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TW201442712A - 有機化合物之調配物 - Google Patents

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TW201442712A
TW201442712A TW103107542A TW103107542A TW201442712A TW 201442712 A TW201442712 A TW 201442712A TW 103107542 A TW103107542 A TW 103107542A TW 103107542 A TW103107542 A TW 103107542A TW 201442712 A TW201442712 A TW 201442712A
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TW
Taiwan
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pharmaceutical composition
cancer
pharmaceutically acceptable
solid pharmaceutical
compound
Prior art date
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TW103107542A
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English (en)
Inventor
Charu Kochhar
Jacques Quinton
Original Assignee
Novartis Ag
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Publication date
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Abstract

本發明係關於固體醫藥組合物，其包含磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽、硬脂醯富馬酸鈉及視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑。本發明亦係關於其製備方法，且係關於其作為治療癌症之藥劑之用途。

Description

有機化合物之調配物
本發明係關於固體醫藥組合物，其包含磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽、硬脂醯富馬酸鈉及視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑。本發明亦係關於其製備方法，且係關於其作為治療癌症之藥劑之用途。
在正常細胞中，磷脂醯肌醇-3-激酶(PI3K)係包括以下在內之多種細胞功能之調節劑：蛋白質合成及葡萄糖代謝、細胞存活及生長、增殖、細胞復原及修復、細胞遷移及血管發生。大量證據表明，在多種腫瘤中，PI3K信號傳導路徑係組成型活化。經由催化亞單位(PIK3CA)之擴增或突變活化PI3K路徑之活化或使負調節劑(例如，PTEN)不活化會引起組成型信號傳導及致癌性。已確認PI3K路徑之失調係在各種人類癌症(包括(但不限於)胰腺癌、乳癌及肺癌)中最常發生之事件之一。
式(I)之特定嘧啶衍生物化合物 及其醫藥上可接受之鹽係可用於治療癌症之磷脂醯肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑。式(I)化合物具有化學名4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺。該等化合物及其製備揭示於WO2007/084786中。已證實該嘧啶衍生物係展示針對眾多種培養人類癌細胞系之廣譜活性之有效PI3K抑制劑，例如WO2007/084786及S.Maira等人，Molecular Cancer Therapeutics 11：317-328(2012)。
經由經口途徑投與醫藥劑優於其他投與途徑(例如，非經腸)，此乃因其容許患者自投於，而非由醫師、護士或輔助醫療人員投與。
然而，PI3K抑制劑化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺及其醫藥上可接受之鹽因其物理化學性質而難以調配，且不易以可靠且穩健之方式製造固體醫藥組合物。舉例而言，此化合物展現較差流動性及顯著黏著傾向。由於該等物理化學性質，已發現難以將此化合物調配成醫藥組合物。即使在用常用潤滑劑(例如，硬脂酸鎂)調配時，化合物亦保留黏性且難以在打錠機中處置。此化合物之其他調配物顯示較差可壓縮性。因此，需要研發適宜且穩健之固體醫藥組合物，其克服與化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺及其醫藥上可接受之鹽之性質相關之上述問題。
令人驚訝的是，已發現，在使用硬脂醯富馬酸鈉作為潤滑劑時，可使用碾壓便捷地製備包含化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽之穩健固體醫藥組合物。該等固體醫藥組合物克服上述問題且不展現或展現最小黏著傾向，且展現足夠可壓縮性及硬度以供可靠且穩健地將此化合物或其醫藥上可接受之鹽遞送至有需要之患者。
本發明係關於經碾壓固體醫藥組合物，其包含(a)化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽， (b)硬脂醯富馬酸鈉，及(c)視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑。
在一實施例中，本發明提供經碾壓固體醫藥組合物，其包含(a)化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽，(b)硬脂醯富馬酸鈉，及(c)視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑，其中該醫藥組合物含有複數個具有內相及外相之顆粒，且其中該等顆粒之該內相及外相二者皆包括硬脂醯富馬酸鈉。
在一實施例中，本發明提供固體醫藥組合物，其包含(a)化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽，(b)硬脂醯富馬酸鈉，及(c)視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑，其中該組合物係藉由碾壓來製備，且其中該醫藥組合物呈錠劑形式。
在一實施例中，本發明提供包含經碾壓固體醫藥組合物之固體劑型，其包含(a)化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽，(b)硬脂醯富馬酸鈉，及(c)視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑。較佳地，固體劑型係膜衣錠劑。
