (186 мкл, 0,959 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували протягом 5 год при 70 "С, а потім охолоджували до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали насиченим
МагСОз(водь, водою та насиченим розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Ма»бОлтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (246 мг, редполагаємий кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 213,1 (М-Вос).
І001972| Стадія 2: Отримання дигідрохлорид З-хлоро-5-(піперидин-4-ілокси)піридину. До розчину трет-бутил-4-((5-хлоропіридин-З-іл)/окси)піперидин-1-карбоксилату (264 мг, 0,844 ммоль) в 4,2 мл ДХМ додавали ТФК (4,2 мл, 54,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок ресуспендували в Меон, а потім до нього додавали 4
Зо н. НСІ в діоксані (5 мл). Розчин перемішували при температурі навколишнього середовища і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді дигідрохлориду, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (арсі) т/2 - 213,1 (МАН). 001973) Стадія 3: Отримання 4-(6-(4-((5-хлоропіридин-3-іл)окси)піперидин-1-іл)піридин-З-іл)- 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. До суміші 4-(6- флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 40 мг, 0,123 ммоль) і дигідрохлорид З-хлоро-5-(піперидин-4-ілокси)піридину (35 мг, 0,123 ммоль) в ОМА (0,6 мл) додавали ТЕА (84 мкл, 0,613 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 105 "С. Реакцію проводили при 90 "С протягом 60 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали водою. Потім органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Ма»бОджтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Залишок суспендували в суміші 60:40 АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,190
ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль
ТФК розбавляли насиченим МаНсоО»зі(водн) та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МабОкжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (8.1 мг, вихід 1395). МС (арсі) т/7 - 519,20 (МН). 001974) Приклад 252
М-
М.М норто й / хх о 001975) 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-((5-метоксипіридин-2-іл)окси)піперидин- 1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Ї001976| Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-((5-метоксипіридин-2-іл)окси)піперидин-1- карбоксилату. До розчину трет-бутил-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату (158 мг, 0,787 ммоль) в ДМФА (2 мл) додавали гідрид натрію (6095 мас./мас., 38 мг, 0,944 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. Потім додавали 2-флуоро-5- метоксипіридин (100 мг, 0,787 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ночі при 60 "С.
Реакційну суміш нагрівали до 70 "С протягом ще однієї ночі. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і додавали додаткову кількість трет-бутил-4- гідроксипіперидин-1-карбоксилату (316 мг, 1,574 ммоль) і гідрид натрію (6095 мас./мас., 76 мг, 1,888 ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом 60 год при 70 "С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розбавляли ДХМ, і промивали водою та насиченим розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (243 мг, передбачуваний кількісний вихід). МС (арсі) т/72 - 253,1 (М-трет-
Ви).
І001977| Стадія 2: Отримання дигідрохлорид 5-метокси-2-(піперидин-4-ілокси)піридину. До розчину трет-бутил-4-((5-метоксипіридин-2-іл)окси)піперидин-1-карбоксилату (передбачувана 243 мг, 0,786 ммоль) в 2 мл ДХМ додавали ТФК (2 мл, 26 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок ресуспендували в Меон, а потім до нього додавали 4 н. НОСІ в діоксані (4 мл). Розчин перемішували при температурі навколишнього середовища і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді дигідрохлориду (221 мг, 10095 вихід), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. 001978) Стадія 3: Отримання 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-((5-метоксипіридин-2- іл)уокси)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. До суміші /4-(6- флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу
Зо (інтермедіат Р42; 25 мг, 0,077 ммоль) і дигідрохлорид 5-метокси-2-(піперидин-4-ілокси)піридину (43 мг, 0,153 ммоль) в ОМА (0,4 мл) додавали ТЕА (52 мкл, 0,383 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 105 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали насиченим МаНсСоОзуводю, ВОДОЮ та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним Ма»бОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40
АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзі(водн)у та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (4,3 мг, вихід 1195). МС (арсі) т/7 - 515,30 (МАН). "Н-ЯМР (СОСІ», 400 МГ) б 8,34 (м, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,69- 7,72 (м, 1Н), 7,20-7,24 (м, 1Н), 7,14 (м, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 6,68 (м, 1Н), 5,20-5,26 (м, 1Н) 4,03-4,08 (м, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 3,50-3,56 (м, 2Н), 2,09-2,14 (м, 2Н), 2,04 (с, 1Н), 1,82-1,89 (м, 2Н), 1,40 (с, 6Н). 001979) Приклад 253
Ме
М. 0, сМ норто - | ху
ФІ
ОМ
(0019801 4-(6-(4-(5-флуоропіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Ї001981| Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-((5-флуоропіридин-2-іл)окси)піперидин-1- карбоксилату. До розчину трет-бутил-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату (175 мг, 0,869 ммоль) в ДМФА (2,9 мл) додавали гідрид натрію (6095 мас./мас., 41,7 мг, 1,043 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. Додавали 2,5-дифлуоропіридин (100 мг, 0,869 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Реакційну суміш нагрівали до 70 "С протягом ще однієї ночі. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і додавали додаткову кількість трет-бутил-4-гідроксипіперидин- 1- карбоксилату (316 мг, 1,574 ммоль) і гідрид натрію (6095 мас./мас., 76 мг, 1,888 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при 70 "С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розбавляли ДХМ, і промивали водою та насиченим розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Ма»боОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (257,5 мг, передбачуваний кількісний вихід). МС (арсі) пт/: - 197,10 (М-Вос). 0019821 Стадія 2: Отримання дигідрохлорид 5-метокси-2-(піперидин-4-ілокси)піридину. До розчину трет-бутил-4-((5-флуоропіридин-2-іл)окси)піперидин-1-карбоксилату (передбачуваний 257,5 мг, 0,869 ммоль) в 2 мл ДХМ додавали 4 н. НСІ в діоксані (4 мл). Розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 хвилин і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді дигідрохлориду (202 мг, вихід 100905) з достатньою чистотою для стадії З, МС (арсі) т/7 - 197,10 (М-Н). 001983) Стадія 3: Отримання 4-(6-(4-((5-флуоропіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)піридин-3- іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу. До суміші /-4-(6- флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 35 мг, 0,107 ммоль) і дигідрохлорид 5-метокси-2-(піперидин-4-ілокси)піридину (87 мг, 0,322 ммоль) в ОМА (0,4 мл) додавали ТЕА (117 мкл, 0,858 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 105 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали водою, та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним МагбОдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40 АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі
С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзрводн) та екстрагували ДХМ.
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (7,7 мг, вихід 1495). МС (арсі) т/72 - 503,20 (М'-Н). 001984) Приклад 254
М--
М.М мото - хх
ОМ
001985) 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-(5-(«трифлуорометил)піридин-2- іл)уокси)піперидин-1-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
І001986| До суміші 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 35 мг, 0,107 ммоль) і дигідрохлорид 2-(піперидин-4- ілокси)-5-«трифлуорометил)піридину (79 мг, 0,322 ммоль) в ОМА (0,4 мл) додавали ТЕА (117 мкл, 0,858 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 105 "С. Після охолодження
ЗБ2 до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали водою, та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним
МагбЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40 АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,196 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим
МаНСоОз(водн) та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (14,6 мг, вихід 25965). МС (арсі) т/2 - 553,20 (МН).
І001987| Приклад 255
М-е
М. и сМ ноорто д ! хх ще о о М (0019881 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-метил-4-(піридин-2-ілокси)піперидин- 1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
І001989| Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-метил-4-(піридин-2-ілокси)піперидин- 1- карбоксилату. До розчину трет-бутил-4-гідрокси-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (266 мг, 1,24 ммоль) в ДМФА (2,6 мл) додавали гідрид натрію (6095 мас., 91 мг, 2,27 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 5 хвилин при температури навколишнього середовища. Потім додавали 2-флуоропіридин (100 мг, 1,03 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ночі при 70 "С.
Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли ДХМ і промивали насиченим МаНсоО»зк(водн), ВОДОЮ та насиченим розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОлтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (5-5095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний кількісний вихід, 301 мг) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/7 - 293,3 (МАН). 001990) Стадія 2: Отримання дигідрохлорид 2-((4-метилпіперидин-4-іл)окси)піридину. До розчину трет-бутил-4-метил-4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-карбоксилату (передбачуваний 301 мг, 1,03 ммоль) в 2 мл ДХМ додавали ТФК (2 мл, 26 ммоль). Реакційну суміш перемішували
Зо протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок ресуспендували в Меон, а потім до нього додавали 4 н. НСІ в діоксані (4 мл). Розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 хвилин. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді дигідрохлориду (221 мг, вихід 10095) з достатньою чистотою для стадії 3. "Н ЯМР (400 МГц, а6-ДМеСО) 6 8,12 (д, 1Н), 7,69 (дд, 1Н), 6,97 (дд, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 3,26 (м, 4Н), 2,74 (м, 2Н), 1,89 (м.2Н), 1,64 (с, ЗН).
І001991| Стадія 3: Отримання 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-метил-4-(піридин-2- ілокси)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу. До суміші /-4-(6- флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 25 мг, 0,077 ммоль) і дигідрохлорид 2-((4-метилпіперидин-4-іл)окси)піридину (44 мг, 0,17 ммоль) в ОМА (0,3 мл) додавали ТЕА (84 мкл, 0,61 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 105 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали насиченим МаНсСоОзуводю, ВОДОЮ та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним МагбОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40
АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзі(водн)у та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (5,6 мг, вихід 1595). (400 МГц, СОСІ») б 8,32 (д, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,12 (м, 2Н), 7,69 (дд, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 6,83 (м, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 4,08 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 3,36 (м, 2Н), 2,57 (м, 2Н), 1,79 (м, 2Н), 1,70 (с, ЗН), 1,39 (с,
бН). 0019921 Приклад 256
М--
М. ис носуто -д | с
Фі
ОМ
001993) 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-((5-метоксипіразин-2-іл)уокси)піперидин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
ЇО01994| Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-((5-метоксипіразин-2-іл)окси)піперидин-1- карбоксилату. До розчину трет-бутил-4-гідрокси-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (278 мг, 1,38 ммоль) в ДМФА (1,7 мл) додавали гідрид натрію (6095 мас./мас., 61 мг, 1,52 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 5 хвилин при температури навколишнього середовища. Потім додавали 2-хлоро-5-метоксипіразин (100 мг, 0,692 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ночі при 95 "С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли ДХМ і промивали насиченим МаНсСоОз(водн), ВОДОЮ та насиченим розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (5-4095 ЕОАсС в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний кількісний вихід, 214 мг) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 210,1 (М-Вос). 001995) Стадія 2: Отримання дигідрохлорид 2-метокси-5-(піперидин-4-ілокси)піразину. До розчину трет-бутил-4-((5-метоксипіразин-2-іл)уокси)піперидин-1-карбоксилату (передбачуваний 214 мг, 0,692 ммоль) в 2 мл ДХМ додавали ТФК (2 мл, 26 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок ресуспендували в Меон їі додавали 4 н НСЇ в діоксані (4 мл). Розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 хвилин. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді дигідрохлориду (61,3 мг, вихід 21,790) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/2 - 210,1 (М'-Н). 001996) Стадія 3: Отримання 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-((5-метоксипіразин-2- іл)уокси)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. До суміші /4-(6- флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу
Зо (інтермедіат Р42; 32 мг, 0,098 ммоль) і дигідрохлорид 2-метокси-5-(піперидин-4-ілокси)піразину (61 мг, 0,216 ммоль) в ОМА (0,3 мл) додавали ТЕА (107 мкл, 0,784 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 95 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали насиченим МаНсСоОзуводнюо, ВОДОЮ Та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним МагбОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40
АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзі(водн)у та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (16,7 мг, вихід 3390). МС (арсі) т/2 - 516,25 (МН).
І001997| Приклад 257
М--
М. СМ нотою - / хх д фе
СО о ХУ 001998) 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-((2-метоксипіримідин-5-іл)окси)піперидин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Ї001999| Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-((2-метоксипіримідин-5-іл)окси)піперидин-1- карбоксилату. До розчину трет-бутил-4-((метилсульфоніл)окси)піперидин-1-карбоксилату (222 мг, 0,793 ммоль) і 2-метоксипіримідин-5-олу (100 мг, 0,793 ммоль) в ДМФА (2 мл) додавали карбонат калію (219 мг, 1,59 ммоль), а потім реакційну суміш перемішували протягом ночі при 95 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали насиченим МаНсоОз(водно), водою та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (передбачуваний теоретичний вихід, 245 мг) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 254,1 (М-трет-Би). 0020001 Стадія 2: Отримання дигідрохлорид 2-метокси-5-(піперидин-4-ілокси) піримідину.
До розчину трет-бутил-4-((2-метоксипіримідин-5-іл)/окси)піперидин-1-карбоксилату (передбачуване 245 мг, 0,793 ммоль) в 2 мл ДХМ додавали ТФК (2 мл, 26 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 45 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. До неочищеного залишку додавали 4 н. НСІ в діоксані (4 мл). Розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 хвилин.
Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді дигідрохлориду (166 мг, вихід 74,295) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/2 - 210,2 (МАН). 002001) Стадія 3: Отримання 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-((2-метоксипіримідин-5- іл)уокси)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. До суміші /4-(6- флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 31 мг, 0,096 ммоль), дигідрохлорид 2-метокси-5-(піперидин-4- ілокси)піримідину (81 мг, 0,287 ммоль) в ОМА (0,3 мл) додавали ТЕА (105 мкл, 0,765 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 95 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали насиченим
МаНсСоОзргводн), водою та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним МагоОахсв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40 АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з
Зо отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим
МаНСоОз(водн» та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (9,6 мг, вихід 20965). (002002 Приклад 258
М--
М.М норто й Сх Е
ФІ о (0020031 4-(6-(4-(5-флуоро-6-метоксипіридин-З-іл)іокси)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил (0020041 Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-((5-флуоро-6-метоксипіридин-3- іл)окси)піперидин-1-карбоксилату. До розчину трет-бутил-4-((метилсульфоніл)окси)піперидин- 1- карбоксилату (197 мг, 0,706 ммоль) і 5-флуоро-6-метоксипіридин-3-олу (101 мг, 0,706 ммоль) в
ДМФА (1,8 мл) додавали карбонат калію (195 мг, 1,41 ммоль), а потім реакційну суміш перемішували протягом 60 год при 95 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли насиченим МанНСОз(водн)у та екстрагували ЕАСс.
Органічні екстракти промивали водою та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (передбачуваний теоретичний вихід, 230 мг) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 227,1 (М-Вос).
І002005| Стадія 2: Отримання 3-флуоро-2-метокси-5-(піперидин-4-ілокси)піридину. До розчину трет-бутил-4-((5-флуоро-6-метоксипіридин-3-іл)окси)піперидин-1-карбоксилату (передбачуваний 230 мг, 0,706 ммоль) в 2 мл ДХМ додавали ТФК (2 мл, 26 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 45 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (1-995
Меон у ДХМ з 0,1-0,995 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки
(86 мг, вихід 5495 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/72 - 227,10 (МН).
І002006| Стадія 3: Отримання 4-(6-(4-(5-флуоро-б-метоксипіридин-3-іл)окси)піперидин- 1- іл)упіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. До розчину 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (інтермедіат Р42; 33 мг, 0,102 ммоль) і З3-флуоро-2-метокси-5-(піперидин-4- ілокси)піридину (86 мг, 0,380 ммоль) в ОМА (0,3 мл) додавали ТЕА (97 мкл, 0,712 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 105 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕТОАс і промивали насиченим
МаНсСоОзргводно), водою та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним МагоОахсв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40 АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим
МаНСоОз(водн) та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (36 мг, вихід 6790). МС (арсі) т/7 - 533,20 (МН).
І002007| Приклад 259
М-х
М.М моорто д / зх ба Ов
ОА о (0020081 4-(6-(4-(6-(дифлуорометокси)піридин-З3-іл)іокси)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил 0020091 Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-((6-(дифлуорометокси)піридин-3- іл)уокси)піперидин-1-карбоксилату. До розчину трет-бутил-4-((метилсульфоніл)окси)піперидин- 1- карбоксилату (133 мг, 0,475 ммоль) і 6 (дифлуорометокси)піридин-3-олу (76,5 мг, 0,475 ммоль) в
ДМФА (1, 2 мл) додавали карбонат калію (197 мг, 1,42 ммоль), а потім реакційну суміш перемішували протягом ночі при 95 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли насиченим МанНСОз(водн)у та екстрагували ЕАСс.
Органічні екстракти промивали водою та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні
Зо екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (передбачуваний теоретичний вихід, 164 мг) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 245,10 (М-Вос).
І002010| Стадія 2: Одержання 2-(дифлуорометокси)-5-(піперидин-4-ілокси)піридину. До розчину трет-бутил-4-((б-(дифлуорометокси)піридин-3-іл)окси)піперидин-1-карбоксилату (передбачуване 164 мг, 0,706 ммоль) в 2 мл ДХМ додавали ТФК (2 мл, 26 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 45 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (1-995
Меон у ДХМ з 0,1-0,995 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (61 мг, вихід 5395 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/72 - 245,10 (МАН). 002011) Стадія 3: Отримання 4-(6-(4-(6-(дифлуорометокси)піридин-3-іл)окси)піперидин- 1- іл)упіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. До розчину 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (інтермедіат Р42; 31 мг, 0,095 ммоль) і 2-(дифлуорометокси)-5-(піперидин-4- ілокси)піридину (61 мг, 0,25 ммоль) в ОМА (0,32 мл) додавали ТЕА (65 мкл, 0,477 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 95 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕТОАс і промивали водою, та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним МагбОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40
АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсоОзіводн)у та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (21 мг, вихід 4195). МС (арсі) т/7 - 551,20 (МАН). (002012| Приклад 260
М-
М. й сеМ норто й ху - о (0020131) 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси) -4-(6-(4-(2-ізопропоксиетокси)піперидин-1-іл)піридин-
З-іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
І002014|До розчину 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-З-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 35 мг, 0,106 ммоль) і НСІ 4-(2-(пропан-2- ілокси)етокси|піперидину (71 мг, 0,319 ммоль) в ОМА (0,35 мл) додавали ТЕА (102 мкл, 0,744 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 95 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕЇОАс і промивали водою, та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним
МагбЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40 АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим
МаНСоОз(водн» та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (52,5 мг, вихід 6695). МС (арсі) т/2 - 494,20 (М.Н).
І002015)| Сполуки з таблиці ММ отримували з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу прикладу 260, замінюючи НС 4-(2-(пропан-2-ілокси)етокси|піперидин відповідним піперидиновим нуклеофілом. Завершення реакцій контролювали за допомогою
РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця ММ
М-
М. см но | ї- хх 4-(6-(4-(бензилокси)піперидин- 261 ів) | 1-іл)піридин-З3-іл)-6-(2-гідрокси- | 498,20 - 2г-метилпропокси)піразоло(1,5- | (МАН)
М фі а|піридин-З-карбонітрил що
М-
М, еМ 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)- но о Б 4-(6-(4-(піридин-2- 499.20 262 | р ілметокси)піперидин-1- " ні Кт (Ман)
М М іл)упіридин-З-іл)піразоло|1,5- аІпіридин-3-карбонітрил
Ге) | й:
М а
Таблиця ММ
М--
Кф! 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)- но Оу 4-(6-(4-((піридин-2- 199 20 263 | р ілокси)метил)піперидин-1- Ман ча ілупіридин-З-іл)піразоло1,5- 00 МН) о а|піридин-З-карбонітрил ох
М. 2 (002016) Приклад 264
Ме
М. й сеМ но то - | ж сі
М о хх (0020171 4-(6-(4-(5-хлоро-6-метоксипіридин-3-іл)окси)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил 002018) Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-((5-хлоро-6-метоксипіридин-З-іл)уокси)піперидин- 1-карбоксилату. До розчину трет-бутил-4-((метилсульфоніл)окси)піперидин-1-карбоксилату (186 мг, 0,664 ммоль) і 5-хлоро-б-метоксипіридин-З-олу (106 мг, 0,664 ммоль) в ДМФА (1,7 мл) додавали карбонат калію (275 мг, 1,99 ммоль), а потім реакційну суміш перемішували протягом ночі при 105 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли насиченим МаНсСоОз(водну та екстрагували ЕАс. Органічні екстракти промивали водою та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (передбачуваний теоретичний вихід, 228 мг) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 243,10 (М-Вос). 0020191 Стадія 2: Отримання З-хлоро-2-метокси-5-(піперидин-4-ілокси)піридину. До розчину трет-бутил-4-((5-хлоро-6-метоксипіридин-3-іл)окси)піперидин-і-карбоксилату (передбачуване 228 мг, 0,664 ммоль) в 2 мл ДХМ додавали ТФК (2 мл, 26 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (1-995
Меон у ДХМ з 0,1-0,995 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (65 мг, вихід 40905 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/72 - 243,10 (МН).
І002020| Стадія 3: Отримання 4-(6-(4-(5-хлоро-б-метоксипіридин-3-іл)окси)піперидин-1- іл)упіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. До розчину 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (інтермедіат Р42; 26 мг, 0,079 ммоль) і З-хлоро-2-метокси-5-(піперидин-4- ілокси)піридину (82 мг, 0,338 ммоль) в ОМА (0,26 мл) додавали ТЕА (76 мкл, 0,553 ммоль).
Реакційну суміш перемішували 1 г при 95 "С. Після охолодження до температури
Зо навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли сумішшю 60:40 АСМ:вода, що містить 296 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5- 9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзр(водн» та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (12 мг, вихід 2895). МС (арсі) т/2 - 549,15 (М'-Н).
І002021| Приклад 265
М-
М.М норто - | ся Е о ф (0020221 4-(6-(4-(5-флуоропіридин-3-іл)окси)піперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
І002023| Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-((5-флуоропіридин-3-іл)окси)піперидин- 1- карбоксилату. До розчину трет-бутил-4-(метилсульфоніл)окси)піперидин-1-карбоксилату (257 мг, 0,920 ммоль) і З3-флуоро-5-гідроксипіридину (104 мг, 0,920 ммоль) в ДМФА (2,3 мл) додавали карбонат калію (381 мг, 2,76 ммоль), а потім реакційну суміш перемішували протягом ночі при 105 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли насиченим МаНсСоОзі(водн) та екстрагували ЕІАс. Органічні екстракти промивали водою та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним
МагбЗОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (передбачуваний теоретичний вихід, 273 мг) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 297,2 (МН). (002024) Стадія 2: Отримання З3-флуоро-5-(піперидин-4-ілокси)піридину. До розчину трет- бутил-4-((5-флуоропіридин-3-іл)окси)піперидин-1-карбоксилату (передбачуваний 273 мг, 0,920 ммоль) в 2 мл ДХМ додавали ТФК (2 мл, 26 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (1-995 Меон у ДХМ з 0,1-0,995 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (89 мг, вихід 4995 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) пп/2 - 197,10 (М.Н). (002025 Стадія 3: Отримання 4-(6-(4-((5-флуоропіридин-3-іл)окси)піперидин-1-іл)піридин-3- іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. До розчину 4-(6- флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 25,5 мг, 0,078 ммоль) і З-флуоро-5-(піперидин-4-ілокси)піридину (15,3 мг, 0,781 ммоль) в ОМА (0,26 мл) додавали ТЕА (75 мкл, 0,547 ммоль). Реакційну суміш перемішували 1 г при 95 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли сумішшю 60:40 АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,190
ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль
Зо ТФК розбавляли насиченим МаНсСоО»зі(водн) та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МабОкжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (12 мг, вихід 3195). МС (арсі) пт/2 - 503,25 (МН). (002026) Приклад 266
М-
М, СМ норто до | с о7 о (02027) 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-((4-метоксипіридин-2-іл)окси)піперидин- 1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
І0О020О28| Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-((4-метоксипіридин-2-іл)окси)піперидин-1- карбоксилату. До розчину трет-бутил-4-гідрокси-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (146 мг, 0,725 ммоль) в ДМФА (2,4 мл) додавали гідрид натрію (6095 мас./мас., 37,7 мг, 0,943 ммоль).
Реакційну суміш перемішують протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. Потім додавали 2- хлоро-4-метоксипіридин (104 мг, 0,725 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 92 годин при 95 "С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли водою та екстрагували ЕЇОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим
МаНсСоОзі(водн), водою та насиченим розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОлтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску,
одержуючи вказану в заголовку сполуку (передбачуваний кількісний вихід, 224 мг) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/72 - 309,1 (М--Н). 0020291 Стадія 2: Отримання 4-метокси-2-(піперидин-4-ілокси)піридину. До розчину трет- бутил-4-((4-метоксипіридин-2-іл)уокси)піперидин-1-карбоксилату (передбачуване 224 мг, 0,725 ммоль) в 2 мл ДХМ додавали ТФК (2 мл, 26 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок ресуспендували в ДХМ та розчин очищали хроматографією на силікагелі (1-996 МеОнН у ДХМ з 0,1-0,995 МН4АОН як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (54 мг, вихід 3695 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/2 - 209,1 (МАН). 002030) Стадія 3: Отримання 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-((4-метоксипіридин-2- іл)уокси)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. До суміші /4-(6- флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 25 мг, 0,077 ммоль) і 4-метокси-2-(піперидин-4-ілокси)піридину (16 мг, 0,077 ммоль) в ОМА (0,3 мл) додавали ТЕА (73 мкл, 0,54 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 95 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим МаНсСоОз(водн), ВОДОЮ та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Залишок суспендували в суміші 60:40 АСМ:вода, що містить 290 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195
ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль
ТФК розбавляли насиченим МаНсСоО»зі(водн) та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МабОкжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (16,7 мг, вихід 3395). МС (арсі) т/2 - 515,20 (М'-Н).
І002031| Приклад 267
М-
М, сМ норто - | с щшОшФ ом (0020321 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-(піридазин-3-ілокси)піперидин-1-іл)піридин-
Зо З-іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил 002033) Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-(піридазин-3-ілокси)піперидин-1-карбоксилату.
До розчину трет-бутил-4-гідрокси-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (140 мг, 0,696 ммоль) в
ДМФА (2,3 мл) додавали гідрид натрію (6095 мас./мас., 56 мг, 1,39 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. Потім додавали З-хлоропіридазин (159 мг, 1,39 ммоль) і реакційну суміш перемішували З години при 95 "С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли водою та екстрагували
ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим МаНсСоОз(водн), ВОДОЮ та насиченим розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Ма»БбоОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (передбачуваний кількісний вихід, 194 мг) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 280,2 (МАН). 002034) Стадія 2: Отримання 3-(піперидин-4-ілокси)піридазину. До розчину трет-бутил-4- (піридазин-3-ілокси)піперидин-1-карбоксилату (передбачуване 194 мг, 0,696 ммоль) в 2 мл ДХМ додавали ТФК (2 мл, 26 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок ресуспендували в ДХМ та розчин очищали хроматографією на силікагелі (1-9956 МеОН в ДХМ з 0,1-0,995 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (111 мг, 8995 вихід за дві стадії) в достатній чистоті для наступної стадії. МС (арсі) т/2 - 180,1 (МАН). 002035) Стадія З: Отримання 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-(піридазин-3- ілокси)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу. До суміші /-4-(6- флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 28 мг, 0,086 ммоль) і 3-(піперидин-4-ілокси)піридазину (46 мг, 0,257 ммоль) в збо
ОМА (0,3 мл) додавали ТЕА (82 мкл, 0,601 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 95 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували ЕІОАс. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим
МаНсСоОзргводн), водою та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним МагоОахсв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40 АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим
МаНСоОз(водн» та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОкхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (23,5 мг, вихід 5695). МС (арсі) т/7 - 486,20 (МН). (002036) Приклад 268
М-
М.М норто до | ху ом (002037) 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-((6-метокси-5-метилпіридазин-3- іл)уокси)піперидин-1-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
І002О38)| Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-((б-метокси-5-метилпіридазин-3- іл)уокси)піперидин-1-карбоксилату. До розчину трет-бутил-4-гідрокси-4-метилпіперидин- 1- карбоксилату (761 мг, 3,78 ммоль) в ДМФА (7,9 мл) додавали гідрид натрію (6095 мас./мас., 164 мг, 4,10 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 5 хвилин при температури навколишнього середовища. Потім додавали б-хлоро-3-метокси-4-метилпіридазин (500 мг, 3,15 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ночі при 95 "С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли водою та екстрагували ЕЮАСс.
Об'єднані органічні шари промивали насиченим МаНСоОзі(водн), ВОДОЮ та насиченим розчином хпориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОкдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (передбачуваний кількісний вихід, 1,019 мг) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/72 - 3241 (М--Н).
І002039| Стадія 2: Отримання З-метокси-4-метил-6-(піперидин-4-ілокси) піридазин. До розчину трет-бутил-4-((б-метокси-5-метилпіридазин-3-іл)/окси)піперидин-1-карбоксилату
Зо (передбачуване 1,019 г, 3,15 ммоль) в 2 мл ДХМ додавали ТФК (2 мл, 26 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок ресуспендували в ДХМ та розчин очищали хроматографією на силікагелі (1-9950 МеонН у ДХМ з 0,1-0,995 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (70 мг, вихід 1095 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) пп/2 - 224,15 (М.Н). 002040) Стадія 3: Отримання 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-((б-метокси-5- метилпіридазин-3-іл)уокси)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу. До суміші 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (інтермедіат Р42; 51 мг, 0,156 ммоль) і З-метокси-4-метил-6-(піперидин-4- ілокси)піридазину (70 мг, 0,314 ммоль) в ОМА (0,8 мл) додавали ТЕА (150 мкл, 1,09 ммоль).
Реакційну суміш перемішували 40 год при 95 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували ЕАСс.
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим МаНсСоОз(воднь), Водою та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним МагбОах(св), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40 АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі
С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзрводн) та екстрагували ДХМ.
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (26,5 мг, вихід 3295). МС (арсі) т/72 - 530,30 (М--Н). (002041) Приклад 269
Ме
М. й СМ норто - | с о о М (0020421 4-(6-(4-(5-етілпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил 002043) Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-((5-етілпіридин-2-іл)окси)піперидин- 1- карбоксилату. До розчину трет-бутил-4-гідрокси-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (1,42 г, 7,06 ммоль) в ДМФА (11,8 мл) додавали гідрид натрію (6095 мас./мас., 311 мг,7,77 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища. Потім додавали 2-хлоро-5-етилпіридин (1,00 г, 3,15 ммоль) і реакційну суміш перемішували 48 годин при 90 "С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і додавали додаткову кількість трет-бутил-4-гідрокси-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (1,42 г, 7,06 ммоль) і гідрид натрію (6095 мас./мас., 311 мг, 7,77 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 60 год при 90 "С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і додавали додаткову кількість трет-бутил-4-гідрокси-4-метилпіперидин-1- карбоксилату (1,42 г, 7,06 ммоль) і гідрид натрію (6095 мас./мас., 311 мг, 7,77 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 4 год при 90 "С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли водою та насиченим МаНсСоОз(водн) та екстрагували
ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали водою та насиченим розчином хлориду натрію.
Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок ресуспендували в ДХМ та розчин очищали хроматографією на силікагелі (5-5095 ЕАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента), отримуючи вказану в заголовку сполуку (передбачуваний кількісний вихід 2,163 г) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/7 - 307,2 (М.--Н). (002044) Стадія 2: Отримання 5-етил-2-(піперидин-4-ілокси)піридину. До розчину трет-бутил- 4-((5-етілпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-карбоксилату (передбачуване 2,163 г, 7,06 ммоль) в 5 мл ДХМ додавали ТФК (10 мл, 130 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок ресуспендували в ДХМ та розчин очищали хроматографією на силікагелі (1-996 МеОнН у ДХМ з 0,1-0,9950 МН4АОН як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (835 мг, вихід 5795 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/2 - 207,20 (М.Н).
І0020451| Стадія 3: Отримання 4-(6-(4-((5-етілпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6- (г-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. До суміші 4-(6- флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 25 мг, 0,077 ммоль) і 5-етил-2-(піперидин-4-ілокси)піридину (55 мг, 0,27 ммоль) в ОМА (0,8 мл) додавали ТЕА (73 мкл, 0,54 ммоль). Реакційну суміш перемішували 40 год при 95 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні екстракти промивали водою та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним МагбОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40
АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзі(водн)у та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (6,7 мг, вихід 1790). МС (арсі) т/72 - 513,30 (МН). (002046) Приклад 270
Зб2
М--
МИ сМ ноорто р | жу ом (02047) 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-((б-метилпіридазин-3-іл)окси)піперидин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
І002048| Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-((б-метилпіридазин-3-іл)окси)піперидин-1- карбоксилату. До розчину трет-бутил-4-гідрокси-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (313 мг, 1,56 ммоль) в ДМФА (1,94 мл) додавали гідрид натрію (6095 мас./мас., 68,4 мг,1,71 ммоль).
Реакційну суміш перемішують протягом 5 хвилин при температури навколишнього середовища.
Потім додавали З-хлоро-6-метилпіридазин (100 мг, 0,778 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ночі при 95 "С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли насиченим МаНсСоОз(водн) та екстрагували ЕАСс.
Об'єднані органічні шари промивали водою та насиченим розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОлтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (передбачуваний кількісний вихід, 228 мг) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 294,20 (М.-Н). 002049) Стадія 2: З-метил-6-(піперидин-4-ілокси)піридазин. До розчину трет-бутил-4-((6- метилпіридазин-3-іл)/окси)піперидин-1-карбоксилату (передбачуваний 228 мг, 0,778 ммоль) в 2 мл ДХМ додавали ТФК (2 мл, 26 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок ресуспендували в ДХМ та розчин очищали хроматографією на силікагелі (1-996 МеОнН у ДХМ з 0,1-0,9950 МН4АОН як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (104 мг, вихід 6995 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/7 - 1941 (М'-Н). 002050) Стадія 3: Отримання 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-((б-метилпіридазин-3- іл)уокси)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. До суміші /4-(6- флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 32 мг, 0,098 ммоль) і З-метил-б6-(піперидин-4-ілокси)піридазин (57 мг, 0,29 ммоль) в ОМА (0,3 мл) додавали ТЕА (67 мкл, 0,49 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 95 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕІЮАс і промивали водою, та насиченим розчином хлориду натрію.
Зо Органічні екстракти сушили над безводним Ма»бОлжтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40 АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК.
Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОз(водн) та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним
МагбЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (25 мг, вихід 5195). МС (арсі) т/2 - 500,20 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,35 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,24 (д.1Н), 7,15 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 5,56 (м, 1Н), 4,10 (м, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,51 (м, 2Н), 2,61 (с, ЗН), 2,23 (м, 2Н), 1,91 (м, 2Н), 1,39 (с, бН). 002051) Приклад 271
М--
М. 2 СМ он туто - | с
М фі г в) (0020521 4-(6-(4-(4-хлорофенокси)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
І002053|До суміші 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-З-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 25,5 мг, 0,078 ммоль) і гідрохлорид 4-(4-
хлорофенокси)піперидину (38,8 мг, 0,156 ммоль) в ОМА (0,5 мл) додавали ТЕА (33 мкл, 0,234 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали водою, та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним МагООхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОз(водн)у та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (28 мг, вихід 70965). МС (арсі) т/2 - 518,1 (М'-Н). (002054) Приклад 272
М--
М, СМ он туто - | ху
М г ува в) (0020551 4-(6-(4-(4-ціанофенокси)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил 002056) Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу прикладу 271, замінюючи гідрохлорид /4-(4- хлорофенокси)піперидин на 4-(піперидин-4-ілокси)бензонітрил. МС (арсі) т/72 - 509,2 (МА-Н).
І002057| Приклад 273
М--
М.М он тро дй | хх Е й щоше о (0020581 4-(6-(4-(З3-флуорофенокси)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
І002059|До суміші 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-З-карбонітрилу (інтермедіат Р.4і2; 28 мг, 0,085 ммоль) і гідрохлорид 4-(3- флуорофенокси)піперидину (39 мг, 0,170 ммоль) в ОМА (0,6 мл) додавали ТЕА (47 мкл, 0,34 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали водою, та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним МагООхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою
Зо хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,196 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОз(водну та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОкдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (25,5 мг, вихід 6095). МС (арсі) т/2 - 502,2 (МАН). 0020601 Приклад 274
Ме
МИ сМ он тро - | хх щшове в) (0020611 4-(6-(4-(2-рлуорофенокси)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-
метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
І002062| Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи спосіб, аналогічний описаному для синтезу прикладу 273, замінюючи гідрохлорид-4-(З3-флуорофенокси)піперидин на 4-(2-флуорофенокси)піперидин. МС (арсі) т/2 - 502,2 (М.--Н). (0020631) Приклад 275
М--
М.М он туто -д хх ще що ще
МС
(0020641 4-(6-(4-(2-ціанофенокси)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
І002065|До суміші 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-З-карбонітрилу (інтермедіат Ріг; 27 мг, 0,083 ммоль) і 2-(піперидин-4- ілокси)бензонітрилу (34 мг, 0,166 ммоль) в ОМА (0,42 мл) додавали ТЕА (70 мкл, 0,498 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 95 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали водою, та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним МагбОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОз(водну та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОкдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (23 мг, вихід 5595). МС (арсі) т/2 - 509,2 (М'-Н). (002066) Приклад 276
М--
М. и СМ моорто -б хх ще
М М
5 (002067) 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-метоксипіперидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
І002068| До суміші 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 26,1 мг, 0,08 ммоль) в ОМА (1 мл) додавали 4- метоксипіперидин (9,7 мг, 0,084 ммоль), а потім ТЕА (54 мкл, 0,40 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 90 "С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і додавали додаткову кількість 4-метоксипіперидину (5 мг, 0,04 ммоль). Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні екстракти промивали водою та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним Ма»бОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (5-5095 ацетону в ДХМ як градієнт елюента). Фракції, що містять продукт, випаровували при зниженому тиску і повторно очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзі(водн)у та екстрагували 4:11 ДХМ':'ІПС. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОлмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (23 мг, вихід 55965). МС (арсі) т/2 - 422,2 (М'-Н). 0020691) Приклад 277
М--
М. 2 М кто - с ще ов
М
-2И
Х-З (002070) 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-(1-метил-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)піперидин- 1-ілупіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
І002071|До суміші 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 50 мг, 0,15 ммоль) і дигідрохлорид 1-метил-2- (піперидин-4-іл)-1Н-бензої|Ч|імідазолу (66 мг, 0,23 ммоль), і РІЕА (133 мкл, 0,77 ммоль) додавали ДМСО (306 мкл). Реакційну суміш перемішували 72 год при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-4595 АСМ у воді як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (38 мг, 4790 вихід). МС (арсі) т/72 - 522,2 (МАН). (002072| Приклад 278
М--
МИ кто ря ху ще ов
М
-И о (002073) 4-(6-(4-(1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил (002074) Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи спосіб, аналогічний описаному для синтезу прикладу 277, замінюючи дигідрохлорид 1-метил-2-(піперидин-4-іл)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол на 2-(піперидин-4-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол. МС (арсі) т/72 - 508,2 (М.Н). (002075) Приклад 279
М см
М
М Щі о
ЛЕ
(в) М М в,
Іще) (0020761 1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)-4-етил-М-ізобутилпіперидин-4-карбоксамід
І002077| Стадія 1: Отримання // трет-бутил-4-етил-4-(ізобутилкарбамоіл)піперидин- 1- карбоксилату. У суміш 1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-етілпіперидин-4-карбоксаміду (260 мг, 1,01 ммоль), НАТИ (461 мг, 1,21 ммоль) і 2-метилпропан-1-аміну (81 мг, 1,11 ммоль) в ДМФА (4 мл) додавали ОІЕА (352 мкл, 2,0 ммоль), а потім перемішували протягом 60 годин при 60 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕЮАс і промивали водою, та насиченим розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-9595 ЕАс в суміші ізомерів гексану як градієнт
Зо елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід, 316 мг) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) пп/2 - 256,2 (М-трет-Ви). 002078) Стадія 2: Отримання 4-етил-М-ізобутилпіперидин-4-карбоксаміду. Розчин трет- бутил-4-етил-4-(ізобутилкарбамоіл)піперидин-1-карбоксилату (передбачуваний 316 мг, 1,01 ммоль) в 2 мл ДХМ додавали ТФК (2 мл, 26 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок розбавляли 4:11 ДХМ:ІПС і промивали насиченим МанНсозводн).
Органічні екстракти сушили над безводним Ма»бОлжтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (101 мг, вихід 8490 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/72 - 213,2 (М.--Н).
І002079|Стадія 3: Одержання 1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-етил-М-ізобутилпіперидин-4-карбоксаміду. До розчину /-4-(6- флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 20 мг, 0,06 ммоль) і 4-етил-М-фенілпіперидин-4-карбоксаміду (42 мг, 0,18 ммоль) в ОМА (0,25 мл) додавали ТЕА (41 мкл, 0,30 ммоль). Реакційну суміш перемішували 14 год при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕТОАс і промивали водою, та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,190
ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі
ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзі(водн) та екстрагували 4:11 ДХМ:ІПС. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОлтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок повторно очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-3090
Меон у ДХМ з 0-295 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (21 мг, вихід 6595) МС (арсі) т/2 - 519,3 (МА-Н). 0020801 Приклад 280
М--
М, сМ он туто -д8 с ще
ММ й ве
М М
Н
(0020811 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-(піридин-2-іл)піперидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
І002082|До розчину 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 38 мг, 0,117 ммоль) М-(піперидин-4-іл)піридин-2- аміну (42 мг, 0,235 ммоль) в ОМА (0,78 мл) додавали ТЕА (98 мкл, 0,70 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього
Зо середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали водою, та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним Маг»бОдлжтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим Мансо з(водн)
З5 та екстрагували 4:11 ДХМ:ІПС. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи очищену вказану в заголовку сполуку (11 мг, вихід 2095) МС (арсі) т/2 - 484,2 (МН). (0020831) Приклад 281
М--
ММ шове : ФУ їй М (002084) 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси) -4-(6-(18,55,68)-6-(піримідин-2-іламіно)-3- азабіцикло І3.1.1)гептан-3З-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил.
І002085|До суміші дигідрохлорид /4-(6-(18,55,6Н8)-6-аміно-3-азабіциклої|3.1.1|)гептан-3- іл)упіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РбБЗ; 25 мг, 0,051 ммоль) і 2-хлоропіримідину (8,7 мг, 0,076 ммоль) в ДМСО (102 мкл) додавали ОІЕА (44 мкл,0,25 ммоль). Реакційну суміш перемішували 60 год при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-4095 АСМ у воді як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (9,5 мг, 3895 вихід), МС (арсі) т/27 - 497,25 (М.Н).
І0020О86| Сполуки з таблиці ММ отримували з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу прикладу 281, замінюючи 2-хлоропіримідин відповідним галогеновмісним гетероциклом. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця ММ
М--
МОМ 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)- но | р 4-(6-(18,58,68)-6-(5- 282 хо сит метилпіримідин-2-іл)аміно)-3- 511,2 ко | азабіцикло|3.1.1|гептан-3- (МАН)
Му М іл)упіридин-З-іл)піразоло|1,5- т ре І а|піридин-З-карбонітрил : М Є н
М-
М.М но | 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)- - 4-(6-(18,55,68)-6-(піридин-2- 283 хо М іл)-3-азабіцикло|3.1.1гептан-3- 07621 п нич (МАН)
ХУ іл)упіридин-З-іл)піразоло|1,5- 1 С а|Іпіридин-З-карбонітрил : М о
Н
М--
М. й М 4-(6-(18,55,68)-6-((3- но Дт хлоропіридин-2-іл)аміно)-3- 284 жо її азабіциклоїЇ3.1.1|)гептан-3- 530,1 і іл)піридин-З3-іл)-6-(2-гідрокси-2- | (М.Н)
Ме М метилпропокси)піразолі1,5- т х. І а|піридин-З-карбонітрил
Я М
Н
СІ
М-
МО ЗЕМ 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)- но І, 4-(6-(18,55,68)-6-(2- 285 хо ТМ метилпіримідин-4-іл)аміно)-3- 511,2 чу ре азабіцикло!|3.1.1|гептан-3- (Мен)
Ме хг іл)упіридин-З-іл)піразоло|1,5- т А аІпіридин-3-карбонітрил : м
Н
Таблиця ММ
М-
М. М
А-(6-(18,58,68)-6-((3-флуоро- но - б-метилпіридин-2-іл)аміно)-3- 475,2 вв жо см азабіцикло!3.1.гептан-3- (Мен) хо | іл)упіридин-З3-іл)-6-(2-гідрокси-2- | 4971
Ме М метилпропокси)піразоло(1,5- (Мама) т хх І а|піридин-З-карбонітрил - М
Н
Е
І002087| Приклад 287
Ме
М. 2 М мото р / з -
І що
Н
(002088) М-(1 8,55,68)-3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-3-азабіциклої|3.1.1|)гептан-б-іл)бензамід
І0020О89|У суміш дигідрохлорид /4-(6-(18,55,68)-6-аміно-3-азабіциклої|3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РбБЗ; 25 мг, 0,051 ммоль), НАТИ (21 мг, 0,056 ммоль) і бензенової кислоти (7 мг, 0,061 ммоль) в ДМСО (254 мкл) додавали ОІЕА (44 мкл, 0,254 ммоль), а потім перемішували протягом 2 хвилин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-5095 АСМ у воді як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (22,8 мг, вихід 8695) МС (арсі) т/7 - 523,2 (МАН), 545,2 (Ма-Ма). 0020901 Приклад 288
М--
МОМ морю ря ху ря о М ся шо (0020911 М-(1А,55,68)-3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-3-азабіциклої|3.1.1|)гептан-б-іл)піколінамід (002092) Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи спосіб, аналогічний описаному для синтезу прикладу 287, замінюючи бензенову кислоту на піколінову кислоту. МС т/2 - 524,2 (МАН), 546,2 (Ма-Ма) 002093) Приклад 289
М--
М. 2 М
Ше о7- Сх рих
М фі ге)
Со
Н
(0020941 М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)піперидин-4-іл)бензамід (002095) У суміш 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб4; 20 мг, 0,049 ммоль),
НАТИ (21 мг, 0,054 ммоль) і бензенової кислоти (9 мг, 0,24 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) додавали
СІЕА (43 мкл, 0,054 ммоль), а потім перемішували протягом 1 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40 АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,190 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОз(водн)у та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (43.7 мг, вихід 49,3906). МС (арсі) т/72 - 511,20 (М--Н).
І002096| Сполуки з таблиці ОО отримували з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу прикладу 289, замінюючи бензенову кислоту на відповідну карбонову кислоту. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця ОО
М--
МО но | ру М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-
Ге) ох метилпропокси)піразоло|(1,5- 529.20 290 | р а|піридин-4-іл)піридин-2- " над : (Мен)
М М Ге! іл)упіперидин-4-іл)-3-
Фі Е флуоробензамід
М ї У
Н
М--
М. 2 М но | - М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- 291 (о); Й: метилпропокси)піразоло|1,5- 477,20 р. а|піридин-4-іл)піридин-2- (МАН)
М фі Ге) іл)упіперидин-4-іл) ізобутірамід тк
Н
Таблиця ОО
М--
МА М но 07-- с М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- 292 | метилпропокси)піразоло!|1,5- 512,20 2 а|піридин-4-іл)піридин-2- (МАН)
М фі о іл)упіперидин-4-іл)піколінамід
М М. ні -
М--
М. 2 ЕМ но дл с М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- 293 | метилпропокси)піразоло|(1,5- 512,20 - а|піридин-4-іл)піридин-2- (МАН)
М фі о іл)/піперидин-4-іл) нікотинамід
М М ні -
І002097| Приклад 294
М--
М. 2 М мото - У ря
М
Н
Е
(0020981 М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)піперидин-4-іл)-4-флуоробензамід (002099) У суміш 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб4; 20 мг, 0,049 ммоль),
НАТИ (21 мг, 0,054 ммоль) і 4-флуоробензенової кислоти (69 мг, 0,049 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) додавали ОІЕА (43 мкл, 0,049 ммоль), а потім перемішували протягом 2,5 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в суміші 60:40 АСМ:вода, що містить 295 ТФК. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОз(водн)у та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОкдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (16 мг, вихід 6095). МС (арсі) т/2 - 529,20 (М.Н). 002100) Приклад 295
М-
М. 02 сМ - то о | В ж й ПАХ
М о (0021011 1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)-М-ізобутил-4-метилпіперидин-4-карбоксамід (002102) У суміш 1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4 карбонової кислоти (інтермедіат Рб5; 30 мг, 0,067 ммоль),
НАТИ (31 мг, 0,080 ммоль) та ізобутиламіну (6 мг, 0,08 ммоль) в ДХМ (133 мкл) додавали СІЕА (35 мкл, 0,2 ммоль), а потім перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 1956 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МанНсСоОз(водну та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним
МагЗОлмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок розтирали в дихлорметані/суміші ізомерів гексану, а потім випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (12 мг, вихід 3690). МС (арсі) т/72 - 505,3 (М--Н). 0021031) Приклад 296
Ме / а ногу то
Ї вх ше ОО
МН в) 0021041 1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)-4-метил-М-((тетрагідрофуран-2-іл)уметил)піперидин-4-карбоксамід (002105) У суміш 1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4 карбонової кислоти (інтермедіат Рб5; 30 мг, 0,067 ммоль),
НАТИ (30 мг, 0,080 ммоль) і (тетрагідрофуран-2-іл)метанаміну (7 мг, 0,067 ммоль) в ДХМ (133 мкл) додавали ОІЕА (35 мкл, 0, 20 ммоль), а потім перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 196 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК.
Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСОз(водн) та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагоОглств, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок розтирали в
Зо дихлорметані/суміші ізомерів гексану, а потім випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (24 мг, вихід 6795). МС (арсі) т/72 - 533,3 (МАН). (002106) Сполуки з таблиці РР були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу прикладу 296, замінюючи (тетрагідрофуран-2-іл) метанамін відповідним аміном. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця РР
М
М ша 1-(5-3-ці і но -(5-( -ціано-6-(2-гідрокси-2- (в; д- метилпропокси)піразоло!|1,5-
Ї вх а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- БА З 297 метил-м-(тетрагідро-2Н-піран- ; - ; і (МАН)
М о 4-іл)метил)піперидин-4-
М карбоксамід
МН
(в)
М
М
Гу том ї . . но -(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-
Ос метилпропокси)піразоло!|1,5-
Ї хх а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- БА7 З 298 о метил-м-(тетрагідро-2Н-піран- М Н
М З-іл)уметил)піперидин-4- (МН)
М карбоксамід
МН
(в)
І002107| Приклад 299
М і Й . й ів)
НМ
Е
(0021081 1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)-М-(2,6-дифлуорофеніл)-4-метилпіперидин-4-карбоксамід 0021091 Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-((2,6-дифлуорофеніл)карбамоїл)-4- метилпіперидин-1-карбоксилату. До розчину 2,6-дифлуороаніліну (226,2 мкл, 2,24 ммоль) в толуолі (9,0 мл) додавали триметилалюміній (1,1 мл, 2,24 ммоль) і перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища. Потім до розчину додавали етил-М-Вос-4- метилпіперидин-4-карбоксилат (506 мг, 1,86 ммоль), а потім перемішували протягом 16 годин при 70 "С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і додавали 0,5 М тартрат МакК і розбавляли ЕАс. Органічний розчин промивали водою та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним Ма»БбоОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (5-7595 ЕІОАсС в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (211 мг, вихід 3295). МС (арсі) т/72 - 343,2 (М-Н). (002110) Стадія 2: Отримання М-(2,6-дифлуорофеніл)-4-метилпіперидин-4-карбоксаміду. До розчину трет-бутил-4-((2,6-дифлуорофеніл)карбамоїл)-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (211 мг, 0,60 ммоль) в 20 мкл ДХМ додавали ТФК (20 мкл, 0,26 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі
ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзі(водн) та екстрагували 4:1 ДХМ:ІПС. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОлтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок розтирали з ДХМ/сумішшю ізомерів гексану і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (107 мг, вихід 7190 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/72 - 255,1 (М--Н).
І002111|Стадія 3: Одержання 1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-М-(2,6-дифлуорофеніл)-4-метилпіперидин-4-карбоксаміду. До розчину 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (інтермедіат Р42; 46 мг, 0,14 ммоль) і М-(2,6-дифлуорофеніл)-4-метилпіперидин-4- карбоксаміду (108 мг, 0,46 ммоль) в ДМСО (0,564 мл) додавали ОІЕА (74 мкл, 0,42 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 70 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли сумішшю ДХМ'ІПС 4:1 ії промивали водою та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним
МагбЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсоОзргводн» та екстрагували 4:11 ДХМ'ІПС. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагоОглств, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок розтирали в дихлорметані/суміші ізомерів гексану і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (50 мг, вихід 6395), МС (арсі) пт/72 - 561,3 (М'-Н).
І002112| Приклад 300
М ц у СМ
Х Й х тя й о М ХХ но
НМ
Е
(0021131 1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)-М-(5-флуоро-2-метилфеніл)-4-метилпіперидин-4-карбоксамід (0021141) Стадія 1: Отримання // трет-бутил-4-((5-флуоро-2-метилфеніл)карбамоїл)-4- метилпіперидин-1-карбоксилату. До розчину 5-флуоро-2-метиланіліну (586 мг, 4,68 ммоль) в толуолі (12,0 мл) додавали триметилалюміній (2,3 мл, 4,68 ммоль) і перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища. Потім до розчину додавали 1-(трет-бутил)- 4-етил-4-метилпіперидин-1,4-дикарбоксилат (635 мг, 2,341 ммоль), а потім перемішували протягом 16 годин при 70 "С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і додавали 0,5 М тартрат Мак і розбавляли ЕОАс. Органічний розчин промивали водою та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним
Зо МагЗОлтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (5-7595 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (266 мг, вихід 3295), МС (арсі) т/72 - 349,2 (М Н). (002115) Стадія 2: Отримання М-(5-флуоро-2-метилфеніл)-4-метилпіперидин-4- карбоксаміду. До розчину трет-бутил-4-((5-флуоро-2-метилфеніл)карбамоїл)-4-метилпіперидин- 1-карбоксилату (211 мг, 0,60 ммоль) в 25 мкл ДХМ додавали ТФК (25 мкл, 0,32 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзіводн) та екстрагували 4:11 ДХМ'ІПС.
Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок розтирали з ДХМ/сумішшю ізомерів гексану і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (127 мг, вихід 6495 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/2 - 251,1 (МН).
І002116|Стадія 3: Одержання 1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-М-(5-флуоро-2-метилфеніл)-4-метилпіперидин-4-карбоксаміду. До розчину 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (інтермедіат Р4і2; 55 мг, 0,17 ммоль) і М-(5-флуоро-2-метилфеніл)-4- метилпіперидин-4-карбоксаміду (127 мг, 0,51 ммоль) в ДМСО (12 мкл) додавали ОІЕА (88 мкл, 0,51 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 70 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли сумішшю ДХМ'ПС 41 і промивали водою та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНСоОзеводн)у та екстрагували 4:1 ДХМ'ІПС. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок розтирали в дихлорметані/суміші ізомерів гексану і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (48 мг, вихід 5195), МС (арсі) т/72 - 557,3 (МАН).
І002117| Приклад 301
М-
М. 2 М й; - ху ще ой
Н
(0021181 М-(1-(5-(3-ціано-б-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)-5-флуоро-2-метилбензамід
І002119|До розчину М-(1-(5-(3-ціано-6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)-5--флуоро-2-метилбензаміду (Рб8, 30 мг, 0,619 ммоль) в ДМФА (0,6 мл) додавали карбонат калію (26 мг, 0,186 ммоль), потім йодометан (б мкл, 0,09 ммоль) і перемішували протягом 1 години при 60 "С. Реакційну суміш розбавляли ЕІОАс і промивали водою та насиченим розчином хлориду натрію, сушили над безводним МагбОджтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок ресуспендували в ДХМ (2 мл) і очищали з використанням хроматографії на силікагелі 10-9095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану з отриманням вказаної в заголовку сполуки (9 мг, вихід 2995) МС (арсі) т/7 - 499,2 (М.--Н). (002120) Приклад 302
М--
М. 2 М
Я гуте дозу хх нм що род
Н
(0021211 М-(1-(5-(3-ціано-6-((З-флуороазетидин-3-іл)метокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-5--флуоро-2-метилбензамід (002122 Стадія 1: Отримання трет-бутил-3-((3-ціано-4-(6-(4-(5-(5-флуоро-2- метилбензамідо))-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-6б-іл)/окси)метил)-3- флуороазетидин-1-карбоксилату. До суміші М-(1-(5-(3-ціано-б6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-о-флуоро-2-метилбензаміду (інтермедіат Рб8; 47 мг, 0,097 ммоль) і трет-бутил-3-«(бромометил)-3-флуороазетидин-1-карбоксилату (39 мг, 0,146 ммоль) додавали карбонат цезію (126 мг, 0,388 ммоль)) в ОМА (1 мл) і перемішували протягом
Зо ночі при 60 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕТОАс і промивали водою, і сушили над безводним МагбОдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали з використанням хроматографії на силікагелі 25-50956 ЕОАсС в суміші ізомерів гексану з отриманням вказаної в заголовку сполуки (62 мг, вихід 9595) МС (арсі) т/2 - 672,3 (М'-Н). (002123) Стадія 2: Отримання М-(1-(5-(3-ціано-6-((З-флуороазетидин-3- іл)уметокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-5-флуоро-2- метилбензаміду. До розчину трет-бутил-3-((З3-ціано-4-(6-(4-(5-(флуоро-2-метилбензамідо))-4- метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл)/окси)метил)-3-флуороазетидин-1- карбоксилату (62 мг, 0,09 ммоль) в ДХМ (4 мл) додавали ТФК (2 мл, 26 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 години при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, об'єднували, розбавляли сумішшю 4:1 ДХМ'їзо-РГОН і промивали насиченим
МаНсСоОзрводн» та насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні екстракти потім сушили над безводним МагбОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку. (42 мг, вихід 8095) МС (арсі) т/2 - 572,3 (М.--Н). (002124) Приклад 303
М-
Е
М
ОО
Н
(0021251 М-(1-(5-(3-ціано-6-((3-флуоро-1-метилазетидин-3-іл)метокси)піразоло|1,5-а|піридин- 4-іл)упіридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-5-флуоро-2-метилбензамід (0021261) Суміш М-(1-(5-(3-ціано-6-((3-рлуороазетидин-3-іл)уметокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-о-флуоро-2-метилбензаміду (Приклад 302; 30 мг, 0,053 ммоль), формальдегіду (20 мкл, 0,26 ммоль) і Мавн(Асо)з (56 мг, 0,26 ммоль) розчиняли в ОМА (2 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ЕОАс і промивали водою. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг50О»., фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,190
ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, об'єднували, розбавляли сумішшю 4:1 ДХМ:ізо-РГОН і промивали насиченим МанНсСОз(водьуо та насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні екстракти потім сушили над безводним МагбОкдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (27 мг, вихід 8795) МС (арсі) т/2 - 586,3 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,32-8,30 (м, 1Н), 8,19-8,15 (м, 2Н), 7,71-7,66 (м, 1Н), 7, 17-7,13 (м, 2Н), 7,06-7,02 (м, 1Н), 7,00-6,94 (м, 1Н), 6,80- 6,77 (м, 1Н), 5,50 (уш. с, 1Н), 4,36-4,29 (м, 2Н), 4,05-3,92 (м, 2Н), 3,75-3,57 (м, 2Н), 3,43-3,32 (м, 2Н), 3,26-3,13 (м, 2Н), 2,43 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 2,33-2, 21 (м, 2Н), 1,90-1,75 (м, 2Н), 1,58 (с, ЗН). (002127| Приклад 304
М--
М. 2 М ще
Оу
М Е
Н
(0021281 М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-(диметиламіно)етокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)- 4-метилпіперидин-4-іл)-5-флуоро-2-метилбензамід
І002129|До суміші /М-(1-(5-(3-ціано-6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)-5--флуоро-2-метилбензаміду (інтермедіат Рб8; 39 мг, 0,08 ммоль) і
Ко) гідробромід 2-бромо-М,М-диметилетан-1-аміну (37 мг, 0,16 ммоль) додавали карбонат цезію (105 мг, 0,32 ммоль) ОМА (1 мл) і перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕЇОАс і промивали водою, і сушили над безводним МагбОхжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі 2-496 МеоН в ДХМ. Фракції, що містять продукт, випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента).
Фракції, що містять бажаний продукт, об'єднували, розбавляли сумішшю 4:1 ДХМ:ізо-РГОН і промивали насиченим МаНсСоО»з(водн) та насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні екстракти потім сушили над безводним Маг5Охжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (8 мг, вихід 1895) МС (арсі) т/72 - 556,3 (МАН). 002130) Сполуки з таблиці ФО були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу прикладу 304, замінюючи гідробромід 2-бромо-М, М-диметилетан-1-амін відповідним алкілгалогенідом. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця ОО
М-
Мем с | М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-(піролідин-
М туту хх 1-іл)етокси)піразоло|1,5- БВ З 305 | р а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (Ман)
ММ (о) метилпіперидин-4-іл)-5-флуоро- вк Е 2-метилбензамід во
М-
М. 97 і М М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-
Соло Дух морфоліноетокси)піразоло!,5- | сов 3 306 | р а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (Мен)
МОМ Ге) метилпіперидин-4-іл)-5-флуоро- ак Е 2-метилбензамід во,
І002131| Приклад 307
М--
М. 2 М гуто кол
НМ |.
Н
(ро2132| М-(1-(5-(3-ціано-6-((З-метилазетидин-З3-ілуметокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-5--флуоро-2-метилбензамід (002133) Стадія 1: Отримання трет-бутил-3-((3-ціано-4-(6-(4-(5-(5-флуоро-2- метилбензамідо))-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-6б-іл)/окси)метил)-3- метилазетидин-1-карбоксилату. До суміші М-(1-(5-(3-ціано-б6-гідроксипіразоло|(1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-о-флуоро-2-метилбензаміду (інтермедіат Рб8; 42 мг, 0,087 ммоль) і трет-бутил-3-(бромометил)-3-метилазетидин-1-карбоксилату (34 мг, 0,13 ммоль) додавали карбонат цезію (113 мг, 0,347 ммоль) в ОМА (1 мл) і перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕОАс і промивали водою, та органічні екстракти сушили над безводним МагбОхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали з використанням хроматографії на силікагелі 50-10095 ЕОАсС в суміші ізомерів гексану з отриманням вказаної в заголовку сполуки (21 мг, вихід 3695) МС (арсі) т/72 - 668,4 (М'-Н). (002134) Стадія 2: Отримання М-(1-(5-(3-ціано-6-((З-метилазетидин-3- іл)уметокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-5-флуоро-2- метилбензаміду. До розчину трет-бутил-3-((3-ціано-4-(6-(4-(5-(5-флуоро-2-метилбензамідо))-4- метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл)уокси)метил)-З-метилазетидин-1- карбоксилату (21 мг, 0,03 ммоль) в ДХМ (4 мл) додавали ТФК (2 мл, 26 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 години при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять
Зо бажаний продукт, об'єднували, розбавляли сумішшю 4:1 ДХМ':ізо-РГОН і промивали насиченим
МаНсСоОзрводн» та насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні екстракти потім сушили над безводним МагбОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку. (13 мг, вихід 7390) МС (арсі) т/72 - 568,3 (М.-Н). (002135) Приклад 308
М--
М. 2 М гру
М
Н
(002136) М-(1-(5-(3-ціано-6-(1,3-диметилазетидин-3-ілуметокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-5--флуоро-2-метилбензамід
І002137| Суміш М-(1-(5-(3-ціано-6-((З-метилазетидин-3-іл)метокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-о--флуоро-2-метилбензаміду (Приклад 307; 12 мг, 0,021 ммоль), формальдегіду (8 мкл, 0,106 ммоль) і Мавн(Асо)Зз (22 мг, 0,106 ммоль) розчиняли в
ДХМ (4 мл). Отриману реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли ЕТОАс і промивали водою. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг50О», фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,190
ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, об'єднували, розбавляли сумішшю 4:1 ДХМ:ізо-РГОН і промивали насиченим МанНсСоОз(водьу та насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні екстракти потім сушили над безводним МагбОкдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (10 мг, вихід 8195) МС (арсі) т/2 - 582,3 (М'-Н). (002138) Приклад 309
М-- нм МО жЕм
Сич - хх ---
Н
(0021391 М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-(піперазин-1-іл)етокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)- 4-метилпіперидин-4-іл)-5-флуоро-2-метилбензамід (002140) Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-(2-((3-ціано-4-(6-(4-(5-флуоро-2- метилбензамідо)-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-6- іл)уокси)етил)піперазин-1-карбоксилату. До суміші /М-(1-(5-(3-ціано-6-гідроксипіразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-5-флуоро-2-метилбензаміду (інтермедіат
РбВ8; 55 мг, 0,114 ммоль), трет-бутил-4-(2-хлороетил)тетрагідро-1 (2Н)-піразинкарбоксилату (57 мг, 0,227 ммоль) додавали карбонат цезію (148 мг) 0,454 ммоль) в ОМА (1 мл) і перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища
Зо реакційну суміш розбавляли ЕОАс і промивали водою, і органічні екстракти сушили над безводним МагбОлств, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали з використанням хроматографії на силікагелі 50-10095 ЕТОАс в суміші ізомерів гексану з отриманням вказаної в заголовку сполуки (49 мг, вихід 6295) МС (арсі) т/7 - 697,4 (М.-Н).
І002141|Стадія 2: Отримання /- М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-(піперазин-1-іл)етокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)у-5--флуоро-2-метилбензаміду. До розчину трет-бутил-4-(2-((3-ціано-4-(6-(4-(5-флуоро-2-метилбензамідо)-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-б-іл)уокси)етил)піперазин-1-карбоксилату (49 мг, 0,070 ммоль) в ДХМ (4 мл) додавали ТФК (2 мл, 26 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,190 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять продукт, випаровували при зниженому тиску. Залишок повторно очищали з використанням хроматографії на силікагелі (4956 МеОнН у ДХМ з 195 ТЕА як елюент) з отриманням вказаної в заголовку сполуки. (33 мг, вихід 7995) МС (арсі) т/2 - 597,3 (МН). (002142) Приклад 310
М- вк | ха
Сич 4 ху ще щох 7. су
М Е
Н
(002143) М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-5-флуоро-2-метилбензамід (002144|До розчину /М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-(піперазин-1-іл))етокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-5-флуоро-2-метилбензаміду (Приклад 309; 27 мг, 0,045 ммоль) в ДХМ (0,25 мл) і Меон (0,25 мл) додавали формальдегід (17 мкл, 0,226 ммоль) і
Мавн(АсО)з (48 мг, 0,226 ммоль). Отриману реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсоОзргводн» та екстрагували 4:11 ДХМ'ІПС. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагоОглств, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок розтирали в дихлорметані/суміші ізомерів гексану і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (12,5 мг, вихід 4595), МС (арсі) т/2 - 611,4 (М.--Н). (002145) Приклад 311
М--
М. 2 М сур
М М см й вх Ї Е
М ро (002146) (5)-М(1-(5-(3-ціано-6-(морфолін-2-ілметокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-5-флуоро-2-метилбензамід
І002147| Стадія 1: Отримання трет-бутил(5)-2-((3-ціано-4-(6-(4-(5-флуоро-2- метилбензамідо)-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-6- іл)уокси)уметилуморфолін-4-карбоксаміду. До М-(1-(5-(3-ціано-6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-о-флуоро-2-метилбензаміду (інтермедіат Рб8; 30 мг, 0,062 ммоль) додавали карбонат цезію (22 мг, 0,068 ммоль) в ОМА (1,2 мл). Отриману суміш продували Агі(г) і перемішували протягом 10 хвилин. До реакційної суміші додавали (5)-бутил-2- (бромометил)морфолін-4-карбоксилат (26 мг, 0,093 ммоль). Отриману суміш продували АГгіг) і перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до температури навколишнього
Зо середовища реакційну суміш розбавляли ЕОАс і промивали водою та насиченим розчином хлориду натрію, а органічні екстракти сушили над безводним МагбОдтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (42 мг, вихід 9995) МС (арсі) пт/: - 684,3 (М'-Н).
І0021468| Стадія 2: Отримання (5)-М-(1-(5-(3-ціано-6-(морфолін-2-ілметокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)у-5--флуоро-2-метилбензаміду. До розчину трет-бутил(5)-2-((3-ціано-4-(6-(4-(5-флуоро-2-метилбензамідо)-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-
З-іл)піразоло|1,5-а|піридин-б-іл)/окси)уметилуморфолін-4-карбоксилату (42 мг, 0,061 ммоль) в
ДХМ (2 мл) додавали ТФК (0,31 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Залишок ресуспендували в ДХМ (2 мл). Розчин очищали хроматографією на силікагелі (0,5-1096о МеОН у
ДХМ з 0,05-195 МН4АОН як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (6 мг, вихід 1695) МС (арсі) т/7 - 584,3 (М.-Н).
(0021491) Приклад 312
М--
М. М й; Ж с й
М С о сі н М. 2 (0021501 З-хлоро-ІМ-(1-(5-(3-ціано-6-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)піколінамід (002151) До розчину З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-б-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2- іл)у-4-метилпіперидин-4-іл)піколінаміду (інтермедіат Р75; 34 мг, 0,070 ммоль) в ДМФА (0,7 мл) додавали карбонат калію (29 мг, 0,209 ммоль), а потім до реакційної суміші додавали йодометан (7 мкл, 0,105 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ та очищали безпосередньо з використанням хроматографії на силікагелі (0,5-1095 МеОН в ДХМ з 0,1-290 МН4АОН як градієнт елюента). Фракції, що містять продукт, випаровували при зниженому тиску. Залишок розбавляли ЕОАс і промивали водою та насиченим розчином хлориду натрію, а потім сушили над безводним МагбОалсв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (16 мг, вихід 4595) МС (арсі) т/2 - 502,2 (М.Н). (002152 Приклад 313
М-
М. 2 оМ й о «І
М М
/ в) (0021531) З-хлоро-ІМ-(1-(5-(3-ціано-6-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)-М-метилпіколінамід (002154) До розчину З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2- іл)у-4-метилпіперидин-4-іл)піколінаміду (Приклад 312; 10 мг, 0,020 ммоль) в АСМ(0,3 мл) додавали йодометан (4 мкл, 0,06 ммоль), а потім гідрид натрію (1,4 мг, 0,06 ммоль), а потім реакційну суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища.
Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при 85 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш безпосередньо фільтрували і очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,190 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНСоОзеводн)у та екстрагували 4:1 ДХМ'ІПС. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Ма»бОлтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (6,5 мг, вихід 6390). МС (арсі) пт/2 - 516,2 (МАН).
Зо (002155) Приклад 314
М-- " М. 2 М
М т тро хх
М ря / М й о сі й М. 2 (002156) З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(1-метил-1 Н-імідазол-4-іл)уметокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінамід
З8о0
(002157) До розчину З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-б-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2- іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінаміду (інтермедіат Р75; 25 мг, 0,051 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) додавали карбонат калію (22 мг, 0,159 ммоль), потім 4-(хлорметил)-1-метил-1Н-імідазол (13 мг, 0,102 ммоль). Отриману суміш перемішували 2 г при 60 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли сумішшю 60:40 АСМ:вода. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК.
Сіль ТФК розчиняли в ДХМ (10 мл) і МеОнН (1 мл), і елюювали через смолу РІ-НСОз. Органічний елюент випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (14 мг, вихід 45905). МС (арсі) т/2 - 582,2 (МН). (002158) Приклад 315
М-- ще
М п о сі
М | 5 й М. 2 (002159) З-хлоро-ІМ-(1-(5-(3-ціано-6-(2-(диметиламіно)етокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінамід (0021601 До розчину З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-б-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2- іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінаміду (інтермедіат Р75; 25 мг, 0,051 ммоль) в ОМА (0,5 мл) додавали карбонат цезію (52 мг, 0,159 ммоль), потім гідрохлорид 2-диметиламіноетилхлориду (15 мг, 0,102 ммоль). Отриману суміш перемішували 1 г при 60 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища додавали карбонат калію. Отриману суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ та очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (0,5-1095 МеОН в ДХМ з 0,1-295 МН4АОН як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (14 мг, вихід 4795). МС (арсі) т/7 - 559,2 (М.-Н). (002161) Приклад 316
М--
Е гуто - с я; ще
М й о сі
М й й М. (0021621 З-хлоро-ІМ-(1-(5-(3-ціано-6-((З-флуоро-1-метилазетидин-3-іл)уметокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінамід (002163) Стадія 1: Отримання трет-бутил-3-(((4-(6-(4-(З-хлоропіколінамідо)-4- метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-3-ціанопіразоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)окси)метил)-3-
Зо флуороазетидин-1-карбоксилату. До розчину З3-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-б6-гідроксипіразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінаміду (інтермедіат Р75; 37 мг, 0,076 ммоль) в ДМФА (0,76 мл) додавали карбонат цезію (27 мг, 0,083 ммоль), потім трет-бутил-3- (бромометил)-3-флуороазетидин-І-карбоксилат (41 мг,0,15 ммоль). Отриману суміш перемішували З г при 60 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли Е(ОАс і промивали водою та насиченим розчином хлориду натрію, а органічні екстракти сушили над безводним Ма»бОлжтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (передбачуваний кількісний вихід, 51 мг) МС (арсі) т/2 - 675,3 (Ма-Н). (002164) Стадія 2: Отримання З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-((З-рлуороазетидин-3- іл)уметокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінаміду. До розчину трет-бутил-3-(((4-(6-(4-(З-хлоропіколінамідо)-4-метилпіперидин-1-іл)/піридин-3-іл)-3- ціанопіразоло|1,5-а|піридин-б-іл)уокси)уметил)-3-флуороазетидин-1-карбоксилату (62 мг, 0,092 ммоль) в ДХМ (0,46 мл) додавали ТФК (0,46 мл, 6 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Залишок ресуспендували в ДХМ (3 мл). Розчин пропускали через смолу Рі-
НСО:» і елюювали додатковою кількістю ДХМ. Елюент випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (30 мг, вихід 57905) МС (арсі) т/2 - 575,2 (МНН).
І002165| Стадія 3: Отримання 3-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-((3-флуоро-1-метилазетидин-3- ілуметокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінаміду. До розчину /З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-((3-рлуороазетидин-3-іл)уметокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин)-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінаміду (35 мг, 0,061 ммоль) в ОМА (0,61 мл) додавали формальдегід (8 мкл, 0,304 ммоль) і Мавн(Асо)з (116 мг, 0,547 ммоль). Отриману реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-7595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли ДХМ і пропускають через смолу РІ-НСОз, і елюювали додатковою кількістю ДХМ. Елюент випаровували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в
ДХМ і додавали насичений МаНсСоОзу(водну, та екстрагували сумішшю ДХМ:ІПС 4:1. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОлтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (7 мг, вихід 19965) МС (арсі) т/2 - 589,3 (М.Н). (002166) Приклад 317
М-- ря
М й о сі
Н М. 0 (002167) З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінамід (0021681 До розчину З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-б-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2- іл)у-4-метилпіперидин-4-іл)піколінаміду (інтермедіат Р75; 36 мг, 0,074 ммоль) в ОМА (0,74 мл) додавали карбонат цезію (26 мг, 0,081 ммоль) з наступним додаванням 4-(2- хлороетил)морфоліну (44 мг, 0,295 ммоль) до реакційної суміші. Отриману суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли сумішшю 60:40 АСМ:вода. Розчин очищали безпосередньо за
Зо допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,190 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсоО»зрводн)у та екстрагували сумішшю ДХМ':ІПС 4:1, а потім промивали насиченим розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (9 мг, вихід 2095) МС (арсі) т/2 - 601,3 (М'-Н). (0021691) Приклад 318
М-
МЕМ о - с пл
М п о сі й М 2 (0021701 З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)піколінамід (002171) До розчину З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-б-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2- іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінаміду (інтермедіат Р75; 36 мг, 0,074 ммоль) в ДМФА (0,74 мл) додавали карбонат калію (31 мг, 0,221 ммоль), а потім йодоетан (17 мг, 0,111 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли сумішшю 60:40 АСМ:вода. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК.
Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНСоОзводн)у та екстрагували сумішшю ДХМ'ІПС 471, а потім промивали насиченим розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (19 мг, вихід 5095) МС (арсі) т/2 - 516,2 (М'-Н).
І002172| Приклад 319
М--
ФІ Аа --
М С о сі й Мо (0021731) З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-(піролідин-1-іл)етокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінамід (0021741) До розчину З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-б-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2- іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінаміду (інтермедіат Р75; 31 мг, 0,063 ммоль) в ОМА (0,63 мл) додавали карбонат калію (10 мг, 0,69 ммоль), а потім 1-(2-хлороетил)піролідин (25 мг, 0,189 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕЇОАс і промивали водою. Водний шар додатково екстрагували, використовуючи суміш ДХМ'ІПС 4:1. Органічні екстракти окремо промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім об'єднували і сушили над безводним Маг25О.:, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок ресуспендували з сумішшю АСМ:вода 60:40. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим
МаНсСоОзіводн)о та екстрагували сумішшю ДХМ'ІПС 4:71, а потім промивали насиченим розчином хпориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОкдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (16 мг, вихід 4290) МС (арсі) т/2 - 585,3 (М--Н). (002175) Приклад 320
М--
М. 2 М о. М рел тя у 0) -
М й о сі й М. 2
Зо (002176) трет-бутил(2-((4-(6-(4-(З-хлоропіколінамідо)-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-З3-іл)-3- ціанопіразоло|1,5-а|піридин-б-іл)уокси)етил)укарбамат
І002177| До суміші З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-б-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2- іл)у-4-метилпіперидин-4-іл)піколінаміду (інтермедіат Р75; 150 мг, 0,307 ммоль) і карбонату калію (47 мг, 0,34 ммоль) в ОМА (3,07 мл) додавали 2-(Вос-аміно)етилбромід (138 мг, 0,615 ммоль).
Отриману суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища додавали додаткову кількість 2-(Вос-аміно)етилброміду (69 мг, 0,307 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Потім додавали додаткову кількість карбонату калію (42 мг, 0,31 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом двох ночей при 60 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕІОАс і промивали водою. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім об'єднували і сушили над безводним Маг5О:, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (10-9095 Ес в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки з достатньою чистотою для наступної стадії. 10 мг вказаної в заголовку сполуки повторно очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі
С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзі(водн) та екстрагували сумішшю ДХМ:ІПС 4:1, а потім промивали насиченим розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОлтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки. (169 мг, вихід 8795) МС (арсі) т/7 - 631,3 (МАН). (0021781 Приклад 321
М--
М. 2 М ря м й о сі й М. 2 (0021791 М-(1-(5-(6-(2-аміноетокси)-3-ціанопіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)-3-хлоропіколінамід (002180) До розчину трет-бутил(2-((4-(6-(4-(З-хлоропіколінамідо)-4-метилпіперидин-1- іл)упіридин-3-іл)-3-ціанопіразоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)уокси)етил)укарбамату (Приклад 320, 158 мг, 0,250 ммоль) в ДХМ (2,5 мл) додавали ТФК (2,5 мл, 32 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували.
Залишок розбавляли насиченим МаНСоОз(водн)у та екстрагували сумішшю ДХМ'ІПС 4-1, а потім промивали насиченим розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (130 мг, вихід 9895) МС (арсі) т/2 - 531,2 (М'-Н).
І002181| Приклад 322
М--
М. 2 М ой д-
М й о сі
Н м. (0021821 М-(1-(5-(6-(2-ацетамідоетокси)-3-ціанопіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)-3-хлоропіколінамід 002183) До розчину М-(1-(5-(6-(2-аміноетокси)-3-ціанопіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2- іл)у-4-метилпіперидин-4-іл)-3-хлоропіколінаміду (Приклад 321; 27 мг, 0,51 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) додавали оцтовий ангідрид (5 мкл, 0,51 ммоль), а потім ТЕА (14 мкл, 0,102 ммоль). Реакційний розчин перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища.
Зо Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок ресуспендували із сумішшю
АСМ:вода 60:40. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі
С18 (5-7595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзі(водну та екстрагували сумішшю ДХМ:ІПС 4:1, а потім промивали насиченим розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОлтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (20 мг, вихід 6795) МС (арсі) т/2 - 573,2 (М.Н). (002184) Приклад 323
М--
Е ц | М. 2 ЕМ ще
М й о сі
М | 5 й М. 2 (0021851 З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-(2,2-дифлуороеєтил)аміно)етокси)піразоло!|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінамід (002186) До розчину М-(1-(5-(6-(2-аміноетокси)-3-ціанопіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2- іл)у-4-метилпіперидин-4-іл)-3-хлоропіколінаміду (Приклад 321, 27 мг, 0,051 ммоль) в ОМА (0,5 мл) додавали карбонат калію (35 мг, 0,254 ммоль). Через суспензію пропускали аргон і перемішували протягом 10 хвилин при температурі навколишнього середовища. Потім додавали 2,2-дифлуороетилтрифлуорометансульфонат (11 мг, 0,51 ммоль). Через отриману суміш продували аргон і перемішували 60 годин при 60 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли сумішшю 60:40 АСМ:вода. Розчин очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК.
Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНСоОзводн)у та екстрагували сумішшю ДХМ'ІПС 471, а потім промивали насиченим розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (4 мг, вихід 1395) МС (арсі) т/7 - 595,2 (М.-Н).
І002187| Приклад 324
М--
М.М с я м
Од ом (002188) б-етокси-4-(6-(4-((б-метоксипіридазин-З-іл)уокси)піперидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
І002189| Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-((б-метоксипіридазин-3-іл)окси)піперидин-1- карбоксилату. До розчину трет-бутил-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату (10,0 г, 49,7 ммоль) в
ДМФА (82,8 мл) додавали гідрид натрію (2,19 г, 54,7 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, після чого додавали З3-хлоро-6-метоксипіридазин (7,18 г, 49,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 24 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли насиченим МаНсСоОз(водн) та екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні екстракти промивали водою та насиченим водним розчином хлориду натрію сушили над безводним МагбЗОлсв)и і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (5-5095 ЕІЮАс в суміші ізомерів гексану
Зо як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід, 15,4 мг, 49,8 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 310,1 (М--Н). 0021901 Стадія 2: Отримання З-метокси-б(піперидин-4-ілокси)піридазину. До розчину трет- бутил-4-((б-метоксипіридазин-3-іл)/окси)піперидин-1-карбоксилату (передбачуване 15,4 г, 49,8 моль) в ДХМ (16 мл) додавали ТФК (19,2 мл, 250,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, при цьому випаровували при зниженому тиску.
Залишок ресуспендували в 20 мл ДХМ та очищали хроматографією на силікагелі (1-995 МеОнН у
ДХМ з 0,1-0,995 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (6.0 мг, вихід 57,6905 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/2 - 210,1 (М.--Н). (002191) Стадія 3: Отримання б-етокси-4(6-(4-((б-метоксипіридазин-3-іл)окси)піперидин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. До розчину б-етокси-4(6-флуоропіридин-
З-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 0,012 г, 0,0425 ммоль) в ДМСО (0,1 мл) додавали З-метокси-6-(піперидин-4-ілокси)піридазин (0,0133 г, 0,0638 ммоль) і ОІЕА (37 мкл, 0,213 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 24 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали насиченим МНАСі(водно. Об'єднані водні фракції додатково екстрагували ДХМ, і об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагЗОлжтв і випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (6 мг, 0,0127 ммоль, 3095 вихід).
МС (арсі) т/2 - 472,2 (М.Н). (002192 Приклад 325
М-
Мои еМ 7 1 (Фін! (002193) 4-(6-(4-бензил-4-гідроксипіперидин-1-іл)/піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил (002194) До розчину б-етокси-4(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 30 мг, 0,106 ммоль) в ОМА (0,5 мл) додавали ТЕА (0,044 мл, 0,319 ммоль) і 4- бензилпіперидин-4-ол (40,7 мг, 0,213 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 24 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали насиченим МНАсСі(водн), потім водою. Об'єднані водні промивання додатково екстрагували ДХМ, і об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Охтв) і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (30-10095 ЕАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (39 мг, 0,0860 ммоль, 80,995 вихід). МС (арсі) т/2 - 454,2 (МАН).
І002195| Сполуки з таблиці КК отримували з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу прикладу 325, замінюючи 4-бензилпіперидин-4-ол відповідним піперидиновим нуклеофілом. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця ЕК
Му. -АсМм 1 м
Х Я, ше б-етокси-4-(6-(4-гідрокси-4-(2- 326 Х й М он (піридин-З-іл)етил)піперидин- 469,15 уто М 1-іл)піридин-З-іл)піразоло|(1,5- | (МАН) а|Іпіридин-3-карбонітрил
Дт
М У-см 1 м т б-етокси-4-(6-(4-гідрокси-4-
М
327 Й Х у фенілпіперидин-1-іл)піридин- 440,15 упо М М он З-іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3- (МАН) карбонітрил
Таблиця ЕК
МУ -см м
Х ее б-етокси-4-(6-(4-гідрокси-4- 328 й М у (піридин-2-іл)піперидин- 1- 441.10 ут М М (Фін! ілупіридин-З-іл)піразоло| 1 ,5- (МАН) а|Іпіридин-З-карбонітрил
М З м" У-см
М-Й
Х -щ.: б-етокси-4-(6-(4-гідрокси-4- 329 ї Х р (піридин-З-іл)піперидин-1- 441,10 уто М М он іл)піридин-3-іл)піразолої|1,5- (МАН) а|Іпіридин-3-карбонітрил ух
М м" у-смМ чи
Х ЕЕ б-етокси-4-(6-(4-гідрокси-4- 330 й М р (піридин-4-іл)піперидин-1- 441,10 ут М М он іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- (МАН) а|Іпіридин-3-карбонітрил /Х -М (002196) Приклад 331
М-
М см й й
М У с (в) (002197) б-етокси-4-(6-(4-((б-метилпіридазин-3-іл)окси)піперидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил (002198) До розчину б-етокси-4-(6-(4-гідроксипіперидин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р52, 30 мг, 0,0825 ммоль) в ДХМ/ТГФ 1:1 (0,7 мл) додавали б-метилпіридазин-З-ол (18,2 мг, 0,165 ммоль) і трифенілфосфін (43,3 мг, 0,165 ммоль). Реакційну посудину продували аргоном, після чого додавали диізопропіл (Е)-діазен-1,2- дикарбоксилат (0,0235 мл, 0,165 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали водою. Водну фракцію екстрагували ДХМ, і об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОкдтв) і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (50-10090
КОДАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (15 мг, 0,0329 ммоль, 39,995 вихід). МС (арсі) т/2 - 456,2 (М.--Н). 0021991) Приклад 332
М- "М СМ й шх
Оу
М У сх (в) (0022001 4-(6-(4-(6б-хлоропіридин-З-іл)іокси)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-
а|піридин-3-карбонітрил (002201) Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи спосіб, аналогічний описаному для синтезу прикладу 331, замінюючи б-метилпіридазин-3-ол на б-хлоропіридин-3- ол. МС (арсі) т/2 - 475,2 (МАН). (0022021 Приклад 333
М-
М см
Б х
М г с в) (0022031 6-етокси-4(6-(4-((6-(2-гідроксиетокси)піридин-3-іл)окси)піперидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил (002204) До розчину етан-1,2-діолу (9,8 мг, 0,16 ммоль) в ДМФА (0,2 мл) додавали гідрид натрію (6095 мас./мас., 2,3 мг, 0,095 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин, при цьому додавали додаткову кількість 4-(6-(4-((б-хлоропіридин-З3-іл)уокси)піперидин- 1-іл)упіридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3З-карбонітрил (Приклад 332, 15 мг, 0,032 ммоль) в 0,3 мл ДМФА. Реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 24 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали в насичений розчин МНАСІ екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОлжтв, і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (10-9095 АСМ у воді з 0,195 мурашиної кислоти як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК (2,2 мг, вихід 1495). МС (арсі) т/2 - 501,25 (М'-Н). (002205) Приклад 334
М- до аке) Її
ММ
МН т) он (002206) М-(4-бензил-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|(1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)упіперидин-4-іл)-3-гідроксипропанамід (002207) До розчину 4-(6-(4-бензил-4-гідроксипіперидин-1-іл)/піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р5З 19,5 мг, 0,0430 ммоль) додавали
З-гідроксипропаннітрил (0,5 мл, 0,0430 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин, після чого по краплях додавали сірчану кислоту (9895, 0,0023 мл, 0,0430 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин.
Неочищену суміш очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (0-7095 АСМ у воді як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (6 мг, 0,01 ммоль, вихід 2796). МС (арсі) т/2 - 547,2 (МАН). (0022081 Приклад 335
М-
М.Й ом й ке йо
ММ
МН і он (0022091 М-(4-бензил-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|(1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)упіперидин-4-іл)-3-гідрокси З-метилбутанамід (002210) Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи спосіб, аналогічний описаному для синтезу прикладу 334, замінюючи З-гідроксипропаннітрил на З-гідрокси-3- метилбутаннітрил. МС (арсі) т/2 - 553,2 (МАН). (002211) Приклад 336
М- до р й иИто Іще
ММ он (0022121 4-(6-(4-бензил-4-(гідроксиметил)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил (002213) До розчину б-етокси-4(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил (100,5 мг, 0,3560 ммоль) в ДМСО (3 мл) додавали гідрохлорид (4-бензилпіперидин-4- іл)уметанолу (151,5 мг, 0,6267 ммоль) і карбонат цезію (812,0 мг, 2,492 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 24 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали водою та насиченим МНаесСі|(водн).
Об'єднані водні шари екстрагували ДХМ, потім об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Охтв) і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (118,2 мг, 0,2528 ммоль, 71,0095 вихід). МС (арсі) т/2 - 468,2 (МАН). (002214) Приклад 337
М-
М.М
М Ж ле йо
ММ о, (002215) 4-(6-(4-бензил-4-(метоксиметил)піперидин-1-іл)піридин-З3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил (002216) До розчину 4-(6-(4-бензил-4-(гідроксиметил)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р5Б5, 9,0 мг, 0,019 ммоль) в ДМФА (0,4 мл) додавали гідрид натрію (6095 мас./мас., 2,8 мг, 0,070 ммоль). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, після чого додавали метилиодид (0,021 мл, 0,34 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин. Реакційну
Зо суміш розбавляли ДХМ і промивали водою. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Охтв) і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-100956 ЕТОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (4,0 мг, 0,0083 ммоль, 4395 вихід). МС (арсі) пт/2 - 482,25 (М'-Н). (002217| Приклад 338
М- "ко
Й й йо Іще
ММ
9
М- / (002218) 2-((4-бензил-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)упіперидин-4-іл)уметокси)-М М-диметилацетамід (002219) Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи спосіб, аналогічний описаному для синтезу прикладу 337, замінюючи метилиодид на 2-хлоро-М,М-диметилацетамід.
МС (арсі) т/2 - 553,2 (МАН). (002220) Приклад 339
М-
М.М о-
І АЖ ле ре Іще
М М он (0022211) б-етокси-4(6-(4-(гідроксиметил)-4-(4-метоксибензил)піперидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил (002222| Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-форміл-4-(4-метоксибензил)піперидин-1- карбоксилату. У герметично закриту трьохгорлу колбу, через яку пропускали М», додавали трет- бутил-4-формілпіперидин-1-карбоксилат (201,8 мг, 0,9462 ммоль) в ТГФ (2 мл). Суміш охолоджували до -78 "С і перемішували при цій температурі протягом 10 хвилин, при цьому по краплях додавали біс(триметилсиліл)амід літію (З мл, З ммоль). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 40 хв, потім нагрівали до кімнатної температури. Через 16 годин додавали 1-(бромометил)-4-метоксибензол (0,3 мл, 2,058 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 24 години при кімнатній температурі. У реакцію вливали воду, екстрагували в ЕІОАсС, і органічні екстракти сушили над безводним МагбОхтв) і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (передбачуваний теоретичний вихід, 315 мг, 0,946 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 234,2 (М-Н-Вос). (002223) Стадія 2: Отримання 4-(4-метоксибензил)піперидин-4-карбальдегід. До розчину трет-бутил-4-форміл-4-(4-метоксибензил)піперидин-1-карбоксилату (передбачуване 315 мг, 0,946 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали ТФК (2 мл, 26 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 30 хвилин, потім випаровували при зниженому тиску. Залишок розбавляли в ДХМ і 1095 МНАОН в Меон і перемішували протягом 15 хвилин. Суміш випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід 220,8 мг, 0,9462 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/2 - 234,2 (МАН).
Зо (рО2224| Стадія 3: Отримання б-етокси-4(6-(4-форміл-4-(4-метоксибензил)піперидин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. До розчину б-етокси-4(6-флуоропіридин-
З-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 40,3 мг, 0,143 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) додавали 4-(4-метоксибензил)піперидин-4-карбальдегід (66,6 мг, 0,286 ммоль) і карбонат цезію (465 мг, 1,43 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОдсв) і очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕЮАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента), отримуючи вказану в заголовку сполуку (передбачуваний теоретичний вихід 70,8 мг, 0,143 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 4. МС (арсі) т/2 - 496,2 (М.-Н). (002225) Стадія 4: Отримання б-етокси-4(6-(4-(гідроксиметил)-4-(4- метоксибензил)піперидин-1-іл)/піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. МеонН (0,5 мл) додавали до б-етокси-4(6-(4-форміл-4-(4-метоксибензил)піперидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (передбачуваний 70,8 мг, 0,143 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі 10 хвилин, при цьому додавали боргідрид натрію (103,5 мг, 2,736 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 1,5 години, потім вливали в воду і 2 М НОЇ. рН суміші доводили до 12 за допомогою 2 М Маон, і суміш екстрагували сумішшю ДХМ/ПС 4:1. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОдтв). і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (0-7095 АСМ у воді з 0,195 ТФК). Фракції, що містять бажаний продукт, нейтралізували насиченим МаНсСоОз(водн) 3 отриманням вказаної в заголовку сполуки (1,1 мг, 0,00221 ммоль, 1,5795 вихід за чотири стадії). МС (арсі) т/7 - 498,3 (М.--Н). (002226) Приклад 340
М-
М. 2 М не; 2-4 М
Ям п.
М в) (он! (0022271 М-(1-(5-(3-ціано-6б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (гідроксиметил)піперидин-4-іл)-5-флуоро-2-метилбензамід (0022281) До розчину 4-(6-(4-аміно-4-(гідроксиметил)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р5Ьб, 30 мг, 0,0764 ммоль) в ДХМ (0,005 мл) додавали 5-флуоро-2-метилбензенову кислоту (11,8 мг, 0,0764 ммоль), ОІЕА (13,4 мкл, 0,0764 ммоль) і НАТИи (29,1 мг, 0,0764 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин, потім очищали препаративною ВЕРХ С18, елюючи градієнтом 5-95906 ацетонітрил/вода ж 0,195 ТФК, потім хроматографією на силікагелі, елюючи (0-10095
КОДАс в суміші ізомерів гексану, потім 0-1096 МеонН в ЕОАс як градієнт елюента) з наступним розтиранням ДХМ/МТВЕ 1:3 з отриманням вказаної в заголовку сполуки (23,8 мг, 0,045 ммоль, 5995 вихід). МС (арсі) пт/2 - 529,2 (МН). (002229) Сполуки з таблиці 55 були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу Прикладу 340, замінюючи 5-флуоро-2-метилбензенову кислоту відповідною карбоновою кислотою. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця 55
М-е
М. 2 М
М-(1-(5-(3-ціано-6- -то Ж М етоксипіразоло(1,5-а|піридин-4-| 433 20 за | Е іл)піридин-2-іл)-4- МН 2-4 М Н (гідроксиметил)піперидин-4-іл)- (Мун)
М 2,6-дифлуоробензамід о Е
ОН
М-
М. 2 М ри | - З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-б- о хх етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- 342 рот с іл)піридин-2-іл)-4- Шк (М
Ж М Н - (гідроксиметил)піперидин-4- й
М М іл)піколінамід в) он
Таблиця 55
М--
М. 2 с ра | р М-(1-(5-(3-ціано-6- о їх етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- 343 | ї Е-ї7- Х іл)піридин-2-іл)-4- 516,20 - : й одото| (Ман)
М Н - (гідроксиметил)піперидин-4-іл)
М М З-флуоропіколінамід (в) он (0022301 Приклад 344
Мом шт тзу вас й "М се ве вон й Кк В: 2 ФК я
І.
Мне (022311 Біс(2,2,2-трифлуороацетат) (К)-4-(6-(З-амінопіперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрил (0022321 У розчин трет-бутил(К)-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)упіперидин-3-ілукарбамату (інтермедіат Р57, 30 мг, 0,0649 ммоль) в ДХМ (0,1 мл) додавали
ТФК (0,124 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин, потім випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаного в заголовку продукту (12 мг, вихід 31905). МС (арсі) т/2 - 363,2 (МН). (002233) Приклад 345
М ій Й СМ
М
М 2и-иИ777 х
М-- / (0022341 (Н)-4-(6-(3-(диметиламіно)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил (002235) У розчин трет-бутил(К)-(1-(5-(3-ціано-б6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)упіперидин-3-ілукарбамату (інтермедіат Р57, 30 мг, 0,0649 ммоль) в мурашиній кислоті (0,489 мл) додавали формальдегід (0,195 мл, 2,59 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 90 С протягом 24 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали у воду та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОлжтв, і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (10-9095 АСМ у воді з 0,195 мурашиної кислоти як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК (2,0 мг, 0,00512 ммоль, вихід 7,9095). МС (арсі) птп/2 - 391,25 (М.Н). (002236) Приклад 346
М
СМ й
М
М и-и7 х ре (002237) (8)-4-(6-(3-(бензиламіно)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-б-етоксипіразолої|1,5- а|піридин-3-карбонітрил (0022381) До розчину /(К)-4-(6-(З-амінопіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 344, 10 мг, 0,0276 ммоль) в ОМА (0,4 мл) додавали ТЕА (0,0115 мл, 0,0828 ммоль) і (бромометил)бензол (0,003 мл, 0,028 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш виливали в насичений МНАСі(воднеу та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Охтв) і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕТОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (3,9 мг, вихід 3195). МС (арсі) т/7 - 453,2 (М'-Н). (0022391) Приклад 347
М-
М.М й М ре; й мох
АН
(002240) б-етокси-4(6-(3Н,48)-4-метил-3-(метиламіно)піперидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
І002241| Стадія 1: Отримання трет-бутил((ЗК,4К)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-3-іл)у(метил)укарбамату. До розчину б-етокси-4(6- флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 60 мг, 0,213 ммоль) в ДМСО (0,4 мл) додавали карбонат калію (147 мг, 1,06 ммоль) і трет-бутилметил((ЗК,4К)-4- метилпіперидин-3-іл)укарбамат (146 мг, 0,638 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 110 С протягом 24 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш вливали в насичений МНаСі(водньу та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МабОджтв) і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10095 ЕАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (72,5 мг, 0,148 ммоль, вихід 69,595) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/72 - 491,3 (М--Н). (002242| Стадія 2: Отримання б-етокси-4(6-(3Н,4Н8)-4-метил-3-(метиламіно)піперидин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу. До розчину трет-бутил((ЗК,4)-1-(5-(3- ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-3-іл)у(метил)укарбамату (0,020 г, 0,0408 ммоль) в ДХМ (0,2 мл) додавали 5 М НСІ в ІПС (0,204 мл, 1,02 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин, після чого її виливали у воду і доводили до рН 10 додаванням 2 М МаОнНуіводн)о. Розчин екстрагували ДХМ і об'єднані органічні екстракти випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,0145 г, 0,0371 ммоль, вихід 91,195). МС (арсі) т/7 - 391,2 (М.--Н). (002243) Приклад 348
М-
М Я СМ
Е і я х й йо крану Р
Мне (0О2244) 4-(6-(38,55)-3-аміно-5-(трифлуорометил)піперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил (002245| У розчин трет-бутил((ЗК,55)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-5-(трифлуорометилпіперидин-3-ілукарбамат (інтермедіат Рб2, 0,020 г, 0,038 ммоль) в ДХМ (0,2 мл) додавали 5 М НСІ в ІПС (0,19 мл, 1,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 6 годин. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-3095 (91 Меон/кчнАоніІ в ЕЮАсС), отримуючи вказану в заголовку сполуку (0,0073 г, 0,017 ммоль, 4595 вихід). МС (арсі) т/2 - 431,2 (МН). (002246) Приклад 349
М-
М.М ре; ка її Й Е й С
АН
(002247) б-етокси-4(6-(38,55)-3-(метиламіно)-5-(трифлуорометил)піперидин-1-іл)/піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
І002248| Стадія 1: Отримання трет-бутил((ЗК,55)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-5-(трифлуорометил)піперидин-3-іл)ух(метил)карбамату. Розчин трет- бутил-((3А,55)-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-5- (трифлуорометил)піперидин-3-ілукарбамату (інтермедіат Рб2, 0,020 г, 0,038 ммоль) в ОМА (0,5 мл) охолоджували до 0 "С, потім додавали гідрид натрію (6095 мас./мас., 0,0090 г, 0,11 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 20 хвилин, при цьому додавали йодометан (0,016 г, 0,11 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі додаткових 24 години. Реакційну суміш виливали в насичений МНаСі(водн)у та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МабОдтв). і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,010 мг, 0,018 ммоль, вихід 4995) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 545,25 (М.-Н). (002249) Стадія 2: Отримання б-етокси-4(6-(38,55)-3-(метиламіно)-5- (трифлуорометил)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу. У розчин
Зо трет-бутилу( (ЗЕ, 55)-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-5- (трифлуорометил)піперидин-3-ілу(метил)укарбамату (0,010 г, 0,018 ммоль) в ДХМ (0,2 мл) додавали 5 М НСІ в ІПС (0,2 мл, 0,018 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 6 годин. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-3095 (91 Меон/лМчнНаОн| в ЕАс), отримуючи вказану в заголовку сполуку (0,0045 г, 0,010 ммоль, 5595 вихід). МС (арсі) т/2 - 445,2 (М.Н). (0022501 Приклад 350
Ме-
АД ом
Ге) -- рай сх Ї С
М М
Ср
МНо (0022511 4-(6-((35,48)-3-аміно-4-(піридин-2-ілокси)піролідин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин З-карбонітрил (рО2252| Стадія 1: Отримання //- 4-(6-(35,4Н8)-3-азидо-4-(піридин-2-ілокси)піролідин- 1- іл)упіридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. До розчину 4-(6-(35,45)-3- азидо-4-гідроксипіролідин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РБ8, 0,050 г, 0,128 ммоль) в суміші ДХМ/ТГФ 1:1 (0,7 мл) додавали піридин-2-ол (0,0244 г, 0,256 ммоль) і трифенілфосфін (0,0672 г, 0,256 ммоль). Реакційну суміш продували аргоном, додавали диізопропіл(Е)-діазен-і1, 2-дикарбоксилат (0,0350 мл, 0,256 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Розчин виливали у воду та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОкмхтв) і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (20-10095 Е(АсС в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,014 мг, 0,0299 ммоль, вихід 23,4965) з достатньою чистотою для стадії 2.
МС (арсі) т/: - 468,1 (МАН).
І002253| Стадія (2: Отримання /- 4-(6-((35,4Н8)-3-аміно-4-(піридин-2-ілокси)піролідин-1- іл)упіридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. До розчину 4-(6-(35,4Н8)-3- азидо-4-(піридин-2-ілокси)піролідин-1-іл)/піридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (0,013 г, 0,028 ммоль) в суміші МЕОН/ЕОАс 1:1 (2 мл) додавали 1095 паладій на вуглеці (0,33 мг, 0,0028 ммоль). Реакційну суміш продували Н»е і перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Тверді речовини видаляли фільтруванням і фільтрат упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-4095 І19:1
Меон/кнН.снІ в ЕІОАс як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (7 мг, вихід 5695). МС (арсі) т/7 - 442,2 (МАН). (002254) Приклад 351
М--
Ї/ а чем -а р хх ба
Ше)
МН»о (002255) 4-(6-((35,45)-3-аміно-4-пропоксипіролідин-1-іл)піридин-З3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил (002256) Стадія 1: Отримання 4-(6-(35,45)-3-азидо-4-пропоксипіролідин-1-іл)піридин-З-іл)-6-
Зо етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. До розчину 4-(6-(35,45)-3-азидо-4- гідроксипіролідин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат
РБ8, 0,027 г, 0,069 ммоль) в ОМА (0,5 мл) додавали карбонат калію (0,029 г, 0,21 ммоль) і 1- йодопропан (0,021 мл, 0,21 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 85 "С протягом 48 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш вливали в воду та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним
МагЗОкхтв) і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕТОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід, 0,030 мг, 0,069 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/7 - 433,2 (М.--Н). (002257| Стадія 2: Отримання 4-(6-((35,45)-3-аміно-4-пропоксипіролідин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил. До розчину 4-(6-(35,45)-3-азидо-4-
пропоксипіролідин-1-іл)піридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу (0,022 г, 0,051 ммоль) в ЕІОАс (5 мл) додавали 1095 паладій на вуглеці (0,012 г, 0,010 ммоль). Реакційну суміш продували Не і перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Тверді речовини видаляли фільтруванням і фільтрат упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-4095 (9:11 МеОнН/МН.снНІ в ЕЮАс як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,0026 мг, 0,0064 ммоль, вихід 1390 за дві стадії).
МС (арсі) т/2 - 407,2 (МАН). (0022581) Приклад 352
Ме
Ї/ а -о р м
М 1 ах
Ше)
Мне (0022591 4-(6-((35,45)-3-аміно-4-ізобутоксипіролідин-1-іл)піридин-З3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил (002260) Стадія 1: Отримання 4-(6-(35,45)-3-азидо-4-ізобутоксипіролідин-1-іл)піридин-З-іл)- б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. До розчину 4-(6-(35,45)-3-азидо-4- гідроксипіролідин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат
РБ8, 0,027 г, 0,069 ммоль) в ОМА (0,5 мл) додавали карбонат калію (0,029 г, 0,21 ммоль) і 1- бромо-2-метилпропан (0,024 мл, 0,21 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 85 "С протягом 120 годин. Реакційну суміш виливали в насичений МНаСі(водну та екстрагували ДХМ.
Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОзсв); і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід, 0,031 мг, 0,069 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/72 - 4471 (М--Н). (002261) Стадія 2: Отримання 4-(6-(35,45)-3-аміно-4-ізобутоксипіролідин-1-іл)піридин-З-іл)- б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. До розчину 4-(6-(35,45)-3-азидо-4- ізобутоксипіролідин-1-іл)піридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу (0,015 г, 0,034 ммоль) в ЕІЮАс (5 мл) додавали 10905 паладій на вуглеці (0,012 г, 0,010 ммоль). Реакційну суміш продували Не і перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Тверді речовини видаляли фільтруванням і фільтрат упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-4095 (9:11 МеОнН/МН.снНІ в ЕЮАс як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,0033 мг, 0,0078 ммоль, вихід 2390 за дві стадії).
Зо МС (арсі) т/2 - 421,25 (МАН). (002262| Приклад 353
М-
М. и-сМ - | Ш-
СМ хи о 0
ЩО Ф)
Мне (ро22631) 4-(6-((35,45)-3-аміно-4-(2-ізопропоксиетокси)піролідин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил (002264| Стадія 1: Отримання 4-(6-(35,45)-3-азидо-4-(2-ізопропоксиетокси)піролідин- 1- іл)упіридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. До розчину 4-(6-(35,45)-3- азидо-4-гідроксипіролідин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РБ8, 0,040 г, 0,10 ммоль) в ОМА (0,7 мл) додавали карбонат цезію (0,17 г, 0,51 ммоль) і 2-(2-брометокси)пропан (0,086 г, 0,51 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 96 годин. Реакційну суміш виливали в насичений МНаСі(водну та екстрагували ДХМ.
Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОзсв); і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід, 0,048 мг, 0,10 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2. (0о02265| Стадія 2: Отримання 4-(6-(35,45)-3-аміно-4-(2-ізопропоксиетокси)піролідин- 1- іл)упіридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. До розчину 4-(6-(35,45)-3- азидо-4-(2-ізопропоксиетокси)піролідин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (0,048 г, 0,010 ммоль) в ЕІОАс (2 мл) додавали 1095 паладій на вуглеці (0,010 г, 0,010 ммоль). Реакційну суміш продували Но і перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Тверді речовини видаляли фільтруванням і фільтрат упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-4095 (9:11 Меон/МнН.снІ в
ЕКОАс як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (8 мг, 0,017 ммоль, вихід 1695 за дві стадії). МС (арсі) т/7 - 452,3 (М.--Н). (002266) Приклад 354
М-- -к Мом
ГФ) - тех
Х І" / Їх чо
МН» (002267) 4-(6-(38,45)-3-аміно-4-(піридин-2-ілокси)піролідин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил
І002268| Стадія 1: Отримання //- 4-(6-(З3НА,45)-3-азидо-4-(піридин-2-ілокси)піролідин- 1- іл)упіридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. До розчину 4-(6-(З3А,4Н8)-3- азидо-4-гідроксипіролідин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РБО, 0,050 г, 0,128 ммоль) в суміші ДХМ/ГФ 1:1 (0,7 мл) додавали піридин-2-ол (0,0244 г, 0,256 ммоль) і трифенілфосфін (0,0672 г, 0,256 ммоль). Реакційну суміш продували аргоном, додавали диізопропіл (Е)-діазен-і1,2-дикарбоксилат (0,0350 мл, 0,256 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Розчин виливали у воду та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОкмхтв) і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (20-10095 ЕІЮАсС в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,025 мг, 0,0535 ммоль, вихід 41,895) з достатньою чистотою для стадії 2.
МС (арсі) т/: - 468,1 (МАН).
І002269| Стадія (2: Отримання //- 4-(6-(3А,45)-3-аміно-4-(піридин-2-ілокси)піролідин-1- іл)упіридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. До розчину 4-(6-(З3А,45)-3-
Зо азидо-4-(піридин-2-ілокси)піролідин-1-іл)/піридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (0,022 г, 0,0471 ммоль) в суміші МЕОН/ЕІЮАсС 1:1 (2 мл) додавали 1095 паладій на вуглеці (0,56 мг, 0,0047 ммоль). Реакційну суміш продували Н»е і перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Тверді речовини видаляли вакуумним фільтруванням, а фільтрат упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0- 4095 (91 Меон/МНаОнНіІ в ЕАс як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (13 мг, 0,0297 ммоль, вихід 0,029795). МС (арсі) т/2 - 442,2 (М.Н). (002270) Приклад 355
М--
АД тен
ГФ) -- м х 1
М у-
С о-о
Мне (0022711 4-(6-(З3А,48)-3-аміно-4-ізобутоксипіролідин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил (0022721 Стадія 1: Отримання 4-(6-(З3А,4А)-3-азидо-4-ізобутоксипіролідин-1-іл)піридин-З-іл)-
б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. До розчину 4-(6-(ЗА48)-3-азидо-4- гідроксипіролідин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат
РБО, 0,025 г, 0,064 ммоль) в ОМА (0,5 мл) додавали карбонат калію (0,027 г, 0,19 ммоль) і 1- бромо-2-метилпропан (0,022 мл, 0,19 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 85 "С протягом 120 годин. Реакційну суміш виливали в насичений МНаСі(водну та екстрагували ДХМ.
Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОзсв); і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід, 0,029 мг, 0,064 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/72 - 447,2 (М.--Н). (002273) Стадія 2: Отримання 4-(6-(ЗНА,4НА)-3-аміно-4-ізобутоксипіролідин-1-іл)піридин-З-іл)- б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. До розчину 4-(6-(ЗА48)-3-азидо-4- ізобутоксипіролідин-1-іл)піридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу (0,014 г, 0,032 ммоль) в ЕІОАс (5 мл) додавали 1095 паладій на вуглеці (0,012 г, 0,010 ммоль). Реакційну суміш продували Не і перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Тверді речовини видаляли фільтруванням і фільтрат упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-4095 (9:11 МеОн/МН.сНнНІ в ЕЮАс як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (1 мг, 0,0024 ммоль, вихід 7,395 за дві стадії). МС (арсі) т/2 - 421,3 (МАН). (002274) Приклад 356
Ме
Ї/ еаке -о - м
М 1
М у в
МН
(ро2275) 4-(6-(3А,4НА)-3-аміно-4-пропоксипіролідин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил (002276) Стадія 1: Отримання 4-(6-(ЗН,4Н8)-3-азидо-4-пропоксипіролідин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. До розчину 4-(6-(ЗА48)-3-азидо-4- гідроксипіролідин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат
РБО, 0,025 г, 0,064 ммоль) в ОМА (0,5 мл) додавали карбонат калію (0,027 г, 0,19 ммоль) і 1- йодопропан (0,019 мл, 0,19 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 85 "С протягом 48 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш вливали в воду та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним
Зо МагЗОкхтв) і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕТОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід, 0,028 мг, 0,064 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/7 - 433,2 (М.--Н). (002277| Стадія 2: Отримання 4-(6-(З3В,4Н8)-3-аміно-4-пропоксипіролідин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. До розчину 4-(6-(ЗА48)-3-азидо-4- пропоксипіролідин-1-іл)піридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу (0,017. г, 0,039 ммоль) в ЕОАс (5 мл) додавали 1095 паладій на вуглеці (0,0093 г, 0,0079 ммоль).
Реакційну суміш продували Н»е і перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин.
Тверді речовини видаляли вакуумним фільтруванням, а фільтрат упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-4095 (9 Меон/МчнАонНі|І в ЕІЮАс як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,0026 мг, 0,0064 ммоль, вихід 1695 за дві стадії). МС (арсі) т/7 - 407,2 (М.--Н). (002278) Приклад 357
М-
Ми -сМ --а | -
М - хи о 0 (Ф)
Мне (022791 4-(6-((38,48)-3-аміно-4-(2-ізопропоксиетокси)піролідин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил
І002280| Стадія 1: Отримання 4-(6-(З3Н,4Н)-3-азидо-4-(2-ізопропоксиетокси)піролідин-1- іл)упіридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. До розчину 4-(6-(З3А,4Н8)-3- азидо-4-гідроксипіролідин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РБО, 0,025 г, 0,064 ммоль) в ОМА (0,5 мл) додавали карбонат цезію (0,10 г, 0,32 ммоль) і 2-(2-бромоетокси)пропан (0,053 г, 0,32 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 96 годин. Реакційну суміш виливали в насичений МНаСі(водн) та екстрагували ДХМ.
Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОзсв); і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід 0,031 г, 0,064 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2.
І002281| Стадія 2: Отримання 4-(6-(З3Н,4Н)-3З-аміно-4-(2-ізопропоксиетокси)піролідин-1- іл)упіридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. До розчину 4-(6-(З3А,4Н8)-3- азидо-4-(2-ізопропоксиетокси)піролідин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (0,031 г, 0,064 ммоль) в ЕІОАс (2 мл) додавали 1095 паладій на вуглеці (0,010 г, 0,010 ммоль). Реакційну суміш продували Но і перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Тверді речовини видаляли фільтруванням і фільтрат упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-4095 (9:11 Меон/МнН.снІ в
ЕОАс як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,0043 мг, 0,0095 ммоль, вихід 1595 за дві стадії). МС (арсі) т/7 - 452,3 (М.--Н). (002282| Приклад 358
М-- / Кри чем -б - тех х Її С
М М о
МН» (0022831 4-(6-(38,48)-3-аміно-4-(піридин-2-ілокси)піролідин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин- З-карбонітрил
І002284| Стадія 1: Отримання трет-бутил((ЗК,4К)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-(піридин-2-ілокси)піролідин-З-ілукарбамату. До розчину трет- бутил((ЗК,45)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-
Зо гідроксипіролідин-3-іл/укарбамату (інтермедіат РбО, 0,030 г, 0,0646 ммоль) в суміші ДХМ/Т Ф 1:1 (0,75 мл) додавали піридин-2-ол (0,0123 г, 0,129 ммоль) і трифенілфосфін (0, 0339 г, 0,129 ммоль). Реакційну суміш продували аргоном і додавали диїізопропіл(Е)-діазен-1,2- дикарбоксилат (0,0176 мл, 0,129 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Розчин виливали у воду та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбЗОлжмтв і випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі (20-10095 ЕІОАсС в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід 0,035 г, 0,0646 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2.
І002285| Стадія (2: Отримання /- 4-(6-(З3В,4Н)-3-аміно-4-(піридин-2-ілокси)піролідин-1- іл)упіридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. Розчин трет-бутил((ЗЕ,4К)-1-(5- (З-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-(піридин)-2-ілокси)піролідин-3- іл)укарбамату (0,035 г, 0,0646 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали 6 М НСІ в ІПС (2 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок розчиняли у воді. Додавали 2 М Маон та екстрагували ДХМ.
Об'єднані органічні екстракти пропускали через фазороздільний фільтр, потім очищали хроматографією на силікагелі (0-4095 (9:11 Меон/чнНАОні в ЕАс як градієнт елюента), отримуючи вказану в заголовку сполуку (0,0073 г, 0,0165 ммоль, 25,695 вихід за дві стадії). МС (арсі) т/2 - 442,2 (М.Н). (0022861) Приклад 359
Ме / са -к
Ге) - о- -26ИК х Ї Сх
М п- оо
Мне (0о2287| 4-(6-(38,48)-3-аміно-4-((б-метоксипіридин-З-іл)окси)піролідин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил
І002288| Стадія 1: Отримання трет-бутил((ЗК,4К)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-(піридин-2-ілокси)піролідин-З-ілукарбамату. До розчину трет- бутил((ЗК,45)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- гідроксипіролідин-3-іл/укарбамату (інтермедіат РбО, 0,030 г, 0,0646 ммоль) в суміші ДХМ/Т Ф 1:1 (0,75 мл) додавали 5-метоксипіридин-2-ол (0,0162 г, 0,129 ммоль) і трифенілфосфін (0,0339 г, 0,129) ммоль). Реакційну суміш продували аргоном і додавали диізопропіл(Е)-діазен-1,2- дикарбоксилат (0,0176 мл, 0,129 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Розчин виливали у воду та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбЗОлжмтв і випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі (20-10095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід 0,037 г, 0,0646 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2. (002289) Стадія 2: Отримання 4-(6-(ЗН,4Н8)-3-аміно-4-((б-метоксипіридин-З-ілуокси)піролідин- 1-іл)упіридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил((ЗК,4К)-1- (5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-(піридин)-2-ілокси)піролідин-3- іл)укарбамату (0,037 г, 0,0646) в ДХМ (2 мл) додавали 6 М НОСІ в ІПС (2 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок розчиняли у воді. Додавали 2 М Маон та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти пропускали через фазороздільний фільтр, потім очищали хроматографією на
Зо силікагелі (0-4095 (91 Меон/МНаОнНіІ| в ЕАс як градієнт елюента), отримуючи вказану в заголовку сполуку (0,0065 г, 0,0138 ммоль, 21,395 вихід за дві стадії). МС (арсі) т/7 - 472,2 (МН). (0022901 Приклад 360
Мі / Качем
Тк ся СІ -еИм х Ї с М
М ем
Со мно (рО22911 4-(6-(3А,4А)-3-аміно-4-((б-хлоропіридазин-З-іл)окси)піролідин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил (002292) Стадія 1: Отримання трет-бутил((ЗК,4К)-4-((б-хлоропіридазин-З-іл)окси)-1-(5-(3- ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|)піридин-4-іл)піридин-2-іл)піролідин-З-іл) карбамату. До розчину трет-бутил((ЗК,45)-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- гідроксипіролідин-3-іл/укарбамату (інтермедіат РбО, 0,030 г, 0,0646 ммоль) в суміші ДХМ/Т Ф 1:1 (0,7 мл) додавали б-хлоропіридазин-3-ол (0,0169 г, 0,129 ммоль) і трифенілфосфін (0,0339 г,
0,129 ммоль). Реакційну суміш продували аргоном і додавали диізопропіл (Е)-діазен-1,2- дикарбоксилат (0,0176 мл, 0,129 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Розчин виливали у воду та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбЗОлжмтв і випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі (20-10095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід 0,031 г, 0,0646 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2. (002293) Стадія 2: Отримання 4-(6-(З3Н,4Н8)-3-аміно-4-((б-хлоропіридазин-З-ілуокси)піролідин- 1-іл)упіридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил((3А,4А)-4- ((б-хлоропіридазин-3-іл)окси)-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)упіролідин-3-ілукарбамату (0,031 г, 0,0646) в ДХМ (2 мл) додавали 6 М НСЇІ в ІПС (2 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок розчиняли у воді. Додавали 2 М Маон та екстрагували ДХМ.
Об'єднані органічні екстракти пропускали через фазороздільний фільтр, потім очищали хроматографією на силікагелі (0-4095 (91 Меон/лмчнНаоОн| в ЕТАс як градієнт елюента), отримуючи вказану в заголовку сполуку (0,013 г, 0,0273 ммоль, 42, 295 вихід за дві стадії). МС (арсі) т/2 - 477 1 (МАН). (002294) Приклад 361
М
/ а -к (в) -- Е о-- тт х Ї л
М п- о
МН» (002295) 4-(6-((38,48)-3-аміно-4-((5-флуоро-6-метоксипіридин-З-іл)уокси)піролідин- 1- іл)упіридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
І002296| Стадія 1: Отримання трет-бутил((ЗК,4К)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((5-флуоро-б-метоксипіридин-3-іл)окси)піролідин-3-іл)укарбамату.
До розчину трет-бутил((ЗК,45)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- гідроксипіролідин-3-іл/укарбамату (інтермедіат РбО, 0,030 г, 0,0646 ммоль) в суміші ДХМ/Т Ф 1:1 (0,7 мл) додавали 5-флуоро-6б-метоксипіридин-3-ол (0,0185 г, 0,129 ммоль) і трифенілфосфін (0,0339 г, 0,129 ммоль). Реакційну суміш продували аргоном і додавали диізопропіл (Е)-діазен- 1,2-дикарбоксилат (0,0176 мл, 0,129 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Розчин виливали у воду та екстрагували ДХМ. Об'єднані
Зо органічні екстракти сушили над безводним МагбЗОлжтв і випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі (20-10095 ЕІОАсС в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід 0,038 г, 0,0646 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2.
І002297| Стадія 2: Отримання 4-(6-(З3В,4Н8)-3-аміно-4-((5-флуоро-6-метоксипіридин-3- іл)уокси)піролідин-1-іл)піридин-З3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу. У розчин трет-бутил((ЗК,4К)-1-(5-(3-ціано-б6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((5-флуоро- б-метоксипіридин-3-іл)окси)піролідин-3-ілукарбамату (0,038 г, 0,0646) в ДХМ (2 мл) додавали 6
М НОЇ в ІПС (2 мл) і перемішували при кімнатній температурі в протягом 24 годин. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок розчиняли у воді. Додавали 2 М Маон та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти пропускали через фазороздільний фільтр, потім очищали хроматографією на силікагелі (0-4095 (9 Меон/мМнаснНІ|І в ЕІЮАс як градієнт елюента), отримуючи вказану в заголовку сполуку (0,0014 г, 0,00286 ммоль, 4,4395 вихід за дві стадії). МС (арсі) т/: - 490,2 (М'-Н). (0022981) Приклад 362
Ме:
А Мом
Ге) -- й х І" 7 Х али чо
МН»о (0022991 4-(6-((35,45)-3-аміно-4-(піридин-2-ілокси)піролідин-1-іл)піридин-З3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил
І002300| Стадія 1: Отримання // трет-бутил((35,45)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-(піридин-2-ілокси)піролідин-З-ілукарбамату. До розчину трет- бутил((35,4К)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- гідроксипіролідин-3-ілукарбамату (інтермедіат РБЇ1, 0,030 г, 0,0646 ммоль) в ДХМ/ТГФ 11 (0,75 мл) додавали піридин-2-ол (0,0123 г, 0,129 ммоль) і трифенілфосфін (0,0339 г, 0,129 ммоль), реакційну суміш продували аргоном і додавали диїізопропіл (Е)-діазен-1,2-дикарбоксилат (0,0176 мл, 0,129 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Розчин виливали у воду та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Охтв) і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (20-10095 ЕАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід 0,035 г, 0,0646 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 542,3 (МАН).
І002301| Стадія (2: Отримання 4-(6-((35,45)-3-аміно-4-(піридин-2-ілокси)піролідин- 1- іл)упіридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. У розчин трет-бутил((35,45)-1- (5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-(піридин)-2-ілокси)піролідин-3- іл)укарбамату (0,035 г, 0,0646 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали 6 М НСІ в ІПС (2 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок розчиняли у воді. Додавали 2 М Маон та екстрагували ДХМ.
Об'єднані органічні екстракти пропускали через фазороздільний фільтр, потім очищали хроматографією на силікагелі (0-4095 (9:11 Меон/чнНАОні в ЕАс як градієнт елюента), отримуючи вказану в заголовку сполуку (0,0101 г, 0,0229 ммоль, 35,495 вихід за дві стадії). МС (арсі) т/72 - 442,2 (М.Н). (0023021 Приклад 363
Мет / М см
Тк (в) -7-- о- -2еИх х Ї жк
Ср ще)
МНо (оо2303) 4-(6-((35,45)-3-аміно-4-((б-метоксипіридин-З-іл)окси)піролідин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Зо І002304| Стадія 1: Отримання // трет-бутил((35,45)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-(піридин-2-ілокси)піролідин-З-ілукарбамату. До розчину трет- бутил((35,4К)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- гідроксипіролідин-3-ілукарбамату (інтермедіат РБЄТ1, 0,030 г, 0,0646 ммоль) в суміші ДХМ/ТГФ 1:1 (0,75 мл) додавали 5-метоксипіридин-2-ол (0,0162 г, 0,129 ммоль) і трифенілфосфін (0,0339 г, 0,129) ммоль). Реакційну суміш продували аргоном і додавали диізопропіл (Е)-діазен-1,2- дикарбоксилат (0,0176 мл, 0,129 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Розчин виливали у воду та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбЗОлжмтв і випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі (20-10095 ЕІОАсС в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід 0,037 г, 0,0646 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/7 - 572,3 (М.--Н).
ІО02305) Стадія 2: Отримання 4-(6-(35,45)-3-аміно-4-((б-метоксипіридин-З-іл)окси)піролідин- 1-іл)упіридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил((35,45)-1- (5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-(піридин)-2-ілокси)піролідин-3- іл)укарбамату (0,037 г, 0,0646) в ДХМ (2 мл) додавали 6 М НОСІ в ІПС (2 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок розчиняли у воді. Додавали 2 М Маон та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти пропускали через фазороздільний фільтр, потім очищали хроматографією на силікагелі (0-4095 (91 Меон/МНаОнНіІ| в ЕАс як градієнт елюента), отримуючи вказану в заголовку сполуку (0,0112 г, 0,0238 ммоль, 36,895 вихід за дві стадії). МС (арсі) т/7 - 472,2 (МАН). (002306) Приклад 364
Ме:
Ї/ КАчсм -к ост сі см хі / ух
Фа лІ но
Мне (оо023071 4-(6-((35,45)-3-аміно-4-((б-хлоропіридазин-3-іл)окси)піролідин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил 002308) Стадія 1: Отримання трет-бутил((35,45)-4-((б-хлоропіридазин-З-іл)окси)-1-(5-(3- ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|)піридин-4-іл)піридин-2-іл)піролідин-З-іл)укарбамату. До розчину трет-бутил((35,4Е)-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- гідроксипіролідин-3-іл/укарбамату (інтермедіат РБЄТ, 0,030 г, 0,0646 ммоль) в суміші ДХМ/Т Ф 1:1 (0,7 мл) додавали б-хлоропіридазин-3-ол (0,0169 г, 0,129 ммоль) і трифенілфосфін (0,0339 г, 0,129) ммоль). Реакційну суміш продували аргоном і додавали диізопропіл (Е)-діазен-1,2- дикарбоксилат (0,0176 мл, 0,129 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Розчин виливали у воду та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбЗОлжмтв і випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі (20-10095 ЕІОАсС в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід 0,031 г, 0,0646 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/7 - 577,2 (М.--Н). 002309) Стадія 2: Отримання 4-(6-((35,45)-3-аміно-4-((б-хлоропіридазин-З3-іл)окси)піролідин- 1-іл)упіридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил ((35,45)- 4-(6б-хлоропіридазин-3-іл)окси)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-
Зо іл)упіролідин-3-ілукарбамату (0,031 г, 0,0646) в ДХМ (2 мл) додавали 6 М НСЇІ в ІПС (2 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок розчиняли у воді. Додавали 2 М Маон та екстрагували ДХМ.
Об'єднані органічні екстракти пропускали через фазороздільний фільтр, потім очищали хроматографією на силікагелі (0-4095 (9:11 Меон/чнНАОні в ЕАс як градієнт елюента), отримуючи вказану в заголовку сполуку (0,0096 г, 0,0201 ммоль, 31,295 вихід за дві стадії). МС (арсі) т/2 - 477,2 (МН). (002310) Приклад 365
Мі ря / й 4 см
Ге) - м хх
З
МНо (0023111 (А)-4-(6-(З-амінопіролідин-1-іл)піридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил 0023121 Стадія 1: Отримання трет-бутил(К)-(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-
іл)упіридин-2-іл)піролідин-3-ілукарбамату. До розчину б-етокси-4(6б-флуоропіридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 0,025 г, 0,0886 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) додавали М-етил-М-ізопропіллропан-2-амін (0,0771 мл, 0,443 ммоль) і трет-бутил(К)- піролідин-З-ілкарбамат (0,0330 г, 0,177 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 24 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш вливали в насичений МНаСі(водньу та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Ма»бОлтвь і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (40-10095 ЕЮАсС в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід 0,040 г, 0,0886 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 449,2 (М.Н). (002313) Стадія 2: Отримання (К)-4-(6-(З-амінопіролідин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил(К)-(1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піролідин-3-ілукарбамату (0,040 г, 0,0886 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) додавали 5 М НОСІ в ІПС (1,5 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок розчиняли в
ДХМ. Додавали 2 М Маон та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти пропускали через фазороздільний фільтр, потім випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,0227 г, 0,0652 ммоль, вихід 73,695 за дві стадії). МС (арсі) т/72 - 349,2 (МН). (002314) Приклад 366
М
/ см -юо р м хх
Що,
Мн. (002315) (5)-4-(6-(З-амінопіролідин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил 002316) Стадія 1: Отримання трет-бутил(З)-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|(1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)піролідин-3-ілукарбамату. До розчину б-етокси-4(6б-флуоропіридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 0,025 г, 0,0886 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) додавали М-етил-М-ізопропіллропан-2-амін (0,0771 мл, 0,443 ммоль) і трет-бутил(5)- піролідин-З-ілкарбамат (0,0396 г, 0,213 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 24 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну
Зо суміш вливали в насичений МНаСі(водньу та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Ма»бОлтвь і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (40-10095 ЕІЮАсС в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід 0,040 г, 0,0886 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 449,2 (М.-Н).
І002317| Стадія 2: Отримання (5)-4-(6-(З-амінопіролідин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил(З)-(1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піролідин-3-ілукарбамату (0,040 г, 0,0886 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) додавали 5 М НСЇ в ІПС (1,5 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок розчиняли в
ДХМ. Додавали 2 М Маон та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти пропускали через фазороздільний фільтр, потім випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,0236 г, 0,0677 ммоль, вихід 63,795 за дві стадії). МС (арсі) т/72 - 349,1 (МН). (002318) Приклад 367
Ме:
Її Ас то ри м хх Е
М Ку
Е
НоМ (0023191 4-(6-(3Н,58)-3-аміно-5-(трифлуорометил)піперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил (002320) До розчину б-етокси-4(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 0,050 г, 0,18 ммоль) в ДМСО (0,35 мл) додавали карбонат цезію (0,23 г, 0,71 ммоль) і трет-бутил((ЗЕ,5Е)-5-(трифлуорометил)піперидин-3-ілукарбамат (0,052 г, 0,19 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 105 "С протягом 24 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш вливали в насичений МНаСі(водну та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Ма»»бОдтв) і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-4090 971 Меон/кНн.оснІ в ЕІОАс як градієнт елюента) з наступним очищенням препаративною ВЕРХ (5-9595 АСМ у воді (- 0,195 ТФК)І як градієнт елюента). Фінальні фракції продукту промивали 2 М
Маон та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти пропускали через фазороздільний фільтр і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,0085 г, 0,020 ммоль, вихід 1195). МС (арсі) т/2 - 431,2 (М.--Н). (002321) Приклад 368
МИ -сМм чи (е) М
А о (0023221 1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метил-М- фенілпіперидин-4-карбоксамід (002323) Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-метил-4-(фенілкарбамоіл)піперидин-1- карбоксилату. У розчин 1-Вос-4-метилпіперидин-4-карбоксаміду (717,3 мг, 2,948 ммоль) і НАТО (141345 мг, 3,538 ммоль) в ДХМ (30 мл) додавали ОІЕА (1,027 мл, 5,896 ммоль) і анілін (0,2585 мл, 3,243 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 60 годин, потім випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (5- 70956 КОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (передбачуваний теоретичний вихід, 938,6 мг, 2,948 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 219,2 (МАН-Вос). (002324) Стадія 2: Отримання 4-метил-М-фенілпіперидин-4-карбоксаміду. У розчин трет- бутил-4-метил-4-(фенілкарбамоіл)піперидин-1-карбоксилату (938,6 мг, 2,948 ммоль) в ДХМ (2
Зо мл) додавали ТФК (2 мл, 26 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі в протягом 16 годин. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок розбавляли насиченим
МаНсСоОзрводн» та екстрагували сумішшю ДХМ/ПС 4:1. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (240,9 мг, вихід 3795 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/2 - 219,2 (М.Н).
І002325| Стадія 3: Одержання 1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)- 4-метил-М-фенілпіперидин-4-карбоксаміду. До розчину б-етокси-4(6-флуоропіридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 0,030 г, 0,108 ммоль) в ОМА (0,5 мл) додавали ТЕА (0,073 мл, 0,538 ммоль) і 4-метил-М-фенілпіперидин-4-карбоксамід (0,0705 г, 0,323 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 20 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали у воду та екстрагували
ЕЮОАс. Об'єднані органічні екстракти промивали водою та насиченим Масі|(водн), ПОТІМ СУШИЛИ над безводним Маг5Окхтв; і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді (- 0,195 ТФКІ як градієнт елюента).
Фракції, що містять бажаний продукт, промивали насиченим МанНСоОтз(водн)у та екстрагували сумішшю ДХМ/ЛПС 4:11. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5бОкдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,0227 г, 0,0472 ммоль, вихід 4495). МС (арсі) т/2 - 481,2 (М.-Н). (002326) Приклад 369
МИ -см
Цю
М Шо НМ
ХО й-м у М Сх (0023271 1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-етил-М- фенілпіперидин-4-карбоксамід (002328) До розчину б-етокси-4(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 20,8 мг, 0,0737 ммоль) в ОМА (0,3 мл) додавали ТЕА (0,0502 мл, 0,368 ммоль) і 4-етил-М-фенілпіперидин-4-карбоксамід (інтермедіат К15, 51,4 мг, 0,221 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали у воду та екстрагували Е(Ас. Об'єднані органічні екстракти промивали водою та насиченим МасСі(водн)», Потім сушили над безводним
МагбЗОкхтв;, і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді (- 0,195 ТФК) як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, промивали насиченим МаНсСоОзі(водну та екстрагували сумішшю ДХМ/ПС 471.
Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОзсв); і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (36,4 мг, 0,0166 ммоль, вихід 22,595). МС (арсі) т/7 - 495,3 (М.-Н). (0023291) Приклад 370
М -сМм
МИ
М Ще о
Й МО й і) М М / гу (0023301 1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-етил-М- ізобутилпіперидин-4-карбоксамід (002331) До розчину б-етокси-4(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 21,4 мг, 0,0758 ммоль) в ОМА (0,25 мл) додавали ТЕА (0,0517 мл, 0,379 ммоль) і 4-етил-М-ізобутилпіперидин-4-карбоксамід (інтермедіат К16, 48,3 мг, 0,227 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 14 годин. Після охолодження до температури
Зо навколишнього середовища реакційну суміш виливали у воду та екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні екстракти промивали водою та насиченим Масі(водн)», Потім сушили над безводним
МагбЗОкхтв;, і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді |(- 0,195 ТФК) як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, промивали насиченим МаНсСоОзі(водну та екстрагували сумішшю ДХМ/ПС 471.
Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОзсв); і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-3095 МеОнН Г- 295 МНАОНІ в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (25,6 мг, 0,0539 ммоль, вихід 71,1965). МС (арсі) т/2 - 475,3 (МН). (0023321 Приклад 371
М-
М. и сМ то -- | ху -
ЩО
ВО оо
(002333) б-етокси-4(6-(4-(ізобутилсульфоніл)-4-метилпіперидин-1-іл)/піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил 0023341 Стадія 1: Отримання б-бензил-1-окса-6-азаспіро|2,5|октану. У розчин гідриду натрію (6095 мас./мас., 4,07 г, 102 ммоль) в ДМСО (200 мл) порціями додавали йодид тртметилсульфоксонію (22,4 г, 102 ммоль) при кімнатній температурі протягом 30 хв. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім додавали 1-бензил-4- піперідон (14,0 мл, 78,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 16 годин.
Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали у воду та екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні екстракти промивали водою та насиченим
МасСі(водн), потім сушили над безводним МагбЗОлтв; і випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі (5-9595 ЕЮАс (|- 295 ТЕАЇ в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (6,5 г, 32,0 ммоль, вихід 40,9905) з достатньою чистотою для стадії 2. 002335) Стадія 2: Отримання 6-бензил-1-тіа-б-азаспіро(2,5|октану. До розчину 6-бензил-1- окса-6-азаспіро|2,5|октану (6,50 г, 32,0 ммоль) в МеонН (130 мл) додавали тіосечовину (2,68 г, 35,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕОАс і промивали водою та насиченим МасСі(водн). Органічні екстракти сушили над безводним Ма»бОдтв) і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (5-7590
ЕОАс | 295 ТЕАЇ в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (4,84 г, 22,1 ммоль, вихід 6995) з достатньою чистотою для стадії 3. 002336) Стадія 3: Отримання 1-бензил-4-метилпіперидин-4-тіолу. Через розчин 6-бензил-1- тіа-6-азаспіро(2,5|октану (4,84 г, 22,1 ммоль) в ТГФ (110 мл) продували М»е і охолоджували до 0 "Сб. До цього розчину додавали літійалюмінійгідрид (33,1 мл, 33,1 ммоль) і суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години. У реакційну суміш по краплях додавали додаткову кількість води і 1
М Маон. Реакційну суміш екстрагували ДХМ, і об'єднані органічні екстракти промивали водою, потім сушили над безводним Ма»бЗОлжтвь і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2,22 г, 10,0 ммоль, вихід 45,5965) достатньої чистоти для стадії 4.
І002337| Стадія 4: Отримання 1-бензил-4-(зобутилтіо)-4-метилпіперидину. У розчин 1-
Зо бензил-4-метилпіперидин-4-тіолу (1,36 г, 6,144 ммоль) в ДМФА (20 мл) додавали карбонат калію (2,547 г, 18,43 ммоль) і 1-бромо-2-метилпропан (0,8017 мл, 7,373 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕОАс і промивали водою та насиченим Мас і|(водн..
