TWI752098B - 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供式I
化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中A、B、X1
、X2
、X3
、X4
、環D、E、Ra
、Rb
、n及m具有本說明書中給定之含義，該等化合物係RET激酶之抑制劑且適用於治療及預防可用RET激酶抑制劑治療之疾病，包括RET相關疾病及病症。
Description
本發明係關於展現轉染重排(RET)激酶抑制的新穎化合物、包含該等化合物之醫藥組合物、製備該等化合物之方法，及該等化合物用於治療中的用途。更特定言之，其係關於經取代之吡唑并[1,5-a]吡啶化合物，該等化合物適用於治療及預防可用RET激酶抑制劑治療的疾病，包括RET相關疾病及病症。
RET是一種屬於酪胺酸激酶超家族之單程跨膜受體，其為若干種組織及細胞類型之正常發育、成熟及維持所必需(Mulligan,L.M.,Nature Reviews Cancer,2014,14,173-186)。RET激酶之細胞外部分含有涉及配位體結合之四個鈣依賴性鈣黏素樣重複及RET胞外域正確摺疊所需之近膜富半胱胺酸區域，而該受體之細胞質部分包括兩個酪胺酸激酶子域。
RET信號傳導藉由神經膠質細胞株衍生之神經營養因子(GDNF)家族配位體(GFL)中之一組可溶蛋白質的結合來介導，該等蛋白質亦包括神經秩蛋白(neurturin，NTRN)、青蒿琥酯(artemin，ARTN)及珀瑟芬(persephin，PSPN)(Arighi等人，Cytokine Growth Factor Rev.,2005,16,441-67)。不同於其他受體酪胺酸激酶，RET不直接結合至GFL且需要另
一種共受體：亦即，四種GDNF家族受體-α(GFRα)家族成員之一，其藉由糖基化磷脂醯肌醇鍵聯繫栓至細胞表面。GFL與GFRα家族成員形成二元複合物，該等複合物又結合至RET且將其募集至被稱為脂質筏的富膽固醇膜子域，其中發生RET信號傳導。
配位體-共-受體複合物結合後，細胞內酪胺酸殘基上之RET二聚化及自體磷酸化募集接附子及信號傳導蛋白質刺激多個下游路徑。接附蛋白結合至此等對接位點引起Ras-MAPK及PI3K-Akt/mTOR信號傳導路徑活化，或引起泛素連接酶之CBL家族募集，該等連接酶在RET介導功能之RET下調中起作用。
異常RET表現及/或活性已展示於不同癌症及胃腸病症中，諸如大腸急躁症(IBS)。
現已發現經取代之吡唑并[1,5-a]吡啶化合物為RET激酶抑制劑，且適用於治療疾病，諸如增殖性疾病，諸如癌症。
因此，本文提供式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中A、B、X1、X2、X3、X4、環D、E、Ra、Rb、n及m如本文所定義。
本文亦提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與醫藥學上可接受之稀釋劑或載體之混合物。
本文亦提供一種活體外或活體內抑制細胞增殖之方法，該方法包含使細胞與有效量之如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物接觸。
本文亦提供一種治療需要此類治療之患者之RET相關疾病或病症的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。
本文亦提供一種治療需要此類治療之患者之癌症及/或抑制其相關轉移的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。
本文亦提供一種治療需要此類治療之患者之大腸急躁症(IBS)及/或與其IBS相關之疼痛的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。
亦提供一種向癌症患者提供支持性照護之方法，包括預防或最小化與治療(包括化學治療性治療)相關之胃腸病症，諸如腹瀉，該方法包含向該患者投與治療有效量之如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。
本文亦提供用於療法中的如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。
本文亦提供用於治療癌症及/或抑制與特定癌症相關之轉移的如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。
本文亦提供用於治療大腸急躁症(IBS)或IBS相關疼痛的如本文所定
義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。
亦提供用於向癌症患者提供支持性照護的如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物，包括預防或最小化與治療(包括化學治療性治療)相關之胃腸病症，諸如腹瀉。
本文亦提供用於抑制RET激酶活性的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
本文亦提供用於治療RET相關疾病或病症的如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。
本文亦提供如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於製造供治療癌症及/或抑制與特定癌症相關之轉移用之藥劑的用途。
本文亦提供如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於製造供治療大腸急躁症(IBS)或IBS相關疼痛用之藥劑的用途。
本文亦提供如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於製造藥劑的用途，該藥劑用於向癌症患者提供支持性照護，包括預防或最小化與治療(包括化學治療性治療)相關之胃腸病症，諸如腹瀉。
本文亦提供如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於製造供抑制RET激酶活性用之藥劑的用途。
本文亦提供如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於製造供治療RET相關疾病或病症用之藥劑的用途。
本文亦提供一種治療有需要之患者之癌症的方法，該方法包含(a)確定該癌症是否與RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調
節異常相關(例如RET相關癌症)；及(b)若確定該癌症是否與RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常相關，則向該患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。
本文亦提供一種用於治療有需要之患者之癌症(例如RET相關癌症，諸如具有一或多個RET抑制劑抗性突變之RET相關癌症)的醫藥組合，包含(a)式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；(b)其他治療劑；及(c)視情況存在之至少一種醫藥學上可接受之載劑，其中式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及其他治療劑調配成同時、分開或依序使用的個別組合物或劑量用於治療癌症，其中式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與其他治療劑之量合起來有效治療癌症。本文亦提供包含此類組合之醫藥組合物。本文亦提供此類組合用於製備供治療癌症用之藥劑的用途。本文亦提供包含此類組合作為同時、分開或依序使用之組合製劑的商業包裝或產品；及治療有需要之患者之癌症的方法。
本文亦提供一種逆轉或預防針對抗癌藥物之獲得性抗性的方法，包含向患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，該患者處於形成針對抗癌藥物之抗性的風險中或已獲得針對該抗癌藥物的抗性。在一些實施例中，向該患者投與一定劑量之抗癌藥物(例如與一定劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物基本上同時投與該患者)。
本文亦提供一種延遲及/或預防個體出現對抗癌藥物具抗性之癌症的方法，包含在投與有效量之該抗癌藥物之前、期間或之後，向該個體投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
本文亦提供一種治療患有癌症之個體之方法，該癌症對抗癌藥物產生抗性之可能性增加，該方法包含在投與(b)有效量之該抗癌藥物之前、期間或之後，向該個體投與(a)有效量之式I化合物。
亦提供治療患有RET相關癌症之個體的方法，該癌症具有一或多個使癌症對第一RET抑制劑之抗性增強的RET抑制劑抗性突變(例如胺基酸位置804之取代，例如V804M、V804L或V804E，及/或表3及4中所列之一或多個RET抑制劑抗性突變)，方法包括在投與另一種抗癌藥物(例如第二RET激酶抑制劑)之前、期間或之後，投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
亦提供治療患有RET相關癌症之個體的方法，包括在投與另一種抗癌藥物(例如第一RET激酶抑制劑)之前、期間或之後，投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
本文亦提供一種治療有需要之患者之大腸急躁症(IBS)的方法，該方法包含(a)確定該IBS是否與RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常相關；及(b)若確定該IBS與RET基因、RET激酶或其表現或活性或含量之調節異常相關，則向該患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。
本文亦提供一種用於治療有需要之患者之大腸急躁症(IBS)的醫藥組合，包含投與(a)通式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；(b)另一種治療劑及(c)視情況存在之至少一種醫藥學上可接受之載劑，其同時、分開或依序使用以便治療IBS，其中式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的量及另一種治療劑的量合起來有效治療IBS。本文亦提供包含此類組合之醫藥組合物。本文亦提供此類組合用於製備供治療IBS用
之藥劑的用途。本文亦提供包含此類組合作為同時、分開或依序使用之組合製劑的商業包裝或產品；及治療有需要之患者之IBS的方法。
本文亦提供一種製備式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的方法。
本文亦提供藉由如本文所定義之化合物製備方法獲得的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。本文描述用於本發明之方法及材料；亦可使用此項技術中已知之其他適合方法及材料。該等材料、方法及實例僅具說明性且不希望具限制性。本文提及之所有公開案、專利申請案、專利、序列、資料庫項目及其他參考文獻均以全文引用之方式併入。在有抵觸的情況下，將以本說明書(包括定義)為準。
自以下實施方式及圖式及申請專利範圍將顯而易見本發明之其他特點及優點。
本申請案主張以下美國臨時申請案之優先權：2017年9月29日申請之第62/566,030號；2017年7月12日申請之第62/531,690號；2017年4月27日申請之第62/491,180號；2017年1月18日申請之第62/447,849號；及2016年10月10日申請之第62/406,275號，該等臨時申請案中之每一者以全文引用之方式併入本文中。
本文中提供式I化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其中：X1、X2、X3及X4獨立地為CH、CCH3、CF或N，其中X1、X2、X3及X4中之零、一或兩者係N；A係H、CN、Cl、甲基、乙基或環丙基；B係：(a)氫，(b)視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基，(c)羥基C2-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代，(d)二羥基C3-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代，(e)視情況經1-3個氟取代之(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，(f)(R1R2N)C1-C6烷基-，其中R1及R2獨立地選自H、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)C(=O)-及(C1-C6烷氧基)C(=O)-；(g)hetAr1C1-C3烷基-，其中hetAr1係具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子的5至6員雜芳基環且視情況經一或多個獨立地選自C1-C6烷基的取代基取代；(h)(C3-C6環烷基)C1-C3烷基-，其中該環烷基視情況經OH取代，(i)(hetCyca)C1-C3烷基-，
(j)hetCyca，(k)(R1R2N)C(=O)C1-C6烷基-，其中R1及R2獨立地選自H及C1-C6烷基；(l)(R1R2N)C(=O)-，其中R1及R2獨立地選自H及C1-C6烷基，或(m)hetCycaC(=O)C1-C6烷基-；hetCyca係具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子且視情況經一或多個取代基取代之4至6員雜環，該一或多個取代基獨立地選自OH、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基、鹵素、(C1-C6烷基)C(=O)-、C1-C6烷氧基、側氧基及(C1-C6烷氧基)C(=O)-；環D係(i)具有一個為氮之環雜原子之飽和單環4至7員雜環，(ii)具有一個為氮之環雜原子之飽和7至8員橋接雜環，或(iii)具有一個為氮之環雜原子之飽和7至11員螺雜環系統；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-、(k)hetCycbC(=O)NH-或(l)hetAraC(=O)NH-；
hetCycb係4至6員雜環、7至8員橋接雜環或7至10員螺雜環，各環具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子，其中hetCycb視情況經一或多個獨立地選自OH、氟、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基-(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷氧基)C(=O)-、C1-C6烷氧基及R'R"N-之取代基取代，其中R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基；hetAra係具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5至6員雜芳基環，此處hetAra視情況經一或多個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)及C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)，Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，其中該苯基視情況經一或多個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(視情況經1-3個氟取代)、C3-C6環烷基、羥基C1-C6烷基、(C1-C6烷基)SO2-、ReRfN-及(ReRfN)C1-C6烷基-，其中各Re及Rf獨立地為H或C1-C6烷基，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；
m係0或1；E係：(a)氫，(b)羥基，(c)視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基，(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代，(e)hetAr2C1-C6烷基-，(f)(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基-，(g)Ar1O-，(h)hetAr2-O-，(i)Ar1NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(j)hetAr2NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(k)R3C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基；(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且Rg係H或C1-C6烷基，(n)R4R5NC(=O)-，(o)Ar1NRgC(=O)-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(p)hetAr2NRgC(=O)-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(q)Ar1(C1-C6烷基)C(=O)-，其中該烷基部分視情況經OH、羥基(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基或NH2取代，(r)hetCyc5C(=O)-，(s)R4R5NC(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(t)(C1-C6烷基)SO2-；
(u)Ar1(C1-C6烷基)C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(v)hetAr4C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(w)hetAr2-S(=O)-，(x)(C3-C6環烷基)CH2SO2-，(y)Ar1(C1-C6烷基)SO2-，(z)hetAr2SO2-，(aa)Ar1，(bb)hetAr2，(cc)hetCyc5，(dd)C1-C6烷氧基，(ee)Ar1(C1-C6烷基)-O-，(ff)hetAr2(C1-C6烷基)-O-，(gg)hetAr2-O-C1-C6烷基-，(hh)Ar1(C1-C6烷基)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(ii)hetAr2-S-，(jj)Ar2SO2NRg(CH2)p-，其中p係0或1且Rg係H或C1-C6烷基，(kk)(C1-C6烷氧基)C(=O)-，(ll)(C1-C6烷基)NRgC(=O)O-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(mm)(C1-C6烷基)NRgSO2-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(nn)hetCyc5C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(oo)Q-NRh(C1-C3烷基)C(=O)NRg-，其中Rg及Rh獨立地為H或C1-C6烷基且Q係H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(=O)-，
(pp)
其中Rg及Rh獨立地為H或C1-C6烷基，Q係H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(=O)-且r係1、2、3或4，(qq)
其中Rg及Rh獨立地為H或C1-C6烷基且Q係H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(=O)-，(rr)
其中Rg係H或C1-C6烷基且Q係H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(=O)-，或(ss)RgRhN-，其中Rg及Rh獨立地為H或C1-C6烷基，(tt)(C3-C6環烷基)C(=O)NRg-，其中該環烷基視情況且獨立地經一或多個鹵素取代，(uu)(C1-C6烷基)C(=O)NRgCH2-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(vv)(C1-C6烷基)SO2NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基；Ar1係視情況經一或多個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代的苯基：鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(視情況經1-3個氟取代)、C3-C6環烷基、羥基C1-C6烷基、(C1-C6烷基)SO2-、ReRfN-及(ReRfN)C1-C6烷基-，其中各Re及Rf獨立地為H或C1-C6烷基；hetAr2係具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5至6員雜芳基環，或具有1-2個環氮原子之9至10員雙環雜芳基，其中hetAr2視情況經一或多個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)、
(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(視情況經1-3個氟取代)及羥基C1-C6烷氧基-；hetCyc5係具有1-2個獨立地選自N、O及S之環雜原子之4至6員飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個獨立地選自C1-C6烷氧基及側氧基之取代基取代；R3係C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)CH2-、(C3-C6環烷基)O-、(C3-C6環烷基)CH2O-、hetCyc7O-、Ph-O-或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；其中該等C3-C6環烷基部分中之每一者視情況經C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基、OH或R'R"N-取代，其中R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基；R4係H或C1-C6烷基；R5係Ar2、hetAr3、Ar2CH2-、hetCyc6-CH2-、羥基C1-C6烷基-、(C3-C6環烷基)CH2-或視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基；Ar2係視情況經一或多個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代的苯基：鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(視情況經1-3個氟取代)、C3-C6環烷基及RgRhN-，其中各Rg及Rh獨立地為H或C1-C6烷基，或Ar2係稠合至具有一個環氮原子且視情況經C1-C6烷基取代之6員雜環之苯基；hetAr3係具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子且視情況經一或多個取代基取代之5至6員雜芳基環，該一或多個取代基獨立地選自由以下各者組成之群：鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6
烷氧基(視情況經1-3個氟取代)及(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(視情況經1-3個氟取代)；hetAr4係吡啶-4(1H)-酮基或吡啶-2(1H)-酮基，視情況經一或多個獨立地選自C1-C6烷基及鹵素之取代基取代；hetCyc6係具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5至7員雜環；且hetCyc7係具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5至7員雜環。
對於本文所用的複雜化學名稱，取代基通常在其所連接之基團之前命名。舉例而言，甲氧基乙基包含具有甲氧基取代基之乙基主鏈。
術語「鹵素」意謂-F(在本文中有時稱為「氟(fluoro/fluoros)」)、-Cl、-Br及-I。
如本文所用，術語「C1-C3烷基」、「C3-C6烷基」、「C1-C6烷基」及「C2-C6烷基」係指分別具有一至三個、三至六個、一至六個或二至六個碳原子的飽和直鏈或分支鏈單價烴基。實例包括(但不限於)甲基、乙基、1-丙基、異丙基、1-丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、2-甲基-2-丙基、戊基、新戊基及己基。
如本文所用之術語「視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基」係指如本文所定義之C1-C6烷基基團，其中一至三個氫原子分別經一至三個氟原子置換。實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。
如本文所用之術語「C1-C6烷氧基」係指具有一至六個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價烷氧基基團，其中該基團在氧原子上。實例包括甲氧
基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基及第三丁氧基。
如本文所用之術語「(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基」係指具有一至六個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價基團，其中碳原子中之一者經如本文所定義之C1-C6烷氧基取代。實例包括甲氧基甲基(CH3OCH2-)及甲氧基乙基(CH3OCH2CH2-)。
如本文所用之術語「(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基」係指如本文所定義之C1-C6烷氧基基團，其中碳原子中之一者經如本文所定義之C1-C6烷氧基取代。實例包括甲氧基甲氧基(CH3OCH2O-)及乙氧基甲氧基(CH3CH2O-CH2O-)。
如本文所用之術語「羥基C1-C6烷基」及「羥基C2-C6烷基」分別係指具有一至六個或二至六個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價烷基基團，其中碳原子中之一者經羥基取代。
如本文所用之術語「二羥基C3-C6烷基」係指如本文所定義之C3-C6烷基，其中兩個氫原子經羥基置換，其限制條件係羥基基團不在同一碳上。
如本文所用之術語「(R1R2N)C1-C6烷基」係指如本文所定義之C1-C6烷基基團，其中碳原子中之一者經R1R2N-基取代，其中R1及R2如本文所定義。
如本文所用之術語「hetAr1C1-C6烷基」係指如本文所定義之C1-C6烷基，其中碳原子中之一者經hetAr1基團取代，其中hetAr1如本文所定義。
如本文所用之術語「C3-C6環烷基」係指環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
如本文所用之術語「C3-C6亞環烷基環」係指藉由自同一碳原子移除兩個氫原子衍生自飽和3至6員烴環之二價C3-C6環烷烴環，諸如亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基及亞環己基。其可藉由以下結構以說明性方式表示，其中n係1、2或3：
如本文所用之術語「(C3-C6環烷基)C1-C3烷基」係指如本文所定義之C1-C3烷基，其中碳原子中之一者經C3-C6環烷基環取代。一實例係環丁基甲基。
如本文所用之術語「(hetCyca)C1-C3烷基」係指如本文所定義之C1-C3烷基，其中碳原子中之一者經hetCyca基團取代，其中hetCyca如本文所定義。
如本文所用之術語「Ar1C1-C6烷基」係指如本文所定義之C1-C6烷基基團，其中碳原子中之一者經Ar1基團取代，其中Ar1如本文所定義。
如本文所用之術語「hetAr2C1-C6烷基」係指如本文所定義之C1-C6烷基基團，其中碳原子中之一者經hetAr2基團取代，其中hetAr2如本文所定義。
如本文所用之術語「側氧基」意謂雙鍵結於碳原子之氧，亦即=O。舉例而言，在一個實施例中，當提及hetCyca時，具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子且經側氧基取代之4至6員雜環可為例如經側氧基取代之吡咯啶基環(例如吡咯啶酮基環)，其可由以下結構表示：
如本文所用之術語「螺環」係指具有經由共同單個碳原子經螺環鍵
聯所連接之兩個環的基團，其中各環係4至7員環(包括共同碳原子)。
如本文所用之術語「螺雜環」係指具有經由碳原子經螺環鍵聯所連接之兩個環的基團，其中各環具有4至6個環原子(其中一個環碳原子為兩個環共用)，且其中環原子中之一者係氮原子。
如本文所用之術語「化合物」意欲包括所述結構之所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。除非另外說明，否則本文中藉由名稱或結構鑑別為一種特定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式。
如本文所用之術語「互變異構體」係指其結構因原子排列而顯著不同、但存在容易且快速之平衡的化合物，且應瞭解本文所提供之化合物可描繪為不同的互變異構體，且當化合物具有互變異構形式時，所有互變異構形式意欲屬於本發明之範疇內，且化合物之命名不排除任何互變異構體。
應瞭解，本文所提供之某些化合物可含有一或多個不對稱中心且因此可以異構體混合物(諸如外消旋混合物)或以對映異構性純形式製備及分離。
在式I之某些實施例中，X1、X2、X3及X4獨立地為CH或CF。在某些實施例中，X1、X2、X3及X4各為CH。
在式I之某些實施例中，X1、X2、X3及X4獨立地為CH、CF或N，其中X1、X2、X3及X4中之一者係N且其餘部分獨立地為CH或CF。在式I之某些實施例中，X1為N，且X2、X3及X4獨立地為CH或CF。在某些實施例中，X1係N，且X2、X3及X4係CH。
在式I之某些實施例中，X1、X2、X3及X4獨立地為CH、CF或N，其
中X1、X2、X3及X4中之兩者係N。在式I之某些實施例中，X1及X3係N且X2及X4獨立地為CH或CF。在一個實施例中，X1及X3係N且X2及X4為CH。
在式I之某些實施例中，A係H。
在式I之某些實施例中，A係Cl。
在式I之某些實施例中，A係CN。
在式I之某些實施例中，A係甲基。
在式I之某些實施例中，A係乙基。
在式I之某些實施例中，A係環丙基。
在式I之某些實施例中，B係氫。
在式I之某些實施例中，B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、2-乙基丁基、新戊基、二氟甲基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。在某些實施例中，B係甲基或乙基。
在式I之某些實施例中，B係羥基C2-C6烷基，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代。在某些實施例中，烷基部分未經取代。非限制性實例包括以下結構：
在式I之某些實施例中，B係二羥基C3-C6烷基-，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代。非限制性實例包括2,3-二羥丙基。
在式I之某些實施例中，B係視情況經1-3個氟取代之(C1-C6烷氧
基)C1-C6烷基-。在式I之某些實施例中，B係視情況經1-3個氟取代之(C1-C6烷氧基)C2-C6烷基-。非限制性實例包括以下結構：
在式I之某些實施例中，B係(R1R2N)C1-C6烷基-，其中R1及R2獨立地為H、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)C(=O)-及(C1-C6烷氧基)C(=O)-。(R1R2N)C1-C6烷基-之非限制性實例包括以下結構：
在式I之某些實施例中，B係hetAr1C1-C3烷基-，其中hetAr1係具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5至6員雜芳基環且視情況經一或多個獨立地選擇C1-C6烷基的取代基取代。在某些實施例中，hetAr1係具有1-3個獨立地選自N及O之環雜原子的5至6員雜芳基環且視情況經C1-C6烷基取代。hetAr1C1-C3烷基-之非限制性實例包括以下結構：
在式I之某些實施例中，B係(C3-C6環烷基)C1-C3烷基-，其中該環烷基視情況經OH取代。一非限制性實例係環丁基甲基。
在式I之某些實施例中，B係(hetCyca)C1-C3烷基-，其中hetCyca如對
於式I所定義。在式I之某些實施例中，B係(hetCyca)C1-C3烷基-，其中hetCyca係具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子且視情況經一或多個取代基取代之4至6員雜環，該一或多個取代基獨立地選自OH、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基-、鹵素、(C1-C6烷基)C(=O)-、C1-C6烷氧基、側氧基及(C1-C6烷氧基)C(=O)-。非限制性實例包括以下結構：
在式I之某些實施例中，B係hetCyca，其中hetCyc2如對於式I所定義。在某些實施例中，hetCyca係具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經OH、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)或羥基C1-C6烷基-取代。非限制性實例包括以下結構：
在式I之某些實施例中，B係(R1R2N)C(=O)C1-C6烷基-，其中R1及R2獨立地選自H及C1-C6烷基。非限制性實例包括以下結構：
在式I之某些實施例中，B係(R1R2N)C(=O)-，其中R1及R2獨立地選自H及C1-C6烷基。非限制性實例包括以下結構：
在式I之某些實施例中，B係hetCycaC(=O)C1-C6烷基-，其中hetCyca如對於式I所定義。一個非限制性實例包括以下結構：
在式I之某些實施例中，B係(b)視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基或(c)羥基C2-C6烷基-，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代。在式I之某些實施例中，B係(b)視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基或(c)羥基C2-C6烷基-。
現參見式I之環D，
環D係(i)具有一個為氮之環雜原子之飽和單環4至7員雜環，(ii)具有一個為氮之環雜原子之飽和7至8員橋接雜環，或(iii)具有一個為氮之環雜原子之飽和7至11員螺雜環系統，其中E基可鍵結於環D之任何環碳原子，各Ra可鍵結於環D之任何環碳原子，且Rb可鍵結於環D之任何環碳，其限制條件係鍵結於E基之環碳原子視情況經Ra或Rb中之僅一者取代。
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和單環4至7員雜環。片語「具有一個為氮之環雜原子」在環D係飽和單環4至7員雜環時意謂該環氮原子係展示於式I之環D中的氮原子。非限制性實例包括以下結構：
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點，且Ra、n、Rb及m如對於式I所定義。在一個實施例中，n係0、1、2、3或4。在一個實施例中，n係0、1或2。在一個實施例中，n係0。在一個實施例中，n係1。在一個實施例中，n係2。在一個實施例中，m係0或1。在一個實施例中，m係0。在一個實施例中，m係1。在一個實施例中，n係0且m係0或1。在一個實施例中，n係0或1且m係0。
在式I之一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和單環4至6員雜環，選自以下結構
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點，且Ra、n、Rb及m如對於式I所定義。在一個實施例中，n係0、1、2、3或4。在一個實施例中，n係0、1或2。在一個實施例中，n係零。在一個實施例中，n係一。在一個實施例中，n係二。在一個實施例中，m係0或1。在一個實施例中，m係0。在一個實施例中，m係1。
在式I之某些實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和單環5至6員雜環，具有以下結構：
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點，且Ra、n、Rb及m如對於式I所定義。在一個實施例中，各Ra獨立地選自C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-。在一個實施例中，n係0、1、2、3或4。在一個實施例中，n係0。在一個實施例中，n係1。在一個實施例中，n係2。在一個實施例中，Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-
C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-，(k)hetCycbC(=O)NH-或(l)hetAraC(=O)NH-；Rc係氫或C1-C6烷基；hetCycb如對於式I所定義；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代。在一個實施例中，m係0或1。在一個實施例中，m係0。在一個實施例中，m係1。在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和單環6員雜環。在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和單環5員雜環
在式I之某些實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和單環4至6員雜環，選自以下結構：
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點，且Ra、n、Rb及m如對於式I所定義。在一個實施例中，各Ra獨立地選自C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)或(C1-C6
烷氧基)C1-C6烷基-。在一個實施例中，n係0、1、2、3或4。在一個實施例中，n係0、1或2。在一個實施例中，n係0。在一個實施例中，n係一。在一個實施例中，Rb係(a)羥基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-，(k)hetCycbC(=O)NH-或(l)hetAraC(=O)NH-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代。在一個實施例中，m係0或1。在一個實施例中，m係0。在一個實施例中，m係1。在一個實施例中，n係0或1且m係0或1。當環D係視情況經取代之飽和4至7員雜環時非限制性實例包括以下結構：
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，且星號指示連至E基的連接點。
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和單環6員雜環，其可由以下結構表示：
其中n及m係零，亦即環D可由以下結構表示：
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，且星號指示連至E基的連接點。
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環。E係(a)氫，(b)羥基，(c)視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基，(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代，(e)hetAr2C1-C6烷基，(f)(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基-，(g)Ar1O-，(h)hetAr2O-，(i)Ar1NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(j)hetAr2NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(k)R3C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1，(n)R4R5NC(=O)-，(o)Ar1NRgC(=O)-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(p)hetAr2NRgC(=O)-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(r)hetCyc5C(=O)-，(s)R4R5NC(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(t)C1-C6烷基)SO2-，(u)Ar1(C1-C6烷基)C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(v)hetAr4C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(w)hetAr2-
S(=O)-，(x)(C3-C6環烷基)CH2SO2-，(y)Ar1(C1-C6烷基)SO2-，(z)hetAr2SO2-，(aa)Ar1，(bb)hetAr2，(cc)hetCyc5，(dd)C1-C6烷氧基，(ee)Ar1(C1-C6烷基)-O-，(ff)hetAr2(C1-C6烷基)-O-，(gg)hetAr2-O-C1-C6烷基-，(hh)Ar1(C1-C6烷基)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(ii)hetAr2-S-，(jj)Ar2SO2NRg(CH2)p-，其中p係0或1且Rg係H或C1-C6烷基，(kk)(C1-C6烷氧基)C(=O)-，(ll)(C1-C6烷基)NRgC(=O)O-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(mm)(C1-C6烷基)NRgSO2-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(nn)hetCyc5C(=O)NRg-，(oo)Q-NRh(C1-C3烷基)C(=O)NRg-，其中Rg及Rh獨立地為H或C1-C6烷基且Q係H、C1-C6烷基或(C1-C6烷
基)OC(=O)-，(pp)
其中Rg及Rh獨立地為H或C1-C6烷基，Q係H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(=O)-且r係1、2、3或4，(qq)
其中Rg及Rh獨立地為H或C1-C6烷基且Q係H、C1-C6烷基或
(C1-C6烷基)OC(=O)-，(rr)
其中Rg係H或C1-C6烷基且Q係H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(=O)-，(ss)RgRhN-，其中Rg及Rh獨立地為H或C1-C6烷基，(tt)(C3-C6環烷基)C(=O)NRg-，其中該環烷基視情況且獨立地經一或多個鹵素取代，(uu)(C1-C6烷基)C(=O)NRgCH2-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(vv)(C1-C6烷基)SO2NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-
C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-，(k)hetCycbC(=O)NH-或(l)hetAraC(=O)NH-；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且Ar1、hetAr2、hetAra、hetCycb、hetCyc5、Rg、R3、R4及R5如對於式I所定義。在一個實施例中，各Ra獨立地選自C1-C6取代基(視情況經1-3個氟取代)。在一個實施例中，Rb係(a)羥基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(k)hetCycbC(=O)NH-；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6
烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；hetCycb及hetAra如對於式I所定義，n係0、1或2；且m係0或1。在一個實施例中，Rb係(a)OH，(c)hetCycbCH2-，其中hetCycb係具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，其中hetCycb視情況經C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)取代，(e)RcRdN-或(f)RcRdNCH2-；Rc係氫或C1-C6烷基；且Rd係氫或C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)。
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和單環6員雜環，其可由以下結構表示：
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，且星號指示連至E基的連接點，且Ra係C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-。在一個實施例中，Ra係C1-C6烷基。
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和單環6員雜環，其可由以下結構表示：
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，且星號指示連至E基的連接點，且Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-
，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-，(k)hetCycbC(=O)NH-或(l)hetAraC(=O)NH-；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代。在一個實施例中，Rb係(a)OH，(c)hetCycbCH2-，(e)RcRdN-或(f)RcRdNCH2-；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫或C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)；且hetCycb如對於式I所定義。在一個實施例中，Rb係(c)hetCycbCH2-，(e)RcRdN-或(f)RcRdNCH2-；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫或C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)；且hetCycb如對於式I所定義。
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代，(e)hetAr2C1-C6烷基-，(g)Ar1O-，(h)hetAr2O-，(k)R3C(=O)NRg，其中Rg係H或C1-C6烷基，(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(m)
hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1，或(n)R4R5NC(=O)-，其中n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且Ar1、hetAr2、Rg、R3、R4及R5如對於式I所定義。在一個實施例中，各Ra獨立地選自C1-C6取代基，Rb係OH或RcRdN-，其中Rc係氫或C1-C6烷基且Rd係氫、C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C(=O)-；n係0、1或2；且m係0或1。
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；E係氫；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，其中hetCycb係具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；且m係0或1。在一個實施例
中，環D係具有一個環雜原子之飽和6員雜環。在一個實施例中，環D係具有一個環雜原子之飽和5員雜環。在一個實施例中，Rb係OH或RcRdN-，其中Rc係氫或C1-C6烷基且Rd係氫、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C(=O)-或PhCH2-。在一個實施例中，n係0、1或2且m係0或1。在一個實施例中，n係0且m係0或1。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-
C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係羥基。在一個實施例中，n係0、1或2且m係0或1。在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和6員雜環。在一個實施例中，Rb係RcRdN-，其中Rc係氫或C1-C6烷基且Rd係氫、C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C(=O)-。在一個實施例中，n係0、1或2且m係0或1。在一個實施例中，n係0且m係0或1。一個非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)
RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基。在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和6員雜環。在一個實施例中，Rb係OH或RcRdN-，其中Rc係氫或C1-C6烷基且Rd係氫、C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C(=O)-。在一個實施例中，n係0、1或2且m係0或1。在一個實施例中，n係0且m係0或1。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環，Ra、Rb、n及m如對於式I所定義，且E係Ar1C1-C6烷基，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代且其中Ar1如對於式I所定義。在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-，或(k)hetCycbC(=O)NH-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E
係Ar1C1-C6烷基，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代且其中Ar1如對於式I所定義。在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和6員雜環。在一個實施例中，Rb係OH。在一個實施例中，n係0、1或2且m係0或1。在一個實施例中，n係0且m係0或1。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-
C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-，(k)hetCycbC(=O)NH-或(l)hetAraC(=O)NH-；hetAra及hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係hetAr2C1-C6烷基，其中hetAr1如對於式I所定義。在一個實施例中，hetAr2係具有1-2個環氮原子之5至6員雜芳基環且視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)及C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)。在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和6員雜環。在一個實施例中，n係0或1且m係0或1。在一個實施例中，n係0且m係0。在一個實施例中，n係0且m係1。在一個實施例中，Rb係(a)羥基，(e)RcRdN-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(k)hetCycbC(=O)NH-或(l)hetAraC(=O)NH-。非限制性實
例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基-。在一個實施例中，n係0或1且m係0或1。在一個實施例中，n係0且m係0。在一個實施例中，n係0且m係1。在一個實施例中，Rb係RcRdN-。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係Ar1O-，其中Ar1如對於式I所定義。在一個實施例中，Ar1未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素、CN及C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)之取代基取代。在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4或6員雜環。在一個實施例中，n係0、1或2且m係0或1。在一個實施例中，n係0且m係0。
非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜
環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係hetAr2O-，其中hetAr2如對於式I所定義。在一個實施例中，hetAr2係具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子之5至6員雜芳基環且視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)及羥基C1-C6烷氧基。在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至6員雜環。在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和5至6員雜環。在一個實施例中，n係0或1且m係0或1。在一個實施例中，n係0且m係0。在一個實施例
中，n係0且m係1。在一個實施例中，Ra係C1-C6烷基。在一個實施例中，Rb係RcRdN-。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代
基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係Ar1NRg-，其中Ar1如對於式I所定義且Rg係H或C1-C6烷基。在一個實施例中，Ar1視情況經一或多個鹵素取代。在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和6員雜環。在一個實施例中，n係0、1或2且m係0或1。在一個實施例中，n係0且m係0。一個非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代
基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係hetAr2NRg-，其中hetAr2如對於式I所定義且Rg係H或C1-C6烷基。在一個實施例中，hetAr2係視情況經一或多個獨立地選自C1-C6烷基及鹵素之取代基取代之吡啶基環。在一個實施例中，n係0、1或2且m係0或1。在一個實施例中，Ra係C1-C6烷基。在一個實施例中，n係0且m係0。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或
R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係R3C(=O)NRg-，其中R3及Rg如對於式I所定義。在一個實施例中，Rg係氫。在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和6員雜環。在一個實施例中，n係0、1或2且m係0或1。在一個實施例中，n係0或1且m係0。在一個實施例中，m係1且n係0。在一個實施例中，Ra係C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)。在一個實施例中，Rb係羥基，hetCycbCH2-，RcRdN-，RcRdNCH2-，C1-C6烷氧基，(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-，其中hetCycb、Rc及Rd如對於式I所定義。在一個實施例中，Rb係hetCycbCH2-，其中hetCycb係具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，其中hetCycb視情況經一或多個獨立地選自OH、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)及R'R"N-之取代基取代，其中R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基。在一個實施例中，Rb係RcRdN-或RcRdNCH2-，其中Rc係氫或C1-C6烷
基且Rd係氫或C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係Ar1C(=O)NRg-，其中Ar1如對於式I所定義。在一個實施例中，Ar1未經取
代或經一或多個獨立地選自鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)、C3-C6環烷基、羥基C1-C6烷基、(C1-C6烷基)SO2-及(ReRfN)C1-C6烷基-之取代基取代，其中各Re及Rf獨立地為H或C1-C6烷基。在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和5至6員雜環。在一個實施例中，n係0、1或2且m係0或1。在一個實施例中，n係0或1且m係0。在一個實施例中，n係1且m係0。在一個實施例中，n係0且m係1。在一個實施例中，Ra係C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)或羥基C1-C6烷基。在一個實施例中，Rb係C1-C6烷氧基、hetCycbCH2-或RcRdNCH2-，其中hetCycb、Rc及Rd如對於式I所定義。在一個實施例中，Rb係hetCycbCH2-，其中hetCycb係具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，其中hetCycb視情況經一或多個獨立地選自OH、氟、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)及(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-之取代基取代。在一個實施例中，Rb係RcRdNCH2-，其中Rc係H或C1-C6烷基且Rd係C1-C6(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)。在一個實施例中，Rb係羥基。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1，且hetAr2及Rg如對於式I所定義。在一個實施例中，hetAr2係具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子之5至6員雜芳基環且視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)及C1-C6烷氧基(視情況
經1-3個氟取代)。在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和6員雜環。在一個實施例中，n係0、1或2且m係0或1。在一個實施例中，n係0或1且m係0。在一個實施例中，Ra係C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)或羥基C1-C6烷基。在一個實施例中，Rb係羥基、hetCycbCH2-、RcRdNCH2-、C1-C6烷氧基或hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-，其中hetCycb、Rc及Rd如對於式I所定義。在一個實施例中，Rb係hetCycbCH2-，其中hetCycb係具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，其中hetCycb視情況經一或多個獨立地選自C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)之取代基取代。在一個實施例中，Rb係RcRdNCH2-，其中Rc係H或C1-C6烷基且Rd係C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜
環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係R4R5NC(=O)-，其中R4及R5如對於式I所定義。在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和6員雜環。在一個實施例中，n係0、1或2且m係0或1。在一個實施例中，n係0或1且m係0。在一個實施例中，Ra係C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)或羥基C1-C6烷基。在一個實施例中，Rb係hetCycbCH2-、RcRdNCH2-或hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-，其中hetCycb、Rc及Rd如對於式I所定義。在一個實施例中，Rb係hetCycbCH2-，其中hetCycb係4至6員雜環、7至8員橋接雜環或7至10員螺雜環，各環具有1-2
個獨立地選自N及O之環雜原子，其中hetCycb視情況經一或多個獨立地選自氟、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C(=O)-及R'R"N-之取代基取代，其中R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基。在一個實施例中，Rb係RcRdNCH2-，其中Rc係H或C1-C6烷基且Rd係C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜
環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係Ar1NRgC(=O)-，其中Ar1及Rg如對於式I所定義。在一個實施例中，Ar1未經取代或經一或多個鹵素取代。在一個實施例中，m係0。在一個實施例中n係0或1。在一個實施例中，Ra係C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H
或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係hetAr2NRgC(=O)-，其中hetAr2及Rg如對於式I所定義。在一個實施例中，hetAr1係具有1-2個環氮原子之5至6員雜芳基，且視情況經一或多個獨立地選自C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)及C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)之取代基取代。在一個實施例中，m係0。在一個實施例中n係0或1。在一個實施例中，Ra係C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)
hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係hetCyc5C(=O)-，其中hetCyc5如對於式I所定義。在一個實施例中，m係0。在一個實施例中n係0或1。在一個實施例中，Ra係C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)。一個非限制性實例係以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6
烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係R4R5NC(=O)NRg-，其中R4、R5及Rg如對於式I所定義。在一個實施例中，R4及R5獨立地為氫或C1-C6烷基。在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和6員雜環。在一個實施例中，n係0、1或2且m係0或1。在一個實施例中，n係0或1且m係0。在一個實施例中，Ra係C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)。在一個實施例中，n係0且m係1。在一個實施例中，Rb係hetCycbCH2-，其中hetCycb係具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，其中hetCycb視情況經C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)取代。在一個實施例中，Rb係RcRdNCH2-，其中Rc係H或C1-C6烷基且Rd係C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立
地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係(C1-C6烷基)SO2-。在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和6員雜環。在一個實施例中，n係0、1或2且m係0或1。在一個實施例中，n係0或1且m係0。在一個實施例中，Ra係C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立
地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係Ar1(C1-C6烷基)C(=O)NRg-，其中Ar1及Rg如對於式I所定義。在一個實施例中，Ar1未經取代或經一或多個鹵素取代。在一個實施例中，n係0或1且m係0。在一個實施例中，Ra係C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧
基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係hetAr4C(=O)NRg-，其中hetAr4及Rg如對於式I所定義。在一個實施例中，n係0或1且m係0。在一個實施例中，Ra係C1-C6烷基。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係hetAr2-S(=O)-，其中hetAr2如對於式I所定義。在一個實施例中，hetAr2係5至6員雜芳基環。在一個實施例中，hetAr2未經取代。在一個實施例中，n係0。在一個實施例中，m係0。一個非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係(C3-C6環烷基)CH2SO2-。在一個實施例中，n係0。在一個實施例中，m係0。一個非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係Ar1(C1-C6烷基)SO2-，其中Ar1如對於式I所定義。在一個實施例中，Ar1未經取代。在一個實施例中，n係0。在一個實施例中，m係0。一個非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係hetAr2SO2-，其中hetAr2如對於式I所定義。在一個實施例中，hetAr2係5至6員雜芳基環。在一個實施例中，hetAr2未經取代。在一個實施例中，n係0。在一個實施例中，m係0。一個非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係Ar1，其中Ar1如對於式I所定義。在一個實施例中，Ar1未經取代。在一個實施例中，n係0。在一個實施例中，m係0或1。在一個實施例中，Rb係OH。一個非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係hetAr2，其中hetAr2如對於式I所定義。在一個實施例中，hetAr2未經取代或經C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)取代。在一個實施例中，n係0。在一個實施例中，m係0或1。在一個實施例中，Rb係OH。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係hetCyc5，其中hetCyc5如對於式I所定義。在一個實施例中，m係0。在一個實施例中，
n係0或1。在一個實施例中，Ra係C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係C1-C6烷氧基。在一個實施例中，n係0。在一個實施例中，m係0或1。在一個實施例中，Rb係RcRdN-，其中Rc係H且Rd係H。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係Ar1(C1-C6烷基)-O-，其中Ar1如對於式I所定義。在一個實施例中，Ar1未經取代。在一個實施例中，n係0。在一個實施例中，m係0。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，或(f)RcRdNCH2-；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係hetAr2(C1-C6烷基)-O-，其中hetAr2如對於式I所定義。在一個實施例中，hetAr2係5至6員雜芳基環。在一個實施例中，hetAr2未經取代。在一個實施例中，n係0。在一個實施例中，m係0。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係hetAr2-O-C1-C6烷基-，其中hetAr2如對於式I所定義。在一個實施例中，hetAr2係5至6員雜芳基環。在一個實施例中，hetAr2未經取代。在一個實施例中，n係0。在一個實施例中，m係0。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係Ar1(C1-C6烷基)NRg-，其中Ar1及Rg如對於式I所定義。在一個實施例中，Ar1未經取代或經一或多個鹵素取代。在一個實施例中，m係0。在一個實施例中，n係0或1。在一個實施例中，R1係C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係hetAr2-S-，其中hetAr2如對於式I所定義。在一個實施例中，hetAr2係5至6員雜芳基環。在一個實施例中，hetAr2未經取代。在一個實施例中，n係0。在一個實施例中，m係0。一個非限制性實例係以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係Ar2SO2NRg(CH2)p-，其中p係0或1，Rg係H或C1-C6烷基，且Ar2如對於式I所定義。在一個實施例中，p係0。在一個實施例中，p係1。在一個實施例中，Ar2係視情況經一或多個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代的苯基：鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷
氧基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(視情況經1-3個氟取代)、C3-C6環烷基及RgRhN-，其中Rg及Rh獨立地為H或C1-C6烷基。在一個實施例中，Ar2係視情況經一或多個獨立地選擇C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)的取代基取代的苯基。在一個實施例中，m係0或1。在一個實施例中，n係0。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧
基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係(C1-C6烷氧基)C(=O)-。在一個實施例中，m係0。在一個實施例中，n係0或1。在一個實施例中，Ra係羥基C1-C6烷基。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立
地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係(C1-C6烷基)NRgC(=O)O-，其中Rg係H或C1-C6烷基。在一個實施例中，m係0。在一個實施例中，n係0或1。在一個實施例中，Ra係C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H
或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係(C1-C6烷基)NRgSO2-，其中Rg係H或C1-C6烷基。在一個實施例中，m係0。在一個實施例中，n係0。一個非限制性實例係以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-
C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係hetCyc5C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基且hetCyc5如對於式I所定義。在一個實施例中，hetCyc5係具有一個環氮原子之5至6員雜環。在一個實施例中，m係0或1。在一個實施例中，n係0。在一個實施例中，Rb係RcRdNCH2-，其中Rc及Rd如對於式I所定義。在一個實施例中，Rc及Rd係氫或C1-C6烷基。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H
或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係Q-NRh(C1-C3烷基)C(=O)NRg-，其中Rg及Rh獨立地為H或C1-C6烷基且Q係H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(=O)-。在一個實施例中，m係0。在一個實施例中，n係0或1。在一個實施例中，Ra係C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)
hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係(pp)
其中Rg及Rh獨立地為H或C1-C6烷基，Q係H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(=O)-且r係1、2、3或4。在一個實施例中，m係0。在一個實施例中，n係0或1。在一個實施例中，Ra係C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-
，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-
C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係
其中Rg及Rh獨立地為H或C1-C6烷基且Q係H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(=O)-。在一個實施例中，m係0。在一個實施例中，n係0或1。在一個實施例中，Ra係C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-
C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係
其中Rg係H或C1-C6烷基且Q係H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(=O)-。在一個實施例中，m係0。在一個實施例中，n係0或1。在一個實施例中，Ra係C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係RgRhN-，其中Rg及Rh獨立地為H或C1-C6烷基。在一個實施例中，n係0或1。在一個
實施例中，m係0或1。在一個實施例中，Rb係羥基、C1-C6烷氧基-或hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-，其中hetCycb如對於式I所定義。在一個實施例中，hetCycb係具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子之5至6員雜芳基環。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷
基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係(C3-C6環烷基)C(=O)NRg-，其中該環烷基視情況且獨立地經一或多個鹵素取代。一個非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立
地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係(C1-C6烷基)C(=O)NRgCH2-，其中Rg係H或C1-C6烷基。一個非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中
hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係(C1-C6烷基)SO2NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基。一個非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和7至8員橋接雜環。片語「具有一個為氮之環雜原子」在環D係飽和7至8員橋接雜環時意謂該一個環氮原子係展示於式I之環D中的氮原子。非限制性實例包括諸如以下的環
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點，且Ra、n、Rb及m如對於式I所定義。在一個實施例中，n係0或1。在一個實施例中，n係0。在一個實施例中，n係1。在一個實施例中，m係0或1。在一個實施例中，m係0。在一個實施例
中，m係1。在一個實施例中，n係0且m係0或1。
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和7員橋接雜環。非限制性實例包括以下結構：
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點，且Ra、n、Rb及m如對於式I所定義。在一個實施例中，n係0或1且m係0或1。在一個實施例中，n係0且m係0或1。在一個實施例中，Rb係RcRdN-，其中Rc係H或C1-C6烷基且Rd係H或C1-C6烷基。在一個實施例中，Rb係RcRdN-，其中Rc及Rd係H。
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和7員橋接雜環，具有以下結構
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點，且Rb及m如對於式I所定義。在一個實施例中，m係0。在一個實施例中，m係1。在一個實施例中，Rb係RcRdN-，其中Rc係H或C1-C6烷基且Rd係H或C1-C6烷基。在一個實施例中，Rb係RcRdN-，其中Rc及Rd係H。非限制性實例包括以下結構：
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號
指示連至E基的連接點。
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和7至8員橋接雜環，且E係選自(a)氫，(b)羥基，(f)(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基，(h)hetAr2O-，(j)hetAr2NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(n)R4R5NC(=O)-，(o)Ar1NRgC(=O)-，其中Rg係H或C1-C6烷基，及(p)hetAr2NRgC(=O)-，其中Rg係H或C1-C6烷基，其中Ar1、hetAr2、R4及R5如對於式I所定義。
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和7至8員橋接雜環，各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-
C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係氫。在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和7員橋接雜環。在一個實施例中，n係0、1或2且m係0或1。在一個實施例中，n係0且m係0或1。在一個實施例中，Rb係RcRdN-，其中Rc係氫或C1-C6烷基且Rd係氫、C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C(=O)-。一個非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和7至8員橋接雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-
C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係羥基。在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和7員橋接雜環。在一個實施例中，n係0、1或2且m係0或1。在一個實施例中，n係0且m係0。一個非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和7至8員橋接雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基。在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之
飽和7員橋接雜環。在一個實施例中，n係0、1或2且m係0或1。在一個實施例中，n係0且m係0。一個非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和7至8員橋接雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係hetAr2O-，其中hetAr2如對於式I所定義。在一個實施例中hetAr2係具有1-2個環氮原子之5至6員雜芳基環，視情況經一或多個獨立地選自C1-C6烷氧基及鹵素之取代基取代。在一個實施例中，hetAr2未經取代。在一個實施例中，環D
係具有一個為氮之環雜原子之飽和7員橋接雜環。在一個實施例中，n係0、1或2且m係0或1。在一個實施例中，n係0或1且m係0。在一個實施例中，n係0且m係0。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和7至8員橋接雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係hetAr2NH-，其中hetAr2如對於式I所定義。在一個實施例中，hetAr2係具有1-2個環氮原子之5至6員雜芳基環，且視情況經一或多個獨立地選自C1-C6烷氧基、
鹵素及C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)之取代基取代。在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和7員橋接雜環。在一個實施例中，n係0、1或2且m係0或1。在一個實施例中，n係0且m係0。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和7至8員橋接雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷
基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係R3C(=O)NRg-，其中R3及Rg如對於式I所定義。在一個實施例中，n係0且m係0。一個非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和7至8員橋接雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H
或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係Ar1C(=O)NH-，其中Ar1如對於式I所定義。在一個實施例中，Ar1未經取代。在一個實施例中，n係0且m係0。一個非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和7至8員橋接雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-
C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係hetAr2C(=O)NR'-，其中hetAr2及R'如對於式I所定義。在一個實施例中，hetAr2未經取代。在一個實施例中，n係0且m係0。一個非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和7至8員橋接雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係R4R5NC(=O)-
，其中R4及R5如對於式I所定義。在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和7員橋接雜環。在一個實施例中，n係0、1或2且m係0或1。在一個實施例中，n係0且m係0。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和7至8員橋接雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係Ar1NRgC(=O)-，其中Ar1及Rg如對於式I所定義。在一個實施例中，Ar1經
一或多個獨立地選自鹵素、CN及C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)之取代基取代。在一個實施例中，Ar1未經取代。在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和7員橋接雜環。在一個實施例中，n係0、1或2且m係0或1。在一個實施例中，n係0且m係0。一個非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和7至8員橋接雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-
C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係hetAr2NRgC(=O)-，其中hetAr2及Rg如對於式I所定義。在一個實施例中hetAr2係具有1-2個環氮原子之5至6員雜芳基環，且視情況經一或多個獨立地選自鹵素及C1-C6烷氧基之取代基取代。在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和7員橋接雜環。在一個實施例中，n係0、1或2且m係0或1。在一個實施例中，n係0且m係0。一個非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和7至11員螺雜環系統；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H
或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1。片語「具有一個為氮之環雜原子」在環D係飽和7至11員螺雜環系統時意謂該一個環氮係展示於式I之環D中的環氮原子。在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和9員螺雜環系統。在一個實施例中，環D係7-氮雜螺[3.5]壬基環，例如7-氮雜螺[3.5]壬-2-基環。非限制性實例包括以下結構：
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點，且Ra、n、Rb及m如對於式I所定義。在一個實施例中，n係0、1或2且m係0或1。在一個實施例中，n係0或1。在一個實施例中，n係0。在一個實施例中，n係1。在一個實施例中，m係0或1。在一個實施例中，m係0。在一個實施例中，m係1。在一個實施例中，n係0且m係0。
在一個實施例中，環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和7至11員螺雜環系統；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-
C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；hetCycb如對於式I所定義；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；且E係氫。在一個實施例中，環D係7-氮雜螺[3.5]壬基環，例如7-氮雜螺[3.5]壬-2-基環。在一個實施例中，n係0且m係0或1。在一個實施例中，Rb係RcRdN-，其中Rc係氫或C1-C6烷基且Rd係氫、C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C(=O)-。非限制性實例包括以下結構：
在一個實施例中，式I包括式I-A化合物，其中：X1、X2、X3及X4獨立地為CH、CF或N，其中X1、X2、X3及X4中之零、一或兩者係N；A係H、CN、Cl、甲基、乙基或環丙基；
B係(a)氫，(b)視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基，(c)羥基C2-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代，(d)二羥基C3-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代，(e)視情況經1-3個氟取代之(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，(f)(R1R2N)C1-C6烷基-，其中R1及R2獨立地選自H、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)C(=O)-及(C1-C6烷氧基)C(=O)-；(g)hetAr1C1-C3烷基-，其中hetAr1係具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子的5至6員雜芳基環且視情況經一或多個獨立地選自C1-C6烷基的基團取代；(h)(C3-C6環烷基)C1-C3烷基-，(i)(hetCyca)C1-C3烷基-，(j)hetCyca，(k)(R1R2N)C(=O)C1-C6烷基-，其中R1及R2獨立地選自H及C1-C6烷基，(l)(R1R2N)C(=O)-，其中R1及R2獨立地選自H及C1-C6烷基，或(m)hetCycaC(=O)C1-C6烷基-；hetCyca係具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子且視情況經一或多個取代基取代之4至6員雜環，該一或多個取代基獨立地選自OH、C1-C6
烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基、鹵素、(C1-C6烷基)C(=O)-、C1-C6烷氧基、側氧基及(C1-C6烷氧基)C(=O)-；環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和4至7員雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-，(k)hetCycbC(=O)NH-或(l)hetAraC(=O)NH-；hetCycb係4至6員雜環、7至8員橋接雜環或7至10員螺雜環，各環具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子，其中hetCycb視情況經一或多個獨立地選自OH、氟、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基-(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷氧基)C(=O)-、C1-C6烷氧基及R'R"N-之取代基取代，其中R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基；hetAra係具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5至6員雜芳基環，此處hetAra視情況經一或多個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)及C1-C6烷氧基
(視情況經1-3個氟取代)；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基一或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；E係(a)氫，(b)羥基，(c)視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基，(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代，(e)hetAr2C1-C6烷基-，(f)(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基-，(g)Ar1O-，(h)hetAr2O-，(i)Ar1NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(j)hetAr2NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(k)R3C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，
(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且Rg係H或C1-C6烷基，(n)R4R5NC(=O)-，(o)Ar1NRgC(=O)-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(p)hetAr2NRgC(=O)-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(r)hetCyc5C(=O)-，(S)R4R5NC(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(t)(C1-C6烷基)SO2-；(u)Ar1(C1-C6烷基)C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(v)hetAr4C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(w)hetAr2-S(=O)-,(x)(C3-C6環烷基)CH2SO2-，(y)Ar1(C1-C6烷基)SO2-，(z)hetAr2SO2-，(aa)Ar1，(bb)hetAr2，(cc)hetCyc5，(dd)C1-C6烷氧基，(ee)Ar1(C1-C6烷基)-O-，(ff)hetAr2(C1-C6烷基)-O-，(gg)hetAr2-O-C1-C6烷基-，(hh)Ar1(C1-C6烷基)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(ii)hetAr2-S-，
(jj)Ar2SO2NRg(CH2)p-，其中p係0或1且Rg係H或C1-C6烷基，(kk)(C1-C6烷氧基)C(=O)-，(ll)(C1-C6烷基)NRgC(=O)O-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(mm)(C1-C6烷基)NRgSO2-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(nn)hetCyc5C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(oo)Q-NRh(C1-C3烷基)C(=O)NRg-，其中Rg及Rh獨立地為H或C1-C6烷基且Q係H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(=O)-，
(pp)
其中Rg及Rh獨立地為H或C1-C6烷基，Q係H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(=O)-且r係1、2、3或4，
(qq)
其中Rg及Rh獨立地為H或C1-C6烷基且Q係H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(=O)-，
(rr)
其中Rg係H或C1-C6烷基且Q係H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(=O)-，或(ss)RgRhN-，其中Rg及Rh獨立地為H或C1-C6烷基，(tt)(C3-C6環烷基)C(=O)NRg-，其中該環烷基視情況且獨立地經一或多個鹵素取代，(uu)(C1-C6烷基)C(=O)NRgCH2-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(vv)(C1-C6烷基)SO2NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基；Ar1係視情況經一或多個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代的苯基：鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧
基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(視情況經1-3個氟取代)、C3-C6環烷基、羥基C1-C6烷基、(C1-C6烷基)SO2-、ReRfN-及(ReRfN)C1-C6烷基-，其中各Re及Rf獨立地為H或C1-C6烷基；hetAr2係具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5至6員雜芳基環，或具有1-2個環氮原子之9至10員雙環雜芳基，其中hetAr2視情況經一或多個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(視情況經1-3個氟取代)及羥基C1-C6烷氧基-；hetCyc5係具有1-2個獨立地選自N、O及S之環雜原子之4至6員飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個獨立地選自C1-C6烷氧基及側氧基之取代基取代；R3係C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)CH2-、(C3-C6環烷基)O-、(C3-C6環烷基)CH2O-、hetCyc7O-、Ph-O-或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；其中該等C3-C6環烷基部分中之每一者視情況經C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基、OH或R'R"N-取代，其中R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基；R4係H或C1-C6烷基；R5係Ar2、hetAr3、Ar2CH2-、hetCyc6-CH2-、羥基C1-C6烷基-、(C3-C6環烷基)CH2-或視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基；Ar2係視情況經一或多個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代的苯基：鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧
基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(視情況經1-3個氟取代)、C3-C6環烷基及RgRhN-，其中各Rg及Rh獨立地為H或C1-C6烷基，或Ar2係稠合至具有一個環氮原子且視情況經C1-C6烷基取代之6員雜環之苯基；hetAr3係具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子且視情況經一或多個取代基取代之5至6員雜芳基環，該一或多個取代基獨立地選自由以下各者組成之群：鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)及(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(視情況經1-3個氟取代)；hetAr4係吡啶-4(1H)-酮基或吡啶-2(1H)-酮基，視情況經一或多個獨立地選自C1-C6烷基及鹵素之取代基取代；hetCyc6係具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5至7員雜環；且hetCyc7係具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5至7員雜環。
在式I-A之一個實施例中，X1為N；X2、X3及X4為CH。
在式I-A之一個實施例中，A為CN。
在式I-A之一個實施例中，X1為N；X2、X3及X4為CH；且A為CN。
在式I-A之一個實施例中，B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基，或羥基C2-C6烷基-，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代。在式I-A之一個實施例中，B係C1-C6烷基或羥基C2-C6烷基-。
在式I-A之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；且B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基，或羥基C2-C6烷基-，其中烷基
部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代。在一個實施例中，B係C1-C6烷基或羥基C2-C6烷基-。
在式I-A之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；且B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基。在一個實施例中，B係C1-C6烷基。
在式I-A之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；且B係視情況經C3-C6亞環烷基環取代之羥基C2-C6烷基-。在一個實施例中，B係羥基C2-C6烷基-。
在式I-A之一個實施例中，環D係：
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點，且Ra、n、Rb及m如對於式I-A所定義。在一個實施例中，n係0、1、2、3或4。在一個實施例中，n係0。在一個實施例中，n係0或1且m係0或1。在一個實施例中，n係0且m係1。在一個實施例中，Rb係羥基，或RcRdN-，其中Rc係氫或C1-C6烷基且Rd係氫或C1-C6烷基。
在式I-A之一個實施例中，環D係：
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點，且Ra、n、Rb及m如對於式I-A所定義。在一
個實施例中，n係0、1、2、3或4。在一個實施例中，n係0。在一個實施例中，n係0或1且m係0或1。在一個實施例中，n係0且m係1。在一個實施例中，Rb係羥基，或RcRdN-，其中Rc係氫或C1-C6烷基且Rd係氫或C1-C6烷基。
在式I-A之一個實施例中，環D係：
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點，且Ra、n、Rb及m如對於式I-A所定義。在一個實施例中，n係0、1、2、3或4。在一個實施例中，n係0。在一個實施例中，n係0或1且m係0或1。在一個實施例中，n係0且m係1。在一個實施例中，Rb係羥基，或RcRdN-，其中Rc係氫或C1-C6烷基且Rd係氫或C1-C6烷基。
在式I-A之一個實施例中，E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代，(e)hetAr2C1-C6烷基-，(g)Ar1O-，(h)hetAr2O-，(i)Ar1NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且Ar1、hetAr2及Rg如對於式I-A所定義。
在式I-A之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基或視情況經C3-C6亞環烷基環取代之羥基C2-C6烷基-；且環D係：
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點，且Ra、n、Rb及m如對於式I-A所定義。
在式I-A之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基或視情況經C3-C6亞環烷基環取代之羥基C2-C6烷基-；且環D係：
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點，且Ra、n、Rb及m如對於式I-A所定義。
在式I-A之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基或視情況經C3-C6亞環烷基環取代之羥基C2-C6烷基-；且環D係：
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點，且Ra、n、Rb及m如對於式I-A所定義。
在式I-A之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基；且環D係：
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點，且Ra、n、Rb及m如對於式I-A所定義。
在式I-A之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基；且環D係：
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點，且Ra、n、Rb及m如對於式I-A所定義。
在式I-A之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基；且環D係：
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點，且Ra、n、Rb及m如對於式I-A所定義。
在式I-A之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經C3-C6亞環烷基環取代之羥基C2-C6烷基-；且環D係具有以下結構之哌啶-4-基環：
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點，且Ra、n、Rb及m如對於式I-A所定義。
在式I-A之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經C3-C6亞環烷基環取代之羥基C2-C6烷基-；且環D係具有以下結構之哌啶-4-基環：
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點，且Ra、n、Rb及m如對於式I-A所定義。
在式I-A之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經C3-C6亞環烷基環取代之羥基C2-C6烷基-；且環D係具有以下結構之哌啶-4-基環：
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點，且Ra、n、Rb及m如對於式I-A所定義。
在式I-A之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基或視情況經C3-C6亞環烷基環取代之羥基C2-C6烷基-；環D係具有以下結構之哌啶-4-基環：
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點，且Ra、n、Rb及m如對於式I-A所定義；且E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代，(e)hetAr2C1-C6烷基-，(g)Ar1O-，(h)hetAr2O-，(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且Ar1、hetAr2及Rg如對於式I-A所定義。
在式I-A之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基或視情況經C3-C6亞環烷基環取代之羥基C2-C6烷基-；環D係具有以下結構之哌啶-4-基環：
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點，且Ra、n、Rb及m如對於式I-A所定義；且E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代，(e)hetAr2C1-C6烷基-，(g)Ar1O-，(h)hetAr2O-，(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且Ar1、hetAr2及Rg如對於式I-A所定義。
在式I-A之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基或視情況經C3-C6亞環烷基環取代之羥基C2-C6烷基-；環D係具有以下結構之哌啶-4-基環：
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點，且Ra、n、Rb及m如對於式I-A所定義；且E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代，(e)hetAr2C1-C6烷基-，(g)Ar1O-，(h)hetAr2O-，(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且Ar1、hetAr2及Rg如對於式I-A所定義。
在式I-A之一個實施例中，E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分
視情況經1-3個氟取代，(e)hetAr2C1-C6烷基-，(g)Ar1O-，(h)hetAr2O-，(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且Ar1、hetAr2及Rg如對於式I-A所定義。
在式I-A之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基；環D係：
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點，且Ra、n、Rb及m如對於式I-A所定義；且E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代，(e)hetAr2C1-C6烷基-，(g)Ar1O-，(h)hetAr2O-，(i)Ar1NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且Ar1、hetAr2及Rg如對於式I-A所定義。
在式I-A之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基；環D係：
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點，且Ra、n、Rb及m如對於式I-A所定義；且E係(c)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代，(e)
hetAr2C1-C6烷基-，(g)Ar1O-，(h)hetAr2O-，(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且Ar1、hetAr2及Rg如對於式I-A所定義。
在式I-A之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基；環D係：
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點，且Ra、n、Rb及m如對於式I-A所定義；且E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代，(e)hetAr2C1-C6烷基-，(g)Ar1O-，(h)hetAr2O-，(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且Ar1、hetAr2及Rg如對於式I-A所定義。
在式I-A之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係羥基C2-C6烷基-，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代；環D係
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點，且Ra、n、Rb及m如對於式I-A所定義；且E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代，(e)hetAr2C1-C6烷基-，(g)Ar1O-，(h)hetAr2O-，(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且
Ar1、hetAr2及Rg如對於式I-A所定義。
在式I-A之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係羥基C2-C6烷基-，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代；環D係
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點，且Ra、n、Rb及m如對於式I-A所定義；且E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代，(e)hetAr2C1-C6烷基-，(g)Ar1O-，(h)hetAr2O-，(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且Ar1、hetAr2及Rg如對於式I-A所定義。
在式I-A之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係羥基C2-C6烷基-，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代；環D係
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點，且Ra、n、Rb及m如對於式I-A所定義；且E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代，(e)hetAr2C1-C6烷基-，(g)Ar1O-，(h)hetAr2O-，(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且Ar1、hetAr2及Rg如對於式I-A所定義。
在一個實施例中，式I包括式I-B化合物，其中：X1、X2、X3及X4獨立地為CH、CF或N，其中X1、X2、X3及X4中之零、一或兩者係N；A係H、CN、Cl、甲基、乙基或環丙基；B係(a)氫，(b)視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基，(c)羥基C2-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代，(d)二羥基C3-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代，(e)視情況經1-3個氟取代之(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，(f)(R1R2N)C1-C6烷基-，其中R1及R2獨立地選自H、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-及(C1-C6烷氧基)C(=O)-；(g)hetAr1C1-C3烷基-，其中hetAr1係具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子的5至6員雜芳基環且視情況經一或多個獨立地選自C1-C6烷基的基團取代；(h)(C3-C6環烷基)C1-C3烷基-，(i)(hetCyca)C1-C3烷基-，或(j)hetCyca；hetCyca係具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經一或多個獨立地選自OH、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)及
羥基C1-C6烷基之取代基取代；環D係具有一個為氮之環雜原子之飽和7至8員橋接雜環；各Ra獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)或羥基C1-C6烷基；Rb係羥基、環丙基或RcRdN-，其中Rc係氫或C1-C6烷基且Rd係氫、C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C(=O)-；n係0、1、2、3、4、5或6；m係0或1；E係(a)氫，(b)羥基，(f)(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基，(h)hetAr2O-，(j)hetAr2NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(n)R4R5NC(=O)-，(o)Ar1NRgC(=O)-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(p)hetAr2NRgC(=O)-，其中Rg係H或C1-C6烷基；Ar1係視情況經一或多個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代的苯基：鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(視情況經1-3個氟取代)、C3-C6環烷基及ReRfN-，其中各Re及Rf獨立地為H或C1-C6烷基；hetAr2係具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5至6員雜芳基環，或具有1-2個環氮原子之9至10員雙環雜芳基，其中hetAr2視情況經一
或多個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)及(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(視情況經1-3個氟取代)；R4係H或C1-C6烷基；R5係Ar2、hetAr3或視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基；Ar2係視情況經一或多個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代的苯基：鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(視情況經1-3個氟取代)、C3-C6環烷基及RgRhN-，其中Rg及Rh獨立地為H或C1-C6烷基；且hetAr3係具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子且視情況經一或多個取代基取代之5至6員雜芳基環，該一或多個取代基獨立地選自由以下各者組成之群：鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)及(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(視情況經1-3個氟取代)。
在式I-B之一個實施例中，X1為N；X2、X3及X4為CH。
在式I-B之一個實施例中，A為CN。
在式I-B之一個實施例中，X1為N；X2、X3及X4為CH；且A為CN。
在式I-B之一個實施例中，B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基，或羥基C2-C6烷基-，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代。在式I-B之一個實施例中，B係C1-C6烷基或羥基C2-C6烷基-。
在式I-B之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；且B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基，或羥基C2-C6烷基-，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代。在一個實施例中，B係C1-C6烷基
或羥基C2-C6烷基-。
在式I-B之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；且B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基。在一個實施例中，B係C1-C6烷基。
在式I-B之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；及羥基C2-C6烷基-，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代。在一個實施例中，B係羥基C2-C6烷基-。
在式I-B之一個實施例中，環D係
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點，且Rb及m如對於式I-B所定義。在一個實施例中，n係0、1、2、3或4。在一個實施例中，n係0。在一個實施例中，n係0或1且m係0或1。在一個實施例中，n係0且m係1。在一個實施例中，Rb係RcRdN-，其中Rc係H或C1-C6烷基且Rd係H或C1-C6烷基。在一個實施例中，Rb係RcRdN-，其中Rc及Rd係H。
在式I-B之一個實施例中，E係R4R5NC(=O)-，其中R4及R5如對於式I-B所定義。
在式I-B之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基，或羥基C2-C6烷基-，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代；且環D係
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點，且Rb及m如對於式I-B所定義。在一個實施例中，m係0。在一個實施例中，m係1。在一個實施例中，Rb係RcRdN-，其中Rc係H或C1-C6烷基且Rd係H或C1-C6烷基。在一個實施例中，Rb係RcRdN-，其中Rc及Rd係H。
在式I-B之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基或視情況經C3-C6亞環烷基環取代之羥基C2-C6烷基-；環D係
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點，且Ra、n、Rb及m如對於式I-A所定義；且E係(n)R4R5NC(=O)-，其中R4及R5如對於式I-B所定義。
在式I-B之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基或視情況經C3-C6亞環烷基環取代之羥基C2-C6烷基-；環D係
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點；E係(h)hetAr2O-，(j)hetAr2NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(o)Ar1NRgC(=O)-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(p)hetAr2NRgC(=O)-，其中Rg係H或C1-C6烷基；且Rb及m如對於式I-B所定義。在一個實施例中，m係0。在一個實施例中，m係1。在一個實施例
中，Rb係RcRdN-，其中Rc係H或C1-C6烷基且Rd係H或C1-C6烷基。在一個實施例中，Rb係RcRdN-，其中Rc及Rd係H。
在式I-B之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基；環D係
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點；E係(h)hetAr2O-，(j)hetAr2NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(o)Ar1NRgC(=O)-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(p)hetAr2NRgC(=O)-，其中Rg係H或C1-C6烷基；且Rb及m如對於式I-B所定義。在一個實施例中，m係0。在一個實施例中，m係1。在一個實施例中，Rb係RcRdN-，其中Rc係H或C1-C6烷基且Rd係H或C1-C6烷基。在一個實施例中，Rb係RcRdN-，其中Rc及Rd係H。
在式I-B之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B羥基C1-C6烷基，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代；且環D係
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點；E係(h)hetAr2O-，(j)hetAr2NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(o)Ar1NRgC(=O)-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(p)hetAr2NRgC(=O)-，其中Rg係H或C1-C6烷基；且Rb及m如對於式I-B所定義。在一個實施例中，m係0。在一個實施例中，m係1。在一個實施例
中，Rb係RcRdN-，其中Rc係H或C1-C6烷基且Rd係H或C1-C6烷基。在一個實施例中，Rb係RcRdN-，其中Rc及Rd係H。
在一個實施例中，式I包括式I-C化合物，
其中：X1、X2、X3及X4獨立地為CH、CF或N，其中X1、X2、X3及X4中之零、一或兩者係N；A係H、CN、Cl、甲基、乙基或環丙基；B係(a)氫，(b)視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基，(c)羥基C2-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代，(d)二羥基C3-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代，(e)視情況經1-3個氟取代之(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，(f)(R1R2N)C1-C6烷基-，其中R1及R2獨立地選自H、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)C(=O)-及(C1-C6烷氧基)C(=O)-；(g)hetAr1C1-C3烷基-，其中hetAr1係具有1-3個獨立地選自N、O及
S之環雜原子的5至6員雜芳基環且視情況經一或多個獨立地選自C1-C6烷基的基團取代；(h)(C3-C6環烷基)C1-C3烷基，(i)(hetCyca)C1-C3烷基，(j)hetCyca，(k)(R1R2N)C(=O)C1-C6烷基-，其中R1及R2獨立地選自H及C1-C6烷基，或(l)(R1R2N)C(=O)-，其中R1及R2獨立地選自H及C1-C6烷基；hetCyca係具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子且視情況經一或多個取代基取代之4至6員雜環，該一或多個取代基獨立地選自OH、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基、鹵素、(C1-C6烷基)C(=O)-、C1-C6烷氧基、側氧基及(C1-C6烷氧基)C(=O)-；Rb係(a)羥基，(b)環丙基，(c)hetCycbCH2-、(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n係0或1且R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-，(k)hetCycbC(=O)NH-或(l)hetAraC(=O)NH-；hetCycb係4至6員雜環、7至8員橋接雜環或7至10員螺雜環，各環具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子，其中hetCycb視情況經一或多個獨立地選自OH、氟、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基-
(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷氧基)C(=O)-、C1-C6烷氧基及R'R"N-之取代基取代，其中R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基；hetAra係具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5至6員雜芳基環，此處hetAra視情況經一或多個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)及C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)；Rc係氫或C1-C6烷基；Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代；E係(a)氫，(b)羥基，(c)視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基，(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代，(e)hetAr2C1-C6烷基-，(f)(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基，(g)Ar1O-，
(h)hetAr2O-，(i)Ar1NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(j)hetAr2NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(k)R3C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且Rg係H或C1-C6烷基，(n)R4R5NC(=O)-，(o)Ar1NRgC(=O)-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(p)hetAr2NRgC(=O)-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(r)hetCyc5C(=O)-，(S)R4R5NC(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(t)(C1-C6烷基)SO2-；(u)Ar1(C1-C6烷基)C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(v)hetAr4C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(w)hetAr2-S(=O)-，(x)(C3-C6環烷基)CH2SO2-，(y)Ar1(C1-C6烷基)SO2-，(z)hetAr2SO2-，(aa)Ar1，(bb)hetAr2，(cc)hetCyc5，(dd)C1-C6烷氧基，(ee)Ar1(C1-C6烷基)-O-，
(ff)hetAr2(C1-C6烷基)-O-，(gg)hetAr2-O-C1-C6烷基-，(hh)Ar1(C1-C6烷基)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(ii)hetAr2-S-，(jj)Ar2SO2NRg(CH2)p-，其中p係0或1且Rg係H或C1-C6烷基，(kk)(C1-C6烷氧基)C(=O)-，(ll)(C1-C6烷基)NRgC(=O)O-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(mm)(C1-C6烷基)NRgSO2-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(oo)Q-NRh(C1-C3烷基)C(=O)NRg-，其中Rg及Rh獨立地為H或C1-C6烷基且Q係H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(=O)-，
(pp)
其中Rg及Rh獨立地為H或C1-C6烷基，Q係H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(=O)-且r係1、2、3或4，
(qq)
其中Rg及Rh獨立地為H或C1-C6烷基且Q係H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(=O)-，
(rr)
其中Rg係H或C1-C6烷基且Q係H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(=O)-，或(ss)RgRhN-，其中Rg及Rh獨立地為H或C1-C6烷基；Ar1係視情況經一或多個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代的苯基：鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧
基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(視情況經1-3個氟取代)、C3-C6環烷基、羥基C1-C6烷基、(C1-C6烷基)SO2-、ReRfN-及(ReRfN)C1-C6烷基-，其中各Re及Rf獨立地為H或C1-C6烷基；hetAr2係具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5至6員雜芳基環，或具有1-2個環氮原子之9至10員雙環雜芳基，其中hetAr2視情況經一或多個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(視情況經1-3個氟取代)及羥基C1-C6烷氧基-；hetCyc5係具有1-2個獨立地選自N、O及S之環雜原子之4至6員飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個獨立地選自C1-C6烷氧基及側氧基之取代基取代；R3係C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)CH2-、(C3-C6環烷基)O-、(C3-C6環烷基)CH2O-、hetCyc7O-、Ph-O-或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；其中該等C3-C6環烷基部分中之每一者視情況經C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基、OH或R'R"N-取代，其中R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基；R4係H或C1-C6烷基；R5係Ar2、hetAr3、Ar2CH2-、hetCyc6-CH2-、羥基C1-C6烷基-、(C3-C6環烷基)CH2-或視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基；Ar2係視情況經一或多個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代的苯基：鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧
基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(視情況經1-3個氟取代)、C3-C6環烷基及RgRhN-，其中各Rg及Rh獨立地為H或C1-C6烷基，或Ar2係稠合至具有一個環氮原子且視情況經C1-C6烷基取代之6員雜環之苯基；hetAr3係具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子且視情況經一或多個取代基取代之5至6員雜芳基環，該一或多個取代基獨立地選自由以下各者組成之群：鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)及(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(視情況經1-3個氟取代)；hetAr4係吡啶-4(1H)-酮基或吡啶-2(1H)-酮基，視情況經一或多個獨立地選自C1-C6烷基及鹵素之取代基取代；hetCyc6係具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5至7員雜環；且hetCyc7係具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5至7員雜環。
在式I-C之一個實施例中，X1係N；且X2、X3及X4係CH。
在式I-C之一個實施例中，A為CN。
在式I-C之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；且A係CN。
在式I-C之一個實施例中，B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基，或羥基C2-C6烷基-，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代。在式I-C之一個實施例中，B係C1-C6烷基或羥基C2-C6烷基-。
在式I-C之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；且B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基，或羥基C2-C6烷基-，其中烷基
部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代。在一個實施例中，B係C1-C6烷基或羥基C2-C6烷基-。
在式I-C之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；且B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基。在一個實施例中，B係C1-C6烷基。
在式I-C之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；且B係視情況經C3-C6亞環烷基環取代之羥基C2-C6烷基-。在一個實施例中，B係羥基C2-C6烷基-。
在式I-C之一個實施例中，E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代，(e)hetAr2C1-C6烷基-，(g)Ar1O-，(h)hetAr2O-，(i)Ar1NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(k)R3C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且R3、Rg、Ar1及hetAr2如對於式I-C所定義。
在式I-C之一個實施例中，A係CN；B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基；且E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代，(e)hetAr2C1-C6烷基-，(g)Ar1O-，(h)hetAr2O-，(i)Ar1NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(k)R3C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且R3、Rg、Ar1及hetAr2如對於式I-C所定義。
在式I-C之一個實施例中，A係CN；B係視情況經C3-C6亞環烷基環取代之羥基C2-C6烷基；且E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情
況經1-3個氟取代，(e)hetAr2C1-C6烷基-，(g)Ar1O-，(h)hetAr2O-，(i)Ar1NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(k)R3C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且Ar1、hetAr2及Rg如對於式I-C所定義。
在式I-C之一個實施例中，Rb係(c)hetCycbCH2-，其中hetCycb係具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，其中hetCycb視情況經一或多個獨立地選自OH、氟、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基-(視情況經1-3個氟取代)及(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-之取代基取代，(e)RcRdN-，或(f)RcRdNCH2-；Rc係氫或C1-C6烷基；且Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代。
在式I-C之一個實施例中，Rb係hetCycbCH2-，其中hetCycb係具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，其中hetCycb視情況經一或多個獨立地選自OH、氟、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基-(視情況經1-3個氟取代)及(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-之取代基取代。
在式I-C之一個實施例中，Rb係RcRdN-；Rc係氫或C1-C6烷基；且Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基
C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代。
在式I-C之一個實施例中，Rb係RcRdNCH2-；Rc係氫或C1-C6烷基；且Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代。
在式I-C之一個實施例中，A係CN，B係視情況經C3-C6亞環烷基環取代之羥基C2-C6烷基-；E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代，(e)hetAr2C1-C6烷基-，(g)Ar1O-，(h)hetAr2O-，(i)Ar1NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(k)R3C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且R3、Rg、Ar1及hetAr2如對於式I-C所定義；且Rb係(c)hetCycbCH2-，其中hetCycb係具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，其中hetCycb視情況經一或多個獨立地選自OH、氟、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基-(視情況經1-3個氟取代)及(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-之取代基取代。
在式I-C之一個實施例中，A係CN，B係視情況經C3-C6亞環烷基環
取代之羥基C2-C6烷基-；E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代，(e)hetAr2C1-C6烷基-，(g)Ar1O-，(h)hetAr2O-，(i)Ar1NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(k)R3C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且R3、Rg、Ar1及hetAr2如對於式I-C所定義；Rb係(e)RcRdN-；Rc係氫或C1-C6烷基；且Rb係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代。
在式I-C之一個實施例中，A係CN，B係視情況經C3-C6亞環烷基環取代之羥基C2-C6烷基-；E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代，(e)hetAr2C1-C6烷基-，(g)Ar1O-，(h)hetAr2O-，(i)Ar1NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(k)R3C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且R3、Rg、Ar1及hetAr2如對於式I-C所定義；Rb係(f)RcRdNCH2-；Rc係氫或C1-C6烷基；且Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，
PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代。
在式I-C之一個實施例中，A係CN；B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基；E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代，(e)hetAr2C1-C6烷基-，(g)Ar1O-，(h)hetAr2O-，(i)Ar1NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(k)R3C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且R3、Rg、Ar1及hetAr2如對於式I-C所定義；且Rb係(c)hetCycbCH2-，其中hetCycb係具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，其中hetCycb視情況經一或多個獨立地選自OH、氟、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基-(視情況經1-3個氟取代)及(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-之取代基取代。
在式I-C之一個實施例中，A係CN；B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基；E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代，(e)hetAr2C1-C6烷基-，(g)Ar1O-，(h)hetAr2O-，(i)Ar1NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(k)R3C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且R3、Rg、Ar1及hetAr2如對於式I-C所定義；Rb係(e)RcRdN-；Rc係氫或C1-C6烷基；且Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，
PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代。
在式I-C之一個實施例中，A係CN；B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基；E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代，(e)hetAr2C1-C6烷基-，(g)Ar1O-，(h)hetAr2O-，(i)Ar1NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(k)R3C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且R3、Rg、Ar1及hetAr2如對於式I-C所定義；Rb係(f)RcRdNCH2-；Rc係氫或C1-C6烷基；且Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代。
在式I-C之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經C3-C6亞環烷基環取代之羥基C2-C6烷基；E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代，(e)hetAr2C1-C6烷基-，(g)Ar1O-，(h)hetAr2O-，(i)Ar1NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(k)R3C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且R3、Rg、Ar1及hetAr2如對於式I-C所定義；且Rb係(c)hetCycbCH2-，其中hetCycb係具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，其中
hetCycb視情況經一或多個獨立地選自OH、氟、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基-(視情況經1-3個氟取代)及(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-之取代基取代。
在式I-C之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經C3-C6亞環烷基環取代之羥基C2-C6烷基-；E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代，(e)hetAr2C1-C6烷基-，(g)Ar1O-，(h)hetAr2O-，(i)Ar1NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(k)R3C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且R3、Rg、Ar1及hetAr2如對於式I-C所定義；Rb係(e)RcRdN-；Rc係氫或C1-C6烷基；且Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代。
在式I-C之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經C3-C6亞環烷基環取代之羥基C2-C6烷基-；E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代，(e)hetAr2C1-C6烷基-，(g)Ar1O-，(h)hetAr2O-，(i)Ar1NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(k)R3C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且R3、
Rg、Ar1及hetAr2如對於式I-C所定義；Rb係(f)RcRdNCH2-；Rc係氫或C1-C6烷基；且Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代。
