TWI794214B

TWI794214B - 包含5-氯-n4-[2-(二甲基磷醯基)苯基]-n2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺之醫藥調配物

Info

Publication number: TWI794214B
Application number: TW107107838A
Authority: TW
Inventors: 東塔爾 S 薇薇傑思; 薩米爾廸薩; 普來廸 K 雪爾瑪; 理歐那德 W 羅薩慕思; 傑夫威廉森; 丹尼卡卡特萊特; 帕萊吉維德
Original assignee: 日商武田藥品工業股份有限公司
Priority date: 2017-03-08
Filing date: 2018-03-08
Publication date: 2023-03-01
Also published as: US20210401860A1; WO2018165145A1; US20180256610A1; JP2023027312A; TW201840320A; US20210186994A1; CA3055109A1; EP3592338A1; US20240082275A1; CN110520110A; US20220249524A1; JP2020510027A

Abstract

本發明係關於一種包含5-氯-N4 -[2-(二甲基磷醯基)苯基]-N2 -{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺作為活性醫藥成分之醫藥組成物及該醫藥調配物之治療用途。特定言之，本發明針對包含該醫藥組成物之錠劑、製備該等錠劑之方法及其治療用途。

Description

包含5-氯-N4-[2-(二甲基磷醯基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺之醫藥調配物

本發明係關於一種包含5-氯-N4 -[2-(二甲基磷醯基)苯基]-N2 -{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(亦稱為「AP26113」及「布加替尼(brigatinib)」)作為活性醫藥成分之醫藥組成物。特定言之，本發明係針對包含該醫藥組成物之錠劑及製備該等錠劑之方法。本發明進一步係關於該醫藥調配物之治療用途。

布加替尼具有化學式C₂₉ H₃₉ ClN₇ O₂ P，其對應於584.09 g/mol之式量。其化學結構顯示如下。

布加替尼為適用於治療非小細胞肺癌(NSCLC)及其他疾病之多靶向性酪胺酸激酶抑制劑。其為未分化淋巴瘤激酶(ALK)之有效抑制劑，且正處在用於治療患有ALK驅動之NSCLC的成年患者的臨床開發中。克唑替尼(Crizotinib) (XALKORI®)為用於對ALK陽性NSCLC進行第一線治療之經FDA批准之藥物，但如Shaw等人, New Eng. J. Med. 370:1 189-97 2014中所闡述，「儘管最初對克唑替尼有反應，但大多數患者會由於產生抗性而在12個月內復發」。因而，布加替尼為針對患有ALK陽性癌症之癌症患者的新穎而且有效之療法。

布加替尼亦可能適用於治療牽涉到ALK或受布加替尼抑制之其他蛋白激酶的其他疾病或病狀。此種激酶及其相關病症或病狀揭示於WO 2009/143389中。

布加替尼揭示於WO 2009/143389中，該案係以引用之方式併入本文中。WO 2009/143389之實例122描述布加替尼之合成，並且指示獲得呈灰白色固體狀之產物。布加替尼之若干種多晶型形式描述於WO 2016/065028中，該案係以引用之方式併入本文中。

為了使布加替尼之治療益處可遞送至需要其之患者，需要將布加替尼調配成醫藥組成物，特定言之，適於經口投與之固體劑型。鑑定最佳化之包含布加替尼之醫藥組成物的困難之處在於需要確保活性成分及賦形劑之化學及物理穩定性、摻合之醫藥組成物的均質性、固體劑型之硬度及強度連同有效溶解度及生體可用率性質。

本發明提供一種醫藥組成物，其包含： (i)約10 wt%至約40 wt% 5-氯-N4 -[2-(二甲基磷醯基)苯基]-N2 -{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(布加替尼)； (ii)約20 wt%至約50 wt%乳糖單水合物；及 (iii)約15 wt%至約50 wt%微晶纖維素。

本發明進一步提供一種醫藥組成物，其包含： (i)約10 wt%至約40 wt% 5-氯-N4 -[2-(二甲基磷醯基)苯基]-N2 -{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(布加替尼)；及 (ii)約0.2 wt%至約5 wt%疏水性膠體二氧化矽。

本發明進一步提供一種醫藥組成物，其包含： (i)約10 wt%至約40 wt% 5-氯-N4 -[2-(二甲基磷醯基)苯基]-N2 -{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(布加替尼)；及 (ii)約0.5 wt%至約5 wt%澱粉乙醇酸鈉。

本發明提供一種醫藥組成物，其包含： (i)約10 wt%至約40 wt% 5-氯-N4 -[2-(二甲基磷醯基)苯基]-N2 -{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(布加替尼)或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)約20 wt%至約50 wt%乳糖單水合物；及 (iii)約15 wt%至約50 wt%微晶纖維素。

本發明進一步提供一種醫藥組成物，其包含： (i)約10 wt%至約40 wt% 5-氯-N4 -[2-(二甲基磷醯基)苯基]-N2 -{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(布加替尼)或其醫藥學上可接受之鹽；及 (ii)約0.2 wt%至約5 wt%疏水性膠體二氧化矽。

本發明進一步提供一種醫藥組成物，其包含： (i)約10 wt%至約40 wt% 5-氯-N4 -[2-(二甲基磷醯基)苯基]-N2 -{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(布加替尼)或其醫藥學上可接受之鹽；及 (ii)約0.5 wt%至約5 wt%澱粉乙醇酸鈉。

本發明亦提供以上所定義之醫藥組成物的固體經口劑型，特定言之，錠劑。該等錠劑可包括包含本發明之醫藥組成物的錠劑核心，其中該等錠劑核心具備包衣，例如，以使得該等錠劑更容易吞咽以及美化該等錠劑之視覺外觀。發現本發明之錠劑核心及包衣錠劑同時展現優異物理穩定性、高錠劑硬度及高核心強度、快速溶解及高生體可用率等理想特徵。

本發明進一步提供一種製備包含布加替尼之錠劑的方法，其中該方法包括以下步驟： (i)將布加替尼與乳糖單水合物、微晶纖維素、疏水性膠體二氧化矽、澱粉乙醇酸鈉及硬脂酸鎂中之一或多者摻合，以便獲得根據本發明之第一態樣、第二態樣或第三態樣中之任一者的醫藥組成物；及 (ii)對經摻合之醫藥組成物進行壓製以形成錠劑核心。

本發明進一步提供一種製備包含布加替尼之錠劑的方法，其中該方法包括以下步驟： (i)將布加替尼或其醫藥學上可接受之鹽與乳糖單水合物、微晶纖維素、疏水性膠體二氧化矽、澱粉乙醇酸鈉及硬脂酸鎂中之一或多者摻合，以便獲得根據本發明之第一態樣、第二態樣或第三態樣中之任一者的醫藥組成物；及 (ii)對經摻合之醫藥組成物進行壓製以形成錠劑核心。

該方法可視情況進一步包括用包衣劑包覆該等錠劑核心，該包衣劑可選自聚合物包衣劑，諸如多醣類、聚乙烯醇(PVA)及丙烯酸類。本發明之含布加替尼之組成物具有的另一優勢為其可根據本發明之方法用於製造不存在不可接受之缺陷頻率的含布加替尼之錠劑核心。

本發明進一步提供一種治療對抑制ALK具有反應性之疾病或病症(諸如非小細胞肺癌)的方法，該方法包括對需要此種治療之患者投與如本文中所描述之醫藥組成物。

本發明進一步提供一種如本文中所描述之醫藥組成物以供用於治療對抑制ALK具有反應性之疾病或病症(諸如非小細胞肺癌)的方法中，該方法包括對需要此種治療之患者投與如本文中所描述之醫藥組成物。

