HK40017242A

HK40017242A - 包含5-氯-n4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-n2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2，4-二胺的药物制剂

Info

Publication number: HK40017242A
Application number: HK62020007129.3A
Authority: HK
Inventors: 当特尔·S·费韦斯; 萨米尔·德赛; 普拉迪普·K·夏尔马; L·W·罗扎马斯; 杰夫·威廉姆森; 达尼卡·卡特赖特; 帕拉格·韦德
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date: 2017-03-08
Filing date: 2018-03-06
Publication date: 2020-09-18

Description

包含5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4- [4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺的药物制剂

本申请要求美国临时申请号62/468,696(提交日期为2017年3月8日)、62/491,179(提交日期为2017年4月27日)和62/569,954(提交日期2017年10月9日)的优先权，这些申请的内容均通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及包含5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(也称为“AP26113”和“布加替尼(brigatinib)”)作为活性药物成分的药物组合物。具体而言，本发明涉及包含该药物组合物的片剂和制备该片剂的方法。本发明进一步涉及该药物制剂的治疗用途。

发明背景

布加替尼的化学式为C₂₉H₃₉ClN₇O₂P，其对应的式量为584.09g/mol。它的化学结构如下所示。

布加替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)和其他疾病。它是ALK(间变性淋巴瘤激酶)的强效抑制剂，且处于临床开发中以用于治疗ALK导致的NSCLC的成人患者。克唑替尼是一种FDA批准用于ALK阳性NSCLC一线治疗的药物，但正如Shaw等人,New Eng.J.Med.370:1 189-97,2014中所述，“尽管最初对克唑替尼有反应，但大部分患者因耐药性的产生而在12个月内复发”。因此，布加替尼对患有ALK阳性癌症的癌症患者而言是一种新的有效疗法。

布加替尼还可潜在地用于治疗涉及其中ALK或其他蛋白激酶被布加替尼抑制的其他疾病或病症。WO 2009/143389中公开了此类激酶及其相关疾病或病症。

WO 2009/143389中公开了布加替尼，该专利通过引用并入本文。WO2009/143389的实施例122描述了布加替尼的合成，并指出该产品是以类白色固体的形式获得的。WO 2016/065028中描述了布加替尼的几种多晶态形式，该专利通过引用并入本文。

为了将布加替尼的治疗益处递送给有此需要的患者，需要将布加替尼配制成药物组合物，特别是适合口服施用的固体剂型。在确定包含布加替尼的优化药物组合物方面的困难包括：需要确保活性成分和赋形剂的化学和物理稳定性、掺混的药物组合物的均匀性、固体剂型的硬度和强度，以及有效溶出度和生物利用度特性。

发明内容

本发明提供了一种药物组合物，该组合物包含：

(i)约10wt％至约40wt％的5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(布加替尼)；

(ⅱ)约20wt％至约50wt％的乳糖一水合物；和

(iii)约15wt％至约50wt％的微晶纤维素。

本发明进一步提供了一种药物组合物，该组合物包含：

(i)约10wt％至约40wt％的5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(布加替尼)；和

(ⅱ)约0.2wt％至约5wt％的疏水胶体二氧化硅。

本发明进一步提供了一种药物组合物，该组合物包含：

(ⅱ)约0.5wt％至约5wt％的羟基乙酸淀粉钠。

本发明提供了一种药物组合物，该组合物包含：

(i)约10wt％至约40wt％的5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(布加替尼)或其药学上可接受的盐；

(ⅱ)约20wt％至约50wt％的乳糖一水合物；和

(iii)约15wt％至约50wt％的微晶纤维素。

本发明进一步提供了一种药物组合物，该组合物包含：

(i)约10wt％至约40wt％的5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(布加替尼)或其药学上可接受的盐；和

(ⅱ)约0.2wt％至约5wt％的疏水胶体二氧化硅。

本发明进一步提供了一种药物组合物，该组合物包含：

(ⅱ)约0.5wt％至约5wt％的羟基乙酸淀粉钠。

本发明还提供了上文限定的药物组合物的固体口服剂型，特别是片剂。片剂可包含含有本发明药物组合物的片芯，其中片芯具有包衣，例如以使片剂更容易吞咽并增强片剂的视觉外观。发现本发明的片剂核和包衣片同时表现出优异的物理稳定性、高片剂硬度和高片芯强度、快速溶出和高生物利用度等期望特征。