在式I-C之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基；E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代，(e)hetAr2C1-C6烷基-，(g)Ar1O-，(h)hetAr2O-，(i)Ar1NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(k)R3C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且R3、Rg、Ar1及hetAr2如對於式I-C所定義；且Rb係(c)hetCycbCH2-，其中hetCycb係具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，其中hetCycb視情況經一或多個獨立地選自OH、氟、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基-(視情況經1-3個氟取代)及(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-之取代基取代。
在式I-C之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基；E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代，(e)hetAr2C1-C6烷基-，(g)Ar1O-，(h)hetAr2O-，(i)Ar1NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(k)R3C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，
或(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且R3、Rg、Ar1及hetAr2如對於式I-C所定義；Rb係(e)RcRdN-；Rc係氫或C1-C6烷基；且Rd係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代。
在式I-C之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基；E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代，(e)hetAr2C1-C6烷基-，(g)Ar1O-，(h)hetAr2O-，(i)Ar1NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(k)R3C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且R3、Rg、Ar1及hetAr2如對於式I-C所定義；Rb係(f)RcRdNCH2-；Rc係氫或C1-C6烷基；且Rb係氫，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(C1-C6烷氧基)C(=O)-，羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)，(羥基C1-C6烷基)C(=O)-，(C1-C6烷基)C(=O)-，(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk及Rl獨立地為H或C1-C6烷基，RmRnNC(=O)C1-C6烷基-，其中Rm及Rn獨立地為H或C1-C6烷基，PhCH2-，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc，其中hetCycc係具有一個選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經C1-C6烷基取代。
在一個實施例中，式I包括式I-D化合物，其中：X1及X3係N，且X2及X4係CH或CF；且A、B、E、Ra、Rb、m及n如
對於式I所定義。
在式I-D之一個實施例中，A係CN。
在式I-D之一個實施例中，B係(c)羥基C2-C6烷基-，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代，(f)(R1R2N)C1-C6烷基-，其中R1及R2獨立地選自H、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)C(=O)-及(C1-C6烷氧基)C(=O)-，(g)hetAr1C1-C3烷基-，其中hetAr1係具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5至6員雜芳基環，且視情況經一或多個獨立地選擇C1-C6烷基的取代基取代，或(i)(hetCyca)C1-C3烷基-；且hetCyca係具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子且視情況經一或多個取代基取代之4至6員雜環，該一或多個取代基獨立地選自OH、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基、鹵素、(C1-C6烷基)C(=O)-、C1-C6烷氧基、側氧基及(C1-C6烷氧基)C(=O)-。
在式I-D之一個實施例中，A係CN；B係(c)羥基C2-C6烷基-，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代，(f)(R1R2N)C1-C6烷基-，其中R1及R2獨立地選自H、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)C(=O)-及(C1-C6烷氧基)C(=O)-，(g)hetAr1C1-C3烷基-，其中hetAr1係具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5至6員雜芳基環，且視情況經一或多個獨立地選擇C1-C6烷基的取代基取代，或(i)(hetCyca)C1-C3烷基-；且hetCyca係具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子且視情況經一或多個取代基取代之4至6員雜環，該一或多個取代基獨立地選自OH、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基、鹵素、(C1-C6烷基)C(=O)-、C1-C6烷氧基、側氧基及(C1-
C6烷氧基)C(=O)-。
在式I-D之一個實施例中，E係(1)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且Rg係H或C1-C6烷基。
在式I-D之一個實施例中，A係CN；B係(c)羥基C2-C6烷基-，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代，(f)(R1R2N)C1-C6烷基-，其中R1及R2獨立地選自H、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)C(=O)-及(C1-C6烷氧基)C(=O)-，(g)hetAr1C1-C3烷基-，其中hetAr1係具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5至6員雜芳基環，且視情況經一或多個獨立地選擇C1-C6烷基的取代基取代，或(i)(hetCyca)C1-C3烷基-；hetCyca係具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子且視情況經一或多個取代基取代之4至6員雜環，該一或多個取代基獨立地選自OH、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基、鹵素、(C1-C6烷基)C(=O)-、C1-C6烷氧基、側氧基及(C1-C6烷氧基)C(=O)-；且E係(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且Rg係H或C1-C6烷基。
在式I-D之一個實施例中，m係1；且n係0或1。
在式I-D之一個實施例中，m係1；且n係0。
在式I-D之一個實施例中，m係1；n係0；且Rb係羥基。
在式I-D之一個實施例中，m係0；且n係0或1。
在式I-D之一個實施例中，m係0；n係0或1；且Ra係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基。
在式I-D之一個實施例中，A係CN；B係(c)羥基C2-C6烷基-，其中烷
基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代，(f)(R1R2N)C1-C6烷基-，其中R1及R2獨立地選自H、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)C(=O)-及(C1-C6烷氧基)C(=O)-，(g)hetAr1C1-C3烷基-，其中hetAr1係具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5至6員雜芳基環，且視情況經一或多個獨立地選擇C1-C6烷基的取代基取代，或(i)(hetCyca)C1-C3烷基-；hetCyca係具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子且視情況經一或多個取代基取代之4至6員雜環，該一或多個取代基獨立地選自OH、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基、鹵素、(C1-C6烷基)C(=O)-、C1-C6烷氧基、側氧基及(C1-C6烷氧基)C(=O)-；E係(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且Rg係H或C1-C6烷基；m係0或1；n係0或1；Ra係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基；且Rb係羥基。在一個實施例中，m係1，n係0，且Rb係羥基。在一個實施例中，m係0，n係1，且Rb係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基。
在式I-D之一個實施例中，環D係
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點。
在式I-D之一個實施例中，A係CN；B係(c)羥基C2-C6烷基-，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代，(f)(R1R2N)C1-C6烷基-，其中R1及R2獨立地選自H、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧
基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)C(=O)-及(C1-C6烷氧基)C(=O)-，(g)hetAr1C1-C3烷基-，其中hetAr1係具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5至6員雜芳基環，且視情況經一或多個獨立地選擇C1-C6烷基的取代基取代，或(i)(hetCyca)C1-C3烷基-；hetCyca係具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子且視情況經一或多個取代基取代之4至6員雜環，該一或多個取代基獨立地選自OH、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基、鹵素、(C1-C6烷基)C(=O)-、C1-C6烷氧基、側氧基及(C1-C6烷氧基)C(=O)-；E係(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且Rg係H或C1-C6烷基；m係0或1；n係0或1；Ra係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基；且環D係
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，星號指示環D連至E基的連接點。在一個實施例中，m係1，n係0，且Rb係羥基。在一個實施例中，m係0，n係1，且Rb係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基。
在一個實施例中，式I化合物包括式I-E化合物：
其中E係(k)R3C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基；Rb係(c)
hetCycbCH2-；且R3、A、B、X1、X2、X3及X4如對於式I所定義。
在式I-E之一個實施例中，X1係N；且X2、X3及X4係CH。
在式I-E之一個實施例中，A係CN。
在式I-E之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；且A係CN。
在式I-E之一個實施例中，B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基。
在式I-E之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；且B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基。
在一個實施例中，式I化合物包括式I-F化合物
其中E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代，或(e)hetAr2C1-C6烷基-；Rb係(a)羥基，(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基，或(e)RcRdN-；且X1、X1、X3、X4、A、B、Ar1、hetAr2、Rc及Rd如對於式I所定義。
在式I-F之一個實施例中，X1係N；且X2、X3及X4係CH。在一個實施例中，E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代。在一個實施例中，E係(e)hetAr2C1-C6烷基-。
在式I-F之一個實施例中，A係CN。在一個實施例中，E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代。在一個實施例中，E係(e)hetAr2C1-C6烷基-。
在式I-F之一個實施例中，B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基，
或羥基C2-C6烷基-，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代。在式I-F之一個實施例中，B係C1-C6烷基或羥基C2-C6烷基-。在一個實施例中，E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代。在一個實施例中，E係(e)hetAr2C1-C6烷基-。
在式I-F之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；且B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基，或羥基C2-C6烷基-，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代。在一個實施例中，B係C1-C6烷基或羥基C2-C6烷基-。在一個實施例中，E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代。在一個實施例中，E係(e)hetAr2C1-C6烷基-。
在式I-F之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基，或羥基C2-C6烷基-，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代；且Rb係(a)羥基。在一個實施例中，E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代。在一個實施例中，E係(e)hetAr2C1-C6烷基-。
在式I-F之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基，或羥基C2-C6烷基-，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代；且Rb係(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2-，其中Ri及Rj獨立地為H或C1-C6烷基。在一個實施例中，E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代。在一個實施例中，E係(e)hetAr2C1-C6烷基-。
在式I-F之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基，或羥基C2-C6烷基-，其中烷基部
分視情況經C3-C6亞環烷基環取代；且Rb係(e)RcRdN-，其中Rc及Rd如對於式I所定義。在一個實施例中，E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代。在一個實施例中，E係(e)hetAr2C1-C6烷基-。
在式I-F之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基，或羥基C2-C6烷基-，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代；且Rb係(e)RcRdN-，其中Rc及Rd如對於式I所定義。在一個實施例中，E係(d)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代。在一個實施例中，E係(e)hetAr2C1-C6烷基-。
在一個實施例中，式I化合物包括式I-G化合物
其中E係(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且Rg係H或C1-C6烷基；Ra係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基；且Ar1、hetAr2、X1、X1、X3、X4、A及B如對於式I所定義。
在式I-G之一個實施例中，X1係N；且X2、X3及X4係CH。
在式I-G之一個實施例中，A係CN。
在式I-G之一個實施例中，B係(b)視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基，(c)羥基C2-C6烷基-，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代，(f)(R1R2N)C1-C6烷基-，其中R1及R2獨立地選自H、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)C(=O)-
及(C1-C6烷氧基)C(=O)-，(g)hetAr1C1-C3烷基-，其中hetAr1係具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5至6員雜芳基環，且視情況經一或多個獨立地選擇C1-C6烷基的取代基取代，或(i)(hetCyca)C1-C3烷基-，其中hetCyca如對於式I所定義。
在式I-G之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；且B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基。在一個實施例中，B係C1-C6烷基。
在式I-G之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；且B係視情況經C3-C6亞環烷基環取代之羥基C2-C6烷基-。在一個實施例中，B係羥基C2-C6烷基-。
在式I-G之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；且B係(R1R2N)C1-C6烷基-，其中R1及R2獨立地選自H、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)C(=O)-及(C1-C6烷氧基)C(=O)-。
在式I-G之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；且B係hetAr1C1-C3烷基-，其中hetAr1係具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5至6員雜芳基環，且視情況經一或多個獨立地選擇C1-C6烷基的取代基取代。
在式I-G之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；且B係(hetCyca)C1-C3烷基-，其中hetCyca如對於式I所定義。
在一個實施例中，式I化合物包括式I-H化合物
其中E係(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且Rg係H或C1-C6烷基；Rb係(a)羥基，(c)hetCycbCH2-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；且Ar1、hetAr2、X1、X1、X3、X4、A、B、hetCycb、Rc及Rd如對於式I所定義。
在式I-H之一個實施例中，X1係N；且X2、X3及X4係CH。
在式I-H之一個實施例中，A係CN。
在式I-H之一個實施例中，B係(b)視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基。在一個實施例中，B係C1-C6烷基。
在式I-H之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；且B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基。在一個實施例中，B係C1-C6烷基。
在式I-H之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基；且Rb係(a)羥基。
在式I-H之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基；且Rb係(c)hetCycbCH2-。
在式I-H之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基；且Rb係(f)RcRdNCH2-。
在式I-H之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B
係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基；且Rb係(g)C1-C6烷氧基-。
在式I-H之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基；且Rb係(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-。
在一個實施例中，式I化合物包括式I-I化合物
其中E係(n)R4R5NC(=O)-；Rb係(c)hetCycbCH2-，(f)RcRdNCH2-或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；且X1、X1、X3、X4、A、B、hetCycb、Rc、Rd、R4及R5如對於式I所定義。
在式I-I之一個實施例中，X1係N；且X2、X3及X4係CH。
在式I-I之一個實施例中，A係CN。
在式I-I之一個實施例中，B係(b)視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基。在一個實施例中，B係C1-C6烷基。
在式I-I之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；且B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基。在一個實施例中，B係C1-C6烷基。
在式I-H之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基；且Rb係(c)hetCycbCH2-。
在式I-H之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基；且Rb係(f)RcRdNCH2-。
在式I-H之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基；且Rb係(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-。
在一個實施例中，式I化合物包括式I-I化合物
其中E係(n)R4R5NC(=O)-；Rb係(c)hetCycbCH2-，(f)RcRdNCH2-或(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-；且X1、X1、X3、X4、A、B、R4、R5、hetCycb、Rc及Rd如對於式I所定義。
在式I-I之一個實施例中，X1係N；且X2、X3及X4係CH。
在式I-I之一個實施例中，A係CN。
在式I-I之一個實施例中，B係(b)視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基，或(i)(hetCyca)C1-C3烷基-。
在式I-I之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；且B係(b)視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基。
在式I-I之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；且B係(i)(hetCyca)C1-C3烷基-。
在式I-I之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係(b)視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基，或(i)(hetCyca)C1-C3烷基-；且Rb係(c)hetCycbCH2-。
在式I-I之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係
(b)視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基，或(i)(hetCyca)C1-C3烷基-；且Rb係(f)RcRdNCH2-。
在式I-I之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；B係(b)視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基，或(i)(hetCyca)C1-C3烷基-；且Rb係(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-。
在一個實施例中，式I化合物包括式I-J化合物
其中E係(n)R4R5NC(=O)-；Ra係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基；且X1、X1、X3、X4、A、B、R4及R5如對於式I所定義。
在式I-J之一個實施例中，X1係N；且X2、X3及X4係CH。
在式I-J之一個實施例中，A係CN。
在式I-J之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；且A係CN。
在式I-J之一個實施例中，B係(b)視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基。在一個實施例中，B係(b)C1-C6烷基。
在式I-J之一個實施例中，B係(c)羥基C2-C6烷基-，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代。在式I-J之一個實施例中，B係(c)羥基C2-C6烷基-
在式I-J之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；且B係(b)視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基。在一個實施例中，B係(b)C1-C6烷基。
在式I-J之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；且B係(c)羥基C2-C6烷基-，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代。在式I-J之一個實施例中，B係(c)羥基C2-C6烷基-。
在一個實施例中，式I化合物包括式I-K化合物，其中E係(l)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1且Rg係H或C1-C6烷基；環D係
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點，Ra係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基；且X1、X1、X3、X4、A、B、Ar1及hetAr2如對於式I所定義。
在式I-K之一個實施例中，X1係N；且X2、X3及X4係CH。
在式I-K之一個實施例中，A係CN。
在式I-K之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；且A係CN。
在式I-K之一個實施例中，B係(a)氫，(b)視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基，(c)羥基C2-C6烷基-，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代，(f)(R1R2N)C1-C6烷基-，其中R1及R2獨立地選自H、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-及(C1-C6烷氧基)C(=O)-，(g)hetAr1C1-C3烷基-，其中hetAr1係具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5至6員雜芳基環，且視情況經一或多個獨立地選擇C1-C6烷基的取代基取代，或(i)(hetCyca)C1-C3烷基-，其中hetCyca如對於式I所定義。
在式I-K之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；且
B係(a)氫。
在式I-K之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；且B係(b)視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基。
在式I-K之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；且B係(c)羥基C2-C6烷基-，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代。
在式I-K之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；且B係(f)(R1R2N)C1-C6烷基-，其中R1及R2獨立地選自H、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-及(C1-C6烷氧基)C(=O)-。
在式I-K之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；且B係(g)hetAr1C1-C3烷基-，其中hetAr1係具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5至6員雜芳基環，且視情況經一或多個獨立地選擇C1-C6烷基的取代基取代。
在式I-K之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；且B係(i)(hetCyca)C1-C3烷基-，其中hetCyca如對於式I所定義。
在一個實施例中，式I化合物包括式I-L化合物，其中E係(g)Ar1O-或(h)hetAr2-O-；環D係
其中波浪線指示環D連至包含X1、X2、X3及X4之環的連接點；且X1、X1、X3、X4、A、B、Ar1及hetAr2如對於式I所定義。
在式I-L之一個實施例中，X1係N；且X2、X3及X4係CH。
在式I-L之一個實施例中，A係CN。
在式I-L之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；且A係CN。
在式I-L之一個實施例中，B係(b)視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基，(c)羥基C2-C6烷基-，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代，(i)(hetCyca)C1-C3烷基-，或(k)(R1R2N)C(=O)C1-C6烷基-，其中R1及R2獨立地選自H及C1-C6烷基。
在式I-L之一個實施例中，X1係N；X2、X3X4係CH；且A係CN；且B係(b)視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基。
在式I-L之一個實施例中，X1係N；X2、X3X4係CH；且A係CN；且B係(c)羥基C2-C6烷基-，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代。
在式I-L之一個實施例中，X1係N；X2、X3X4係CH；且A係CN；且B係(i)(hetCyca)C1-C3烷基-，或(k)(R1R2N)C(=O)C1-C6烷基-，其中R1及R2獨立地選自H及C1-C6烷基。
在一個實施例中，式I化合物包括式I-M化合物
其中E係(k)R3C(=O)NRg，其中Rg係H或C1-C6烷基；Rb係(a)羥基；且X1、X1、X3、X4、R3、A及B如對於式I所定義。
在式I-M之一個實施例中，X1係N；且X2、X3及X4係CH。
在式I-M之一個實施例中，A係CN。
在式I-M之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；且A係CN。
在式I-M之一個實施例中，B係(b)視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基。在一個實施例中，B係(b)C1-C6烷基。
在式I-M之一個實施例中，X1係N；X2、X3及X4係CH；A係CN；且B係(b)視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基。在一個實施例中，B係(b)C1-C6烷基。
在式I-M之一個實施例中，R3係C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基或C3-C6環烷基，其中該C3-C6環烷基視情況經C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基、OH或R'R"N-取代，其中R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基。
式I化合物包括其醫藥學上可接受之鹽。另外，式I化合物亦包括此類化合物之其他鹽，其不一定為醫藥學上可接受之鹽且可適用作製備及/或純化式I化合物及/或分離式I化合物之對映異構體的中間物。式I化合物之醫藥學上可接受之鹽的非限制性實例包括單鹽酸鹽、二鹽酸鹽、三氟乙酸及二-三氟乙酸鹽。在一個實施例中，式I化合物包括三氟乙酸及二鹽酸鹽。
進一步應瞭解，式I化合物或其鹽可以溶劑合物形式分離，且相應地，任何此類溶劑合物包括於本發明範疇內。另外，本文所述化合物可以非溶劑化形式存在及以與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)所形成的溶劑化形式存在。
在一個實施例中，式I化合物包括實例1-819之化合物及其立體異構體及醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。在一個實施例中，實例1-819之化合物呈游離鹼形式。在一個實施例中，實例1-819之化合物係二鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。
術語「醫藥學上可接受」表示化合物或其鹽或組合物在化學上及/或毒理學上與構成調配物的其他成分及/或用其治療的患者相容。
本文所提供之化合物亦可在構成此類化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。亦即，尤其當相對於式I化合物提及時，原子包含具有天然豐度或呈同位素增濃形式的該原子之所有同位素及同位素混合物(天然存在或合成製備)。舉例而言，當提及氫時，應瞭解係指1H、2H、3H或其混合物；當提及碳時，應瞭解係指11C、12C、13C、14C或其混合物；當提及氮時，應瞭解係指13N、14N、15N或其混合物；當提及氧時，應瞭解係指14O、15O、16O、17O、18O或其混合物；且當提及氟時，應瞭解係指18F、19F或其混合物。本文所提供之化合物因此亦包含具有一或多個原子之一或多個同位素的化合物以及其混合物，包括放射性化合物，其中一或多個非放射性原子已經其放射性增濃同位素之一置換。放射性標記化合物適用作治療劑，例如癌症治療劑；研究試劑，例如分析試劑；及診斷劑，例如活體內成像劑。本文所提供之化合物之所有同位素變體無論是否具放射性均意欲涵蓋於本發明之範疇內。
出於說明之目的，流程1-6繪示用於製備本文所提供之化合物以及關鍵中間物的通用方法。關於個別反應步驟之更詳細描述，參見下述實例章節。熟習此項技術者將瞭解，其他合成途徑亦可用於合成本發明化合物。儘管特定起始物質及試劑描述於流程中且在下文論述，但可容易勇其他起始物質及試劑取代以提供多種衍生物及/或反應條件。另外，藉由下述方法製備的許多化合物可根據本發明使用熟習此項技術者熟知的習知化學方法進一步修飾。
流程1展示用於合成化合物X之大體流程，其中A係CN，且B、X1、X2、X3、X4、環D、Ra、Rb、n、m及E如對於式I所定義。
化合物2係藉由用O-(均三甲苯磺醯基)羥胺處理可市購的3-溴-5-甲氧基吡啶(化合物1)來獲得。O-均三甲苯基磺醯基羥胺可如Mendiola,J.等人，Org.Process Res.Dev.2009,13(2),263-267中所述製備。化合物2可與丙炔酸乙酯反應以得到化合物3A與3B之混合物，其典型地分別以約2：1至9：1之比率獲得。化合物3A與3B之混合物可在高溫下用48% HBr處理，隨後再結晶或層析純化，分離出作為次要異構體的化合物4A及作為主要
異構體的化合物4B。分離之後，化合物4A可用POCl3處理以得到化合物5。甲醯基可使用NH2OH轉化成肟基團，以得到化合物6。肟基團可使用乙酸酐轉化成腈基以得到化合物7。化合物7之甲氧基可藉由用三氯化鋁處理化合物7而轉化成羥基，以得到化合物8。
當基團B係氫時，化合物12可藉由使用適當鈀催化之交叉偶合反應條件，例如鈴木偶合反應(Suzuki coupling reaction)條件(例如鈀催化劑及視情況選用之配位體，在無機鹼存在下，例如Pd(PPh3)4及Na2CO3於二噁烷中，在高溫下)使化合物8與相對應
酸酯化合物10(其中環D、E、X1、X2、X3及X4如對於式I所定義；Z係-B(ORx)(ORy)且Rz及Ry係H或(1-6C)烷基，或Rx及Ry與其連接之原子一起形成視情況經1-4個選自(C1-C3烷基)之取代基取代的5至6員環)偶合得到化合物11a來製備，其中若化合物10之環D經係RcRdN-(其中Rc及Rd中之一者或兩者係氫)之Rb取代基取代，則Rb之氮原子可在偶合之前經適當胺基保護基保護。化合物11a之環D之取代基上的胺基保護基(若存在)可在標準條件下移除(例如Boc基可藉由將化合物11a處理至酸性條件，例如HCl，來移除)，得到其中B係氫的化合物12。替代地，E基可在諸如下文描述之標準條件下官能化(亦即用適當試劑反應或處理)，得到其中B係氫且E如對於式I所定義但E不為氫的化合物12。
替代地，當基團B係除氫以外如對於式I所定義時，化合物11a可在光延反應(Mitsunobu reaction)條件(PPh3及偶氮二甲酸二異丙酯)下與諸如以下之試劑反應：C1-C6烷基-OH、視情況經1-3個氟取代之(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-OH、hetAr1C1-C3烷基-OH、(C3-C6環烷基)C1-C3烷基-OH、(hetCyca)C1-C3烷基-OH、hetCycaOH或hetCycaC(=O)C1-C6烷基-
OH，其中hetAr1及hetCyca如對於式I所定義，得到化合物11。化合物12可隨後由如上文所述之化合物11製備。
替代地，當基團B係除氫以外如對於式I所定義時，化合物9可藉由使化合物8與諸如以下之試劑在鹼(例如鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鉀)存在下反應來製備：視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基-X，羥基C2-C6烷基-X，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代，二羥基C3-C6烷基-X，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代，視情況經1-3個氟取代之(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-X，(R1R2N)C1-C6烷基-X，hetAr1C1-C3烷基-X，(C3-C6環烷基)C1-C3烷基-X，(hetCyca)C1-C3烷基-X，hetCyca-X或hetCycaC(=O)C1-C6烷基-X，其中R1、R2、hetAr1及hetCyca如對於式I所定義且X係離去原子或基團(諸如鹵化物或三氟甲磺酸酯)，其中該等試劑中之每一者視情況經保護基(例如若B基具有一或兩個額外羥基，則第三丁基二甲基矽烷基)取代。舉例而言，當B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基時，化合物可藉由使化合物8與C1-C6烷基-X反應來製備，其中X係諸如Br或Cl之鹵素，或諸如三氟甲磺酸酯之離去基。化合物11可隨後藉由使用適當鈀催化之交叉偶合反應條件，例如鈴木偶合反應條件(例如鈀催化劑及視情況選用之配位體，在無機鹼存在下，例如Pd(PPh3)4及Na2CO3於二噁烷中，在高溫下)使化合物9與相對應
酸酯化合物10偶合來製備，其中若化合物10之環D經係RcRdN-(其中Rc及Rd中之一者或兩者係氫)之Rb取代基取代，則Rb之氮原子可在偶合之前經適當胺基保護基保護。化合物12可隨後由如上文所述之化合物11製備。
流程2展示用於合成化合物17之另一大體流程，其中A係CN，且B、X1、X2、X3、X4、環D、Ra、Rb、n、m及E如對於式I所定義。
其中B如對於式I所定義之化合物9(經製備，例如如描述於流程1中)可使用適當鈀催化之交叉偶合反應條件，例如鈴木偶合反應條件(例如鈀催化劑及視情況選用之配位體，在無機鹼存在下，例如Pd(PPh3)4及Na2CO3於二噁烷中，在高溫下)與相對應
酸酯化合物13(其中X1、X2、X3及X4如對於式I所定義；L2係諸如三氟甲磺酸酯或鹵化物之離去基)；Z係-B(ORx)(ORy)且Rz及Ry係H或(1-6C)烷基，或Rx及Ry與其連接之原子一起形成視情況經1-4個選自(C1-C3烷基)之取代基取代的5至6員環)偶合得到化合物14。化合物16可藉由使化合物14與化合物15在適當SNAr條件(例如視情況在諸如K2CO3之鹼存在下且在高溫下)下偶合來製備，其中若化合物15之環D經係RcRdN-(其中Rc及Rd中之一者或兩者係氫)之Rb取代基取代，則Rb之氮原子可在偶合之前經適當胺基保護基保護。胺基保護基(若存在)可隨後在標準條件下移除(例如Boc基可藉由將化合物1處理至酸性條件，例如HCl，來移除)，得到其中E係H的化合物17。
替代地，E基可在諸如下文描述之標準條件下官能化(亦即用適當試劑反應或處理)，得到其中E如對於式I所定義但E不為H的化合物17。
流程3展示用於合成化合物21之大體流程，其中A係H，且B、X1、X2、X3、X4、環D、Ra、Rb、n、m及E如對於式I所定義。
化合物18可藉由使用適當鈀催化之交叉偶合反應條件，例如鈴木偶合反應條件(例如鈀催化劑及視情況選用之配位體，在無機鹼存在下，例如Pd(PPh3)4及Na2CO3於二噁烷中，在高溫下)使化合物4A(例如如流程1中所描述製備)與相對應
酸酯化合物10(其中環D、X1、X2、X3及X4如對於式I所定義；Z係-B(ORx)(ORy)且Rz及Ry係H或(1-6C)烷基，或Rx及Ry與其連接之原子一起形成視情況經1-4個選自(C1-C3烷基)之取代基取代的5至6員環)偶合來製備，其中若化合物10之環D經係RcRdN-(其中Rc及Rd
中之一者或兩者係氫)之Rb取代基取代，則Rb之氮原子可在偶合之前經適當胺基保護基保護。化合物19可藉由用三氯化鋁處理化合物18來製備。
當基團B係除氫以外如對於式I所定義時，化合物20可藉由使化合物19與諸如以下之試劑反應來製備：視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基-X，羥基C2-C6烷基-X，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代，二羥基C3-C6烷基-X，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代，視情況經1-3個氟取代之(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-X，(R1R2N)C1-C6烷基-X，hetAr1C1-C3烷基-X，(C3-C6環烷基)C1-C3烷基-X，(hetCyca)C1-C3烷基-X，hetCyca-X或hetCycaC(=O)C1-C6烷基-X，其中R1、R2、hetAr1及hetCyca如對於式I所定義且X係離去原子或基團(諸如鹵化物或三氟甲磺酸酯)，其中該等試劑中之每一者視情況經保護基(例如若B具有一或兩個額外羥基，則第三丁基二甲基矽烷基)取代。舉例而言，當B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基時，化合物可藉由使化合物19與C1-C6烷基-X反應來製備，其中X係諸如Br或Cl之鹵素，或諸如三氟甲磺酸酯之離去基。化合物21可隨後由化合物20製備。若環D包含具有胺基保護基之取代基，則胺基保護基可在標準條件下移除(例如Boc基可藉由將化合物20處理至酸性條件，例如HCl，來移除)，得到其中E係H的化合物21。
替代地，化合物20之E基可在諸如下文描述之標準條件下官能化(亦即用適當試劑反應或處理)，得到其中E如對於式I所定義但E不為H的化合物21。
替代地，當基團B係氫時，化合物21可根據本文所述之去除保護基及視情況選用之官能化步驟由化合物19製備。
流程4展示用於合成化合物21之替代大體流程，其中A係H，且B、X1、X2、X3、X4、環D、Ra、Rb、n、m及E如對於式I所定義。
化合物22可藉由用三氯化鋁處理化合物4A(例如如流程1中所述製備)來製備。
當基團B係氫時，化合物19可藉由使用適當鈀催化之交叉偶合反應條
件，例如鈴木偶合反應條件(例如鈀催化劑及視情況選用之配位體，在無機鹼存在下，例如Pd(PPh3)4及Na2CO3於二噁烷中，在高溫下)使化合物22與相對應
酸酯化合物10(其中環D、X1、X2、X3及X4如對於式I所定義；Z係-B(ORx)(ORy)且Rz及Ry係H或(1-6C)烷基，或Rx及Ry與其連接之原子一起形成視情況經1-4個選自(C1-C3烷基)之取代基取代的5至6員環)偶合來製備，其中若化合物10之環D經係RcRdN-(其中Rc及Rd中之一者或兩者係氫)之Rb取代基取代，則Rb之氮原子可在偶合之前經適當胺基保護基保護。化合物21可根據針對流程3所述之方法自化合物19製備。
替代地，當基團B係除氫以外如對於式I所定義時，化合物23可藉由使化合物22與諸如以下之試劑反應來製備：視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基-X，羥基C2-C6烷基-X，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代，二羥基C3-C6烷基-X，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代，視情況經1-3個氟取代之(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-X，(R1R2N)C1-C6烷基-X，hetAr1C1-C3烷基-X，(C3-C6環烷基)C1-C3烷基-X，(hetCyca)C1-C3烷基-X，hetCyca-X或hetCycaC(=O)C1-C6烷基-X，其中R1、R2、hetAr1及hetCyca如對於式I所定義且X係離去原子或基團(諸如鹵化物或三氟甲磺酸酯)，其中該等試劑中之每一者視情況經保護基(例如若B具有一或兩個額外羥基，則第三丁基二甲基矽烷基)取代。舉例而言，當B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基時，化合物可藉由使化合物22與C1-C6烷基-X反應來製備，其中X係諸如Br或Cl之鹵素，或諸如三氟甲磺酸酯之離去基。化合物20可如流程3中所述藉由使化合物23與化合物10偶合來製備。化合物21可根據針對流程3所述之方法自化合物20製備。
替代地，當基團B係除氫以外如對於式I所定義時，化合物20可藉由
在光延反應條件(PPh3及偶氮二甲酸二異丙酯)下使化合物19與諸如以下之基團反應來製備：(C1-C6烷基)OH、適當經取代之(C1-C3烷基)OH、適當經取代之(C1-C6烷基)OH或hetCycaOH(亦即其中hetCyca，具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子之4至6員雜環，且視情況經OH取代，C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)或羥基C1-C6烷基)。化合物21可根據針對流程3所述之方法自化合物20製備。
流程5展示用於合成化合物21之替代大體流程，其中A係H，且B、X1、X2、X3、X4、環D、Ra、Rb、n、m及E如對於式I所定義。
化合物22可藉由用三氯化鋁處理化合物4A(例如如流程1中所述製備)來製備。
當基團B係除氫以外如對於式I所定義時，化合物23可藉由使化合物22與諸如以下之試劑反應來製備：視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基-X，羥基C2-C6烷基-X，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代，
二羥基C3-C6烷基-X，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代，視情況經1-3個氟取代之(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-X，(R1R2N)C1-C6烷基-X，hetAr1C1-C3烷基-X，(C3-C6環烷基)C1-C3烷基-X，(hetCyca)C1-C3烷基-X，hetCyca-X或hetCycaC(=O)C1-C6烷基-X，其中R1、R2、hetAr1及hetCyca如對於式I所定義且X係離去原子或基團(諸如鹵化物或三氟甲磺酸酯)，其中該等試劑中之每一者視情況經保護基(例如若B具有一或兩個額外羥基，則第三丁基二甲基矽烷基)取代。舉例而言，當B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基時，化合物可藉由使化合物22與C1-C6烷基-X反應來製備，其中X係諸如Br或Cl之鹵素，或諸如三氟甲磺酸酯之離去基。
化合物24可藉由使用適當鈀催化之交叉偶合反應條件，例如鈴木偶合反應條件(例如鈀催化劑及視情況選用之配位體，在無機鹼存在下，例如Pd(PPh3)4及Na2CO3於二噁烷中，在高溫下)使化合物23與化合物13(其中X1、X2、X3及X4如對於式I所定義；L2係諸如三氟甲磺酸酯或鹵化物之離去基)；Z係-B(ORx)(ORy)且Rz及Ry係H或(1-6C)烷基，或Rx及Ry與其連接之原子一起形成視情況經1-4個選自(C1-C3烷基)之取代基取代的5至6員環)反應來製備。
當基團B係氫時，化合物24可如上文所述藉由使化合物22直接與化合物13反應來製備。
化合物20可藉由使化合物24與化合物15(其中環D及E如對於式I所定義)在適當SNAr條件(例如視情況在諸如K2CO3之鹼存在下且在高溫下)下偶合來製備。若化合物15之環D包含具有第一或第二環氮原子之取代基，則氮原子在偶合前經適當胺基保護基保護，且隨後胺基保護基可在如上文所述偶合之後移除。
化合物21可根據針對流程3所述之方法自化合物20製備。
流程6展示用於合成化合物31之大體流程，其中A係Cl，且B、X1、X2、X3、X4、環D、Ra、Rb、n、m及E如對於式I所定義。
化合物25可藉由用三氯化鋁處理化合物4A(例如如流程1中所述製備)來製備。
化合物26可藉由用三氯化鋁處理化合物25製備。
當基團B係除氫以外如對於式I所定義時，化合物27可藉由使化合物26與諸如以下之試劑反應來製備：視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基-X，羥基C2-C6烷基-X，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代，二羥基C3-C6烷基-X，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代，視
情況經1-3個氟取代之(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-X，(R1R2N)C1-C6烷基-X，hetAr1C1-C3烷基-X，(C3-C6環烷基)C1-C3烷基-X，(hetCyca)C1-C3烷基-X，hetCyca-X或hetCycaC(=O)C1-C6烷基-X，其中R1、R2、hetAr1及hetCyca如對於式I所定義且X係離去原子或基團(諸如鹵化物或三氟甲磺酸酯)，其中該等試劑中之每一者視情況經保護基(例如若B具有一或兩個額外羥基，則第三丁基二甲基矽烷基)取代。舉例而言，當B係視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基時，化合物可藉由使化合物26與C1-C6烷基-X反應來製備，其中X係諸如Br或Cl之鹵素，或諸如三氟甲磺酸酯之離去基。
化合物28(當基團B係甲基時)、29(當基團B係氫時)及30(當基團B係除氫以外時)可藉由使用適當鈀催化之交叉偶合反應條件，例如鈴木偶合反應條件(例如鈀催化劑及視情況選用之配位體，在無機鹼存在下，例如Pd(PPh3)4及Na2CO3於二噁烷中，在高溫下)分別使化合物25、26及27與相對應
酸酯化合物10(其中環D、E、X1、X2、X3及X4如對於式I所定義；Z係-B(ORx)(ORy)且Rz及Ry係H或(1-6C)烷基，或Rx及Ry與其連接之原子一起形成視情況經1-4個選自(C1-C3烷基)之取代基取代的5至6員環)偶合來製備，其中若環D經係RcRdN-(其中Rc及Rd中之一者或兩者係氫)之Rb取代基取代，則Rb之氮原子可在偶合之前經適當胺基保護基保護。化合物29或30之環D之取代基上的胺基保護基(若存在)可在標準條件下移除(例如Boc基可藉由將化合物1處理至酸性條件，例如HCl，來移除)，得到其中E係H的化合物31。
替代地，E基可在諸如下文描述之標準條件下官能化(亦即用適當試劑反應或處理)，得到其中E如對於式I所定義但E不為H的化合物31。
流程1-6中所描述之化合物11、11a、16、19、20、29及30之E基可
使用熟習此項技術者所熟知之標準化學方法官能化(亦即用適當試劑反應或處理)以引入E基，其中E係對於式I所定義之E基中之任一者，氫除外。如本文所用，術語「官能化」係指程序步驟，其中通式I化合物之E基用適當試劑反應或處理得到其中E如對於式I所定義但E不為氫的式I化合物。
舉例而言，可藉由使用習知醯胺鍵生條件，例如在鹼(例如胺鹼，諸如DIEA)存在下在適當溶劑(諸如DCM)中使其中E係-NH2之化合物11與諸如醯氯之羧酸衍生物反應，得到官能化化合物12，獲得醯胺衍生物(例如其中E係Ar1C(=O)NRg-，hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，p係0或1，或R4R5NC(=O)NRg-。替代地，其中E係-NH2之化合物11可使用習知醯胺鍵生條件與羧酸反應，例如藉由用活化劑(例如HATU)處理羧酸隨後在鹼((例如胺鹼，諸如DIEA)存在下在適當溶劑(諸如DMA)中添加化合物11，得到官能化化合物12。針對化合物11a、16、19、20、29及30可採用相同化學方法以製備官能化化合物12、17、21及31。
作為另一實例，可使其中E係-NH2之化合物11與具有式R4R5N=C(=O)，其中R4及R5如對於式I所定義的化合物在適當鹼(例如DIEA)存在下反應得到官能化化合物12，製備脲衍生物(例如其中E係R4R5NHC(=O)NRg-)。針對化合物11a、16、19、20、29及30可採用相同化學方法以製備官能化化合物12、17、21及31。
作為另一實例，可藉由使其中E係羥基之化合物11與具有式(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-X、Ar1-X或hetAr2-X，其中X係鹵素的化合物在無機鹼(例如鹼金屬氫化物，諸如氫化鈉或氫化鉀)存在下在適當溶劑(例如非質子性溶劑，諸如DMA)中反應製備烷氧基、芳氧基或雜芳氧基衍生物(例如其中E係(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、Ar1O-或hetAr2O-)。針對化合物
11a、16、19、20、29及30可採用相同化學方法以製備官能化化合物12、17、21及31。
如本文所用之術語「胺基保護基」係指通常用於阻斷或保護胺基、同時使化合物之其他官能基發生反應的基團衍生物。適用於本文所述任何方法中之保護基團實例包括胺基甲酸酯、醯胺、烷基及芳基、亞胺，以及多種N-雜原子衍生物，其可移除而使所需胺基再生。胺基保護基團之非限制性實例為乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧羰基(「Boc」)、苯甲氧羰基(「CBz」)及9-茀基亞甲基氧基羰基(「Fmoc」)。此等基團及其他保護基團之其他實例見於T.W.Greene等人Greene's Protective Groups in Organic Synthesis.New York：Wiley Interscience,2006中。
因此，本文進一步提供用於製備如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含：(a)對於其中E係H，A係CN，且B、X1、X2、X3、X4、環D、Ra、Rb、m及n如對於式I所定義之式I化合物，在鈀催化劑及視情況選用之配位體存在下且在鹼存在下，使具有下式之相對應化合物9 
其中B如對於式I所定義，與具有式10之相對應
酸酯偶合
其中Z係-B(ORx)(ORy)且Rx及Ry係H或(1-6C)烷基，或Rx及Ry與其連
接之原子一起形成視情況經1-4個選自(C1-C3烷基)之取代基取代的5至6員環，且環D、E、X1、X2、X3、X4、Ra、Rb、m及n如對於式I所定義，其中若環D經係RcRdN-之Rb取代基取代，其中Rc及Rd中之一者或兩者係氫，則Rb之氮原子在偶合前可經胺基保護基保護，視情況隨後移除胺基保護基(若存在)；或(b)對於其中A、B、X1、X2、X3、X4、環D、Ra、Rb、m、n及E如對於式I所定義，但E不為氫的式I化合物，使下式之相對應化合物官能化
其中環D、B、X1、X2、X3、X4、Ra、Rb、m及n如對於式I所定義且E1係-NH2或OH；或(c)對於其中A係CN且B、X1、X2、X3、X4、環D、Ra、Rb、m、n及E如對於式I所定義之式I化合物，在鹼存在下，使式14之相對應化合物
其中環D、B、X1、X2、X3及X4如對於式I所定義且L2係諸如鹵素或三氟甲磺酸酯之離去基，與式15之化合物反應
15
其中環D、Ra、Rb、m、n及E如對於式I所定義且其中若環D經係RcRdN-之Rb取代基取代，其中Rc及Rd中之一者或兩者係氫，則Rb之氮原子在偶合前可經適當胺基保護基保護，視情況隨後移除胺基保護基(若存在)；或(d)對於其中E係H，A係CN，且B、X1、X2、X3、X4及環D如對於式I所定義之式I化合物，在鹼存在下，使式14之相對應化合物
其中L2係離去基且B、X1、X2、X3及X4如對於式I所定義，與式15化合物偶合
其中環D、Ra、Rb、m及n如對於式I所定義且E係氫，其中若環D經係RcRdN-之Rb取代基取代，其中Rc及Rd中之一者或兩者係氫，則Rb之氮原子在偶合前可經適當胺基保護基保護，視情況隨後移除胺基保護基(若存在)；或(e)對於其中A係H，B係H，且X1、X2、X3、X4、環D及E如對於式I所定義之式I化合物，用三氯化鋁處理式18之相對應化合物
其中A係H，B係H，且X1、X2、X3、X4、環D、Ra、Rb、m、n及E如對於式I所定義，其中若環D經係RcRdN-之Rb取代基取代，其中Rc及Rd中之一者或兩者係氫，則Rb之氮原子可經胺基保護基保護，該處理得到化合物19 
視情況隨後移除胺基保護基(若存在)；或(f)對於其中A係H，且B、X1、X2、X3、X4、環D、Ra、Rb、m、n及E如對於式I所定義之式I化合物，(i)用三氯化鋁處理式18之相對應化合物
其中A係H，且X1、X2、X3、X4、環D、Ra、Rb、m、n及E如對於式I所定義，其中若環D經係RcRdN-之Rb取代基取代，其中Rc及Rd中之一者或兩者係氫，則Rb之氮原子可經適當胺基保護基保護，該處理得到化合物
19 
(ii)使化合物19與以下各者反應：視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基-X；羥基C2-C6烷基-X，其中該烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代；二羥基C3-C6烷基-X，其中該烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代；視情況經1-3個氟取代之(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-X；(R1R2N)C1-C6烷基-X；hetAr1C1-C3烷基-X；(C3-C6環烷基)C1-C3烷基-X；(hetCyca)C1-C3烷基-X；hetCyca-X或hetCycaC(=O)C1-C6烷基-X，其中R1、R2、hetAr1及hetCyca如對於式I所定義且X係離去原子或基團，視情況隨後移除胺基保護基(若存在)；或(g)對於其中A係H或Cl，B係H，且X1、X2、X3、X4、環D、Ra、Rb、m、n及E如對於式I所定義之式I化合物，在鈀催化劑及視情況選用之配位體存在下且在鹼存在下，使下式之化合物
其中A係H或Cl，與具有式10之
酸酯偶合
其中Z係-B(ORx)(ORy)且Rx及Ry係H或(1-6C)烷基，或Rx及Ry與其連接之原子一起形成視情況經1-4個選自(C1-C3烷基)之取代基取代的5至6員環，且環D、E、X1、X2、X3、X4、Ra、Rb、m及n如對於式I所定義，其中若環D經係RcRdN-之Rb取代基取代，其中Rc及Rd中之一者或兩者係氫，則Rb之氮原子在該偶合前可經胺基保護基保護，視情況隨後移除胺基保護基(若存在)；或(h)對於其中A係H或Cl，且B、X1、X2、X3、X4、環D、Ra、Rb、m、n及E如對於式I所定義之式I化合物，在鈀催化劑及視情況選用之配位體存在下且在鹼存在下，使下式之化合物
其中A係H或Cl，與式10之相對應
酸酯化合物偶合
其中Z係-B(ORx)(ORy)且Rx及Ry係H或(1-6C)烷基，或Rx及Ry與其連接之原子一起形成視情況經1-4個選自(C1-C3烷基)之取代基取代的5至6員環，且環D、E、X1、X2、X3、X4、Ra、Rb、m及n如對於式I所定義，其中若環D經係RcRdN-之Rb取代基取代，其中Rc及Rd中之一者或兩者係氫，則Rb之氮原子在該偶合前可經胺基保護基保護，視情況隨後移除胺基保護基(若存在)；或(i)對於其中A係H，且B、X1、X2、X3、X4、環D、Ra、Rb、m、n及E如對於式I所定義之式I化合物，使式24化合物
其中B、X1、X2、X3及X4如對於式I所定義且L2係離去基或原子，與式15之相對應化合物偶合
其中環D、Ra、Rb、m、n及E如對於式I所定義，其中若環D經係RcRdN-之Rb取代基取代，其中Rc及Rd中之一者或兩者係氫，則Rb之氮原子可經胺基保護基保護，視情況隨後移除胺基保護基(若存在)；且移除任何其他保護基團(若存在)且視情況形成其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用，術語「胺基保護基」係指通常用於阻斷或保護胺基、同時使化合物之其他官能基發生反應的基團衍生物。適用於本文所述任何方法中之保護基團實例包括胺基甲酸酯、醯胺、烷基及芳基、亞胺，以及多種N-雜原子衍生物，其可移除而使所需胺基再生。胺基保護基團之非限制性實例為乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧羰基(「Boc」)、苯甲氧羰基(「CBz」)及9-茀基亞甲基氧基羰基(「Fmoc」)。此等基團及其他保護基團之其他實例見於T.W.Greene等人，Greene's Protective Groups in Organic Synthesis.New York：Wiley Interscience,2006中。
羥基可用任何方便的羥基保護基保護，例如如T.W.Greene等人，Greene's Protective Groups in Organic Synthesis.New York：Wiley Interscience,2006中所述。實例包括苯甲基、三苯甲基、矽烷基醚及其類
似物。
任何上述方法中所述之化合物中的氮原子可用任何方便的氮保護基保護，例如如Greene及Wuts編，「Protecting Groups in Organic Synthesis」，第2版，New York；John Wiley & Sons,Inc.,1991中所述。氮保護基團之實例包括醯基及烷氧基羰基，諸如第三丁氧羰基(BOC)、苯氧基羰基及[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基(SEM)。
測試化合物充當RET抑制劑之能力可藉由實例A中所述之分析加以證明。IC50值展示於表5中。
在一些實施例中，本文所提供之化合物展現有力的選擇性RET抑制。舉例而言，本文所提供之化合物針對野生型RET及選擇RET突變體(包括KIF5B-RET融合體及V804M守門基因突變)展現奈莫耳濃度效能，針對相關激酶的活性最低。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物選擇性地靶向RET激酶。舉例而言，相對於另一種激酶或非激酶標靶，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物可以選擇性地靶向RET激酶。
在一些實施例中，相對於另一種激酶，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物對RET激酶展現至少30倍選擇性。舉例而言，相對於另一種激酶，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物對RET激酶展現至少40倍選擇性；至少50倍選擇性；至少60倍選擇性；至少70倍選擇性；至少80倍選擇性；至少90倍選擇性；至少100倍選擇性；至少200倍選擇性；至少300倍選擇性；至少400倍選擇性；至少500倍選擇性；至少600倍選擇性；至少700倍選擇性；至少800倍選擇性；至少900倍選擇性；或至少1000倍選擇性。在一些實施例中，在細胞分析(例如如本文所
提供的細胞分析)中，相對於另一種激酶量測針對RET激酶的選擇性。
在一些實施例中，相對於KDR激酶，本文所提供之化合物可以展現針對RET激酶(例如VEGFR2)之選擇性。在一些實施例中，在守門基因突變效能無損失的情況下，相對於KDR激酶，觀測到針對RET激酶的選擇性。在一些實施例中，與抑制KIF5B-RET相比，相對於KDR激酶之選擇性為至少10倍(例如至少40倍選擇性；至少50倍選擇性；至少60倍選擇性；至少70倍選擇性；至少80倍選擇性；至少90倍選擇性；至少100倍選擇性；至少150倍選擇性；至少200倍選擇性；至少250倍選擇性；至少300倍選擇性；至少350倍選擇性；或至少400倍選擇性)(亦即該等化合物針對KIF5B-RET的效能比KDR更強)。在一些實施例中，對RET激酶之選擇性為KDR激酶的約30倍。在一些實施例中，對RET激酶之選擇性為KDR激酶的至少100倍。在一些實施例中，對RET激酶的選擇性為KDR激酶的至少150倍。在一些實施例中，對RET激酶之選擇性為KDR激酶的至少400倍。不受任何理論束縛，咸信強效KDR激酶抑制為靶向RET之多重激酶抑制劑(MKI)之間的共同特點且可為使用此類化合物所觀測到之劑量限制毒性之來源。
在一些實施例中，V804M抑制類似於對野生型RET所觀測到之抑制。舉例而言，V804M抑制在野生型抑制之約2倍(例如約5倍、約7倍、約10倍)內(亦即該等化合物針對野生型RET及V804M之效能類似)。在一些實施例中，在酶分析(例如如本文所提供的酶分析)中，相對於另一種激酶量測對野生型或V804M RET激酶的選擇性。在一些實施例中，本文所提供之化合物對RET突變細胞展現選擇性細胞毒性。
在一些實施例中，本文所提供之化合物展現腦及/或中樞神經系統
(CNS)通透性。此類化合物能夠穿越血腦障壁且抑制腦及/或其他CNS結構中之RET激酶。在一些實施例中，本文所提供之化合物在治療有效量下能夠穿越血腦障壁。舉例而言，治療癌症(例如RET相關癌症，諸如RET相關腦癌或CNS癌症)患者可以包括向該患者投與(例如經口投與)化合物。在一些此類實施例中，本文所提供之化合物適用於治療原發腦腫瘤或轉移性腦腫瘤。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物展現高GI吸收率、低清除率及低藥物-藥物相互作用潛在性中之一或多者。
式I化合物適用於治療可用RET激酶抑制劑治療之疾病及病症，諸如RET相關疾病及病症，例如增殖性病症，諸如癌症，包括血液癌症及實體腫瘤，以及胃腸病症，諸如IBS。
如本文所用，術語「治療(treat)」或「治療(treatment)」係指治療性或姑息性措施。有益或所需臨床結果包括(但不限於)與疾病或病症或病狀相關之症狀的完全或部分緩解、疾病程度之減輕、疾病狀態穩定(亦即不惡化)、疾病進展延遲或減緩、疾病狀態(例如疾病之一或多種症狀)改善或緩和，以及緩解(無論部分或全部)，無論可偵測或不可偵測。「治療」亦可意謂存活期與未接受治療之預期存活期相比延長。
如本文所用，術語「個體(subject)」、「個體(individual)」或「患者」可互換使用，係指任何動物，包括哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬、靈長類動物及人類。在一些實施例中，患者為人類。在一些實施例中，個體已經歷及/或展現所治療及/或預防之疾病或病症的至少一種症狀。在一些實施例中，個體已經鑑別或診斷患有RET基因、RET蛋白質或其任一者之表現或活性或含量出現
調節異常的癌症(RET相關癌症)(例如如使用管制機構批准(例如FDA批准)的分析或套組所確定)。在一些實施例中，該個體患有對RET基因、RET蛋白質或其任一者之表現或活性或含量之調節異常呈陽性的腫瘤(例如使用管制機構批准的分析或套組所確定)。該個體可為患有腫瘤的個體，該腫瘤對RET基因、RET蛋白質或其任一者之表現或活性或含量之調節異常呈陽性(例如使用管制機構批准(例如FDA批准)的分析或套組鑑別為陽性)。該個體可為其腫瘤存在RET基因、RET蛋白質或其表現或活性或含量之調節異常的個體(例如其中使用管制機構批准(例如FDA批准)的套組或分析鑑別該腫瘤如所述)。在一些實施例中，該個體懷疑患有RET相關癌症。在一些實施例中，該個體之臨床記錄表明，該個體患有其中RET基因、RET蛋白質或其任一者之表現或活性或含量存在調節異常之腫瘤(且視情況，臨床記錄表明該個體應用本文提供之任何組合物治療)。在一些實施例中，該患者為兒科患者。
如本文所用，術語「兒科患者」係指診斷或治療時，年齡不到21歲的患者。術語「兒科」可進一步分成多個亞群，包括：新生兒(自出生至生命第一個月)；嬰兒(1個月直至兩歲)；兒童(兩歲直至12歲)；及青少年(12歲至21歲(直至但不包括第二十二個生日))。Berhman RE,Kliegman R,Arvin AM,Nelson WE.Nelson Textbook of Pediatrics,第15版Philadelphia：W.B.Saunders Company,1996；Rudolph AM等人，Rudolph's Pediatrics,第21版，New York：McGraw-Hill,2002；及Avery MD,First LR.Pediatric Medicine,第2版，Baltimore：Williams & Wilkins；1994。在一些實施例中，兒科患者為出生至生命的前28天、29日齡至小於兩歲、兩歲至小於12歲，或12歲至21歲(直至但不包括第二十
二個生日)。在一些實施例中，兒科患者為出生至生命的前28天、29日齡至小於1歲、一月齡至小於四月齡、三月齡至小於七月齡、六月齡至小於1歲、1歲至小於2歲、2歲至小於3歲、2歲至小於七歲、3歲至小於5歲、5歲至小於10歲、6歲至小於13歲、10歲至小於15歲，或15歲齡至小於22歲。
在某些實施例中，式I化合物適用於預防如本文所定義之疾病及病症(例如自體免疫疾病、發炎疾病及癌症)。如本文所用，術語「預防」意謂預防如本文所述之疾病或病狀之全部或部分發作、復發或擴散，或其症狀。
如本文所用，術語「RET相關疾病或病症」係指與RET基因、RET激酶(本文亦稱為RET激酶蛋白質)或其任一者(例如一或多者)之表現或活性或含量之調節異常(例如本文所述之RET基因、RET激酶、RET激酶域或其任一者之表現或活性或含量的任何類型之調節異常)相關或具有該調節異常的疾病或病症。RET相關疾病或病症之非限制性實例包括例如癌症及胃腸病症，諸如大腸急躁症(IBS)。
如本文所用，術語「RET相關癌症」係指與RET基因、RET激酶(本文亦稱為RET激酶蛋白質)或其任一者之表現或活性或含量之調節異常相關或具有該調節異常的癌症。RET相關癌症之非限制性實例描述於本文中。
片語「RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常」係指基因突變(例如引起融合蛋白表現之RET基因易位；相較於野生型RET蛋白質，引起包括至少一個胺基酸缺失之RET蛋白質表現的RET基因中之缺失；引起具有一或多個點突變之RET蛋白質表現的RET基因中
之突變，或RET mRNA之替代剪接形式，其產生的RET蛋白質相較於野生型RET蛋白質，在RET蛋白質中具有至少一個胺基酸缺失)或RET基因擴增，該RET基因擴增引起RET蛋白質過度表現或自分泌活性，該自分泌活性來源於RET基因在細胞中之過度表現，從而使RET蛋白質之激酶域(例如RET蛋白質之組成性活性激酶域)在細胞中的活性出現病原性增強。作為另一實例，RET基因、RET蛋白質或其任一者之表現或活性或含量的調節異常可為編碼RET蛋白質之RET基因中的突變，該RET蛋白質具有組成性活性或相較於由不包括突變之RET基因編碼的蛋白質具有增強的活性。舉例而言，RET基因、RET蛋白質或其任一者之表現或活性或含量的調節異常可為基因或染色體易位之結果，該基因或染色體易位引起含有包括功能性激酶域之RET第一部分與搭配物蛋白質(亦即，非RET)之第二部分的融合蛋白表現。在一些實例中RET基因、RET蛋白質或其任一者之表現或活性或含量的調節異常可為一種RET基因與另一種非RET基因發生基因易位的結果。融合蛋白之非限制性實例描述於表1中。RET激酶蛋白質點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於表2中。RET激酶蛋白質突變(例如點突變)之其他實例為RET抑制劑抗性突變。RET抑制劑抗性突變之非限制性實例描述於表3及4中。
術語「野生型(wildtype)」或「野生型(wild-type)」描述一種核酸(例如RET基因或RET mRNA)或蛋白質(例如RET蛋白質)，其發現於不患有RET相關疾病(例如RET相關癌症)(且視情況亦無出現RET相關疾病之增強風險及/或未懷疑患有RET相關疾病)的個體中，或發現於細胞或組織中，該細胞或組織來自不患有RET相關疾病(例如RET相關癌症)(且視情況亦無出現RET相關疾病之增強風險及/或未懷疑患有RET相關疾病)的個
體。
術語「管制機構」係指國家批准醫藥劑之醫療用途的國家機構。舉例而言，管制機構之非限制性實例為美國食品和藥物管理局(FDA)。
本文提供一種治療需要此類治療之患者之癌症(例如RET相關癌症)的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。舉例而言，本文提供治療需要此類治療之患者之RET相關癌症的方法，該方法包含a)偵測該患者之樣品中之RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常；及b)投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常包括一或多種融合蛋白。RET基因融合蛋白之非限制性實例描述於表1中。在一些實施例中，融合蛋白為KIF5B-RET。在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常包括一或多種RET激酶蛋白質點突變/插入。RET激酶蛋白質點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於表2中。在一些實施例中，RET激酶蛋白質點突變/插入/缺失係選自由M918T、M918V、C634W、V804L及V804M組成之群。在一些實施例中，式I化合物係選自i)實例編號1-20；ii)實例編號21-40；iii)實例編號41-49；iv)實例編號50-70；v)實例編號71-89；vi)實例編號90-109；vii)實例編號110-129；viii)實例編號130-149；ix)實例編號150-169；x)實例編號170-189；xi)實例編號190-209；xii)實例編號210-229；xiii)實例編號230-249；xiv)實例編號250-259；xv)實例編號270-289；xvi)實例編號290-309；xvii)實例編號310-329；xviii)實例編號330-349；xix)實例編號350-369；xx)實例編號370-384；xxi)實例編號385-394；
xxii)實例編號395-407；xxiii)實例編號408-427；xxiii)實例編號428-447；xxiv)實例編號448-467；或xxvi)實例編號468-488；xxvii)實例編號489-509；xxviii)實例編號510-530；xxvix)實例編號531-551；xxx)實例編號552-572；xxxi)實例編號573-593；xxxii)實例編號594-614；xxxiii)實例編號615-635；xxxiv)實例編號636-686；xxxv)實例編號687-707；xxxvi)實例編號708-728；xxxvii)實例編號729-749；xxxviii)實例編號750-770；xxxix)實例編號771-791；xl)實例編號792-812；xli)實例編號813-819。
在本文所述之方法或用途中之任一者的一些實施例中，癌症(例如RET相關癌症)為血液癌症。在本文所述之方法或用途中之任一者的一些實施例中，癌症(例如RET相關癌症)實體腫瘤。在本文所述之方法或用途中之任一者的一些實施例中，癌症(例如RET相關癌症)為肺癌(例如小細胞肺癌或非小細胞肺癌)、乳頭狀甲狀腺癌、髓質甲狀腺癌、分化甲狀腺癌、復發甲狀腺癌、難治性分化甲狀腺癌、肺腺癌、小氣管肺細胞癌瘤、2A型或2B型多發性內分泌瘤(分別為MEN2A或MEN2B)、嗜鉻細胞瘤、副甲狀腺增生、乳癌、結腸直腸癌(例如轉移性結腸直腸癌)、乳頭狀腎細胞癌、胃腸黏膜之神經節瘤病、發炎肌纖維母細胞瘤或子宮頸癌。在本文所述之方法或用途中之任一者的一些實施例中，癌症(例如RET相關癌症)係選自以下群組：急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、青少年癌症、腎上腺皮質癌瘤、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦幹神經膠質瘤、腦腫瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、類癌瘤、不明原發癌瘤、心臟腫瘤、子宮頸癌、兒童期癌
症、脊索瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性腫瘤、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、膽管癌、乳腺管原位癌、胚胎腫瘤、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、眼癌、輸卵管癌、骨骼之纖維組織細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸類癌瘤、胃腸基質腫瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤、妊娠期滋養細胞疾病、神經膠質瘤、毛細胞腫瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌、肝細胞癌、組織細胞增多症、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、下咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞瘤、胰臟神經內分泌腫瘤、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎癌、蘭格漢氏細胞組織細胞增多症(Langerhans cell histiocytosis)、喉癌、白血病、唇及口腔癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、巨球蛋白血症、骨骼之惡性纖維組織細胞瘤、骨肉瘤、黑色素瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、間皮瘤、轉移性鱗狀頸癌、中線道癌、口腔癌、多發性內分泌瘤症候群、多發性骨髓瘤、蕈樣黴菌病、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生性腫瘤、骨髓性白血病、骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、骨髓增生性腫瘤、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、口癌、口腔癌、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀瘤症、副神經節瘤、副鼻竇及鼻腔癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、腦垂體癌、漿細胞腫瘤、胸膜肺母細胞瘤、妊娠及乳房癌、原發中樞神經系統淋巴瘤、原發腹膜癌、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞紮萊症候群(Sezary syndrome)、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、鱗狀頸癌、胃
癌、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、咽喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂及輸尿管移行細胞癌、不明原發癌瘤、尿道癌、子宮癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌及威爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor)。
在一些實施例中，血液癌症(例如作為RET相關癌症之血液癌症)係選自由以下組成之群：白血病、淋巴瘤(非霍奇金氏淋巴瘤)、霍奇金氏疾病(亦稱為霍奇金氏淋巴瘤)，及骨髓瘤，例如急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、慢性嗜中性白血球性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、多形性大細胞淋巴瘤(ALCL)、前淋巴球性白血病(PML)、幼年型骨髓單核球性白血病(JMML)、成人T細胞ALL、AML伴三系骨髓發育不良(AML/TMDS)、混合系白血病(MLL)、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增生病(MPD)及多發性骨髓瘤(MM)。血液癌症之其他實例包括骨髓增生病(MPD)，諸如真性紅血球增多症(PV)、原發血小板減少症(ET)及特發性原發骨髓纖維化(IMF/IPF/PMF)。在一個實施例中，血液癌症(例如作為RET相關癌症之血液癌症)為AML或CMML。
在一些實施例中，癌症(例如RET相關癌症)為實體腫瘤。實體腫瘤(例如作為RET相關癌症之實體腫瘤)之實例包括例如甲狀腺癌(例如乳頭狀甲狀腺癌瘤、甲狀腺髓質癌)、肺癌(例如肺腺癌、小細胞肺癌)、胰臟癌、胰管癌瘤、乳房癌、結腸癌、結腸直腸癌、前列腺癌、腎細胞癌、頭頸腫瘤、神經母細胞瘤及黑色素瘤。參見例如Nature Reviews Cancer,2014,14,173-186。
在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：肺癌、乳頭狀甲狀
腺癌、髓質甲狀腺癌、分化甲狀腺癌、復發性甲狀腺癌、難治性分化甲狀腺癌、2A型或2B型多發性內分泌瘤(分別為MEN2A或MEN2B)、嗜鉻細胞瘤、副甲狀腺增生、乳房癌、結腸直腸癌、乳頭狀腎細胞癌、胃腸黏膜之神經節瘤病，及子宮頸癌。
在一些實施例中，患者為人類。
式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物亦適用於治療RET相關癌症。
相應地，本文亦提供一種治療患者的方法，該患者經診斷患有或經鑑別患有RET相關癌症，例如本文所揭示之任一種例示性RET相關癌症，該方法包含向該患者投與治療有效量之如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其醫藥組合物。
RET激酶、RET基因或其任一者(例如一或多種)之表現或活性或含量的調節異常能導致腫瘤發生。舉例而言，RET激酶、RET基因或其任一者之表現或活性或含量的調節異常可為RET激酶、RET基因或RET激酶域之易位、過度表現、活化、擴增或突變。易位可以包括涉及RET激酶域之易位，突變可以包括涉及RET配位體結合位點之突變，且擴增可為RET基因之擴增。其他調節異常可以包括RET mRNA剪接變異體及RET自分泌/旁分泌信號傳導，其亦能導致腫瘤發生。
在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常包括野生型RET激酶之過度表現(例如導致自分泌活化)。在一些實施例中，RET基因、RET激酶蛋白質或其任一者之表現或活性或含量的調節異常包括染色體區段中之過度表現、活化、擴增或突變，該染色體區段包含RET基因或其一部分，包括例如激酶域部分，或能夠展現激
酶活性之一部分。
在一些實施例中，RET基因、RET激酶蛋白質或其任一者之表現或活性或含量的調節異常包括一或多種染色體易位或倒位，從而產生RET基因融合體。在一些實施例中，RET基因、RET激酶蛋白質或其任一者之表現或活性或含量的調節異常為基因易位的結果，其中經表現之蛋白質為含有來自非RET搭配物蛋白質之殘基的融合蛋白，且包括最小的功能性RET激酶域。
RET融合蛋白之非限制性實例展示於表1中。
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在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常包括RET激酶中之一或多種缺失(例如位置4之胺基酸缺失)、插入或點突變。在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其表現或活性或含量的調節異常包括來自RET激酶之一或多個殘基的缺失，從而引起RET激酶域的組成活性。
在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常包括RET基因中之至少一種點突變(參見例如表2中所列之點突變)，其引起相較於野生型RET激酶具有一或多種胺基酸取代、插入或缺失之RET激酶的產生。
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28 Zhang等人, Laboratory Investigation, (2017年2月) 第97卷, 增刊1, 第209A頁. 摘要編號: 840, 會議資訊：美國及加拿大病理學科學院第106
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29 Borecka等人, European Journal of Cancer, (2016年7月) 第61卷, 第1期, 第S26頁, 摘要編號: 162, 會議資訊：歐洲癌症研究協會第24屆兩年度大會 (Meeting Info: 24th Biennial Congress of the European Association for Cancer Research), EACR 2016. Manchester, 英國.
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31 Gazizova等人, Endocrine Reviews, (2014年6月) 第35卷, 第3期, 增刊S, 第SAT-0304頁, 會議資訊：內分泌學會第96屆年度會議及展覽, Chicago, IL, USA, 2014年6月21-24日.
32 Sromek等人, Endocr Pathol., doi: 10.1007/s12022-017-9487-2, 2017.
在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常包括RET基因中之至少一種點突變(參見例如表2a中所列的點突變)，相較於野生型RET激酶，其引起具有一或多種胺基酸取代、插入或缺失之RET激酶的產生。
在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常包括RET mRNA中之剪接變異，其使得經表現之蛋白質成為具有至少一個殘基缺失(相較於野生型RET激酶)之RET的替代剪接變異體，該殘基缺失引起RET激酶域之組成活性。
如本文所定義之「RET激酶抑制劑」包括展現RET抑制活性之任何化合物。在一些實施例中，RET激酶抑制劑對RET激酶具選擇性。例示性RET激酶抑制劑可以展現小於約1000nM、小於約500nM、小於約200nM、小於約100nM、小於約50nM、小於約25nM、小於約10nM或小於約1nM之針對RET激酶之抑制活性(IC50)，如本文所述之分析中所量測。在一些實施例中，RET激酶抑制劑可以展現小於約25nM、小於約10nM、小於約5nM或小於約1nM之針對RET激酶之抑制活性(IC50)，如本文所提供之分析中所量測。
如本文所用，「第一RET激酶抑制劑」或「第一RET抑制劑」為如本文所定義之RET激酶抑制劑，但不包括如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。如本文所用，「第二RET激酶抑制劑」或「第二RET抑制劑」為如本文所定義之RET激酶抑制劑，但不包括如本文
所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。當第一RET抑制劑與第二RET抑制劑均存在於本文提供之方法中時，該第一及第二RET激酶抑制劑不相同。
在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常包括RET基因中之至少一個點突變，其引起RET基因中具有一或多種胺基酸取代或插入或缺失之RET激酶的產生，相較於野生型RET激酶，該等取代或插入或缺失引起具有一或多個胺基酸插入或移除之RET激酶的產生。在一些情況下，相較於野生型RET激酶或不包括相同突變之RET激酶，所得RET激酶更耐受一或多種第一RET激酶抑制劑對其磷酸轉移酶活性之抑制。此類突變視情況不降低具有RET激酶之癌細胞或腫瘤對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療的敏感性(例如相較於不包括特定RET抑制劑抗性突變之癌細胞或腫瘤)。在這類實施例中，相較於野生型RET激酶或在相同第一RET激酶抑制劑存在下不具有相同突變之RET激酶，當在第一RET激酶抑制劑存在下時，RET抑制劑抗性突變可以產生具有以下中之一或多者的RET激酶：對於ATP而言，增加之Vmax、減小之Km，且對於第一RET激酶抑制劑而言，增加之KD。
在其他實施例中，RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常包括RET基因中之至少一個點突變，其引起相較於野生型RET激酶具有一或多種胺基酸取代之RET激酶的產生，且該RET激酶相較於野生型RET激酶或不包括相同突變之RET激酶具有增強之抗式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的抗性。在這類實施例中，相較於野生型RET激酶或在式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物存在下不具有相同突變之RET激酶，RET抑制劑抗性突變可以產生在式I化合物
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物存在下具有以下中之一或多者的RET激酶：增加之Vmax、減小之Km，及減小之KD。
RET抑制劑抗性突變之實例可以包括例如RET激酶之三級結構中之ATP結合位點處及附近的點突變、插入或缺失，包括(但不限於)守門基因殘基、P環殘基、DFG基元中或附近之殘基，及ATP裂隙溶劑前緣胺基酸殘基。此等類型之突變之其他實例包括可影響酶活性及/或藥物結合之殘基變化，包括(但不限於)活化環中之殘基、活化環附近或與活化環相互作用之殘基、導致活性或無活性酶構形之殘基、C螺旋之前之環中及C螺旋中包括突變、缺失及插入之變化。可改變(且具RET抑制劑抗性突變)之特定殘基或殘基區域包括(但不限於)表3中所列之基於人類野生型RET蛋白質序列(例如SEQ ID NO：1)之彼等殘基或殘基區域。RET抑制劑抗性突變位置之其他實例展示於表4中。此等殘基之變化可包括該等序列內或側接該等序列之單個或多個胺基酸變化，以及該等序列內或側接該等序列之缺失。
成熟人類RET蛋白質之例示性序列(SEQ ID NO：1)
在一些實施例中，式I化合物及醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物適用於治療出現具有RET抑制劑抗性突變(例如產生針對第一RET抑制劑之增強之抗性，例如胺基酸位置804之取代，例如V804M、V804L或V804E，及/或表3及4中所列之一或多種RET抑制劑抗性突變)之癌症的患者，此藉由組合給藥或作為現有藥物治療(例如其他RET激酶抑制劑；例如第一及/或第二RET激酶抑制劑)的後續療法來達成。例示性第一及第二RET激酶抑制劑描述於本文中。在一些實施例中，第一或第二RET激酶抑制劑可選自由以下組成之群：卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼(vandetanib)、艾樂替尼(alectinib)、索拉非尼(sorafenib)、樂伐替尼(lenvatinib)、普納替尼(ponatinib)、多韋替尼(dovitinib)、舒尼替尼(sunitinib)、弗雷替尼(foretinib)、BLU667及BLU6864。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物適用於治療已鑑別具有一或多種RET抑制劑抗性突變(產生針對第一或第二RET抑制劑之增強的抗性，例如胺基酸位置804之取代，例如V804M、V804L或V804E)的癌症。RET抑制劑抗性突變之非限制性實例列舉於表3及4中。
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6 PCT專利申請公開案第WO 2016/127074號.
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8 Plenker等人, Sci. Transl. Med., 9 (394), doi: 10.1126/scitranslmed.aah6144, 2017.
最先描述了RET導致乳頭狀甲狀腺癌瘤之致癌作用(PTC)(Grieco等人，Cell,1990,60,557-63)，該癌瘤由濾泡性甲狀腺細胞引起且為最常見
的甲狀腺惡性疾病。約20-30%之PTC具有使組成性表現之無關基因之啟動子及5'部分與RET酪胺酸激酶域連接的體細胞染色體重排(易位或倒位)(Greco等人，Q.J.Nucl.Med.Mol.Imaging,2009,53,440-54)，因此驅動其在甲狀腺細胞中之異位表現。迄今為止，已鑑別出多種融合搭配物，所有搭配物均提供誘導配位體非依賴性RET二聚化及組成性激酶活性之蛋白質/蛋白質相互作用域(參見例如表1)。RET-PTC重排在PTC致病機制中之作用已在轉殖基因小鼠中得到證實(Santoro等人，Oncogene,1996,12,1821-6)。最近，已經在約2%肺腺癌患者中鑑別出其中RET基因定位之染色體10中之10.6Mb臂間倒位，從而產生嵌合基因KIF5B-RET之不同變異體(Ju等人，Genome Res.,2012,22,436-45；Kohno等人，2012,Nature Med.,18,375-7；Takeuchi等人，Nature Med.,2012,18,378-81；Lipson等人，2012,Nature Med.,18,382-4)。融合體轉錄物受到高度表現且全部所得嵌合蛋白均含有介導均二聚之KIF5B之捲曲螺旋區域之N末端部分，及整個RET激酶域。RET陽性患者中無一者具有其他已知致癌變異(諸如EGFR或K-Ras突變、ALK易位)，從而支持KIF5B-RET融合體可為肺腺癌之驅動突變的可能性。KIF5B-RET之致癌潛在性已藉由將融合基因轉染至所培養細胞株中來證實：類似於對RET-PTC融合蛋白所觀測者，KIF5B-RET發生組成性磷酸化且誘導BA-F3細胞發生NIH-3T3轉型及IL-3非依賴性生長。然而，已在肺腺癌患者中鑑別出其他RET融合蛋白，諸如CCDC6-RET融合蛋白，已發現其在人類肺腺癌細胞株LC-2/ad增殖中起重要作用(Journal of Thoracic Oncology,2012,7(12)：1872-1876)。RET抑制劑已表明適用於治療涉及RET重排之肺癌(Drilon,A.E.等人J Clin Oncol 33,2015(增刊；摘要8007))。RET融合蛋白亦已在結
腸直腸癌患者中鑑別出(Song Eun-Kee等人，International Journal of Cancer,2015,136：1967-1975)。
除RET序列重排之外，RET原癌基因之功能點突變之增加亦驅動致癌事件，如甲狀腺髓質癌(MTC)所示，該甲狀腺髓質癌由旁濾泡性降鈣素產生細胞引起(de Groot等人，Endocrine Rev.,2006,27,535-60；Wells及Santoro,Clin.Cancer Res.,2009,15,7119-7122)。約55% MTC與2型多發性內分泌瘤(MEN2)(一組影響神經內分泌器官之遺傳性癌症症候群，其由RET之生殖系活化點突變引起)相關。在MEN2亞型(MEN2A、MEN2B及家族性MTC/FMTC)中，RET基因突變具有限定不同MTC侵襲程度及該疾病之臨床表現的表型-基因型強相關度。MEN2A症候群突變涉及位於富半胱胺酸胞外區中之六個半胱胺酸殘基之一(主要為C634)，其引起配位體非依賴性均二聚及組成性RET活化。患者在幼齡時出現MTC(在5-25歲發作)且亦可能出現嗜鉻細胞瘤(50%)及副甲狀腺高能症。MEN2B主要由位於激酶域中的M918T突變引起。此突變組成性地活化處於單體狀態之RET且改變激酶對受質之識別。MEN2B症候群之特徵為早期發作(<1歲)及MTC之極具侵襲性形式、嗜鉻細胞瘤(50%患者)及神經節細胞瘤。在FMTC中，唯一的疾病表現形式為MTC，其通常在成年時出現。已偵測到跨越整個RET基因的許多不同突變。MTC個案之剩餘75%具偶發性且其中約50%具有RET體細胞突變：最頻繁的突變為M918T，如同MEN2B，該突變與最具侵襲性的表型相關。亦已描述其他腫瘤中之RET之體細胞點突變，諸如結腸直腸癌(Wood等人，Science,2007,318,1108-13)及小細胞肺癌(Jpn.J.Cancer Res.,1995,86,1127-30)。
已發現RET信號傳導組分表現於原發乳房腫瘤中且與乳房腫瘤細胞
株中之雌激素受體-cc路徑發生功能相互作用(Boulay等人，Cancer Res.2008,68,3743-51；Plaza-Menacho等人，Oncogene,2010,29,4648-57)，而GDNF家族配位體引起的RET表現及活化可在不同類型癌細胞之神經周侵入中起重要作用(Ito等人，Surgery,2005,138,788-94；Gil等人，J.Natl.Cancer Inst.,2010,102,107-18；Iwahashi等人，Cancer,2002,94,167-74)。
RET亦表現於30-70%侵入性乳癌中，其中表現相對更頻繁地發生於雌激素受體陽性腫瘤中(Plaza-Menacho,I.等人，Oncogene,2010,29,4648-4657；Esseghir,S.等人，Cancer Res.,2007,67,11732-11741；Morandi,A.等人，Cancer Res.,2013,73,3783-3795；Gattelli,A.,EMBO Mol.Med.,2013,5,1335-1350)。
據報導，已在自結腸直腸癌建立之一小群(患者源異種移植物)PDX中鑑別出RET重排。雖然此類事件在結腸直腸癌患者中之頻率有待定義，但此等數據表明RET作為此適應症之標靶之作用(Gozgit等人，AACR 2014年年度會議)。研究已表明結腸直腸癌中之RET啟動子頻繁發生甲基化，且在5-10%個案中鑑別出預測會減少RET表現的異型接合子錯義突變，此表明RET可能具有偶發性結腸癌中之腫瘤抑制因子之一些特點(Luo,Y.等人，Oncogene,2013,32,2037-2047；Sjoblom,T.等人，Science,2006,268-274；癌症基因組圖譜網路(Cancer Genome Atlas Network),Nature,2012,487,330-337)。
愈來愈多的腫瘤類型現正表明可表現對腫瘤進展及擴散可具有影響的實質性含量之野生型RET激酶。RET表現於50-65%胰管癌瘤中，且表現更頻繁地發生於轉移性及較高級腫瘤中(Ito,Y等人，Surgery,2005,
138,788-794；Zeng,Q.等人，J.Int.Med.Res.2008,36,656-664)。
在造血譜系之贅生物中，RET表現於急性骨髓性白血病(AML)伴單核球性分化，以及CMML中(Gattei,V.等人，Blood,1997,89,2925-2937；Gattei,V.等人，Ann.Hematol,1998,77,207-210；Camos,M.,Cancer Res.2006,66,6947-6954)。近期研究已鑑別出罕見的染色體重排，其涉及患有慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)之患者中的RET。CMML時常與若干種酪胺酸激酶之重排相關，其引起嵌合胞漿腫瘤蛋白之表現，從而活化RAS路徑(Kohlmann,A.等人，J.Clin.Oncol.2010,28,2858-2865)。在RET的情況下，使RET與BCR連接(BCR-RET)或與纖維母細胞生長因子受體1癌基因搭配物連接(FGFR1OP-RET)的基因融合體在早期造血祖細胞中轉型且可使此等細胞之成熟向單核球性路徑轉移，此可能經由RET介導性RAS信號傳導之起始(Ballerini,P.等人，Leukemia,2012,26,2384-2389)。
RET表現亦已表明可發生於若干種其他腫瘤類型中，包括前列腺癌、小細胞肺癌、黑色素瘤、腎細胞癌及頭頸腫瘤(Narita,N.等人，Oncogene,2009,28,3058-3068；Mulligan,L.M.等人，Genes Chromosomes Cancer,1998,21,326-332；Flavin,R.等人，Urol.Oncol.,2012,30,900-905；Dawson,D.M.,J Natl Cancer Inst,1998,90,519-523)。
在神經母細胞瘤中，GFL引起的RET表現及活化在腫瘤細胞分化中具有作用，其潛在地與其他神經營養因子受體協作以下調N-Myc，N-Myc之表現為不良預後之標記(Hofstra,R.M.,W.等人，Hum.Genet.1996,97,362-364；Petersen,S.及Bogenmann,E.,Oncogene,2004,23,213-225；
Brodeur,G.M.,Nature Ref.Cancer,2003,3,203-216)。
與RET交叉反應的多靶向抑制劑已知(Borrello,M.G.等人，Expert Opin.Ther.Targets,2013,17(4),403-419；國際專利申請案第WO 2014/141187號、第WO 2014/184069號及第WO 2015/079251號)。
相應地，本文提供治療經診斷患有(或經鑑別患有)癌症之患者的方法，包括向該患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。本文亦提供治療經鑑別或經診斷患有RET相關癌症之患者的方法，包括向該患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。在一些實施例中，經由使用管制機構批准(例如FDA批准)之用於鑑別患者或患者生檢樣品中之RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常的測試或分析或藉由執行本文所述分析之任一非限制性實例已鑑別或診斷出該患者患有RET相關癌症。在一些實施例中，測試或分析係以套組形式提供。在一些實施例中，癌症為RET相關癌症。舉例而言，RET相關癌症可為包括一或多種RET抑制劑抗性突變之癌症。
亦提供治療有需要之患者之癌症的方法，所述方法包含：(a)確定患者之癌症是否為RET相關癌症；及(b)若該癌症確定為RET相關癌症，則向該患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向該個體投與另一種抗癌劑(例如第二RET抑制劑、第二式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或免疫療法)。在一些實施例中，個體先前用第一RET抑制劑治療或先前用另一種抗癌療法治療，例如腫瘤切除術或輻射療法。在一些實施例中，經由使用管制機構批准(例如FDA批准)之用於鑑別患者或患
者生檢樣品中之RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常的測試或分析或藉由執行本文所述分析之任一非限制性實例已確定該患者患有RET相關癌症。在一些實施例中，測試或分析係以套組形式提供。在一些實施例中，癌症為RET相關癌症。舉例而言，RET相關癌症可為包括一或多種RET抑制劑抗性突變之癌症。
亦提供治療患者之方法，包括對獲自患者之樣品執行分析以確定患者是否具有RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常，以及向確定具有RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常的患者投與(例如特定地或選擇性地投與)治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向該個體投與另一種抗癌劑(例如第二RET抑制劑、第二式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或免疫療法)。在此等方法之一些實施例中，個體先前用第一RET抑制劑治療或先前用另一種抗癌療法治療，例如腫瘤切除術或輻射療法。在一些實施例中，患者為懷疑患有RET相關癌症之患者、呈現RET相關癌症之一或多種症狀的患者，或出現RET相關癌症之風險升高的患者。在一些實施例中，分析係使用下一代定序、焦磷酸定序、免疫組織化學或分離FISH分析。在一些實施例中，分析為管制機構批准的分析，例如FDA批准的套組。本文描述此等方法中可使用的其他非限制性分析。其他分析在此項技術中亦已知。在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常包括一或多種RET抑制劑抗性突變。
亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物，其用於治療患者之RET相關癌症，經由對獲自該患者之樣品執行分析
(例如活體外分析)以確定該患者是否具有RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常的步驟鑑別或診斷該患者患有RET相關癌症，其中RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常的存在鑑別該患者患有RET相關癌症。亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於製造供治療患者之RET相關癌症之藥劑的用途，經由對獲自該患者之樣品執行分析以確定該患者是否具有RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常的步驟鑑別或診斷該患者患有RET相關癌症，其中RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常的存在鑑別該患者患有RET相關癌症。本文所述之任一方法或用途之一些實施例進一步包括在患者臨床記錄(例如電腦可讀媒體)中記錄該患者經由執行分析而確定具有RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常，應投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。在一些實施例中，分析係使用下一代定序、焦磷酸定序、免疫組織化學或分離FISH分析。在一些實施例中，分析為管制機構批准的分析，例如FDA批准的套組。在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常包括一或多種RET抑制劑抗性突變。
亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於治療有需要之患者或經鑑別或診斷患有RET相關癌症之患者的癌症。亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於製造供治療經鑑別或診斷患有RET相關癌症之患者之癌症之藥劑的用途。在一些實施例中，癌症為RET相關癌症，例如具有一或多種RET抑制劑抗性突變的RET相關癌症。在一些實施例中，經由使用管制機構批准(例如FDA批准)之用於鑑別
患者或患者生檢樣品中之RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常的套組，鑑別或診斷患者患有RET相關癌症。如本文所提供，RET相關癌症包括本文所述且此項技術中已知的彼等癌症。
在本文所述之任一方法或用途的一些實施例中，患者已鑑別或診斷患有具有RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常的癌症。在本文所述之任一方法或用途的一些實施例中，患者患有對RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常呈陽性的腫瘤。在本文所述之任一方法或用途的一些實施例中，患者可為患有對RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常呈陽性之腫瘤的患者。在本文所述之任一方法或用途的一些實施例中，患者可為其腫瘤具有RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常的患者。在本文所述之任一方法或用途的一些實施例中，患者懷疑患有RET相關癌症(例如具有一或多種RET抑制劑抗性突變的癌症)。在一些實施例中，本文提供治療需要此類治療之患者之RET相關癌症的方法，該方法包含a)偵測患者樣品中之RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常；及b)投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常包括一或多種融合蛋白。RET基因融合蛋白之非限制性實例描述於表1中。在一些實施例中，融合蛋白為KIF5B-RET。在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常包括一或多種RET激酶蛋白質點突變/插入/缺失。RET激酶蛋白質點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於表2中。在一些實施例中，RET激酶蛋白質點突變/插入/缺失係選自由M918T、M918V、C634W、
V804L及V804M組成之群。在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常包括一或多種RET抑制劑抗性突變。RET抑制劑抗性突變之非限制性實例描述於表3及4中。在一些實施例中，RET抑制劑抗性突變為V804M。在一些實施例中，使用管制機構批准(例如FDA批准)的分析或套組確定具有RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常的癌症。在一些實施例中，對RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常呈陽性的腫瘤為對一或多種RET抑制劑抗性突變呈陽性的腫瘤。在一些實施例中，使用管制機構批准(例如FDA批准)的分析或套組確定具有RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常的腫瘤。
在本文所述之任一方法或用途的一些實施例中，患者之臨床記錄表明該患者患有具有RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常的腫瘤(例如具有一或多種RET抑制劑抗性突變的腫瘤)。在一些實施例中，臨床記錄表明患者應用本文提供之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或組合物治療。在一些實施例中，具有RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常的癌症為具有一或多種RET抑制劑抗性突變的癌症。在一些實施例中，使用管制機構批准(例如FDA批准)的分析或套組確定具有RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常的癌症。在一些實施例中，對RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常呈陽性的腫瘤為對一或多種RET抑制劑抗性突變呈陽性的腫瘤。在一些實施例中，使用管制機構批准(例如FDA批准)的分析或套組確定具有RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常的腫瘤。
亦提供治療患者之方法，包括向臨床記錄表明該患者具有RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常的該患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於製造供治療患者之RET相關癌症之藥劑的用途，該患者之臨床記錄表明該患者具有RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常。此等方法及用途之一些實施例可進一步包括：對獲自患者之樣品執行分析以確定該患者是否具有RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常以及在患者臨床檔案(例如電腦可讀媒體)中記錄已鑑別出該患者具有RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常之資訊的步驟。在一些實施例中，分析為活體外分析。舉例而言，分析係使用下一代定序、免疫組織化學或分離FISH分析。在一些實施例中，分析為管制機構批准的分析，例如FDA批准的套組。在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常包括一或多種RET抑制劑抗性突變。
本文亦提供一種治療個體的方法。該方法包括對獲自個體的樣品執行分析以確定該個體是否具有RET基因、RET蛋白質或其任一者之表現或含量的調節異常。該方法亦包括向確定具有RET基因、RET蛋白質或其任一者之表現或活性或含量之調節異常的個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，RET基因、RET激酶蛋白質或其表現或活性的調節異常為引起RET融合蛋白(例如本文所述之任一種RET融合蛋白)表現的基因或染色體易位。在一些實施例中，RET融合體可選自KIF5B-RET融合體及CCDC6-RET融合體。在一些實施
例中，RET基因、RET激酶蛋白質或其任一者之表現或活性或含量的調節異常為RET基因中之一或多種點突變(例如本文所述之一或多種RET點突變中的任一者)。RET基因中之一或多種點突變可以引起例如具有以下胺基酸取代中之一或多者之RET蛋白質的轉譯：M918T、M918V、C634W、V804L及V804M。在一些實施例中，RET基因、RET激酶蛋白質或其任一者之表現或活性或含量的調節異常為一或多種RET抑制劑抗性突變(例如本文所述之一或多種RET抑制劑抗性突變的任何組合)。此等方法之一些實施例進一步包括向該個體投與另一種抗癌劑(例如第二RET抑制劑、第二式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或免疫療法)。
在一些實施例中，本文所提供之化合物展現腦及/或中樞神經系統(CNS)通透性。此類化合物能夠穿越血腦障壁且抑制腦及/或其他CNS結構中之RET激酶。在一些實施例中，本文所提供之化合物在治療有效量下能夠穿越血腦障壁。舉例而言，治療患有癌症(例如RET相關癌症，諸如RET相關腦癌或CNS癌症)的患者可包括向該患者投與(例如經口投與)該化合物。在一些此類實施例中，本文所提供之化合物適用於治療原發腦腫瘤或轉移性腦腫瘤。舉例而言，化合物可以用於治療一或多種神經膠質瘤，諸如神經膠母細胞瘤(也稱為多形性神經膠母細胞瘤)、星形細胞瘤、寡突神經膠質細胞瘤、室管膜瘤，及混合的神經膠質瘤、腦膜瘤、神經管胚細胞瘤、神經節神經膠質瘤、許旺細胞瘤(神經鞘瘤)，及顱咽管瘤(參見例如Louis,D.N.等人，Acta Neuropathol 131(6),803-820(2016年6月)中所列的腫瘤)。在一些實施例中，腦腫瘤為原發腦腫瘤。在一些實施例中，患者先前已用另一種抗癌劑治療，例如另一種RET抑制劑(例如不為通式I
化合物的化合物)或多激酶抑制劑。在一些實施例中，腦腫瘤為轉移性腦腫瘤。在一些實施例中，患者先前已用另一種抗癌劑治療，例如另一種RET抑制劑(例如不為通式I化合物的化合物)或多激酶抑制劑。
亦提供為患者選擇治療的方法(例如活體外方法)，該患者經鑑別或診斷患有RET相關癌症。一些實施例可進一步包括向經鑑別或診斷患有RET相關癌症之患者投與所選治療。舉例而言，所選治療可以包括投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。一些實施例可進一步包括對獲自患者之樣品執行分析以確定該患者是否具有RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常以及鑑別及診斷經確定具有RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常之患者患有RET相關癌症的步驟。在一些實施例中，癌症為具有一或多種RET抑制劑抗性突變之RET相關癌症。在一些實施例中，經由使用管制機構批准(例如FDA批准)之用於鑑別患者或患者生檢樣品中之RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常的套組，已鑑別或診斷出該患者患有RET相關癌症。在一些實施例中，RET相關癌症為本文所述或此項技術中已知之癌症。在一些實施例中，分析為活體外分析。舉例而言，分析係使用下一代定序、免疫組織化學或分離FISH分析。在一些實施例中，分析為管制機構批准的分析，例如FDA批准的套組。
本文亦提供為患者選擇治療的方法，其中該等方法包括對獲自患者之樣品執行分析以確定該患者是否具有RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常(例如一或多種RET抑制劑抗性突變)以及鑑別或診斷經確定具有RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常的患者患有RET相關癌症的步驟。一些實施例進一步包括向經
鑑別或診斷患有RET相關癌症之患者投與所選治療。舉例而言，所選治療可以包括向經鑑別或診斷患有RET相關癌症之患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，分析為活體外分析。舉例而言，分析係使用下一代定序、免疫組織化學或分離FISH分析。在一些實施例中，分析為管制機構批准的分析，例如FDA批准的套組。
亦提供選擇患者進行治療的方法，其中該等方法包括選擇、鑑別或診斷患有RET相關癌症之患者以及選擇患者進行治療，包括投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，鑑別或診斷患者患有RET相關癌症可以包括對獲自患者之樣品執行分析以確定該患者是否具有RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常以及鑑別或診斷經確定具有RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常之患者患有RET相關癌症的步驟。在一些實施例中，選擇治療之方法可作為臨床研究之一部分使用，該臨床研究包括投與RET相關癌症之各種治療。在一些實施例中，RET相關癌症為具有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌症。在一些實施例中，分析為活體外分析。舉例而言，分析係使用下一代定序、免疫組織化學或分離FISH分析。在一些實施例中，分析為管制機構批准的分析，例如FDA批准的套組。在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常包括一或多種RET抑制劑抗性突變。
在本文所述之任一方法或用途的一些實施例中，使用來自患者之樣品確定患者是否具有RET基因或RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常所用的分析可包括例如下一代定序、免疫組織化學、螢光顯微
術、分離FISH分析、南方墨點法、西方墨點法、FACS分析、北方墨點法，及基於PCR之擴增(例如RT-PCR及定量即時RT-PCR)。如此項技術中所熟知，分析典型地使用例如至少一種經標記之核酸探針或至少一種經標記之抗體或其抗原結合片段來執行。分析可使用此項技術中已知之其他偵測方法偵測RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常(參見例如本文引用的參考文獻)。在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常包括一或多種RET抑制劑抗性突變。在一些實施例中，樣品為來自患者之生物樣品或生檢樣品(例如石蠟包埋之生檢樣品)。在一些實施例中，患者為懷疑患有RET相關癌症之患者、具有RET相關癌症之一或多種症狀的患者，及/或出現RET相關癌症之風險增強的患者。
在醫學腫瘤學領域中，將不同治療形式組合使用來治療各癌症患者為常規實務。在醫學腫瘤學中，此類聯合治療或療法中之除本文所提供組合物之外的其他組分可為例如外科手術、放射療法及化學治療劑，諸如激酶抑制劑、信號轉導抑制劑及/或單株抗體。式I化合物因此亦可適用作癌症治療的佐劑，亦即，其可與一或多種其他療法或治療劑(例如藉由相同或不同作用機制起作用的化學治療劑)組合使用。
在本文所述任一方法的一些實施例中，式I化合物(或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)與治療有效量之至少一種選自一或多種其他療法或治療(例如化學治療)劑的其他治療劑組合投與。
其他治療劑之非限制性實例包括：靶向RET的其他治療劑(亦即第一或第二RET激酶抑制劑)、靶向受體酪胺酸激酶的治療劑、信號轉導路徑抑制劑、檢查點抑制劑、細胞凋亡路徑調節劑(例如奧巴塔拉
(obataclax))；細胞毒性化學治療劑、靶向血管生成的療法、靶向免疫的藥劑(包括免疫療法)，及放射療法。
在一些實施例中，靶向RET的其他治療劑為展現RET抑制活性之多激酶抑制劑。在一些實施例中，靶向RET的其他治療抑制劑對RET激酶具有選擇性。例示性RET激酶抑制劑可以展現小於約1000nM、小於約500nM、小於約200nM、小於約100nM、小於約50nM、小於約25nM、小於約10nM或小於約1nM之針對RET激酶之抑制活性(IC50)，如本文所述之分析中所量測。在一些實施例中，RET激酶抑制劑可以展現小於約25nM、小於約10nM、小於約5nM或小於約1nM之針對RET激酶之抑制活性(IC50)，如本文所提供之分析中所量測。
靶向RET之治療劑之非限制性實例包括艾樂替尼(alectinib)、阿帕替尼(apatinib)、卡博替尼(cabozantinib)(XL-184)、多韋替尼(dovitinib)、樂伐替尼(lenvatinib)、莫替沙尼(motesanib)、尼達尼布(nintedanib)、普納替尼(ponatinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、斯特替尼(sitravatinib)(MGCD516)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、凡塔藍尼(vatalanib)、凡德他尼(vandetanib)、AUY-922(5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-[4-((N-嗎啉基)甲基)苯基]異噁唑-3-甲醯胺)、BLU6864、BLU-667、DCC-2157、GSK3179106、NVP-AST487(1-[4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-[6-(甲基胺基)嘧啶-4-基]氧基苯基]脲)、PZ-1、RPI-1(1,3-二氫-5,6-二甲氧基-3-[(4-羥基苯基)亞甲基]-H-吲哚-2-酮)、RXDX-105(1-(3-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)脲)、SPP86(1-異丙基-3-(苯基乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)，及TG101209(N-
(1,1-二甲基乙基)-3-[[5-甲基-2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]-苯磺醯胺)。
其他RET激酶抑制劑之其他實例包括美國專利第9,150,517號及第9,149,464號以及國際公開案第WO 2014075035號中所述之彼等抑制劑，所有該等文獻以引用的方式併入本文中。舉例而言，在一些實施例中，其他RET抑制劑為式I化合物：
其中R1為C6-C24烷基或聚乙二醇；或其醫藥學上可接受之鹽形式。在一些實施例中，其他RET抑制劑為4-{5-[雙-(氯乙基)-胺基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}丁酸十二烷酯。
其他RET激酶抑制劑之其他實例包括國際公開案第WO 2016127074號中所述的彼等抑制劑，該文獻以引用的方式併入本文中。舉例而言，在一些實施例中，其他RET抑制劑為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
其中環A及B各自獨立地選自芳基、雜芳基、環烷基及雜環基；各L1及L2獨立地選自一鍵、-(C1-C6伸烷基)-、-(C2-C6伸烯基)-、-(C2-C6伸炔基)-、-(C1-C6鹵伸烷基)-、-(C1-C6伸雜烷基)-、-C(O)-、-O-
、-S-、-S(O)、-S(O)2-、-N(R1)-、-O-(C1-C6伸烷基)-、-(C1-C6伸烷基)-O-、-N(R1)-C(O)-、-C(O)N(R1)-、-(C1-C6伸烷基)-N(R1)-、-N(R1)-(C1-C6伸烷基)-、-N(R1)-C(O)-(C1-C6伸烷基)-、-(C1-C6伸烷基)-N(R1)-C(O)-、-C(O)-N(R1)-(C1-C6伸烷基)-、-(C1-C6伸烷基)-C(O)-N(R1)-、-N(R1)-S(O)2-、-S(O)2-N(R1)-、-N(R1)-S(O)2-(C1-C6伸烷基)-，及-S(O)2-N(R1)-(C1-C6伸烷基)-；其中各伸烷基、伸烯基、伸炔基、鹵伸烷基及伸雜烷基獨立地經出現0-5次之R'取代；各RA及RB獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6雜烷基及-N(R1)(R1)；其中各烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基烷基及羥基烷基獨立地經出現0-5次之Ra取代；各RC及RD獨立地選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、鹵基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6羥基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、硝基、氰基、-C(O)R1、-OC(O)R1、-C(O)OR1、-(C1-C6伸烷基)-C(O)R1、-SR1、-S(O)2R1、-S(O)2-N(R1)(R1)、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2R1、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2-N(R1)(R1)、-N(R1)(R1)-C(O)-N(R1)(R1)-N(R1)-C(O)R1、-N(R1)-C(O)OR1、-(C1-C6伸烷基)-N(R1)-C(O)R1、-N(R1)S(O)2R1及-P(O)(R1)(R1)；其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、雜烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基各獨立地經出現0-5次之Ra取代；或2個RC或2個RD連同其所連接之碳原子一起形成獨立地經出現0-5次之Ra取代的環烷基或雜環基環；各R1獨立地選自氫、羥基、鹵基、巰基、C1-C6烷基、C1-C6硫烷
基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6雜烷基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中烷基、硫烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基烷基、雜烷基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基各獨立地經出現0-5次之Rb取代，或2個R1連同其所連接之原子一起形成獨立地經出現0-5次之Rb取代的環烷基或雜環基環；各Ra及Rb獨立地為C1-C6烷基、鹵基、羥基、C1-C6鹵烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基、環烷基、雜環基或氰基，其中烷基、鹵烷基、雜烷基、羥基烷基、烷氧基、環烷基及雜環基各獨立地經出現0-5次之R'取代；各R'為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、鹵基、羥基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、環烷基或氰基；或2個R'連同其所連接之原子一起形成環烷基或雜環基環；m為0、1、2或3；n為0、1或2；及p及q各自獨立地為0、1、2、3或4。舉例而言，RET抑制劑可選自由以下組成之群：
，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，RET抑制劑係選自由以下組成之群：ABT-348(N-[4-[4-胺基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基]苯基]-
N'-(3-氟苯基)脲)；AD-57，其具有以下結構：
；AD-80(1-(4-(4-胺基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲)；ALW-II-41-27(N-(5-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)-5-(噻吩-2-基)菸鹼醯胺)；阿姆替尼(Amuvatinib)(MP470)(N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-4-(苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-硫代碳醯胺)；BPR1J373(5-苯基噻唑-2-基胺-嘧啶之衍生物)；CLM3；達馬莫德(doramapimod)(BIRB-796)(1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-嗎啉基乙氧基)萘-1-基)脲)；DS-5010；法米替尼(famitinib)(5-[2-(二乙基胺基)乙基]-2-[(Z)-(5-氟-2-側氧基-1H-吲哚-3-亞基)甲基]-3-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮)；非達替尼(fedratinib)(SAR 302503，TG101348)(N-(第三丁基)-3-((5-甲基-2-((4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯磺醯胺)；GSK3179106；GSK3352589；HG-6-63-01((E)-3-(2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙烯基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲醯胺)；NVP-BBT594(5-((6-乙醯胺基嘧啶-4-基)氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-1-甲醯胺)；PP2(4-胺基-5-(4-氯苯基)-7-(二甲基乙基)吡唑并[3,4-d]嘧啶)；PP242(2-(4-胺基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-酚)；喹雜替尼
(quizartinib)(AC220)(1-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-3-(4-(7-(2-嗎啉基乙氧基)苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基)苯基)脲)；司馬沙尼(semaxanib)(SU5416，VEGFR2激酶抑制劑III)((Z)-3-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)吲哚啉-2-酮)；SU4984(3-[4-(1-甲醯基哌嗪-4-基)苯亞甲基]-2-吲哚啉酮)；醉茄素A(Withaferin A)((4β,5β,6β,22R)-4,27-二羥基-5,6：22,26-二乙氧基麥角甾-2,24-二烯-1,26-二酮)；XL-999((Z)-5-((1-乙基哌啶-4-基)胺基)-3-((3-氟苯基)(5-甲基-1H-咪唑-2-基)亞甲基)吲哚啉-2-酮)；XMD15-44(N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(吡啶-3-基乙炔基)苯甲醯胺)；Y078-DM1(由RET抗體(Y078)連結至細胞毒性劑美登素(maytansine)衍生物組成的抗體藥物結合物)；及Y078-DM1(由RET抗體(Y078)連接至細胞毒性劑美登素衍生物組成的抗體藥物結合物)。
RET抑制劑之其他實例包括：N-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-N'-{4'-[(2"-苯甲醯胺基)吡啶-4"-基胺基]苯基}脲；1-異丙基-3-(苯基乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；3-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)-4-氟-2-甲基苯酚；N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)乙醯胺；N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(3-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基氧基)苯基)乙醯胺；2-胺基-6-{[2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙基]磺醯基}-4-(3-噻吩基)吡啶-3,5-二甲腈；及3-芳基脲基苯亞甲基-吲哚啉-2-酮。
又其他治療劑包括RET抑制劑，諸如描述於例如以下文獻中的彼等抑制劑：美國專利第7,504,509號、第8,012,966號、第8,299,057號、第8,399,442號、第8,067,434號、第8 629,135號、第8,895,744號、第8,937,071號、第9,006,256號及第9,035,063號；美國公開案第
2015/0272958號、第2015/0238477號、第2014/0121239號、第20160176865號、第2011/0053934號、第2011/0301157號、第2010/0324065號、第2009/0227556號、第2009/0130229號、第2009/0099167號、第2005/0209195號；國際公開案第WO 2017/043550號、第WO 2017/026718號、第WO 2016/037578號、第WO 2016/038519號、第WO 2016/038552號、第WO 2014/184069號、第WO 2014/072220號、第WO 2012/053606號、第WO 2009/017838號、第WO 2008/031551號、第WO 2007/136103號、第WO 2007/087245號、第WO 2007/057399號、第WO 2005/051366號、第WO 2005/062795號及第WO 2005/044835號；及J.Med.Chem.2012,55(10),4872-4876，該等所有文獻均以全文引用的方式併入本文中。
受體酪胺酸激酶(例如Trk)靶向治療劑之非限制性實例包括阿法替尼(afatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、克卓替尼(crizotinib)、達拉非尼(dabrafenib)、恩曲替尼(entrectinib)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、來他替尼(lestaurtinib)、尼羅替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、帕尼單抗(panitumumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、舒尼替尼(sunitinib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、1-((3S,4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲、AG 879、AR-772、AR-786、AR-256、AR-618、AZ-23、AZ623、DS-6051、Gö 6976、GNF-5837、GTx-186、GW 441756、LOXO-101、MGCD516、PLX7486、RXDX101、TPX-0005及TSR-011。其他Trk靶向治療劑包括以下文獻中所述之彼等治療劑：美國
專利第8,450,322號、第8,513,263號、第8,933,084號、第8,791,123號、第8,946,226號、第8,450,322號、第8,299,057號及第8,912,194號；美國公開案第2016/0137654號、第2015/0166564號、第2015/0051222號、第2015/0283132號及第2015/0306086號；國際公開案第WO 2010/033941號、第WO 2010/048314號、第WO 2016/077841號、第WO 2011/146336號、第WO 2011/006074號、第WO 2010/033941號、第WO 2012/158413號、第WO 2014078454號、第WO 2014078417號、第WO 2014078408號、第WO 2014078378號、第WO 2014078372號、第WO 2014078331號、第WO 2014078328號、第WO 2014078325號、第WO 2014078323號、第WO 2014078322號、第WO 2015175788號、第WO 2009/013126號、第WO 2013/174876號、第WO 2015/124697號、第WO 2010/058006號、第WO 2015/017533號、第WO 2015/112806號、第WO 2013/183578號及第WO 2013/074518號，所有該等文獻均以全文引用的方式併入本文中。
Trk抑制劑之其他實例可發現於美國專利第8,637,516號、國際公開案第WO 2012/034091號、美國專利第9,102,671號、國際公開案第WO 2012/116217號、美國公開案第2010/0297115號、國際公開案第WO 2009/053442號、美國專利第8,642,035號、國際公開案第WO 2009092049號、美國專利第8,691,221號、國際公開案第WO2006131952號，該等文獻以全文引用的方式併入本文中。例示性Trk抑制劑包括Cancer Chemother.Pharmacol.75(1)：131-141,2015中所述的GNF-4256；及ACS Med.Chem.Lett.3(2)：140-145,2012中所述的GNF-5837(N-[3-[[2,3-二氫-2-側氧基-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-1H-吲哚-6-基]胺基]-
4-甲基苯基]-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-脲)，該等文獻各以全文引用的方式併入本文中。
Trk抑制劑之其他實例包括美國公開案第2010/0152219號、美國專利第8,114,989號及國際公開案第WO 2006/123113號中所揭示之彼等抑制劑，該等文獻以全文引用的方式併入本文中。例示性Trk抑制劑包括Cancer 117(6)：1321-1391,2011中所述的AZ623；Cancer Biol.Ther.16(3)：477-483,2015中所述的AZD6918；Cancer Chemother.Pharmacol.70：477-486,2012中所述的AZ64；Mol.Cancer Ther.8：1818-1827,2009中所述的AZ-23((S)-5-氯-N2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N4-(5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺)；及AZD7451；該等文獻以全文引用的方式併入本文中。
Trk抑制劑可包括美國專利第7,615,383號、第7,384,632號、第6,153,189號、第6,027,927號、第6,025,166號、第5,910,574號、第5,877,016號及第5,844,092號中所述的彼等抑制劑，該等文獻各以全文引用的方式併入本文中。
Trk抑制劑之其他實例包括Int.J.Cancer 72：672-679,1997中所述的CEP-751；Acta Derm.Venereol.95：542-548,2015中所述的CT327；國際公開案第WO 2012/034095號中所述的化合物；美國專利第8,673,347號及國際公開案第WO 2007/022999號中所述的化合物；美國專利第8,338,417號中所述的化合物；國際公開案第WO 2016/027754號中所述的化合物；美國專利第9,242,977號中所述的化合物；美國公開案第2016/0000783號中所述的化合物；舒尼替尼(sunitinib)(N-(2-二乙胺基乙基)-5-[(Z)-(5-氟-2-側氧基-1H-吲哚-3-亞基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-
甲醯胺)，如PLoS One 9：e95628,2014中所述；國際公開案第WO 2011/133637號中所述的化合物；美國專利第8,637,256號中所述的化合物；Expert.Opin.Ther.Pat.24(7)：731-744,2014中所述的化合物；Expert Opin.Ther.Pat.19(3)：305-319,2009中所述的化合物；經(R)-2-苯基吡咯啶取代的咪唑并噠嗪，例如如ACS Med.Chem.Lett.6(5)：562-567,2015中所述的GNF-8625，(R)-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)哌啶-4-醇；如PLoS One 8(12)：e83380,2013中所述的GTx-186及其他；K252a((9S-(9α,10β,12α))-2,3,9,10,11,12-六氫-10-羥基-10-(甲氧基羰基)-9-甲基-9,12-環氧基-1H-二吲哚并[1,2,3-fg：3',2',1'-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮
-1-酮)，如Mol.Cell Biochem.339(1-2)：201-213,2010中所述；4-胺基吡唑基嘧啶，例如AZ-23(((S)-5-氯-N2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N4-(5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺))，如J.Med.Chem.51(15)：4672-4684,2008中所述；PHA-739358(達魯舍替(danusertib))，如Mol.Cancer Ther.6：3158,2007中所述；Gö 6976(5,6,7,13-四氫-13-甲基-5-側氧基-12H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-12-丙腈)，如J.Neurochem.72：919-924,1999中所述；GW441756((3Z)-3-[(1-甲基吲哚-3-基)亞甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮)，如IJAE 115：117,2010中所述；J.Carcinog.12：22,2013中所述的米西西尼(milciclib)(PHA-848125AC)；AG-879((2E)-3-[3,5-雙(1,1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]-2-氰基-2-丙烯硫代醯胺)；艾替替尼(altiratinib)(N-(4-((2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺)；卡博替尼(cabozantinib)(N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)
環丙烷-1,1-二甲醯胺)；來他替尼(lestaurtinib)((5S,6S,8R)-6-羥基-6-(羥基甲基)-5-甲基-7,8,14,15-四氫-5H-16-氧雜-4b,8a,14-三氮雜-5,8-亞甲基二苯并[b,h]環辛并[jkl]環戊并[e]-as-二環戊二烯并苯-13(6H)-酮)；多瓦替尼(dovatinib)(4-胺基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮單2-羥基丙酸鹽水合物)；斯特替尼(sitravatinib)(N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺)；ONO-5390556；瑞戈非尼(regorafenib)(4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}胺基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲醯胺水合物)；及VSR-902A；上述所有參考文獻均以全文引用的方式併入本文中。
Trk抑制劑充當TrkA、TrkB及/或Trk C抑制劑的能力可使用美國專利第8,513,263號之實例A及B中所述的分析加以測試，該等文獻以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，信號轉導路徑抑制劑包括Ras-Raf-MEK-ERK路徑抑制劑(例如畢尼替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、恩考非尼(encorafinib)、索拉非尼(sorafenib)、曲美替尼(trametinib)及維羅非尼(vemurafenib))、PI3K-Akt-mTOR-S6K路徑抑制劑(例如依維莫司(everolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、哌立福新(perifosine)、坦羅莫司(temsirolimus))，及其他激酶抑制劑，諸如巴瑞替尼(baricitinib)、布加替尼(brigatinib)、卡普尼布(capmatinib)、達魯舍替(danusertib)、依魯替尼(ibrutinib)、米西西尼(milciclib)、槲皮素(quercetin)、瑞戈非尼(regorafenib)、蘆可替尼(ruxolitinib)、司馬沙尼(semaxanib)、AP32788、BLU285、BLU554、INCB39110、INCB40093、
INCB50465、INCB52793、INCB54828、MGCD265、NMS-088、NMS-1286937、PF 477736((R)-胺基-N-[5,6-二氫-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-側氧基-1H吡咯并[4,3,2-ef][2,3]苯并二氮呯-8-基]-環己烷乙醯胺)、PLX3397、PLX7486、PLX8394、PLX9486、PRN1008、PRN1371、RXDX103、RXDX106、RXDX108及TG101209(N-第三丁基-3-(5-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯磺醯胺)。
檢查點抑制劑之非限制性實例包括伊匹單抗(ipilimumab)、曲美單抗(tremelimumab)、納武單抗(nivolumab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、MPDL3208A、MEDI4736、MSB0010718C、BMS-936559、BMS-956559、BMS-935559(MDX-1105)、AMP-224及派立珠單抗(pembrolizumab)。
在一些實施例中，細胞毒性化學治療劑係選自三氧化二砷、博萊黴素(bleomycin)、卡巴利他索(cabazitaxel)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、道諾黴素(daunorubicin)、多烯紫杉醇(docetaxel)、小紅莓(doxorubicin)、依託泊苷(etoposide)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他濱(gemcitabine)、伊立替康(irinotecan)、洛莫司汀(lomustine)、甲胺喋呤(methotrexate)、絲裂黴素C(mitomycin C)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、培美曲塞(pemetrexed)、替莫唑胺(temozolomide)及長春新鹼(vincristine)。
靶向血管生成之療法之非限制性實例包括阿柏西普(aflibercept)及貝伐單抗(bevacizumab)。
術語「免疫療法」係指調節免疫系統之藥劑。在一些實施例中，免
疫療法可增強免疫系統之調節因子之表現及/或活性。在一些實施例中，免疫療法可降低免疫系統之調節因子之表現及/或活性。在一些實施例中，免疫療法可募集及/或增強免疫細胞之活性。
在一些實施例中，免疫療法為細胞免疫療法(例如授受性T細胞療法、樹突狀細胞療法、自然殺手細胞療法)。在一些實施例中，細胞免疫療法為西普亮塞-T(sipuleucel-T)(APC8015；ProvengeTM；Plosker(2011)Drugs 71(1)：101-108)。在一些實施例中，細胞免疫療法包括表現嵌合抗原受體(CAR)之細胞。在一些實施例中，細胞免疫療法為CAR-T細胞療法。在一些實施例中，CAR-T細胞療法為替沙津魯(tisagenlecleucel)(KymriahTM)。
在一些實施例中，免疫療法為抗體療法(例如單株抗體、結合抗體)。在一些實施例中，抗體療法為貝伐單抗(bevacizumab)(MvastiTM、Avastin®)、曲妥珠單抗(trastuzumab)(Herceptin®)、艾維路單抗(avelumab)(Bavencio®)、利妥昔單抗(rituximab)(MabTheraTM、Rituxan®)、依決洛單抗(edrecolomab)(Panorex)、達拉單抗(daratumuab)(Darzalex®)、奧拉單抗(olaratumab)(LartruvoTM)、奧伐木單抗(ofatumumab)(Arzerra®)、阿侖單抗(alemtuzumab)(Campath®)、西妥昔單抗(cetuximab)(Erbitux®)、奧戈伏單抗(oregovomab)、派立珠單抗(pembrolizumab)(Keytruda®)、迪盧替單抗(dinutiximab)(Unituxin®)、歐比托珠單抗(obinutuzumab)(Gazyva®)、曲美單抗(tremelimumab)(CP-675,206)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)(Cyramza®)、尤必昔單抗(ublituximab)(TG-1101)、帕尼單抗(panitumumab)(Vectibix®)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)(EmplicitiTM)、艾維路單抗(avelumab)(Bavencio®)、萊西