本申請案主張2017年3月8日申請之美國臨時申請案第62/468,696號、2017年4月27日申請之美國臨時申請案第62/491,179號及2017年10月9日申請之美國臨時申請案第62/569,954號之優先權，該等美國臨時申請案之全部內容係以引用之方式併入本文中。

已發現包含布加替尼之醫藥調配物對所用賦形劑之選擇高度且異常敏感。申請者在深入研究後，已發現布加替尼原料藥之穩定性以及製造具有高水準之強度及硬度之含布加替尼之錠劑的能力與所選擇之賦形劑密切相關。據發現，即使當已確定適合之賦形劑時，布加替尼亦具有相對不良之壓製性質，且因此，包含布加替尼之醫藥組成物在欲避免不良內聚及易碎性問題時具有相對狹窄之可壓性窗口。諸位發明者亦已發現，因為布加替尼可能具有高度且異乎尋常之內聚性，故必需特定醫藥配方及製造方法來達成最佳效能。

為了解決此等問題，申請者已開發出經最佳化之包含布加替尼之醫藥組成物。

如本文中所使用，術語「醫藥組成物」係指適合投與人類或其他哺乳動物個體之包含規定量之活性醫藥成分及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的組成物。本發明之醫藥組成物較佳為乾組成物，其中該組成物之組分呈顆粒(例如粉末或顆粒)形式存在。組成物之組分通常經適當摻合以形成實質上均質之組成物。本文中所鑑定之賦形劑適當地遵照如美國藥典、國民處方集、歐洲藥典及日本藥典中之一或多者中所闡述的醫藥使用規定。

如本文中所使用，術語「賦形劑」係指除活性醫藥成分以外的醫藥學上可接受之成分，其用於調配活性醫藥成分以便投與患者。製藥工業中常用於製備固體劑型之賦形劑類別包括填充劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑及防腐劑。選擇各類別內之賦形劑、其量及其與活性醫藥成分之相容性程度產生非常寬範圍之具有廣泛變化之性質的可能調配物。

在第一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含： (i)約10 wt%至約40 wt% 5-氯-N4 -[2-(二甲基磷醯基)苯基]-N2 -{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(布加替尼)； (ii)約20 wt%至約50 wt%乳糖單水合物；及 (iii)約15 wt%至約50 wt%微晶纖維素。

在第一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含： (i)約10 wt%至約40 wt% 5-氯-N4 -[2-(二甲基磷醯基)苯基]-N2 -{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(布加替尼)或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)約20 wt%至約50 wt%乳糖單水合物；及 (iii)約15 wt%至約50 wt%微晶纖維素。

乳糖單水合物及微晶纖維素用作本發明之醫藥組成物中的填充劑，並且已發現當與此項技術中可利用的其他填充劑相比時，使用乳糖單水合物及微晶纖維素作為填充劑(單獨與組合)引起布加替尼活性成分之穩定性增加。

本發明之第一態樣之醫藥組成物較佳包含一或多種助流劑。本發明之第一態樣之醫藥組成物更佳包含疏水性膠體二氧化矽。本發明之第一態樣之醫藥組成物更佳包含約0.2 wt%至約3 wt%疏水性膠體二氧化矽。可使用疏水性膠體二氧化矽作為助流劑，以便解決由組成物中之布加替尼內聚引起的問題。為了有效地增強布加替尼粒子之流動性，疏水性膠體二氧化矽較佳在布加替尼粒子表面上形成黏附塗層，因而給布加替尼表面提供較低內聚性或黏性之外表面，由此促進包含布加替尼粒子之均質摻合組成物的形成，並且防止由於醫藥組成物在藉由壓製形成錠劑核心期間黏至模壁而導致的製造問題。「黏附性包衣」為黏附至布加替尼粒子且至少部分地覆蓋布加替尼粒子之表面的包衣。如本文中所描述之組合布加替尼原料藥與疏水性膠體二氧化矽之最佳化方法可用於進一步增強本發明組成物之效能。

本發明之第一態樣之醫藥組成物較佳包含一或多種崩解劑。崩解劑為攝入後在消化道中與水分接觸時膨脹且因而促進錠劑崩解及布加替尼活性成分釋放之物質。較佳崩解劑為澱粉乙醇酸鈉A型。澱粉乙醇酸鈉A型較佳以佔醫藥組成物之約0.5 wt%至約5 wt%之量存在。已發現當與此項技術中可利用之其他崩解劑相比時，使用澱粉乙醇酸鈉A型作為崩解劑改良了布加替尼活性成分之穩定性。

在第二態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含： (i)約10 wt%至約40 wt% 5-氯-N4 -[2-(二甲基磷醯基)苯基]-N2 -{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(布加替尼)；及 (ii)約0.2 wt%至約3 wt%疏水性膠體二氧化矽。

在第二態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含： (i)約10 wt%至約40 wt% 5-氯-N4 -[2-(二甲基磷醯基)苯基]-N2 -{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(布加替尼)或其醫藥學上可接受之鹽；及 (ii)約0.2 wt%至約3 wt%疏水性膠體二氧化矽。

根據本發明之第二態樣，疏水性膠體二氧化矽較佳在布加替尼粒子之表面上形成黏附性包衣。如本文中所描述之組合布加替尼原料藥與疏水性膠體二氧化矽之最佳化方法可用於進一步增強本發明組成物之效能。

本發明之第二態樣之醫藥組成物較佳包含一或多種填充劑。本發明之第二態樣之醫藥組成物更佳包含乳糖單水合物及微晶纖維素中之一或多種。本發明之第二態樣之醫藥組成物更佳包含約20 wt%至約50 wt%乳糖單水合物及約15 wt%至約50 wt%微晶纖維素。

本發明之第二態樣之醫藥組成物較佳包含一或多種崩解劑。本發明之第二態樣之醫藥組成物更佳包含澱粉乙醇酸鈉A型。本發明之第二態樣之醫藥組成物更佳包含約0.5 wt%至約5 wt%澱粉乙醇酸鈉A型。

在第三態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含： (i)約10 wt%至約40 wt% 5-氯-N4 -[2-(二甲基磷醯基)苯基]-N2 -{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(布加替尼)；及 (ii)約0.5 wt%至約5 wt%澱粉乙醇酸鈉A型。

在第三態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含： (i)約10 wt%至約40 wt% 5-氯-N4 -[2-(二甲基磷醯基)苯基]-N2 -{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(布加替尼)或其醫藥學上可接受之鹽；及 (ii)約0.5 wt%至約5 wt%澱粉乙醇酸鈉A型。

已發現當與此項技術中可利用之其他崩解劑相比時，使用澱粉乙醇酸鈉A型作為崩解劑改良了布加替尼活性成分之穩定性。

本發明之第三態樣之醫藥組成物較佳包含一或多種填充劑。本發明之第三態樣之醫藥組成物更佳包含乳糖單水合物及微晶纖維素中之一或多種。本發明之第三態樣之醫藥組成物更佳包含約20 wt%至約50 wt%乳糖單水合物及約15 wt%至約50 wt%微晶纖維素。

本發明之第三態樣之醫藥組成物較佳包含一或多種助流劑。本發明之第三態樣之醫藥組成物更佳包含疏水性膠體二氧化矽。本發明之第三態樣之醫藥組成物更佳包含約0.2 wt%至約3 wt%疏水性膠體二氧化矽，其中該疏水性膠體二氧化矽較佳在布加替尼粒子之表面上形成黏附性包衣。本文中所描述之組合布加替尼原料藥與疏水性膠體二氧化矽之最佳化方法可用於進一步增強本發明組成物之效能。