在一實施例中，本發明係關於製造固體醫藥組合物之製程，其包含以下步驟：將化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽與硬脂醯富馬酸鈉及視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑一起碾壓，碾磨經壓實材料以形成複數個顆粒，及摻合該等顆粒與硬脂醯富馬酸鈉及視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑，及視情況將最終摻合物壓縮成錠劑。
在一實施例中，本發明係關於製造固體醫藥組合物之製程，其包含以下步驟：(a)將化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽與硬脂醯富馬酸鈉及視情況至少一種醫藥上可 接受之其他載劑摻合在一起，(b)篩分或篩選經摻合材料，(c)碾壓經篩分或篩選材料以形成經壓實材料，(d)碾磨經壓實材料以形成複數個顆粒，(e)摻合該等顆粒與硬脂醯富馬酸鈉及視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑以形成最終混合物，及(f)視情況將最終摻合物壓縮成錠劑。
在一實施例中，本發明係關於製造膜衣錠劑之製程，其包含以下步驟：將化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽與硬脂醯富馬酸鈉及視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑一起碾壓，碾磨經壓實材料以形成複數個顆粒，及摻合該等顆粒與硬脂醯富馬酸鈉及視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑，將最終摻合物壓縮成錠劑，及視情況將膜衣施加至錠劑。
在一實施例中，本發明係關於製造膜衣錠劑之製程，其包含以下步驟：(a)將化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽與硬脂醯富馬酸鈉及視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑摻合在一起，(b)篩分或篩選經摻合材料，(c)碾壓經篩分或篩選材料以形成經壓實材料，(d)碾磨經壓實材料以形成複數個顆粒，(e)摻合該等顆粒與硬脂醯富馬酸鈉及視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑以形成最終混合物，及(f)將最終摻合物壓縮成錠劑，及(g)將膜衣施加至錠劑。
在一實施例中，本發明提供用於治療癌症之本發明之經碾壓固 體醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供本發明之經碾壓固體醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑。
在一實施例中，本發明提供治療癌症之方法，其包含將包含治療有效量之化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽之本發明之經碾壓固體醫藥組合物投與患有該癌症之患者。
圖1顯示照片影像，其展示先前直接壓縮醫藥組合物對錠劑沖頭之顯著錠劑黏沖(即，粉末黏附至錠劑沖頭表面)，該組合物包含化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺鹽酸鹽及潤滑劑植物硬脂酸鎂(相對於總組合物之重量為2重量%)。
圖2顯示照片影像，其展示實例2之固體醫藥組合物之黏沖極小至無。
圖3顯示照片影像，其展示實例4之固體醫藥組合物之黏沖極小至無。
圖4顯示針對實例1之醫藥組合物量測之溶解速率。
圖5顯示針對實例3之醫藥組合物量測之溶解速率。
本發明係關於經碾壓固體醫藥組合物，其包含(a)化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽，(b)硬脂醯富馬酸鈉，及(c)視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑。具體而言，本發明提供包含該固體醫藥組合物之經口劑型。
除非另外指明，否則如本文所用之以下術語具有以下含義：術語「醫藥組合物」或「調配物」意指含有欲投與個體(例如人類)以預防、治療或控制影響該個體之具體疾病或病況之治療化合物 之物理混合物。例如，如本文所用術語「醫藥組合物」或「調配物」亦涵蓋在高溫及高壓下形成之緊密物理混合物。
術語「醫藥上可接受」係指彼等在合理醫學判斷範疇內適於與個體(尤其人類)之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應及其他問題併發症且具有合理益處/風險比之化合物、材料、組合物、載劑及/或劑型。
術語「醫藥上可接受之載劑」及「載劑」係指實質上不具有生物活性且構成調配物之實質性部分之任何醫藥上可接受之惰性材料。
術語「治療有效量」係指有效降低、消除、治療、預防或控制影響個體之疾病或病況之症狀之量或濃度。術語「控制」欲指其中可減慢、中斷、阻止或停止影響哺乳動物之疾病及病況之進展之所有過程。然而，「控制」不一定指示完全消除疾病及病況之所有症狀。
片語「經口劑型」係指經製備用於經由經口投與途徑投與個體之醫藥組合物。已知經口劑型之實例包括(但不限於)錠劑、膠囊、小膠囊、粉末、片劑、顆粒、溶液、懸浮液、溶液及溶液預濃縮劑、乳液及乳液預濃縮劑等。在一些態樣中，粉末、片劑、顆粒及錠劑可經適宜聚合物或習用包衣材料包被以達成(例如)在胃腸道中之更高穩定性或達成期望釋放速率。此外，含有粉末、片劑或顆粒之膠囊可經進一步包被。錠劑可加刻痕以促進給藥分割。或者，本發明劑型可為單位劑型，其中一個單位劑型意欲每次投與遞送一個治療劑量，或其中多個單位劑型意欲每次投與遞送總治療劑量。
術語「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」包括預防性(prophylactic、preventive)及/或治療性治療以及延遲疾病或病症之進展。如本文所用術語「延遲進展」意指向處於欲治療癌症之前期或早期之個體投與醫藥組合物，在該等患者中(例如)診斷相應疾病之預形成，或其中個體處於可能將發生相應疾病之情況下，例如 在醫學治療期間。較佳地，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指治療性治療以及延遲疾病或病症之進展。
術語「投與(administration)」及「投與(administering)」係指將治療化合物呈遞至個體之方式。
術語「經口投與」代表任何投與方法，其中可經由經口途徑藉由吞服、咀嚼或吮吸經口劑型來投與治療化合物。固體經口劑型傳統上意欲在口腔及/或頰腔後方之胃腸道中實質上釋放及/或遞送活性劑。固體劑型之實例包括習用錠劑、膠囊、小膠囊等。
術語「個體」或「患者」意欲包括動物。個體之實例包括哺乳動物，例如人類、犬、牛、馬、豬、綿羊、山羊、貓、小鼠、兔、大鼠及轉基因非人類動物。在某些實施例中，個體係人類，例如患有癌症、具有患癌症之風險或可能能患癌症之人類。
除非另外說明，否則如本文所用術語「包含」及「包括」具有開放性和非限制性含義。