單抗(necitumumab)(PortrazzaTM)、瑟吐珠單抗(cirmtuzumab)(UC-961)、異貝莫單抗(ibritumomab)(Zevalin®)、伊薩土西單抗(isatuximab)(SAR650984)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、福萊索單抗(fresolimumab)(GC1008)、利瑞路單抗(lirilumab)(INN)、莫格利珠單抗(mogamulizumab)(Poteligeo®)、費拉妥珠單抗(ficlatuzumab)(AV-299)、德諾單抗(denosumab)(Xgeva®)、加尼圖單抗(ganitumab)、優瑞路單抗(urelumab)、皮立珠單抗(pidilizumab)或阿瑪西單抗(amatuximab)。
在一些實施例中，免疫療法為抗體-藥物結合物。在一些實施例中，抗體-藥物結合物為奧唑吉妥珠單抗(gemtuzumab ozogamicin)(MylotargTM)、奧唑英妥珠單抗(inotuzumab ozogamicin)(Besponsa®)、維多汀貝倫妥單抗(brentuximab vedotin)(Adcetris®)、恩他新阿多曲妥珠單抗(ado-trastuzumab emtansine)(TDM-1；Kadcyla®)、索拉米唯土單抗(mirvetuximab soravtansine)(IMGN853)或拉夫阿內圖單抗(anetumab ravtansine)。
在一些實施例中，免疫療法包括布林莫單抗(blinatumomab)(AMG103；Blincyto®)或米哚妥林(midostaurin)(Rydapt)。
在一些實施例中，免疫療法包括毒素。在一些實施例中，免疫療法為迪夫地尼介白素(denileukin diftitox)(Ontak®)。
在一些實施例中，免疫療法為細胞介素療法。在一些實施例中，細胞介素療法為介白素2(IL-2)療法、干擾素α(IFNα)、粒細胞群落刺激因子(G-CSF)療法、介白素12(IL-12)療法、介白素15(IL-15)療法、介白素7(IL-7)療法或紅細胞生成素-α(EPO)療法。在一些實施例中，IL-2療法
為阿地介白素(aldesleukin)(Proleukin®)。在一些實施例中，IFNα療法為IntronA®(Roferon-A®)。在一些實施例中，G-CSF療法為非格司亭(filgrastim)(Neupogen®)。
在一些實施例中，免疫療法為免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，免疫療法包括一或多種免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑。在一些實施例中，CTLA-4抑制劑為伊匹單抗(Yervoy®)或曲美單抗(CP-675,206)。在一些實施例中，PD-1抑制劑為派立珠單抗(pembrolizumab)(Keytruda®)或納武單抗(nivolumab)(Opdivo®)。在一些實施例中，PD-L1抑制劑為阿特唑單抗(atezolizumab)(Tecentriq®)、艾維路單抗(avelumab)(Bavencio®)或德瓦魯單抗(durvalumab)(ImfinziTM)。
在一些實施例中，免疫療法為基於mRNA之免疫療法。在一些實施例中，基於mRNA之免疫療法為CV9104(參見例如Rausch等人(2014)Human Vaccin Immunother 10(11)：3146-52；及Kubler等人(2015)J.Immunother Cancer 3：26)。
在一些實施例中，免疫療法為卡介苗(bacillus Calmette-Guerin，BCG)療法。
在一些實施例中，免疫療法為溶瘤病毒療法。在一些實施例中，溶瘤病毒療法為塔利赫帕(talimogene alherparepvec)(T-VEC；Imlygic®)。
在一些實施例中，免疫療法為癌症疫苗。在一些實施例中，癌症疫苗為人類乳突狀瘤病毒(HPV)疫苗。在一些實施例中，HPV疫苗為Gardasil®、Gardasil9®或Cervarix®。在一些實施例中，癌症疫苗為B型肝炎病毒(HBV)疫苗。在一些實施例中，HBV疫苗為Engerix-B®、
Recombivax HB®或GI-13020(Tarmogen®)。在一些實施例中，癌症疫苗為Twinrix®或Pediarix®。在一些實施例中，癌症疫苗為BiovaxID®、Oncophage®、GVAX、ADXS11-001、ALVAC-CEA、PROSTVAC®、Rindopepimut®、CimaVax-EGF、lapuleucel-T(APC8024；NeuvengeTM)、GRNVAC1、GRNVAC2、GRN-1201、赫普考朋-L(hepcortespenlisimut-L)(Hepko-V5)、DCVAX®、SCIB1、BMT CTN 1401、PrCa VBIR、PANVAC、ProstAtak®、DPX-Survivac，或韋津普瑪-L(viagenpumatucel-L)(HS-110)。
在一些實施例中，免疫療法為肽疫苗。在一些實施例中，肽疫苗為萊尼哌嗎-S(nelipepimut-S)(E75)(NeuVaxTM)、IMA901或SurVaxM(SVN53-67)。在一些實施例中，癌症疫苗為免疫原性個人新抗原疫苗(參見例如Ott等人(2017)Nature 547：217-221；Sahin等人(2017)Nature 547：222-226)。在一些實施例中，癌症疫苗為RGSH4K或NEO-PV-01。在一些實施例中，癌症疫苗為基於DNA之疫苗。在一些實施例中，基於DNA之疫苗為乳腺球蛋白-A DNA疫苗(參見例如Kim等人(2016)OncoImmunology 5(2)：e1069940)。
在一些實施例中，免疫靶向劑係選自阿地介白素(aldesleukin)、干擾素α-2b、伊匹單抗(ipilimumab)、拉立珠單抗(lambrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、潑尼松(prednisone)及西普亮塞-T(sipuleucel-T)。
放射療法之非限制性實例包括放射性碘療法、外束輻射及鐳223療法。
其他激酶抑制劑包括例如以下文獻中所述之彼等抑制劑：美國專利第7,514,446號、第7,863,289號、第8,026,247號、第8,501,756號、第
8,552,002號、第8,815,901號、第8,912,204號、第9,260,437號、第9,273,051號；美國公開案第US 2015/0018336號；國際公開案第WO 2007/002325號、第WO 2007/002433號、第WO 2008/080001號、第WO 2008/079906號、第WO 2008/079903號、第WO 2008/079909號、第WO 2008/080015號、第WO 2009/007748號、第WO 2009/012283號、第WO 2009/143018號、第WO 2009/143024號、第WO 2009/014637號、第WO 2009/152083號、第WO 2010/111527號、第WO 2012/109075號、第WO 2014/194127號、第WO 2015/112806號、第WO 2007/110344號、第WO 2009/071480號、第WO 2009/118411號、第WO 2010/031816號、第WO 2010/145998號、第WO 2011/092120號、第WO 2012/101032號、第WO 2012/139930號、第WO 2012/143248號、第WO 2012/152763號、第WO 2013/014039號、第WO 2013/102059號、第WO 2013/050448號、第WO 2013/050446號、第WO 2014/019908號、第WO 2014/072220號、第WO 2014/184069號及第WO 2016/075224號，該等所有文獻均以全文引用的方式併入本文中。
激酶抑制劑之其他實例包括例如以下文獻中所述之彼等抑制劑：WO 2016/081450；WO 2016/022569；WO 2016/011141；WO 2016/011144；WO 2016/011147；WO 2015/191667；WO 2012/101029；WO 2012/113774；WO 2015/191666；WO 2015/161277；WO 2015/161274；WO 2015/108992；WO 2015/061572；WO 2015/058129；WO 2015/057873；WO 2015/017528；WO/2015/017533；WO 2014/160521；及WO 2014/011900，該等文獻各以全文引用的方式併入本文中。
相應地，本文亦提供一種治療癌症的方法，包含向有需要之患者投與用於治療癌症之醫藥組合，其包含(a)式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；(b)另一種治療劑及(c)視情況存在之至少一種醫藥學上可接受之載劑，其同時、分開或依序使用以便治療癌症，其中式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及另一種治療劑之量合起來有效治療癌症。
在一些實施例中，另一種治療劑包括作為癌症之標準照護之上列療法或治療劑中之任一者，其中該癌症具有RET基因、RET蛋白質或其任一者之表現或活性或含量之調節異常。
此等其他治療劑可作為相同或個別劑型之一部分，聯合式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物之一或多次劑量，經由相同或不同投藥途徑，及/或按相同或不同投藥時程，根據熟習此項技術者已知的標準醫藥實務投與。
本文亦提供(i)用於治療有需要之患者之癌症的醫藥組合，其包含(a)式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，(b)至少一種其他治療劑(例如本文所述或此項技術中已知之任一種其他例示性治療劑)及(c)視情況存在之至少一種醫藥學上可接受之載劑，以便同時、分開或依序使用以治療癌症，其中式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與另一種治療劑之量合起來有效治療該癌症；(ii)包含此類組合之醫藥組合物；(iii)此類組合用於製備供治療癌症用之藥劑的用途；及(iv)包含此類組合之商業包裝或產品，此類組合呈組合製劑形式以便同時、分開或依序使用；以及治療有需要之患者之癌症的方法。在一個實施例中，患者為人類。在一些實施例中，癌症為RET相關癌症。舉例而言，具有一或多種RET抑制劑
抗性突變的RET相關癌症。
如本文所用，術語「醫藥組合」係指藉由混合或合併超過一種活性成分所得到的醫藥療法且包括活性成分之固定組合與非固定組合。術語「固定組合」意謂式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與至少一種其他治療劑(例如化學治療劑)均以單一組合物或劑型同時投與患者。術語「非固定組合」意謂式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及至少一種其他治療劑(例如化學治療劑)調配成個別的組合物或劑型，以使得其可同時、並行或按可變的中間時間限值依序投與有需要之患者，其中此類投藥達成兩種或超過兩種化合物在患者體內之有效含量。此等組合亦適用於混合療法，例如投與三種或超過三種活性成分。
相應地，本文亦提供一種治療癌症的方法，包含向有需要之患者投與用於治療癌症之醫藥組合，其包含(a)式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；(b)另一種治療劑及(c)視情況存在之至少一種醫藥學上可接受之載劑，其同時、分開或依序使用以便治療癌症，其中式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及另一種治療劑之量合起來有效治療癌症。在一個實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與另一種治療劑作為個別劑型同時投與。在一個實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與另一種治療劑係作為個別劑型、依聯合治療有效量(例如每天一次或間歇性給藥)、按任何次序依序投與。在一個實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及另一種治療劑作為組合劑型同時投與。在一些實施例中，癌症為RET相關癌症。舉例而言，具有一或多種RET抑制劑抗性突變的RET相關癌症。
本文亦提供一種治療需要此類治療之患者之由RET介導之疾病或病
症的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。在一些實施例中，由RET介導的疾病或病症為RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常。舉例而言，RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常包括一或多種RET抑制劑抗性突變。由RET介導的疾病或病症可包括與RET之表現或活性(包括過度表現及/或異常活性水準)直接或間接相關的任何疾病、病症或病狀。在一個實施例中，該疾病為癌症(例如RET相關癌症)。在一個實施例中，癌症為本文所述之癌症或RET相關癌症中之任一者。
雖然腫瘤發生之遺傳基礎可因不同癌症類型而異，但轉移所需的細胞及分子機制對於所有實體腫瘤類型而言似乎類似。在轉移性級聯期間，癌細胞失去生長抑制反應，經歷黏著性之變化且產生可使細胞外基質組分降解的酶。由此引起腫瘤細胞脫離原始腫瘤，經由新形成的脈管滲入循環系統中，腫瘤細胞遷移且外滲於有利的遠端位點，在此處其可形成群落。已鑑別出多種基因為轉移之促進劑或抑制劑。舉例而言，神經膠質細胞源神經營養因子(GDNF)及其RET受體酪胺酸激酶之過度表現已與癌症增殖及轉移相關。參見例如Zeng,Q.等人，J.Int.Med.Res.(2008)36(4)：656-64。
相應地，本文亦提供用於抑制、預防、有助於預防或減少有需要之患者之癌症轉移症狀的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。此類方法可以用於治療本文所述之一或多種癌症。參見例如美國公開案第2013/0029925號；國際公開案第WO 2014/083567號；及美國專利第
8,568,998號。在一些實施例中，癌症為RET相關癌症。在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與另一種療法或另一種治療劑(包括化學治療劑，諸如激酶抑制劑)組合使用。舉例而言，第一或第二RET激酶抑制劑。
術語「轉移」為此項技術已知之術語且意謂在個體或患者之遠離原發腫瘤之位點形成另一腫瘤(例如實體腫瘤)，其中該另一腫瘤包括與原發腫瘤相同或相似的癌細胞。
亦提供使患有RET相關癌症之患者出現轉移或另一轉移之風險降低的方法，包括：選擇、鑑別或診斷患有RET相關癌症之患者，及向經選擇、鑑別或診斷患有RET相關癌症之患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。亦提供使患有RET相關癌症之患者出現轉移或另一轉移之風險降低的方法，包括向患有RET相關癌症之患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑。可將患有RET相關癌症之患者出現轉移或另一轉移之風險的降低與患者在治療之前出現轉移或另一轉移之風險進行比較，或與尚未接受治療或已接受不同治療之患有相似或相同RET相關癌症之患者或患者群進行比較。在一些實施例中，RET相關癌症為具有一或多種RET抑制劑抗性突變之RET相關癌症。
片語「出現轉移之風險」意謂患有原發腫瘤之個體或患者在設定的時間段期間、在個體或患者之遠離原發腫瘤之位點出現另一腫瘤(例如實體腫瘤)的風險，其中該另一腫瘤包括與原發腫瘤相同或相似的癌細胞。本文描述使患有癌症之個體或患者出現轉移之風險降低的方法。
片語「出現其他轉移之風險」意謂患有原發腫瘤及在遠離原發腫瘤
之位點患有一或多個其他腫瘤(其中該一或多個其他腫瘤包括與原發腫瘤相同或相似的癌細胞)之個體或患者將出現一或多個遠離原發腫瘤之其他腫瘤的風險，其中該等其他腫瘤包括與原發腫瘤相同或相似的癌細胞。本文描述使出現其他轉移之風險降低的方法。
如本文所用，「第一RET激酶抑制劑」或「第一RET抑制劑」為如本文所定義之RET激酶抑制劑，但不包括如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。如本文所用，「第二RET激酶抑制劑」或「第二RET抑制劑」為如本文所定義之RET激酶抑制劑，但不包括如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。當第一RET抑制劑與第二RET抑制劑均存在於本文提供之方法中時，該第一及第二RET激酶抑制劑不相同。
在一些實施例中，腫瘤中存在一或多種RET抑制劑抗性突變使得該腫瘤對第一RET抑制劑治療的抗性更強。下文描述當RET抑制劑抗性突變使得腫瘤對第一RET抑制劑治療抗性更強時適用的方法。舉例而言，本文提供治療患有癌症之個體的方法，包括：鑑別具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞的個體；及向經鑑別之個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與第一RET抑制劑組合投與。亦提供治療經鑑別具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞之個體的方法，方法包括向該個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與第一RET抑制劑組合投與。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增強之針對第一RET抑制劑治療的抗性。在一些實施例中，一或多種
RET抑制劑抗性突變包括表3及4中所列之一或多種RET抑制劑抗性突變。舉例而言，一或多種RET抑制劑抗性突變可包括胺基酸位置804之取代，例如V804M、V804L或V804E。
舉例而言，本文提供用於治療需要此類治療之個體之RET相關癌症的方法，該方法包含(a)偵測該個體樣品中之RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常；及(b)向該個體投與治療有效量之第一RET抑制劑，其中該第一RET抑制劑係選自由以下組成之群：卡博替尼、凡德他尼、艾樂替尼、索拉非尼、樂伐替尼、普納替尼、多韋替尼、舒尼替尼、弗雷替尼、BLU667及BLU6864。在一些實施例中，方法進一步包含(在(b)之後)(c)確定獲自個體之樣品中的癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(d)若該個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則將式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物作為單一療法或結合另一種抗癌劑投與該個體；或(e)若該個體具有不含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向該個體投與步驟(b)之第一RET抑制劑的額外劑量。在一些實施例中，本文提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症的方法，方法包含(a)偵測該個體樣品中之RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常；及(b)向該個體投與治療有效量之第一RET抑制劑，其中該第一RET抑制劑係選自由以下組成之群：卡博替尼、凡德他尼、艾樂替尼、索拉非尼、樂伐替尼、普納替尼、多韋替尼、舒尼替尼、弗雷替尼、BLU667及BLU6864。在一些實施例中，方法進一步包含(在(b)之後)(c)確定獲自個體之樣品中的癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(d)若該個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則將選自以下之式I化合物作
為單一療法或結合另一種抗癌劑投與該個體：i)實例編號1-20；ii)實例編號21-40；iii)實例編號41-49；iv)實例編號50-70；v)實例編號71-89；vi)實例編號90-109；vii)實例編號110-129；viii)實例編號130-149；ix)實例編號150-169；x)實例編號170-189；xi)實例編號190-209；xii)實例編號210-229；xiii)實例編號230-249；xiv)實例編號250-259；xv)實例編號270-289；xvi)實例編號290-309；xvii)實例編號310-329；xviii)實例編號330-349；xix)實例編號350-369；xx)實例編號370-384；xxi)實例編號385-394；xxii)實例編號395-407；xxiii)實例編號408-427；xxiii)實例編號428-447；xxiv)實例編號448-467；或xxvi)實例編號468-488；xxvii)實例編號489-509；xxviii)實例編號510-530；xxvix)實例編號531-551；xxx)實例編號552-572；xxxi)實例編號573-593；xxxii)實例編號594-614；xxxiii)實例編號615-635；xxxiv)實例編號636-686；xxxv)實例編號687-707；xxxvi)實例編號708-728；xxxvii)實例編號729-749；xxxviii)實例編號750-770；xxxix)實例編號771-791；xl)實例編號792-812；xli)實例編號813-819，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若該個體具有不含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向該個體投與步驟(b)之第一RET抑制劑的額外劑量。在一些實施例中，本文提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症的方法，方法包含(a)偵測該個體樣品中之一或多種如表1所列之融合蛋白及/或一或多種如表2所列之RET激酶蛋白質點突變/插入/缺失；及(b)向該個體投與治療有效量之第一RET抑制劑，其中該第一RET抑制劑係選自由以下組成之群：卡博替尼、凡德他尼、艾樂替尼、索拉非尼、樂伐替尼、普納替尼、多韋替尼、舒尼替尼、弗雷替尼、BLU667及BLU6864。在一些實施例中，方法進一步包含
(在(b)之後)(c)確定獲自個體之樣品中的癌細胞是否具有至少一種表3或4之RET抑制劑抗性突變；及(d)若該個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則將選自以下之式I化合物作為單一療法或結合另一種抗癌劑投與該個體：i)實例編號1-20；ii)實例編號21-40；iii)實例編號41-49；iv)實例編號50-70；v)實例編號71-89；vi)實例編號90-109；vii)實例編號110-129；viii)實例編號130-149；ix)實例編號150-169；x)實例編號170-189；xi)實例編號190-209；xii)實例編號210-229；xiii)實例編號230-249；xiv)實例編號250-259；xv)實例編號270-289；xvi)實例編號290-309；xvii)實例編號310-329；xviii)實例編號330-349；xix)實例編號350-369；xx)實例編號370-384；xxi)實例編號385-394；xxii)實例編號395-407；xxiii)實例編號408-427；xxiii)實例編號428-447；xxiv)實例編號448-467；或xxvi)實例編號468-488；xxvii)實例編號489-509；xxviii)實例編號510-530；xxvix)實例編號531-551；xxx)實例編號552-572；xxxi)實例編號573-593；xxxii)實例編號594-614；xxxiii)實例編號615-635；xxxiv)實例編號636-686；xxxv)實例編號687-707；xxxvi)實例編號708-728；xxxvii)實例編號729-749；xxxviii)實例編號750-770；xxxix)實例編號771-791；xl)實例編號792-812；xli)實例編號813-819，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若該個體具有不含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向該個體投與步驟(b)之第一RET抑制劑的額外劑量。在一些實施例中，本文提供用於治療需要此類治療之個體之RET相關癌症的方法，方法包含(a)偵測該個體之樣品中之融合蛋白KIF5B-RET；及(b)向該個體投與治療有效量之第一RET抑制劑，其中該第一RET抑制劑係選自由以下組成之群：卡博替尼、凡德他尼、艾樂替
尼、索拉非尼、樂伐替尼、普納替尼、多韋替尼、舒尼替尼、弗雷替尼、BLU667及BLU6864。在一些實施例中，方法進一步包含(在(b)之後)(c)確定獲自個體之樣品中的癌細胞是否具有RET抑制劑抗性突變V804M；及(d)若該個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則將選自以下之式I化合物作為單一療法或結合另一種抗癌劑投與該個體：i)實例編號1-20；ii)實例編號21-40；iii)實例編號41-49；iv)實例編號50-70；v)實例編號71-89；vi)實例編號90-109；vii)實例編號110-129；viii)實例編號130-149；ix)實例編號150-169；x)實例編號170-189；xi)實例編號190-209；xii)實例編號210-229；xiii)實例編號230-249；xiv)實例編號250-259；xv)實例編號270-289；xvi)實例編號290-309；xvii)實例編號310-329；xviii)實例編號330-349；xix)實例編號350-369；xx)實例編號370-384；xxi)實例編號385-394；xxii)實例編號395-407；xxiii)實例編號408-427；xxiii)實例編號428-447；xxiv)實例編號448-467；或xxvi)實例編號468-488；xxvii)實例編號489-509；xxviii)實例編號510-530；xxvix)實例編號531-551；xxx)實例編號552-572；xxxi)實例編號573-593；xxxii)實例編號594-614；xxxiii)實例編號615-635；xxxiv)實例編號636-686；xxxv)實例編號687-707；xxxvi)實例編號708-728；xxxvii)實例編號729-749；xxxviii)實例編號750-770；xxxix)實例編號771-791；xl)實例編號792-812；xli)實例編號813-819，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若該個體具有不含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向該個體投與步驟(b)之第一RET抑制劑的額外劑量。
作為另一實例，本文提供用於治療需要此類治療之個體之RET相關癌症的方法，方法包含(a)偵測該個體樣品中之RET基因、RET激酶或其
任一者之表現或活性或含量的調節異常；及(b)向該個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，方法進一步包含(在(b)之後)(c)確定獲自個體之樣品中的癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(d)若該個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則將第二RET抑制劑作為單一療法或結合另一種抗癌劑投與該個體，其中該第二RET抑制劑係選自由以下組成之群：卡博替尼、凡德他尼、艾樂替尼、索拉非尼、樂伐替尼、普納替尼、多韋替尼、舒尼替尼、弗雷替尼、BLU667及BLU6864；或(e)若該個體具有不含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向該個體投與步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的額外劑量。在一些實施例中，本文提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症的方法，方法包含(a)偵測該個體樣品中之RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常；及(b)向該個體投與治療有效量之式I化合物，該式I化合物選自i)實例編號1-20；ii)實例編號21-40；iii)實例編號41-49；iv)實例編號50-70；v)實例編號71-89；vi)實例編號90-109；vii)實例編號110-129；viii)實例編號130-149；ix)實例編號150-169；x)實例編號170-189；xi)實例編號190-209；xii)實例編號210-229；xiii)實例編號230-249；xiv)實例編號250-259；xv)實例編號270-289；xvi)實例編號290-309；xvii)實例編號310-329；xviii)實例編號330-349；xix)實例編號350-369；xx)實例編號370-384；xxi)實例編號385-394；xxii)實例編號395-407；xxiii)實例編號408-427；xxiii)實例編號428-447；xxiv)實例編號448-467；或xxvi)實例編號468-488；xxvii)實例編號489-509；xxviii)實例編號510-530；xxvix)實例編號531-551；xxx)實例編號552-572；xxxi)
實例編號573-593；xxxii)實例編號594-614；xxxiii)實例編號615-635；xxxiv)實例編號636-686；xxxv)實例編號687-707；xxxvi)實例編號708-728；xxxvii)實例編號729-749；xxxviii)實例編號750-770；xxxix)實例編號771-791；xl)實例編號792-812；xli)實例編號813-819，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，方法進一步包含(在(b)之後)(c)確定獲自個體之樣品中的癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(d)若該個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則將第二RET抑制劑作為單一療法或結合另一種抗癌劑投與該個體，其中該第二RET抑制劑係選自由以下組成之群：卡博替尼、凡德他尼、艾樂替尼、索拉非尼、樂伐替尼、普納替尼、多韋替尼、舒尼替尼、弗雷替尼、BLU667及BLU6864；或(e)若該個體具有不含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向該個體投與步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的額外劑量。在一些實施例中，本文提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症的方法，方法包含(a)偵測該個體樣品中之一或多種如表1所列之融合蛋白及/或一或多種如表2所列之RET激酶蛋白質點突變/插入/缺失；及(b)向該個體投與治療有效量之式I化合物，該式I化合物選自i)實例編號1-20；ii)實例編號21-40；iii)實例編號41-49；iv)實例編號50-70；v)實例編號71-89；vi)實例編號90-109；vii)實例編號110-129；viii)實例編號130-149；ix)實例編號150-169；x)實例編號170-189；xi)實例編號190-209；xii)實例編號210-229；xiii)實例編號230-249；xiv)實例編號250-259；xv)實例編號270-289；xvi)實例編號290-309；xvii)實例編號310-329；xviii)實例編號330-349；xix)實例編號350-369；xx)實例編號370-384；xxi)實例編號385-394；xxii)實例編號395-
407；xxiii)實例編號408-427；xxiii)實例編號428-447；xxiv)實例編號448-467；或xxvi)實例編號468-488；xxvii)實例編號489-509；xxviii)實例編號510-530；xxvix)實例編號531-551；xxx)實例編號552-572；xxxi)實例編號573-593；xxxii)實例編號594-614；xxxiii)實例編號615-635；xxxiv)實例編號636-686；xxxv)實例編號687-707；xxxvi)實例編號708-728；xxxvii)實例編號729-749；xxxviii)實例編號750-770；xxxix)實例編號771-791；xl)實例編號792-812；xli)實例編號813-819，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，方法進一步包含(在(b)之後)(c)確定獲自個體之樣品中的癌細胞是否具有至少一種表3或4之RET抑制劑抗性突變；及(d)若該個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則將第二RET抑制劑作為單一療法或結合另一種抗癌劑投與該個體，其中該第二RET抑制劑係選自由以下組成之群：卡博替尼、凡德他尼、艾樂替尼、索拉非尼、樂伐替尼、普納替尼、多韋替尼、舒尼替尼、弗雷替尼、BLU667及BLU6864；或(e)若該個體具有不含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向該個體投與步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的額外劑量。在一些實施例中，本文提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症的方法，方法包含(a)偵測該個體樣品中之融合蛋白KIF5B-RET；及(b)向該個體投與治療有效量之式I化合物，該式I化合物選自i)實例編號1-20；ii)實例編號21-40；iii)實例編號41-49；iv)實例編號50-70；v)實例編號71-89；vi)實例編號90-109；vii)實例編號110-129；viii)實例編號130-149；ix)實例編號150-169；x)實例編號170-189；xi)實例編號190-209；xii)實例編號210-229；xiii)實例編號230-249；xiv)實例編號250-259；xv)實例編號270-289；xvi)實例
編號290-309；xvii)實例編號310-329；xviii)實例編號330-349；xix)實例編號350-369；xx)實例編號370-384；xxi)實例編號385-394；xxii)實例編號395-407；xxiii)實例編號408-427；xxiii)實例編號428-447；xxiv)實例編號448-467；或xxvi)實例編號468-488；xxvii)實例編號489-509；xxviii)實例編號510-530；xxvix)實例編號531-551；xxx)實例編號552-572；xxxi)實例編號573-593；xxxii)實例編號594-614；xxxiii)實例編號615-635；xxxiv)實例編號636-686；xxxv)實例編號687-707；xxxvi)實例編號708-728；xxxvii)實例編號729-749；xxxviii)實例編號750-770；xxxix)實例編號771-791；xl)實例編號792-812；xli)實例編號813-819，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，方法進一步包含(在(b)之後)(c)確定獲自個體之樣品中的癌細胞是否具有RET抑制劑抗性突變V804M；及(d)若該個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則將第二RET抑制劑作為單一療法或結合另一種抗癌劑投與該個體，其中該第二RET抑制劑係選自由以下組成之群：卡博替尼、凡德他尼、艾樂替尼、索拉非尼、樂伐替尼、普納替尼、多韋替尼、舒尼替尼、弗雷替尼、BLU667及BLU6864；或(e)若該個體具有不含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向該個體投與步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的額外劑量。
另外，本文提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症的方法，方法包含(a)偵測該個體樣品中之RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常；及(b)向該個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，方法進一步包含(在(b)之後)(c)確定獲自個體之樣品中的癌細胞是否具有至少一種
RET抑制劑抗性突變；及(d)若該個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則將步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的額外劑量作為單一療法或結合另一種抗癌劑(例如第二RET抑制劑、第二式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或免疫療法)或抗癌療法(例如外科手術或輻射)投與該個體。在一些實施例中，本文提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症的方法，方法包含(a)偵測該個體樣品中之RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的調節異常；及(b)向該個體投與治療有效量之式I化合物，該式I化合物選自i)實例編號1-20；ii)實例編號21-40；iii)實例編號41-49；iv)實例編號50-70；v)實例編號71-89；vi)實例編號90-109；vii)實例編號110-129；viii)實例編號130-149；ix)實例編號150-169；x)實例編號170-189；xi)實例編號190-209；xii)實例編號210-229；xiii)實例編號230-249；xiv)實例編號250-259；xv)實例編號270-289；xvi)實例編號290-309；xvii)實例編號310-329；xviii)實例編號330-349；xix)實例編號350-369；xx)實例編號370-384；xxi)實例編號385-394；xxii)實例編號395-407；xxiii)實例編號408-427；xxiii)實例編號428-447；xxiv)實例編號448-467；或xxvi)實例編號468-488；xxvii)實例編號489-509；xxviii)實例編號510-530；xxvix)實例編號531-551；xxx)實例編號552-572；xxxi)實例編號573-593；xxxii)實例編號594-614；xxxiii)實例編號615-635；xxxiv)實例編號636-686；xxxv)實例編號687-707；xxxvi)實例編號708-728；xxxvii)實例編號729-749；xxxviii)實例編號750-770；xxxix)實例編號771-791；xl)實例編號792-812；xli)實例編號813-819，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，方法進一步包含(在(b)之後)(c)確定獲自個體之樣品中
的癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(d)若該個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則將步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的額外劑量作為單一療法或結合另一種抗癌劑(例如第二RET抑制劑、第二式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或免疫療法)或抗癌療法(例如外科手術或輻射)投與該個體。在一些實施例中，本文提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症的方法，方法包含(a)偵測該個體樣品中之一或多種如表1所列之融合蛋白及/或一或多種如表2所列之RET激酶蛋白質點突變/插入/缺失；及(b)向該個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，選自由選自以下之式I化合物組成之群：i)實例編號1-20；ii)實例編號21-40；iii)實例編號41-49；iv)實例編號50-70；v)實例編號71-89；vi)實例編號90-109；vii)實例編號110-129；viii)實例編號130-149；ix)實例編號150-169；x)實例編號170-189；xi)實例編號190-209；xii)實例編號210-229；xiii)實例編號230-249；xiv)實例編號250-259；xv)實例編號270-289；xvi)實例編號290-309；xvii)實例編號310-329；xviii)實例編號330-349；xix)實例編號350-369；xx)實例編號370-384；xxi)實例編號385-394；xxii)實例編號395-407；xxiii)實例編號408-427；xxiii)實例編號428-447；xxiv)實例編號448-467；或xxvi)實例編號468-488；xxvii)實例編號489-509；xxviii)實例編號510-530；xxvix)實例編號531-551；xxx)實例編號552-572；xxxi)實例編號573-593；xxxii)實例編號594-614；xxxiii)實例編號615-635；xxxiv)實例編號636-686；xxxv)實例編號687-707；xxxvi)實例編號708-728；xxxvii)實例編號729-749；xxxviii)實例編號750-770；xxxix)實例編號771-791；xl)實例編號792-812；xli)實例編號813-819，
或其溶劑合物之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，方法進一步包含(在(b)之後)(c)確定獲自個體之樣品中的癌細胞是否具有至少一種表3或4之RET抑制劑抗性突變；及(d)若該個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則將步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的額外劑量作為單一療法或結合另一種抗癌劑(例如第二RET抑制劑、第二式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或免疫療法)或抗癌療法(例如外科手術或輻射)投與該個體。在一些實施例中，在步驟(d)中投與選自由以下組成之群的第二RET抑制劑：卡博替尼、凡德他尼、艾樂替尼、索拉非尼、樂伐替尼、普納替尼、多韋替尼、舒尼替尼、弗雷替尼、BLU667及BLU6864。在一些實施例中，本文提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症的方法，方法包含(a)偵測該個體樣品中之融合蛋白KIF5B-RET；及(b)向該個體投與治療有效量之式I化合物，該式I化合物選自i)實例編號1-20；ii)實例編號21-40；iii)實例編號41-49；iv)實例編號50-70；v)實例編號71-89；vi)實例編號90-109；vii)實例編號110-129；viii)實例編號130-149；ix)實例編號150-169；x)實例編號170-189；xi)實例編號190-209；xii)實例編號210-229；xiii)實例編號230-249；xiv)實例編號250-259；xv)實例編號270-289；xvi)實例編號290-309；xvii)實例編號310-329；xviii)實例編號330-349；xix)實例編號350-369；xx)實例編號370-384；xxi)實例編號385-394；xxii)實例編號395-407；xxiii)實例編號408-427；xxiii)實例編號428-447；xxiv)實例編號448-467；或xxvi)實例編號468-488；xxvii)實例編號489-509；xxviii)實例編號510-530；xxvix)實例編號531-551；xxx)實例編號552-572；xxxi)實例編號573-593；xxxii)實例編號594-614；xxxiii)實例編號615-635；
xxxiv)實例編號636-686；xxxv)實例編號687-707；xxxvi)實例編號708-728；xxxvii)實例編號729-749；xxxviii)實例編號750-770；xxxix)實例編號771-791；xl)實例編號792-812；xli)實例編號813-819，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，方法進一步包含(在(b)之後)(c)確定獲自個體之樣品中的癌細胞是否具有RET抑制劑抗性突變V804M；及(d)若該個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則將步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的額外劑量作為單一療法或結合另一種抗癌劑(例如第二RET抑制劑、第二式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或免疫療法)或抗癌療法(例如外科手術或輻射)投與該個體。在一些實施例中，在步驟(d)中投與選自由以下組成之群的第二RET抑制劑：卡博替尼、凡德他尼、艾樂替尼、索拉非尼、樂伐替尼、普納替尼、多韋替尼、舒尼替尼、弗雷替尼、BLU667及BLU6864。
亦提供為患有癌症之個體選擇治療的方法，包括：鑑別具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞的個體；及選擇治療，包括投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增強之針對第一RET抑制劑治療的抗性。在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與第一RET抑制劑組合投與。亦提供為患有癌症之個體選擇治療的方法，包括：為經鑑別具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞的個體選擇治療，包括投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。亦提供選擇患有癌症之個體進行治療的方法，該治療不包括第一RET抑制劑作為單一療法，該方法包括：鑑別具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之
癌細胞的個體；及選擇經鑑別之個體進行治療，該治療包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。亦提供選擇患有癌症之個體進行治療的方法，該治療不包括第一RET抑制劑作為單一療法，該方法包括：選擇經鑑別具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞的個體進行治療，該治療包括投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變包括表3及4中所列之一或多種RET抑制劑抗性突變。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變可包括胺基酸位置804之取代，例如V804M、V804L或V804E。
亦提供確定患有癌症(例如RET相關癌症)之個體對第一RET抑制劑單一療法治療具有陽性反應之可能性的方法，包括：確定獲自個體之樣品中的癌細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；及確定具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞的個體對第一RET抑制劑單一療法治療具有陽性反應的可能性減小(亦即具有陰性反應之可能性增強)。亦提供確定患有癌症(例如RET相關癌症)之個體對第一RET抑制劑單一療法之治療具有陽性反應的方法，包括：確定獲自個體之樣品中的癌細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；及確定不具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞的個體相較於具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞的個體具有增強之對第一RET抑制劑單一療法治療的陽性反應之可能性。亦提供預測第一RET抑制劑作為單一療法治療患有癌症之個體之功效的方法，包括：確定獲自個體之樣品中之癌細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；及用獲自個體之樣品確定第一RET抑制劑單一療法治療對具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞的該個體不大可能有效。亦提供預測第一RET抑制劑單一療法治療患有癌症之個體之功效的方法，包
括：用獲自個體之樣品確定第一RET抑制劑單一療法治療對具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞的個體不大可能有效。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增強之針對第一RET抑制劑治療的抗性。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變包括表3及4中所列之一或多種RET抑制劑抗性突變。舉例而言，一或多種RET抑制劑抗性突變可包括胺基酸位置804之取代，例如V804M、V804L或V804E。
亦提供治療患有癌症之個體的方法，包括：(a)將一或多次劑量的第一RET抑制劑投與該個體持續一段時間；(b)在(a)之後，確定獲自個體之樣品中的癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(c)若該個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變的癌細胞，則將式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物作為單一療法或結合另一種抗癌劑投與該個體；或(d)若該個體具有不含有RET抑制劑抗性突變的癌細胞，則向該個體投與步驟(a)之第一RET抑制劑的額外劑量。在一些實施例中，在向個體投與步驟(a)之第一RET抑制劑之額外劑量的情況下，亦可向該個體投與另一種抗癌劑(例如第二RET抑制劑或式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或免疫療法)。在一些實施例中，另一種抗癌劑為此項技術中已知的任何抗癌劑。舉例而言，另一種抗癌劑為另一種RET抑制劑(例如第二RET抑制劑)。在一些實施例中，另一種抗癌劑為免疫療法。在步驟(c)之一些實施例中，另一種RET抑制劑可為步驟(a)中所投與的第一RET抑制劑。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增強之針對第一RET抑制劑治療的抗性。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變包括表3及4中所列的一或多種RET抑制劑抗性突
變。舉例而言，一或多種RET抑制劑抗性突變可包括胺基酸位置804之取代，例如V804M、V804L或V804E。
亦提供治療患有癌症之個體的方法，包括：(a)將一或多次劑量的第一RET抑制劑投與該個體持續一段時間；(b)在(a)之後，確定獲自個體之樣品中的癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(c)若該個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變的癌細胞，則將第二RET抑制劑作為單一療法或結合另一種抗癌劑投與該個體；或(d)若該個體具有不含有RET抑制劑抗性突變的癌細胞，則向該個體投與步驟(a)之第一RET抑制劑的額外劑量。在一些實施例中，在向個體投與步驟(a)之第一RET抑制劑之額外劑量的情況下，亦可向個體投與另一種抗癌劑。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增強之針對第一RET抑制劑治療的抗性。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變包括表3及4中所列之一或多種RET抑制劑抗性突變。舉例而言，一或多種RET抑制劑抗性突變可包括胺基酸位置804之取代，例如V804M、V804L或V804E。在一些實施例中，另一種抗癌劑為此項技術中已知的任何抗癌劑。舉例而言，另一種抗癌劑為另一種RET抑制劑(例如式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)。在一些實施例中，另一種抗癌劑為免疫療法。
亦提供治療患有癌症(例如RET相關癌症)之個體的方法，包括：(a)確定獲自患有癌症且先前投與一或多次劑量之第一RET抑制劑之個體之樣品中的癌細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；及(b)若該個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變的癌細胞，則將式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物作為單一療法或結合另一種抗癌劑投與該個
體；或(c)若該個體具有不含有RET抑制劑抗性突變的癌細胞，則投與先前投與該個體之第一RET抑制劑之額外劑量。在一些實施例中，在將先前投與該個體之第一RET抑制劑的額外劑量投與該個體的情況下，亦可向該個體投與另一種抗癌劑(例如式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或免疫療法)。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增強之針對第一RET抑制劑治療的抗性。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變包括表3及4中所列之一或多種RET抑制劑抗性突變。舉例而言，一或多種RET抑制劑抗性突變可包括胺基酸位置804之取代，例如V804M、V804L或V804E。在一些實施例中，另一種抗癌劑為此項技術中已知的任何抗癌劑。舉例而言，另一種抗癌劑為另一種RET抑制劑(例如第二RET抑制劑)。在一些實施例中，另一種抗癌劑為免疫療法。在步驟(b)之一些實施例中，另一種抗癌劑可為步驟(a)中所投與的第一RET抑制劑。
亦提供治療患有癌症之個體的方法，包括：(a)確定獲自患有癌症且先前投與一或多次劑量之第一RET抑制劑之個體的樣品中之癌細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；及(b)若該個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變的癌細胞，則將第二RET抑制劑作為單一療法或結合另一種抗癌劑投與該個體；或(d)若該個體具有不含有RET抑制劑抗性突變的癌細胞，則投與先前投與該個體之第一RET抑制劑的額外劑量。在一些實施例中，在將先前投與個體之第一RET抑制劑的額外劑量投與個體的情況下，亦可向個體投與另一種抗癌劑。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增強之針對第一RET抑制劑治療的抗性。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變包括表3及4中所列之一或多
種RET抑制劑抗性突變。舉例而言，一或多種RET抑制劑抗性突變可包括胺基酸位置804之取代，例如V804M、V804L或V804E。在一些實施例中，另一種抗癌劑為此項技術中已知的任何抗癌劑。舉例而言，另一種抗癌劑為另一種RET抑制劑(例如式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)。在一些實施例中，另一種抗癌劑為免疫療法。在(b)之一些實施例中，另一種抗癌劑可為步驟(a)中所投與的第一RET抑制劑。
亦提供為患有癌症之個體選擇治療的方法，包括：(a)將一或多次劑量的第一RET抑制劑投與該個體持續一段時間；(b)在(a)之後，確定獲自個體之樣品中的癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(c)若該個體具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變的癌細胞，則為該個體選擇作為單一療法或結合另一種抗癌劑的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(d)若該個體具有不含有RET抑制劑抗性突變的癌細胞，則為該個體選擇步驟(a)之第一RET抑制劑的額外劑量。在一些實施例中，當為該個體選擇步驟(a)之第一RET抑制劑的額外劑量時，該方法可進一步包括為該個體選擇另一種抗癌劑的劑量。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增強之針對第一RET抑制劑治療的抗性。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變包括表3及4中所列之一或多種RET抑制劑抗性突變。舉例而言，一或多種RET抑制劑抗性突變可包括胺基酸位置804之取代，例如V804M、V804L或V804E。在一些實施例中，另一種抗癌劑為此項技術中已知的任何抗癌劑。舉例而言，另一種抗癌劑為另一種RET抑制劑(例如第二RET抑制劑)。在一些實施例中，另一種抗癌劑為免疫療法。在步驟(c)之一些實施例中，另一種RET抑制劑可為步驟(a)中所投與的第一RET抑制劑。
亦提供為患有癌症之個體選擇治療的方法，包括：(a)將一或多次劑量的第一RET抑制劑投與該個體持續一段時間；(b)在(a)之後，確定獲自個體之樣品中的癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(c)若該個體具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變的癌細胞，則選擇第二RET抑制劑作為單一療法或結合另一種抗癌劑；或(d)若該個體具有不含有RET抑制劑抗性突變的癌細胞，則為該個體選擇步驟(a)之第一RET抑制劑的額外劑量。在一些實施例中，當為該個體選擇步驟(a)之第一RET抑制劑的額外劑量時，該方法可進一步包括為該個體選擇另一種抗癌劑的劑量。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增強之針對第一RET抑制劑治療的抗性。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變包括表3及4中所列之一或多種RET抑制劑抗性突變。舉例而言，一或多種RET抑制劑抗性突變可包括胺基酸位置804之取代，例如V804M、V804L或V804E。在一些實施例中，另一種抗癌劑為此項技術中已知的任何抗癌劑。舉例而言，另一種抗癌劑為另一種RET抑制劑(例如式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)。在一些實施例中，另一種抗癌劑為免疫療法。在一些實施例中，另一種RET可為步驟(a)中投與的第一RET抑制劑。
亦提供為患有癌症之個體選擇治療的方法，包括：(a)確定獲自患有癌症且先前投與一或多次劑量之第一RET抑制劑之個體之樣品中的癌細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；及(b)若該個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變的癌細胞，則為該個體選擇式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物作為單一療法或結合另一種抗癌劑；或(c)若該個體具有不含有RET抑制劑抗性突變的癌細胞，則選擇先前投與該個體之
第一RET抑制劑的額外劑量。在一些實施例中，當為個體選擇先前投與該個體之第一RET抑制劑的額外劑量時，該方法可進一步包括為該個體選擇另一種抗癌劑(例如式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或免疫療法)的劑量。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增強之針對第一RET抑制劑治療的抗性。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變包括表3及4中所列之一或多種RET抑制劑抗性突變。舉例而言，一或多種RET抑制劑抗性突變可包括胺基酸位置804之取代，例如V804M、V804L或V804E。在一些實施例中，另一種抗癌劑為此項技術中已知的任何抗癌劑。舉例而言，另一種抗癌劑為另一種RET抑制劑(例如第二RET抑制劑)。在一些實施例中，另一種抗癌劑為免疫療法。在步驟(c)之一些實施例中，另一種RET抑制劑可為步驟(a)中所投與的第一RET抑制劑。
亦提供為患有癌症之個體選擇治療的方法，包括：(a)確定獲自患有癌症且先前投與一或多次劑量之第一RET抑制劑之個體的樣品中之癌細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；(b)若該個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變的癌細胞，則為該個體選擇第二RET抑制劑作為單一療法或結合另一種抗癌劑；或(d)若該個體具有不含有RET抑制劑抗性突變的癌細胞，則選擇先前投與該個體之第一RET抑制劑的額外劑量。在一些實施例中，當為個體選擇先前投與該個體之第一RET抑制劑的額外劑量時，該方法可進一步包括為該個體選擇另一種抗癌劑(例如式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或免疫療法)的劑量。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增強之針對第一RET抑制劑治療的抗性。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變包括
表3及4中所列之一或多種RET抑制劑抗性突變。舉例而言，一或多種RET抑制劑抗性突變可包括胺基酸位置804之取代，例如V804M、V804L或V804E。在一些實施例中，另一種抗癌劑為此項技術中已知的任何抗癌劑。舉例而言，另一種抗癌劑為另一種RET抑制劑(例如式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)。在一些實施例中，另一種抗癌劑為免疫療法。在一些實施例中，另一種RET可為步驟(a)中投與的第一RET抑制劑。
亦提供確定個體出現對第一RET抑制劑具有一些抗性之癌症之風險的方法，包括：確定獲自個體之樣品中的細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；及鑑別具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之細胞的個體出現對第一RET抑制劑具有一些抗性之癌症的可能性增強。亦提供確定個體出現對第一RET抑制劑具有一些抗性之癌症之風險的方法，包括：鑑別具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之細胞的個體出現對第一RET抑制劑具有一些抗性之癌症的可能性增強。亦提供確定對第一RET抑制劑具有一些抗性之癌症之存在的方法，包括：確定獲自個體之樣品中的癌細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；及確定具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞的個體患有對第一RET抑制劑具有一些抗性的癌症。亦提供確定個體之對第一RET抑制劑具有一些抗性之癌症之存在的方法，包括：確定具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞的個體患有對第一RET抑制劑具有一些抗性的癌症。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增強之針對第一RET抑制劑治療的抗性。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變包括表3及4中所列之一或多種RET抑制劑抗性突變。舉例而言，一或多種RET抑制劑抗性突變可包
括胺基酸位置804之取代，例如V804M、V804L或V804E。
在本文所述任一方法之一些實施例中，賦予癌細胞或腫瘤增強之針對第一RET抑制劑治療之抗性的RET抑制劑抗性突變可為表3或4中所列之任一種RET抑制劑抗性突變(例如胺基酸位置804之取代，例如V804M、V804L或V804E)。
在一些實施例中，腫瘤中之一或多種RET抑制劑抗性突變的存在使得腫瘤對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療之抗性更大。下文描述當RET抑制劑抗藥性突變使得腫瘤對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療抗性更大時適用的方法。舉例而言，本文提供治療患有癌症之個體的方法，包括：鑑別具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞的個體；及向經鑑別之個體投與不包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物作為單一療法的治療(例如第二RET激酶抑制劑)。亦提供治療經鑑別具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞之個體的方法，包括向該個體投與不包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物作為單一療法的治療(例如第二RET激酶抑制劑)。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增強之針對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療之抗性。
亦提供為患有癌症之個體選擇治療的方法，包括：鑑別具有患有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞的個體；及為經鑑別之個體選擇不包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物作為單一療法的治療(例如第二RET激酶抑制劑)。亦提供為患有癌症之個體選擇治療的方法，包括：為經鑑別具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞的個體選擇不包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物作為單一療法的治
療(例如第二RET激酶抑制劑)。亦提供選擇患有癌症之個體進行不包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物作為單一療法之治療(例如第二RET激酶抑制劑)的方法，包括：鑑別具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞的個體；及選擇經鑑別之個體進行不包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物作為單一療法的治療(例如第二RET激酶抑制劑)。亦提供選擇患有癌症之個體進行不包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物作為單一療法之治療(例如第二RET激酶抑制劑)的方法，包括：選擇經鑑別具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞的個體進行不包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物作為單一療法的治療。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增強之針對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療之抗性。
亦提供確定患有癌症之個體對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物單一療法治療具有陽性反應之可能性的方法，包括：確定獲自個體之樣品中的癌細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；及確定具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞的個體對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物單一療法治療具有陽性反應的可能性減小。亦提供確定患有癌症之個體對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物單一療法治療具有陽性反應之可能性的方法，包括：確定具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞的個體對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物單一療法治療之陽性反應的可能性減小。亦提供預測式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物作為單一療法對患有癌症之個體之治療功效的方法，包括：確定獲自個體之樣品中的癌細胞是否具有
一或多種RET抑制劑抗性突變；及確定式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物作為單一療法治療對具有獲自個體之樣品中之含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞的個體不大可能有效。亦提供預測式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物作為單一療法對患有癌症之個體之治療功效的方法，包括：確定式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物作為單一療法治療對具有獲自個體之樣品中之含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞的個體不大可能有效。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增強之針對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療之抗性。
亦提供治療患有癌症之個體的方法，包括：(a)將一或多次劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物投與持續一段時間；(b)在(a)之後，確定獲自個體之樣品中的癌細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；及(c)將第二RET抑制劑或第二式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物作為單一療法或結合另一種抗癌劑投與具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞的個體；或(d)向具有不含有RET抑制劑抗性突變之癌細胞的個體投與步驟(a)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之額外劑量。在一些實施例中，在向個體投與步驟(a)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之額外劑量的情況下，亦可向該個體投與另一種抗癌劑或第二式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增強之針對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療之抗性。在一些實施例中，另一種抗癌劑為此項技術中已知的任何抗癌劑。舉例而言，另一種抗癌劑為另一種RET抑制劑(例如第二RET抑制劑)。在一些實
施例中，另一種抗癌劑為免疫療法。在一些實施例中，另一種RET可為步驟(a)中所投與之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
亦提供治療患有癌症之個體的方法，包括：(a)確定獲自患有癌症且先前投與一或多次劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之個體之樣品中的癌細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；(b)將第二RET抑制劑或第二式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物作為單一療法或結合另一種抗癌劑投與具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞的個體；或(c)投與先前投與個體之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的額外劑量，該個體具有不含有RET抑制劑抗性突變的癌細胞。在一些實施例中，在向個體投與步驟(a)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之額外劑量的情況下，亦可向個體投與另一種抗癌劑。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增強之針對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療之抗性。在一些實施例中，另一種抗癌劑為此項技術中已知的任何抗癌劑。舉例而言，另一種抗癌劑為另一種RET抑制劑(例如第二RET抑制劑)。在一些實施例中，另一種抗癌劑為免疫療法。在一些實施例中，另一種RET可為步驟(a)中所投與之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
亦提供為患有癌症之個體選擇治療的方法，包括：(a)將一或多次劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物投與個體持續一段時間；(b)在(a)之後，確定獲自個體之樣品中的癌細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；及(c)若個體具有含有RET抑制劑抗性突變的癌細胞，則為個體選擇第二RET抑制劑或第二式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物作為單一療法或結合另一種抗癌劑；或(d)若個體具有不
含有RET抑制劑抗性突變的癌細胞，則為個體選擇步驟(a)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的額外劑量。在一些實施例中，在為個體選擇步驟(a)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之額外劑量的情況下，方法亦可包括進一步選擇另一種抗癌劑。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增強之針對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療之抗性。在一些實施例中，另一種抗癌劑為此項技術中已知的任何抗癌劑。舉例而言，另一種抗癌劑為另一種RET抑制劑(例如第二RET抑制劑)。在一些實施例中，另一種抗癌劑為免疫療法。在一些實施例中，另一種RET可為步驟(a)中所投與之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
亦提供為患有癌症之個體選擇治療的方法，包括：(a)確定獲自患有癌症且先前投與一或多次劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之個體之樣品中的癌細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；(b)若個體具有含有RET抑制劑抗性突變的癌細胞，則為個體選擇第二RET抑制劑或第二式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物作為單一療法或結合另一種抗癌劑；或(c)若個體具有不含有RET抑制劑抗性突變的癌細胞，則選擇先前投與個體之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的額外劑量。在一些實施例中，在為個體選擇步驟(a)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之額外劑量的情況下，方法亦可包括進一步選擇另一種抗癌劑。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增強之針對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療之抗性。在一些實施例中，另一種抗癌劑為此項技術中已知的任何抗癌劑。舉例而言，另一種抗癌劑為另一種RET抑制劑(例如第
二RET抑制劑)。在一些實施例中，另一種抗癌劑為免疫療法。在一些實施例中，另一種RET可為步驟(a)中所投與之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
亦提供確定個體出現對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物具有一些抗性之癌症之風險的方法，包括：確定獲自個體之樣品中的細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；及若個體具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變的細胞，則鑑別該個體出現對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物具有一些抗性之癌症的可能性增強。亦提供確定個體出現對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物具有一些抗性之癌症之風險的方法，包括：鑑別具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之細胞的個體出現對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物具有一些抗性之癌症的可能性增強。亦提供確定對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物具有一些抗性之癌症之存在的方法，包括：確定獲自個體之樣品中的癌細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；及確定具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞的個體患有對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物具有一些抗性的癌症。亦提供確定對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物具有一些抗性之癌症於個體中之存在的方法，包括：確定具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞的個體患有對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物具有一些抗性的癌症。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增強之針對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療之抗性。
在本文所述任一方法之一些實施例中，賦予癌細胞或腫瘤增強之針
對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療之抗性的RET抑制劑抗性突變可為表3或4中所列之任一種RET抑制劑抗性突變。
確定癌細胞或腫瘤對RET抑制劑(例如本文所述或此項技術中已知之任一種RET抑制劑)之抗性水準的方法可使用此項技術中已知之方法確定。舉例而言，癌細胞對RET抑制劑之抗性水準可藉由測定RET抑制劑(例如本文所述或此項技術中已知之任一種RET抑制劑)之IC50、根據癌細胞存活率來評估。在其他實例中，癌細胞對RET抑制劑之抗性水準可藉由在RET抑制劑(例如本文所述之任一種RET抑制劑)存在下測定癌細胞生長速率來評估。在其他實例中，腫瘤對RET抑制劑之抗性水準可藉由測定個體中之一或多個腫瘤在RET抑制劑(例如本文所述之任一種RET抑制劑)治療期間隨時間而變之質量或尺寸來評估。在其他實例中，癌細胞或腫瘤對RET抑制劑之抗性水準可間接地藉由測定包括一或多種RET抑制劑抗性突變之RET激酶(亦即，個體之癌細胞或腫瘤中所表現的相同RET激酶)之活性來評估。具有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞或腫瘤對RET抑制劑的抗性水準係相對於不具有RET抑制劑抗性突變之癌細胞或腫瘤(例如不具有相同RET抑制劑抗性突變之癌細胞或腫瘤、不具有任何RET抑制劑抗性突變之癌細胞或腫瘤，或表現野生型RET蛋白質之癌細胞或腫瘤)的抗性水準而言。舉例而言，具有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞或腫瘤的所測定抗性水準可比不具有RET抑制劑抗性突變之癌細胞或腫瘤(例如不具有相同RET抑制劑抗性突變之癌細胞或腫瘤、不具有任何RET抑制劑抗性突變之癌細胞或腫瘤，或表現野生型RET蛋白質之癌細胞或腫瘤)之抗性水準高約1%、高約2%、高約3%、高約4%、高約5%、高約6%、高約7%、高約8%、高約9%、高約10%、高約11%、高約12%、高
約13%、高約14%、高約15%、高約20%、高約25%、高約30%、高約35%、高約40%、高約45%、高約50%、高約60%、高約70%、高約80%、高約90%、高約100%、高約110%、高約120%、高約130%、高約140%、高約150%、高約160%、高約170%、高約180%、高約190%、高約200%、高約210%、高約220%、高約230%、高約240%、高約250%、高約260%、高約270%、高約280%、高約290%或高約300%。
RET被認為在皮膚及腸道之傳入疼痛感受器之發育及存活方面起重要作用。RET激酶基因剔除小鼠缺乏腸神經元且具有其他神經系統異常，此表明在發育期間需要功能性RET激酶蛋白質產物(Taraviras,S.等人，Development,1999,126：2785-2797)。此外，在患有以結腸阻塞(因缺乏正常結腸無力)為特徵之赫希施普龍氏病(Hirschsprung's disease)之患者的群體研究中，家族性與偶發性功能喪失RET突變之比例均較高(Butler Tjaden N.等人，Transl.Res.,2013,162：1-15)。大腸急躁症(IBS)為發達國家中影響10-20%個體之常見疾病且特徵為異常腸排便習慣、腹脹及內臟過敏(Camilleri,M.,N.Engl.J.Med.,2012,367：1626-1635)。雖然IBS病源學未知，但是認為其起因於腦與胃腸道之間的障礙、腸道微生物群落之紊亂或增強之炎症。所引起之胃腸變化影響正常的腸輸送，導致腹瀉或便秘。另外，在許多IBS患者中，周邊神經系統之敏感引起內臟過敏或觸摸痛(Keszthelyi,D.,Eur.J.Pain,2012,16：1444-1454)。參見例如美國公開案第2015/0099762號。
相應地，本文提供用於治療經診斷患有(或經鑑別患有)大腸急躁症(IBS)(包括腹瀉型、便秘型或交替排便模式、功能性腹脹、功能性便秘、功能性腹瀉、非特異功能性腸病、功能性腹痛症候群、慢性特發性便秘、
功能性食道病症、功能性胃與十二指腸病症、功能性肛門直腸疼痛及發炎性腸病)之患者的方法，包括向該患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
本文亦提供治療經鑑別或診斷患有RET相關大腸急躁症(IBS)之患者(例如經由使用管制機構批准(例如FDA批准)之用於鑑別患者或患者生檢樣品中之RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常的套組已鑑別或診斷患有RET相關大腸急躁症(IBS)的患者)的方法，包括向該患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
本文亦提供治療IBS相關疼痛之方法，包括向該患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與另一種適用於治療一或多種IBS症狀的治療劑組合投與。
亦提供治療有需要之患者之大腸急躁症(IBS)的方法，方法包含：(a)確定患者之大腸急躁症(IBS)是否為RET相關IBS(例如使用管制機構批准(例如FDA批准)之用於鑑別患者或患者生檢樣品中之RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之調節異常的套組，或藉由執行本文所述分析之非限制性實例中的任一者)；及(b)若該IBS確定為RET相關IBS，則向該患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，本發明之化合物適用於與一或多種藉由相同或不同作用機制發揮作用之有效治療大腸急躁症之其他治療劑或療法組合治療大腸急躁症(IBS)。至少一種其他治療劑可作為相同或個別劑型之一部
分，聯合式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，經由相同或不同投藥途徑，且基於相同或不同投藥時程，根據熟習此項技術者已知的標準醫藥實務投與。
用於治療大腸急躁症(IBS)之其他治療劑之非限制性實例包括益生菌、纖維增補劑(例如歐車前(psyllium)、甲基纖維素)、抗腹瀉藥物(例如洛哌丁胺(loperamide))、膽酸結合劑(例如消膽胺(cholestyramine)、考來替潑(colestipol)、考來維侖(colesevelam))、抗膽鹼激導性及鎮痙藥物(例如茛若鹼(hyoscyamine)、雙環維林(dicyclomine))、抗憂鬱藥物(例如三環抗抑鬱劑，諸如丙咪嗪(imipramine)或去甲替林(notriptyline)或選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)，諸如氟西汀(fluoxetine)或帕羅西汀(paroxetine))、抗生素(例如利福昔明(rifaximin))、阿洛司瓊(alosetron)及魯比前列酮(lubiprostone)。
相應地，本文亦提供治療大腸急躁症(IBS)之方法，包含向有需要之患者投與治療IBS之醫藥組合，該醫藥組合包含(a)式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；(b)另一種治療劑；及(c)視情況存在之至少一種醫藥學上可接受之載劑，其同時、分開或依序使用以便治療IBS，其中式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及另一種治療劑的量合起來有效治療IBS。在一個實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與另一種治療劑作為個別劑型同時投與。在一個實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及另一種治療劑作為個別劑型，依聯合治療有效量，例如以每日或間歇劑量，按任何次序依序投與。在一個實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及另一種治療劑作為組合劑型同時投與。
本文亦提供為(i)用於治療有需要之患者之大腸急躁症的醫藥組合，其包含(a)式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，(b)至少一種其他治療劑(例如本文所述或此項技術中已知之用於治療大腸急躁症的任一種其他例示性治療劑)及(c)視情況存在之至少一種醫藥學上可接受之載劑，其同時、分開或依序使用以便治療大腸急躁症，其中式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及另一種治療劑的量合起來有效治療大腸急躁症；(ii)包含此類組合之醫藥組合物；(iii)此類組合用於製備供治療大腸急躁症用之藥劑的用途；及(iv)包含此類組合作為同時、分開或依序使用之組合製劑的商業包裝或產品；及以及治療有需要之患者之大腸急躁症的方法。在一個實施例中，患者為人類。
如本文所用，術語「醫藥組合」係指藉由混合或合併超過一種活性成分所得到的醫藥療法且包括活性成分之固定組合與非固定組合。術語「固定組合」意謂式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與至少一種其他治療劑(例如有效治療大腸急躁症之藥劑)均以單一組合物或劑型同時投與患者。術語「非固定組合」意謂式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與至少一種其他治療劑(例如有效治療大腸急躁症之藥劑)調配為個別組合物或劑型，使得其可同時、並行或依可變的中間時間限值依序投與有需要之患者，其中此類投藥提供兩種或超過兩種化合物在患者體內之有效含量。在一個實施例中，式I化合物及另一種治療劑調配為個別單位劑型，其中個別劑型適於依序或同時投藥。此等組合亦適用於混合療法，例如投與三種或超過三種活性成分。
在一些實施例中，本文提供之化合物可作為支持性照護藥劑用於經歷癌症治療之患者。舉例而言，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶
劑合物可適用於減少與癌症療法治療相關的一或多種症狀，諸如腹瀉或便秘併發症及/或腹痛。參見例如美國公開案第2015/0099762號及Hoffman,J.M.等人，Gastroenterology(2012)142：844-854。相應地，可將本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或組合物投與患者以解決與癌症治療相關之一或多種併發症(例如胃腸併發症，諸如腹瀉、便秘或腹痛)。
在一些實施例中，可將治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物投與經歷癌症治療之患者(例如經歷與癌症治療相關之不良事件(諸如免疫相關不良事件)或胃腸併發症(包括腹瀉、便秘及腹痛)的患者)。舉例而言，本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以用於治療與投與檢查點抑制劑相關之結腸炎或IBS；參見例如Postow,M.A.等人，Journal of Clinical Oncology(2015)33：1974-1982。在一些此類實施例中，本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可經調配而展現低生物利用率及/或靶向在胃腸道中遞送。參見例如美國專利第6,531,152號。
亦提供一種抑制細胞中之RET激酶活性的方法，包含使細胞與式I化合物接觸。在一個實施例中，該接觸為活體外接觸。在一個實施例中，該接觸為活體內接觸。在一個實施例中，該接觸為活體內接觸，其中該方法包含向含有具有RET激酶活性之細胞的個體投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該細胞為癌細胞。在一個實施例中，癌細胞為如本文所述之任何癌症。在一些實施例中，癌細胞為RET相關癌症細胞。在一些實施例中，細胞為胃腸細胞。
亦提供一種抑制哺乳動物細胞之RET激酶活性的方法，包含使該細胞與式I化合物接觸。在一個實施例中，該接觸為活體外接觸。在一個實施例中，該接觸為活體內接觸。在一個實施例中，該接觸為活體內接觸，
其中該方法包含向含有具有RET激酶活性之細胞的哺乳動物投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，哺乳動物細胞為哺乳動物癌細胞。在一個實施例中，哺乳動物癌細胞為如本文所述之任何癌症。在一些實施例中，哺乳動物癌細胞為RET相關癌症細胞。在一些實施例中，哺乳動物細胞為胃腸細胞。
如本文所用，術語「接觸」係指使指定部分彙集於活體外系統或活體內系統中。舉例而言，使RET激酶與本文提供之化合物「接觸」包括將本文提供之化合物投與具有RET激酶之個體或患者，諸如人類，以及例如將本文提供之化合物引入含有細胞或樣品中或含有RET激酶之純化製劑中。
本文亦提供一種活體外或活體內抑制細胞增殖之方法，該方法包含使細胞與有效量之如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物接觸。
片語「有效量」意謂化合物當投與需要此類治療之患者時足以達成以下的量：(i)治療RET激酶相關疾病或病症；(ii)緩解、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀；或(iii)延遲本文所述之特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀的發作。對應於此量之式I化合物的量將視諸如以下因素而變：特定化合物、疾病病狀以及其嚴重程度、需要治療之患者之身分(例如體重)，然而可由熟習此項技術者常規地確定。
式I化合物當用作醫藥時可以醫藥組合物形式投與。此等組合物可以醫藥技術方式熟知的方式製備，且可藉由多種路徑投與，此根據需要局部或全身治療及所治療之區域而定。投藥可為體表(包括經皮、表皮、眼用及黏膜，包括鼻內、陰道及直腸遞送)、肺(例如吸入或吹入粉末或氣溶
膠，包括藉由霧化器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸。經口投藥可包括針對每日一次或每日兩次(BID)投藥調配的劑型。非經腸投藥包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內或肌肉內注射或輸注；或顱內(例如鞘內或腦室內)投藥。非經腸投藥可呈單次快速給藥形式，或可為例如連續灌注泵浦。用於體表投藥之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及粉末。可能必需或需要習知的醫藥載劑、水性、粉末或油性基質、增稠劑及其類似物。
本文亦提供醫藥組合物，該等醫藥組合物含有式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物作為活性成分，與一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)之組合。在一些實施例中，組合物適於體表投藥。製備本文提供之組合物時，典型地將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或封閉於呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之此類載體中。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含劑、藥囊、扁膠劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如高達10重量%活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌封裝散劑。在一個實施例中，組合物經調配用於經口投藥。在一個實施例中，組合物調配為錠劑或膠囊。
包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的組合物可調配成單位劑型，各劑型含有約5至約1,000mg(1g)、更通常約100mg至約500mg活性成分。術語「單位劑型」係指適用作人類個體及其他患者之單位劑型的實體不連續單元，各單元含有為產生所需治療效果而計算之預定量的活性物質(亦即如本文所提供之式I化合物)，以及適合醫藥賦形
劑。
在一些實施例中，本文提供的組合物含有約5mg至約50mg活性成分。一般熟習此項技術者將瞭解，此表示化合物或組合物含有約5mg至約10mg、約10mg至約15mg、約15mg至約20mg、約20mg至約25mg、約25mg至約30mg、約30mg至約35mg、約35mg至約40mg、約40mg至約45mg，或約45mg至約50mg活性成分。
在一些實施例中，本文提供的組合物含有約50mg至約500mg活性成分。一般熟習此項技術者將瞭解，此表示化合物或組合物含有約50mg至約100mg、約100mg至約150mg、約150mg至約200mg、約200mg至約250mg、約250mg至約300mg、約350mg至約400mg，或約450mg至約500mg活性成分。
在一些實施例中，本文提供的組合物含有約500mg至約1,000mg活性成分。一般熟習此項技術者將瞭解，此表示化合物或組合物含有約500mg至約550mg、約550mg至約600mg、約600mg至約650mg、約650mg至約700mg、約700mg至約750mg、約750mg至約800mg、約800mg至約850mg、約850mg至約900mg、約900mg至約950mg，或約950mg至約1,000mg活性成分。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可以約1mg/kg至約100mg/kg範圍內的量投與。在一些實施例中，本文提供的化合物可以約1mg/kg至約20mg/kg、約5mg/kg至約50mg/kg、約10mg/kg至約40mg/kg、約15mg/kg至約45mg/kg、約20mg/kg至約60mg/kg或約40mg/kg至約70mg/kg之量投與。舉例而言，約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40
mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約60mg/kg、約65mg/kg、約70mg/kg、約75mg/kg、約80mg/kg、約85mg/kg、約90mg/kg、約95mg/kg或約100mg/kg。在一些實施例中，此類投藥可為每日一次或每日兩次(BID)投藥。
活性化合物可在寬劑量範圍內有效，且通常以醫藥學有效量投與。然而應瞭解，實際上投與之化合物的量將由醫師根據相關情形來決定，包括待治療之病狀、所選投藥途徑、所投與的實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度，及其類似情形。
本文提供醫藥套組，其適用於例如治療RET相關疾病或病症，諸如癌症或大腸急躁症(IBS)，該等套組包括一或多個含有包含治療有效量之本文所提供化合物之醫藥組合物的容器。如對熟習此項技術者顯而易見的是，必要時，此類套組可進一步包括多種習知醫藥套組組分中之一或多者，諸如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、其他容器等。套組中亦可包括呈插頁或呈標籤形之指示所投與組分之量、投藥指南及/或用於混合組分之指南的說明書。
熟習此項技術者將認識到，使用適合的已知及公認細胞及/或動物模型進行之活體內與活體外試驗預測測試化合物治療或預防所指定病症之能力。
熟習此項技術者將進一步認識到，可根據臨床及醫學技術中熟知的方法完成人類臨床試驗，包括在健康患者及/或罹患所指定病症之彼等者中進行之首用於人類的劑量範圍及功效試驗。
以下實例說明本發明。
使用CisBio的HTRF® KinEASETM-TK分析技術，根據式I化合物抑制野生型及V804M突變RET激酶的能力篩選式I化合物。簡言之，將得自Eurofins的N末端GST標記重組人類RET細胞質域(aa 658-終止)(0.25nM RET；目錄號14-570M)或N末端GST標記重組人類V804M突變RET細胞質域(aa 658-終止)(0.25nM酶；目錄號14-760)與250nM TK-受質生物素(CisBio，目錄號62TK0PEC的一部分)及1mM ATP、連同測試化合物一起在由25mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.01% Triton X-100及2% DMSO組成的8μL體積緩衝液中培育。化合物典型地在DMSO中以三倍連續稀釋度製備且添加至分析中，得到適當最終濃度。在22℃培育30分鐘之後，藉由添加8μL淬滅溶液淬滅反應，該淬滅溶液在HTRF偵測緩衝液中含有31.25nM Sa-XL665及1X TK-ab-穴狀化合物(皆來自CisBio，目錄號62TK0PEC的一部分)。在22℃培育1小時之後，使用PerkinElmer EnVision多模式讀盤器，經由HTRF雙波長偵測來測定反應程度，且使用比例測量發射因子計算對照百分比(POC)。100 POC不使用測試化合物測定且0 POC係使用淬滅前的對照反應測定。將POC值與4參數對數曲線擬合，且IC50定義為抑制劑在POC等於50(根據所擬合的曲線)時的濃度。此分析中所測試之化合物的IC50值提供於表5中。
測定化合物在表現Kif5b-RET融合蛋白之HEK-293細胞中抑制RET
激酶之細胞效能。簡言之，分析前當天，將表現Kif5b-RET融合蛋白之HEK-293細胞以50K個細胞/孔塗鋪於96孔經聚-D-賴胺酸塗佈之盤中。細胞在DMEM(杜爾貝科氏調節之伊格爾氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium))中以0.5%之最終DMSO濃度培育1小時。化合物典型地在DMSO中以三倍連續稀釋度製備且添加至分析中，得到適當最終濃度。1小時之後，移除培養基，細胞用3.8%甲醛固定20分鐘，用PBS洗滌且用100%甲醇滲透10分鐘。培養盤接著用PBS-0.05% Tween20洗滌且用LI-COR阻斷溶液(LI-COR目錄號927-40000)阻斷1小時。培養盤用PBS-0.05% Tween20洗滌，接著與抗磷酸化-RET(Tyr1062)(Santa Cruz目錄號sc-20252-R)抗體及抗GAPDH(Millipore目錄號MAB374)抗體一起培育2小時。培養盤用PBS-0.05% Tween20洗滌，且與抗兔680(分子探針目錄號A21109)及抗小鼠800(LI-COR目錄號926-32210)二級抗體一起培育1小時。所有抗體在含有0.05% Tween的LI-COR阻斷液中稀釋。培養盤用PBS-0.05% Tween20洗滌，向各孔中添加100μL PBS，且在LI-COR Aerius螢光讀盤器上讀盤。磷酸化RET信號相對於GAPDH信號標準化。100 POC(對照百分比)不使用測試化合物測定且0 POC係使用1μM對照抑制劑測定。POC值相對於4參數對數曲線擬合。IC50值為曲線與50 POC相交之點。此分析中所測試之化合物的IC50值提供於表5中。
使用CisBio的HTRF激酶-TK分析技術測定化合物抑制G810R突變體RET激酶之效能。分析含有在Array Biopharma,Inc.(1nM酶-p1982批號160713)製備之G810R突變體RET。將激酶與250nM TK受質生物素
(CisBio，目錄號62TK0PEC之一部分)及1mM ATP、連同測試化合物一起在由25mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.01% Triton X-100及2% DMSO組成的8μL體積緩衝液中培育。化合物典型地在DMSO中以三倍連續稀釋度製備且添加至分析中，得到適當最終濃度。在22℃培育60分鐘之後，藉由添加8μL淬滅溶液淬滅反應，該淬滅溶液在HTRF偵測緩衝液中含有31.25nM Sa-XL665及1X TK-ab-穴狀化合物(皆來自CisBio，目錄號62TK0PEC的一部分)。在22℃培育1小時之後，使用PerkinElmer EnVision多模式讀盤器，經由HTRF雙波長偵測來測定反應程度，且使用比例測量發射因子計算對照百分比(POC)。一百POC不使用測試化合物測定且0 POC係使用淬滅前的對照反應測定。將4參數對數曲線相對於隨化合物濃度而變的POC值擬合，且IC50值為最佳擬合曲線與50 POC相交的點。
N/A=不可利用
步驟1：製備(均三甲苯磺醯基)氧基胺基甲酸第三丁酯。在攪拌的同時，向2,4,6-三甲苯-1-磺醯氯(10.0g，45.72mmol)及羥基胺基甲酸第三丁酯(6.088g，45.72mmol)於MTBE(100mL)中的0℃溶液中逐滴添加TEA(14.46mL，48.01mmol)。所得懸浮液在0℃再攪拌30分鐘且接著升溫至環境溫度。反應物接著用水(100mL)稀釋，用1N HCl(aq)調節至pH
4。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，產生最初呈淡黃色油狀之標題化合物，在高真空下乾燥隔夜後變成白色固體(12.89g，89%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 7.66(br s,1H),6.98(s,2H),2.67(s,6H),2.32(s,3H),1.31(s,9H)。
步驟2：製備O-(均三甲苯磺醯基)羥胺。在0℃，歷經25分鐘向TFA(117mL，1521mmol)中緩慢添加(均三甲苯磺醯基)氧基胺基甲酸第三丁酯(39.0g，124mmol)。反應混合物在0℃攪拌1.5小時且接著經由依序添加碎冰及水來淬滅。所得濃稠懸浮液在環境溫度下劇烈攪拌5分鐘。在不允許濾餅乾燥運作的情況下，藉由小心的真空過濾收集固體，隨後用水(4L)連續沖洗，直至濾液達到pH 6(注意：乾燥化合物在環境溫度下存在爆炸風險)。將濕濾餅溶解於DCM(150mL)中且分離所得兩相溶液。DCM層經MgSO4乾燥30分鐘且接著過濾且用DCM(420mL)沖洗，得到標題化合物於DCM中之0.22M溶液。
步驟1：製備1-胺基-3-溴-5-甲氧基吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸鹽。向O-(均三甲苯磺醯基)羥胺(部分A，26.6g，117mmol)於DCM(570mL)中之冷卻至0℃的溶液中分數份添加3-溴-5-甲氧基吡啶(22.1g，117mmol)。在0℃攪拌反應混合物1小時，接著用額外3-溴-5-甲氧基吡啶(250mg，1.39mmol)處理且在0℃再攪拌2小時。反應混合物用Et2O(600mL)稀釋，在0℃攪拌10分鐘且接著真空過濾，用Et2O(3×250mL)沖洗。體積減少約1/3後，濾液產生額外沈澱物，藉由過濾收集。兩個濾餅均真空乾燥，得到標題化合物(39.3g，83%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 9.25(br s,1H),8.99(m,1H),8.74(m,1H),7.46(m,1H),6.83(s,2H),3.92(s,
3H),2.65(s,6H),2.22(s,3H)。
步驟2：製備6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯及4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯。在環境溫度下，向1-胺基-3-溴-5-甲氧基吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(33.24g，82.42mmol)於DMF(82mL)中之經磁力攪拌之白色懸浮液中添加TEA(22.98mL，164.8mmol)，隨後逐滴添加丙炔酸乙酯(16.71mL，164.8mmol)。劇烈攪拌2天之後，經由逐份添加至快速攪拌的冰水(820mL)中來緩慢淬滅反應。在環境溫度下攪拌混合物10分鐘且接著真空過濾。所收集之固體用水沖洗且風乾，產生呈橙色固體狀的標題化合物(21g)，其中與6-Br異構體作為主要異構體的異構體比率為約4：1(根據1H NMR)。濕固體異構體混合物(約75% w/w)不經進一步純化即直接用於步驟3。MS(apci)m/z=298.9,300.9(M+H)。根據1H NMR(CDCl3)δ 3.98(6-Br異構體)相對於3.83(4-Br異構體)的MeO化學位移來確定區位異構體比率。
步驟3：製備6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(P1)及4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶。在攪拌的同時，將得自步驟2的6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯與4-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯之異構體混合物(15g，50.1mmol)添加至48% HBr(114mL)中，接著在80℃下加熱90分鐘，隨後在環境溫度下攪拌隔夜。所得懸浮液真空過濾且用水沖洗。獨立地處理含水濾液及濾餅。將濾餅溶解於MTBE中且真空過濾以移除不溶性雜質。MTBE濾液經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，產生呈米色固體狀之6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(約98：2的6-/4-Br；5.08g)。MS(apci)m/z=226.9,228.9(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.26(m,1H),7.82(d,1H),6.61(m,1H),6.43(m,1H),3.94(s,3H)。初始含水反
應混合物濾液獨立地用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾且真空濃縮。將粗殘餘物溶解於DCM(50mL)中且接著過濾以移除不溶性固體。在真空下濃縮DCM濾液，隨後進行二氧化矽層析(0至50% EtOAc/己烷)，產生第二批呈白色固體狀之6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(中間物P1)(上部R f斑點，2.06g)，以及亦呈白色固體狀之次要異構體標題化合物4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(中間物P2)(下部R f斑點，1.32g)。MS(apci)m/z=226.9,228.9(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.02(m,1H),7.85(d,1H),7.17(d,1H),6.55(m,1H),3.80(s,3H)。
步驟4：製備4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛：將4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(5.0g，22mmol)於DMF(220mL)中的溶液冷卻至0℃且接著緩慢地用POCl3(6.2mL，66mmol)處理。使反應物升溫至環境溫度且攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至0℃，用水(220mL)淬滅，且用6M NaOH(aq)鹼化至pH 9-10。攪拌反應混合物1小時且接著真空過濾。固體依序用水及MTBE沖洗。將所收集之固體懸浮於DCM(500mL)中且在音波處理浴中攪拌30分鐘且接著真空過濾。保留濾液，而濾餅則溶解於水(300mL)中且用DCM萃取。將有機萃取物與所保留的DCM濾液合併在一起且經無水Na2SO4乾燥，接著過濾且真空濃縮，得到標題化合物(4.84g，86%產率)。MS(apci),m/z=256.9(M+H)。
步驟5：製備4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛肟。在環境溫度下，向4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛(4.84g，19.0mmol)於EtOH(253mL)中之懸浮液中添加水(127mL)及羥胺鹽酸鹽(1.98g，28.5mmol)。在50℃隔夜攪拌之後，將反應混合物冷卻至環境溫度且真空濃縮。將殘餘物懸浮於水(150mL)中且接著緩慢地用飽和NaHCO3(aq)(30
mL)淬滅。在環境溫度下攪拌1小時之後，將懸浮液真空過濾且濾餅依序用H2O(500mL)及MTBE(100mL)沖洗，產生呈2：1 E/Z混合物形式之標題化合物(5.13g，定量產量)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS(apci)m/z=271.9(M+H)。
步驟6：製備4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛肟(4.95g，18.33mmol)於乙酸酐(172.9mL，1833mmol)中之E/Z混合物在140℃攪拌25小時，且接著冷卻至環境溫度。所得懸浮液在冰浴中進一步冷卻15分鐘且接著真空過濾且依序用水及MTBE沖洗，得到標題化合物(3.74g，81%產率)。1H NMR(d6-DMSO)δ 8.70(s,1H),8.60(s,1H),7.78(s,1H),3.83(s,3H)。
步驟7：製備4-溴-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈：4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(50.0g，198.4mmol)於DCE(500mL)中之漿液用AlCl3(79.34g，595.1mmol)處理。在N2(g)環境下，所得混合物在76℃攪拌19小時，隨後冷卻至室溫。使用THF(1750mL)作為沖洗溶劑，將反應混合物傾入十水合硫酸鈉於THF(1000mL)中之機械攪拌懸浮液(10eq，639g)中。在環境溫度下攪拌隔夜之後，將所得懸浮液過濾，且固體用額外THF(2 x 250mL)沖洗。真空濃縮濾液，且所得固體在高真空下乾燥3天，得到標題化合物(46.18g，98%產率)，其純度足以供隨後使用。1H NMR(d 6-DMSO)δ 10.48(s,1H),8.58(s,1H),8.38(d,1H),7.64(3,1H)。
4-溴-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P1；4.0g，16.80mmol)於DMA(100mL)中的溶液用K2CO3(s)(7.0g，51mmol)及碘乙烷(2.0mL，25mmol)處理且接著在60℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且接著用1：1 NH4OH/水淬滅。過濾所得懸浮液，且分離固體，得到標題化合物(4.35g，97%產率)，其純度足以供隨後使用。
在壓力容器中，4-溴-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P5；500mg，1.88mmol)於二噁烷(9.40mL)中的溶液依序用2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(629mg，2.82mmol)、Pd(PPh3)4(217mg，0.188mmol)及2M Na2CO3(aq)(4.70mL，9.40)處理。所得混合物用Ar(g)鼓泡且接著密封容器。混合物在90℃攪拌8小時，且接著在環境溫度下攪拌隔夜。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且真空濃縮。藉由二氧化矽層析(25-100% EtOAc/己烷作為梯度溶離劑)純化粗殘餘物，純淨地得到標題化合物(500mg，94%產率)。MS(apci)m/z=283.1(M+H)。
(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(451μL，2.10mmol)、4-溴-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P1；500mg，2.10mmol)及K2CO3(s)(871mg，6.30mmol)於DMF(10.5mL)中的混合物在50℃下攪拌1天。冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。所得有機萃取物直接藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc/己烷作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(420mg，49%產率)。
在壓力容器中，4-溴-6-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P25；420mg，1.06mmol)於二噁烷(10.6mL)中的溶液依序用2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(355mg，1.59mmol)、Pd(PPh3)4(61.2mg，0.530mmol)及2M Na2CO3(aq)(2.65mL，5.30)處理。所得混合物用Ar(g)鼓泡且密封容器。混合物在90℃攪拌8小時，且接著在環境溫度下攪拌隔夜。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用水(10mL)及鹽水(10mL)萃
取，接著經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且真空濃縮。粗殘餘物藉由二氧化矽層析(使用0-15% MeOH/DCM作為梯度溶離劑)純化，得到不純的標題化合物。該不純物質再經受二氧化矽層析(0-50% EtOAc/己烷作為梯度溶離劑)，純淨地得到標題化合物(351mg，80%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 -)δ：8.81(d,1H,J=2.0Hz),8.61(s,1H),8.48(d,1H,J=2.7Hz),8.25(td,1H,J=7.8,2.7Hz),7.47(d,1H,J=1.9Hz),7.38(dd,1H,J=7.8,2.3Hz),4.21(t,2H,J=4.3Hz),3.97(t,2H,J=4.7Hz),0.86(s,9H),0.08(s,6H)。
在壓力容器中，4-溴-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P1；10.0g，42.0mmol)及K2CO3(s)(17.4g，126mmol)於DMF(50mL)中的混合物用2,2-二甲基環氧乙烷(36.9mL，420mmol)處理。密封容器之後，反應混合物在60℃攪拌12小時，接著在85℃攪拌12小時。使混合物冷卻至環境溫度。將室溫混合物傾入水(400mL)中，接著在環境溫度下攪拌1小時。真空過濾所得懸浮液且用水沖洗濾餅。收集固體且真空乾燥，純淨地得到標題化合物(11g，84%產率)。
4-溴-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P41；10.0g，32.2mmol)、2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(10.8g，48.4mmol)及Pd(PPh3)4(1.12g，0.967mmol)於二噁烷(200mL)中的混合物用2M Na2CO3(aq)(64.5mL，129mmol)處理。所得混合物用Ar(g)鼓泡，接著在85℃、在N2(g)氛圍下攪拌12小時。冷卻至環境溫度後，將所得混合物傾入冷水(1.5L)中。經由添加10%檸檬酸將混合物pH調節至約pH 6。在環境溫度下攪拌1小時後，真空過濾所得懸浮液。收集固體且真空乾燥，純淨地得到標題化合物(10g，95%產率)。
步驟1：製備(1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。依序用(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(98.5mg，0.460mmol)及DIEA(107μL，0.613mmol)處理4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；100mg，0.306mmol)於DMA(2.04mL)中之溶液。用Ar(g)鼓泡所得混合物，隨後在90℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，用水稀釋反應混合物且用DCM洗滌。合併之有機萃取物用水及
鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟2之純度的標題化合物(22.4mg，50%產率)。MS(apci)m/z=521.3(M+H)。
步驟2：製備4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。用TFA(1mL，13.8mmol)處理(1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(160mg，0.307mmol)於DCM(1.54mL)中之溶液。在環境溫度下攪拌30分鐘後，用額外TFA(1mL)處理混合物且在環境溫度下攪拌另外1小時。反應混合物在真空中濃縮且殘餘物藉由二氧化矽層析(1-9% MeOH於具有0.1-0.9% NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(110mg，85%產率)。MS(apci)m/z=421.2(M+H)。
步驟1：製備3-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸甲酯。依序用3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸甲酯(88.52mg，0.5703mmol)及DIEA(110.7μL，0.6337mmol)處理4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并
[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；103.4mg，0.3169mmol)於DMA(2.11mL)中之溶液，且隨後用Ar(g)鼓泡5分鐘。混合物在90℃下攪拌隔夜，隨後在100℃下攪拌4小時，隨後引入TEA(0.2mL)。混合物在100℃下攪拌隔夜，隨後在90℃下攪拌4天。在冷卻至環境溫度後，用水稀釋反應混合物且用DCM洗滌。合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由二氧化矽層析(1-9% MeOH於DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(134mg，58%產率)。MS(apci)m/z=462.2(M+H)。
步驟2：製備3-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸。用2M NaOH(aq)(436μL)處理3-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸甲酯(134mg，0.290mmol)於EtOH(2.90mL)中之溶液。在環境溫度下攪拌隔夜後，藉由添加2.0N HCl(aq)使混合物達至pH 4，且隨後藉由添加飽和NaHCO3(aq)使含水層返回至pH 7。用DCM萃取水相。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(100mg，77%產率)。MS(apci)m/z=448.2(M+H)。
步驟1：製備(1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。依序用(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1.998mg，9.322mmol)及DIEA(4.06mL，23.3mmol)處理4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；2.535g，7.768mmol)於DMSO(6.1mL)中之溶液。所得混合物在90℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物傾入至80mL水中且用80mL庚烷稀釋並攪拌1小時。過濾懸浮液且固體用25mL水，隨後25mL庚烷沖洗。經分離固體在真空下乾燥18小時，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(4.04g，99.9%產率)。MS(apci)m/z=521.3(M+H)
步驟2：製備4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽。將(1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(4.04g，7.76mmol)於DCM(20mL)中之溶液冷卻至0℃。用TFA(5.98mL)處理反應物且使其升溫至室溫。在環境下攪拌30分鐘之後，在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於MeOH(20mL)中且冷卻至0℃，且隨後用鹽酸，於2-丙醇(15.5mL，77.5mmol)中之5至6N溶液處理，且在0℃下攪拌15分鐘。反應物用20mL MTBE稀釋，過濾，且固體用20mL 1：1 MTBE：MeOH沖洗。經分離固體在真空下乾燥，純淨地得到標題化合物(3.37g，88%產率)。MS(apci)m/z=421.2(M+H)。
步驟1：製備(R)-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；750mg,2.30mmol)及(R)-(3-甲基-吡咯啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯HCl(644mg，3.22mmol)於DMSO(4.6mL)中之混合物中添加DIEA(1.2mL，6.89mmol)。反應混合物在90℃下攪拌12小時。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物稀釋至冷水中且在環境溫度下攪拌2小時。懸浮液經過濾且固體用水沖洗。經分離固體在真空下乾燥48小時，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(1.05g，90%產率)。MS(apci)m/z=507.3(M+H)
步驟2：(R)-4-(6-(3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸酯)。用TFA(3mL，39mmol)處理(R)-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺基甲酸酯(1.05g，2.07mmol)於3mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌4小時，且隨後在真空中濃縮。殘餘物用DCM(4mL)及甲苯(1mL)稀釋且在環境溫度下攪拌15分鐘。混合物在真空中濃縮，且在真空下乾燥2天，得到具有定量產量之標題化合物。MS(apci)m/z=407.3(M+H)。
步驟1：製備(S)-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；700mg，2.15mmol)及(S)-(3-甲基-吡咯啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯HCl(601mg，3.0mmol)於DMSO(4.3mL)中之混合物添加DIEA(1.1mL，6.44mmol)。反應混合物在90℃下攪拌12小時。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物稀釋至冷水中且在環境溫度下攪拌2小時。懸浮液經過濾且固體用水沖洗。經分離固體在真空下乾燥48小時，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(950mg，87%產率)。MS(apci)m/z=507.3(M+H)
步驟2：製備(S)-4-(6-(3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸酯)。用TFA(3mL，39mmol)處理(S)-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(950mg，1.88mmol)於3mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌4小時，且隨後在真空中濃縮。殘餘物用DCM(4mL)及甲苯(1mL)稀釋且在環境溫度下攪拌15分鐘。混合物在真空中濃縮，且在真空下乾燥2天，得到具有定量產量之標題化合物。MS(apci)m/z=407.2(M+H)。
步驟1：製備(1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；850mg，2.60mmol)及3-(第三丁氧羰基胺基)吡咯啶(679mg，3.65mmol)於DMSO(5.2mL)中之混合物中添加DIEA(1.36mL，7.81mmol)。反應混合物在90℃下攪拌12小時。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物稀釋至冷水中且在環境溫度下攪拌2小時。懸浮液經過濾且固體用水沖洗。經分離固體在真空下乾燥48小時，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(1.26g，98%產率)。MS(apci)m/z=493.3(M+H)
步驟2：製備4-(6-(3-胺基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸酯)。用TFA(3mL，39mmol)處理(1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(950mg，1.88mmol)於3mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌4小時，且隨後在真空中濃縮。殘餘物用DCM(4mL)及甲苯(1mL)稀釋且在環境溫度下攪拌15分鐘。混合物在真空中濃縮，且在真空下乾燥2天，得到具有定量產量之標題化合物。MS(apci)m/z=393.2(M+H)。
向6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，0.500g，1.77mmol)於DMSO(3.5mL)中之溶液中添加TEA(0.741mL，5.31mmol)及哌啶-4-醇(269mg，2.66mmol)。在70℃下攪拌反應混合物5小時。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物傾入至冰水中。所得固體藉由真空過濾分離，得到標題化合物(501mg，1.38mmol，77.8%產率)。MS(apci)m/z=364.2(M+H)。
向6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，30mg，0.106mmol)於DMA(0.5mL)中之溶液中添加TEA(0.044mL，0.319mmol)及4-苯甲基哌啶-4-醇(40.7mg，0.213mmol)，反應混合物在90℃下攪拌24小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用飽和NH4Cl(aq)，隨後水洗滌。合併之水性洗滌液進一步用DCM萃取，且合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(30-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標
題化合物(39mg，0.0860mmol，80.9%產率)。MS(apci)m/z=454.2(M+H)。
向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；210mg，0.64mmol)及2-(哌啶-4-基硫基)吡啶(357mg，1.84mmol)於DMA(1.6mL)中之溶液中添加TEA(628μL，4.50mmol)。反應混合物在95℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物經水稀釋且用EtOAc萃取。有機萃取物用水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(10-90% EtOAc於己烷中純化，得到標題化合物(20mg，61%產率)。MS(apci)m/z=501.2(M+H)。
向6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物 P6，100.5mg，0.3560mmol)於DMSO(3ml)中之溶液中添加(4-苯甲基哌啶-4-基)甲醇鹽酸鹽(151.5mg，0.6267mmol)及碳酸銫(812.0mg，2.492mmol)。反應混合物在60℃下攪拌24小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用水及飽和NH4Cl(aq)洗滌。合併之水層用DCM萃取，且合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(118.2mg，0.2528mmol，71.00%產率)。MS(apci)m/z=468.2(M+H)。
步驟1：製備4-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯。向6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，303.4mg，1.075mmol)於DMSO(21.50mL)中之溶液中添加4-N-Boc-胺基-哌啶-4-甲酸甲酯(416.5mg，1.612mmol)及碳酸鉀(297.1mg，2.150mmol)。反應混合物在110℃下攪拌72小時。用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物經無水MgSO4(s)乾燥並在真空中濃縮。所得粗殘餘物藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(76.7mg，13.7%產率)。MS(apci)m/z=521.2
(M+H)。
步驟2：製備(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(羥基甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。向硼氫化鋰(0.0120mL，0.365mmol)於THF(0.912mL)中之溶液中添加4-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯(47.5mg，0.0912mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物在真空中濃縮，且殘餘物用EtOAc稀釋並用鹽水洗滌。有機萃取物經無水MgSO4(s)乾燥並在真空中濃縮，得到呈粗產物之標題化合物(65.9mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS(apci)m/z=493.2(M+H)。
步驟3：製備4-(6-(4-胺基-4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。用TFA(0.2mL，2.68mmol)處理(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(羥基甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(65.9mg，0.134mmol)於DCM(1mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，且用飽和Na2CO3洗滌。水性溶離份用DCM萃取，且合併之有機萃取物經無水MgSO4(s)乾燥並在真空中濃縮，得到標題化合物(35.6mg，68%產率)。MS(apci)m/z=393.2(M+H)。
向6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，0.147g，0.521mmol)於DMSO(1mL)中之溶液中添加(R)-哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(209mg，1.04mmol)及碳酸鉀(216mg，1.56mmol)。將反應混合物加熱至110℃後維持72小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用飽和NH4Cl淬滅並萃取至額外DCM中。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(100mg，0.216mmol，41.5%產率)。MS(apci)m/z=463.2(M+H)。
步驟1：製備3-疊氮基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸(3S,4S)-第三丁酯。6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(15.42g，83.25mmol)、氯化(R)-N,N'-雙(3,5-二-第三丁基亞水楊基)-1,2-環己烷二胺基鉻(III)(0.5904g，0.8325mmol)、碳酸鉀(13.81g，99.90mmol)及疊氮基三甲基矽烷(12.79ml，91.58mmol)之溶液用氮氣鼓泡且在室溫下攪拌24小時。反應混合物用矽膠(30g)及水(2mL)處理且在室溫下攪拌另外72小時。經由Celite®墊過濾溶液且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(20-50%
EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(18.5g，81.05mmol，97.36%產率)。
步驟2：製備(3S,4S)-4-疊氮基吡咯啶-3-醇二鹽酸鹽。用IPA(4.5mL，27mmol)中之6M HCl處理(3S,4S)-3-疊氮基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.500g，2.19mmol)於DCM(2.19mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌4小時，此時反應混合物在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(假定理論產量，0.440g，2.19mmol)。MS(apci)m/z=129.1(M+H)。
步驟3：製備4-(6-((3S,4S)-3-疊氮基-4-羥基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，0.300g，1.06mmol)於DMSO(2mL)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(3.70mL，21.3mmol)及(3S,4S)-4-疊氮基吡咯啶-3-醇二鹽酸鹽(0.427g，2.13mmol)，反應混合物在100℃下攪拌24小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用飽和NH4Cl(aq)淬滅且萃取至DCM中。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(20-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(0.220g，0.564mmol，經歷兩個步驟53.0%產率)。MS(apci)m/z=391.15(M+H)。
步驟1：製備3-疊氮基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸(3R,4R)-第三丁酯。6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(15.42g，83.25mmol)、氯化(1S,2S)-(-)-[1,2-環己烷二胺基-N,N'-雙(3,5-二-第三丁基亞水楊基)]鉻(III)(1.181g，1.665mmol)及疊氮基三甲基矽烷(12.79ml，91.58mmol)之溶液用氮氣鼓泡且在室溫下攪拌24小時。向其中添加MeOH(100mL)中之碳酸鉀(13.81g，99.90mmol)，且反應混合物在室溫下攪拌另外5小時。經由Celite®墊過濾溶液且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc及水中。水性溶離份用EtOAc萃取，且合併之有機萃取物連續用飽和NaHCO3(aq)、水及鹽水洗滌。其經無水MgSO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(20% EtOAc於己烷中作為溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(18.5g，81.05mmol，97.36%產率)。
步驟2：製備(3R,4R)-4-疊氮基吡咯啶-3-醇二鹽酸鹽。用IPA(4.5mL，27mmol)中之6M HCl處理(3R,4R)-3-疊氮基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.500g，2.19mmol)於DCM(2.19mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌4小時，此時反應混合物在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(假定理論產量，0.440g，2.19mmol)。MS(apci)m/z=129.1(M+H)。
步驟3：製備4-(6-((3R,4R)-3-疊氮基-4-羥基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，0.300g，1.06mmol)於DMSO(2mL)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(3.70mL，21.3mmol)及
(3R,4R)-4-疊氮基吡咯啶-3-醇二鹽酸鹽(0.427g，2.13mmol)，反應混合物在100℃下攪拌24小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用飽和NH4Cl(aq)淬滅且萃取至DCM中。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(20-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(0.205g，0.525mmol，經歷兩個步驟49.4%產率)。MS(apci)m/z=391.2(M+H)。
向6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，0.215g,0.762mmol)於DMSO(1.5mL)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.663ml，3.81mmol)及((3R,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.231g，1.14mmol)。反應混合物100℃攪拌24小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用飽和NH4Cl(aq)淬滅且萃取至DCM中。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(20-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(0.347g，0.747mmol，98.1%產率)。MS(apci)m/z=465.3(M+H)。
向6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，0.215g,0.762mmol)於DMSO(1.5mL)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.663ml，3.81mmol)及((3S,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.231g，1.14mmol)。反應混合物100℃攪拌24小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用飽和NH4Cl(aq)淬滅且萃取至DCM中。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(0.284g，0.611mmol，80.3%產率)。MS(apci)m/z=465.2(M+H)。
向6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物 P6，0.060g，0.21mmol)於DMSO(0.4mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.15g，1.1mmol)及((3R,5S)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.171g，0.638mmol)。反應混合物在110℃下攪拌24小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用飽和NH4Cl(aq)淬滅且萃取至DCM中。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(0.0538g 47.7%產率)。MS(apci)m/z=531.2(M+H)。
步驟1：製備((1R,5S,6r)-3-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)胺基甲酸第三丁酯。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；200mg，0.57mmol)及((1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)胺基甲酸第三丁酯(169mg，0.80mmol)於DMSO(0.57mL)中之溶液中添加DIEA(298μL，1.71mmol)。在N2(g)氛圍下，在90℃下攪拌反應物隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水(5.7mL)稀釋。懸浮液經過濾且固體用水(3×5mL)，隨後MTBE(3×5mL)沖洗。經分離固體在真空下乾燥同時MTBE濾液在真空中濃縮。濾液殘餘物藉由
C18逆相層析法(5-50% ACN於水中)純化。合併沈澱固體及層析產物並在真空中濃縮，純淨地得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(292mg，98%產率)。MS(apci)m/z=519.20(M+H)
步驟2：製備4-(6-((1R,5S,6r)-6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽。向((1R,5S,6r)-3-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)胺基甲酸第三丁酯(148mg，0.29mmol)於MeOH(571μL)中之溶液中逐滴添加HCl(濃)(476μL,5.71mmol)。在環境溫度下攪拌反應物2小時。反應物用EtOAc(1mL)稀釋且在環境溫度下攪拌10分鐘。添加MTBE(1mL)且形成懸浮液。懸浮液經過濾且固體用10% MeOH於MTBE中(3×1mL)沖洗，純淨地得到標題化合物(114mg，81%產率)。MS(apci)m/z=419.15(M+H)。
步驟1：製備(1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；205mg，0.628mmol)及哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(252mg，1.26mmol)於DMA(2.09mL)中之溶液中添加DIEA(549μL，3.14mmol)。反應物在
95℃下攪拌2小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機萃取物用水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定定量產量，319mg)。MS(apci)m/z=507.20(M+H)
步驟2：製備4-(6-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向(1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(319mg，0.63mmol)於DCM(3.15mL)中之溶液中添加TFA(3.14mL，40.9mmol)。反應物在環境溫度下攪拌30分鐘。在真空中濃縮反應物。殘餘物再懸浮於DCM中且使用二氧化矽層析(1-9% MeOH於具有0.1-0.9% NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(37mg，53%產率)MS(apci)m/z=407.2(M+H)。
步驟1：製備1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-甲酸甲酯。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；1.04mg，3.19mmol)及4-甲基-哌啶-4-甲酸甲酯(1.00mg，6.37mmol)於DMSO
(3.2mL)中之溶液中添加DIEA(1.67mL，9.56mmol)。反應物在90℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機萃取物用水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物使用二氧化矽層析(30-100%己烷比EtOAc)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(1.40g，95%產率)。MS(apci)m/z=464.2(M+H)。
步驟2：製備1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-甲酸。且用氫氧化鉀(4.53mL，9.06mmol)處理1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-甲酸甲酯(1.40g，3.02mmol)於THF(15mL)及MeOH(15mL)中之溶液。在環境溫度下攪拌反應物48小時。在真空中濃縮反應物。殘餘物用水稀釋且用Et2O萃取。含水層使用4N HCl酸化至pH 5且用4：1 DCM：IPA萃取。合併之有機萃取物用水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(1.20g，88%產率)。MS(apci)m/z=450.2
在壓力容器中，依序用2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡啶(15.2g，67.9mmol)、Pd(PPh3)4(3.74g，3.23mmol)及2M Na2CO3(aq)(97mL，194mmol)處理4-溴-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲
腈(中間物P1；15.4g，64.7mmol)於二噁烷(320mL)中之溶液。所得混合物用Ar(氣)鼓泡且隨後密封容器。混合物在80℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用MTBE稀釋且用1M NaOH萃取。合併之水層用MTBE萃取。合併之水層用4M HCl酸化至pH 4。懸浮液經過濾且用水洗滌，純淨地得到標題化合物(14.8g，72%產率)。MS(apci)m/z=253.1(M-H)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.53(s,1H),8.48-8.47(d,1H),8.41-8.40(d,1H),8.26-8.21(m,1H),7.38-7.36(m,1H),7.31-7.30(d,1H)。
步驟1：製備(1-(5-(3-氰基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P66；3.0g,9.44mmol)及4-甲基哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(2.83mg，13.2mmol)於DMSO(12mL)中之溶液中添加DIEA(4.93mL，28.3mmol)。反應物在90℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物稀釋至水中且使用10%檸檬酸溶液酸化至pH 5，並在環境溫度下攪拌15分鐘。懸浮液經過濾且沈澱用水沖洗。經分離固體溶解於4：1 DCM：IPA中且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物使用二氧化矽層析(5-75% EtOAc於DCM中)純化，得到呈足
夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，4.23g)。MS(apci)m/z=449.3(M+H)
步驟2：製備4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽 向(1-(5-(3-氰基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(假定4.23g，9.44mmol)於MeOH(30mL)中之溶液中添加HCl(2-丙醇中之5-6N溶液，28.3mL，142mmol)。在環境溫度下攪拌反應物2.5小時。反應物用MTBE(30mL)稀釋且在環境溫度下攪拌30分鐘。懸浮液經過濾且用MTBE(50mL)洗滌，純淨地得到標題化合物(2.18g，經歷兩個步驟55%產率)MS(apci)m/z=349.2(M+H)。
向4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(中間物P67；503mg，1.19mmol)、5-氟-2-甲基苯甲酸(552mg，3.58mmol)及HATU(1.36g，3.58mmol)於DMSO(5mL)中之溶液中添加DIEA(1.7mL，9.55mmol)。在環境溫度下攪拌反應物16小時。反應混合物用THF(4mL)稀釋且用NaOH(5.97mL，11.9mmol)處理並在環境溫度下攪拌4小時。在真空中濃縮反應物。用EtOAc稀釋殘