本發明之醫藥組成物較佳以該醫藥組成物之總重量計以約12 wt%至約35 wt%、更佳約15 wt%至約30 wt%且最佳約18 wt%至約25 wt%之最佳量包含布加替尼或其醫藥學上可接受之鹽。已發現以此等最佳量使用布加替尼連同特定選擇本文中所確定之賦形劑提供了針對含布加替尼之組成物的易碎性問題的有效解決方案。

本發明之醫藥組成物較佳以該醫藥組成物之總重量計以約25 wt%至約45 wt%、更佳約30 wt%至約40 wt%且最佳約32 wt%至約38 wt%之最佳量包含乳糖單水合物。

本發明之醫藥組成物較佳以該醫藥組成物之總重量計以約20 wt%至約45 wt%、更佳約25 wt%至約40 wt%、更佳約30 wt%至約40 wt%且最佳約32 wt%至約38 wt%之最佳量包含微晶纖維素。

本發明之醫藥組成物較佳以約0.4 wt%至約2 wt%、更佳約0.6 wt%至約1.5 wt%且最佳約0.8 wt%至約1.2 wt%之最佳量包含疏水性膠體二氧化矽。如以上所指出，疏水性膠體二氧化矽較佳在布加替尼粒子之表面上形成黏附性包衣。可藉由例如在添加本發明醫藥組成物之其他組分之前摻合布加替尼粒子與疏水性膠體二氧化矽來獲得具有疏水性膠體二氧化矽之黏附性包衣的布加替尼粒子。

較佳藉由摻合布加替尼與疏水性膠體二氧化矽並且使布加替尼與疏水性膠體二氧化矽之經摻合混合物通過具有處於400至800 µm範圍內之篩眼尺寸的篩分磨來獲得具有疏水性膠體二氧化矽之黏附性包衣的布加替尼粒子。較佳使布加替尼與疏水性膠體二氧化矽之混合物通過篩分磨若干次，較佳2至50次或5至20次，例如10次，以便使疏水性膠體二氧化矽在布加替尼表面上之分佈最佳化以及布加替尼在本發明組成物中之流動性及分散性最佳化。

本發明之醫藥組成物較佳以約1 wt%至約5 wt%、更佳約1.5 wt%至約4.5 wt%且更佳約2 wt%至約4 wt%之最佳量包含澱粉乙醇酸鈉A型。

為了增強包含該醫藥組成物之固體劑型，尤其是錠劑的可製造性，本發明之第一態樣之組成物較佳進一步包含一或多種潤滑劑。使用潤滑劑防止醫藥組成物在壓製及頂出錠劑核心期間黏至模壁。較佳潤滑劑為硬脂酸鎂。適當地，硬脂酸鎂以約0.2 wt%至約3 wt%，例如約0.5 wt%至約2.5 wt%、約0.8 wt%至約2 wt%或約1 wt%至約1.8 wt%之量存在。

布加替尼可呈游離鹼形式或呈布加替尼之醫藥學上可接受之鹽形式。如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應及其類似問題且與合理效益/風險比相稱的彼等鹽。胺之醫藥學上可接受之鹽在此項技術中為眾所周知的。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)中詳細描述了醫藥學上可接受之鹽，該文獻係以引用之方式併入本文中。可在布加替尼之分離及純化期間就地或藉由使布加替尼之游離鹼與適合之酸反應而單獨製備布加替尼之鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸之無機酸或與諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸之有機酸或藉由使用此項技術中所使用之其他方法，諸如離子交換形成的鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽及其類似物。

布加替尼較佳呈游離鹼形式。除非另外規定，否則本文中提及5-氯-N4 -[2-(二甲基磷醯基)苯基]-N2 -{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺或布加替尼應理解為意謂布加替尼之游離鹼形式。

根據本發明之較佳醫藥組成物包含： (i)約10 wt%至約40 wt% 5-氯-N4 -[2-(二甲基磷醯基)苯基]-N2 -{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(布加替尼)； (ii)約20 wt%至約50 wt%乳糖單水合物； (iii)約15 wt%至約50 wt%微晶纖維素； (iv)約0.5 wt%至約5 wt%澱粉乙醇酸鈉A型； (v)約0.2 wt%至約2 wt%疏水性膠體二氧化矽； (vi)約0.2 wt%至約3 wt%硬脂酸鎂。

在一些實施例中，該組成物完全由組分(i)至組分(vi)組成。

根據本發明之更佳醫藥組成物包含： (i)約12 wt%至約35 wt% 5-氯-N4 -[2-(二甲基磷醯基)苯基]-N2 -{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(布加替尼)； (ii)約25 wt%至約45 wt%乳糖單水合物； (iii)約20 wt%至約45 wt%微晶纖維素； (iv)約1 wt%至約5 wt%澱粉乙醇酸鈉A型； (v)約0.4 wt%至約1.8 wt%疏水性膠體二氧化矽； (vi)約0.5 wt%至約2.5 wt%硬脂酸鎂。

在一些實施例中，該組成物完全由組分(i)至組分(vi)組成。

根據本發明之更佳醫藥組成物包含： (i)約15 wt%至約30 wt% 5-氯-N4 -[2-(二甲基磷醯基)苯基]-N2 -{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(布加替尼)； (ii)約30 wt%至約40 wt%乳糖單水合物； (iii)約25 wt%至約40 wt%微晶纖維素； (iv)約1.5 wt%至約4.5 wt%澱粉乙醇酸鈉A型； (v)約0.6 wt%至約1.5 wt%疏水性膠體二氧化矽； (vi)約0.8 wt%至約2 wt%硬脂酸鎂。

在一些實施例中，該組成物完全由組分(i)至組分(vi)組成。

根據本發明之更佳醫藥組成物包含： (i)約18 wt%至約25 wt% 5-氯-N4 -[2-(二甲基磷醯基)苯基]-N2 -{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(布加替尼)； (ii)約32 wt%至約38 wt%乳糖單水合物； (iii)約30 wt%至約38 wt%微晶纖維素； (iv)約2 wt%至約4 wt%澱粉乙醇酸鈉A型； (v)約0.8 wt%至約1.2 wt%疏水性膠體二氧化矽； (vi)約1 wt%至約1.8 wt%硬脂酸鎂。

在一些實施例中，該組成物完全由組分(i)至組分(vi)組成。

根據本發明之尤佳醫藥組成物由以下各物組成： (i)約20 wt% 5-氯-N4 -[2-(二甲基磷醯基)苯基]-N2 -{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(布加替尼)； (ii)約37 wt%至約38 wt%乳糖單水合物； (iii)約37 wt%至約38 wt%微晶纖維素； (iv)約3 wt%澱粉乙醇酸鈉A型； (v)約1 wt%疏水性膠體二氧化矽； (vi)約1.25 wt%硬脂酸鎂。

本發明提供一種經最佳化之含布加替尼之醫藥組成物以用於製備布加替尼之固體經口形式，並且應理解，併入除上文明確鑑定之彼等賦形劑以外的其他賦形劑可能對組成物之性質，例如在布加替尼原料藥之穩定性或包含本發明醫藥組成物之固體經口劑型之可製造性方面具有不利影響。因此，除上文明確鑑定之彼等賦形劑以外的其他賦形劑的量較佳少於該醫藥組成物之約10 wt%，更佳少於該組成物之約5 wt%，更佳少於該組成物之約2 wt%，更佳少於該組成物之約1 wt%，且最佳少於該組成物之約0.5 wt%。本發明之醫藥組成物最佳可僅由以上明確鑑定之彼等賦形劑以所指示之比例組成。本發明之醫藥組成物較佳不含磷酸氫鈣、交聯羧甲基纖維素鈉或月桂基硫酸鈉。