Органічні екстракти сушили над безводним МагбОлств і випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі (5-9590 ЕМЮАс |- 295 ТЕАЇ в ДХМ як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, об'єднували і випаровували при зниженому тиску, а залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді (- 0,195 ТФКІ як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, об'єднували і промивали насиченим МаНсСоО»зіводн)у та екстрагували сумішшю ДХМ/ЛПС 4:1. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (281,3 мг, 1,014 ммоль, вихід 16,595 на двох стадіях) з достатньою чистотою для стадії 5. 002338) Стадія 5. Отримання 1-бензил-4-(ізобутилсульфоніл)-4-метилпіперидину. У розчин 1-бензил-4-(ізобутилтіо)-4-метилпіперидину (10,138 мл, 1,014 ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали 3- хлоропероксибензенову кислоту (681,6 мг, 3,041 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали 1095
МагСОзі(водно. Органічний екстракт сушили над безводним МагбОлтвь і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595
АСМ у воді (- 0,195 ТФК)| як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, об'єднували і промивали насиченим МаНсСоОз(воднь) та екстрагували сумішшю ДХМ/ПС 4:11.
Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (206 мг, 0,6657 ммоль, вихід 66,595 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 6.
І002339| Стадія 6. Отримання 4-(ізобутилсульфоніл)-4-метилпіперидину. У розчин 1-бензил- 4-(ізобутилсульфоніл)-4-метилпіперидину (206,0 мг, 0,666 ммоль) в ЕЮН (6,7 мл) додавали паладій на вуглеці (595, 70,8 мг, 0,0333 ммоль). Через реакційну суміш продували М», потім Н?5 і перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Не протягом 16 годин. Тверді речовини видаляли вакуумним фільтруванням і фільтрат упарювали при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (144,6 мг, 0,659 ммоль, вихід 9995) з достатньою чистотою для 60 стадії 7.
І002340| Стадія 7. Отримання б-етокси-4(6-(4-(ізобутилсульфоніл)-4-метилпіперидин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. До розчину 6б-етокси-4-(б-флуоропіридин-
З-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 118,2 мг, 0,4187 ммоль) в ДМСО (4,2 мл) додавали 4-(ізобутилсульфоніл)-4-метилпіперидин (137,8 мг, 0,6281 ммоль) і ОІЕА (0,1459 мл, 0,8375 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕЮАСс і промивали водою та насиченим Мас і(водн). Органічні екстракти сушили над безводним МагбОджтв) і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді (- 0,195 ТФК) як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, об'єднували і промивали насиченим МаНСоОзіводн) та екстрагували сумішшю
ДХМ/ПС 4:1. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОкдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (72,5 г, 0,1505 ммоль, вихід 3695). МС (арсі) т/2 - 482,2 (МН). (002341) Приклад 372
Ме хі Мом
Ге) - м
М 1 ав,
МН п (0023421 М-(4-бензил-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|(1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)упіперидин-4-іл)уацетамід
І002343| Стадія 1: Отримання /М-(4-бензилпіперидин-4-іл)ацетаміду. Розчин /( 4- бензилпіперидин-4-олу (0,100 г, 0,523 ммоль) в АСМ (0,5 мл) охолоджували до 0 "С, а потім по краплях додавали сірчану кислоту (9890, 0,418 мл, 7,84 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували при тій самій температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і повільно додавали 2М Маон до лужного середовища. Розчин екстрагували ДХМ, і об'єднані органічні екстракти пропускали через фазороздільний фільтр, потім випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,102 г, 0,439 ммоль, вихід 8495) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 233,2 (М.Н). (002344) Стадія 2: Отримання М-(4-бензил-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4- іл)упіридин-2-іл)піперидин-4-іл)ацетаміду. До розчину б-етокси-4(б-флуоропіридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 0,060 г, 0,213 ммоль) в ДМСО (1 мл) додавали ОІЕА (0,184 мл, 1,06 ммоль) і М-(4-бензилпіперидин-4-іл)яуацетамід (0,0988 г, 0,425
Зо ммоль). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 24 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш вливали в насичений МНАСІі|(водну та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МабОдтв). і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-10090
КОДАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,072 мг, 0,146 ммоль, вихід 68,595). МС (арсі) пт/2 - 495,2 (М'-Н). (002345) Приклад 373
Ме: ри Й й й СМ
Ге) - см хі че
МНо (002346) 4-(6-(4-аміно-4-бензилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил (002347) До розчину М-(4-бензил-1-(5-(3-ціано-б6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-
іл)упіперидин-4-іл)уацетаміду (Приклад 372, 0,020 г, 0,040 ммоль) в суміші ТГФ/ДХМ 1:1 (0,7 мл) додавали пропан-2-олат титану (ІМ) (0,048 мл, 0,16 ммоль) і дифенілсілан (0,030 г, 0,16 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин, потім виливали у воду. Суміш екстрагували ДХМ, і об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОджтв) і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (5-9595 АСМ у воді (- 0,195 ТФКІ як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, об'єднували і промивали 2 М Маон та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти пропускали через фазороздільний фільтр, потім випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,0030 г, 0,0066 ммоль, 1695 вихід). МС (арсі) т/2 - 453,3 (М.Н). (0023481) Приклад 374
М У-см
ЦИ
М -ї
ОО
(0023491 4-(6-(4-(бензилсульфоніл)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил 002350) До розчину б-етокси-4(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 21,3 мг, 0,0755 ммоль) в ОМА (0,35 мл) додавали ТЕА (0,0526 мл, 0,377 ммоль) і 4-(бензилсульфоніл)піперидин (52,4 мг, 0,219 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 90 "Сб протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕОАс і послідовно промивали водою та насиченим Мас іводн).
Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОлсв); і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді
Її 0,195 ТФКІ) як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, об'єднували і промивали насиченим МаНсСоО»зіводн)у та екстрагували сумішшю ДХМ/ЛПС 4:1. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Ма»бОлжмтвь і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (13 мг, 0,0255 ммоль, вихід 3495). МС (арсі) т/2 - 502,2 (МН).
І002351| Приклад 375
Ме
М. М
Ме - жу ще
ОБОХ
: мо
Н
(0023521 трет-Бутил((1Кк,55,6К)-3-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-
Зо іл)у-З-азабіциклої|3.1.1|гептан-б-ілукарбамат (002353) До розчину 6б-етокси-4(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 80 мг, 0,283 ммоль) в ДМСО (0,567 мл) додавали трет-бутил((1Кк,55,6К)-3- азабіцикло!|3.1.1|гептан-б-іл)укарбамат (72,2 мг, 0,340 ммоль) і СІЕА (0,148 мл, 0,850 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 17 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою і перемішували протягом 1 години. Отриманий осад виділяли вакуумною фільтрацією і послідовно промивали на фільтрі водою і гептаном, отримуючи вказану в заголовку сполуку (130 мг, 0,266 ммоль, вихід 9495). МС (арсі) т/2 - 475,2 (М'-Н). (002354) Приклад 376
М-
МЕМ НС
НС то - хх с ще ще "МН (002355) Дигідрохлорид 4-(6-(1Н8,55,68)-6-аміно-3-азабіцикло|3.1.1|гептан-З3-іл)піридин-З-іл)- б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
І002356| До розчину трет-бутил(1Е,55,6К)-3-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|(1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-3-азабіцикло|3.1.1|)гептан-б6-іл)укарбамату (Приклад 375, 130 мг, 0,274 ммоль) в
Меон (0,548 мл) додавали по краплях при кімнатній температурі НСІ (3795 мас./мас., 0,457 мл, 5,48 ммоль). Реакційну суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом З годин.
Суспензію фільтрували при зниженому тиску і виділену тверду речовину промивали на фільтрі
Меон і МТВЕ з отриманням вказаної в заголовку сполуки (114 мг, 0,252 ммоль, вихід 9295). МС (арсі) т/2 - 375,2 (М.Н).
І002357| Приклад 377
М--
М. М то - дх м : М о
Н
Е
(002358) б-етокси-4(6-((18,55,68)-6-((3-флуоро-6-метилпіридин-2-іл)аміно)-3- азабіцикло!|3.1.1|гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
І002359| До суміші дигідрохлорид /4-(6-(1Н,55,6Н8)-6-аміно-3-азабіцикло|3.1.1|)гептан-3- іл)упіридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу (Приклад 376, 25 мг, 0,056 ммоль) і 2,3-дифлуоро-б-метилпіридину (11 мг, 0,084 ммоль) в ДМСО (0,112 мл) додавали ОІЕА (0,049 мл, 0,28 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 24 годин, потім 150 "Сб протягом додаткових 24 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою С-18 (5-9595 АСМ у воді як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (7,7 мг, 0,015 ммоль, 2895). МС (арсі) т/7 - 484,2 (М.-Н). (0023601 Приклад 378
М-
М. 2 М -о - хх ря
М в
М.
Вос са
С
(0023611 трет-Бутил(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((4- етилпіперазин-1-ілуметил)піперидин-4-іл)укарбамат (002362) До розчину трет-бутил(1-(5-(3-ціано-б6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)у-4-формілпіперидин-4-іл)/укарбамату (інтермедіат Р71, 0,225 г, 0,459 ммоль), в ОСЕ (2,29 мл) додавали 1-етилпіперазин (0,157 г, 1,38 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (0,146 г, 0,688 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі ще 16 годин. Неочищену реакційну суміш безпосередньо очищали хроматографією на силікагелі (1-1095 МеОН у ДХМ з 0,1-195
МНАОН як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,149 мг, 0,253 ммоль, вихід 5595). МС (арсі) т/7 - 589,4 (МАН). (0023631) Приклад 379 мех
Ми сеМ то -д хх що )
М М
МН Е
М й Со (0023641 М-(1-(5-(3-ціано-6б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (морфолінометил)піперидин-4-іл)-5-флуоро-2-метилбензамід
І002365|До розчину /- М-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- формілпіперидин-4-іл)-5-флуоро-2-метилбензаміду (інтермедіат Р7О, 0,0196 г, 0,03722 ммоль) в
ОСЕ (0,1861 мл) додавали морфолін (0,009661 мл, 0,1117 ммоль) і триацетоксиборгідрид натрію (0,01183 г, 0, 05583 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Неочищену реакційну суміш безпосередньо очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕТОАс в суміші ізомерів гексану, потім 0-10956 МеоН в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,0172 г, 0,02878 ммоль, 77 95 вихід). МС (арсі) т/2 - 598,3 (М.Н).
І002366)| Сполуки з таблиці ТТ були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу Прикладу 379, замінюючи морфолін на відповідний амін. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця ТТ
М--
МЛ, СМ
М-(1-(5-(3-ціано-6- тан жу етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- зво | є) іл)піридин-2-іл)-4-((3- 600,30
М М гідроксипропіл)(метил)аміно)ме| (МН) тил)піперидин-4-іл)-5-флуоро-
МН Е 2-метилбензамід
М тон
М-
М ом М-(1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- то й іл)піридин-2-іл)-4-((2-гідрокси- | 50030 381 | р о 2- (Мен)
М М метилпропіл)аміно)метил)піпер
МН идин-4-іл)-5-флуоро-2-
Е метилбензамід он
М
Н
Таблиця ТТ
М--
М. и сеМ
М-(1-(5-(З-ціано-6- ро етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- -о | й: ілпіридин-?-іл)-4-(((2,9- вв. 40 382 - о дифлуоро-3- (Ман)
І М гідроксипропіл)(метил)аміно)ме
МН тил)піперидин-4-іл)-5-флуоро-
Е 2-метилбензамід а є Е
І002367| Приклад 383
М-
М.М вав! щ
М Е
МН
Ам (0023681 М-(1-(5-(3-ціано-6б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- ((диметиламіно)метил)піперидин-4-іл)-5-флуоро-2-метилбензамід
І002369|До розчину 4-(6-(4-аміно-4-(диметиламіно)метил)піперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р 72, 7 мг, 0,017 ммоль) в ДМФА (0,334 мл) додавали 5-флуоро-2-метилбензенову кислоту (5,1 мг, 0,033 ммоль), НАТО (13 мг, 0,033 ммоль) і БІЕА (0,015 мл, 0,083 мл ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Неочищену реакційну суміш безпосередньо очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕЮАс в суміші ізомерів гексану, потім 1-1095 Меон в
ЕОАс з 0,1-195 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (5 мг, 0,0090 ммоль, 5495 вихід). МС (арсі) пт/2 - 556,2 (МН). (0023701 Приклад 384
М-
М. 0, сМ сі с авевОоу хх
М М
МН
Я
(0023711 З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- ((диметиламіно)метил)піперидин 4 іл)піколінамід
І002372|До суміші 4-(6-(4-аміно-4-(диметиламіно)метил)піперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р72, 0,050 г, 0,119 ммоль) в ДМСО (0,795 мл) додавали З-хлоропіколінову кислоту (0,0282 г, 0,179 ммоль), потім основу Хуніга (0,0934 мл, 0,536 ммоль) і НАТИ (0,0906 г, 0,238 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли ЕЇОАс і промивали водою. Органічний екстракт промивали насиченим Масі(водн), СУШИЛИ над безводним МагбОдтв) і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (5-9595 АСМ у воді
І. 0,195 ТФК) як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, об'єднували і промивали насиченим МанНСОз(водн)у та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим МаСі(водь, сушили над безводним МагбОлтвь і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,0108 г, 0,0193 ммоль, вихід 16,290).
МС (арсі) т/2 - 559,3 (МАН). (002373) Приклад 385
М--
М. ем
У чн
Кк | о
М
85
М
(0023741 М-(1-(5-(3-ціано-6б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- ((диметиламіно)метил)піперидин-4-іл)-3-метилбутанамід
І002375|До розчину 4-(6-(4-аміно-4-(диметиламіно)метил)піперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р72, 40 мг, 0,095 ммоль) в ДХМ (0,953 мл) додавали ізовалерілхлорид (11 мг, 0,095 ммоль) і ТЕА (0,027 мл, 0,19 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі З години. Реакційну суміш розбавляли сумішшю 41 ДХМ'ІПС ії послідовно промивали насиченим МаНСоОз(водн), ВОДОЮ та насиченим Мас Іі|водн).
Органічний екстракт сушили над безводним Ма»бОлжтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (48 мг, 0.095 ммоль, вихід 100965). МС (арсі) т/2 - 504,3 (МАН). (002376) Приклад 386
М--
М. и сМ хх | о
М
Са
Ам (0023771 М-(1-(5-(3-ціано-6б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- ((диметиламіно)метил)піперидин-4-іл)-2-циклопропілацетамід (002378) Сполуку отримували, використовуючи спосіб, аналогічний описаному для синтезу прикладу 385, замінюючи ізовалерілхлорид на 2-циклопропілацетилхлорид. РХМС п/2 - 502,3 (МН). (002379) Приклад 387
М--
М. й сМ
Ул я ї о Я виз
МН
Ач (0023801 1-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- ((диметиламіно)метил)піперидин-4-іл)-3-ізопропілсечовина
І002381|До розчину 4-(6-(4-аміно-4-(диметиламіно)метил)піперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р72, 30 мг, 0,072 ммоль) і СІЕА (125 мкл, 0,715 ммоль) в ОМА (1,43 мл) додавали 4-нітрофенілхлороформіат (17 мг, 0,086 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища.
Зо До реакційної суміші додавали пропан-2-амін (31 мкл, 0,358 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 80 "С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзіводн)» та екстрагували сумішшю ДХМ'ІПС 4:1. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним
МагЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (4 мг, вихід 1195). МС (арсі) т/7 - 505,3 (М.-Н). (002382 Приклад 388
Ме
МИС
Я | о
М
МН й в) (0023831 М-(1-(5-(3-ціано-6б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (морфолінометил)піперидин-4-іл)-2-циклопропілацетамід (002384) До розчину 4-(6-(4-аміно-4--"«морфолінометил)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р7З, 30 мг, 0,065 ммоль) в ДХМ (0,650 мл) додавали ТЕА (0,018 мл, 0,13 ммоль) і циклопропілацетилхлорид (9,2 мг, 0,078 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли сумішшю 4:1 ДХМ'ІПС і послідовно промивали насиченим МаНСоОзіводю, ВОДОЮ та насиченим МасСі(водно. Органічний екстракт сушили над безводним Ма»бОдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (35 мг, 0.064 ммоль, вихід 9995). МС (арсі) т/2 - 544,3 (МН). (002385) Приклад 389
Ме
М.С пав! у
М Е
МН са
М го ще (0023861 М-(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((4- етилпіперазин-1-іл)уметил)піперидин-4-іл)-5-флуоро-2-метилбензамід
І002387| У розчин дигідрохлорид 4-(6-(4-аміно-4-((4-етилпіперазин-1-іл)уметил)піперидин-1- іл)упіридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р74, 20 мг, 0,0356 ммоль) в ДМФА (0,356 мл) додавали 5-флуоро-2-метилбензенову кислоту (6,86 мг, 0,0445 ммоль), ЮІЕА (0,0311 мл,0О,178 ммоль) і НАТО (16,9 мг, 0,0445 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. Неочищену реакційну суміш безпосередньо очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕОАсС в суміші ізомерів гексану, потім 1-40956 МеоН в ЕЮАс з 0,1-195 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням вказаної в
Зо заголовку сполуки (7 мг, 0,0112 ммоль, вихід 31,5965). МС (арсі) т/2 - 625,4 (М.Н). 002388) Сполуки з таблиці ШО були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу Прикладу 389, замінюючи 5-флуоро-2-метилбензенову кислоту відповідною карбоновою кислотою. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця Шу
Приклад не МС (арсі)
М-
МИ сМ
ЕзС
УК ес о ща М-(1-(5-(З-ціано-6-
Кк М етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- з90 М МН іл)піридин-2-іл)-4-((4- 662,20 етилпіперазин-1- (МАН) іл)уметил)піперидин-4-іл)-3-
С (трифлуорометил)піколінамід
С
(0023891 Приклад 391
М--
М.С ще Е пав! у
М Е
МН са
С
(0023901 М-(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((4- етилпіперазин-1-іл)уметил)піперидин-4-іл)-2,5-дифлуоробензамід (002391) До розчину 4-(6-(4-аміно-4-(гідроксиметил)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р74, 0,0238 г, 0,0606 ммоль) в ДМСО (0,606 мл) додавали ОІЕА (0,0530 мл, 0,303 ммоль), 2,6-дифлуоробензенову кислоту (0,0192 г, 0,121 ммоль), НАТО (0,0461 г, 0,121 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Неочищену реакційну суміш безпосередньо очищали хроматографією на силікагелі (1-1095 Меон у ДХМ з 0,1-195 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (29 мг, 0,023 ммоль, вихід 49,5905). МС (арсі) т/2 - 629,4 (М.Н). (0023921 Приклад 392
М-
МИ СМ зи
МН са
С
(002393) Метил(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((4-
етилпіперазин-1-ілуметил)піперидин-4-іл)карбамат. (002394) До розчину 4-(6-(4-аміно-4-(гідроксиметил)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р74, 0,0238 г, 0,0606 ммоль) в ДХМ (0,48 мл) додавали ОІЕА (13 мкл, 0,072 ммоль), а потім метилхлороформіат (5 мкл, 0,058 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Неочищену реакційну суміш фільтрували і фільтрат безпосередньо очищали хроматографією на силікагелі (1-1095 Меон в ДХМ з 0,1-195 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (1,9 мг, 7905 вихід). МС (арсі) т/7 - 547,3 (М.--Н). (002395) Приклад 393
М-
МИ СМ то ря ат не | о
М
Са о
М ою 5. (0023961 М-(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((4- етилпіперазин-1-іл)уметил)піперидин-4-іл)-2-циклопропілацетамід
І002397| До розчину 4-(6-(4-аміно-4-((4-етилпіперазин-1-іл)метил)піперидин-1-іл)піридин-3- іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р74, 50 мг, 0,10 ммоль) в ОМА (1,023 мл) додавали циклопропілацетилхлорид (15 мг, 0,12 ммоль) і ТЕА (0,029 мл, 0,20 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Реакційну суміш розбавляли сумішшю ДХМ':ІПС 471 і послідовно промивали насиченим МаНСоОзіводю, ВОДОЮ та насиченим МасСі(водно. Органічний екстракт сушили над безводним Ма»бОдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (45 мг, 0.079 ммоль, вихід 77905). МС (арсі) т/72 - 571,4 (М.--Н). (0023981) Приклад 394
М--
М. сМ ж | о
Си
МН
Са
С
(0023991 М-(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((4- етилпіперазин-1-іл)уметил)піперидин-4-іл)-3-метилбутанамід 002400) Сполуку отримували, використовуючи спосіб, аналогічний описаному для синтезу прикладу 393, замінюючи 2-циклопропілацетилхлорид З-метилбутаноіїлхлоридом. МС (арсі) т/7 - 573,4 (МАН). (002401) Приклад 395
М-
Мем
Уч ї о Я виз
МН
Со
С
(0024021 1-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((4- етилпіперазин-1-іл)уметил)піперидин-4-іл)-3-ізопропілсечовина
І002403| До розчину 4-(6-(4-аміно-4-((4-етилпіперазин-1-іл)метил)піперидин-1-іл)піридин-3- іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р74, 30 мг, 0,061 ммоль) і ОІЕА (107 мкл, 0,614 ммоль) в ОМА (1,228 мл) додавали 4-нітрофенілхлороформіат (15 мг, 0,074 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, потім додавали пропан-2-амін (26,3 мкл, 0,307 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 год при 80 "С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзіводн)» та екстрагували сумішшю ДХМ'ІПС 4:1. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним
МагбЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (27 мг, вихід 77905). МС (арсі) т/7 - 574,4 (М--Н). (002404) Приклад 396
М--
М. и сМ о й д м о р ва ши
МН со
С
(0024051 1-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((4- етилпіперазин-1-іл)уметил)піперидин-4-іл)-3-ізобутилсечовина 002406) Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи спосіб, аналогічний описаному для синтезу прикладу 395, замінюючи пропан-2-амін на 2-метилпропан-1-амін. МС (арсі) т/7 - 588,4 (МН).
І002407| Приклад 397
М-
МИ СМ
У
Ой
М
Н й (в) (0024081) 1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|(1,5-а|піридин-4-іл)/піридин-2-іл)-М-ізобутил-4- (морфолінометил)піперидин-4-карбоксамід (0024091 До розчину 1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-форміл-
М-ізобутилпіперидин-4-карбоксаміду (інтермедіат Р7б, 101,6 мг, 0,2141 ммоль) в ДХМ (1,0 мл), додавали морфолін (0,0942 мл, 1,070 ммоль) і триацетоксиборгідрид натрію (226,9 мг, 1,070 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску, і отриманий неочищений залишок безпосередньо очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою С-18 (5-9595 АСМ у воді (- 0,195 ТФК|І як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, розбавляли сумішшю ДХМ'ПС 4711 промивали насиченим МаНсСоОзі(водно. Органічний екстракт сушили над безводним Ма»бОкхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (1-3095 Меон Г- 295 МНАОНІ в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (71,1 мг, 0,1303 ммоль, вихід 60,8695). МС (арсі) т/7 - 546,4 (М'-Н). (002410) Приклад 398
М-
М. см хх
М
Са (в) (002411) 4-(6-(4-бензил-4-(морфолінометил)піперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил (0024121) До розчину 4-(6-(4-бензил-4-формілпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р77, 10,4 мг,0,0223 ммоль) в ОСЕ (0,75 мл) додавали морфолін (9,1 мг, 0,104 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (34,0 мг, 0,160 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 96 годин. Реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали водою. Органічний екстракт сушили над безводним
МагЗОкхтв) і очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕОАсС в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента, отримуючи вказану в заголовку сполуку (1,6 мг, 0,00295 ммоль, вихід 13,2965).
МС (арсі) т/2 - 537,3 (МАН). (002413) Приклад 399
М-
М вах | латок!
Сичо - жу о У
Зо (002414) 6-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси)-4-(6-(4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-
іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
І002415| Розчин трифенілфосфіна (31,7966 мг, 0,121 ммоль) в ДХМ: ТГФ 1:1 (0,6 мл) охолоджували до 0 "С і додавали диізопропілазодікарбоксилат (0,023 мл, 0,121 ммоль) і перемішували при 0 "С протягом 15 хвилин. У реакційну суміш додавали б-гідрокси-4-(6-(4- (піридин-2-ілокси)піперидин-1-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил (інтермедіат
Р78, 25,0 мг, 0,0606 ммоль) в ДХМ: ТГФ 1:1 (0,6 мл) і 1-(М-гідроксиетил)-4-метилпіперазин (13,1 мг, 0,0909 ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували при цій температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску, і отриманий неочищений залишок безпосередньо очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою С-18 (5-9595 АСМ у воді Ії 0,195 ТФК) як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, розбавляли сумішшю ДХМ:'ІПС 4:11 їі промивали насиченим
МаНсСоОз(водно. Органічний екстракт сушили над безводним МагбОдтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (31,5 мг, 0,0526 ммоль, вихід 86,895). МС (арсі) т/72 - 539,2 (М'-Н). (002416) Сполуки з таблиці ММ були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу прикладу 399, замінюючи 1-(М-гідроксиетил)-4-метилпіперазин відповідним спиртом. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця ММ
М-
М. и СМ ! ад
М -(4-(піридин-2- 400 яСбн-тоО 4 й ілокси)піперидин-1-іл)піридин- 485,20
З-іл)пі 1,5-а|пі з. | (М) ру разоло|1,5-а|піридин-3
М У ХХ карбонітрил о хх
М-
М.М - Б: 6-(2-морфоліноетокси)-4-(6-(4- 401 о | ру М | (піридин-2-ілокси)піперидин-1- | 526,20
М М - іл)піридин-3-іл)піразолої|1,5- (Ман)
Го) а|Іпіридин-3-карбонітрил
Са (в)
М М-- с А, 6-(2-(1-метилазетидин-3- іл)етокси)-4-(6-(4-(піридин-2- 402 о 4 й: ілокси)піперидин-1-іл)піридин- о 5 З-ілпіразоло|1,5-аІпіридин-3- | МН)
М ве г карбонітрил с (в;
Таблиця ММ
М--
М
ГОжУ Том о - 6-(4-метилморфолін-2- ілуметокси)-4-(6-(4-(піридин-2- 526.20 403 о Ї 7 ілокси)піперидин-1-іл)піридин- М Н - З-іл)піразоло|1,5-аІпіридин-3- |У)
В, М М карбонітрил
М М- / /
ОА
М-
Мем 4-(6-(4-(піридин-2- о де с ілокси)піперидин-1-іл)піридин- 510.30 404 | З-іл)-6-(2-(піролідин-1- " : : (Ман) й р іл)уетокси)піразоло|1,5-
І М 7 С а|Іпіридин-З-карбонітрил
К у; о щ
І002417| Приклад 405
М--
М.М
М 7 -то | У (Ф) - о Ж (0024181 6-(2-(2-оксопіролідин-1-іл)етокси)-4-(6-(4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил (002419) До розчину б-гідрокси-4-(6-(4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р78, 0,010 г, 0,0242 ммоль) в ДМФА (0,8 мл) додавали 1-(2-хлороетил)піролідин-2-он (7,16 мг, 0,0485 ммоль), карбонат калію (6,7 мг, 0,0485 ммоль) і бромід натрію (3,24 мг, 0,0315 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 100 "Сб протягом 72 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища неочищену реакційну суміш очищали хроматографією з оберненою фазою С-18 (0-7095 АСМ у воді як градієнт елюента), отримуючи вказану в заголовку сполуку (8 мг, 0,0153 ммоль, вихід 6395). МС (арсі) т/2 - 524,2 (МАН). (002420) Сполуки з таблиці М/Л/Л/ були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу Прикладу 405, замінюючи 1-(2-хлороетил)піролідин-2-он відповідним алкілгалогенідом. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця МЛЛ/
М- /
МИ еМ пк | 2-(3-ціано-4-(6-(4-(піридин-2- 2 - Ж ілокси)піперидин-1-іл)упіридин-| 470,10 406 зо | З-ілупіразоло|! 5-а|піридин-6- | (Мен) (9) М ГУ р іл)уокси)ацетамід чу (в)
М-
М. сМ щі | 2-(3-ціано-4-(6-(4-(піридин-2- дк ілокси)піперидин-1-іл)піридин-/ 484,10 є з 107 зо | З-іл)піразоло(1,5-а|піридин-б- | (МЕН) (9) М б р іл)уокси)-М-метилацетамід хх (в)
М-
М СМ і | 2-(3-ціано-4-(6-(4-(піридин-2- - ілокси)піперидин-1-іл)піридин-/ 498,15 ра ху ; 708 зро | З-іл)піразоло(1,5-а|піридин-6- | (МАН) (о) М М 24 іл)уокси)-М,М-диметилацетамід во (002421) Приклад 409
М--
МИ сМ тро ра ху ще о хх (0024221 (Н)-6-(2-гідроксипропокси)-4-(6-(4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил (002423) До розчину б-гідрокси-4-(6-(4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р78, 1,023 мл, 0,0512 ммоль) в ДМФА (1,0 мл) додавали водний гідроксид натрію (1М, 0,0563 мл, 0,0563 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин, після чого додавали К-(-)-пропіленоксид (35,8 мкл, 0,512 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕАс, потім промивали водою та насиченим МасСі(водн). Органічний екстракт сушили над безводним
МагбЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді І(- 0,195 ТФК) як градієнт елюента).
Фракції, що містять бажаний продукт, розбавляли сумішшю ДХМ/ПС 4:1 і промивали насиченим
МаНсСоОз(водно. Органічний екстракт сушили над безводним МагбОдтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (8,5 мг, 0,0181 ммоль, вихід 35,395). МС (арсі) т/2 - 471,2 (М'-Н). (002424) Приклад 410
Ме
М.М но. ит О - ху о У (002425) (5)-6-(2-гідроксипропокси)-4-(6-(4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил (002426) Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи спосіб, аналогічний описаному для синтезу прикладу 409, замінюючи К-(-)-пропіленоксид на 5-(-)-пропіленоксид.
МС (арсі) т/2 - 471,2 (МАН). (002427| Приклад 411
М--
М. лим сеМ --о 5 ; -
ММ - он (0024281 4-(6-(4-гідрокси-4-(піридин-2-ілметил)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2- морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил (002429) До розчину 4-(б-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-
З-карбонітрилу (інтермедіат Р79, 19,7 мг, 0,05362 ммоль) в ДМСО (1 мл) додавали гідрохлорид 4-(піридин-2-ілметил)піперидин-4-ол (39,3 мг, 0,1718 ммоль) і карбонат цезію (157,2 мг, 0,4826 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і послідовно промивали водою та насиченим МНаСі(водньь. Водну фракцію екстрагували ДХМ і об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОлнв. Суміш очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 МеоОН в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (16,9 мг, 0,02505 ммоль, вихід 46,7295). МС (арсі) т/2 - 540,2 (М-Н). 002430) Сполуки з таблиці ХХ були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу прикладу 411, замінюючи гідрохлорид 4-(піридин-2-ілметил)піперидин-4- ол на відповідний амін. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця ХХ
Ме
М, СМ с | 4-(6-(4-бензил-4-
М р гідроксипіперидин-1-іл)піридин- 412 --тТо | й З-іл)-6-(2- 535,20 й Я (МАН) - морфоліноетокси)піразоло|1,5-
ММ аІпіридин-З-карбонітрил он
Таблиця ХХ
Ме
Мис 9 -ТТО | й: 6-(2-морфоліноетокси)-4-(6-(3- 413 р (піридин-2-ілокси)азетидин-1- 498,20
М М іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- (Ман) о а|Іпіридин-3-карбонітрил
М
ХУ
І002431| Приклад 414
М-
Кф пот - | хх -- о се о М (0024321 6-(2-метоксиетокси)-4-(6-(3-(піридин-2-ілокси)азетидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил (002433) Стадія 1: Отримання б-гідрокси-4-(6-(3-(піридин-2-ілокси)азетидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. До розчину 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6- гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рбб, 0,250 г, 0,9834 ммоль) в ОМА (2,485 мл) додавали 2-(азетидин-3- ілокси)піридин (0,452 г, 3,010 ммоль) і ТЕА (0,9413 мл, 6,884 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 95 "С протягом 72 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали в насичений МаНсСоОз(водн) та екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні екстракти промивали водою та насиченим Мас і|водн), потім сушили над безводним Ма»бОджтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі (1-995 МеонН у ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,1557 г, 0,4050 ммоль, вихід 41,1995) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/7 - 385,1 (М--Н).
І002434| Стадія 2: Отримання 6-(2-метоксиетокси)-4-(6-(3-(піридин-2-ілокси)азетидин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. До розчину б-гідрокси-4-(6-(3-(піридин-2- ілокси)азетидин-1-іл)піридин-З3-іл)/піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (0,030 г, 0,07804 ммоль) в ДМФА (0,3902 мл) додавали карбонат калію (0,02157 г, 0,1561 ммоль) і 2- бромоетилметиловий естер (0,01467 мл, 0,1561 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 95 "Сб протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали в насичений МаНсСоОзріводн) та екстрагували ЕІЮОАс. Об'єднані органічні екстракти промивали водою та насиченим МасСі(водн), ПОТІМ СУШИЛИ над безводним МагбЗОкхжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (5- 9595 АСМ у воді І(- 0,195 ТФКІ як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, промивали насиченим МанНСОз(водну та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали водою та насиченим Масігводюо, ПОТІМ сушили над безводним МагбОдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,0108 г, 0,02441
Зо ммоль, вихід 31,27 90). МС (арсі) т/2 - 443,2 (МАН). (002435) Приклад 415
М-
М. и сМ тро -д | с ж
М ом (002436) (В)-6-(2-гідроксипропокси)-4-(6-(4-((б-метилпіридазин-З3-іл)/окси)піперидин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил (002437) До розчину (К)-4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідроксипропокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р80О, 0,020 г, 0,0640 ммоль) в ОМА (0,640 мл) додавали 3- метил-6-(піперидин-4-ілокси)піридазин (0,039 г, 0,202 ммоль) і ТЕА (0,0613 мл, 0,448 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 48 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали у воду та екстрагували
ЕЮОАс. Об'єднані органічні екстракти промивали водою та насиченим Масі|(водн), ПОТІМ СУШИЛИ над безводним МагоОгств), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (5-9595 АСМ у воді (- 0,195 ТФК) як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, промивали насиченим МаНсСоО»зуводн) та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали водою та насиченим МасСі(водн), ПОТІМ СУШИЛИ над безводним МагбЗОкхжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (11 мг, 0,022 ммоль, вихід 34905). МС (арсі) т/2 - 486,2 (М.Н). (0024381) Приклад 416
Ме
М. й сМ трто - | с й ша о о М (0024391 (А)-6-(2-гідроксипропокси)-4-(6-(3-(піридин-2-ілокси)азетидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил (002440) Сполуку отримували, використовуючи спосіб, аналогічний описаному для синтезу прикладу 415, замінюючи З-метил-б-(піперидин-4-ілокси)піридазин на /2-(азетидин-3- ілокси)піридин. МС (арсі) т/7 - 443,1 (М--Н). (002441) Приклад 417
М--
М. ис -о д-д с ря що! в)
Ще
АМ
(0024421 З-хлоро-6б-метокси-4-(6-(4-(6-метилпіридазин-3-іл)окси)піперидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин (0024431) Стадія 1: Отримання 4-(б-флуоропіридин-3-іл)-б-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридину. До суміші 4-бромо-6-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридину (10,0 г, 44,04 ммоль) в 1,4-діоксані (88,08 мл) додавали 2-флуоро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілупіридин (11,79 г,52,85
Зо ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (1,018 г, 0,8808 ммоль) і водний карбонат натрію (2М, 46,24 мл, 92,49 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали у воду і перемішують протягом 4 годин. Отриманий осад виділяли вакуумною фільтрацією, потім розчиняли в МТВЕ і перемішували додаткових 30 хвилин. Осад відокремлювали вакуумною фільтрацією, отримуючи вказану в заголовку сполуку (4,616 г, 18,98 ммоль, вихід 43,09905) з достатнім виходом для стадії 2. МС (арсі) т/7 - 244,0 (М.--Н).
І002444|Стадія 2: Отримання З3-хлоро-4-(б-рлуоропіридин-3-іл)-6-метоксипіразоло|1,5- а|Іпіридину. У розчин 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридину (1,00 г, 4,11 ммоль) в ДХМ (27,4 мл) додавали МО5 (0,549 г, 4,11 ммоль), реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш виливали в 2 М Масон та екстрагували 1095 ІПС в ДХМ на фільтрі Р5. Органічний екстракт випаровували при зниженому тиску і залишок розтирали з ЕС2О. Тверда речовина відокремлювали за допомогою скляного фільтра з отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,98 г, 3,53 ммоль, вихід 85,8965) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/2 - 278,0 (М.Н). (002445) Стадія 3: Отримання З-хлоро-6-метокси-4-(6-(4-((б-метилпіридазин-3- іл)окси)піперидин-1-іл)піридин-З-іл)піразоло|1,5-а|піридину. До розчину З-хлоро-4-(6- флуоропіридин-3-іл)-6-метоксипіразоло|1,5-а|піридину (30 мг, 0,11 ммоль) в ДМСО (0,2 мл) додавали З3-метил-б-(піперидин-4-ілокси)піридазин (31 мг, 0,16 ммоль) і карбонат цезію (176 мг, 0,54 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш виливали в 2 М Масон та екстрагували 1095
ІПС в ДХМ на скляному фільтрі Р5. Органічний екстракт випаровували при зниженому тиску і залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (14 мг, 0,031 ммоль, 2995 вихід).
МС (арсі) т/2 - 451,2 (МАН). (002446) Приклад 418
М-
М. 2
Зо де с р (3
М ХУ
М
(о) (002447) З-хлоро-М-(1-(5-(б-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)піколінамід (0024481) До суміші 1-(5-(6-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-аміну (0,057 г, 0,169 ммоль) в ДМСО (1, 13 мл) додавали З-хлоропіколінову кислоту (0,0399 г, 0,253 ммоль), ОІЕА (0,132 мл, 0,760 ммоль) і НАТИи (0,128 г, 0,338 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли ЕОАс і послідовно промивали водою та насиченим Масі(водн». Органічний екстракт
Зо сушили над безводним Ма»бОлтвь і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (5-9595 АСМ у воді (- 0,195 ТФК) як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, розбавляли ДХМ і послідовно промивали насиченим МаНсСоОтзводн) та насиченим МасСі(водно. Органічний екстракт сушили над безводним Ма»бОдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,0501 мг, 0,105 ммоль, вихід 62,2905). МС (арсі) т/2 - 477,2 (М.--Н).
І002449| Сполуки з таблиці УМ були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу прикладу 418, замінюючи З-хлоропіколінову кислоту відповідною карбоновою кислотою. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця У
Приклад и МС (арсі)
М-
М. 22
Кк | - 2г-хпоро-6б-флуоро-ІМ-(1-(5-(6- 419 (в) хх метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-| 494,20 р (о 4-іл)піридин-2-іл)-4- (МАН)
М о метилпіперидин-4-іл)бензамід
М
О Б
М--
М. 2
Кк | - 2г-хпоро-5-флуоро-ІМ-(1-(5-(6- 420 (Ф) хх метоксипіразоло|(1,5-а|піридин-| 494,20 р СІ 4-іл)піридин-2-іл)-4- (Ман)
М М Н метилпіперидин-4-іл)бензамід
М
Е
(Ф); 002450) Приклад 421
М-
Кфлвко -е -я с (3 - й
М М Н
М г
М
(в) (0024511 З-хлоро-М-(1-(5-(З-хлоро-6-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)піколінамід (0024521 До суміші 1-(5-(З-хлоро-6-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-аміну (0,057 г, 0,153 ммоль) в ДМСО (1,02 мл) додавали З-хлоропіколінову кислоту (0,0362 г, 0,230 ммоль), ОІЕА (0,120 мл, 0,690 ммоль) і НАТИ (0,117 г, 0,307 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли ЕОАс і послідовно промивали водою та насиченим Масі(водн». Органічний екстракт сушили над безводним Ма»бОлтвь і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (10-9995 Ес в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,0415 г, 0,0811 ммоль, вихід 52,9965). МС (арсі) т/2 - 511,2 (М жк). 002453) Сполуки з таблиці 27 були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу Прикладу 421, замінюючи З-хлоропіколінову кислоту відповідною карбоновою кислотою. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця 77
М-
М. Й 2-хлоро-М-(1-(5-(З-хлоро-6- - - метоксипіразоло|1,5-а|піридин- 422 о | 7 с 4-іл)піридин-2-іл)-4- 528,20 (М - метилпіперидин-4-іл)-6- щі
М С флуоробензамід
О Б
М--
М.Й СІ 2-хлоро-М-(1-(5-(3-хлоро-6- - ра метоксипіразоло|1,5-а|піридин- 423 о | 7 с 4-іл)піридин-2-іл)-4- 528,20 (М - метилпіперидин-4-іл)-5- щі
М М М флуоробензамід
Е ів) (002454) Приклад 424
М-
М. й
Зо - хх
СІ
- ФУ
М М Н
М Я
М
(); (0024551) З-хлоро-М-(1-(5-(3З-циклопропіл-б-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)піколінамід 002456) Стадія 1: Отримання трет-бутил(1-(5-(3-бромо-6-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4- іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)/укарбамату. До розчину трет-бутил(1-(5-(6- метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)/піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)укарбамату (інтермедіат
РУ81 0,806 г, 1,84 ммоль) в ДХМ (12,3 мл) додавали МВ5 (0,328 г, 1,84 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли ЕАс і послідовно промивали водою та насиченим МасСі(водн). Органічний екстракт сушили над безводним Маг5Охтв) і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (10-9095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,839 г, 1,62 ммоль, вихід 8895) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 518,1 (МАН).
І002457|Стадія 2: Отримання трет-бутил(1-(5-(З-циклопропіл-б-метоксипіразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-ілукарбамату. До суміші трет-бутил(1-(5-(3- бромо-б-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)укарбамату (0,250 г, 0,484 ммоль) у двофазній суміші толуолу (2,42 мл) і води (0,4 мл) додавали циклопропілборонову кислоту (0,0832 г, 0,968 ммоль), фосфат калію (0,308 г, 1,45 ммоль), ацетат паладію (ІІ) (0,0109 г, 0,0484 ммоль) і трициклопентилфосфін (0,0272 г, 0,0968 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕОАс і послідовно промивали водою та насиченим МасСі(водн). Органічний екстракт сушили над безводним
МагЗОкхтв) і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (10-9095 ЕТОАсС в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,061 г, 0,128 ммоль, вихід 2695) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/2 - 478,3 (М'-Н).
Зо І002458|Стадія 3: Одержання /1-(5-(З-циклопропіл-б6-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-
іл)упіридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-аміну (0024591) Розчин трет-бутил(1-(5-(3-циклопропіл-б-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-ілукарбамату (0,060 г,0О0,13 ммоль) в ДХМ (12 мл) додавали
ТФК (12 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години.
Реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали насиченим МаНсСоОтзводно. Органічний екстракт сушили над безводним МагбОалств; і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,047 г, 0,12 ммоль, вихід 99965) з достатньою чистотою для стадії 4. МС (арсі) т/2 - 378,2 (М'-Н).
І002460|Стадія 4: Отримання /З-хлоро-М-(1-(5-(З-циклопропіл-б6-метоксипіразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінаміду. До суміші 1-(5-(З-циклопропіл-6- метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)/піридин-2-іл)-А4-метилпіперидин-4-аміну (0,047 г, 0,125 ммоль) в ДМСО (0,830 мл) додавали З-хлоропіколінову кислоту (0,0294 г, 0,187 ммоль), ОІЕА (0,0976 мл, 0,560 ммоль) і НАТИи (0,0947 г, 0,249 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли ЕАс і послідовно промивали водою та насиченим МасСі(водн). Органічний екстракт сушили над безводним
МагбЗОкхтв; і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (5-9595
АСМ у воді І- 0,195 ТФК) як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, розбавляли
ДХМ і послідовно промивали насиченим МаНсСоОз(водньу та насиченим Масі(водн)». Органічний екстракт сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,0441 мг, 0,0853 ммоль, вихід 68,595). МС (арсі) т/2 - 517,2 (М кю). (002461) Приклад 425
Мет / саке тк (в) щ- о- -еИ х Ї жк
С чо
Мне (0024621 (35,45)-1-(5-(З-хлоро-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((6- метоксипіридин-3-іл)окси)піролідин-3-амін 002463) Стадія 1: Отримання 4-бромо-3-хлоро-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридину. До розчину 4-бромо-3-хлоропіразоло|1,5-а|піридин-б6-олу (інтермедіат Р84, 2,5 г, 10,1 ммоль) в ОМА (150 мл) додавали карбонат калію (14,0 г, 101 ммоль) і йодоетан (2,45 мл, 30,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 65 "С протягом 16 годин. Після охолодження до температури
Зо навколишнього середовища реакційну суміш виливали у воду та екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОлтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2,00 г, 7,26 ммоль, вихід 72905) достатньої чистоти для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 277,0 (М'-Н).
І002464|Стадія 2: Отримання З-хлоро-6-етокси-4(6-флуоропіридин-3-іл)/піразоло|1,5- а|піридину. До розчину 4-бромо-3-хлоро-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридину (1,0 г, 3,6 ммоль) в 1,4- діоксані (18 мл) додавали 2-флуоро-5-(4)4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин (1,1 г, 4,7 ммоль), тетракісс(трифенілфосфін)паладій (0) (0,21 г, 0,18 ммоль) і водний карбонат натрію (2М, 9,1 мл, 18 ммоль). Реакційну суміш продували М» і перемішували при 90 "С протягом 4 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали у воду і обробляли ультразвуком протягом 5 хвилин. Отриманий осад виділяли вакуумною фільтрацією і промивали на фільтрі ЕСО з отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,4 г, 1,4 ммоль, 3895 вихід) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/2 - 292,1 (М-Н).
І002465| Стадія 3: Отримання трет-бутил((35,4К)-1-(5-(3З-хлоро-б-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-гідроксипіролідин-З-ілукарбамату. До розчину З-хлоро-б-етокси- 4(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридину (0,100 г, 0,343 ммоль) в ДМСО (1 мл) додавали
РІЕА (0,296 мл, 1,71 ммоль) і трет-бутил((35,4К)-4- гідроксипіролідин-З-ілукарбамат (0,139 г, 0,686 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 95 "С протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали у воду і охолоджували до 0 "С. Отриманий осад виділяли вакуумною фільтрацією, потім розчиняли в суміші
МТВЕ/пентан 1:1. Суспензію обробляли ультразвуком протягом 20 хв і тверді речовини виділяли вакуумною фільтрацією, отримуючи вказану в заголовку сполуку (0,148 г, 0,312 ммоль,
вихід 91,195) з достатньою чистотою для стадії 4. МС (арсі) т/7 - 474,15 (М'-Н).
І002466б|Стадія 4: Отримання /(35,45)-1-(5-(З-хлоро-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-((6 метоксипіридин-З3-іл)окси)піролідин-3-аміну. До розчину трет-бутил((35,4К)- 1-(5-(3-хлоро-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-гідроксипіролідин-3- ілукарбамату (0,040 г, 0,0844 ммоль) в суміші ТГФ/ДХМ 1:1 (0,8 мл) додавали б-метоксипіридин-
З-ол (0,0211 г, 0,169 ммоль) і трифенілфосфін (0,0443 г, 0,169 ммоль). Реакційну суміш продували аргоном і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш виливали в насичений МНаСі(водьу та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили на фільтрі Р5, випаровували при зниженому тиску і очищали хроматографією на силікагелі (0-140095 Е(ОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, випаровували при зниженому тиску і залишок розчиняли в 6 М НСІ в ІПС і перемішували протягом 2 годин. Суміш випаровували при зниженому тиску, розчиняли у воді і 2
М Маон, потім екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили на фільтрі РБ5, випаровували при зниженому тиску і очищали хроматографією на силікагелі (0-35905 (9:11
Меон/кнН.снІ в ЕІОАс як градієнт елюента з отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,004 г, 0,00832 ммоль, вихід 9,8595). МС (арсі) т/2 - 481,2 (МН).
І002467| Приклад 426
Мт но / саке
Же м
М 1
М
Ос в) (0024681 4-((1-(5-(З-хлоро-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло!|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)піперидин-4-іл)окси)бензонітрил (0024691 До розчину 1-((З-хлоро-4-(6б-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл)окси)-2- метилпропан-2-олу (інтермедіат Р85 0,026 г,0,077 ммоль) в ОМА (0,5 мл) додавали ТЕА (0,024 г, 0,23 ммоль) і 4-(піперидин-4-ілокси)бензонітрил (0,023 г, 0,12 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 105 "С протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали у воду та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбЗОджтв, випаровували при зниженому тиску і очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента), отримуючи вказану в заголовку сполуку (0,012 г, 0,023 ммоль, вихід ЗО 95). МС (арсі) т/2 - 518,2 (МАН).
Зо 002470) Сполуки з таблиці ААА були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу Прикладу 426, замінюючи 4-(піперидин-4-ілокси) бензонітрил відповідним аміном. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця ААА
М-- но / М СІ р. с 1-((3З-хлоро-4-(6-(4-(піридин-2- 427 - М ілокси)піперидин-1-іл)піридин- | 494,20
Жх | З-іл)піразоло|1,5-а|піридин-6б- (МАН)
М іл)окси)-2-метилпропан-2-ол
Ос о) М
Таблиця ААА
Ме
М. но / СІ (8)-1-((З-хлоро-4-(6-(3-
Хто щ- (піридин-2-ілокси)піролідин-1- 480.20 428 сна М іл)піридин-3-іл)піразолої|1,5- М Н , й Їх а|піридин-б-іл)окси)-2- (Мен)
ХХ метилпропан-2-ол
М М оо
Ме
М. но / СІ (8)-1-((З-хлоро-4-(6-(3-
Хто щ- (піридин-2-ілокси)піролідин-1- 480.20 429 сна М іл)піридин-3-іл)піразолої|1,5- (М н) , й Їх а|піридин-б-іл)окси)-2- й
ХХ метилпропан-2-ол
Сл
ІФ)
Ме
М но / ак то -- 1-((З-хлоро-4-(6-(4- й (феніламіно)піперидин-1- 430 р іл)піридин-З-іл)піразоло(1,5- ния х а|піридин-б-іл)окси)-2- (Мен)
Фі метилпропан-2-ол -Ф
Н
Мих
М но Гора
Хто ри 1-((З-хлоро-4-(6-(4-((6- до метоксипіридин-3- Б2а 20 431 М іл)окси)піперидин-1-іл)піридин- Ман хі З-іл)піразоло|1,5-а|піридин 6-00 МН)
М іл)уокси)-2-метилпропан-2-ол
Ку (в) 2-М
І002471| Приклад 432
М- г" р М
Сир рий
М С о сі й М. 2 Е (0024721 З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-5-флуоропіколінамід (0024731) До розчину З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-б-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2- іл)у-4-метилпіперидин-4-іл)-5-флуоропіколінаміду (інтермедіат Р8б, 0,035 г, 0,0692 ммоль) в ОМА (0,692 мл) додавали карбонат калію (0,0478 г, 0,346 ммоль). Реакційну суміш продували аргоном, потім додавали 1-(З-хлоропропіл)піролідин (0,0204 г, 0,138 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 5 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш безпосередньо очищали препаративною ВЕРХ (5-7595 АСМ у воді
Її 295 ТФК) як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, розбавляли сумішшю
ДХМ/ЛПС 4:11 їі послідовно промивали насиченим МанНсСоОз(водн)и та насиченим Мас |водн).
Органічний екстракт сушили над безводним Ма»бЗОлжтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,0186 мг, 0,0301 ммоль, вихід 43,696). МС (арсі) т/2 - 617,3 (МАН). (002474) Сполуки з таблиці ВВВ були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу прикладу 432, замінюючи 1-(З-хлоропропіл)піролідин відповідним алкілгалогенідом. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця ВВВ
Приклад не Мо
М--
З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(3- плато - Ж морфолінопропокси)піразоло|1,5- | 533 30 433 о. | ру а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (Мен)
М й о (сі метилпіперидин-4-іл)-5- і флуоропіколінамід
Н
Мо
М-- г" р М
Зо Ж КУ З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6- 434 | метоксипіразоло(|1,5-а|піридин-4- | 520,2
М М іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин- | (М--Н) ок о СІ 4-іл)-5-флуоропіколінамід
Н
М
4 Е
М-- т тем
Ге) З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2- ялчитта й метоксиетокси)піразоло|1,5- вва 20 435 | ру аІпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (М н)
М М о (с метилпіперидин-4-іл)-5- й флуоропіколінамід
Н
М
А:
М-- і й Ге З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2- що -ТТО 4 йе5 (диметиламіно)етокси)піразолої|1,5 577.20 436 | ру аІпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (м н)
М М г) СІ метилпіперидин-4-іл)-5- й флуоропіколінамід
Н
М
4 Е (002475) Приклад 437
М-
М, СМ 9 -то | ху --
ЩО
М
Н
(0024761 М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)бензамід
І002477|До розчину М-(1-(5-(3-ціано-6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)бензаміду (інтермедіат Р87,30,3 мг, 0,0670 ммоль) в ОМА (0,7 мл) додавали гідрохлорид 4-(2-хлороетил)морфоліну (24,9 мг, 0,134 ммоль) і карбонат цезію (109 мг, 0,335 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕОАсС і послідовно промивали водою та насиченим МасСі(водіь, сушили над безводним МагбОкхжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді (- 0,195 ТФКІ як градієнт елюента).
Фракції, що містять бажаний продукт, розбавляли сумішшю ДХМ/ПС 4:1 і промивали насиченим
МаНсСоОз(водно. Органічний екстракт сушили над безводним МагбОдтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (22,3 мг, 0,0394 ммоль, вихід 58,995). МС (арсі) т/2 - 566,3 (М--Н). (002478) Сполуки з таблиці ССС були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу прикладу 437, замінюючи гідрохлорид 4-(2-хлороетил)морфолін відповідним алкілгалогенідом. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця ССС
М-
М.М р М-(1-(5-(3-ціано-6-((1-метил-1 Н- ие о ху імідазол-4- 438 Кай | ілуметокси)піразоло|1,5- (мен)
ММ (в) а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-
М метилпіперидин-4-іл)бензамід
Н
М-
МИ сМ поси онов о рот
М - М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-(піролідин-1- 439 -то | Те іл)етокси)піразоло(1,5-а|Іпіридин- | 550,30
М М о 4-іл)піридин-2-іл)-4- (МАН) вх метилпіперидин-4-іл)бензамід
М с
М--
Мои оМ
МА і ро -(1-(5-(3-ціано-6-(3- 440 (што | Те морфолінопропокси)піразоло|1,5- 580,30 о. М М о а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (МАН)
Фк метилпіперидин-4-іл)бензамід о нН
(002479) Приклад 441
М--
М. СМ
Е путо - с р ще що
Со
Н
(0024801 М-(1-(5-(3-ціано-6-((3-флуоро-1-метилазетидин-3-іл)метокси)піразоло|1,5-а|піридин- 4-іл)упіридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)бензамід
І002481| Стадія 1: Отримання /трет-бутил-3-(((4-(6-(4-бензамідів-4-метилпіперидин-1- іл)піридин-3-іл)-3-ціанопіразоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл)уокси)метил)-3-флуороазетидин-1- карбоксилат. До розчину М-(1-(5-(3-ціано-б-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)бензаміду (інтермедіат Р87, 44,8 мг, 0,0990 ммоль) в ОМА (1 мл) додавали трет-бутил-3-(бромометил)-3-флуороазетидин-1-карбоксилат (53,1 мг, 0,198 ммоль) і карбонат цезію (161 мг, 0,495 ммоль), реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕЮАСс і послідовно промивали водою та насиченим розчином хлориду натрію. Органічний екстракт сушили над безводним МагбОлтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (передбачуваний теоретичний вихід, 63 мг, 0,099 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 640,25 (МАН). (002482 Стадія 2: Отримання М-(1-(5-(3-ціано-6-((З-флуороазетидин-3- іл)уметокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)/піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)у-бензаміду. У розчин трет-бутил-3-(((4-(6-(4-бензамідів-4-метилпіперидин-1-іл)/піридин-3-іл)-3-ціанопіразоло|1,5- а|піридин-6-іл)уокси)метил)-3-флуороазетидин-1-карбоксилату в ДХМ (0,5 мл) додавали ТФК (0,5 мл, 6,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім випаровували при зниженому тиску. Отриманий неочищений залишок безпосередньо очищали хроматографією з оберненою фазою С-18 (5-9595 АСМ у воді (- 0,195 ТФК)І як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, розбавляли сумішшю ДХМ/ПС 4:11 і промивали насиченим МаНсСоОзіводн). Органічний екстракт сушили над безводним МагбОкхжгтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (29,5 мг, 0,055 ммоль, вихід 55,295 за дві стадії). МС (арсі) т/72 - 540,3 (М'-Н). 002483) Стадія З: Отримання М-(1-(5-(3-ціано-6-((3-флуоро-1-метилазетидин-3- іл)уметокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)/піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-бензаміда. До
Зо розчину М-(1-(5-(3-ціано-6-((З-флуороазетидин-3-іл)метокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин- 2-іл))-4-метилпіперидин-4-іл)бензаміду (29,5 мг, 0,055 ммоль) в суміші ДХМ: Мен 1-1 (1,1 мл), додавали формальдегід (21 мкл, 0,273 ммоль), а потім Мавн(Асо)з (58 мг, 0,273 ммоль).
Отриману реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195
ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі
ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНСоОзі(водн)о та екстрагували сумішшю ДХМ:ІПС 4:1.
Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (24 мг, вихід 7895). МС (арсі) т/7 - 554,3 (МАН). (002484) Приклад 442
М-- ве | М. 0, сеМ ще щі
Со
Н
(0024851 М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)бензамід
І002486|До розчину /-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-(піперазин-1-іл)у)етокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)/бензаміду (інтермедіат Р88, 32,7 мг, 0,0579 ммоль) в суміші ДХМ/МеонН 1:11 (1 мл) додавали формальдегід (0,0218 мл, 0,290 ммоль) і триацетоксиборгідрид натрію (61,4 мг, 0,290 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, потім випаровували при зниженому тиску. Залишок безпосередньо очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді
ІЇ- 0,195 ТФКІ як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, розбавляли сумішшю
ДХМИЛПС 4:1 і промивали насиченим МаНсСоО»зуводн). Органічний екстракт сушили над безводним
МагбЗОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (21,4 мг, 0,0370 ммоль, вихід 63,995). МС (арсі) т/72 - 579,4 (М'-Н).
І002487| Приклад 443
М- рат М сМ во гео (є) | й що: де
Н
(0024881 М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-(4-етилпіперазин-1-іл)етокси)піразоло!|1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)бензамід 002489) Сполуку отримували, використовуючи спосіб, аналогічний описаному для синтезу прикладу 442, замінюючи формальдегід на ацетальдегід. МС (арсі) т/7 - 593,4 (М'-Н). 002490) Приклад 444 (в) М- пе | М. ис -
Кс
Н
(0024911 М-(1-(5-(6-(2-(4-ацетилпіперазин-1-іл)етокси)-3-ціанопіразоло|1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)бензамід
І002492|До розчину М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-(піперазин-1-іл)у)етокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)/бензаміду (інтермедіат Р88, 46,4 мг, 0,0822 ммоль) в
ДХМ (1 мл) додавали ТЕА (0,0557 мл, 0,411 ммоль), потім ацетилхлорид (0,164 мл, 0,164 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, потім випаровували при зниженому тиску. Залишок безпосередньо очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді (- 0,195 ТФКІ як градієнт елюента).
Фракції, що містять бажаний продукт, розбавляли сумішшю ДХМЛ/ЛПС 4:1 і промивали насиченим
МаНсСоОз(водно. Органічний екстракт сушили над безводним МагбОдтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (1-3090
Меон (Г- 295 МНАОНІ в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (24,7 мг, 0,0407 ммоль, вихід 49,595). МС (арсі) т/2 - 607,4 (МН). (002493) Приклад 445
М--
М. й еМ рова Ж ху ще
Со нН
(002494) М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-(диметиламіно)етокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)- 4-метилпіперидин-4-іл)бензамід
І002495| Стадія 1: Отримання трет-бутил(2-((4-(6-(4-бензамідо-4-метилпіперидин-1- іл)упіридин-3-іл)-3-ціанопіразоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)уокси)етилукарбамату. До розчину М-(1-(5-(3- ціано-б-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)убензаміду (інтермедіат Р87, 64,2 мг, 0,142 ммоль) в ОМА (1,5 мл) додавали 2-(Вос-аміно) етилбромід (63,6 мг, 0,284 ммоль) і карбонат цезію (231 мг, 0,709 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "Сб протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕТОАс і послідовно промивали водою та насиченим МасСІі|водн), сушили над безводним МагбОлтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (передбачуваний теоретичний вихід 84,6 мг,0,142 ммоль) достатньої чистоти для стадії 2. МС (арсі) т/72 - 596,3 (М.-Н).
І002496| Стадія 2: Отримання М-(1-(5-(6-(2-аміноетокси)-3-ціанопіразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)бензаміду. У розчин трет-бутил(2-((4-(6-(4-бензамідів-4- метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-3-ціанопіразоло|(1,5-а|піридин-б-іл)уокси)етил)карбамату (84,6 мг, 0,142 ммоль) в ДХМ (075 мл) додавали ТФК (0,75 мл, 9,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім випаровували при зниженому тиску. Залишок безпосередньо очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді І- 0,195 ТФК) як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, розбавляли сумішшю ДХМ/ПС 4:1 і промивали насиченим МаНсСоОзрводн). Органічний екстракт сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (17,9 мг, 0,0361 ммоль, вихід 25,595 за дві стадії). МС (арсі) т/2 - 496,2 (МН).
І002497| Стадія 3: Отримання М-(1-(5-(3-ціано-6-((3-флуоро-1-метилазетидин-3- ілуметокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-бензаміду. До розчину ІМ-(1-(5-(6-(2-аміноетокси)-3-ціанопіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)бензаміду (18 мг, 0,036 ммоль) в суміші ДХМ: МеОнН 1-1 (0,5 мл) додавали формальдегід (27 мкл, 0,36 ммоль), а потім Мавн(Асо)з (77 мг, 0,36 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища.
Зо Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзіводн)» та екстрагували сумішшю ДХМ'ІПС 4:1. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (9 мг, вихід 4995). МС (арсі) т/2 - 524,3 (МАН). (002498) Приклад 446
Ме
М.М то -д хх ще що
МН
Вос (0024991 трет-Бутил(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)укарбамат (002500) До розчину б-етокси-4(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 106,2 мг, 0,3762 ммоль) в ДМСО (1 мл) додавали трет-бутил(4-метилпіперидин- 4-ілукарбамат (201,6 мг, 0,9406 ммоль) і карбонат цезію (858,1 мг, 2,634 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували ДХМ.
Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Охтв) і очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕТОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента), отримуючи вказану в заголовку сполуку (159,2 мг, 0,3274 ммоль, вихід 87, 0195). МС (арсі) т/2 - 477,2 (М.--Н). (002501) Приклад 447
М- ефе то - хх ря що
М | Ме й Ж (0025021 М-(1-(5-(3-ціано-6б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин- 4-іл)піколінамід (002503) До розчину 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)/піридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р89, 25,6 мг, 0,0680 ммоль) в ДХМ (0,136 мл) додавали 2- піколінову кислоту (10,9 мг, 0,0884 ммоль), НАТИ (31,0 мг, 0,0816 ммоль) і ОІЕА (0,0474 мл, 0,272 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин.
Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш промивали водою і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (50-10095 ЕС в суміші ізомерів гексану, потім 0-10906 МеоН в ЕЮАс як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (23 мг, 0,0473 ммоль, вихід 70905). МС (арсі) т/7 - 482,2 (М'-Н). (002504) Приклад 448
Ме
Мем то до хх - ща:
М М
Но |і
Ж
(0025051 М-(1-(5-(3-ціано-6б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин- 4-іл)нікотинамід (002506) Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи спосіб, аналогічний описаному для синтезу прикладу 447, замінюючи 2-піколінову кислоту нікотиновою кислотою.
МС (арсі) т/: - 482,2 (МАН). (002507| Приклад 449
М--
М. ис -
М М
М Е
Н
(002508) б-етокси-4(6-(4-((5-флуоро-2-метилбензил)аміно)-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
І002509|До розчину гідрохлориду 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)/піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р89, 26 мг, 0,0630 ммоль) в ДМФА (0,315 мл) додавали ТЕА (0,018 мл, 0,126 ммоль) і перемішували протягом 5 хвилин, при цьому додавали 5-флуоро-2-метилбензальдегід (13,0 мг, 0,0944 ммоль) і триацетоксиборгідрид натрію (66,7 мг, 0,315 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі, потім очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕАс в суміші ізомерів гексану як градієнт
Зо елюента), отримуючи вказану в заголовку сполуку (20 мг, 0,0401 ммоль, вихід 63,790). МС (арсі) т/7 - 499,2 (МН). 002510) Приклад 450
Ме
М. СМ то -д ж ще о
МН
7 (0025111 М-(1-(5-(3-ціано-6б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин- 4-іл)-2-циклопропілацетамід (002512) До розчину 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)/піридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р89, 4,3 мг,0,0114 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) додавали СІЕА (2,95 мг, 0,0228 ммоль) і 2-циклопропілацетилхлорид (1,63 мг, 0,0137 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім розбавляли сумішшю ДХМ/ЛПС 4:11. Суміш послідовно промивали 2 М НСЇ, водою та насиченим МаНсоОзрводн). Органічний екстракт сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували, випаровували при зниженому тиску і очищали хроматографією на силікагелі (0-140095 ЕАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента), отримуючи вказану в заголовку сполуку (2,3 мг, 0, 00502 ммоль, вихід 43,995). МС (арсі) т/2 - 459,2 (МН). (002513) Сполуки з таблиці ОБО були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу Прикладу 450, замінюючи 2-циклопропілацетилхлорид відповідним ацилхлоридом або хлороформіатом. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця ОО
Ме
М.М ра -д о | й М-(1-(5-(3-ціано-6- 2 етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- 451 М М іл)піридин-2-іл)-4- ня їт метилпіперидин-4-іл)-3- (Мен)
МН метилбутанамід
Таблиця ОО
Ме
М.М то -д ху ру Ізопропіл-(1-(5-(3-ціано-6- 452 М М етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-| 463,20 іл)упіридин-2-іл)-4- (МАН) метилпіперидин-4-іл)/укарбамат
МН о- в) (002514) Приклад 453
РУ Мі
М
К м - она Ї См
Ге) --
Б:
Ї мм (в)
М
Н ,/ З
М Дня, (002515) М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)піколінамід
І002516|До розчину /-М-(1-(5-(3-ціано-6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)піколінаміду (інтермедіат РОО,40 мг, 0,0882 ммоль) в ОМА (0,882 мл) додавали гідрохлорид 4-(2-хлороетил)морфоліну (32,8 мг, 0,176 ммоль) і карбонат цезію (144 мг, 0,441 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли сумішшю ДХМ/ЛПС 4:11 і послідовно промивали водою та насиченим Масі(водн). Органічний екстракт сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували, випаровували при зниженому тиску і очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою С-18 (5-9595 АСМ у воді (- 0,195 ТФК|І як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, розбавляли сумішшю ДХМЛ/ПС 471 і промивали насиченим МаНсСоОзі(водн) та насиченим МасСі(водю. Органічний екстракт сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (15,0 мг, 0,0265 ммоль, вихід 30,095). МС (арсі) т/2 - 567,3 (МА-Н).
І002517| Сполуки з таблиці ЕЕЕ були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу Прикладу 453, замінюючи гідрохлорид 4-(2-хлороетил)морфолін відповідним алкілгалогенідом. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця ЕЕЕ
М
М
М Гу тем 74
Сто -
М х М-(1-(5-(3-ціано-6-(1-метил-1Н- / Ї імідазол-4- БВ. 30 454 М іл)уметокси)піразоло!|1,5- (Ман)
М а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (9) метилпіперидин-4-іл)піколінамід
М ноги
М ний
М--
М 2 т см
М
9, - то ФІ хх М-(1-(5-(3-ціано-6-(3- 455 Ї р морфолінопропокси)піразоло(1,5-4 581,30
М М а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (МАН) о Ге! метилпіперидин-4-іл)піколінамід
М нт
І) я че
Хм М--
М
/ ГОфУ том (в) д-- с.
М-(1-(5-(6-(2-(1Н-імідазол-1- 456 Ї їх іл)уетокси)-3-ціанопіразолоЇ!,5- 548,30 - а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (МАН)
М М метилпіперидин-4-іл)піколінамід
У е
М
Н ПИ
М -- в
М. 2
М / СМ й Ито --
М х М-(1-(5-(3-ціано-6-((1-метил-1 Н-
Л імідазол-2- БАВ 30 457 М іл)уметокси)піразоло!|1,5- (Ман)
М а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (в) метилпіперидин-4-іл)піколінамід
М
Н ЛІ
М -
Таблиця ЕЕЕ
Се
М
І пе ке (є; -- ! с, х М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-(піролідин-1- 458 Ї іл)етокси)піразоло|1,5-а|піридин- | 551,30 - 4-іл)піридин-2-іл)-4- (МАН)
М М метилпіперидин-4-іл)піколінамід 1)
М нки
М --- (002518) Приклад 459
Мет
М
Гу Том нм. 7то ре
Ї їх
МОм в)
М
Н ох
М - (0025191 М-(1-(5-(6-(азетидин-3-ілметокси)-3-ціанопіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)піколінамід (002520)| Стадія 1: Отримання трет-бутил-3-((3-ціано-4-(6-(4-метил-4- (піколінамідо)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл)/окси)метил)азетидин-1- карбоксилату. До розчину М-(1-(5-(3-ціано-б-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)піколінаміду (інтермедіат РОО, 40 мг, 0,088 ммоль) в ОМА (0,882 мл) додавали трет-бутиловий естер 3-бромометилазетидин-1-карбонової кислоти (22 мг, 0,088 ммоль) і карбонат цезію (144 мг, 0,44 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли сумішшю ДХМ/ПС 4:1 і послідовно промивали водою та насиченим
Масікводну. Органічний екстракт сушили над безводним МагООал(св),, фільтрували, випаровували при зниженому тиску і очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою С-18 (5-9595
АСМ у воді І- 0,195 ТФК) як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, розбавляли сумішшю ДХМ/ЛПС 4:11 ії промивали насиченим МаНсСоОз(водн)у та насиченим Масі(водн).