餘物且用水洗滌。用AcOH將pH調節至pH 5且隨後用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物使用二氧化矽層析(50-100%己烷比EtOAc)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(534mg，92%產率)。MS(apci)m/z=485.2(M+H)。
向6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，0.700g，2.480mmol)於DMSO(4.96mL)中之溶液中添加DIEA(1.296mL，7.439mmol)及4-((第三丁氧基羰基)胺基)哌啶-4-甲酸甲酯(0.8968g，3.472mmol)。反應混合物在90℃下攪拌24小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水淬滅且萃取至EtOAc中。合併之有機萃取物用飽和NaCl(aq)洗滌，經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(10-90% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(1.003g，1.927mmol，77.69%產率)。MS(apci)m/z=521.3(M+H)。
步驟1：製備4-胺基-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯。用TFA處理4-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯(中間物P69，0.8g，1.5mmol)於DCM中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物24小時，隨後在真空中濃縮。向混合物添加iPrOH中之HCl(6N)以沈澱產物。懸浮液在室溫下攪拌1小時隨後濃縮，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，0.65g，1.5mmol)。MS(apci)m/z=421.25(M+H)。
步驟2：製備1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(5-氟-2-甲基苯甲醯胺基)哌啶-4-甲酸甲酯。向4-胺基-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯(0.65g，1.5mmol)於DCM(31mL)中之溶液中添加5-氟-2-甲基苯甲酸(0.36g，2.3mmol)及HATU(0.88g，2.3mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時，此時添加催化量之DMAP。反應混合物在50℃下攪拌1小時，隨後冷卻至室溫且直接藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中隨後1-10% MeOH於CHCl3中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合
物(0.8g，1.4mmol，經歷兩個步驟93%產率)。MS(apci)m/z=557.2(M+H)。
步驟3：製備N-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(羥基甲基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲醯胺。在0℃下向1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(5-氟-2-甲基苯甲醯胺基)哌啶-4-甲酸甲酯(750mg，1.35mmol)於THF(26.949mL)中之溶液中添加硼氫化鋰(117mg，5.39mmol)。反應混合物在0℃下攪拌1小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用10%檸檬酸水溶液洗滌。有機萃取物經乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中隨後1-10% MeOH於EtOAc中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟4之純度之標題化合物(700mg，1.32mmol，98.3%產率)。MS(apci)m/z=529.1(M+H)。
步驟4：製備N-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲醯基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲醯胺。在0℃下向N-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(羥基甲基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲醯胺(100mg，0.189mmol)於DCM(0.946mL)中之溶液中添加3-側氧基-115-苯并[d][1,2]碘氧雜環戊烯-1,1,1(3H)-三基三乙酸酯(3-oxo-115-benzo[d][1,2]iodaoxole-1,1,1(3H)-triyl triacetate)(201mg，0.473mmol)。將反應混合物升溫至室溫且在該溫度下攪拌1小時，此時添加額外3-側氧基-115-苯并[d][1,2]碘氧雜環戊烯-1,1,1(3H)-三基三乙酸酯(201mg，0.473mmol)。反應混合物在室溫下攪拌另外15分鐘，隨後用EtOAc及飽和NaHCO3(aq)淬滅。有機萃取物用Na2S2O3(aq)洗滌，乾燥，並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中
隨後1-10% MeOH於EtOAc中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(358mg，55.3%產率)。MS(apci)m/z=527.15(M+H)。
步驟1：製備(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(羥基甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。在0℃下向4-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯(中間物P69，1.00g，1.92mmol)於THF(12.8mL)中之溶液中添加硼氫化鋰(0.167g，7.68mmol)。使反應混合物達到室溫且在此溫度下攪拌24小時。反應混合物用水淬滅，且殘餘固體藉由過濾移除。濾液用EtOAc萃取，且合併之有機萃取物用飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(10-90% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(0.832g，1.69mmol，87.9%產率)。MS(apci)m/z=493.3(M+H)。
步驟2：製備(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲醯基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。向(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(羥基甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁
酯(0.832g，1.69mmol)於THF(16.9mL)中之溶液中添加3-側氧基-115-苯并[d][1,2]碘氧雜環戊烯-1,1,1(3H)-三基三乙酸酯(0.832g，1.69mmol)。反應混合物在室溫下攪拌24小時，隨後用水淬滅。混合物用EtOAc萃取，且合併之有機萃取物用飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物在真空中濃縮，且殘餘物藉由二氧化矽層析(10-90% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(0.594g，1.21mmol，71.7%產率)。MS(apci)m/z=491.2(M+H)。
步驟1：製備(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((二甲胺基)甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。向(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲醯基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.594g，1.21mmol)於DCM(0.077mL)中之混合物中添加二甲胺鹽酸鹽(0.197g，2.42mmol)及DIEA(0.443mL，2.54mmol)。此混合物在室溫下攪拌15分鐘，隨後緩慢添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.385g，1.82mmol)。反應混合物在室溫下攪拌24小時，隨後用水淬滅。溶液用EtOAc萃取，且合併之有機萃取物用飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物羥無水Na2SO4(s)乾燥且在真空中濃縮，且殘餘物藉由二氧化矽層析(10-90%
EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(0.181g，0.348mmol，28.8%產率)。MS(apci)m/z=520.3(M+H)。
步驟2：製備4-(6-(4-胺基-4-((二甲胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。用TFA(0.0268mL)處理(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((二甲胺基)甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.181g，0.348mmol)於DCM(0.02mL)中之混合物。反應混合物在室溫下攪拌。反應混合物在真空中濃縮，再懸浮於DCM中，且連續用飽和NaHCO3(aq)及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥且在真空中濃縮，得到標題化合物(0.145g，0.346mmol，99.2%產率)。MS(apci)m/z=420.3(M+H)。
步驟1：製備(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(N-嗎啉基甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。向(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲醯基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P71，400mg，0.815mmol)於DCM(4.077mL)中之溶
液中添加嗎啉(0.07703mL，0.815mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(346mg，1.63mmol)。反應混合物在室溫下攪拌72小時。反應混合物在真空中濃縮，且殘餘物藉由C-18逆相層析法(5-95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用4：1 DCM/IPA稀釋且連續用飽和NaHCO3(aq)及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，458mg，0.815mmol)。MS(apci)m/z=562.4(M+H)。
步驟2：製備4-(6-(4-胺基-4-(N-嗎啉基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。用TFA(0.0628mL，0.815mmol)處理(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(N-嗎啉基甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(458mg，0.815mmol)於DCM(0.815mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物用4：1 DCM/IPA及水淬滅。混合物連續用飽和NaHCO3(aq)及飽和NaCl(aq)洗滌洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(135mg，0.292mmol，經歷兩個步驟35.9%產率)。MS(apci)m/z=462.3(M+H)。
用IPA(0.00769mL，0.253mmol)中之HCl處理(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(實例379，0.149g，0.253mmol)於DCM(0.0163mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌，隨後用DCM及飽和Na2CO3(aq)淬滅。有機萃取物經無水MgSO4(s)乾燥，過濾，隨後在真空中濃縮，得到標題化合物(假定理論產量，0.124g，0.253mmol)。MS(apci)m/z=489.3(M+H)。
向4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(中間物P67；256mg，0.608mmol)、3-氯吡啶甲酸(287mg，1.82mmol)及HATU(294mg，1.82mmol)於DMSO(3mL)中之溶液中添加DIEA(0.74mL，4.25mmol)。反應物在環境溫度下攪拌隔夜。反應混合物用EtOAc(10mL)稀釋且用水(10mL)及4：1 AcOH：水(10mL)洗滌，且隨後用EtOAc萃取。有機萃取物用4：1 AcOH：水且隨後鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物用
THF(4mL)及2M NaOH(6mL)稀釋。在真空中濃縮溶液。殘餘物再懸浮於DCM(2mL)中且藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽再懸浮於DCM中且穿過P1-HCO3樹脂以溶離游離鹼產物。有機溶離物在真空中濃縮且使用DCM/己烷再結晶，得到標題化合物(226mg，76%產率)。MS(apci)m/z=488.2(M+H)。
步驟1：製備1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(異丁基胺甲醯基)哌啶-4-甲酸甲酯。向6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，616.0mg，2.182mmol)於DMSO(8.7mL)中之溶液中添加4-(異丁基胺甲醯基)哌啶-4-甲酸甲酯(1058mg，4.364mmol)及DIEA(0.7602mL，4.364mmol)。反應混合物在75℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且連續用水及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(5-95%丙酮於DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(818.0mg，1.621mmol，74%產率)。MS(apci)m/z=505.3(M+H)。
步驟2：製備1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(羥基甲基)-N-異丁基哌啶-4-甲醯胺。向1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(異丁基胺甲醯基)哌啶-4-甲酸甲酯(818.0mg，1.621mmol)於MeOH(16mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(98%，1532mg，40.1mmol)。反應混合物在室溫下攪拌17小時。反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(762mg，1.599mmol，99%產率)。MS(apci)m/z=477.3(M+H)。
步驟3：製備1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲醯基-N-異丁基哌啶-4-甲醯胺。用3-側氧基-115-苯并[d][1,2]碘氧雜環戊烯-1,1,1(3H)-三基三乙酸酯(813.8mg，1.919mmol)處理1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(羥基甲基)-N-異丁基哌啶-4-甲醯胺(762.0mg，1.599mmol)於DCM(16mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌16小時。粗反應混合物在真空中濃縮，且殘餘物直接藉由二氧化矽層析(5-95% EtOAc於DCM中作為梯度溶離劑)，得到標題化合物(555.2mg，1.170mmol，73.17%產率)。MS(apci)m/z=475.2(M+H)。
步驟1：製備4-(6-(4-苯甲基-4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，100.5mg，0.3560mmol)於DMSO(3mL)中之溶液中添加(4-苯甲基哌啶-4-基)甲醇鹽酸鹽(151.5mg，0.6267mmol)及碳酸銫(812.0mg，2.492mmol)。反應混合物在60℃下攪拌24小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且連續用水及飽和NH4Cl(aq)洗滌。水性溶離份用DCM萃取，且合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，隨後藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(118.2mg，0.2528mmol，71.00%產率)。MS(apci)m/z=468.2(M+H)。
步驟2：製備4-(6-(4-苯甲基-4-甲醯基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。用3-側氧基-115-苯并[d][1,2]碘氧雜環戊烯-1,1,1(3H)-三基三乙酸酯(93.1mg，0.219mmol)處理4-(6-(4-苯甲基-4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(51.3mg，0.110mmol)於DCM(1.5mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。反應混合物用飽和NaHCO3(aq)淬滅且用DCM萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥且藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(46.7mg，0.100mmol，91.4%產率)。MS(apci)m/z=466.3(M+H)。
步驟1：製備2-(4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 
-2-基)吡啶。向2-氯吡啶-5-硼酸、四甲基乙二醇酯(1.18g，4.93mmol)於DMSO(5.0mL)中之溶液中添加DIEA(4.29mL，24.6mmol)及2-(哌啶-4-基氧基)吡啶二鹽酸鹽(1.55g，6.16mmol)。反應混合物在90℃下攪拌72小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物連續用水及飽和NaCl(aq)洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(1.19g，3.12mmol，63.3%產率)。
步驟2：製備6-羥基-4-(6-(4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。用2-(4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡啶(1410.406mg，3.699mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(388.6035mg，0.3363mmol)及水性碳酸鉀(1394.277mg，10.088mmol)處理4-溴-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P1，800.5mg，3.363mmol)於4：1二噁烷：水(30mL)中之溶液。反應混合物用氬氣鼓泡且在90℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水淬滅且用4N HCl調節至pH 7。混合物用4：1 DCM：IPA萃取，且合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(5-95%丙酮於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物
(475.3mg，1.152mmol，34.3%產率)。MS(apci)m/z=413.2(M+H)。
步驟1：製備4-溴-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。用碳酸鉀(1742mg，12.60mmol)及4-(2-氯乙基)嗎啉(1.132mL，8.402mmol)處理4-溴-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P1，1000mg，4.201mmol)於DMA(21.005L)中之溶液。反應混合物在50℃下攪拌72小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用飽和NaCl(aq)淬滅。所得沈澱藉由過濾分離，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(1475mg，4.200mmol，99%產率)。MS(apci)m/z=351(M+)。
步驟2：製備4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。用2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡啶(373.2181mg，1.673mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(32.22577mg，0.0279mmol)及水性碳酸鉀(2.092mL，4.183mmol)處理4-溴-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(0.83g，1.394mmol)於1,4-二噁烷(1000mL)中之溶液。反應混合物用氬氣鼓泡且在90℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用MTBE稀釋且用1N NaOH洗滌。水性溶離份用MTBE萃取，隨後用4N HCl調節至pH 4。添加飽和NaCl(aq)且水性混合物用4：1 DCM/IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(0.341g，0.928mmol，66.6%產率)。
MS(apci)m/z=368.1(M+H)。
向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P66，0.2027g，0.78935mmol)於THF(3.16mL)中之溶液中逐滴添加水性氫氧化鈉(2M，0.40257mL，0.80514mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時，此時添加(R)-2-甲基環氧乙烷(0.33181mL，4.7361mmol)。反應混合物在80℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，藉由添加10%檸檬酸水溶液將pH調節至5。混合物用EtOAc萃取，隨後連續用水及飽和NaCl(aq)洗滌合併之有機萃取物，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(10-90% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(0.084g，0.26897mmol，34.074%產率。MS(apci)m/z=313.1(M+H)。
步驟1：製備4-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶。向4-溴
-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(5.122g，22.56mmol)於1,4-二噁烷(45.12mL)中之溶液中添加2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡啶(6.038g，27.07mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(1.043g，0.9023mmol)及水性碳酸鈉(2M，23.69mL，47.37mmol)。反應混合物在80℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物傾入至水上且攪拌4小時。所得沈澱藉由真空過濾分離，隨後溶解於MTBE中且攪拌另外30分鐘。沈澱藉由真空過濾分離，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(4.616g，18.98mmol，84.13%產率)。MS(apci)m/z=244.1(M+H)。
步驟2：製備(1-(5-(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(2.25g，9.25mmol)於DMSO(18.5mL)中之溶液中添加(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(2.97g，13.9mmol)及DIEA(4.83mL，27.8mmol)。反應混合物在90℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用飽和NaCl(aq洗滌，經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(10-90% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(3.8g，8.68mmol，93.9%產率)。MS(apci)m/z=438.3(M+H)。
用TFA(5mL)處理(1-(5-(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-
基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P81，0.500g，1.14mmol)於DCM(5mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物在真空中濃縮，且殘餘物用EtOAc稀釋並連續用飽和NaHCO3(aq)及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥且在真空中濃縮，得到標題化合物(0.38g，1.13mmol，98.5%產率)。MS(apci)m/z=338.2(M+H)。
步驟1：製備(1-(5-(3-氯-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。向(1-(5-(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P81，0.800g，1.83mmol)於DCM(12.2mL)中之溶液中添加NCS(0.293g，2.19mmol)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物用EtOAc稀釋且連續用水及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(10-90% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(0.765g，1.62mmol，88.6%產率)。MS(apci)m/z=472.2(M+H)。
步驟2：製備1-(5-(3-氯-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺。用TFA(12mL)處理(1-(5-(3-氯-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.765
g，1.62mmol)於DCM(12mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物用EtOAc稀釋且連續用飽和NaHCO3(aq)及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥且在真空中濃縮，得到標題化合物(0.548g，1.47mmol，90.9%產率)。MS(apci)m/z=372.2(M+H)。
步驟1：製備4-溴-3-氯-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶。向4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(15g，66.06mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加NCS(8.821g，66.06mmol)。反應混合物經音波處理5分鐘，隨後在室溫下攪拌24小時。反應混合物用Et2O稀釋，在Et2O中攪拌其10分鐘，隨後音波處理2分鐘。固體沈澱藉由真空過濾分離，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(18.69g，71.47mmol，108.2%產率)。MS(apci)m/z=263.1(M+H)。
步驟2：製備4-溴-3-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-6-醇。4-溴-3-氯-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(7.59g，29.0mmol)於DCE(290mL)中之溶液用N2鼓泡且歷經5分鐘時程用三氯化鋁(11.6g，87.1mmol)處理。反應混合物在76℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DMA淬滅，隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於水中且在冰上冷卻30分鐘。所得沈澱藉由真空過濾分離，隨後溶解於DMA中。使溶液穿過二氧化矽塞過濾，得到呈DMA中溶液形式之標題化合物(假定定量產量，7.00g，28.3mmol)。
步驟1：製備1-((4-溴-3-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇。向4-溴-3-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-6-醇(中間物P84，4.2g,17.0mmol)於DMA(300mL)中之溶液中添加碳酸鉀(23.5g，170mmol)及2,2-二甲基環氧乙烷(14.9mL,169.8mmol)。反應混合物在85℃下攪拌2小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用1：1飽和NH4Cl(aq)/水淬滅。溶液用EtOAc萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(2.62g，5.74mmol，33.8%產率)。MS(apci)m/z=321.0(M+H)。
步驟2：製備1-((3-氯-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇。向1-((4-溴-3-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇(1.44g，4.51mmol)於1,4-二噁烷中之溶液中添加2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡啶(1.51g，6.76mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.260g，0.225mmol)及水性碳酸鈉(2M，50mL，100mmol)。反應混合物用N2鼓泡且在90℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，用水淬滅反應混合物。溶液用MTBE萃取，且合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(0.37g，1.10mmol，24.5%產率)。MS(apci)m/z=336.1(M+H)。
向4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(中間物P67，0.253g，0.600mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加3-氯-5-氟吡啶甲酸(0.232g，1.32mmol)、HATU(0.502g，1.32mmol)及DIEA(0.524mL，3.00mmol)。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應混合物用DCM稀釋且用水性檸檬酸洗滌(調節至pH 5)。水性混合物用DCM萃取，且合併之有機萃取物連續用水及飽和NaCl(aq)洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於THF及2M NaOH中且在室溫下攪拌5分鐘。混合物用DCM稀釋，用水性檸檬酸洗滌(調節至pH 5)，且用4：1 DCM/IPA萃取。合併之有機萃取物用飽和NaCl(aq)洗滌，經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物藉由C-18逆相層析法(5-95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用4：1 DCM/IPA稀釋且連續用飽和NaHCO3(aq)及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(0.325g，0.578mmol，96.3%產率)。MS(apci)m/z=506.2(M+H)。
向4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(中間物P67，255.4mg，0.606mmol)於DCM(6mL)中之溶液中添加苯甲酸(185.072mg，1.51545mmol)、HATU(576.228mg，1.515mmol)及DIEA(1.056mL，6.06mmol)。反應混合物在室溫下攪拌16小時，隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於THF中且用2M KOH(aq)處理。混合物在室溫下攪拌1小時，隨後藉由添加2M HCl調節至pH 4。混合物用水稀釋且用4：1 DCM/IPA萃取。合併之有機萃取物用水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由C-18逆相層析法(5-95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用飽和NaHCO3(aq)洗滌且用4：1 DCM/IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(172.5mg，0.381mmol，62.9%產率)。MS(apci)m/z=453.2(M+H)。
步驟1：製備4-(2-((4-(6-(4-苯甲醯胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。向N-(1-(5-(3-氰基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺(中間物P87，157.2mg，0.3474mmol)於DMA(3.5mL)中之溶液中添加4-(2-氯乙基)四氫-1(2H)-吡嗪甲酸第三丁酯(172.8mg，0.6948mmol)及碳酸銫(565.9mg，1.737mmol)。反應混合物在60℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且連續用水及飽和NaCl(aq)洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，231mg，0.3474mmol)。MS(apci)m/z=665.4(M+H)。
步驟2：製備N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺。用TFA(1.75mL，22.9mmol)處理4-(2-((4-(6-(4-苯甲醯胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯於DCM(1.75mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後在真空中濃縮。殘餘物直接藉由C-18逆相層析法(5-95% ACN於水中(+0.1% TFA)作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用飽和NaHCO3(aq)洗滌且
用4：1 DCM/IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(111.8mg，0.1980mmol，經歷兩個步驟56.99%產率)。MS(apci)m/z=565.3(M+H)。
用TFA(2mL)處理(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(實例469，100mg，0.210mmol)於DCM(2mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌1小時。粗反應混合物直接藉由二氧化矽層析(5-50%[MeOH+2% NH4OH]於DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(20mg，0.0531mmol，25.3%產率)。MS(apci)m/z=377.2(M+H)。
向4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(中間物P67，1.38g，3.2754mmol)於DCM(6.5507mL)中之溶液中添加2-吡啶甲酸(1.0081g，8.1884mmol)、HATU(3.1135g，8.1884mmol)及DIEA(5.7207mL，32.754mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時，隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於THF及2M水性KOH中且在室溫下攪拌30分鐘。藉由添加1M HCl將混合物調節至pH 4且用4：1 DCM/IPA萃取。合併之有機萃取物連續用水及飽和NaCl(aq)洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物藉由C-18逆相層析法(5-95% ACN於水中(+0.1% TFA)作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用4：1 DCM/IPA稀釋且連續用飽和NaHCO3(aq)及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(737mg，1.6251mmol，49.616%產率)。MS(apci)m/z=454.2(M+H)。
步驟1：製備4-(2-((3-氰基-4-(6-(4-甲基-4-(甲基吡啶醯胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。
向N-(1-(5-(3-氰基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺(中間物P90，120mg，0.265mmol)於DMA(2.646mL)中之溶液中添加4-(2-氯乙基)四氫-1(2H)-吡嗪甲酸第三丁酯(65.8mg，0.265mmol)及碳酸銫(431mg，1.32mmol)。反應混合物在60℃下攪拌48小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用4：1 DCM/IPA稀釋且連續用飽和NaHCO3(aq)及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(176mg，0.264mmol，99.9%產率)。MS(apci)m/z=666.4(M+H)。
步驟2：製備N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺。用TFA(0.2mL)處理4-(2-((3-氰基-4-(6-(4-甲基-4-(甲基吡啶醯胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(176mg，0.264mmol)於DCM(2.643mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物用4：1 DCM/IPA稀釋且連續用飽和NaHCO3(aq)、水及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(假定理論產量，150mg，0.264mmol)。MS(apci)m/z=566.4(M+H)。
步驟1：製備1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4--4-甲酸甲酯。向6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，0.9974g，3.533mmol)於DMA(14.13mL)中之溶液中添加4-甲基哌啶-4-甲酸甲酯(1.666g，10.6mmol)及TEA(2.396mL,17.67mmol)。反應混合物在80℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且連續用水及鹽水洗滌。水性溶離份用4：1 DCM/IPA萃取。合併之有機萃取物在真空中濃縮，且將殘餘物溶解於EtOAc中並連續用水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(5-95% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(436.4mg，1.040mmol，29.44%)。MS(apci)m/z=420.2(M+H)。
步驟2：製備1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-甲酸。用KOH(aq.2M)(3.7mL，7.4mmol)處理1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-甲酸甲酯(776.5mg，1.851mmol)於1：1 THF/MeOH(37mL)中之混合物。在室溫下攪拌80小時後，反應混合物用1N NaOH稀釋且連續用MTBE及DCM洗滌。在相分離後，將含水層酸化至大約pH 5且用4：1 DCM/IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(470.4mg，1.160mmol，62.68%產率)。MS(apci)m/z=406.2(M+H)。
在壓力管中，4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P1，步驟6；1.1854g，4.7026mmol)、2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡啶(1.2587g，5.6432mmol)、Pd(PPh3)4(0.1087g，0.094mmol)及2M Na2CO3(aq)(15mL，30mmol)於二噁烷(15mL)中之混合物用N2(g)鼓泡。容器經密封，且經鼓泡混合物在60℃下攪拌4天。在冷卻至環境溫度後，用水淬滅反應混合物。所得沈澱經過濾，用水洗滌，且隨後藉由二氧化矽層析(0-25% MeOH於DCM中)純化，得到標題化合物(734.6mg，58%產率)。MS(apci),m/z=269.1(M+H)。
用37% HCl(97μL，1.18mmol)處理((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(實例514，274.5mg，0.5909mmol)於二噁烷(3mL)中之溶液，隨後在環境溫度下攪拌隔夜。所得混合物在真空中濃縮，得到標題化合物(258mg，100%產率)。MS(apci)m/z=365.2(M+H)。
用12M HCl(aq)(1.41mL，16.9mmol)逐滴處理(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(實例469，807mg，1.69mmol)於MeOH(3387μL)中之攪拌、環境溫度溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜。所得濃稠漿液用MeOH(大約1mL)稀釋，且真空過濾。固體用MeOH(3×1mL)及MTBE(3×10mL)沖洗，隨後在真空中乾燥，得到標題化合物(690mg，91%產率)。MS(apci)m/z=377.2(M+H)。
將(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲醯基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P71，100mg，0.2038mmol)添加
至吡咯啶(681μL，0.82mmol)及TEA(142μL，1.0mmol)於DCM(1.0mL)中之溶液，且混合物在環境溫度下攪拌1小時。隨後添加NaBH(AcO)3(86.4mg，0.41mmol)，且所得混合物在環境溫度下攪拌2.5小時，隨後在真空中濃縮。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN：具有0.1% TFA之水)純化。合併含有所期望產物之溶離份，用4：1 DCM：iPrOH稀釋，隨後依序用飽和NaHCO3(aq)、水及鹽水萃取。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，純淨地得到標題化合物(40mg，36%產率)。MS(apci)m/z=546.3(M+H)。
在環境溫度下攪拌(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P96；40mg，0.073mmol)於DCE(4.7μL)及TFA(5.6μL，0.073mmol)中之溶液90分鐘。所得混合物用4：1 DCM：iPrOH稀釋，隨後依序用飽和NaHCO3(aq)、水及鹽水萃取。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，純淨地得到標題化合物(30mg，92%產率)。MS(apci)m/z=446.3(M+H)。
用12M HCl(aq)(23.88μL，0.2908mmol)處理(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(實例379，171.2mg，0.2908mmol)於二噁烷(5.0mL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌45分鐘，隨後在真空中濃縮混合物，純淨地得到標題化合物(205.5mg，定量產量)。MS(apci)m/z=489.3(M+H)。
在環境溫度下攪拌(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲醯基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P71，278mg，0.567mmol)及(S)-1,2-二甲基哌嗪(中間物P93；270mg，2.36mmol)於
DCE(5mL)中之溶液30分鐘，隨後添加NaBH(AcO)3(480.4mg，2.267mmol)。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜，隨後在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於4：1 DCM：iPrOH中，且依序用飽和NaHCO3(aq)(2×)及鹽水萃取。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(使用0-15%[具有1% NH4OH之MeOH]於DCM中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(133mg，40%產率)。MS(apci)m/z=589.3(M+H)。
用DIEA(415.4μL，2.378mmol)處理4-胺基-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯(步驟1，中間物P70，500mg，1.19mmol)於DCM(5mL)中之溶液，隨後在0℃下攪拌10分鐘。低溫溶液用異戊醯基氯化物(174μL，1.43mmol)逐滴處理。將所得混合物在0℃下攪拌1小時。混合物用4：1 DCM：iPrOH稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)(2×)萃取。在用DCM反萃取水性萃取物後，合併所有有機萃取物，經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，純淨地得到標題化合物(943.9mg，79%產率)。MS(apci)m/z=505.2(M+H)。
在0℃下攪拌1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(3-甲基丁醯胺基)哌啶-4-甲酸甲酯(中間物P93；476.3mg，0.9439mmol)於THF(5mL)中之溶液20分鐘。低溫溶液用LiBH4(82.24mg，3.776mmol)處理。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜，隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，且用鹽水(3×)萃取。在用EtOAc反萃取水性萃取物後，合併有機萃取物，經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮。粗產物藉由二氧化矽層析(使用40-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(95.7mg，21%產率)。MS(apci)m/z=477.25(M+H)。
用DMP(170mg，0.402mmol)處理N-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑
并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(羥基甲基)哌啶-4-基)-3-甲基丁醯胺(中間物P101；95.7mg，0.201mmol)於DCM(2mL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌1.5小時。反應混合物用DCM稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)萃取。在用DCM反萃取水性萃取物後，合併有機萃取物，經無水Na2SO4(s)乾燥，且過濾。濾液直接藉由二氧化矽層析(使用20-80% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(41.0mg，43%產率)。MS(apci)m/z=475.2(M+H)。
用DIEA(278.1μL，1.592mmol)處理4-胺基-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯(步驟1，中間物P70，334.8mg，0.7962mmol)於DCM(51.23μL)中之溶液，隨後在0℃下攪拌10分鐘。用氯甲酸異丙酯(955.5μL，0.9555mmol)逐滴處理低溫溶液。所得混合物在0℃下攪拌40分鐘，隨後在環境溫度下攪拌隔夜。混合物直接藉由二氧化矽層析(使用30-70% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(323.5mg，80%產率)。MS(apci)m/z=507.15(M+H)。
在0℃下攪拌1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((異丙氧基羰基)胺基)哌啶-4-甲酸甲酯(中間物P103；323.5mg，0.6386mmol)於THF(3mL)中之溶液20分鐘。低溫溶液用LiBH4(55.64mg，2.554mmol)處理。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜，隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，且用鹽水萃取。有機萃取物直接藉由二氧化矽層析(使用30-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(171.7mg，56%產率)。MS(apci)m/z=479.2(M+H)。
用DMP(303.1mg，0.7147mmol)處理(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(羥基甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸異丙酯
(中間物P104；171mg，0.357mmol)於DCM(1mL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜。反應混合物用DCM稀釋且依序用水及鹽水萃取。在用DCM反萃取水性萃取物後，合併有機萃取物，經無水Na2SO4(s)乾燥，且過濾。濾液直接藉由二氧化矽層析(使用20-80% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(167.4mg，98%產率)。MS(apci)m/z=477.2(M+H)。
用6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，176mg，0.624mmol)、K2CO3(s)(431mg，3.12mmol)處理4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(中間物R41；287.5mg，0.6856mmol)於DMF(2mL)中之溶液，在70℃下攪拌隔夜。將混合物冷卻至環境溫度，用水(50mL)稀釋且用DCM(3×20mL)萃取。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由二氧化矽層析(0-15% MeOH於DCM中)純化，得到標題化合物(73mg，26%產率)。MS(apci)m/z=454(M+H)。
用NaH(60重量%於礦物油中；8.5mg，0.21mmol)處理1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(羥基甲基)哌啶-4-甲酸(中間物P156；30mg，0.071mmol)於DMF(1mL)中之溶液。懸浮液在50℃下攪拌5分鐘，隨後用4-(2-氯乙基)嗎啉(32mg，0.21mmol)處理。所得混合物在50℃下攪拌15小時，隨後引入額外NaH(2當量)及4-(2-氯乙基)嗎啉(3當量)。混合物在70℃下攪拌4小時。在冷卻至環境溫度後，將混合物在真空中濃縮，且用MeOH(2mL)稀釋。用2M NaOH(aq)(2mL)處理甲醇混合物，且在50℃下攪拌15小時。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物在真空中濃縮，且藉由C18逆相層析法(5-95%乙腈/水)純化。合併含有所期望產物之溶離份，在真空中濃縮，且隨後用二噁烷中之4M HCl處理。HCl混合物在真空中濃縮，得到標題化合物(25mg，58%產率)。MS(apci)m/z=535.2(M+H)。
用NaH(60重量%於礦物油中；21mg，0.53mmol)處理1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(羥基甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(實例701；30mg，0.067mmol)於DMF(1mL)中之溶液。懸浮液在50℃下攪拌5分鐘，隨後用2-氯-N,N-二甲基乙-1-胺鹽酸鹽(38mg，0.27mmol)處理。所得混合物在環境溫度下攪拌1小時，隨後在50℃下攪拌15小時。在冷卻至環境溫度後，混合物用水稀釋且用DCM萃取。有機萃取物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN：具有0.1% TFA之水)純化。合併含有所期望產物之溶離份，穿過用1M HCl(aq)沖洗之鹼性樹脂(Stratospheres Pl-HCO3)，隨後在真空中濃縮，得到標題化合物(6mg，17%產率)。MS(apci)m/z=521.3(M+H)。
在環境溫度下攪拌1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((2-(二甲胺基)乙氧基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯二鹽酸鹽(8mg，0.02mmol)、2M NaOH(aq)(1mL)及EtOH(1mL)之混合物60小時。在真空中濃縮混合物後，藉由C18逆相層析法(5-95% ACN：具有0.1% TFA之
水)純化殘餘物。合併含有所期望產物之溶離份，在真空中濃縮，且隨後用二噁烷中之4M HCl處理。HCl混合物在真空中濃縮，得到標題化合物(4mg，53%產率)。MS(apci)m/z=493.4(M+H)。
在壓力容器中，用雙(頻哪醇根基)二硼(3.92g，15.4mmol)、PdCl 2 (dppf)˙CH 2 Cl 2 (0.420g，0.515mmol)及KOAc(1.52g，15.4mmol)處理4-溴-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P5，1.37g，5.15mmol)於二噁烷(52mL)中之溶液，隨後用Ar(g)鼓泡。密封容器，且在90℃下攪拌混合物16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋，且依序用水(2×)及鹽水(1×)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由二氧化矽層析(使用5-75%己烷-EtOAc作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(1.31g，81%產率)。MS(apci)m/z=314.2(M+H)。
在壓力容器中，用6-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P110；314.5mg，1.004mmol)、Pd(PPh3)4(105.5mg，0.09131mmol)及K2CO3(s)(378.6mg，2.739mmol)處理1-(4-溴苯基)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)哌啶-4-甲酸甲酯(中間物R43；377.4mg，0.9131mmol)於二噁烷(77mL)中之溶液，隨後用Ar(g)鼓泡。密封容器，且在90℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋，且依序用水(2×)及鹽水(1×)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由二氧化矽層析(使用5-95%己烷-EtOAc作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(173.0mg，36%產率)。MS(apci)m/z=520.3(M+H)。
在0℃下攪拌4-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-(4-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)哌啶-4-甲酸甲酯(中間物P111；173.0mg，0.3329mmol)於THF(3.3mL)中之溶液，隨後用LiBH4(36.26mg，1.665mmol)處理。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜，隨後用10%檸檬
酸溶液稀釋，且用EtOAc(2×)萃取。合併之有機萃取物依序用水(1×)及鹽水(1×)洗滌，經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮。粗產物藉由二氧化矽層析(使用5-95%己烷-丙酮作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(64mg，39%產率)。MS(apci)m/z=492.3(M+H)。
用DMP(66.3mg，0.156mmol)處理(1-(4-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)-4-(羥甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P112；64.0mg，0.130mmol)於DCM(1.3mL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌16小時。在真空中濃縮反應混合物。粗殘餘物直接藉由二氧化矽層析(使用5-95%己烷-EtOAc作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(41.8mg，66%產率)。MS(apci)m/z=490.3(M+H)。
步驟1：製備(1-(4-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)-4-((二甲胺基)甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。用TEA(59.5μL，0.427mmol)處理二甲胺鹽酸鹽(34.8mg，0.427mmol)於DCM(1.7mL)中之溶液。混合物在環境溫度下攪拌15分鐘，隨後添加(1-(4-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)-4-甲醯基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P113；41.8mg，0.0854mmol)。所得混合物在環境溫度下攪拌15分鐘，隨後添加NaBH(AcO)3(90.5mg，0.427mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。混合物用4：1 DCM：iPrOH稀釋，且用水洗滌。有機萃取物依序用水(1×)及鹽水(1×)洗滌，經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物，其直接用於步驟2中(0.0854mmol，假定定量產量)。MS(apci)m/z=519.3(M+H)。
步驟2：製備4-(4-(4-胺基-4-((二甲胺基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。粗製(1-(4-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)-4-((二甲胺基)甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(步驟1，0.0854mmol)經1：1 DCM：TFA(2.0mL)，且在環境溫度下攪拌30分鐘，隨後在真空中濃縮混合物。將粗殘餘物懸浮於4：1 DCM：iPrOH中，且用飽和NaHCO3(aq)(2×)萃取。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(35.7mg，定量產量)。MS(apci)m/z=419.3(M+H)。
用二甲基胺基甲酸氯化物(92.57mg，0.8609mmol)處理4-(6-氟吡啶-3-基)-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P66，145.9mg，0.5739mmol)及DIEA(200.5μL，1.148mmol)於DCM(2.0mL)中之溶液，隨後在環境溫度下攪拌隔夜。用水洗滌反應混合物。有機萃取物經分離，且直接藉由二氧化矽層析(使用20-80%己烷/EtOAc作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(158.4mg，85%產率)。MS(apci)m/z=326.1(M+H)。
在60℃下攪拌4-(6-氟吡啶-3-基)-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P66，100.3mg，0.3945mmol)、1-(2-氯乙基)-1H-咪唑鹽酸鹽(197.7mg，1.184mmol)及Cs2CO3(s)(1.285g，3.945mmol)於DMA(2.0mL)中之混合物隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水稀釋且依序用DCM(4×)及4：1 DCM：iPrOH洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，且過濾。濾液直接藉由二氧化矽層析(使用0-25% DCM/具有1% NH4OH之MeOH作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(158.4mg，85%產率)。MS(apci)m/z=349.10(M+H)。
在60℃下攪拌4-(6-氟吡啶-3-基)-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P66，103.6mg，0.4075mmol)、4-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑鹽酸鹽(199.7mg，1.196mmol)及Cs2CO3(s)(1.328g，4.075mmol)於DMA(2.0mL)中之混合物1天，隨後在110℃下攪拌另外1天。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用2M HCl(aq)酸化，且直接藉由C18逆相層析法(使用0-70%水/具有0.1% TFA之ACN作為梯度溶離劑)純化。合併含有所期望產物之溶離份，在真空中部分濃縮以移除ACN，隨後分配於飽和NaHCO3(aq)與4：1 DCM：iPrOH之間。兩相混合物用額外4：1 DCM：iPrOH(3×)萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(26.0mg，18%產率)。MS(apci)m/z=349.10(M+H)。
用4-甲基哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(396mg，1.85mmol)及DIEA
(690μL，3.96mmol)處理4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P79，485mg，1.32mmol)於DMSO(2.64mL)中之溶液，在90℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物倒入水(200mL)中，且用10%檸檬酸酸化至pH 5。在環境溫度下攪拌15分鐘後，真空過濾水性懸浮液。固體藉由二氧化矽層析(5-95%：10% MeOH於具有1% NH4OH之DCM中/DCM)純化，得到標題化合物(390mg，53%產率)。MS(apci)m/z=562.3(M+H)。
將(1-(5-(3-氰基-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P118；390mg，0.694mmol)之溶液懸浮於DCM(3mL)中且用TFA(1.0mL)處理。所得混合物在環境溫度下攪拌2小時，隨後在真空中濃縮混合物，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(229.6mg，48%產率)。MS：m/z=462.3(M+H)。
用4-甲基哌啶-4-甲酸甲酯(350.3μL，2.495mmol)及TEA(564.2μL，4.159mmol)處理4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P79，305.6mg，0.8318mmol)於DMF(3.327mL)中之溶液，在90℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋，且依序用水(3×)及鹽水(1×)洗滌。在用4：1 DCM：iPrOH洗滌水性萃取物後，在真空中濃縮DCM：iPrOH萃取物。將殘餘物溶解於EtOAc中，隨後用水(3×)及鹽水(1×)萃取，隨後與初始EtOAc萃取物合併。合併之EtOAc萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由二氧化矽層析(使用5-95%己烷：EtOAc作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(354mg，84%產率)。MS(apci)m/z=505.3(M+H)。
用2.0M KOH(aq)(3.5mL，7.02mmol)處理1-(5-(3-氰基-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-甲酸甲酯(中間物P120；354mg，0.702mmol)於1：1 THF：MeOH(3.0mL)中之溶液，隨後在環境溫度下攪拌64小時。所得混合物用水稀釋，隨後用1.0M NaOH(aq)處理以使混合物達至pH 14。混合物用4：1 DCM：iPrOH(3×)萃
取。水性萃取物藉由添加1.0M HCl(aq)酸化(大約pH 4)，隨後用4：1 DCM：iPrOH(3×)萃取。合併來自酸萃取之有機萃取物，經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(298mg，87%產率)。MS(apci)m/z=505.3(M+H)。
在壓力容器中，4-溴-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P79，步驟1，426mg，1.21mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(3.08g，12.1mmol)、PdCl 2 (dppf)˙CH 2 Cl 2 (89mg，0.121mmol)及KOAc(595mg，6.06mmol)於二噁烷(10mL)中之混合物用N2(g)鼓泡1分鐘。密封容器，且混合物在90℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM(15mL)稀釋，且藉由Celite®過濾。濾過物在真空中濃縮，且殘餘物藉由二氧化矽層析(使用0-100%己烷/丙酮作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(185mg，38%產率)。MS(apci)m/z=317(M+H)。
在壓力管中，用Cs2CO3(s)(60mg，0.18mmol)及(1-(6-溴吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物R45；25mg，0.068mmol)處理6-(2-嗎啉基乙氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P122；24mg，0.061mmol)於3：1二噁烷：水(0.4mL)中之懸浮液，隨後用N2(g)鼓泡5分鐘。所得混合物用X-phos(150.9mg，0.3165mmol)及Pd2(dba)3(144.9mg，0.1582mmol)處理，隨後用N2(g)鼓泡。密封容器後，在80℃下攪拌反應混合物20小時。在冷卻至環境溫度後，所得懸浮液用水(25mL)稀釋且用DCM(2×25mL)萃取。合併之有機萃取物經無水MgSO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由二氧化矽層析(使用0-90%丙酮/己烷作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(5.4mg，16%產率)。MS(apci)m/z=562.3(M+H)。
用iPrOH(534μL，2.67mmol)中之5-6N HCl處理(1-(6-(3-氰基-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P123；5.0mg，0.0089mmol)於DCM(500μL)中之溶液，且在環境溫度下攪拌30分鐘。所得混合物在真空中濃縮，與
Et2O共沸，且隨後在高真空下乾燥，得到標題化合物(4.8mg，定量產量)。MS(apci)m/z=462.3(M+H)。
依序用無水K2CO3(s)(1.67g，12.1mmol)及1-氯-2-碘乙烷(221μL，2.41mmol)處理4-溴-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P1，574mg，2.41mmol)於DMF(2.41mL)中之混合物，隨後在環境溫度下攪拌48小時。隨後引入額外1-氯-2-碘乙烷(221μL，2.41mmol)，且混合物在環境溫度下攪拌另外60小時。將反應混合物分配於DCM與水之間。所得乳液經過濾，且分離兩相濾液。在用4：1 DCM：iPrOH(3×)反萃取水性萃取物後，合併所有有機萃取物，經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由二氧化矽層析(使用0-100% EtOAc/己烷作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(331mg，46%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 8.19(s,1H),8.11(d,1H),7.47(d,1H),4.24(t,2H),3.84(t,2H)。
依序用DIEA(447μl，2.56mmol)及氮雜環丁烷(43.9mg，0.769mmol)處理4-溴-6-(2-氯乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P125；
77mg，0.256mmol)於DMF(256μL)中之溶液。所得混合物在60℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水稀釋，且過濾所得懸浮液。收集固體，且在高真空下乾燥，純淨地得到標題化合物(42mg，51%產率)。MS(apci)m/z=321(M+H)。
在壓力容器中，4-溴-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P79，步驟1，200mg，0.3360mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.446g，5.694mmol)、PdCl 2 (dppf)˙CH 2 Cl 2 (46.4mg，0.0570mmol)及KOAc(167.7mg，1.709mmol)於二噁烷(3.36mL)中之混合物用Ar(g)鼓泡10分鐘。密封容器，且混合物在90℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋，且藉由GF/F紙過濾。濾過物在真空中濃縮，且殘餘物藉由二氧化矽層析(使用0-20% MeOH於具有2% NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)純化。將經純化之殘餘物溶解於DCM(2mL)中且用Et2O(5mL)濕磨。過濾所得懸浮液，且分離固體，得到標題化合物(60mg，56%產率)。MS(apci)m/z=317.1(M+H)。
在壓力管中，用2M K3PO4(aq)(1.02mL，2.04mmol)處理(3-氰基-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)硼酸(中間物P127；215mg，0.680mmol)、(1-(5-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物R46；37.6mg，0.0991mmol)、X-phos(64.8mg，0.136mmol)及Pd2(dba)3(31.1mg，0.0340mmol)於二噁烷(3.40mL)中之混合物。混合物用Ar(g)鼓泡10分鐘，且隨後密封容器。反應混合物在80℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且依序用水及鹽水萃取。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由二氧化矽層析(使用0-100% EtOAc/己烷隨後0-10% MeOH於具有0.1% NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(102mg，27%產率)。MS(apci)m/z=563.3(M+H)。
在環境溫度下攪拌(1-(5-(3-氰基-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P128；102mg，0.181mmol)於DCM(1mL)及TFA(1.4mL，18.1mmol)中之溶液2.5小時。在真空中濃縮反應混合物。殘餘物用DCM稀釋，隨後用Et2O
濕磨，且在真空中濃縮(重複濕磨3次)。固體殘餘物在高真空下乾燥，得到標題化合物(125mg，100%產率)。MS(apci)m/z=463.3(M+H)。
步驟1：製備(2-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)硼酸。在壓力容器中，將(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.23g，1.1mmol)、2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)嘧啶(0.2g，0.89mmol)及K2CO3(s)(0.62g，4.5mmol)之混合物合併於二噁烷(8.9mL)中，且密封容器。反應混合物在60℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物直接用於假定定量產量之下一步驟。MS(apci)m/z=337.2(M+H)。
步驟2：製備(1-(5-(3-氰基-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。在密封容器中，用水(0.892mL)、4-溴-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P79，步驟1，313mg，0.892mmol)及Pd(PPh3)4(103mg，0.0892mmol)處理(2-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)硼酸(300mg，0.892mmol)及K2CO3(s)(617mg，4.46mmol)於二噁烷(8.92mL)中之溶液，隨後用Ar(g)鼓泡。密封容器後，在80℃下攪拌反應混合物16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋，且用鹽水(3×)
洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由二氧化矽層析(使用0-20% MeOH於EtOAc中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(243mg，36%產率)。MS(apci)m/z=563.4(M+H)。
在環境溫度下攪拌(1-(5-(3-氰基-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P130；91mg，0.147mmol於DCM(2mL)及TFA(2mL，26mmol)中之溶液隔夜，且用額外TFA(2mL)處理。反應混合物在40℃下攪拌4小時，且在環境溫度下攪拌60小時，隨後在真空中濃縮。殘餘物在高真空下乾燥3小時，得到標題化合物(101.52mg，定量產量)。MS(apci)m/z=463.3(M+H)。
依序用K2CO3(s)(348mg，12.1mmol)及4-(2-溴乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(493mg，1.68mmol)處理4-溴-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
(中間物P1，200mg，0.840mmol)於DMA(4.20mL)中之混合物，隨後在60℃下攪拌3小時。在冷卻至環境溫度後，混合物用鹽水稀釋。過濾所得懸浮液，且固體用水(5×)沖洗。收集固體，溶解於DCM中且在真空中濃縮，純淨地得到標題化合物(239mg，63%產率)。MS(apci)m/z=452.0(M+H)。
表bbb中之化合物使用與用於合成4-(2-((4-溴-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(中間物P132)類似之程序製備，用(1.0-2.0當量)之適當烷基鹵化物(或烷基鹵化物鹽)替代4-(2-溴乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。反應在50-60℃之間進行，且藉由LCMS監測完成，相應地調整反應持續時間。標記(*)處需要額外處理步驟，涉及使用DCM、水及鹽水水性處理濾液(或反應混合物)，隨後使用適當梯度溶離劑層析純化來自萃取之有機物。
在壓力容器中，(R)-2-(((4-溴-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(中間物P136；367mg，0.839mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(2.131g，8.39mmol)、PdCl 2 (dppf)˙CH 2 Cl 2 (68.4mg，0.0839mmol)及KOAc(412mg，4.20mmol)於二噁烷(8.393mL)中之混合物用Ar(g)鼓泡10分鐘。密封容器，且混合物在80℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋，且藉由GF/F紙過濾。濾過物在真空中濃縮，且殘餘物用戊烷濕磨。過濾戊烷懸浮液，且分離固體，得到標題化合物(304mg，75%產率)。1HNMR(CDCl3)δ 8.19(s,1H),7.70(s,1H),7.25(s,1H),3.80-4.12(m,6H),3.52-3.75(m,3H),1.57(s,9H),1.49(s,12H)。
表ccc中之化合物使用與用於合成(R)-2-(((3-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(中間物P140)類似之程序製備，用來自表bbb之適當4-溴-6-烷氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(或其中參考之合成中間物)替代(R)-2-(((4-溴-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(中間物P136)。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。用DCM或EtOAc進行處理，且標記(*)處需要來自戊烷之第二濕磨或使用適當梯
度溶離劑層析純化(代替濕磨)。
在壓力管中，(R)-2-(((3-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(中間物P140；96mg，0.198mmol)、2-氯-N-(1-(5-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-
基)-6-甲基苯甲醯胺(中間物R48；37.6mg，0.0991mmol)、2M K3PO4(aq)(149μL，0.297mmol)、X-phos(9.45mg，0.0198mmol)及Pd2(dba)3(4.54mg，0.00495mmol)於二噁烷(1.0mL)中之混合物用Ar(g)鼓泡10分鐘，且隨後密封容器。反應混合物在80℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋，且依序用水(3×)及鹽水(1×)萃取。有機萃取物在真空中濃縮，且藉由二氧化矽層析(使用0-100% EtOAc/己烷作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(40.3mg，58%產率)。MS(apci)m/z=701.2(M+H)。
表ddd中之化合物使用與用於合成(R)-2-(((4-(5-(4-(2-氯-6-甲基苯甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(中間物P148)類似之程序製備，用來自表ccc之適當
酸酯(或其中參考之合成中間物)替代(R)-2-(((3-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(中間物P140)。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。標題化合物在使用適當溶離劑層析純化後分離。
在環境溫度下攪拌(2-((4-(5-(4-(2-氯-6-甲基苯甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P151；134mg，0.208mmol)於DCM(1mL)及TFA(0.5mL，6.53mmol)中之溶液隔夜。反應混合物在真空中濃縮，得到標題化合物(161mg，定量產量)。MS(apci)m/z=545.2(M+H)。
在壓力管中，用2M K3PO4(aq)(492μL，0.984mmol)、X-phos(31.3mg，0.0656mmol)及Pd2(dba)3(15.0mg，0.0164mmol)於二噁烷(1.64mL)中處理3-(((3-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(中間物P144；155mg，0.328mmol)、1-(5-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(中間物R47；149mg，0.328mmol)之混合物，用Ar(g)鼓泡3分鐘，且隨後密封容器。反應混合物在80℃下攪拌4小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物直接首先藉由二氧化矽層析(使用0-30% MeOH於DCM中作為梯度溶離劑)，隨後藉由C18逆相層析法(使用5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物之TFA鹽。TFA鹽用DCM稀釋，隨後用飽和NaHCO3(aq)萃取。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，純淨地得到標題化合物(27mg，15%產率)。MS(apci)m/z=473.2(M+H)。
在環境溫度下攪拌2-氯-5-氟苯甲酸(5.9mg，0.034mmol)、3-(((4-(5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(中間物P153；6mg，0.011mmol)、DIEA(20μL，0.11mmol)及HATU(8.5mg,0.022mmol)於DCM(112μL)中之溶液隔夜。所得混合物直接藉由二氧化矽層析(使用0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(3mg，39%產率)。MS(apci)m/z=693.2(M+H)。
用12M HCl(aq)(37.1μL，0.452mmol)處理(S)-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((3,4-二甲基哌嗪-1-基)甲基)
哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P99；133.0mg，0.2259mmol)於二噁烷(5.0mL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌4天，隨後在真空中濃縮混合物。將殘餘物溶解於4：1 DCM：iPrOH中，且用飽和NaHCO3(aq)(2×)萃取。水性萃取物用額外4：1 DCM：iPrOH(3×)洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，純淨地得到標題化合物(70.1mg，64%產率)。MS(apci)m/z=489.3(M+H)。
中間物P156作為製備1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(羥基甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(實例701)中之副產物分離。
在環境溫度下攪拌3-(((4-(5-(4-(2-氯-5-氟苯甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(中間物P154；19mg，0.027mmol)於DCM(2mL)及
TFA(2mL，13mmol)中之溶液2小時。反應混合物在真空中濃縮，得到標題化合物(16mg，73%產率)。MS(apci)m/z=593.2(M+H)。
在90℃下加熱6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，0.204g，0.723mmol)、((3r,4r)-4-羥基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.313g，1.45mmol)及DIEA(0.378ml，2.17mmol)於DMSO(1.81mL)中之混合物隔夜。在冷卻至室溫後，使反應混合物分配於EtOAc與水之間。在相分離後，含水層用EtOAc萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到標題產物(0.33g，0.69mmol，95%產率)。MS(apci)m/z=479.2(M+H)。
步驟1：製備((3R,4S)-1-(5-(3-氰基-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。將4-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P93，0.206g，0.768mmol)、((3R,4S)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.216g，0.998mmol)及DIEA(0.669mL，3.84mmol)於DMSO(1.92mL)中之混合物加熱至90℃隔夜。反應混合物用EtOAc及水處理。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由二氧化矽層析(1-10% MeOH於DCM中)純化，得到標題產物(0.223g，62.5%產率)。MS(apci)m/z=465.2(M+H)。
步驟2：製備4-(6-((3R,4S)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。將((3R,4S)-1-(5-(3-氰基-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.223g，0.480mmol)溶解於DCM及TFA(1mL各自)中且攪拌1小時。混合物經濃縮，溶解於DCM中且與MP-碳酸鹽攪拌20分鐘。過濾混合物且濃縮，得到標題產物(0.055g，31.4%產率)。MS(apci)m/z=365.1(M+H)。
用DIEA(0.279mL，1.60mmol)處理3-氯-6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-
基)吡唑并[1,5-a]吡啶(實例425，步驟2；93.1mg，0.319mmol)及((3S,4S)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(104mg，0.479mmol)於DMSO(2mL)中之溶液且在115℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫後，反應混合物用水稀釋且過濾，產生標題化合物(112mg，72%產率)。MS(apci)m/z=488.2(M+H)。
用HCl(0.0370mL，0.451mmol)處理((3S,4S)-1-(5-(3-氯-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P160，110mg，0.225mmol)於1,4-二噁烷(2mL，0.225mmol)中之溶液且在室溫下攪拌隔夜。在真空下移除溶劑產生呈固體狀之標題化合物，假定定量產量。MS(apci)m/z=388.2(M+H)。
步驟1：製備((3S,4R)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。將6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，0.270g，0.957mmol)、((3S,4R)-4-羥基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.414g，1.91mmol)及許尼希氏鹼(Hunig's base)(0.500ml，2.87mmol)於DMSO(2.39mL)中之混合物加熱至90℃隔夜。反應混合物用EtOAc及水處理。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(0.291g，63.6%產率)。MS(apci)m/z=479.2(M+H)。
步驟2：製備(3S,4R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基甲磺酸鹽。在室溫下攪拌((3S,4R)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.291g，0.608mmol)、甲磺醯氯(0.0471ml，0.608mmol)及許尼希氏鹼(0.159ml，0.912mmol)於DCM(6.08mL)中之混合物隔夜。混合物用DCM及水處理。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(0.293g，86.6%產率)。MS(apci)m/z=557.2(M+H)。
步驟3：製備((3S,4S)-4-疊氮基-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。將DMF(2.11mL)中之(3S,4R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基甲磺酸鹽(0.293g，0.526mmol)及NaN3(0.0513g，0.790mmol)加熱至90℃隔夜。混合物用DCM及水處理。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由二氧化矽層
析(1-10% MeOH於DCM中)純化，得到標題化合物(0.177g，66.8%產率)。MS(apci)m/z=504.2(M+H)。
步驟4：製備((3S,4S)-4-胺基-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。在H2氣球下攪拌MeOH(3.51mL)中之((3S,4S)-4-疊氮基-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.177g，0.351mmol)及Pd/C(0.00748g，0.0703mmol)隔夜。此經過濾且濃縮，得到標題化合物(0.152g，90.6%產率)。MS(apci)m/z=478.2(M+H)。
步驟1：製備4-(5-溴嘧啶-2-基)-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向(3-氰基-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)硼酸(中間物P127，86mg，0.27mmol)及5-溴-2-碘嘧啶(78mg，0.27mmol)於二噁烷(2mL)及水(0.8mL)中之混合物添加XPhos(26mg，0.054mmol)、Pd2(dba)3(12mg，0.014mmol)及2M K3PO4(0.4mL,0.8mmol)。將反應物加熱至60℃持續3小時。在冷卻至室溫後，將反應物分配於DCM與水(15mL各自)之間，隨後用DCM(2×15mL)萃取水相。合並且濃縮有機萃取物。粗材料藉由二氧化矽層析(0至100%丙酮於己烷中)
純化，得到標題化合物(48mg，41%)。MS(apci)m/z=429.1,431.1(M+H)。
步驟2：製備(1-(2-(3-氰基-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。在90℃下加熱4-(5-溴嘧啶-2-基)-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(48mg，0.11mmol)、(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(36mg，0.17mmol)、Cs2CO3(73mg，0.22mmol)、XPHOS(11mg，0.022mmol)及Pd2dba3(10mg，0.011mmol)於二噁烷(1mL)中之混合物隔夜。反應混合物用水(25mL)稀釋且用DCM(2×25mL)萃取。合併之有機萃取物藉由Celite®墊過濾且在減壓下濃縮。粗材料藉由二氧化矽層析(10-100%丙酮於己烷中)純化，得到標題化合物(22mg，35%)。MS(apci)m/z=563.3(M+H)。
步驟3：製備4-(5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。在室溫下攪拌(1-(2-(3-氰基-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(22mg，0.04mmol)於1：1 DCM：TFA中之混合物1小時且隨後濃縮。將粗材料溶解於極少量MeOH中且穿過P1-HCO3樹脂塞。在減壓下移除溶劑，產生具有定量產量之標題化合物。MS(apci)m/z=463.2(M+H)。
依序用K2CO3(s)(1451mg，10.5mmol)及(S)-2-甲基環氧乙烷(1830mg，31.5mmol)處理4-溴-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P1；500mg，2.10mmol)於DMF(4mL)中之混合物。在密封容器中在50℃下攪拌反應混合物3天。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水(50mL)稀釋且用DCM(2×50mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌。所得乳液藉由粗糙玻璃粉過濾，且分離兩相濾液。有機萃取物再次用鹽水(50mL)洗滌，隨後經無水MgSO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由二氧化矽層析(使用0-90% EtOAc/己烷作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(357mg，57%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(s,1H),8.14(d,1H),7.49(d,1H),4.25(m,1H),3.96(dd,1H),3.86(dd,1H),1.33(d,3H)。
在壓力管中，用2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡啶(323mg，1.45mmol)及2M Na2CO3(aq)(1808μL，3.62mmol)處理(S)-4-溴-6-(2-羥丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P164；357mg，1.21mmol)於二噁烷(6mL)中之溶液，用N2(g)鼓泡5分鐘。所得混合物用Pd(PPh3)4(34.8mg，0.0301mmol)處理，隨後再次用N2(g)鼓泡5分鐘，隨後密封容器。在80℃下攪拌反應混合物22小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水(25mL)稀釋且攪拌1小時。所得懸浮液經真空過濾且
收集固體，純淨地得到標題化合物(191mg，51%產率)。MS(apci)m/z=313.1(M+H)。
在壓力容器中，4-溴-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P41；2.0g，6.4mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(2.5g，9.7mmol)、PdCl2(dppf)˙CH2Cl2(0.53g，0.64mmol)及KOAc(1.9g,19mmol)於二噁烷(15mL)中之混合物用Ar(g)鼓泡10分鐘。密封容器，且混合物在90℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫後，反應混合物用EtOAc(100mL)稀釋。過濾所得懸浮液，且濾餅用EtOAc洗滌。在真空中濃縮濾過物，且殘餘物藉由二氧化矽層析(25% EtOAc於己烷中作為溶離劑)純化，得到標題化合物(2.2g，91%產率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.19(s,1H),8.17(d,J=2.3Hz,1H),7.66(d,J=2.3Hz,1H),3.80(s,2H),1.41(s,12H),1.35(s,6H)。
4-溴-3-氯-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(中間物P84，步驟1；152mg，0.581mmol)、PdCl2(dppf)˙CH2Cl2(23.7mg，0.029mmol)、KOAc(285mg，2.91mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(443mg，1.74mmol)於二噁烷(5.8mL)中之混合物用Ar(g)鼓泡。密封反應容器，且在90℃下攪拌混合物2小時15分鐘。在冷卻至環境溫度後，反應混合物藉由Celite®過濾。在真空中濃縮濾過物，得到標題化合物(102mg，57%)。MS(apci)m/z=309.1(M+H)。
4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P1，步驟6；150mg，0.6mmol)、PdCl2(dppf)(17mg，0.02mmol)、KOAc(165mg，1.7mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼
)(267mg，1.05mmol)於二噁烷(4mL)中之混合物用氬氣鼓泡，隨後加熱至90℃持續3小時。在冷卻至室溫後，反應物藉由Celite®過濾且濃縮。粗材料藉由二氧化矽層析(0-10% MeOH/DCM)純化，得到標題產物(126mg，70%)。
向4-溴-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P1；194mg，0.815mmol)於DMA(4.0mL，0.815mmol)中之溶液中添加K2CO3(338mg，2.44mmol)，隨後添加((4-溴-2-甲基丁-2-基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(459mg，1.63mmol)。反應物經密封且在60℃下加熱隔夜。在冷卻至室溫後，反應物用鹽水稀釋且過濾，用水沖洗。將所獲得固體溶解於極少量DCM中，隨後添加Et2O以引發沈澱。在攪拌2小時後，過濾懸浮液，得到標題產物(250mg，70%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.19(s,1H),8.09(br d,1H),7.42(br d,1H),4.13(t,2H),1.97(t,2H),1.31(s,6H),0.86(s,9H),0.10(s,6H)。
向4-溴-6-(2-氯乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P125；50mg，0.17mmol)於DMF(0.33mL)中之混合物添加DIEA(291μl，1.7mmol)，隨後添加3,3-氮雜環丁烷(46mg，0.50mmol)。在60℃下攪拌反應物4天，其後添加額外3,3-氮雜環丁烷(46mg，0.50mmol)且恢復加熱再16小時以完成反應。反應物用水稀釋且過濾，得到標題產物，其不經進一步純化即直接使用(31mg，37%)。MS(apci)m/z=357,359(M+H)。
向4-溴-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P1；100mg，0.420mmol)於DMA(2mL)中之溶液添加K2CO3(87.1mg，0.63mmol)，隨後添加2-氯-1-(吡咯啶-1-基)乙-1-酮(74.4mg，0.504mmol)。反應物在50℃下加熱隔夜，隨後倒入水(10mL)中且攪拌1小時，隨後將其過濾且用水(5mL)沖洗，產生呈米色固體之標題產物(127mg，86%)。1H NMR(CDCl3)δ 8.20(s,1H),8.19(d,1H),7.50(d,1H),4.66(s,2H),3.54(t,2H),3.47(t,2H),2.04(m,2H),1.90(m,2H)。
步驟1：製備(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。6-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P110；500mg，1.60mmol)、(1-(5-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物R46；521.8mg，1.60mmol)、K3PO4(2M aq，2.4mL，4.79mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(152.2mg，0.32
mmol)及Pd2(dba)3(73.10mg，0.080mmol)於1,4-二噁烷(8.0mL)中之混合物用氬氣脫氣3分鐘，隨後密封且加熱至80℃隔夜。在水性處理後使用二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化粗材料，得到標題產物(338.5mg，44%)。MS(apci)m/z=478.2(M+H)。
步驟2：製備4-(5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸酯)。向(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(338.5mg，0.71mmol)於DCM(2mL)中之溶液添加2,2,2-三氟乙酸(2mL)。在室溫下攪拌1小時後，反應物用Et2O(20mL)稀釋且過濾，得到標題產物(342mg，80%)。MS(apci)m/z=378.1(M+H)。
標題產物根據中間物P172中所描述之程序製備，在步驟1中用6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P166)替代6-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。MS(apci)m/z=422.3(M+H)。
步驟1：製備(4-甲基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 
-2-基)吡嗪-2-基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。在壓力容器中合併(1-(5-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物R46；26mg，0.080mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼
)(202mg，0.80mmol)、PdCl2(dppf)-DCM(6.5mg，0.0080mmol)、KOAc(39mg，0.40mmol)及二噁烷(796μl)。反應混合物用氬氣鼓泡10分鐘，隨後將其密封且加熱至90℃隔夜。在冷卻至室溫後，將反應物分配於DCM與水之間，在相分離後用DCM(3×)萃取水相。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。粗材料直接用於下一步驟中，假定定量產量。
步驟2：製備(1-(5-(3-氰基-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P1，步驟6；300mg，1.19mmol)、(4-甲基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1158mg，1.19mmol)、Pd(Ph3P)4(138mg，0.119mmol)及Na2CO3(2M aq，3.6mL，7.14mmol)於二噁烷(6.0mL)中之混合物用氬氣鼓泡10分鐘，隨後加熱至80℃隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應物用水(10mL)稀釋且用4：1 DCM：IPA(5×10mL)萃取。合併之有機萃取物穿
過相分離器玻璃料，且濃縮濾液，隨後藉由矽膠層析法(0-10% MeOH於DCM中)純化，得到呈固體狀之標題產物(173mg，31%)。MS(apci)m/z=464.2(M+H)。
步驟3：製備4-(5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸酯)。向(1-(5-(3-氰基-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(173mg，0.336mmol)於DCM(2mL)中之溶液添加TFA(2mL)。在室溫下攪拌30分鐘後，反應物用Et2O(20mL)稀釋且過濾，得到標題產物(163mg，78%)。MS(apci)m/z=364.2(M+H)。
3-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(P167 55mg，0.18mmol)、1-(5-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺(R47，40mg，0.18mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(17mg，0.036mmol))及Pd2(dba)3(8.2mg，0.0089mmol)於1,4-二噁烷(891μL)及K3PO4(2M aq，267μL)中之混合物用氬氣鼓泡，隨後密封且加熱至80℃隔夜。在冷卻至室溫後，反應物用DCM稀釋，用水及鹽水洗滌，隨後乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物使用二氧化矽層析(0-20% MeOH於具有0.2% NH4OH之DCM中)純化，得到標題化合物(29mg，44%)。LCMS m/z=373.1(M+H)。
標題化合物(36mg，16%)藉由如描述於中間物P175中之類似方法製備，用(R)-2-(((3-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(中間物P140)替代3-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶。LCMS m/z=549.3(M+H)。
標題化合物(36mg，16%)藉由如描述於中間物P175中之類似方法製備，用(S)-2-(((3-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(中間物P146)替代3-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶。
LCMS m/z=549.3(M+H)。
步驟1：製備1-(5-硼并吡啶-2-基)-4-乙基哌啶-4-甲酸。用4-乙基哌啶-4-甲酸(4.7g，30mmol)及K2CO3(s)(5.0g，36mmol)處理2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡啶(2.0g，9.0mmol)於DMSO(18mL)中之溶液。所得混合物在80℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水稀釋且用20% MeOH/DCM萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(4.2g，定量產量)。該材料未經進一步純化即向下一步推進。MS(apci)m/z=320.2(M+H)。
步驟2：製備4-乙基-N-異丙基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 
-2-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醯胺。依序用DIEA(8.44mL，48.5mmol)、丙-2-胺(2.25mL，26.4mmol)及HATU(8.37g，22.0mmol)處理1-(5-硼并吡啶-2-基)-4-乙基哌啶-4-甲酸(2.45g，8.81mmol)於DMA(35mL)中之溶液，隨後在環境溫度下攪拌隔夜。所得混合物用水稀釋，且用20% MeOH/DCM萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由C18逆相層析法(0-80% ACN/水作為梯度溶離劑)純化粗殘
餘物，純淨地得到標題化合物(1.0g，36%產率)。MS(apci)m/z=411.2(M+H)。
步驟1：製備6-((6-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸第三丁酯。在N2(g)氛圍下，用十硼烷(6.9mg，0.057mmol)處理6-側氧基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸第三丁酯(40mg，0.19mmol)及6-甲氧基吡啶-3-胺(33mg，0.27mmol)於1：1 MeOH：DCE(1.5mL)中之溶液。在環境溫度下攪拌隔夜後，反應混合物用水淬滅。所得兩相混合物用DCM萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由二氧化矽層析(使用40-100% EtOAc/己烷作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(56mg，93%產率)。MS(apci)m/z=320.2(M+H)。
步驟2：製備N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-胺(TFA鹽)。用三氟乙酸(TFA)(0.40mL，5.26mmol)處理6-((6-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸第三丁酯(56mg，0.175mmol)於DCM(500μL)中之溶液，且在環境溫度下攪拌隔夜。反應混合物在真空中濃縮且藉由C18逆相層析法(5-95%水-具有0.01% TFA之ACN作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到呈TFA鹽形式之標題化合物。(25mg，65%產率)。MS(apci)m/z=220.1(M+H)。
步驟1：製備4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。用PPh 3 (231mg，0879mmol)處理6-甲氧基吡啶-3-醇(100mg，0.799mmol)及4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(161mg，0.799mmol)於THF中之溶液，隨後用Ar(g)鼓泡5分鐘。在環境溫度下攪拌時，用DIAD(186μL，0.959mmol)緩慢處理混合物。所得反應混合物在環境溫度下攪拌9小時，隨後在70℃下攪拌隔夜，隨後引入額外DIAD(186μL，0.959mmol)。在70℃下攪拌反應混合物4小時且隨後使其冷卻至環境溫度。在真空中濃縮反應混合物後，將殘餘物懸浮於DCM中且用飽和Na2CO3(aq)、水及鹽水洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(246mg，定量產量)。MS(apci)m/z=309.15(M+H)。
步驟2：製備2-甲氧基-5-(哌啶-4-基氧基)吡啶。用TFA(4.0mL，0.80mmol)處理4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(246mg，0.80mmol)於DCM(4.0mL)中之溶液，隨後在環境溫度下攪拌5分鐘，隨後引入額外TFA(1mL)。在環境溫度下攪拌45分鐘後，反應混合物在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析(1-9% MeOH於具有0.1-0.9% NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)純化粗殘餘物，純淨地得到標題化合物(127.5mg，77%產率)。MS(apci)m/z=209.1(M+H)。
用TEA(2.9mL，21.4mmol)處理N-第三丁氧基羰基-(R)-(-)-3-吡咯啶醇(2.0g，10.7mmol)於DCM(28mL)中之溶液。溶液冷卻至0℃ 30分鐘。隨後添加甲磺醯氯(868μL，11.2mmol)。在0℃下攪拌反應物30分鐘。反應物用DCM稀釋且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(5-95% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(2.83g，100%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 5.24(s,1H),3.55-3.38(m,3H),3.31-3.27(m,1H),3.23(s,3H),2.18-2.08(m,2H),1.40(s,9H)。
步驟1：製備4-乙基-4-(苯胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。用DIEA(3.649mL，2.095mmol)及苯胺(0.1051mL，1.152mmol)處理1-(第三丁氧基羰基)-4-乙基哌啶-4-甲酸(269.5mg，1.047mmol)及HATU(477.9mg，1.257mmol)於DMF(3.9mL)中之溶液。反應混合物在60℃下攪拌60小時。反應混合物用EtOAc稀釋且連續用水及飽和NaCl(aq)洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，348.1mg，1.047mmol)。MS(apci)m/z=233.2(M+H-Boc)。
步驟2：製備4-乙基-N-苯基哌啶-4-甲醯胺。用TFA(2mL)處理4-乙
基-4-(苯胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(348.1mg，1.047mmol)於DCM(2mL)中之溶液且在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮反應混合物。殘餘物用飽和NaHCO3(aq)稀釋且用4：1 DCM/IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，且在真空中濃縮，得到標題化合物(162.4mg，0.6990mmol，經歷兩個步驟66.7%產率)。MS(apci)m/z=233.1(M+H)。
步驟1：製備4-乙基-4-(異丁基胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。用DIEA(3.524mL，2.023mmol)及2-甲基丙-1-胺(81.38mg，1.113mmol)處理1-(第三丁氧基羰基)-4-乙基哌啶-4-甲酸(260.3mg，1.012mmol)及HATU(461.5mg，1.214mmol)於DMF(3.9mL)中之溶液。反應混合物在60℃下攪拌60小時。反應混合物用EtOAc稀釋且連續用水及飽和NaCl(aq)洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(1-95% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，216mg，1.012mmol)。MS(apci)m/z=213.2(M+H-Boc)。
步驟2：製備4-乙基-N-異丁基哌啶-4-甲醯胺。用TFA(1mL)處理4-乙基-4-(異丁基胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(216mg，1.012mmol)於DCM(1mL)中之溶液且在室溫下攪拌16小時。在真空中濃縮反應混合物。殘餘物用飽和NaHCO3(aq)稀釋且用4：1 DCM/IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，且在真空中濃縮，得到標題化合物(100.8
mg，0.3988mmol，經歷兩個步驟39%產率)。MS(apci)m/z=213.2(M+H)。
步驟1：製備4-(苯甲硫基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。用碳酸鉀(537.2mg，3.887mmol)處理4-巰基哌啶-1-甲酸第三丁酯(211.2mg，0.9718mmol)及苯甲基溴(199.5mg，1.166mmol)於DMF(3.9mL)中之溶液。反應混合物在70℃下攪拌60小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且連續用水及飽和NaCl(aq)洗滌。合併之有機萃取物在真空中濃縮，且殘餘物藉由二氧化矽層析(1-50% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(290.1mg，0.9436mmol，97%產率)。MS(apci)m/z=208.1(M+H-Boc)。
步驟2：製備4-(苯甲基磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向4-(苯甲硫基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(290.1mg，0.9436mmol)於DCM(9.5mL)中之溶液添加3-氯過氧苯甲酸(488.5mg，2.831mmol)。反應混合物在0℃下攪拌且逐漸升溫至室溫，隨後在室溫下攪拌16小時。反應混合物在真空中濃縮，且殘餘物藉由二氧化矽層析(0-95% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(假定理論產量，320.3mg，0.9436mmol)。MS(apci)m/z=240.1(M+H-Boc)。
步驟3：製備4-(苯甲基磺醯基)哌啶。用TFA(2mL，26mmol)處理4-(苯甲基磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(320.3mg，0.9436mmol)於DCM
(2mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。反應混合物用飽和NaHCO3(aq)洗滌，隨後用4：1 DCM/IPA萃取。合併之有機萃取物在真空中濃縮，得到標題化合物(138.0mg，0.5766mmol，經歷兩個步驟61.1%產率)。MS(apci)m/z=240.1(M+H)。
步驟1：製備4-(N-異丙基胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。用吡啶(722μL，8.93mmol)及丙-2-胺(460μL，5.36mmol)處理4-(氯磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.0137g，3.5723mmol)於DCM(2mL)中之混合物，隨後在環境溫度下攪拌隔夜。所得混合物用水(4×)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈足夠進行步驟2之純度之標題化合物(1.09g，定量產量)。MS(apci)m/z=207.2[(M-Boc)+H]。
步驟2：製備N-異丙基哌啶-4-磺醯胺。將粗製4-(N-異丙基胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.09g，3.56mmol)懸浮於DCM(5mL)中且用TFA(2.5mL，32mmol)處理。所得混合物在環境溫度下攪拌3小時，隨後在真空中濃縮混合物。將粗殘餘物懸浮於4：1 DCM：iPrOH中，且用飽和NaHCO3(aq)萃取。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(734mg，定量產量)。MS(apci)m/z=207.2(M+H)。
步驟1：製備4-((異丙氧基羰基)胺基)-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯。將4-胺基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(546.5mg，2.550mmol)及DIEA(1113μL，6.375mmol)於DCM(164.1μL)中之混合物冷卻至0℃，隨後用氯甲酸異丙酯(3825μL，3.825mmol)逐滴處理(超過10分鐘)。在使其逐漸升溫至環境溫度後，在環境溫度下攪拌混合物隔夜。混合物在真空中濃縮，且粗殘餘物藉由二氧化矽層析(使用0-100%己烷/EtOAc作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(746.6mg，97%產率)。MS(apci)m/z=201.2(M+H)。
步驟2：A部分：製備(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸異丙酯。用TFA(2.5mL，32mmol)逐滴處理4-((異丙氧基羰基)胺基)-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(315.0mg，1.049mmol)於DCM(4mL)中之混合物。所得混合物在環境溫度下攪拌1小時，隨後在真空中濃縮混合物。將粗殘餘物懸浮於DCM中，用飽和NaHCO3(aq)處理，且隨後用4：1 DCM：iPrOH萃取兩相混合物。水相經保留用於步驟2：B部分。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(96.0mg，46%產率)。MS(apci)m/z=201.2(M+H)。
步驟2：B部分：製備(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸異丙酯鹽酸鹽。
藉由添加2M HCl(aq)將水性萃取物之pH調節至pH 2自水相中萃取呈HCl鹽形式之額外標題化合物。酸化水性萃取物在真空中濃縮，將體積減
少一半。用二噁烷濕磨此混合物，得到沈澱，其藉由過濾收集。隨後風乾該等固體得到標題化合物之HCl鹽(182.7mg，基於預期回收定量產量)。MS(apci)m/z=201.2(M+H)：
用DIEA(921.0μL，5.273mmol)處理(3S,4S)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(355.5mg，1.758mmol)於DCM(2mL)中之溶液，隨後在0℃下攪拌30分鐘。用異戊醯基氯化物(235.7μL，1.933mmol)逐滴處理0℃混合物。所得混合物攪拌20分鐘，其後使溫度逐漸達至環境溫度。反應混合物用DCM稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物直接藉由二氧化矽層析(使用20-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(487.2mg，97%產率)。MS(apci)m/z=187.2([M-boc]+H)。
用12M HCl(aq)(139.7μL,1.701mmol)處理(3S,4S)-3-羥基-4-(3-甲基丁醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物R20；487.2mg，1.701mmol)於二噁烷(2.0mL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌2小
時，隨後在真空中濃縮混合物，得到標題化合物(378mg，100%產率)。MS(apci)m/z=187.2(M+H-Boc)。
用TFA(2.0mL，25.96mmol)處理哌啶-1,4-二羧酸1-(第三丁酯)4-乙酯(321.9mg，1.251mmol)於DCM(2.0mL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜，隨後在真空中濃縮混合物。將粗殘餘物懸浮於二噁烷中，且用12M HCl(aq)處理。所得混合物在真空中濃縮，得到標題化合物(240mg，99%產率)。
在環境溫度下攪拌2-異氰酸酯基丙烷(50.5mg，0.593mmol)於DCM(2mL)及12M HCl(aq)(2.44μL，0.0297mmol)中之溶液5分鐘，隨後添加至4-羥基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(172.1mg，0.7994mmol)。反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜，隨後引入額外2-異氰酸酯基丙烷(50.5mg，0.593mmol)及12M HCl(aq)(2.44μL，0.0297mmol)。所得混合物在環境溫度下攪拌3小時，隨後引入另一當量2-異氰酸酯基丙烷(50.5mg，0.593mmol)。在環境溫度下攪拌隔夜後，反應混合物在真空中濃縮。粗殘餘物直接藉由二氧化矽層析(使用0-100%己烷/EtOAc作為梯度溶
離劑)純化，純淨地得到標題化合物(180mg，定量產量)。MS(apci)m/z=201.2(M+H)。
用TFA(1.0mL，13.0mmol)處理4-((異丙基胺甲醯基)氧基)-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物R23；60mg，0.20mmol)於DCM(1.0mL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，隨後在真空中濃縮混合物。將粗殘餘物懸浮於二噁烷(1mL)中，且用兩滴濃HCl(aq)處理。所得混合物在真空中濃縮，得到標題化合物(50mg，定量產量)。MS(apci)m/z=201.2(M+H)。
使用與針對氯甲酸(S)-四氫呋喃-3-酯(中間物R54)所描述類似之程序製備及處理標題化合物(93.3mg，0.693mmol，假定定量產量)，用環丁醇(54.3μl，0.693mmol)替代(S)-四氫呋喃-3-醇(100mg，1.13mmol)。
步驟1：製備1-甲氧基環丙烷-1-甲酸甲酯。依序用碘甲烷(1.56mL，
25.0mmol)及NaH(60重量%於礦物油中；1.00g，25.0mmol)處理1-羥基-1-環丙烷甲酸(1.02g，9.99mmol)於DMF(33mL)中之溶液，隨後在環境溫度下攪拌16小時。所得混合物用水稀釋，且隨後用Et2O(2×)萃取。合併之有機萃取物依序用水(3×)及鹽水(1×)洗滌，且隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈足夠進行步驟2之純度之標題化合物(1.30g，定量產量)。
步驟2：製備1-甲氧基環丙烷-1-甲酸。用2.0M KOH(aq).(14.99mL，29.97mmol)處理粗製1-甲氧基環丙烷-1-甲酸甲酯(步驟1；假定1.30，9.99mmol)於1：1 THF：MeOH(60mL)中之溶液，隨後在環境溫度下攪拌60小時。所得混合物用Et2O稀釋，且用1.0M NaOH(aq)(2×)萃取。合併之水性萃取物藉由添加4.0M HCl(aq)酸化至pH約2，隨後用DCM(2×)萃取。合併之DCM萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(240mg，99%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.56(s,1H),3.29(s,3H),1.14-1.04(m,4H)。
用甲醛(37重量%於具有5-15% MeOH穩定劑之水中；2.79mL，37.4mmol)處理(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4.9980g，24.955mmol)於DCM(10mL)中之溶液，且在環境溫度下攪拌2.5小時。反應混合物用NaBH(AcO)3(7.9334mg，37.432mmol)處理，且在室溫下攪拌隔夜。在真空中濃縮反應混合物。殘餘物用4：1 DCM：iPrOH稀釋，且過濾。依序用
飽和NaHCO3(aq)(2×)及水萃取濾液。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，純淨地得到標題化合物(3.9335g，74%產率)。MS(apci)m/z=215.2(M+H)。
用TFA(1.5mL，19.5mmol)處理(S)-3,4-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(中間物R27；3.9335g，18.354mmol)於DCM(2.0mL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜，隨後在真空中濃縮混合物。殘餘物用4：1 DCM：iPrOH稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)萃取。水性萃取物用4：1 DCM：iPrOH反萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，純淨地得到標題化合物(2.0g，95%產率)。MS(apci)m/z=115.3(M+H)。
步驟1：製備4-(二甲胺基)-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。用甲醛(37重量%於具有5-15% MeOH穩定劑之水中；64.7μl，0.861mmol)及NaBH(AcO)3(365mg，1.72mmol)處理4-胺基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(50.2mg，0.172mmol)於DCM(1.15mL)中之溶液，且在環境溫度下攪拌1小時。反應混合物用水稀釋且兩相混合物用
DCM(3×)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌。在再次用DCM反萃取所有水性萃取物後，合併所有DCM萃取物且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由二氧化矽層析(50-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH於EtOAc中)純化，純淨地得到標題化合物(55mg，100%產率)。MS(apci)m/z=320.2(M+H)。
步驟2：製備N,N-二甲基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)。用TFA(1mL，6.51mmol)處理4-(二甲胺基)-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(55mg，0.172mmol)於DCM(2mL)中之混合物。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜，隨後在真空中濃縮混合物，得到標題化合物(77.0mg，定量產量)。MS(apci)m/z=220.1(M+H)。
步驟1：製備4-(2-(二甲胺基)乙醯胺基)-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。依序用HATU(78.3mg，0.206mmol)、DIEA(59.8μL，0.343mmol)及N,N-二甲基甘胺酸(19.5mg，0.189mmol)處理4-胺基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-甲酸1第三丁酯(50mg，0.172mmol)於DCM(1144μL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜，且隨後直接藉由C18逆相層析法(使用5-95% ACN/具有0.1% TFA之水作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。將TFA鹽懸浮於MeOH(5mL)
中，藉由鹼性樹脂(Stratospheres P1-HCO3)溶離，純淨地得到標題化合物(50mg，77%產率)。MS(apci)m/z=377.2(M+H)。
步驟2：製備2-(二甲胺基)-N-(4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)乙醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)。用TFA(1mL，13.07mmol)處理4-(2-(二甲胺基)乙醯胺基)-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(50mg，0.13mmol)於DCM(1mL)中之混合物。所得混合物在環境溫度下攪拌1小時，得到標題化合物(50mg，75%產率)。MS(apci)m/z=277.2(M+H)。
表aaa中之化合物使用與用於合成2-(二甲胺基)-N-(4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)乙醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(中間物R30)類似之2步程序製備，用(1.0-1.1當量)之適當甲酸替代步驟1中之N,N-二甲基甘胺酸。
步驟1：製備(R)-4-(1-甲基吡咯啶-2-甲醯胺基)-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。依序用HATU(78.3mg，0.206mmol)、DIEA(59.8
μL，0.343mmol)及N-甲基-D-脯胺酸鹽酸鹽(28.4mg，0.172mmol)處理4-胺基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-甲酸1第三丁酯(50mg，0.172mmol)於DCM(1144μL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜，且隨後直接藉由C18逆相層析法(使用5-95% ACN/具有0.1% TFA之水作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。將TFA鹽懸浮於MeOH(5mL)中，藉由鹼性樹脂(Stratospheres P1-HCO3)溶離，純淨地得到標題化合物(55mg，80%產率)。MS(apci)m/z=408.3(M+H)。
步驟2：製備(R)-1-甲基-N-(4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-甲醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)。用TFA(1mL，13.07mmol)處理(R)-4-(1-甲基吡咯啶-2-甲醯胺基)-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(55mg，0.14mmol)於DCM(1mL)中之混合物。所得混合物在環境溫度下攪拌1小時，隨後在真空中濃縮混合物，得到標題化合物(55mg，76%產率)。MS(apci)m/z=303.2(M+H)。
步驟1：製備(R)-4-(2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)丙醯胺基)-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。依序用HATU(80.3mg，0.211mmol)、DIEA(61.3μL，0.352mmol)及(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-D-丙胺酸(58.0mg，0.176mmol)處理4-胺基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-甲酸
1第三丁酯(51.3mg，0.176mmol)於DCM(880μL)中之溶液，隨後在環境溫度下攪拌2天。反應混合物用水洗滌，隨後經Na2SO4(s)乾燥，過濾，且濃縮。粗產物藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% MeOH/EtOAc)純化，純淨地得到標題化合物(107mg，定量產量)。MS(apci)m/z=585.2(M+H)。
步驟2：製備(R)-(1-側氧基-1-((4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯雙(2,2,2-三氟乙酸酯)。用TFA(0.5mL，6.53mmol)處理(R)-4-(2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)丙醯胺基)-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(55mg，0.14mmol)於DCM(1mL)中之混合物。所得混合物在環境溫度下攪拌1小時，隨後在真空中濃縮混合物，得到標題化合物(130mg，100%產率)。MS(apci)m/z=485.2(M+H)。
步驟1：製備(R)-4-(2-甲氧基丙醯胺基)-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。依序用HATU(80.3mg，0.211mmol)、DIEA(61.3μL，0.352mmol)及(R)-(+)-2-甲氧基丙酸(18.9μL，0.176mmol)處理4-胺基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-甲酸1第三丁酯(51.3mg，0.176mmol)於DCM(880μL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜。反應混合物直接
藉由二氧化矽層析(使用步進梯度之0-100% EtOAc/Hex，隨後0-10% MeOH/EtOAc)純化，純淨地得到標題化合物((0.176mmol，假定定量產量)，其直接用於步驟2中。MS(apci)m/z=378.2(M+H)。
步驟2：製備(R)-2-甲氧基-N-(4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)丙烯醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)。用TFA(1mL，13.07mmol)處理(R)-4-(2-甲氧基丙醯胺基)-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(步驟1；0.176mmol)於DCM(1mL)中之混合物。混合物在環境溫度下攪拌1小時，隨後在真空中濃縮混合物，得到標題化合物(123mg，定量產量)。MS(apci)m/z=278.2(M+H)。
用TFA(0.25mL，3.27mmol)處理4-胺基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-甲酸1第三丁酯(200mg，0.686mmol)於DCM(0.25mL)中之混合物。所得混合物在環境溫度下攪拌1.75小時，隨後在真空中濃縮混合物，得到標題化合物(287mg，100%產率)。MS(apci)m/z=192.2(M+H)
步驟1：製備4-(羥基甲基)哌啶-1,4-二羧酸1-(第三丁酯)4-乙酯。將哌啶-1,4-二羧酸1-第三丁酯4-乙酯(6.86g，26.6mmol)於THF(30mL)中
之溶液冷卻至-40℃。低溫溶液用LiHMDS(53.3mL，53.3mmol)緩慢處理且在-40℃下攪拌1小時。隨後添加三聚甲醛(3.20g，106.6mmol)，且使反應混合物升溫至環境溫度，隨後攪拌14小時。反應用水及飽和NaHCO3(aq)淬滅，隨後用DCM(3×)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(10.6g，定量產量)。粗殘餘物部分(1g)直接藉由二氧化矽層析(使用9：1至1：1己烷：EtOAc作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物，其直接用於步驟2中。MS(apci)m/z=188.1(M+H-Boc)。
步驟2：製備4-(羥基甲基)哌啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽。用12M HCl(aq)(725μL，8.70mmol)逐滴處理4-(羥基甲基)哌啶-1,4-二羧酸1-(第三丁酯)4-乙酯(250mg，0.870mmol)於MeOH(1740μL)中之溶液，隨後在環境溫度下攪拌隔夜。反應混合物用MeOH稀釋，且在真空中濃縮。所得殘餘物用EtOAc(5mL)及ACN(5mL)濕磨，隨後在真空中濃縮，純淨地得到標題化合物(195mg，100%產率)。
在壓力容器中，用1,4-二溴苯(5.45g，23.1mmol)、Pd2(dba)3(0.705g，0.770mmol)、(±)-BINAP(0.959g，1.54mmol)及Cs2CO3(s)(7.53g，23.1mmol)處理4-((第三丁氧基羰基)胺基)哌啶-4-甲酸甲酯(1.99g，7.70mmol)於二噁烷(77mL)中之溶液，且用Ar(g)鼓泡。密封容器，且
在90℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋，且用水(2×)及鹽水(1×)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由二氧化矽層析(使用5-75%己烷-EtOAc作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(377.4mg，81%產率)。MS(apci)m/z=415.2(M+2具有Br圖案)。
在壓力管中，用N2(g)鼓泡3-溴吡啶(304.9μL，3.165mmol)、(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(678.2mg，3.165mmol)及Cs2CO3(s)(2.062g，6.329mmol)於二噁烷(15mL)中之懸浮液5分鐘，隨後用X-phos(150.9mg，0.3165mmol)及Pd2(dba)3(144.9mg，0.1582mmol)處理。所得混合物用N2(g)鼓泡。密封容器後，在90℃下攪拌反應混合物60小時。在冷卻至環境溫度後，所得懸浮液用水(25mL)稀釋且用DCM(2×25mL)萃取。合併之有機萃取物經無水MgSO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由二氧化矽層析(0-50%丙酮/己烷)純化，得到標題化合物(639.9mg，81%產率)。MS(apci)m/z=292.2(M+H)。
將(4-甲基-1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物R44；50mg，0.172mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液冷卻至0℃，隨後用NBS(30.5mg，0.172mmol)處理。所得混合物在0℃下攪拌1小時，且隨後用水稀釋。兩相混合物用DCM(2×1mL)萃取。合併之有機萃取物經部分濃縮且直接藉由二氧化矽層析(0-90%丙酮/己烷)純化，得到標題化合物(50.2mg，79%產率)。MS(apci)m/z=372.2(M+H)。
在密封容器中，在60℃下攪拌(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1.44g，6.71mmol)、2,5-二氯吡嗪(1.00g，6.71mmol)及K2CO3(s)(4.64g，33.6mmol)於二噁烷(67.1mL)中之混合物60小時。在冷卻至環境溫度後，所得懸浮液用EtOAc稀釋，經由Celite®過濾且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化，得到標題化合物(657mg，30%產率)。MS(apci)m/z=327.1(M+H)。
用TFA(0.25mL，3.27mmol)處理(1-(5-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物R46；500mg，1.53mmol)於DCM(0.5
mL)中之混合物。所得混合物在環境溫度下攪拌2小時，隨後在真空中濃縮混合物，得到標題化合物(696mg，定量產量)。MS(apci)m/z=227.1(M+H)。
依序用2-氯-6-甲基苯甲酸(1.345g，7.89mmol)、HATU(1.999g，5.26mmol)及DIEA(4.6mL 26.3mmol)處理1-(5-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(中間物R47；596mg，1.31mmol)於DCM(26mL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜，隨後在真空中濃縮混合物。粗殘餘物藉由二氧化矽層析(0-60% EtOAc於己烷中)純化，得到標題化合物(360mg，72%產率)。MS(apci)m/z=379(M+H)。
在壓力容器中，2-氯-N-(1-(5-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-甲基苯甲醯胺(中間物R48；730mg，1.92mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(4.888g，19.2mmol)、KOAc(944mg，9.62mmol)及
PdCl 2 (dppf)˙CH 2 Cl 2 (157mg，0.192mmol)於二噁烷(19.25mL)中之混合物用Ar(g)鼓泡。密封容器，且混合物在80℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋，且藉由GF/F濾紙過濾。濾過物在真空中濃縮，且殘餘物用戊烷(50mL)濕磨。所得懸浮液經音波處理4分鐘，且隨後過濾。收集固體，得到標題化合物(980mg，54%產率)。MS(apci)m/z=389.1(M+H)。
在壓力容器中，在二噁烷(8.9mL)中合併(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.23g，1.1mmol)、2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)嘧啶(0.2g，0.89mmol)及K2CO3(s)(944mg，9.62mmol)之混合物。密封容器，且反應混合物在60℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物作為含有標題化合物(假定370mg，定量產量)之懸浮液保藏(亦即不經進一步處理、純化或分離)。MS(apci)m/z=419.3(M+H)。
在環境溫度下攪拌4-(6-(4-胺基-4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P56，78.5mg，0.200mmol)、TsCl(114mg，0.600mmol)、DMAP(4.89mg，0.0400mmol)及TEA(139μL，1.00mmol)於DCM(3mL)中之混合物1.5小時，隨後引入額外TsCl(38mg，0.20mmol)。在環境溫度下攪拌另外15小時後，所得混合物直接藉由二氧化矽層析(使用0-50% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(55mg，52%產率)。MS(apci)m/z=529.2(M+H),551.2(M+Na)。