除非本文另有指示或上下文明顯矛盾，否則在闡述本發明的情況(尤其在下文申請專利範圍之情況)中，術語「一(a)」及「一(an)」及「該」及類似參考應視為涵蓋單數與複數二者。倘若化合物、鹽及諸如此類使用複數形式，則此亦意指單一化合物、鹽或諸如此類。
如本文所用術語「約」及「大約」用於藉由提供給定值可「略高於」或「略低於」端點來提供數字範圍端點之靈活性，以解釋在不同儀器、樣品及樣品製備之間之量測中可見之差異。術語「約」或「大約」通常意指在給定值或範圍之10%內，更佳在5%內，且最佳在1%內。
為便捷起見，如本文所用之複數個項目、結構要素、組成要素及/或材料可呈現於共用列表中。然而，該等列表應視為列表中之每一成員個別地鑑別為單獨且唯一的成員。因此，不應僅因該列表中之 個別成員與同一列表中之任何另一成員呈現於共同組中且未指示相反含義即將其視為事實上等效。
WO2007/084786闡述特定嘧啶衍生物化合物，已闡述其可抑制磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)之活性且可用於治療癌症。式(I)之特定嘧啶衍生物化合物 (亦稱作「式(I)化合物」或「化合物A」)及其醫藥上可接受之鹽意欲用於本發明之醫藥組合物中。式(I)化合物具有化學名4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺。此化合物、其醫藥上可接受之鹽及其製備揭示於WO2007/084786之(例如)實例10中，其係全文以引用方式併入本文中。已證實該嘧啶衍生物係展示針對眾多種培養人類癌細胞系之廣譜活性之有效PI3K抑制劑，例如WO2007/084786及S.Maira等人，Molecular Cancer Therapeutics 11：317-328(2012)。
式(I)化合物可以其游離鹼或醫藥上可接受之鹽形式存在於本發明之醫藥組合物中。該等鹽可在化合物之最終分離及純化期間原位製備，或藉由使鹼或酸官能團分別與適宜有機或無機酸或鹼單獨反應來製備。式(I)化合物之適宜鹽包括(但不限於)以下鹽：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、環戊丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3苯基丙酸鹽、 苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。同樣，可用諸如以下等試劑使鹼性含氮基團四級銨化：烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物；二烷基硫酸酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂醯基之氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，例如苄基溴及苯乙基溴；及其他試劑。
可用於形成醫藥上可接受之酸加成鹽之實例包括無機酸(例如鹽酸、氫硼酸、硝酸、硫酸及磷酸)及有機酸(例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、酒石酸、草酸、馬來酸、甲烷磺酸、琥珀酸、蘋果酸、甲烷磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸、檸檬酸)及酸性胺基酸(例如天冬胺酸及麩胺酸)。
醫藥上可接受之鹽包括(但不限於)基於鹼金屬及鹼土金屬之陽離子，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、鋁鹽及諸如此類；以及無毒銨、四級銨及胺陽離子，包括(但不限於)銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺及諸如此類。可用於形成鹼加成鹽之其他代表性有機胺包括二乙基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、六氫吡嗪、吡啶、甲基吡啶、三乙醇胺及諸如此類；及鹼性胺基酸，例如精胺酸、離胺酸及鳥胺酸。
較佳鹽形式係式(I)化合物之鹽酸鹽。
根據本發明，化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽可以相對於總組合物之總重量介於約15%至約60重量%、較佳約20重量%至約30重量%且最佳約20重量%至約22重量%範圍內之量存在於醫藥組合物中。在一實施例中，化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽係以相對於總組合物之總重量介於20重量%至22重量%範圍內之 治療有效量存在。
除了式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以外，本發明之固體醫藥組合物進一步包含潤滑劑硬脂醯富馬酸鈉。
眾所周知，潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇)可在醫藥組合物之外相中用於使對處理設備之黏著降至最低。然而，已發現式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽因其物理化學性質而非常難以調配。式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽即使在用最常用潤滑劑(包括(但不限於)硬脂酸鎂、滑石粉及二氧化矽)調配時亦保留黏性且難以在打錠機中處置。
硬脂醯富馬酸鈉(C22H39NaO4，CAS編號4070-80-8)係具有親水特徵之潤滑劑，其通常以0.5%至2.0% w/w之濃度用於膠囊及錠劑調配物中。其可自多個供應商購得，包括以商品名Pruv®購自JRS Pharma LP(Patterson,New York,United States)。
已令人驚訝地發現，在藉由碾壓調配化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽時使用特定潤滑劑硬脂醯富馬酸鈉顯著改良及/或消除黏著傾向。此外，所得醫藥組合物具有用於穩健產物之足夠硬度。
因此，本發明之固體醫藥組合物包含(a)化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽，(b)硬脂醯富馬酸鈉，及(c)視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑，且係藉由碾壓來製備。本文所述之該等固體醫藥組合物及實施例亦稱作「本發明之經碾壓固體醫藥組合物」或「本發明之醫藥組合物」。
根據本發明，硬脂醯富馬酸鈉係以相對於總組合物之總重量介於約3重量%至約8重量%範圍內(例如相對於總組合物之總重量為約3重量%至約6重量%，例如相對於總組合物之總重量為約3重量%至約5重量%)之量存在於醫藥組合物中。在較佳實施例中，硬脂醯富馬酸 鈉係以相對於總組合物之總重量介於3重量%至5重量%範圍內之量存在於醫藥組合物中。