Органічний екстракт сушили над безводним Ма»бОлжтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (15,0 мг, 0,0265 ммоль, вихід 30,090) достатньої чистоти для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 623,3 (М.--Н).
І002521|Стадія 2: Отримання //- М-(1-(5-(6-«(азетидин-3З-ілметокси)-3-ціанопіразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінаміду. Розчин трет-бутил-3-(((3-ціано- 4-(6-(4-метил-4-(піколінамідо)піперидин-1-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-6- іл)уокси)метил)азетидин-1-карбоксилату (55 мг, 0,088 ммоль) в суміші ДХМ: ТФК 1-1 (об./о6.) (883 мкл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли сумішшю ДХМЛ/ПС 4:1 і послідовно промивали насиченим МаНСоО»з(водн)» та насиченим розчином хлориду натрію. Органічний екстракт сушили над безводним МагбОдтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (46 мг, 0,088 ммоль, вихід 10095). МС (арсі) т/2 - 523,3 (МАН).
Зо (002522 Приклад 460
М
/ саке
Суто
Ї їх й (6)
Н ЛШ
М -ї- (рО2523)| М-(1-(5-(3-ціано-6-(1-метилазетидин-З3-ілуметокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінамід (002524) До розчину М-(1-(5-(6-«(азетидин-3-ілметокси)-3-ціанопіразоло|1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінаміду (Приклад 459, 46 мг, 0,088 ммоль) в ДХМ (1,760 мл) додавали формальдегід (0,066 мл, 0,88 ммоль) і триацетоксиборгідрид натрію (93 мг, 0,44 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім випаровували при зниженому тиску. Отриманий неочищений залишок безпосередньо очищали хроматографією з оберненою фазою С-18 (5-9595 АСМ у воді (0,195 ТФК) як градієнт елюента).
Фракції, що містять бажаний продукт, розбавляли сумішшю ДХМ/ПС 41 і промивали насиченим
МаНсСоОзіводн) та насиченим МасСі(водю. Органічний екстракт сушили над безводним МагбОкджтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (9,4 мг, 0,017 ммоль, вихід 2095) достатньої чистоти для стадії 2. МС (арсі) т/72 - 537,3 (МАН). (002525) Приклад 461
М--
М. й СМ
Мо Ж хх ще
ММ (в) поши (0025261 М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-(диметиламіно)етокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)- 4-метилпіперидин-4-іл)піколінамід (002527| Стадія 1: Отримання трет-бутил(2-((3-ціано-4-(6-(4-метил-4- (піколінамідо))піперидин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)окси)етилукарбамату. / До розчину М-(1-(5-(3-ціано-б-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)/піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4- іл)піколінаміду (інтермедіат РОО, 40 мг, 0,088 ммоль) в ОМА (0,882 мл) додавали 2-(Вос- аміно)етилбромід (20 мг, 0,088 ммоль) і карбонат цезію (144 мг, 0,44 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом З годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли сумішшю ДХМ/ПС 4:1 і послідовно промивали водою та насиченим МасСі(водн). Органічний екстракт сушили над безводним МагбЗОкхтв), фільтрували, випаровували при зниженому тиску і очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою
С-18 (5-9595 АСМ у воді (- 0,195 ТФК) як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, розбавляли сумішшю ДХМЛПС 471 і промивали насиченим МаНСоОузводн) та насиченим Мас іводн).
Органічний екстракт сушили над безводним Ма»бОлжтв, фільтрували і випаровували при
Зо зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (передбачуваний теоретичний вихід, 53 мг, 0,088 ммоль) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/72 - 597,3 (М.--Н).
І002528| Стадія 2: Отримання М-(1-(5-(6-(2-аміноетокси)-3-ціанопіразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінаміду. Розчин трет-бутил(2-((3-ціано-4-(6-(4-метил- 4-(піколінамідо)піперидин-1-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-б-іл)уокси)етил)карбамату (53 мг, 0,089 ммоль) в суміші ДЖХМ:ТФК 1:1 (06./06.) (0,89 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли сумішшю ДХМ/ПС 471 і послідовно промивали насиченим МанНсСОз(водьу та насиченим розчином хлориду натрію. Органічний екстракт сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (34 мг, 0,068 ммоль, вихід 77905 за дві стадії) з достатньою чистотою для стадії 3. МС (арсі) т/2 - 497,2 (М.Н).
І002529|Стадія 3: Отримання /-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-(диметиламіно)етокси))піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінаміду. До розчину //- М-(1-(5-(6-(2- аміноетокси)-3-ціанопіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінаміду (34 мг, 0,0685 ммоль) в ДХМ (1,369 мл), додавали формальдегід (0,051 мл, 0,685 ммоль) і триацетоксиборгідрид натрію (72,6 мг, 0,342 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім випаровували при зниженому тиску. Отриманий неочищений залишок безпосередньо очищали хроматографією з оберненою фазою С-18 (5- 9595 АСМ у воді І(- 0,195 ТФКІ як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, розбавляли сумішшю ДХМЛПС 471 і промивали насиченим МаНСоО»уз(водн) та насиченим Мас і|водн).
Органічний екстракт сушили над безводним Ма»бОлжтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Отриману плівку розтирали з ДХМ/суміш ізомерів гексану і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (10,5 мг, 0,0198 ммоль, вихід 29965).
МС (арсі) т/2 - 525,3 (МАН). (0025301 Приклад 462
Мет
Е ї М, см ні То
Ї вх мм зу,
М
- (0025311 М-(1-(5-(3-ціано-6-((З-флуороазетидин-3-іл)метокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінамід (002532 Стадія 1: Отримання трет-бутил-3-((3-ціано-4-(6-(4-метил-4- (піколінамідо)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл)окси)метил)-3- флуороазетидин-1-карбоксилату. До розчину М-(1-(5-(3-ціано-б-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин- 4-іл)/піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінаміду (інтермедіат РОО, 40 мг, 0,088 ммоль) в
ОМА (0,882 мл) додавали 1-рос-3-бромометилазетидин (24 мг, 0,088 ммоль) і карбонат цезію (144 мг, 0,44 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли сумішшю ДХМ/ЛПС 4:11 і послідовно промивали водою та насиченим Масі(водн). Органічний екстракт сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували, випаровували при зниженому тиску і очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою С-18 (5-9595 АСМ у воді (- 0,195 ТФК|І як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, розбавляли сумішшю ДХМЛ/ПС 471 і промивали насиченим МаНсСоОзі(водн) та насиченим МасСі(водю. Органічний екстракт сушили над
Зо безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (54 мг, 0,084 ммоль, вихід 9695) достатньої чистоти для стадії 2. МС (арсі) т/27 - 641,3 (МАН). (002533) Стадія 2: Отримання М-(1-(5-(3-ціано-6-((З-флуороазетидин-3- ілуметокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінаміду. Розчин трет-бутил-3-((3-ціано-4-(6-(4-метил-4-(піколінамідо)піперидин-1-іл)піридин-З-іл)піразолої|1,5- а|піридин-6-іл)уокси)метил)-3-флуороазетидин-1-карбоксилату (54 мг, 0,084 ммоль) в суміші
ДХМ: ТФК 11 (об/об) (0,84 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години.
Реакційну суміш розбавляли сумішшю ДХМ/ПС 4:1 і послідовно промивали насиченим
МаНСоОз(водн» та насиченим розчином хлориду натрію. Органічний екстракт сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді (- 0,195 ТФК)І як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, розбавляли сумішшю ДХМЛ/ПС 4:1 і промивали насиченим МаНСоОзі(водньу та насиченим Масі(водю. Органічний екстракт сушили над безводним
МагбЗОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (5,0 мг, вихід 1195). МС (арсі) т/2 - 541,2 (МАН). (002534) Приклад 463
Мі
М
Е / ДС
Ї вх
МОм (в)
М
Н ,/ З
М -ї- (0025351 М-(1-(5-(3-ціано-6-((3-флуоро-1-метилазетидин-3-іл)метокси)піразоло|1,5-а|піридин- 4-іл)/піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінамід (002536) До розчину М-(1-(5-(3-ціано-6-((З-флуороазетидин-3-іл)метокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл))-4-метилпіперидин-4-іл)піколінаміду (Приклад 462, 35 мг, 0,065 ммоль) в ДХМ (1,295 мл) додавали формальдегід (0,048 мл, 0,65 ммоль) і триацетоксиборгідрид натрію (69 мг, 0,32 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску, і отриманий неочищений залишок безпосередньо очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою С-18 (5-9595 АСМ у воді (- 0,195 ТФК) як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, розбавляли сумішшю ДХМЛПС 4:1 ії промивали насиченим МаНСоОз(водн)» та насиченим Масі(водь. Органічний екстракт сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (19 мг, 0,034 ммоль, вихід 5395). МС (арсі) т/2 - 555,3 (МН).
І002537| Приклад 464 1); шк не
М, 2
Ко сом
ГФ) - вх
Ї мм (6)
М
Н ЛІШХ
М -ї- (02538) ІМ-(1-(5-(6-(2-(4-ацетилпіперазин-1-ілуетокси)-З-ціанопіразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінамід
І002539| До розчину М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-(піперазин-1-іл)у)етокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінаміду (інтермедіат РОТ, 35 мг, 0,0619 ммоль) в
ДХМ (0,619 мл) додавали ТЕА (0,00862 мл, 0,0619 ммоль) і ацетилхлорид (0,124 мл, 0,124 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли сумішшю ДХМЛПС 4:1 і послідовно промивали водою та насиченим розчином хлориду натрію. Органічний екстракт сушили над безводним МагбОдтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді (- 0,195 ТФК) як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, розбавляли сумішшю ДХМ/ПС 4:1 і промивали насиченим МаНсСоОзрводн) та насиченим МасСі(водь. Органічний екстракт сушили над безводним МагбОдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (27,7 мг, 0,0456
Зо ммоль, вихід 73,790). МС (арсі) т/2 - 608,3 (М--Н). (002540) Приклад 465
Мак М-- що А
М. ех, / См г) -
Ї іх
Мтв (в)
М
Н ЛІЬХ
М -ї- (0025411 М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінамід
І002542|До розчину М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-(піперазин-1-іл)у)етокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінаміду (інтермедіат РУТ, 40 мг, 0,0707 ммоль) в
ДХМ (1,414 мл), додавали формальдегід (0,0526 мл, 0,707 ммоль) і триацетоксиборгідрид натрію (74,9 мг, 0,354 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску, і отриманий неочищений залишок безпосередньо очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою
С-18 (5-9595 АСМ у воді (- 0,195 ТФК) як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, розбавляли сумішшю ДХМЛПС 471 і промивали насиченим МаНСоОузводн) та насиченим Мас і|водн).
Органічний екстракт сушили над безводним Ма»бОлжтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-14095 МеонН у ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (15,4 мг, вихід 37,695). МС (арсі) т/7 - 580,3 (МАН). (002543) Приклад 466
М- " й СМ
А
(е) Е Н
Я " ОА (в) (0025441 1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-М-ізопропіл-4- метилпіперидин-4-карбоксамід (002545) До розчину 1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-карбонової кислоти (інтермедіат РО2, 38,2 мг (0,0942 ммоль) в ДХМ (0,942 мл) додавали НАТИ (43,0 мг, 0,113 ммоль), ОІЕА (0,033 мл, 0,188 ммоль) і пропан-2-амін (0,009 мл, 0,104 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску, і отриманий неочищений залишок безпосередньо очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою С-18 (5-9595 АСМ у воді (- 295 ТФКІ| як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, розбавляли сумішшю ДХМ/ПС 4:1 ї промивали насиченим МаНсСоО»зіводн). Органічний екстракт сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (32,4 мг, 0,0726 ммоль, вихід 77905). МС (арсі) т/7 - 447,2 (М.--Н).
Зо (002546) Сполуки з таблиці ЕЕЕ були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному для синтезу Прикладу 466, замінюючи пропан-2-амін відповідним аміном.
Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували вказану в заголовку сполуку (та у випадку необхідності перетворювали у вільну основу).
Таблиця ГЕЕ
МУ -сМ
М / б-етокси-4(6-(4-метил-4- п (піролідин-1- 467 х Й Х Я, карбоніл)піперидин-1- (мен) о Кк М іл)піридин-3-іл)піразоло(1,5- й
М а|Іпіридин-3-карбонітрил р о
М ч- й СМ 1-(5-(3-ціано-6- 468 й т етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-| 461,25 в) | р Н іл)/піридин-2-іл)-М-ізобутил-4- (МАН) р М І; метилпіперидин-4-карбоксамід в)
МУ У-см
М 1-(5-(3-ціано-6- х по етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- 512,20 469 Й М н с іл)упіридин-2-іл)-М-(6- (мен) о им М о |метоксипіридин-З-іл)-4- й р; М М ло! метилпіперидин-4 карбоксамід (в)
М -сМм
МИ 1-(5-(3-ціано-6- р- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- 470 Х /Й Х Н с іл)упіридин-2-іл)-4-метил-М- (мен) о Ка М М (піридин-З3-іл)піперидин-4-
Х р карбоксамід р; ,
МУ У-см
М 1-(5-(3-ціано-6- пшщ- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- 496.20 471 М Й Х н М іл)піридин-2-іл)-4-метил-М-(6- Ман о ка М М метилпіридин-3-іл)піперидин-4- (Мен)
М у карбоксамід р ,
МУ -см
М 1-(5-(3-ціано-6- по етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- 496.20 472 х /Й Х Н мМ. іл)піридин-2-іл)-4-метил-М-(5- (Ман) о мах! М метилпіридин-2-іл)піперидин-4-
М М Й карбоксамід р , т -ом
М 1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- 473 у й х. іл)піридин-2-іл)-4-метил-М- (мен)
Ге! м-М М М (піридин-2-ілупіперидин-4- р, М Х карбоксамід й (о)
Таблиця ГЕЕ
М -ом
М 7 1-(5-(3-ціано-6- по етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- 474 М ілупіридин-2-іл)-М- (мен) о ХО й-м МН (циклопропілметил)-4-
М метилпіперидин-4-карбоксамід р о
ЩО р-ом
М (В)-1-(5-(3-ціано-6- пот етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- 475 Х Й н іл)піридин-2-іл)-4-метил-М-(3- (мен) о Х в Ме. метилбутан-2 іл)піперидин-4-
М карбоксамід р о
МУ у-см
МИ (8)-1-(5-(3-ціано-6- пош- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- 475.30 476 М Й Х н іл)піридин-2-іл)-4-метил-М-(3- Ман о ах! М метилбутан-2-іл)піперидин-4- (МЕН)
М карбоксамід р, о -6Их
М ум 1-(5-(3-ціано-6-
М ай етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- 477 Х Ше іл)піридин-2-іл)-4-метил-М- 487,20
І, Да (2.2.2- (Мен) (9) М трифлуороетил)піперидин-4- р, о карбоксамід
М У-см ч-/ (5)-1-(5-(3-ціано-6- п но етоксипіразолог1,5-а|піридин-4-| 63 20) 478 М н ілупіридин-2-іл)-М-(2- '
М о й-м М гідроксипропіл)-4- (Мен) 9) М . ! метилпіперидин-4-карбоксамід р, о
І002547| Приклад 479
М--
М. й М но то - м 2 НОЇ 4 М
МН» (0025481) Дигідрохлорид 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил (002549) Стадія 1: Отримання трет-бутил(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)/піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)/укарбамату. У розчин 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (інтермедіат Р42; 2,535 г, 7,768 ммоль) в ДМСО (6,1 мл) послідовно додавали трет-бутил(4-метилпіперидин-4-ілукарбамат (1,998 мг, 9,322 ммоль) і СІЕА (4,06 мл, 23,3 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали в 80 мл води, розбавляли 80 мл гептану і перемішували протягом 1 години. Суспензію фільтрували і тверді речовини промивали 25 мл води, потім 25 мл гептану. Виділені тверді речовини сушили при зниженому тиску протягом 18 годин, з отриманням вказаної в заголовку сполуки (4,04 г, вихід 99,995) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 521,3 (МАН) (002550) Стадія 2: Отримання дигідрохлорид 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3- іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З3-карбонітрилу. Розчин трет-бутил(1- (5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)укарбамату (4,04 г, 7,76 ммоль) в ДХМ (20 мл) охолоджували до 0 "С. У реакційну суміш додавали ТФК (5,98 мл) і залишали нагріватися до кімнатної температури.
Після перемішування протягом З0 хвилин при кімнатній температурі реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в Меон (20 мл) і охолоджували до 0 "С, а потім додавали соляну кислоту, 5-6 н. розчин в 2-пропанолі (15,5 мл, 77,5 ммоль) і перемішували протягом 15 хв при 0 "С. Реакційну суміш розбавляли 20 мл МТВЕ, фільтрували і тверді речовини промивали 20 мл 1:11 МТВЕ: Меон. Виділені тверді речовини сушили при зниженому тиску, з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (3,37 г, вихід 8895). МС (арсі) т/2 - 421,2 (М.Н).
І002551| Приклад 480
М- "М СМ
У -ш-х: йо Ї
ОХ он (0025521 6-етокси-4(6-(4-гідроксипіперидин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (002553) До розчину б-етокси-4(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 0,500 г, 1,77 ммоль) в ДМСО (3,5 мл) додавали ТЕА (0,741 мл, 5,31 ммоль) і піперидин-4-ол (269 мг, 2,66 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 5 годин.
Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали в крижану воду. Отримані тверді речовини виділяли фільтруванням при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (501 мг, 1,38 ммоль, 77,895 вихід). МС (арсі) т/2 - 364,2 (М.Н). (002554) Приклад 481
М--
М. 0 СМ норто - С» с
З М
(0025551 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-(піридин-2-ілтіо)піперидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Зо І002556| До розчину 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-З-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 210 мг, 0,64 ммоль) і 2-(піперидин-4- ілсульфаніл)піридину (357 мг, 1,84 ммоль) в ОМА (1,6 мл) додавали ТЕА (628 мкл, 4,50 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 95 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували ЕАСс.
Органічні екстракти промивали водою та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі (10-9095 ЕОАс в гексані) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (20 мг, 6195 вихід). МС (арсі) пт/72 - 501,2 (М'-Н).
І002557| Приклад 482
М--
М. и М юр Ж ху но - Н
М М Це в) Х
Я,
Н
Нн 002558) Стадія 1: Отримання трет-бутил((1К,55,6К)-3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3-азабіцикло|3.1.1|)гептан-6- ілукарбамату. До розчину 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 200 мг, 0,57 ммоль) і трет-бутил((1К,55,6К)-3- азабіцикло!|3.1.1|гептан-б6-іл)укарбамату (169 мг, 0,80 ммоль) в ДМСО (0,57 мл) додавали СІЕА (298 мкл,1,71 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі в атмосфері Мат) при 90 "с.
Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою (5,7 мл). Суспензію фільтрували і тверді речовини промивали водою (3х5 мл), потім
МТВЕ (3х5 мл). Виділені тверді речовини сушили при зниженому тиску, а фільтрат МТВЕ випаровували при зниженому тиску. Залишок фільтрату очищали хроматографією з оберненою фазою С18 (5-5095 АСМ в воді). Твердий осад і продукт хроматографії об'єднували і випаровували при зниженому тиску, з отриманням вказаної в заголовку сполуки (292 мг, вихід 9895) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 519,20 (М.-Н). 0025591) Приклад 483
Мет
МОМ НС
НСЇІ ноорто - | ху р що ї МН» (002560) Дигідрохлорид 4-(6-(1Н8,55,68)-6-аміно-3-азабіцикло|3.1.1|гептан-З3-іл)піридин-З-іл)- 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил (002561) До розчину трет-бутил((1К,55,61)-3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл))піридин-2-іл)-3-азабіциклої|3.1.1)гептан-6б- іл)укарбамату (Приклад 507А; 148 мг, 0,29 ммоль) в МеонН (571 мкл) по краплях додавали НОСІ (конц.) (476 мкл, 5,71 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ЕАс (1 мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин. Додавали МТВЕ (1 мл) і спостерігали утворення суспензії. Суспензію фільтрували і тверді речовини промивали 1090
МеонН в МТВЕ (3х1 мл), з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (114 мг, вихід 8195). МС (арсі) т/7 - 419,15 (М--Н). (002562| Приклад 484
Ме
М. том нотою й С -- що:
МНо
Коо) (002563) 4-(6-(4-амінопіперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил (0025641 Стадія 1: Отримання трет-бутил(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)/піридин-2-іл)/піперидин-4-ілукарбамат. До розчину 4- (б-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 205 мг, 0,628 ммоль) і трет-бутилпіперидин-4-ілкарбамату (252 мг, 1,26 ммоль) в ОМА (2,09 мл) додавали ОІЕА (549 мкл, 3,14 ммоль). Реакційну суміш перемішували 2 г при 95
"Сб. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували ЕІОАс. Органічні екстракти промивали водою та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним Маг5Од(св), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (передбачуваний кількісний вихід, 319 мг) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/72 - 507,20 (МАН)
І002565| Стадія 2: Отримання 4-(6-(4-амінопіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. До розчину трет-бутил(1-(5-(3-ціано-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси))піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)/піридин-2-іл)/піперидин-4-ілукарбамату (319 мг, 0,63 ммоль) в ДХМ (3,15 мл) додавали ТФК (3,14 мл, 40,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок ресуспендували в ДХМ та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (1-995 МеоОН в ДХМ з 0,1-0,995 МНАОН як градієнт елюента), з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (37 мг, вихід 5395) МС (арсі) т/7 - 407,2 (МН). (002566) Приклад 485
М-- но з ж
ЩО ой
Н
(0025671 М-(1-(5-(3-ціано-б6-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)-5-флуоро-2 метилбензамід
І002568| До розчину дигідрохлориду 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)/піридин-З-іл)-6- гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб7; 503 мг, 1,19 ммоль), 5-флуоро- 2-метилбензенової кислоти (552 мг, 3,58 ммоль) і НАТИ (1,36 г, 3,58 ммоль) в ДМСО (5 мл) додавали ОІЕА (1,7 мл, 9,55 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 16 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ТГФ (4 мл) і додавали
Ммаон (5,97 мл, 11,9 ммоль) і перемішували протягом 4 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок розбавляли ЕЮАс і промивали водою. рН доводили до 5 за допомогою АсСОН, і потім екстрагували Е(ОАс. Органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним МагоОглств), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (від 50-10095 ЕЮАс в суміші ізомерів гексану як
Зо градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (534 мг, вихід 9295) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/7 - 485,2 (М.--Н). (0025691) Приклад 486
М--
М.М то - У ще що:
МН» (0025701 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил
І002571| Розчин трет-бутил(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)укарбамату (Приклад 446,100 мг, 0,210 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали ТФК (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Неочищену реакційну суміш безпосередньо очищали хроматографією на силікагелі (5-5095 |МеОН - 295
МН:ОНІ в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (20 мг, 0,0531 ммоль, вихід 25,3965). МС (арсі) т/2 - 377,2 (М'-Н). (002572| Приклад 487
М-- т й М но з ря
М й о сі
М | 5 й М. 2 (0025731 З-хлоро-ІМ-(1-(5-(3-ціано-6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)піколінамід
І002574|До розчину дигідрохлорид 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)/піридин-З-іл)-6- гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб7; 256 мг, 0,608 ммоль), 3- хлоропіколінової кислоти (287 мг, 1,82 ммоль) і НАТИ (294 мг, 1,82 ммоль) в ДМСО (3 мл) додавали ОІЕА (0,74 мл, 4,25 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ЕОАс (10 мл) і промивали водою (10 мл) і сумішшю АсСОН: вода 4:1 (10 мл), а потім екстрагували ЕАс.
Органічні екстракти промивали сумішшю 4:1 АсСОнН: вода, а потім насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок розбавляли ТГФ (4 мл) і 2М Маон (6 мл). Розчин випаровували при зниженому тиску. Залишок ресуспендували в ДХМ (2 мл) і очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента), отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді солі ТФК. Солі ТФА ресуспендували в ДХМ і пропускали через смолу РІ-НСОз для елюювання вільного від основи продукту. Органічні екстракти випаровували при зниженому тиску і перекристалізовували, використовуючи суміш
ДхХМ/суміш ізомерів гексана з отриманням вказаної в заголовку сполуки (226 мг, вихід 7695). МС (арсі) т/7 - 488,2 (М'-Н). (002575) Приклад 488
М--
М, сМ он туто р ху
ОМ
(0025761 4-(6-(4-(3-флуоропіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
І002577|Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-((З3-флуоропіридин-2-іл)окси)піперидин- 1- карбоксилату. До розчину трет-бутил-4-гідрокси-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (175 мг, 0,869 ммоль) в ДМФА (2,2 мл) додавали гідрид натрію (6095 мас./мас., 41,7 мг, 1,04 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. Додавали 2,3- дифлуоропіридин (100 мг, 0,869 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ночі при 60 "б. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли
Зо ДХМ і промивали насиченим МаНсСоОз(водь), водою та насиченим розчином хлориду натрію.
Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (передбачуваний кількісний вихід, 258 мг) з достатньою чистотою для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 197,2 (М-Вос).
І002578| Стадія 2: Отримання гідрохлорид 3-флуоро-2-(піперидин-4-ілокси)піридину. До розчину трет-бутил-4-((3-флуоропіридин-2-іл)уокси)піперидин-1-карбоксилату (передбачуване 258 мг, 0,869 ммоль) в 4,3 мл ДХМ додавали ТФК (4,3 мл, 55,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок ресуспендували в Меон і додавали 4 н НСЇ в діоксані (4 мл). Розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 хвилин. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді дигідрохлориду, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (арсі) пт/7 - 197,1 (М'-Н). (002579 Стадія 3: Отримання 4-(6-(4-((З-флуоропіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)піридин-3- іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу. До суміші /-4-(6-
флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 40 мг, 0,123 ммоль) і дигідрохлорид 3-флуоро-2-(піперидин-4-ілокси)піридину (66 мг, 0,245 ммоль) в ОМА (0,817 мл) додавали ТЕА (103 мкл, 0,735 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 95 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали водою, та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним Маг»бОдлжтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим Мансо з(водн) та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (17 мг, вихід 2895). МС (арсі) п/2 - 503,2 (МН).
І0025801| Приклад 489
М--
ММ
Зо -дЖ- | М - 87 т /,/М о (0025811 1-(5-(3-ціано-6-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-М- ізопропілпіперидин-4-сульфонамід
І002582| Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РОУЗ; 31,8 мг, 0,119 ммоль), М-ізопропілпіперидин-4-сульфонаміду (інтермедіат К18; 45 мг, 0,218 ммоль) і ОІЕА (62,1 мкл, 0,356 ммоль) в ДМСО (500 мкл) перемішували протягом 2 днів при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш розбавляли водою, охолоджували до 0 "С і отриману суспензію фільтрували. Тверді речовини промивали водою і очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 30-10095 суміш ізомерів гексану/Е(ОАс як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (11,5 мг, вихід 2195). МС (арсі) т/2 - 455,15 (М--Н). (0025831) Приклад 490
М-
ММ
Зо - М щОовОх
КОЖ о /о (0025841 трансо-трет-Бутил-1-(5-(3-ціано-6-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3- метоксипіперидин-4-іл/укарбамат
Зо (002585) Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РОЗ; 201,7 мг, 0,7519 ммоль), трет-бутил(З-метоксипіперидин-4-іл/укарбамату (суміш транс-ізомерів) (259,8 мг, 1,128 ммоль) і ОІЕА (394,0 мкл, 2,256 ммоль) в ДМСО (3 мл) перемішували протягом ночі при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш розбавляли водою і охолоджували до 0 "С. Отриману суспензію фільтрували і тверді речовини промивали холодною водою (Зх) і очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 30-7095 суміш ізомерів гексану/Е(ОАс як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (299,8 мг, вихід 8395), МС (арсі) т/7 - 479,2 (М'-Н). (0025861) Приклад 491
М- каш
Зо - М шовк "м о но
І002587| трет-Бутил((35,45)-1-(5-(3-ціано-6-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-
З-гідроксипіперидин-4-іл)укарбамат (002588) У розчин 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РОУЗ; 158,5 мг, 0,5909 ммоль) і трет-бутил((35,45)-3-гідроксипіперидин-4- іл)укарбамату (216,3 мг 1000 ммоль) в ДМСО (2 мл) додавали ОІЕА (516,0 мкл, 2,954 ммоль), потім перемішували протягом ночі при 100 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш розбавляли водою і отриману суспензію фільтрували. Тверді речовини промивали водою (Зх), потім сушили при зниженому тиску з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (335,8 мг, кількісний вихід). МС (арсі) пт/2 - 465,2 (М.Н). (0025891) Приклад 492
М-
МАМ
Зо -- зм
Й ї у "м но (0025901) М-((35,45)-1-(5-(3-ціано-6-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3- гідроксипіперидин-4-іл)-3-метилбутанамід (002591) Розчин 4-(6-(35,45)-4-аміно-3-гідроксипіперидин-1-іл)/піридин-3-іл)-6- метоксипіразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрил дигідрохлориду (інтермедіат РО4; 50 мг, 0,11 ммоль) ії ОІЕА (120 мкл, 0,69 ммоль) в ДХМ (2 мл) охолоджували до 0 "С, потім додавали ізовалерілхлорид (33 мкл, 0,27 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 10 хвилин при 0 "С, а потім протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 20-10090 ЕТОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента), потім знову за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 20-8095 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розподіляли між насиченим
МаНсСоОзіводн) і сумішшю ДХМ':ізо-РГОН 4:1 і пропускали через фільтр Р5. Органічні екстракти випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (2,0 мг, 395 вихід). МС (арсі) т/2 - 449,2 (МН). (002592 Приклад 493
М-
МАЕ
Зо - | зм -
М Е о Е 7 Е но (002593) М-((35,45)-1-(5-(3-ціано-6-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3- гідроксипіперидин-4-іл)-1-(трифлуорометил)циклобутан-1-карбоксамід
І002594|У розчин дигідрохлорид 4-(6-((35,45)-4-аміно-3-гідроксипіперидин-1-іл)піридин-3- іл)-б-метоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РУО4; 50 мг, 0,11 ммоль) і ОІЕА (120 мкл, 0,686 ммоль) в ДХМ (2 мл) послідовно додавали 1-(трифлуорометил)циклобутан- 1- карбонову кислоту (46,1 мг, 0,274 ммоль) і НАТИи (104 мг, 0,274 ммоль), потім перемішували протягом 1,5 год при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (використовуючи 20-10095 ЕІОАсС в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (18,4 мг, вихід 26905). МС (арсі) т/2 - 515,2 (МАН). 002595) Сполуки з таблиці 550 були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному в синтезі М-((35,45)-1-(5-(3-ціано-б-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-
З-гідроксипіперидин-4-іл)-1-(трифлуорометил)циклобутан-1-карбоксаміду (Приклад 493) замінюючи 1-(трифлуорометил)циклобутан-і-карбонову кислоту відповідною карбоновою кислотою. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Зазначені в заголовку сполуки виділяли після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента.
Таблиця СОСО
Мо не МС (арсі)
М--
ММ
М-((35,48)-1-(5-(3-ціано-6- 494 то 4 М метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-) 4 3 іл)піридин-2-іл)-3- М Н
Ж М Ге) гідроксипіперидин-4-іл)-1- (МЕН) метилциклобутан-1-карбоксамід 7 но
М--
МАМ
М-((35,45)-1-(5-(3-ціано-6- - у-й7 метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- 495 (Ф) | М іл)піридин-2-іл)-3- 501,2 р гідроксипіперидин-4-іл)-1- (МАН)
М 0) Е (трифлуорометил) циклопропан- . Е 1-карбоксамід
М Е іще)
М--
МАМ
М-((35,45)-1-(5-(3-ціано-6- р метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4- 496 Ме | М іл)піридин-2-іл)-3- вне р гідроксипіперидин-4-іл)-2,3- (Мен)
М (Ф) диметилбутанамід іще) (002596) Приклад 497
М-
ММ
ЗО -- | М ох
Ше ще
І002597| Ізопропіл (1-(5-(3-ціано-6-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)укарбамат
002598) Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РОЗ; 26,5 мг, 0,0988 ммоль), гідрохлорид ізопропіл(4-метилпіперидин-4- ілукарбамату (інтермедіат К19, частина В; 72,3 мг, 0,305 ммоль) і С52СОзгтв) (322 мг, 0,988 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) перемішували протягом ночі при 100 "С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища. В ході реакції додавали додаткову кількість гідрохлорид ізопропіл(4-метилпіперидин-4-іл)/укарбамату (72,3 мг, 0,305 ммоль) і кілька крапель ОІЕА. Після перемішування протягом б днів при температурі навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували додатковою кількістю ДХМ (4х). Об'єднані ДХМ екстракти сушили над безводним МагбОмхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Отриманий неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-10095 суміш ізомерів гексану/ЕЮОАс як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (5,1 мг, 1295 вихід). МС (арсі) т/7 - 449,2 (М'-Н). 0025991 Приклад 498
М-
М. й
Зо - М що о Ж (002600) З-хлоро-6-метокси-4-(6-(4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин (002601) У посудині під тиском суміш З-хлоро-4-(б-флуоропіридин-3-іл)-6- метоксипіразоло|1,5-а|піридину (Приклад 417, стадія 2; 30 мг, 0,11 ммоль), 2 (піперидин-4- ілокси)піридину (29 мг, 0,16 ммоль) і С52бОз(тв) (176 мг, 0,54 ммоль) в ДМСО (200 мкл) перемішували протягом ночі при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали в 2 н. МаОН води) (2 мл) та екстрагували 1095 ізо-РГОН в
ДХМ (2х3 мл) на фільтрі Р5. Об'єднані органічні екстракти випаровували при зниженому тиску.
Отриманий неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0- 10095 ЕОАс/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (22 мг, вихід 47905). МС (арсі) т/2 - 436,1 (МАН). (002602 Приклад 499
М-
МИС
ЗО -д | М -дЙ ще ни ще (0026031) Ізопропіл(1-(5-(З-хлоро-6-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)укарбамат
Зо (002604) Суміш З-хлоро-4-(б-флуоропіридин-3-іл)-б-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридину (Приклад 417, стадія 2; 26,5 мг, 0,0954 ммоль), гідрохлорид ізопропіл(4-метилпіперидин-4- іл)укарбамату (інтермедіат К19; 70,9 мг, 0,299 ммоль) і С52СОз(ств) (311 мг, 0,954 ммоль) в ДМСО (З мл) перемішували протягом ночі при 100 "С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища. В ході реакції додавали додаткову кількість гідрохлорид ізопропіл(4-метилпіперидин-4-іл)укарбамату (інтермедіат К19, частина В; 70,9 мг, 0,299 ммоль) і кілька крапель СІЕА. Після перемішування протягом 6 днів при температурі навколишнього середовища реакційну суміш розподіляли між водою і ДХМ, потім екстрагували додатковою кількістю ДХМ (Зх). Екстракти ДХМ об'єднували, сушили над безводним МагбОкхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Отриманий неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-10095 суміш ізомерів гексану/Е(ОАс як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (1,8 мг, 395 вихід). МС (арсі) т/7 - 458,15 (М.--Н).
(002605) Приклад 500
М-
МАМ
-о - | М з 7 -
Под он (002606) М-((35,45)-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло(1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- гідроксипіролідин-3-іл)-3-метилбутанамід
І002607|У розчин б-етокси-4(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 176,2 мг, 0,6242 ммоль) і гідрохлорид М-((35,45)-4-гідроксипіролідин-З3-іл)-3- метилбутанаміду (інтермедіат К21; 270 мг, 1,212 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) додавали ОІЕА (545,1 мкл, 3,121 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 90 "С, потім охолоджували до температури навколишнього середовища і розбавляли водою. Отриману суспензію фільтрували і тверді речовини промивали водою (З рази), потім сушили при зниженому тиску.
Неочищені тверді речовини очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ у воді з 0,190 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК суспендували в МеонН, елюювали через основну смолу (5ігаїозрпеге5 МР-НОСО»з) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (5,5 мг, 7795 вихід). МС (арсі) т/72 - 449,2 (М.-Н). (002608) Сполуки з таблиці ННН були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному для отримання, виділення і очищення М-((35,45)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло)|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-гідроксипіролідин-3-іл)-3-метилбутанаміду (Приклад 500), замінюючи гідрохлорид М-((35,45)-4-гідроксипіролідин-3-іл)у-3-метилбутанамід на відповідний комерційний піролідин. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС та тривалість реакції коригували відповідно.
Таблиця ННН чт
М--
МИ трет-бутил((З,45)-1-(5-(3- - Уу- ціано-б-етоксипіразоло!|1,5- 501 -о | тм о; о а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)- Мей) уд в У- 4-гідроксипіролідин-3-
М МН іл)укарбамат (5) (он)
М--
МИ трет-бутил((35,4К)-1-(5-(3- й Уу- ціано-б-етоксипіразоло!|1,5- 502 -о | тм о о а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)- ни й 5 у- 4-гідроксипіролідин-3- (МЕН)
У йкн іл)укарбамат 9 (он) 0026091 Приклад 503
М-
МИ
-о -д м У 7 - о) / (0026101 М-(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-(транс)-4- метоксипіролідин-3-іл)-З3-метилбутанамід
І002611| Стадія 1: Отримання 4-(6-(транс)-3-аміно-4-метоксипіролідин-1-іл)/піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. У розчин б-етокси-4-(б-рлуоропіридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 252,1 мг, 0,8931 ммоль) в ДМСО (4,5 мл) додавали трет-бутил((ЗК,4Е)-4-метоксипіролідин-З-іл)укарбамат (386,3 мг, 1,786 ммоль) і
ПІЕА (311,1 мкл, 1,786 ммоль), реакційну суміш перемішували протягом 1 год при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕОАСс, промивали водою (Зх) та насиченим розчином хлориду натрію (1х). Органічні екстракти сушили над МагбОджгтв), потім фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок розчиняли в суміші ДХМ:ТФК 1:1 (4,5 мл), перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК). Фракції, що містять бажану сполуку, об'єднували і розподіляли між 4:11 ДХМ':іїзо-РГОН та насиченим
МаНсСоОз(водно. Органічні екстракти сушили над безводним МагбОдтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (125,8 мг, вихід 3795). МС (арсі) т/2 - 379,2 (М'-Н).
І002612|Стадія 2: Отримання М-(транс)-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-метоксипіролідин-3-іл)у-3-метилбутанаміду. У розчин 4-(6-(транс)-3З-аміно-4- метоксипіролідин-1-іл)піридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу (46,0. мг) 0,122 ммоль) в ДХМ (1,2 мл) додавали ізовалерілхлорид (29,6 мкл, 0,243 ммоль) і ТЕА (84,7 мкл, 0,608 ммоль), потім перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш безпосередньо очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 5-6095 ДХМ-ацетон як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (45,6 мг, вихід 8195). МС (арсі) т/2 - 463,3 (МАН). (002613) Приклад 504
М-
М оо - о) / (002614) М-(транс)-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метоксипіролідин-3-іл)/бензамід (002615) У розчин 4-(6-(транс)-3-аміно-4-метоксипіролідин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 503), стадія 1: 46,5 мг, 0,1229 ммоль) в
ДХМ (1,2 мл) додавали бензоїлхлорид (28,53 мкл, 0,2457 ммоль) і ТЕА (85,63 мкл, 0,6144 ммоль), потім перемішували протягом 16 год при температурі навколишнього середовища.
Реакційну суміш безпосередньо очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 5-6095
ДхМ-ацетон як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (45,6 мг, вихід 8195). МС (арсі) т/7 - 483,3 (МАН). (002616) Приклад 505
М--
МИ то - зм з 7
Хм ЗАМН (5) мно (0026171 М-(35,45)-4-аміно-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2- іл)упіролідин-3-іл)-3-метилбутанамід 002618) Стадія 1: Отримання трет-бутил((35,45)-4-азидо-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразолої|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піролідин-3-іл)укарбамату. Суміш трет-бутил((35,4Е)-1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-гідроксипіролідин-З-іл)укарбамату (інтермедіат
РБ1, 49,1 мг, 0,106 ммоль), БІАО (41,1 мкл, 0,211 ммоль), дифенілфосфоразидата (58,2 мг, 0,211 ммоль) і РРИз (55,4 мг, 0,211 ммоль) в ТГФ (1 мл) перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-7090 ЕОАсС в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (51 мг, вихід 99905).
МС (арсі) т/: - 448,2 (МАН).
І002619| Стадія 2: Отримання дигідрохлорид 4-(6-(35,45)-3-аміно-4-азідопіролідин-1- іл)упіридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. У розчин трет-бутил((35,45)-4- азидо-1-(5-(3-ціано-6б-етоксипіразоло!|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)піролідину-3-іл)укарбамату (51 мг, 0,10 ммоль) в діоксані (1,0 мл) додавали конц. Неі(водну (6,3 мкл, 0,21 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, після чого випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (48 мг, вихід 10095). МС (арсі) т/: - 390,15 (М--Н).
І002620|Стадія 3: Отримання /- М-(35,45)-4-азидо-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло(|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піролідин-3-іл)у-3-метилбутанаміду. У розчин дигідрохлорид 4-(6- ((35,45)-3-аміно-4-азідопіролідин-1-іл)/піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (48 мг, 0,104 ммоль) і ОІЕА (90,7 мкл, 0,519 ммоль) в ДХМ (1 мл) при 0 "С додавали по краплях ізовалерілхлорид (15,2 мкл, 0,125 ммоль). Охолоджуючу баню прибирали, і отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища.
Реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали водою. Органічні екстракти безпосередньо очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 20-8095 ЕТОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (40,1 мг, вихід 8295). МС (арсі) т/7 - 474,2 (МАН).
Зо І0026б21|Стадія 4: Отримання /- М-(35,45)-4-аміно-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло(|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піролідин-3-іл)у-3-метилбутанаміду. Розчин М-((35,45)-4-азидо-1-(5- (З-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)піролідин-3-іл)-3-метилбутанаміду (40,1 мг, 0,0847 ммоль) і РРІз (44,4 мг, 0,169 ммоль) в ТГФ (1 мл) перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш розбавляли водою (0,1 мл, 0,0847 ммоль), потім перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища. Потім додавали додаткову кількість води (0,1 мл, 0,0847 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Оскільки реакція залишалася незавершеною, додавали додаткову кількість води (0,1 мл, 0,0847 ммоль) і суміш перемішували протягом ночі при 55 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи суміш 5-9595 вода-АСМ з 0,190 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК суспендували в Меон і фільтрували через основну смолу (бігаїозрпеге5 МР-НСО»). Фільтрат упарювали при зниженому тиску з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (5,5 мг, вихід 14905). МС (арсі) т/2 - 448,2 (М.А-Н). (002622| Приклад 506
М--
МИ
-то | НН М з 7
Що чт) мно (ро2623) М-(ЗА,4НА)-4-аміно-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)упіролідин-3-іл)-3-метилбутанамід (0026241) Стадія 1: Отримання трет-бутил((ЗК,4К)-4-азидо-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піролідин-3-іл)укарбамату. Суміш трет-бутил((З3Е,45)-1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-гідроксипіролідин-З-іл)укарбамату (інтермедіат
РБбО, 52,9 мг, 0,114 ммоль), БІАО (44,3 мкл, 0,228 ммоль), дифенілфосфоридата (62,7 мг, 0,228 ммоль) і РРІз (59,7 мг, 0,228 ммоль) в ТГФ (1 мл) перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-7090 ЕТОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (55 мг, вихід 9995). МС (арсі) т/2 - 490,2 (МН).
І002625| Стадія 2: Отримання дигідрохлорид 4-(6-(З3НА,4А8)-3-аміно-4-азідопіролідин-1- іл)упіридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил((ЗЕ,4К)-4- азидо-1-(5-(3-ціано-6б-етоксипіразоло!|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)піролідину-3-іл)укарбамату (55 мг, 0,11 ммоль) в діоксані (1,0 мл) додавали 12 М Неіводн) (6,8 мкл, 0,22 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, після чого випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (52 мг, вихід 10095). МС (арсі) т/: - 390,1 (М'-Н).
І002626|Стадія 3: Отримання /- М-(ЗН,4НА)-4-азидо-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піролідин-3-іл)-3-метилбутанаміду. У холодний (0 С) розчин дигідрохлорид 4-(6-(ЗН,48)-3-аміно-4-азідопіролідин-1-іл)піридин-З3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (52 мг, 0,112 ммоль) і ОІЕА (98,2 мкл, 0,562 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали по краплях ізовалерілхлорид (16,5 мкл, 0,135 ммоль). Охолоджуючу баню прибирали, і отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища.
Реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали водою. Органічні екстракти безпосередньо очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 20-8095 ЕТОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (55,3 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 474,2 (М.--Н).
Зо І002627| Стадія 4: Отримання /- М-(ЗН,4НВ)-4-аміно-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піролідин-3-іл)у-3-метилбутанаміду. Розчин М-(ЗА,4Н8)-4- азидо-1-(5- (З-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)піролідин-3-іл)-3-метилбутанаміду (55,3 мг, 0,117 ммоль) і РРІзз (61,3 мг, 0,234 ммоль) в ТГФ (9,57 мкл) перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш розбавляли водою (2,10 мкл, 0,117 ммоль), потім перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища. Оскільки реакція залишалася незавершеною, додавали додаткову кількість води (2,10 мкл, 0,117 ммоль) і суміш перемішували протягом 5 днів при 55 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи суміш 5-9595 вода-АСМ з 0,190 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК суспендували в Меон їі фільтрували через основну смолу (5іга(озрпегев5
МР-НСО»). Фільтрат упарювали при зниженому тиску з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (5,2 мг, вихід 1095). МС (арсі) т/2 - 448,2 (М'-Н). (0026281) Приклад 507
Ме
МИ ак б и 6) (0026291 Єтил-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперидин-4- карбоксилат (002630) Суміш гідрохлорид б-етокси-4(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (інтермедіат Рб, 103,4 мг, 0,3663 ммоль), етилпіперидин-4-карбоксаміду (інтермедіат К22; 242,3 мг, 1,251 ммоль) і ТЕА (510,6 мкл, 3,663 ммоль) в ДМСО (3 мл) перемішували протягом б днів при 60 "С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розподіляли між водою і ДХМ. Отриману двухфазную суміш екстрагували ДХМ (Зх), а потім сумішшю ДХМ/ізо-РГОН 4:1. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОлтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Отриманий неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0- 2596 ДХМ/Меон як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (66,3 мг, вихід 4195). МС (арсі) т/2 - 420,2 (МАН).
І002631| Приклад 508
М-
МИ то -д м
Ох
ОМ
Н
(ро2632| 1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперидин-4- ілізопропілкарбамат 002633) Розчин 2-ізоціанатопропану (50,5 мг, 0,593 ммоль) в ДХМ (1 мл) і 12 М Неі|водно (0,1 мл, 0,0825 ммоль) додавали до б-етокси-4(6-(4-гідроксипіперидин-1-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р5Б2, 30 мг, 0,0825 ммоль). Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (використовуючи 20-8095 суміш ізомерів гексану/Е(ОАс як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (6,0 мг, 16905 вихід). МС (арсі) т/7 - 449,2 (МАН). (002634) Приклад 509
М-
МАМ йо -дй М -х с во 0026351 1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-М- ізопропілпіперидин-4-сульфонамід
І002636)| Суміш б-етокси-4(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 32,1 мг, 0,114 ммоль), М-ізопропілпіперидин-4-сульфонаміду (інтермедіат К18; 45 мг, 0,218 ммоль) і ОІЕА (59,6 мкл, 0,341 ммоль) в ДМСО (500 мкл) перемішували протягом 2 днів при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш розбавляли водою, охолоджували до 0 "С і отриману суспензію фільтрували. Тверді речовини промивали водою і очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 30-10095 суміш ізомерів гексану/ЕОАс як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (9,8 мг,
вихід 1695). МС (арсі) т/7 - 469,2 (МАН).
І002637| Приклад 510
М- кан о -д М шов
ОТО
/о (0026381 трансо-трет-Бутил(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-((3- метоксипіперидин-4-ілукарбамат
І002639| Суміш б-етокси-4(6-флуоропіридин-З3-іл)/піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 106,1 мг, 0,53759 ммоль), трет-бутил(З метоксипіперидин-4-іл)укарбамату (суміш транс-ізомерів) (173,1 мг, 0,7517 ммоль) і С52СОзсв) (612,3 мг, 1,879 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) перемішували протягом 4 днів при 60 "С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розбавляли водою. Отриману суспензію фільтрували, а тверді речовини промивали водою. Неочищену тверду речовину очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 20-6095 суміш ізомерів гексану/БІОАс як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (154 мг, вихід 8395). МС (арсі) т/72 - 493,2 (МН). (0026401) Приклад 511
М-
ММ що!
І МН» ре; (002641) трано-4-(6-(3Н8,4Н8)-4-аміно-3-метоксипіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил (002642) Розчин трет-бутил(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3- метоксипіперидин-4-ілукарбамату (Приклад 510; 181 мг, 0,367 ммоль) суспендували в ДХМ (3 мл) і додавали ТФК (1,5 мл, 19 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, потім випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок розподіляли між ДХМ та насиченим МаНсСоОзіводн), потім екстрагували сумішшю ДХМ':ізо-РІОН 4 (3-х), потім ЕАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (45,4 мг, вихід 32965). МС (арсі) т/72 - 393,2 (М'-Н). (002643) Приклад 512
М-
ММ о (в) Ж (;
ОТО
Он (002644) трет-бутил((З3Е,4К)-1-(5-(3-ціано-б6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3-
Зо гідроксипіперидин-4-іл) карбамат
І002645| У розчин б-етокси-4(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 177,8 мг, 0,299 ммоль) і трет-бутил((ЗК,4К)-3-гідроксипіперидин-4- іл)укарбамату (199 мг, 0,9201 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) додавали ОІЕА (55,01 мкл, 3,149 ммоль) і перемішували протягом 2 днів при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш розбавляли водою і отриману суспензію фільтрували. Тверді речовини промивали водою (Зх), потім сушили при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (255,2 мг, вихід 81965). МС (арсі) т/7 - 479,2 (М'-Н).
І002646| Сполуки з таблиці Ш були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному для отримання, виділення і очищення трет-бутил((ЗК,4)-1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло)|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3-гідроксипіперидин-4-ілукарбамату (Приклад 512), замінюючи трет-бутил((З3К,4)-3-гідроксипіперидин-4-ілукарбамат відповідним комерційним піперидином. Реакції проводили при 90-95 "С і завершення контролювали за допомогою РХМС та тривалість реакції коригували відповідно.
Таблиця ЇЇ чт
М-
МАМ трет-бутил((35,45)-1-(5-(3-
БІЗ -о 4 М ціано-б-етоксипіразоло|1,5- 4792 а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)- М Н - З-гідроксипіперидин-4- (Мен)
М о іл)укарбамат (5) Ж ІК, 5, 1.
Мо он
М-
ММ трет-бутил((3ВЕ,45)-1-(5-(3- 514 Зо хх М ціано-б-етоксипіразоло|1,5- 4792 а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)- М Н - З-гідроксипіперидин-4- (Мен)
Кв о іл)укарбамат (5) Ж іл)к ти, о
Он
М-
МАМ трет-бутил((35,42)-1-(5-(3-
БІ5 о Ж М ціано-б-етоксипіразоло|1,5- 4792 а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)- М Н
Ж З-гідроксипіперидин-4- (Мен)
М () (г) ХХ Ж іл)укарбамат 5,
М Ф); он
І002647| Приклад 516
М-
МАМ ща (Р) Ж (;
Ото ,/- й -М х (0026481 трет-Бутил((ЗК,4К)-1-(5-(3-ціано-6б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3- (2-(диметиламіно)етокси)піперидин-4-іл)укарбамат
І002649| У розчин трет-бутил((ЗК,4К)-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-
іл)упіридин-2-іл)-3-гідроксипіперидин-4ілукарбамату (Приклад 512; 51,8 мг, 0,108 ммоль) і гідробромід-2-бромо-М, М-диметилетан-1-аміну (25,2 мг, 0,108 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали
СІЕА (189 мкл, 1,08 ммоль). Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища вводили 5 мг Ман. Реакційну суміш перемішували протягом З днів при температурі навколишнього середовища перед додаванням гідробромід 2-бромо-М,М- диметилетан-1-аміну (25,2 мг, 0,108 ммоль) і ОІЕА (189 мкл, 1,08 ммоль) в 1 мл ДХМ. Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали водою. Органічні екстракти очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК суспендували в МеонН, елюювали через основну смолу (Зіга(озрпеге5 МР-НСО»з) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (2,7 мг, 595 вихід). МС (арсі) т/7 - 550,2 (М'-Н). (0026501) Приклад 517
М-
МАМ ло щі; -4 М (в) 6) р я "мо о Н -М
Х
(0026511 трет-Бутил((35,45)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3- (2-(диметиламіно))етокси)піперидин-4-ілукарбамат (002652) Зазначену в заголовку сполуку отримували, обробляли і очищали, використовуючи процедуру, аналогічну описаній для трет-бутил((ЗК,4)-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3-(2-(диметиламіно)етокси)піперидин-4-ілукарбамату (Приклад 516), замінюючи трет-бутил((ЗЕ,4К)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-3- гідроксипіперидин-4-іл)укарбамат (Приклад 512) на трет-бутил((35,45)-1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3-гідроксипіперидин-4-іл)укарбамат (Приклад 513). МС (арсі) т/2 - 550,3 (МАН). (002653) Приклад 518
М-
МЕМ
Ям 5
МН» но (002654) 4-(6-((35,45)-4-аміно-3-гідроксипіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил (002655) У розчин трет-бутил((35,45)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-3-гідроксипіперидин-4-іл)укарбамату (Приклад 513; 174,3 мг, 0,36 ммоль) в
Ко) діоксані (2,0 мл) додавали 12 М Неіводн)» (22,13 мкл, 0,7284 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок розчиняли в МеонН і елюювали через основну смолу (5ігаїозрпеге5 МР-НОСО»з) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (137 мг, вихід 9695). МС (арсі) т/2 - 379,15 (МАН). (002656) Приклад 519
М-
ММ
Ям о
У ДАХ м но (002657) М-((35,45)-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло(1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3- гідроксипіперидин-4-іл)-3-метилбутанамід (002658) Розчин 4-(6-((35,45)-4-аміно-3-гідроксипіперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 518; 50 мг, 0,132 ммоль) і ОІЕА (115 мкл, 0,661 ммоль) в ДХМ (2 мл) перемішували протягом 20 хвилин при 0 "С. У холодний розчин додавали по краплях ізовалерілхлорид (32,2 мкл, 0,264 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш безпосередньо очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 20-8095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (30,9 мг, вихід 5195). МС (арсі) т/7 - 463,25 (МАН). (0026591) Приклад 520
М-
М
--о до М ще Д но (002660) М-(ЗА,45)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3- гідроксипіперидин-4-іл)-3-метилбутанамід 002661) Стадія 1: Отримання дигідрохлорид 4-(6-(З3А,45)-4-аміно-3-гідроксипіперидин-1- іл)упіридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу У розчин трет-бутил((ЗЕ,45)-1-(5- (З-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3-гідроксипіперидин-4-ілукарбамату (Приклад 514; 293,5 мг, 0,6133 ммоль) в діоксані (2,0 мл) додавали 12 М НСіводн) (100,7 мкл, 1,227 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (276 мг, вихід 10095). МС (арсі) т/7 - 379,2 (М'-Н). (002662) Стадія 2: Отримання М-(З3А,45)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|(1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-3-гідроксипіперидин-4-іл)у-3-метилбутанаміду. У розчин дигідрохлорид 4-(6- (38,45)-4-аміно-3-гідроксипіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3- карбонітрилу (112 мг, 0,2481 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали ОІЕА (433,4 мкл, 2,481 ммоль), а потім перемішували протягом 5 хвилин при 0 "С. У холодний розчин додавали по краплях ізовалерілхлорид (60,51 мкл, 0,4963 ммоль). Охолоджуючу баню прибирали і отриману суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш
Зо безпосередньо очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 20-10095 ЕЮАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (115,7 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 463,2 (М.--Н). (0026631) Приклад 521
М-
ММ
Ям о 59 Д
М но (0026641 М-((35,48)-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-3-
гідроксипіперидин-4-іл)-3-метилбутанамід 002665) Стадія 1: Отримання дигідрохлорид 4-(6-(35,4Н8)-4-аміно-3-гідроксипіперидин-1- іл)упіридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил((35,4К)-1- (5-(3-ціано-б6-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-3-гідроксипіперидин-4-ілукарбамату (Приклад 515; 341,5 мг, 0,7136 ммоль) у діоксані (2,0 мл) додавали 12 М Неіводн) (117,2 мкл, 1,427 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (322 мг, вихід 10095). МС (арсі) т/7 - 379,2 (М'-Н).
І002666)| Стадія 2: Отримання /М-((35,4Н8)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|(1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-3-гідроксипіперидин-4-іл)у-3-метилбутанаміду. У розчин дигідрохлорид 4-(6- ((35,48)-4-аміно-3-гідроксипіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3- карбонітрилу (160,4 мг, 0,3554 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали ОІЕА (620,7 мкл, 3,554 ммоль), а потім перемішували протягом 5 хвилин при 0 "С. У холодний розчин додавали по краплях ізовалерілхлорид (86,65 мкл, 0,7108 ммоль). Охолоджуючу баню прибирали і отриману суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш безпосередньо очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 30-10095 ЕТОАсС в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (63,4 мг, вихід 39965). МС (арсі) т/7 - 463,2 (М'-Н).
І002667| Приклад 522
М--
МИ
У о й М
Ям О є 5 А зе
М Е но й (002668) М-((35,45)-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|(1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3- гідроксипіперидин-4-іл)-1--(трифлуорометил)циклобутан-1-карбоксамід 002669) Стадія 1: Отримання дигідрохлорид 4-(6-(35,45)-4-аміно-3-гідроксипіперидин-1- іл)упіридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. У розчин трет-бутил((35,45)-1- (5-(3-ціано-б6-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-3-гідроксипіперидин-4-ілукарбамату (Приклад 513; 845,1 мг, 1,766 ммоль) у діоксані (3,0 мл) додавали 12 М НСеіводн) (290,0 мкл, 3,532 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (797 мг, вихід 10095). МС (арсі) т/7 - 379,3 (М'-Н).
Зо І002670| Стадія 2: Отримання М-((35,45)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|(1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-3-гідроксипіперидин-4-іл)-1-(трифлуорометил)циклобутан-1-карбоксаміду. У розчин дигідрохлорид 4-(6-((35,45)-4-аміно-3-гідроксипіперидин-1-іл)/піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (61,6 мг, 0,136 ммоль) і 1- (трифлуорометил)циклобутан-1-карбонової кислоти (45,9 мг, 0,273 ммоль) в ДХМ (1 мл) послідовно додавали ОІБА (119 мкл, 0,682 ммоль) і НАТО (104 мг,0,273 ммоль), потім перемішували протягом 1 год при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (використовуючи 20-10095 ЕТОАсС в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (45,5 мг, вихід 63965). МС (арсі) т/72 - 529,25 (МАН).
І002671| Сполуки з таблиці УУ)У були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному на стадії 2, при синтезі М-((35,45)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло)(1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-3-гідроксипіперидин-4-іл)-1-(трифлуорометил)циклобутан-1-карбоксаміду (Приклад 522), замінюючи 1-(трифлуорометил)циклобутан-1-карбонову кислоту на відповідну карбонову кислоту. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Зазначені в заголовку сполуки виділяли після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента. Де зазначено (С), хроматографічне очищення передувало водній обробці, що складається з розведення реакційної суміші ДХМ і промивання водою.
Таблиця У0у
Мо й МС (арсі)
М--
ММ
З-хлоро-М-((35,48)-1-(5-(3-ціано- -то -Ж ЗМ 6-етоксипіразолог1,5-а|піридин- | вв 415 523" | 4-іл)піридин-2-іл)-3- Мун 4 М Ге! СІ гідроксипіперидин 4 (Мен) 5) іл)/піколінамід
М с
Н
М- клан
М-(35,48)-1-(5-(3-ціано-6-
Бод -то -Х М етоксипіразоло(1,5-а|піридин-4- | 475 3 іл)піридин-2-іл)-3- (Мен) 4 М о гідроксипіперидин-4-іл)-1- в) 8) метилциклобутан-1-карбоксамід " но
М-
ММ !
М-((35,45)-1-(5-(3-ціано-6- р етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4- 525 -то М іл)піридин-2-іл)-3- 515,2 - гідроксипіперидин-4-іл)-1- (МАН)
М (0) Е Е (трифлуорометил)циклопропан- 5 0 1-карбоксамід "7 Е но
М--
Кан р М-((35,45)-1-(5-(3-ціано-6- рах Хо етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- 526 о | й іл)піридин-2-іл)-3- М
ЗХ М о гідроксипіперидин-4-іл)-2,3- (Мен) (5) шк диметилбутанамід 5, щи м но (002672 Приклад 527
М--
МЕМ то -д м 4 Ту осі
У М 5 нь ШІ 5 (002673) трансо-3з-хлоро-М-(()-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-
З-метоксипіперидин-4-іл)піколінамід (002674) У розчин транс-4-(6-(()-4-аміно-3-метоксипіперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 511 ; 26,5 мг, 0,0675 ммоль) в ДМСО (500 мкл) додавали послідовно З-хлоропіколінову кислоту (21,3 мг, 0,135 ммоль), ОІЕА (59,0 мкл,
0,338 ммоль) і НАТИ (51,3 мг,0,135 ммоль). Суміш перемішували 2,5 години при температурі навколишнього середовища, потім розбавляли ДХМ і промивали водою. Органічні екстракти очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (використовуючи 30-10095 ЕЮАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (21,5 мг, вихід 6095). МС (арсі) т/2 - 532,2 (М.Н). (002675) Приклад 528
М-
ММ
-о ря М -4 в о сі 5, зу
Ен он М. 2 (002676) З-хлоро-М-(38,45)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3- гідроксипіперидин-4-іл)піколінамід
І002677| У розчин 4-(6-(38,45)-4-аміно-3-гідроксипіперидин- 1-іл)піридин-З3-іл)-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу дигідрохлориду (Приклад 520, стадія 1; 164 мг, 0,634 ммоль) в ДХМ (2 мл) послідовно додавали ОІБА (634,6 мкл, 3,634 ммоль), 3- хлоропіколінову кислоту (229,0 мг, 1,453 ммоль) і НАТИ (276,3 мг, 0,7267 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом З годин при температурі навколишнього середовища і промивали водою. Органічні екстракти очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (використовуючи 30-10095 ЕОАсС в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (241,1 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 518,1 (М--Н). (0026781) Приклад 529
М-
М
--о -д м
Ям тов 5, М с
Н он М 2 (002679) З-хлоро-М-((35,48)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3- гідроксипіперидин 4 іл)піколінамід 002680) У розчин дигідрохлорид 4-(6-(35,48)-4-аміно-3-гідроксипіперидин-1-іл)піридин-3- іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу (Приклад 521, стадія 1; 161,6 мг, 0,3580 ммоль) в ДХМ (2 мл) послідовно додавали ОІЕА (625,3 мкл, 3,580 ммоль), З-хлоропіколінову кислоту (225,6 мг, 1,432 ммоль) і НАТИи (272,3 мг, 0,7161 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом З годин при температурі навколишнього середовища і промивали водою. Органічні екстракти очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (використовуючи 30-10095
ЕАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (241,1 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 518,1 (М'-Н).
Зо І002681| Приклад 530
М-
Му ИЙ о й М шовк
КОЖ о о. (0026821 Транс-ізопропіл(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-3- метоксипіперидин-4-іл/укарбамат (002683) У розчин транс-4-(6-(4-аміно-3-метоксипіперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6-
етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 511; 50 мг (0,13 ммоль) і ОІЕА (4,45 мкл, 0,0255 ммоль) в ДХМ (500 мкл) додавали ізопропілкарбонохлоридат (2,34 мг, 0,0191 ммоль).
Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, а потім безпосередньо очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 20-8095 суміш ізомерів гексану/БІЮОАс як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (6,3 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 479,15 (МН). (002684) Приклад 531
М-
МИ о | -- М 4 М (6) АХ (5) я бо он й (002685) Ізопропіл((35,45)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3- гідроксипіперидин-4-іл)укарбамат (002686) Розчин 4-(6-((35,45)-4-аміно-3-гідроксипіперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 518 ; 50 мг, 0,13 ммоль) і ОІЕА (120 мкл, 0,69 ммоль) в ДХМ (2 мл) перемішували протягом 20 хвилин при 0 "С. У холодний розчин додавали ізопропілхлороформіат (33 мкл, 0,26 ммоль) і отриману суміш перемішували протягом
З днів при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш безпосередньо очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 20-9095 ЕАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (60 мг, вихід 9895). МС (арсі) т/2 - 465,2 (МН).
І002687| Приклад 532
М--
МАМ й-о щ г -д- 0. Н т о (0026881 1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)/піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4- ілізопропілкарбамат (002689) Суміш б-етокси-4(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 26,4 мг, 0,0935 ммоль), гідрохлорид 4-метилпіперидин-4 -ілізопропілкарбамату (інтермедіат К24; 50 мг, 0,211 ммоль) і С52бОз(тв) (400 мг, 1,23 ммоль) в ДМСО (1,0 мл) перемішували протягом ночі при 60 "С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш розподіляли між ДХМ і водою, потім екстрагували
ДХМ (3х). Об'єднані органічні екстракти сушили над МагбОд(тв), потім фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали спочатку хроматографією
Зо на силікагелі (використовуючи 0-10095 суміш ізомерів гексану/Е(ОАс як градієнт елюента), потім за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 0-7095 воду/АСМ з 0,190
ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль
ТФК розподіляли між ДХМ та насиченим МаНСоОзводюо, та двухфазну суміш екстрагували ДХМ (2х). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОдлтв),, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи очищену сполуку, вказану в заголовку (2,7 мг, вихід 695). МС (арсі) пт/: - 463,2 (М'-Н). (0026901 Приклад 533
М-
МИ йо щ щі; -д в;
М М й -аьс (0026911) 6-етокси-4(6-(4-((3-флуоро-6-метилпіридин-2-іл)аміно)-4-метилпіперидин- 1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил (002692) Суміш 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-З-карбонітрилу (інтермедіат РВОУ, 16,1 мг, 0,0428 ммоль), 2,3-дифлуоро-6- метилпіридину (28,7 мг, 0,222 ммоль) і С52СОз(ств) (139,3 мг, 0,4277 ммоль) в ДМСО (1,0 мл) перемішували протягом 4 днів при 60 "С. Потім додавали додаткову кількість 2,3-дифлуоро-6- метилпіридину (28,7 мг, 0,222 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ночі при 100 "С.
Оскільки реакція все ще не прогресувала в достатній мірі, суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і додавали ОІЕА (кілька крапель). Отриману суміш перемішували протягом 7 днів при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розподіляли між
ДХМ і водою, потім екстрагували ДХМ (Зх). Об'єднані органічні екстракти сушили над МагбОдтв), потім фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-10095 суміш ізомерів гексану/Е(ОАс як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (2,1 мг, 1095 вихід). МС (арсі) т/7 - 486,2 (МАН). (002693) Приклад 534
М--
МАМ
-о щ і; -т (в)
М Н Ж
Со ва о Н (002694) Трет-бутил(1-((1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл/укарбамоїл)циклопентил)укарбамат 002695) У розчин 1-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)циклопентан-1-карбонової кислоти (24 мг, 0,11 ммоль) в ОМА (445 мкл) додавали послідовно НАТИ (41 мг, 0,11 ммоль), дигідрохлорид 4- (6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-б-етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РУО5; 40 мг, 0,089 ммоль) і СІБЕА (78 мкл, 0,45 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 16 год при температурі навколишнього середовища, а потім фільтрували при зниженому тиску. Тверді речовини промивали ОМА (3х0,2 мл) і гептаном (3х0,5 мл), потім сушили при зниженому тиску. Фільтрат упарювали при зниженому тиску і очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-6095 АСМ у воді як градієнт елюента). Тверді речовини після фільтрації об'єднували з очищеними фракціями
Зо після хроматографії з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (50 мг, вихід 96905).
МС (арсі) т/2 - 588,3 (МАН); 610,2 (Ма-Ма). 002696) Сполуки з таблиці ККК були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному в синтезі трет-бутил(1-((1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло(1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)у-4-метилпіперидин-4-іл)укарбамоїл/уциклопентил)укарбамату (Приклад 534), замінюючи 1- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)уциклопентан-і-карбонову кислоту відповідною карбоновою кислотою. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Реакції, які давали суспензії, обробляли/очищали, слідуючи способу, який використовувався в синтезі прикладу 534, використовуючи придатний градієнт елюента для хроматографічного очищення фільтрату. Для реакцій, які приводили до отримання розчинів, реакційні суміші безпосередньо піддавали хроматографічній очистці з використанням відповідного градієнта елюента. Будь-який спосіб дозволив отримати очищені зазначені в заголовку сполуки.