依序用苯磺醯氯(33μL，0.25mmol)及DMAP(1.2mg，0.01mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P56，40mg，0.10mmol)及TEA(57μL，0.41mmol)於DCM(2mL)中之懸浮液。所得混合物在環境溫度下攪拌22小時。反應混合物直接藉由二氧化矽層析(0-70% EtOAc於己烷中)純化，得到標題化合物(26mg，50%產率)。MS(apci)m/z=515.2(M+H),537.1(M+Na)。
在90℃下攪拌2,5-二氯吡嗪(217mg，1.46mmol)、((3S,4S)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(300mg，1.387mmol)及K2CO3(575mg，2.25mmol)於DMSO(2.3mL)中之溶液12小時，隨後在室溫下攪拌隔夜。將反應物用水(15mL)稀釋且用DCM(3×15mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(15mL)洗滌，經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗產物藉由二氧化矽層析(0-15% MeOH/DCM)，隨後逆相層析法(0至98% MeCN/水)純化。合併含有產物之溶離份，濃縮以移除大部分ACN，用飽和NaHCO3(15mL)稀釋且用DCM(3×15mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(15mL)洗滌且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(180.7mg，40%產率)。MS(apci)m/z=329.2(M+H)。
在0℃下攪拌三光氣(111mg，0.375mmol)於DCM(284μL)中之溶液，同時依序逐滴添加(S)-四氫呋喃-3-醇(100mg，1.13mmol)及吡啶(91.8μL，1.13mmol)於DCM(0.15mL)中之溶液。所得混合物在0℃下攪拌1.5小時，隨後在環境溫度下攪拌另外0.5小時。所得混合物經過濾以移除吡啶鎓固體。收集DCM中含有標題化合物之濾液且如用於後續步驟
中，假定定量產量。
步驟1：製備4-(2-氟苯甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯。向冷卻至-78℃之氯化(2-氟苯甲基)鎂(0.5M於Et2O中，2.4mL，1.227mmol)之溶液分批添加4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(203.7mg，1.022mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑後，將殘餘物溶解於DCM中且用水及鹽水洗滌。有機層經濃縮且粗材料用二氧化矽層析(0-70% EtOAc於己烷中)處理，得到呈無色油狀之標題化合物(143.9mg，45.5%)。MS(apci)m/z=210.2(M+H-Boc)。
步驟2：製備4-(2-氟苯甲基)哌啶-4-醇鹽酸鹽。用濃HCl(0.038mL，0.46mmol)處理4-(2-氟苯甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(143.9mg，0.4651mmol)於1,4-二噁烷(0.5mL)中之溶液且在室溫下攪拌1小時。在減壓下移除溶劑，得到呈無色油狀之標題產物(114mg，99%產率)。MS(apci)m/z=210.1(M+H)。
步驟1：製備4-羥基-4-(2-甲氧基苯甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向冷
卻至-78℃之氯化(2-甲氧基苯甲基)鎂(0.25M於2-甲基四氫呋喃中，4.8mL，1.2mmol)之溶液分批添加4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(207.0mg，1.04mmol)。反應物在-78℃下攪拌2小時，隨後用飽和NH4Cl(aq.)淬滅反應。在相分離後，水相用EtOAc(3×)萃取。合併有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-70% EtOAc於己烷中)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(64.1mg，19%)。MS(apci)m/z=222.2(M+H-Boc)。
步驟2：製備4-(2-甲氧基苯甲基)哌啶-4-醇鹽酸鹽。標題產物(51mg，99%)根據針對製備中間物R55，步驟2所述之程序製備。MS(apci)m/z=222.2(M+H)。
步驟1：製備4-(4-氟苯甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯。向冷卻至0℃之氯化(4-氟苯甲基)鎂(0.5M於2-甲基四氫呋喃中，7.5mL，3.75mmol)之溶液分批添加4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(496.4mg，2.49mmol)。混合物在0℃下攪拌30分鐘，隨後用飽和NH4Cl(aq)淬滅反應。在相分離後，水相用EtOAc(3×)萃取。合併有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-70% EtOAc於己烷中)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(950.5mg，73%)。MS(apci)m/z=210.2(M+H-Boc)。
步驟2：製備4-(2-甲氧基苯甲基)哌啶-4-醇鹽酸鹽。標題產物(51
mg，99%)根據針對製備中間物R55，步驟2所述之程序製備。MS(apci)m/z=210.1(M+H)。
步驟1：製備4-羥基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。在氬氣下向在真空下乾燥且加熱之燒瓶添加2,6-二甲基吡啶(0.06mL，0.5mmol)及無水THF(1.1mL)。冷卻至-78℃後，引入n-BuLi(2.5M於THF中，0.17mL，0.43mmol)。使反應物升溫至0℃，隨後再次冷卻至-78℃，且添加1-苯甲基哌啶-4-酮(66mg，0.33mmol)。使反應物緩慢升溫至室溫且攪拌3小時，隨後將其分配於DCM與水之間。在相分離且用DCM(2×)萃取水相後，合併有機萃取物，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。粗產物藉由二氧化矽層析(0-20% MeOH於DCM中)純化，得到標題化合物(73mg，71%)。MS(apci)m/z=307.2(M+H)。
步驟2：製備4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-醇。在室溫下攪拌4-羥基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(73mg，0.24mmol)於DCM(3mL)及TFA(2mL)中之混合物2小時，隨後將其濃縮。將殘餘物溶解於極少量MeOH中且穿過P1-HCO3樹脂塞。在減壓下移除溶劑，產生具有定量產量之標題化合物。MS(apci)m/z=207.1(M+H)。
步驟1：製備4-羥基-4-(3-甲氧基苯甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向冷卻至0℃之氯化(3-甲氧基苯甲基)鎂(0.25M於2-甲基四氫呋喃中，15mL，3.75mmol)之溶液分批添加4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(678mg，3.40mmol)。使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜，隨後用飽和NH4Cl(aq.)淬滅。在相分離後，水相用EtOAc(3×)萃取。合併有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-70% EtOAc於己烷中)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(1.09g)。MS(apci)m/z=222.2(M+H-Boc)。
步驟2：製備4-(3-甲氧基苯甲基)哌啶-4-醇鹽酸鹽。標題產物根據針對製備中間物R55，步驟2所述之程序製備。MS(apci)m/z=222.1(M+H)。
步驟1：製備4-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯。3-氯-2-甲基吡啶(64.2mg，0.50mmol)於THF(1mL)中之溶液用N2鼓泡且冷卻至-78℃，隨後逐滴添加正丁基鋰(2.5M THF，0.16mL，0.41mmol)。在-78℃下攪拌45分鐘後，將混合物升溫至室溫且攪拌2小時，隨
後再次冷卻至-78℃。逐滴添加4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(74.2mg，0.37mmol)於THF(1.5mL)中之溶液。在-78℃下攪拌2小時後，將混合物升溫至室溫且攪拌2天。反應物隨後分配於EtOAc與飽和NH4Cl(aq)之間。在相分離後，水相用EtOAc(3×)萃取。合併有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(10-90% EtOAc於己烷中)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(103.5mg，85%)。MS(apci)m/z=227.1(M+H-Boc)。
步驟2：製備4-((3-氯吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-醇。用TFA(1.5mL)處理4-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(103.5mg，0.32mmol)於DCM(1.5mL)中之溶液且在室溫下攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑後，用NaHCO3(飽和)處理殘餘物且用4：1 DCM/IPA(4×)萃取。將合併之有機萃取物穿過相分離器玻璃料且濃縮，得到呈無色油狀之標題產物(71.1mg，99%)。MS(apci)m/z=227.1(M+H)。
步驟1：製備4-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯。3-氯-5-甲基吡啶(279mg，2.51mmol)於THF(1.5mL)中之溶液用N2鼓泡且冷卻至-78℃，隨後逐滴添加丁基鋰(2.5M THF，0.79mL，1.99mmol)。在攪拌5分鐘後，逐滴添加4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(359.7mg，1.805mmol)於THF(1.5mL)中之溶液，且繼續攪拌再5分鐘。反應
物隨後用飽和NH4Cl(aq)淬滅且過濾。在相分離後，用水洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。粗材料藉由二氧化矽層析(10-90% EtOAc於己烷中)純化，得到呈無色油狀之標題產物(104.9mg，18.7%)。MS(apci)m/z=211.1(M+H-Boc)。
步驟2：製備4-((5-氟吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-醇。標題產物根據針對製備中間物R60，步驟2所述之程序製備。MS(apci)m/z=211.2(M+H)。
表R1中之化合物使用如針對製備中間物R56(方法A)、中間物R57(方法B)、中間物R60(方法C)、中間物R55(方法D)或中間物R58(方法E)所描述之類似方法製備，針對步驟1使用適當試劑及層析條件。
用DIEA(0.86mL，4.90mmol)處理4-((3-氯吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-醇(R60，222.0mg，0.98mmol)及2,5-二氯吡嗪(145.9mg，0.98mmol)於DMSO(2mL)中之溶液且在100℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫後，反應物用H2O稀釋且用4：1 DCM/IPA(3×)萃取。合並且濃縮有機萃取物。粗殘餘物藉由二氧化矽層析(20-80% EtOAc於己烷中)純化，得到呈無色油狀之標題產物(206.7mg，62%產率)。MS(apci)m/z=339.1(M+H)。
標題產物(460mg，59%)根據對於製備中間物R69所述之程序製備，用4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-醇(中間物R68)替代4-((3-氯吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-醇。MS(apci)m/z=323.1(M+H)。
標題產物(550mg，96%)根據對於製備中間物R69所述之程序製備，用4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-醇二鹽酸鹽替代4-((3-氯吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-醇。MS(apci)m/z=305.1(M+H)。
步驟1：製備4-苯甲基哌啶-4-胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)。在室溫下攪拌4-胺基-4-苯甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(210mg，0.723mmol)於DCM(2mL)及TFA(1mL)中之混合物約3小時，隨後將其濃縮，得到假定定量產量之標題化合物。MS(apci)m/z=191.2(M+H)。
步驟2：製備4-苯甲基-1-(5-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-胺。向2,5-二氯吡嗪
(0.1316mL，0.7243mmol)於DMSO(10mL)中之溶液添加K2CO3(300.3mg，2.173mmol)，隨後添加4-苯甲基哌啶-4-胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(303mg，0.72mmol)。反應物經密封且在75℃下加熱隔夜。在冷卻至室溫後，用EtOAc(10mL)及水(20mL)稀釋反應物。在相分離後，水相用EtOAc(2×)萃取。合併之有機萃取物經濃縮且直接用於下一步驟中。MS(apci)m/z=303.1(M+H)。
用(6-(4-乙基-4-(異丙基胺甲醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)硼酸(中間物R3；38.0mg，0.119mmol)及2MK2CO3(aq)(79.3μL，0.159mmol)處理4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P1，B部分步驟6；20mg，0.0793mmol)於二噁烷(33.7mL)中之經攪拌溶液。混合物用N2(g)淨化5分鐘，隨後用X-Phos(7.56mg，0.0159mmol)及Pd2(dba)3(3.63mg，0.00397mmol)處理，且再次用N2(g)淨化另外5分鐘。所得反應混合物在80℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水稀釋且兩相混合物用EtOAc萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析(0-10% MeOH/DCM於EtOAc中作為梯度
溶離劑)純化粗殘餘物，純淨地得到標題化合物(29.2mg，82%產率)。MS(apci)m/z=447.2(M+H)。
用(S)-哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(180mg，0.91mmol)及K2CO3(s)(170mg，1.2mmol)處理6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6；0.086g，0.30mmol)於DMSO(709μL)中之懸浮液，在110℃下攪拌隔夜。反應混合物冷卻至環境溫度，且隨後用DCM稀釋。所得混合物之pH藉由添加飽和NH4Cl(aq)調節至約pH 7。兩相混合物用DCM萃取，且合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且真空濃縮。粗殘餘物藉由二氧化矽層析(0-15% MeOH/EtOAc作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(94mg，67%產率)。MS(apci)m/z=463.3(M+H)。
用TFA(49.7μL，0.6486mmol)處理(S)-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(實例2；10mg，0.0216mmol)於DCM(500μL)中之溶液且在環境溫度下攪拌隔夜。反應混合物用DCM稀釋且直接藉由C18逆相層析法(20-80% ACN/具有0.1%甲酸之水作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(5.7mg，73%產率)。MS(apci)m/z=363.2(M+H)。
步驟1：製備(S)-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯2,2,2-三氟乙酸酯。用TEA(94μL，0.675mmol)及碘甲烷(1滴，大致3.5μL，0562mmol)於DMA(250μL)中之溶液處理(S)-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-
基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(實例2；0.026g，0.0562mmol)於DMA(250μL)中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌2小時，隨後引入額外濃縮碘甲烷(2滴，大致7μL，1.1mmol)。使反應混合物在0℃下攪拌隔夜。歸因於不充分反應進展，用NaH(60%於礦物油中；3mg，0.125mmol)處理反應混合物。使所得混合物在環境溫度下攪拌6小時，且隨後添加額外濃縮碘甲烷(4滴，大致14μL，2.25mmol)。反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜，且隨後用DCM中之水淬滅。所得兩相混合物用DCM萃取，且合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且真空濃縮。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.01% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(13.7mg，51%產率)。MS(apci)m/z=477.3(M+H)。
步驟2：製備(S)-6-乙氧基-4-(6-(3-(甲胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。用TFA(22.0μL，0.288mmol)處理(S)-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯2,2,2-三氟乙酸酯(步驟1，13.7mg，0.0288mmol)於DCM(500μL)中之溶液，在環境溫度下攪拌5小時。反應混合物用MeOH(1mL)稀釋且直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.01% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(9.7mg，90%產率)。MS(apci)m/z=377.2(M+H)。
在環境溫度下攪拌(S)-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(實例2；20mg，0.0432mmol)及甲醛(130μL，0.140mmol)於甲酸(326μL)中之溶液4小時，且隨後在90℃下攪拌另外2小時。歸因於不充分反應進展，用NaH(60%於礦物油中；3mg，0.125mmol)處理反應混合物。所得混合物用飽和NH4Cl(aq)淬滅。所得兩相混合物在真空中濃縮。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.01% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(5.5mg，33%產率)。MS(apci)m/z=391.2(M+H)。
用甲基((3S,4S)-4-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(97mg，0.43
mmol)及K2CO3(s)(120mg，0.85mmol)處理6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6；0.060g，0.21mmol)於DMSO(1.0mL)中之懸浮液，在90℃下攪拌10小時。反應混合物冷卻至環境溫度且隨後藉由添加1：1水及飽和NH4Cl(aq)之混合物淬滅。所得混合物用DCM萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由C18逆相層析法(20-90% ACN/水作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(63mg，60%產率)。MS(apci)m/z=491.3(M+H)。
用TFA(98.3μL，1.284mmol)處理((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(實例6；63mg，0.13mmol)於DCM(0.5mL)中之懸浮液。反應混合物在環境溫度下攪拌5小時，且隨後在真空中濃縮。粗殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.01% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(41.1mg，82%產率)。MS(apci)m/z=391.2(M+H)。
用((3R,4R)-4-羥基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(200mg，0.92mmol)及K2CO3(s)(170mg，1.2mmol)處理6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6；87mg，0.31mmol)於DMSO(3.0mL)中之懸浮液，在110℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋，且混合物之pH藉由添加飽和NH4Cl(aq)調節至約pH 7。所得兩相混合物用DCM萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由C18逆相層析法(10-85% ACN於具有0.01% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物加上經Boc保護之標題化合物的2：1混合物。混合物隨後藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1w/w% TFA之水中)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(15mg，13%產率)。MS(apci)m/z=379.1(M+H)。
在90℃下攪拌6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6；30mg，0.11mmol)、2-(哌啶-4-基氧基)吡啶(28.4mg，0.159mmol)及TEA(44μL，0.319mmol)於DMA(500μL)中之懸浮液隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用水淬滅。所得兩相混合物用DCM萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由二氧化矽層析(40-100% EtOAc/己烷作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(23.6mg，50%產率)。MS(apci)m/z=441.2(M+H)。
標題化合物(18.6mg，40%產率)使用與針對實例9所描述之類似程序製備及純化，用2-(哌啶-4-基氧基)嘧啶替代2-(哌啶-4-基氧基)吡啶。MS(apci)m/z=442.3(M+H)。
標題化合物使用與針對實例6所描述之類似程序製備、淬滅及處理，用3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-醇替代((3R,4R)-4-羥基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。將粗殘餘物懸浮於19：1 Et2O：MeOH中，且過濾所得懸浮液，純淨地得到標題化合物(73.2mg，61%產率)。MS(apci)m/z=376.2(M+H)。
用NaH(3mg，0.12mmol)處理6-乙氧基-4-(6-(6-羥基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(實例11；15mg，0.040mmol)於DMA(500μL)中之低溫(0℃)懸浮液。將所得混合物升溫至環境溫度，隨後引入1-溴-2-甲氧基乙烷(56mg，0.40mmol)。在90℃下攪拌1小時後，將反應混合物冷卻至環境溫度且用水淬滅。所得混合物用額外水及鹽水稀釋，且用DCM萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-15% MeOH/EtOAc作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(7.7mg，44%產率)。MS(apci)m/z=434.2(M+H)。
用NaH(2.6mg，0.107mmol)處理6-乙氧基-4-(6-(6-羥基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(實例11；20mg，0.0533mmol)於DMSO(500μL)中之低溫(0℃)懸浮液，將所得混合物升溫至環境溫度，且添加2-氯嘧啶(18.3mg，0.160mmol)。在50℃下攪拌0.5小時後，將反應混合物冷卻至環境溫度且用水逐滴淬滅。所得混合物用額外水及鹽水稀釋，且隨後用DCM萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-15% MeOH/EtOAc作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(13.9mg，58%產率)。MS(apci)m/z=454.2(M+H)。
標題化合物使用與針對實例13所描述之類似方法製備，用2-氯吡啶替代2-氯嘧啶。藉由二氧化矽層析(40-100% EtOAc/己烷作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(11.3mg，47%產率)。(MS(apci)m/z=
453.2(M+H)。
步驟1：製備(3-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)胺基甲酸第三丁酯。在90℃下攪拌6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6；0.065g，0.23mmol)、(3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)胺基甲酸第三丁酯(98mg，0.46mmol)及K2CO3(s)(130mg，0.92mmol)於DMSO(500μL)中之懸浮液隔夜。反應混合物用DCM稀釋，且用水淬滅。所得兩相混合物用額外水及鹽水稀釋，且隨後用DCM萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(40-100% EtOAc/己烷作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(7.3mg，67%產率)。MS(apci)m/z=475.2(M+H)。
步驟2：製備4-(6-(6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸酯。用TFA(581μL，7.59mmol)處理(3-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)胺基甲酸第三丁酯(90mg，0.1896mmol)於DCM(1.25mL)中之溶液，且在環境溫度下攪拌隔夜。反應混合物在真空中濃縮，且殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.01% TFA
之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(8.72mg)。MS(apci)m/z=375.2(M+H)。
用K2CO3(s)(63.0mg，0.456mmol)處理6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6；64.4mg，0.228mmol)、N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-胺2,2,2-三氟乙酸酯(中間物R8；25mg，0.114mmol)於DMSO(500μL)中之懸浮液且在90℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用水淬滅。所得兩相混合物用DCM萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由二氧化矽層析(40-100% EtOAc/己烷作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(10.2mg，19%產率)。MS(apci)m/z=482.3(M+H)。
用(S)-3-羥基哌啶鹽酸鹽(0.050g，0.36mmol)及K2CO3(s)(40mg，0.29mmol)處理6-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P26；30mg，0.073mmol)於DMSO(1.5mL)中之溶液，且在110℃下攪拌2小時。在冷卻至環境溫度後，用水淬滅反應混合物。過濾所得懸浮液，且經分離固體藉由二氧化矽層析(0-20% MeOH於DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(7.5mg，27%產率)。MS(apci)m/z=380.1(M+H)。
用(S)-3-(第三丁氧羰基胺基)哌啶(0.12g，0.58mmol)及K2CO3(s)(80mg，0.58mmol)處理6-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P26；60mg，0.15mmol)於DMSO(2.9mL)中之溶液且在110℃攪拌1小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物藉由添加1M HCl(aq)中和。所得懸浮液用DCM萃取，且有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且真空濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-10% MeOH於DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到經Boc保護之標題化合物。將經Boc保護之材料溶解於DCM(3mL)中，隨後用二噁
烷(3mL)中之4N HCl處理。在環境溫度下攪拌隔夜後，反應混合物在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-100%[20% MeOH、2% NH4OH、78% DCM]於DCM中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(20mg，35%產率)。MS(apci)m/z=379.2(M+H)。
在110℃下攪拌6-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P26；111mg，0.269mmol)及N-(4-甲基-4-哌啶基)胺基甲酸第三丁酯(173mg，0.807mmol)於DMSO(2.5mL)中之溶液1小時。在冷卻至環境溫度後，用水淬滅反應混合物。所得懸浮液經過濾，且收集固體，純淨地得到標題化合物(65mg，49%產率)。MS(apci)m/z=493.2(M+H)。
用二噁烷(3mL,12mmol)中之4N HCl處理(1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(實例19；45mg，0.091mmol)於DCM(2mL)中之溶液且在環境溫度下攪拌2小時。所得混合物在真空中濃縮，得到呈HCl鹽形式之標題化合物。將鹽溶解於MeOH中，經由Agilent PL-HCO3 MP SPE過濾器過濾(以中和HCl鹽)，且在真空中濃縮，純淨地得到標題化合物(30mg，84%產率)。MS(apci)m/z=393.2(M+H)。
依序用DIEA(20μL，0.11mmol)及異戊醯基氯化物(5.1μL，0.042mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(實例20；15mg，0.038mmol)於DCM(191μL)中之溶液且在環境溫度下攪拌隔夜。反應混合物在真空中濃縮，且殘餘物藉由二氧化矽層析(0-20% MeOH於DCM中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(4.8mg，26%產率)。MS(apci)m/z=477.2(M+H)。
標題化合物使用與針對實例21所描述之類似程序製備，用異丁醯氯替代異戊醯基氯化物且使用5當量DIE。在藉由二氧化矽層析(0-20% MeOH於DCM中作為梯度溶離劑)純化後，純淨地分離標題化合物(3.8mg，21%產率)。MS(apci)m/z=463.2(M+H)。
標題化合物使用與針對實例21所描述之類似程序製備，用氯甲酸異丁酯(1當量)替代異戊醯基氯化物。在藉由二氧化矽層析(0-20% MeOH於DCM中作為梯度溶離劑)純化後，純淨地分離標題化合物(6.6mg，35%產率)。MS(apci)m/z=493.2(M+H)。
用(R)-2-羥基-3-甲基丁酸(5.42mg，0.0459)、HATU(17.4mg，0.0459mmol)及DIEA(26.6μL,0.153mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(實例20；15mg，0.038mmol)於DCM(764μL)中之溶液，且在環境溫度下攪拌隔夜。混合物在真空中濃縮，且隨後藉由二氧化矽層析(0-20% MeOH於DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到混雜有DIEA之標題化合物。將不純的殘餘物分配於MTBE與飽和NH4Cl(aq)之間。將合併之有機萃取物真空濃縮，純淨地得到標題化合物(1.6mg，9%產率)。MS(apci)m/z=493.2(M+H)。
依序用DIEA(20.0μL，0.115mmol)及異氰酸異丙酯(3.78μL，0.0382mmol)處理4-(6-(4-胺基-4--1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基乙氧基)吡
唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(實例20；15mg，0.038mmol)於無水DMA(191μL)中之溶液。在環境溫度下攪拌隔夜後，直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化反應混合物，純淨地得到呈TFA鹽形式之標題化合物。將鹽溶解於MeOH中，經由Agilent PL-HCO3 MP SPE管過濾以中和，且在真空中濃縮濾液，純淨地得到標題化合物(4.15mg，23%產率)。MS(apci)m/z=478.2(M+H)。
使用與針對實例25所描述之類似程序製備、純化及中和標題化合物(2.0，11%產率)，用1-異氰酸酯基-2-甲基丙烷替代異氰酸異丙酯。MS(apci)m/z=492.3(M+H)。
在90℃下攪拌4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；29.3mg，0.0898mmol)、4-苯甲基哌啶-4-醇(25.8mg，0.135mmol)及TEA(37.5μL，0.269mmol)於DMA(599μL)中之混合物隔夜。在冷卻至環境溫度後，用水稀釋反應混合物且用DCM洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95%水：具有0.1% TFA之ACN作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。將TFA鹽溶解於DCM中，且用飽和Na2CO3(aq)洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且真空濃縮，純淨地得到標題化合物(22.4mg，50%產率)。MS(apci)m/z=498.2(M+H)。
使用與針對實例27所描述之類似程序製備及純化標題化合物(10.8mg，28%產率)，用4-甲基哌啶-4-醇替代4-苯甲基哌啶-4-醇。MS(apci)m/z=422.1(M+H)。
用DIEA(74.8μL，0.428mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P46；36mg，0.0856mmol)、苯甲酸(20.9mg，0.171mmol)及HATU(35.8mg，0.0942mmol)於DCM(856μL)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中，隨後經由針筒過濾器過濾。濾液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(33.2mg，74%產率)。MS(apci)m/z=525.25(M+H)。
表N中之化合物使用與針對合成實例29所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代苯甲酸。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
用DIEA(62.4μL，0.358mmol)處理3-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸(中間物P47；32mg，0.072mmol)、丙-2-胺(11.7μL，0.143mmol)及HATU(29.9mg，0.358mmol)於DCM(715μL)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌隔夜。在真空中濃縮反應混合物。殘餘物藉由二氧化矽層析(1-6% MeOH於DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(8.3mg，24%產率)。MS(apci)m/z=489.3(M+H)。
表O中之化合物使用與針對合成實例32所描述之類似方法製備，用適當胺替代丙-2-胺。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物。
表O
在90℃下攪拌4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；29.7mg，0.0910mmol)、2-(哌啶-4-基氧基)吡啶(24.3mg，0.137mmol)及TEA(38.1μL，0.273mmol)於DMA(607μL)中之混合物隔夜。在冷卻至環境溫度後，用水稀釋反應混合物且用DCM洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1%
TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。將TFA鹽溶解於DCM中，且用飽和Na2CO3(aq)洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且真空濃縮，純淨地得到標題化合物(12.1mg，27%產率)。MS(apci)m/z=485.2(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.34(d,1H),8.20(s,1H),8.15(m,2H),7.71(dd,1H),7.58(m,1H),7.15(d,1H),6.86(m,1H),6.81(d,1H),6.74(d,1H),5.35(m,1H),4.06(m,2H),3.86(s,2H),3.55(m,2H),2.15(m,2H),1.88(m,2H),1.40(s,6H)。
表P中之化合物使用與針對合成實例35所描述之類似方法製備，用適當哌啶替代2-(哌啶-4-基氧基)吡啶。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。
用4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；51.8mg，0.159mmol)及TEA(43.4μL，0.317mmol)處理2-甲氧基-5-(哌啶-4-基氧基)吡啶(中間物R13；66.1mg，0.317mmol)於DMA(794μL)中之溶液。所得混合物用Ar(g)鼓泡且隨後在110℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用飽和NaHCO3(aq)及鹽水洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。將TFA鹽溶解於DCM中，且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。水性萃取物用DCM反萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且真空濃縮，純淨地得到標題化合物(41mg，50%產率)。MS(apci)m/z=515.2(M+H)。
在90℃下攪拌4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；42.7mg，0.131mmol)、3-苯氧基氧雜環丁烷(23.4mg，0.157mmol)及TEA(54.7μL，0.393mmol)於DMA(872μL)中之混合物隔夜。在冷卻至環境溫度後，用水稀釋反應混合物且
用DCM洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。將TFA鹽溶解於DCM中，且用飽和Na2CO3(aq)洗滌。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且真空濃縮，純淨地得到標題化合物(14.1mg，24%產率)。MS(apci)m/z=456.2(M+H)。
將6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，0.030g，0.11mmol)、三乙胺(0.044mL，0.32mmol)及4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-醇(0.041g，0.21mmol)合併於DMA(0.5mL)中且在90℃下攪拌5小時。反應混合物用DCM(5mL)、飽和NH4Cl(aq.，5mL)及水(20mL)稀釋。在相分離後，用DCM萃取含水層。合併之有機萃取物經乾燥(Na2SO4)、過濾、濃縮且藉由二氧化矽層析(30-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈固體狀之標題產物(0.022g，46%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.5(dq,1H),8.3(d,1H),8.15(s,1H),8.05(d,1H),7.65(qd,2H),7.15(qd,1H),7.1(d,1H),7.05(d,1H),6.75(d,1H),6.05(br s,1H),4.1(q,2H),3.45(m,2H),2.9(s,2H),1.6(m,4H),1.5(t,3H)。
LCMS(apci)m/z=455.2(M+H)。
步驟1：製備((3S,4R)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-羥基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。將6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，0.22g，0.76mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.66mL，3.81mmol)及((3S,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.23g，1.14mmol)合併於DMSO(1.5mL)中且在100℃下攪拌60小時。反應混合物用飽和NH4Cl稀釋且萃取至DCM中。合併之有機萃取物經乾燥(Na2SO4)、過濾、在真空中濃縮且藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈固體狀之產物(0.28g，80%產率)。
步驟2：製備4-(6-((3S,4S)-3-胺基-4-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。將((3S,4R)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-羥基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.030g，0.07mmol)、5-氟-6-甲氧基吡啶-3-醇(0.037g，0.26mmol)及三苯膦(0.068g，0.26mmol)之混合物合併於1：1 DCM/THF(0.7mL)中。反應容器用氬氣鼓泡，且添加(E)-二
氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(0.035mL，0.26mmol)。反應物在室溫下攪拌48小時。反應混合物用DCM及H2O稀釋，藉由相分離紙過濾，且萃取至DCM中。合併之有機萃取物經乾燥(Na2SO4)、過濾、在真空中濃縮且藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc/己烷)純化。濃縮含有經Boc保護之標題化合物之溶離份，且殘餘物用6mL 1：1 DCM/於異丙醇中之5N HCl稀釋。此混合物在室溫下攪拌24小時。合併之有機萃取物用2M NaOH洗滌且藉由逆相層析法(0-80% ACN/水[0.1%甲酸])純化，得到標題化合物(2.2mg，7.0%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.4(d,1H),8.3(s,1H),8.25(dd,1H),7.75(dd,1H),7.7(d,1H),7.3(dd,1H),7.2(d,1H),6.7(dd,1H),4.1(m,2H),3.95(s,3H),3.9(m,2H),3.7(dd,1H),3.6(dd,1H),3.3(s,2H),1.45(t,3H)。LCMS(apci)m/z=490.1(M+H)。
4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(0.040g，0.12mmol)(中間物P42)、2-(氮雜環丁烷-3-基氧基)吡啶二鹽酸鹽(0.055g，0.24mmol)及三乙胺(0.10mL，0.74mmol)於DMA(0.82mL)中之混合物在密封瓶中加熱至90℃隔夜。在冷卻至環境溫度後，將反應物分配於DCM與水(各自10mL)之間。在相分離後，用DCM(2×10mL)萃取水相。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，
過濾且濃縮。粗產物藉由製備型HPLC(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中)純化，得到呈TFA鹽形式之標題產物，其隨後藉由分配於DCM及Na2CO3(飽和水溶液)中轉化為游離鹼。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到標題產物(4.7mg，8.4%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 8.31(dd,1H),8.19(s,1H),8.14(m,2H),7.68(dd,1H),7.61(m,1H),7.13(d,1H),6.91(m,1H),6.80(m,1H),6.44(dd,1H),5.57(m,1H),4.55(m,2H),4.15(m,2H),3.86(s,2H),1.39(s,6H)。LCMS(apci)m/z=457.2(M+H)。
在密封瓶中將4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(0.031g，0.095mmol)(中間物P42)、3-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)噠嗪二鹽酸鹽(0.090g，0.32mmol)、三乙胺(0.10mL，0.76mmol)於DMA(0.32mL)中之混合物加熱至95℃隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM(10mL)稀釋且依序用飽和NaHCO3(15mL)、水(2×15mL)及鹽水(15mL)洗滌，隨後乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。粗材料藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.01% TFA之水中)純化，且合併之產物溶離份經濃縮且藉由飽和NaHCO3(15mL)轉化為游離鹼。用DCM(3×15mL)萃取含水層。合併之有機萃取物用鹽水(15mL)
洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(22.5mg，46%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 8.32(dd,1H),8.19(s,1H),8.13(d,1H),7.68(dd,1H),7.13(d,1H),6.92(m,2H),6.80(m,1H),5.42(m,1H),4.10(m,2H),4.04(s,3H),3.84(s,2H),3.46(m,2H),2.22(m,2H),1.88(m,2H),1.39(s,6H)。LCMS(apci)m/z=516.2(M+H)。
在密封容器中在80℃下加熱4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(25mg，0.077mmol)(中間物P42)、4-甲基-N-苯基哌啶-4-甲醯胺(66.9mg，0.31mmol)及三乙胺(104μL，0.77mmol)於DMA(0.4mL)中之溶液持續32小時。反應物隨後冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗材料藉由製備型HPLC(5至95% ACN於具有0.1% TFA之水中)純化，得到呈TFA鹽形式之標題產物，其隨後藉由分配於20% IPA於DCM中之溶液與NaHCO3(飽和水溶液)之間轉化為游離鹼。在相分離後，用DCM萃取含水層。合併之有機萃取物經乾燥(Na2SO4)，過濾，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題產物(23.7mg，56%產率)。LCMS
(apci)m/z=525.2(M+H)。1H NMR(400MHz,d 6 -DMSO)δ 9.38(s,1H),8.66-8.65(d,1H),8.57(s,1H),8.33-8.32(d,1H),7.77-7.74(dd,1H),7.66-7.64(m,2H),7.32-7.28(m,3H),7.07-7.03(m,1H),6.98-6.96(d,1H),4.70(s,1H),3.95-3.87(m,4H),3.42-3.36(m,2H),2.23-2.19(m,2H),1.58-1.52(m,2H),1.30(s,3H),1.22(s,6H)。
在室溫下將4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(27.2mg，0.083mmol)(中間物P42)及4-(異丁磺醯基)哌啶(51.3mg，0.25mmol)溶解於DMA(0.5mL，0.15M)中。反應混合物用三乙胺(56μL，0.42mmol)處理，密封，且在80℃下加熱36小時。反應混合物隨後冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋且用水及鹽水洗滌。合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗材料藉由製備型HPLC(5至95% ACN於具有0.1% TFA之水中)純化，得到呈TFA鹽形式之產物，其隨後藉由分配於20% IPA於DCM中之溶液與NaHCO3(飽和水溶液)之間轉化為游離鹼。在相分離後，用DCM萃取含水層。合併之有機萃取物經乾燥(Na2SO4)，過濾，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題產物(20mg，47%產率)。LCMS(apci)m/z=512.2(M+H)。1H-NMR(400MHz,d 6 -
DMSO)δ 8.67-8.66(d,1H),8.57(s,1H),8.35-8.34(d,1H),7.81-7.78(dd,1H),7.32-7.31(d,1H),7.03-7.01(d,1H),4.70(s,1H),4.57-4.54(m,2H),3.87(s,2H),3.46-3.36(m,1H),3.01-2.93(m,4H),2.29-2.19(m,1H),2.10-2.06(m,2H),1.64-1.53(m,2H),1.22(s,6H),1.07-1.03(m,7H)。
向4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P46；50mg，0.119mmol)於DCM(1mL)中之溶液添加DIEA(73μL，0.416mmol)。溶液在環境溫度下攪拌10分鐘。添加5-氟-2-甲基苯甲醛(29μL，0.238mmol)，隨後添加NaBH(AcO)3(76mg，0.357mmol)，使所得反應混合物在環境溫度下攪拌12小時。反應物用DCM稀釋且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(1-10% MeOH於具有0.1-1% NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(25mg，39%產率)。MS(apci)m/z=543.3(M+H)
向4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P46；50mg，0.119mmol)於DCM(1mL)中之溶液添加DIEA(73μL，0.416mmol)。溶液在環境溫度下攪拌10分鐘。隨後添加苯甲醛(25mg，0.238mmol)，之後添加NaBH(AcO)3(76mg，0.357mmol)，使所得反應混合物在環境溫度下攪拌12小時。反應物用DCM稀釋且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(1-10% MeOH於具有0.1-1% NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(27mg，45%產率)MS(apci)m/z=511.3(M+H)
用DIEA(83μL，0.48mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物 P46；50mg，0.12mmol)、HATU(50mg，0.13mmol)及2-(三氟甲基)苯甲酸(25mg，0.13mmol)於DMSO(1mL)中之混合物且隨後在環境溫度下攪拌18小時。在真空中濃縮反應混合物。反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。有機萃取物隨後經無水MgSO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(1-10% MeOH於具有0.1-1% NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(37mg，53%產率)MS(apci)m/z=593.3(M+H)。
表Q中之化合物使用與針對合成實例52所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代2-(三氟甲基)苯甲酸。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
用DIEA(93μL，0.54mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P46；50mg，0.12mmol)、HATU(90mg，0.24mmol)及2-氟-6-甲基苯甲酸(37mg，0.24mmol)於DMSO(1mL)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌18小時。在真空中濃縮反應混合物。反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。有機萃取物經無水MgSO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(1-10% MeOH於具有0.1-1% NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(35mg，53%產率)MS(apci)m/z=557.3(M+H)。
表R中之化合物使用與針對合成實例56所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代2-氟-6-甲基苯甲酸。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整
反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
用DIEA(80μL，0.46mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P46；43mg，0.10mmol)、HATU(77.8mg，0.21mmol)及嘧啶-4-甲酸(12.7mg，0.10mmol)於DMSO(600μL)中之混合物，且隨後在環境溫度
下攪拌18小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。有機萃取物隨後經無水MgSO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(1-10% MeOH於具有0.1-1% NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(35mg，53%產率)。MS(apci)m/z=527.3(M+H)。
該化合物使用與針對合成實例59所描述之類似方法製備，用吡嗪-2-甲酸替代嘧啶-4-甲酸。MS(apci)m/z=527.2(M+H)。
用DIEA(47μL，0.35mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P46；35mg，0.08mmol)、HATU(34.8mg，0.09mmol)及吡啶甲酸
(22.6mg，0.18mmol)於DCM(832μL)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌18小時。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(43.7mg，49.3%產率)。MS(apci)m/z=526.20(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.54(m,1H),8.33(d,1H),8.19(s,1H),8.18(dt,1H),8.16(s,br,1H),8.14(d,1H),7.85(td,1H).7.70(dd,1H),7.43(m,1H),7.13(d,1H),6.80(d,1H),4.08(m,2H),3.85(s,2H),3.37(m,2H),2.42(m,2H),1.82(m,2H),1.59(s,3H),1.39(s,6H)
用DIEA(33μL，0.19mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P46；15.8mg，0.038mmol)、HATU(15.7mg，0.041mmol)及5-氟-2-甲基苯甲酸(11.6mg，0.075mmol)於DCM(1.07mL)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌18小時。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物懸浮於
60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(11.2mg，53.6%產率)。MS(apci)m/z=557.3(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.34(d,1H),8.20(s,1H),8.15(d,1H),7.71(dd,1H),7.17(dd,1H).7.14(d,1H),7.06(dd,1H),7.00(td,1H),6.81(d,1H),5.50(s,br,1H),4.01(m,2H),3.86(s,2H),3.41(m,2H),2.41(s,3H),2.30(m,2H),1.84(m,2H),1.61(s,3H),1.39(s,6H)
表S中之化合物使用與針對合成實例62所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代5-氟-2-甲基苯甲酸。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
用DIEA(100μL，0.59mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P46；50mg，0.12mmol)、HATU(50mg，0.13mmol)及3-氯吡啶甲酸(37mg，0.24mmol)於DMSO(1.2mL,0.1M)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌1小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(45mg，68%產率)。MS(apci)m/z=560.2(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.43(dd,1H),8.32(d,1H),8.18(s,1H),8.12(d,1H),7.88(s,br,1H),7.81(dd,1H).7.68(dd,1H),7.35(dd,1H),7.11(d,1H),6.78(d,1H),4.06(m,2H),3.85(s,2H),3.36(m,2H),2.38(m,2H),1.79(m,2H),1.60(s,3H),1.38(s,6H)。
用DIEA(104μL，0.60mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P46；50mg，0.12mmol)、HATU(50mg，0.13mmol)及3-(三氟甲基)吡啶甲酸(45.4mg，0.24mmol)於DMSO(1.19mL,0.1M)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌18小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(46.5mg，66%產率)。MS(apci)m/z=594.3(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.8.71(d,1H),8.34(d,1H),8.19(s,1H),8.16(d,1H),8.14(d,1H),7.70(dd,1H).7.56(dd,1H),7.52(s,br,1H),7.13(d,1H),6.80(d,1H),4.06(m,2H),3.85(s,2H),3.36(m,2H),2.40(m,2H),1.82(m,2H),1.60(s,3H),1.39(s,6H)。
用DIEA(104μL，0.60mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P46；50mg，0.12mmol)、HATU(50mg，0.13mmol)及2,6-二氟苯甲酸(37.6mg，0.24mmol)於DMSO(1.19mL,0.1M)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌18小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(46.5mg，66%產率)。MS(apci)m/z=561.2(M+H)。
用DIEA(0.14mL，0.80mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P46；67mg，0.16mmol)、HATU(67mg，0.18mmol)及2,5-二氟苯甲
酸(50mg，0.32mmol)於DMSO(1.6mL，0.1M)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌18小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(57mg，64%產率)。MS(apci)m/z=561.2(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.34(d,1H),8.20(s,1H),8.14(d,1H),7.76(m,1H).7.70(dd,1H),7.14(m,3H),6.80(d,1H),6.62(d,1H),4.06(m,2H),3.86(s,2H),3.34(m,2H),2.31(m,2H),1.81(m,2H),1.59(s,3H),1.39(s,6H)。
表T中之化合物使用與針對合成實例81所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代2,5-二氟苯甲酸。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
用DIEA(0.09mL，0.54mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(中間物P48；53mg，0.107mmol)、HATU(44.9mg，0.118mmol)及5-氯-2-甲基-3-吡啶甲酸(36.9mg，0.107mmol)於DMSO(1.28mL，0.1M)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌18小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(26.1mg，42%產率)。MS(apci)m/z=574.2(M+H)。
用DIEA(0.11mL，0.64mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(中間物P48；63mg，0.128mmol)、HATU(67mg，0.18mmol)及3,6-二甲基吡啶甲酸(38.6mg，0.26mmol)於DMSO(1.28mL，0.1M)中之
混合物，且隨後在環境溫度下攪拌18小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(57mg，64%產率)。MS(apci)m/z=554.3(M+H)。
表U中之化合物使用與針對合成實例88所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代3,6-二甲基吡啶甲酸。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
2-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-
基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟苯甲醯胺，用DIEA(0.06mL，0.125mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(中間物P48；56mg，0.11mmol)、HATU(47.5mg，0.125mmol)及2-氯-5-氟苯甲酸(39.6mg，0.23mmol)於DMSO(1.13mL，0.1M)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌4小時。在真空中濃縮反應混合物。反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(34.3mg，52%產率)。MS(apci)m/z=577.2(M+H)。
表V中之化合物使用與針對合成實例105所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代2-氯-5-氟苯甲酸。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
用DIEA(0.09mL，0.527mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(中間物P48；52mg，0.105mmol)、HATU(44.1mg，0.116mmol)、3,5-二氟-2-甲氧基苯甲酸(19.8mg，0.105mmol)於DMSO(1.05mL，0.1M)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌2小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(41.6mg，
66.8%產率)。MS(apci)m/z=591.3(M+H)。
使用與針對合成實例108所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代3,5-二氟-2-甲氧基苯甲酸。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。MS(apci)m/z=555.3(M+H)。
步驟1：製備5-((1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯。用DIEA(0.09mL，0.51mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(中間物P48；50mg，0.10mmol)、HATU(42mg，0.11
mmol)、2-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-甲酸(56mg，0.20mmol)於DMSO(1.0mL，0.1M)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物。反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0.5-9% MeOH於具有0.05-0.9% NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(63mg，91%產率)。MS(apci)m/z=680.4(M+H)
步驟2：製備N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-甲醯胺。用TFA(0.46mL，0.68mmol)處理DCM(0.46mL)中之5-((1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(62mg，0.091mmol)，且在環境溫度下攪拌15分鐘。反應物在真空中濃縮且再懸浮於10mL DCM中且穿過Pl-HCO3樹脂，得到游離鹼產物。塞用10mL DCM洗滌。溶液在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(53mg，100%產率)。MS(apci)m/z=580.3(M+H)
步驟3：製備N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-甲醯胺。用三乙醯氧基氫硼化鈉(194mg，0.914mmol)，隨後甲醛(127μL，0.457mmol)處理DMA(0.9mL，0.1M)中之N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-甲醯胺(53mg，0.091mmol)。反應物在環境溫度下攪拌30分鐘。反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。有機萃取物用鹽水
洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用20mL 4：1 DCM：IPA進行額外水萃取，有機物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(41.6mg，66.8%產率)。MS(apci)m/z=594.3(M+H)。
用DIEA(35μL，0.2mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P46；21mg，0.05mmol)、HATU(23mg，0.06mmol)、環丙基乙酸(5mg，0.05mmol)於DCM(100μL)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌18小時。反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(50-100% EtOAc於己烷中，隨後0-20% MeOH於EtOAc中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(17mg，67.5%產率)MS(apci)m/z=503.30(M+H)。
表W中之化合物使用與針對合成實例111所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代環丙基乙酸。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
用DIEA(32μL，0.18mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P46；21.3mg，0.051mmol)、HATU(21mg，0.055mmol)、丙酸(3.4μL，0.046mmol)於DCM(92μL)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌18小時。反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(50-100% EtOAc於己烷中，隨後0-20% MeOH於EtOAc中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(17.5mg，79.7%產率)MS(apci)m/z=477.25(M+H)。
表X中之化合物使用與針對合成實例116所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代丙酸。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
用DIEA(33μL，0.19mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P46；20mg，0.048mmol)、HATU(54mg，0.14mmol)、4-甲基吡啶甲酸(6.52mg，0.048mmol)於DCM(238μL)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌1小時。反應混合物經過濾以移除固體，隨後在真空中濃縮濾過物。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(14.2mg，55.3%產
率)。MS(apci)m/z=540.3(M+H)。
表Y中之化合物使用與針對合成實例119所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代4-甲基吡啶甲酸。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物。
用DIEA(33μL，0.19mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡
啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P46；20mg，0.048mmol)、HATU(54mg，0.14mmol)、6-甲基菸鹼酸(6.52mg，0.048mmol)於DCM(238μL)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌4小時。反應物直接藉由二氧化矽層析(1-10% MeOH於具有0.1-1% NH4OH之CHCl3中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(10mg，39%產率)MS(apci)m/z=540.3(M+H)。
表Z中之化合物使用與針對合成實例122所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代6-甲基菸鹼酸。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
用DIEA(25μL，0.14mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P46；50mg，0.12mmol)、HATU(54mg，0.14mmol)、3-甲氧基-2-甲基苯甲酸(24mg，0.14mmol)於DMSO(793μL)中之混合物且隨後在環境溫度下攪拌18小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(25mg，37%產率)。MS(apci)m/z=569.3(M+H)。
表AA中之化合物使用與針對合成實例129所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代3-甲氧基-2-甲基苯甲酸。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
用DIEA(73μL，0.42mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(中間物P48；50mg，0.10mmol)、HATU(59mg，0.16mmol)、3,5-二氟吡啶甲酸(25mg，0.16mmol)於DMSO(793μL)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌18小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(29.7mg，44.5%產率)。MS(apci)m/z=562.2(M+H)。
表BB中之化合物使用與針對合成實例132所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代3,5-二氟吡啶甲酸。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
用DIEA(93μL，0.535mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(中間物P48；50mg，0.10mmol)、HATU(90mg，0.238mmol)、6-羥基-3-甲基吡啶甲酸(36mg，0.238mmol)於DMSO(793μL)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌18小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(10mg，15.1%產率)。MS(apci)m/z=556.3(M+H)。
表CC中之化合物使用與針對合成實例143所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代6-羥基-3-甲基吡啶甲酸。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
表CC
用DIEA(93μL，0.535mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(中間物P48；50mg，0.10mmol)、HATU(90mg，0.238mmol)、5-氟-2-甲基異菸鹼酸(18mg，0.12mmol)於DMSO(793μL)中之混合物，且隨
後在環境溫度下攪拌18小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。反應物直接藉由二氧化矽層析(1-10% MeOH於DCM中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(41.9mg，63.2%產率)MS(apci)m/z=558.3(M+H)。
用DIEA(104μL，0.59mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(中間物P46；50mg，0.12mmol)、HATU(54mg，0.14mmol)、1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸(25mg，0.18mmol)於DCM(2.4mL)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌16小時。反應混合物用DCM稀釋且用飽和NaHCO3洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。反應物藉由二氧化矽層析(1-10% MeOH於EtOAc中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(41.9mg，63.2%產率)MS(apci)m/z=543.20(M+H)。
表DD中之化合物使用與針對合成實例148所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸。藉由LCMS監測反應完成，
且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
用DIEA(104μL，0.59mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(中間物P46；50mg，0.12mmol)、HATU(54mg，0.14mmol)、2-甲基噁
唑-4-甲酸(18mg，0.14mmol)於DCM(2.4mL)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌20小時。反應混合物用DCM(5mL)稀釋且用0.1M NaOH洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物用MTBE濕磨，純淨地得到標題化合物(15mg，23.8%產率)MS(apci)m/z=543.20(M+H)。
表EE中之化合物使用與針對合成實例151所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代2-甲基噁唑-4-甲酸。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在相同鹼性處理和濕磨純化後，純淨地分離標題化合物。
在90℃下攪拌4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；30.7mg，0.0941mmol)、3-(氮雜環丁烷-3-基氧基)吡啶(28.3mg，0.188mmol)及TEA(78.7μL，0.564mmol)於DMA(627μL)中之混合物隔夜。在冷卻至環境溫度後，用水稀釋反應混合物且用DCM洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。將TFA鹽溶解於DCM中，且用飽和Na2CO3(aq)洗滌。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且真空濃縮，純淨地得到標題化合物(17mg，39.6%產率)。MS(apci)m/z=457.2(M+H)。
表FF中之化合物使用與針對合成實例155所描述之類似方法製備，用
適當氮雜環丁烷親核體替代3-(氮雜環丁烷-3-基氧基)吡啶。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
在90℃下攪拌4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；36.4mg，0.112mmol)、3-(4-(三氟甲基)苯氧基)氮雜環丁烷鹽酸鹽(70.7mg，0.279mmol)及TEA(93.3μL，0.669mmol)於DMA(372μL)中之混合物隔夜。在冷卻至環境溫度後，用水稀釋反應混合物且用DCM洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。將TFA鹽溶解於DCM中，且用飽和Na2CO3(aq)洗滌。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且真空濃縮，純
淨地得到標題化合物(15mg，25.7%產率)。MS(apci)m/z=524.1(M+H)。
在105℃下攪拌4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；35mg，0.107mmol)、2-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-3-甲基吡啶二鹽酸鹽(76.3mg，0.322mmol)及TEA(117μL，0.858mmol)於DMA(358μL)中之混合物隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用飽和Na2CO3(aq)洗滌。有機萃取物用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(9.4mg，18.6%產率)。MS(apci)m/z=471.10(M+H)。
表GG中之化合物使用與針對合成實例164所描述之類似方法製備，用適當氮雜環丁烷親核體替代2-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-3-甲基吡啶二鹽酸鹽。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適
當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
在105℃下攪拌4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；36.5mg，0.112mmol)、3-(4-氟苯氧基)氮雜環丁烷鹽酸鹽(68.3mg，0.336mmol)及TEA(91.8μL，0.671mmol)於DMA(358μL)中之混合物隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(23.5mg，44.4%產率)。MS(apci)m/z=474.20(M+H)。
在105℃下攪拌4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；35mg，0.107mmol)、2-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-5-氟吡啶二鹽酸鹽(51.7mg，0.215mmol)及TEA(65.1μL，0.644mmol)於DMA(358μL)中之混合物隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無
水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(8.3mg，16.3%產率)。MS(apci)m/z=475.20(M+H)。
在105℃下攪拌4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；35mg，0.107mmol)、2-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-5-氯吡啶二鹽酸鹽(94.7mg，0.368mmol)及TEA(117μL，0.858mmol)於DMA(358μL)中之混合物隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌。有機萃取物隨後用鹽水洗滌，經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(19.1mg，36.3%產率)。MS(apci)m/z=491.10(M+H)。
在105℃下攪拌4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；35mg，0.107mmol)、3-(2-甲基苯氧基)氮雜環丁烷(52.2mg，0.322mmol)及TEA(44μL，0.322mmol)於DMA(358μL)中之混合物隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。反應物藉由二氧化矽層析(40-90% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化。保留雜質且在真空中濃縮含產物之溶離份。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(21.6mg，42.9%產率)。MS(apci)m/z=470.20(M+H)。
在90℃下攪拌4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；35mg，0.107mmol)、3-(1-甲基乙氧基)-氮雜環丁烷鹽酸鹽(48.8mg，0.322mmol)及TEA(73μL，0.536mmol)於DMA(358μL)中之混合物隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(16.8mg，37.2%產率)。MS(apci)m/z=422.20(M+H)。
表HH中之化合物使用與針對合成173所描述之類似方法製備，用適當氮雜環丁烷親核體替代3-(1-甲基乙氧基)-氮雜環丁烷鹽酸鹽。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
在105℃下攪拌4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；76.1mg，0.233mmol)、2-((3-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基)吡啶(95mg，0.579mmol)及TEA(159μL，1.17mmol)於DMA(777μL)中之混合物隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(33mg，30.1%產率)。MS(apci)m/z=471.20(M+H)。
在95℃下攪拌4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；75.8mg，0.232mmol)、5-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-2-甲氧基吡啶(93mg，0.516mmol)及TEA(118μL，1.16mmol)於DMA(774μL)中之混合物隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(65.6mg，58%產率)。MS(apci)m/z=487.15(M+H)。
在95℃下攪拌4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并
[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；32.2mg，0.0987mmol)、2-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-5-甲氧基吡嗪(41.7mg，0.230mmol)及TEA(67.5μL，0.493mmol)於DMA(329μL)中之混合物隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(14.8mg，30.8%產率)。MS(apci)m/z=488.20(M+H)。
在95℃下攪拌4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；32.2mg，0.0987mmol)、3-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-6-甲氧基噠嗪(51mg，0.281mmol)及TEA(67.5μL，0.493mmol)於DMA(329μL)中之混合物隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1%
TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(28.6mg，59.5%產率)。MS(apci)m/z=488.20(M+H)。
在95℃下攪拌4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；30.0mg，0.0919mmol)、5-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-2-甲氧基嘧啶(56mg，0.309mmol)及TEA(101μL，0.735mmol)於DMA(306μL)中之混合物隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(14.9mg，33.2%產率)。MS(apci)m/z=488.20(M+H)。
在105℃下攪拌4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；31.9mg，0.0978mmol)、3-[3-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷鹽酸鹽(74.4mg，0.293mmol)及TEA(93.6μL，0.684mmol)於DMA(326μL)中之混合物隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(36.6mg，71.5%產率)。MS(apci)m/z=524.10(M+H)。
表II中之化合物使用與針對合成實例181所描述之類似方法製備，用適當氮雜環丁烷親核體替代3-[3-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷鹽酸鹽。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在層析純化後，純淨地分離標題化合物。
在95℃下攪拌4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；30.7mg，0.0941mmol)、5-(氮雜環丁
烷-3-基氧基)-2-(二氟甲氧基)吡啶(55mg，0.254mmol)及TEA(64.3μL，0.470mmol)於DMA(314μL)中之混合物隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(39.9mg，81.2%產率)。MS(apci)m/z=523.20(M+H)。
在95℃下攪拌4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；25.5mg，0.0781mmol)、2-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-4-甲基吡啶(50mg，0.304mmol)及TEA(74.8μL，0.547mmol)於DMA(391μL)中之混合物隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之
標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(19.3mg，52.5%產率)。MS(apci)m/z=471.3(M+H)。
在95℃下攪拌4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；28mg，0.0858mmol)、2-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-4-甲氧基吡啶(15.5mg，0.858mmol)及TEA(82.1μL，0.601mmol)於DMA(286μL)中之混合物隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(16.9mg，40.5%產率)。MS(apci)m/z=487.20(M+H)。
在95℃下攪拌4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；25mg，0.077mmol)、2-((氮雜環丁烷-3-基氧基)甲基)吡啶(17mg，0.10mmol)及TEA(73μL，0.54mmol)於DMA(260μL)中之混合物隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(6.6mg，18%產率)。MS(apci)m/z=471.20(M+H)。
在95℃下攪拌4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；26mg，0.0797mmol)、2-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)吡啶(73.5mg，0.448mmol)及TEA(76.3μL，0.558mmol)於DMA(266μL)中之混合物隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(16.6mg，44.3%產率)。MS(apci)m/z=471.20(M+H)。
步驟1：製備(1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯。在90℃下攪拌4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；753mg，2.307mmol)、(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽(770.9mg，3.461mmol)及DIEA(1.809mL，10.38mmol)於DMSO(4.615mL)中之混合物隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應
混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(1-10% MeOH於DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(1.089g，95.81%產率)。MS(apci)m/z=493.3(M+H)。
步驟2：製備4-(6-(3-胺基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。用TFA(10mL，130mmol)處理(1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯(1.089g，2.211mmol)於DCM(5.527mL)中之溶液。在環境溫度下攪拌1小時後，在真空中濃縮混合物，且殘餘物用EtOAc稀釋並用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，純淨地得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(800mg，92.2%產率)。MS(apci)m/z=393.2(M+H)。
步驟3：製備N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-基)-5-氟-2-甲基苯甲醯胺。用DIEA(120μL，0.688mmol)處理4-(6-(3-胺基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(54mg，0.138mmol)、HATU(57.5mg，0.151mmol)、5-氟-2-甲基苯甲酸(42.4mg，0.275mmol)於DMSO(1.38mL)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌隔夜。反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0.5-10% MeOH於具有0.05-1% NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(48.2mg，66.3%產率)MS(apci)
m/z=529.2(M+H)
步驟1：製備(R)-3-(苯胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。用DIEA(816μL，4.684mmol)處理(R)-1-N-Boc-β-脯胺酸(504.1mg，2.34mmol)、HATU(1.069g，2.810mmol)及苯胺(239.9mg，2.576mmol)於DCM(25mL)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌60小時。在真空中濃縮反應混合物。殘餘物藉由二氧化矽層析(10-60% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，679mg，2.34mmol)。MS(apci)m/z=191.10(M-Boc)。
步驟2：製備(R)-N-苯基吡咯啶-3-甲醯胺。用TFA(2mL，26mmol)處理2mL DCM中之(R)-3-(苯胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(假定679mg，2.34mmol)。反應混合物在環境溫度下攪拌16小時，且隨後在真空中濃縮。粗殘餘物用4：1 DCM：IPA稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(218.9mg，經歷兩個步驟49.13%產率)。MS(apci)m/z=191.10(M+H)。
步驟3：製備(R)-1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-苯基吡咯啶-3-甲醯胺。在80℃下攪拌4-(6-氟
吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；33.4mg，0.102mmol、(R)-N-苯基吡咯啶-3-甲醯胺(58.4mg，0.307mmol)及TEA(69.4μL，0.512mmol)於DMA(512μL)中之混合物隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌且有機萃取物在真空中濃縮。殘餘物直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(36.8mg，72.4%產率)。MS(apci)m/z=497.2(M+H)。
步驟1：製備(S)-3-(苯胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。用DIEA(816μL，4.684mmol)處理(S)-3-(苯胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(518.6mg，2.409mmol)、HATU(1.008g，2.891mmol)及苯胺(269.3mg，2.891mmol)於DCM(25mL)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌60小時。在真空中濃縮反應混合物。殘餘物藉由二氧化矽層析(10-60% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，699mg，2.409mmol)。MS(apci)m/z=
191.10(M-Boc)。
步驟2：製備(S)-N-苯基吡咯啶-3-甲醯胺。用TFA(2mL，26mmol)處理2mL DCM中之(S)-3-(苯胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(假定699mg，2.409mmol)。反應混合物在環境溫度下攪拌16小時，且隨後在真空中濃縮。粗殘餘物用4：1 DCM：IPA稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(458.4mg，經歷兩個步驟98%產率)。MS(apci)m/z=191.10(M+H)。
步驟3：製備(S)-1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-苯基吡咯啶-3-甲醯胺。在80℃下攪拌4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；28mg，0.086mmol)、(S)-N-苯基吡咯啶-3-甲醯胺(49mg，0.257mmol)及TEA(58μL，0.429mmol)於DMA(572μL)中之混合物隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌且有機萃取物在真空中濃縮。殘餘物直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(16.7mg，39%產率)。MS(apci)m/z=497.2(M+H)。
4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；50mg，0.153mmol)、4'-甲基-[1,4']雙哌啶基二鹽酸鹽(54.7mg，0.215mmol)及DIEA(133μL，0.766mmol)於DMSO(306μL)中之混合物用氬氣鼓泡，且在90℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(27mg，36%產率)。MS(apci)m/z=489.3(M+H)。
在90℃下攪拌4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；394mg，1.208mmol、(S)-2-(吡咯啶-3-基氧基)-吡啶二鹽酸鹽(1.146g，4.833mmol)及TEA(1.639mL，12.08mmol)於DMA(12mL)中之混合物16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌。隨後有機萃取物
用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(400mg，70%產率)。MS(apci)m/z=471.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.65-8.64(d,1H),8.56(s,1H),8.31-8.30(dd,1H),8.22-8.20(m,1H),7.76-7.69(m,2H),7.26-7.25(d,1H),7.01-6.98(m,1H),6.85-6.83(m,1H),6.61-6.59(d,1H),5.69-5.67(m,1H),4.69(s,1H),3.86-3.81(m,3H),3.70-3.65(m,2H),3.60-3.53(m,1H),2.42-2.22(m,2H),1.22(s,6H)
用TEA(27μL，0.192mmol)及(R)-2-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶鹽酸鹽(15.4mg，0.077mmol)處理4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；25mg，0.077mmol)於DMA(100μL)中之溶液且在110℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水(10mL)稀釋且使用相分離器玻璃料用DCM(3×10mL)萃取。在真空中濃縮有機萃取物。殘餘物直接藉由C18逆相層析法(0-60% ACN於水中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(16mg，44%產
率)。MS(apci)m/z=471.2(M+H)。
用(S)-3-(4-氟苯氧基)吡咯啶鹽酸鹽(22.1mg，0.102mmol)，隨後TEA(65.7μL，0.484mmol)處理4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；31.6mg，0.097mmol)於DMA(1mL)中之溶液，且在90℃下攪拌隔夜。向反應物添加額外(S)-3-(4-氟苯氧基)吡咯啶鹽酸鹽(8.8mg，0.48mmol)且在90℃下持續攪拌反應物另外16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(5-50%丙酮於DCM中作為梯度溶離劑)純化。保留雜質，因此含產物溶離份在真空中濃縮。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)再純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(9.8mg，20.8%產率)。MS(apci)m/z=488.2(M+H)。
步驟1：製備(S)-3-(吡嗪-2-基氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。向(S)-3-(苯胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(264.5mg，1.413mmol)於DMF(7.1mL)中之溶液添加2-氯吡嗪(192.2mg，1.695mmol)，隨後添加氫化鈉(60w/w%，113mg，2.825mmol)，且隨後在80℃下攪拌反應混合物16小時，在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(5-60% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，374.9mg，1.413mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.31(s,1H),8.22(s,2H),5.49(s,1H),3.64-3.57(m,1H),3.48-3.31(m,3H),2.23-2.04(m,2H),1.40-1.39(d,9H)。
步驟2：製備(S)-2-(吡咯啶-3-基氧基)吡嗪。用TFA(3mL，39mmol)處理(S)-3-(吡嗪-2-基氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(假定374.9mg，1.413mmol)於3mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌0.5小時，且隨後在真空中濃縮。粗殘餘物用4：1 DCM：IPA稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(72.1mg，經歷兩個步驟31%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.27(s,1H),8.21(s,2H),
5.46-5.42(m,1H),3.25-3.21(m,1H),3.09-2.95(m,3H),2.17-2.08(m,1H),1.96-1.89(m,1H)。
步驟3：製備(S)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡嗪-2-基氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；30.8mg，0.094mmol)於DMA(2mL)中之溶液添加TEA(64μL，0.472mmol)，隨後添加(S)-2-(吡咯啶-3-基氧基)吡嗪(71.7mg，0.434mmol)。反應混合物在90℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應物直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化。保留雜質，且含產物溶離份在真空中濃縮。粗殘餘物藉由二氧化矽層析(5-95%丙酮於DCM中作為梯度溶離劑)再純化，得到標題化合物(36.2mg，81%產率)。MS(apci)m/z=472.2(M+H)。
步驟1：製備(S)-3-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。向(R)-3-((甲磺醯基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物R14；208.7mg，0.787mmol)於DMF(8mL)中之溶液添加5-羥基-2-甲氧基吡啶(118.1mg，0.944mmol)，隨後添加碳酸鉀(217.4mg，1.573mmol)，且隨後在90℃下攪拌反應混合物16小時，在冷卻至環境溫度後，反應混
合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(5-75%丙酮於DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，231mg，0.787mmol)。MS(apci)m/z=295.1(M+H)。
步驟2：製備(S)-2-甲氧基-5-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶。用TFA(2mL，26mmol)處理(S)-3-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(假定231mg，0.787mmol)於2mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌15分鐘，且隨後在真空中濃縮。粗殘餘物用4：1 DCM：IPA稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(54.6mg，經歷兩個步驟36%產率)。MS(apci)m/z=195.1(M+H)。
步驟3：製備(S)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；60.8mg，0.186mmol)於DMA(2mL)中之溶液添加TEA(126μL，0.932mmol)，隨後添加(S)-2-甲氧基-5-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶(54.3mg，0.279mmol)。反應混合物在90℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(39.5mg，42%產率)。MS(apci)m/z=501.2(M+H)。
步驟1：製備(S)-3-((5-氟吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。向(R)-3-((甲磺醯基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物R14；200.8mg，0.757mmol)於DMF(8mL)中之溶液添加5-氟-2-羥基吡啶(102.7mg，0.908mmol)，隨後添加碳酸鉀(209.2mg，1.514mmol)，且隨後在90℃下攪拌反應混合物60小時，在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(5-75%丙酮於DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，213.5mg，0.757mmol)。MS(apci)m/z=183.1(M-Boc)。
步驟2：製備(S)-5-氟-2-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶。用TFA(2mL，26mmol)處理(S)-3-((5-氟吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(假定213.5mg，0.75mmol)於2mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌15分鐘，且隨後在真空中濃縮。粗殘餘物用4：1 DCM：IPA稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(57.2mg，經歷兩個步驟41%產率)。MS(apci)m/z=183.1(M+H)。
步驟3：製備(S)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；30.3mg，0.093mmol)及(S)-5-氟-2-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶(55.8mg，0.31mmol)於DMA(2mL)中之混合物添加TEA(63μL，0.464mmol)。反應混合物在90℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。反應物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(29.6mg，65%產率)。MS(apci)m/z=489.2(M+H)。
步驟1：製備(S)-3-((6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。向(S)-1-Boc-3-羥基吡咯啶(112.5mg，0.601mmol)及2-氯-6-甲氧基吡啶(86μL，0.721mmol)於DMF(6mL)中之混合物添加氫化鈉(60w/w%，48.1mg，1.20mmol)，且隨後在80℃下攪拌反應混合物16小時。添加額外氫化鈉(60w/w%，48.1mg，1.20mmol)，且在80℃下攪拌
反應混合物另外16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(5-95% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈粗產物形式之標題化合物，其直接用於下一步驟中，假定定量產量。MS(apci)m/z=195.1(M-Boc)。
步驟2：製備(S)-2-甲氧基-6-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶。用TFA(2mL)處理(S)-3-((6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(假定176.8mg，0.601mmol)於2mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌15分鐘，且隨後在真空中濃縮。粗殘餘物用4：1 DCM：IPA稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(81.6mg，經歷兩個步驟70%產率)。MS(apci)m/z=195.1(M+H)。
步驟3：製備(S)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-((6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；57.2mg，0.175mmol)及(S)-2-甲氧基-6-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶(71.5mg，0.368mmol)於DMA(3mL)中之混合物添加TEA(64μL，0.472mmol)。反應混合物在80℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。反應物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標
題化合物(56.6mg，65%產率)。MS(apci)m/z=501.2(M+H)。
步驟1：製備(S)-3-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。向(S)-1-Boc-3-羥基吡咯啶(112.5mg，0.601mmol)及2-氯-6-甲基吡啶(74μL，0.669mmol)於DMF(6mL)中之混合物添加氫化鈉(60w/w%，44.6mg，1.11mmol)，且隨後在80℃下攪拌反應混合物16小時。添加額外氫化鈉(60w/w%，44.6mg，1.11mmol)，且在80℃下攪拌反應混合物另外16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(5-95% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，155mg，0.557mmol)。MS(apci)m/z=279.1(M+H)。
步驟2：製備(S)-2-甲基-6-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶。用TFA(2mL，26mmol)處理(S)-3-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(假定155mg，0.557mmol)於2mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌15分鐘，且隨後在真空中濃縮。粗殘餘物用4：1 DCM：IPA稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(81.6mg，經歷兩個
步驟70%產率)。MS(apci)m/z=179.1(M+H)。
步驟3：製備(S)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；53.3mg，0.163mmol)及(S)-2-甲基-6-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶(69.9mg，0.392mmol)於DMA(2mL)中之混合物添加TEA(111μL，0.817mmol)。反應混合物在80℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析，1-30% MeOH於具有0.1-2% NH4OH之EtOAc中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(60.8mg，76.8%產率)MS(apci)m/z=485.2(M+H)
步驟1：製備(S)-3-((5-氟吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。向(R)-3-((甲磺醯基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物R14；301.5mg，1.136mmol)及5-氟吡啶-3-醇(154.2mg，1.364mmol)於DMF(11mL)中之混合物添加碳酸鉀(314.1mg，2.273mmol)，且隨後在80℃下攪拌反應混合物16小時，在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且
在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(5-95% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，320.7mg，1.136mmol)。MS(apci)m/z=183.1(M-Boc)。
步驟2：製備(S)-3-氟-5-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶。用TFA(2.5mL，32.7mmol)處理(S)-3-((5-氟吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(假定320.7mg，1.136mmol)於2.5mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌15分鐘，且隨後在真空中濃縮。粗殘餘物用4：1 DCM：IPA稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(57.2mg，經歷兩個步驟41%產率)。MS(apci)m/z=183.1(M+H)。
步驟3：製備(S)-4-(6-(3-((5-氟吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；32.7mg，0.10mmol)及(S)-3-氟-5-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶(48.4mg，0.266mmol)於DMA(2mL)中之混合物添加TEA(68μL，0.501mmol)。反應混合物在90℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析，1-30% MeOH於具有0.1-2% NH4OH之EtOAc中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(23mg，47%產率)MS(apci)m/z=489.2(M+H)
步驟1：製備(S)-3-((5-甲氧基吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。向(R)-3-((甲磺醯基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物R14；301.6mg，1.137mmol)及5-甲氧基吡啶-3-醇(170.7mg，1.364mmol)於DMF(11mL)中之混合物添加碳酸鉀(314mg，2.273mmol)，且隨後在80℃下攪拌反應混合物16小時，在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(5-95% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，334.7mg，1.137mmol)。MS(apci)m/z=239.1(M-t-Bu片段)。
步驟2：製備(S)-3-甲氧基-5-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶。用TFA(2.5mL，32.7mmol)處理(S)-3-((5-甲氧基吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(假定334.7mg，1.137mmol)於2.5mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌15分鐘，且隨後在真空中濃縮。粗殘餘物用4：1 DCM：IPA稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(59.4mg，經歷兩個步驟26.9%產率)。MS(apci)m/z=195.1(M+H)。
步驟3：製備((S)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-((5-甲氧基吡啶- 3-基)氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；30mg，0.092mmol)及(S)-3-甲氧基-5-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶(59.4mg，0.306mmol)於DMA(2mL)中之混合物添加TEA(62μL，0.46mmol)。反應混合物在90℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析，1-30% MeOH於具有0.1-2% NH4OH之EtOAc中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(32.6mg，71%產率)MS(apci)m/z=501.2(M+H)
步驟1：製備(S)-3-((2-甲氧基嘧啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。向(R)-3-((甲磺醯基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物R14；374.0mg，1.410mmol)及2-甲氧基嘧啶-5-醇(213.3mg，1.692mmol)於DMF(14mL)中之混合物添加碳酸鉀(390mg，2.819mmol)，且隨後在80℃下攪拌反應混合物60小時，在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(5-95% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物
(假定理論產量，416.4mg，1.410mmol)。MS(apci)m/z=196.1(M-Boc)。
步驟2：製備及(S)-2-甲氧基-5-(吡咯啶-3-基氧基)嘧啶。用TFA(2mL，26mmol)處理(S)-3-((2-甲氧基嘧啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(假定416.4mg，1.410mmol)於2mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌15分鐘，且隨後在真空中濃縮。粗殘餘物用4：1 DCM：IPA稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(61.7mg，經歷兩個步驟20%產率)。MS(apci)m/z=196.1(M+H)。
步驟3：製備(S)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-((2-甲氧基嘧啶-5-基)氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；31.7mg，0.097mmol)及(S)-2-甲氧基-5-(吡咯啶-3-基氧基)嘧啶(60.7mg，0.311mmol)於DMA(2mL)中之混合物添加TEA(79μL，0.58mmol)。反應混合物在80℃下攪拌16小時。反應混合物在80℃下攪拌16小時。將反應物加熱至100℃持續60小時。反應物在微波反應器中加熱至150℃持續2小時。反應物在微波反應器中加熱至150℃持續8小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。反應物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(16.6mg，34%產率)。MS(apci)m/z=
502.3(M+H)。
步驟1：製備(S)-3-((6-甲氧基噠嗪-3-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。向(S)-1-Boc-3-羥基吡咯啶(83.9mg，0.448mmol)3-氯-6-甲氧基噠嗪(77.7mg，0.538mmol)於DMF(4.5mL)中之混合物添加氫化鈉(60w/w%，35.8mg，0.896mmol)，且隨後在80℃下攪拌反應混合物60小時。添加額外氫化鈉(60w/w%，35.8mg，0.896mmol)，且在80℃下攪拌反應混合物另外16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(5-95% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，132mg，0.448mmol)。MS(apci)m/z=295.1(M+H)。
步驟2：製備(S)-3-甲氧基-6-(吡咯啶-3-基氧基)噠嗪。用TFA(2mL，26mmol)處理(S)-3-((6-甲氧基噠嗪-3-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(假定132mg，0.448mmol)於2mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌15分鐘，且隨後在真空中濃縮。粗殘餘物用4：1 DCM：IPA稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(17.6mg，經
歷兩個步驟20.1%產率)。
步驟3：製備(S)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-((6-甲氧基噠嗪-3-基)氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；22.4mg，0.069mmol)及(S)-3-甲氧基-6-(吡咯啶-3-基氧基)噠嗪(17.4mg，0.892mmol)於DMA(3mL)中之混合物添加TEA(46μL，0.343mmol)。反應混合物在80℃下攪拌16小時。反應混合物在100℃下攪拌60小時。反應混合物隨後在微波反應器中在150℃下攪拌2小時。反應物在微波反應器中在150℃下加熱持續8小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。反應物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(6.3mg，18.3%產率)。MS(apci)m/z=502.2(M+H)。
步驟1：製備(S)-3-((5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。向(R)-3-((甲磺醯基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物R14；
602.2mg，2.27mmol)及3-氯-5-羥基-2-甲氧基吡啶(301.8mg，1.891mmol)於DMF(22mL)中之混合物添加碳酸鉀(522.8mg，3.783mmol)，且隨後在80℃下攪拌反應混合物60小時，在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(5-95% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，621.7mg，1.891mmol)。MS(apci)m/z=229.1(M-Boc)。
步驟2：製備(S)-3-氯-2-甲氧基-5-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶。用TFA(2mL，26mmol)處理(S)-3-((5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(假定621.7mg，1.891mmol)於2mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌15分鐘，且隨後在真空中濃縮。粗殘餘物用4：1 DCM：IPA稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(140.6mg，經歷兩個步驟32.5%產率)。MS(apci)m/z=229.10(M+H)。
步驟3：製備(S)-4-(6-(3-((5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；26.4mg，0.081mmol)及(S)-3-氯-2-甲氧基-5-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶(64.7mg，0.283mmol)於DMA(1mL)中之混合物添加TEA(66μL，0.49mmol)。反應混合物在80℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，
且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。反應物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(27.2mg，63%產率)。MS(apci)m/z=535.2(M+H)。
步驟1：製備(反)-3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。向(反)-3-羥基-4-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(303.8mg，1.509mmol)及2-氟吡啶(259μL，3.019mmol)於DMA(7.5mL)中之混合物添加氫化鈉(60w/w%，120.7mg，3.019mmol)。反應混合物在80℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(5-50% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，420mg，1.509mmol)。MS(apci)m/z=279.1(M+H)。
步驟2：製備2-(((反)-4-甲基吡咯啶-3-基)氧基)吡啶。用TFA(3mL，39.2mmol)處理(反)-3-羥基-4-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(假定420
mg，1.509mmol)於3mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌15分鐘，且隨後在真空中濃縮。粗殘餘物用4：1 DCM：IPA稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(178.6mg，經歷兩個步驟66%產率)。MS(apci)m/z=179.1(M+H)。
步驟3：製備6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-((反)-3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；35mg，0.107mmol)及2-(((反)-4-甲基吡咯啶-3-基)氧基)吡啶(76.5mg，0.428mmol)於DMA(1.1mL)中之混合物添加TEA(145μL，1.07mmol)。反應混合物在90℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。反應物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(38.2mg，73.5%產率)。MS(apci)m/z=485.2(M+H)。
步驟1：製備3,6-二氟-2-甲氧基吡啶。向2,3,6-三氟吡啶(1.00mL，11.27mmol)於MeOH(11mL)中之溶液添加甲醇鈉(於MeOH中30%溶液，2.5mL)，13.5mmol)。反應溶液在70℃下攪拌2小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(257mg，16%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.90-7.84(m,1H),6.75-6.72(m,1H),3.92(s,3H)。
步驟2：製備(S)-3-((5-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。用3,6-二氟-2-甲氧基吡啶(256.9mg，1.77mmol)，隨後氫化鈉(60w/w%，163.4mg，4.086mmol)處理(S)-1-Boc-3-羥基吡咯啶(255mg，1.362mmol)於13.6mL DMF中之溶液。反應混合物在80℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(5-40% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(假定理論產量，425mg，1.362mmol)。MS(apci)m/z=213.1(M-Boc)。
步驟3：製備(S)-3-氟-2-甲氧基-6-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶。用TFA(3mL，39mmol)處理(S)-3-((5-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(假定425mg，1.362mmol)於3mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，且隨後在真空中濃縮。粗殘餘物用4：1 DCM：IPA稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)
乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟4之純度之標題化合物(222.2mg，經歷兩個步驟77%產率)。MS(apci)m/z=213.1(M+H)。
步驟4：製備(S)-4-(6-(3-((5-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；35.2mg，0.108mmol)於DMA(1.1mL)中之溶液添加(S)-3-氟-2-甲氧基-6-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶(91.6mg，0.431mmol)，隨後添加TEA(145μL，1.07mmol)。反應混合物在90℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機萃取物用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。反應物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(44.8mg，80.1%產率)。MS(apci)m/z=519.2(M+H)。
向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；29mg，0.09mmol)及1-(4-哌啶基)-2-吡咯啶酮(30
mg，0.18mmol)於DMA(2mL)中之溶液添加TEA(61μL，0.45mmol)。反應混合物在80℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，添加額外及1-(4-哌啶基)-2-吡咯啶酮(30mg，0.18mmol)且反應物在80℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。在真空中濃縮有機萃取物。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(14.1mg，33%產率)。MS(apci)m/z=475.2(M+H)。
步驟1：製備4-(苯胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。用DIEA(385μL，2.21mmol)處理Boc-Inp-OH(253mg，1.10mmol)、HATU(504mg，1.33mmol)及苯胺(111μL，1.22mmol)於DCM(11mL)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌12小時。反應混合物在真空中濃縮，且殘餘物藉由二氧化矽層析(5-95% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，338mg)。MS(apci)m/z=205.1(M-Boc)。
步驟2：製備N-苯基哌啶-4-甲醯胺。用TFA(2mL，26mmol)處理4-
(苯胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(假定338mg，1.104mmol)於2mLDCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，且隨後在真空中濃縮。粗殘餘物用4：1 DCM：IPA稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(67mg，經歷兩個步驟30%產率)。MS(apci)m/z=205.1(M+H)。
步驟3：製備1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-苯基哌啶-4-甲醯胺。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；28mg，0.09mmol)及N-苯基哌啶-4-甲醯胺(66mg，0.32mmol)於DMA(0.5mL)中之溶液添加TEA(59μL，0.43mmol)。反應混合物在80℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，添加額外TEA(59μL，0.43mmol)且反應物在90℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。在真空中濃縮有機萃取物。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(21mg，47%產率)。MS(apci)m/z=511.2(M+H)。
步驟1：製備4-(苯甲基胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。用DIEA(380μL，2.18mmol)處理Boc-Inp-OH(250mg，1.09mmol)、HATU(498mg，1.31mmol)及苯甲胺(131μL，1.20mmol)於DCM(11mL)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌60小時。反應混合物在真空中濃縮，且殘餘物藉由二氧化矽層析(5-95% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，347mg)。MS(apci)m/z=219.1(M-Boc)。
步驟2：製備N-苯甲基哌啶-4-甲醯胺。用TFA(2mL，26mmol)處理4-(苯甲基胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(假定347mg，1.09mmol)於2mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，且隨後在真空中濃縮。粗殘餘物用4：1 DCM：IPA稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(33mg，經歷兩個步驟14%產率)。MS(apci)m/z=219.2(M+H)。
步驟3：製備N-苯甲基-1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醯胺。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；19mg，0.06mmol)及N-苯甲基哌啶-4-甲醯胺(33mg，0.15mmol)於DMA(0.3mL)中之溶液添加TEA(40μL，0.29mmol)。反應混合物在80℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，添加額外TEA(40μL，0.29mmol)且反應物在90℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。在真空中濃縮有機萃取物。殘餘物藉由C18逆相層析法
(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(19mg，63%產率)。MS(apci)m/z=525.2(M+H)。
步驟1：製備4-(吡啶-2-基硫基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向4-巰基哌啶-1-甲酸第三丁酯(205mg，0.94mmol)及2-碘吡啶(263mg，1.28mmol)於DMF(3.8mL)中之溶液添加碳酸鉀(521mg，3.8mmol)。反應混合物在70℃下攪拌16小時。反應物在90℃下加熱16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物使用二氧化矽層析(0-50% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(106.2mg，361mmol)。MS(apci)m/z=295.2(M+H)。
步驟2：製備4-(吡啶-2-基磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。在0℃下將4-(吡啶-2-基硫基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(106mg，0.36mmol)及3-氯過氧苯甲酸(187mg，1.08mmol)合併於DCM(3.6mL)中。將反應混合物升溫至環境溫度且攪拌16小時。在真空中濃縮反應混合物。殘餘物用4：1
DCM：IPA稀釋且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。在真空中濃縮有機萃取物。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-95% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(假定理論產量，118mg)。MS(apci)m/z=227.1(M-Boc)。
步驟3：製備2-(哌啶-4-基磺醯基)吡啶。用TFA(2mL，26mmol)處理4-(吡啶-2-基磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(假定118mg，0.36mmol)於2mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌15分鐘，且隨後在真空中濃縮。粗殘餘物用4：1 DCM：IPA稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟4之純度之標題化合物(47mg，經歷兩個步驟57%產率)。MS(apci)m/z=227.1(M+H)。
步驟4：製備6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；27mg，0.08mmol)及2-(哌啶-4-基磺醯基)吡啶(57mg，0.25mmol)於DMA(0.5mL)中之溶液添加TEA(57μL，0.42mmol)。反應混合物在80℃下攪拌60小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(20mg，46%產率)。MS(apci)m/z=533.2(M+H)。
步驟1：製備4-((環丙基甲基)硫基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向4-巰基哌啶-1-甲酸第三丁酯(222mg，1.02mmol)及(溴甲基)環丙烷(184mg，1.36mmol)於DMF(4mL)中之溶液添加碳酸鉀(566mg，4.09mmol)。反應混合物在70℃下攪拌60小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物使用二氧化矽層析(5-95% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於下一步驟之純度之標題化合物(256mg，92%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.81-3.77(m,2H),2.92-2.86(m,2H),2.48-2.47(d,2H),1.89-1.85(m,2H),1.38(s,9H),1.33-1.23(m,2H),0.93-0.89(m,1H),0.51-0.47(m,2H),0.19-0.16(m,2H)。
步驟2：製備4-((環丙基甲基)磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。在0℃下將4-((環丙基甲基)硫基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(256mg，0.94mmol)及3-氯過氧苯甲酸(187mg，1.08mmol)合併於DCM(9.5mL)中。將反應混合物升溫至環境溫度且攪拌16小時。在真空中濃縮反應混合物。殘餘物用4：1 DCM：IPA稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。在真空中濃縮有機萃取物。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-95% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(假定理論產量，286mg)。MS(apci)m/z=204.1(M-Boc)。
步驟3：製備4-((環丙基甲基)磺醯基)哌啶。用TFA(2mL，26mmol)處理4-((環丙基甲基)磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(假定286mg，0.94mmol)於2mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌15分