本發明之醫藥組合物係藉由碾壓來製備。碾壓使用基本上利用兩個朝向彼此滾動之輥之裝置。液壓撞錘將一個輥壓迫向另一個輥以對經由螺旋輸送機系統進料至碾壓機中之經研磨粒子施加壓實力。根據本發明，醫藥組合物可藉由包含以下步驟之方法來製備：將化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽與硬脂醯富馬酸鈉及視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑一起碾壓，碾磨經壓實材料以形成複數個顆粒，及摻合該等顆粒與硬脂醯富馬酸鈉及視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑，及視情況將最終摻合物壓縮成錠劑。
在一實施例中，本發明之醫藥組合物可藉由包含以下步驟之方法來製備：(a)將化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽與硬脂醯富馬酸鈉及視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑摻合在一起，(b)篩分或篩選經摻合材料，(c)碾壓經篩分或篩選材料以形成經壓實材料，(d)碾磨經壓實材料以形成複數個顆粒，(e)摻合該等顆粒與硬脂醯富馬酸鈉及視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑以形成最終混合物，及(f)視情況將最終摻合物壓縮成錠劑。
已知多種業內採用之造粒、篩分及混合方法，例如自由下落混合或滾筒式摻合，在單沖頭或旋轉壓錠機上壓縮成錠劑，或在碾壓設備上壓實。
篩分或篩選步驟可使用任何適宜方式來完成，例如使用振盪篩 分或手動/振動篩或裝配有適宜大小篩網之市售篩選磨機。熟習此項技術者將具有如何確定並選擇用於篩分或篩選步驟之適宜大小篩網之經歷及知識。舉例而言，篩分或篩選步驟可使用裝配有適宜大小篩網(例如1.0mm)之Quadro-Comil篩選磨機來實施。通常，將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或其顆粒分發至適宜容器(例如圓筒箱摻合機)中。
碾壓步驟係使用壓實力介於約3600kPa至約19,400kPa、較佳約4,000kPa至6,000kPa、最佳約5,000kPa範圍內之碾壓機來完成。所用器件較佳係Vector Corporation碾壓機TFC220。使用此設備，適當調節螺桿轉速以確保經碾壓材料之適當品質。較佳地，螺桿轉速大於約5rpm，較佳為約5rmp至約35rpm。此外，使用此設備，適當調節輥速以確保經碾壓材料之適當品質。較佳地，輥速為約2rpm至約14rpm，最佳為約4rpm。
碾磨/篩選步驟可使用任何適宜方式來完成。通常，經碾壓材料(其形成所得顆粒之「內相」)係經由具有篩孔大小為至少1.0mm、例如1.0或1.2mm之篩網之篩選磨機或振盪篩/磨機碾磨。較佳地，經碾壓材料係使用裝配有1.0mm篩網之Quadro-Comil篩選磨機篩選。此碾磨/篩選步驟產生複數個顆粒。
將顆粒與硬脂醯富馬酸鈉及視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑(其形成所得顆粒之「外相」)摻合在一起之步驟可在圓筒箱摻合機中完成。此摻合步驟產生複數個具有內相及外相之顆粒。
可將所得顆粒以所需目標錠劑重量使用適宜旋轉壓機壓縮成錠劑固體劑型，包括(但不限於)較佳具有助力沖頭/模具且裝配有適宜工具之B&D PZ-Uno壓錠機。在較佳實施例中，旋轉壓機係在250mg之所需目標錠劑重量下具有助力沖頭/模具且裝配有9mm圓形R18工具之B&D PZ-Uno壓錠機。
或者，可將所得顆粒壓縮成固體劑型，例如丸劑、菱形錠劑或小膠囊，或可將其填充至固體劑型(例如膠囊或香囊)中。
較佳地，將所得顆粒壓縮成錠劑固體劑型。
在一實施例中，本發明提供經碾壓固體醫藥組合物，其包含(a)化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽，(b)硬脂醯富馬酸鈉，及(c)視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑，其中該醫藥組合物含有複數個具有內相及外相之顆粒，且其中該等顆粒之該內相及外相二者皆包括硬脂醯富馬酸鈉。
在一實施例中，本發明提供包含經碾壓固體醫藥組合物之固體劑型，其包含(a)化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽，(b)硬脂醯富馬酸鈉，及(c)視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑。較佳地，固體劑型係經口投與。適宜固體經口劑型之實例包括(但不限於)錠劑、丸劑、菱形錠劑、小膠囊、膠囊或香囊。
在較佳實施例中，固體經口劑型係錠劑。在將顆粒與外相組份摻合後，可將其壓縮或模製成整體式錠劑。
可使用如業內已知之任何膠囊來囊封本發明之醫藥組合物。該膠囊之實例係硬明膠膠囊，例如由Capsugel(Morris Plains,N.J.)製造之CONI-SNAP。該等膠囊之適宜大小包括(但不限於)大小編號00至5。
在較佳實施例中，本發明係關於固體經口劑型，其包含本發明之醫藥組合物且經膜包被。適宜膜衣為業內已知且可自市場購得或可根據已知方法來製造。通常，膜衣材料係親水聚合物，例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素或諸如此類。膜衣組合物成份可包括習用量之增塑劑，例如聚乙二醇(例如，聚乙二醇6000)、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲 酸二乙酯、丙二醇、甘油；以及遮光劑，例如二氧化鈦；及著色劑，例如氧化鐵、鋁色澱等。通常，膜衣材料係以諸如可提供介於總固體經口劑型之約1重量%至約6重量%範圍內之膜衣之量來施加。較佳使用諸如Colorcon公司製備之Sepifilm或Opadry混合物等乾混合物。該等產品係個別製備之膜形成聚合物、遮光劑、著色劑及增塑劑之乾燥預混物，將其進一步處理為水性膜衣懸浮液。較佳地，施加膜衣以達成固體經口劑型佔總組合物約1重量%至10重量%且較佳佔總組合物約2重量%至6重量%之重量增加。
膜衣可藉由習用技術在適宜包衣鍋或流化床裝置中使用水及/或習用有機溶劑(例如，甲醇、乙醇、異丙醇)、酮(丙酮)等來施加。
在一實施例中，本發明提供經碾壓固體醫藥組合物，其包含(a)化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽，(b)硬脂醯富馬酸鈉，及(c)視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑，且其中該醫藥組合物呈錠劑形式。
在另一實施例中，本發明提供包含固體醫藥組合物之經碾壓固體劑型，該固體醫藥組合物包含(a)化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽，(b)硬脂醯富馬酸鈉，及(c)視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑。較佳地，固體劑型係錠劑。
在另一實施例中，本發明提供包含經碾壓固體醫藥組合物之膜衣錠劑，該經碾壓固體醫藥組合物包含(a)化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽，(b)硬脂醯富馬酸鈉，及(c)視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑。較佳地，膜衣錠劑具有適宜硬度(例如，平均硬度介於約50N至約160N、較佳約70N至約110N範圍內)。此一平均硬度係在將任何膜衣施加至錠劑上之後測定。