Таблиця ККК
Мо Мо
Приклад Структура Хімічна назва (арс)
М--
ММ трет-бутил(5)-(1-(1-(5-(3-ціано-6- 52.3 вв 1И7То7 ев спіпіридине лу 4 метилпіперидин- КМ"). і : . 584,3 - м . го 4-іл)аміно)-1-оксобутан-2-іл) (Ме Ма)
М І Ж карбамат (5) М (в)
С ща (в)
М--
ММ трет-бутилі! кота чано 502 5607 спіпіридине лу 4 метилпіперидин- (М'Н). 582,3 - Н (о) 1 (МеМа)
Сх ре ра іл)укарбамоїл)циклопропіл)карбамат
М ів) о н
Ме
ММ трет-бутилі! п в-зіпіридин БтА З
НЕ етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- Й 537 -то | тм іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин- бе -4 Н о й (Мама) ве; ре Ж іл)карбамоїл)циклобутил)карбамат
М ів) о н
М--
ММ воксиіра и вади 5в2.З - етоксипіразоло(1,5-а|піридин-4- ' 538 -то | тм іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин- ГА - Н т Ге) 4-іл)аміно)-1-оксопропан-2- (Мама)
СН ре ра ілууметил)карбамат (5/ М ів)
М--
МАМ с о воксиірао Бтоининя -д етоксипіразоло(1,5-а|піридин-4- 539 -то | тм о- іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин- ве - М 4-іл/укарбамоїл)азетидин-1- (МН)
М Мас карбоксилат
Н ів)
М-
ММ воксиіра ого -упівидиня 604.3 - етоксипіразоло(1,5-а|піридин-4- ' 540 -то | тм о) іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин- а - Н (Ф) 4-ілукарбамоїл)тетрагідро-2Н- (М Ам а) ве; ре ра піран-4-іл)укарбамат
М (Ф) о Н
Таблиця ККК
Мо Мо
Приклад Структура Хімічна назва (арс)
М--
МО тем М-(1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- 527,2 541 У - В: іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин- (МАН), о М д-іл)-1- 549,2 4 М Н (трифлуорометил)циклобутан-1- (МаеМа)
М Е карбоксамід
Е
9; Е
М--
ММ
М-(1-(5-(З-ціано-6- 4612 5? ра - хх етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- (Ман) ів) | М іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин- А83 2 - 4-іл)-1-гідроксициклопропан-1- (Мама)
М М карбоксамід он (о;
М--
ММ
М-(1-(5-(З-ціано-6- 473,3 - етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- ' 543 --то | тм іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин- рив - 4-іл)-1-метилциклобутан-1- (МеМа) ве; карбоксамід о
І002697| Приклад 544
М-
МЕ то 7Бб | с 2 НС - М н
МН» 9) (0026981 Дигідрохлорид 1-аміно-ІМ-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-4-метилпіперидин-4-ілуциклопентан-1-карбоксамід 002699) У розчин трет-бутил(1-((1-(5-(3-ціано-б6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)у-4-метилпіперидин-4-іл)укарбамоїл)уциклопентил)карбамату (Приклад 534; 45 мг, 0,077 ммоль) в ДХМ (766 мкл) додавали 5-6 н. НСЇІ в ізо-РГОН (306 мкл, 1,5 ммоль) і перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Отриману суспензію розбавляли МТВЕ (1 мл) і фільтрували при зниженому тиску. Тверді речовини промивали МТВЕ (3х1 мл) і сушили при зниженому тиску з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (26 мг, вихід 6095). МС (арсі) т/2 - 488,3 (М.Н); 510,2 (МаіМа). (0027001 Приклад 545
М- каш 2 НС то ще; о - М н
МН. (в) (0027011 Дигідрохлорид 4-аміно-ІМ-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)тетрагідро-2Н-піран-4-карбоксамід (002702) У розчин трет-бутил(4-(1-(5-(3-ціано-б6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)-4-метилпіперидин-4-ілукарбамоїл)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)укарбамату (Приклад 540; 30 мг, 0,050 ммоль) в ДХМ (497 мкл) додавали 5-6 н. НСІ в ізо-РГОН (199 мкл, 0,99 ммоль) і перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Отриману суспензію розбавляли МТВЕ (1 мл) і фільтрували при зниженому тиску. Тверді речовини промивали МТВЕ (3х1 мл) і сушили при зниженому тиску з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (28 мг, вихід 9895). МС (арсі) пт/» - 504,3 (Ма-Н); 526,2 (МаеМа). (0027031) Приклад 546
М-
МИ
УТо гм 2 НС - М н
Мне (); (0027041) Дигідрохлорид 1-аміно-М-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-4-метилпіперидин-4-ілуциклобутан-1-карбоксамід (002705) У розчин трет-бутил(1-((1-(5-(3-ціано-б6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)у-4-метилпіперидин-4-іл)укарбамоїл)/уциклобутил)карбамату (Приклад 537; 25 мг, 0,044 ммоль) в
ДХМ (436 мкл) додавали 5-6 н. НС в ізо-РГОН (174 мкл, 0,87 ммоль), потім перемішували протягом З годин при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (24 мг, вихід 99905).
МС (арсі) т/2 - 474,2 (МАН); 496,2 (Ма-Ма). (002706) Сполуки з таблиці (ЇЇ були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному в синтезі дигідрохлорид 1-аміно-М-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-ілуциклобутан-1-карбоксаміду (Приклад 546), замінюючи трет-бутил(1-((1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло П1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин)-4-ілукарбамоїл)у циклобутил)укарбамат (Приклад 537) на відповідний Вос- захищений амін з таблиці ККК.
Таблиця ГГ.
Мо НЯ В
М-
МОМ
Дигідрохлорид ((5)-2-аміно-М-(1- 547 -то 4 М 2 НОЇ (5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-І462,2 (МН),
Ух а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- 484,3 (Ма-Ма) 4 М Н Е метилпіперидин-4-іл)бутанамід
М : зр мн» (в)
Таблиця ГГ.
М-
МАМ
2 НС Дигідрохлорид 1-аміно-ІМ-(1-(5-
БАВ р - хх (З-ціано-б-етоксипіразоло|1,5- 460,2 (Мен) о | М а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- 482 2 (Мама) - метилпіперидин-4- '
М М іл)уциклопропан-1-карбоксамід
Мо (в)
М-
ММ
2 НС Дигідрохлорид (5)-М(1-(5-(3- -д ціано-б-етоксипіразоло|1,5- 549 | | й аІпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- | 462,2 (Ман) р т метилпіперидин-4-іл)-2-
М М : р (метиламіно) пропанамід (М зм (в) (002707| Приклад 550
М-
ММ
УтОо - М -д НМ
М Н
СД
Н
(в) (0027081 (5)-М-(1-(5-(3-ціано-6б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)уазетидин-2-карбоксамід (002709) У розчин трет-бутил(5)-2-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|(1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-ілукарбамоїл)азетидин-1-карбоксилату (Приклад 539; 40 мг, 0,071 ммоль) в ДХМ (357 мкл) додавали ТФК (55 мкл, 0,71 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім випаровували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в Меон (0,5 мл) і елюювали через основну смолу (бЗігаюобрпегез РІ-НСО»), промиваючи додатковою кількістю МеонН (3х0,5 мл). Об'єднані фільтрати МеоОН випаровували при зниженому тиску с отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. МС (арсі) т/2 - 460,2 (М.Н); 482,2 (Ма-Ма). (0027101 Приклад 551
М-
МАМ
-їто -д- М - М н ай о (0027111 М-(1-(5-(3-ціано-6б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин- 4-іл)-1-(диметиламіно)циклопентан-1-карбоксамід
І002712| У розчин дигідрохлорид 1-аміно-М-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-ілуциклопентан-1-карбоксаміду (Приклад 544; 24 мг, 0,0428 ммоль) і формальдегіду (3795 мас. у воді з 5-1595 стабілізатора Меон; 31,9 мкл, 0,428 ммоль) в
ДХМ (428 мкл) додавали Мавн(Асо)»з (45,4 мг, 0,214 ммоль) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш безпосередньо очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-7595 АСМ у воді як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (21 мг, вихід 94905). МС (арсі) т/2 - 516,2 (М--Н); 538,2 (Ма-Ма). (002713) Сполуки з таблиці МММ були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному в синтезі /М-(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2)-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)-1--(диметиламіно)циклопентан-1-карбоксаміду (Приклад 551), замінюючи дигідрохлорид 1-аміно-М-(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)уциклопентан-і-карбоксаміду (Приклад 544) зазначеним аміном.
Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента виділяли зазначені в заголовку сполуки.
Таблиця МММ
Мо Вихідний Я ду |Прикладу
М--
МИ М-(1-(5-(3З-ціано-6- оІпірИДИН Я лотіид ? 502.2 - аІпіридин-4-іл)піридин-2- Й 552 546 -о | тм віліридин лин пед д іл)-1-(диметиламіно) Її
М н (Мама)
Се й циклобутан-1-
М карбоксамід о!
М-
МОМ (8)-М(1-(5-(3-ціано-6- ру етоксипіразоло|1,5- 474.2
ББЗ ББО то М а|піридин-4-ілупіридин-2-| (Мен), х іл)-4-метилпіперидин-4- 496,2 4 М Н М іл)-1 - метилазетидин-2- | (МаМа)
Со карбоксамід
Н
(о;
М-
М Джем М-(1-(5-(3-ціано-6- зІрили родино 532 а|пі -4- -2- 554 вав |7О 4 | тм о іл)-4-метилпіперидин-4- св - М 1 іл)-4--(диметиламіно) (Ме Ма)
М ра тетрагідро-2Н-піран-4- ве і карбоксамід ів) (002714) Приклад 555
М--
МИ то що См - Си
М ей (е) (002715) Циклопропілметил(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)укарбамат
І002716|У розчин 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)/піридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5- аІпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р89, 15,9 мг, 0,0422 ммоль) і СІЕА (14,6 мкл, 0,0845 ммоль) в ДХМ (500 мкл) додавали циклопропілметилкарбонохлоридат (6,82 мг, 0,0507 ммоль).
Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, а потім безпосередньо очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 20-8095 суміш ізомерів гексану/Б«ЕІОАс як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (13,4 мг, вихід 6695). МС (арсі) т/7 - 475,2 (М'-Н).
І002717| Сполуки з таблиці МММ були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному при синтезі циклопропілметил(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл/укарбамату (Приклад 555), замінюючи циклопропілметилкарбонохлоридат відповідним карбонохлоридатом. Де зазначено (), карбонохлоридат отримували в ході синтезу, в іншому випадку використовувалися комерційні реагенти. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента виділяли зазначені в заголовку сполуки.
Таблиця МММ
Мо с. МС (арсі)
М-
МОМ Циклопентил (1-(5-(3- ціано-6б- 55 ОТО - М етоксипіразоло|1,5- 489,25 ру а|піридин-4-іл)піридин- (МАН)
М Н 2-іл)-4-метилпіперидин-
М 4-іл)укарбамат (о) с;
М--
МАМ
Етил(1-(5-(3-ціано-6б- р етоксипіразоло|1,5- 557 -о | тм а|піридин-4-іл)піридин- Мей) - 2-іл)-4-метилпіперидин-
Си 4-іл)укарбамат (в)
М-
ММ
Ізобутил (1-(5-(3-ціано- - б-етоксипіразоло|1,5- 558 -то | тм а|піридин-4-іл)піридин- не - 2-іл)-4-метилпіперидин- (МН) ве; о. 4-іл)укарбамат (в)
М-
МО Ем (5)-тетрагідрофуран-3- іл (1-(5-(3-ціано-6- 553 0 иИто -Ж Б етоксипіразоло|1,5- 491,2 ру а|піридин-4-іл)піридин- (МАН)
М Н Н 2-іл)-4-метилпіперидин-
М (о) мМ 4-іл)укарбамат й (5) (в) (в)
М-
МОМ Циклобутил (1-(5-(3- ціано-6б- вв0" | то - М етоксипіразоло|1,5- 475,2 - а|піридин-4-іл)піридин- (МАН)
М Нн 2-іл)-4-метилпіперидин- р " 4-іл)укарбамат (в) (0027181) Приклад 561
Є я Ем ри а р сп ІтФеК тет І см
М б ра т й ак в. 4 ру би (0027191 Біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(6-(4-аміно-4-(2-морфоліноетокси)метил)піперидин- 1-ілупіридин-3-іл)-6-етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил (002729| У суспензію 4-(6-(4-аміно-4-(гідроксиметил)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р5Бб, 40 мг, 0,10 ммоль) в ДМФА (2 мл) послідовно додавали Ман (6095 мас. в мінеральному маслі; 41 мг, 1,0 ммоль) і 4-(2- хлороетилуморфолін (76 мг, 0,51 ммоль). Після перемішування протягом 4 год при 50 "С реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і виливали у воду (2 мл). Отриману суміш випаровували насухо при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,190 ТФК) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (40 мг, вихід 55905). МС (арсі) т/72 - 506,3 (М--Н). (002721) Приклад 562
М-
Му йУто - М (в) й й МН го о (0027221 М-(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((2- морфоліноетокси)метил)піперидин-4-іл)-3-метилбутанамід (002723) У розчин 4-(6-(4-аміно-4-(2-морфоліноетокси)метил)піперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 561; 25 мг, 0,030 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) послідовно додавали ТЕА (8,3 мкл, 0,059 ммоль) і ізовалерілхлорид (4,3 мкл, 0,036 ммоль), потім перемішували протягом 30 хв при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і одержаний залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-79у6 МеоН в ДХМ) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (1,7 мг, 1095 вихід). МС (арсі) т/2 - 590,3 (МН). (002724) Приклад 563
М-х
МАМ СІ
Уто - М М- о. А - й МН
С ро о (02725) б-хлоро-ІМ-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((2- морфоліноетокси)метил)піперидин-4-іл)піколінамід
І002726|У суспензію 4-(6-(4-аміно-4-((2-морфоліноетокси)метил)піперидин-1-іл)піридин-3- іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Приклад 561; 25 мг, 0,049 ммоль) в ДМФА (1 мл) послідовно додавали ОІЕА (35 мкл, 0,20 ммоль), б-хлоропіколінову кислоту (16 мг, 0,099
Зо ммоль) ії НАТО (38 мг, 0,099 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 15 год при температурі навколишнього середовища. Суміш розбавляли ЕОДАс (20 мл) і послідовно промивали насиченим МаНсСоО»зіводн)у та водою. Об'єднані органічні екстракти випаровували при зниженому тиску. Органічні екстракти очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (0- 795 Меон у ДХМ) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (21 мг, вихід 6695). МС (арсі) т/2 - 645,2 (М.Н).
(002727| Приклад 564
М-
МАМ р | - в Ех з в) | М о І В -д- М М
Мн Го они (0027281 З-хлоро-ІМ-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((2- морфоліноетокси)метил)піперидин-4-іл)піколінамід (002729) Зазначену в заголовку сполуку (12 мг, вихід 5295) отримували і обробляли з використанням процедури, аналогічній описаній для б-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-б- етоксипіразоло)|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((2-морфоліноетокси)метил)піперидин-4- іл)упіколінаміду (Приклад 563), замінюючи б-хлоропіколінову кислоту на З-хлоропіколінову кислоту. МС (арсі) т/72 - 645,2 (М.Н). (002730) Приклад 565
М-
МАМ то - М о - о-5 і Мн го о (0027311 М-(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((2- морфоліноетокси)метил)піперидин-4-іл)-4-метилбензолсульфонамід
І002732|В інертній атмосфері (Ма) суспензію б-етокси-4(6-(1-тозил-1,6-діазаспіро (2,5|октан-б-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат 51; 40 мг, 0,076 ммоль), 2-морфоліноетан-1-олу (30 мг, 0,23 ммоль) і 18-краун-6-(40 мг, 0, 15 ммоль) в ОМА (1,5 мл) охолоджували до -10 "С, потім додавали 1 М розчин КОтВи в ТГФ (150 мкл, 1,0 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв при -10 "С, потім залишали перемішуватися протягом ще 1 г при температурі від -10 "С до 0 "С. Реакційну суміш виливали в насичений
МНаСі(вводн) та розбавляли водою (2 мл). Отриману суспензію фільтрували. Тверді речовини промивали водою (20 мл), потім сушили при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (38 мг, вихід 7695). МС (арсі) пт/7 - 660,3 (М--Н). (002733) Приклад 566
М-
МАМ
--О -д- М -
М Бод
М он НН (0027341 М-((1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- гідроксипіперидин-4-іл)уметил)-4-метилбензолсульфонамід (002735) Розчин б-етокси-4(6-(1-тозил-1,6-діазаспіро(2,5|октан-б-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат К51; 26 мг, 0,049 ммоль) в діоксані (2 мл) і 2 М НебЗОдводн) (1 мл, 2,00 ммоль) перемішували протягом 15 годин при температурі навколишнього
Зо середовища. Реакційну суміш виливали в 2 М К»СОз(водн) (5 мл) та екстрагували ЕЮАСс.
Органічні екстракти сушили над безводним МагбОлств, фільтрували, випаровували при зниженому тиску. Залишок розтирали з МТВЕ і фільтрували. Зібрані тверді речовини очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-7095 ЕТОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (17 мг, вихід 63905). МС (арсі) т/2 - 547,2 (М.Н).
(002736) Приклад 567
М-
МАМ
-о в гм -- оо 0 он. Н (0027371) М-((1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- гідроксипіперидин-4-іл)уметил)бензолсульфонамід (0027381) Розчин б-етокси-4(6-(1-(фенілсульфоніл)-1,6-діазаспіро(2,5|октан-б-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат К52; 10,5 мг, 0,0204 ммоль) в діоксані (2 мл) і 2 М НебЗОдводн) (0,5 мл, 1,00 ммоль) перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш виливали в 2 М МагСОзводн) (5 мл) і розбавляли водою. Отриману суспензію екстрагували ДХМ. Органічні екстракти випаровували при зниженому тиску і залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-10090
ЕАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (1,8 мг, 1795 вихід). МС (арсі) т/2 - 533,2 (МАН). (0027391) Приклад 568
М-- клав -о - М 4 М н р
Кк; (в) (0027401 М-(1-(5-(3-ціано-6б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- ((диметиламіно)метил)піперидин-4-іл)-2-(1-метоксициклопропіл)ацетамід
І002741|Стадія 1: Отримання етил 2-циклопропіліденацетату. У розчин ((1- етоксициклопропіл)окси)утриметилсілану (2,30 мл, 11,5 ммоль) в толуолі (29 мл) додавали (карбоетоксиметилен)утрифенілфосфоран (4,20 г, 12,0 ммоль) і бензенову кислоту (1, 54 г, 12,6 ммоль), потім перемішували при 90 "С протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш безпосередньо очищали хроматографією на силікагелі (від О до 5095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану) з отриманням зазначеного в заголовку продукту (1,1 г, 759). (0027421 Стадія 2: Одержання 2-(1-метоксициклопропіл)оцтової кислоти. До розчину етил-2- циклопропіліденацетату (0,50 г, 3,96 ммоль) в МеонН (10 мл) додавали триметилфосфін (0,0205 мл, 0,198 ммоль). Реакційну посудину герметизували і нагрівали при 45 "С протягом З днів.
Після видалення більшої частини розчинника при зниженому тиску залишок розчиняли в Мен і додавали Маон (2 н., водн.; 3,96 мл) при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш спочатку випаровували, потім розбавляли водою (5 мл) і промивали ЕЇОАс (2х). Після поділу
Зо фаз водний шар підкислювали до рН - 2, а потім екстрагували Е(Ас (2х). Об'єднані органічні шари сушили (Маг250О54), фільтрували і випаровували, отримуючи вказаний в заголовку продукт (0,2 г, 39965). (002743 Стадія 3: Отримання М-(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2- іл)-4-(диметиламіно)метил)піперидин-4-іл)-2-(1-метоксициклопропіл)ацетаміду. У суміш 4-(6-(4- аміно-4-((диметиламіно)метил)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (інтермедіат Р72, 32,2 мг, 0,0768 ммоль), 2-(1-метоксициклопропіл)оцтової кислоти (10 мг, 0,077 ммоль) і НАТИи (73,0 мг, 0,192 ммоль) в ДХМ (154 мкл) додавали ОІЕА (134 мкл, 0,768 ммоль), потім перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища.
Отриману суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-95905 вода: АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажану сполуку, об'єднували, розбавляли сумішшю ДХМ:ізо-РгОН 41 і послідовно екстрагували насиченим МаНсСоОзкводн»о та насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (26 мг, вихід 6495). МС (арсі) т/2 - 532,3 (М.а-Н). (002744) Приклад 569
М--
МАМ рак -д М й и
М тв в) (0027451 М-(1-(5-(3-ціано-6б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- ((диметиламіно)метил)піперидин-4-іл)-2,3-диметилбутанамід (002746) Зазначену в заголовку сполуку (21 мг, вихід 4395) отримували і обробляли, використовуючи методику, аналогічну описаній для М-(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-4)іл)піридин-2-іл)-4-((диметиламіно)метил)піперидин-4-іл)-2-(1- метоксициклопропіллуацетаміду (Приклад 568), замінюючи 2-(1-метоксициклопропіл)оцтову кислоту на 2,3-диметилбутанову кислоту. МС (арсі) т/2 - 518,3 (М.Н). (002747| Приклад 570
М-
МО
Е
ФУ
4 М н
М хх
М тв (в) (0027481 М-(1-(5-(3-ціано-6б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- ((диметиламіно)метил)піперидин-4-іл)-3-флуоропіколінамід
І0027491У розчин /4-(6-(4-аміно-4-(диметиламіно)метил)піперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р72, 50 мг, 0,119 ммоль) в ДМСО (795 мкл) додавали послідовно З-флуоропіколінову кислоту (0,0252 г, 0,179 ммоль), ОІЕА (93,4 мкл, 0,536 ммоль) і НАТИ (90,6 мг, 0,238 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, а потім розподіляли між Е(Ас і водою. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над безводним МагбЗОдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 воду: АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розчиняли в
ДХМ і послідовно екстрагували насиченим МаНсоОзрводн) та насиченим розчином хлориду натрію.
Органічні екстракти сушили над безводним Ма»бОлжтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (40,1 мг, вихід 6295). МС (арсі) т/7 - 543,3 (МА-Н). (0027501 Приклад 571
М--
МАМ рак -д М
ЕзС а 4 М н
М хх
М
М в)
Зо (0027511 М-(1-(5-(3-ціано-6б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- ((диметиламіно)метил)піперидин-4-іл)-3-(трифлуорометил)піколінамід
І002752| Зазначену в заголовку сполуку (24 мг, вихід 3495) отримували, обробляли і очищали з використанням процедури, аналогічній описаній для /- М-(1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин)-4-іл)/піридин-2-іл)-4-(диметиламіно)метил)піперидин-4-іл)-3- флуоропіколінаміду (Приклад 570), замінюючи З-флуоропіколінову кислоту на 3- (трифлуорометил)піколінову кислоту. МС (арсі) т/2 - 593,3 (М.Н). (0027531) Приклад 572
М-- клав то - ЗМ 4 М н
Кк; (в) (002754) Ізобутил (1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразолої|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- ((диметиламіно)метил)піперидин-4-іл/укарбамат
І002755|У розчин //4-(6-(4-аміно-4-(диметиламіно)метил)піперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р72, 30 мг, 0,072 ммоль) і ТЕА (20 мкл, 0,14 ммоль) в ДХМ (715 мкл) додавали ізобутилхлороформіат (9,4 мкл, 0,072 ммоль), і отриману суміш перемішували протягом 6 днів при температурі навколишнього середовища.
Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-95905 вода: АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, об'єднували, розбавляли сумішшю 4:1 ДХМ: ізо-
РГОН, потім послідовно екстрагували насиченим МаНСоОз(водну та насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним Маг»бОдлжтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (30 мг, вихід 8195). МС (арсі) т/2 - 520,3 (М'-Н). (002756) Приклад 573
М-
ММ то ря М
Ям Н бро тв (в)
І002757| Неопентил (1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- ((диметиламіно)метил)піперидин-4-іл/укарбамат (002758) Зазначену в заголовку сполуку (18 мг, вихід 4495) було отримано, оброблено та очищено з використанням процедури, яка являє собою подібною до тієї що описана для ізобутил(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- ((диметиламіно)метил)піперидин-4-іл/укарбамату (Приклад 572), замінюючи ізобутилхлороформіат неопентилхлороформіатом. МС (арсі) т/2 - 534,4 (МА-Н).
Зо (002759) Приклад 574
М-
МАМ то - М -4 М Н бр тв (Ф) (0027601) Циклопропілметил(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-
((диметиламіно)метил)піперидин-4-іл/укарбамат (002761) Зазначену в заголовку сполуку (21 мг, вихід 5795) було отримано, оброблено та очищено з використанням процедури, яка являє собою подібною до тієї що описана для ізобутил (1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- ((диметиламіно)метил)піперидин-4-іл)укарбамату (Приклад 572), замінюючи ізобутилхлороформіат (1 еквівалент) циклопропілметилхлороформіатом (1,2 еквівалента). МС (арсі) т/2 - 518,3 (М.Н). (002762 Приклад 575
М-
ММ д в; Н АЖ
Шк тв (в) (0027631 1-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- ((диметиламіно)метил)піперидин-4-іл)-3-ізобутилсечовина
І0027641У розчин /4-(6-(4-аміно-4-(диметиламіно)метил)піперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р72, 30 мг, 0,072 ммоль) і СІЕА (125 мкл, 0,715 ммоль) в ОМА (1,4 мл) додавали 4-нітрофенілхлороформіат (17,3 мг, 0,0858 ммоль).
Отриману суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища перед додаванням ізобутиламіну (35,5 мкл, 0,358 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 вода: АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, об'єднували, розбавляли сумішшю 4:1 ДХМ:їізо-
РгОнН, потім послідовно екстрагували насиченим МаНсСоОтзі(водн) (їх) та насиченим розчином хлориду натрію (2х). Органічні екстракти сушили над безводним МагбОд(«тв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (35 мг, вихід 94905).
МС (арсі) т/2 - 519,3 (МАН). (002765) Приклад 576
М--
ММ
-о т | М й в С ай тв (6) (0027661 М-(1-(5-(3-ціано-6б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- ((диметиламіно)метил)піперидин-4-іл)піролідин-1-карбоксамід
І002767| Зазначену в заголовку сполуку (25 мг, вихід 6890) отримували за методикою, яка являє собою подібною до тієї, що описана для 1-(1-(5-(3-ціано-б6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- іл))піридин-2-іл)-4-(диметиламіно)метил)піперидин-4-іл)-3-ізобутилсечовини (Приклад 575), замінюючи ізобутиламін (5 еквівалентів) на піролідин (1 еквівалент). Охолоджену реакційну суміш розбавляли водою, потім екстрагували ЕАс. ЕІАс-екстракти промивали послідовно водою та насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Маг5ЗОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску перед використанням стадій очищення/звільнення від основи, які подібні до тих, що використовуються в прикладі 575. МС (арсі) т/2 - 517,3 (МАН). (0027681) Приклад 577
М-
МО
4 М н
Май тв (в) (0027691 М-(1-(5-(3-ціано-6б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- ((диметиламіно)метил)піперидин-4-іл)/піперидин-1-карбоксамід (002770) Зазначену в заголовку сполуку (25 мг, вихід 6890) отримували за методикою, яка являє собою подібною до тієї, що описана для 1-(1-(5-(3-ціано-б6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- іл))піридин-2-іл)-4-(диметиламіно)метил)піперидин-4-іл)-3-ізобутилсечовини (Приклад 575), замінюючи ізобутиламін (5 еквівалентів) піперидином (1 еквівалент). Для обробки охолоджену реакційну суміш розбавляли водою, потім екстрагували ЕОАс. ЕТОАс-екстракти промивали послідовно водою та насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним
МагЗОлмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску перед використанням стадій очищення/звільнення від основи, які подібні до тих, що використовуються в прикладі 575. МС (арсі) т/2 - 531,3 (МАН). (002771) Приклад 578
М-
МО се Гм - 4 М ни щі (о);
Й
(0027721 1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- ((диметиламіно)метил)-М-ізобутилпіперидин-4-карбоксамід (0027731 У розчин гідрохлорид диметиламіну (41,7 мг, 0,511 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) додавали триетиламін (69,3 мкл, 0,511 ммоль) і перемішували протягом 5 хвилин при температурі навколишнього середовища перед введенням 1-(5-(3-ціано-6)-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-форміл-М-ізобутилпіперидин-4-карбоксаміду (інтермедіат Р7б, 48,5 мг, 0,102 ммоль). В отриману суміш додавали Мавн(Асо)з (108 мг, 0,511 ммоль), перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, а потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 води-АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, розбавляли сумішшю ДХМ:ізо-РІОН 4:11 та екстрагували насиченим МаНсСоО»зріводн»о. Органічні екстракти сушили над безводним МагбОлтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи очищену сполуку, вказану в заголовку (23,1 мг, 4595 вихід) МС (арсі) т/2 - 504,3 (МН). (002774) Приклад 579
М--
МАМ то гм - 4 М НМ (е)
М
Коо) С (0027751) 4-(Азетидин-1-ілметил)-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)-М-ізобутилпіперидин-4-карбоксамід
(002776) У розчин 1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-форміл-М- ізобутилпіперидин-4-карбоксаміду (інтермедіат Р7б),58,6 мг, 0,123 ммоль) в ДХМ (1,2 мл) додавали послідовно азетидин (41,6 мкл, 0,617 ммоль) і Мавн(Асо)з (131 мг, 0,617 ммоль), і перемішували протягом 16 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 води: АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, розподіляли між сумішшю ДХМ:ізо-
РОН 4:1 та насиченим МаНсСоОтзводн»о. Органічні екстракти сушили над безводним Ма»бОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (42,8 мг, вихід 5795). МС (арсі) пт/2 - 516,4 (М'-Н). (002777| Приклад 580
М-
МО
- в ер
ДІ
(0027781 М-(1-(5-(3-ціано-6б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-(піролідин-1- ілметил)піперидин-4-іл)-3-метилбутанамід (002779| У розчин 4-(6-(4-аміно-4-(піролідин-1-ілметил)піперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РУ7; 30 мг, 0,065 ммоль) і ТЕА (19 мкл, 0, 13 ммоль) в ДХМ (673 мкл) додавали ізовалерілхлорид (8,2 мкл, 0,067 ммоль), а потім перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5- 9595 води: АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, об'єднували, розбавляли сумішшю 4:1 ДХМ:ізо-РгОН, потім послідовно екстрагували насиченим
МаНсоОзрводн» (1х) та насиченим розчином хлориду натрію (2х). Органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (23 мг, вихід 6495). МС (арсі) т/72 - 530,4 (М'-Н).
Приклад 581
М--
МАМ
Ям нм (в); (В, (0027801 1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|(1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-М-ізобутил-4- (піролідин-1-ілметил)піперидин-4-карбоксамід (0027811 У розчин 1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-форміл-М-
Зо ізобутилпіперидин-4-карбоксаміду (інтермедіат Р7Уб, 54,6 мг, 0,115 ммоль) в ДХМ (1,2 мл) додавали послідовно піролідин (48,0 мкл, 0,575 ммоль) і Мавн(Асо):з (122 мг, 0,575 ммоль) і перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 води: АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, розподіляли між сумішшю ДХМ:ізо-
РОН 4:1 та насиченим МаНсСоОтзводн». Органічні екстракти сушили над безводним Ма»бОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (44,4 мг, вихід 7395). МС (арсі) пт/2 - 530,2 (МН). (002782| Приклад 582
М-
МИ ваша м (Ф) о. (0027831 М-(1-(5-(3-ціано-6б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (морфолінометил)піперидин-4-іл)-3-метилбутанамід (002784) У розчин 4-(6-(4-аміно-4--"«морфолінометил)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р7З, 30 мг, 0,065 ммоль) і ТЕА (18 мкл, 0, 13 ммоль) в ДХМ (650 мкл) додавали ізовалерілхлорид (7,9 мкл, 0,065 ммоль), а потім перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. У суміш додавали додаткову кількість ізовалерілхлориду (7,9 мкл, 0,065 ммоль) і перемішували протягом додаткових З годин.
Отриману суміш розбавляли сумішшю ДХМ:ізо-РгОН 4:1, а потім екстрагували насиченим
МаНсСоОзі(водн), водою (їх) та насиченим розчином хлориду натрію (2х). Органічні екстракти сушили над безводним МагбОлтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи очищену сполуку, вказану в заголовку (35 мг, 9995 вихід) МС (арсі) т/72 - 546,3 (МН). (002785) Приклад 583
М-
МИ
Зо ря | М
Ям Н пр» гм в) з (0027861 М-(1-(5-(3-ціано-6б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (морфолінометил)піперидин-4-іл) пропіонамід (002787 У розчин 4-(6-(4-аміно-4--"«морфолінометил)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р7З, 40 мг, 0,087 ммоль) і ТЕА (24 мкл, 0, 17 ммоль) в ДХМ (867 мкл) додавали пропіонілхлорид (8,0 мг, 0,087 ммоль), а потім перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5- 9595 вода: АСМ з 0,195 ТФК). Фракції, що містять бажаний продукт, об'єднували, розбавляли сумішшю ДХМ:ізо-РГОН 4:1, а потім екстрагували насиченим МаНсСоОтз(водн), ВОДОЮ (їх) та насиченим розчином хлориду натрію (2х). Органічні екстракти сушили над безводним Ма»боОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи очищену сполуку, вказану в заголовку (31 мг, 6995 вихід) МС (арсі) т/2 - 518,3 (М--Н). (0027881) Приклад 584
М-
МИ то - М 4 М н
Ор м (Ф) о.
Зо (0027891 М-(1-(5-(3-ціано-6б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-
(морфолінометил)піперидин-4-іл)бутірамід 002790) Зазначену в заголовку сполуку (29 мг, вихід 6395) отримували, обробляли та очищали, використовуючи процедуру, яка являє собою подібною до тієї, що описана для М-(1- (5-(3З-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин)-4-іл)/піридин-2-іл)-4--"морфолінометил)піперидин-4- ілупропіонаміду (Приклад 583), замінюючи пропіонілхлорид бутірилхлоридом. МС (арсі) т/7 - 532,4 (М.а-Н).
І002791| Приклад 585
М-
МОМ
Ям Н
М
Тов в (в) о. (0027921 М-(1-(5-(3-ціано-6б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (морфолінометил)піперидин-4-іл)-3,3,3-трирлуоропропанамід 002793) Зазначену в заголовку сполуку (29 мг, вихід 4795) було отримано, оброблено та очищено з використанням процедури, яка являє собою подібною до тієї, що описана для М-(1- (5-(3З-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин)-4-іл)/піридин-2-іл)-4--"морфолінометил)піперидин-4- іл)упропіонаміду (Приклад 583), замінюючи пропіонілхлорид 3,3,3-трифлуоропропіонілхлоридом.
МС (арсі) т/2 - 572,3 (МАН). (002794) Приклад 586
М-
МАМ то ря М
Ям Н ру м (в) о. (0027951 М-(1-(5-(3-ціано-6б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (морфолінометил)піперидин-4-іл)-4,4,4-трифлуоро-3-метилбутанамід (002796) У суміш 4-(6-(4-аміно-4--"«морфолінометил)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3З-карбонітрилу (інтермедіат Р7УЗ, 30 мг, 0,065 ммоль), 3- трифлуорометилмасляної кислоти (10 мг, 0,065 ммоль) і НАТИи (62 мг, 0,16 ммоль) в ДХМ (130 мкл) додавали ОІЕА (114 мкл, 0,65 ммоль), потім перемішували протягом З днів при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 вода:АсСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажану сполуку, об'єднували, розбавляли сумішшю ДХМ:ізо-РГОН 4:1 і послідовно екстрагували насиченим МаНсСоОз(водну та насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним МагбОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (31
Зо мг, вихід 8095). МС (арсі) пт/: - 600,3 (М'-Н).
І002797| Сполуки з таблиці О0О були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному в синтезі /М-(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (морфолінометил)піперидин-4-іл)-4,4,4-трифлуоро-3-метилбутанаміду (Приклад 586), замінюючи З-трифлуорометилбутиринову кислоту відповідною карбоновою кислотою. Де зазначено С), карбонову кислоту отримували в ході синтезу, в іншому випадку використовували комерційні реагенти. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента виділяли зазначені в заголовку сполуки. У разі, якщо при хроматографії виділили сіль ТФК вказаної в заголовку сполуки, хроматографія супроводжувалася основною обробкою, як в Прикладі 586.
Таблиця О0ОО
Мо Мо і
Прик- Структура Хімічна назва паро) ладу
М-
МО то де М М-(1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин- 587 8? М Н 4-іл)піридин-2-іл)-4- 560,3 (МАН)
М (морфолінометил)піперидин- 4-іл)-2, З-диметилбутанамід гм (е) б.
М-
ММ
М-(1-(5-(3-ціано-6- -о 4 Що; етоксипіразоло!|1,5-а|піридин- 4-іл)піридин-2-іл)-4- 588 4 М н (морфолінометил)піперидин- 262, (МЕН)
М он 4-іл)-3-гідрокси-3- а: метилбутанамід
Гм (в) о.
М-
МОМ
М-(1-(5-(3-ціано-6- -о 4 Що; етоксипіразоло!|1,5-а|піридин- 4-іл)піридин-2-іл)-4- 583 4 М Нн (морфолінометил)піперидин- 276,4 (МЕН)
М о. 4-іл)-3-метокси-3- а: метилбутанамід гм (в) о.
М-
М.М
М-(1-(5-(3-ціано-6- --о -4 ще; етоксипіразоло!|1,5-а|піридин- 4-іл)піридин-2-іл)-4- 530 -4 М н (морфолінометил)піперидин- 260,3 (МЕН)
М от 4-іл)-1-метоксициклопропан- 1-карбоксамід м (Ф) о. (0027981) Приклад 591
М-
МИ д ве
Я м (Ф) он о. (0027991 (А)-М-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (морфолінометил)піперидин-4-іл)-3-гідроксибутанамід (002800) У суміш 4-(6-(4-аміно-4--"«морфолінометил)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р7З, 30 мг, 0,065 ммоль), (К)-3- гідроксимасляної кислоти (6,8 мг, 0,065 ммоль) ії НАТИ (25 мг, 0,065 ммоль) в ДХМ (650 мкл) додавали ОІЕА (11 мкл, 0,065 ммоль), потім перемішували протягом З днів при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 вода: АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажану сполуку, об'єднували, розбавляли сумішшю ДХМ:ізо-РГОН 4:1 і послідовно екстрагували насиченим МаНсСоОз(водну та насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним МагбОкхдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (17 мг, вихід 4895). МС (арсі) пт/2 - 548,3 (М'-Н). 002801 Приклад 592
М-
МО
Уо шк 4 М н рос гм в) о. (0028021 Етил(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (морфолінометил)піперидин-4-ілукарбамат (002803) У розчин 4-(6-(4-аміно-4--"«морфолінометил)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р7З, 25 мг, 0,054 ммоль) і ОІЕА (18,9 мкл, 0,108 ммоль) в ДХМ (500 мкл) додавали етилкарбонохлоридат (7,05 мг, 0,0650 ммоль).
Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, а потім безпосередньо очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 40-10095 суміш ізомерів гексану/БГЕІОАс як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (20,5 мг, вихід 7095). МС (арсі) т/72 - 534,2 (М.Н). (002804) Приклад 593
М-
МЕМ то - М 4 М н ваша м (Ф) о. (0028051 Ізопропіл(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (морфолінометил)піперидин-4-ілукарбамат
Зо (002806) Зазначену в заголовку сполуку (22 мг, вихід 6495) було отримано, оброблено та очищено з використанням процедури, яка являє собою подібною до тієї, що описана для етил(1- (5-(3З-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4--с морфолінометил)піперидин-4- іл)укарбамату (Приклад 592), замінюючи етилкарбонохлоридат на ізопропілкарбонохлоридат.
МС (арсі) т/2 - 548,2 (МАН).
І002807| Приклад 594
М-
МОМ
-о ря М й иаи
М м Ф) чи (0028081 М-(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((4- етилпіперазин-1-іл)уметил)піперидин-4-іл)-2,3-диметилбутанамід 0028091 У суміш 4-(6-(4-аміно-4-((4-етилпіперазин-1-іл)уметил)піперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3З-карбонітрилу (інтермедіат Р74, 40 мг, 0,082 ммоль), 2,3- диметилбутанової кислоти (9,5 мг, 0,082 ммоль) і НАТИ (78 мг, 0,20 ммоль) в ДХМ (164 мкл) додавали ОІЕА (143 мкл, 0,820 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ:вода з 0,195 ТФК). Фракції, що містять бажаний продукт, об'єднували, розбавляли сумішшю 4:1 ДХМ: ізо-РГОН, потім послідовно екстрагували насиченим МаНСоОз(водн), ВОДОЮ та насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним МагбОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи очищену сполуку, вказану в заголовку (18 мг, 3795 вихід) МС (арсі) т/2 - 587,4 (М.Н). (002810) Приклад 595
М-
М.А й у»
М м Ге) о, (0028111 М-(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((4- етилпіперазин-1-ілуметил)піперидин-4-іл)ізобутирамід (002812 У розчин дигідрохлорид 4-(6-(4-аміно-4-((4-етилпіперазин-1-іл)уметил)піперидин-1- іл)упіридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РО8; 9,5 мг, 0,0169 ммоль), ізомасляної кислоти (1,86 мг, 0,0211 ммоль) і СІЕА (14,8 мкл, 0,0846 ммоль) в ДМФА (169 мкл) додавали НАТИ (8,04 мг, 0,0211) ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 5 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-1095 (МеОнН з 195 МНАОНІ в ЕІОАс як градієнт елюента). Очищений
Зо залишок розтирали з МТВЕ, потім випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (9 мг, вихід 95905). МС (арсі) т/7 - 559,3 (М.--Н). (002813) Приклад 596
М- кант -о - зем уд Си
М гм о 0 СсЕз и (0028141 М-(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((4- етилпіперазин-1-ілуметил)піперидин-4-іл)-2-(трифлуорометил)бензамід (002815) Зазначена в заголовку сполука може бути отримана способом, який являє собою подібним до того, що описаний для М-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-4-((4-етилпіперазин-1-іл)уметил)піперидин-4-іл)ізобутіраміду (Приклад 595), замінюючи ізомасляну кислоту 2-(трифлуорометил)бензенової кислотою. (002816) Приклад 597
М-
МАЕ дй М й
ОНИ
М с гм в) СІ о, (0028171 З-хлоро-ІМ-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((4- етилпіперазин-1-іл)уметил)піперидин-4-іл)-5--флуоропіколінамід (002818) У розчин 4-(6-(4-аміно-4-((4-етилпіперазин-1-іл)уметил)піперидин-1-іл)піридин-З-іл)- б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р74, 23,5 мг, 0,0481 ммоль) в ДМСО (481 мкл) додавали ОІЕА (42,0 мкл, 0,240 ммоль), З-хлоро-5-флуоропіколінову кислоту (16,9 мг, 0,0962 ммоль) і НАТИ (36,6 мг, 0,0962 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, а потім очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-1095 |МеОН з 195 МНАОН| в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (20,6 мг, вихід 6695). МС (арсі) т/2 - 646,3 (МН). (002819) Приклад 598
М-
ММ ї-о - М СІ 4
Ям Н
М хх ИМ гм в) о, (0028201 5-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((4- етилпіперазин-1-іл)уметил)піперидин-4-іл)-2-метилнікотинамід (002821) Зазначену в заголовку сполуку (17,2 мг, вихід 5695) було отримано, оброблено та очищено з використанням процедури, яка являє собою подібною до тієї, що описана для 3- хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло)|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((4-етилпіперазин-1- іл)уметил)піперидин-4-іл)-5-флуоропіколінаміду (Приклад 597), замінюючи З-хлоро-5- флуоропіколінову кислоту (2 еквівалента) на 5-хлоро-2-метил-З-піридинкарбонову кислоту (1 еквівалент). МС (арсі) т/7 - 642,4 (М.-Н).
Зо (002822 Приклад 599
М-
МЕМ то - М
У й СииЙ
М Ж в (Ф) СІ и (0028231 З-хлоро-ІМ-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((4- етилпіперазин-1 іл)уметил)піперидин-4-іл)піколінамід
І002824|У розчин дигідрохлорид 4-(6-(4-аміно-4-((4-етилпіперазин-1-іл)уметил)піперидин-1- іл)упіридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РО8; 31,9 мг, 0,0568 ммоль) в ДМФА (169 мкл) додавали ОІЕА (9,2 мкл, 0,0568 ммоль), З-хлоропіколінову кислоту (26,9 мг, 0,170 ммоль) і НАТИ (43,2 мг, 0,114 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 30 хв при температурі навколишнього середовища, а потім очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (використовуючи 10-2595 |МеОнН з 195 МНАОНІ в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (23,4 мг, вихід 6695). МС (арсі) т/7 - 628,3 (МАН). (002825) Приклад 600
М-
МОМ
Ям Н роя м Ф) чи (0028261 Етил(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((4- етилпіперазин-1-іл)уметил)піперидин-4-ілукарбамат
І002827| Зазначену в заголовку сполуку (13,7 мг, вихід 5195) було отримано, оброблено та очищено з використанням процедури, яка являє собою подібною до тієї що описана для метил(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((4-етилпіперазин-1- іл)уметил)піперидин-4-іл/укарбамату (Приклад 392), замінюючи метилхлороформіат етилхлороформіатом, і реакційну суміш перемішували тільки 1 г перед фільтруванням. МС (арсі) т/2 - 561,3 (МАН). (0028281 Приклад 601
М-
МИ то - М 4 М н ша м в) чи (0028291 Ізопропіл(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((4- етилпіперазин-1-іл)уметил)піперидин-4-ілукарбамат
І002830)| Зазначену в заголовку сполуку (8,5 мг, 3095 вихід) отримували, обробляли і очищали, використовуючи процедуру, яка являє собою подібною до тієї, що описана для метил (1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((4-етилпіперазин- 1- іл)уметил)піперидин-4-іл)укарбамату (Приклад 392), замінюючи метилхлороформіат на
Зо ізопропілхлороформіат, і реакційну суміш перемішували протягом ночі перед фільтруванням.
МС (арсі) т/2 - 574,4 (МАН).
І002831| Приклад 602
М-
МО то г -
Ям нм (в)
Я; чи (0028321 1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((4-етилпіперазин- 1-ілуметил)-М-ізобутилпіперидин-4-карбоксамід (002833) У розчин 1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-форміл-М- ізобутилпіперидин-4-карбоксаміду (інтермедіат Р7Уб, 51,8 мг, 0,109 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) додавали послідовно 1-етилпіперазин (69,3 мкл, 0,546 ммоль) і Мавн(Асо)з (116 мг, 0,546 ммоль) і перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища.
Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 води:АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, розподіляли між сумішшю ДХМ:ізо-РГОН 4:1 та насиченим МаНсСоОзтзіводн)о. Органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (32,3 мг, вихід 5290). МС (арсі) т/2 - 573,4 (М.Н). (002834) Приклад 603
М-х
МАМ
Х-б в; ваша гм (в) 8 (002835) (5)-М(1 -(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|! 5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((3,4- диметилпіперазин- 1 іл)уметил)піперидин-4-іл)-3-метилбутанамід (002836) У розчин М-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- формілпіперидин-4-іл)-3-метилбутанаміду (інтермедіат Р102; 500 мг, 1,189 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали (5)-1,2-диметилпіперазин (інтермедіат К28; 42,6 мг, 0,373 ммоль) і перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища. В отриману суміш додавали
Мавн(АсО)з (63,2 мг, 0,298 ммоль) і перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ДХМ та екстрагували насиченим
МаНсСоОзіводно. Органічні екстракти очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-2095 |МеоОнН з 195 МНАОНІ| в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (5,4 мг, 1295 вихід). МС (арсі) т/72 - 573,3 (МАН).
І002837| Приклад 604
М-
МАМ с й СНИ
М с в о а 8 (0028381 (5)-3- хлоро-М-(1 -(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- ((3,4-диметилпіперазин-1-іл)метил)піперидин-4-іл)піколінамід (002839) У розчин (5)-4-(6-(4-аміно-4-((3,4-диметилпіперазин-1-іл)уметил)піперидин- 1- іл)упіридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р155; 37,0 мг, 0,0757 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали ОІЕА (132 мкл, 0,757 ммоль), З-хлоропіколінову кислоту (35,8 мг, 0,227 ммоль) і НАТО (57,6 мг, 0,151 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, а потім очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-2095 |МеОнН з 195 МНАОНІ в ДХМ як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, випаровували і в отриманий залишок додавали насичений
МаНсоОзрводн» та екстрагували в ЕІОАс. Органічні екстракти сушили над МагбОдств), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (14,6 мг, вихід 2995). МС (арсі) т/2 - 628,2 (МАН). (002840) Приклад 605
М-
МИ йУтЗо - М 4 М н ср м (в) рев о - (0028411 трет-Бутил(5)-4-((1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (ізопропоксикарбоніл)аміно)піперидин-4-іл)метил)-2-метилпіперазин-1-карбоксилат (0028421 У розчин ізопропіл(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- формілпіперидин-4-ілукарбамату (інтермедіат РІ105, 47,8 мг, 0,100 ммоль) в ОСЕ (3 мл) додавали трет-бутил(5)-2-метилпіперазин-1-карбоксилат (100 мг, 0,502 ммоль) і перемішували протягом 45 хвилин при температурі навколишнього середовища. В отриману суміш додавали
Мавн(АсО)з (128 мг, 0,602 ммоль) і перемішували протягом 1,5 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ДХМ та екстрагували водою.
Органічні екстракти очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (спочатку використовуючи 0-25906 МеонН у ДХМ як градієнт елюента, потім використовуючи 0- 4095 |МеОнН з 195 МНАОНІ в ЕІЮАсС) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (44,5 мг, 6390 вихід). МС (арсі) пт/: - 661,3 (М--Н). (002843) Приклад 606
М-
МАЕ
Ям Н ре гм (в) нм.) (002844) Ізопропіл (8)-И -(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((3- метилпіперазин-1-іл)уметил)піперидин-4-іл)укарбамат (002845) У розчин трет-бутил(5)-4-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|(1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-(ізопропоксикарбоніл)аміно)піперидин-4-іл)метил)-2-метилпіперазин-1- карбоксилату (Приклад 605; 23,1 мг, 0,0350 ммоль) в діоксані (500 мкл) додавали 12 М Неіводн) (5,74 мкл, 0,0699 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1 год при температурі навколишнього середовища, і потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок розчиняли в суміші ДХМ:ізо-РГОН 4:1, потім екстрагували насиченим МаНсСоОзтзіводн). Органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи очищену сполуку, вказану в заголовку (21,5 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 561,3 (М.--Н). (002846) Приклад 607
М-
МАЕ йо -- М
Ям Н ре гм (в) 8
І002847| Ізопропіл (5)-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-аІпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((3,4- диметилпіперазин-1-іл)уметил)піперидин-4-іл)укарбамат
І002848|У розчин ізопропіл(5)-(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2- іл)-4-((З-метилпіперазин-1-іл)уметил)піперидин-4-ілукарбамату (Приклад 606; 12,5 мг, 0,02229 ммоль) в ОСЕ (1,0 мл) додавали формальдегід (3795 мас. у воді з 5-1595 стабілізатора МеОН; 9,046 мг, 0,1115 ммоль) і перемішували протягом 45 хв при температурі навколишнього середовища. В отриману суміш додавали Мавн(Асо)» (28,35 мг, 0,1338 ммоль), перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок суспендували в суміші ДХМ':ізо-РГІОН 4:11, а потім фільтрували. Фільтрат упарювали при зниженому тиску з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (8,7 мг, вихід 6490). МС (арсі) т/2 - 575,3 (М.Н). (0028491) Приклад 608
М--
МАМ то - М 4 М н
Го
Гм (Фе) 48
І002850)| Феніл (5)-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло(/ ,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((3,4-
диметилпіперазин-1 ілуметил)піперидин-4-іл)укарбамат 002851) У розчин (5)-4-(6-(4-аміно-4-((3,4-диметилпіперазин-1-іл)уметил)піперидин- 1- іл)упіридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р155; 33,1 мг, 0,0677 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали ОІЕА (47,3 мкл, 0,271 ммоль) і фенілкарбонохлоридат (12,8 мкл, 0,102 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім розбавляли ДХМ. Розчин ДХМ екстрагували насиченим МаНсоОзрводн).
Органічні екстракти очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-2095 |МеОн з 195
МН:ОНІ в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (1,4 мг, 395 вихід). МС (арсі) т/:2 - 609,3 (МАН). (002852 Приклад 609
М-
МАЕ то -- М 4 М н ср
Гм (в) ру () (002853) Трет-бутил-4-((1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (ізопропоксикарбоніл)аміно)піперидин-4-іл)метил)піперазин-1-карбоксилат (0028541 У розчин ізопропіл(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- формілпіперидин-4-іл)укарбамату (інтермедіат Р1О5; 38,9 мг, 0,0816 ммоль) в ОСЕ (1,5 мл) додавали трет-бутилпіперазин-1-карбоксилат (76,0 мг, 0,408 ммоль) і перемішували протягом 45 хвилин при температурі навколишнього середовища. В отриману суміш додавали
Мавн(АсО)з (104 мг, 0,490 ммоль) і перемішували протягом 1,5 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ДХМ та екстрагували водою.
Органічні екстракти очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (використовуючи 0- 100956 Ес в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (19,7 мг, 3795 вихід). МС (арсі) т/2 - 647,3 (МАН). (002855) Приклад 610
М-
МАЕ то ря М 4 М н ср м (в) нм. (002856) Ізопропіл(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (піперазин-1-ілметил)піперидин-4-іл)укарбонат
І002857| У розчин трет-бутил-4-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)-4-(ізопропоксикарбоніл)аміно)піперидин-4-іл)уметил)піперазин-1-карбоксилату (Приклад 609; 14,5 мг, 0,0224 ммоль) в діоксані (500 мкл) додавали 12 М Неігводн)» (3,68 мкл, 0,0448 ммоль).
Зо Отриману суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок розчиняли в суміші ДХМ:їзо-
РОН 4:1, потім екстрагували насиченим МаНсСоО»хз(водн)о. Органічні екстракти сушили над безводним МагбОлсв),, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи очищену сполуку, вказану в заголовку (8,5 мг, 6995 вихід) МС (арсі) т/2 - 547,25 (М.Н). (0028581 Приклад 611
М-
МИ
4 М н ср в (в) р (0028591) Ізопропіл(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)піперидин-4-іл)укарбамат (0028601 У розчин ізопропіл(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (піперазин-1-ілметил)піперидин-4-ілукарбамату (Приклад 610; 5,7 мг, 0,010 ммоль) в ОСЕ (1,0 мл) додавали формальдегід (3795 мас. у воді з 5-1595 стабілізатора Меон; 4,231 мг, 0,05213 ммоль) і перемішували протягом 45 хвилин при температурі навколишнього середовища. В отриману суміш додавали Мавн(Асо)»з (13,26 мг, 0,06256 ммоль), перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок розчиняли в ДХМ, потім послідовно екстрагували водою та насиченим
МаНсСоОзіводн)о. Після зворотної екстракції водних екстрактів за допомогою ДХМ, органічні екстракти об'єднували, сушили над безводним МагбОлтв; і фільтрували. Фільтрат безпосередньо очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-3095 |МеонН з 195
МН:ОНІ в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (2,1 мг, 3695 вихід). МС (арсі) пт/2 - 561,3 (М'-Н).
І002861| Приклад 612
М-
МЕ о щі; 4 М н ср (в)
МН
Ко (0028621 Ізопропіл(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-(2-(1- метилпіперидин-4-іл)аміно)етил)піперидин-4-іл)укарбамат (0028631 У розчин ізопропіл(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- формілпіперидин-4-іл)укарбамату (інтермедіат РІ105; 35,5 мг, 0,0745 ммоль) в ОСЕ (1,0 мл) додавали 1-метилпіперидин-4-амін (42,5 мг, 0,372 ммоль) і перемішували протягом 45 хвилин при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш додавали Мавн(Асо)з (94,7 мг, 0,447 ммоль) і перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища.
Реакційну суміш розбавляли ДХМ та екстрагували послідовно водою та насиченим
МаНсСоОзіводн)о. Після зворотної екстракції водних екстрактів за допомогою ДХМ, органічні екстракти об'єднували, сушили над безводним МагбОлжтв і фільтрували. Фільтрат очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-5095 МеОН з 195 МНАОНІ в
ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (2,3 мг, 590
Зо вихід). МС (арсі) т/2 - 575,3 (МАН). (002864) Приклад 613
М-
МО
М. є Ї м в) зали (002865) М-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((4-(2- метоксиетил)піперазин-1 ілуметил)піперидин-4-іл)-5-флуоро-2-метилбензамід (002866) Розчин М-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- формілпіперидин-4-іл)-5-флуоро-2-метилбензаміду (інтермедіат Р7О, 33,6 мг, 0,0638 ммоль) і 1- (2-метоксиетил)піперазину (28,5 мкл, 0,191 ммоль) в ДХМ (319 мкл) перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища. В отриману суміш додавали Мавн(Асо)»з (20,3 мг, 0,0957 ммоль) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш безпосередньо очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-1095 (9:11 ДХМ:
Меон з 195 МНАОНІ в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (30,3 мг, вихід 7395). МС (арсі) т/2 - 655,4 (МАН).
І002867| Приклад 614
М--
МАМ
М. у Ї но (е)
М
КО
(0028681 М-(1-(5-(3-ціано-6б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((2-гідрокси-2- метилпропіл)у(метил)аміно)метил)піперидин-4-іл)-5-флуоро-2-метилбензамід (002869) Розчин М-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-(((2- гідрокси-2-метилпропіл)аміно)метил)піперидин-4-іл)-о-флуоро-2-метилбензаміду (Приклад 381; 30,6 мг, 0,0510 ммоль) і формальдегіду (3795 мас. у воді з 5-1595 стабілізатора Меон; 19,2 мкл 0255 ммоль) в ОСЕ (255 мкл) перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища. В отриману суміш додавали Мавн(Асо):з (108 мг, 0,510 ммоль) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі Отриману суміш безпосередньо очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-1095 (91 ДХМ: Меон з 195 МНАОНІ в
ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (26,5 мг, вихід 8595). МС (арсі) т/2 - 614,4 (МН). (002870) Приклад 615
М-
МАМ
М
6) о (0028711 М-(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((З-гідрокси-3- метилазетидин-1 ілуметил)піперидин-4-іл)-5-флуоро-2-метилбензамід (0028721 Розчин М-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-
Зо формілпіперидин-4-іл)-5-флуоро2-метилбензаміду (інтермедіат Р7О, 44,3 мг, 0,0841 ммоль),
гідрохлорид З3-гідрокси-З-метилазетидину (31,2 мг, 0,252 ммоль) і ОІЕА (44,1 мкл, 0,252 ммоль) в
ДХМ (421 мкл) перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища.
В отриману суміш додавали Мавн(Асо)»з (26,7 мг, 0,126 ммоль) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш безпосередньо очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-1095 (9:11 ДХМ: Меон з 195 МНАОНІ в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (42,2 мг, вихід 8495). МС (арсі) т/72 - 598,3 (М--Н). (002873) Приклад 616
М-
МАМ
М. ук Ї ша (в)
Б
(002874) М-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((2,2- дифлуороетил)(метил)аміно)метил)піперидин-4-іл)-5-флуоро-2-метилбензамід 002875) Зазначену в заголовку сполуку (17,5 мг, 3595 вихід) отримували, обробляли і очищали з використанням процедури, яка являє собою подібною до тієї, що описана для М-(1- (5-(3З-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин)-4-іл)піридин-2-іл)-4-((3-гідрокси-3-метилазетидин-1- ілуметил)піперидин-4-іл)-5-флуоро-2-метилбензаміду (Приклад 615), замінюючи гідрохлорид 3- гідрокси-3З-метилазетидин на гідрохлорид 2,2-дифлуоро-М-метилетанамін. МС (арсі) т/2 - 606,3 (МН). (0028761) Приклад 617
М-
МИ то -д М Е
М. є Ї
Е вн
Е
(0028771 М-(1-(5-(3-ціано-6б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((3,3- дифлуоропіролідин-1-іл)уметил)піперидин-4-іл)-5-флуоро-2-метилбензамід 002878) Зазначену в заголовку сполуку (45,4 мг, вихід 8495) отримували, обробляли і очищали, використовуючи процедуру, яка являє собою подібною до тієї, що описана для М-(1- (5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин)-4-іл)піридин-2-іл)-4-((3-гідрокси-3-метилазетидин-1- ілуметил)піперидин-4-іл)-5-флуоро-2-метилбензаміду (Приклад 615), замінюючи гідрохлорид 3- гідрокси-3З-метилазетидин на гідрохлорид 3,3-дифлуоропіролідин. МС (арсі) т/72 - 618,3 (МАН).
І002879| Приклад 618
М--
МАМ
ИУто - М
Ям н /
М ув;
М (Ф) М
Ф
ХХ
(ро2880) ІМ-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-(піридин-2- ілметил)піперидин-4-іл)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іллуацетамід (002881| Розчин біс(2,2,2-трифлуороацетат) 2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-М-(4-(піридин-2- ілметил)піперидин-4-іл)яуацетаміду (інтермедіат КЗ33; 92,9 мг, 0,172 ммоль), б-етокси-4(6-
флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 44 мг, 0,156 ммоль) і
К»СОзсв) (108 мг, 0,779 ммоль) в ДМСО (1039 мкл) перемішували протягом ночі при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш фільтрували і фільтрат очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5- 9595 АСМ/воду з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК суспендували в МеонН (5 мл), елюючи через основну смолу (Бігаїозрпеге5. РІ-НСО»з) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (34,9 мг, вихід 3990). МС (арсі) т/2 - 576,3 (М.Н).
І002882| Сполуки з таблиці РРР були отримані, оброблені, очищені і очищені від основи використовуючи спосіб, який описаний в синтезі /М-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5- а|піридин)-4-іл)піридин-2-іл)-4-(піридин-2-ілметил)піперидин-4-іл)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2- іллуацетаміду (Приклад 618), замінюючи біс(2,2,2-трифлуороацетат) 2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-
М-(4-(піридин-2-ілметил)піперидин-4-іл)ацетамід (інтермедіат КЗ3) на відповідний амін (1,0-1,5 еквівалента). Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно.
Таблиця РРР чок
М--
МА ра дЙй с М-(1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин- 539.5 619 - 4-іл)піридин-2-іл)-4-(піридин-2- й
М Н ! ' ! (Мен)
М р ілметил)піперидин-4-іл)-2- ук; (диметиламіно)ацетамід
У
М-
МАМ
УтЗОо -д с: (В)-М-(1-(5-(3-ціано-6-
Х етоксипіразоло|1,5-а|піридин- 565.3 620 - М нн М 4-іл)піридин-2-іл)-4-(піридин-2- (Ман)
М З ілметил)піперидин-4-іл)-1- (в) метилпіролідин-2-карбоксамід
Ж
М-- ка ! р М-(1-(5-(3-ціано-6- -о | тм етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин- БТ А 621 свт Н 4-іл)піридин-2-іл)-4-(піридин-2- ; ! : : (Мен)
М ілметил)піперидин-4-іл)-2- м (піперидин-1-іл)ацетамід
М (в)
Ф с
Таблиця РРР й
М--
МАМ
М-(1-(5-(3-ціано-6- --7о 4 | М щ етоксипіразоло|1,5-а|піридин- 4-іл)піридин-2-іл)-4-(піридин-2-| 562,3 622 4 М н МУ ілметил)піперидин-4-іл)-1- (МАН)
М М метил-1Н-імідазол-5- карбоксамід 2 | о хх
М--
МАМ то | -дй с (В)-М-(1-(5-(3-ціано-6- р етоксипіразоло|1,5-а|піридин- 5БАО? 623 -д- М Н (в) 4-іл)піридин-2-іл)-4-(піридин-2- М Н
М ї ілметил)піперидин-4-іл)-2- (МЕН) зр» метоксипропанамід хх
М-
ММ
! - М-(1-(5-(3-ціано-6- -о | тм етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин- 581.3 624 -Хх7О М Н 4-іл)піридин-2-іл)-4-(піридин-2- (Ман)
М ілметил)піперидин-4-іл)-2-
ЗУ морфоліноацетамід й; / о Со с (0028831) Приклад 625
М-
МЕ
Ям
М.
М
002884 Б: 0ро2885І 4-(6-(4-(диметиламіно)-4-(піридин-2-ілметил)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил (002886) Розчин біс(2,2,2-трифлуороацетат). М.М-диметил-4-(піридин-2-ілметил)піперидин-4- аміну (інтермедіат К29; 71 мг, 0,16 ммоль), 6б-етокси-4(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5- аІпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 30 мг, 0,11 ммоль) і КеСОзсв) (73 мг, 0,53 ммоль) в
ДМСО (1063 мкл) перемішували протягом 1 години при 100 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш фільтрували і фільтрат очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595
АСМ/воду з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК суспендували в Меон (5 мл), елюючи через основну смолу (5іга(озрпегев5
РІ-НСО») з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (15 мг, вихід 2995). МС (арсі) т/7 - 482,3 (МН).
І002887| Приклад 626
М--
МАМ о де м 4 М Н ваш
Мн 002888 а 0о2889| 2-(азетидин-3-іл)-М-(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)- 4-(піридин-2-ілметил)піперидин-4-іл)лацетамід 002890) Стадія 1: Отримання трет-бутил-3-(2-(1-(5-(3-ціано-б6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин- 4-іл)/піридин-2-іл)-4-(піридин-2-ілметил)піперидин-4-іл)ламіно)-2-оксоетил)азетидин- 1- карбоксилату. У розчин /4-(6-(4-аміно-4-(піридин-2-ілметил)піперидин-1-іл)піридин-З3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р106; 41 мг, 0,09 ммоль) і 2-(1-(трет- бутоксикарбоніл)азетидин-З-іл)уоцтової кислоти (21 мг, 0,1 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) послідовно додавали ОІЕА (32 мкл, 0,18 ммоль) і НАТИ (41 мг, 0,11 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім розбавляли водою та екстрагували ДХМ (3х20 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Ма?бОдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-5095 (2096 Меон у ДХМІ в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (59 мг, вихід 10095). МС (арсі) т/2 - 651 (МН).
І002891|Стадія 2: Одержання /2-(азетидин-3-іл)-М-(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5- а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-(піридин-2-ілметил)піперидин-4-іл)лацетаміду. У розчин трет-бутил- 3-(2-((1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-(піридин)-2- ілметил)піперидин-4-іл)аміно)-2-оксоетил)азетидин-1-карбоксилату (59 мг, 0,091 ммоль) в ДХМ (3,00 мл) додавали ТФК (3,00 мл, 39,2 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1,5 год при температурі навколишнього середовища. Суміш розбавляли насиченим МаНсСоОзіводн) (З мл) та екстрагували ДХМ (3х5 мл). Об'єднані органічні екстракти випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-5095 (2090
Меон/дхмі| в ДХМ з подальшим додаванням 0-50956 МеонН в (2095 Меон/дхм) як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (10 мг, вихід 20905). МС (арсі) т/7 - 551,2 (МАН). (0028921 Приклад 627
М- клани т - М н
ТО ун й; / о о. хх
Зо (0028931 М-(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-(піридин-2- ілметил)піперидин-4-іл)-2-(морфолін-2-іл)ацетамід 002894) Стадія 1: Отримання трет-бутил-2-(2-(1-(5-(3-ціано-б6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин- 4-іл)/піридин-2-іл)-4-(піридин-2-ілметил)піперидин-4-іл)ламіно)-2-оксоетил)морфолін-4- карбоксаміду. У розчин /4-(6-(4-аміно-4-(піридин-2-ілметил)піперидин-1-іл)піридин-З3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р106; 32 мг, 0,07 ммоль) і 2-(4-(трет- бутоксикарбонілуморфолін-2-іл)уоцтової кислоти (19 мг, 0,08 ммоль) в ДХМ (0,35 мл) послідовно додавали ОІБА (25 мкл, 0,14 ммоль) і НАТО (32 мг, 0,085 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім розбавляли водою та екстрагували ДХМ (3х15 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним
МагбЗОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-5095 (2096 Меон у ДХМІ в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (48 мг, вихід 10095). МС (арсі) т/7 - 681 (МН).
І002895| Стадія 2: Отримання М-(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2- іл)-4-(піридин-2-ілметил)піперидин-4-іл)-2-(морфолін-2-іллацетаміду. У розчин трет-бутил-2-(2- ((1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-(піридин)-2-ілметил)піперидин- 4-іл)яаміно)-2-оксоетил)морфолін-4-карбоксилату (стадія 1; 48 мг, 0,071 ммоль) в ДХМ (300 мкл) додавали ТФК (300 мкл, 3,92 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 80 хв при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш розбавляли насиченим МаНСоОузводн) та екстрагували ДХМ (3х10 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-5095 Меон в (2095 Меон/дхМм)| як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (8 мг, 2095 вихід). МС (арсі) т/7 - 581,25 (М.--Н). (002896) Приклад 628
А
ЯМ кев,
АМА ее 8 вк ци зт Мн
С ше » о й Май й с Ей Зк Кей
І002897| Біс(2,2,2-трифлуороацетат) М-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)-4-(піридин-2-ілметил)піперидин-4-іл)-2-(4-етилморфолін-2-іллуацетамід (002898) У розчин М-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (піридин-2-ілметил)піперидин-4-іл)-2-(морфолін-2-іл)яацетаміду (Приклад 627; 6 мг, 0,01 ммоль) в ДХМ (100 мкл) додавали послідовно ацетальдегід (2 мкл, 0,03 ммоль) і Мавн(Асо)»з (11 мг, 0,052 ммоль) і перемішували протягом 2 днів і 19 годин при кімнатній температурі. Отриману суміш розбавляли водою (10 мл) та екстрагували ДХМ (3х10 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОлств, фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595
АСМ:вода з 0,195 ТФК) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (0,831 мг, 1395 вихід). МС (арсі) т/72 - 609,3 (М'-Н). 0028991 Приклад 629
М-
МИ
- М Н МН»
М (53
ДМ / о оон сх
Зо (0029001 (25,38)-2-аміно-М-(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (піридин-2-ілметил)піперидин-4-іл)-3-гідроксибутанамід 0029011) Стадія 1: Отримання (9Н-флуорен-9-іл)уметил((25,3К)-1-((1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-(піридин-2-ілметил)піперидин-4-іл)аміно)-3- гідрокси-1-оксобутан-2-ілукарбамату. У розчин 4-(6-(4-аміно-4-(піридин-2-ілметил)піперидин- 1- іл)упіридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р106; 7,8 мг, 0,0172 ммоль) в ДХМ (0,35 мл) послідовно додавали НАТИи (7,85 мг, 0,0206 ммоль), ОІЕА (3,00 мкл, 0,0172 ммоль) і «((9Н-флуорен-9-іл)уметокси) карбоніл)-І -треонін (5,87 мг, 0,0172 ммоль).