鐘，且隨後在真空中濃縮。粗殘餘物用4：1 DCM：IPA稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟4之純度之標題化合物(60mg，經歷兩個步驟31%產率)。MS(apci)m/z=204.1(M+H)。
步驟4：製備4-(6-(4-((環丙基甲基)磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；28.1mg，0.08mmol)及4-((環丙基甲基)磺醯基)哌啶(53mg，0.26mmol)於DMA(0.5mL)中之溶液添加TEA(44μL，0.43mmol)。反應混合物在80℃下攪拌60小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化。含有產物之溶離份在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-95% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，且含產物溶離份在真空中濃縮。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(21mg，48%產率)。MS(apci)m/z=510.2(M+H)。
步驟1：製備4-(苯甲硫基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向4-巰基哌啶-1-甲酸第三丁酯(211mg，0.97mmol)及苯甲基溴(200mg，1.17mmol)於DMF(3.9mL)中之溶液添加碳酸鉀(537mg，3.89mmol)。反應混合物在70℃下攪拌60小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。在真空中濃縮有機萃取物。殘餘物使用二氧化矽層析(1-50% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(290mg，97%產率)。MS(apci)m/z=208.1(M-Boc)。
步驟2：製備4-(苯甲基磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。在0℃下將4-(苯甲硫基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(290mg，0.94mmol)及3-氯過氧苯甲酸(489mg，1.08mmol)合併於DCM(9.5mL)中。將反應混合物升溫至環境溫度且攪拌16小時。在真空中濃縮反應混合物。殘餘物用4：1 DCM：IPA稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。在真空中濃縮有機萃取物。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-95% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(假定理論產量，320mg)。MS(apci)m/z=240.1(M-Boc)。
步驟3：製備4-(苯甲基磺醯基)哌啶。用TFA(2mL，26mmol)處理4-(苯甲基磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(假定320mg，0.94mmol)於2mLDCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌15分鐘，且隨後在真空中濃縮。粗殘餘物用4：1 DCM：IPA稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟4之純度之標題化合物(138mg，經歷兩個步驟61%產率)。MS(apci)m/z=240.1(M+H)。
步驟4：製備4-(6-(4-(苯甲基磺醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；24mg，0.074mmol)及4-(苯甲基磺醯基)哌啶(53mg，0.22mmol)於DMA(0.5mL)中之溶液添加TEA(50μL，0.37mmol)。反應混合物在80℃下攪拌76小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化。含有產物之溶離份在真空中濃縮。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(23mg，57%產率)。MS(apci)m/z=546.2(M+H)。
步驟1：製備4-乙基-4-(苯胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。用DIEA(365μL，2.1mmol)處理1-(第三丁氧基羰基)-4-乙基哌啶-4-甲酸(270mg，1.05mmol)、HATU(478mg，1.26mmol)及苯胺(105μL，1.15mmol)於DMF(3.9mL)中之混合物，且隨後在60℃下攪拌60小時。在冷
卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，348mg)。MS(apci)m/z=233.2(M-Boc)。
步驟2：製備4-乙基-N-苯基哌啶-4-甲醯胺。用TFA(2mL，26mmol)處理4-乙基-4-(苯胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(假定348mg，1.05mmol)於2mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌1小時，且隨後在真空中濃縮。粗殘餘物用4：1 DCM：IPA稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(162mg，經歷兩個步驟67%產率)。MS(apci)m/z=233.1(M+H)。
步驟3：製備1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-乙基-N-苯基哌啶-4-甲醯胺。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；20mg，0.06mmol)及4-乙基-N-苯基哌啶-4-甲醯胺(42mg，0.18mmol)於DMA(0.24mL)中之溶液添加TEA(41μL，0.30mmol)。反應混合物在90℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。在真空中濃縮有機萃取物。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物使用二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中)再純化，得到標題化合物(27mg，
82%產率)。MS(apci)m/z=539.3(M+H)。
將6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基硫基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P54，27mg，0.054mmol)及3-氯過氧苯甲酸(93mg，0.54mmol)合併於EtOH(270μL)中。反應物在環境溫度下攪拌隔夜。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(13.9mg，50%產率)。MS(apci)m/z=517.2(M+H)。
用DIEA(86μL，0.49mmol)處理(R)-4-(6-(3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-
基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(中間物P49；40mg，0.098mmol)、HATU(75mg，0.20mmol)及苯甲酸(24mg，0.20mmol)於ACN(600μL)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌12小時。反應混合物用60：40 ACN：含有2% TFA之水稀釋。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水MgSO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(15mg，46%產率)。MS(apci)m/z=511.3(M+H)。
表JJ中之化合物使用與針對合成實例224所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代苯甲酸。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
用DIEA(64μL，0.37mmol)處理(S)-4-(6-(3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(中間物P50；30mg，0.047mmol)、HATU(56mg，
0.15mmol)及苯甲酸(18mg，0.15mmol)於ACN(600μL)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌12小時。反應混合物用60：40 ACN：含有2% TFA之水稀釋。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水MgSO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(12mg，51%產率)。MS(apci)m/z=511.3(M+H)。
表KK中之化合物使用與針對合成實例231所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代苯甲酸。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
用DIEA(89μL，0.51mmol)處理4-(6-(3-胺基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(中間物P51；40mg，0.064mmol)、HATU(78mg，0.20mmol)及苯甲酸(25mg，0.20mmol)於ACN(600μL)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌12小時。反應混合物用60：40 ACN：含有2% TFA之水稀釋。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水MgSO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(15mg，47%產率)。MS(apci)m/z=497.2(M+H)。
表LL中之化合物使用與針對合成實例242所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代苯甲酸。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且
必要時轉化為游離鹼)。
向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-
甲腈(中間物P42；40mg，0.123mmol)於DMA(1.2mL)中之溶液添加2-(哌啶-4-基氧基)嘧啶(242mg，0.135mmol)，隨後添加TEA(33.5μL，0.245mmol)。反應混合物用氬氣鼓泡且在90℃下攪拌隔夜。隨後在110℃下攪拌額外2-(哌啶-4-基氧基)嘧啶(242mg，0.135mmol)及TEA(33.5μL，0.245mmol)及反應物8小時，且隨後將反應溫度降至90℃，在此溫度下攪拌60小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水稀釋且用DCM萃取。有機萃取物用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。反應物藉由二氧化矽層析(40-99% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(20.8mg，35%產率)。MS(apci)m/z=486.2(M+H)。
向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；25mg，0.077mmol)於DMA(38mL)中之溶液添加2-(哌啶-4-基氧基)吡嗪(13.7mg，0.077mmol)，隨後添加TEA(21μL，0.153mmol)。反應混合物用氬氣鼓泡且在90℃下攪拌60小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且有機萃取物用飽和NaHCO3(aq)，及隨後水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物再懸浮於1mL DCM中且藉由二氧化矽層析
(40-99% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(12.3mg，33.1%產率)。MS(apci)m/z=486.2(M+H)。
向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；51.1mg，0.157mmol)於DMA(78mL)中之溶液添加5-氯-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶(40mg，0.188mmol)，隨後添加TEA(43μL，0.313mmol)。反應混合物在90℃下攪拌48小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且有機萃取物用飽和NaHCO3(aq)，及隨後水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。反應物藉由二氧化矽層析(40-75% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(16.1mg，20%產率)。MS(apci)m/z=519.2(M+H)。
步驟1：製備4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向第三丁基-4-羥基-1-哌啶甲酸酯(135mg，0.67mmol)於DMF(2.2mL)中之溶液添加氫化鈉(60w/w%，113mg，2.825mmol)。在環境溫度下攪拌混合物30分鐘，且隨後添加5-氯-2,3-二氟吡啶(100mg，0.67mmol)。反應混合物在60℃下攪拌60小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用飽和NaHCO3(aq)及隨後水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，222mg，0.671mmol)。MS(apci)m/z=213.1(M-Boc)。
步驟2：製備5-氯-3-氟-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶。用TFA(3.4mL，43.6mmol)處理4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(假定222mg，0.671mmol)於3.4mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌16小時，且隨後在真空中濃縮。將粗殘餘物再懸浮於DCM(1mL)中。溶液藉由二氧化矽層析，1-10% MeOH於具有0.1-1% NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(56mg，36%產率)。MS(apci)m/z=231.1(M+H)。
步驟3：製備4-(6-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；25mg，0.77mmol)及5-氯-3-氟-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶(35mg，0.153mmol)於DMA(0.4mL)中之混合物添加TEA(52μL，0.383mmol)。反應混合物在90℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用飽和NaHCO3(aq)及隨後水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經
無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(25-99% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(8.2mg，20%產率)。MS(apci)m/z=357.1(M+H)。
步驟1：製備4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。用PPh3(227mg，0.864mmol)處理5-氯-3-吡啶酚(1.018g，0.786mmol)及4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.582mg，0.786mmol)於THF中之溶液，且用Ar(g)鼓泡5分鐘。在環境溫度下攪拌時，用DIAD(186μL，0.959mmol)緩慢處理混合物。在70℃下攪拌所得反應混合物5小時且隨後使其冷卻至環境溫度。反應物用DCM稀釋且用飽和Na2CO3(aq)、水及鹽水洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(246mg，假定定量產量)。MS(apci)m/z=213.1(M-Boc)。
步驟2：製備3-氯-5-(哌啶-4-基氧基)吡啶二鹽酸鹽。用TFA(4.2mL，54.5mmol)處理4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(264mg，0.844mmol)於4.2mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌16小時，且隨後在真空中濃縮。將粗殘餘物再懸浮於MeOH中且隨後用二噁烷(5mL)中之4N HCl處理。溶液在環境溫度下攪拌且在真空中濃縮，得到呈二鹽酸鹽形式之標題化合物，其不經進一步純化即用於下
一步驟中。MS(apci)m/z=213.1(M+H)。
步驟3：製備4-(6-(4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；40mg，0.123mmol)及3-氯-5-(哌啶-4-基氧基)吡啶二鹽酸鹽(35mg，0.123mmol)於DMA(0.6mL)中之混合物添加TEA(84μL，0.613mmol)。反應混合物在105℃下攪拌隔夜。將反應物維持在90℃下60小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌。隨後有機萃取物用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(8.1mg，13%產率)。MS(apci)m/z=519.20(M+H)。
步驟1：製備4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(158mg，0.787mmol)於DMF(2mL)中之溶液添加氫化鈉(60w/w%，38mg，0.944mmol)。反應物在環境溫度下攪
拌10分鐘。隨後添加2-氟-5-甲氧基吡啶(100mg，0.787mmol)且反應物在60℃下攪拌隔夜。將反應物加熱至70℃持續另外隔夜。將反應物冷卻至環境溫度且添加額外4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(316mg，1.574mmol)及氫化鈉(60w/w%，76mg，1.888mmol)，且反應物在70℃下攪拌60小時。將反應物冷卻至環境溫度且用DCM稀釋並用水及鹽水洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(243mg，假定定量產量)。MS(apci)m/z=253.1(M-Bu t )。
步驟2：製備5-甲氧基-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶二鹽酸鹽。用TFA(2mL，26mmol)處理4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(假定243mg，0.786mmol)於2mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌1小時，且隨後在真空中濃縮。將粗殘餘物再懸浮於MeOH中且隨後用二噁烷(4mL)中之4N HCl處理。溶液在環境溫度下攪拌且在真空中濃縮，得到呈二鹽酸鹽形式之標題化合物(221mg，100%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟3：製備6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；25mg，0.077mmol)及5-甲氧基-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶二鹽酸鹽(43mg，0.153mmol)於DMA(0.4mL)中之混合物添加TEA(52μL，0.383mmol)。反應混合物在105℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用飽和NaHCO3(aq)、水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有
0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(4.3mg，11%產率)。MS(apci)m/z=515.30(M+H)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.34(m,1 H),8.20(s,1 H),8.14(d,1 H),7.81(d,1 H),7.69-7.72(m,1 H),7.20-7.24(m,1 H),7.14(m,1 H),6.81(d,1 H),6.68(m,1 H),5.20-5.26(m,1 H),4.03-4.08(m,2 H),3.86(s,2 H),3.82(s,3 H),3.50-3.56(m,2 H),2.09-2.14(m,2 H),2.04(s,1 H),1.82-1.89(m,2 H),1.40(s,6 H)。
步驟1：製備4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(175mg，0.869mmol)於DMF(2.9mL)中之溶液添加氫化鈉(60w/w%，41.7mg，1.043mmol)。反應物在環境溫度下攪拌10分鐘。添加2,5-二氟吡啶(100mg，0.869mmol)且反應物在60℃下攪拌隔夜。將反應物加熱至70℃持續另外隔夜。將反應物冷卻至環境溫度且添加額外4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(316mg，1.574mmol)及氫化鈉(60w/w%，76mg，1.888mmol)，且反應物在70℃下攪拌4小時。將反應物冷卻至環境溫度且用DCM稀釋並用水及鹽水洗滌。合併之有機萃取物經
無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(257.5mg，假定定量產量)。MS(apci)m/z=197.10(M-Boc)。
步驟2：製備5-甲氧基-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶二鹽酸鹽。用二噁烷(4mL)中之4N HCl處理4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(假定257.5mg，0.869mmol)於2mL DCM中之溶液。溶液在環境溫度下攪拌15分鐘且在真空中濃縮，得到呈二鹽酸鹽形式，呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(202mg，100%產率)MS(apci)m/z=197.10(M+H)。
步驟3：製備4-(6-(4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；35mg，0.107mmol)及5-甲氧基-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶二鹽酸鹽(87mg，0.322mmol)於DMA(0.4mL)中之混合物添加TEA(117μL，0.858mmol)。反應混合物在105℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(7.7mg，14%產率)。MS(apci)m/z=503.20(M+H)。
向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；35mg，0.107mmol)及2-(哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶二鹽酸鹽(79mg，0.322mmol)於DMA(0.4mL)中之混合物添加TEA(117μL，0.858mmol)。反應混合物在105℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(14.6mg，25%產率)。MS(apci)m/z=553.20(M+H)。
步驟1：製備4-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向4-
羥基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(266mg，1.24mmol)於DMF(2.6mL)中之溶液添加氫化鈉(60w/w%，91mg，2.27mmol)。反應物在環境溫度下攪拌5分鐘。隨後添加2-氟吡啶(100mg，1.03mmol)且反應物在70℃下攪拌隔夜。將反應物冷卻至環境溫度且用DCM稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)、水及鹽水洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(5-50% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定定量產量，301mg)。MS(apci)m/z=293.3(M+H)。
步驟2：製備2-((4-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶二鹽酸鹽。用TFA(2mL，26mmol)處理4-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(假定301mg，1.03mmol)於2mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌1小時，且隨後在真空中濃縮。將粗殘餘物再懸浮於MeOH中且隨後用二噁烷(4mL)中之4N HCl處理。溶液在環境溫度下攪拌5分鐘。反應物在真空中濃縮，得到呈二鹽酸鹽形式，呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(221mg，100%產率)。1H NMR(400MHz,d 6 -DMSO)δ 8.12(d,1H),7.69(dd,1H),6.97(dd,1H),6.84(d,1H),3.26(m,4H),2.74(m,2H),1.89(m,2H),1.64(s,3H)。
步驟3：製備6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；25mg，0.077mmol)及2-((4-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶二鹽酸鹽(44mg，0.17mmol)於DMA(0.3mL)中之混合物添加TEA(84μL，0.61mmol)。反應混合物在105℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用
DCM稀釋且用飽和NaHCO3(aq)、水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(5.6mg，15%產率)。(400MHz,CDCl3)δ 8.32(d,1H),8.19(s,1H),8.12(m,2H),7.69(dd,1H),7.54(m,1H).7.13(d,1H),6.83(m,1H),6.78(d,1H),6.72(d,1H),4.08(m,2H),3.85(s,3H),3.36(m,2H),2.57(m,2H),1.79(m,2H),1.70(s,3H),1.39(s,6H)。
步驟1：製備4-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向4-羥基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(278mg，1.38mmol)於DMF(1.7mL)中之溶液添加氫化鈉(60w/w%，61mg，1.52mmol)。反應物在環境溫度下攪拌5分鐘。隨後添加2-氯-5-甲氧基吡嗪(100mg，0.692mmol)且反應物在95℃下攪拌隔夜。將反應物冷卻至環境溫度且用DCM稀釋並用飽和NaHCO3(aq)、水及鹽水洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(5-40% EtOAc於己
烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定定量產量，214mg)。MS(apci)m/z=210.1(M-Boc)。
步驟2：製備2-甲氧基-5-(哌啶-4-基氧基)吡嗪二鹽酸鹽。用TFA(2mL，26mmol)處理4-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(假定214mg，0.692mmol)於2mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌1小時，且隨後在真空中濃縮。將粗殘餘物再懸浮於MeOH中且用二噁烷(4mL)中之4N HCl處理。溶液在環境溫度下攪拌5分鐘。反應物在真空中濃縮，得到呈二鹽酸鹽形式，呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(61.3mg，21.7%產率)。MS(apci)m/z=210.1(M+H)。
步驟3：製備6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；32mg，0.098mmol)及2-甲氧基-5-(哌啶-4-基氧基)吡嗪二鹽酸鹽(61mg，0.216mmol)於DMA(0.3mL)中之混合物添加TEA(107μL，0.784mmol)。反應混合物在95℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用飽和NaHCO3(aq)、水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(16.7mg，33%產率)。MS(apci)m/z=516.25(M+H)。
步驟1：製備4-((2-甲氧基嘧啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向4-((甲磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(222mg，0.793mmol)及2-甲氧基嘧啶-5-醇(100mg，0.793mmol)於DMF(2mL)中之溶液添加碳酸鉀(219mg，1.59mmol)，且隨後在95℃下攪拌反應混合物隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用飽和NaHCO3(aq)、水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，245mg)。MS(apci)m/z=254.1(M-t-bu)。
步驟2：製備2-甲氧基-5-(哌啶-4-基氧基)嘧啶二鹽酸鹽。用TFA(2mL，26mmol)處理4-((2-甲氧基嘧啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(假定245mg，0.793mmol)於2mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌45分鐘，且隨後在真空中濃縮。粗殘餘物用二噁烷(4mL)中之4N HCl處理。溶液在環境溫度下攪拌5分鐘。反應物在真空中濃縮，得到呈二鹽酸鹽形式，呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(166mg，74.2%產率)。MS(apci)m/z=210.2(M+H)。
步驟3：製備6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((2-甲氧基嘧啶-5-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；31
mg，0.096mmol)2-甲氧基-5-(哌啶-4-基氧基)嘧啶二鹽酸鹽(81mg，0.287mmol)於DMA(0.3mL)中之混合物添加TEA(105μL，0.765mmol)。反應混合物在95℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用飽和NaHCO3(aq)、水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(9.6mg，20%產率)。
步驟1：製備4-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向4-((甲磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(197mg，0.706mmol)及5-氟-6-甲氧基吡啶-3-醇(101mg，0.706mmol)於DMF(1.8mL)中之溶液添加碳酸鉀(195mg，1.41mmol)，且隨後在95℃下攪拌反應混合物60小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用飽和NaHCO3(aq)稀釋且用EtOAc萃取。有機萃取物用水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理
論產量，230mg)。MS(apci)m/z=227.1(M-Boc)。
步驟2：製備3-氟-2-甲氧基-5-(哌啶-4-基氧基)吡啶。用TFA(2mL，26mmol)處理4-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(假定230mg，0.706mmol)於2mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌45分鐘，且隨後在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(1-9% MeOH於具有0.1-0.9% NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(86mg，經歷兩個步驟54%產率)。MS(apci)m/z=227.10(M+H)。
步驟3：製備4-(6-(4-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；33mg，0.102mmol)及3-氟-2-甲氧基-5-(哌啶-4-基氧基)吡啶(86mg，0.380mmol)於DMA(0.3mL)中之溶液添加TEA(97μL，0.712mmol)。反應混合物在105℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO3(aq)、水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(36mg，67%產率)。MS(apci)m/z=533.20(M+H)。
步驟1：製備4-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向4-((甲磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(133mg，0.475mmol)及6-(二氟甲氧基)吡啶-3-醇(76.5mg，0.475mmol)於DMF(1.2mL)中之溶液添加碳酸鉀(197mg，1.42mmol)，且隨後在95℃下攪拌反應混合物隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用飽和NaHCO3(aq)稀釋且用EtOAc萃取。有機萃取物用水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，164mg)。MS(apci)m/z=245.10(M-Boc)。
步驟2：製備2-(二氟甲氧基)-5-(哌啶-4-基氧基)吡啶。用TFA(2mL，26mmol)處理4-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(假定164mg，0.706mmol)於2mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌45分鐘，且隨後在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(1-9% MeOH於具有0.1-0.9% NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(61mg，經歷兩個步驟53%產率)。MS(apci)m/z=245.10(M+H)。
步驟3：製備4-(6-(4-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物 P42；31mg，0.095mmol)及2-(二氟甲氧基)-5-(哌啶-4-基氧基)吡啶(61mg，0.25mmol)於DMA(0.32mL)中之溶液添加TEA(65μL，0.477mmol)。反應混合物在95℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(21mg，41%產率)。MS(apci)m/z=551.20(M+H)。
向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；35mg，0.106mmol)及4-[2-(丙烷-2-基氧基)乙氧基]哌啶HCl(71mg，0.319mmol)於DMA(0.35mL)中之溶液添加TEA(102μL，0.744mmol)。反應混合物在95℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1%
TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(52.5mg，66%產率)。MS(apci)m/z=494.20(M+H)。
表MM中之化合物使用與針對合成實例260所描述之類似方法製備，用適當哌啶親核體替代4-[2-(丙烷-2-基氧基)乙氧基]哌啶HCl。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
步驟1：製備4-((5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向4-((甲磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(186mg，0.664mmol)及5-氯-6-甲氧基吡啶-3-醇(106mg，0.664mmol)於DMF(1.7mL)中之溶液添加碳酸鉀(275mg，1.99mmol)，且隨後在105℃下攪拌反應混合物隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用飽和NaHCO3(aq)稀釋且用EtOAc萃取。有機萃取物用水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，228mg)。MS(apci)m/z=243.10(M-Boc)。
步驟2：製備3-氯-2-甲氧基-5-(哌啶-4-基氧基)吡啶。用TFA(2mL，26mmol)處理4-((5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(假定228mg，0.664mmol)於2mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌15分鐘，且隨後在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(1-9% MeOH於具有0.1-0.9% NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(65mg，經歷兩個步驟40%產率)。MS(apci)m/z=243.10(M+H)。
步驟3：製備4-(6-(4-((5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物 P42；26mg，0.079mmol)及3-氯-2-甲氧基-5-(哌啶-4-基氧基)吡啶(82mg，0.338mmol)於DMA(0.26mL)中之溶液添加TEA(76μL，0.553mmol)。反應混合物在95℃下攪拌1小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用60：40 ACN：含有2% TFA之水稀釋。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(12mg，28%產率)。MS(apci)m/z=549.15(M+H)。
步驟1：製備4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向4-((甲磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(257mg，0.920mmol)及3-氟-5-羥基吡啶(104mg，0.920mmol)於DMF(2.3mL)中之溶液添加碳酸鉀(381mg，2.76mmol)，且隨後在105℃下攪拌反應混合物隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用飽和NaHCO3(aq)稀釋且用EtOAc萃取。有機萃取物用水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，273mg)。MS(apci)m/z=297.2(M+H)。
步驟2：製備3-氟-5-(哌啶-4-基氧基)吡啶。用TFA(2mL，26mmol)處理4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(假定273mg，0.920mmol)於2mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌15分鐘，且隨後在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(1-9% MeOH於具有0.1-0.9% NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(89mg，經歷兩個步驟49%產率)。MS(apci)m/z=197.10(M+H)。
步驟3：製備4-(6-(4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；25.5mg，0.078mmol)及3-氟-5-(哌啶-4-基氧基)吡啶(15.3mg，0.781mmol)於DMA(0.26mL)中之溶液添加TEA(75μL，0.547mmol)。反應混合物在95℃下攪拌1小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用60：40 ACN：含有2% TFA之水稀釋。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(12mg，31%產率)。MS(apci)m/z=503.25(M+H)。
步驟1：製備4-((4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向4-羥基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(146mg，0.725mmol)於DMF(2.4mL)中之溶液添加氫化鈉(60w/w%，37.7mg，0.943mmol)。反應物在環境溫度下攪拌10分鐘。隨後添加2-氯-4-甲氧基吡啶(104mg，0.725mmol)且反應物在95℃下攪拌92小時。將反應物冷卻至環境溫度且用水稀釋並用EtOAc萃取。合併之有機物用飽和NaHCO3(aq)、水及鹽水洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定定量產量，224mg)。MS(apci)m/z=309.1(M+H)。
步驟2：製備4-甲氧基-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶。用TFA(2mL，26mmol)處理4-((4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(假定224mg，0.725mmol)於2mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌20分鐘，且隨後在真空中濃縮。將粗殘餘物再懸浮於DCM中且溶液藉由二氧化矽層析(1-9% MeOH於具有0.1-0.9% NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(54mg，經歷兩個步驟36%產率)。MS(apci)m/z=209.1(M+H)。
步驟3：製備6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；25mg，0.077mmol)及4-甲氧基-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶(16mg，0.077mmol)於DMA(0.3mL)中之混合物添加TEA(73μL，0.54mmol)。反應混合物在95℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水稀釋且
用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用飽和NaHCO3(aq)、水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(16.7mg，33%產率)。MS(apci)m/z=515.20(M+H)。
步驟1：製備4-(噠嗪-3-基氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向4-羥基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(140mg，0.696mmol)於DMF(2.3mL)中之溶液添加氫化鈉(60w/w%，56mg，1.39mmol)。反應物在環境溫度下攪拌10分鐘。隨後添加3-氯噠嗪(159mg，1.39mmol)，且反應物在95℃下攪拌3小時。將反應物冷卻至環境溫度且用水稀釋並用EtOAc萃取。合併之有機物用飽和NaHCO3(aq)、水及鹽水洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定定量產量，194mg)。MS(apci)m/z=280.2(M+H)。
步驟2：製備3-(哌啶-4-基氧基)噠嗪。用TFA(2mL，26mmol)處理4-(噠嗪-3-基氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(假定194mg，0.696mmol)於2
mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌20分鐘，且隨後在真空中濃縮。將粗殘餘物再懸浮於DCM中且溶液藉由二氧化矽層析(1-9% MeOH於具有0.1-0.9% NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於下一步驟之純度之標題化合物(111mg，經歷兩個步驟89%產率)。MS(apci)m/z=180.1(M+H)。
步驟3：製備6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-(噠嗪-3-基氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；28mg，0.086mmol)及3-(哌啶-4-基氧基)噠嗪(46mg，0.257mmol)於DMA(0.3mL)中之混合物添加TEA(82μL，0.601mmol)。反應混合物在95℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用飽和NaHCO3(aq)、水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(23.5mg，56%產率)。MS(apci)m/z=486.20(M+H)。
步驟1：製備4-((6-甲氧基-5-甲基噠嗪-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向4-羥基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(761mg，3.78mmol)於DMF(7.9mL)中之溶液添加氫化鈉(60w/w%，164mg，4.10mmol)。反應物在環境溫度下攪拌5分鐘。隨後添加6-氯-3-甲氧基-4-甲基噠嗪(500mg，3.15mmol)且反應物在95℃下攪拌隔夜。將反應物冷卻至環境溫度且用水稀釋並用EtOAc萃取。合併之有機物用飽和NaHCO3(aq)、水及鹽水洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定定量產量，1.019g)。MS(apci)m/z=324.1(M+H)。
步驟2：製備3-甲氧基-4-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)噠嗪。用TFA(2mL，26mmol)處理4-((6-甲氧基-5-甲基噠嗪-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(假定1.019g，3.15mmol)於2mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌20分鐘，且隨後在真空中濃縮。將粗殘餘物再懸浮於DCM中且溶液藉由二氧化矽層析(1-9% MeOH於具有0.1-0.9% NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(70mg，經歷兩個步驟10%產率)。MS(apci)m/z=224.15(M+H)。
步驟3：製備6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基-5-甲基噠嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；51mg，0.156mmol)及3-甲氧基-4-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)噠嗪(70mg，0.314mmol)於DMA(0.8mL)中之混合物添加TEA(150μL，1.09mmol)。反應混合物在95℃下攪拌40小時。在冷卻至環境溫度後，反應混
合物用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用飽和NaHCO3(aq)、水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(26.5mg，32%產率)。MS(apci)m/z=530.30(M+H)。
步驟1：製備4-((5-乙基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向4-羥基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.42g，7.06mmol)於DMF(11.8mL)中之溶液添加氫化鈉(60w/w%，311mg，7.77mmol)。反應物在環境溫度下攪拌15分鐘。隨後添加2-氯-5-乙基吡啶(1.00g，3.15mmol)且反應物在90℃下攪拌48小時。將反應物冷卻至環境溫度且添加額外4-羥基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.42g，7.06mmol)及氫化鈉(60w/w%，311mg，7.77mmol)。在90℃下攪拌反應物60小時。將反應物冷卻至環境溫度且添加額外4-羥基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.42g，7.06mmol)及氫化鈉(60w/w%，311mg，7.77mmol)。在90℃攪拌反應物4小時，將
反應物冷卻至環境溫度且用水及飽和NaHCO3(aq)稀釋並用EtOAc萃取。合併之有機物用水及鹽水洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗殘餘物再懸浮於DCM中，且溶液藉由二氧化矽層析(5-50% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定定量產量，2.163g)。MS(apci)m/z=307.2(M+H)。
步驟2：製備5-乙基-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶。用TFA(10mL，130mmol)處理4-((5-乙基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(假定2.163g，7.06mmol)於5mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌20分鐘，且隨後在真空中濃縮。將粗殘餘物再懸浮於DCM中且溶液藉由二氧化矽層析(1-9% MeOH於具有0.1-0.9% NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(835mg，經歷兩個步驟57%產率)。MS(apci)m/z=207.20(M+H)。
步驟3：製備4-(6-(4-((5-乙基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；25mg，0.077mmol)及5-乙基-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶(55mg，0.27mmol)於DMA(0.8mL)中之混合物添加TEA(73μL，0.54mmol)。反應混合物在95℃下攪拌40小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA
鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(6.7mg，17%產率)。MS(apci)m/z=513.30(M+H)。
步驟1：製備4-((6-甲基噠嗪-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向4-羥基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(313mg，1.56mmol)於DMF(1.94mL)中之溶液添加氫化鈉(60w/w%，68.4mg，1.71mmol)。反應物在環境溫度下攪拌5分鐘。隨後添加3-氯-6-甲基噠嗪(100mg，0.778mmol)且反應物在95℃下攪拌隔夜。將反應物冷卻至環境溫度且用飽和NaHCO3(aq)稀釋並用EtOAc萃取。合併之有機物用水及鹽水洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定定量產量，228mg)。MS(apci)m/z=294.20(M+H)。
步驟2：3-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)噠嗪。用TFA(2mL，26mmol)處理4-((6-甲基噠嗪-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(假定228mg，0.778mmol)於2mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌1小時，且隨後在真空中濃縮。將粗殘餘物再懸浮於DCM中且溶液藉由二氧化矽層析(1-9% MeOH於具有0.1-0.9% NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(104mg，經歷兩個步驟
69%產率)。MS(apci)m/z=194.1(M+H)。
步驟3：製備6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲基噠嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；32mg，0.098mmol)及3-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)噠嗪(57mg，0.29mmol)於DMA(0.3mL)中之混合物添加TEA(67μL，0.49mmol)。反應混合物在95℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(25mg，51%產率)。MS(apci)m/z=500.20(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(d,1H),8.20(s,1H),8.15(d,1H),7.72(dd,1H),7.24(d,1H).7.15(d,1H),6.87(d,1H),6.82(d,1H),5.56(m,1H),4.10(m,2H),3.86(s,2H),3.51(m,2H),2.61(s,3H),2.23(m,2H),1.91(m,2H),1.39(s,6H)。
向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；25.5mg，0.078mmol)及4-(4-氯苯氧基)哌啶鹽酸鹽(38.8mg，0.156mmol)於DMA(0.5mL)中之混合物添加TEA(33μL，0.234mmol)。反應混合物在90℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和Na2CO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(28mg，70%產率)。MS(apci)m/z=518.1(M+H)。
標題化合物使用與針對合成實例271所描述之類似方法製備，用4-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈替代4-(4-氯苯氧基)哌啶鹽酸鹽。MS(apci)m/z=509.2(M+H)。
向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；28mg，0.085mmol)及4-(3-氟苯氧基)哌啶鹽酸鹽(39mg，0.170mmol)於DMA(0.6mL)中之混合物添加TEA(47μL，0.34mmol)。反應混合物在90℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和Na2CO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(25.5mg，60%產率)。MS(apci)m/z=502.2(M+H)。
標題化合物使用與針對合成實例273所描述之類似方法製備，用4-(2-氟苯氧基)哌啶替代4-(3-氟苯氧基)哌啶鹽酸鹽。MS(apci)m/z=502.2(M+H)。
向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；27mg，0.083mmol)及2-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈(34mg，0.166mmol)於DMA(0.42mL)中之混合物添加TEA(70μL，0.498mmol)。反應混合物在95℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和Na2CO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(23mg，55%產率)。MS(apci)m/z=509.2(M+H)。
向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-
甲腈(中間物P42；26.1mg，0.08mmol)於DMA(1mL)中之混合物添加4-甲氧基-哌啶(9.7mg，0.084mmol)，隨後添加TEA(54μL，0.40mmol)。反應混合物在90℃下攪拌隔夜。將反應物冷卻至環境溫度且添加額外4-甲氧基哌啶(5mg，0.04mmol)。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(5-50%丙酮於DCM中作為梯度溶離劑)純化。含有產物之溶離份在真空中濃縮，且藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)再純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和Na2CO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(23mg，55%產率)。MS(apci)m/z=422.2(M+H)。
將4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；50mg，0.15mmol)及1-甲基-2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑二鹽酸鹽(66mg，0.23mmol)及DIEA(133μL，0.77mmol)之混合物合併於DMSO(306μL)中。反應混合物在90℃下攪拌72小時。在冷
卻至環境溫度後，反應混合物直接藉由C18逆相層析法(5-45% ACN於水中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(38mg，47%產率)。MS(apci)m/z=522.2(M+H)。
標題化合物使用與針對合成實例277所描述之類似方法製備，用2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑替代1-甲基-2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑二鹽酸鹽。MS(apci)m/z=508.2(M+H)。
步驟1：製備4-乙基-4-(異丁基胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。用DIEA(352μL，2.0mmol)處理1-(第三丁氧基羰基)-4-乙基哌啶-4-甲酸(260mg，1.01mmol)、HATU(461mg，1.21mmol)及2-甲基丙-1-胺(81mg，1.11mmol)於DMF(4mL)中之混合物，且隨後在60℃下攪拌60小
時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-95% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，316mg)。MS(apci)m/z=256.2(M-Bu t )。
步驟2：製備4-乙基-N-異丁基哌啶-4-甲醯胺。用TFA(2mL，26mmol)處理4-乙基-4-(異丁基胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(假定316mg，1.01mmol)於2mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌1小時，且隨後在真空中濃縮。粗殘餘物用4：1 DCM：IPA稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(101mg，經歷兩個步驟84%產率)。MS(apci)m/z=213.2(M+H)。
步驟3：製備1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-乙基-N-異丁基哌啶-4-甲醯胺。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；20mg，0.06mmol)及4-乙基-N-苯基哌啶-4-甲醯胺(42mg，0.18mmol)於DMA(0.25mL)中之溶液添加TEA(41μL，0.30mmol)。反應混合物在90℃下攪拌14小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-30% MeOH於具有0-2%
NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)再純化，純淨地得到標題化合物(21mg，65%產率)MS(apci)m/z=519.3(M+H)。
向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；38mg，0.117mmol)N-(哌啶-4-基)吡啶-2-胺(42mg，0.235mmol)於DMA(0.78mL)中之溶液添加TEA(98μL，0.70mmol)。反應混合物在90℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且真空濃縮，純淨地得到標題化合物(11mg，20%產率)MS(apci)m/z=484.2(M+H)。
向4-(6-((1R,5S,6r)-6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(中間物P63；25mg，0.051mmol)及2-氯嘧啶(8.7mg，0.076mmol)於DMSO(102μL)中之混合物添加D1EA(44μL，0.25mmol)。反應混合物在90℃下攪拌60小時。在冷卻至環境溫度後，反應物直接藉由C18逆相層析法(5-40% ACN於水中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(9.5mg，38%產率)MS(apci)m/z=497.25(M+H)。
表NN中之化合物使用與針對合成實例281所描述之類似方法製備，用適當鹵化雜環替代2-氯嘧啶。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
用DIEA(44μL，0.254mmol)處理4-(6-((1R,5S,6r)-6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(中間物P63；25mg，0.051mmol)、HATU(21mg，
0.056mmol)及苯甲酸(7mg，0.061mmol)於DMSO(254μL)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌2分鐘。反應物直接藉由C18逆相層析法(5-50% ACN於水中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(22.8mg，86%產率)MS(apci)m/z=523.2(M+H),545.2(M+Na)。
標題化合物使用與針對合成實例287所描述之類似方法製備，用吡啶甲酸替代苯甲酸。MSm/z=524.2(M+H),546.2(M+Na)
用DIEA(43μL，0.054mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P64；20mg，0.049mmol)、HATU(21mg，0.054mmol)及苯甲酸(9
mg，0.24mmol)於DCM(0.5mL)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌1小時。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(43.7mg，49.3%產率)。MS(apci)m/z=511.20(M+H)。
表OO中之化合物使用與針對合成實例289所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代苯甲酸。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
用DIEA(43μL，0.049mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P64；20mg，0.049mmol)、HATU(21mg，0.054mmol)及4-氟苯甲酸(69mg，0.049mmol)於DCM(0.5mL)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌2.5小時。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物懸浮於60：40 ACN：含有2% TFA之水中。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有
0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(16mg，60%產率)。MS(apci)m/z=529.20(M+H)。
用DIEA(35μL，0.2mmol)處理1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(中間物P65；30mg，0.067mmol)、HATU(31mg，0.080mmol)及異丁胺(6mg，0.08mmol)於DCM(133μL)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物。殘餘物直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物用DCM/己烷濕磨且在真空中濃縮，得到標題化合物(12mg，36%產率)。MS(apci)m/z=505.3(M+H)。
用DIEA(35μL，0.20mmol)處理1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(中間物P65；30mg，0.067mmol)、HATU(30mg，0.080mmol)及(四氫呋喃-2-基)甲胺(7mg，0.067mmol)於DCM(133μL)中之混合物，且隨後在環境溫度下攪拌隔夜。在真空中濃縮反應混合物。殘餘物直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物用DCM/己烷濕磨且在真空中濃縮，得到標題化合物(24mg，67%產率)。MS(apci)m/z=533.3(M+H)。
表PP中之化合物使用與針對合成實例296所描述之類似方法製備，用適當胺替代(四氫呋喃-2-基)甲胺。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
表PP
步驟1：製備4-((2,6-二氟苯基)胺甲醯基)-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯。用三甲基鋁(1.1mL，2.24mmol)處理2,6-二氟苯胺(226.2μL，2.24mmol)於甲苯(9.0mL)中之溶液且在環境溫度下攪拌15分鐘。隨後用N-Boc-4-甲基哌啶-4-甲酸乙酯(506mg，1.86mmol)處理溶液，且隨後在70℃下攪拌16小時。將反應物冷卻至環境溫度且用0.5M NaK酒石酸鹽處
理，並用EtOAc稀釋。有機溶液用水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(5-75% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(211mg，32%產率)MS(apci)m/z=343.2(M-H)。
步驟2：製備N-(2,6-二氟苯基)-4-甲基哌啶-4-甲醯胺。用TFA(20μL，0.26mmol)處理4-((2,6-二氟苯基)胺甲醯基)-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(211mg，0.60mmol)於20μL DCM中之溶液。在環境溫度下攪拌反應混合物1小時，且隨後在真空中真空濃縮，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物用DCM/己烷濕磨且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(107mg，經歷兩個步驟71%產率)。MS(apci)m/z=255.1(M+H)。
步驟3：製備1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2,6-二氟苯基)-4-甲基哌啶-4-甲醯胺。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；46mg，0.14mmol)及N-(2,6-二氟苯基)-4-甲基哌啶-4-甲醯胺(108mg，0.46mmol)於DMSO(0.564mL)中之溶液添加DIEA(74μL，0.42mmol)。反應混合物在70℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用4：1 DCM：IPA稀釋且用水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物用DCM/己烷濕
磨且在真空中濃縮，得到標題化合物(50mg，63%產率)MS(apci)m/z=561.3(M+H)。
步驟1：製備4-((5-氟-2-甲基苯基)胺甲醯基)-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯。用三甲基鋁(2.3mL，4.68mmol)處理5-氟-2-甲基苯胺(586mg，4.68mmol)於甲苯(12.0mL)中之溶液，且在環境溫度下攪拌15分鐘。隨後用4-甲基哌啶-1,4-二羧酸1-(第三丁酯)4-乙酯(635mg，2.341mmol)處理溶液，且隨後在70℃下攪拌16小時。將反應物冷卻至環境溫度且用0.5M NaK酒石酸鹽處理，並用EtOAc稀釋。有機溶液用水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(5-75% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(266mg，32%產率)MS(apci)m/z=349.2(M-H)。
步驟2：製備N-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基哌啶-4-甲醯胺。用TFA(25μL，0.32mmol)處理4-((5-氟-2-甲基苯基)胺甲醯基)-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(211mg，0.60mmol)於25μL DCM中之溶液。在環境溫度下攪拌反應混合物1小時，且隨後在真空中濃縮，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取。合併之有機
萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物用DCM/己烷濕磨且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(127mg，經歷兩個步驟64%產率)。MS(apci)m/z=251.1(M+H)。
步驟3：製備1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基哌啶-4-甲醯胺。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；55mg，0.17mmol)及N-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基哌啶-4-甲醯胺(127mg，0.51mmol)於DMSO(12μL)中之溶液添加DIEA(88μL，0.51mmol)。反應混合物在70℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用4：1 DCM：IPA稀釋且用水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物用DCM/己烷濕磨且在真空中濃縮，得到標題化合物(48mg，51%產率)MS(apci)m/z=557.3(M+H)。
向N-(1-(5-(3-氰基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲醯胺(P68，30mg，0.619mmol)於DMF(0.6mL)中之溶液添加碳酸鉀(26mg，0.186mmol)，隨後添加碘甲烷(6μL，0.09mmol)且在60℃下攪拌1小時。反應物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物再懸浮於DCM(2mL)中且使用二氧化矽層析，10-90% EtOAc於己烷中純化，得到標題化合物(9mg，29%產率)MS(apci)m/z=499.2(M+H)。
步驟1：製備3-(((3-氰基-4-(6-(4-(5-氟-2-甲基苯甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯。向N-(1-(5-(3-氰基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲醯胺(中間物P68；47mg，0.097mmol)及3-(溴甲基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(39mg，0.146mmol)之混合物添加DMA(1mL)中之碳酸銫(126mg，0.388mmol)，且在60℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應物用EtOAc稀釋且用水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物使用二氧化矽層析，25-50% EtOAc於己烷中純化，得到標題化合物(62
mg，95%產率)MS(apci)m/z=672.3(M+H)。
步驟2：製備N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲醯胺。用TFA(2mL，26mmol)處理3-(((3-氰基-4-(6-(4-(5-氟-2-甲基苯甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(62mg，0.09mmol)於DCM(4mL)中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌2小時，且隨後在真空中濃縮。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化。合併含有所期望產物之溶離份，用4：1 DCM：iPrOH稀釋且連續用飽和NaHCO3(aq)及鹽水洗滌。有機萃取物隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物。(42mg，80%產率)MS(apci)m/z=572.3(M+H)。
將N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲醯胺(實例302；30mg，0.053mmol)、甲醛(20μL，0.26mmol)及NaBH(AcO)3(56mg，0.26mmol)之混合物溶解於DMA(2mL)中。反應混合物在環境溫度
下攪拌隔夜。反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化。合併含有所期望產物之溶離份，用4：1 DCM：iPrOH稀釋且連續用飽和NaHCO3(aq)及鹽水洗滌。有機萃取物隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(27mg，87%產率)MS(apci)m/z=586.3(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32-8.30(m,1H),8.19-8.15(m,2H),7.71-7.66(m,1H),7.17-7.13(m,2H),7.06-7.02(m,1H),7.00-6.94(m,1H),6.80-6.77(m,1H),5.50(br s,1H),4.36-4.29(m,2H),4.05-3.92(m,2H),3.75-3.57(m,2H),3.43-3.32(m,2H),3.26-3.13(m,2H),2.43(s,3H),2.39(s,3H),2.33-2.21(m,2H),1.90-1.75(m,2H),1.58(s,3H)。
向N-(1-(5-(3-氰基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲醯胺(中間物P68；39mg，0.08mmol)及2-溴-N,N-二甲基乙-1-胺氫溴酸鹽(37mg，0.16mmol)之混合物添加DMA(1mL)中之碳酸銫(105mg，0.32mmol)，且在60℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應物用EtOAc稀釋且用水洗滌，且經無水Na2SO4(s)乾
燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物使用二氧化矽層析，2-4% MeOH於DCM中純化。含有產物之溶離份在真空中濃縮。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)再純化。合併含有所期望產物之溶離份，用4：1 DCM：iPrOH稀釋且連續用飽和NaHCO3(aq)及鹽水洗滌。有機萃取物隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(8mg，18%產率)MS(apci)m/z=556.3(M+H)。
表QQ中之化合物使用與針對合成實例304所描述之類似方法製備，用適當烷基鹵化物替代2-溴-N,N-二甲基乙-1-胺氫溴酸鹽。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
步驟1：製備3-(((3-氰基-4-(6-(4-(5-氟-2-甲基苯甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]-6-基)氧基)甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯。向N-(1-(5-(3-氰基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲醯胺(中間物P68；42mg，0.087mmol)及3-(溴甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(34mg，0.13mmol)之混合物添加DMA(1mL)中之碳酸銫(113mg，0.347mmol)，且在60℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應物用EtOAc稀釋且用水洗滌，且有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物使用二氧化矽層析，50-100% EtOAc於己烷中純化，得到標題化合物(21mg，36%產率)MS(apci)m/z=668.4(M+H)。
步驟2：製備N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲醯胺。用TFA(2mL，26mmol)處理3-(((3-氰基-4-(6-(4-(5-氟-2-甲基苯甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(21mg，0.03mmol)於DCM(4mL)中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌2小時，且隨後在真空中濃縮。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶
離劑)純化。合併含有所期望產物之溶離份，用4：1 DCM：iPrOH稀釋且連續用飽和NaHCO3(aq)及鹽水洗滌。有機萃取物隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物。(13mg，73%產率)MS(apci)m/z=568.3(M+H)。
將N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲醯胺(實例307；12mg，0.021mmol)、甲醛(8μL，0.106mmol)及NaBH(AcO)3(22mg，0.106mmol)之混合物溶解於DCM(4mL)中。將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化。合併含有所期望產物之溶離份，用4：1 DCM：iPrOH稀釋且連續用飽和NaHCO3(aq)及鹽水洗滌。有機萃取物隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(10mg，81%產率)MS(apci)m/z=582.3(M+H)。
步驟1：製備4-(2-((3-氰基-4-(6-(4-(5-氟-2-甲基苯甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。向N-(1-(5-(3-氰基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲醯胺(中間物P68；55mg，0.114mmol)、4-(2-氯乙基)四氫-1(2H)-吡嗪甲酸第三丁酯(57mg，0.227mmol)之混合物添加DMA(1mL)中之碳酸銫(148mg，0.454mmol)，且在60℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應物用EtOAc稀釋且用水洗滌，且有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物使用二氧化矽層析(50-100% EtOAc於己烷中)純化，得到標題化合物(49mg，62%產率)MS(apci)m/z=697.4(M+H)。
步驟2：製備N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲醯胺。用TFA(2mL，26mmol)處理4-(2-((3-氰基-4-(6-(4-(5-氟-2-甲基苯甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(49mg，0.070mmol)於DCM(4mL)中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌1小時，且隨後在真空中濃縮。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化。含有產物之
溶離份在真空中濃縮。殘餘物使用二氧化矽層析(4% MoOH於具有1% TEA之DCM中作為溶離劑)再純化，得到標題化合物。(33mg，79%產率)MS(apci)m/z=597.3(M+H)。
向N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲醯胺(實例309；27mg，0.045mmol)於DCM(0.25mL)及MeOH(0.25mL)中之溶液添加甲醛(17μL，0.226mmol)及NaBH(AcO)3(48mg，0.226mmol)，將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應物直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物用DCM/己烷濕磨且在真空中濃縮，得到標題化合物(12.5mg，45%產率)MS(apci)m/z=611.4(M+H)。
步驟1：製備(S)-2-(((3-氰基-4-(6-(4-(5-氟-2-甲基苯甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯。向N-(1-(5-(3-氰基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲醯胺(中間物P68；30mg，0.062mmol)添加DMA(1.2mL)中之碳酸銫(22mg，0.068mmol)。所得混合物用Ar(g)鼓泡且攪拌10分鐘。將2-(溴甲基)嗎啉-4-甲酸(S)-第三丁酯(26mg，0.093mmol)添加至反應混合物。所得混合物用Ar(g)鼓泡且在60℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌，且有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(42mg，99%產率)MS(apci)m/z=684.3(M+H)。
步驟2：製備(S)-N-(1-(5-(3-氰基-6-(嗎啉-2-基甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲醯胺。用TFA(0.31mL)處理(S)-2-(((3-氰基-4-(6-(4-(5-氟-2-甲基苯甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(42mg，0.061mmol)於DCM(2mL)中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌15分鐘，且隨後在真空中濃縮。將殘餘物再懸浮於DCM(2mL)中。溶液藉由二氧化矽層析(0.5-10% MeOH於具有0.05-1% NH4OH
之DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(6mg，16%產率)MS(apci)m/z=584.3(M+H)。
向3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺(中間物P75；34mg，0.070mmol)於DMF(0.7mL)中之溶液添加碳酸鉀(29mg，0.209mmol)，且隨後將碘甲烷(7μL，0.105mmol)添加至反應混合物。所得混合物在60℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應物用DCM稀釋且直接使用二氧化矽層析(0.5-10% MeOH於具有0.1-2% NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)純化。含有產物之溶離份在真空中濃縮。殘餘物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌，且隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到標題化合物(16mg，45%產率)MS(apci)m/z=502.2(M+H)。
向3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺(實例312；10mg，0.020mmol)於ACN(0.3mL)中之溶液添加碘甲烷(4μL，0.06mmol)，隨後添加氫化鈉(1.4mg，0.06mmol)，且隨後在環境溫度下攪拌反應混合物1小時。反應物在85℃下攪拌1小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(6.5mg，63%產率)。MS(apci)m/z=516.2(M+H)。
向3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺(中間物P75；25mg，0.051mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液添加碳酸鉀(22mg，0.159mmol)，隨後添加4-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑(13mg，0.102mmol)。所得混合物在60℃下攪拌2小
時。在冷卻至環境溫度後，反應物用60：40 ACN：水稀釋。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。將TFA鹽溶解於DCM(10mL)及MeOH(1mL)中且藉由Pl-HCO3樹脂溶離。有機溶離劑在真空中濃縮，得到標題化合物(14mg，45%產率)。MS(apci)m/z=582.2(M+H)。
向3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺(中間物P75；25mg，0.051mmol)於DMA(0.5mL)中之溶液添加碳酸銫(52mg，0.159mmol)，隨後添加2-二甲胺基乙基氯化物鹽酸鹽(15mg，0.102mmol)。所得混合物在60℃下攪拌1小時。在冷卻至環境溫度後，添加碳酸鉀。所得混合物在60℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應物用DCM稀釋且直接藉由二氧化矽層析(0.5-10% MeOH於具有0.1-2% NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(14mg，47%產率)。MS(apci)m/z=559.2(M+H)。
步驟1：製備3-(((4-(6-(4-(3-吡啶甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯。向3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺(中間物P75；37mg，0.076mmol)於DMF(0.76mL)中之溶液添加碳酸銫(27mg，0.083mmol)，隨後添加3-(溴甲基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(41mg，0.15mmol)。所得混合物在60℃下攪拌3小時。在冷卻至環境溫度後，反應物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌，且有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(假定定量產量，51mg)MS(apci)m/z=675.3(M+H)。
步驟2：製備3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺。用TFA(0.46mL，6mmol)處理3-(((4-(6-(4-(3-吡啶甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(62mg，0.092mmol)於DCM(0.46mL)中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌15分鐘，且隨後在真空中濃縮。將殘餘物再懸浮於DCM(3mL)中。使溶液穿過兩種Pl-HCO3樹脂且用額外DCM溶離。
溶離劑在真空中濃縮，得到標題化合物(30mg，57%產率)MS(apci)m/z=575.2(M+H)。
步驟3：製備3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺。向3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺(35mg，0.061mmol)於DMA(0.61mL)中之溶液添加甲醛(8μL，0.304mmol)及NaBH(AcO)3(116mg，0.547mmol)，將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應物直接藉由C18逆相層析法(5-75% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用DCM稀釋且穿過Pl-HCO3樹脂且用額外DCM溶離。在真空中濃縮溶離物。將殘餘物溶解於DCM中且用飽和NaHCO3(aq)處理並用4：1 DCM：IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(7mg，19%產率)MS(apci)m/z=589.3(M+H)。
向3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺(中間物P75；36mg，0.074mmol)於DMA
(0.74mL)中之溶液添加碳酸銫(26mg，0.081mmol)，隨後將4-(2-氯乙基)嗎啉(44mg，0.295mmol)添加至反應混合物。所得混合物在60℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應物用60：40 ACN：水稀釋。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取，且隨後用鹽水洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(9mg，20%產率)MS(apci)m/z=601.3(M+H)。
向3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺(中間物P75；36mg，0.074mmol)於DMF(0.74mL)中之溶液添加碳酸鉀(31mg，0.221mmol)，隨後添加碘乙烷(17mg，0.111mmol)。所得混合物在60℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應物用60：40 ACN：水稀釋。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取，且隨後用鹽水洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在
真空中濃縮，得到標題化合物(19mg，50%產率)MS(apci)m/z=516.2(M+H)。
向3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺(中間物P75；31mg，0.063mmol)於DMA(0.63mL)中之溶液添加碳酸鉀(10mg，0.69mmol)，隨後添加1-(2-氯乙基)-吡咯啶(25mg，0.189mmol)。所得混合物在60℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。水層使用4：1 DCM：IPA進一步萃取。有機萃取物分別用鹽水洗滌，隨後合並且經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。用60：40 ACN：水再懸浮殘餘物。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取，且隨後用鹽水洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(16mg，42%產率)MS(apci)m/z=585.3(M+H)。
向3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺(中間物P75；150mg，0.307mmol)及碳酸鉀(47mg，0.34mmol)於DMA(3.07mL)中之混合物添加2-(Boc-胺基)乙基溴化物(138mg，0.615mmol)。所得混合物在60℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，添加額外2-(Boc-胺基)乙基溴化物(69mg，0.307mmol)且反應物在環境溫度下攪拌1小時。隨後添加額外碳酸鉀(42mg，0.31mmol)且反應物在60℃下攪拌兩個隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌，隨後合並且經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(10-90% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於下一步驟之純度之標題化合物。10mg標題化合物直接使用C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)再純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取，且隨後用鹽水洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物。(169mg，87%產率)MS(apci)m/z=631.3(M+H)。
用TFA(2.5mL，32mmol)處理(2-((4-(6-(4-(3-吡啶甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(實例320，158mg，0.250mmol)於DCM(2.5mL)中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌10分鐘，且隨後在真空中濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取，且隨後用鹽水洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(130mg，98%產率)MS(apci)m/z=531.2(M+H)
向N-(1-(5-(6-(2-胺基乙氧基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-3-氯吡啶醯胺(實例321；27mg，0.51mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液添加乙酸酐(5μL，0.51mmol)，隨後添加TEA
(14μL，0.102mmol)。在環境溫度下攪拌反應溶液1小時。在真空中濃縮反應物。用60：40 ACN：水再懸浮殘餘物。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-75% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取，且隨後用鹽水洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(20mg，67%產率)MS(apci)m/z=573.2(M+H)。
向N-(1-(5-(6-(2-胺基乙氧基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-3-氯吡啶醯胺(實例321，27mg，0.051mmol)於DMA(0.5mL)中之溶液添加碳酸鉀(35mg，0.254mmol)。懸浮液用氬氣鼓泡且在環境溫度下攪拌10分鐘。隨後2,2-二氟乙基三氟甲烷磺酸鹽(11mg，0.51mmol)。所得混合物用氬氣鼓泡且在60℃下攪拌60小時。在冷卻至環境溫度後，反應物用60：40 ACN：水稀釋。溶液直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1DCM：IPA萃取，且隨後用鹽水洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)
乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(4mg，13%產率)MS(apci)m/z=595.2(M+H)。
步驟1：製備4-((6-甲氧基噠嗪-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(10.0g，49.7mmol)於DMF(82.8mL)中之溶液添加氫化鈉(2.19g，54.7mmol)。混合物在室溫下攪拌15分鐘，其後添加3-氯-6-甲氧基噠嗪(7.18g，49.7mmol)。反應混合物在90℃下攪拌24小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用飽和NaHCO3(aq)稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4(s)乾燥，且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(5-50% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，15.4g，49.8mmol)。MS(apci)m/z=310.1(M+H)。
步驟2：製備3-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)噠嗪。向4-((6-甲氧基噠嗪-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(假定15.4g，49.8mol)於DCM(16mL)中之溶液添加TFA(19.2mL，250.9mmol)。反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，此時將其在真空中濃縮。將殘餘物再懸浮於20mL DCM中且藉由二氧化矽層析(1-9% MeOH於具有1% NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(6.0g，28.7mmol，經
歷兩個步驟57.6%產率)。MS(apci)m/z=210.1(M+H)。
步驟3：製備6-乙氧基-4-(6-(4-((6-甲氧基噠嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，0.012g，0.0425mmol)於DMSO(0.1mL)中之溶液添加3-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)噠嗪(0.0133g，0.0638mmol)及DIEA(37μL，0.213mmol)。反應混合物在110℃下攪拌24小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用飽和NH4Cl(aq)洗滌。合併之水性洗滌液進一步用DCM萃取，且合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(6mg，0.0127mmol，30%產率)。MS(apci)m/z=472.2(M+H)。
向6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，30mg，0.106mmol)於DMA(0.5mL)中之溶液添加TEA(0.044mL，0.319mmol)及4-苯甲基哌啶-4-醇(40.7mg，0.213mmol)。反應混合物在90℃下攪拌24小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用飽和NH4Cl(aq)隨後水洗滌。合併之水性洗滌液進一步用DCM萃取，且合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉
由二氧化矽層析(30-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(39mg，0.0860mmol，80.9%產率)。MS(apci)m/z=454.2(M+H)。
表RR中之化合物使用與針對合成實例325所描述之類似方法製備，用適當哌啶親核體替代4-苯甲基哌啶-4-醇。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
向6-乙氧基-4-(6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P52，30mg，0.0825mmol)於1：1 DCM/THF(0.7mL)中之溶液添加6-甲基噠嗪-3-醇(18.2mg，0.165mmol)及三苯基膦(43.3mg，0.165mmol)。反應容器用氬氣鼓泡，此時添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(0.0235ml，0.165mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物24小時。反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌。水性溶離份用DCM萃取，且合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(50-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(15mg，0.0329mmol，39.9%產率)。MS(apci)m/z=456.2(M+H)。
標題化合物使用與針對合成實例331所描述之類似方法製備，用6-氯吡啶-3-醇替代6-甲基噠嗪-3-醇。MS(apci)m/z=475.2(M+H)。
向乙烷-1,2-二醇(9.8mg，0.16mmol)於DMF(0.2mL)中之溶液添加氫化鈉(60w/w%，2.3mg，0.095mmol)且在室溫下攪拌5分鐘，此時添加額外0.3mL DMF中之4-(6-(4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(實例332，15mg，0.032mmol)。反應混合物在110℃下攪拌24小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用飽和NH4Cl淬滅且用DCM萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由C-18逆相層析法(10-90% ACN於具有0.1%甲酸之水中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(2.2mg，0.0044mmol，14%產率)。MS(apci)m/z=501.25(M+H)。
向4-(6-(4-苯甲基-4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P53，19.5mg，0.0430mmol)中之溶液添加3-羥基丙腈(0.5mL，0.0430mmol)。混合物在室溫下攪拌5分鐘，此時逐滴添加硫酸(98%，0.0023mL，0.0430mmol)。反應混合物在室溫下攪拌24小時。粗混合物藉由C-18逆相層析法(0-70% ACN於水中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(6mg，0.01mmol，27%產率)。MS(apci)m/z=547.2(M+H)。
標題化合物使用與針對合成實例334所描述之類似方法製備，用3-羥基-3-甲基丁腈替代3-羥基丙腈。MS(apci)m/z=553.2(M+H)。
向6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(100.5mg，0.3560mmol)於DMSO(3ml)中之溶液中添加(4-苯甲基哌啶-4-基)甲醇鹽酸鹽(151.5mg，0.6267mmol)及碳酸銫(812.0mg，2.492mmol)。反應混合物在60℃下攪拌24小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且用水及飽和NH4Cl(aq)洗滌。合併之水層用DCM萃取，隨後合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(118.2mg，0.2528mmol，71.00%產率)。MS(apci)m/z=468.2(M+H)。
向4-(6-(4-苯甲基-4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P55，9.0mg，0.019mmol)於DMF(0.4mL)中之溶液添加氫化鈉(60w/w%，2.8mg，0.070mmol)。此混合物在室溫
下攪拌1小時，此時添加碘代甲烷(0.021mL，0.34mmol)。反應混合物在室溫下攪拌72小時。反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(4.0mg，0.0083mmol，43%產率)。MS(apci)m/z=482.25(M+H)。
標題化合物使用與針對合成實例337所描述之類似方法製備，用2-氯-N,N-二甲基乙醯胺替代碘代甲烷。MS(apci)m/z=553.2(M+H)。
步驟1：製備4-甲醯基-4-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向已經由N2鼓泡之密封3頸燒瓶添加THF(2mL)中之4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(201.8mg，0.9462mmol)。將混合物冷卻至-78℃且在此溫度下攪
拌10分鐘，此時逐滴添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(3mL，3mmol)。反應混合物在-78℃下攪拌40分鐘隨後升溫至室溫。16小時後，添加1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(0.3mL，2.058mmol)，且反應混合物在室溫下攪拌另外24小時。反應物用水淬滅，萃取至EtOAc中，且有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，315mg，0.946mmol)。MS(apci)m/z=234.2(M+H-Boc)。
步驟2：製備4-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-4-甲醛。向4-甲醯基-4-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(假定315mg，0.946mmol)於DCM(2mL)中之溶液添加TFA(2mL，26mmol)。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後在真空中濃縮。殘餘物在MeOH中之DCM及10% NH4OH中稀釋且攪拌15分鐘。混合物在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(假定理論產量，220.8mg，0.9462mmol)。MS(apci)m/z=234.2(M+H)。
步驟3：製備6-乙氧基-4-(6-(4-甲醯基-4-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，40.3mg，0.143mmol)於DMSO(0.5mL)中之溶液添加4-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-4-甲醛(66.6mg，0.286mmol)及碳酸銫(465mg，1.43mmol)。反應混合物在60℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水稀釋且用DCM萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥且藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟4之純度之標題化合物(假定理論產量，70.8mg，0.143mmol)。MS(apci)m/z=496.2
(M+H)。
步驟4：製備6-乙氧基-4-(6-(4-(羥基甲基)-4-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。將MeOH(0.5mL)添加至6-乙氧基-4-(6-(4-甲醯基-4-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(假定70.8mg，0.143mmol)且在室溫下攪拌10分鐘，此時添加硼氫化鈉(103.5mg，2.736mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，隨後用水及2M HCl淬滅。混合物之pH用2M NaOH調節至12，且混合物用4：1 DCM/IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由C-18逆相層析法(0-70% ACN於具有0.1% TFA之水中)純化。含有所期望產物之溶離份用飽和NaHCO3(aq)游離鹼化，得到標題化合物(1.1mg，0.00221mmol，經歷四個步驟1.57%產率)。MS(apci)m/z=498.3(M+H)。
向4-(6-(4-胺基-4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P56，30mg，0.0764mmol)於DCM(0.005mL)中之溶液添加5-氟-2-甲基苯甲酸(11.8mg，0.0764mmol)、DIEA(13.4μl，0.0764mmol)及HATU(29.1mg，0.0764mmol)。反應混合物
在室溫下攪拌24小時，隨後藉由用5-95%乙腈/水+0.1% TFA梯度溶離之C18製備型HPLC，隨後用(0-100% EtOAc於己烷中，隨後0-10% MeOH於EtOAc中作為梯度溶離劑)溶離之二氧化矽層析純化，隨後用1：3 DCM/MTBE濕磨，得到標題化合物(23.8mg，0.045mmol，59%產率)。MS(apci)m/z=529.2(M+H)。
表SS中之化合物使用與針對合成實例340所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代5-氟-2-甲基苯甲酸。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
用TFA(0.124mL)處理(R)-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P57，30mg，0.0649mmol)於DCM(0.1mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌3小時，隨後將其在真空中濃縮，得到標題產物(12mg，31%產率)。MS(apci)m/z=363.2(M+H)。
用甲醛(0.195mL，2.59mmol)處理(R)-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P57，30mg，0.0649mmol)於甲酸(0.489mL)中之溶液。反應混合物在90℃下攪拌24小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水淬滅且用DCM萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由
C-18逆相層析法(10-90% ACN於水中+0.1%甲酸作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(2.0mg，0.00512mmol，7.90%產率)。MS(apci)m/z=391.25(M+H)。
向(R)-4-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(實例344，10mg，0.0276mmol)於DMA(0.4mL)中之溶液添加TEA(0.0115mL，0.0828mmol)及(溴甲基)苯(0.003mL，0.028mmol)。反應混合物在室溫下攪拌24小時。反應混合物用飽和NH4Cl(aq)淬滅且萃取至DCM中。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(3.9mg，31%產率)。MS(apci)m/z=453.2(M+H)。
步驟1：製備((3R,4R)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯。向6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，60mg，0.213mmol)於DMSO(0.4mL)中之溶液添加碳酸鉀(147mg，1.06mmol)及甲基((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(146mg，0.638mmol)。反應混合物在110℃下攪拌24小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用飽和NH4Cl(aq)淬滅且萃取至DCM中。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(72.5mg，0.148mmol，69.5%產率)。MS(apci)m/z=491.3(M+H)。
步驟2：製備6-乙氧基-4-(6-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向((3R,4R)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.020g，0.0408mmol)於DCM(0.2mL)中之溶液添加IPA(0.204mL，1.02mmol)中之5M HCl。反應混合物在室溫下攪拌24小時，此時將其在水中淬滅且藉由添加2M NaOH(aq)調節至pH 10。用DCM萃取溶液，且合併之有機萃取物在真空中濃縮，得到標題化合物(0.0145g，0.0371mmol，91.1%產率)。MS(apci)m/z=391.2(M+H)。
用IPA(0.19mL，1.1mmol)中之5M HCl處理((3R,5S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P62，0.020g，0.038mmol)於DCM(0.2mL)中之溶液。反應物在室溫下攪拌6小時。反應混合物在真空中濃縮，且殘餘物藉由二氧化矽層析(0-30%[9：1 MeOH/NH4OH]於EtOAc中)純化，得到標題化合物(0.0073g，0.017mmol，45%產率)。MS(apci)m/z=431.2(M+H)。
步驟1：製備((3R,5S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯。將((3R,5S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P62，0.020g，0.038mmol)
於DMA(0.5mL)中之溶液冷卻至0℃，隨後用氫化鈉(60w/w%，0.0090g，0.11mmol)處理。將反應混合物升溫至室溫且攪拌20分鐘，此時添加碘甲烷(0.016g，0.11mmol)且反應混合物在室溫下攪拌另外24小時。反應混合物用飽和NH4Cl(aq)淬滅且萃取至DCM中。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(0.010g，0.018mmol，49%產率)。MS(apci)m/z=545.25(M+H)。
步驟2：製備6-乙氧基-4-(6-((3R,5S)-3-(甲胺基)-5-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。用IPA(0.2mL，0.018mmol)中之5M HCl處理((3R,5S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.010g，0.018mmol)於DCM(0.2mL)中之溶液。反應物在室溫下攪拌6小時。反應混合物在真空中濃縮，且殘餘物藉由二氧化矽層析(0-30%[9：1 MeOH/NH4OH]於EtOAc中)純化，得到標題化合物(0.0045g，0.010mmol，55%產率)。MS(apci)m/z=445.2(M+H)。
步驟1：製備4-(6-((3S,4R)-3-疊氮基-4-(吡啶-2-基氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-((3S,4S)-3-疊氮基-4-羥基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P58，0.050g，0.128mmol)於1：1 DCM/THF(0.7mL)中之溶液添加吡啶-2-醇(0.0244g，0.256mmol)及三苯基膦(0.0672g，0.256mmol)。反應混合物用氬氣鼓泡，添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(0.0350mL，0.256mmol)。反應混合物在室溫下攪拌24小時。將其用水淬滅且萃取至DCM中。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(20-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(0.014g，0.0299mmol，23.4%產率)。MS(apci)m/z=468.1(M+H)。
步驟2：製備4-(6-((3S,4R)-3-胺基-4-(吡啶-2-基氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-((3S,4R)-3-疊氮基-4-(吡啶-2-基氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(0.013g，0.028mmol)於1：1 MeOH/EtOAc(2mL)中之溶液添加10%鈀/碳(0.33mg，0.0028mmol)。反應混合物用H2鼓泡且在室溫下攪拌24小時。藉由過濾移除固體，且在真空中濃縮濾液。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-40%[9：1 MeOH/NH4OH]於EtOAc中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(7mg，56%產率)。MS(apci)m/z=442.2(M+H)。
步驟1：製備4-(6-((3S,4S)-3-疊氮基-4-丙氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-((3S,4S)-3-疊氮基-4-羥基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P58，0.027g，0.069mmol)於DMA(0.5mL)中之溶液添加碳酸鉀(0.029g，0.21mmol)及1-碘丙烷(0.021ml，0.21mmol)。反應混合物在85℃下攪拌48小時。在冷卻至環境溫度後，反應物用水淬滅且萃取至DCM中。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，0.030g，0.069mmol)。MS(apci)m/z=433.2(M+H)。
步驟2：製備4-(6-((3S,4S)-3-胺基-4-丙氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-((3S,4S)-3-疊氮基-4-丙氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(0.022g，0.051mmol)於EtOAc(5mL)中之溶液添加10%鈀/碳(0.012g，0.010mmol)。反應混合物用H2鼓泡且在室溫下攪拌24小時。藉由過濾移除固體，且在真空中濃縮濾液。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-40%[9：1 MeOH/NH4OH]於EtOAc中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物
(0.0026g，0.0064mmol，經歷兩個步驟13%產率)。MS(apci)m/z=407.2(M+H)。
步驟1：製備4-(6-((3S,4S)-3-疊氮基-4-異丁氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-((3S,4S)-3-疊氮基-4-羥基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P58，0.027g，0.069mmol)於DMA(0.5mL)中之溶液添加碳酸鉀(0.029g，0.21mmol)及1-溴-2-甲基丙烷(0.024ml，0.21mmol)。反應混合物在85℃下攪拌120小時。將其用飽和NH4Cl(aq)淬滅且萃取至DCM中。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，0.031g，0.069mmol)。MS(apci)m/z=447.1(M+H)。
步驟2：製備4-(6-((3S,4S)-3-胺基-4-異丁氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-((3S,4S)-3-疊氮基-4-異丁氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(0.015g，0.034mmol)於EtOAc(5mL)中之溶液添加10%鈀/碳(0.012g，0.010
mmol)。反應混合物用H2鼓泡且在室溫下攪拌24小時。藉由過濾移除固體，且在真空中濃縮濾液。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-40%[9：1 MeOH/NH4OH]於EtOAc中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(0.0033g，0.0078mmol，經歷兩個步驟23%產率)。MS(apci)m/z=421.25(M+H)。
步驟1：製備4-(6-((3S,4S)-3-疊氮基-4-(2-異丙氧基乙氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-((3S,4S)-3-疊氮基-4-羥基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P58，0.040g，0.10mmol)於DMA(0.7mL)中之溶液添加碳酸銫(0.17g，0.51mmol)及2-(2-溴乙氧基)丙烷(0.086g，0.51mmol)。反應混合物在90℃下攪拌96小時。其用飽和NH4Cl(aq)淬滅且萃取至DCM中。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，0.048g，0.10mmol)。
步驟2：製備4-(6-((3S,4S)-3-胺基-4-(2-異丙氧基乙氧基)吡咯啶-1- 基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-((3S,4S)-3-疊氮基-4-(2-異丙氧基乙氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(0.048g，0.010mmol)於EtOAc(2mL)中之溶液添加10%鈀/碳(0.010g，0.010mmol)。反應混合物用H2鼓泡且在室溫下攪拌24小時。藉由過濾移除固體，且在真空中濃縮濾液。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-40%[9：1 MeOH/NH4OH]於EtOAc中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(8mg，0.017mmol，經歷兩個步驟16%產率)。MS(apci)m/z=452.3(M+H)。
步驟1：製備4-(6-((3R,4S)-3-疊氮基-4-(吡啶-2-基氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-((3R,4R)-3-疊氮基-4-羥基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P59，0.050g，0.128mmol)於1：1 DCM/THF(0.7mL)中之溶液添加吡啶-2-醇(0.0244g，0.256mmol)及三苯基膦(0.0672g，0.256mmol)。反應混合物用氬氣鼓泡，添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(0.0350mL，0.256mmol)。反應混合物在室溫下攪拌24小時。將其用水淬滅且萃取至DCM中。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。
殘餘物藉由二氧化矽層析(20-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(0.025g，0.0535mmol，41.8%產率)。MS(apci)m/z=468.1(M+H)。
步驟2：製備4-(6-((3R,4S)-3-胺基-4-(吡啶-2-基氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-((3R,4S)-3-疊氮基-4-(吡啶-2-基氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(0.022g，0.0471mmol)於1：1 MeOH/EtOAc(2mL)中之溶液添加10%鈀/碳(0.56mg，0.0047mmol)。反應混合物用H2鼓泡且在室溫下攪拌24小時。固體藉由真空過濾移除，且在真空中濃縮濾液。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-40%[9：1 MeOH/NH4OH]於EtOAc中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(13mg，0.0297mmol，63.1%產率)。MS(apci)m/z=442.2(M+H)。
步驟1：製備4-(6-((3R,4R)-3-疊氮基-4-異丁氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-((3R,4R)-3-疊氮基-4-羥基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P59，0.025g，0.064mmol)於DMA(0.5mL)中之溶液添加碳酸鉀(0.027
g，0.19mmol)及1-溴-2-甲基丙烷(0.022ml，0.19mmol)。反應混合物在85℃下攪拌120小時。其用飽和NH4Cl(aq)淬滅且萃取至DCM中。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，0.029g，0.064mmol)。MS(apci)m/z=447.2(M+H)。
步驟2：製備4-(6-((3R,4R)-3-胺基-4-異丁氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-((3R,4R)-3-疊氮基-4-異丁氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(0.014g，0.032mmol)於EtOAc(5mL)中之溶液添加10%鈀/碳(0.012g，0.010mmol)。反應混合物用H2鼓泡且在室溫下攪拌24小時。藉由過濾移除固體，且在真空中濃縮濾液。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-40%[9：1 MeOH/NH4OH]於EtOAc中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(1mg，0.0024mmol，經歷兩個步驟7.3%產率)。MS(apci)m/z=421.3(M+H)。
步驟1：製備4-(6-((3R,4R)-3-疊氮基-4-丙氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3- 基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-((3R,4R)-3-疊氮基-4-羥基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P59，0.025g，0.064mmol)於DMA(0.5mL)中之溶液添加碳酸鉀(0.027g，0.19mmol)及1-碘丙烷(0.019ml，0.19mmol)。反應混合物在85℃下攪拌48小時。在冷卻至環境溫度後，反應物用水淬滅且萃取至DCM中。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，0.028g，0.064mmol)。MS(apci)m/z=433.2(M+H)。
步驟2：製備4-(6-((3R,4R)-3-胺基-4-丙氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-((3R,4R)-3-疊氮基-4-丙氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(0.017g，0.039mmol)於EtOAc(5mL)中之溶液添加10%鈀/碳(0.0093g，0.0079mmol)。反應混合物用H2鼓泡且在室溫下攪拌24小時。固體藉由真空過濾移除，且在真空中濃縮濾液。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-40%[9：1 MeOH/NH4OH]於EtOAc中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(0.0026g，0.0064mmol，經歷兩個步驟16%產率)。MS(apci)m/z=407.2(M+H)。
步驟1：製備4-(6-((3R,4R)-3-疊氮基-4-(2-異丙氧基乙氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-((3R,4R)-3-疊氮基-4-羥基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P59，0.025g，0.064mmol)於DMA(0.5mL)中之溶液添加碳酸銫(0.10g，0.32mmol)及2-(2-溴乙氧基)丙烷(0.053g，0.32mmol)。反應混合物在90℃下攪拌96小時。其用飽和NH4Cl(aq)淬滅且萃取至DCM中。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，0.031g，0.064mmol)。
步驟2：製備4-(6-((3R,4R)-3-胺基-4-(2-異丙氧基乙氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-((3R,4R)-3-疊氮基-4-(2-異丙氧基乙氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(0.031g，0.064mmol)於EtOAc(2mL)中之溶液添加10%鈀/碳(0.010g，0.010mmol)。反應混合物用H2鼓泡且在室溫下攪拌24小時。藉由過濾移除固體，且在真空中濃縮濾液。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-40%[9：1 MeOH/NH4OH]於EtOAc中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(0.0043g，0.0095mmol，經歷兩個步驟15%產率)。MS(apci)m/z=452.3(M+H)。
步驟1：製備((3R,4R)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基氧基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。向((3R,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-羥基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P60，0.030g，0.0646mmol)於1：1 DCM/THF(0.75mL)中之溶液添加吡啶-2-醇(0.0123g，0.129mmol)及三苯基膦(0.0339g，0.129mmol)。反應混合物用氬氣鼓泡，且添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(0.0176mL，0.129mmol)。反應混合物在室溫下攪拌24小時。將其用水淬滅且萃取至DCM中。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(20-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，0.035g，0.0646mmol)。
步驟2：製備4-(6-((3R,4R)-3-胺基-4-(吡啶-2-基氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。用IPA(2mL)中之6M HCl處理((3R,4R)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基氧基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.035g，0.0646mmol)於DCM(2mL)中之溶液，且在室溫下攪拌24小時。反應混合物在真空中濃縮，且將殘餘物溶解於水中。添加2M NaOH且用DCM萃取。使
合併之有機萃取物穿過相分離器玻璃料，隨後藉由二氧化矽層析(0-40%[9：1 MeOH/NH4OH]於EtOAc中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(0.0073g，0.0165mmol，經歷兩個步驟25.6%產率)。MS(apci)m/z=442.2(M+H)。
步驟1：製備((3R,4R)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基氧基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。向((3R,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-羥基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P60，0.030g，0.0646mmol)於1：1 DCM/THF(0.75mL)中之溶液添加5-甲氧基吡啶-2-醇(0.0162g，0.129mmol)及三苯基膦(0.0339g，0.129mmol)。反應混合物用氬氣鼓泡，且添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(0.0176mL，0.129mmol)。反應混合物在室溫下攪拌24小時。將其用水淬滅且萃取至DCM中。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(20-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，0.037g，0.0646mmol)。
步驟2：製備4-(6-((3R,4R)-3-胺基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)吡 咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。用IPA(2mL)中之6M HCl處理((3R,4R)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基氧基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.037g，0.0646)於DCM(2mL)中之溶液，且在室溫下攪拌24小時。反應混合物在真空中濃縮，且將殘餘物溶解於水中。添加2M NaOH且用DCM萃取。使合併之有機萃取物穿過相分離器玻璃料，隨後藉由二氧化矽層析(0-40%[9：1 MeOH/NH4OH]於EtOAc中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(0.0065g，0.0138mmol，經歷兩個步驟21.3%產率)。MS(apci)m/z=472.2(M+H)。
步驟1：製備((3R,4R)-4-((6-氯噠嗪-3-基)氧基)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。向((3R,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-羥基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P60，0.030g，0.0646mmol)於1：1 DCM/THF(0.7mL)中之溶液添加6-氯噠嗪-3-醇(0.0169g，0.129mmol)及三苯基膦(0.0339g，0.129mmol)。反應混合物用氬氣鼓泡，且添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(0.0176mL，0.129mmol)。反應混
合物在室溫下攪拌24小時。將其用水淬滅且萃取至DCM中。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(20-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，0.031g，0.0646mmol)。
步驟2：製備4-(6-((3R,4R)-3-胺基-4-((6-氯噠嗪-3-基)氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。用IPA(2mL)中之6M HCl處理((3R,4R)-4-((6-氯噠嗪-3-基)氧基)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.031g，0.0646)於DCM(2mL)中之溶液，且在室溫下攪拌24小時。反應混合物在真空中濃縮，且將殘餘物溶解於水中。添加2M NaOH且用DCM萃取。使合併之有機萃取物穿過相分離器玻璃料，隨後藉由二氧化矽層析(0-40%[9：1 MeOH/NH4OH]於EtOAc中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(0.013g，0.0273mmol，經歷兩個步驟42.2%產率)。MS(apci)m/z=477.1(M+H)。
步驟1：製備((3R,4R)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第 三丁酯。向((3R,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-羥基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P60，0.030g，0.0646mmol)於1：1 DCM/THF(0.7mL)中之溶液添加5-氟-6-甲氧基吡啶-3-醇(0.0185g，0.129mmol)及三苯基膦(0.0339g，0.129mmol)。反應混合物用氬氣鼓泡，且添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(0.0176mL，0.129mmol)。反應混合物在室溫下攪拌24小時。將其用水淬滅且萃取至DCM中。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(20-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，0.038g，0.0646mmol)。
步驟2：製備4-(6-((3R,4R)-3-胺基-4-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。用IPA(2mL)中之6M HCl處理((3R,4R)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.038g，0.0646)於DCM(2mL)中之溶液，且在室溫下攪拌24小時。反應混合物在真空中濃縮，且將殘餘物溶解於水中。添加2M NaOH且用DCM萃取。使合併之有機萃取物穿過相分離器玻璃料，隨後藉由二氧化矽層析(0-40%[9：1 MeOH/NH4OH]於EtOAc中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(0.0014g，0.00286mmol，經歷兩個步驟4.43%產率)。MS(apci)m/z=490.2(M+H)。
步驟1：製備((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基氧基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。向((3S,4R)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-羥基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P61，0.030g，0.0646mmol)於1：1 DCM/THF(0.75mL)中之溶液添加吡啶-2-醇(0.0123g，0.129mmol)及三苯基膦(0.0339g，0.129mmol)。反應混合物用氬氣鼓泡，且添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(0.0176mL，0.129mmol)。反應混合物在室溫下攪拌24小時。將其用水淬滅且萃取至DCM中。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(20-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，0.035g，0.0646mmol)。MS(apci)m/z=542.3(M+H)。
步驟2：製備4-(6-((3S,4S)-3-胺基-4-(吡啶-2-基氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。用IPA(2mL)中之6M HCl處理((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基氧基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.035g，0.0646mmol)於DCM(2mL)中之溶液，且在室溫下攪拌24小時。反應混合物在
真空中濃縮，且將殘餘物溶解於水中。添加2M NaOH且用DCM萃取。使合併之有機萃取物穿過相分離器玻璃料，隨後藉由二氧化矽層析(0-40%[9：1MeOH/NH4OH]於EtOAc中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(0.0101g，0.0229mmol，經歷兩個步驟35.4%產率)。MS(apci)m/z=442.2(M+H)。
步驟1：製備((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基氧基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。向((3S,4R)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-羥基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P61，0.030g，0.0646mmol)於1：1 DCM/THF(0.75mL)中之溶液添加5-甲氧基吡啶-2-醇(0.0162g，0.129mmol)及三苯基膦(0.0339g，0.129mmol)。反應混合物用氬氣鼓泡，且添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(0.0176mL，0.129mmol)。反應混合物在室溫下攪拌48小時。將其用水淬滅且萃取至DCM中。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(20-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，0.037g，0.0646mmol)。MS
(apci)m/z=572.3(M+H)。
步驟2：製備4-(6-((3S,4S)-3-胺基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。用IPA(2mL)中之6M HCl處理((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基氧基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.037g，0.0646)於DCM(2mL)中之溶液，且在室溫下攪拌24小時。反應混合物在真空中濃縮，且將殘餘物溶解於水中。添加2M NaOH且用DCM萃取。使合併之有機萃取物穿過相分離器玻璃料，隨後藉由二氧化矽層析(0-40%[9：1 MeOH/NH4OH]於EtOAc中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(0.0112g，0.0238mmol，經歷兩個步驟36.8%產率)。MS(apci)m/z=472.2(M+H)。
步驟1：製備((3S,4S)-4-((6-氯噠嗪-3-基)氧基)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。向((3S,4R)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-羥基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P61，0.030g，0.0646mmol)於1：1 DCM/THF(0.7mL)中之溶液添加6-氯噠嗪-3-醇(0.0169g，0.129
mmol)及三苯基膦(0.0339g，0.129mmol)。反應混合物用氬氣鼓泡，且添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(0.0176mL，0.129mmol)。反應混合物在室溫下攪拌24小時。將其用水淬滅且萃取至DCM中。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(20-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，0.031g，0.0646mmol)。MS(apci)m/z=577.2(M+H)。