在另一實施例中，本發明醫藥組合物可藉由包含以下步驟之方法來製備：將化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽與硬脂醯富馬酸鈉及視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑一起碾壓，碾磨經壓實材料以形成複數個顆粒，及摻合該等顆粒與硬脂醯富馬酸鈉及視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑，將最終摻合物壓縮成錠劑，及將膜衣施加至錠劑。
在另一實施例中，本發明之醫藥組合物可藉由包含以下步驟之方法來製備：(a)將化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽與硬脂醯富馬酸鈉及視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑摻合在一起，(b)篩分或篩選經摻合材料，(c)碾壓經篩分或篩選材料以形成經壓實材料，(d)碾磨經壓實材料以形成複數個顆粒，(e)摻合該等顆粒與硬脂醯富馬酸鈉及視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑以形成最終混合物，及(f)將最終摻合物壓縮成錠劑，及(g)將膜衣施加至錠劑。
本發明之醫藥組合物可視情況進一步包含至少一種用於醫藥之醫藥上可接受之其他載劑。該等載劑之實例包括(但不限於)稀釋劑及填充劑、崩解劑、助流劑、黏合劑、穩定劑、著色劑、矯味劑及防腐劑。熟習此項技術者藉由常規實驗且無需任何過多負荷即可針對固體醫藥組合物之具體期望性質選擇前文所提及賦形劑中之一或多者。所用每一載劑之量可在業內習用範圍內變化。以下參考文獻揭示用於調配經口劑型之技術及賦形劑，其皆係以引用方式併入本文中。參見The Handbook of Pharmaceutical Excipients，第4版，Rowe等人編輯， American Pharmaceuticals Association(2003)；及Remington：the Science and Practice of Pharmacy，第20版，Gennaro編輯，Lippincott Williams & Wilkins(2003)。
醫藥上可接受之填充劑及醫藥上可接受之稀釋劑之實例包括(但不限於)微晶纖維素、甘露醇、粉糖、可壓縮糖、葡聚糖、糊精、右旋糖、乳糖、纖維素粉末、山梨醇、蔗糖及滑石粉或其組合。較佳地，稀釋劑係微晶纖維素及/或甘露醇。例如，填充劑及/或稀釋劑可以基於組合物之總重量約20重量%至約80重量%、較佳約40重量%至約70重量%之量存在。
醫藥上可接受之崩解劑之實例包括(但不限於)澱粉；纖維素；藻酸鹽；樹膠；交聯聚合物，例如交聯聚乙烯吡咯啶酮或交聚維酮(例如International Specialty Products(Wayne,NJ)之POLYPLASDONE XL)；交聯羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲纖維素鈉(例如，FMC之AC-DI-SOL)；交聯羧甲基纖維素鈣；大豆多糖；澱粉羥乙酸鈉；及瓜爾膠(guar gum)或其組合。較佳地，崩解劑係交聚維酮。崩解劑可以基於組合物之總重量約1重量%至約15重量%、較佳約2重量%至約10重量%之量存在。
醫藥上可接受之黏合劑之實例包括(但不限於)澱粉；纖維素及其衍生物，例如微晶纖維素，例如FMC(Philadelphia,PA)之AVICEL PH、Dow Chemical公司(Midland,MI)之羥丙基纖維素、羥乙基纖維素及羥丙基甲基纖維素METHOCEL；蔗糖；右旋糖；玉米糖漿；多糖；及明膠或其組合。黏合劑可以基於組合物之總重量約0.01重量%至約10重量%之量存在。
醫藥上可接受之助流劑之實例包括(但不限於)膠體二氧化矽(例如，Aerosol 200)、三矽酸鎂、纖維素粉末、滑石粉及其組合。較佳地，助流劑係膠體二氧化矽(例如，Aerosol 200)。助流劑可以基於組 合物之總重量約0.1重量%至約10重量%、較佳0.1重量%至4重量%之量存在。
在一實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種選自稀釋劑、崩解劑、助流劑或其組合之醫藥上可接受之其他載劑。
在一實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種選自以下之醫藥上可接受之其他載劑：以佔組合物約40重量%至約70重量%之量存在之稀釋劑、以佔組合物約2重量%至約15重量%之量存在之崩解劑、以佔組合物約0.1重量%至約4重量%之量存在之助流劑或其組合。
在另一實施例中，本發明之經碾壓固體醫藥組合物包含(a)化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽，(b)硬脂醯富馬酸鈉，(c)微晶纖維素，(d)交聚維酮及(e)膠體二氧化矽。較佳地，此經碾壓固體醫藥組合物能在15分鐘或更短時間內在活體外溶解90%或更多之化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明之經碾壓固體醫藥組合物包含(a)化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽，(b)硬脂醯富馬酸鈉，(c)微晶纖維素，(d)甘露醇，(e)交聚維酮及(f)膠體二氧化矽。較佳地，此固體醫藥組合物能在30分鐘或更短時間內在活體外溶解90%或更多之化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於製造固體醫藥組合物之製程，其包含以下步驟：將化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽與硬脂醯富馬酸鈉及視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑一起碾壓，碾磨經壓實材料以形成複數個顆粒，及摻合該等顆粒與硬脂醯富馬酸鈉及視情況至少一種醫藥上可接 受之其他載劑，及視情況將最終摻合物壓縮成錠劑。
在另一實施例中，本發明係關於製造固體醫藥組合物之製程，其包含以下步驟：(a)將化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽與硬脂醯富馬酸鈉及視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑摻合在一起，(b)篩分或篩選經摻合材料，(c)碾壓經篩分或篩選材料以形成經壓實材料，(d)碾磨經壓實材料以形成複數個顆粒，(e)摻合該等顆粒與硬脂醯富馬酸鈉及視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑以形成最終混合物，及(f)視情況將最終摻合物壓縮成錠劑。