布加替尼可呈多種多晶型形式存在，命名為形式A至形式K，如WO 2016/065028中詳細描述。在本發明之醫藥組成物中，布加替尼較佳包含布加替尼形式A。舉例而言，以布加替尼之總量計，本發明之組成物可包含至少約50 wt%布加替尼形式A。在一些實施例中，以布加替尼之總量計，布加替尼可包含至少約60 wt%布加替尼形式A。在一些實施例中，布加替尼可包含至少約70 wt%布加替尼形式A。在一些實施例中，布加替尼可包含至少約80 wt%布加替尼形式A。在一些實施例中，布加替尼可包含至少約90 wt%布加替尼形式A。在一些實施例中，布加替尼可包含至少約95 wt%布加替尼形式A。在一些實施例中，布加替尼可包含至少約98 wt%布加替尼形式A。在一些實施例中，布加替尼可包含至少約99 wt%布加替尼形式A。適當地，布加替尼可完全由布加替尼形式A組成。

布加替尼形式A為無水且不吸濕的，並且不會經由溶劑介導或固相-固相轉移或藉由曝露於高溫、高濕度、機械壓力或研磨而轉化成其他多晶型形式。已藉由NMR光譜、質譜、X射線粉末繞射及單晶X射線結晶學之組合明確地確定了布加替尼形式A之化學及晶體結構。藉由元素分析及FT-IR光譜提供確定數據。本發明之醫藥組成物尤其適用於調配布加替尼形式A，因為形式A尤其且異常內聚，此往往由於形式A之粒子具有板樣形態。

貫穿本說明書，包括各實施例，醫藥組成物之總重量%為約100% (不包括包衣)。

當術語「約」與數值或範圍聯合使用時，其藉由使邊界在彼等數值以上及以下延伸來修飾該值或範圍。一般而言，術語「約」在本文中用於修飾數值在所示值以上及以下變化10%、5%或1%。在一些實施例中，術語「約」用於修飾數值在所示值以上及以下變化10%。在一些實施例中，術語「約」用於修飾數值在所示值以上及以下變化5%。在一些實施例中，術語「約」用於修飾數值在所示值以上及以下變化1%。

根據本發明，可控制布加替尼粒度以便將包含本發明醫藥組成物之固體經口劑型的性質最佳化。已發現當布加替尼具有處於約5至約25 µm、較佳約6至約25 µm、較佳約8至約22 µm、更佳約10至約20 µm範圍內之D₅₀ 粒度時，獲得了包含該醫藥組成物之錠劑核心的硬度增加及易碎性降低。

布加替尼粒子之D₁₀ 粒度為較佳至少約0.5 µm、更佳至少約1 µm、更佳至少約1.5 µm、更佳至少約2 µm、更佳至少約2.5 µm但不超過約8.0 µm。

布加替尼粒子之D₉₀ 粒度為較佳不超過約90 µm、更佳不超過約60 µm、更佳不超過約55 µm、更佳不超過約50 µm、更佳不超過約45 µm。

更特定言之，已發現當布加替尼具有以下粒度時，獲得了包含該醫藥組成物之錠劑核心的改良之布加替尼流動性及因而增加之經摻合醫藥組成物均質性以及增加之硬度及降低之易碎性： (a)處於5至25 µm、較佳6至15 µm、更佳8至10 µm之範圍內的D₅₀ 粒度；及/或 (b)至少1 µm、更佳至少1.5 µm、更佳至少1.8 µm，例如至少2 µm或至少2.5 µm之D₁₀ 粒度；及/或 (c)不超過40 µm、更佳不超過35 µm、更佳不超過30 µm、更佳不超過25 µm之D₉₀ 粒度。

在一更佳實施例中，布加替尼具有處於6至15 µm之範圍內的D₅₀ 粒度、至少1.5 µm之D₁₀ 粒度及不超過30 µm之D₉₀ 粒度。

在一尤佳實施例中，布加替尼具有處於8至10 µm之範圍內的D₅₀ 粒度、至少1.8 µm之D₁₀ 粒度及不超過25 µm之D₉₀ 粒度。

如本文中所使用之術語「粒度」係指當量球徑(esd)，亦即，與指定粒子具有相同體積之球體的直徑。如本文中所使用之術語「D₅₀ 」及「D₅₀ 粒度」係指基於體積之中值粒徑，亦即，發現約50體積%之粒子群體在其以下之直徑。如本文中所使用之術語「D₁₀ 」及「D₁₀ 粒徑」係指基於10%體積之中值粒徑，亦即，發現約10體積%之粒子群體在其以下之直徑。如本文中所使用之術語「D₉₀ 」及「D₉₀ 粒徑」係指基於90%體積之中值粒徑，亦即，發現約90體積%之粒子群體在其以下之直徑。

如本文中所報導之粒徑及粒度分佈可藉由常規雷射繞射技術來測定。雷射繞射依賴於粒子將以視粒子粒度而變化之角度散射光及粒子集合將產生可能與粒度分佈相關之由強度及角度定義之散射光圖案的原理。市面上有眾多雷射繞射儀器可用於快速且可靠地測定粒度分佈。除非另外闡述，否則如本文中所說明或報導之粒度分佈量測係使用Beckman Coulter LS 13 320雷射繞射粒度儀來量測。

本發明之醫藥組成物較佳在約25℃及約60%相對濕度下可穩定儲存至少6個月，其中儲存穩定性可定義為形成以布加替尼之初始量計不超過約2重量%、較佳不超過1重量%之布加替尼相關雜質，如藉由HPLC所測定。本發明之醫藥組成物較佳在約40℃及約75%相對濕度下可穩定儲存至少8週及/或在約60℃及環境濕度下可穩定儲存至少8週。

本發明之醫藥組成物較佳呈固體經口劑型。經口固體劑型包括錠劑、丸劑、膠囊、粉劑。固體經口劑型較佳為錠劑。

在第四態樣中，本發明提供包括包含如以上所定義之醫藥組成物或由其組成之錠劑核心及視情況存在之包衣的錠劑。

適合之包衣可選自聚合物包衣及糖衣。通常施加包衣以便達成以錠劑核心為約100 wt%計佔約0.5 wt%至約10 wt%、較佳約1 wt%至約8 wt%、較佳約2 wt%至約5 wt%之重量增加。包衣厚度通常在約20至約100 μm之範圍內。包衣可包含一或多種添加劑以增強錠劑之性質或有助於包覆製程，例如顏料、增塑劑及表面活性劑。

可用作根據本發明之錠劑之包衣的聚合物的實例包括纖維素衍生物，諸如纖維素醚、丙烯酸類聚合物及共聚物、甲基丙烯酸類聚合物及共聚物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮及聚乙烯醇。適合之包衣聚合物之實例包括甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮聚乙酸乙烯酯、共聚維酮、琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素(HPMC AS)及鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)。較佳包衣聚合物為PVA，例如由Colorcon以「Opadry」品牌銷售之基於PVA之包衣。

較佳選擇錠劑及任何包衣以便在錠劑被患者攝入後立即釋放布加替尼原料藥。如本文中所使用，術語「立即釋放」具有其在此項技術中之習知含義。舉例而言，立即釋放組成物通常提供快速釋放大多數治療化合物，例如在經口攝入後例如30分鐘之時段內釋放至少約60%、至少約70%、至少約80%或至少約90%之布加替尼原料藥。