步驟2：製備4-(6-((3S,4S)-3-胺基-4-((6-氯噠嗪-3-基)氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。用IPA(2mL)中之6M HCl處理((3S,4S)-4-((6-氯噠嗪-3-基)氧基)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.031g，0.0646)於DCM(2mL)中之溶液，且在室溫下攪拌24小時。反應混合物在真空中濃縮，且將殘餘物溶解於水中。添加2M NaOH且用DCM萃取。使合併之有機萃取物穿過相分離器玻璃料，隨後藉由二氧化矽層析(0-40%[9：1 MeOH/NH4OH]於EtOAc中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(0.0096g，0.0201mmol，經歷兩個步驟31.2%產率)。MS(apci)m/z=477.2(M+H)。
步驟1：製備(R)-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。向6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，0.025g，0.0886mmol)於DMSO(0.5mL)中之溶液添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.0771ml，0.443mmol)及(R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(0.0330g，0.177mmol)。反應混合物在100℃下攪拌24小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用飽和NH4Cl(aq)淬滅且萃取至DCM中。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(40-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，0.040g，0.0886mmol)。MS(apci)m/z=449.2(M+H)。
步驟2：製備(R)-4-(6-(3-胺基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。用IPA(1.5mL)中之5M HCl處理(R)-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.040g，0.0886mmol)於DCM(1.5mL)中之溶液且在室溫下攪拌2小時。反應混合物在真空中濃縮，且將殘餘物溶解於DCM中。添加2M NaOH且用DCM萃取。將合併之有機萃取物穿過相分離器玻璃料，隨後在真空中濃縮，得到標題化合物(0.0227g，0.0652mmol，經歷兩個步驟73.6%產率)。MS(apci)m/z=349.2(M+H)。
步驟1：製備(S)-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。向6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，0.025g，0.0886mmol)於DMSO(0.5mL)中之溶液添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.0771ml，0.443mmol)及(S)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(0.0396g，0.213mmol)。反應混合物在100℃下攪拌24小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用飽和NH4Cl(aq)淬滅且萃取至DCM中。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(40-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，0.040g，0.0886mmol)。MS(apci)m/z=449.2(M+H)。
步驟2：製備(S)-4-(6-(3-胺基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。用IPA(1.5mL)中之5M HCl處理(S)-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.040g，0.0886mmol)於DCM(1.5mL)中之溶液且在室溫下攪拌2小時。反應混合物在真空中濃縮，且將殘餘物溶解於DCM中。添加2M NaOH且用DCM萃取。將合併之有機萃取物穿過相分離器玻璃料，隨後在真空中濃縮，得到標題化合物(0.0236g，0.0677mmol，經歷兩個步驟
63.7%產率)。MS(apci)m/z=349.1(M+H)。
向6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，0.050g，0.18mmol)於DMSO(0.35mL)中之溶液添加碳酸銫(0.23g，0.71mmol)及((3R,5R)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.052g，0.19mmol)。在105℃下攪拌反應混合物24小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用飽和NH4Cl(aq)淬滅且萃取至DCM中。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-40%[9：1 MeOH/NH4OH]於EtOAc中作為梯度溶離劑)純化，隨後藉由製備型HPLC(5-95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。最終產物溶離份用2M NaOH洗滌且用DCM萃取。將合併之有機萃取物穿過相分離器玻璃料且在真空中濃縮，得到標題化合物(0.0085g，0.020mmol，11%產率)。MS(apci)m/z=431.2(M+H)。
步驟1：製備4-甲基-4-(苯胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。用DIEA(1.027mL，5.896mmol)及苯胺(0.2958mL，3.243mmol)處理1-Boc-4-甲基-哌啶-4-甲酸(717.3mg，2.948mmol)及HATU(1345mg，3.538mmol)於DCM(30mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物60小時，隨後在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(5-70% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，938.6mg，2.948mmol)。MS(apci)m/z=219.2(M+H-Boc)。
步驟2：製備4-甲基-N-苯基哌啶-4-甲醯胺。用TFA(2mL，26mmol)處理4-甲基-4-(苯胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(938.6mg，2.948mmol)於DCM(2mL)中之溶液且在室溫下攪拌16小時。在真空中濃縮反應混合物。殘餘物用飽和NaHCO3(aq)稀釋且用4：1 DCM/IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(240.9mg，1.104mmol，經歷兩個步驟37%產率)。MS(apci)m/z=219.2(M+H)。
步驟3：製備1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-N-苯基哌啶-4-甲醯胺。向6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，0.030g，0.108mmol)於DMA(0.5mL)中之溶液添加TEA(0.073mL，0.538mmol)及4-甲基-N-苯基哌啶-4-甲醯胺(0.0705g，0.323mmol)。反應混合物在80℃下攪拌20小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水淬滅且萃取至EtOAc中。合併之有機萃取物用水及飽和NaCl(aq)洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾並在真空中濃
縮。殘餘物藉由C-18逆相層析法(5-95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用飽和NaHCO3(aq)洗滌且用4：1 DCM/IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥且在真空中濃縮，得到標題化合物(0.0227g，0.0472mmol，44%產率)。MS(apci)m/z=481.2(M+H)。
向6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，20.8mg，0.0737mmol)於DMA(0.3mL)中之溶液添加TEA(0.0502mL，0.368mmol)及4-乙基-N-苯基哌啶-4-甲醯胺(中間物R15，51.4mg，0.221mmol)。反應混合物在90℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水淬滅且萃取至EtOAc中。合併之有機萃取物用水及飽和NaCl(aq)洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物藉由C-18逆相層析法(5-95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用飽和NaHCO3(aq)洗滌且用4：1DCM/IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(36.4mg，0.0166mmol，22.5%產率)。MS(apci)m/z=495.3(M+H)。
向6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，21.4mg，0.0758mmol)於DMA(0.25mL)中之溶液添加TEA(0.0517mL，0.379mmol)及4-乙基-N-異丁基哌啶-4-甲醯胺(中間物R16，48.3mg，0.227mmol)。反應混合物在90℃下攪拌14小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水淬滅且萃取至EtOAc中。合併之有機萃取物用水及飽和NaCl(aq)洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物藉由C-18逆相層析法(5-95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用飽和NaHCO3(aq)洗滌且用4：1 DCM/IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-30% MeOH[+2% NH4OH]於DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(25.6mg，0.0539mmol，71.1%產率)。MS(apci)m/z=475.3(M+H)。
步驟1：製備6-苯甲基-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷。用三甲基氧化鋶碘(22.4g，102mmol)分批在室溫下經歷30分鐘時程處理氫化鈉(60w/w%，4.07g，102mmol)於DMSO(200mL)中之溶液。此混合物在室溫下攪拌1小時，隨後用1-苯甲基-4-哌啶酮(14.0mL，78.2mmol)處理。反應混合物在60℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水淬滅且萃取至EtOAc中。合併之有機萃取物用水及飽和NaCl(aq)洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(5-95% EtOAc[+2% TEA]於DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(6.5g，32.0mmol，40.9%產率)。
步驟2：製備6-苯甲基-1-硫雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷。向6-苯甲基-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷(6.50g，32.0mmol)於MeOH(130mL)中之溶液添加硫脲(2.68g，35.2mmol)。反應混合物在40℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且用水及飽和NaCl(aq)洗滌，有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(5-75% EtOAc[+2% TEA]於DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(4.84g，22.1mmol,69%產率)。
步驟3：製備1-苯甲基-4-甲基哌啶-4-硫醇。6-苯甲基-1-硫雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷(4.84g，22.1mmol)於THF(110mL)中之溶液用N2鼓泡且冷卻至0℃。向此溶液中添加氫化鋰鋁(33.1mL，33.1mmol)，且混合物在0℃下攪拌1小時。反應混合物藉由逐滴添加水及1M NaOH處理。反應混合物用DCM萃取，且合併之有機萃取物用水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟4之純度之標題化合物(2.22g，10.0mmol，45.5%產率)。
步驟4：製備1-苯甲基-4-(異丁硫基)-4-甲基哌啶。用碳酸鉀(2.547g，18.43mmol)及1-溴-2-甲基丙烷(0.8017mL，7.373mmol)處理1-苯甲基-4-甲基哌啶-4-硫醇(1.36g，6.144mmol)於DMF(20mL)中之溶液。反應混合物在60℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且用水及飽和NaCl(aq)洗滌，有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(5-95% EtOAc[+2% TEA]於DCM中作為梯度溶離劑)純化。合併含有所期望產物之溶離份並在真空中濃縮，且殘餘物藉由C-18逆相層析法(5-95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。合併含有所期望產物之溶離份且用飽和NaHCO3(aq)洗滌且萃取至4：1 DCM/IPA中。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟5之純度之標題化合物(281.3mg，1.014mmol，16.5%產率)。
步驟5：製備1-苯甲基-4-(異丁磺醯基)-4-甲基哌啶。用3-氯過氧苯甲酸(681.6mg，3.041mmol)處理1-苯甲基-4-(異丁硫基)-4-甲基哌啶(10.138mL，1.014mmol)於DCM(10mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物用DCM稀釋且用10% Na2CO3(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由C-18逆相層析法(5-95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。合併含有所期望產物之溶離份且用飽和NaHCO3(aq)洗滌且萃取至4：1 DCM/IPA中。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟6之純度之標題化合物(206mg，0.6657mmol，66.5%產率)。
步驟6：製備4-(異丁磺醯基)-4-甲基哌啶。用鈀/碳(5%，70.8mg，0.0333mmol)處理1-苯甲基-4-(異丁磺醯基)-4-甲基哌啶(206.0mg，
0.666mmol)於EtOH(6.7mL)中之溶液。反應混合物用N2隨後H2鼓泡，且在室溫下在H2氛圍下攪拌16小時。藉由真空過濾移除固體，且在真空中濃縮濾液，得到呈足夠用於步驟7之純度之標題化合物(144.6mg，0.659mmol，99%產率)。
步驟7：製備6-乙氧基-4-(6-(4-(異丁磺醯基)-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，118.2mg，0.4187mmol)於DMSO(4.2mL)中之溶液添加4-(異丁磺醯基)-4-甲基哌啶(137.8mg，0.6281mmol)及DIEA(0.1459mL，0.8375mmol)。反應混合物在90℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且用水及飽和NaCl(aq)洗滌，有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由C-18逆相層析法(5-95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。合併含有所期望產物之溶離份且用飽和NaHCO3(aq)洗滌且萃取至4：1 DCM/IPA中。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥且在真空中濃縮，得到標題化合物(72.5mg，0.1505mmol，36%產率)。MS(apci)m/z=482.2(M+H)。
步驟1：製備N-(4-苯甲基哌啶-4-基)乙醯胺。將4-苯甲基哌啶-4-醇(0.100g，0.523mmol)於ACN(0.5mL)中之溶液冷卻至0℃且隨後藉由逐滴添加硫酸(98%，0.418mL，7.84mmol)處理。將反應混合物升溫至室溫且在相同溫度下攪拌24小時。將反應混合物冷卻至0℃且藉由緩慢添加2M NaOH處理直至鹼性。溶液用DCM萃取，且將合併之有機萃取物穿過相分離玻璃料，隨後在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(0.102g，0.439mmol，84%產率)。MS(apci)m/z=233.2(M+H)。
步驟2：製備N-(4-苯甲基-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙醯胺。向6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，0.060g，0.213mmol)於DMSO(1mL)中之溶液添加DIEA(0.184mL，1.06mmol)及N-(4-苯甲基哌啶-4-基)乙醯胺(0.0988g，0.425mmol)。反應混合物在100℃下攪拌24小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用飽和NH4Cl(aq)淬滅且萃取至DCM中。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(0.072g，0.146mmol，68.5%產率)。MS(apci)m/z=495.2(M+H)。
向N-(4-苯甲基-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙醯胺(實例372，0.020g，0.040mmol)於1：1 THF/DCM(0.7mL)中之溶液添加丙-2-醇鈦(IV)(0.048mL，0.16mmol)及二苯基矽烷(0.030g，0.16mmol)。反應混合物在室溫下攪拌24小時，隨後用水淬滅。混合物用DCM萃取，且合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(5-95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。合併含有所期望產物之溶離份且用2M NaOH洗滌並萃取至DCM中。將合併之有機萃取物穿過相分離玻璃料，隨後在真空中濃縮，得到標題化合物(0.0030g，0.0066mmol，16%產率)。MS(apci)m/z=453.3(M+H)。
向6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，21.3mg，0.0755mmol)於DMA(0.35mL)中之溶液添加TEA(0.0526mL，0.377mmol)及4-(苯甲基磺醯基)哌啶(52.4mg，0.219mmol)。反應混合物在90℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且連續用水及飽和NaCl(aq)洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由C-18逆相層析法(5-95%
ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。合併含有所期望產物之溶離份且用飽和NaHCO3(aq)洗滌且萃取至4：1 DCM/IPA中。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(13mg，0.0255mmol，34%產率)。MS(apci)m/z=502.2(M+H)。
向6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，80mg，0.283mmol)於DMSO(0.567mL)中之溶液添加((1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)胺基甲酸第三丁酯(72.2mg，0.340mmol)及DIEA(0.148mL，0.850mmol)。反應混合物在90℃下攪拌17小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水稀釋且攪拌1小時。所得沈澱藉由真空過濾分離且在過濾器連續用水及庚烷沖洗，得到標題化合物(130mg，0.266mmol，94%產率)。MS(apci)m/z=475.2(M+H)。
在室溫下向((1R,5S,6r)-3-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)胺基甲酸第三丁酯(實例375，130mg，0.274mmol)於MeOH(0.548mL)中之溶液逐滴添加HCl(37w/w%，0.457mL，5.48mmol)。反應漿液在室溫下攪拌3小時。漿液經真空過濾，且經分離固體在過濾器上用MeOH及MTBE沖洗，得到標題化合物(114mg，0.252mmol，92%產率)。MS(apci)m/z=375.2(M+H)。
向4-(6-((1R,5S,6r)-6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(實例376，25mg，0.056mmol)及2,3-二氟-6-甲基吡啶(11mg，0.084mmol)於DMSO(0.112mL)中之混合物添加DIEA(0.049mL，0.28mmol)。反應混合物在110℃下攪拌24小時，隨後在150℃下攪拌另外24小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物直接藉由C-18逆相層析法(5-95% ACN於水中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(7.7mg，0.015mmol，28%)。MS(apci)m/z=484.2(M+H)。
向(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲醯基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P71，0.225g，0.459mmol)於DCE(2.29mL)中之溶液添加1-乙基哌嗪(0.157g，1.38mmol)。混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.146g，0.688mmol)。反應混合物在室溫下攪拌另外16小時。粗反應混合物直接藉由二氧化矽層析(1-10% MeOH於具有0.1-1% NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(0.149mg，0.253mmol，55%產率)。MS(apci)m/z=589.4(M+H)。
向N-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲醯基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲醯胺(中間物P70，0.0196g，0.03722mmol)於DCE(0.1861mL)中之溶液添加嗎啉(0.009661mL，0.1117mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.01183g，0.05583mmol)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。粗反應混合物直接藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中隨後0-10% MeOH於CHCl3中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(0.0172g，0.02878mmol，77%產率)。MS(apci)m/z=598.3(M+H)。
表TT中之化合物使用與針對合成實例379所描述之類似方法製備，用適當胺替代嗎啉。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
向4-(6-(4-胺基-4-((二甲胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P72，7mg，0.017mmol)於DMF(0.334mL)中之溶液添加5-氟-2-甲基苯甲酸(5.1mg，0.033mmol)、HATU(13mg，0.033mmol)及DIEA(0.015mL，0.083mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時。粗反應混合物直接藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中隨後1-10% MeOH於具有0.1-1% NH4OH之EtOAc中作為
梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(5mg，0.0090mmol，54%產率)。MS(apci)m/z=556.2(M+H)。
向4-(6-(4-胺基-4-((二甲胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P72，0.050g，0.119mmol)於DMSO(0.795mL)中之混合物添加3-氯吡啶甲酸(0.0282g，0.179mmol)，隨後添加許尼希氏鹼(0.0934mL，0.536mmol)及HATU(0.0906g，0.238mmol)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。有機萃取物用飽和NaCl(aq)洗滌，經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(5-95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。合併含有所期望產物之溶離份且用飽和NaHCO3(aq)洗滌且萃取至DCM中。合併之有機萃取物用飽和NaCl(aq)洗滌，經無水Na2SO4(s)乾燥並在真空中濃縮，得到標題化合物(0.0108g，0.0193mmol，16.2%產率)。MS(apci)m/z=559.3(M+H)。
向4-(6-(4-胺基-4-((二甲胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P72，40mg，0.095mmol)於DCM(0.953mL)中之溶液添加及異戊醯基氯化物(11mg，0.095mmol)及TEA(0.027mL，0.19mmol)。反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物用4：1 DCM：IPA稀釋且連續用飽和NaHCO3(aq)、水及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(48mg，0.095mmol，100%產率)。MS(apci)m/z=504.3(M+H)。
該化合物使用與針對合成實例385所描述之類似方法製備，用2-環丙基乙醯基氯化物替代異戊醯基氯化物。LCMS m/z=502.3(M+H)。
向4-(6-(4-胺基-4-((二甲胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P72，30mg，0.072mmol)及DIEA(125μL，0.715mmol)於DMA(1.43mL)中之溶液添加4-硝基苯基氯甲酸酯(17mg，0.086mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物1小時。將丙-2-胺(31μL，0.358mmol)添加至反應混合物。反應混合物在80℃下攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至環境溫度且在真空中濃縮。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1DCM：IPA萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(4mg，11%產率)。MS(apci)m/z=505.3(M+H)。
向4-(6-(4-胺基-4-(N-嗎啉基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P73，30mg，0.065mmol)於DCM(0.650mL)中之溶液添加TEA(0.018mL，0.13mmol)及環丙基乙醯基氯化物(9.2mg，0.078mmol)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物用4：1 DCM：IPA稀釋且連續用飽和NaHCO3(aq)、水及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(35mg，0.064mmol，99%產率)。MS(apci)m/z=544.3(M+H)。
向4-(6-(4-胺基-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(中間物P74. 20mg，0.0356mmol)於DMF(0.356mL)中之溶液添加5-氟-2-甲基苯甲酸(6.86mg，0.0445mmol)、DIEA(0.0311mL，0.178mmol)及HATU(16.9mg，0.0445mmol)。反應混合物在室溫下攪拌5分鐘。粗反應混合物直接藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中隨後1-10% MeOH於具有0.1-1%
NH4OH之EtOAc中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(7mg，0.0112mmol，31.5%產率)。MS(apci)m/z=625.4(M+H)。
表UU中之化合物使用與針對合成實例389所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代5-氟-2-甲基苯甲酸。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
向4-(6-(4-胺基-4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并
[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P74，0.0238g，0.0606mmol)於DMSO(0.606mL)中之溶液添加DIEA(0.0530ml，0.303mmol)、2,6-二氟苯甲酸(0.0192g，0.121mmol)、HATU(0.0461g，0.121mmol)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。粗反應混合物直接藉由二氧化矽層析(1-10% MeOH於具有0.1-1% NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(29mg，0.023mmol，49.5%產率)。MS(apci)m/z=629.4(M+H)。
向4-(6-(4-胺基-4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P74，0.0238g，0.0606mmol)於DCM(0.48mL)中之溶液添加DIEA(13μL，0.072mmol)，隨後添加氯甲酸甲酯(5μL，0.058mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物1小時。粗反應混合物經過濾且濾液直接藉由二氧化矽層析(1-10% MeOH於具有0.1-1% NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(1.9mg，7%產率)。MS(apci)m/z=547.3(M+H)。
向4-(6-(4-胺基-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P74，50mg，0.10mmol)於DMA(1.023mL)中之溶液添加環丙基乙醯基氯化物(15mg，0.12mmol)及TEA(0.029mL，0.20mmol)。反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物用4：1 DCM：IPA稀釋且連續用飽和NaHCO3(aq)、水及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(45mg，0.079mmol，77%產率)。MS(apci)m/z=571.4(M+H)。
該化合物使用與針對合成實例393所描述之類似方法製備，用3-甲基丁醯基氯化物替代2-環丙基乙醯基氯化物。MS(apci)m/z=573.4(M+H)。
向4-(6-(4-胺基-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P74，30mg，0.061mmol)及DIEA(107μL，0.614mmol)於DMA(1.228mL)中之溶液添加4-硝基苯基氯甲酸酯(15mg，0.074mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物1小時，隨後引入丙-2-胺(26.3μl，0.307mmol)。在80℃下攪拌反應混合物2小時。使反應混合物冷卻至環境溫度且在真空中濃縮。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(27mg，77%產率)。MS(apci)m/z=574.4(M+H)。
標題化合物使用與針對合成實例395所描述之類似方法製備，用2-甲基丙-1-胺替代丙-2-胺。MS(apci)m/z=588.4(M+H)。
向1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲醯基-N-異丁基哌啶-4-甲醯胺(中間物P76，101.6mg，0.2141mmol)於DCM(1.0mL)中之溶液添加嗎啉(0.0942mL，1.070mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(226.9mg，1.070mmol)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物在真空中濃縮，且所得粗殘餘物直接藉由C-18逆相層析法(5-
95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用4：1 DCM：IPA稀釋且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(1-30% MeOH[+2% NH4OH]於DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(71.1mg，0.1303mmol，60.86%產率)。MS(apci)m/z=546.4(M+H)。
向4-(6-(4-苯甲基-4-甲醯基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P77，10.4mg，0.0223mmol)於DCE(0.75mL)中之溶液添加嗎啉(9.1mg，0.104mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時，隨後用三乙醯氧基硼氫化鈉(34.0mg，0.160mmol)處理。反應混合物在室溫下攪拌96小時。反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥且藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑純化，得到標題化合物(1.6mg，0.00295mmol，13.2%產率)。MS(apci)m/z=537.3(M+H)。
將三苯基膦(31.7966mg，0.121mmol)於1：1 DCM：THF(0.6mL)中之溶液冷卻至0℃且用偶氮二甲酸二異丙酯(0.023mL，0.121mmol)處理並在0℃下攪拌15分鐘。反應混合物用6-羥基-4-(6-(4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P78，25.0mg，0.0606mmol)於1：1 DCM：THF(0.6mL)及1-(N-羥乙基)-4-甲基哌嗪(13.1mg，0.0909mmol)中處理。將反應混合物升溫至室溫且在此溫度下攪拌30分鐘。反應混合物在真空中濃縮，且所得粗殘餘物直接藉由C-18逆相層析法(5-95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用4：1 DCM：IPA稀釋且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(31.5mg，0.0526mmol，86.8%產率)。MS(apci)m/z=539.2(M+H)。
表VV中之化合物使用與針對合成實例399所描述之類似方法製備，用適當醇替代1-(N-羥乙基)-4-甲基哌嗪。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
表VV
向6-羥基-4-(6-(4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P78，0.010g，0.0242mmol)於DMF(0.8mL)中之溶液添加1-(2-氯乙基)吡咯啶-2-酮(7.16mg，0.0485mmol)、碳酸鉀(6.7mg，0.0485mmol)及溴化鈉(3.24mg，0.0315mmol)。反應混合物在100℃下攪拌72小時。在冷卻至環境溫度後，粗反應混合物藉由C-18逆相層析法(0-70% ACN於水中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(8mg，0.0153mmol，63%產率)。MS(apci)m/z=524.2(M+H)。
表WW中之化合物使用與針對合成實例405所描述之類似方法製備，用適當烷基鹵化物替代1-(2-氯乙基)吡咯啶-2-酮。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
向6-羥基-4-(6-(4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P78，1.023mL，0.0512mmol)於DMF(1.0mL)中之溶液添加水性氫氧化鈉(1M，0.0563mL，0.0563mmol)。混合物在室溫下攪拌5分鐘，此時添加R-(+)-氧化丙烯(35.8μL，0.512mmol)。反應混合物在80℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋隨後連續用水及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物藉由C-18逆相層析法(5-95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用4：1 DCM/IPA稀釋且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾
燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(8.5mg，0.0181mmol，35.3%產率)。MS(apci)m/z=471.2(M+H)。
標題化合物使用與針對合成實例409所描述之類似方法製備，用S-(-)-氧化丙烯替代R-(+)-氧化丙烯。MS(apci)m/z=471.2(M+H)。
向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P79，19.7mg，0.05362mmol)於DMSO(1mL)中之溶液添加4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-醇鹽酸鹽(39.3mg，0.1718mmol)及碳酸銫(157.2mg，0.4826mmol)。反應混合物在60℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋且連續用水及飽和NH4Cl(aq)洗滌。水性溶離份用DCM萃取，且合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥。混合物藉由二氧化矽層析(0-100% MeOH於DCM中作為梯度溶離劑)純化，
得到標題化合物(16.9mg，0.02505mmol，46.72%產率)。MS(apci)m/z=540.2(M+H)。
表XX中之化合物使用與針對合成實例411所描述之類似方法製備，用適當胺替代4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-醇鹽酸鹽。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
步驟1：製備6-羥基-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮雜環丁烷-1-基)吡啶- 3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P66，0.250g，0.9834mmol)於DMA(2.458mL)中之溶液添加2-(氮雜環丁烷-3-基氧基)吡啶(0.452g，3.010mmol)及TEA(0.9413mL，6.884mmol)。反應混合物在95℃下攪拌72小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用飽和NaHCO3(aq)淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物連續用水及飽和NaCl(aq)洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(1-9% MeOH於DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(0.1557g，0.4050mmol，41.19%產率)。MS(apci)m/z=385.1(M+H)。
步驟2：製備6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮雜環丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向6-羥基-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮雜環丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(0.030g，0.07804mmol)於DMF(0.3902mL)中之溶液添加碳酸鉀(0.02157g，0.1561mmol)及2-溴乙基甲醚(0.01467mL，0.1561mmol)。反應混合物在95℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用飽和NaHCO3(aq)淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物連續用水及飽和NaCl(aq)洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(5-95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用飽和NaHCO3(aq)洗滌且用DCM萃取。合併之有機萃取物連續用水及飽和NaCl(aq)洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(0.0108g，0.02441mmol，31.27%產率)。MS(apci)m/z=443.2(M+H)。
向(R)-4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P80，0.020g，0.0640mmol)於DMA(0.640mL)中之溶液添加3-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)噠嗪(0.039g，0.202mmol)及TEA(0.0613ml，0.448mmol)。反應混合物在90℃下攪拌48小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物連續用水及飽和NaCl(aq)洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(5-95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用飽和NaHCO3(aq)洗滌且用DCM萃取。合併之有機萃取物連續用水及飽和NaCl(aq)洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(11mg，0.022mmol，34%產率)。MS(apci)m/z=486.2(M+H)。
該化合物使用與針對合成實例415所描述之類似方法製備，用2-(氮雜環丁烷-3-基氧基)吡啶替代3-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)噠嗪。MS(apci)m/z=443.1(M+H)。
步驟1：製備4-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶。向4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(10.0g，44.04mmol)於1,4-二噁烷(88.08mL)中之混合物添加2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡啶(11.79g，52.85mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(1.018g，0.8808mmol)及水性碳酸鈉(2M，46.24mL，92.49mmol)。反應混合物在90℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物傾入至水上且攪拌4小時。所得沈澱藉由真空過濾分離，隨後溶解於MTBE中且攪拌另外30分鐘。沈澱藉由真空過濾分離，得到呈足夠用於步驟2之產率之標題化合物(4.616g，18.98mmol，43.09%產率)。MS(apci)m/z=244.0(M+H)。
步驟2：製備3-氯-4-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶。用NCS(0.549g，4.11mmol)處理4-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(1.00g，4.11mmol)於DCM(27.4mL)中之溶液。反應混合物
在室溫下攪拌16小時。將混合物傾入至2M NaOH中且用DCM中之10% IPA在PS玻璃料中萃取。有機萃取物在真空中濃縮，且殘餘物用Et2O濕磨。固體在玻璃料上分離，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(0.98g，3.53mmol，85.8%產率)。MS(apci)m/z=278.0(M+H)。
步驟3：製備3-氯-6-甲氧基-4-(6-(4-((6-甲基噠嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶。向3-氯-4-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(30mg，0.11mmol)於DMSO(0.2mL)中之溶液添加3-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)噠嗪(31mg，0.16mmol)及碳酸銫(176mg，0.54mmol)。反應混合物在90℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，將混合物傾入至2M NaOH中且用DCM中之10% IPA在PS玻璃料中萃取。有機萃取物在真空中濃縮，且殘餘物藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(14mg，0.031mmol，29%產率)。MS(apci)m/z=451.2(M+H)。
向1-(5-(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺(0.057g，0.169mmol)於DMSO(1.13mL)中之混合物添加3-氯吡啶甲酸(0.0399g，0.253mmol)、DIEA(0.132mL，0.760mmol)及HATU(0.128g，0.338mmol)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物
用EtOAc稀釋且連續用水及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，且在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(5-95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用DCM稀釋且連續用飽和NaHCO3(aq)及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(0.0501g，0.105mmol，62.2%產率)。MS(apci)m/z=477.2(M+H)。
表YY中之化合物使用與針對合成實例418所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代3-氯吡啶甲酸。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
向1-(5-(3-氯-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺(0.057g，0.153mmol)於DMSO(1.02mL)中之混合物添加3-氯吡啶甲酸(0.0362g，0.230mmol)、DIEA(0.120mL，0.690mmol)及HATU(0.117g，0.307mmol)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物用EtOAc稀釋且連續用水及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(10-99% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(0.0415g，0.0811mmol，52.9%產率)。MS(apci)m/z=511.2(M+)。
表ZZ中之化合物使用與針對合成實例421所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代3-氯吡啶甲酸。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
步驟1：製備(1-(5-(3-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。向(1-(5-(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P81，0.806g，1.84mmol)於DCM(12.3mL)中之溶液添加NBS(0.328g，1.84mmol)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物用EtOAc稀釋且連續用水及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(10-90% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(0.839g，1.62mmol，88%產率)。MS(apci)m/z=518.1(M+H+1)。
步驟2：製備(1-(5-(3-環丙基-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。向(1-(5-(3-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.250
g，0.484mmol)於甲苯(2.42mL)及水(0.4mL)之兩相混合物中的混合物添加環丙基硼酸(0.0832g，0.968mmol)、磷酸鉀(0.308g，1.45mmol)、乙酸鈀(II)(0.0109g，0.0484mmol)及三環苯基膦(0.0272g，0.0968mmol)。反應混合物在90℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且連續用水及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(10-90% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(0.061g，0.128mmol，26%產率)。MS(apci)m/z=478.3(M+H)。
步驟3：製備1-(5-(3-環丙基-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺
用TFA(12mL)處理(1-(5-(3-環丙基-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.060g，0.13mmol)於DCM(12mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物用DCM稀釋且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟4之純度之標題化合物(0.047g，0.12mmol，99%產率)。MS(apci)m/z=378.2(M+H)。
步驟4：製備3-氯-N-(1-(5-(3-環丙基-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺。向1-(5-(3-環丙基-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺(0.047g，0.125mmol)於DMSO(0.830mL)中之混合物添加3-氯吡啶甲酸(0.0294g，0.187mmol)、DIEA(0.0976mL，0.560mmol)及HATU(0.0947g，0.249mmol)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物用EtOAc稀
釋且連續用水及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，且在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(5-95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用DCM稀釋且連續用飽和NaHCO3(aq)及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(0.0441g，0.0853mmol，68.5%產率)。MS(apci)m/z=517.2(M+)。
步驟1：製備4-溴-3-氯-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶。向4-溴-3-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-6-醇(中間物P84，2.5g，10.1mmol)於DMA(150mL)中之溶液添加碳酸鉀(14.0g，101mmol)及碘乙烷(2.45mL，30.3mmol)。反應混合物在65℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(2.00g，7.26mmol，72%產率)。MS(apci)m/z=277.0(M+H)。
步驟2：製備3-氯-6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶。向4-溴-3-氯-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(1.0g，3.6mmol)於1,4-二噁烷(18mL)中之溶液添加2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡啶
(1.1g，4.7mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.21g，0.18mmol)及水性碳酸鈉(2M，9.1mL，18mmol)。反應混合物用N2鼓泡且在90℃下攪拌4小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水淬滅且經音波處理5分鐘。所得沈澱藉由真空過濾分離且在過濾器上用Et2O洗滌，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(0.4g，1.4mmol,38%產率)。MS(apci)m/z=292.1(M+H)。
步驟3：製備((3S,4R)-1-(5-(3-氯-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-羥基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。向3-氯-6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(0.100g，0.343mmol)於DMSO(1mL)中之溶液添加DIEA(0.296mL，1.71mmol)及((3S,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.139g，0.686mmol)。反應混合物在95℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水淬滅且冷卻至0℃。藉由真空過濾分離所得沈澱，隨後溶解於1：1 MTBE/戊烷中。漿液經音波處理20分鐘，且藉由真空過濾分離固體，得到呈足夠用於步驟4之純度之標題化合物(0.148g，0.312mmol，91.1%產率)。MS(apci)m/z=474.15(M+H)。
步驟4：製備(3S,4S)-1-(5-(3-氯-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-3-胺。向((3S,4R)-1-(5-(3-氯-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-羥基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.040g，0.0844mmol)於1：1 THF/DCM(0.8mL)中之溶液添加6-甲氧基吡啶-3-醇(0.0211g，0.169mmol)及三苯基膦(0.0443g，0.169mmol)。反應混合物用氬氣鼓泡且在室溫下攪拌16小時。反應混合物用飽和NH4Cl(aq)淬滅且用DCM萃取。合併之有機萃取物使用PS玻璃料
乾燥，在真空中濃縮，且藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份在真空中濃縮，且將殘餘物溶解於IPA中之6M HCl中並攪拌2小時。混合物在真空中濃縮，溶解於水及2M NaOH中，隨後用DCM萃取。合併之有機萃取物使用PS玻璃料乾燥，在真空中濃縮，且藉由二氧化矽層析(0-35%[9：1 MeOH/NH4OH]於EtOAc中作為梯度溶離劑純化，得到標題化合物(0.004g，0.00832mmol，9.85%產率)。MS(apci)m/z=481.2(M+H)。
向1-((3-氯-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇(中間物P85，0.026g，0.077mmol)於DMA(0.5mL)中之溶液添加TEA(0.024g，0.23mmol)及4-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈(0.023g，0.12mmol)。反應混合物在105℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水淬滅且用DCM萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4乾燥，在真空中濃縮，且藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(0.012g，0.023mmol，30%產率)。MS(apci)m/z=518.2(M+H)。
表AAA中之化合物使用與針對合成實例426所描述之類似方法製備，
用適當胺試劑替代4-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
向3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟吡啶甲醯胺(中間物P86，0.035g，0.0692mmol)於DMA(0.692mL)中之溶液添加碳酸鉀(0.0478g，0.346mmol)。反應混合物用氬氣鼓泡，隨後添加1-(3-氯丙基)-吡咯啶(0.0204g，0.138mmol)，且反應混合物在60℃下攪拌5小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物直接藉由製備型HPLC(5-75%ACN於水中[+2% TFA]作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用4：1 DCM/IPA稀釋且連續用飽和NaHCO3(aq)及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(0.0186g，0.0301mmol，43.6%產率)。MS(apci)m/z=617.3(M+H)。
表BBB中之化合物使用與針對合成實例432所描述之類似方法製備，
用適當烷基鹵化物替代1-(3-氯丙基)-吡咯啶。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
向N-(1-(5-(3-氰基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺(中間物P87，30.3mg，0.0670mmol)於DMA(0.7mL)中之溶液添加4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(24.9mg，0.134mmol)及碳酸銫(109mg，0.335mmol)。反應混合物在60℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且連續用水及飽和NaCl(aq)洗滌，經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物藉由C-18逆相層析法(5-95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用4：1 DCM/IPA稀釋且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(22.3mg，0.0394mmol，58.9%產率)。MS(apci)m/z=566.3(M+H)。
表CCC中之化合物使用與針對合成實例437所描述之類似方法製備，用適當烷基鹵化物替代4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
表CCC
步驟1：製備3-(((4-(6-(4-苯甲醯胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯。向N-(1-(5-(3-氰基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺(中間物P87，44.8mg，0.0990mmol)於DMA(1mL)
中之溶液添加3-(溴甲基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(53.1mg，0.198mmol)及碳酸銫(161mg，0.495mmol)。反應混合物在60℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且連續用水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，63mg，0.099mmol)。MS(apci)m/z=640.25(M+H)。
步驟2：製備N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺。用TFA(0.5mL，6.5mmol)處理3-(((4-(6-(4-苯甲醯胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯於DCM(0.5mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後在真空中濃縮。所得粗殘餘物直接藉由C-18逆相層析法(5-95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用4：1DCM/IPA稀釋且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(29.5mg，0.055mmol，經歷兩個步驟55.2%產率)。MS(apci)m/z=540.3(M+H)。
步驟3：製備N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺。向N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺(29.5mg，0.055mmol)於1：1 DCM：MeOH(1.1mL)中之溶液添加甲醛(21μL，0.273mmol)，隨後添加NaBH(AcO)3(58mg，0.273mmol)，使所得反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。在真空中濃縮反應物。殘餘物直接藉由C18逆相層析法(5-
95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(24mg，78%產率)。MS(apci)m/z=554.3(M+H)。
向N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺(中間物P88，32.7mg，0.0579mmol)於1：1 DCM/MeOH(1mL)中之溶液添加甲醛(0.0218mL，0.290mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(61.4mg，0.290mmol)。反應混合物在室溫下攪拌16小時，隨後在真空中濃縮。殘餘物直接藉由C-18逆相層析法(5-95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用4：1 DCM/IPA稀釋且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(21.4mg，0.0370mmol，63.9%產率)。MS(apci)m/z=579.4(M+H)。
該化合物使用與針對合成實例442所描述之類似方法製備，用乙醛替代甲醛。MS(apci)m/z=593.4(M+H)。
向N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺(中間物P88，46.4mg，0.0822mmol)於DCM(1mL)中之溶液添加TEA(0.0557mL，0.411mmol)，隨後添加氯化乙醯基(0.164mL，0.164mmol)。反應混合物在室溫下攪拌16小時，隨後在真空中濃縮。殘餘物直接藉由C-18逆相層析法(5-95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用4：1 DCM/IPA稀釋且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(1-30%[MeOH+2% NH4OH]於DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化
合物(24.7mg，0.0407mmol，49.5%產率)。MS(apci)m/z=607.4(M+H)。
步驟1：製備(2-((4-(6-(4-苯甲醯胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯。向N-(1-(5-(3-氰基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺(中間物P87，64.2mg，0.142mmol)於DMA(1.5mL)中之溶液添加2-(Boc-胺基)乙基溴化物(63.6mg，0.284mmol)及碳酸銫(231mg，0.709mmol)。反應混合物在60℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋且連續用水及飽和NaCl(aq)洗滌，經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，84.6mg，0.142mmol)。MS(apci)m/z=596.3(M+H)。
步驟2：製備N-(1-(5-(6-(2-胺基乙氧基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺。用TFA(0.75mL，9.8mmol)處理(2-((4-(6-(4-苯甲醯胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(84.6mg，0.142mmol)於
DCM(0.75mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後在真空中濃縮。殘餘物直接藉由C-18逆相層析法(5-95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用4：1 DCM/IPA稀釋且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(17.9mg，0.0361mmol，經歷兩個步驟25.5%產率)。MS(apci)m/z=496.2(M+H)。
步驟3：製備N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺。向N-(1-(5-(6-(2-胺基乙氧基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺(18mg，0.036mmol)於1：1 DCM：MeOH(0.5mL)中之溶液添加甲醛(27μL，0.36mmol)，隨後添加NaBH(AcO)3(77mg，0.36mmol)，使所得反應混合物在環境溫度下攪拌16小時。在真空中濃縮反應物。殘餘物直接藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和NaHCO3(aq)處理且用4：1 DCM：IPA萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(9mg，49%產率)。MS(apci)m/z=524.3(M+H)。
向6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，106.2mg，0.3762mmol)於DMSO(1mL)中之溶液添加(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(201.6mg，0.9406mmol)及碳酸銫(858.1mg，2.634mmol)。反應混合物在60℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水稀釋且萃取至DCM中。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥且藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(159.2mg，0.3274mmol，87.01%產率)。MS(apci)m/z=477.2(M+H)。
向4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P89，25.6mg，0.0680mmol)於DCM(0.136mL)中之溶液添加2-吡啶甲酸(10.9mg，0.0884mmol)、HATU(31.0mg，0.0816mmol)及DIEA(0.0474mL，0.272mmol)。反應混合物在室溫下攪拌72小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水洗滌並在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(50-100% EtOAc於己烷中隨後0-10% MeOH於EtOAc中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(23mg，0.0473mmol，70%產率)。MS(apci)m/z=482.2(M+H)。
標題化合物使用與針對合成實例447所描述之類似方法製備，用菸鹼酸替代2-吡啶甲酸。MS(apci)m/z=482.2(M+H)。
向4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈鹽酸鹽(中間物P89，26mg，0.0630mmol)於DMF(0.315mL)中之溶液添加TEA(0.018mL，0.126mmol)且攪拌5分鐘，此時添加5-氟-2-甲基苯甲醛(13.0mg，0.0944mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(66.7mg，0.315mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隨後藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(20mg，0.0401mmol，63.7%產率)。MS(apci)m/z=499.2(M+H)。
向4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P89，4.3mg，0.0114mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液添加DIEA(2.95mg，0.0228mmol)及2-環丙基乙醯基氯化物(1.63mg，0.0137mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時隨後用4：1 DCM/IPA稀釋。混合物連續用2M HCl、水及飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，在真空中濃縮，且藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(2.3mg，0.00502mmol，43.9%產率)。MS(apci)m/z=459.2(M+H)。
表DDD中之化合物使用與針對合成實例450所描述之類似方法製備，用適當醯基氯化物或氯甲酸酯替代2-環丙基乙醯基氯化物。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
表DDD
向N-(1-(5-(3-氰基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺(中間物P90，40mg，0.0882mmol)於DMA(0.882mL)中之溶液添加4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(32.8mg，0.176mmol)及碳酸銫(144mg，0.441mmol)。反應混合物在60℃下攪拌16小時。在
冷卻至環境溫度後，反應混合物用4：1 DCM/IPA稀釋且連續用水及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，在真空中濃縮，且藉由C-18逆相層析法(5-95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用4：1 DCM/IPA稀釋且用飽和NaHCO3(aq)及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(15.0mg，0.0265mmol，30.0%產率)。MS(apci)m/z=567.3(M+H)。
表EEE中之化合物使用與針對合成實例453所描述之類似方法製備，用適當烷基鹵化物替代4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
步驟1：製備3-(((3-氰基-4-(6-(4-甲基-4-(甲基吡啶醯胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯。向N-(1-(5-(3-氰基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺(中間物P90，40mg，0.088mmol)於DMA(0.882mL)中之溶液添加3-溴甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(22mg，0.088mmol)及碳酸銫(144mg，0.44mmol)。反應混合物在60℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用4：1 DCM/IPA稀釋且連續用水及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，在真空中濃縮，且藉由C-18逆相層析法(5-95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用4：1 DCM/IPA稀釋且用飽和NaHCO3(aq)及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(15.0mg，0.0265mmol，30.0%產率)。MS(apci)m/z=623.3(M+H)。
步驟2：製備N-(1-(5-(6-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺。在室溫下攪拌3-(((3-氰基-4-(6-(4-甲基-4-(甲基吡啶醯胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(55mg，0.088mmol)於DCM：TFA之1：1(v/v)混合物(883μL)中之溶液16小時。反應混合物用4：1 DCM/IPA稀釋且連續用飽和NaHCO3(aq)及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(46mg，0.088mmol，100%產率)。MS(apci)m/z=523.3(M+H)。
向N-(1-(5-(6-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺(實例459，46mg，0.088mmol)於DCM(1.760mL)中之溶液添加甲醛(0.066mL，0.88mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(93mg，0.44mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時，隨後在真空中濃縮。所得粗殘餘物直接藉由C-18逆相層析法(5-95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用4：1 DCM/IPA稀釋且用飽和NaHCO3(aq)及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(9.4mg，0.017mmol，20%產率)。MS(apci)m/z=537.3(M+H)。
步驟1：製備(2-((3-氰基-4-(6-(4-甲基-4-(甲基吡啶醯胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯。向N-(1-(5-(3-氰基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺(中間物P90，40mg，0.088mmol)於DMA(0.882mL)中之溶液添加2-(Boc-胺基)乙基溴化物(20mg，0.088mmol)及碳酸銫(144mg，0.44mmol)。反應混合物在70℃下攪拌3小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用4：1 DCM/IPA稀釋且連續用水及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，在真空中濃縮，且藉由C-18逆相層析法(5-95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用4：1 DCM/IPA稀釋且用飽和NaHCO3(aq)及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定理論產量，53mg，0.088mmol)。MS(apci)m/z=597.3(M+H)。
步驟2：製備N-(1-(5-(6-(2-胺基乙氧基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺。在室溫下攪拌(2-((3-氰基-4-(6-(4-甲基-4-(甲基吡啶醯胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(53mg，0.089mmol)於DCM：TFA之1：1(v/v)混合物(0.89mL)中之溶液16小時。反應混合物用4：1 DCM/IPA稀釋且連續用飽和NaHCO3(aq)及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟3之純度之標題化合物(34mg，0.068mmol，經歷兩個步驟77%產率)。MS(apci)m/z=497.2(M+H)。
步驟3：製備N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-(二甲胺基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺。向N-(1-(5-(6-(2-胺基乙氧基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺(34mg，0.0685mmol)於DCM(1.369mL)中之溶液添加甲醛(0.051mL，0.685mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(72.6mg，0.342mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時，隨後在真空中濃縮。所得粗殘餘物直接藉由C-18逆相層析法(5-95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用4：1 DCM/IPA稀釋且用飽和NaHCO3(aq)及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮。所得膜用DCM/己烷濕磨並在真空中濃縮，得到標題化合物(10.5mg，0.0198mmol，29%產率)。MS(apci)m/z=525.3(M+H)。
步驟1：製備3-(((3-氰基-4-(6-(4-甲基-4-(甲基吡啶醯胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯。向N-(1-(5-(3-氰基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺(中間物P90，40mg，0.088mmol)於DMA
(0.882mL)中之溶液添加1-boc-3-溴甲基-氮雜環丁烷(24mg，0.088mmol)及碳酸銫(144mg，0.44mmol)。反應混合物在60℃下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用4：1 DCM/IPA稀釋且連續用水及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，在真空中濃縮，且藉由C-18逆相層析法(5-95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用4：1 DCM/IPA稀釋且用飽和NaHCO3(aq)及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(54mg，0.084mmol，96%產率)。MS(apci)m/z=641.3(M+H)。
步驟2：製備N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺。在室溫下攪拌3-(((3-氰基-4-(6-(4-甲基-4-(甲基吡啶醯胺基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(54mg，0.084mmol)於DCM：TFA之1：1(v/v)混合物(0.84mL)中之溶液1小時。反應混合物用4：1 DCM/IPA稀釋且連續用飽和NaHCO3(aq)及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物藉由C-18逆相層析法(5-95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用4：1 DCM/IPA稀釋且用飽和NaHCO3(aq)及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(5.0mg，11%產率)。MS(apci)m/z=541.2(M+H)。
向N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺(實例462，35mg，0.065mmol)於DCM(1.295mL)中之溶液添加甲醛(0.048mL，0.65mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(69mg，0.32mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物在真空中濃縮，且所得粗殘餘物直接藉由C-18逆相層析法(5-95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用4：1 DCM/IPA稀釋且用飽和NaHCO3(aq)及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(19mg，0.034mmol，53%產率)。MS(apci)m/z=555.3(M+H)。
向N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺(中間物P91，35mg，0.0619mmol)於DCM(0.619mL)中之溶液添加TEA(0.00862mL，0.0619mmol)及氯化乙醯基(0.124mL，0.124mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物用4：1 DCM/IPA稀釋且連續用水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物藉由C-18逆相層析法(5-95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用4：1 DCM/IPA稀釋且用飽和NaHCO3(aq)及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(27.7mg，0.0456mmol，73.7%產率)。MS(apci)m/z=608.3(M+H)。
向N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺(中間物P91，40mg，0.0707
mmol)於DCM(1.414mL)中之溶液添加甲醛(0.0526mL，0.707mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(74.9mg，0.354mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物在真空中濃縮，且所得粗殘餘物直接藉由C-18逆相層析法(5-95% ACN於水中[+0.1% TFA]作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用4：1 DCM/IPA稀釋且用飽和NaHCO3(aq)及飽和NaCl(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(0-10% MeOH於DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(15.4mg，37.6%產率)。MS(apci)m/z=580.3(M+H)。
向1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(中間物P92，38.2mg，0.0942mmol)於DCM(0.942mL)中之溶液添加HATU(43.0mg，0.113mmol)、DIEA(0.033mL，0.188mmol)及丙-2-胺(0.009mL，0.104mmol)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物在真空中濃縮，且所得粗殘餘物直接藉由C-18逆相層析法(5-95% ACN於水中[+2% TFA]作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用4：1 DCM/IPA稀釋且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(32.4mg，0.0726mmol，77%產率)。MS(apci)m/z=447.2(M+H)。
表FFF中之化合物使用與針對合成實例466所描述之類似方法製備，用適當胺偶合搭配物替代丙-2-胺。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，純淨地分離標題化合物(且必要時轉化為游離鹼)。
步驟1：製備(1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。依序用(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1.998mg，9.322mmol)及DIEA(4.06mL，23.3mmol)處理4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；2.535g，7.768mmol)於DMSO(6.1mL)中之溶液。所得混合物在90℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物傾入至80mL水中且用80mL庚烷稀釋並攪拌1小時。過濾懸浮液且固體用25mL水，隨後25mL庚烷沖洗。經分離固體在真空下乾燥18小時，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(4.04g，99.9%產率)。MS(apci)m/z=521.3(M+H)
步驟2：製備4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽。將(1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(4.04g，7.76mmol)於DCM(20mL)中之溶液冷卻至0℃。用TFA(5.98mL)處理反應物且使其升溫至室溫。在環境下攪拌30分鐘之後，在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於MeOH(20mL)中且冷卻至0℃，且隨後用鹽酸，於2-丙醇(15.5mL，77.5mmol)中之5至6N溶液處理，且在0℃下攪拌15分鐘。反應物用20mL MTBE稀釋，過濾，
且固體用20mL 1：1 MTBE：MeOH沖洗。經分離固體在真空下乾燥，純淨地得到標題化合物(3.37g，88%產率)。MS(apci)m/z=421.2(M+H)。
向6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，0.500g，1.77mmol)於DMSO(3.5mL)中之溶液中添加TEA(0.741mL，5.31mmol)及哌啶-4-醇(269mg，2.66mmol)。在70℃下攪拌反應混合物5小時。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物傾入至冰水中。所得固體藉由真空過濾分離，得到標題化合物(501mg，1.38mmol，77.8%產率)。MS(apci)m/z=364.2(M+H)。
向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；210mg，0.64mmol)及2-(哌啶-4-基硫基)吡啶(357mg，1.84mmol)於DMA(1.6mL)中之溶液中添加TEA(628μL，4.50mmol)。反應混合物在95℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合
物經水稀釋且用EtOAc萃取。有機萃取物用水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(10-90% EtOAc於己烷中純化，得到標題化合物(20mg，61%產率)。MS(apci)m/z=501.2(M+H)。
步驟1：製備((1R,5S,6r)-3-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)胺基甲酸第三丁酯。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；200mg，0.57mmol)及((1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)胺基甲酸第三丁酯(169mg，0.80mmol)於DMSO(0.57mL)中之溶液中添加DIEA(298μL，1.71mmol)。反應混合物在N2(g)氛圍下在90℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水(5.7mL)稀釋。懸浮液經過濾且固體用水(3×5mL)，隨後MTBE(3×5mL)沖洗。經分離固體在真空下乾燥同時MTBE濾液在真空中濃縮。濾液殘餘物藉由C18逆相層析法(5-50% ACN於水中)純化。合併沈澱固體及層析產物並在真空中濃縮，純淨地得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(292mg，98%產率)。MS(apci)m/z=519.20(M+H)。
向((1R,5S,6r)-3-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)胺基甲酸第三丁酯(實例507A；148mg，0.29mmol)於MeOH(571μL)中之溶液逐滴添加HCl(濃)(476μL，5.71mmol)。在環境溫度下攪拌反應物2小時。反應物用EtOAc(1mL)稀釋且在環境溫度下攪拌10分鐘。添加MTBE(1mL)且形成懸浮液。懸浮液經過濾且固體用10% MeOH於MTBE中(3×1mL)沖洗，純淨地得到標題化合物(114mg，81%產率)。MS(apci)m/z=419.15(M+H)。
步驟1：製備(1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；205mg，0.628mmol)及哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(252mg，1.26mmol)於
DMA(2.09mL)中之溶液中添加DIEA(549μL，3.14mmol)。反應物在95℃下攪拌2小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機萃取物用水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定定量產量，319mg)。MS(apci)m/z=507.20(M+H)
步驟2：製備4-(6-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向(1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(319mg，0.63mmol)於DCM(3.15mL)中之溶液添加TFA(3.14mL，40.9mmol)。反應物在環境溫度下攪拌30分鐘。在真空中濃縮反應物。殘餘物再懸浮於DCM中且使用二氧化矽層析(1-9% MeOH於具有0.1-0.9% NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(37mg，53%產率)MS(apci)m/z=407.2(M+H)。
向4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(中間物P67；503mg，1.19mmol)、5-氟-2-甲基苯甲酸(552mg，3.58mmol)及HATU(1.36g，3.58mmol)於DMSO(5mL)中
之溶液中添加DIEA(1.7mL，9.55mmol)。在環境溫度下攪拌反應物16小時。反應混合物用THF(4mL)稀釋且用NaOH(5.97mL，11.9mmol)處理並在環境溫度下攪拌4小時。在真空中濃縮反應物。殘餘物用EtOAc稀釋且用水洗滌。用AcOH將pH調節至pH 5且隨後用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物使用二氧化矽層析(50-100%己烷比EtOAc)純化，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(534mg，92%產率)。MS(apci)m/z=485.2(M+H)。
用TFA(2mL)處理(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(實例446，100mg，0.210mmol)於DCM(2mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌1小時。粗反應混合物直接藉由二氧化矽層析(5-50%[MeOH+2% NH4OH]於DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(20mg，0.0531mmol，25.3%產率)。MS(apci)m/z=377.2(M+H)。
向4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(中間物P67；256mg，0.608mmol)、3-氯吡啶甲酸(287mg，1.82mmol)及HATU(294mg，1.82mmol)於DMSO(3mL)中之溶液中添加DIEA(0.74mL，4.25mmol)。反應物在環境溫度下攪拌隔夜。反應混合物用EtOAc(10mL)稀釋且用水(10mL)及4：1 AcOH：水(10mL)洗滌，且隨後用EtOAc萃取。有機萃取物用4：1 AcOH：水且隨後鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物用THF(4mL)及2M NaOH(6mL)稀釋。在真空中濃縮溶液。殘餘物再懸浮於DCM(2mL)中且藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽再懸浮於DCM中且穿過Pl-HCO3樹脂以溶離游離鹼產物。有機溶離物在真空中濃縮且使用DCM/己烷再結晶，得到標題化合物(226mg，76%產率)。MS(apci)m/z=488.2(M+H)。
步驟1：製備4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向4-羥基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(175mg，0.869mmol)於DMF(2.2mL)中之溶液添加氫化鈉(60w/w%，41.7mg，1.04mmol)。反應物在環境溫度下攪拌10分鐘。添加2,3-二氟吡啶(100mg，0.869mmol)且反應物在60℃下攪拌隔夜。將反應物冷卻至環境溫度且用DCM稀釋並用飽和NaHCO3(aq)、水及鹽水洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈足夠用於步驟2之純度之標題化合物(假定定量產量，258mg)。MS(apci)m/z=197.2(M-Boc)。
步驟2：製備3-氟-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶鹽酸鹽。用TFA(4.3mL，55.8mmol)處理4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(假定258mg，0.869mmol)於4.3mL DCM中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌1小時，且隨後在真空中濃縮。將粗殘餘物再懸浮於MeOH中且用二噁烷(4mL)中之4N HCl處理。溶液在環境溫度下攪拌15分鐘。反應物在真空中濃縮，得到呈二鹽酸鹽形式之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS(apci)m/z=197.1(M+H)。
步驟3：製備4-(6-(4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42；40mg，0.123mmol)及3-氟-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶二鹽酸鹽(66mg，0.245mmol)於DMA(0.817mL)中之混合物添加TEA(103μL，0.735mmol)。反應混合物在95℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用
DCM稀釋且用水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。TFA鹽用飽和Na2CO3(aq)處理且用DCM萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(17mg，28%產率)。MS(apci)m/z=503.2(M+H)。
在90℃下攪拌4-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P93；31.8mg，0.119mmol)、N-異丙基哌啶-4-磺醯胺(中間物R18；45mg，0.218mmol)及DIEA(62.1μL，0.356mmol)於DMSO(500μL)中之混合物2天。在冷卻至環境溫度後，混合物用水稀釋，冷卻至0℃，且過濾所得懸浮液。固體用水沖洗，且藉由二氧化矽層析(使用30-100%己烷/EtOAc作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(11.5mg，21%產率)。MS(apci)m/z=455.15(M+H)。
在90℃下攪拌4-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P93；201.7mg，0.7519mmol)、(3-甲氧基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(反式異構體之混合物)(259.8mg，1.128mmol)及DIEA(394.0μL，2.256mmol)於DMSO(3mL)中之混合物隔夜。在冷卻至環境溫度後，混合物用水稀釋，且冷卻至0℃。過濾所得懸浮液，且固體用冷水沖洗(3×)，並藉由二氧化矽層析(使用30-70%己烷/EtOAc作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(299.8mg，83%產率)。MS(apci)m/z=479.2(M+H)。
用DIEA(516.0μL，2.954mmol)處理4-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P93；158.5mg，0.5909mmol)及((3S,4S)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(216.3mg，1.000mmol)於
DMSO(2mL)中之溶液，隨後在100℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，混合物用水稀釋，且過濾所得懸浮液。固體用水沖洗(3×)，隨後在真空中乾燥，純淨地得到標題化合物(335.8mg，定量產量)。MS(apci)m/z=465.2(M+H)。
將4-(6-((3S,4S)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(中間物P94；50mg，0.11mmol)及DIEA(120μL，0.69mmol)於DCM(2mL)中之溶液冷卻至0℃，隨後用異戊醯基氯化物(33μL，0.27mmol)處理。所得混合物在0℃下攪拌10分鐘，且隨後在環境溫度下攪拌2小時。反應混合物藉由二氧化矽層析(使用20-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，隨後藉由C18逆相層析法(使用20-80% ACN/具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)再次純化，純淨地得到呈TFA鹽形式之標題化合物。將TFA鹽分配於飽和NaHCO3(aq)與4：1 DCM：iPrOH之間，且穿過PS玻璃料。將有機萃取物真空濃縮，純淨地得到標題化合物(2.0mg，3%產率)。MS(apci)m/z=449.2(M+H)。
依序用1-(三氟甲基)環丁烷-1-甲酸(46.1mg，0.274mmol)及HATU(104mg，0.274mmol)處理4-(6-((3S,4S)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(中間物P94；50mg，0.11mmol)及DIEA(120μL，0.686mmol)於DCM(2mL)中之溶液，隨後在環境溫度下攪拌1.5小時。所得混合物直接藉由二氧化矽層析(使用20-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(18.4mg，26%產率)。MS(apci)m/z=515.2(M+H)。
表GGG中之化合物使用與合成N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)-1-(三氟甲基)環丁烷-1-甲醯胺(實例493)中所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代1-(三氟甲基)環丁烷-1-甲酸。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。標題化合物在利用適當梯度溶離劑層析純化後分離。
表GGG
在100℃下攪拌4-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P93；26.5mg，0.0988mmol)、(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸異
丙酯鹽酸鹽(中間物R19，B部分；72.3mg，0.305mmol)及Cs2CO3(s)(322mg，0.988mmol)於DMSO(1.5mL)中之混合物隔夜。將反應混合物冷卻至環境溫度。用額外(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸異丙酯鹽酸鹽(72.3mg，0.305mmol)及若干滴DIEA處理未完成反應混合物。在環境溫度下攪拌6天後，反應混合物用水稀釋且用額外DCM(4×)萃取。合併之DCM經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。所得粗殘餘物藉由二氧化矽層析(使用0-100%己烷/EtOAc作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(5.1mg，12%產率)。MS(apci)m/z=449.2(M+H)。
在壓力容器中，在90℃下攪拌3-氯-4-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(實例417，步驟2；30mg，0.11mmol)、2-(哌啶-4-基氧基)吡啶(29mg，0.16mmol)及Cs2CO3(s)(176mg，0.54mmol)於DMSO(200μL)中之混合物隔夜。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物傾入至2N NaOH(aq)(2mL)中，且用DCM(2×3mL)中之10% iPrOH在PS玻璃料中萃取。合併之有機萃取物在真空中濃縮。所得粗殘餘物藉由二氧化矽層析(使用0-100% EtOAc/己烷作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(22mg，47%產率)。MS(apci)m/z=436.1(M+H)。
在100℃下攪拌3-氯-4-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(實例417，步驟2；26.5mg，0.0954mmol)、(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸異丙酯鹽酸鹽(中間物R19；70.9mg，0.299mmol)及Cs2CO3(s)(311mg，0.954mmol)於DMSO(3mL)中之混合物隔夜。將反應混合物冷卻至環境溫度。用額外(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸異丙酯鹽酸鹽(中間物R19，B部分；70.9mg，0.299mmol)及若干滴DIEA處理未完成反應混合物。在環境溫度下攪拌6天後，使反應混合物分配於水與DCM之間，隨後用額外DCM(3×)萃取。合併DCM萃取物，經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。所得粗殘餘物藉由二氧化矽層析(使用0-100%己烷/EtOAc作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(1.8mg，3%產率)。MS(apci)m/z=458.15(M+H)。
用DIEA(545.1μL，3.121mmol)處理6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，176.2mg，0.6242mmol)及N-((3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基)-3-甲基丁醯胺鹽酸鹽(中間物R21；270mg，1.212mmol)於DMSO(1.5mL)中之溶液。反應混合物在90℃下攪拌隔夜，隨後冷卻至環境溫度且用水稀釋。過濾所得懸浮液，且固體用水(3×)沖洗，隨後在真空中乾燥。粗製固體藉由C18逆相層析法(使用5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。將TFA鹽懸浮於MeOH中，藉由鹼性樹脂(Stratospheres MP-HCO3)溶離，純淨地得到標題化合物(5.5mg，77%產率)。MS(apci)m/z=449.2(M+H)。
表HHH中之化合物使用與針對N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-羥基吡咯啶-3-基)-3-甲基丁醯胺(實例500)之製備、分離及純化所描述之類似方法製備，用適當商業吡咯啶替代N-((3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基)-3-甲基丁醯胺鹽酸鹽。藉由LCMS監測反應完成。且相應地調整反應持續時間。
步驟1：製備4-(6-((反)-3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，用((3R,4R)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(386.3mg，1.786mmol)及DIEA(311.1μL，1.786mmol)處理6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，252.1mg，0.8931mmol)於DMSO(4.5mL)中之溶液。在90℃下攪拌反應混合物1小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用EtOAc稀釋，用水(3×)及鹽水(1×)洗滌。有機萃取物經Na2SO4(s)乾燥，隨後過濾且在真空中濃縮。將粗殘餘物溶解於1：1 DCM：TFA(4.5mL)中，在環境溫度下攪拌30分鐘，且隨後在真空中濃縮。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中)純化。合併含有所需化合物之溶離份且分配於4：1 DCM：iPrOH與飽和NaHCO3(aq)之間。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，，得到標題化合物(125.8mg，37%產率)。MS(apci)m/z=379.2(M+H)。
步驟2：製備N-((反)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-3-甲基丁醯胺。用異戊醯基氯化物(29.6μL，0.243mmol)及TEA(84.7μL，0.608mmol)處理4-(6-((反)-3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(46.0mg，0.122mmol)於DCM(1.2mL)中之溶液，隨後在環境溫度下攪拌16小時。反應混合物直接藉由二氧化矽層析(使用5-60% DCM-丙酮作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(45.6mg，81%產率)。MS(apci)m/z=463.3(M+H)。
用苯甲醯氯(28.53μL，0.2457mmol)及TEA(85.63μL，0.6144mmol)處理4-(6-((反)-3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(實例503，步驟1：46.5mg，0.1229mmol)於DCM(1.2mL)中之溶液，隨後在環境溫度下攪拌16小時。反應混合物直接藉由二氧化矽層析(使用5-60% DCM-丙酮作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(45.6mg，81%產率)。MS(apci)m/z=483.3(M+H)。
步驟1：製備((3S,4S)-4-疊氮基-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。在環境溫度下攪拌((3S,4R)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-羥基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P61，49.1mg，0.106mmol)、DIAD(41.1μL，0.211mmol)、疊氮磷酸二苯酯(58.2mg，0.211mmol)及PPh3(55.4mg，0.211mmol)於THF(1mL)中之混合物隔夜。反應混合物在真空中濃縮，且藉由二氧化矽層析(使用0-70% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(51mg，99%產率)。MS(apci)m/z=448.2(M+H)。
步驟2：製備4-(6-((3S,4S)-3-胺基-4-疊氮基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽。用濃HCl(aq)(6.3μL，0.21mmol)處理((3S,4S)-4-疊氮基-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(51mg，0.10mmol)於二噁烷(1.0mL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜，隨後在真空中濃縮混合物，得到標題化合物(48mg，100%產率)。MS(apci)m/z=390.15(M+H)。
步驟3：製備N-((3S,4S)-4-疊氮基-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)-3-甲基丁醯胺。逐滴用異戊醯
基氯化物(15.2μL，0.125mmol)處理4-(6-((3S,4S)-3-胺基-4-疊氮基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(48mg，0.104mmol)及DIEA(90.7μL，0.519mmol)於DCM(1mL)中之0℃溶液。移除冷卻浴，且在環境溫度下攪拌所得混合物隔夜。反應混合物用DCM稀釋，且用水洗滌。有機萃取物直接藉由二氧化矽層析(使用20-80% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(40.1mg，82%產率)。MS(apci)m/z=474.2(M+H)。
步驟4：製備N-((3S,4S)-4-胺基-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)-3-甲基丁醯胺。在環境溫度下攪拌N-((3S,4S)-4-疊氮基-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)-3-甲基丁醯胺(40.1mg，0.0847mmol)及PPh3(44.4mg，0.169mmol)於THF(1mL)中之溶液30分鐘。所得混合物用水(0.1mL，0.0847mmol)稀釋，隨後在環境溫度下攪拌2小時。隨後，引入額外水(0.1mL，0.0847mmol)，且在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。由於反應保持未完成，引入額外水(0.1mL，0.0847mmol)，且混合物在55℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，在真空中濃縮混合物。殘餘物藉由C18逆相層析法(使用5-95%水-具有0.1% TFA之ACN作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。將TFA鹽懸浮於MeOH中並藉由鹼性樹脂(Stratospheres MP-HCO3)過濾。在真空中濃縮濾過物，純淨地得到標題化合物(5.5mg，14%產率)。MS(apci)m/z=448.2(M+H)。
步驟1：製備((3R,4R)-4-疊氮基-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。在環境溫度下攪拌((3R,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-羥基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P60，52.9mg，0.114mmol)、DIAD(44.3μL，0.228mmol)、疊氮磷酸二苯酯(62.7mg，0.228mmol)及PPh3(59.7mg，0.228mmol)於THF(1mL)中之混合物隔夜。反應混合物在真空中濃縮，且藉由二氧化矽層析(使用0-70% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(55mg，99%產率)。MS(apci)m/z=490.2(M+H)。
步驟2：製備4-(6-((3R,4R)-3-胺基-4-疊氮基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽。用12M HCl(aq)(6.8μL，0.22mmol)處理((3R,4R)-4-疊氮基-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(55mg，0.11mmol)於二噁烷(1.0mL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜，隨後在真空中濃縮混合物，得到標題化合物(52mg，100%產率)。MS(apci)m/z=390.1(M+H)。
步驟3：製備N-((3R,4R)-4-疊氮基-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)-3-甲基丁醯胺。用異戊醯基氯
化物(16.5μL，0.135mmol)逐滴處理4-(6-((3R,4R)-3-胺基-4-疊氮基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(52mg，0.112mmol)及DIEA(98.2μL，0.562mmol)於DCM(1mL)中之低溫(0℃)溶液。移除冷卻浴，且在環境溫度下攪拌所得混合物隔夜。反應混合物用DCM稀釋，且用水洗滌。有機萃取物直接藉由二氧化矽層析(使用20-80% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(55.3mg，定量產量)。MS(apci)m/z=474.2(M+H)。
步驟4：製備N-((3R,4R)-4-胺基-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)-3-甲基丁醯胺。在環境溫度下攪拌N-((3R,4R)-4-疊氮基-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)-3-甲基丁醯胺(55.3mg，0.117mmol)及PPh3(61.3mg，0.234mmol)於THF(9.57μL)中之溶液30分鐘。所得混合物用水(2.10μL，0.117mmol)稀釋，隨後在環境溫度下攪拌2小時。由於反應保持未完成，引入額外水(2.10μL，0.117mmol)，且混合物在55℃下攪拌5天。在冷卻至環境溫度後，在真空中濃縮混合物。殘餘物藉由C18逆相層析法(使用5-95%水-具有0.1% TFA之ACN作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。將TFA鹽懸浮於MeOH中並藉由鹼性樹脂(Stratospheres MP-HCO3)過濾。在真空中濃縮濾過物，純淨地得到標題化合物(5.2mg，10%產率)。MS(apci)m/z=448.2(M+H)。
在60℃下攪拌6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，103.4mg，0.3663mmol)、哌啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽(中間物R22；242.3mg，1.251mmol)及TEA(510.6μL，3.663mmol)於DMSO(3mL)中之混合物6天。將反應混合物冷卻至室溫，且分配於水與DCM之間。用DCM(3×)，且隨後用4：1 DCM/iPrOH萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。所得粗殘餘物藉由二氧化矽層析(使用0-25% DCM/MeOH作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(66.3mg，41%產率)。MS(apci)m/z=420.2(M+H)。
將2-異氰酸酯基丙烷(50.5mg，0.593mmol)於DCM(1mL)中之溶液及12M HCl(aq)(0.1mL，0.0825mmol)添加至6-乙氧基-4-(6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P52，30mg，0.0825mmol)。在環境溫度下攪拌隔夜之後，反應混合物直接藉由二氧化矽層析(使用20-80%己烷/EtOAc作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(6.0mg，16%產率)。MS(apci)m/z=449.2(M+H)。
在90℃下攪拌6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，32.1mg，0.114mmol)、N-異丙基哌啶-4-磺醯胺(中間物R18；45mg，0.218mmol)及DIEA(59.6μL，0.341mmol)於DMSO(500μL)中之混合物2天。在冷卻至環境溫度後，混合物用水稀釋，冷卻至0℃，且過濾所得懸浮液。固體用水沖洗，且藉由二氧化矽層析(使用30-100%己烷/EtOAc作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(9.8mg，16%產率)。MS(apci)m/z=469.2(M+H)。
在60℃下攪拌6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，106.1mg，0.3759mmol)、(3-甲氧基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(反異構體之混合物)(173.1mg，0.7517mmol)及Cs2CO3(s)(612.3
mg，1.879mmol)於DMSO(2.0mL)中之混合物4天。將反應混合物冷卻至環境溫度，且用水稀釋。過濾所得懸浮液，且固體用水沖洗。粗製固體藉由二氧化矽層析(使用20-60%己烷/EtOAc作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(154mg，83%產率)。MS(apci)m/z=493.2(M+H)。
將(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(實例510；181mg，0.367mmol)之溶液懸浮於DCM(3mL)中，且用TFA(1.5mL，19mmol)處理。所得混合物在環境溫度下攪拌1小時，隨後在真空中濃縮混合物。將粗殘餘物分配於DCM與飽和NaHCO3(aq)之間，隨後用4：1 DCM：iPrOH(3×)萃取，隨後用EtOAc萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(45.4mg，32%產率)。MS(apci)m/z=393.2(M+H)。
用DIEA(55.01μL，3.149mmol)處理6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，177.8mg，0.6299mmol)及((3R,4R)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(199mg，0.9201mmol)於DMSO(1.5mL)中之溶液，且在90℃下攪拌2天。在冷卻至環境溫度後，混合物用水稀釋，且過濾所得懸浮液。固體用水(3×)沖洗，隨後在真空中乾燥，得到標題化合物(255.2mg，81%產率)。MS(apci)m/z=479.2(M+H)。
表III中之化合物使用與針對((3R,4R)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(實例512)之製備、分離及純化所描述之類似方法製備，用適當商業哌啶替代((3R,4R)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。在90-95℃下進行反應，且藉由LCMS監測完成。且相應地調整反應持續時間。
用DIEA(189μL，1.08mmol)處理((3R,4R)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(實例512；51.8mg，0.108mmol)及2-溴-N,N-二甲基乙-1-胺氫溴酸鹽(25.2mg，0.108mmol)於DCM(1mL)中之溶液。在環境溫度下攪拌隔夜後，引入5mg NaH。反應物在環境溫度下攪拌3天，隨後添加額外2-溴-N,N-二甲基乙-1-胺氫溴酸鹽(25.2mg，0.108mmol)及1mL DCM中之
DIEA(189μL，1.08mmol)。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜。反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌。有機萃取物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中)純化，純淨地得到呈TFA鹽形式之標題化合物。將TFA鹽懸浮於MeOH中，藉由鹼性樹脂(Stratospheres MP-HCO3)溶離，純淨地得到標題化合物(2.7mg，5%產率)。MS(apci)m/z=550.2(M+H)。
標題化合物使用與針對((3R,4R)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-(2-(二甲胺基)乙氧基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(實例516)所描述之類似程序製備、處理及純化，用((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(實例513)替代((3R,4R)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(實例512)。MS(apci)m/z=550.3(M+H)。
用12M HCl(aq)(22.13μL，0.7284mmol)處理((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(實例513；174.3mg，0.36mmol)於二噁烷(2.0mL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌1小時，隨後在真空中濃縮混合物。將粗殘餘物溶解於MeOH中且藉由鹼性樹脂(Stratospheres MP-HCO3)溶離，純淨地得到標題化合物(137mg，96%產率)。MS(apci)m/z=379.15(M+H)。
在0℃下攪拌4-(6-((3S,4S)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(實例518；50mg，0.132mmol)及DIEA(115μL，0.661mmol)於DCM(2mL)中之溶液20分鐘。低溫溶液用異戊醯基氯化物(32.2μL，0.264mmol)逐滴處理。所得混合物在環境溫度下
攪拌隔夜。反應混合物直接藉由二氧化矽層析(使用20-80% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(30.9mg，51%產率)。MS(apci)m/z=463.25(M+H)。
步驟1：製備4-(6-((3R,4S)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽。用12M HCl(aq)(100.7μL，1.227mmol)處理((3R,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(實例514；293.5mg，0.6133mmol)於二噁烷(2.0mL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜，隨後在真空中濃縮，純淨地得到標題化合物(276mg，100%產率)。MS(apci)m/z=379.2(M+H)。
步驟2：製備N-((3R,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)-3-甲基丁醯胺。用DIEA(433.4μL，2.481mmol)處理4-(6-((3R,4S)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(112mg，0.2481mmol)於DCM(2mL)中之溶液，且隨後在0℃下攪拌5分鐘。低溫溶液用異戊醯基氯化物(60.51μL，0.4963mmol)逐滴處理。移除冷卻浴，且在環境溫度下攪拌所得混合物1小時。反應混合物直接藉由二氧化矽層析(使用20-100%
EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(115.7mg，定量產量)。MS(apci)m/z=463.2(M+H)。
步驟1：製備4-(6-((3S,4R)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽。用12M HCl(aq)(117.2μL，1.427mmol)處理((3S,4R)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(實例515；341.5mg，0.7136mmol)於二噁烷(2.0mL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜，隨後在真空中濃縮，純淨地得到標題化合物(322mg，100%產率)。MS(apci)m/z=379.2(M+H)。
步驟2：製備N-((3S,4R)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)-3-甲基丁醯胺。用DIEA(620.7μL，3.554mmol)處理4-(6-((3S,4R)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(160.4mg，0.3554mmol)於DCM(2mL)中之溶液，且隨後在0℃下攪拌5分鐘。低溫溶液用異戊醯基氯化物(86.65μL，0.7108mmol)逐滴處理。移除冷卻浴，且在環境溫度下攪拌所得混合物1小時。反應混合物直接藉由二氧化矽層析(使用30-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(63.4
mg，39%產率)。MS(apci)m/z=463.2(M+H)。
步驟1：製備4-(6-((3S,4S)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽。用12M HCl(aq)(290.0μL，3.532mmol)處理((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(實例513；845.1mg，1.766mmol)於二噁烷(3.0mL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜，隨後在真空中濃縮，純淨地得到標題化合物(797mg，100%產率)。MS(apci)m/z=379.3(M+H)。
步驟2：製備N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)-1-(三氟甲基)環丁烷-1-甲醯胺。依序用DIEA(119μL，0.682mmol)及HATU(104mg，0.273mmol)處理4-(6-((3S,4S)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(61.6mg，0.136mmol)及1-(三氟甲基)環丁烷-1-甲酸(45.9mg，0.273mmol)於DCM(1mL)中之溶液，隨後在環境溫度下攪拌1小時。所得混合物直接藉由二氧化矽層析(使用20-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(45.5mg，63%產率)。MS(apci)m/z=529.25(M+H)。
表JJJ中之化合物使用與合成N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)-1-(三氟甲基)環丁烷-1-甲醯胺(實例522)中之步驟2中所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代1-(三氟甲基)環丁烷-1-甲酸。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。標題化合物在利用適當梯度溶離劑層析純化後分離。標記(*)處為水性處理，由用DCM稀釋反應混合物，及水洗滌，隨後層析純化組成。
依序用3-氯吡啶甲酸(21.3mg，0.135mmol)、DIEA(59.0μL，0.338mmol)及HATU(51.3mg，0.135mmol)處理反-4-(6-((3R,4R)-4-胺基-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(實例511；26.5mg，0.0675mmol)於DMSO(500μL)中之溶液。混合物在環境溫度下攪拌2.5小時，隨後用DCM稀釋，且用水洗滌。有機萃取物直接藉由二氧化矽層析(使用30-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(21.5mg，60%產率)。MS(apci)m/z=532.2(M+H)。
依序用DIEA(634.6μL，3.634mmol)、3-氯吡啶甲酸(229.0mg，1.453mmol)及HATU(276.3mg，0.7267mmol)處理4-(6-((3R,4S)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(實例520，步驟1；164mg，0.3634mmol)於DCM(2mL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌3小時，且用水洗滌。有機萃取物直接藉由二氧化矽層析(使用30-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(241.1mg，定量產量)。MS(apci)m/z=518.1(M+H)。
依序用DIEA(625.3μL，3.580mmol)、3-氯吡啶甲酸(225.6mg，1.432mmol)及HATU(272.3mg，0.7161mmol)處理4-(6-((3S,4R)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽
酸鹽(實例521，步驟1；161.6mg，0.3580mmol)於DCM(2mL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌3小時，且用水洗滌。有機萃取物直接藉由二氧化矽層析(使用30-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(241.1mg，定量產量)。MS(apci)m/z=518.1(M+H)。
用氯甲酸異丙酯(2.34mg，0.0191mmol)處理反-4-(6-(4-胺基-3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(實例511；50mg，0.13mmol)及DIEA(4.45μL，0.0255mmol)於DCM(500μL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜，且隨後直接藉由二氧化矽層析(使用20-80%己烷/EtOAc作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(6.3mg，定量產量)。MS(apci)m/z=479.15(M+H)。
在0℃下攪拌4-(6-((3S,4S)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(實例518；50mg，0.13mmol)及DIEA(120μL，0.69mmol)於DCM(2mL)中之溶液20分鐘。低溫溶液用氯甲酸異丙酯(33μL，0.26mmol)處理，且在環境溫度下攪拌所得混合物3天。反應混合物直接藉由二氧化矽層析(使用20-90% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(60mg，98%產率)。MS(apci)m/z=465.2(M+H)。
在60℃下攪拌6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，26.4mg，0.0935mmol)、4-甲基哌啶-4-基異丙基胺基甲酸酯鹽酸鹽(中間物R24；50mg，0.211mmol)及Cs2CO3(s)(400mg，1.23mmol)於DMSO(1.0mL)中之混合物隔夜。將反應混合物冷卻至環境溫度。使反應混合物分配於DCM與水之間，接著用DCM(3×)萃取。合併之有機萃取物經Na2SO4(s)乾燥，隨後過濾且在真空中濃縮。粗殘餘物首先藉由二氧化矽層析(使用0-100%己烷/EtOAc作為梯度溶離劑)純化，隨後藉由C18逆相層析法(使用0-70%水/具有0.1% TFA之ACN中作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。將該TFA鹽分配於DCM與飽
和NaHCO3(aq)之間，且兩相混合物用DCM(2×)萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，純淨地得到標題化合物(2.7mg，6%產率)。MS(apci)m/z=463.2(M+H)。
在60℃下攪拌4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P89，16.1mg，0.0428mmol)、2,3-二氟-6-甲基吡啶(28.7mg，0.222mmol)及Cs2CO3(s)(139.3mg，0.4277mmol)於DMSO(1.0mL)中之混合物4天。隨後，引入額外2,3-二氟-6-甲基吡啶(28.7mg，0.222mmol)，且反應混合物在100℃下攪拌隔夜。由於反應仍未充分進行，將混合物冷卻至環境溫度且添加DIEA(若干滴)。所得混合物在環境溫度下攪拌7天。使反應混合物分配於DCM與水之間，接著用DCM(3×)萃取。合併之有機萃取物經Na2SO4(s)乾燥，隨後過濾且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由二氧化矽層析(使用0-100%己烷/EtOAc作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(2.1mg，10%產率)。MS(apci)m/z=486.2(M+H)。
依序用HATU(41mg，0.11mmol)、4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(中間物P95；40mg，0.089mmol)及DIEA(78μL，0.45mmol)處理1-((第三丁氧基羰基)胺基)環戊烷-1-甲酸(24mg，0.11mmol)於DMA(445μL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌16小時，且接著真空濃縮。固體依序用DMA(3×0.2mL)及庚烷(3×0.5mL)洗滌，隨後在真空中乾燥。在真空中濃縮濾過物，且藉由C18逆相層析法(使用5-60% ACN於水中作為梯度溶離劑)純化。使來自過濾之固體與來自層析之純溶離份合併，純淨地得到標題化合物(50mg，96%產率)。MS(apci)m/z=588.3(M+H)；610.2(M+Na)。
表KKK中之化合物使用與合成(1-((1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基)環戊基)胺基甲酸第三丁酯(實例534)中所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代1-((第三丁氧基羰基)胺基)環戊烷-1-甲酸。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。生成懸浮液之反應物遵循與用於合成實例534中類似之方法處理/純化，替代用於層析純化濾液之適當梯度溶離劑。對於生成溶液之反應，使用適當梯度溶離劑直接對反應混合物進行層析純化。任一方法允許所展示標題化合物之清潔分離。
用iPrOH(306μL，1.5mmol)中之5-6N HCl處理(1-((1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基)環戊基)胺基甲酸第三丁酯(實例534；45mg，0.077mmol)於DCM(766μL)中之溶液，且在環境溫度下攪拌隔夜。所得漿液用MTBE(1mL)稀釋且真空過濾。固體用MTBE(3×1mL)沖洗，且真空乾燥，純淨地得到標題化合物(26mg，60%產率)。MS(apci)m/z=488.3(M+H)；510.2(M+Na)。
用iPrOH(199μL，0.99mmol)中之5-6N HCl處理(4-((1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(實例540；30mg，0.050mmol)於DCM(497μL)中之溶液，且在環境溫度下攪拌隔夜。所得漿液用MTBE(1mL)稀釋且真空過濾。固體用MTBE(3×1mL)沖洗，且真空乾燥，純淨地得到標題化合物(28mg，98%產率)。MS(apci)m/z=504.3(M+H)；526.2(M+Na)。
用iPrOH(174μL，0.87mmol)中之5-6N HCl處理(1-((1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(實例537；25mg，0.044mmol)於DCM(436μL)中之溶液，隨後在環境溫度下攪拌3小時。所得混合物在真空中濃縮，純淨地得到標題化合物(24mg，99%產率)。MS(apci)m/z=474.2(M+H)；496.2(M+Na)。
表LLL中之化合物使用與合成1-胺基-N-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)環丁烷-1-甲醯胺二鹽酸鹽(實例546)中所描述之類似方法製備，用來自表KKK之適當經Boc保護之胺基替代(1-((1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(實例537)。
用TFA(55μL，0.71mmol)處理(S)-2-((1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(實例539；40mg，0.071mmol)於DCM(357μL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜，隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(0.5mL)中，且藉由鹼性樹脂(StratoSpheres Pl-HCO3)溶離，用額外MeOH(3×0.5mL)沖洗。合併之MeOH濾過物在真空中濃縮，純淨地得到呈白色固體狀之標題化合物。MS(apci)m/z=460.2(M+H)；482.2(M+Na)。
用NaBH(AcO)3(45.4mg，0.214mmol)處理1-胺基-N-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)環戊烷-1-甲醯胺二鹽酸鹽(實例544；24mg，0.0428mmol)及甲醛(37重量%於具有5-15% MeOH穩定劑之水中；31.9μL，0.428mmol)於DCM(428μL)中之溶液，且在室溫下攪拌隔夜。所得混合物直接藉由C18逆相層析法(使用5-75% ACN於水中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(21mg，94%產率)。MS(apci)m/z=516.2(M+H)；538.2(M+Na)。
表MMM中之化合物使用與合成N-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-1-(二甲胺基)環戊烷-1-甲醯胺(實例551)中所描述之類似方法製備，用所列的胺替代1-胺基-N-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)環戊烷-1-甲醯胺二鹽酸鹽(實例544)。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，分離標題化合物。
表MMM
用氯甲酸環丙基甲酯(6.82mg，0.0507mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P89，15.9mg，0.0422mmol)及DIEA(14.6μL，0.0845mmol)於DCM(500μL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜，且隨後直接藉由二氧
化矽層析(使用20-80%己烷/EtOAc作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(13.4mg，66%產率)。MS(apci)m/z=475.2(M+H)。
表NNN中之化合物使用與合成(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸環丙基甲酯(實例555)中所描述之類似方法製備，用適當氯甲酸酯替代氯甲酸環丙基甲酯。在標記(*)處，氯甲酸酯在試劑部分中製備，否則採用商業試劑。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，分離標題化合物。
依序用NaH(60重量%於礦物油中；41mg，1.0mmol)及4-(2-氯乙基)嗎啉(76mg，0.51mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P56，40mg，0.10mmol)於DMF(2mL)中之懸浮液。在50℃下攪拌4小時後，將反應混合物冷卻至環境溫度且用水(2mL)淬滅。淬滅混合物且在真空中濃縮至乾燥。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中)純化，得到標題化合物(40mg，55%產率)。MS(apci)m/z=506.3(M+H)。
依序用TEA(8.3μL，0.059mmol)及異戊醯基氯化物(4.3μL，0.036mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-((2-嗎啉基乙氧基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈)(實例561；25mg，0.030mmol)於DCM(1.0mL)中之溶液，隨後在環境溫度下攪拌30分鐘。反應混合物在真空中濃縮，且所得殘餘物藉由二氧化矽層析(0-7% MeOH於DCM中)純化，純淨地得到標題化合物(1.7mg，10%產率)。MS(apci)m/z=590.3(M+H)。
依序用DIEA(35μL，0.20mmol)、6-氯吡啶甲酸(16mg，0.099mmol)及HATU(38mg，0.099mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-((2-嗎啉基乙氧基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈)(實例 561；25mg，0.049mmol)於DMF(1mL)中之懸浮液。所得混合物在環境溫度下攪拌15小時。混合物用EtOAc(20mL)稀釋，且依序用飽和NaHCO3(aq)及水洗滌。合併之有機萃取物在真空中濃縮。有機萃取物直接藉由二氧化矽層析(0-7% MeOH於DCM中)純化，純淨地得到標題化合物(21mg，66%產率)。MS(apci)m/z=645.2(M+H)。
標題化合物(12mg，52%產率)使用與針對6-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((2-嗎啉基乙氧基)甲基)哌啶-4-基)吡啶甲醯胺(實例563)所描述之類似程序製備及處理，用3-氯吡啶甲酸替代6-氯吡啶甲酸。MS(apci)m/z=645.2(M+H)。
在惰性氛圍(N2(g))下，將6-乙氧基-4-(6-(1-甲苯磺醯基-1,6-二氮螺
[2.5]辛-6-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物R51；40mg，0.076mmol)、2-嗎啉基乙-1-醇(30mg，0.23mmol)及18-冠醚-6(40mg，0.15mmol)於DMA(1.5mL)中之懸浮液冷卻至-10℃，隨後用KOtBu於THF(150μL，1.0mmol)中之1M溶液處理。在-10℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後在-10℃至0℃之間的溫度下將其攪拌另外1小時。反應混合物用飽和NH4Cl(aq)淬滅，且用水(2mL)稀釋。過濾所得懸浮液。固體用水(20mL)沖洗，隨後在真空中乾燥，得到標題化合物(38mg，76%產率)。MS(apci)m/z=660.3(M+H)。