在一實施例中，本發明係關於製造膜衣錠劑之製程，其包含以下步驟：將化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽與硬脂醯富馬酸鈉及視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑一起碾壓，碾磨經壓實材料以形成複數個顆粒，及摻合該等顆粒與硬脂醯富馬酸鈉及視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑，將最終摻合物壓縮成錠劑，及視情況將膜衣施加至錠劑。
在另一實施例中，本發明係關於製造膜衣錠劑之製程，其包含以下步驟：(a)將化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽與硬脂醯富馬酸鈉及視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑摻合在一起，(b)篩分或篩選經摻合材料，(c)碾壓經篩分或篩選材料以形成經壓實材料，(d)碾磨經壓實材料以形成複數個顆粒， (e)摻合該等顆粒與硬脂醯富馬酸鈉及視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑以形成最終混合物，及(f)將最終摻合物壓縮成錠劑，及(g)將膜衣施加至錠劑。
所得本發明之醫藥組合物顯示以下優點：
●較差流動性及黏著傾向顯著改良及/或消除。
●固體劑型之調配物具有足夠硬度。
●醫藥組合物之調配物具有快速溶解速率。特定而言，本發明之固體醫藥組合物能在30分鐘或更短時間內在活體外溶解90%或更多之化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽。
●達成穩健製程。
●達成產生可複現性能之規模放大之調配物及製程。
本發明之醫藥組合物及其固體劑型可用於治療癌症，尤其可藉由抑制PI3K有益治療之癌症疾病。適合用本發明之固體醫藥組合物治療之癌症之實例包括(但不限於，例如)肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、乳癌、前列腺癌、胰腺癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肝及肝內膽管癌、肝細胞癌、胃癌、神經膠質瘤/神經膠母細胞瘤、子宮內膜癌、黑色素瘤、腎及腎盂癌、膀胱癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、多發性骨髓瘤、食管癌、神經內分泌腫瘤、白血病、淋巴瘤、腦癌、頭頸癌、小腸癌、黑色素瘤及絨毛狀結腸腺瘤。可用本發明之固體醫藥組合物治療之其他疾病揭示於WO2007/084786中，其係全文以引用方式併入本文中。
較佳地，癌症選自由以下組成之群：肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、乳癌、前列腺癌、胰腺癌、結腸直腸癌、神經膠質瘤/神經膠母細胞瘤、神經內分泌腫瘤、頭頸癌及子宮內膜癌。
最後，欲投與之式(I)之治療化合物及具體醫藥組合物之確切劑量取決於多種因素，例如患者之類型、物種、年齡、體重、性別及醫學狀況、欲治療之病況、欲治療病況之嚴重度、投與途徑、患者之腎功能及肝功能、治療之期望持續時間及治療化合物之釋放速率。舉例而言，所需治療劑之量及釋放速率可基於已知活體外或活體內技術來測定，該等技術測定血漿中之具體治療劑濃度在治療效應可接受水平下保持多久。可在標準臨床測試中觀察到所有本發明之醫藥組合物及其固體劑型之使用，例如藥物劑量之已知適應症給出治療化合物之治療有效血液含量。熟練醫師、臨床醫師或獸醫可容易地確定並開具式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽治療、預防病況或製止或阻止病況之進展所需之有效量。達成式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在達成效能之範圍內之濃度之最佳精度需要基於藥物在靶位點之利用度之動力學之方案。此涉及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之分佈、平衡及消除之考慮因素。
使用以單一或分開劑量之量投與宿主之總日劑量，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可以約0.001至1000mg/kg體重/天且更佳1.0至30mg/kg體重/天之劑量來投與。本發明治療方案可包含將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽投與需要該治療之患者，每天以單一或多次劑量投與約10mg至約2000mg、較佳約50mg至約200mg或更佳約60mg至約120mg或最佳約100mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
出於本發明之目的，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可以約60至約120mg/天之治療有效劑量投與有需要之人類患者。總日劑量可以單一或分開劑量投與人類個體。可將本發明之醫藥組合物調配為固體劑型單位，其含有該等量之其約數以構成日劑量。通常，本發明治療方案包含每天以單一或多次劑量向需要該治療之患者投與約60 mg至約120mg之本發明化合物。根據本發明，式(I)化合物係在一週之每天中或在任何七天週期中之連續五天中以每天約60至約120mg之劑量投與有需要之人類患者。在較佳實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係在一週之每天中或在任何七天週期中之連續五天中以每天約100mg之劑量投與。
在一實施例中，本發明提供用於治療癌症之本發明之經碾壓固體醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供本發明之經碾壓固體醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑。
在一實施例中，本發明提供治療癌症之方法，其包含將包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之本發明經碾壓固體組合物投與患有該癌症之患者。
在其他態樣中，本發明進一步提供：
●經碾壓固體醫藥組合物，其包含(a)化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽，(b)相對於總組合物之總重量介於約3重量%至約8重量%範圍內之量之硬脂醯富馬酸鈉及(c)視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑。
●經碾壓固體醫藥組合物，其包含(a)相對於總組合物之總重量介於約20重量%至約22重量%範圍內之量之化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽，(b)相對於總組合物之總重量介於約3重量%至約8重量%範圍內之量之硬脂醯富馬酸鈉及(c)視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑。
應理解，本發明之固體醫藥組合物係指本文所述之任何個別實施例。