本發明之錠劑可適當地包含一或多個鑑別標識。舉例而言，錠劑可浮雕或凹雕有鑑別標識，或可將鑑別標識印製至錠劑表面上。

本發明之錠劑可適當地包含約5至約500 mg布加替尼、較佳約10至約250 mg布加替尼且更佳約20至約200 mg布加替尼。舉例而言，本發明之錠劑可包含約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg或約200 mg布加替尼。在一較佳實施例中，本發明之錠劑可包含約30 mg布加替尼。在另一較佳實施例中，本發明之錠劑可包含約60 mg布加替尼。在另一較佳實施例中，本發明之錠劑可包含約90 mg布加替尼。在另一較佳實施例中，本發明之錠劑可包含約180 mg布加替尼。布加替尼之負載量可少於錠劑核心之約30 wt%，較佳少於錠劑核心之約25 wt%。在一些實施例中，布加替尼之負載量可為錠劑核心之約約20 wt%。在一較佳實施例中，本發明之錠劑可包含約30 mg、約90 mg或約180 mg布加替尼，錠劑核心中之布加替尼之負載量為約20 wt%。在布加替尼呈醫藥學上可接受之鹽形式時，以上藥物負載量係以布加替尼游離鹼之量計，並且不考慮用於形成該鹽之酸的重量。

錠劑可為圓形或菱形。對於包含較高劑量之布加替尼(例如約90 mg或約180 mg布加替尼，布加替尼負載量為約20 wt%)的錠劑，菱形錠劑較佳，此係因為其可能更容易被患者吞咽。

在第五態樣中，本發明提供一種製備包含布加替尼之錠劑的方法，其中該方法包括以下步驟： (i)將布加替尼與乳糖單水合物、微晶纖維素、疏水性膠體二氧化矽、澱粉乙醇酸鈉及硬脂酸鎂中之一或多者摻合，以便獲得根據本發明之第一態樣、第二態樣或第三態樣中之任一者的醫藥組成物；及 (ii)對經摻合之醫藥組成物進行壓製以形成錠劑核心。

在第五態樣中，本發明提供一種製備包含布加替尼之錠劑的方法，其中該方法包括以下步驟： (i)將布加替尼或其醫藥學上可接受之鹽與乳糖單水合物、微晶纖維素、疏水性膠體二氧化矽、澱粉乙醇酸鈉及硬脂酸鎂中之一或多者摻合，以便獲得根據本發明之第一態樣、第二態樣或第三態樣中之任一者的醫藥組成物；及 (ii)對經摻合之醫藥組成物進行壓製以形成錠劑核心。

令人驚訝地，已發現本發明之醫藥組成物可供應至直接壓製製程，無需進行習知濕式或乾式造粒步驟或濕式研磨便產生滿足關於強度、硬度及內含物均勻度之理想規格的錠劑。因而，根據本發明，以上所定義之方法較佳不包括濕式造粒、乾式造粒及濕式研磨中之至少一者。本發明之方法更佳不包括濕式造粒、乾式造粒及濕式研磨中之任一者。

步驟(i)中之布加替尼較佳呈游離鹼形式。

在一較佳實施例中，本發明方法之步驟(i)包括以下步驟： (ia) 摻合布加替尼與疏水性膠體二氧化矽，並且使布加替尼與疏水性膠體二氧化矽之經摻合混合物通過篩眼尺寸在約400至約800 μm之範圍內的篩分磨。

較佳使布加替尼與疏水性膠體二氧化矽之混合物通過篩分磨若干次，較佳2至50次，更佳5至20次，例如10次。

已發現根據本發明之方法對布加替尼與疏水性膠體二氧化矽之混合物進行重複過篩為獲得疏水性膠體二氧化矽在布加替尼粒子表面上之均勻分佈的關鍵因素。當與摻合活性醫藥成分與賦形劑之習知方法相比時，由本發明之重複過篩法形成的具有疏水性膠體二氧化矽黏附性包衣之布加替尼粒子大大減少了布加替尼粒子之聚集。因此，本發明之方法增加經摻合之醫藥組成物的均質性，加之增加錠劑核心之硬度及降低易碎性。

當使用具有以下粒度之布加替尼進行步驟(i)/(ia)時，獲得了此等性質之進一步改良： (a)處於5至25 µm、較佳6至15 µm、更佳8至10 µm之範圍內的D₅₀ 粒度；及/或 (b)至少1 µm、更佳至少1.5 µm、更佳至少1.8 µm，例如至少2 µm或至少2.5 µm之D₁₀ 粒度；及/或 (c)不超過40 µm、更佳不超過35 µm、更佳不超過30 µm、更佳不超過25 µm之D₉₀ 粒度。

為了獲得具有以上所闡述之較佳範圍內的D₁₀ 、D₅₀ 及D₉₀ 值的布加替尼，諸位發明者已開發了一種新穎結晶方法。在一較佳實施例中，藉由以下方式製備步驟(i)/(ia)中所使用之布加替尼：在70-90℃下形成布加替尼於1-丙醇與乙酸乙酯之混合物中的溶液；添加布加替尼種晶；及以10-20℃/h之速率將混合物冷卻至0±5℃後維持至多30小時，繼而分離布加替尼晶體與結晶母液。

1-丙醇及乙酸乙酯適合以5:1至1:1，例如4:1至2:1且較佳約3:1之體積比使用。

布加替尼種晶較佳以溶液中布加替尼之量計以0.001 wt%至0.01 wt%之量使用。布加替尼種晶可為布加替尼多晶型形式A之晶體。

1-丙醇與乙酸乙酯之混合物適合以每1重量份溶液中布加替尼2重量份至10重量份、更佳3重量份至7重量份、更佳4重量份至6重量份，例如5重量份之量使用。

在一較佳實施例中，本發明方法之步驟(i)包括以下步驟： (ib)摻合來自步驟(ia)之混合物與乳糖單水合物、微晶纖維素、澱粉乙醇酸鈉及硬脂酸鎂中之一或多者。

可在步驟(ii)中使用旋轉壓錠機對該醫藥組成物進行壓製以形成錠劑核心。旋轉壓錠機設有對所需錠劑尺寸適當之工具，且錠劑模及/或壓機可浮雕或凹雕有適合之鑑別標識。適當地選擇壓製參數以獲得具有處於10至20 kg力範圍內之硬度的錠劑。

根據本發明之方法製備的錠劑可適當地包含約5至約500 mg布加替尼、較佳約10至約250 mg布加替尼且更佳約20至約200 mg布加替尼。舉例而言，本發明之錠劑可包含約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg或約200 mg布加替尼。在一較佳實施例中，根據本發明製備之錠劑可包含約30 mg布加替尼。在另一較佳實施例中，根據本發明製備之錠劑可包含約60 mg布加替尼。在另一較佳實施例中，根據本發明製備之錠劑可包含約90 mg布加替尼。在另一較佳實施例中，根據本發明製備之錠劑可包含約180 mg布加替尼。布加替尼之負載量可少於錠劑核心之約30 wt%，較佳少於約25 wt%。在一些實施例中，布加替尼之負載量可為錠劑核心之約20 wt%。在一較佳實施例中，本發明之錠劑可包含約30 mg、約90 mg或約180 mg布加替尼，錠劑核心中之布加替尼之負載量為約20 wt%。在布加替尼呈醫藥學上可接受之鹽形式時，以上藥物負載量係以布加替尼游離鹼之量計，並且不考慮用於形成該鹽之酸的重量。