Отриману суміш перемішували протягом З днів при температурі навколишнього середовища, потім випаровували при зниженому тиску з одержанням неочищеної вказаної в заголовку сполуки (0,0172 ммоль; передбачуваний кількісний вихід), яку використовували безпосередньо на стадії 2. МС (арсі) т/2 - 777,3 (МН).
І002902|Стадія 2: Отримання (25, ЗК)-2-аміно-М-(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-(піридин-2-ілметил)піперидин-4-іл)-3-гідроксибутанаміду. Розчин (9Н-флуорен-9-іл)уметил((25,3К)-1-((1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл))піридин-2- іл)-4-(піридин-2-ілметил)піперидин-4-іл)аміно)-3-гідрокси-1-оксобутан-2-ілукарбамату (0,0172 ммоль) в суміші морфолін/ДХМ 1:1 об./0б. (1 мл) перемішували протягом З годин при температурі навколишнього середовища, потім випаровували і очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі (від 5 до 9595 ацетонітрил/вода з 0,295 ТФК) з отриманням зазначеного в заголовку продукту після нейтралізації за допомогою смоли НСОз бігаюзрнетге (5 мг, вихід 5295). МС (арсі) пт/2 - 555,7 (МАН). 0029031) Приклад 630
М-- кант о щі; до М н МН» с (0029041 (А)-2-аміно-ІМ-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (піридин-2 ілметил)піперидин-4-іл) пропанамід
І002905|У розчин біс(2,2,2-трифлуороацетат) (9Н-флуорен-9-ілуметил(К)-(1-оксо-1-((4- (піридин-2-ілметил)піперидин-4-іл)ламіно)пропан-2-іл)укарбамату (інтермедіат К39; 130 мг, 0,182 ммоль) в ДМФА (0,3 мл) додавали С52бОзтв) (270 мг, 0,829 ммоль) і б-етокси-4(6- флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 46,8 мг, 0,166 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ/воду з 0,190 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК суспендували в МеоОнН (5 мл), елюючи через основну смолу (Зігаїозрпеге5 РІ-НСО»з) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (30,2 мг, вихід 35965). МС (арсі) т/2 - 525,2 (МН). 002906) Сполуки з таблиці ОО були отримані, оброблені, очищені і очищені від основи використовуючи спосіб, який описаний в синтезі /(К)-2-аміно-М-(1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло)|1,5-а|Іпіридин-4-іл)/піридин-2-іл)-4-(піридин-2-ілметил)піперидин-4-іл)упропанамід
Зо (Приклад 630), замінюючи біс(2,2,2-трифлуороацетат) (9ЗН-флуорен-9-іл)уметил(К)-(1-оксо-1-((4- (піридин-2-ілметил)піперидин-4-іл)ламіно)пропан-2-іл)укарбамат (інтермедіат К39) на відповідний амін (1,0-1,5 еквівалента). Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно.
Таблиця ОО
Ме Мо
Прикладу Структура Хімічна назва (арсі) т/2
М-
МОЙ
М-(1-(5-(3-ціано-6- -то -4 | М етоксипіразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2- 595,3 631 4 М н го іл)-4-(піридин-2- (МАН)
Мр ілметил)піперидин-4-іл)-3- й о морфолінопропанамід ші
Таблиця ОО
Ме Мо
Прикладу Структура Хімічна назва (ар)
М-
МИ
(В)-2-аміно-М-(1-(5-(3- то - М ціано-6б- етоксипіразоло|1,5- 5БЗЗ 632 дДд- М Н Мне а|піридин-4-іл)піридин-2- (Мен)
М А іл)-4-(піридин-2
Во ілметил)піперидин-4-іл)-3-
М Ге) метилбутанамід хх
М-
МИ
(8)-2-аміно-М-(1-(5-(3- то - М ціано-6б- етоксипіразоло|1,5- 5БЗЗ 633 дДд- М Н Мне а|піридин-4-іл)піридин-2- (Мен)
М іл)-4-(піридин-2- (5) ілметил)піперидин-4-іл)-3-
М Ге) метилбутанамід хх
І002907| Приклад 634
М-
ММ
ОХ щі; й й он сь (002908) 4-(6-(4-бензил-4-((2-гідроксиетил)(метил)аміно)метил)піперидин-1-іл)піридин-З-іл)- б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
І002909| Розчин и 4-(6-(4-бензил-4-формілпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-б-етоксипіразолої|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р77, 10 мг, 0, 0215 ммоль) і 2-(метиламіно)етан-1-олу (13,0 мг, 0,173 ммоль) в ОСЕ (750 мкл) перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, потім додавали Мавн(Асо)з (105,9 мг, 0,4997 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 4 днів при температурі навколишнього середовища, після чого додатково вводили 2-(метиламіно)етан-1-ол (13,0 мг, 0,173 ммоль) і Мавн(Асо)з (105,9 мг, 0,4997 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім розбавляли ДХМ та екстрагували водою (Зх). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбЗОлмтв; і фільтрували. Фільтрат очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-10095 суміш ізомерів гексану/Е(ОАс як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (1,8 мг, 1695 вихід). МС (арсі) т/72 - 525,25 (МН). 002910) Приклад 635
М- клани о -д М
Ям ми М (0029111 4-(6-(4-бензил-4-((2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)метил)піперидин- 1- іл)упіридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
І002912|Розчин 4-(6-(4-бензил-4-формілпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-б-етоксипіразолої|1,5- а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р77, 10,5 мг, 0,0226 ммоль) і М'ЖМ',Ме-тріметилетан-1,2- діаміну (24,1 мг, 0,236 ммоль) в ЮОСЕ (750 мкл) перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, потім додавали Мавн(Асо)з (75 мг, 0,354 ммоль).
Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища.
Отриману суміш розбавляли водою та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОжтв;, і фільтрували. Фільтрат очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-5095 ДХМ/МеонН як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (6,0 мг, вихід 4895). МС (арсі) т/72 - 552,3 (М'-Н). 002913) Приклад 636
М-
МЕМ
- М ії
М -
ЩІ
(0029141) 2-((4-бензил-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)упіперидин-4-іл)уметил)(метил)аміно)-М,М-диметилацетамід
І002915|Розчин 4-(6-(4-бензил-4-формілпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-б-етоксипіразолої|1,5- аІпіридин-З-карбонітрилу (інтермедіат Р77, 11,4 мг, 0,0245 ммоль) і М,М-диметил-2- (метиламіно)ацетаміду (28,4 мг, 0,245 ммоль) в ОСЕ (750 мкл) перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища, потім додавали Мавн(АсО)з (104 мг, 0,490 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш розбавляли водою та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОджтв) і фільтрували. Фільтрат очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-10095 суміш ізомерів гексану/Е(ОАс як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (2,3 мг, 1790 вихід). МС (арсі) т/72 - 566,25 (МН). (002916) Приклад 637
М-
МИ се Гм - 4 М НМ (о); гей ре о (0029171 трет-Бутил(5)-4-((1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-
(ізобутилкарбамоіл)піперидин-4-ілуметил)-3-метилпіперазин-1-карбоксилат
І002918| Розчин 1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-форміл-М- ізобутилпіперидин-4-карбоксаміду (інтермедіат Р7б), 45,6 мг, 0,0961 ммоль) і трет-бутил(З)-3- метилпіперазин-1-карбоксилату (96,22 мг, 0,4804 ммоль) в ОСЕ (1 мл) перемішували протягом 30 хв при кімнатній температурі перед додаванням Мавн(Асо)з (122,2 мг, 0,5765 ммоль).
Отриману суміш перемішували протягом 5 днів при температурі навколишнього середовища, потім розбавляли ДХМ і промивали водою. Органічні екстракти очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (використовуючи 20-8095 суміш ізомерів гексану/Е(ОАс як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (37,9 мг, вихід 5790). МС (арсі) т/7 - 659,3 (МАН).
І002919| Сполуки з таблиці ККК були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному при синтезі / трет-бутил(5)-4-(1-(5-(3-ціано-б6-етоксипіразоло(1,5-а|піридин)-4- іл)упіридин-2-іл)-4-(ізобутилкарбамоіл)піперидин-4-іл)уметил)-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (Приклад 637), замінюючи 1-трет-бутил(5)-3- метилпіперазин-ії -карбоксилат на відповідний амін ії з використанням 4-6 еквівалентів Мавн(АсоО)з. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС і, як такі, тривалість реакції було відповідно скориговано як до, так і після додавання Мавн(АсО)з. Зазначені в заголовку сполуки виділяли після аналогічної водної обробки водою або насиченим розчином хлориду натрію з подальшим хроматографічним очищенням з використанням відповідного градієнта елюента.
Таблиця ЕЕГ чт
М-
МАМ
- -о | М 1-(5-(3-ціано-6- у-йб етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин- 638 М НМ 4-іл)піридин-2-іл)-М-ізобутил-4-| 560,3 (Ктетрагідро-2Н-піран-4- (МАН) (Ф) іл)амін)уметил)піперидин-4-
НМ карбоксамід
З
М-
МИ р | - хх трет-бутил-3-((1-(5-(3-ціано-6- о | М - етоксипіразоло|1,5-а|піридин- - 4-іл)піридин-2-іл)-4- 639 М Нм (ізобутилкарбамоіл)піперидин- (Мей) 4-іл)уметил)-3,6- (в) діазабіцикло|3.1.1|гептан-б-
М карбоксилат тре" (в)
Таблиця ЕЕГ чів
М-
МАМ
1-(5-(3-ціано-6- рос ЗМ У етоксипіразоло|1,5-а|піридин- 4-іл)піридин-2-іл)-М-ізобутил-4- 640 4 М НМ ((б-метил-2,6- (Мей) діазаспіро|3.З|гептан-2- о ілуметил)піперидин-4- карбоксамід о рі (0029201 Приклад 641
М-
ММ то Гм - й м нм (в) ри,
В
(0029211 1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((З (диметиламіно)азетидин-1-іл)метил)-М-ізобутилпіперидин-4-карбоксамід
І002922| Розчин 1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-форміл-М- ізобутилпіперидин-4-карбоксаміду (інтермедіат Р7б, 40 мг, 0,084 ммоль) і гідрохлорид М,М- диметилазетидин-3-аміну (42 мг, 0,42 ммоль) в ДХМ (169 мкл) перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища. В отриману суміш додавали Мавн(Асо)з (89 мг, 0,42 ммоль) і перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища.
Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 води: АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, розбавляли сумішшю ДХМ:ізо-РГОН 4:11 і послідовно екстрагували насиченим МаНсСоОтз(водн) (1х) та насиченим розчином хлориду натрію (2х). Органічні екстракти сушили над безводним Ма»боОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (23 мг, вихід 4995). МС (арсі) пт/2 - 559,4 (МН). 002923) Сполуки з таблиці 555 були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному в синтезі /1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)/піридин-2-іл)-4-((3- (диметиламіно)азетидин-1-іл)метил)-М-ізобутилпіперидин-4-карбоксаміду (Приклад 641), замінюючи гідрохлорид М,М-диметилазетидин-3-амін на 2-5 еквівалентів відповідного аміну і 5-6 еквівалентів Мавн(АсоО)з. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС і, як такі, тривалість реакції було відповідно скориговано як до, так і після додавання Мавн(Асо)»з. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента виділяли зазначені в заголовку сполуки. Для прикладів, в яких кислотний модифікатор (тобто, 0,195 ТФК) використовували в хроматографічних умовах очищення, основну обробку (наприклад, водну обробку, як описано в прикладі 641, або використання основної смоли) використовували для виділення вказаної в заголовку сполуки.
Таблиця 555
Ме що Ме (арсі)
Прикла- Структура Хімічна назва т/т ду
М--
МОМ
1-(5-(3-ціано-6- -Ото -4 ; - етоксипіразоло|1,5-а|піридин- 4-іл)піридин-2-іл)-4-((3,3- 642 -4 М НМ дифлуоропіролідин-1- 966,3 . (МАН) іл)метил)-М- є! ізобутилпіперидин-4-
Ко, карбоксамід
Е
Е
М--
МИ
1-(5-(3-ціано-6- -о 4 М етоксипіразоло|1,5-а|піридин- 643 | ру 4-іл)піридин-2-іл)-М-ізобутил-4-і 546,3
М НМ ((З-метоксиазетидин- 1- (МАН) ілуметил)піперидин-4- є) карбоксамід ри), йо.
М--
ММ
1-(5-(3-ціано-6- то Ж М етоксипіразоло|1,5-а|піридин- 644 | 4-іл)піридин-2-іл)-М-ізобутил-4-| 548,4 -ЖЗ М НМ ((2-метоксиетил) (Ман) (метил)аміно)метил)піперидин- 4-карбоксамід є) |в)
М-- кан
УТА зем (5)-1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин- 8? 4-іл)піридин-2-іл)-М-ізобутил-4-| 560,4 645 М нм ((З-метоксипіролідин-! (Ман) ілуметил)піперидин-4- о карбоксамід
ХВ, (5) -0
Таблиця 555
Мо МС .
Прикла- Структура Хімічна назва паро) ду
М--
МЕ тат М (В)-1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло(! 5-а|піридин- -дЖХ7 4-іл)піридин-2-іл)-М-ізобутил-4-| 560,4 б46 М нм ((З-метоксипіролідин-1- (МАН) ілуметил)піперидин-4- о карбоксамід о, (в -0
М-- клан 1-(5-(3-ціано-6- -то -Х | БУ В етоксипіразоло|1,5-а|піридин- 4-іл)піридин-2-іл)-4-((3,3- 647 -4 М НИ дифлуороазетидин-1- 552,25 . (МАН) іл)метил)-М- о ізобутилпіперидин-4- карбоксамід -ГУ
Е.
Е
М- кан -то - М трет-бутил(5)-4-(1-(5-(3-ціано- б-етоксипіразоло|1,5- в48 4 М НИ а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-| 659,35 (ізобутилкарбамоіл)піперидин-| (М--Н) о 4-іл)метил)-2-метилпіперазин-
Гм 1-карбоксилат реа
Ге! Е
Ме кан -то - М трет-бутил(К)-4-((1-(5-(3-ціано- б-етоксипіразоло|1,5- в49 4 М НИ а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-| 659,3 (ізобутилкарбамоіл)піперидин-| (М--Н) о 4-іл)метил)-2-метилпіперазин- 1-карбоксилат гм рев (о;
Таблиця 555
Ме МС (арсі
Прикла- Структура Хімічна назва дя ) ду
М-
МИ ра дО їх трет-бутил-4-(1-(5-(3-ціано-6- о | М - етоксипіразоло|1,5-а|піридин- - 4-іл)піридин-2-іл)-4- 650 М Нм (ізобутилкарбамоіл)піперидин- (Ме) 4-іл)метил)-2,2- х (Ф) диметилпіперазин-1-
Як карбоксилат ер (в) (002924) Приклад 651
М- кфаше те Гм - 4 М НМ (9) г нм (002925) (5)-1 -(5-(3-ціано-б-етокси піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)/піридин-2-іл)-М-ізобутил-4-((3- метилпіперазин-1-іл)уметил)піперидин-4-карбоксамід (002926) У розчин трет-бутил(5)-4-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|(1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)-4-(ізобутилкарбамоіл)піперидин-4-іл)метил)-2-метилпіперазин-1-карбоксилату (Приклад 648; 27 мг, 0,0410 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) додавали ТФК (1,5 мл, 19 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища до тих пір, поки РХМС не продемонструє повне витрачання вихідної Вос-захищеної сполуки, потім випаровували при зниженому тиску. Залишок розбавляли ЕАс та екстрагували насиченим МаНСоОзуводн) (2Х).
Після зворотної екстракції водних екстрактів за допомогою ЕАс всі органічні екстракти об'єднували, сушили над безводним МагбОгл(ств, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (21,5 мг, вихід 94905). МС (арсі) т/2 - 559,3 (М.Н). (002927| Приклад 652
М--
МИ о гм - 4 М НМ (Ф)
Гм нм. До (0029281 (5)-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)/піридин-2-іл)-М-ізобутил-4-((2- метилпіперазин-1-іл)уметил)піперидин-4-карбоксамід
І002929| У розчин трет-бутил(5)-4-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|(1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-(ізобутилкарбамоіл)піперидин-4-іл)уметил)-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (Приклад 637; 35 мг, 0,053 ммоль) в ДХМ (3,0 мл) додавали ТФК (1,5 мл, 19 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 4 днів при температурі навколишнього середовища, потім випаровували при зниженому тиску. Залишок розбавляли сумішшю 4:1 ДХМ/ізо-РІОН та екстрагували насиченим МаНсСоОзеводн)у. Органічні екстракти об'єднували, сушили над безводним
МагбЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 0-7095 АСМ у воді з 0,190 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, розбавляли сумішшю ДХМ:ізо-РІОН 4:11 та екстрагували насиченим МаНсСоОз(водн). Після зворотної екстракції водних екстрактів за допомогою суміші 4:11 ДХМ':ізо-РІОН все органічні екстракти об'єднували, сушили над безводним Маг»бОлтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (3,3 мг, вихід 995). МС (арсі) т/2 - 559,3 (МН). 0029301 Приклад 653
М-
МИ ее Гм - 4 М НМ (о);
М ни (0029311 4-((3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)метил)-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5- а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-М-ізобутилпіперидин-4-карбоксамід 0029321 У розчин трет-бутил-3-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)-4-(ізобутилкарбамоіл)піперидин-4-іл)метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-б-карбоксилату (Приклад 639; 15,7 мг, 0,0239 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали ТФК (1,0 мл, 13 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища, потім випаровували при зниженому тиску. Залишок розбавляли сумішшю ДХМ:ізо-РГОН 4:11 та екстрагували насиченим МаНсСоОтзіводн) (2х). Після зворотної екстракції водних екстрактів за допомогою суміші 4:11 ДХМ':ізо-РгОНн всі органічні екстракти об'єднували, сушили над безводним
МагбЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (13,9 мг, вихід 10095). МС (арсі) т/2 - 557,3 (МАН). (002933) Приклад 654
М-
МИ те Гм - 4 М НМ (о); гм ов (0029341 (А)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((4-етил-3- метилпіперазин-1 іл)метил)-М-ізобутилпіперидин-4-карбоксамід 002935) Стадія 1: Отримання біс(2,2,2-трифлуороацетат) (К)-1-(5-(3-ціано-6б- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-М-ізобутил-4-((З-метилпіперазин- 1-
Зо ілуметил)піперидин-4-карбоксаміду. У суміш трет-бутил(К)-4-((1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-(ізобутилкарбамоїіл)піперидин-4-іл)метил)-2- метилпіперазин-1-карбоксилату (Приклад 649; 6,3 мг, 0,0096 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) додавали
ТФК (0,1 мл, 1,3 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, після чого випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (5,3 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 559,3 (МА-Н). (0029361 Стадія 2: Отримання (К)-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-М-ізобутил-4-((З-метилпіперазин-1-іл)метил)піперидин-4-карбоксаміду. У розчин (К)-1-(5-(3- ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-М-ізобутил-4-((З-метилпіперазин-1- іл)уметил)піперидин-4-карбоксаміду (5,3 мг, 0,00949 ммоль) в ДХМ (0,61 мкл) додавали ацетальдегід (0,550 мкл, 0,0190 ммоль) і Мавн(Асо)з (4,02 мг, 0,0190 ммоль), і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш розбавляли сумішшю ДХМ':ізо-РІЮН 4:11 та екстрагували насиченим МаНсСоОз(водну та фільтрували через фільтр РБ5. Органічний фільтрат упарювали при зниженому тиску з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (4,4 мг, вихід 7995). МС (арсі) т/7 - 587,3 (М.-Н).
І002937| Приклад 655
М-
МЕ те г - 4 М НМ (в)
Я; лк (0029381 1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((4-етил-3,3- диметилпіперазин-1-іл)уметил)-М-ізобутилпіперидин-4-карбоксамід 002939) Стадія 1: Отримання біс(2,2,2-трифлуороацетат) 1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразолої|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((3,3-диметилпіперазин-1-іл)уметил)-М-ізобутилпіперидин-4- карбоксаміду. У суміш трет-бутил-4-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-4-(ізобутилкарбамоїіл))піперидин-4-іл)метил)-2,2-диметилпіперазин-1-карбоксилату (Приклад 650; 7,7 мг, 0,011 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) додавали ТФК (0,1 мл, 1,3 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, потім випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (6,6 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 573,4 (МАН). (0029401 Стадія 2: Одержання 1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)- 4-((4-етил-3,3-)удиметилпіперазин-1-ілуметил)-М-ізобутилпіперидин-4-карбоксаміду. У розчин 1- (5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((3,3-диметилпіперазин-1- іл)уметил)-М-ізобутилпіперидин-4-карбоксаміду (6,6 мг, 0,0115 ммоль) в ДХМ (0,73 мкл) додавали ацетальдегід (0,668 мкл, 0,0230 ммоль) і Мавн(Асо)»з (4,88 мг,0,0230 ммоль), і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-10095 ДХМ/Л1095 Меон/196 МНАОН в ДХМІ як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (3,8 мг, вихід 5590). МС (арсі) т/2 - 601,3 (М'-Н). (002941) Приклад 656
М-
МЕ те Гм - 4 М НМ (о);
М;
ДНО
(0029421 (5)-1 -(5-(3-ціано-б-етокси піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((3,4-
Зо диметилпіперазин-1-іл)уметил)-М-ізобутилпіперидин-4-карбоксамід (002943) У розчин (5)-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-М- ізобутил-4-((З-метилпіперазин-1-іл)уметил)піперидин-4-карбоксаміду (Приклад 651; 23,6 мг, 0,04224 ммоль) в ОСЕ (1000 мкл) додавали формальдегід (3795 мас. у воді з 5-1595 стабілізатора Меон; 17,14 мг (0,2112 ммоль), потім перемішували протягом 45 хвилин при
З5 температурі навколишнього середовища перед додаванням МавВн(Асо)з (53,71 мг, 0,2534 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом З днів при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли ацетоном і випаровували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ДХМ і промивали водою. Органічні екстракти очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі
(використовуючи 0-10095 (1090 Меон «ж 195 МН.АОНІ в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (16,2 мг, вихід 6795). МС (арсі) т/72 - 575,3 (МАН). (002944) Приклад 657
М--
МО то гм -
Ям нм () но (0029451 1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-(гідроксиметил)-М- ізобутилпіперидин-4-карбоксамід (0029461 У розчин 1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-форміл-М- ізобутилпіперидин-4-карбоксаміду (інтермедіат Р 76, 62,8 мг, 0,132 ммоль) в 1:11 ДХМ: МеОн (1,3 мл) додавали МавВнНа (9895; 50,1 мг, 1,32 ммоль), перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, а потім випаровували при зниженому тиску. Залишок розбавляли сумішшю
ДдХМ:ізо-РГОН 4:11 та екстрагували насиченим МаНсСоО»зіводн). Органічні екстракти сушили над безводним Ма»бОлжтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (44,4 мг, 7095 вихід). МС (арсі) т/7 - 477,3 (М'-Н).
І002947| Приклад 658
М-
МИ ї- М (е) ох но (0029481 Єтил-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (гідроксиметил)піперидин-4-карбоксилат (002949) Суспензію б-етокси-4(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 76 мг, 0,269 ммоль), гідрохлорид етил-4-(гідроксиметил)піперидин-4- карбоксилату (інтермедіат 42; 84,1 мг, 0,323 ммоль) і СІЕА (141 мкл, 0,808 ммоль) в ДМСО (538 мкл) перемішували протягом 2 днів при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-5095 АСМ/воду як градієнт елюента). Це дозволило провести очистку та виділення вказаної в заголовку сполуки (35,2 мг, вихід 2995; МС (арсі) т/2 - 450,2 (М.АН)) і іншого продукту 1-(5-(3-ціано- б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (гідроксиметил)піперидин-4-карбоксаміду (інтермедіат Р156; 7,4 мг, вихід 795): 0029501 Приклад 659
М-
МАМ до М (в) в) М дош в) (0029511 1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|(1,5-а|піридин-4-іл)/піридин-2-іл)-М-ізобутил-4-((2-
Зо морфоліноетокси)метил)піперидин-4 карбоксамід
І002952| Розчин дигідрохлорид 1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2- іл)-4-(2-морфоліноетокси)метил)піперидин-4-карбонової кислоти (інтермедіат Р107; 25 мг, 0,044 ммоль), ОІЕА (32,6 мкл, 0,187 ммоль), НАТИи (35,6 мг, 0,0935 ммоль) і ізобутиламіну (13,9 мкл, 0,140 ммоль) в ДМФА (1,0 мл) перемішували протягом 5 годин при температурі навколишнього середовища. Суміш випаровували при зниженому тиску і очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (від 5 до 9595 ацетонітрилу у воді) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (б мг, вихід 2295). МС (арсі) т/72 - 590,3 (М.-Н). 002953) Приклад 660
М-
МИ
-о - М дй М (в) т о (0029541 1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-((2- (диметиламіно)етокси)метил)-М-ізобутилпіперидин-4-карбоксамід (002955) Розчин дигідрохлориду 1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)-4-(2-(диметиламіно)етокси)метил)піперидина-4-карбонової кислоти (інтермедіат Р109; 22 мг, 0,0447 ммоль), ОІЕА (31,1 мкл, 0,179 ммоль), НАТИи (34,0 мг, 0,0893 ммоль) і ізобутиламіну (13,4 мкл, 0,134 ммоль) в ДМФА (1,0 мл) перемішували протягом 15 год при температурі навколишнього середовища. Суміш випаровували при зниженому тиску і очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (від 5 до 9595 ацетонітрилу у воді) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (4 мг, вихід 1695). МС (арсі) т/72 - 548,3 (М.Н). (002956) Приклад 661
М-
ММ
Хто - М 4 М
Лк м о
Н
(002957) Трет-бутил(7-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-7- азаспіроЇ3,5|нонан-2-ілукарбамат 002958) Суспензію б-етокси-4(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 100 мг, 0,354 ммоль), трет-бутил(7-азаспіро|З3, 5|нонан-2-іл)укарбамату (102 мг, 0,425 ммоль) і ОІЕА (185 мкл, 1,06 ммоль) в ДМСО (1417 мкл) перемішували 18 год при 90 "С.
Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш виливали у воду (12 мл) при перемішуванні. Отриману суспензію фільтрували при зниженому тиску, і тверді речовини послідовно промивали водою (З3х15 мл) і гептаном (3х5 мл), потім сушили при зниженому тиску з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (175 мг, вихід 9895). МС (арсі) т/72 - 503,2 (МН). 0029591 Приклад 662
М-
МА то д8
М Н вша й Ге)
Зо (0029601 М-(1-(4-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)феніл)-4- ((диметиламіно)метил)піперидин-4-іл)-3-метилбутанамід (002961) У розчин 4-(4-(4-аміно-4-((диметиламіно)метил)піперидин-1-іл)феніл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р114; 35, 7 мг (0,0853 ммоль) в ДХМ (6,6 мкл) додавали ТЕА (59,4 мкл, 0,426 ммоль) та ізовалерілхлорид (20,8 мкл, 0,171 ммоль).
Отриману суміш перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 води-АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять цільовий продукт, об'єднували і розподіляли між сумішшю
ДхХМ:ізо-РГОН 421 та насиченим МаНсСоО»згводю. Органічні екстракти відділяли і послідовно сушили над безводним МагбОлтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Злегка неочищений залишок продукту очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 1 -3090
ДХМ-Меон з 295 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (8 мг, 1795 вихід). МС (арсі) т/7 - 503,3 (М--Н). (0029621 Приклад 663
М- о ММ зно - М зр іо) (002963) 4-(6-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-З-іл)-3- ціанопіразоло|1,5-а|піридин-б6-іл диметилкарбамат (002964) Суспензію З-ціано-4-(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-6- ілдиметилкарбамату (інтермедіат Р115; 69,4 мг, 0,213 ммоль), трет-бутил(4-метилпіперидин)-4- іл)укарбамату (114 мг, 0,533 ммоль) і СІЕА (186 мкл, 1,07 ммоль) в ДМСО (3 мл) перемішували протягом 2 год при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш розбавляли водою та екстрагували ЕОАс (Зх). Об'єднані органічні екстракти промивали послідовно водою (2х) та насиченим розчином хлориду натрію. Водні екстракти об'єднували, нейтралізували (рН 6-7) додаванням 6 М Неіводнюо, а потім екстрагували Е(ОАс (2х). Органічні екстракти нейтралізації об'єднували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 30-9095 суміш ізомерів гексану/гіОАс як градієнт елюента) з отриманням очищеного 4-(6-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4- метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-3-ціанопіразоло|(1,5-а|піридин-6-ілдиметилкарбамату (45,3 мг) разом зі змішаними фракціями, що містять як 4-(6-(4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4- метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-3-ціанопіразоло|(1,5-а|піридин-б-іл диметилкарбамат, так і бажаний трет-бутил(1-(5-(3)-ціано-б-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперід-4-ілукарбамат. Змішані фракції об'єднували і випаровували при зниженому тиску.
Залишок розчиняли в ДХМ (500 мкл) і додавали ОІБА (100 мкл, 0,57 ммоль), і
Зо диметилкарбамілхлорид (52 мкл, 0,57 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 5 днів, додаючи додаткову кількість диметилкарбамілхлориду (52 мкл, 0,57 ммоль) через 24 години.
Отриману суміш промивали послідовно водою і 2 М МаОНереводно. Органічні екстракти очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (використовуючи 50-9095 суміш ізомерів гексану/ЕІОАс як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (74,8 мг, вихід 6695). МС (арсі) пт/2 - 520,2 (М.Н). (002965) Приклад 664
М- о | М. КК М зно - М
Що,
МН»о (002966) 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-3-ціанопіразоло|1,5-а|піридин-6-іл диметилкарбамат
І002967| У розчин 4-(6-(4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-З-іл)-
З-ціанопіразоло|1,5-а|піридин-б6-іл диметилкарбамата (Приклад 663; 70 мг, 0,135 ммоль) в ДХМ (З мл) додавали ТФК 1,5 мл, 19 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища, після чого випаровували при зниженому тиску.
Залишок розбавляли ДХМ і промивали насиченим МаНсСоОзі(водн). Після зворотної екстракції водних екстрактів сумішшю ДХМ':ізо-РГОН 4:1 органічні екстракти об'єднували, сушили над безводним МагбОлсв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи очищену сполуку, вказану в заголовку (25,2 мг, 4595 вихід). МС (арсі) т/2 - 420,2 (М.-Н). (002968) Приклад 665
М- о М. 2 М зно ко ре о (002969) З-ціано-4-(6-(4-(ізопропоксикарбоніл)аміно)-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-б-іл диметилкарбамат
І002970|У суміш //4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-3-ціанопіразоло|1,5- а|Іпіридин-б-іл диметилкарбамата (Приклад 664; 13,6 мг) 0,0324 ммоль) і ОІЕА (22,6 мкл, 0,130 ммоль) в ДХМ (500 мкл) додавали ізопропілкарбонохлоридат (4,77 мг, 0,0389 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища і очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-10095 суміш ізомерів гексану/Е(ОАс як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (11,5 мг, вихід 6995). МС (арсі) пт/2 - 506,2 (М'-Н). (002971) Приклад 666
М--
М, | МА ср о (002972 Ізопропіл (1-(5-(6-(2-(1Н-імідазол-1-іл)етокси)-3-ціанопіразоло|1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-ілукарбамат (002973) Суміш 6-(2-(1Н-імідазол-1-іл)етокси)-4-(б-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РІ116; 12 мг, 0,034 ммоль), гідрохлорид ізопропіл(4- метилпіперидин-4-іл)укарбамату (інтермедіат К19, частина В; 16 мг, 0,069 ммоль) і С52СОхтв) (112 мг, 0,34 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) перемішували протягом ночі при 100 "С. Потім додавали додаткову кількість гідрохлорид ізопропіл(4-метилпіперидин-4-іл)укарбамату (інтермедіат К19, частина В; 16 мг, 0,069 ммоль) і отриману суміш перемішували протягом ночі при 100 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою і послідовно промивали ДХМ (4х) і сумішшю ДХМ':ізо-РГОН 4:1. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбЗОлтв; і фільтрували. Фільтрат очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-5095 ДХМ/МеонН з 195 МНАОН як градієнт елюента). Фракції, що містять необхідну сполуку, об'єднували, випаровували при зниженому тиску, потім розподіляли між водою і ДХМ. Органічні екстракти відокремлювали і випаровували
Зо при зниженому тиску з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (7,2 мг, вихід 3490).
МС (арсі) т/2 - 529,2 (МАН). (002974) Приклад 667
М-
ММ
-фрТо -4 Гм х-М -д6О
М Н
(в)
І002975| Ізопропіл(1-(5-(3-ціано-6-((1-метил-1Н-імідазол-4-ілуметокси)піразоло|1,5-а|піридин- 4-іл)упіридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)укарбамат (002976) У розчин 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-((1-метил-1 Н-імідазол-4-
ілуметокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р117; 26,0 мг, 0,0746 ммоль) в
ОМА (1,0 мл) додавали гідрохлорид ізопропіл(4-метилпіперидин-4-іл)укарбамату (інтермедіат
К19; 35,34 мг, 0,1493 ммоль) і ТЕА (104,1 мкл, 0,7464 ммоль), і перемішували протягом 60 год при 60 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 0- 5095 вода/АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, об'єднували, випаровували при зниженому тиску для видалення АСМ, потім розподіляли між насиченим МаНсСоОзі(водн)у та сумішшю ДХМ:ізо-РГОН 4:1. Органічні екстракти випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (8,7 мг, 1895 вихід). МС (арсі) т/2 - 529,2 (М.Н).
І002977| Приклад 668
М-
МИ вана (в) (0029781 Ізопропіл(1-(5-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси))піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)у-4-метилпіперидин-4-іл)укарбамат (002979) Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (інтермедіат Р79, 22,1 мг, 0,0602 ммоль), гідрохлорид ізопропіл(4-метилпіперидин- 4-ілукарбамату (інтермедіат К19; 28,5 мг, 0,120 ммоль) і С52СОз(тв) (196 мг, 0,602 ммоль) в
ДМСО (1,5 мл) перемішували протягом ночі при 100 "С. Потім додавали додаткову кількість гідрохлориду ізопропіл(4-метилпіперидин-4-ілукарбамату (інтермедіат К19; 28,5 мг, 0,120 ммоль) і отриману суміш перемішували протягом ночі при 100 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою і послідовно промивали ДХМ (4х) і сумішшю ДХМ:ізо-РГОН 4:1. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОлтв; і фільтрували. Фільтрат очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-5090 води/АСМ з 0,190 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, об'єднували, випаровували при зниженому тиску для видалення АСМ, потім розподіляли між насиченим МаНсСОз(водьу та сумішшю ДЖХМ'ізо-РГОН 4:1. Органічні екстракти випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2,7 мг, вихід 895). МС (арсі) т/2 - 548,2 (МН). 0029801 Приклад 669
М--
МАМ о й и; А у
Зо о) 002981 Ізобутил(1-(5-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси))піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)у-4-метилпіперидин-4-іл)укарбамат (0029821 У розчин біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3- іл)-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р119; 41 мг, 0,060 ммоль) в ДХМ (500 мкл) послідовно додавали ОІБА (30,9 мкл, 0,178 ммоль) та ізобутилхлороформіат (13,9 мкл, 0,107 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 24 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли сумішшю
ДхХМ:ізо-РГОН 4:1 і послідовно екстрагували водою та насиченим розчином хлориду натрію.
Після зворотної екстракції водних екстрактів сумішшю ДХМ':ізо-РГОН 4:1 органічні екстракти об'єднували, сушили над безводним МагбОмжмтв),, потім випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 воду: АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки. у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК суспендували в МеонН (5 мл), елюючи через основну смолу (Бігаїозрпеге5. РІ-НСО»з) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (11,2 мг, вихід
33965). МС (арсі) т/2 - 562,3 (М'-Н). (0029831) Приклад 670
М-
М. и
САЖА ху акт Н зе в) (0029841 М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)-3-метилбутанамід 002985) У розчин біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3- іл)-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р119; 40 мг, 0,058 ммоль) в ДХМ (578 мкл) додавали послідовно ОСІЕА (30,2 мкл, 0,173 ммоль), НАТИ (39,5 мг, 0,104 ммоль) і ізовалеріанову кислоту (10,5 мкл, 0,0953 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ/воду з 0,195 ТФК як градієнт елюента), отримуючи сіль ТФК вказаної в заголовку сполуки. Сіль ТФК розчиняли в
Меон (1 мл) і елюювали через основну смолу (Зігао5рпеге5 Р1І-НСО»з) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (19 мг, вихід 60905). МС (арсі) т/72 - 546,2 (М.--Н). (002986) Приклад 671
М-
М. и
АЖ
-тто 2-4 | М () й в; зу
М (5)
Н
(0029871 (5)-1-(5-(3-ціано-6--2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метил-М-(З-метилбутан-2-іл)піперидин-4-карбоксамід 002988) У розчин 1-(5-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2- іл)-4-метилпіперидин-4-карбоксаміду (інтермедіат Р121; 40 мг, 0,0815 ммоль) в ДХМ (544 мкл) додавали послідовно ОІЕА (28,4 мкл, 0,163 ммоль), НАТИ (37,2 мг, 0,0978 ммоль) ії (5)-(--)-3- метил-2-бутиламін (9,48 мкл, 0,0815 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 16 год при температурі навколишнього середовища, потім випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 5-9595 АСМ/воду з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням солі ТФК вказаної в заголовку сполуки. Сіль ТФК розчиняли в МеонН (5 мл) і елюювали через основну смолу (5ігаї5рпеге5 Р1-НСОз) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (21 мг, вихід 4695). МС (арсі) т/72 - 560,4 (МН). 0029891 Приклад 672
М--
М. ие
АЖ то - М ря М (Ф) :
МА
Зо Н (0029901 (А)-1-(5-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метил-М-(З-метилбутан-2-іл)піперидин-4-карбоксамід
І002991| Зазначену в заголовку сполуку (22,5 мг, вихід 4790) отримували і очищали, використовуючи методику, яка подібна до тієї що описана для (5)-1-(5-(3-ціано-6-(2- морфоліноетокси)піразоло)(1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метил-М-(З-метилбутан-2- ілупіперидин-4-карбоксаміду (Приклад 671, замінюючи (5)-(-)-3 метил-2-бутиламін (1 екв.) на (8)-(-)-3-метил-2-бутиламін (1,1 екв.). МС (арсі) т/7 - 560,4 (М.--Н).
(0029921 Приклад 673
М- кан ---то | М 7 ОК
М а (0029931 1-(5-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-М- ізобутил-4-метилпіперидин-4-карбоксамід 002994) Зазначену в заголовку сполуку (26,7 мг, вихід 60905) отримували і очищали, використовуючи методику, яка подібна до тієї що описана для (5)-1-(5-(3-ціано-6-(2- морфоліноетокси))піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метил-М-(З-метилбутан-2- ілупіперидин-4-карбоксаміду (Приклад 671, замінюючи (5)-(-)-3-метил-2-бутиламін на ізобутиламін. МС (арсі) т/2 - 546,3 (МА-Н). 002995) Приклад 674
М-
ММ н (о) - ( во щі; й
М ак но
А М с оо)
Ас о (с (0029961 трет-Бутил(5)-2-((4-(6-(4-(З-хлоропіколінамідо)-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3- іл)-3-ціанопіразоло|1,5-а|піридин-б-іл)уокси)уметилуморфолін-4-карбоксамід
І002997|У розчин З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-б-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2- іл)-4-метилпіперидин-4-іл)/піколінаміду (інтермедіат Р75, 100 мг, 0,205 ммоль) і С52бОз(атв) (134 мг, 0,410 ммоль) в ДМФА (1366 мкл) додавали трет-бутил(5)-2--(бромометил)"морфоліном-4- карбоксилат (57 4 мг, 0,205 ммоль) і перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою (10 мл) та екстрагували ЕЮАс (4х10 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали послідовно водою (3х10 мл) та насиченим розчином хлориду натрію (10 мл). Органічні екстракти сушили над безводним МагбОахсв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок двічі очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (спочатку з використанням 0-10095 (1095 Меон з 195
МНАОН в ДХМ//ДХМ, а потім знову з використанням ступеневого градієнта 0-100956 ЕТОАс/суміш ізомерів гексану, а потім 0 -1095 ЕЮАсС/Меон як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (130 мг, вихід 84905). МС (арсі) т/2 - 687,2 (М.Н). 0029981) Приклад 675
М--
МАМ
Н б: -дб ( ве гм с
М Ям нм
А и о со
Ас о фс 0029991 трет-Бутил(К)-2-(((4-(6-(4-(З-хлоропіколінамідо)-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-3- іл)-3-ціанопіразоло|1,5-а|піридин-б-іл)уокси)уметилуморфолін-4-карбоксамід
Зо 003000) Зазначену в заголовку сполуку (110 мг, вихід 7895) отримували, додавали і очищали, використовуючи процедуру, яка являє собою подібною до тієї, що описана для трет- бутил(5)-2-((4-(6-(4-(З-хлоропіколінамідо))-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-З-іл)-3- ціанопіразоло|1,5-а|піридин-б6-іл)уокси)уметилуморфолін-4-карбоксилату (Приклад 674), замінюючи трет-бутил(5)-2-(бромометил)морфолін-4-карбоксилат на трет-бутил(К)-2- (бромометил)морфолін-4-карбоксилат. МС (арсі) т/7 - 687,2 (М-Н).
003001) Приклад 676
М-
ММ
Н д- - вл с
М Ям нм
Н М жк о а (0оз0021 (А)-3-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(морфолін-2-ілметокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінамід 003003) Розчин трет-бутил(К)-2-((4-(6-(4-(З-хлоропіколінамідо)-4-метилпіперидин- 1- іл)упіридин-3-іл)-3-ціанопіразоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)уокси)уметил)морфолін-4-карбоксилату (Приклад 675); 110 мг, 0,160 ммоль) в ДХМ (10,22 мкл) і ТФК (12,2 мкл, 0,160 ммоль) перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок розчиняли в Меон (З мл). Частину метанольного розчину (2 мл) випаровували при зниженому тиску, одержуючи сіль ТФК вказаної в заголовку сполуки, біс(2,2,2-трифлуороацетат) (К)-3-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(морфолін)-2- ілметокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінаміду (63 мг, 4895 вихід; МС (арсі) т/2 - 587,2 (Ма-Н)). Частину метанольного розчину (1 мл) очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ у воді з 0,295 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажану сполуку, об'єднували, потім послідовно випаровували при зниженому тиску, розчиняли в Меон (5 мл) і елюювали через основну смолу (бБігаїозрпеге5 МР-НОСО») з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (9,3 мг, вихід 1095). МС (арсі) т/2 - 587,2 (МАН). 003004) Приклад 677
М--
М.М н (е) - ( ее щі гай
М ак но
Н М с о а 003005) (5)-3-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(морфолін-2-ілметокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінамід 003006) Зазначену в заголовку сполуку (8,2 мг, вихід 790) разом з сіллю ТФК вказаної в заголовку сполуки біс(2,2,2--рифлуороацетат) (5)-3-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(морфолін-2- ілметокси))піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)/піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінаміда (78 мг, вихід 5195) отримували, відокремлювали і очищали з використанням процедури, яка являє собою подібною до тієї що описана для (К)-З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6--(морфолін-2- ілметокси))піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінаміду (Приклад 676), замінюючи трет-бутил(К)-2-((4-(6-(4(З-хлоропіколінамідо)-4-метилпіперидин- 1-
Зо іл)упіридин-3-іл)-3-ціанопіразоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)уокси)уметил)морфолін-4-карбоксилат (Приклад 675) на трет-бутил(5)-2-((4-(6-(4-(3З-хлоропіколінамідо)-4-метилпіперидин-1- іл)упіридин-3-іл)-3-ціанопіразоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)уокси)уметил)морфолін-4-карбоксилат (Приклад 674). МС (арсі) т/; - 587,2 (М.-Н).
І003007| Приклад 678
М-
МИ н (о) -- ол. с
М Ям нм
М кх о а 003008) (5)-3-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(4-метилморфолін-2-іл)уметокси)піразоло|1,5-
а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінамід
ЇООЗ0О09| У розчин біс(2,2,2-трифлуороацетат) (5)-3-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(морфолін-2- ілметокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінаміду (Приклад 677, сіль ТФК; 78 мг, 0,0957 ммоль) в ДХМ (957 мкл) додавали формальдегід (3595 мас. у воді з 5-1595 стабілізатора Меон; 38 мкл, 0,478) і Мавн(Асо): (203 мг, 0,957 ммоль) і перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ у воді з 0,295 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажану сполуку, об'єднували, потім послідовно випаровували при зниженому тиску, розчиняли в Меон (5 мл) і елюювали через основну смолу (бБігаїозрпегте5 МР-НСО») з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (31 мг, вихід 5495). МС (арсі) т/2 - 601,2 (М'-Н). 003010) Приклад 679
М-
ММ
Н д.- д ( ве гм
М ж о а 003011) (8)-3-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-((4-метилморфолін-2-ілуметокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінамід
І003012| Зазначену в заголовку сполуку (21 мг, вихід 4590) отримували і очищали з використанням процедури, яка являє собою подібною до тієї, що описана для (5)-3-хлоро-М-(1- (5-(3-ціано-6-((4-метилморфолін-2-іл)метокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)піколінаміду (Приклад 678), замінюючи біс(2,2,2-трифлуороацетат) (5)-3- хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(морфолін-2-ілметокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)піколінамід (Приклад 677) на біс(2,2,2-трифлуороацетат) (К)-З-хлоро-М-(1- (5-(3-ціано-6-(морфолін-2-ілметокси)піразоло)(1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл) піколінамід (Приклад 676). МС (арсі) т/2 - 601,2 (М.--Н). 003013) Приклад 680
М-
МИ
Е
НМ д
М с о с (0030141 З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-((З-флуороазетидин-3-іл)метокси)піразоло!|1,5-а|піридин- 4-іл)/піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінамід
І0ООЗО15) Стадія 1: Отримання трет-бутил-3-(((4-(6-(4-(З-хлоропіколінамідо)-4- метилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-3-ціанопіразоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)окси)метил)-3-
Зо флуороазетидин-1-карбоксилату. Суміш З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-б-гідроксипіразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінаміду (інтермедіат Р75, 200 мг, 0,410 ммоль), трет-бутил-3-(бромометил)-3-флуороазетидин-1-карбоксилату (220 мг, 0,820 ммоль) і
Сз2СОзгтв) (160 мг, 0,492 ммоль) в ОМА (4099 мкл) перемішували протягом ночі при 60 "С. Потім додавали додаткову кількість С520Оз(тв) (160 мг, 0,492 ммоль) і реакційну суміш знову перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розподіляли між 4:1 ДХМ:ІПС і водою за допомогою промивання на фільтрі РО сумішшю 4:11 ДХМ:ІПС (Зх). Об'єднані органічні екстракти випаровували при зниженому тиску і очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи ступінчастий градієнт 0-10095 ЕІОАс/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки, забрудненої ОМА (277 мг, передбачуваний кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 675,3 (М'-Н).
І0ООЗО16)| Стадія 2: Отримання З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-((З-рлуороазетидин-3- ілуметокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінаміду. 003017) У розчин трет-бутил-3-(((4-(6-(4-(З-хлоропіколінамідо)-4-метилпіперидин-1-
іл)піридин-3-іл)-3-ціанопіразоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл)уокси)метил)-3-флуороазетидин-1- карбоксилату (277 мг, 0,410 ммоль) в ОМА (- 0,5 мл; розчин, який пропускали через колонку), додавали ТФК (1106 мкл, 14,4 ммоль) і перемішували протягом 60 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ДХМ та насиченим розчином хлориду натрію, потім нейтралізували до рН 7 за допомогою 2 н. МасонН (водно. Отриману двухфазну суміш пропускали через фільтр Р5, і органічні розчинники випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-1595 МеонН в
ЕОАс з 0,296 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (79 мг, вихід 3495, за 2 стадії). МС (арсі) т/2 - 575,2 (М.Н). 0030181) Приклад 681
М- 977 | МАМ
Сто 4 | хх (3
М
(6) 0030191 2-хлоро-М-(1-(6-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-
З-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-б-метилбензамід
І003020| До розчину дигідрохлорид 4-(5-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піридин-2-іл)-6-(2- морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р124; 4,8 мг, 0,010 ммоль) в ДХМ (0,2 мл) послідовно додавали 2-хлоро-б-метилбензенову кислоту (3,5 мг, 0,021 ммоль),
ПІЕА (27 мкл, 0,16 ммоль), НАТИ (7,9 мг, 0,021 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 17 годин при температурі навколишнього середовища, потім розбавляли водою (10 мл) та екстрагували ДХМ (2х10 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Мод5ЗОатв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ у воді з 0,295 ТФК як градієнт елюента) з отриманням солі ТФК вказаної в заголовку сполуки. Сіль ТФК розчиняли в Меон (1 мл) і елюювали через основну смолу (Зігаїозрпеге5 5РЕ МР-НСО»з) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (3,5 мг, вихід 5595). МС (арсі) т/7 - 614,2 (М.--Н). 003021) Приклад 682
М--
МЕ
(о)
АТ
-то | М с йо
М
(о); (003022) 2-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіримідин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-б-метилбензамід (003023) У розчин біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(2-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)
Зо піримідин-5-іл)-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р131; 22,1 мг, 0,0329 ммоль) в ДХМ (579 мкл) додавали 2-хлоро-6-метилбензенову кислоту (25,1 мг, 0,147 ммоль), СОІЕА (15 мкл,О,087 ммоль) і НАТО (13 мг, 0,035 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом З годин при температурі навколишнього середовища, випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (0-10095
ЕТАСс в суміші ізомерів гексану, а потім 0-10956 МеоОН у ДХМ). Стійкі домішки вимагали повторної хроматографії на силікагелі (0-1095 МеоН у ДХМ з 0-0,195 МНАОН) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (2,8 мг, вихід 995). МС (арсі) т/7 - 615,2 (М--Н). (003024) Приклад 683 52гО
М--
МЕ
САМА
М
(о);
І0о30251 М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл) піримідин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)-5-флуоро-2-метилбензамід (003026) Зазначену в заголовку сполуку (12,34 мг, вихід 4295) отримували і очищали з використанням процедури, яка являє собою подібною до тієї, що описана для М-(1-(5-(3-ціано-6- (2-морфоліноетокси))піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-5-флуоро- 2-метилбензаміду (Приклад 682), замінюючи 2-хлоро-6-метилбензенову кислоту на 5 -флуоро- 2-метилбензенову кислоту. МС (арсі) т/72 - 599,3 (М.Н).
І003027| Приклад 684
М- клани
САЖА
М о ас (003028) 2-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл) піримідин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-5-флуоробензамід 003029) Зазначену в заголовку сполуку (14 мг, вихід 4690) отримували і очищали з використанням процедури, яка являє собою подібною до тієї, що описана для М-(1-(5-(3-ціано-6- (2-морфоліноетокси))піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-5-флуоро- 2-метилбензаміду (Приклад 682), за винятком того, що 2-хлоро-6-метилбензенову кислоту замінили на 2-хлоро-5-флуоробензенову кислоту, і реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі при температурі навколишнього середовища, перш ніж один раз очищали і розділяли за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-10095 ЕОАсС в гексані, потім 0-10956 МеОнН в ЕІЮАс як градієнт елюента). МС (арсі) т/2 - 619,2 (М.Н). 003030 Приклад 685
М-
МАМ о: али
СІ
М.М
М н
Си в) 0030311 2-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-6-метилбензамід
ЇОО3О32| У герметично закритій посудині до розчину /4-бромо-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р41, 18 мг, 0,058 ммоль) в діоксані (0,5 мл) додавали послідовно воду (0,15 мл), С52СОз(тв) (57 мг, 0,17 ммоль) і 2-хлоро-6- метил-М-(4-метил-1-(5-(4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразин-2-іл)/піперидин-4- іл)бензамід (інтермедіат Р125; 38 мг, 0,058 ммоль). Отриману суміш продували Маг протягом 5
Ко) хвилин, потім додавали Х-рпо5 (11 мг, 0,023 ммоль) і Раз(ава)з (5,3 мг, 0,0058 ммоль). Після пропускання Маг) протягом 5 хвилин посудину герметизували і отриману суміш перемішували протягом 17 годин при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища отриману суспензію розбавляли водою (10 мл) та екстрагували ДХМ (2х10 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МозЗОл(св), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі
С18 (використовуючи 5-95965 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням солі ТФК вказаної в заголовку сполуки. Сіль ТФК розчиняли в Меон (1 мл) і елюювали через основну смолу (Зігаїозхрпеге5 ЗРЕ МР-НСО») з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (3,6 мг, вихід 1195). МС (арсі) пт/2 - 574,2 (МН); 596,2 (Мама). 003033) Приклад 686
М--
М. М
СІ пору
М
(в) (0030341 2-хлоро-ІМ-(1-(5-(3-ціано-6-(2-(диметиламіно)етокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-6-метилбензамід 003035) У розчин біс(2,2,2-трифлуороацетат) М-(1-(5-(6-(2-аміноетокси)-3-ціанопіразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-2-хлоро-6-метилбензаміду (інтермедіат
Р152; 80 мг, 0,103 ммоль) в ДХМ (66 мкл) додавали формальдегід (3795 водн., 19,3 мкл, 0,517 ммоль) і Мавн(Асо)»з (110 мг, 0,517 ммоль), потім перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш розподіляли між сумішшю ДХМ:ізо-РГОН 471 і насиченим МаНсоО»згводн), та елюювали через фільтр Р5. Органічний фільтрат упарювали при зниженому тиску з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (12,6 мг, 2195 вихід). МС (арсі) т/2 - 573,3 (М.Н). 003036) Приклад 687
М- шо з --Со А сі
М
6)
І003037| 2-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(1-метил-1 Н-імідазол-4-іл)уметокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-6-метилбензамід 003038) У пробірці під тиском, через суміш 6-((1-метил-1Н-імідазол-4-ілуметокси)-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р1145; 54 мг, 0,142 ММОЛЬ), 2-хлоро-М-(1-(5-хлоропіразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-6- метилбензаміду (інтермедіат К48; 54,0 мг, 0,142 ммоль), 2 М КзРОдводн) (214 мкл, 0,427 ммоль), хХ-рпо5 (13,6 мг, 0,0285 ммоль) і Раг(ара)з (6,52 мг, 0,00712 ммоль) в діоксані (1,0 мл) пропускали Аг(г) протягом 10 хвилин, а потім посудину герметизували. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і послідовно екстрагували водою (Зх), та насиченим водним розчином хлориду натрію (1х). Органічні екстракти очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10095 ЕАс/суміш ізомерів гексану), а потім за
Зо допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,190 ТФК) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (12,5 мг, 14,795 вихід). МС (арсі) т/2 - 596,2 (М.-Н). 0030391) Приклад 688
М-
МИ уч я
М. ї СИ
Н М в) 0030401 (А)-2-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(морфолін-2-ілметокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-6-метилбензамід
І003041| Розчин / трет-бутил(К)-2-((4-(5-(4-(2-хлоро-6-метилбензамідо)-4-метилпіперидин- 1- іл)упіразин-2-іл)-3-ціанопіразоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл)'окси)уметилуморфолін-4-карбоксилату
(інтермедіат РІ1І48; 40,3 мг, 0,0575 ммоль) в ДХМ (1 мл) і ТФК (500 мкл, 6,53 ммоль) перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища. Потім реакційну суміш упарювали і очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-10095 10906 МЕеЕеОоНн у ДХМ з 196 МНАОНЦ/ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної сполуки, зазначеної в заголовку (21,3 мг, 1095 вихід). МС (арсі) т/2 - 601,2 (МАН).
І003042| Приклад 689
М--
ММ у ор
СО
А М
(е) 003043) (В)-2-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(4-етилморфолін-2-іл)уметокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-6-метилбензамід (003044) У розчин (К)-2-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(морфолін-2-ілметокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-6-метилбензаміда (Приклад 688; 12 мг, 0,02 ммоль) в ДХМ (100 мкл) додавали ацетальдегід (1 мкл, 0,02 ммоль) і Мавн(Асо)з (4 мг (0,02 ммоль) і перемішували протягом 20 год при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 вода-АСМ з 0,190 ТФК як градієнт елюента), отримуючи сіль ТФК вказаної в заголовку сполуки. Сіль ТФК розподіляли між 4:11 ДХМ'ізо-РІОН та насиченим МаНсСоОз(водн)о. Органічні екстракти відокремлювали, сушили над безводним
МагбЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (2,25 мг, вихід 1895). МС (арсі) т/2 - 629,2 (М.Н). 003045) Приклад 690
М-
ММ
(Ф) в -- ся
М. ї СО
Н М в) 003046) (5)-2-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(морфолін-2-ілметокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-6-метилбензамід 003047) Зазначену в заголовку сполуку (26,2 мг, кількісний вихід) отримували і очищали, використовуючи процедуру, яка являє собою подібною до тієї, що описана для (К)-2-хлоро-М-(1- (5-(3-ціано-6-(морфолін-2-) ілметокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)-б-метилбензаміду (Приклад 688), замінюючи трет-бутил(К)-2-((4-(5-(4-(2- хлоро-6-метилбензамідо)-4-метилпіперидин-1-іл)піразин-2-іл)-3-ціанопіразоло|1,5-а|піридин-6- іл)уокси)уметил/морфолін-4-карбоксилат (інтермедіат Р148; 0,0575 ммоль) на трет-бутил(5)-2-
Зо ((4-(5-(4-(2-хлоро-6 метилбензамідо)-4-метилпіперидин-1-іл)піразин-2-іл)-3-ціанопіразоло|1,5- а|піридин-6-іл)уокси)уметилуморфолін-4-карбоксилат (інтермедіат Р150; 0,164 ммоль) і використовуючи 1 мл ТФК. МС (арсі) т/2 - 601,2 (М'-Н). (0030481) Приклад 691
М-
МИ М
(Ф) в -- ся і З Су
А М в) (0030491 (5)-2-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-((4-етилморфолін-2-іл)уметокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-6-метилбензамід 003050) У розчин (5)-2-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(морфолін-2-ілметокси)піразоло|1,5-
а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)у-б6-метилбензаміду (Приклад 690; 19,5 мг, 0,0324 ммоль) в ДХМ (200 мкл) додавали ацетальдегід (1,88 мкл, 0,0649 ммоль) і Мавн(Асо)з (13,8 мг (0,0649 ммоль) і перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш розподіляли між сумішшю ДХМ':ізо-РГОН 4:11 їі насиченим
МаНсСоОзрводно, та елюювали через фільтр Р5. Об'єднані органічні фільтрати випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (9,4 мг, вихід 4695). МС (арсі) т/2 - 629,3 (М'-Н). 003051) Приклад 692
М- клани
С що шо
М
(о); 0030521 М-(1-(5-(6-(2-(азетидин-1-іл)етокси)-3-ціанопіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)- 4-метилпіперидин-4-іл)-2-хлоро-6-метилбензамід 003053) У пробірці під тиском, через суміш 6-(2-(азетидин-1-іл)уетокси)-4-бромопіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р126; 26,4 мг, 0,0822 ммоль), 2-хлоро-6-метил-М-(4- метил-1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл) піразин-2-іл)піперидин-4-іл)/бензаміду (інтермедіат К49; 53 мг, 0,0822 ммоль), Ра(РРз)4 (2,85 мг, 0,00247 ммоль) і 2 М МагСОзіводн) (247 мкл, 0,493 ммоль) в діоксані (2 мл) продували Аг(г). Посудину герметизували, і суміш перемішували протягом 2 год при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою (10 мл) та екстрагували сумішшю ДХМ:їзо-
РОН 471 (5х10 мл). Об'єднані органічні екстракти випаровували при зниженому тиску і залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-10960 МеоОН у ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (17 мг, 3595 вихід). МС (арсі), т/7 - 585,3 (МАН). 003054) Приклад 693
М-
МАМ
САМА поруй
М
(в) 0030551) 2-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-(піролідин-1-іл)етокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-6-метилбензамід
Ї0О30О56| У пробірці під тиском, через суміш 6-(2-(піролідин-1-іл)етокси)-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р1143; 68 мг, 0,178 ММОЛЬ), 2-хлоро-М-(1-(5-хлоропіразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-6-
Ко) метилбензаміду (інтермедіат К48; 67,5 мг, 0,178 ммоль), 2 М КзРОдводн)» (267 мкл, 0,534 ммоль),
ХхХ-рпо5з (17,0 мг, 0,0356 ммоль) і Раз(ара)з (8,14 мг) 0,00889 ммоль) в діоксані (889 мкл) продували Аг(г) протягом З хвилин, а потім посудину герметизували. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували ДХМ (4х). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію (їх), сушили над безводним
МагЗОлтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-2095 МеоН в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (2,04 мг, 295 вихід). МС (арсі), т/2 - 599,2 (МН).
І003057| Приклад 694
М-- ка -то М
М (і
А Н
М
(о); 0030581 2-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піразин- 2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-б-метилбензамід 003059) У розчин біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(5-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піразин-2- іл)-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р129; 20 мг, 0,0290 ммоль), НАТИ (13,2 мг, 0,0348 ммоль) і 2-хлоро-6-метилбензенової кислоти (5,43 мг, 0,0319 ммоль) в ДХМ (579 мкл) додавали ОІБА (15,2 мкл, 0,0869 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища перед додаванням додаткової кількості НАТИ (3,4 мг, 0,015 ммоль) і ОІЕА (5 мкл, 0,029 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 60 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-1095 Меон в ЕОАсС з 0,295 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (2,87 мг, 1695 вихід). МС (арсі) т/2 - 615,4 (МН). 003060 Приклад 695
М-
Мт
СА
-то М о! З
Щур
М -д (в) ІФ 0030611 З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піразин- 2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінамід 003062 У розчин біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(5-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піразин-2- іл)-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р129; 20 мг, 0,0290 ммоль), НАТИ (13 мг, 0,035 ммоль) і З-хлоропіколінової кислоти (5,0 мг, 0,032 ммоль) в ДХМ (579 мкл) додавали ОІЕА (15 мкл, 0,087 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-1095 МеоН в ЕАс з 0,295 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (4 мг, вихід 22905), МС (арсі) т/2 - 602,3 (МН). 003063) Приклад 696
М-- ка
СА
-то М Е
М
А Н
М
(о); (0030641 М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)-5-флуоро-2-метилбензамід
Зо 003065) У розчин біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(5-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піразин-2- іл)-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р129; 20 мг, 0,0290 ммоль), НАТИ (13 мг, 0,035 ммоль) і 5-флуоро-2-метилбензенової кислоти (4,9 мг, 0,032 ммоль) в ДХМ (579 мкл) додавали ОІЕА (15 мкл, 0,087 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-1095 МеоН в ЕАс з 0,295 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (4 мг, вихід 22905), МС (арсі) т/2 - 599,3
(МН). 003066) Приклад 697 ре щ
М. дич "и Ме | М
Сотоичо Ж М
М СІ
М
()
І003067| трет-Бутил-4-(2-((4-(5-(4-(2-хлоро-6-метилбензамідо)-4-метилпіперидин- 1- іл)упіразин-2-іл)-3-ціанопіразоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)уокси)етил)піперазин-1-карбоксилат
Ї0ООЗ3О68) У пробірці під тиском, через суміш трет-бутил-4-(2-((3-ціано-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)окси)етил)піперазин-1-карбоксилату (інтермедіат Р141; 50 мг, 0,10 ммоль), 2-хлоро-М-(1-(5-хлоропіразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4- іл)-б6-метилбензаміду (інтермедіат К48; 38 мг, 0,10 ммоль), 2 М КзРОдводн) (151 мкл, 0,30 ммоль), Х-рпоз (9, 6 мг, 0,02 ммоль) і Раг(ара)з (4,6 мг, 0,0050 ммоль) в діоксані (503 мкл) продували Аг(г) протягом З хвилин, а потім посудину герметизували. Реакційну суміш перемішували протягом 4 год при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували ДХМ (4х). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію (їх), сушили над безводним
МагЗОлмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок двічі очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-10095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану, потім з 0-2095 Меон в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (2,04 мг, вихід 295). МС (арсі), т/7 - 714,3 (М'-Н). 0030691) Приклад 698
М- ка ни
С 2 в) | вх!
СІ
М
- Н
М о 0030701 2-хлоро-ІМ-(1-(5-(3-ціано-6-(2-(піперазин-1-іл)етокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-6-метилбензамід
Ї00О3071| Розчин трет-бутил-4-(2-((4-(5-(4-(2-хлоро-6-метилбензамідо)-4-метилпіперидин- 1- іл)упіразин-2-іл)-3-ціанопіразоло|1,5-а|Іпіридин-б6-іл)уокси)етил)піперазин-1-карбоксилату (Приклад 697; 26 мг, 0,036 ммоль) в ДХМ (1 мл) і ТФК (1 мл, 13 ммоль) перемішували протягом 45 хвилин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш додавали насиченим
МаНсоОзрводн» (20 мл), екстрагували сумішшю ДХМ:ізо-РІОН 471 (3-х) і елюювали через фільтр
РБ. Органічні речовини випаровували при зниженому тиску і залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-10095 ДХМ у суміші ізомерів гексану, потім 0-1095 МеОН в ДХМ
Зо з 0,190 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки 7 мг, вихід 3195). МС (арсі) т/7 - 614,2 (МАН).
І003072| Приклад 699 ц щі хе -то Б сі
М
- Н
М
Ге) (0030731 2-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-(4-етилпіперазин-1-іл)етокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-6-метилбензамід (003074) У розчин 2-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-(піперазин-1-іл)етокси)піразоло|1,5-
а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-б-метилбензаміду (Приклад 698; 6 мг, 0,01 ммоль) в ДХМ (488 мкл) додавали ацетальдегід (2,74 мкл, 0,0488 ммоль) і Мавн(Асо)»з (20,7 мг, 0,10 ммоль), потім перемішували протягом 2 днів при температурі навколишнього середовища.
Отриману суміш очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-2095
Меон в ДХМ з 0,195 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (1,33 мг, 2095 вихід). МС (арсі) т/2 - 642,3 (МН). 003075) Приклад 700
М-- клан
Е путо 4 м ре М м. ЯК сі
ВІЙ С ів) М в) 003076) трет-Бутил-3-((4-(5-(4-(2-хлоро-6-метилбензамідо)-4-метилпіперидин-1-іл)піразин- 2-іл)-3-ціанопіразоло|1,5-а|піридин-б-іл)уокси)метил)-3-флуороазетидин-1-карбоксилат
Ї003077| У трубці під тиском, через суміш трет-бутил-3-((3-ціано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піразоло|(1,5-а|піридин-б-іл)уокси)уметил)-3-флуороазетидин-1-карбоксилату (інтермедіат Р144; 125 мг, 0,264 ммоль), 2-хлоро-М-(1-(5-хлоропіразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4- іл)у-б6-метилбензаміду (інтермедіат К48; 50 мг, 0,132 ммоль), 2 М КзРОдводн» (198 мкл, 0,395 ммоль), Х-рпоз (12,6 мг, 0, 0264 ммоль)) і Раз(ава)з (6,04 мг, 0,00659 ммоль) в діоксані (659 мкл) продували Аг(г) протягом 10 хвилин, а потім посудину герметизували. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ та екстрагували водою (3х) та насиченим розчином хлориду натрію (1х). Органічні екстракти випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-100956 ЕТОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (28,2 мг, вихід 3195). МС (арсі), т/2 - 689,3 (МАН). 0030781 Приклад 701
М-
Мт
Е оний
М
(о); 0030791 2-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-((З-флуороазетидин-3-іл)метокси)піразоло|1,5-а|піридин- 4-іл)піразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-6-метилбензамід 003080) Розчин трет-бутил-3-(((4-(5-(4-(2-хлоро-6-метилбензамідо)-4-метилпіперидин-1- іл)піразин-2-іл)-3-ціанопіразоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)уокси)метил)-3-флуороазетидин-1- карбоксилату (Приклад 700; 27 мг, 0,039 ммоль) в ДХМ (1 мл) і ТФК (0,2 мл, 2,6 ммоль)
Зо перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску, і залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-10095 ДХМ/1095 Меон/ібю МНаАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (19 мг, вихід 82965). МС (арсі) т/72 - 589,2 (МН).
І003081| Приклад 702
М-
МАМ
Е щуто ще В, сі о оорй
М
Кі о (0030821 2-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(1-етил-З3-флуороазетидин-3-іл)уметокси)піразоло!|1,5-
а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-6-метилбензамід 003083) У розчин 2-хлоро-ІМ-(1-(5-(3-ціано-6-((З-флуороазетидин-3-іл)метокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-б-метилбензаміду (Приклад 701; 16 мг, 0,0270 ммоль) в ДХМ (0,15 мл) додавали ацетальдегід (7,6 мкл, 0,136 ммоль) і Мавн(Асо)з (29 мг, 0,136 ммоль), потім перемішували протягом 15 год при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 ацетонітрилу у воді з 0,195 ТФК) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (10 мг, вихід 6095). МС (арсі) т/72 - 617,2 (МН). 003084) Приклад 703
М-
Му
Е моло
М о фа (0030851 2-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-((З-флуороазетидин-3-іл)уметокси)піразоло!|1,5-а|піридин- 4-іл)піразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-о--флуоробензамід
І0О3086| Розчин / трет-бутил-3-(((4-(5-(4-(2-хлоро-5-флуоробензамідо)-4-метилпіперидин- 1- іл)піразин-2-іл)-3-ціанопіразоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)уокси)метил)-3-флуороазетидин-1- карбоксилату (інтермедіат Р154; З мг, 0,0043 ммоль) в ДХМ (0,25 мл) і ТФК (0,05 мл, 0, 65 ммоль) перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ДХМ, додавали насичений МаНсСоОзі(водньу та двухфазну суміш екстрагували
ДХМ (3х). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над безводним МагбОлтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,79 мг, вихід 7095). МС (арсі) т/7 - 593,2 (М.--Н).