本發明之一或多個實施例之細節闡述於上述隨附說明中。儘管可在本發明之實踐或測試中使用彼等與本文所述之方法及材料類似或 等效者，但現在闡述較佳方法及材料。根據說明及申請專利範圍可瞭解本發明之其他特徵、目標及優點。在說明書及隨附申請專利範圍中，除非上下文明確指示其他含義，否則單數形式包含複數個指示物。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與熟習本發明所屬領域技術者通常所理解相同之意義。本說明書中引用之所有專利及出版物皆係以引用方式併入。呈現以下實例以更全面地闡釋本發明之較佳實施例。該等實例絕不應視為限制如隨附申請專利範圍所定義之所揭示專利之範圍。
實例 實例1：錠劑調配物及製程參數
化合物A 50mg(游離鹼)包衣錠劑之組成。
11.089mg化合物A鹽等效於1.000mg化合物A鹼
2用微晶纖維素調整藥物物質之量以使藥物含量<99.5
3在處理期間移除
製備
組合物係藉由稱量化合物A鹽酸鹽及賦形劑來製備。
粒內部分係藉由使用圓筒箱摻合機(轉速15rpm)將微晶纖維素(粒內部分總量之三分之一)、化合物A鹽酸鹽、交聚維酮PVPP XL、膠體二氧化矽/無水膠體二氧化矽(Aerosil 200PH)、硬脂醯富馬酸鈉及微晶纖維素(粒內部分總量之三分之二)乾摻合約15分鐘來製備。使用裝配有1.0mm圓形篩網(轉速200rpm)之Quadro-Comil篩選磨機來篩選混合物。使用圓筒箱摻合機(轉速15rpm)將混合物再次乾摻合約15分鐘。排放混合物並使用Vector碾壓機TFC220按以下製程參數進行壓實：
使用裝配有0.8mm conidur篩網(500rpm)之Quadro-Comil篩選磨機碾磨經壓實條帶。
粒外部分係藉由使用裝配有1.0mm圓形篩網(轉速200rpm)之Quadro-Comil篩選磨機篩選摻合之微晶纖維素、硬脂醯富馬酸鈉、交聚維酮PVPP XL及膠體二氧化矽/無水膠體二氧化矽(Aerosil 200PH)來製備。將經篩分賦形劑直接添加至經碾磨顆粒且使用圓筒箱摻合機(轉速15rpm)乾摻合約15分鐘。以250mg之所需目標錠劑重量使用具有助力沖頭/模具且裝配有9mm圓形雙凸R18工具之B&D PZ-Uno壓錠機壓縮最終摻合物。
將包衣預混物(例如，Opadry)與純化水混合且分散以形成包衣懸浮液。將無包衣錠劑除塵且隨後使用Nicomac Lab30無孔鍋式包衣系統(空氣流速：200-500m3/小時，噴霧階段之入口空氣溫度：60-70℃，冷卻階段之入口空氣溫度：20-30℃，噴霧速率：15-70g/min，噴霧壓力：1.5-2.2巴，具有2個直徑1.2mm之噴嘴，包衣鍋之轉速：1-10rmp)用包衣懸浮液包被。包被無包衣錠劑直至獲得與無包衣錠劑相比約4%之目標重量增加。
製程中控制如下(目標值)：
溶解
實例1之固體醫藥組合物之溶解速率係藉由習用溶解方法(單一pH)來量測。使用單級習用溶解方法(在pH 2之0.01N鹽酸中)。
對於根據USP<711>在pH 2下進行之槳式方法：
總成由以下組成：由玻璃或其他惰性透明材料製成之有蓋容器；馬達及作為攪拌元件之自葉片及桿形成之槳。將容器部分浸沒於任何便捷大小之適宜水浴中或置於加熱夾套中。水浴或加熱夾套允許在測試期間將容器內部之溫度保持在37±0.5℃並保持浴液恆定平穩運動。除了因平穩旋轉攪拌元件所致之運動、攪動或振動以外，總成之各部分(包括總成所處環境)皆不會作出顯著運動、攪動或振動。允許在測試期間觀察試樣及攪拌元件之裝置具有以下尺寸及容量：高度為160mm至210mm且其內徑為98mm至106mm。其側面在頂部有凸緣。可使用配合蓋來減緩蒸發。
桿經定位以使得其軸在任一點離容器之垂直軸不超過2mm且平穩旋轉無顯著擺動。葉片之垂直中心線經過桿之軸以使得葉片底部與桿底部齊平。在測試期間在葉片與容器內部底部之間維持25±2mm之距離。金屬或適宜惰性剛性葉片及桿包含單一實體。可使用適宜兩部可拆設計，前提係總成在測試期間保持牢固嚙合。槳葉片及桿可經適宜惰性包衣包被。容許劑量單位在葉片開始旋轉之前沉降至容器底部。可將非反應性材料之鬆散小件(例如不超過數匝螺旋絲)附接至原本會漂浮的劑量單位。可使用其他經驗證沉降器器件。
將900mL溶解介質(0.01N鹽酸，pH 2.0)置於裝置之容器中，裝配該裝置，將溶解介質平衡至37±0.5℃。將劑型(例如錠劑)置於裝置上，且立即以50±2rpm之速率操作該裝置。在所指定時間間隔時，抽出試樣(1ml)。經由適宜過濾器(例如0.45mm PVDF過濾器)過濾試樣。藉由HPLC或UV檢測實施分析。
在此程序後，實例1之固體醫藥組合物顯示在10分鐘或更短時間內活體外溶解90%或更多之化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽。結果顯示於本文之圖4中。
實例2：錠劑調配物及製程參數
化合物A 50mg(游離鹼)無包衣錠劑之組成。
11.089mg化合物A鹽等效於1.000mg化合物A鹼
2用微晶纖維素調整藥物物質之量以使藥物含量<99.5
3在處理期間移除
製備
組合物係藉由稱量化合物A鹽酸鹽及賦形劑來製備。
粒內部分係藉由使用圓筒箱摻合機(轉速15rpm)將微晶纖維素(粒內部分總量之三分之一)、化合物A鹽酸鹽、交聚維酮PVPP XL、膠體二氧化矽/無水膠體二氧化矽(Aerosil 200PH)、硬脂醯富馬酸鈉及微晶纖維素(粒內部分總量之三分之二)乾摻合約15分鐘來製備。使用裝配有1.0mm圓形篩網(轉速200rpm)之Quadro-Comil篩選磨機來篩選混合物。使用圓筒箱摻合機(轉速15rpm)將混合物再次乾摻合約15分鐘。排放混合物並使用Vector碾壓機TFC220按以下製程參數進行壓實：
使用裝配有0.8mm conidur篩網(500rpm)之Quadro-Comil篩選磨機碾磨經壓實條帶。
粒外部分係藉由使用裝配有1.0mm圓形篩網(轉速200rpm)之Quadro-Comil篩選磨機篩選摻合之微晶纖維素、硬脂醯富馬酸鈉、交聚維酮PVPP XL及膠體二氧化矽/無水膠體二氧化矽(Aerosil 200PH)來製備。將經篩分賦形劑直接添加至經碾磨顆粒且使用圓筒箱摻合機(轉速15rpm)乾摻合約15分鐘。以250mg之所需目標錠劑重量使用具有助力沖頭/模具且裝配有9mm圓形雙凸R18工具之B&D PZ-Uno壓錠機壓縮最終摻合物。
圖2提供照片影像，其展示此實例之固體醫藥組合物對錠劑沖頭之黏沖極小至無。此與先前直接壓縮醫藥組合物對錠劑沖頭之黏沖相比係顯著改良，該先前直接壓縮醫藥組合物包含式(I)化合物鹽酸鹽及潤滑劑植物硬脂酸鎂(相對於總組合物之重量為2重量%)，如圖1中所 示。
實例3：錠劑調配物及製程參數
化合物A 50mg(游離鹼)錠劑之組成。
11.089mg化合物A鹽等效於1.000mg化合物A鹼
2用來自內相之微晶纖維素調整藥物物質之量以使藥物含量99.5%
3在處理期間移除
製備
組合物係藉由稱量化合物A鹽酸鹽及賦形劑來製備。
粒內部分係藉由使用圓筒箱摻合機(轉速15rpm)將微晶纖維素(粒內部分總量之三分之一)、化合物A鹽酸鹽、甘露醇、交聚維酮PVPP XL、膠體二氧化矽/無水膠體二氧化矽(Aerosil 200PH)、硬脂醯富馬酸鈉及微晶纖維素(粒內部分總量之三分之二)乾摻合約15分鐘來製備。使用裝配有1.0mm圓形篩網(轉速200rpm)之Quadro-Comil篩選磨機來篩選混合物。使用圓筒箱摻合機(轉速15rpm)將混合物再次乾摻合約15分鐘。排放混合物並使用Vector碾壓機TFC220按以下製程參數進行壓實：