本發明之方法可視情況進一步包含以下步驟： (iii)提供具有聚合物包衣之錠劑核心。

以上定義了適合之聚合物包衣類型。適合以錠劑核心為約100 wt%計以有效獲得約0.5 wt%至約10 wt%、較佳約1 wt%至約8 wt%、較佳約2 wt%至約5 wt%之乾重增加的量提供聚合物包衣。

步驟(iii)中之對錠劑進行包覆通常在有孔旋轉包覆盤內部作為分批製程來進行。在對錠劑核心床層進行連續攪拌時，將包衣聚合物及任何添加劑之液體溶液或懸浮液噴霧至錠劑核心上。抽過錠劑床層之加熱空氣流使包覆溶液/懸浮液乾燥，以便提供具有均勻量之乾燥包衣的錠劑核心。

本發明提供可藉由本發明之第五態樣之方法來獲得的錠劑。

本文中所描述之醫藥組成物及錠劑可用於治療對抑制ALK有反應之疾病/病症，特定言之，用於治療癌症。

在第六態樣中，本發明因此提供一種治療對抑制ALK有反應之疾病或病症的方法，該方法包括對需要此種治療之患者投與如以上所定義之醫藥組成物。適當地，醫藥組成物呈根據本發明之第四態樣之錠劑形式。

在第七態樣中，本發明提供一種如以上所定義之醫藥組成物用於治療對抑制ALK有反應之疾病或病症之方法中的用途，該方法包括對需要此種治療之患者投與如以上所定義之醫藥組成物。適當地，醫藥組成物呈根據本發明之第四態樣之錠劑形式。

在一些實施例中，對抑制ALK有反應之疾病或病症為ALK+驅動之癌症，諸如非小細胞肺癌，特定言之，ALK陽性非小細胞肺癌。ALK陽性非小細胞肺癌可為局部晚期或轉移性ALK陽性非小細胞肺癌。

本發明之醫藥組成物亦可有效治療其他癌症。此種癌症包括但不限於乳癌；神經腫瘤，諸如神經膠質母細胞瘤及神經母細胞瘤；食道癌；軟組織癌，尤其諸如橫紋肌肉瘤；各種形式之淋巴瘤，諸如稱為未分化大細胞淋巴瘤(ALCL)之非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)、各種形式之白血病；且包括ALK或c-met介導之癌症。

在一些實施例中，患者先前已用克唑替尼(crizotinib)或另一酪胺酸激酶抑制劑進行治療。

將本發明之醫藥組成物以有效抑制癌細胞生長或擴散、腫瘤尺寸或數目或者在癌症之水準、階段、進展或嚴重程度方面獲得一些其他可量測效益之量投與患者。所需要之準確量可視諸多因素而定，包括患者之年齡及狀況、疾病之嚴重程度及與本發明醫藥組成物組合使用之其他治療活性物質。在一個實施例中，本發明之醫藥組成物可作為約180 mg布加替尼/天之單次劑量投與患者。在另一實施例中，本發明之醫藥組成物可作為約90 mg布加替尼/天之單次劑量持續七天，繼而約180 mg布加替尼/天之單次劑量投與患者。

如本文中所揭示之醫藥組成物可作為布加替尼為惟一活性醫藥劑之治療方案的一部分進行投與，或作為組合療法之一部分與一或多種其他治療劑組合使用。當作為組合療法之一種組分投與時，所投與之治療劑可調配為同時或在不同的時間相繼投與(例如，彼此在72小時、48小時或24小時內)之單獨組成物。

因而，如本文中所揭示之醫藥組成物中之布加替尼的投與可與熟習癌症預防或治療技術者已知的至少一種其他治療劑，諸如放射療法或細胞抑制劑、細胞毒性劑、其他抗癌劑及其他藥物聯合來改善癌症之症狀或該等藥物中任一者之副作用。其他治療劑之非限制性實例包括適用於免疫療法(諸如，例如PD-1及PDL-1抑制劑)、血管生成抑制(諸如貝伐珠單抗(bevacizumab))及/或化學療法之藥劑。可與本發明之醫藥組成物一起用於組合療法中之治療劑的綜合性清單可見於WO 2016/065028中。

本文中所描述之本發明之各種態樣及實施例可組合。

在其他態樣中，本發明提供如以上所定義之醫藥組成物、方法及用途，但以無水乳糖替代乳糖單水合物。在本發明之此等態樣中，無水乳糖可以與以上針對乳糖單水合物所規定之重量百分比相同的重量百分比使用，且該等醫藥組成物、方法及用途之所有其他特徵相對於以上所定義之彼等醫藥組成物、方法及用途無變化。

本發明進一步提供一種使布加替尼結晶之方法，該方法包括：在70-90℃下，在1-丙醇與乙酸乙酯之混合物中形成布加替尼之溶液；添加布加替尼之種晶；及以10-20℃/h之速率將該混合物冷卻至0±5℃後維持至多30小時，繼而分離布加替尼晶體與結晶母液。

根據本發明之方法，1-丙醇及乙酸乙酯較佳以5:1至1:1，例如4:1至2:1且較佳約3:1之體積比使用。

本發明進一步提供可藉由以上描述之結晶方法獲得的結晶布加替尼。

根據本發明之結晶方法獲得的結晶布加替尼較佳包含具有以下粒度之布加替尼： (a)處於5至25 µm、較佳6至15 µm、更佳8至10 µm之範圍內的D₅₀ 粒度；及/或 (b)至少1 µm、更佳至少1.5 µm、更佳至少1.8 µm，例如至少2 µm或至少2.5 µm之D₁₀ 粒度；及/或 (c)不超過40 µm、更佳不超過35 µm、更佳不超過30 µm、更佳不超過25 µm之D₉₀ 粒度。實例實例 1 - 包含根據本發明之醫藥組成物的錠劑的製備

以下描述用於製備根據本發明之含布加替尼之錠劑的典型製程。

稱取布加替尼原料藥(20重量份，多晶型形式A，D₅₀ =9.6 µm，D₁₀ =2.7 µm，D₅₀ =23.1 µm)及疏水性膠體二氧化矽(1重量份)並且過篩，隨後添加至中間容器摻合器。摻合該混合物直至獲得實質上均質之混合物(通常以15 rpm摻合125至375轉)。藉由使混合物通過具有610 µm之篩眼尺寸的篩分磨十次對經摻合之混合物進行研磨及過篩。

稱取乳糖單水合物(37.37重量份)、微晶纖維素(37.38重量份)及澱粉乙醇酸鈉(A型，3重量份)並過篩，並且添加至布加替尼與疏水性膠體二氧化矽之經摻合混合物中，且進一步摻合直至獲得實質上均質之混合物(通常以15 rpm摻合250至500轉)。

稱取硬脂酸鎂(1.25重量份)並過篩，並且添加至經摻合之布加替尼混合物中並再次摻合以分配硬脂酸鎂(通常以15 rpm摻合75至175轉)。

隨後使用旋轉壓錠機將經摻合之混合物壓製成包含30 mg或90 mg布加替尼原料藥之錠劑核心。壓機可配備有產物特異性工具以便在所壓製之錠劑核心的表面上提供鑑定標識，例如浮雕或凹雕之標識。

對於30 mg錠劑，目標個別及平均錠劑核心重量為150 mg，並且選擇壓製參數以便提供13 kg力之目標硬度。對於90 mg錠劑，目標個別及平均錠劑核心重量為450 mg，並且選擇壓製參數以便提供16 kg力之目標硬度。