在環境溫度下攪拌6-乙氧基-4-(6-(1-甲苯磺醯基-1,6-二氮螺[2.5]辛-6-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物R51；26mg，0.049mmol)於二噁烷(2mL)及2M H2SO4(aq)(1mL，2.00mmol)中之溶液15小時。反應混合物用2M K2CO3(aq)(5mL)淬滅且用EtOAc萃取。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，在真空中濃縮。殘餘物用MTBE濕磨，並過濾。所收集固體藉由二氧化矽層析(使用0-70% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(17mg，63%產率)。MS(apci)m/z=547.2(M+H)。
在環境溫度下攪拌6-乙氧基-4-(6-(1-(苯磺醯基)-1,6-二氮螺[2.5]辛-6-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物R52；10.5mg，0.0204mmol)於二噁烷(2mL)及2M H2SO4(aq)(0.5mL，1.00mmol)中之溶液1小時。反應混合物用2M Na2CO3(aq)(5mL)淬滅，且用水稀釋。所得懸浮液用DCM萃取。有機萃取物在真空中濃縮，且殘餘物藉由二氧化矽層析(使用0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(1.8mg，17%產率)。MS(apci)m/z=533.2(M+H)。
步驟1：製備2-亞環丙基乙酸乙酯。用(乙氧羰基亞甲基)三苯基磷烷(4.20g，12.0mmol)及苯甲酸(1.54g，12.6mmol)處理((1-乙氧基環丙基)氧基)三甲基矽烷(2.30mL，11.5mmol)於甲苯(29mL)中之溶液，隨後在90℃下攪拌2小時。在冷卻至室溫後，反應混合物直接藉由二氧化矽
層析(0至50% EtOAc於己烷中)純化，得到標題產物(1.1g，75%)。
步驟2：製備2-(1-甲氧基環丙基)乙酸。向2-亞環丙基乙酸乙酯(0.50g，3.96mmol)於MeOH(10mL)中之溶液添加三甲基膦(0.0205mL，0.198mmol)。密封反應物且在45℃下加熱3天。在真空下移除大部分溶劑後，將殘餘物溶解於MeOH中且在室溫下用NaOH(2N，aq；3.96mL)處理隔夜。反應混合物首先濃縮，隨後用水(5mL)稀釋，且用EtOAc(2×)洗滌。在相分離後，將含水層酸化至pH約2且隨後用EtOAc(2×)萃取。合併之有機物經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到標題產物(0.2g，39%)。
步驟3.製備N-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((二甲胺基)甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲氧基環丙基)乙醯胺。用DIEA(134μL，0.768mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-((二甲胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P72，32.2mg，0.0768mmol)、2-(1-甲氧基環丙基)乙酸(10mg，0.077mmol)及HATU(73.0mg，0.192mmol)於DCM(154μL)中之混合物，隨後在環境溫度下攪拌隔夜。所得混合物在真空中濃縮，且殘餘物藉由C18逆相層析法(使用5-95%水：具有0.1% TFA之ACN作為梯度溶離劑)純化。合併含有所期望化合物之溶離份，用4：1 DCM：iPrOH稀釋且連續用飽和NaHCO3(aq)及鹽水萃取。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(26mg，64%產率)。MS(apci)m/z=532.3(M+H)。
標題化合物(21mg，43%產率)使用與針對N-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((二甲胺基)甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲氧基環丙基)乙醯胺(實例568)所描述之類似程序製備及處理，用2,3-二甲基丁酸替代2-(1-甲氧基環丙基)乙酸。MS(apci)m/z=518.3(M+H)。
依序用3-氟吡啶甲酸(0.0252g，0.179mmol)、DIEA(93.4μL，0.536mmol)及HATU(90.6mg，0.238mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-((二甲胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P72，50mg，0.119mmol)於DMSO(795μL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜，且隨後分配於EtOAc與水之間。有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由C18逆
相層析法(使用5-95%水：具有0.1% TFA之ACN作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。將TFA鹽溶解於DCM中，且依序用飽和NaHCO3(aq)及鹽水萃取。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(40.1mg，62%產率)。MS(apci)m/z=543.3(M+H)。
標題化合物(24mg，34%產率)使用與針對N-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((二甲胺基)甲基)哌啶-4-基)-3-氟吡啶甲醯胺(實例570)所描述之類似程序製備、處理及純化，用3-(三氟甲基)吡啶甲酸替代3-氟吡啶甲酸。MS(apci)m/z=593.3(M+H)。
用氯甲酸異丁酯(9.4μL，0.072mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-((二甲胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P72，30mg，0.072mmol)及TEA(20μL，0.14mmol)於DCM(715μL)中之溶液，且所得混合物在環境溫度下攪拌6天。真空濃縮反應混合物，且殘餘物藉由C18逆相層析(使用5-95%水：具有0.1% TFA之ACN作為梯度溶離劑)純化。合併含有所期望產物之溶離份，用4：1 DCM：iPrOH稀釋，隨後連續用飽和NaHCO3(aq)及鹽水萃取。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(30mg，81%產率)。MS(apci)m/z=520.3(M+H)。
標題化合物(18mg，44%產率)使用與針對(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((二甲胺基)甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸異丁酯(實例572)所描述之類似程序製備、處理及純化，用氯甲酸新戊酯替代氯甲酸異丁酯。MS(apci)m/z=534.4(M+H)。
標題化合物(21mg，57%產率)使用與針對(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((二甲胺基)甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸異丁酯(實例572)所描述之類似程序製備、處理及純化，用氯甲酸環丙基甲酯(1.2當量)替代氯甲酸異丁酯(1當量)。MS(apci)m/z=518.3(M+H)。
用氯甲酸4-硝基苯酯(17.3mg，0.0858mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-((二甲胺基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P72，30mg，0.072mmol)及DIEA(125μL，0.715mmol)於DMA(1.4mL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌1小時，隨後添加異丁胺(35.5μL，0.358mmol)。所得混合物在80℃下攪拌隔夜。在冷卻
至環境溫度後，反應混合物在真空中濃縮，且殘餘物藉由C18逆相層析法(使用5-95%水：具有0.1% TFA之ACN作為梯度溶離劑)純化。合併含有所期望產物之溶離份，用4：1 DCM：iPrOH稀釋，隨後連續用飽和NaHCO3(aq)(1×)及鹽水(2×)萃取。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(35mg，94%產率)。MS(apci)m/z=519.3(M+H)。
標題化合物(25mg，68%產率)使用與針對1-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((二甲胺基)甲基)哌啶-4-基)-3-異丁基脲(實例575)所描述之類似程序製備，用吡咯啶(1當量)替代異丁胺(5當量)。用水稀釋經冷卻之反應混合物，隨後用EtOAc萃取。EtOAc萃取物依序用水及鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且真空濃縮，隨後採用與實例575中所用之彼等類似的純化/游離鹼化步驟。MS(apci)m/z=517.3(M+H)。
標題化合物(25mg，68%產率)使用與針對1-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((二甲胺基)甲基)哌啶-4-基)-3-異丁基脲(實例575)所描述之類似程序製備，用哌啶(1當量)替代異丁胺(5當量)。對於處理，經冷卻反應混合物用水稀釋，隨後用EtOAc萃取。EtOAc萃取物依序用水及鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且真空濃縮，隨後採用與實例575中所用之彼等類似的純化/游離鹼化步驟。MS(apci)m/z=531.3(M+H)。
用三乙胺(69.3μL，0.511mmol)處理二甲胺鹽酸鹽(41.7mg，0.511mmol)於DCM(1.0ml)中之溶液且在環境溫度下攪拌5分鐘，隨後引入1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲醯基-N-異丁
基哌啶-4-甲醯胺(中間物P76，48.5mg，0.102mmol)。所得混合物用NaBH(AcO)3(108mg，0.511mmol)處理，在室溫下攪拌隔夜，且隨後在真空中濃縮。粗殘餘物藉由C18逆相層析法(使用5-95%水-具有0.1% TFA之ACN作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用4：1 DCM：iPrOH稀釋且用飽和NaHCO3(aq)萃取。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，純淨地得到標題化合物(23.1mg，45%產率)。MS(apci)m/z=504.3(M+H)。
依序用氮雜環丁烷(41.6μL，0.617mmol)及NaBH(AcO)3(131mg，0.617mmol)處理1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲醯基-N-異丁基哌啶-4-甲醯胺(中間物P76，58.6mg，0.123mmol)於DCM(1.2mL)中之溶液，且在環境溫度下攪拌16小時。在真空中濃縮反應混合物。粗殘餘物直接藉由C18逆相層析法(使用5-95%水：具有0.1% TFA之ACN作為梯度溶離劑)純化。合併含有所期望產物之溶離份且分配於4：1 DCM：iPrOH與飽和NaHCO3(aq)之間。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(42.8mg，57%產率)。MS(apci)m/z=516.4(M+H)。
用異戊醯基氯化物(8.2μL，0.067mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P97；30mg，0.065mmol)及TEA(19μL，0.13mmol)於DCM(673μL)中之溶液，且隨後在環境溫度下攪拌隔夜。反應混合物直接藉由C18逆相層析法(使用5-95%水：具有0.1% TFA之ACN作為梯度溶離劑)純化。合併含有所期望產物之溶離份，用4：1 DCM：iPrOH稀釋，隨後連續用飽和NaHCO3(aq)(1×)及鹽水(2×)萃取。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(23mg，64%產率)。MS(apci)m/z=530.4(M+H)。
依序用吡咯啶(48.0μL，0.575mmol)及NaBH(AcO)3(122mg，0.575mmol)處理1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲醯基-N-異丁基哌啶-4-甲醯胺(中間物P76，54.6mg，0.115mmol)於DCM(1.2mL)中之溶液，且在環境溫度下攪拌16小時。在真空中濃縮反應混合物。粗殘餘物直接藉由C18逆相層析法(使用5-95%水：具有0.1% TFA之ACN作為梯度溶離劑)純化。合併含有所期望產物之溶離份且分配於4：1 DCM：iPrOH，與飽和NaHCO3(aq)之間。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(44.4mg，73%產率)。MS(apci)m/z=530.2(M+H)。
用異戊醯基氯化物(7.9μL，0.065mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-(N-嗎啉基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P73，30mg，0.065mmol)及TEA(18μL，0.13mmol)於DCM(650μL)中之溶液，且隨後在環境溫度下攪拌隔夜。混合物用額外異戊醯基氯化物(7.9μL，0.065mmol)處理，且攪拌另外3小時。所得混合物用4：1 DCM：iPrOH稀釋，且隨後用飽和NaHCO3(aq)、水(1×)及鹽水(2×)萃取。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，純淨地得到標
題化合物(35mg，99%產率)。MS(apci)m/z=546.3(M+H)。
用丙醯氯(8.0mg，0.087mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-(N-嗎啉基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P73，40mg，0.087mmol)及TEA(24μL，0.17mmol)於DCM(867μL)中之溶液，且隨後在環境溫度下攪拌隔夜。在真空中濃縮混合物且殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95%水：具有0.1% TFA之ACN)純化。合併含有所期望產物之溶離份，用4：1 DCM：iPrOH稀釋，且隨後用飽和NaHCO3(aq)、水(1×)及鹽水(2×)萃取。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，純淨地得到標題化合物(31mg，69%產率)。MS(apci)m/z=518.3(M+H)。
標題化合物(29mg，63%產率)使用與針對N-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(N-嗎啉基甲基)哌啶-4-基)丙醯胺(實例583)所描述之類似程序製備、處理及純化，用丁醯基氯化物替代丙醯氯。MS(apci)m/z=532.4(M+H)。
標題化合物(29mg，47%產率)使用與針對N-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(N-嗎啉基甲基)哌啶-4-基)丙醯胺(實例583)所描述之類似程序製備、處理及純化，用3,3,3-三氟丙醯氯替代丙醯氯。MS(apci)m/z=572.3(M+H)。
用DIEA(114μL，0.65mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-(N-嗎啉基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P73，30mg，0.065mmol)、3-氟甲基丁酸(10mg，0.065mmol)及HATU(62mg，0.16mmol)於DCM(130μL)中之混合物，隨後在環境溫度下攪拌3天。所得混合物在真空中濃縮，且殘餘物藉由C18逆相層析法(使用5-95%水：具有0.1% TFA之ACN作為梯度溶離劑)純化。合併含有所期望化合物之溶離份，用4：1 DCM：iPrOH稀釋且連續用飽和NaHCO3(aq)及鹽水萃取。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(31mg，80%產率)。MS(apci)m/z=600.3(M+H)。
表OOO中之化合物使用與合成N-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(N-嗎啉基甲基)哌啶-4-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺(實例586)中所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代3-三氟甲基丁酸。在標記(*)處，羧酸在試劑部分中製備，否則採用商業試劑。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，分離標題化合物。當層析條件引起標題化合物之TFA鹽分離時，層析之後如同實例586中進行鹼性處理。
用DIEA(11μL，0.065mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-(N-嗎啉基甲基)
哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P73，30mg，0.065mmol)、(R)-3-羥基丁酸(6.8mg，0.065mmol)及HATU(25mg，0.065mmol)於DCM(650μL)中之混合物，隨後在環境溫度下攪拌3天。所得混合物在真空中濃縮，且殘餘物藉由C18逆相層析法(使用5-95%水：具有0.1% TFA之ACN作為梯度溶離劑)純化。合併含有所期望化合物之溶離份，用4：1 DCM：iPrOH稀釋且連續用飽和NaHCO3(aq)及鹽水萃取。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(17mg，48%產率)。MS(apci)m/z=548.3(M+H)。
用氯甲酸乙酯(7.05mg，0.0650mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-(N-嗎啉基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P73，25mg，0.054mmol)及DIEA(18.9μL，0.108mmol)於DCM(500μL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜，且隨後直接藉由二氧化矽層析(使用40-100%己烷/EtOAc作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(20.5mg，70%產率)。MS(apci)m/z=534.2(M+H)。
標題化合物(22mg，64%產率)使用與針對(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(N-嗎啉基甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸乙酯(實例592)所描述之類似程序製備、處理及純化，用氯甲酸異丙酯替代氯甲酸乙酯。MS(apci)m/z=548.2(M+H)。
用DIEA(143μL，0.820mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P74，40mg，0.082mmol)、2,3-二甲基丁酸(9.5mg，0.082mmol)及HATU(78mg，0.20mmol)於DCM(164μL)中之混合物。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜，且隨後在真空中濃縮。粗殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN：具有0.1% TFA之水)純化。合併含有所期望產物之溶離
份，用4：1 DCM：iPrOH稀釋，隨後依序用飽和NaHCO3(aq)、水及鹽水萃取。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，純淨地得到標題化合物(18mg，37%產率)。MS(apci)m/z=587.4(M+H)。
用HATU(8.04mg，0.0211mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(中間物P98；9.5mg，0.0169mmol)、異丁酸(1.86mg，0.0211mmol)及DIEA(14.8μL，0.0846mmol)於DMF(169μL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌5分鐘，且隨後藉由二氧化矽層析(使用0-10%[具有1% NH4OH之MeOH]於EtOAc中作為梯度溶離劑)純化。經純化之殘餘物用MTBE濕磨，接著真空濃縮，純淨地得到標題化合物(9mg，95%產率)。MS(apci)m/z=559.3(M+H)。
標題化合物可以如與針對N-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)異丁醯胺(實例595)所描述之類似方式製備，用2-(三氟甲基)苯甲酸替代異丁酸。
用DIEA(42.0μL，0.240mmol)、3-氯-5-氟吡啶甲酸(16.9mg，0.0962mmol)及HATU(36.6mg，0.0962mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P74，23.5mg，0.0481mmol)於DMSO(481μL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜，且隨後直接藉由二氧化矽層析(使用0-10%[具有1% NH4OH之MeOH]於DCM中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(20.6mg，66%產率)。MS(apci)m/z=646.3(M+H)。
標題化合物(17.2mg，56%產率)使用與針對3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氟吡啶甲醯胺(實例597)所描述之類似程序製備、處理及純化，用5-氯-2-甲基-3-吡啶甲酸(1當量)替代3-氯-5-氟吡啶甲酸(2當量)。MS(apci)m/z=642.4(M+H)。
用DIEA(9.2μL，0.0568mmol)、3-氯吡啶甲酸(26.9mg，0.170mmol)及HATU(43.2mg，0.114mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(中間物P98；31.9mg，0.0568mmol)於DMF(169μL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，且隨後直接藉由二氧化矽層析(使用
10-25%[具有1% NH4OH之MeOH]於DCM中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(23.4mg，66%產率)。MS(apci)m/z=628.3(M+H)。
標題化合物(13.7mg，51%產率)使用與針對(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(實例392)所描述之類似程序製備、處理及純化，具有以下例外，用氯甲酸乙酯替代氯甲酸甲酯，且反應物僅允許在過濾前1小時攪拌。MS(apci)m/z=561.3(M+H)。
標題化合物(8.5mg，30%產率)使用與針對(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡
唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(實例392)所描述之類似程序製備、處理及純化，具有以下例外，用氯甲酸異丙酯替代氯甲酸甲酯，且反應物允許在過濾前攪拌隔夜。MS(apci)m/z=574.4(M+H)。
依序用1-乙基哌嗪(69.3μL，0.546mmol)及NaBH(AcO)3(116mg，0.546mmol)處理1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲醯基-N-異丁基哌啶-4-甲醯胺(中間物P76，51.8mg，0.109mmol)於DCM(1.0mL)中之溶液，且在環境溫度下攪拌16小時。在真空中濃縮反應混合物。粗殘餘物直接藉由C18逆相層析法(使用5-95%水：具有0.1% TFA之ACN作為梯度溶離劑)純化。合併含有所期望產物之溶離份且分配於4：1 DCM：iPrOH與飽和NaHCO3(aq)之間。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(32.3mg，52%產率)。MS(apci)m/z=573.4(M+H)。
用(S)-1,2-二甲基哌嗪(中間物R28；42.6mg，0.373mmol)處理N-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲醯基哌啶-4-基)-3-甲基丁醯胺(中間物P102；500mg，1.189mmol)於DCM(5mL)中之溶液，且在環境溫度下攪拌2小時。所得混合物用NaBH(AcO)3(63.2mg，0.298mmol)處理，且在環境溫度下攪拌隔夜。反應混合物用DCM稀釋且用飽和NaHCO3(aq)萃取。有機萃取物直接藉由二氧化矽層析(使用0-20%[具有1% NH4OH之MeOH]於DCM中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(5.4mg，12%產率)。MS(apci)m/z=573.3(M+H)。
用DIEA(132μL，0.757mmol)、3-氯吡啶甲酸(35.8mg，0.227mmol)及HATU(57.6mg，0.151mmol)處理(S)-4-(6-(4-胺基-4-((3,4-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P155；37.0mg，0.0757mmol)於DCM(2mL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜，且隨後直接藉由二氧化矽層析(使用0-20%[具有1% NH4OH之MeOH]於DCM中作為梯度溶離劑)純化。濃縮含有所期望產物之溶離份，且所得殘餘物用飽和NaHCO3(aq)溶解且萃取至EtOAc中。有機萃取物經Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(14.6mg，29%產率)。MS(apci)m/z=628.2(M+H)。
用(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100mg，0.502mmol)處理(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲醯基哌啶-4-基)胺基甲酸異丙酯(中間物P105；47.8mg，0.100mmol)於DCE(3mL)中之溶液，且在環境溫度下攪拌45分鐘。所得混合物用NaBH(AcO)3(128mg，0.602mmol)處理，且在環境溫度下攪拌1.5小時。反應混合物用DCM稀釋，且用水萃取。有機萃取物直接藉由二氧化矽層析(首先使用0-
25% MeOH於DCM中作為梯度溶離劑，隨後使用0-40%[具有1% NH4OH之MeOH]於EtOAc中)純化，得到標題化合物(44.5mg，63%產率)。MS(apci)m/z=661.3(M+H)。
用12M HCl(aq)(5.74μL，0.0699mmol)處理(S)-4-((1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((異丙氧基羰基)胺基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(實例605；23.1mg，0.0350mmol)於二噁烷(500μL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌1小時，隨後在真空中濃縮。將粗殘餘物溶解於4：1 DCM：iPrOH中，隨後用飽和NaHCO3(aq)萃取。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，純淨地得到標題化合物(21.5mg，定量產量)。MS(apci)m/z=561.3(M+H)。
用甲醛(37重量%於具有5-15% MeOH穩定劑之水中；9.046mg，0.1115mmol)處理(S)-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸異丙酯(實例606；12.5mg，0.02229mmol)於DCE(1.0mL)中之溶液，且在環境溫度下攪拌45分鐘。所得混合物用NaBH(AcO)3(28.35mg，0.1338mmol)處理，在環境溫度下攪拌2小時，且隨後在真空中濃縮。將粗殘餘物懸浮於4：1 DCM：iPrOH中且隨後過濾。在真空中濃縮濾過物，純淨地得到標題化合物(8.7mg，64%產率)。MS(apci)m/z=575.3(M+H)。
用DIEA(47.3μL，0.271mmol)及氯甲酸苯酯(12.8μL，0.102
mmol)處理(S)-4-(6-(4-胺基-4-((3,4-二甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P155；33.1mg，0.0677mmol)於DCM(2mL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜，隨後用DCM稀釋。DCM溶液用飽和NaHCO3(aq)萃取。有機萃取物藉由二氧化矽層析(使用0-20%[具有1% NH4OH之MeOH]於DCM中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(1.4mg，3%產率)。MS(apci)m/z=609.3(M+H)。
用哌嗪-1-甲酸第三丁酯(76.0mg，0.408mmol)處理(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲醯基哌啶-4-基)胺基甲酸異丙酯(中間物P105；38.9mg，0.0816mmol)於DCE(1.5mL)中之溶液，且在環境溫度下攪拌45分鐘。所得混合物用NaBH(AcO)3(104mg，0.490mmol)處理，且在環境溫度下攪拌1.5小時。反應混合物用DCM稀釋且用水萃取。有機萃取物直接藉由二氧化矽層析(使用0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(19.7mg，37%產率)。MS(apci)m/z=647.3(M+H)。
用12M HCl(aq)(3.68μL，0.0448mmol)處理4-((1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((異丙氧基羰基)胺基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(實例609；14.5mg，0.0224mmol)於二噁烷(500μL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌1小時，隨後在真空中濃縮。將粗殘餘物溶解於4：1 DCM：iPrOH中，隨後用飽和NaHCO3(aq)萃取。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，純淨地得到標題化合物(8.5mg，69%產率)。MS(apci)m/z=547.25(M+H)。
用甲醛(37重量%於具有5-15% MeOH穩定劑之水中；4.231mg，0.05213mmol)處理(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-
2-基)-4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-4-基)胺基甲酸異丙酯(實例610；5.7mg，0.010mmol)於DCE(1.0mL)中之溶液，且在環境溫度下攪拌45分鐘。所得混合物用NaBH(AcO)3(13.26mg，0.06256mmol)處理，在環境溫度下攪拌2小時，且隨後在真空中濃縮。將粗殘餘物溶解於DCM中，隨後依序用水及飽和NaHCO3(aq)萃取。在用DCM反萃取水性萃取物後，合併有機萃取物，經無水Na2SO4(s)乾燥，且過濾。濾液直接藉由二氧化矽層析(使用0-30%[具有1% NH4OH之MeOH]於DCM中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(2.1mg，36%產率)。MS(apci)m/z=561.3(M+H)。
用1-甲基哌啶-4-胺(42.5mg，0.372mmol)處理(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲醯基哌啶-4-基)胺基甲酸異丙酯(中間物P105；35.5mg，0.0745mmol)於DCE(1.0mL)中之溶液，且在環境溫度下攪拌45分鐘。所得混合物用NaBH(AcO)3(94.7mg，0.447mmol)處理，且在環境溫度下攪拌隔夜。反應混合物用DCM稀釋，且依序用水及飽和NaHCO3(aq)萃取。在用DCM反萃取水性萃取物後，合併有
機萃取物，經無水Na2SO4(s)乾燥，且過濾。濾液直接藉由二氧化矽層析(使用0-50%[具有1% NH4OH之MeOH]於DCM中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(2.3mg，5%產率)。MS(apci)m/z=575.3(M+H)。
在環境溫度下攪拌N-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲醯基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲醯胺(中間物P70，33.6mg，0.0638mmol)及1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(28.5μL，0.191mmol)於DCM(319μL)中之溶液30分鐘。所得混合物用NaBH(AcO)3(20.3mg，0.0957mmol)處理，且在室溫下攪拌隔夜。所得混合物直接藉由二氧化矽層析(使用0-10%[9：1 DCM：具有1% NH4OH之MeOH]於DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(30.3mg，73%產率)。MS(apci)m/z=655.4(M+H)。
在環境溫度下攪拌N-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲醯胺(實例381；30.6mg，0.0510mmol)及甲醛(37重量%於具有5-15% MeOH穩定劑之水中；19.2μL，0.255mmol)於DCE(255μL)中之溶液30分鐘。所得混合物用NaBH(AcO)3(108mg，0.510mmol)處理，且在室溫下攪拌隔夜。所得混合物直接藉由二氧化矽層析(使用0-10%[9：1 DCM：具有1% NH4OH之MeOH]於DCM中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(26.5mg，85%產率)。MS(apci)m/z=614.4(M+H)。
在環境溫度下攪拌N-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲醯基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲醯胺(中間物P70，
44.3mg，0.0841mmol)、3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(31.2mg，0.252mmol)及DIEA(44.1μL，0.252mmol)於DCM(421μL)中之溶液30分鐘。所得混合物用NaBH(AcO)3(26.7mg，0.126mmol)處理，且在室溫下攪拌隔夜。所得混合物直接藉由二氧化矽層析(使用0-10%[9：1 DCM：具有1% NH4OH之MeOH]於DCM中作為梯度溶離劑)，得到標題化合物(42.2mg，84%產率)。MS(apci)m/z=598.3(M+H)。
標題化合物(17.5mg，35%產率)使用與針對N-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲醯胺(實例615)所描述之類似程序製備、處理及純化，用2,2-二氟-N-甲基乙胺鹽酸鹽替代3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽。MS(apci)m/z=606.3(M+H)。
標題化合物(45.4mg，84%產率)使用與針對N-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲醯胺(實例615)所描述之類似程序製備、處理及純化，用3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽替代3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽。MS(apci)m/z=618.3(M+H)。
在90℃下攪拌2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N-(4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)乙醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(中間物R33；92.9mg，0.172mmol)、6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，44mg，0.156mmol)及K2CO3(s)(108mg，0.779mmol)於DMSO(1039μL)中之溶液隔夜。在冷卻至環境溫度後，過濾混合物，且濾液直接藉由C18逆相層析法(使用5-95% ACN/具有0.1% TFA之水作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。將TFA鹽懸浮於MeOH(5mL)中，藉由鹼性樹脂(Stratospheres Pl-HCO3)溶離，純淨地得到標題化合物(34.9mg，39%產率)。MS(apci)m/z=576.3(M+H)。
表PPP中之化合物使用與合成N-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙醯胺(實例618)中所描述之類似方法製備、處理、純化及游離鹼化，用適當胺(1.0-1.5當量)替代2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N-(4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)乙醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(中間物R33)。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。
在100℃下攪拌N,N-二甲基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-胺雙(2,2,2-三
氟乙酸酯)(中間物R29；71mg，0.16mmol)、6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，30mg，0.11mmol)及K2CO3(s)(73mg，0.53mmol)於DMSO(1063μL)中之溶液1小時。在冷卻至環境溫度後，過濾混合物，且濾液直接藉由C18逆相層析法(使用5-95% ACN/具有0.1% TFA之水作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。將TFA鹽懸浮於MeOH(5mL)中，藉由鹼性樹脂(Stratospheres Pl-HCO3)溶離，純淨地得到標題化合物(15mg，29%產率)。MS(apci)m/z=482.3(M+H)。
步驟1：製備3-(2-((1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯。依序用DIEA(32μL，0.18mmol)及HATU(41mg，0.11mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P106；41mg，0.09mmol)及2-(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸(21mg，0.1mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜，隨後用水稀釋且用DCM(3×20mL)萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾
且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由二氧化矽層析(使用0-50%[20% MeOH於DCM中]於DCM中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(59mg，100%產率)。MS(apci)m/z=651(M+H)。
步驟2：製備2-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)乙醯胺。用TFA(3.00mL，39.2mmol)處理3-(2-((1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(59mg，0.091mmol)於DCM(3.00mL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌1.5小時。混合物用飽和NaHCO3(aq)(3mL)稀釋且用DCM(3×5mL)萃取。合併之有機萃取物在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(使用0-50%[20% MeOH/DCM]於DCM中，隨後0-50% MeOH於(20% MeOH/DCM)中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(10mg，20%產率)。MS(apci)m/z=551.2(M+H)。
步驟1：製備2-(2-((1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)嗎啉-4-甲酸 第三丁酯。依序用DIEA(25μL，0.14mmol)及HATU(32mg，0.085mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P106；32mg，0.07mmol)及2-(4-(第三丁氧基羰基)嗎啉-2-基)乙酸(19mg，0.08mmol)於DCM(0.35mL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜，隨後用水稀釋且用DCM(3×15mL)萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由二氧化矽層析(使用0-50%[20% MeOH於DCM中]於DCM中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(48mg，100%產率)。MS(apci)m/z=681(M+H)。
步驟2：製備N-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)-2-(嗎啉-2-基)乙醯胺。用TFA(300μL，3.92mmol)處理2-(2-((1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(步驟1；48mg，0.071mmol)於DCM(300μL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌80分鐘。所得混合物用飽和NaHCO3(aq)稀釋，且用DCM(3×10mL)萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由二氧化矽層析(使用0-50% MeOH於[20% MeOH/DCM]中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(8mg，20%產率)。MS(apci)m/z=581.25(M+H)。
依序用乙醛(2μL，0.03mmol)及NaBH(AcO)3(11mg，0.052mmol)處理N-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)-2-(嗎啉-2-基)乙醯胺(實例627；6mg，0.01mmol)於DCM(100μL)中之溶液，且在室溫下攪拌2天及19小時。所得混合物用水(10mL)稀釋，且用DCM(3×10mL)萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95% ACN：具有0.1% TFA之水)純化，得到標題化合物(0.831mg，13%產率)。MS(apci)m/z=609.3(M+H)。
步驟1：製備((2S,3R)-1-((1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丁- 2-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯。依序用HATU(7.85mg，0.0206mmol)、DIEA(3.00μL，0.0172mmol)及(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-L-蘇胺酸(5.87mg，0.0172mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P106；7.8mg，0.0172mmol)於DCM(0.35mL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌3天，隨後在真空中濃縮，得到粗製標題化合物(0.0172mmol；假定定量產量)，其直接用於步驟2中。MS(apci)m/z=777.3(M+H)。
步驟2：製備(2S,3R)-2-胺基-N-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)-3-羥基丁醯胺。在環境溫度下攪拌(2S,3R)-1-((1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(0.0172mmol)於1：1 v/v嗎啉DCM(1mL)中之溶液3小時，隨後濃縮且藉由逆相層析(5至95%乙腈/具有0.2% TFA之水)純化，在用HCO3 Stratosphere樹脂游離鹼化之後，得到標題產物(5mg，52%產率)。MS(apci)m/z=555.7(M+H)。
用Cs2CO3(s)(270mg，0.829mmol)及6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡
唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，46.8mg，0.166mmol)處理(R)-(1-側氧基-1-((4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(中間物R39；130mg，0.182mmol)於DMF(0.3mL)中之溶液。所得混合物在90℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，混合物直接藉由C18逆相層析法(使用5-95% ACN/具有0.1% TFA之水作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。將TFA鹽懸浮於MeOH(5mL)中，藉由鹼性樹脂(Stratospheres Pl-HCO3)溶離，純淨地得到標題化合物(30.2mg，35%產率)。MS(apci)m/z=525.2(M+H)。
表QQQ中之化合物使用與合成(R)-2-胺基-N-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)丙醯胺(實例630)中所描述之類似方法製備、處理、純化及游離鹼化，用適當胺(1.0-1.5當量)替代(R)-(1-側氧基-1-((4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(中間物R39)。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。
在環境溫度下攪拌4-(6-(4-苯甲基-4-甲醯基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P77，10mg，0.0215mmol)及2-(甲胺基)乙-1-醇(13.0mg，0.173mmol)於DCE(750μL)中之溶液1小時，隨後用NaBH(AcO)3(105.9mg，0.4997mmol)處理。所得混合物在環境溫度下攪拌4天，隨後引入額外2-(甲胺基)乙-1-醇(13.0mg，0.173mmol)及NaBH(AcO)3(105.9mg，0.4997mmol)。所得混合物在環境溫
度下攪拌隔夜，隨後用DCM稀釋，且用水(3×)萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，且過濾。濾液直接藉由二氧化矽層析(使用0-100%己烷/EtOAc作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(1.8mg，16%產率)。MS(apci)m/z=525.25(M+H)。
在環境溫度下攪拌4-(6-(4-苯甲基-4-甲醯基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P77，10.5mg，0.0226mmol)及N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(24.1mg，0.236mmol)於DCE(750μL)中之溶液1小時，隨後用NaBH(AcO)3(75mg，0.354mmol)處理。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜。所得混合物用水稀釋，且用DCM萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，且過濾。濾液直接藉由二氧化矽層析(使用0-50% DCM/MeOH作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(6.0mg，48%產率)。MS(apci)m/z=552.3(M+H)。
在環境溫度下攪拌4-(6-(4-苯甲基-4-甲醯基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P77，11.4mg，0.0245mmol)及N,N-二甲基-2-(甲胺基)乙醯胺(28.4mg，0.245mmol)於DCE(750μL)中之溶液2小時，隨後用NaBH(AcO)3(104mg，0.490mmol)處理。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜。所得混合物用水稀釋，且用DCM萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，且過濾。濾液直接藉由二氧化矽層析(使用0-100%己烷/EtOAc作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(2.3mg，17%產率)。MS(apci)m/z=566.25(M+H)。
在環境溫度下攪拌1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡
啶-2-基)-4-甲醯基-N-異丁基哌啶-4-甲醯胺(中間物P76，45.6mg，0.0961mmol)及(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(96.22mg，0.4804mmol)於DCE(1mL)中之溶液30分鐘，隨後添加NaBH(AcO)3(122.2mg，0.5765mmol)。所得混合物在環境溫度下攪拌5天，隨後用DCM稀釋，且用水洗滌。有機萃取物直接藉由二氧化矽層析(使用20-80%己烷/EtOAc作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(37.9mg，57%產率)。MS(apci)m/z=659.3(M+H)。
表RRR中之化合物使用與合成(S)-4-((1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(異丁基胺甲醯基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(實例637)中所描述之類似方法製備，用適當胺且使用4-6當量之NaBH(AcO)3替代(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸1第三丁酯。藉由LCMS監測反應完成，因而在添加NaBH(AcO)3之前及之後持續反應，且相應地調整。在藉由水或鹽水之類似水性處理，隨後使用適當梯度溶離劑層析純化後，分離標題化合物。
在環境溫度下攪拌1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲醯基-N-異丁基哌啶-4-甲醯胺(中間物P76，40mg，0.084mmol)及N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽(42mg，0.42mmol)於DCM(169μL)中之溶液30分鐘。所得混合物用NaBH(AcO)3(89mg，0.42
mmol)處理，且在環境溫度下攪拌隔夜。在真空中濃縮反應混合物。粗殘餘物直接藉由C18逆相層析法(使用5-95%水：具有0.1% TFA之ACN作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用4：1 DCM：iPrOH稀釋，且連續用飽和NaHCO3(aq)(1×)及鹽水(2×)萃取。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(23mg，49%產率)。MS(apci)m/z=559.4(M+H)。
表SSS中之化合物使用與合成1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-N-異丁基哌啶-4-甲醯胺(實例641)中所描述之類似方法製備，用2-5當量之適當胺及5-6當量之NaBH(AcO)3替代N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽。藉由LCMS監測反應完成，因而在添加NaBH(AcO)3之前及之後持續反應，且相應地調整。在使用適當梯度溶離劑層析純化後，分離標題化合物。對於其中在層析純化條件中採用酸改質劑(例如0.1% TFA)之實例，使用鹼性處理(例如水性處理，如針對實例641所描述；或使用鹼性樹脂)分離標題化合物。
用TFA(1.5mL，19mmol)處理(S)-4-((1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(異丁基胺甲醯基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(實例648；27mg，0.0410mmol)於DCM(1.5mL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌直至LCMS指示完全消耗起始之經Boc保護的化合物，隨後在真空中濃縮。殘餘物用EtOAc稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)(2×)萃取。在用EtOAc反萃取水性萃取物後，合併有機萃取物，經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，純淨地得到標題化合物(21.5mg，94%產率)。MS(apci)m/z=559.3(M+H)。
用TFA(1.5mL，19mmol)處理(S)-4-((1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑
并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(異丁基胺甲醯基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(實例637；35mg，0.053mmol)於DCM(3.0mL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌4天，隨後在真空中濃縮。殘餘物用4：1 DCM/iPrOH稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)萃取。合併有機萃取物，經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由C18逆相層析法(使用0-70% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化。含有所期望產物之溶離份用4：1 DCM：iPrOH稀釋且用飽和NaHCO3(aq)萃取。在用4：1 DCM：iPrOH反萃取水性萃取物後，合併有機萃取物，經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物，純淨地得到標題化合物(3.3mg，9%產率)。MS(apci)m/z=559.3(M+H)。
用TFA(1.0mL，13mmol)處理3-((1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(異丁基胺甲醯基)哌啶-4-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸第三丁酯(實例639；15.7mg，0.0239mmol)於DCM(2mL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，隨後在真空中濃縮。殘餘物用4：1 DCM：iPrOH稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)(2×)萃取。在用4：1 DCM：iPrOH反萃取水性萃取物後，合併有機萃取物，經無
水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，純淨地得到標題化合物(13.9mg，100%產率)。MS(apci)m/z=557.3(M+H)。
步驟1：製備(R)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-異丁基-4-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-甲醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)。用TFA(0.1mL，1.3mmol)處理(R)-4-((1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(異丁基胺甲醯基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(實例649；6.3mg，0.0096mmol)於DCM(0.5mL)中之混合物。所得混合物在環境溫度下攪拌1小時，隨後在真空中濃縮混合物，得到標題化合物(5.3mg，定量產量)。MS(apci)m/z=559.3(M+H)。
步驟2：製備(R)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-異丁基-4-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-甲醯胺。用乙醛(0.550μL，0.0190mmol)及NaBH(AcO)3(4.02mg，0.0190mmol)處理(R)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-異丁基-4-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-甲醯胺(5.3mg，0.00949mmol)於DCM(0.61μL)中之溶液，且在室溫下攪拌隔夜。所得混合物用4：1
DCM：iPrOH稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)萃取，並藉由PS玻璃料過濾。在真空中濃縮有機濾過物，純淨地得到標題化合物(4.4mg，79%產率)。MS(apci)m/z=587.3(M+H)。
步驟1：製備1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((3,3-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-異丁基哌啶-4-甲醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)。用TFA(0.1mL，1.3mmol)處理4-((1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(異丁基胺甲醯基)哌啶-4-基)甲基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁基第三丁酯(實例650；7.7mg，0.011mmol)於DCM(0.5mL)中之混合物。所得混合物在環境溫度下攪拌1小時，隨後在真空中濃縮混合物，得到標題化合物(6.6mg，定量產量)。MS(apci)m/z=573.4(M+H)。
步驟2：製備1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-乙基-3,3-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-異丁基哌啶-4-甲醯胺。用乙醛(0.668μL，0.0230mmol)及NaBH(AcO)3(4.88mg，0.0230mmol)處理1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((3,3-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-異丁基哌啶-4-甲醯胺(6.6mg，0.0115mmol)於
DCM(0.73μL)中之溶液，且在室溫下攪拌隔夜。所得混合物直接藉由二氧化矽層析(使用0-100% DCM/[10% MeOH/DCM中之1% NH4OH]作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(3.8mg，55%產率)。MS(apci)m/z=601.3(M+H)。
用甲醛(37重量%於具有5-15% MeOH穩定劑之水中；17.14mg，0.2112mmol)處理(S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-異丁基-4-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-甲醯胺(實例651；23.6mg，0.04224mmol)於DCE(1000μL)中之溶液，隨後在環境溫度下攪拌45分鐘，隨後添加NaBH(AcO)3(53.71mg，0.2534mmol)。所得混合物在室溫下攪拌3天。反應混合物用丙酮稀釋，並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，且用水洗滌。有機萃取物直接藉由二氧化矽層析(使用0-100%[10% MeOH+1% NH4OH]於DCM中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(16.2mg，67%產率)。MS(apci)m/z=575.3(M+H)。
用NaBH4(98%；50.1mg，1.32mmol)處理1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲醯基-N-異丁基哌啶-4-甲醯胺(中間物P76，62.8mg，0.132mmol)於1：1 DCM：MeOH(1.3mL)中之溶液，在室溫下攪拌隔夜且隨後在真空中濃縮。殘餘物用4：1 DCM：iPrOH稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)萃取。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，純淨地得到標題化合物(44.4mg，70%產率)。MS(apci)m/z=477.3(M+H)。
在90℃下攪拌6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，76mg，0.269mmol)、4-(羥基甲基)哌啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽(中間物R42；84.1mg，0.323mmol)及DIEA(141μL，0.808mmol)於DMSO(538μL)中之漿液2天。在冷卻至環境溫度後，混合物直接藉由
C18逆相層析法(使用5-50% ACN/水作為梯度溶離劑)純化。此允許純淨分離及離析標題化合物(35.2mg，29%產率；MS(apci)m/z=450.2(M+H))，及另一種產物1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(羥基甲基)哌啶-4-甲酸(中間物P156；7.4mg，7%產率)：
在環境溫度下攪拌1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((2-嗎啉基乙氧基)甲基)哌啶-4-甲酸二鹽酸鹽(中間物P107；25mg，0.044mmol)、DIEA(32.6μL，0.187mmol)、HATU(35.6mg，0.0935mmol)及異丁胺(13.9μL，0.140mmol)於DMF(1.0mL)中之溶液5小時。混合物在真空中濃縮，且直接藉由C18逆相層析法(5至95%乙腈於水中)純化，純淨地得到標題化合物(6mg，22%產率)。MS(apci)m/z=590.3(M+H)。
在環境溫度下攪拌1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((2-(二甲胺基)乙氧基)甲基)哌啶-4-甲酸二鹽酸鹽(中間物P109；22mg，0.0447mmol)、DIEA(31.1μL，0.179mmol)、HATU(34.0mg，0.0893mmol)及異丁胺(13.4μL，0.134mmol)於DMF(1.0mL)中之溶液15小時。混合物在真空中濃縮，且直接藉由C18逆相層析法(5至95%乙腈於水中)純化，純淨地得到標題化合物(4mg，16%產率)。MS(apci)m/z=548.3(M+H)。
在90℃下攪拌6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，100mg，0.354mmol)、(7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)胺基甲酸第三丁酯(102mg，0.425mmol)及DIEA(185μL，1.06mmol)於DMSO(1417μL)中之漿液18小時。在冷卻至環境溫度後，將混合物倒入水(12mL)中同時攪拌。真空過濾所得懸浮液，且固體依序用水(3×15mL)及庚烷(3×5mL)沖洗，隨後在真空中乾燥，純淨地得到標題化合物(175mg，98%產率)。MS(apci)m/z=503.2(M+H)。
用TEA(59.4μL，0.426mmol)及異戊醯基氯化物(20.8μL，0.171mmol)處理4-(4-(4-胺基-4-((二甲胺基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P114；35.7mg，0.0853mmol)於DCM(6.6μL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，且隨後在真空中濃縮。殘餘物藉由C18逆相層析法(使用5-95%水-具有0.1% TFA之ACN作為梯度溶離劑)純化。合併含有所期望產物之溶離份且分配於4：1 DCM：iPrOH，與飽和NaHCO3(aq)之間。有機萃取物經分離，且依序經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。略微不純的產物殘餘物藉由二氧化矽層析(使用1-30% DCM-具有2% NH4OH之MeOH作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(8mg，17%產率)。MS(apci)m/z=503.3(M+H)。
在90℃下攪拌3-氰基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基二甲基胺基甲酸酯(中間物P115；69.4mg，0.213mmol)、(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(114mg，0.533mmol)及DIEA(186μL，1.07mmol)於DMSO(3mL)中之漿液2小時。在冷卻至環境溫度後，混合物用水稀釋且用EtOAc(3×)萃取。合併之有機萃取物依序用水(2×)及鹽水洗滌。合併水性萃取物，藉由添加6M HCl(aq)中和(pH 6-7)，且隨後用EtOAc(2×)萃取。合併來自中和之有機萃取物，並在真空中濃縮。粗殘餘物藉由二氧化矽層析(使用30-90%己烷/EtOAc作為梯度溶離劑)純化，產生4-(6-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基二甲基胺基甲酸酯(45.3mg)之純淨分離物，以及含有4-(6-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基二甲基胺基甲酸酯及所需(1-(5-(3-氰基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯之混合溶離份。合併混合之溶離份並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM(500μL)中，且用DIEA(100μL，0.57mmol)及二甲基胺甲醯氯(52μL，0.57mmol)處理。攪拌所得混合物總共5天，在初始24小時之後用額外二甲基胺甲醯氯(52μL，0.57mmol)補充。所得混合物依序用水及2M NaOH(aq)洗滌。有機萃取物直接藉由二氧化矽層析(使用50-90%己烷/EtOAc作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(74.8mg，66%產率)。MS(apci)m/z=520.2(M+H)。
用TFA 1.5mL，19mmol)處理4-(6-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基二甲基胺基甲酸酯(實例663；70mg，0.135mmol)於DCM(3mL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，隨後在真空中濃縮混合物。殘餘物用DCM稀釋，且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。在用4：1 DCM：iPrOH反萃取水性萃取物後，合併有機萃取物，經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，純淨地得到標題化合物(25.2mg，45%產率)。MS(apci)m/z=420.2(M+H)。
用氯甲酸異丙酯(4.77mg，0.0389mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基二甲基胺基甲酸酯(實例664；13.6mg，0.0324mmol)及DIEA(22.6μL，0.130mmol)於DCM
(500μL)中之混合物。所得混合物在環境溫度下攪拌1小時，且直接藉由二氧化矽層析(使用0-100%己烷/EtOAc作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(11.5mg，69%產率)。MS(apci)m/z=506.2(M+H)。
在100℃下攪拌6-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P116；12mg，0.034mmol)、(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸異丙酯鹽酸鹽(中間物R19，B部分；16mg，0.069mmol)及Cs2CO3(s)(112mg，0.34mmol)於DMSO(1.5mL)中之混合物隔夜。隨後，引入額外(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸異丙酯鹽酸鹽(中間物R19，B部分；16mg，0.069mmol)，且所得混合物在100℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水稀釋且依序用DCM(4×)及4：1 DCM：iPrOH洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，且過濾。濾液直接藉由二氧化矽層析(使用0-50% DCM/具有1% NH4OH之MeOH作為梯度溶離劑)純化。合併含有所需化合物之溶離份，在真空中濃縮，隨後分配於水與DCM之間。分離有機萃取物，且真空濃縮，純淨地得到標題化合物(7.2mg，34%產率)。MS(apci)m/z=529.2(M+H)。
用(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸異丙酯鹽酸鹽(中間物R19；35.34mg，0.1493mmol)及TEA(104.1μL，0.7464mmol)處理4-(6-氟吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P117；26.0mg，0.0746mmol)於DMA(1.0mL)中之溶液，在60℃下攪拌60小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物直接藉由C18逆相層析法(使用0-50%水/具有0.1% TFA之ACN作為梯度溶離劑)純化。合併含有所期望產物之溶離份，在真空中濃縮以移除ACN，隨後分配於飽和NaHCO3(aq)與4：1 DCM：iPrOH之間。將有機萃取物真空濃縮，得到標題化合物(8.7mg，18%產率)。MS(apci)m/z=529.2(M+H)。
在100℃下攪拌4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P79，22.1mg，0.0602mmol)、(4-甲基哌啶-4-基)胺
基甲酸異丙酯鹽酸鹽(中間物R19；28.5mg，0.120mmol)及Cs2CO3(s)(196mg，0.602mmol)於DMSO(1.5mL)中之混合物隔夜。隨後，引入額外(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸異丙酯鹽酸鹽(中間物R19，28.5mg，0.120mmol)，且所得混合物在100℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水稀釋且依序用DCM(4×)及4：1 DCM：iPrOH洗滌。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，且過濾。濾液直接藉由二氧化矽層析(使用0-50%水/具有0.1% TFA之ACN作為梯度溶離劑)純化。合併含有所期望產物之溶離份，在真空中濃縮以移除ACN，隨後分配於飽和NaHCO3(aq)與4：1 DCM：iPrOH之間。將有機萃取物真空濃縮，得到標題化合物(2.7mg，8%產率)。MS(apci)m/z=548.2(M+H)。
依序用DIEA(30.9μL，0.178mmol)及氯甲酸異丁酯(13.9μL，0.107mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(中間物P119；41mg，0.060mmol)於DCM(500μL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌24小時。反應混合物用4：1 DCM：iPrOH稀釋且依序用水及鹽水萃取。在用4：1 DCM：iPrOH反萃取水性萃取物後，合併有機萃取物，經無水Na2SO4(s)乾燥，隨後在真空中濃縮。殘餘物藉由C18逆相層析法(使用5-
95%水：具有0.1% TFA之ACN作為梯度溶離劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。將TFA鹽懸浮於MeOH(5mL)中，且藉由鹼性樹脂(Stratospheres Pl-HCO3)溶離，純淨地得到標題化合物(11.2mg，33%產率)。MS(apci)m/z=562.3(M+H)。
依序用DIEA(30.2μL，0.173mmol)、HATU(39.5mg，0.104mmol)及異戊酸(10.5μL，0.0953mmol)處理4-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(中間物P119；40mg，0.058mmol)於DCM(578μL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜，隨後直接藉由C18逆相層析法(使用5-95% ACN/具有0.1% TFA之水作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物之TFA鹽。將TFA鹽溶解於MeOH(1mL)中，且藉由鹼性樹脂(Stratospheres Pl-HCO3)溶離，純淨地得到標題化合物(19mg，60%產率)。MS(apci)m/z=546.2(M+H)。
依序用DIEA(28.4μL，0.163mmol)、HATU(37.2mg，0.0978mmol)及(S)-(+)-3-甲基-2-丁胺(9.48μL，0.0815mmol)處理1-(5-(3-氰基-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(中間物P121；40mg，0.0815mmol)於DCM(544μL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌16小時，隨後在真空中濃縮。粗殘餘物藉由二氧化矽層析(使用5-95% ACN/具有0.1% TFA之水作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物之TFA鹽。將TFA鹽溶解於MeOH(5mL)中，且藉由鹼性樹脂(Stratospheres Pl-HCO3)溶離，純淨地得到標題化合物(21mg，46%產率)。MS(apci)m/z=560.4(M+H)。
標題化合物(22.5mg，47%產率)使用與針對(S)-1-(5-(3-氰基-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-N-(3-甲基丁-2-
基)哌啶-4-甲醯胺(實例671)所描述之類似程序製備及純化，用(R)-(-)-3-甲基-2-丁胺(1.1當量)替代(S)-(+)-3-甲基-2-丁胺(1當量)。MS(apci)m/z=560.4(M+H)。
標題化合物(26.7mg，60%產率)使用與針對(S)-1-(5-(3-氰基-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-N-(3-甲基丁-2-基)哌啶-4-甲醯胺(實例671)所描述之類似程序製備及純化，用異丁胺替代(S)-(+)-3-甲基-2-丁胺。MS(apci)m/z=546.3(M+H)。
用(S)-2-(溴甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(57.4mg 0.205mmol)處理3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺(中間物P75，100mg，0.205mmol)及Cs2CO3(s)(134
mg，0.410mmol)於DMF(1366μL)中之溶液，在60℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水(10mL)稀釋，且用EtOAc(4×10mL)萃取。合併之有機萃取物依序用水(3×10mL)及鹽水(10mL)洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(首先使用0-100%[具有1% NH4OH之10% MeOH於DCM中]/DCM，且再次使用階梯式梯度之0-100% EtOAc/己烷，隨後0-10% EtOAc/MeOH作為梯度溶離劑)純化兩次，得到標題化合物(130mg，84%產率)。MS(apci)m/z=687.2(M+H)。
標題化合物(110mg，78%產率)使用與針對(S)-2-(((4-(6-(4-(3-吡啶甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(實例674)所描述之類似程序製備、處理及純化，用(R)-2-(溴甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯替代(S)-2-(溴甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯。MS(apci)m/z=687.2(M+H)。
在環境溫度下攪拌(R)-2-(((4-(6-(4-(3-吡啶甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(實例675；110mg，0.160mmol)於DCM(10.2μL)及TFA(12.2μL，0.160mmol)中之溶液1小時。反應混合物在真空中濃縮，且將殘餘物溶解於MeOH(3mL)中。一部分甲醇溶液(2mL)在真空中濃縮，得到標題化合物之TFA鹽，(R)-3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-(嗎啉-2-基甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(63mg，48%產率；MS(apci)m/z=587.2(M+H))。甲醇溶液之剩餘部分(1mL)藉由C18逆相層析法(使用5-95% ACN於具有0.2% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化。合併含有所需化合物之溶離份，隨後依序在真空中濃縮，溶解於MeOH(5mL)中，且藉由鹼性樹脂(Stratospheres MP-HCO3)溶離，純淨地得到標題化合物(9.3mg，10%產率)。MS(apci)m/z=587.2(M+H)。
標題化合物(8.2mg，7%產率)以及標題化合物之TFA鹽(S)-3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-(嗎啉-2-基甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(78mg，51%產率)使用與針對(R)-3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-(嗎啉-2-基甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺(實例676)所描述之類似程序製備、分離及純化，用(S)-2-(((4-(6-(4-(3-吡啶甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(實例674)替代(R)-2-(((4-(6-(4-(3-吡啶甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(實例675)。MS(apci)m/z=587.2(M+H)。
用甲醛(35重量%於具有5-15% MeOH穩定劑之水中；38μL，0.478)及NaBH(AcO)3(203mg，0.957mmol)處理(S)-3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-(嗎啉-2-基甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(實例677，TFA鹽；78mg，0.0957mmol)於DCM(957μL)中之溶液，且在室溫下攪拌1小時。反應混合物直
接藉由C18逆相層析法(使用5-95% ACN於具有0.2% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化。合併含有所需化合物之溶離份，隨後依序在真空中濃縮，溶解於MeOH(5mL)中，且藉由鹼性樹脂(Stratospheres MP-HCO3)溶離，純淨地得到標題化合物(31mg，54%產率)。MS(apci)m/z=601.2(M+H)。
標題化合物(21mg，45%產率)使用與針對(S)-3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((4-甲基嗎啉-2-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺(實例678)所描述之類似程序製備及純化，用(R)-3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-(嗎啉-2-基甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(實例676)替代(S)-3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-(嗎啉-2-基甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(實例677)。MS(apci)m/z=601.2(M+H)。
步驟1：製備3-(((4-(6-(4-(3-吡啶甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯。在60℃下攪拌3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺(中間物P75，200mg，0.410mmol)、3-(溴甲基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(220mg，0.820mmol)及Cs2CO3(s)(160mg，0.492mmol)於DMA(4099μL)中之混合物隔夜。隨後，引入額外Cs2CO3(s)(160mg，0.492mmol)，且反應混合物在60℃下再次攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，使反應混合物分配於4：1 DCM：IPA與水之間，穿過用4：1 DCM：IPA(3×)沖洗之PS玻璃料。合併之有機萃取物在真空中濃縮，且藉由二氧化矽層析(使用階梯式梯度之0-100% EtOAc/己烷作為梯度溶離劑)純化，得到混雜DMA之標題化合物(277mg，假定定量產量)。MS(apci)m/z=675.3(M+H)。
步驟2：製備3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺。
用TFA(1106μL，14.4mmol)處理3-(((4-(6-(4-(3-吡啶甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(277mg，0.410mmol)於DMA(約0.5mL；承載穿過管柱之溶液)中之溶液且在環境溫度下攪拌60小時。反應混
合物用DCM及鹽水稀釋，隨後用2N NaOH(aq)中和至pH 7。使所得兩相混合物穿過PS玻璃料，且有機物在真空中濃縮。粗殘餘物藉由二氧化矽層析(使用0-15% MeOH於具有0.2% NH4OH之EtOAc中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(79mg，34%產率，經歷2個步驟)。MS(apci)m/z=575.2(M+H)。
依序用2-氯-6-甲基苯甲酸(3.5mg，0.021mmol)、DIEA(27μL，0.16mmol)、HATU(7.9mg，0.021mmol)處理4-(5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(中間物P124；4.8mg，0.010mmol)於DCM(0.2mL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌17小時，隨後用水(10mL)稀釋且用DCM(2×10mL)萃取。合併之有機萃取物經無水MgSO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由C18逆相層析法(使用5-95% ACN於具有0.2% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物之TFA鹽。將TFA鹽溶解於MeOH(1mL)中，且藉由鹼性樹脂(Stratospheres SPE MP-HCO3)溶離，純淨地得到標題化合物(3.5mg，55%產率)。MS(apci)m/z=614.2(M+H)。
用2-氯-6-甲基苯甲酸(25.1mg，0.147mmol)、DIEA(15μL，0.087mmol)及HATU(13mg，0.035mmol)處理4-(2-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(中間物P131；22.7mg，0.0329mmol)於DCM(579μL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌3小時，在真空中濃縮。殘餘物直接藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中，隨後0-10% MeOH於DCM中)純化。持久性雜質需要第二次二氧化矽層析(0-10% MeOH於具有0-0.1% NH4OH之DCM中)，純淨地得到標題化合物(2.8mg，9%產率)。MS(apci)m/z=615.2(M+H)。
標題化合物(12.34mg，42%產率)使用與針對N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟
-2-甲基苯甲醯胺(實例682)所描述之類似程序製備及純化，用5-氟-2-甲基苯甲酸替代2-氯-6-甲基苯甲酸。MS(apci)m/z=599.3(M+H)。
標題化合物(14mg，46%產率)使用與針對N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲醯胺(實例682)所描述之類似程序製備及純化，但用2-氯-5-氟苯甲酸替代2-氯-6-甲基苯甲酸，且使反應物在環境溫度下攪拌隔夜，隨後處理及純化僅需要單個二氧化矽層析分離(使用0-100% EtOAc於己烷中，隨後0-10% MeOH於EtOAc中作為梯度溶離劑)。MS(apci)m/z=619.2(M+H)。
在密封容器中，依序用水(0.15mL)、Cs2CO3(s)(57mg，0.17
mmol)及2-氯-6-甲基-N-(4-甲基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)苯甲醯胺(中間物P125；38mg，0.058mmol)處理4-溴-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P41，18mg，0.058mmol)於二噁烷(0.5mL)中之溶液。所得混合物用N2(g)鼓泡5分鐘，隨後用X-phos(11mg，0.023mmol)及Pd2(dba)3(5.3mg，0.0058mmol)處理。在用N2(g)鼓泡5分鐘後，密封容器，且所得混合物在80℃下攪拌17小時。在冷卻至環境溫度後，所得懸浮液用水(10mL)稀釋且用DCM(2×10mL)萃取。合併之有機萃取物經無水MgSO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由C18逆相層析法(使用5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物之TFA鹽。將TFA鹽溶解於MeOH(1mL)中，且藉由鹼性樹脂(Stratospheres SPE MP-HCO3)溶離，純淨地得到標題化合物(3.6mg，11%產率)。MS(apci)m/z=574.2(M+H)；596.2(M+Na)。
用甲醛(37% aq，19.3μL，0.517mmol)及NaBH(AcO)3(110mg，0.517mmol)處理N-(1-(5-(6-(2-胺基乙氧基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-2-氯-6-甲基苯甲醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(中間物P152；80mg，0.103mmol)於DCM(66μL)中之溶液，隨後
在環境溫度下攪拌隔夜。將所得混合物分配於4：1 DCM：iPrOH與飽和NaHCO3(aq)之間，且藉由PS玻璃料溶離。在真空中濃縮有機濾過物，純淨地得到標題化合物(12.6mg，21%產率)。MS(apci)m/z=573.3(M+H)。
在壓力管中，6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P145；54mg，0.142mmol)、2-氯-N-(1-(5-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-甲基苯甲醯胺(中間物R48；54.0mg，0.142mmol)、2M K3PO4(aq)(214μL，0.427mmol)、X-phos(13.6mg，0.0285mmol)及Pd2(dba)3(6.52mg，0.00712mmol)於二噁烷(1.0mL)中之混合物用Ar(g)鼓泡10分鐘，且隨後密封容器。反應混合物在80℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋，且依序用水(3×)及鹽水(1×)萃取。有機萃取物直接藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，且隨後藉由C18逆相層析法(5-95% ACN於具有0.1% TFA之水中)純化，純淨地得到標題化合物(12.5mg，14.7%產率)。MS(apci)m/z=596.2(M+H)。
在環境溫度下攪拌(R)-2-(((4-(5-(4-(2-氯-6-甲基苯甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(中間物P148；40.3mg，0.0575mmol)於DCM(1mL)及TFA(500μL，6.53mmol)中之溶液2小時。反應物隨後經濃縮且藉由二氧化矽層析(使用0-100%[10% MeOH於具有1% NH4OH之DCM中]/DCM作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(21.3mg，10%產率)。MS(apci)m/z=601.2(M+H)。
用乙醛(1μL，0.02mmol)及NaBH(AcO)3(4mg，0.02mmol)處理(R)-2-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-(嗎啉-2-基甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-甲基苯甲醯胺(實例688；12mg，0.02mmol)於DCM(100μL)中之溶液，且在環境溫度下攪拌20小時。所得混
合物在真空中濃縮，且殘餘物藉由C18逆相層析法(使用5-95%水-具有0.1% TFA之ACN作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物之TFA鹽。將TFA鹽分配於4：1 DCM：iPrOH與飽和NaHCO3(aq)之間。分離有機萃取物，經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，純淨地得到標題化合物(2.25mg，18%產率)。MS(apci)m/z=629.2(M+H)。
標題化合物(26.2mg，定量產量)使用與針對(R)-2-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-(嗎啉-2-基甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-甲基苯甲醯胺(實例688)所描述之類似程序製備及純化，用(S)-2-(((4-(5-(4-(2-氯-6-甲基苯甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(中間物P150；0.164mmol)且使用1mL TFA替代(R)-2-(((4-(5-(4-(2-氯-6-甲基苯甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(中間物P148；0.0575mmol)。MS(apci)m/z=601.2(M+H)。
用乙醛(1.88μL，0.0649mmol)及NaBH(AcO)3(13.8mg，0.0649mmol)處理(S)-2-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-(嗎啉-2-基甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-甲基苯甲醯胺(實例690；19.5mg，0.0324mmol)於DCM(200μL)中之溶液，且在環境溫度下攪拌隔夜。將所得混合物分配於4：1 DCM：iPrOH與飽和NaHCO3(aq)之間，且藉由PS玻璃料溶離。將合併之有機濾過物真空濃縮，純淨地得到標題化合物(9.4mg，46%產率)。MS(apci)m/z=629.3(M+H)。
在壓力管中，6-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙氧基)-4-溴吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P126；26.4mg，0.0822mmol)、2-氯-6-甲基-N-(4-甲基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)苯甲醯胺(中間物R49；53mg，0.0822mmol)、Pd(PPh3)4(2.85mg，0.00247
mmol)及2M Na2CO3(aq)(247μL，0.493mmol)於二噁烷(2mL)中之混合物用Ar(g)鼓泡。密封容器，且在80℃下攪拌混合物2小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水(10mL)稀釋，且用4：1 DCM：iPrOH(5×10mL)萃取。合併之有機萃取物在真空中濃縮，且殘餘物藉由二氧化矽層析(使用0-10% MeOH於DCM中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(17mg，35%產率)。MS(apci),m/z=585.3(M+H)。
在壓力管中，6-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P143；68mg，0.178mmol)、2-氯-N-(1-(5-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-甲基苯甲醯胺(中間物R48；67.5mg，0.178mmol)、2M K3PO4(aq)(267μL，0.534mmol)、X-phos(17.0mg，0.0356mmol)及Pd2(dba)3(8.14mg，0.00889mmol)於二噁烷(889μL)中之混合物用Ar(g)鼓泡3分鐘，且隨後密封容器。反應混合物在80℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水稀釋，且用DCM(4×)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(1×)洗滌，經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(使用0-20% MeOH於DCM中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(2.04mg，2%產率)。MS(apci),m/z=599.2(M+H)。
用DIEA(15.2μL，0.0869mmol)處理4-(5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(中間物P129；20mg，0.0290mmol)、HATU(13.2mg，0.0348mmol)及2-氯-6-甲基苯甲酸(5.43mg，0.0319mmol)於DCM(579μL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜，隨後引入額外HATU(3.4mg，0.015mmol)及DIEA(5μL，0.029mmol)。所得混合物在環境溫度下攪拌60小時。反應混合物直接藉由二氧化矽層析(使用0-10% MeOH於具有0.2% NH4OH之EtOAc中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(2.87mg，16%產率)。MS(apci)m/z=615.4(M+H)。
用DIEA(15μL，0.087mmol)處理4-(5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡
嗪-2-基)-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(中間物P129；20mg，0.0290mmol)、HATU(13mg，0.035mmol)及3-氯吡啶甲酸(5.0mg，0.032mmol)於DCM(579μL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜，直接藉由二氧化矽層析(使用0-10% MeOH於具有0.2% NH4OH之EtOAc中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(4mg，22%產率)。MS(apci)m/z=602.3(M+H)。
用DIEA(15μL，0.087mmol)處理4-(5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(中間物P129；20mg，0.0290mmol)、HATU(13mg，0.035mmol)及5-氟-2-甲基苯甲酸(4.9mg，0.032mmol)於DCM(579μL)中之溶液。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜，直接藉由二氧化矽層析(使用0-10% MeOH於具有0.2% NH4OH之EtOAc中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(4mg，22%產率)。MS(apci)m/z=599.3(M+H)。
在壓力管中，4-(2-((3-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(中間物P141；50mg，0.10mmol)、2-氯-N-(1-(5-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-甲基苯甲醯胺(中間物R48；38mg，0.10mmol)、2M K3PO4(aq)(151μL，0.30mmol)、X-phos(9.6mg，0.02mmol)及Pd2(dba)3(4.6mg，0.0050mmol)於二噁烷(503μL)中之混合物用Ar(g)鼓泡3分鐘，且隨後密封容器。在80℃下攪拌反應混合物4小時。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用水稀釋，且用DCM(4×)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(1×)洗滌，經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析(使用0-100% EtOAc於己烷中，接著使用0-20% MeOH於DCM中作為梯度溶離劑)純化兩次，純淨地得到標題化合物(2.04mg，2%產率)。MS(apci),m/z=714.3(M+H)。
在環境溫度下攪拌4-(2-((4-(5-(4-(2-氯-6-甲基苯甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(實例697；26mg，0.036mmol)於DCM(1mL)及TFA(1mL，13mmol)中之溶液45分鐘。反應混合物用飽和NaHCO3(aq)(20mL)處理，用4：1 DCM：iPrOH(3×)萃取且藉由PS玻璃料溶離。有機物在真空中濃縮，且殘餘物藉由二氧化矽層析(使用0-100% DCM於己烷中，隨後0-10% MeOH於具有0.1% NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(7mg，31%產率)。MS(apci)m/z=614.2(M+H)。
用乙醛(2.74μL，0.0488mmol)及NaBH(AcO)3(20.7mg，0.10mmol)處理2-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-甲基苯甲醯胺(實例698；6mg，0.01mmol)於DCM(488μL)中之溶液，隨後在環境溫度下攪拌2天。所得混合物直接藉由二氧化矽層析(使用0-20% MeOH於具有0.1% NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(1.33mg，20%產率)。MS(apci)m/z=642.3(M+H)。
在壓力管中，3-(((3-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(中間物P144；125mg，0.264mmol)、2-氯-N-(1-(5-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-甲基苯甲醯胺(中間物R48；50mg，0.132mmol)、2M K3PO4(aq)(198μL，0.395mmol)、X-phos(12.6mg，0.0264mmol)及Pd2(dba)3(6.04mg，0.00659mmol)於二噁烷(659μL)中之混合物用Ar(g)鼓泡10分鐘，且隨後密封容器。反應混合物在80℃下攪拌隔夜。在冷卻至環境溫度後，反應混合物用DCM稀釋，且用水(3×)及鹽水(1×)萃取。在真空中濃縮有機萃取物。殘餘物藉由二氧化矽層析(使用0-100% EtOAc於己烷中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(28.2mg，31%產率)。MS(apci),m/z=689.3(M+H)。
在環境溫度下攪拌3-(((4-(5-(4-(2-氯-6-甲基苯甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(實例700；27mg，0.039mmol)於DCM(1mL)及TFA(0.2mL，2.6mmol)中之溶液隔夜。反應混合物在真空中濃縮，且殘餘物藉由二氧化矽層析(使用0-100% DCM/10% MeOH/1% NH4OH作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(19mg，82%產率)。MS(apci)m/z=589.2(M+H)。
用乙醛(7.6μL，0.136mmol)及NaBH(AcO)3(29mg，0.136mmol)處理2-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-甲基苯甲醯胺(實例701；16mg，0.0270mmol)於DCM(0.15mL)中之溶液，隨後在環境溫度下攪拌15小時。所得混合物在真空中濃縮。殘餘物藉由C18逆相層析法(5-95%乙腈於具有0.1% TFA之水中)純化，純淨地得到標題化合物(10mg，60%產率)。MS(apci)m/z=617.2(M+H)。
在環境溫度下攪拌3-(((4-(5-(4-(2-氯-5-氟苯甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(中間物P154；3mg，0.0043mmol)於DCM(0.25mL)及TFA(0.05mL，0.65mmol)中之溶液隔夜。反應混合物用DCM稀釋，用飽和NaHCO3(aq)處理，且兩相混合物用DCM(3×)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(1.79mg，70%產率)。MS(apci)m/z=593.2(M+H)。
用乙醛(7.57μL，0.135mmol)及NaBH(AcO)3(57.2mg，0.270mmol)處理2-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟苯甲醯胺(實例703；16mg，0.0270mmol)於DCM(1.72mL)中之溶液，隨後在環境溫度下攪
拌1小時。所得混合物直接藉由二氧化矽層析(使用0-20% MeOH於具有0.1% NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(2mg，12%產率)。MS(apci)m/z=521.2(M+H)。
在環境溫度下攪拌3-(((4-(5-(4-(2-氯-6-甲基苯甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物P149；15mg，0.019mmol)於DCM(1mL)及TFA(1mL，13mmol)中之溶液隔夜。反應混合物在真空中濃縮，且殘餘物直接藉由二氧化矽層析(使用0-100% DCM於己烷中，隨後0-10% MeOH於具有0.1% NH4OH之DCM中作為梯度溶離劑)純化，純淨地得到標題化合物(7mg，60%產率)。MS(apci)m/z=603.2(M+H)。
向4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P42，90mg，0.276mmol)於DMSO(2mL)中之懸浮液添加DIEA(193μL，1.10mmol)，隨後添加4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-醇鹽酸鹽(69mg，0.303mmol)。反應混合物在90℃下攪拌60小時，隨後直接藉由C18逆相層析法(使用5-95%乙腈於具有0.1% TFA之水中作為梯度溶離劑)純化。合併含有所期望產物之溶離份，在真空中部分濃縮以移除ACN，隨後分配於飽和NaHCO3(aq)與DCM之間。兩相混合物用額外DCM(2×)萃取。合併之有機萃取物經無水MgSO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物在Et2O(2mL)中音波處理，且隨後在真空中濃縮，得到標題化合物(48mg，35%產率)。MS(apci)m/z=499.2(M+H)。
步驟1：製備((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。向6-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P110，296mg，0.782mmol)及((3S,4S)-1-(5-氯吡嗪-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物R53，181mg，0.55mmol)於二噁烷(2.7mL)中之混合物添加XPhos(52mg，0.11mmol)、Pd2(dba)3(25mg，
0.028mmol)及K3PO4(2M aq，0.82mL)。反應物用氬氣鼓泡一分鐘，隨後加熱至85℃且攪拌隔夜。在冷卻至室溫後，反應物用水(15mL)稀釋且用DCM(3×15mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(15mL)洗滌，經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗材料藉由二氧化矽層析(0-15% MeOH於DCM中)純化，得到標題化合物(147mg，56%產率)。MS(apci)m/z=480.2(M+H)。
步驟2：製備4-(5-((3S,4S)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。在室溫下攪拌((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(147mg，0.31mmol)於DCM(3mL)及TFA(2mL)中之溶液30分鐘。溶液在真空中濃縮，隨後用飽和NaHCO3(10mL)稀釋且用DCM(3×10mL)萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物(58mg，50%產率)。MS(apci)m/z=380.2(M+H)。
步驟3：製備3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺。向4-(5-((3S,4S)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(21.2mg，0.056mmol)於DMSO(0.6mL)中之溶液添加3-氯吡啶甲酸(8.8mg，0.056mmol)及DIEA(0.1mL，0.56mmol)，隨後添加HATU(23.4mg，0.061mmol)。在室溫下攪拌80分鐘後，反應混合物用飽和NaHCO3(5mL)稀釋，且用DCM(3×5mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(5mL)洗滌，經無水Na2SO4(s)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(29mg，99%產率)。MS(apci)m/z=519.1(M+H)。
表ZZZ中之化合物使用如與實例707步驟3中所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代3-氯吡啶甲酸。
將((3r,4r)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P158，0.025g，0.052mmol)、3-氯-6-甲基噠嗪(0.010g，0.078mmol)及NaH(0.0042g，0.10mmol)於DMF(0.26mL)中之混合物加熱至90℃隔夜。混合物隨後經濃縮且藉由製備型HPLC(5-95% ACN於具有1% TFA之水中)純化。混合物隨後用DCM及飽和NaHCO3處理。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4脫水且濃縮，得到標題產物(6.4mg，26%產率)。MS(apci)m/z=471.2(M+H)。
用SFC對掌性層析(5-70% MeOH：IPA：DEA 80：20：0.1)處理4-(6-((3r,4r)-3-胺基-4-((6-甲基噠嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(實例713，65mg，0.138mmol)，得到兩種產物。自含有峰1之溶離份分離所期望產物，且任意指定為(R,R)異構體(6.6mg)。MS(apci)m/z=471.2(M+H)。
製備標題化合物且藉由對掌性層析根據實例714中所描述之程序純化。自含有峰2之溶離份分離所期望產物，且任意指定為(S,S)異構體(9.1mg)。MS(apci)m/z=471.2(M+H)。
將((3r,4r)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P158，0.035g，0.073mmol)、2-(2-溴乙氧基)丙烷(0.012g，0.073mmol)及NaH(0.0035g，0.088mmol)於DMF(0.49mL)中之混合物加熱至90℃隔夜。混合物經濃縮且藉由製備型HPLC(5-95% ACN於具有1% TFA之水中)純化。濃縮含有產物之溶離份，且分配於DCM與飽和NaHCO3之間。在相分離且用DCM水性萃取後，合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到標題產物(2.9mg，8.5%產率)。MS(apci)m/z=465.3(M+H)。
在室溫下攪拌4-(6-((3R,4S)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-
甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P159，0.025g，0.0686mmol)、2-氯-5-氟苯甲酸(0.0180g，0.103mmol)、HATU(0.0522g，0.137mmol)及許尼希氏鹼(0.0358ml，0.206mmol)於DMSO(0.686mL)中之混合物隔夜。混合物用DCM及水處理。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗材料藉由製備型HPLC(5-95% ACN於具有1% TFA之水中)純化。合併之含有產物之溶離份用DCM及飽和NaHCO3處理。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到標題產物(0.0198g，55.4%產率)。MS(apci)m/z=521.1(M+H)。
標題產物根據實例717中所描述之程序製備，用2-氯-6-氟苯甲酸替代2-氯-5-氟苯甲酸。MS(apci)m/z=521.1(M+H)。
用DIEA(0.118mL，0.678mmol)處理4-(6-((3S,4S)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(實例522，步驟1；30.6mg，0.0678mmol)及2-甲基丙烷-1-磺醯基氯化物(15.9mg，0.102mmol)於DCM(1mL)中之溶液且在室溫下攪拌1小時。反應混合物用二氧化矽層析(30-100% EtOAc於己烷中)處理，得到標題產物(12.3mg，36.4%產率)。MS(apci)m/z=499.2,521.2(M+H,M+Na)。
標題產物根據實例719中所描述之程序製備，用1-溴-3-甲基丁烷替代2-甲基丙烷-1-磺醯基氯化物。粗材料首先用二氧化矽層析(0-25% MeOH於DCM中)處理，隨後用製備型HPLC(15-85% ACN於具有0.1% TFA之水中)處理。將合併之含有產物之溶離份分配於飽和NaHCO3與4：1 DCM/IPA之間，且使合併之有機萃取物流過PS分離器玻璃料並濃縮，得到呈白色固體狀之標題產物(2.7mg，8%產率)，MS(apci)m/z=449.3(M+H)。
用DIEA(0.190mL，1.09mmol)及3-甲基丁醯基氯化物(19.6mg，0.163mmol)處理(3S,4S)-4-胺基-1-(5-(3-氯-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-3-醇二鹽酸鹽(中間物P161；50mg，0.109mmol)於DCM(1mL，0.109mmol)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌1小時，隨後藉由二氧化矽層析(20-100% EtOAc於己烷中)純化，得到呈白色固體狀之標題產物(14.6mg，28%產率)。MS(apci)m/z=472.2(M+H)。
表X1中之化合物使用與合成N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)-1-(三氟甲基)環丁烷-1-甲醯胺(實例522)中之步驟2中所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代1-(三氟甲基)環丁烷-1-甲酸。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持續時間。標題化合物在利用適當梯度溶離劑層析純化後分離。
表X1
步驟1：製備(3r,4r)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基甲磺酸鹽。在室溫下攪拌((3r,4r)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P158，0.0234g，0.0489mmol)、甲磺醯氯(0.00454ml，0.0587mmol)及許尼希氏鹼(0.0128ml，0.0733mmol)於DCM(0.489mL)中之混合物隔夜。混合物用DCM及水處理。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到標題化合物(0.025g，
91.9%產率)。MS(apci)m/z=557.2(M+H)。
步驟2：製備((3r,4s)-4-疊氮基-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。將DMF(0.45mL)中之(3r,4r)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基甲磺酸鹽(0.025g，0.045mmol)及NaN3(0.0035g，0.054mmol)加熱至90℃隔夜。混合物用DCM及水處理。合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到標題化合物(0.021g，93%產率)。MS(apci)m/z=504.2(M+H)。
步驟3：製備((3r,4s)-4-胺基-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。在H2氣球下在MeOH中攪拌((3r,4s)-4-疊氮基-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.021g，0.042mmol)及Pd/C 4小時。混合物隨後經過濾且濃縮，產生標題化合物(0.017g，85%產率)。MS(apci)m/z=478.2(M+H)。
步驟4：製備N-((3r,4r)-3-胺基-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-甲基丁醯胺。在室溫下攪拌((3r,4s)-4-胺基-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.017g，0.0356mmol)、3-甲基丁酸(0.00545g，0.0534mmol)、HATU(0.0271g，0.0712mmol)及許尼希氏鹼(0.00806mL，0.0463mmol)於DMSO(0.356mL)中之混合物。混合物用DCM及水處理。合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，且隨後在DCM(1mL)及TFA(1mL)中攪拌1小時。混合物經濃縮且隨後藉由製備型HPLC(5-95% ACN於具有1% TFA之水中)純化。合併含有產物之溶離份
且用DCM及飽和NaHCO3處理。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到標題產物(0.0066g，40%產率)。MS(apci)m/z=462.2(M+H)。
在室溫下攪拌((3S,4S)-4-胺基-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物P162；0.026g，0.0544mmol)、3-氯吡啶甲酸(0.00944g，0.0599mmol)、HATU(0.0414g，0.109mmol)及許尼希氏鹼(0.0123ml，0.0708mmol)於DMSO(0.544mL)中之混合物隔夜。混合物用DCM及水處理。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。經濃縮材料在DCM(1mL)及TFA(1mL)中攪拌1小時，隨後濃縮且藉由製備型HPLC(5-95%乙腈於具有1% TFA之水中)純化。合併含有產物之溶離份且分配於DCM與飽和NaHCO3之間，合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到標題產物(0.008g，28.4%產率)。MS(apci)m/z=517.2(M+H)。
表X2中之化合物使用與實例729中所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代3-氯吡啶甲酸。藉由LCMS監測反應完成，且相應地調整反應持
續時間。標題化合物在利用適當梯度溶離劑層析純化後分離。
步驟1：製備4-(6-((3R,4R)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向((3R,4R)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(實例512；110mg，0.23mmol)於DCM(2mL)中之溶液添加TFA(1mL)。在90分鐘攪拌後，濃縮反應物，將其溶解於極少量MeOH中且穿過Pl-
HCO3樹脂塞。在減壓下移除溶劑，產生標題化合物，其不經進一步純化直接用於下一步驟中，假定定量產量。MS(apci)m/z=379.2(M+H)。
步驟2：製備N-((3R,4R)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)-3-甲基丁醯胺。在室溫下攪拌4-(6-((3R,4R)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(24mg，0.0634mmol)、3-甲基丁酸(0.01mL，0.063mmol)、DCM(0.6mL)、DIEA(0.066mL，0.38mmol)及HATU(29mg，0.076mmol)之混合物隔夜。使反應混合物分配於DCM與水之間(各10mL)。有機層經濃縮且藉由製備型HPLC(5-95%乙腈於具有1% TFA之水中)純化，得到標題產物(2mg，6%產率)。MS(apci)m/z=463.2(M+H)。
向4-(5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(P163，4mg，0.00865mmol)於DCM(0.3mL)中之溶液添加3-甲基丁酸(0.001mL，0.013mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.009mL，0.052mmol)及HATU(4.3mg，0.0112mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，將反應物分配於DCM與飽和NaHCO3之間。相分離之後，水相用DCM(3×10mL)萃取。合並且濃縮有機萃取物。粗材料藉由製備型HPLC(5-95%乙腈於具有1% TFA之水中)純化，得到標題產物(1.7
mg，36%)。MS(apci)m/z=547.3(M+H)。
標題化合物使用與實例733中所描述之類似方法製備，用2-氯-6-甲基苯甲酸替代3-甲基丁酸。MS(apci)m/z=615.2(M+H)。
表X3中之化合物使用如與實例88中所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代3,6-二甲基吡啶甲酸。
步驟1：製備4-(5-溴嘧啶-2-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。向二噁烷(2mL)中之(3-氰基-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)硼酸(中間物P110，190mg，0.61mmol)及5-溴-2-碘嘧啶(225mg，0.789mmol)添加XPhos(58mg，0.121mmol)、Pd2(dba)3(3.3mg，0.03mmol)及K3PO4(2M aq，0.9mL，1.8mmol)。反應混合物用氬氣鼓泡且在85℃下加熱隔夜。在冷卻至室溫後，將反應物分配於1：1 DCM：水(30mL)中。相分離之後，水相用DCM(2×15mL)萃取。合併之有機萃取物
經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。粗材料藉由二氧化矽層析(0-60% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物(30mg，14%)。
步驟2：製備6-乙氧基-4-(5-(4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。4-(5-溴嘧啶-2-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(30mg，0.087mmol)、5-甲氧基-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶(37mg，0.18mmol)、Cs2CO3(57mg，0.17mmol)、XPhos(4mg，0.0087mmol)及Pd2(dba)3(4mg，0.0044mmol)於二噁烷(0.44mL)中之混合物用氬氣鼓泡，且在90℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫後，將反應物分配於1：1 DCM：水(20mL)中。相分離之後，水相用DCM(2×10mL)萃取。合併之有機萃取物經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。粗材料藉由製備型TLC(10% MeOH於DCM中)純化，得到標題產物(1.4mg，3%)。MS(apci)m/z=472.2(M+H)。
表X4中之化合物使用如實例706中所描述之類似方法製備，用適當哌啶中間物替代4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-醇鹽酸鹽。
表X5中之化合物使用如與實例325中所描述之類似方法製備，用適當哌啶中間物替代4-苯甲基哌啶-4-醇。
表X6中之化合物根據實例415中所描述之程序製備，使中間物P80(方法A)或中間物P165(方法B)與適當哌啶中間物反應。
壓力容器充有6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(P166 76.0mg，0.213mmol)、1-(5-氯吡嗪-2-基)-4-((3-氯吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-醇(R69，65.6mg，0.193mmol)及K3PO4(123mg，0.580mmol)，隨後饋入1,4-二噁烷(1.5
mL)及水(0.2mL)。反應混合物用N2鼓泡10分鐘，隨後引入Pd2(dba)3(8.85mg，0.00967mmol)及XPhos(18.4mg，0.0387mmol)。反應物用N2鼓泡另外3分鐘，隨後將其密封且加熱至100℃持續3天，達成約79%轉化(LCMS)。在冷卻至室溫後，反應物用60/40 ACN：具有2% TFA之H2O稀釋，且藉由Pall Acrodisc過濾以移除固體。濃縮濾過物且藉由製備型HPLC(40-60% ACN/具有0.1% TFA之H2O)純化。合併之含有產物之溶離份經濃縮，且將殘餘物溶解於MeOH中並藉由MP-HCO3樹脂過濾。濃縮濾過物，得到呈黃色粉末狀之標題產物(2.0mg，1.9%)。MS(apci)m/z=534.2(M+H)。
向3-氯吡啶甲酸(23mg，0.14mmol)及HATU(37mg，0.097mmol)於DCM(2.4mL)中之混合物添加DIEA(84μL，0.48mmol)。在室溫下攪拌30分鐘後，一次性添加1-(5-(3-氯-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺(中間物P175，29mg，0.078mmol)。反應物在環境溫度下攪拌3小時，隨後分配於飽和NH4Cl與DCM中。相分離後，濃縮有機層且藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化，得到標題產物(20mg，50%)。MS(apci)m/z=512.2(M+H)。
向1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟
酸酯)(115mg，0.325mmol)及V2O3(2.87mg，0.0192mmol)於CH3CN(2mL)中之溶液添加4-(6-(4-苯甲基-4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(實例27，95.3mg，0.192mmol)。反應混合物在-78℃下冷凍，且空氣淨化。使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。在用H2O稀釋反應物後，混合物用EtOAc(3×)萃取。合併之有機萃取物經濃縮且藉由製備型HPLC(20-80% ACN於具有0.1% TFA之H2O中)純化。合併之含有產物之溶離份經濃縮，溶解於極少量MeOH中，且穿過PL-HCO3樹脂。濃縮濾過物，得到呈淡黃色固體狀之標題產物(4.2mg，4%)。MS(apci)m/z=516.2(M+H)。
向二噁烷(1.5mL)中之6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-
2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P168，126mg，0.211mmol)及1-(5-氯吡嗪-2-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-醇(中間物R70，68mg，0.211mmol)添加XPhos(20mg，0.04mmol)、Pd2(dba)3(10mg，0.011mmol)及K3PO4(2M aq，0.3mL，0.3mmol)。混合物用Ar鼓泡且加熱至90℃持續17小時。在冷卻至室溫後，將反應物分配於1：1 DCM/水(30mL)中。相分離後，有機層用水及鹽水洗滌且濃縮。粗材料藉由製備型HPLC(5至95%乙腈於具有1% TFA之水中)純化，得到標題產物(3.4mg，2.8%)。MS(apci)m/z=460.2(M+H)。
表X7中之化合物根據實例766中所描述之程序製備，偶合適當
酸酯與鹵化物中間物。
步驟1：製備4-(5-(4-胺基-4-苯甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。標題化合物(62.7mg，53%)以如與實例766中所描述之相同方法製備，用4-苯甲基-1-(5-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-胺(中間物R72)替代1-(5-氯吡嗪-2-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-醇。LCMS m/z=440.2(M+H)。
步驟2：製備(R)-N-(4-苯甲基-1-(5-(3-氰基-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-2,3-二羥基丙醯胺。向D甘油酸半鈣鹽(5.79mg，0.0396mmol)及HATU於DMA中之混合物添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(9.19μl，0.0528mmol)。在室溫下攪拌1小時後，引入4-(5-(4-胺基-4-苯甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(11.6mg，0.0264mmol)且反應物在60℃下加熱隔夜。在冷卻至室溫後，反應物用DCM稀釋，用水(3×)及鹽水(1×)洗滌，隨後濃縮且藉由製備型HPLC(5-95% MeCN/H2O/0.2%TFA)純化。合併之含有產物之溶離份經濃縮，隨後溶解於飽和NaHCO3及4：1 DCM/IPA中。分離有機層且濃縮，得到標題產物(4mg，27%)。MS(apci)m/z=528.2(M+H)。
向2,3,6-三氟苯甲酸(22mg，0.12mmol)及HATU(31mg，0.083mmol)於DCM(2.1mL)中之混合物添加DIEA(72μl，0.41mmol)且在室溫下攪拌30分鐘，隨後一次性添加4-(5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(中間物P172；25mg，0.041mmol)。在攪拌另外2小時後，反應物用飽和NH4Cl(2mL)稀釋且穿過相分離器玻璃料。有機濾過物藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化，得到標題化合物(17mg，77%)。MS(apci)m/z=536.1(M+H)。
表X8中之化合物使用如與實例771中所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代2,3,6-三氟苯甲酸。
在15mL壓力管中饋入4-溴-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P5；15mg，0.056mmol)及二噁烷(0.5mL)以形成懸浮液，隨後添加水(0.15mL)、Cs2CO3(55mg，0.17mmol)及2-氯-6-甲基-N-(4-甲基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)苯甲醯胺(中間物R49；37mg，0.056mmol)。混合物用N2鼓泡5分鐘，隨後添加XPHOS(11mg，0.023mmol)及Pd2dba3(5.2mg，0.0056mmol)，隨後用N2鼓泡另外5分鐘，接著密封反應物且在80℃下加熱17小時。在冷卻至室溫後，反應物用水(10mL)稀釋且用DCM(2×10mL)萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機相，過濾且濃縮。粗材料首先藉由製備型HPLC(5-95% MeCN/具有0.2% TFA之H2O)純化，隨後二氧化矽層析(0-100%丙酮/己烷)純化，得到標題產物(2.1mg，7%)。MS(apci)m/z=530.2(M+H)。
表X9中之化合物根據實例779中所描述之程序製備，用適當溴化物中間物替代4-溴-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。
表X9
向4-(5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(中間物P173；10mg，0.020mmol)於DCM(0.2mL)中之懸浮液添加2-氯-5-氟苯甲酸(4.2mg，0.024mmol)、DIEA(14μl，0.081mmol)及HATU(12mg，0.030mmol)。反應物在室溫下攪拌2天，隨後用H2O(10mL)稀釋，用DCM(3×10mL)萃取，且濃縮合併之有機相。粗材料藉由製備型HPLC(5-95% MeCN/具有0.1% TFA之H2O)純化。合併之含有產物之溶離份用飽和NaHCO3(10mL)稀釋，且用DCM(3×10mL)萃取。合併之有機相用鹽水(15mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮，得到標題產物(1.2mg，10%)。MS(apci)m/z=578.2(M+H)。
表X10中之化合物使用如與實例784中所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代2-氯-5-氟苯甲酸。
步驟1：製備3-(((4-(5-(4-(3-吡啶甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯。用DIEA(88μL，0.50mmol)處理3-氯吡啶甲酸(24mg，0.15mmol)及HATU(38mg，0.10mmol)於DCM(2.5mL)中之混合物，隨後在室溫下攪拌30分鐘，隨後一次性添加3-(((4-(5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟氮雜環丁烷
-1-甲酸第三丁酯(中間物P153；27mg，0.050mmol)。攪拌隔夜後，反應物用飽和NH4Cl(aq)(2mL)稀釋且穿過相分離器玻璃料。濾液藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化，得到標題化合物(34mg，定量產量)。LCMS m/z=676.2(M+H)。
步驟2：製備(R)-N-(4-苯甲基-1-(5-(3-氰基-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-2,3-二羥基丙醯胺。用TFA(2mL)處理3-(((4-(5-(4-(3-吡啶甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(34mg，0.050mmol)於DCM(2mL)中之溶液。反應物在環境溫度下攪拌20分鐘，隨後將其在真空中濃縮且藉由二氧化矽層析(0-10% MeOH於具有0.1% NH4OH之DCM中)純化，得到標題產物(12mg，41%)。MS(apci)m/z=576.2(M+H)。
向3-氯吡啶甲酸(15mg，0.096mmol)及HATU(24mg，0.064mmol)於DCM(1.6mL)中之混合物添加DIEA(56μl，0.32mmol)，隨後攪拌30分鐘，隨後一次性添加4-(5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(中間物P174；20mg，0.032mmol)。反應物在室溫下攪拌1小時，隨後用飽和NH4Cl
(aq)(2mL)稀釋且穿過相分離器玻璃料。有機濾過物藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化，得到呈固體狀之標題產物(14mg，87%)。MS(apci)m/z=503.2(M+H)。
表X11中之化合物使用如與實例791中所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代3-氯吡啶甲酸。
步驟1：製備(R)-2-(((4-(5-(4-(3-吡啶甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯。標題化合物(30mg，67%)根據實例791中所描述之程序製備，用(R)-2-(((4-(5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(中間物P176)替代4-(5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸酯)。LCMS m/z=688.2(M+H)。
步驟2：製備(R)-3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-(嗎啉-2-基甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺。向(R)-2-(((4-(5-(4-(3-吡啶甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(30.2mg，0.044mmol)於DCM(2mL)中之溶液添加TFA(1mL)，隨後在室溫下攪拌2小時，且隨
後濃縮並再溶解於4：1 DCM/IPA中。混合物用飽和NaHCO3洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到標題產物(21.5mg，83%產率)。MS(apci)m/z=588.3(M+H)。
表X12中之化合物使用如與實例797中所描述之類似方法製備，在步驟1中用適當羧酸替代3-氯吡啶甲酸。
標題化合物(50mg，74%)根據實例797中所描述之程序製備，用(S)-
2-(((4-(5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(中間物177)替代(R)-2-(((4-(5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯。LCMS m/z=688.2(M+H)。
步驟1：製備(S)-((1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯。用DIEA(0.157mL，0.898mmol)處理6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，50.7mg，0.180mmol)及(R)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁酯(54.0mg，0.269mmol)於DMSO(1.5mL)中之溶液且在115℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，反應物用H2O稀釋並過濾。固體用水沖洗，且隨後在真空下乾燥，得到呈淡茶色固體狀之標題產物(83mg，99%產率)。LCMS m/z=463.2(M+H)。
步驟2：製備(S)-4-(6-(3-(胺甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。用濃HCl(0.029mL，0.36mmol)處理(S)-((1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(83mg，0.18mmol)於1,4-二噁烷(1.5mL)中之溶液，且在室溫下攪拌隔夜。反應物經濃縮，隨後溶解於4：1 DCM/IPA中且
用飽和NaHCO3游離鹼化。使有機層穿過相分離器玻璃料且濃縮，得到呈固體狀之標題產物(8.9mg，13%)。MS(apci)m/z=363.2(M+H)。
標題化合物(12mg，18%)根據實例801中所描述之程序製備，在步驟1中用(S)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁酯替代(R)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁酯。LCMS m/z=363.2(M+H)。
標題化合物(32.6mg，71%)根據實例791中所描述之程序製備，用(S)-4-(6-(3-(胺甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(實例801)替代4-(5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸酯)。LCMS m/z=502.2(M+H)。
表X13中之化合物根據實例803中所描述之程序製備，偶合適當胺中
間物，相對應羧酸。
步驟1：製備4-(6-(4-胺基-4-苯甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。用TFA(0.5mL)處理4-胺基-4-苯甲基哌啶-1-
甲酸第三丁酯(220mg，0.758mmol)於DCM(1.5mL)中之溶液，在室溫下攪拌1小時隨後濃縮。將殘餘物再溶解於DMA(3.8mL)中，隨後添加6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中間物P6，214mg，0.758mmol)及K2CO3(524mg，3.79mmol)。混合物在60℃下攪拌24小時，隨後將其冷卻至室溫且用水稀釋。水性混合物用EtOAc萃取，且合併之有機萃取物經濃縮且藉由二氧化矽層析(0-100% DCM/10% MeOH/1% NH4OH)純化，得到標題化合物(261mg，76%)。LCMS m/z=453.2(M+H)。
步驟2：製備N-(4-苯甲基-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-羥乙醯胺。向4-(6-(4-胺基-4-苯甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(30mg，0.0663mmol)於DCM(0.66mL)中之溶液添加2-羥基乙酸(5.55mg，0.0729mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(23.1μl，0.133mmol)及HATU(30.2mg，0.0795mmol)，隨後在室溫下攪拌隔夜。反應混合物直接用逆相層析法(5-95% MeCN/H2O/0.2% TFA)處理。將合併之含有產物之溶離份分配於4：1 DCM/IPA與飽和NaHCO3之間。相分離後，濃縮有機層，得到呈固體狀之標題產物(7.2mg，21%)。MS(apci)m/z=511.2(M+H)。
表X14中之化合物使用如與實例807之步驟2中所描述之類似方法製備，用適當羧酸替代2-羥基乙酸。
表X14
標題化合物使用如與實例807之步驟2中所描述之類似方法製備，用經N-茀基甲氧基羰基保護之酸(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-L-蘇胺酸替代2-羥基乙酸。經N保護之粗產物用1：1嗎啉：DCM處理以移除保護基，隨後濃縮且根據實例807中所描述之程序純化，得到呈固體狀之最終產物(13.8mg，28%)。MS(apci)m/z=554.3(M+H)。
標題化合物(3mg，8%)使用如與實例815中所描述之類似方法製備，用(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-L-纈胺酸替代(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-L-蘇胺酸。MS(apci)m/z=552.3(M+H)。
標題化合物使用如與實例807之步驟2中所描述之類似方法製備，用經N-Boc保護之酸(2S,3S)-1-(第三丁氧基羰基)-3-羥基吡咯啶-2-甲酸替代2-羥基乙酸。經N保護之產物在二氧化矽層析(0-100% EtOAc於己烷中)後分離。在0℃下將經分離產物溶解於1：1 DCM：TFA中，隨後歷經24小時使其緩慢升溫至室溫。在移除溶劑後，粗材料用第二次二氧化矽層析(0-100% 1：9 MeOH：具有1% NH4OH之DCM於DCM中)處理，得到呈固體狀之標題產物(33mg，36%)。MS(apci)m/z=566.2(M+H)。
用三乙醯氧基硼氫化鈉(11.2mg，0.0530mmol)及乙醛(0.769μL，0.0265mmol)處理(2S,3S)-N-(4-苯甲基-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-羥基吡咯啶-2-甲醯胺(實例817，15mg，0.0265mmol)於DCM(0.13mL)中之溶液，隨後在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用4：1 DCM/IPA稀釋且用飽和NaHCO3(aq)洗滌。在相分離之後，濃縮有機層，得到標題產物(11mg，72%)。MS(apci)
m/z=594.3(M+H)。
標題產物(21.6mg，18%)使用如與實例626之步驟1中所描述之類似方法製備，用D(+)-甘油酸半鈣鹽替代2-(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸。MS(apci)m/z=542.2(M+H)。
縮寫：
Claims (16)
- 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式I：
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Ra係獨立地選擇之C1-C6烷基。
- 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環D係
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環D係
- 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中E係(a)Ar1C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代，(b)hetAr2C1-C6烷基-，(c)Ar1O-，(d)hetAr2O-，(e)Ar1C(=O)NRg-，其中Rg係H或C1-C6烷基，或(f)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-，其中p係0或1。
- 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B係 視情況經1-3個氟取代之C1-C6烷基。
- 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1係N，且X2、X3及X4係CH。
- 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係CN。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係，或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係，或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑之混合物。
- 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療癌症用的藥劑。
- 一種如請求項12的用途，其中該癌症係RET相關癌症。
- 如請求項13之用途，其中該RET相關癌症係具有RET基因、RET激酶蛋白質或其任一者之表現或活性或含量之調節異常的癌症。
- 如請求項13或14之用途，其中該RET相關癌症選自由以下組成之群：肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、髓質甲狀腺癌、分化甲狀腺癌、復發性甲狀腺癌、難治性分化甲狀腺癌、2A型或2B型多發性內分泌瘤(分別係MEN2A或MEN2B)、嗜鉻細胞瘤、副甲狀腺增生、乳癌、結腸直腸癌、乳頭狀腎細胞癌、胃腸黏膜之神經節瘤病及子宮頸癌。
- 如請求項12至14中任一項之用途，其中該藥劑經調配用於經口投與。
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