І003087| Приклад 704
М-
МАМ
Е і тору
М
О (сі (0030881 2-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(1-етил-З3-флуороазетидин-3-іл)уметокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-5-флуоробензамід 003089) У розчин 2-хлоро-ІМ-(1-(5-(3-ціано-6-((З-флуороазетидин-3-іл)метокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)у-5-флуоробензаміду (Приклад 703; 16 мг, 0,0270 ммоль) в ДХМ (1,72 мл) додавали ацетальдегід (7,57 мкл, 0,135 ммоль) і Мавн(Асо)»з (57,2 мг, 0,270 ммоль), потім перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього
Зо середовища. Отриману суміш очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-2095 МеОН в ДХМ з 0,195 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (2 мг, 1295 вихід). МС (арсі) т/2 - 521,2 (М'-Н). 003090) Приклад 705
М-
ММ
Е | р
Суто Що, сі нм М Н
Си о 0030911 2-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-((З-флуоропіролідин-3-ілуметокси)піразоло|1,5-а|піридин- 4-іл)піразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-6-метилбензамід
І003092| Розчин трет-бутил-3-(((4-(5-(4-(2-хлоро-6-метилбензамідо)-4-метилпіперидин-1-
іл)піразин-2-іл)-3-ціанопіразоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)уокси)метил)-3-флуоропіролідин-1- карбоксилату (інтермедіат Р149; 15 мг, 0,019 ммоль) в ДХМ (1 мл) і ТФК (1 мл, 13 ммоль) перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-10095 ДХМ в суміші ізомерів гексану, потім 0-1090 МеОН в ДХМ з 0,195 МНАОН як градієнт елюента з отриманням очищеної вказаної в заголовку сполуки (7 мг, вихід 6095). МС (арсі) т/7 - 603,2 (М-Н). 003093) Приклад 706
Ме
МИ то - ху
М М
М
- о (003094) 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси) -4-(6-(4-гідрокси-4-(піридин-2-ілметил)піперидин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил 003095) До суспензії 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42, 90 мг, 0,276 ммоль) в ДМСО (2 мл) додавали СІЕА (193 мкл, 1,10 ммоль) з наступним додаванням гідрохлорид 4-(піридин-2-ілметил)піперидин-4- олу (69 мг, 0,303 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 60 годин, потім очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5- 9595 ацетонітрилу у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, об'єднували, частково випаровували при зниженому тиску для видалення АСМ, потім розподіляли між насиченим МаНСоОз(водн)у та ДХМ. Двофазну суміш екстрагували додатковою кількістю ДХМ (2х). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МоЗОхжгтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок обробляли ультразвуком в ЕСО (2 мл), а потім випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (48 мг, 3595 вихід).
МС (арсі) т/: - 499,2 (МАН). 003096) Приклад 707
Ме
М. М -о - М
М
А ГФ)
Н он с 003097) З-хлоро-М-((35,45)-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-3- гідроксипіперидин-4-іл)піколінамід
ЇОО3098| Стадія 1: Отримання // трет-бутил((35,45)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-3-гідроксипіперидин-4-іл)укарбамат. До суміші б-етокси-4 (4,4,5,5-
Зо тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р1110, 296 мг,0,782 ммоль) і трет-бутил((35,45)-1-(5-хлоропіразин-2-іл)-3-гідроксипіперидин-4- іл)укарбамату (інтермедіат К53, 181 мг, 0,55 ммоль) в діоксані (2,7 мл) додавали ХРіоз5 (52 мг, 0,11 ммоль), Раз(аба)з (25 мг, 0,028 ммоль) і КзРО»4 (2 М водн., 0,82 мл). Реакційну суміш продували аргоном протягом однієї хвилини, потім нагрівали до 85 "С і перемішували протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли водою (15 мл) та екстрагували ДХМ (З3х15 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію (15 мл), сушили над безводним МагбОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищену речовину очищали хроматографією на силікагелі (0-1595
МмМеон/дхм), отримуючи вказану в заголовку сполуку (147 мг, вихід 5695). МС (арсі) т/72 - 4802 (МАН). 003099) Стадія 2: Отримання 4-(5-((35,45)-4-аміно-3-гідроксипіперидин-1-іл)піразин-2-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. Розчин трет-бутил((35,45)-1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-3-гідроксипіперидин-4-іл)укарбамату (147 мг, 0,31 ммоль) в ДХМ (З мл) і ТФК (2 мл) перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі.
Розчин випаровували при зниженому тиску, потім розбавляли насиченим Мансоз (10 мл) та екстрагували ДХМ (3х10 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (58 мг, 5095 вихід). МС (арсі) пт/: - 380,2 (М'-Н).
ЇООЗ10О0| Стадія 3: Отримання //З-хлоро-М-((35,45)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-3-гідроксипіперидин-4-іл)піколінаміду. До розчину 4-(5 -(35,45)-4- аміно-3-гідроксипіперидин-1-іл)піразин-2-іл)-6б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (21,2 мг, 0,056 ммоль) в ДМСО (0,6 мл) додавали З-хлоропіколінову кислоту (8,8 мг, 0,056 ммоль) і
ОПІЕА (0,1 мл, 0,56 ммоль), а потім додавали НАТИ (23, 4 мг, 0,061 ммоль). Після перемішування протягом 80 хвилин при кімнатній температурі реакційну суміш розбавляли насиченим МанСоОз (5 мл) та екстрагували ДХМ (3х5 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію (5 мл), сушили над безводним Маг5Од(св), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (29 мг, вихід 9995). МС (арсі) т/7 - 519,1 (МАН). 003101) Сполуки з таблиці 2727 були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному в прикладі 707, стадія З, замінюючи З-хлоропіколінову кислоту відповідною карбоновою кислотою.
Таблиця 27277
Приклад г, РХМО
М-е кфлавкої
М-((395,45)-1-(5-(3-ціано-6- 708 ау М. етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4- | 464,2
Я ілупіразин-2-іл)-3- (Мен) - гідроксипіперидин-4-іл)-3-
ММ Х метилбутанамід "м он
М--
М.С ту М 2-хлоро-М-((35,48)-1-(5-(3- ціано-б-етоксипіразоло!|1,5- 536,1 703 М Ге) СІ а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-3- (МАН) гідроксипіперидин-4-іл)-5-
М флуоробензамід он"
Е
М--
М. им
М-((35,45)-1-(5-(3-ціано-6- 710 -о Ж М етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-| 553,1 іл)піразин-2-іл)-3- (МАН)
Му о сез гідроксипіперидин-4-іл)-3- (трифлуорометил)піколінамід се с
НІ он М. 2
Таблиця 27277
М--
МЛ, СМ 2-хлоро-М-((35,45)-1-(5-(3- 711 -о -4 | М ціано-6-етоксипіразоло(1,5- 536,1 а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-3- (МАН) за о сі гідроксипіперидин-4-іл)-6- , флуоробензамід " он
Е
М--
М СМ
М-((35,48)-1-(5-(3-ціано-6-
Ге) М етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4- щу па | й | іл)піразин-?-іл)-3- в2 з
Му Ге! гідроксипіперидин-4-іл)-3- Ме, М
М метилпіколінамід а) к | м он й -
І0093102| Приклад 713
Мт 4 А й «ий ТОМ як ре ре ох Коош- о лико щих рай и че до шо шо ще зуба Ще з и НЕ не 0031031 4-(6-(38,48)-3-аміно-4-((б-метилпіридазин-3-іл)окси)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил 003104) Суміш трет-бутил((ЗК,4К)-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-4-гідроксипіперидин-3-ілукарбамату (інтермедіат Р158, 0,025 г, 0,052 ммоль), З-хлоро-6- метилпіридазину (0,010 г, 0,078 ммоль) і Ман (0,0042 г, 0,10 ммоль) в ДМФА (0,26 мл) нагрівали до 90 "С протягом ночі. Потім суміш випаровували і очищали препаративною ВЕРХ (5-9595 АСМ у воді з 195 ТФК). Потім в суміш додавали ДХМ і насичений МансСоз. Органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Маг50О» і випаровували, отримуючи вказаний в заголовку продукт (6,4 мг, вихід 2695). МС (арсі) т/2 - 471,2 (М--Н). 003105) Приклад 714
М--
М. и СМ о гм то 5 ОМ т о М
МН» (0031061 4-(6-(38,48)-3-аміно-4-((б-метилпіридазин-3-іл)окси)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил (0031071 4-(6-(38,48)-3-аміно-4-((б-метилпіридазин-3-іл)окси)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил (Приклад 713, 65 мг, 0,138 ммоль) очищали за допомогою НФХ-хіральної хроматографії (5-7095 Меон: ІПС: ОЕА 80:20: 0,1) з отриманням двох продуктів. Бажаний продукт виділяли з фракцій, що містять пік 1, та її довільно визначили як (В,В)-ізомер (6,6 мг). МС (арсі) пт/ - 471,2 (МАН). 0031081 Приклад 715
М-
М.М о щі; тод . 5 ,М коди 003109) 4-(6-((35,45)-3-аміно-4-((б-метилпіридазин-З3-іл)окси)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил 003110) Зазначену в заголовку сполуку отримували і очищали хіральною хроматографією відповідно до методики, яка описана в прикладі 714. Бажаний продукт виділяли з фракцій, що містять пік 2, та її довільно визначили як (5,5)-ізомер (9,1 мг). МС (арсі) т/2 - 471,2 (М--Н). 003111) Приклад 716
Ме,
Мом але рони ге ге 4 й - аа сит щі - зобсену ть тране- хо о ї (0031121 4-(6-(38,48)-3-аміно-4-(2-ізопропоксиетокси)піперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил 003113) Суміш трет-бутил((ЗК,4К)-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-4-гідроксипіперидин-З-ілукарбамату (інтермедіат Р158, 0,035 г, 0,073 ммоль), 2-(2- брометокси)пропану (0,012 г, 0,073 ммоль) і Ман (0,0035 г, 0,088 ммоль) в ДМФА (0,49 мл) нагрівали до 90 "С протягом ночі. Суміш випаровували і очищали препаративною ВЕРХ (5-9595
АСМ у воді з 195 ТФК). Фракції, що містять продукт, випаровували і розподіляли між ДХМ і насиченим Мансоз. Після поділу фаз і водної екстракції за допомогою ДХМ об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Маг50 і випаровували, отримуючи вказаний в заголовку продукт (2,9 мг, вихід 8,595). МС (арсі) т/7 - 465,3 (МАН). 003114) Приклад 717
Ме
М, см
М. 4 7 о сі он
Е
003115) 2-хлоро-М-(З3А,45)-1-(5-(3-ціано-6-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-
З-гідроксипіперидин-4-іл)-5-флуоробензамід 003116) Суміш 4-(6-(38,45)-4-аміно-3-гідроксипіперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6- метоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р159, 0,025 г, 0,0686 ммоль), 2- хлоро-5-флуоробензенової кислоти (0,0180 г, 0,103 ммоль), НАТО (0,0522 г, 0,137 ммоль) і
Зо основи Хуніга (0,0358 мл, 0,206 ммоль) в ДМСО (0,686 мл) перемішували при к.т. протягом ночі.
У суміш додавали ДХМ і воду. Органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5Ої, фільтрували і випаровували. Неочищену речовину очищали препаративною ВЕРХ (5-9595 АСМ у воді з 195 ТФК). До об'єднаних фракцій, що містять продукт, додавали ДХМ і насичений МансСоОз. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (Маг25О4), фільтрували і випаровували з отриманням зазначеного в заголовку продукту (0,0198 г, вихід 55,4965). МС (арсі) т/7 - 521,1 (МА-Н).
І003117| Приклад 718
М--
М. им бо 4 г о сі гом он, 003118) 2-хлоро-М-(ЗА,45)-1-(5-(3-ціано-6-метоксипіразолої|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-
З-гідроксипіперидин 4 іл)-б-флуоробензамід 003119) Зазначений в заголовку продукт отримували відповідно до процедури, описаної в
Прикладі 717, замінюючи 2-хлоро-5-флуоробензенову кислоту на 2-хлоро-6-флуоробензенову кислоту. МС (арсі) т/72 - 521,1 (МАН). 0031201 Приклад 719
М-
М. с то - с
М
М о, ча но НН (0о3121|) М-((35,45)-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3- гідроксипіперидин-4-іл)-2-метилпропан-1-сульфонамід
І003122| У розчин дигідрохлорид 4-(6-((35,45)-4-аміно-3-гідроксипіперидин-1-іл)піридин-3- іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Приклад 522, стадія 1; 30,6 мг, 0,0678 ммоль) і 2-метилпропан-1-сульфонілхлориду (15,9 мг, 0,102 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали ОІЕА (0,118 мл, 0,678 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі за 1 годину. Реакційну суміш очищали хроматографією на силікагелі (30-10095 ЕАс в суміші ізомерів гексану) з отриманням зазначеної в заголовку продукту. 003123) (12,3 мг, вихід 36,4905). МС (арсі) т/72 - 499,2, 521,2 (МАН, МіМа). (003124) Приклад 720
М-
МО то г ря
МОМ
«и А нон 003125) б-етокси-4(6-((35,45)-3-гідрокси-4-(ізопентиламіно)піперидин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил (003126) Зазначений в заголовку продукт отримували відповідно до процедури, описаної в прикладі 719, замінюючи 2-метилпропан-1-сульфонілхлорид на 1-бромо-3-метилбутан.
Неочищену речовину спочатку очищали хроматографією на силікагелі (0-2595 МеонН в ДХМ), а
Зо потім препаративною ВЕРХ (15-8595 АСМ у воді з 0,195 ТФК). Об'єднані фракції, що містять продукт, розподіляли між насиченим МансСОз і сумішшю ДХМ/ЛПС 4:11 їі об'єднані органічні екстракти пропускали через фільтр з РобБ-сепаратором і випаровували з отриманням зазначеного в заголовку продукту у вигляді твердої речовини білого кольору (2,7 мг, вихід 8965).
МС (арсі) т/2 - 449,3 (МАН).
І003127| Приклад 721
М--
МИСІ то - кх й
М М о о щ нон (0031281) М-((35,45)-1-(5-(3-хлоро-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3- гідроксипіперидин-4-іл)-3-метилбутанамід
І00З3129|1У розчин дигідрохлорид //(35,45)-4-аміно-1-(5-(З-хлоро-б-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперидин-3-олу (інтермедіат Р161; 50 мг, 0,109 ммоль) в ДХМ (1 мл, 0,109 ммоль) додавали ОІЕА (0,190 мл, 1,09 ммоль) і З-метилбутаноілхлорид (19,6 мг, 0,163 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім очищали хроматографією на силікагелі (20-100956 ЕЮАсС в гексані) з отриманням зазначеного в заголовку продукту у вигляді білої твердої речовини (14,6 мг, вихід 2895). МС (арсі) т/2 - 472,2 (МН).
Ї00О3130| Сполуки з таблиці ХІ були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному на стадії 2 в синтезі М-((35,45)-1-(5-(3-ціано-б6-етоксипіразоло)(1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-3-гідроксипіперидин-4-іл)-1-(трифлуорометил)циклобутан-1-карбоксаміду (Приклад 522), замінюючи 1-(трифлуорометил)циклобутан-1-карбонову кислоту відповідною карбоновою кислотою. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Зазначені в заголовку сполуки виділяли після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента.
Таблиця Х1 чт
М--
Мі, сМ й Хе 2-хлоро-М-((35,45)-1-(5-(3- в) | М | й ( празоло 5 ціано-б-етоксипіразоло|1,5- 722 р - М о СІ а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3- 5 гідроксипіперидин-4-іл)-5- (Мун) що флуоробензамід
Он"
Е
Ме
М, см о | ру м 2-хлоро-М-((35,45)-1-(5-(3- ціано-б-етоксипіразоло|1,5- 723 А | ру аІпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-3- МеВ)
М 6) СІ гідроксипіперидин-4-іл)-6- . флуоробензамід он
Е
Таблиця Х1
Мо с. МС (арсі)
М-
Му - М-((35,45)-1-(5-(3-ціано-6- 724 -о | 5 етоксипіразолог1,5-а|піридин-4-| сво 4 ру іл)піридин-2-іл)-3- (МН)
М М о гідроксипіперидин-4-іл)-3-
СЕз (трифлуорометил)піколінамід "п ч но Ну
М. 2
М-
МЕМ
- -о й М-((38,48)-1-(5-(3-ціано-6- 725 | - етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- 515,2, 557,2
М М Те) іл)піридин-2-іл)-3- (МАН, М гідроксипіперидин-4-іл)-5- Ма)
М флуоро-2-метилбензамід нон
Е
М-
МЕ
М-((38,48)-1-(5-(3-ціано-6- тал с етоксипіразоло|(1,5-а|піридин-4- 726 | іл)піридин-2-іл)-3- 497,2
М М гідроксипіперидин-4-іл)-3,3- (МАН) 6) дифлуороциклобутан-1- а, карбоксамід
М Е нон
Е
М-
М. 2 са
М-((35,48)-1-(5-(3-ціано-6- 727 -о 4 ХУ етоксипіразоло(1,5-а|Іпіридин-4- 5ОЗА іл)піридин-2-іл)-3- (МН)
М М о гідроксипіперидин-4-іл)-4,4,4- трифлуоробутанамід ви
Н З
Іще)
І003131| Приклад 728
М-
М, СМ о щі; сі5-
МН» 0031321) М-(ЗА,45)-3-аміно-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразолої|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)упіперидин-4-іл)-3-метилбутанамід
ЇОО3133| Стадія 1: Отримання (З3Н8,4Н)-3-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)піперидин-4-ілметансульфонату. Суміш трет- бутил((ЗК,4К)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- гідроксипіперидин-3-іл)укарбамату (інтермедіат Р158, 0,0234 Г, 0,0489 ммоль), метансульфонілхлориду (0,00454 мл, 0,0587 ммоль) і основи Хуніга (0,0128 мл, 0,0733 ммоль) в
ДХМ (0,489 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. У суміш додавали ДХМ і воду. Органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5Ох і випаровували, отримуючи вказану в заголовку сполуку (0,025 г, вихід 91,995). МС (арсі) т/2 - 557,2 (МАН). 003134) Стадія 2: Отримання трет-бутил((З3Е,45)-4-азидо-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)/піперидин-3-іл)укарбамату. (ЗК,4ЕК)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1- (5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)піперидин-4-ілметансульфонат (0,025 г, 0,045 ммоль) і МаМз (0,0035 г, 0,054 ммоль) в ДМФА (0,45 мл) нагрівали до 90 "С протягом ночі. У суміш додавали ДХМ і воду. Органічні шари об'єднували, промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Маг50О» і випаровували, отримуючи вказану в заголовку сполуку (0,021 г, вихід 9395). МС (арсі) т/72 - 504,2 (МН). 003135) Стадія 3: Отримання трет-бутил((ЗЕ,45)-4-аміно-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)/піперидин-3-ілукарбамату. Трет-бутил((ЗЕ,45)-4-азидо-1-(5-(3-ціано- б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)піперидин-3-іл/укарбамат (0,021 г, 0,042 ммоль) і
Ра/С перемішували МеоОН в атмосфері Но протягом 4 годин. Потім суміш фільтрували і випаровували, отримуючи вказану в заголовку сполуку (0,017 г, 8595 вихід). МС (арсі) т/72 - 478,2 (МАН).
І0ОЗ136| Стадія 4: Отримання /- М-(ЗН,4НВ)-3-аміно-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)/піперидин-4-іл)-3-метилбутанаміду. Суміш трет-бутил((ЗЕ,45)-4- аміно-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)/піперидин-3-ілукарбамату (0,017 г, 0,0356 ммоль), З-метилбутанової кислоти (0,00545 г, 0,0534 ммоль), НАТИ (0,0271 г, 0,0712 ммоль) і основи Хуніга (0,00806 мл,0,0463 ммоль) в ДМСО (0,356 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. У суміш додавали ДХМ і воду. Органічні шари об'єднували, промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5О5 і випаровували, а потім
Зо перемішували ДХМ (1 мл) і ТФК (1 мл) протягом 1 години. Суміш випаровували, а потім очищали препаративною ВЕРХ (5-95956 АСМ у воді з 195 ТФК). Фракції, що містять продукт, об'єднували і додавали ДХМ, і насичений МансСоз. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (Маг50О4), фільтрували і випаровували, отримуючи вказаний в заголовку продукт (0,0066 г, вихід 4095). МС (арсі) т/7 - 462,2 (М.Н).
І003137| Приклад 729
Ме
Мі, СМ о Я;
А ак о
Н
Мне сі - (003138) М-(35,45)-3-аміно-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2- іл)упіперидин-4-іл)-3-хлоропіколінамід
ІЇ00О3139| Суміш // трет-бутил((35,45)-4-аміно-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4- іл)упіридин-2-іл)піперидин-З-ілукарбамату (інтермедіат Р162; 0,026 г, 0,0544 ммоль), 3- хлоропіколінової кислоти (0,00944 г, 0,0599 ммоль), НАТО (0,0414 г, 0,109 ммоль) і основи
Хуніга (0,0123 мл, 0,0708 ммоль) в ДМСО (0,544 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. У суміш додавали ДХМ і воду. Органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Маг250»., фільтрували і випаровували. Сконцентровану речовину перемішували з ДХМ (1 мл) і ТФК (1 мл) протягом 1 години, потім випаровували і очищали препаративною ВЕРХ (5-9595 ацетонітрил у воді з 195 ТФК). Фракції, що містять продукт, об'єднували і розподіляли між ДХМ та насиченим МанНсСоОз. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (Ма25О4), фільтрували і випаровували з отриманням зазначеного в заголовку продукту (0,008 г, вихід 28,495). МС (арсі) т/72 - 517,2 (МАН).
Ї003140| Сполуки з таблиці Х2 були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному в прикладі 729, замінюючи З-хлоропіколінову кислоту відповідною карбоновою кислотою. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції коригували відповідно. Зазначені в заголовку сполуки виділяли після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента.
Таблиця Х2
Мо й МС (арсі)
М-
М. и сМ ру М-((35,45)-3-аміно-1-(5-(3- 730 (о) М ціано-6-етоксипіразоло|1,5-
А | - а|піридин-4-іл)піридин-2- 530,2 (МАН)
М (0) іл)/піперидин-4-іл)-2-хлоро-6- . метилбензамід
В
МН
2 с
М-
М. й сМ
М-(35,45)-3-аміно-1-(5-(3- 7351 Ге) - в ціано-б-етоксипіразоло!|1,5- Бі42
А | а|піридин-4-іл)піридин-2- (мен) 4 М Ге) іл)упіперидин-4-іл)-5-флуоро-2- І
І Е метилбензамід "М
Мне Й 003141) Приклад 732
М--
МИ СсМ -о - хх й- он (0031421) М-(ЗА,48)-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3- гідроксипіперидин-4-іл)-3-метилбутанамід 003143) Стадія 1: Отримання 4-(6-(ЗН,4НА)-4-аміно-3-гідроксипіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. До розчину трет-бутил((ЗК,4)-1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3-гідроксипіперидин-4-іл/укарбамату (Приклад 512; 110 мг, 0,23 ммоль) в ДХМ (2 мл) і додавали ТФК (1 мл). Після 90-хвилинного перемішування реакційну суміш випаровували, розчиняли в мінімальній кількості МеОнН і пропускали через фільтр зі смолою РІ1І-НСОз. Видалення розчинника при зниженому тиску давало вказану в заголовку сполуку, яку безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення, припускаючи кількісний вихід. МС (арсі) т/7 - 379,2 (М.Н).
І003144| Стадія 2: Отримання М-(ЗНА,4Н)-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-3-гідроксипіперидин-4-іл)-3-метилбутанаміду. Суміш 4-(6-(38,48)-4-аміно-3- гідроксипіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (24 мг,0,0634 ммоль), З-метилбутанової кислоти (0,01 мл, 0,063 ммоль), ДХМ (0,6 мл), ОІЕА (0,066 мл, 0,38 ммоль) і НАТИ (29 мг, 0,076 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Реакційну суміш розподіляли між ДХМ і водою (по 10 мл кожного). Органічний шар випаровували і очищали препаративною ВЕРХ (5-9595 ацетонітрил у воді з 195 ТФК) з отриманням зазначеного в заголовку продукту (2 мг, вихід 695). МС (арсі) т/7 - 463,2 (М.-Н). 003145) Приклад 733
М-- о МАС
М
М. а о.
КК
Н
(0031461 М-(1-(2-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл) піримідин-5-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)-3-метилбутанамід (003147) До розчину 4-(5-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піримідин-2-іл)-6-(2- морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Р163, 4 мг, 0,00865 ммоль) в ДХМ (0,3 мл) додавали З-метилбутанову кислоту (0,001 мл, 0,013 ммоль), М-етил-М-ізопропілпропан-2- амін (0,009 мл, 0,052 ммоль) і НАТИ (4,3 мг, 0,0112 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш розподіляли між ДХМ та насиченим Мансоз. Після поділу фаз водний шар екстрагували ДХМ (3х10 мл). Органічні екстракти об'єднували і випаровували. Неочищену речовину очищали препаративною ВЕРХ (5-9595 ацетонітрилу у воді з 196 ТФК) з отриманням зазначеного в заголовку продукту (1,7 мг, 36965). МС (арсі) т/72 - 547,3 (МН). 003148) Приклад 734
М--
ФІ | Ми сМ о - ві
М
4 ві о сі
Н
(0031491 2-хлоро-ІМ-(1-(2-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл) піримідин-5-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-6-метилбензамід 003150) Зазначену в заголовку сполуку отримували способом, аналогічним описаному в прикладі 733, замінюючи З-метилбутанову кислоту 2-хлоро-6-метилбензеновою кислотою. МС (арсі) т/2 - 615,2 (МАН).
Ї003151| Сполуки з таблиці ХЗ3 були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному в Прикладі 88, замінюючи З3,б-диметилпіколінову кислоту на відповідну карбонову кислоту.
Таблиця ХЗ3
Приклад г, РХМО
М-
М. СМ но | - М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- 735 (Ф) Ех метилпропокси)піразоло|1,5- 541,2 р а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (МАН).
М М Ге) метилпіперидин-4-іл)-4- метилпіридазин-3-карбоксамід ті
Ме
Таблиця ХЗ3
М--
МИ СМ но | М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- 736 Зо 4 ж метилпропокси)піразоло!|1,5- 51,2 аІпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (МАН)
М М о метилпіперидин-4-іл)-3- метилпіразин-2-карбоксамід
М а н нок
М--
МИ сМ но | ру М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- 757 в) хх метилпропокси)піразоло|1,5- 512 ру а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (МАН)
М М (Ф) метилпіперидин-4-іл)-6- метилпіридазин-З-карбоксамід "а
Ме
М--
МИ сМ но о д с М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- 738 | метилпропокси)піразоло|1,5- 555,3
М М а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4- (МАН) о метилпіперидин-4-іл)-3,6-
М Зм диметилпіразин-2-карбоксамід
Н и
І003152| Приклад 739
М-
М.С то -дх ві
М. 2 )
СУ к-- о М 003153) б-етокси-4(5(4-((5-метоксипіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)піримідин-2- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил 003154) Стадія 1: Отримання 4-(5-бромопіримідин-2-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу. До (З3-ціано-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)уборонової кислоти (інтермедіат РІ110, 190 мг, 0,61 ммоль) і 5-бромо-2-йодопіримідину (225 мг, 0,789 ммоль) в діоксані (2 мл) додавали ХРпоз (58 мг, 0,121 ммоль), Раз(ава)з (3,3 мг, 0,03 ммоль) і КзРОх (2 М водн., 0,9 мл,1,8 ммоль). Реакційну суміш продували аргоном і нагрівали при 85 "С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розподіляли в 1:11 ДХМ: вода (30 мл). Після поділу фаз водний шар екстрагували ДХМ (2х15 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (Маг25О4), фільтрували і випаровували. Неочищену речовину очищали хроматографією на силікагелі (0-6095 ЕОАс/суміш ізомерів гексану), отримуючи вказану в заголовку сполуку (30 мг, 1490).
І00З155| Стадія 2: Отримання б-етокси-4(5(4-((5-метоксипіридин-2-іл)окси)піперидин-1- іл)упіримідин-2-іл)/піразоло(1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. Суміш 4-(5-бромопіримідин-2-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-З-карбонітрилу (30 мг, 0,087 ммоль), 5-метокси-2-(піперидин-4- ілокси)піридину (37 мг, 0,18 ммоль), С52СОз (57 мг, 0,17 ммоль), ХРПоз (4 мг, 0,0087 ммоль) і
Рагх(ава)з (4 мг, 0,0044 ммоль) в діоксані (0,44 мл) продували аргоном і перемішували при 907 протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розподіляли в 1:1
ДХМ: вода (20 мл). Після поділу фаз водний шар екстрагували ДХМ (2х10 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (Маг25О0:), фільтрували і випаровували. Неочищену речовину очищали препаративною ТШХ (1095 МеоОН в ДХМ), отримуючи вказаний в заголовку продукт (1,4 мг, 395). МС (арсі) т/72 - 472,2 (М'-Н). 003156) Сполуки з таблиці Хі4 були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному в Прикладі 706, замінюючи гідрохлорид 4-(піридин-2-ілметил)піперидин-4-ол відповідним інтермедіатом піперидину.
Таблиця ХА
Приклад с, РХМО й
М-
М. М-см 6-(2-гідрокси-2- Гідрохлорид 4- метилпропокси)-4-(6-(4- 499 2 (піридин-3- 740 то - ЗМ гідрокси-4-(піридин-3- (мМ Н) ілметил)піперидин-
М ілметил)піперидин-1- ТИХІ дол їй
М І іл)піридин-З-іл)піразоло|1,5- (комерційно - а|піридин-З-карбонітрил доступний) (од)
М-- 6-(2-гідрокси-2-
ДМ метилпропокси)-4-(6-(4- но. гідрокси-4-((6- 529,2 цо то ї Що метоксипіридин-3- (Ман)
ММ з о. іл)метил)піперидин-1- - іл)упіридин-З-іл)піразоло|1,5- он аІпіридин-3-карбонітрил
М-
М. м 4-(6-(4-(3-флуоробензил)-4- гідроксипіперидин-1- с. . 516,2 742 2роо - й Е іл)піридин-3-іл)-6-(2- й но | ру гідрокси-2- (Мен); Нб7 мМ М метилпропокси)піразоло!|1,5- аІпіридин-3-карбонітрил іо)
М-
М. й-см 4-(6-(4-((3-флуоропіридин-2- ілуметил)-4- но - с гідроксипіперидин-1- 517.2 743 хо ро іл)піридин-3-іл)-6-(2- (Ман). ВеВ8 ск Ме гідрокси-2-
ІА |метилпропокси)піразоло|1,5- он і аІпіридин-3-карбонітрил
М-- де 4-(6-(4-(2-флуоробензил)-4-
І гідроксипіперидин- 1- 744 | НО Он ж іл)піридин-З-іл)-6-(2- Як в гідрокси-2- (МеН)) 55 - Е.
ММ метилпропокси)піразоло|1,5- аІпіридин-3-карбонітрил (он!
М--
МАМ 6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)-4-(6-(4- 745 нооуто дух | гідрокси-4-(2- (Мен) Вб р Ге) метоксибензил)піперидин-1-
ММ іл)піридин-3З-іл)піразоло|1,5- аІпіридин-3-карбонітрил (он!
Таблиця ХА
Приклад с, РХМО й
М-
М. с осно а метилпропокси)-4-(6-(4- 746 нор то ра гідрокси-4-(3- (Мей) що метилбензил)піперидин-1-
ММ іл)піридин-3З-іл)піразоло|1,5- аІпіридин-3-карбонітрил (он!
М-
МИ 6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)-4-(6-(4- 747 норто ла гідрокси-4-(4- (Мей) що метилбензил)піперидин-1-
ММ іл)упіридин-З-іл)піразоло|1,5- аІпіридин-3-карбонітрил он
М-
Мем 4-(6-(4--4-флуоробензил)-4- гідроксипіперидин-1- 748 мото Дух іл)піридин-3-іл)-6-(2- Мей) ВБ7 р Е гідрокси-2-
ММ метилпропокси)піразоло!|1,5- аІпіридин-3-карбонітрил он
М--
МЕМ 6-(2-гідрокси-2-
І метилпропокси)-4-(6-(4- 749 мото Ду лу гідрокси-4-(2- (Мей) два метилбензил)піперидин- 1-
ММ іл)упіридин-З-іл)піразоло|1,5- аІпіридин-3-карбонітрил
Он
Ме
МИ сМ 6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)-4-(6-(4- 750 то Ж- БІ гідрокси-4-((б-метилпіридин- Ме) ВБВ8 , 2-іл)метил)піперидин-1-
М т 7 Пл)піридин-З-іл)піразоло|1,5- до аІпіридин-3-карбонітрил он
М-
МЕ 6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)-4-(6-(4- 75 мото Дух -е гідрокси-4-(3- Мей) ко що метоксибензил)піперидин- 1-
ММ іл)упіридин-З-іл)піразоло|1,5- аІпіридин-3-карбонітрил он
М-
Му 6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)-4-(6-(4- 5143 752 ноут - ху гідрокси-4-((5-метилпіразин- (Мен) вв 2-іл)метил)піперидин-1-
М см МИ ілупіридин-3-іл)піразоло|(1,5-
Р аІпіридин-3-карбонітрил он
БА
Таблиця ХА ще що 4-(6-(4-((З-хлоропіридин-2- і ЗМ ілуметил)-4- но ро гідроксипіперидин-1- 533,2 753 то | а сі іп)піридин З іл) 6. (МАН) - ді гідрокси-2- метилпропокси)піразоло!|1,5-
М |і упіразоло|1,5
ОН М аІпіридин-3-карбонітрил що щ 4-(6-(4-((5-флуоропіридин-3- і ЗЕМ іл)метил)-4- но. - гідроксипіперидин-1- 517,3 154 то | 7 е іл)упіридин-З3-іл)-6-(2- (М--Н).| Аб1
М М де гідрокси-2- к М метилпропокси)піразоло|1,5-
ОК аІпіридин-3-карбонітрил полуки з таблиці ули отримані з використанням способу, що аналогічний 003157| С б іх5б і б і Й описаному в прикладі 325, замінюючи 4-бензилпіперидин-4-ол відповідною проміжною сполукою піперидина.
Таблиця Х5
М-
М. м б-етокси-4(6-(4-гідрокси- 4-((б-метоксипіридин-3- 755 ау ж іл)уметил)піперидин-1- | 485,2
І, м о іл)піридин-3- (мен)
ММ | ви іл)піразоло|1,5-а|піридин- її З-карбонітрил он
М-
М. ек б-етокси-4(6-(4-(3- флуоробензил)-4- 756 тал ху Е гідроксипіперидин-1- 472,2 вв іл)піридин-3- (мен)
ММ іл)упіразоло|(1,5-а|піридин-
З-карбонітрил он
Ї003158| Сполуки з таблиці Хб були отримані відповідно до методики, яка описана в прикладі 415, шляхом приведення в контакт або проміжної сполуки РО (спосіб А), або проміжної сполуки Р165 (спосіб В) з відповідною проміжною сполукою піперидину.
Таблиця Хб
Прикладі с, Мо Інтермедіат
М-- 1
М. их ! ! Гі 4-
М (8)-4-(6-(4-гідрокси-4-(піридин- пдрохлорид 757 руто й ЗУ Ху іпупіридин яв 485,3| ілметил)піперидин- п)пірид : (МАН) 4-ол (Комерційно -, | гідроксипропокси)піразоло|1,5- в
ММ М й . доступний) р аІпіридин-3-карбонітрил (Спосіб А) он
Таблиця Хб
Прикладі с, Мо Інтермедіат
М-
Фан (8)-4-(6-(4-((3-флуоропіридин- но | ру 2-іл)метил)-4- 758 ро і й гідроксипіперидин-1- 503,2| 868 - хх іл)упіридин-З-іл)-6-(2- (МАН) (Спосіб А)
Мом " гідроксипропокси)піразоло!|1,5-
Її» 4 | аІпіридин-З-карбонітрил
Е
М-- юю т ак (8) «(6-4 (З'хлоропіридино- до ілуметил)-4-гідроксипіперидин- 759 ро | р 1-іл)піридин-З-іл)-6-(2- (МеВ) (Спосіб А)
ММ іх гідроксипропокси)піразоло!ї1,5-
Її аІпіридин-3-карбонітрил он
М- .
М Ж-- Гідрохлорид 4-
М (5)-4-(6-(4-гідрокси-4-(піридин- (піридин-2- но - 2-ілметил)піперидин- 1- ілметил)піперидин- 760 то | та іл)піридин-3-іл)-6-(2- МеВ) 4-ол т М М ме гідроксипропокси)піразоло!|1,5- (Комерційно 15 аІпіридин-3-карбонітрил доступний) ї 4 (Спосіб Б)
М- ефе (5)-4-(6-(4-((3-флуоропіридин-
Но. | р 2-іл)уметил)-4- 761 - о ху гідроксипіперидин- 1- 5ОЗ.2 й : що Е іл)піридин-З-іл)-6-(2- (мен) 798 (спосіб В)
ММ а | гідроксипропокси)піразоло|1,5- м аІпіридин-3-карбонітрил он
М--
МЕМ но | (5)-4-(6-(4-((З-хлоропіридин-2- 762 что де ху ілуметил)-4-гідроксипіперидин- 5192
Е | 1-іл)піридин-3-іл)-6-(2- (Ман) КбО (спосіб В)
ММ м" гідроксипропокси)піразоло|1,54К 7
А аІпіридин-З-карбонітрил он сі 003159) Приклад 763 м
М. СМ
Ж м о М шт,
М М
СІ он 0031601 4-(5-(4-(З-хлоропіридин-2-іл)метил)-4-гідроксипіперидин-1-іл)піразин-2-іл)-6-(2-
І ропір р р р гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
ІЇ003161|У посудину високого тиску завантажували 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрил (РІбЄб 76,0 мг, 0,213 ммоль), 1-(5-хлоропіразин-2-іл)-4-((З-хлоропіридин-2-іл)уметил)піперидин-4-ол (Кб9, 65,6 мг, 0,193 ммоль) і КзРОх (123 мг, 0,580 ммоль), потім 1,4-діоксан (1,5 мл) і воду (0,2 мл).
Реакційну суміш продували Ма протягом 10 хвилин, після чого вводили Раз(ара)з (8,85 мг,
0,00967 ммоль) і ХРпо5 (18,4 мг, 0,0387 ммоль). Реакційну суміш продували Мо протягом додаткових З хвилин, а потім герметизували і нагрівали до 100 "С протягом З днів до досягнення - 7995 перетворення (РХМС). Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли 60/40 АСМ:НгО з 295 ТФК і фільтрували через Раї! Асгодізс для видалення твердих речовин. Фільтрат упарювали і очищали препаративною ВЕРХ (40-6090
АСМ/НгО з 0,195 ТФК). Об'єднані фракції, що містять продукт, випаровували і залишок розчиняли в МеонН і фільтрували через смолу МР-НСОз. Фільтрат упарювали з отриманням зазначеного в заголовку продукту у вигляді жовтого порошку (2,0 мг, 1,995). МС (арсі) т/72 - 534,2 (М.а-Н). (003162 Приклад 764
Ме
Мі,
СІ
Й ща ц "м
М. А НК
МН
(0031631 З-хлоро-ІМ-(1-(5-(З-хлоро-6-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)піколінамід (003164) До суміші З-хлоропіколіново| кислоти (23 мг, 0,14 ммоль) і НАТИ (37 мг, 0,097 ммоль) в ДХМ (2,4 мл) додавали ОІЕА (84 мкл, 0,48 ммоль). Після 30-хвилинного перемішування при кімнатній температурі однією порцією додавали 1-(5-(3-хлоро-6- метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-амін (інтермедіат Р175, 29 мг, 0,078 ммоль) Реакційну суміш перемішували протягом З годин при температурі навколишнього середовища, потім розподіляли між насиченим МНАСІ і ДХМ. Після поділу фаз органічний шар випаровували і очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕАсС в суміші ізомерів гексану) з отриманням зазначеного в заголовку продукту (20 мг, 5095). МС (арсі) т/2 - 512,2 (М.--Н). 003165) Приклад 765
М-- г" тем ще
М М
Е
(Фін! (0031661 4-(6-(4-(флуоро(феніл)метил)-4-гідроксипіперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил (003167) До розчину біс(тетрафлуоробората) 1-хлорометил-4-флуоро-1,4- діазоніабіцикло(|2.2.2|октану (115 мг, 0,325 ммоль) і МгОз (2,87 мг, 0,0192 ммоль) в СНІСМ (2 мл) додавали 4-(6-(4-бензил-4-гідроксипіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-
Зо метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрил (приклад 27, 95,3 мг, 0,192 ммоль).
Реакційну суміш заморожували при -78 "С і продували повітрям. Суміш повільно нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Після розведення реакційної суміші НгО суміш екстрагували ЕТОАс (3 х). Об'єднані органічні екстракти випаровували і очищали препаративною ВЕРХ (20-8095 АСМ в НгО з 0,195 ТФК). Об'єднані фракції, що містять продукт, випаровували, розчиняли в мінімальній кількості МеоН і пропускали через смолу РІ-НСОз.
Фільтрат упарювали, отримуючи вказаний в заголовку продукт у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору (4,2 мг, 495). МС (арсі) т/72 - 516,2 (МАН). 0031681) Приклад 766
М-
М, сМ
Зо - М
М Е с є он (0031691 4-(5-(4-(3-флуоропіридин-2-іл)метил)-4-гідроксипіперидин-1-іл)піразин-2-іл)-6- метоксипіразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрил 003170) До б-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразоло|1,5-а|піридин-
З-карбонітрилу (інтермедіат Р168, 126 мг, 0,211 ммоль) їі 1-(5-хлоропіразин-2-іл)-4-((3- флуоропіридин-2-іл)метил)піперидин-4-олу (інтермедіат К7О, в 68 мг, 0,211 ммоль) в діоксані (1,5 мл) додавали ХРіоз (20 мг, 0,04 ммоль), Раг(ава)з (10 мг, 0,011 ммоль) і КзРО» (2 М водн., 0,3 мл, 0,3 ммоль). Суміш продували аргоном і нагрівали до 90 "С протягом 17 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розподіляли між 1:11 ДХМ/вода (30 мл).
Після поділу фаз органічний шар промивали водою та насиченим розчином хлориду натрію і випаровували. Неочищений матерал очищали препаративною ВЕРХ (від 5 до 9595 ацетонітрилу у воді з 195 ТФК) з отриманням зазначеного в заголовку продукту (3,4 мг, 2,890).
МС (арсі) т/2 - 460,2 (М.-Н).
Ї003171| Сполуки з таблиці Х7 були отримані відповідно до методики, яка описана в прикладі 766, поєднуючи відповідні боровмісні та галогенвмісні інтермедіати
Таблиця Х7
Приклад не РХМО | Проміжні
М- 973 МИ сМ 4-(5-(4-((3-флуоропіридин-2- 767 С их | ре ч іл)метил)-4-гідроксипіперидин- 5ББоо | Рі? о ЇМ 1-іл)піразин-2-іл)-6-(2- (М н) :в7о
М Р. и морфоліноетокси)піразоло(1,5- 77 175 а|Іпіридин-3-карбонітрил он М
М- он оба 4-(5-(4-((3-флуоропіридин-2- іл)уметил)-4-гідроксипіперидин- РІ6бб6 768 тро Яр м 1-іл)піразин-2-іл)-6-(2-гідрокси- Ме і
М Ех 2-метилпропокси)піразоло|1,5- (МЕН). до во аІпіридин-3-карбонітрил он"
М- г дом 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)- 769 он ок ль /44544-тідрокси-4-(піридин-2- | водо |РІвЄ
Ї ілметил)піперидин-1-іл)піразин- Ман) і
М жу 2-іл)піразоло(|1,5-а|піридин-3- (Му В (1 03 карбонітрил он"
І003172| Приклад 770 2 5--м
М Ї у / хи -к М МН - он он 003173) (А)-М-(4-бензил-1-(5-(3-ціано-6-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піразин-2-
іл)упіперидин-4-іл)-2,3-дигідроксипропанамід 003174) Стадія 1: Отримання 4-(5-(4-аміно-4-бензилпіперидин-1-іл)піразин-2-іл)-6- метоксипіразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. Зазначену в заголовку сполуку (62,7 мг,539б5) отримували таким самим способом, який описаний в прикладі 766, замінюючи 1-(5- хлоропіразин-2-іл)-4-((З3-флуоропіридин-2-іл)уметил)піперидин-4-ол на 4 бензил-1-(5- хлоропіразин-2-іл)/піперидин-4-амін (інтермедіат К72). РХМС т/ - 440,2 (М'-Н). 003175) Стадія 2: Отримання (К)-М-(4-бензил-1-(5-(3-ціано-б6-метоксипіразоло|1,5-а|піридин- 4-іл)піразин-2-іл)/піперидин-4-іл)-2,3-дигідроксипропанаміду. До суміші гемікальцієвої солі ЮО- гліцеринової кислоти (5,79 мг, 0,0396 ммоль) і НАТО в ОМА додавали М-етил-М- ізопропіллропан-2-амін (9,19 мкл, 0,0528 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години 4-(5-(4-аміно-4-бензилпіперидин-1-іл)піразин-2-іл)-6- метоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (11,6 мг, 0,0264 ммоль) реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли ДХМ, промивали водою (Зх) та насиченим розчином хлориду натрію (1х), потім випаровували і очищали препаративною ВЕРХ (5-9595 МесСмМ/НгоО/0,295 ТФК). Об'єднані фракції, що містять продукт, випаровували, потім збирали насичений Мансоз і сумішшю ДХМЛ/ПС 4:1.
Органічний шар відокремлювали і випаровували з отриманням зазначеного в заголовку продукту (4 мг, 2795). МС (арсі) т/72 - 528,2 (МАН). 0031761) Приклад 771
М--
М. сМм є
Е ох
МНЕ
(0031771 М-(1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-4-метилпіперидин- 4-іл)-2,3,6-трифлуоробензамід 003178) До суміші 2,3,6-трифлуоробензенової кислоти (22 мг, 0,12 ммоль) і НАТИ (31 мг, 0,083 ммоль) в ДХМ (2,1 мл) додавали ОІЕА (72 мкл, 0,41 ммоль) і перемішували протягом 30 хв при кт. 3 подальшим додаванням біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(5-(4-аміно-4- метилпіперидин-1-іл)піразин-2-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу (інтермедіат
Р172; 25 мг, 0,041 ммоль) однією порцією. Після перемішування протягом додаткових 2 годин реакційну суміш розбавляли насиченим МНАСІ (2 мл) і пропускали через фільтр для розділення фаз. Органічний фільтрат очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕАсС в гексані) з
Зо отриманням вказаної в заголовку сполуки (17 мг, 7790). МС (арсі) т/2 - 536,1 (М--Н).
Ї003179| Сполуки з таблиці ХВ були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному в прикладі 771, замінюючи 2,3,б-трифлуоробензенову кислоту відповідною карбоновою кислотою.
Таблиця ХВ
М-
Мем 2-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6- 779 то м етоксипіраоло г 5 аІпіридин-4- 534,2
М ОК іл)піразин-2-іл)-4- (Ман)
М (Ф) метилпіперидин-4-іл)-5- флуоробензамід
Н
СІ
Таблиця ХВ
Приклад с, РХМО
М-
М. м см е М-(1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4- 58.2 773 - іл)/піразин-2-іл)-4- ; -о ї М о метилпіперидин-4-іл)-5- (Мен)
М.Я флуоро-2-
ХК Лан СЕ (трифлуорометил)бензамід
К!
Ме
Мом З-хпоро-М-(1-(5-(3-ціано-6- 774 | СІ етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-| 517,1 туя См о. | ілупіразин-2-іл)-4- (Мен)
М метилпіперидин-4- ви іл)піколінамід
Ме
М.М Е З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6- 775 | СІ й етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-| 535,1 то -д М | іл)піразин-2-іл)-4- (Мін) ще 9); М метилпіперидин-4-іл)-5-
М. ах Кн флуоропіколінамід
Ме
Мом М-(1-(5-(3-ціано-6- 778 | ьо етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-| 515,2
Маша М | іл)піразин-?-іл)-4- (Мен) де о; М метилпіперидин-4-іл)-3-
М. 2 їн флуоро-6-метилпіколінамід
М
Мом З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6- 531,2, 777 | С их етоксипіразоло|1,5-аІпіридин-4-| 553,2 туя М | іл)піразин-2-іл)-4- (М.Н, де о) зм метилпіперидин-4-іл)-6- Мама)
М а ВК метилпіколінамід
Ме
Мі. ом М-(1-(5-(3-ціано-6- 778 | д етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-| 511,2 туя сем о. | ілпіразин-?-іл)-4- (Мен)
М метилпіперидин-4-іл)-3,6- ув диметилпіколінамід 0031801 Приклад 779
М-
М. см то - М СІ . о
М М
МН
(0031811 2-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-4- метилпіперидин-4-іл)-6-метилбензамід
І003182|У 15-мл пробірку під тиском завантажували 4-бромо-б-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил (інтермедіат Р5; 15 мг, 0,056 ммоль) і діоксан (0,5 мл) з утворенням суспензії, а потім додавали воду (0,15 мл), С520Оз (55 мг, 0,17 ммоль) і 2-хлоро-6-метил-М-(4- метил-1-(5-(4,4,5,5)тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразин-2-іл)піперидин-4-іл)бензамід (інтермедіат К49; 37 мг, 0,056 ммоль). Суміш продували Ме протягом 5 хвилин перед додаванням ХРНОБЗ (11 мг, 0,023 ммоль) і Рагараз (5,2 мг, 0,0056 ммоль) з наступним додатковим пропусканням протягом 5 хвилин Ма до завершення реакції і нагрівали при 80 "С протягом 17 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли водою (10 мл) та екстрагували ДХМ (2х10 мл). Об'єднані органічні фази сушили (Мо5Оз), фільтрували і випаровували. Неочищену речовину очищали спочатку препаративною ВЕРХ (5- 9595 МесСм/НгоО з 0,295 ТФК), а потім хроматографією на силікагелі (0-10095 ацетон/суміш ізомерів гексану) з отриманням зазначеного в заголовку продукту (2,1 мг, 790), МС (арсі) т/2 - 530,2 (М.Н).
ЇО03183)| Сполуки з таблиці ХО були отримані відповідно до методики, яка описана в прикладі 779, замінюючи 4-бромо-б-етоксипіразоло|(1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил відповідним проміжним бромідом.
Таблиця Х9
Приклад с. РХМО Інтермедіат
М.Х ек 2-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6- он | (З-гідрокси-3- БВа о 7802 Коул метилбутокси)піразолог!,54 ие; |РІЄО
Х а|піридин-4-іл)піразин-2- (МЕН) м о іл)-4 метилпіперидин-4-іл)- й б-метилбензамід
Мт 2-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-
Аз " Д--см (2-(3,3-дифлуороазетидин- 6212 781 Мити чих 1-іл/уетокси)піразоло|1,5- М Н РІ70 ве н а|піридин-4-іл)піразин-2- (МЕН)
СаО іл)у-4-метилпіперидин-4-іл)- о а б-метилбензамід
М- 2-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-
Мои том (2-оксо-2-(піролідин-1- й Я 613,2 782 С І я» МУ іл)етокси)піразоло|1,5- ; оо о а|піридин-4-іл)піразин-2- (Мен) РТ
Сл іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-
СІ б-метилбензамід
М- т дом 2-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6- рам гідроксипіразоло(1,5- 502,1 т83 но Я аІпіридин-4-іл)піразин-2- | (Ма). | Р!
М С о с іл)-4-метилпіперидин-4-іл)- ве 6 метилбензамід х Примітка: захисну групу ТВ5 видаляли під час препаративної очистки ВЕРХ (5-9595 АСМ у воді з 0,190 ТФК). 003184) Приклад 784
М--
М. им
Кеті Ві й ра (Ф)
М М
МН
Е
(0031851) 2-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)-о-флуоробензамід (003186) До суспензії дигідрохлорид 4-(5-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піразин-2-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р173; 10 мг, 0,020 ммоль) в ДХМ (0,2 мл) додавали 2-хлоро-5-флуоробензенову кислоту (4,2 мг, 0,024 ммоль),
ПІЕА (14 мкл, 0,081 ммоль) і НАТИи (12 мг, 0,030 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів, потім розбавляли НгО (10 мл), екстрагували ДХМ (3х10 мл) ії об'єднані органічні фази випаровували. Неочищену речовину очищали препаративною
ВЕРХ (5-9595 МесСм/НгО з 0,195 ТФК). Об'єднані фракції, що містять продукт, розбавляли насичений Мансоз (10 мл) та екстрагували ДХМ (3х10 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію (15 мл), сушили (М95О5), фільтрували і випаровували, отримуючи вказану в заголовку сполуку (1,2 мг, 1095). МС (арсі) т/72 - 578,2 (М.--Н).
Ї003187| Сполуки з таблиці Х10 були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному в прикладі я замінюючи 2-хлоро-5--флуоробензенову кислоту відповідною і 784 і 2 5-ф б і і карбоновою кислотою.
Таблиця Х10
М-
М. тем З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-..| сві гідрокси-2- 53 2 785 но о -д М сі метилпропокси)піразоло(1,5- (Мен
Кк | ї о аІпіридин-4-іл)піразин-2-іл)-4 Мама
ММ ДМ |метилпіперидин-4- т Ма) мно м- іл)/піколінамід
М-
Мои тем З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2- | вв» гідрокси-2- ко/ 9 786 но - М. метилпропокси)піразоло!|1,5- ; о Мен у; | Я Ге! М-- а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-4 (Мен, 2 і ; М--Ма)
М М метилпіперидин-4-іл)-6-
МН Х / метилпіколінамід
СІ
М- ! Е 7 дм Е М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|(1,5- 580,2 787 но о - М а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-4- (МАН) де о) метилпіперидин-4-іл)-2,3,6-
М М трифлуоробензамід
МН
Таблиця Х10
Приклад г, РХМО
Ме
М.М З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-
СІ Е |гідрокси-2- 788 ее) | р с й | метилпропокси)піразоло|(1,5- жк о | М о х а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-4 (Мен)
М. М метилпіперидин-4-іл)-5-
М Мая . (Лан флуоропіколінамід
М--
М.М еЕ М-(1-(5-(3-ціано-6-(2-тідрокси-2-| 15 метилпропокси)піразоло|1,5- 6534 2 789 но у7Еб їх а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-4- М Н (в) | М о метилпіперидин-4-іл)-5- Мем
М.Я флуоро-2-
М !
С нн СЕЗ (трифлуорометил)бензамід 003188) Приклад 790
Ме
М. том
Я | шля - М нм й порча а
М. ах М
МН
(0031891 З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-((З-флуороазетидин-3-іл)метокси)піразоло!|1,5-а|піридин- 4-іл)піразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінамід 003190) Стадія 1: Отримання трет-бутил-3-(((4-(5-(4-(З-хлоропіколінамідо)-4- метилпіперидин-1-іл)піразин-2-іл)-3-ціанопіразоло|1,5-а|піридин-6-іл)окси)метил)-3- флуороазетидин-1-карбоксилату. У суміш З-хлоропіколінової кислоти (24 мг, 0,15 ммоль) і НАТО (38 мг, 0,10 ммоль) в ДХМ (2,5 мл) додавали ОІЕА (88 мкл, 0,50 ммоль), потім перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі до додавання однією порцією трет-бутил-3-((4- (5-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піразин-2-іл)-3-ціанопіразоло|1,5-а|піридин-6-іл)уокси)метил)-3- флуороазетидин-1-карбоксилату (інтермедіат Р153; 27 мг, 0,050 ммоль). Після перемішування протягом ночі реакційну суміш розбавляли насиченим розчином МНаСі(водн) (2 мл) і пропускали через фільтр для розділення фаз. Фільтрат очищали хроматографією на силікагелі (0-10095
КОАсС в суміші ізомерів гексану) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (34 мг, кількісний вихід). РХМС п/ - 676,2 (МН). 003191) Стадія 2: Отримання (К)-М-(4-бензил-1-(5-(3-ціано-б6-метоксипіразоло|1,5-а|піридин- 4-іл)піразин-2-іл)піперидин-4-іл)-2,3-дигідроксипропанаміду. У розчин трет-бутил-3-(((4-(5-(4-(3- хлоропіколінамідо)-4-метилпіперидин-1-іл)піразин-2-іл)-3-ціанопіразоло|1,5-а|піридин-6- іл)уокси)метил)-3-флуороазетидин-1-карбоксилату (34 мг, 0,050 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали
ТФК (2 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 20 хв при температурі навколишнього середовища, потім випаровували при зниженому тиску і очищали хроматографією на силікагелі (0-1095 МеонН у ДХМ з 0,195 МНАОН) з отриманням зазначеного в заголовку продукту (12 мг, 4195). МС (арсі) т/2 - 576,2 (МАН).
І003192| Приклад 791
М-
М. том
СІ й -ж | д й» о Що оф
М
МН
(0031931) З-хлоро-ІМ-(1-(5-(3-ціано-6-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-4-
метилпіперидин-4-іл)піколінамід (003194) До суміші З-хлоропіколінової кислоти (15 мг, 0,096 ммоль) і НАТИ (24 мг, 0,064 ммоль) в ДХМ (1,6 мл) додавали ОІЕА (56 мкл, 0,32 ммоль), потім перемішували протягом 30 хвилин перед додаванням однією порцією біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(5-(4-аміно-4- метилпіперидин-1-іл)піразин-2-іл)-б-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат
Р174 20 мг, 0,032 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі, потім розбавляли насиченим розчином МНасСі|водн) (2 мл) і пропускали через фільтр для розділення фаз. Органічний фільтрат очищали хроматографією на силікагелі (0-10095
ЕОАс в суміші ізомерів гексану) з отриманням зазначеного в заголовку продукту у вигляді твердої речовини (14 мг, 8790). МС (арсі) т/2 - 503,2 (М.Н). 003195) Сполуки з таблиці Х11 були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному в прикладі 791, замінюючи З-хлоропіколінову кислоту відповідною карбоновою кислотою.
Таблиця Х11
М-
М. им Е З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6- 792 | СІ й метоксипіразоло|1,5-а|піридин- 5211 вна с | 4-іл)піразин-?-іл)-4- (Мен)
М.М. о М метилпіперидин-4-іл)-5- -д Кн флуоропіколінамід
М- ! Е 7 у ем Е М-(1-(5-(3-ціано-6- метоксипіразоло|1,5-а|піридин- 3 |За чим 4-іл)піразин-2-іл)-4- му ще о) метилпіперидин-4-іл)-2,3,6- (Мун)
М. 2 Ї Лан Е трифлуоробензамід
М- ! Е
Мои ом 2-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6- 794 | метоксипіразоло|1,5-а|піридин- | 520,1 ву ї М о 4-іл)піразин-2-іл)-4- (Мен) метилпіперидин-4-іл)-5- в С флуоробензамід
М- ! Е
Мои ом М-(1-(5-(3-ціано-6- 795 | метоксипіразоло|1,5-а|піридин- | 554,2 вас М 4-іл)піразин-2-іл)-4- (Мен)
М.Х. о метилпіперидин-4-іл)-5-флуоро- - ХЛ СЕ 2-к«(трифлуорометил)бензамід
Кк!
Ме
Мои ем З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-б-
М метоксипіразоло|1,5-а|піридин- | 517,2 7936 во М | 4-іл)піразин-2-іл)-4- (Ман)
М. о Сх метилпіперидин-4-іл)-6- - Кк; с метилпіколінамід 003196) Приклад 797
Ме
М. см
ІФ) | - М
Сх нН ес Ї
Н Мах (0031971 (А)-3-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(морфолін-2-ілметокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінамід 003198) Стадія 1: Отримання трет-бутил(К)-2-(((4-(5-(4-(З-хлоропіколінаміно)-4- метилпіперидин-1-іл)піразин-2-іл)-3-ціанопіразоло|1,5-а|піридин-6-іл)уокси)метил)морфолін-4- карбоксаміду. Зазначену в заголовку сполуку (30 мг, 6795) отримували відповідно до методики, яка описана в прикладі 791, замінюючи біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(5-(4-аміно-4- метилпіперидин-1-іл)піразин-2-іл)-б-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил на трет- бутил(К)-2-((4-(5-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піразин-2-іл)-3-ціанопіразоло|1,5-а|піридин-6- іл)уокси)метилуморфолін-4-карбоксилат (інтермедіат Р176). РХМС т/; - 688,2 (МН). 003199) Стадія 2: Отримання (К)-З-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(морфолін-2- ілметокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінаміду. До розчину трет-бутил(К)-2-((4-(5-(4-(З-хлоропіколінамідо)-4-метилпіперидин-1-іл)піразин-2-іл)-3- ціанопіразоло|1,5-а|піридин-б6-іл)уокси)уметилуморфолін-4-карбоксилату (30,2 мг, 0,044 ммоль) в
ДХМ (2 мл) додавали ТФК (1 мл), потім перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі, а потім випаровували і ще раз розчиняли в суміші ДХМ/ЛПС 4:11. Суміш промивали насичений МансСоОз, сушили (Маг25О.4), фільтрували і випаровували, отримуючи вказаний в заголовку продукт (21,5 мг, вихід 8395). МС (арсі) т/7 - 588,3 (М--Н). 003200) Сполуки з таблиці Х12 були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному в прикладі 797, замінюючи З-хлоропіколінову кислоту відповідною карбоновою кислотою на стадії 1.
Таблиця Х12
М-
СМ і й (пу клоро М 5 щіано в. (9) уп М морфолін-2- 798 С (в) хх ї ілметокси)піразоло|(1,5- пи се. сі а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-4- (МН)
М ММ (в) і ;
Н ВХ метилпіперидин-4-іл)-5-
М й флуоропіколінамід і і: Е
Ме
М. см (В)-М-(1-(5-(3-ціано-6- (о) й М (морфолін-2- (Ф) хх ; ; 799 С у ї ілметокси)піразоло|1,5- 639.2
У ЕС а|Іпіридин-4-іл)піразин-2-іл)-4- й
М М я 9 з метилпіперидин-4-іл)-5- (Мен)
М флуоро-2-
Н (трифлуорометил)бензамід
Е
(003201) Приклад 800
Ме
М. том ге) КО | р М ох
Н ес !
Н Мах (0032021 (5)-3-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-(морфолін-2-ілметокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіразин-2-іл)-4-метилпіперидин-4-іл)піколінамід (003203) Зазначену в заголовку сполуку (50 мг, 74905) отримували відповідно до методики, яка описана в прикладі 797, замінюючи трет-бутил(К)-2-((4-(5-(4-аміно-4-метилпіперидин-1- іл)упіразин-2-іл)-3-ціанопіразоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл)'окси)уметилуморфолін-4-карбоксилат на трет- бутил(5)-2-((4(5-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)піразин-2-іл)-3-ціанопіразоло|1,5-а|піридин-6- іл)уокси)уметил)морфолін-4-карбоксилат (інтермедіат 177). РХМС тп/:2 - 688,2 (М.Н). (003204) Приклад 801
М-
М. 2 ЕМ то у зх -- МН. 003205) (5)-4-(6-(3-(амінометил)піролідин-1-іл)піридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-
З-карбонітрил 003206) Стадія 1: Отримання трет-бутил(5)-((1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)піролідин-З-ілуметилукарбамату. У розчин б-етокси-4(б-флуоропіридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 50,7 мг, 0,180 ммоль) і трет-бутил(К)- (піролідин-З-ілметил)карбамату (54,0 мг, 0,269 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) додавали ОІЕА (0,157 мл, 0,898 ммоль) і перемішували при 115 "С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли Н2гО і фільтрували. Тверду речовину промивали водою, а потім сушили при зниженому тиску з одержанням вказаного в заголовку продукту у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору (83 мг, вихід 99965). РХМС т/; - 463,2 (МН).
І003207|Стадія -( 2: Отримання (5)-4-(6-(3-(амінометил)піролідин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил(5)-(1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піролідин-З-іл)уметилукарбамата (83 мг, 0,18 ммоль) в 1,4-діоксані (1,5 мл) додавали конц. НСІ (0,029 мл, 0,36 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш випаровували, потім розчиняли в суміші
ДХМ/ПС 4:1 ії нейтралізували насиченим МансСоОз. Органічний шар пропускали через фільтр для розділення фаз і випаровували, отримуючи вказаний в заголовку продукт у вигляді твердої речовини (8,9 мг, 1395). МС (арсі) т/7 - 363,2 (М.-Н).
Зо (0032081 Приклад 802
М-
Мем -о -Щ- с
МН
Ми - 7 0032091 (2)-4-(6-(3-(амінометил)піролідин-1-іл)піридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-
З-карбонітрил (003210) Зазначену в заголовку сполуку (12 мг, 1895) отримували відповідно до методики, яка описана в прикладі 801, замінюючи трет-бутил(К)-(піролідин-3-ілметил)карбамат на трет- бутил(5)-(піролідин-3-ілметил)карбамат на стадії 1. РХМС т/: - 363,2 (М.-Н). (003211) Приклад 803
М--
М. 2 ЕМ -о у-д с о
М НМ СІ
ГІ /
М
(ооз2121 (5)-3-хлоро-М-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|(1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)піролідин-3-іл)уметил)піколінамід (003213) Зазначену в заголовку сполуку (32,6 мг, 7195) отримували відповідно до методики, яка описана в прикладі 791, замінюючи біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(5-(4-аміно-4- метилпіперидин-1-іл)піразин-2-іл)-б-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил на (5)-4-(6-(3- (амінометил)піролідин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил (Приклад 801). РХМС п/2 - 502,2 (МН).
І003214| Сполуки з таблиці ХІЗ3 були отримані відповідно до методики, яка описана в прикладі 803, поєднуючи відповідний проміжний амін з відповідною карбоновою кислотою.
Таблиця Х13
М-
Мем (5)-М-(1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5- 447,3 804 нень хх о а|Іпіридин-4-іл)піридин-2- | (МАН) | Приклад 801 р НМ іл)піролідин-3-іл)уметил)-
М жи З-метилбутанамід
М- де (8)-Мм-(1-(5-(3-ціано-6- 805 | етоксипіразоло|1,5- 447,3 тал с о аІпіридин-4-іл)піридин-2- | (МАН) | Приклад 802 р НМ іл)піролідин-3-іл)уметил)-
М - З-метилбутанамід
М-
М. с (Н)-З-хлоро-М-(1-(5-(3- ціано-6- БО? 806 тал ї ся о етоксипіразоло|1,5- (Мен) | Приклад 802 р ню сі а|піридин-4-іл)піридин-2-
МОМ іл)піролідин-3- - М іл)метил)піколінамід (003215) Приклад 807
М--
МАМ
Вих
МН
25,
ІФ) (003216) М-(4-бензил-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|(1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)упіперидин-4-іл)-2-гідроксиацетамід
І003217| Стадія 1: Отримання 4-(6-(4-аміно-4-бензилпіперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6-
етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. Розчин трет-бутил-4-аміно-4-бензилпіперидин-1- карбоксилату (220 мг, 0,758 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) додавали ТФК (0,5 мл), перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім випаровували. Залишок повторно розчиняли в
ОМА (3,8 мл), потім додавали б-етокси-4(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|(1,5-а|піридин-3- карбонітрил (інтермедіат Рб, 214 мг, 0,758 ммоль) і К»бОз (524 мг, 3,79 ммоль). Суміш перемішували при 60 "С протягом 24 годин, потім охолоджували до кімнатної температури і розбавляли водою. Водну суміш екстрагували ЕТОАс, і об'єднані органічні екстракти випаровували і очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ДХМ/1095 Ммеонл/1дь МНАОН), отримуючи вказану в заголовку сполуку (261 мг, 7690). РХМС Іп/2 - 453,2 (М.Н).
І0ОЗ218)| Стадія 2: Отримання М-(4-бензил-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4- іл)піридин-2-іл)піперидин-4-іл)-2-гідроксиацетаміду. До розчину 4-(6-(4-аміно-4- бензилпіперидин-1-іл)піридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (30 мг, 0,0663 ммоль) в ДХМ (0,66 мл) додавали 2-гідроксиоцтову кислоту (5,55 мг, 0,0729 ммоль), М-етил-М- ізопропіллпропан-2-амін (23,1 мкл, 0,133 ммоль) і НАТО (30,2 мг, 0,0795 ммоль), потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі (5-9595 Месм/НгО/0,295 ТФК).
Об'єднані фракції, що містять продукт, розподіляли між ДХМ/ПС 41 і насиченим Мансоз. Після поділу фаз органічний шар випаровували з отриманням зазначеного в заголовку продукту у вигляді твердої речовини (7,2 мг, 2190). МС (арсі) т/2 - 511,2 (М.--Н).
І00З3219| Сполуки з таблиці Х14 були отримані з використанням способу, що аналогічний описаному на стадії 2 прикладу 807, замінюючи 2-гідроксиоцтову кислоту відповідною карбоновою кислотою.
Таблиця Х14
Ме
ММ тео супи (5)-М-(4-бензил-1-(5-(3-ціано-б- 808 й М етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- пово іл)піридин-2-іл)піперидин-4-іл)- (МН)
МН З-гідроксибутанамід о)
НО":
Ме
МАМ
- -о я їх (8)-М-(4-бензил-1-(5-(3-ціано-6- 809 і етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-| 525,3
М іл)піридин-2-іл)піперидин-4-іл)- | (МАН) 2-гідроксипропанамід
МН
(в) (Фін!