在整個製造中測試錠劑核心樣品之平均及個別錠劑重量、硬度及物理缺陷。

稱取Opadry II白色膜衣系統(Colorcon®)，並且根據製造商之說明書與水摻合。將包衣懸浮液噴霧至有孔旋轉包覆盤內部之錠劑核心上以獲得以錠劑核心為100 wt%計佔4%之目標重量增加。通常在整個包覆過程中監測包覆參數以便確保目標包衣重量增加，並且在整個包覆過程中連續混合包衣懸浮液以防止沈降。

隨後使用適當包封系統，例如泡罩包裝或設有兒童防護蓋之瓶子來包封成品錠劑。

根據實例1製備之布加替尼錠劑的組成示於以下表1中。表 1

實例 2 – 布加替尼之結晶

為了獲得具有實例1中所描述之粒度分佈及晶體形式的布加替尼原料藥，已開發出以下結晶製程。在55℃至65℃下對布加替尼(1重量份)、1-丙醇(4.35重量份)及水(0.77重量份)進行攪拌，直至布加替尼溶解。將溶液濾過0.25 µm過濾筒，隨後濃縮至約5.4 L/kg布加替尼之體積。添加6.0重量份1-丙醇並且將溶液再次濃縮至5.4 L/kg布加替尼之體積。將添加1-丙醇及濃縮溶液再重複一次或兩次，直至溶液之水含量不超過0.5% w/w。

隨後將反應混合物加熱至約90℃，繼而添加乙酸乙酯(1.33重量份)。將混合物冷卻至約80℃，並且添加布加替尼形式A之種晶(0.005重量份)。以約15℃/h之速率將結晶混合物冷卻至0±5℃後維持不超過30小時。隨後過濾固體產物且用冷乙酸乙酯洗滌，隨後在氮氣下乾燥，隨後在55℃下直至獲得恆定重量。獲得結晶布加替尼產物，產率為98% (形式A，D₅₀ =9.6 µm，D₁₀ =2.7 µm，D₅₀ =23.1 µm)。實例 3 – 賦形劑穩定性研究

為了測試布加替尼活性原料藥在各種賦形劑下之穩定性，進行了一系列賦形劑相容性研究。以下表2中提供了所測試之賦形劑的選擇。表 2

* API =活性醫藥成分

將相容性研究中所使用之所有賦形劑預篩過20目篩網，但硬脂酸鎂除外，其已預篩過40目篩網。藉由在20 mL閃爍小瓶中組合布加替尼原料藥與賦形劑並且使用翻轉式混合器摻合10分鐘來製備布加替尼與賦形劑之二元及三元混合物。所測試之14種不同調配物的組成示於以下表2中。在乾燥及濕潤條件下測試調配物。將乾樣品依製備原樣加以使用及取樣。將濕樣品與蒸餾水一起以表3中所示之量進行濕磨。表 3

^a 輸入項係指各測試樣品中之各組分之量(以公克計)。^b 僅濕樣品

將含有濕潤及乾燥摻合物之小瓶在穩定性室中在40℃及75%相對濕度(RH)下以及在60℃及環境濕度下進行測試，在各情況下持續八週。在測試開始時及八週測試時段結束時測試樣品之視覺外觀、布加替尼測定及布加替尼原料藥之雜質。結果提供於表4至表9中。表4 – 視覺外觀，乾樣品

表5 – 視覺外觀，濕樣品

表6 – 布加替尼測定(標示量%)，乾樣品

表7 – 布加替尼測定(標示量%)，濕樣品

表8 – 布加替尼雜質(%)，乾樣品

*＜LOQ =定量下限，ND =未偵測表9 – 布加替尼雜質(%)，濕樣品

此等實驗之結果顯示與習知填充劑磷酸氫鈣(調配物3)相比，在微晶纖維素及乳糖單水合物(調配物1及調配物2)存在下，布加替尼原料藥之穩定性顯著增加。特定言之，在濕樣品之情況下，在磷酸氫鈣存在下獲得顯著視覺外觀劣化、布加替尼測定減少及布加替尼雜質增加。

與使用澱粉乙醇酸鈉(調配物4)相比，在使用習知交聯羧甲基纖維素鈉崩解劑(調配物5)之情況下亦觀測到布加替尼雜質形成顯著增加。布加替尼在交聯羧甲基纖維素鈉存在下之不穩定性在乳糖單水合物填充劑存在下被放大，如調配物10及調配物11所顯示。

諸位發明者已進一步確定包括習知潤濕劑月桂基硫酸鈉對布加替尼穩定性具有不利影響，尤其在濕樣品中，如調配物13所顯示(與例如調配物2相比)。實例 4– 布加替尼與膠體二氧化矽之共處理

研究目標在於評估共處理製程(使用布加替尼及膠體二氧化矽)對由於醫藥組成物之黏性所致的製造問題的影響。Mullarney等人,Powder Technology , 2011, 212:397-402中已報導使用共磨機來施加藥物粉末包衣至活性醫藥成分粉末(布洛芬)。Chattoraj等人,Journal of Pharmaceutical Sciences , 2011, 100(11):4943-4952中已研究了共研磨循環總數及二氧化矽負載量對內聚性賦形劑粉末(微晶纖維素)之流動特性的影響。

遵循圖 1 中所描繪之代表性共處理製程，利用兩個不同批次的布加替尼(API)來進行研究。選擇Aerosil R972®作為疏水性等級之膠體二氧化矽用於進行實驗。 研究第 1 號

研究1 (使用第一批布加替尼)之配方示於表10中。製程中資料提供於表11中。表10 – 布加替尼錠劑，30 mg配方

表11 – 製程中資料

流過孔口資料顯示流體特徵自初始時之26 mm孔口改良至最終第十次通過共磨機時之20 mm。共處理操作中經歷一定量之損失，如表12中所示。依據重量來調節調配物中之其餘成分以補償如圖 1 中所示之共處理操作期間的損失。表12 – 預摻合物在共處理中之淨重及損失百分比

研究第 2 號

研究2 (使用第二批布加替尼)之配方示於表13中。製程中資料提供於表14中。表13 – 布加替尼錠劑，30 mg配方

表14 – 製程中資料

流過孔口資料顯示流體特徵之改良，其中共研磨第四遍至第九遍時在16 mm與18 mm之間變化。如表15中所示，因共處理操作而損失約21%之布加替尼/膠體二氧化矽。表15 – 預摻合物在共處理中之淨重量及損失百分比