使用裝配有0.8mm conidur篩網(500rpm)之Quadro-Comil篩選磨機碾磨經壓實條帶。
粒外部分係藉由使用裝配有1.0mm圓形篩網(轉速200rpm)之Quadro-Comil篩選磨機篩選摻合之微晶纖維素、硬脂醯富馬酸鈉、交聚維酮PVPP XL及膠體二氧化矽/無水膠體二氧化矽(Aerosil 200PH)來製備。將經篩分賦形劑直接添加至經碾磨顆粒且使用圓筒箱摻合機 (轉速15rpm)乾摻合約15分鐘。以250mg之所需目標錠劑重量使用具有助力沖頭/模具且裝配有9mm圓形雙凸R18工具之B&D PZ-Uno壓錠機壓縮最終摻合物。
將包衣預混物(例如，Opadry)與純化水混合且分散以形成包衣懸浮液。將無包衣錠劑除塵且隨後使用Nicomac Lab30無孔鍋式包衣系統(空氣流速：200-500m3/小時，噴霧階段之入口空氣溫度：60-70℃，冷卻階段之入口空氣溫度：20-30℃，噴霧速率：15-70g/min，噴霧壓力：1.5-2.2巴，具有2個直徑1.2mm之噴嘴，包衣鍋之轉速：1-10rmp)用包衣懸浮液包被。包被無包衣錠劑直至獲得與無包衣錠劑相比約4%之目標重量增加。
製程中控制如下(目標值)：
溶解
在上文實例1中所述之溶解程序後，實例3之固體醫藥組合物顯示在30分鐘或更短時間內活體外溶解90%或更多之化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽。結果顯示於本文之圖5中。
實例4：錠劑調配物及製程參數
化合物A 50mg(游離鹼)無包衣錠劑之組成。
11.089mg化合物A鹽等效於1.000mg化合物A鹼
2用來自內相之微晶纖維素調整藥物物質之量以使藥物含量99.5%
3在處理期間移除
製備
組合物係藉由稱量化合物A鹽酸鹽及賦形劑來製備。
粒內部分係藉由使用圓筒箱摻合機(轉速15rpm)將微晶纖維素(粒內部分總量之三分之一)、化合物A鹽酸鹽、甘露醇、交聚維酮PVPP XL、膠體二氧化矽/無水膠體二氧化矽(Aerosil 200PH)、硬脂醯富馬酸鈉及微晶纖維素(粒內部分總量之三分之二)乾摻合約15分鐘來製 備。使用裝配有1.0mm圓形篩網(轉速200rpm)之Quadro-Comil篩選磨機來篩選混合物。使用圓筒箱摻合機(轉速15rpm)將混合物再次乾摻合約15分鐘。排放混合物並使用Vector碾壓機TFC220按以下製程參數進行壓實：
使用裝配有0.8mm conidur篩網(500rpm)之Quadro-Comil篩選磨機碾磨經壓實條帶。
粒外部分係藉由使用裝配有1.0mm圓形篩網(轉速200rpm)之Quadro-Comil篩選磨機篩選摻合之微晶纖維素、硬脂醯富馬酸鈉、交聚維酮PVPP XL及膠體二氧化矽/無水膠體二氧化矽(Aerosil 200PH)來製備。將經篩分賦形劑直接添加至經碾磨顆粒且使用圓筒箱摻合機(轉速15rpm)乾摻合約15分鐘。以250mg之所需目標錠劑重量使用具有助力沖頭/模具且裝配有9mm圓形雙凸R18工具之B&D PZ-Uno壓錠機壓縮最終摻合物。
圖3提供照片影像，其展示此實例之固體醫藥組合物對錠劑沖頭之黏沖極小至無。此與先前直接壓縮醫藥組合物對錠劑沖頭之黏沖相比係顯著改良，該先前直接壓縮醫藥組合物包含式(I)化合物鹽酸鹽及潤滑劑植物硬脂酸鎂(相對於總組合物之重量為2重量%)，如圖1中所示。

Claims (16)

  1. 一種經碾壓固體醫藥組合物，其包含(a)化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽，(b)硬脂醯富馬酸鈉，及(c)視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑。
  2. 如請求項1之經碾壓固體醫藥組合物，其中該化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽係以相對於總組合物之總重量介於約15重量%至60重量%範圍內之量存在。
  3. 如請求項1之經碾壓固體醫藥組合物，其中硬脂醯富馬酸鈉係以相對於該總組合物之該總重量介於約3重量%至8重量%範圍內之量存在。
  4. 如請求項1之經碾壓固體醫藥組合物，其中該醫藥組合物含有複數個具有內相及外相之顆粒，且其中該等顆粒之該內相及外相二者皆包括硬脂醯富馬酸鈉。
  5. 如請求項1之經碾壓固體醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含至少一種選自稀釋劑、崩解劑、助流劑或其組合之醫藥上可接受之其他載劑。
  6. 如請求項1之經碾壓固體醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含至少一種選自以下之醫藥上可接受之其他載劑：以佔該組合物約40重量%至約70重量%之量存在之稀釋劑、以佔該組合物約2重量%至約15重量%之量存在之崩解劑、以佔該組合物約0.1重量%至約4重量%之量存在之助流劑或其組合。
  7. 如請求項5之經碾壓固體醫藥組合物，其中該稀釋劑選自微晶纖維素、甘露醇或其組合。
  8. 如請求項5之經碾壓固體醫藥組合物，其中該崩解劑係交聚維酮。
  9. 如請求項5之經碾壓固體醫藥組合物，其中該助流劑係膠體二氧化矽。
  10. 如請求項1之經碾壓固體醫藥組合物，其中該醫藥組合物顯示在30分鐘或更短時間內活體外溶解90%或更多之該化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 如請求項1之經碾壓固體醫藥組合物，其中該固體醫藥組合物呈錠劑形式。
  12. 如請求項1之經碾壓固體醫藥組合物，其用於治療癌症。
  13. 一種如請求項1至11中任一項之經碾壓固體醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑。
  14. 如請求項13之用途，其中該癌症選自由以下組成之群：肺癌、乳癌、前列腺癌、胰腺癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肝及肝內膽管癌、肝細胞癌、胃癌、神經膠質瘤/神經膠母細胞瘤、子宮內膜癌、黑色素瘤、腎及腎盂癌、膀胱癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、多發性骨髓瘤、食管癌、神經內分泌腫瘤、白血病、淋巴瘤、腦癌、頭頸癌、小腸癌、黑色素瘤及絨毛狀結腸腺瘤。
  15. 一種製造如請求項1之固體醫藥組合物之方法，其包含以下步驟：將該化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其醫藥上可接受之鹽與硬脂醯富馬酸鈉及視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑一起碾壓，碾磨經壓實材料以形成複數個顆粒，及摻合該等顆粒與硬脂醯富馬酸鈉及視情況至少一種醫藥上可接受之其他載劑，及視情況將最終摻合物壓縮成錠 劑。
  16. 如請求項15之方法，其進一步包含將該等顆粒壓縮成錠劑之步驟。
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