Таблиця Х14
Структура | Хімічнаназва / РХМо т/а
М-
М. й М раль - о я | (в8)-ч-(4-бензил-1-(5-(3-ціано-6- 5З9.3 810 5. етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- (М В)
М М іл)піридин-2-іл)піперидин-4-іл)- й 2-метоксипропанамід
МН в) ще) і
М-
Му рах | -д- о я В8)-М-(4-бензил-1-(5-(3-ціано-6- (ВМ (5-(3-ц 811 щу етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-| 564,3
М М іл)піридин-2-іл)піперидин-4-іл)- | (МАН) 1-метилпіролідин-2-
МН карбоксамід о- т /
С
М--
МАМ рах Дон о | М-(4-бензил-1-(5-(3-ціано-6- 5392 812 ЗМ М етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- (М н) іл)піридин-2-іл)піперидин-4-іл)- й 2-гідрокси-2-метилпропанамід
МН но
Іще)
М--
МО А
- | (в8)-ч-(4-бензил-1-(5-(3-ціано-6- 813 М етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-| 541,2 іл)піридин-2-іл)піперидин-4-іл)- | (МАН) 2,3-дигідроксипропанамід
МН
(е);
Фін! он
Таблиця Х14
М-
І
МАМ ща | М-(4-бензил-1-(5-(3-ціано-6- 814 М М етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-| 538,2 іл)піридин-2-іл)піперидин-4-іл)- | (МАН) 2-(диметиламіно)ацетамід
МН
25, -Мй
М
(0032201 Приклад 815
М- т Дт се
ФІ
М М
(9) п ен ти (ооЗ2211 (25,38)-2-аміно-М-(4-бензил-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)піпериди -4-іл)-3-гідроксибутанамід (003222) Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи спосіб, аналогічний описаному на стадії 2 прикладу 807, замінюючи 2-гідроксиоцтову кислоту М-Етос-захищеною кислотою ((9Н-флуорен-9-іл)уметокси)карбоніл)-І -треонін. До М-захищеної неочищеної речовини додавали суміш 1:11 морфолін-ДХМ для видалення захисної групи, потім випаровували і очищали відповідно до методики, яка описана в прикладі 807, з отриманням кінцевого продукту у вигляді твердої речовини (13,8 мг, 2895). МС (арсі) т/72 - 554,3 (М'-Н). (003223) Приклад 816
М--
МИ М им
МН
(в)
МН» (ооЗ224) (5)-2-аміно-М-(4-бензил-1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)упіперидин-4-іл)-3-метилбутанамід 003225) Зазначену в заголовку сполуку (3 мг, 895) отримували, використовуючи спосіб, аналогічний описаному в прикладі 815, замінюючи ((9Н-флуорен-9-ілуметокси)карбоніл)-Ї - треонін на ((9Н-флуорен -9-іл)уметокси)карбоніл)-І -валін. МС (арсі) пт/2 - 552,3 (М'-Н). (003226) Приклад 817
М-
МАМ
Ул
ФІ
М ер
МН в)
МН
НО!" (ооз227| (25,35)-М-(4-бензил-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)упіперидин-4-іл)-3-гідроксипіролідин-2-карбоксамід 003228) Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи спосіб, аналогічний описаному на стадії 2 прикладу 807, замінюючи 2-гідроксиоцтову кислоту на М-Вос-захищену кислоту (25,35)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-3-гідроксипіролідин-2-карбонову кислоту. М-захищений продукт виділяли після хроматографії на силікагелі (0-10095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану).
Виділений продукт розчиняли в суміші ДХМ:ТФК 1:11 при 0 "С, потім залишали повільно нагріватися до кімнатної температури протягом 24 годин. Після видалення розчинника неочищену речовину повтороно очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 1:9 МЕОН:ДХМ з 190 МНАОН в ДХМ) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини (33 мг, 3695). МС (арсі) т/7 - 566,2 (М'-Н). (0032291) Приклад 818
М-
М. М -о Дня
Фі
М ер
МН в) ля
М
5
ІооЗ2301 (25,35)-М-(4-бензил-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)упіперидин-4-іл)-1-етил-3-гідроксипіролідин-2-карбоксамід
ІООЗ231|У розчин (25, 35)-М-(4-бензил-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4- іл)упіридин-2-іл)піперидин-4-іл)-3-гідроксипіролідин-2-карбоксаміду (Приклад 817, 15 мг, 0,0265 ммоль) в ДХМ (0,13 мл) додавали триацетоксигідроборат натрію (11,2 мг, 0,0530 ммоль) і ацетальдегід (0,769 мкл,0,0265 ммоль), потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли сумішшю ДХМ/ПС 4:1 і промивали насиченим МаНсСоОузуводн)
Після поділу фаз органічний шар випаровували з отриманням зазначеного в заголовку продукту (11 мг, 7295). МС (арсі) т/2 - 594,3 (Ма-Н). (003232 Приклад 819
Ме
М. М о | / х о
М М -М
МН
(в)
Фін!
Фін!
(0о3з2331 (А)-М-(1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-(піридин-2- ілметил)піперидин -4-іл)-2,3-дигідроксипропанамід. 003234) Зазначену в заголовку сполуку (21,6 мг, 1895) отримували з використанням способу, що аналогічний описаному на стадії 1 прикладу 626, замінюючи 2-(1-(трет- бутоксикарбоніл)азетидин-3-іл)оцтову кислоту на гемікальцієву сіль О (ж)- гліцеринової кислоти.
МС (арсі) т/2 - 542,2 (МАН).
Умовні скорочення:
Вос-ізоніпекотінова кислота 11111111 |Їдобадоби./////////777777ССсСсС 1,2-бензіодоксол-3-(1Н)-он екв. феквівалентгс//777777111111111111ссСсСС
Гексафлуорофосфат 1-(біс(диметиламіно)метилені-1 Н-1,2,3- триазоло|4,5-Б|піридинію 3-оксид або гексафлуорофосфат 2-(7- аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронія
Гексафлуорофосфат 3-Ібіс(диметиламіно)метиліуміл|-ЗН- бензотриазол-1-оксид або 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3- тетраметилуронія
1095 Ра/С Паладій 1095 мас. (в перерахунку на суху речовину), активоване виш спам
Тетракіс(трифенілфосфін) паладій (0) трис(дибензиліденацетон)діпаладій (0) 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероценпаладій (І) дихлорид дихлорометановий комплекс трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0) хлороформ комплекс дихлорид біс(трифенілфосфін)паладію (І) дициклогексил (2',4",6'-тріїзопропіл-(1,1'-біфеніл|-2-іл) фосфін
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«110М Ауркяу ВіорРпахша, їла «ік ЗАМІЩЕНІ ПІРАЗОЛОЇТІ1, З АЇПІРИЛИНОВІ СПОЛУКИ ЯК ТНЕТБІТОВИ
БТ КІНАЗИ кізо» Яяовав-соазМкої «1605 3 «із» «ди а0в,215 «ай Оу о кіБО» 27/87, 84 «1 2017-01-18 «зп бБхУа91, 180 «1315 2017-04-27 хі» 62/53, 80 «іБівз 01-12 кіЗОз поле, «ЗЕ літня а «705 батевсїв версія 3,5 «віп 1 квіїз 1116 кві» Білок «віз» Ношше зарієнпе5 каопох їі
Ме Аба був Аве Тих бБву бі ІЗ йАтТа бі їж АхЯя Вей ей ей Бей ї 5 10 15
Тит тод т зт Меву Ха Тівху (їх Яожкє кА ХО - Ж ех ЕХО ки тож пу кух ее: о ін Меп зей Ба Бе Га і жмут мак а ем ца у щем ЗУ ж ОК -О 25 зо
Ага Авр Аїа тує Тхр біб Ббуз їі Тук Уві Дер біп діа діа біу Тве 5 хе ія ев Тує Уаї Ні Аза Пео йка дер о діа Бус слу біз Заї вхо 5О 5 що дек це вка Бей бів біп Ні без Туш піу Тс ТУ дДка ТВж Ак Бех -3 7 т5 ви
Вів піз лев Ана ТероЇзє Суз Її» Сів бів АвроївЕ Су фена мм. Ту 85 ще 5 їви Авп ОА бек оїйєз Аве ой: бек ойех Тр бів Ббуз рей бек Уві АкУ пи І зах І та іо 5 1135 х « - г Кк Не ОУН рос ка текс току ХЕ КЯ х- 3 юа Н її дзи вка сіУу Бе БЕшБ Бей їжа ТАК Зі Бук Ба бух Маїф Рнпе рев щшях я роту іо 135 Тео р к Е -- бут У В т Уж ух ле хх тих пу -к сю Гек Кі кю
Туз ТвЕ Зах бе) Ак піб СІ1у бій Сув бів Те Бко бі Су дія вхо яті ше з Ах 1535 135 145 чаї теж Бе бах рве вне Ав тво бек БВ рко Аза Су пек о ББх ем хх щ ке рр 145 155 Та і50 кож ї ро ях т с: -у5 х я Я т оком їх Тонус У чи З «ех пуф жо АКкЯ бід ії Сув ож Бко бів Твх бхя Ко Бех Ре Акоа 16 дк док тх а їБ5 ТУ 175
З є: ,кх хо сх як ТЕ гу ї хх в: 15 То ик Тк ї у
Ат бін Аза Вк ркЗз вує джазу ТВ Бе бе плб Ве Ажш Бей Бей Еко в же шк іо 155 їіщпо
С с не Ук Її се УТ зх с су ї З Кк хх, ж. са Ук
Чаї пів бе без Сув Бо дви її беж У8ї дія Тух Бхто ей їнша БІ хе тм й сур їа5 ОО 235 3 жає й с; тя іа я 5 ху Жууе шо а ЯК щі же
ЗУ с пам Бе Е нав вна ЕЕ З. сУв ді Без во тує у мя ладу ча ії Бех ж тах т т 510 ії жо т" що же Тед щої й зи р Ху а ОВУ ден ;. одежу МУх кл Я хз пт щої
Твжх Ако ТЖр Аза без дзю ДрЯ біз біб Ако пів Пйуз Тує Бій пей Уві як под детр. ват я рве пуд ЗО
ТЯ ххх : ; ч с У- У КоЯ я З - аж « По жд Гак тжи діа уаї ув Твпу Уаї Ків діа біу дія Вт бій бій Чаї чді мех ча) 45 о 28
Рто Ббе гко Заї ТВ Уві Тек йвро Зіз Азою Звр Бех дів Беко тТрх рБе ро дод дей
БО 25 о
У Я - Глшия же то ноз - ї: хі кн х т. з я чу сах
БІО Аїа біу Узі Аве Твж Дів бек діа таі Уаї сьо В Бе Ака Був
БИ 5 жа ен ек ту з с дж я тих у Є їх Кі У я
Сів аю ТБпх чаї Уві Аза Тих бе да Уггі Ре Ав діа дер Уа Ма.
ЗИ еВ Зще і» хі ї- 9 й т - ххАЛ уч я Море з Я -- М шк Е кох ік
Рго йіа Бех біу пі ви Уаії Ах вжчЧ тТух ТЕ бек ТВ ем цей Вхо
КК; ЗО ВВ ЗО ї ше Же п у БА щі Го дж р з, тТху. У у їх Ко Ж ун, з що що
Сі Взр о їпЕ Тр о йівз пів сін ТБ ВБе Авц Уві бі нія Ткрорхо Ав
Зо УЗ
З х к я х -- ж ке ЕХ ори ХЕ Во кро ТБ, ак у Кая сСіш Тв жхвк Чаї спів Віа ДБп обі Зех бБе Уяі дк діа ТВ Заї Нія 345 5 дво їх біб й-еа УМаї Бей АЗуУ йхєб бва фе; БЖ їі бе Сів; яп Ат зх с. зд. 355 ЗО 355 тТВЕ Меї бо бесб віз Уві Бей Уві дих дер бек да рРле Бі бі Веб на пут мо
У 375 зво я пон жк -о вче сок р и у: ї З КЯН то рух ху
ЗіУу Діва Бі чаї Гев ме) ен нів ре деп Чаї БехУ Уві цез РЕ Уду
Бех Без Ніз Пец ко Бек То Тек Бех беч шк Уді Бек па АкУу Діта зп5 іс їз
Щ ше нн ни і и п и и ха ях уже бзхутю Я д вхч вх Вп: Віа Бій їБ05 Єсфу був Заї Сув чаї Біб вав об Піп ва ак 4-3 48 ре ой дови тую п ШК КНИШ з не Ко ЧИ ЧУ жі ко ке дл 2-8 Зіка йду пе Бех пауУу Тїіе дзп узі бів тує буя бе) нів бех ву біу Аїа дви 135 445 ча5 ж жх рення З о ;; 4. іо хо хи ту У не - ня Е х срУВ за. ших УТ чт ув -Еж ТпК йец бі Узі Уаї ТБ Бек Аза сія Ав Твх ех бі ТІ1є зд й ок й чо 55 450 ; ТУ. І т К я тощо оду х же го туги Її сх - ТЕ
Тей Бе Узі дзи Аве ТВжх Був Абе Бей дхо ка РкЕо Пув Сух Аза біз ке мих ч/к пл 455 с 475 по
З х х ж ся З жк СО ну їху ож лях ї 1 се хм жо - КО Учня цей нів Тук Месє Узі чаю Ата тво Бе ів бів о тТвх Шек Акз був Ажа
К с Ккочет й їх 485 Зло 135 їх о - й т У я "р Ка Зх ких т. та о Ж Кт А бів Аза бів Пес еп Уаї ТБж о Уаі біз біу бек Тук Узі Айба бів со зоо вої що жо ях ех ях би хуя и х ЧУ . ах А с : с со Кз
Віз бі був ко Без бек Су йія Уві Чех Буз дхЗ Авто Бей біз Су 515 ЕЙ 525 пу ваз бхуд "хх Ж дахх 0 дж жк сах фею и хх гххжду «орья Жоих іа віз бе Зі бі Пет зіб бек рт Тк сі дк Сувз ЗІ Тер Ак з 235 Бай п а я «ОО з х ї Сак по т. шо уні с лі Жду ню у роя :. я ук их бів сіУ АввоБіу Був біу їі ТНК бкб деп Ре Бех Тих Суж беї РЕ ще, оо з с п45 За 53 ЗВО реу пору са жено Шк хх се не я пт ма 75 порно му -еЕ ТИХ Буз ЖТпІ був Ко Ав о бБіу Мів Суб БввоУві Узі зі так сів пе дути их зна 55 БТ 75
КІ Яд днк ОК У їх Кок чи ж хх беж Кі (Я хх азвіїе АвБми Ті Сув РЕ ІВ Алю був без да У Зех їз Уаї с1у
Беж ке ща зо зних За ху шо вх ще пох я Ку усю, дк Итт же х РАН зії і я Зоджо? я піУу Ні Буд Ро бі БІО Бхо дз сіу їі Буз Аза бі Тук бі ТВЕ 85 чо вої їх усх ля в мо Я хх 4 и і г нчх : же ВХ ж у. КІ ких
Суб АвпоСув Ре Ро Біо пі за Бу Сузв БВе Суз Зі РЕо 1 дар вБко виз во т Тоня кт о да , - х о у я се ня що т -ж - ях
Іїе бів бер Рго Цез Су Ар біс їм уз Абу ТЛЕ Маї Ії Діаз діш 525 е50 535 540 х хм х - їх бдармо МШеа. т з и ух пек ке нн Я божу щу - гу х йіа Уві їси Ббпе беж Рпе Тіз Маї Бер Маї а бец Бех Дів Ре бух
КО т; г х
Бах 5 555
Жде по ту жк дош т о М Ту ро з. х є еще - с: рО Ж її Щі Сує ТУукК Нів ув Вце Аза Вів бух РЕ вро Хі чех бех Ді
БО БЕЗ БТ й у їх Ух. ечя Кк Як 5 Є Ск вл Я ж тух. т - Б 1 4 ее трх с. я
Зі Ме: ТВ ББе5 Ах АкФ Бо Аїа бів вів рРпе бко Узі бек Тук Бех во се5 гх то Жук 1 4 я дк їх сенкан Том - ут З отак ре що цек 5ак блУу Аза Аха Ак Рко Бек Без в» бах Меб 016 ди апа
БИ 55 таз
М х. Бодя шо Мх Боже щ- о тез У ка йо я пре ТМ уєух Ек К сх ас уаї Авр о Аіа Бце пу С16е Пец йіЯ Авю Рко Муз Тхр осіб Ра вВко
Та ТІВ ті5 83 дкич хе Зх х : зо - Гн не лук СЕ хї ох лою Ск ха рих дха був два) Сей Уві баз цу Був ТМ Беб бу біз сі сій пе іуУ 785 то 735 : дл з щш ї р АЛ ке мА г т точи пу ж же г а
БПуз уві Уа був Аза ТБ вів рве нів бе був Сіу ха Дів Бі1у Тут та 745 755
Сг ях у я с ЖЕ: хх и Темі х. «од; и Зх 3 -- пр ше ми і,
Тис Тв Уві ді Уві буз Ме їви дув бій дБ діа беж хо ех вів я тож, - Тож ЖЖ Стих ак Кк се пол ш г их Фожещ я оч у ме їм Ахо вар озеч Бей Бек осі Ре Ява Уаї Цей бу сів Узі Ава НУЗ то ТВ тва
Еко Вів УЗ Ті пу со Тук 1у Діз Суз беж бій йзр о ші рко Бей
Ще 75 ще оо ще лк 1 я ма «. ж з ка МО фтех. є із ск: же З т Ж
Бей о бео сів Уві би Ту Аза рух Тує Шіу Зеж Беб ка сію Ра гей к ще дяк аЗ ЗНО. 815 ї ни. Мк - зи у. 7. с є. ЩІ 7. мк Її з чих у. я м с Ух Мох . вка сіє Бек йкч пу Ма3 ЗіуУу Рхе піу Тут бек біб бек бі су 5евЕ суку тів ук
В виз 83 чо І т -ео т оси Не Турошеух и тк х ке шк вх; т: я.
Аж Аа охех бБеїг Бех Би др о Нів во дев ЗМ Ахоа Атв Бей тих мех о 45
ПО дю обу дуг м сі ну З тку ге - - А ж . вл, «ск оу пу ваю Бей тів Бек бе Аза ТЕО бій Тіє беху бів сщіу Меї сіб туш ва ср ва
БО ОЗ веб я У я ся щи я як ге ки од це 2. - їжи дія БІ Меї Ббуз їжа Уві Ні Асу АБО Без Ата дів Аку два ТіЄ че вт та «ко
Ж - Кх КУ й Кон ЩІ уко їв с У жк - ре пон онь ШН :
Бей уві діа БІ бік ба бує Ме був ї1і6е бек дар Ра бзіу ПЕВ Бех па во 255 фо ка ях Ся п. . . у й х рух Жир Й я Бк -
Ак АвроМаії ТуУує біз Бій АБр бек Тук Маі Був ву Бек біп біу ВхЯ гу сук тру
Зо зЗо5 ЗІ т - тої о я БУ - їх ож . їй г тк т . ії вто Уві Був То Ме Аїа 16 Бу. беж їн Бе Авб5 кіз ї1е ТУг
Є - ух Мт де о шо Ху утуя пу у Ток 5 ее жа ТО ж у слух
ТБ Тв бів хек дав оМаї Тур бек Ре пі Чаї тїец без тк біб ТІ вх З5 з42
Уаї Те без Б1у сі Ап о бує ТуУук РЕ спі їж Бко бхз Біб Аке гей
З4а5 52 за зо
Тве Ажиз їжи іа був Ти сті Ні дкз Мес бів вра ко вазю дай СуЗ 255 27 75 са та у ех с Тск ау ох - тож М ж й ек - «г З з трон, Аа дек сіб Бім Мек Тух ВКО Бей Має цей бів Суб Ткробув Бей а Бу чо з5 а бу вх ше у. ї г а ше їх і з її З Яке щ Товт еВ кп М ї- зр о рУа вгу вро Чаї пе дів Авр о іє ба бБуз Аве Цей бій Був Меє 5 1005 15
Я Ач. х Фе ск х чн ск Кач ря КЕ х У є У г п Ж
Мет ві У АхУ хз дв о ТУух ї-иа яю ем діа діва Зех Тв Бхо 1019 КЕ кох
Зежх дав бек ред її ТУук Даю вв сбіУу без ех Б3.М Ба бр тв 1525 15350 1035
Ро цез Уві Ар був Аяп ов вАіа Ркс Беб Рро Ака Аїа пев РЕ ек Тих тер о їі біб Аялп був дей тує бі Меб беж Ав оОгКго даю 1055 їчес 19255
ТтТжв Був бі біз Зеу з Заї бхо Бей їж Ак Вів Ав бі ТЕ
Авап о тТвж спі ре рхо дхай ТУх рто Аво Ав обБекх баї Тух Аіа Аки а ЩО їа5
Тко Меї Це; Бех Рко 5Беї Аза діа Ппув бе Меб дав о Тих Ре 855
У То5 119 цех

Claims (17)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули І шень ДИ Те
В. лк і ГУ й дов дено -- же их й я х Н БОШ жо ! / в-о се й ть» і і її фармацевтично прийнятні солі, де: ХХ, х та Х" незалежно являють собою СН, ССН», СЕ або М, де нуль, один або два з Х'", Х?, ХЗта Х" являють собою М; А являє собою Н, СМ, СІ, метил, етил або циклопропіл; В являє собою: (а) гідроген, (р) Сі-Свалкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (с) гідроксі-Со-Свалкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений //-Сз- Свциклоалкіліденовим кільцем, (4) дигідроксі-Сз-Свалкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений /-Сз- Свциклоалкіліденовим кільцем, (е) (Сі-Свалкоксі)С1-Свалкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, () (А'В2М)С:-Свалкіл, де ЕК!" і К2 незалежно вибрані із Н, Сі-Свалкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (Сі--Свалкоксі)С1-Свалкілу і (С--Свалкокси)С(20)-; (9) гетАг'Сі-Сзалкіл, де гетАг! являє собою 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, і необов'язково заміщене одним або більше незалежно вибраними С.:-Свалкільними замісниками; (п) (Сз-Сециклоалкіл)С1-Сзалкіл-, (І) (гетСусе)С1-Сзалкіл-, (Ї) гетСуса; (к) (А'Я2М)С(-О)Си-Свалкіл-, де К" і КЕ? незалежно вибрані з Н і Сі-Свалкілу, (3 (А'В2М)С(-О)-, де К' і К2 незалежно вибрані з Н і Сі-Свалкілу, або
(т) гетСусеС(-О)С1-Свалкіл-; де гетСусе являє собою 4-6--ленне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з М і О, і необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з ОН, Сі-Свалкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), гідроксіС1-С6- алкілу-, галогену, (Сі-Свалкіл)С(-0)-, Сі-Свалкокси, оксо або (Сі-Свалкокси)С(-0)-; кільце О являє собою () насичене моноциклічне 4-7-ч-ленне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий гетероатом, який являє собою атом нітрогену, кожен Ка незалежно являє собою Сі-Свалкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксіСсі-Свалкіл або (Сі-Свалкоксі)С1-Свалкіл-; В? являє собою (а) гідрокси, (с) гетСусьСІНг-, де гетСусе являє собою 4-6--ленне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з М і О, і де гетСусе необов'язково заміщений Сі- Свалкілом (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (є) ВУВУМ- або () ВВУМСНе-; ДА: являє собою гідроген або С:-Свалкіл; і ВУ являє собою гідроген або С.і-Свалкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору); п дорівнює 0 або 1; т дорівнює 0 або 1; Е являє собою: (4) Аг'С/-Свалкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (є) гетАг?С.-Свалкіл-, (4) А" О-, (п) гетАггО-, () АГС(-О)МНА-, де КУ являє собою Н або Сі-Свалкіл, або (т) гетАгС(-О)МА(СнНа)р-, де р дорівнює 0 або 1; Аг являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно Зо вибраними з групи, що складається з галогену, СМ, Сі-Свалкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), Сі-Свалкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (Сч1- Свалкоксі)Сі-Свалкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), Сз-Свциклоалкілу, гідроксіСсі-Свалкілу, (Сі-Свалкіл)5О2-, ВеВІМ- і (КеВ'М)С:-Свалкілу, де кожен Ре і В! незалежно являє собою Н або С.і-Свалкіл; гетАг- являє собою 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, або 9-10-ч-ленний біциклічний гетероарил, що містить 1-2 кільцевих атоми нітрогену, де гетАг?- необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, СМ, Сі-Свалкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), Сі-Свалкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (Сі-Свалкоксі)С-Свалкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і гідроксіс 1- Свалкокси.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що кожен з Кг являє собою незалежно вибрану групу С:-Свалкілу.
3. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що О являє собою Я М я ща х де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Хг, ХЗ та ХУ, їі зірочка вказує точку приєднання кільця О до групи Е.
4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Е? являє собою (а) гідрокси, (с) гетСусьСІНг-, де гетСусе являє собою 4-6--ленне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з М і О, і де гетСус? необов'язково заміщений С1- Свалкілом (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), (ве) ВУВУМ- або () ВУНУМОНе-; ДА: являє собою гідроген або С:-Свалкіл; і
ВЗ являє собою гідроген або Сі-Свалкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору).
5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що О являє собою х М й ЗВУ - а Е Ж х , де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Хе, ХЗ та Х", і зірочка вказує точку приєднання до групи Е.
6. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що Е являє собою (4) Аг'С/-Свалкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (є) гетАг"С.-Свалкіл, (9) АГО-, (Р) гетАггО-, () А"С(-О)МНе-, де 9 являє собою Н або С.і-Свалкіл, або (т) гетАгС(-О)МА(СнНа)р-, де р дорівнює 0 або 1.
7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, яка відрізняється тим, що В являє собою С.:-Свалкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору.
8. Сполука за будь-яким із пп. 1-7, яка відрізняється тим, що Х' являє собою М, і Х2, ХЗ і хи являють собою СН.
9. Сполука за будь-яким із пп. 1-8, яка відрізняється тим, що А являє собою СМ.
10. Сполука, яка являє собою у З кас ше в м м. ок я, ех -оя ве й о у Кен ие жо ; Ї ж Й і ше г . се б, ее м Який З г Н еея або її фармацевтично прийнятна сіль.
11. Сполука, яка являє собою МА Я ше: і НИ ст КУ ря й силь є мой т я чи ще а г Ї ін і ій Об ою, -т М зр З В у ї ШЕ: в У ек або її фармацевтично прийнятна сіль.
12. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким із пп. 1-11 у суміші з фармацевтично прийнятним розчинником або носієм.
13. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-11 або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для лікування раку. Зо
14. Застосування за п. 13, яке відрізняється тим, що рак являє собою рак, пов'язаний з КЕТ.
15. Застосування за п. 14, яке відрізняється тим, що рак, пов'язаний з МЕТ, являє собою рак, який має дисрегуляцію в гені КЕТ, КЕТ-протеїнкіназі або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-якого з них, викликану однією або більше точковими мутаціями в гені КЕТ.
16. Застосування за будь-яким із пп. 14-15, яке відрізняється тим, що рак, пов'язаний з КЕТ, вибраний з групи, що складається з раку легенів, папілярного раку щитоподібної залози, медулярного раку щитоподібної залози, диференційованого раку щитоподібної залози,
рецидивуючого раку щитоподібної залози, рефрактерного диференційованого раку щитоподібної залози, множинної ендокринної неоплазії типу 2А або 28 (МЕМ2А або МЕМ2В відповідно), феохромоцитоми, гіперплазії паращитоподібної залози, раку молочної залози, колоректального раку, папілярно-нирковоклітинного раку, гангліонейроматозу слизової оболонки шлунково-кишкового тракту і раку шийки матки.
17. Застосування за будь-яким із пп. 13-16, яке відрізняється тим, що лікарський засіб створено для перорального введення.
UAA201904246A 2016-10-10 2017-10-10 ЗАМІЩЕНІ ПІРАЗОЛО[1,5-a]ПІРИДИНОВІ СПОЛУКИ ЯК ІНГІБІТОРИ RЕТ-КІНАЗИ UA125032C2 (uk)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662406275P 2016-10-10 2016-10-10
US201762447849P 2017-01-18 2017-01-18
US201762491180P 2017-04-27 2017-04-27
US201762531690P 2017-07-12 2017-07-12
US201762566030P 2017-09-29 2017-09-29
PCT/US2017/055993 WO2018071454A1 (en) 2016-10-10 2017-10-10 Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125032C2 true UA125032C2 (uk) 2021-12-29

Family

ID=60153576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201904246A UA125032C2 (uk) 2016-10-10 2017-10-10 ЗАМІЩЕНІ ПІРАЗОЛО[1,5-a]ПІРИДИНОВІ СПОЛУКИ ЯК ІНГІБІТОРИ RЕТ-КІНАЗИ

Country Status (35)

Country Link
US (5) US10144734B2 (uk)
EP (2) EP4144735A1 (uk)
JP (1) JP7075399B2 (uk)
KR (1) KR102287752B1 (uk)
CN (1) CN110177786B (uk)
AU (1) AU2017342027B2 (uk)
BR (1) BR112019007143A2 (uk)
CA (1) CA3039912A1 (uk)
CL (1) CL2019000942A1 (uk)
CO (1) CO2019004649A2 (uk)
CR (1) CR20190224A (uk)
CY (1) CY1125606T1 (uk)
DK (1) DK3523302T3 (uk)
DO (1) DOP2019000091A (uk)
EC (1) ECSP19033052A (uk)
ES (1) ES2926136T3 (uk)
HR (1) HRP20221154T1 (uk)
HU (1) HUE060089T2 (uk)
IL (1) IL265918B (uk)
JO (1) JOP20190077A1 (uk)
LT (1) LT3523302T (uk)
MD (1) MD3523302T2 (uk)
MX (1) MX388140B (uk)
PE (1) PE20191613A1 (uk)
PH (1) PH12019500776A1 (uk)
PL (1) PL3523302T3 (uk)
PT (1) PT3523302T (uk)
RS (1) RS63510B1 (uk)
SA (1) SA519401544B1 (uk)
SG (1) SG11201903187WA (uk)
SI (1) SI3523302T1 (uk)
TN (1) TN2019000107A1 (uk)
TW (1) TWI752098B (uk)
UA (1) UA125032C2 (uk)
WO (1) WO2018071454A1 (uk)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3322706T1 (sl) 2015-07-16 2021-04-30 Array Biopharma, Inc. Substituirane pirazolo(1,5-A)piridinske spojine kot zaviralci ret-kinaze
BR112018008877B1 (pt) 2015-11-02 2023-01-24 Blueprint Medicines Corporation Compostos inibidores de ret, composição farmacêutica e usos dos referidos compostos
TWI704148B (zh) * 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
JP6990702B2 (ja) * 2016-11-18 2022-01-13 インテグレーティブ リサーチ ラボラトリーズ スウェーデン アーベー 皮質カテコールアミン作動性神経伝達のモジュレーターとして有用な新規アゼチジン誘導体
CA3049136C (en) 2017-01-18 2022-06-14 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds as ret kinase inhibitors
TWI791053B (zh) * 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
US11524963B2 (en) 2018-01-18 2022-12-13 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as RET kinase inhibitors
JP6997876B2 (ja) 2018-01-18 2022-02-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾリル［４，３－ｃ］ピリジン化合物
EP3740491A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
LT3773589T (lt) 2018-04-03 2024-02-12 Blueprint Medicines Corporation Ret inhibitorius, skirtas naudoti vėžiui gydyti, esant ret pakitimui
ES2922314T3 (es) 2018-09-10 2022-09-13 Array Biopharma Inc Compuestos heterocíclicos condensados como inhibidores de cinasa RET
KR102558308B1 (ko) 2018-09-27 2023-07-24 주식회사 엘지화학 3-아자바이사이클로[3,1,1]헵탄 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US20220041588A1 (en) * 2018-09-27 2022-02-10 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazo[1,2-a]pyridine and [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
KR20210070286A (ko) * 2018-09-30 2021-06-14 베이징 즈지엔진루이 셩우이야오 커지 요우시엔공스 치환된 피라졸 융합고리계 유도체 및 이의 제조 방법과 응용
WO2020094084A1 (zh) * 2018-11-07 2020-05-14 南京明德新药研发有限公司 作为ret抑制剂的三并环衍生物
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
AU2019392232B2 (en) * 2018-12-07 2025-02-13 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. RET inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
JP7457708B2 (ja) * 2018-12-07 2024-03-28 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド Ｒｅｔ阻害剤、医薬組成物およびその使用
JP2022526713A (ja) 2019-03-21 2022-05-26 オンクセオ がんの処置のための、キナーゼ阻害剤と組み合わせたＤｂａｉｔ分子
CN111808077B (zh) 2019-04-12 2023-05-02 浙江海正药业股份有限公司 哌嗪酰胺衍生物，其制备方法及其在医药上的用途
CN112368283B (zh) * 2019-05-14 2023-02-17 上海翰森生物医药科技有限公司 含二并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
US20220220128A1 (en) * 2019-06-10 2022-07-14 Js Innopharm (Shanghai) Ltd Heterocyclic compounds as kinase inhibitors, compositions comprising the heterocyclic compound, and methods of use thereof
CN112442050B (zh) * 2019-09-04 2024-08-09 广东东阳光药业股份有限公司 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
CN112574235B (zh) * 2019-09-29 2024-01-16 广东东阳光药业股份有限公司 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
WO2021057970A1 (zh) * 2019-09-29 2021-04-01 广东东阳光药业有限公司 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
JP2023500906A (ja) 2019-11-08 2023-01-11 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法
CN112778337B (zh) * 2019-11-08 2023-09-26 杭州邦顺制药有限公司 作为ret激酶抑制剂的3、6二氮杂双环[3.1.1]庚烷衍生物
WO2021129841A1 (zh) * 2019-12-27 2021-07-01 浙江同源康医药股份有限公司 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
CN113121524B (zh) 2019-12-31 2023-04-25 南京创济生物医药有限公司 杂环亚砜亚胺化合物及其中间体、制备方法和应用
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN111269229B (zh) * 2020-03-27 2021-02-12 苏州信诺维医药科技有限公司 一种治疗癌症的化合物
CN111233899B (zh) * 2020-03-27 2020-12-29 苏州信诺维医药科技有限公司 一种ret抑制剂
CN111410662B (zh) * 2020-03-27 2020-12-29 苏州信诺维医药科技有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂
CN111285887B (zh) * 2020-03-27 2020-11-17 苏州信诺维医药科技有限公司 一种螺环化合物
CN113527292B (zh) * 2020-04-13 2025-07-22 广东东阳光药业股份有限公司 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
CN113527291B (zh) * 2020-04-13 2025-07-22 广东东阳光药业股份有限公司 Ret抑制剂、其药物组合物及其用途
CN113527290B (zh) * 2020-04-13 2025-07-22 广东东阳光药业股份有限公司 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
WO2021213476A1 (zh) * 2020-04-22 2021-10-28 深圳晶泰科技有限公司 一种吡唑并[1,5-a]吡啶类衍生物及其制备方法，组合物以及用途
CN113620944B (zh) * 2020-05-07 2024-10-15 广东东阳光药业股份有限公司 新型的ret抑制剂、其药物组合物及其用途
CN113683610B (zh) * 2020-05-18 2025-02-25 广东东阳光药业股份有限公司 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
CN113683611B (zh) * 2020-05-18 2025-02-11 广东东阳光药业股份有限公司 新的ret抑制剂、其药物组合物及其用途
KR102841446B1 (ko) * 2020-05-20 2025-07-31 티와이케이 메디슨즈, 인코포레이티드 Ret 키나아제 억제제로 사용되는 화합물 및 이의 용도
EP4157829A1 (en) 2020-05-29 2023-04-05 Blueprint Medicines Corporation Solid forms of pralsetinib
WO2022032026A1 (en) 2020-08-05 2022-02-10 C4 Therapeutics, Inc. Compounds for targeted degradation of ret
CN116528859A (zh) * 2020-11-13 2023-08-01 上海翰森生物医药科技有限公司 含二并环类衍生物抑制剂自由碱的晶型及其制备方法和应用
CN114478586A (zh) * 2020-11-13 2022-05-13 上海翰森生物医药科技有限公司 一种含二并环类衍生物抑制剂盐或晶型及其制备方法和应用
EP4419104A2 (en) 2021-10-22 2024-08-28 University of Houston System Methods and compositions for treating chronic inflammatory injury, metaplasia, dysplasia and cancers of epithelial tissues
WO2024006841A2 (en) * 2022-06-29 2024-01-04 Knowledge Pharmaceuticals Inc. Compositions for weight loss and cancer treatment
CN119768394A (zh) * 2022-08-01 2025-04-04 江苏豪森药业集团有限公司 一种二并环类抑制剂的中间体及其制备方法
EP4565585A1 (en) * 2022-08-03 2025-06-11 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for modulating ret protein

Family Cites Families (264)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4783443A (en) 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
US5844092A (en) 1994-03-18 1998-12-01 Genentech, Inc. Human TRK receptors and neurotrophic factor inhibitors
US5877016A (en) 1994-03-18 1999-03-02 Genentech, Inc. Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors
US6677135B1 (en) 1996-05-08 2004-01-13 Biogen, Inc. Ret ligand (RetL) for stimulating neutral and renal growth
CA2253871C (en) 1996-05-08 2005-04-26 Biogen, Inc. Ret ligand (retl) for stimulating neural and renal growth
US6682921B1 (en) 1996-08-21 2004-01-27 New York University Crystals of the tyrosine kinase domain of non-insulin receptor tyrosine kinases
US6531152B1 (en) 1998-09-30 2003-03-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Immediate release gastrointestinal drug delivery system
AU7103900A (en) 1999-09-01 2001-03-26 Biogen, Inc. Ret ligand 5 (retl5) compositions and uses thereof
FI20000403A0 (fi) 2000-02-22 2000-02-22 Hannu Sariola GDNF perhesukuisten yhdisteiden käyttö kivessyövän hoitoon tarkoitettujen tuotteiden valmistamiseksi
AU7142201A (en) 2000-06-22 2002-01-02 Genentech Inc Agonist anti-trk-c monoclonal antibodies
WO2003020698A2 (en) 2001-09-06 2003-03-13 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
PE20030762A1 (es) 2001-12-18 2003-09-05 Schering Corp Compuestos heterociclicos como antagonistas nk1
US7466344B2 (en) 2002-06-07 2008-12-16 Scimeasure Analytical Systems, Inc. High-speed low noise CCD controller
ITMI20021620A1 (it) 2002-07-23 2004-01-23 Novuspharma Spa Composto ad ativita' antitumorale
EP1526854A1 (en) 2002-07-24 2005-05-04 University Of Cincinnati 4-4(methylpiperazin-1-ylmethyl)-n- 4-methyl-3-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl -benzamide for treating mutated-ret kinase associated diseases
US7514446B2 (en) 2003-02-20 2009-04-07 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
US20090143399A1 (en) 2003-10-14 2009-06-04 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
EP1682564A1 (en) 2003-10-27 2006-07-26 Genelabs Technologies, Inc. METHODS FOR PREPARING 7-(2 -SUBSTITUTED-s-D-RIBOFURANO SYL)-4-(NR2R3)-5-(SUBSTITUTED ETHYN-1-YL)-PYRROLO 2,3-D|PYRIMIDINE DERIVATIVES
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
WO2005054237A1 (en) 2003-11-21 2005-06-16 Novartis Ag 1h-imidazoquinoline derivatives as protein kinase inhibitors
RU2006122853A (ru) 2003-11-28 2008-01-10 Новартис АГ (CH) Производные диарилмочевины для лечения заболеваний, зависимых от протеинкиназы
PL1696920T3 (pl) 2003-12-19 2015-03-31 Plexxikon Inc Związki i sposoby opracowywania modulatorów Ret
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
WO2005068424A1 (en) 2004-01-20 2005-07-28 Cell Therapeutics Europe S.R.L. Indolinone derivatives as receptor tyrosine kinase ihibitors
AR049769A1 (es) 2004-01-22 2006-09-06 Novartis Ag Derivados de pirazolo(1,5-a)pirimidin 7-il-amina para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de la quinasa de proteina
US20050222171A1 (en) 2004-01-22 2005-10-06 Guido Bold Organic compounds
WO2005099363A2 (en) 2004-03-26 2005-10-27 Whitehead Institute For Biomedical Research Methods of diagnosing, preventing and treating cancer metastasis
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
MX2007001399A (es) 2004-08-02 2007-04-18 Osi Pharm Inc Compuestos que inhiben pirrolopirimidina multi-cinasa aril-amino sustituidas.
PE20060664A1 (es) 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
US7855205B2 (en) 2004-10-29 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
EP1841465A4 (en) 2004-12-17 2009-04-01 Univ Pennsylvania STYLENE DERIVATIVES AND THEIR USE OF THE BINDING AND IMAGE DISPLAY OF AMYLOID PLAQUE
DE102005003687A1 (de) 2005-01-26 2006-07-27 Sphingo Tec Gmbh Immunoassay zur Bestimmung der Freisetzung von Neurotensin in die Zirkulation
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
WO2006089298A2 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Attenuon, Llc Pyrimidine-fused diazepine derivatives and indole-fused pteridines
GB0507575D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
CA2604787A1 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Quinobenzoxazine analogs and methods of using thereof
AU2006248780B2 (en) 2005-05-16 2010-06-03 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyrimidine derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
WO2006128042A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 The Johns Hopkins University Methods of identifying mutations in nucleic acid
US7541367B2 (en) 2005-05-31 2009-06-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders
EP1896462A2 (en) 2005-05-31 2008-03-12 The Pfahl Family Trust (Dated 9 July 1996) Substituted biarylheterocycle derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
ITRM20050290A1 (it) 2005-06-07 2006-12-08 Lay Line Genomics Spa Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato.
MX2007016463A (es) 2005-06-22 2008-03-04 Plexxikon Inc Derivados de pirrolo [2,3-b] piridina como inhibidores de proteina cinasa.
GB0515026D0 (en) 2005-07-21 2005-08-31 Novartis Ag Organic compounds
MX2008002524A (es) 2005-08-25 2008-03-14 Creabilis Therapeutics Spa Conjugados polimericos de k-252a y sus derivados.
US7803806B2 (en) 2005-11-03 2010-09-28 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl-thiophene kinase modulators
US20070149523A1 (en) 2005-11-14 2007-06-28 Jan Ehlert Thiazole Analogues and Uses Thereof
EP1785420A1 (en) 2005-11-14 2007-05-16 4Sc Ag Thiazole analogues and uses thereof
WO2007057399A2 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer with indole derivatives
WO2007057397A1 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer
GB0524436D0 (en) 2005-11-30 2006-01-11 Novartis Ag Organic compounds
AU2006322187A1 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Novartis Ag Pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylic acids as EphB and VEGFR2 kinase inhibitors
US8399442B2 (en) 2005-12-30 2013-03-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
EP1978958A4 (en) 2006-01-24 2009-12-02 Merck & Co Inc RET tyrosine kinase Inhibition
KR101452520B1 (ko) 2006-01-27 2014-10-21 샹하이 헨그루이 파마수티컬 컴퍼니 리미티드 피롤로[3,2-ｃ]피리딘-4-온 2-인돌린온 단백질 키나제 억제제
JP2009530288A (ja) 2006-03-16 2009-08-27 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 特に黒色腫の処置のためのヘテロ環式有機化合物
MY145070A (en) 2006-03-17 2011-12-15 Ambit Biosciences Corp Imidazolothiazole compounds for the treatment of disease
MX2008012422A (es) 2006-03-27 2008-10-09 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados de furano y tiofeno, pirrol substituido con pirimidinil y piridil como inhibidores de cinasa.
EP2018167A4 (en) 2006-05-15 2010-07-14 Irm Llc COMPOSITIONS AND METHODS AS INHIBITORS OF FGF RECEPTOR KINASES
CA2652442C (en) 2006-05-18 2014-12-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
US8063225B2 (en) 2006-08-14 2011-11-22 Chembridge Corporation Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders
US20110195072A1 (en) 2006-09-12 2011-08-11 Anne Boulay Non-neuroendocrine cancer therapy
WO2008033562A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Xcovery, Inc. Kinase inhibitor compounds
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
EP1918291A1 (en) 2006-10-30 2008-05-07 Novartis AG 3-Aminocarbonyl-substituted fused pyrazolo-derivatives as protein kinase modulators
PL2848610T3 (pl) 2006-11-15 2018-01-31 Ym Biosciences Australia Pty Inhibitory aktywności kinazy
CA2672367A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-h-pyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
US7872018B2 (en) 2006-12-21 2011-01-18 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
US20080199426A1 (en) 2007-01-11 2008-08-21 Sukhatme Vikas P Methods and compositions for the treatment and diagnosis of vascular inflammatory disorders or endothelial cell disorders
EP2114403A2 (en) 2007-01-19 2009-11-11 Bayer Healthcare, LLC Treatment of cancers having resistance to chemotherapeutic agents
US20080234267A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Karen Elizabeth Lackey Compounds and Methods of Treatment
US20110189167A1 (en) 2007-04-20 2011-08-04 Flynn Daniel L Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases
JP5160637B2 (ja) 2007-05-04 2013-03-13 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ｃ−ｋｉｔおよびＰＤＧＦＲキナーゼインヒビターとしての化合物および組成物
WO2008138184A1 (fr) 2007-05-14 2008-11-20 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co.Ltd. Dérivés de pyrrolo-azacycles, leur procédé de fabrication et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de protéine kinases
US20090012045A1 (en) 2007-06-26 2009-01-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of Treating Cell Proliferative Disorders
AU2008273889B2 (en) 2007-07-09 2012-03-08 Astrazeneca Ab Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases
WO2009012262A1 (en) 2007-07-16 2009-01-22 The Regents Of The University Of California Protein kinase modulating compounds and methods for making and using them
AU2008276063B2 (en) 2007-07-17 2013-11-28 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
NZ582708A (en) 2007-07-19 2012-04-27 Schering Corp Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
HUE030929T2 (en) 2007-07-20 2017-06-28 Nerviano Medical Sciences Srl Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
ES2547229T3 (es) 2007-08-07 2015-10-02 Purdue Research Foundation Inhibidores de cinasa y usos de los mismos
EP2025678A1 (en) 2007-08-17 2009-02-18 Oncalis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds and their use as modulators of protein kinase
WO2009042646A1 (en) 2007-09-24 2009-04-02 Curis, Inc. Anti-proliferative agents
EA201000603A1 (ru) 2007-10-23 2010-12-30 Новартис Аг ПРИМЕНЕНИЕ АНТИТЕЛ К TrkB ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕСПИРАТОРНЫХ НАРУШЕНИЙ
US8598172B2 (en) 2007-12-04 2013-12-03 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted dihydropteridin-6-one derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
CN101459004B (zh) 2007-12-14 2011-02-09 深圳富泰宏精密工业有限公司 电子装置的按键面板结构及制造该按键面板结构的方法
KR101290503B1 (ko) 2008-01-17 2013-07-26 아이알엠 엘엘씨 개선된 항-ｔｒｋｂ 항체
US20090227556A1 (en) 2008-01-31 2009-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Receptor tyrosine kinase inhibitors comprising pyridine and pyrimidine derivatives
TW200942537A (en) 2008-02-01 2009-10-16 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
WO2009103076A1 (en) 2008-02-15 2009-08-20 Oxigene, Inc. Methods and compositions for enhancing the efficacy of rtk inhibitors
AU2009226153B2 (en) 2008-03-19 2014-02-20 Chembridge Corporation Novel tyrosine kinase inhibitors
EP2254886B1 (en) 2008-03-28 2016-05-25 Nerviano Medical Sciences S.r.l. 3,4-dihydro-2h-pyrazino[1,2-a]indol-1-one derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AU2009248774B2 (en) 2008-05-23 2012-05-31 Novartis Ag Derivatives of quinolines and quinoxalines as protein tyrosine kinase inhibitors
US8119637B2 (en) 2008-06-10 2012-02-21 Plexxikon Inc. Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2009155527A2 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Phosphatidylinositol 3 kinase inhibitors
EP2313091A4 (en) 2008-07-14 2012-04-04 Univ Kingston PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH RET-HEMMERN AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER
JO3041B1 (ar) 2008-07-25 2016-09-05 Galapagos Nv مركبات جديدة مفيدة لمعالجة الأمراض التنكسية والالتهابية
ES2532732T3 (es) 2008-07-29 2015-03-31 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Uso de un inhibidor de CDK para el tratamiento del glioma
EP2352361B1 (en) 2008-09-01 2014-09-24 Sharp Kabushiki Kaisha Organic electroluminescence panel, organic electroluminescence display, organic electroluminescence illumination and method for manufacturing such panel, display and illumination
WO2010028254A2 (en) 2008-09-05 2010-03-11 Auspek Pharmaceuticals, Inc. Substituted quinazoline inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases
EP2161271A1 (en) 2008-09-08 2010-03-10 Università Degli Studi Di Milano - Bicocca Alpha-carboline inhibitors of NMP-ALK, RET, and Bcr-Abl
JP5746032B2 (ja) 2008-09-19 2015-07-08 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン誘導体
CA2952692C (en) 2008-09-22 2020-04-28 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds
WO2010036629A2 (en) 2008-09-26 2010-04-01 National Health Research Institutes Fused multicyclic compounds as protein kinase inhibitors
PT3372605T (pt) 2008-10-22 2021-12-09 Array Biopharma Inc Compostos de pirazolo[1,5-a]pirimidina substituídos como inibidores de quinase trk
WO2010054058A1 (en) 2008-11-06 2010-05-14 Ambit Bioscience Corporation Imidazolothiazole compounds as modulators of protein kinase
CN102223885B (zh) 2008-11-24 2013-04-03 内尔维阿诺医学科学有限公司 用于治疗间皮瘤的cdk抑制剂
KR101061599B1 (ko) 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
JO3265B1 (ar) 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض
MX392179B (es) 2009-03-18 2025-03-21 Resverlogix Corp Nuevos agentes anti-inflamatorios.
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
US8492374B2 (en) 2009-04-29 2013-07-23 Industrial Technology Research Institute Azaazulene compounds
TWI484961B (zh) 2009-05-08 2015-05-21 Astellas Pharma Inc Diamine heterocyclic methyl ester compounds
US8765747B2 (en) 2009-06-12 2014-07-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused 2-aminothiazole compounds
EP2443117B1 (en) 2009-06-15 2016-03-23 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Substituted pyrimidinylpyrrolopyridinone derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
PE20121148A1 (es) 2009-08-17 2012-09-07 Intellikine Llc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
KR101256018B1 (ko) 2009-08-20 2013-04-18 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
FR2951172B1 (fr) 2009-10-13 2014-09-26 Pf Medicament Derives pyrazolopyridines en tant qu'agent anticancereux
KR101147550B1 (ko) 2009-10-22 2012-05-17 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
KR101116756B1 (ko) 2009-10-27 2012-03-13 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규의 1,6-치환된 인돌 화합물
US8404677B2 (en) 2009-10-29 2013-03-26 Genosco Kinase inhibitors
SG10201407453TA (en) 2009-11-13 2014-12-30 Genosco Kinase inhibitors
KR101094446B1 (ko) 2009-11-19 2011-12-15 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
EP2519517B1 (en) 2009-12-29 2015-03-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
US8999973B2 (en) 2010-01-29 2015-04-07 Hanmi Science Co., Ltd Thieno[3,2-d]pyrimidine derivatives having inhibitory activity on protein kinases
JP5883395B2 (ja) 2010-01-29 2016-03-15 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ タンパク質キナーゼモジュレーターとしての６，７−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（５ｈ）−オン誘導体
KR101483215B1 (ko) 2010-01-29 2015-01-16 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
DK2536414T3 (en) 2010-02-18 2016-10-03 Inserm (Institut Nat De La Santé Et De La Rech Médicale) METHOD FOR PREVENTING cancer metastasis
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
SMT201900203T1 (it) 2010-05-20 2019-05-10 Array Biopharma Inc Composti macrociclici come inibitori di trk chinasi
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012037155A2 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Gtx, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2012047017A2 (ko) 2010-10-05 2012-04-12 크리스탈지노믹스(주) 2,3-디히드로-이소인돌-1-온 유도체 및 이를 포함하는 조성물
JP2014005206A (ja) 2010-10-22 2014-01-16 Astellas Pharma Inc アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物
BR112013018515B1 (pt) 2011-01-26 2021-06-29 Nerviano Medical Sciences S.R.I Derivados de pirrol tricíclico, processo para sua preparação e seu uso como inibidores da quinase
US8916577B2 (en) 2011-01-26 2014-12-23 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Tricyclic derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
CN102093421B (zh) 2011-01-28 2014-07-02 北京康辰药业有限公司 一种含磷取代基的喹啉类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
MY162950A (en) 2011-02-07 2017-07-31 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP6013375B2 (ja) 2011-02-24 2016-10-25 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤としてのチアゾリルフェニル−ベンゼンスルホンアミド誘導体
BR112013021638A2 (pt) 2011-02-25 2016-08-02 Irm Llc "compostos inibidores de trk, seu uso e composições que os compreendem"
US8791112B2 (en) 2011-03-30 2014-07-29 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 5-(pyrazin-2-yl)-1H-pyrazolo [3, 4-B] pyridine and pyrazolo [3, 4-B] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
US8901120B2 (en) 2011-04-01 2014-12-02 University Of Utah Research Foundation Substituted N-phenylpyrimidin-2-amine analogs as inhibitors of the Axl kinase
JP5976778B2 (ja) 2011-04-11 2016-08-24 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤としてのピラゾリル−ピリミジン誘導体
ES2616458T3 (es) 2011-04-19 2017-06-13 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pirimidil pirroles sustituidos activos como inhibidores de quinasas
AR086042A1 (es) * 2011-04-28 2013-11-13 Galapagos Nv Compuesto util para el tratamiento de enfermedades degenerativas e inflamatorias y composicion farmaceutica
BR112013028733B1 (pt) 2011-05-12 2022-05-10 Nerviano Medical Sciences S.R.L Derivados de indazol substituiídos ativos como inibidores de quinase
SI2712358T1 (sl) 2011-05-13 2017-03-31 Array Biopharma, Inc. Spojine pirolidinil sečnine, pirolidinil tiosečnine in pirolidinil gvanidina kot inhibitorji kinaze trka
RU2477723C2 (ru) 2011-06-16 2013-03-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе
CN102827073A (zh) * 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
US8912200B2 (en) 2011-07-28 2014-12-16 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Alkynyl substituted pyrimidinyl-pyrroles active as kinases inhibitors
WO2013016720A2 (en) 2011-07-28 2013-01-31 Gerinda Therapeutics, Inc. Novel substituted biarylheterocycle derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
WO2013018882A1 (ja) 2011-08-04 2013-02-07 独立行政法人国立がん研究センター Ｋｉｆ５ｂ遺伝子とｒｅｔ遺伝子との融合遺伝子、並びに該融合遺伝子を標的としたがん治療の有効性を判定する方法
EP2748192B2 (en) 2011-08-23 2022-04-20 Foundation Medicine, Inc. Kif5b-ret fusion molecules and uses thereof
WO2013077921A2 (en) 2011-09-02 2013-05-30 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof
WO2013036232A2 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
CN102408411B (zh) 2011-09-19 2014-10-22 北京康辰药业股份有限公司 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
WO2013042137A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors
ES2639064T3 (es) 2011-10-07 2017-10-25 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2h)-ona sustituidos como inhibidores de cinasa
ES2660265T3 (es) 2011-10-07 2018-03-21 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2h)-ona 4-alquil-sustituidos como inhibidores de cinasa
RU2014119150A (ru) 2011-11-14 2015-12-27 Тесаро, Инк. Модулирование некоторых тирозинкиназ
EP2749642A4 (en) 2011-11-30 2015-03-04 Nat Cancer Ct INDUCED MALIGNE STEM CELLS
AR089489A1 (es) 2011-12-30 2014-08-27 27 Derivados de tieno[3,2-d]pirimidina que tienen actividad inhibidora por las quinasas de las proteinas
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
JP2015109806A (ja) 2012-03-22 2015-06-18 アステラス製薬株式会社 新規ｒｅｔ融合体の検出法
US9242977B2 (en) 2012-04-26 2016-01-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Trk-inhibiting compound
US20150099721A1 (en) 2012-05-10 2015-04-09 Synta Pharmaceuticals Corp. Treating cancer with hsp90 inhibitory compounds
EP3290414B1 (en) 2012-05-23 2019-07-24 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Crystalline form of n-[5-(3,5-difluoro-benzyl)-1h-indazol-3-yl]-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
HUE055502T2 (hu) 2012-07-11 2021-11-29 Blueprint Medicines Corp Fibroblaszt növekedési faktor receptor gátlók
WO2014011187A1 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Otis Elevator Company Belt including fibers
WO2014017491A1 (ja) 2012-07-26 2014-01-30 独立行政法人国立がん研究センター Ｃｅｐ５５遺伝子とｒｅｔ遺伝子との融合遺伝子
CN104507923B (zh) 2012-08-02 2018-02-09 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为激酶抑制剂的取代的吡咯类活性剂
CN114129566A (zh) 2012-09-07 2022-03-04 埃克塞里艾克西斯公司 用于治疗肺腺癌的met、vegfr和ret的抑制剂
SG11201502211QA (en) 2012-09-25 2015-05-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Ret inhibitor
JP6326057B2 (ja) 2012-11-07 2018-05-16 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 置換ピリミジニルおよびピリジニル−ピロロピリジノン、これらの調製のための方法、およびキナーゼ阻害剤としてのこれらの使用
EA029706B1 (ru) 2012-11-12 2018-05-31 Игнайта, Инк. Сложные алкиловые эфиры бендамустина и способы их применения
ME02990B (me) 2012-11-13 2018-10-20 Array Biopharma Inc Jedinjenja n-pirolidinil, n'-pirazolil- uree, tiouree, guanidina i cijanoguanidina kао inhibitori trka kinaze
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078378A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
SG11201503731SA (en) 2012-11-13 2015-06-29 Array Biopharma Inc Bicyclic urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain
WO2014078417A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9790210B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),N'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078331A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078408A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
JP2016502536A (ja) 2012-11-29 2016-01-28 イェダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド 腫瘍転移を防止し、がんを処置および予後診断し、推定転移阻害剤である薬剤を同定する方法
WO2014086284A1 (zh) 2012-12-04 2014-06-12 上海医药集团股份有限公司 一类氘代3-氰基喹啉类化合物、其药用组合物、制备方法及其用途
FR3000492B1 (fr) 2012-12-28 2015-09-11 Oribase Pharma Nouveaux derives azaindole en tant qu'inhibiteurs multikinases
WO2014104757A1 (ko) 2012-12-28 2014-07-03 크리스탈지노믹스(주) Btk 키나아제 억제제로서의 2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물
FR3000494B1 (fr) 2012-12-28 2015-08-21 Oribase Pharma Nouveaux derives d'azaindoles en tant qu'inhibiteurs de proteines kinases
FR3000493A1 (fr) 2012-12-28 2014-07-04 Oribase Pharma Nouveaux inhibiteurs de proteines kinases
EP3800183A1 (en) 2013-02-19 2021-04-07 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives as trk-inhibiting compounds
US20160151461A1 (en) 2013-03-14 2016-06-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Cardio-Metabolic and Vascular Effects of GLP-1 Metabolites
US8937071B2 (en) 2013-03-15 2015-01-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds as rearranged during transfection (RET) inhibitors
EA029296B1 (ru) 2013-03-15 2018-03-30 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Пиридиновые производные в качестве ингибиторов реаранжированной в процессе трансфекции (ret) киназы
WO2014160521A1 (en) 2013-03-15 2014-10-02 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
WO2014184069A1 (en) 2013-05-14 2014-11-20 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
KR20160013028A (ko) 2013-05-30 2016-02-03 플렉시콘, 인코퍼레이티드 키나제 조정을 위한 화합물 및 그에 대한 적응증
EP3027654B1 (en) 2013-07-30 2019-09-25 Blueprint Medicines Corporation Pik3c2g fusions
US10407509B2 (en) 2013-07-30 2019-09-10 Blueprint Medicines Corporation NTRK2 fusions
JP6493681B2 (ja) 2013-08-20 2019-04-03 学校法人関西医科大学 肺がんで見出された新規融合遺伝子
HK1225718A1 (zh) 2013-08-30 2017-09-15 Ambit Biosciences Corporation 联芳基乙酰胺化合物及其使用方法
EP3053923B1 (en) 2013-09-30 2018-04-11 Korea Research Institute of Chemical Technology Triazolopyrazine derivatives as tyrosin kinase inhibitors
WO2015058129A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
PL3057969T3 (pl) 2013-10-17 2018-11-30 Blueprint Medicines Corporation Kompozycje użyteczne do leczenia zaburzeń związanych z KIT
CA2928042C (en) 2013-10-25 2022-05-10 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
GB201321146D0 (en) 2013-11-29 2014-01-15 Cancer Rec Tech Ltd Quinazoline compounds
JP6992960B2 (ja) 2013-12-02 2022-02-03 ベルゲンビオ アーエスアー キナーゼ阻害剤の用途
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
PL3097107T3 (pl) 2014-01-24 2020-01-31 Turning Point Therapeutics, Inc. Diarylowe związki makrocykliczne jako modulatory kinaz białkowych
US10501418B2 (en) 2014-02-14 2019-12-10 Exelixis, Inc. Crystalline solid forms of N-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-N′-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use
US10231965B2 (en) 2014-02-20 2019-03-19 Ignyta, Inc. Molecules for administration to ROS1 mutant cancer cells
US20170044622A1 (en) 2014-04-18 2017-02-16 Blueprint Medicines Corporation Pik3ca fusions
US20170044621A1 (en) 2014-04-18 2017-02-16 Blueprint Medicines Corporation Met fusions
MX2016014945A (es) 2014-05-15 2017-03-27 Array Biopharma Inc 1- ((3s,4r) -4- (3-fluorofenil) -1- (2-metoxietil) pirrolidin-3-il) -3- (4-metil-3- (2-metilpirimidin-5-il) -1-fenil-1h-pirazol-5-il) urea como inhibidor de trka cinasa.
WO2015191666A2 (en) 2014-06-10 2015-12-17 Blueprint Medicines Corporation Raf1 fusions
EP3155118A1 (en) 2014-06-10 2017-04-19 Blueprint Medicines Corporation Pkn1 fusions
AU2015291522B2 (en) 2014-07-17 2018-12-06 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted urea derivatives and pharmaceutical uses thereof
EP3169804B3 (en) 2014-07-17 2019-09-18 Blueprint Medicines Corporation Fgr fusions
US10370724B2 (en) 2014-07-17 2019-08-06 Blueprint Medicines Corporation PRKC fusions
EP3169808B1 (en) 2014-07-17 2019-05-22 Blueprint Medicines Corporation Trio:tert fusion in cancer
US9688680B2 (en) 2014-08-04 2017-06-27 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
MX2017002199A (es) 2014-08-18 2017-08-18 Ono Pharmaceutical Co Sal de adicion de acido de compuesto inhibidor de cinasa del receptor de trompomosina (trk).
RU2017111590A (ru) 2014-09-08 2018-10-10 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Кристаллические формы 2-(4-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-n-(5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)ацетамида
HUE044604T2 (hu) 2014-09-10 2019-11-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Piridin-származékok mint transzfekció alatt átrendezõdött (RET) kináz inhibitorok
US9879021B2 (en) 2014-09-10 2018-01-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds as rearranged during transfection (RET) inhibitors
TWI538914B (zh) 2014-10-03 2016-06-21 國立交通大學 蛋白質激酶之選擇性抑制劑、其醫藥組成物及其用途
US10221181B2 (en) 2014-11-14 2019-03-05 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 6-amino-7-bicyclo-7-deaza-purine derivatives as protein kinase inhibitors
CA2967951C (en) 2014-11-16 2023-11-07 Array Biopharma, Inc. Crystalline form of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
US20170356052A1 (en) 2014-11-18 2017-12-14 Blueprint Medicines Corporation Prkacb fusions
EP3233840B1 (en) 2014-12-16 2018-11-21 Eudendron S.r.l. Heterocyclic derivatives modulating activity of certain protein kinases
US10202365B2 (en) 2015-02-06 2019-02-12 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as RET inhibitors
KR101675984B1 (ko) 2015-02-23 2016-11-14 한양대학교 에리카산학협력단 티에노디아제핀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
WO2016141169A1 (en) 2015-03-03 2016-09-09 Caris Mpi, Inc. Molecular profiling for cancer
CN108137593B (zh) 2015-04-21 2021-01-05 上海交通大学医学院附属瑞金医院 蛋白激酶抑制剂的制备和用途
GB201512365D0 (en) 2015-07-15 2015-08-19 King S College London Novel therapy
SI3322706T1 (sl) 2015-07-16 2021-04-30 Array Biopharma, Inc. Substituirane pirazolo(1,5-A)piridinske spojine kot zaviralci ret-kinaze
EP3120851A1 (en) 2015-07-21 2017-01-25 Pangaea Biotech S.L. 4-amino-6-(2,6-dichlorophenyl)-8-methyl-2-(phenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one for treatment of solid cancers
KR101766194B1 (ko) 2015-08-07 2017-08-10 한국과학기술연구원 RET 키나아제 저해제인 신규 3-(이속사졸-3-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 화합물
WO2017027883A1 (en) 2015-08-13 2017-02-16 San Diego State University Research Foundation Atropisomerism for increased kinase inhibitor selectivity
MA41559A (fr) 2015-09-08 2017-12-26 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composé de pyrimidine condensé ou un sel de celui-ci
WO2017049462A1 (zh) 2015-09-22 2017-03-30 合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司 一类新型的flt3激酶抑制剂及其用途
CN105255927B (zh) 2015-09-30 2018-07-27 温州医科大学附属第一医院 一种kiaa1217-ret融合基因
BR112018008877B1 (pt) 2015-11-02 2023-01-24 Blueprint Medicines Corporation Compostos inibidores de ret, composição farmacêutica e usos dos referidos compostos
EP3387145A1 (en) 2015-12-08 2018-10-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Method using a ret fusion gene as a biomarker to select non-small cell lung cancer (nsclc) and thyroid cancer patients for a cancer treatment
WO2017122815A1 (ja) 2016-01-15 2017-07-20 公益財団法人がん研究会 新規融合体及びその検出法
TWI620748B (zh) 2016-02-05 2018-04-11 National Health Research Institutes 氨基噻唑化合物及其用途
WO2017145050A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pyridylpyridone derivative useful as a ret kinase inhibitor in the treatment of ibs and cancer
MD3269370T2 (ro) 2016-02-23 2020-05-31 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Compus pirimidinic condensat nou sau sare a acestuia
TW201738228A (zh) 2016-03-17 2017-11-01 藍圖醫藥公司 Ｒｅｔ之抑制劑
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
HUE060082T2 (hu) 2016-04-15 2023-01-28 Cancer Research Tech Ltd Heterociklusos vegyületek, mint RET kináz inhibitorok
JP6943876B2 (ja) 2016-04-15 2021-10-06 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッドＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての複素環化合物
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret

Also Published As

Publication number Publication date
KR102287752B1 (ko) 2021-08-11
DOP2019000091A (es) 2019-06-30
LT3523302T (lt) 2022-09-12
EP3523302A1 (en) 2019-08-14
ES2926136T3 (es) 2022-10-24
US20200383966A9 (en) 2020-12-10
TN2019000107A1 (en) 2020-10-05
US20220313676A1 (en) 2022-10-06
JOP20190077A1 (ar) 2019-04-09
IL265918B (en) 2021-01-31
US10172845B2 (en) 2019-01-08
US10441581B2 (en) 2019-10-15
CN110177786A (zh) 2019-08-27
AU2017342027B2 (en) 2021-04-01
MX388140B (es) 2025-03-19
BR112019007143A2 (pt) 2019-07-02
JP2019533670A (ja) 2019-11-21
US11648243B2 (en) 2023-05-16
JP7075399B2 (ja) 2022-05-25
AU2017342027A1 (en) 2019-05-23
CO2019004649A2 (es) 2019-05-21
SA519401544B1 (ar) 2022-07-19
SG11201903187WA (en) 2019-05-30
SI3523302T1 (sl) 2022-09-30
IL265918A (en) 2019-06-30
DK3523302T3 (da) 2022-08-01
PE20191613A1 (es) 2019-11-05
US20180134703A1 (en) 2018-05-17
PL3523302T3 (pl) 2022-10-24
MD3523302T2 (ro) 2022-12-31
CN110177786B (zh) 2021-12-14
RS63510B1 (sr) 2022-09-30
PT3523302T (pt) 2022-09-23
TWI752098B (zh) 2022-01-11
PH12019500776A1 (en) 2019-07-01
CL2019000942A1 (es) 2019-11-15
CA3039912A1 (en) 2018-04-19
EP4144735A1 (en) 2023-03-08
US20180133207A1 (en) 2018-05-17
TW201827428A (zh) 2018-08-01
ECSP19033052A (es) 2019-07-31
HRP20221154T1 (hr) 2022-12-09
KR20190077389A (ko) 2019-07-03
HUE060089T2 (hu) 2023-01-28
EP3523302B1 (en) 2022-07-20
CY1125606T1 (el) 2024-09-20
MX2019004204A (es) 2019-08-21
CR20190224A (es) 2019-09-30
WO2018071454A1 (en) 2018-04-19
US20200030311A1 (en) 2020-01-30
US10881652B2 (en) 2021-01-05
US20180148445A1 (en) 2018-05-31
US10144734B2 (en) 2018-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125032C2 (uk) ЗАМІЩЕНІ ПІРАЗОЛО[1,5-a]ПІРИДИНОВІ СПОЛУКИ ЯК ІНГІБІТОРИ RЕТ-КІНАЗИ
JP7634606B2 (ja) Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
EP3571203B1 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds as ret kinase inhibitors
JP6348891B2 (ja) Ｃｘｃｒ４受容体アンタゴニスト
HK40004737A (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
HK40004737B (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
EA037208B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ RET КИНАЗЫ
HK1186178A (en) Derivatives of pyrazolophenyl-benzenesulfonamide compounds and use thereof as antitumor agents