圖 1 顯示使用布加替尼及膠體二氧化矽之代表性共處理製程。

Claims

一種醫藥組成物，其包含：(i)10wt%至40wt% 5-氯-N4-[2-(二甲基磷醯基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(布加替尼)；(ii)20wt%至50wt%乳糖單水合物；(iii)15wt%至50wt%微晶纖維素；(iv)0.5wt%至5wt%澱粉乙醇酸鈉A型；(v)0.2wt%至2wt%疏水性膠體二氧化矽；及(vi)0.2wt%至3wt%硬脂酸鎂；其中該組成物不包含交聯羧甲基纖維素鈉。
如請求項1之醫藥組成物，其包含：(i)12wt%至35wt% 5-氯-N4-[2-(二甲基磷醯基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(布加替尼)；(ii)25wt%至45wt%乳糖單水合物；(iii)20wt%至45wt%微晶纖維素；(iv)1wt%至5wt%澱粉乙醇酸鈉A型；(v)0.4wt%至1.8wt%疏水性膠體二氧化矽；及(vi)0.5wt%至2.5wt%硬脂酸鎂。
如請求項2之醫藥組成物，其包含：(i)15wt%至30wt% 5-氯-N4-[2-(二甲基磷醯基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(布加替尼)；(ii)30wt%至40wt%乳糖單水合物；(iii)25wt%至40wt%微晶纖維素；(iv)1.5wt%至4.5wt%澱粉乙醇酸鈉A型；(v)0.6wt%至1.5wt%疏水性膠體二氧化矽；及(vi)0.8wt%至2wt%硬脂酸鎂。
如請求項3之醫藥組成物，其包含：(i)18wt%至25wt% 5-氯-N4-[2-(二甲基磷醯基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(布加替尼)；(ii)32wt%至38wt%乳糖單水合物；(iii)30wt%至38wt%微晶纖維素；(iv)2wt%至4wt%澱粉乙醇酸鈉A型；(v)0.8wt%至1.2wt%疏水性膠體二氧化矽；及(vi)1wt%至1.8wt%硬脂酸鎂。
如請求項4之醫藥組成物，其係由以下組成：(i)20wt% 5-氯-N4-[2-(二甲基磷醯基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(布加替尼)； (ii)36wt%至39wt%乳糖單水合物；(iii)36wt%至39wt%微晶纖維素；(iv)3wt%澱粉乙醇酸鈉A型；(v)1wt%疏水性膠體二氧化矽；及(vi)1.25wt%硬脂酸鎂。
如請求項1至5中任一項之醫藥組成物，其中該布加替尼呈游離鹼形式。
如請求項1至5中任一項之醫藥組成物，其中該布加替尼包含以布加替尼之總量計大於或等於99wt%之布加替尼多晶型形式A。
如請求項1至5中任一項之醫藥組成物，其中該布加替尼具有處於10至20μm之範圍內的D₅₀粒度。
如請求項1至5中任一項之醫藥組成物，其中該布加替尼具有自2.5μm至8μm之D₁₀粒度。
如請求項1至5中任一項之醫藥組成物，其中該布加替尼具有少於或等於45μm之D₉₀粒度。
如請求項1至5中任一項之醫藥組成物，其中該布加替尼具有處於8至10μm之範圍內的D₅₀粒度。
如請求項1至5中任一項之醫藥組成物，其中該布加替尼具有大於或等於1μm之D₁₀粒度。
如請求項1至5中任一項之醫藥組成物，其中該布加替尼具有少於或等於25μm之D₉₀粒度。
如請求項1至5中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物在25℃及60%相對濕度下可穩定儲存大於或等於6個月。
如請求項14之醫藥組成物，其中該醫藥組成物在40℃及75%相對濕度下可穩定儲存大於或等於8週及/或在60℃及環境濕度下可穩定儲存大於或等於8週。
如請求項1至5中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物呈固體經口劑型。
如請求項1至5中任一項之醫藥組成物，其呈錠劑形式。
一種醫藥錠劑，其包括包含如請求項1至17中任一項所定義之醫藥組成物或由其組成的錠劑核心。
一種包含錠劑核心之醫藥錠劑，其中該錠劑核心由如請求項1至5中任一項所定義之醫藥組成物組成。
如請求項19之醫藥錠劑，其中該錠劑核心由如請求項5所定義之醫藥組成物組成。
如請求項18至20中任一項之醫藥錠劑，其包括選自聚合物包衣及糖衣之包衣。
如請求項21之醫藥錠劑，其中該包衣係以該錠劑核心為100wt%計以0.5wt%至10wt%之量存在。
如請求項22之醫藥錠劑，其中該包衣係以20至100μm之厚度存在。
如請求項23之醫藥錠劑，其中該包衣聚合物係選自纖維素醚、丙烯酸類聚合物及共聚物、甲基丙烯酸類聚合物及共聚物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮及聚乙烯醇。
如請求項24之醫藥錠劑，其中該錠劑包衣經選擇以便在該錠劑被患者攝入後立即釋放布加替尼藥物物質。
如請求項25之醫藥錠劑，其包含20至200mg布加替尼。
如請求項26之醫藥錠劑，其包含30mg、90mg或180mg布加替尼。
一種製備包含布加替尼之錠劑的方法，其中該方法包括以下步驟：(i)將布加替尼或其醫藥學上可接受之鹽與乳糖單水合物、微晶纖維素、疏水性膠體二氧化矽、澱粉乙醇酸鈉A型及硬脂酸鎂摻合，以便獲得如請求項1至7中任一項的醫藥組成物；及(ii)對經摻合之該醫藥組成物進行壓製以形成錠劑核心。
如請求項28之方法，其中該布加替尼呈游離鹼形式。
如請求項28或29之方法，其中步驟(i)包括以下步驟：(ia)摻合布加替尼與疏水性膠體二氧化矽，並且使布加替尼與疏水性膠體二氧化矽之經摻合混合物通過篩眼尺寸在400至800μm之範圍內的篩分磨。
如請求項30之方法，其中(i)進一步包括以下步驟：(ib)摻合來自步驟(ia)之該混合物與乳糖單水合物、微晶纖維素、澱粉乙醇酸鈉A型及硬脂酸鎂中之一或多種。
如請求項31之方法，其中使步驟(ia)中之布加替尼與疏水性膠體二氧化矽之該混合物通過篩分磨2至50次。
如請求項32之方法，其中該布加替尼具有處於8至10μm之範圍內的D₅₀粒度。
如請求項32之方法，其中該布加替尼具有大於或等於2.5μm之D₁₀粒度。
如請求項32之方法，其中該布加替尼具有少於或等於25μm之D₉₀粒度。
如請求項33之方法，其中該布加替尼係藉由以下方式來製備：在70℃至90℃下，在1-丙醇與乙酸乙酯之混合物中形成布加替尼之溶液；添加布加替尼之種晶；及以10至20℃/小時之速率將該混合物冷卻至0±5℃後維持至多30小時，繼而分離布加替尼晶體與結晶母液。
如請求項28之方法，其中在步驟(ii)中使用旋轉壓錠機對該醫藥組成物進行壓製以形成錠劑核心。
如請求項37之方法，其中對步驟(ii)中之壓製參數加以選擇，以便獲得具有在10至20公斤力之範圍內的硬度的錠劑。
如請求項28至38中任一項之方法，其進一步包括以下步驟：(iii)提供具有聚合物包衣之錠劑核心。
一種如請求項1至17中任一項之醫藥組成物之用途，其係用於製備治療對抑制ALK具有反應性之疾病或病症的醫藥品，其中該疾病或病症為 ALK陽性非小細胞肺癌。
一種錠劑，其包含：錠劑核心，其包含：20% w/w 5-氯-N4-[2-(二甲基磷醯基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(布加替尼)；37.37% w/w乳糖單水合物；37.38% w/w微晶纖維素；3% w/w澱粉乙醇酸鈉A型；1% w/w疏水性膠體二氧化矽；及1.25% w/w硬脂酸鎂；及錠劑包衣；其中該錠劑不包含交聯羧甲基纖維素鈉。
如請求項41之錠劑，其包含：30mg布加替尼；56.06mg乳糖單水合物；56.07mg微晶纖維素；4.5mg澱粉乙醇酸鈉A型；1.5mg疏水性膠體二氧化矽；及1.87mg硬脂酸鎂。
如請求項41之錠劑，其包含： 90mg布加替尼；168.16mg乳糖單水合物；168.17mg微晶纖維素；13.5mg澱粉乙醇酸鈉A型；4.5mg疏水性膠體二氧化矽；及5.62mg硬脂酸鎂。