本发明进一步提供了制备包含布加替尼的片剂的方法，其中该方法包括以下步骤：

(i)将布加替尼与乳糖一水合物、微晶纤维素、疏水胶体二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁中的一种或多种掺混在一起，以便获得根据本发明的第一、第二或第三方面中任一者的药物组合物；和

(ⅱ)压制掺混的药物组合物以形成片芯。

(i)将布加替尼或其药学上可接受的盐与乳糖一水合物、微晶纤维素、疏水胶体二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁中的一种或多种掺混在一起，以便获得根据本发明的第一、第二或第三方面中任一者的药物组合物；和

(ii)压制掺混的药物组合物以形成片芯。

该方法可以任选地进一步包括用包衣包覆片芯，所述包衣可以选自聚合物包衣，例如多糖、PVA(聚乙烯醇)和丙烯酸酯类。本发明的含布加替尼的组合物的进一步的优势在于，它们可以按照本发明的方法用于制造含布加替尼的片芯，而不存在不可接受的缺陷频率。

本发明进一步提供了治疗对ALK(例如非小细胞肺癌)的抑制有反应的疾病或病症的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者施用如本文所述的药物组合物。

本发明进一步提供了如本文所述的药物组合物，其用于治疗对ALK(例如非小细胞肺癌)的抑制有反应的疾病或病症的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者施用所述药物组合物。

附图说明

图1示出了使用布加替尼和胶体二氧化硅的代表性共处理工艺。

具体实施方式

已经发现包含布加替尼的药物制剂对所用赋形剂的选择具有特别高的敏感性。经申请人的广泛研究后，已发现布加替尼原料药的稳定性以及制造具有高水平的强度和硬度的含布加替尼的片剂的能力，严重依赖于所选择的赋形剂。即使已经鉴定出合适的赋形剂，也发现布加替尼具有相对差的压实性质，因此如果需要避免内聚力和脆碎度不良的问题，包含布加替尼的药物组合物的可压性窗口相对较窄。发明人还发现，由于布加替尼具有特别高的内聚力，因此需要特定的药物配方和制造方法来获得最佳性能。

为了解决这些问题，申请人已经开发出包含布加替尼的优化药物组合物。

如本文中所用，术语“药物组合物”是指适合施用于人或其他哺乳动物受试者的包含指定量的活性药物成分和一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物。本发明的药物组合物优选是干组合物，其中组合物的组分以微粒(例如粉末或颗粒)形式存在。通常将组合物的组分适当地掺混以形成基本上均匀的组合物。本文所确定的赋形剂适宜地符合美国药典、国家处方集、欧洲药典和日本药典中的一个或多个中所列出的药品质量规范。

如本文中所用，术语“赋形剂”是指除活性药物成分以外的药学上可接受的成分，其用于配制给患者施用的活性药物成分。制药行业中常用于制备固体剂型的赋形剂类别包括填充剂、黏合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂和防腐剂。每个类别中赋形剂的选择、它们的量和它们与活性药物成分的相容程度，产生了具有各种不同性质的极其广泛的可能配方。

在第一方面，本发明提供了一种药物组合物，该组合物包含：

(ⅱ)约20wt％至约50wt％的乳糖一水合物；和

(iii)约15wt％至约50wt％的微晶纤维素。

(ⅱ)约20wt％至约50wt％的乳糖一水合物；和

(iii)约15wt％至约50wt％的微晶纤维素。

乳糖一水合物和微晶纤维素在本发明的药物组合物中用作填充剂，并且已经发现与本领域中可获得的其他填充剂相比，使用乳糖一水合物和微晶纤维素作为填充剂(单独和组合)会导致活性成分布加替尼的稳定性增加。

本发明的第一方面的药物组合物优选包含一种或多种助流剂。更优选地，本发明的第一方面的药物组合物包含疏水胶体二氧化硅。还更优选地，本发明的第一方面的药物组合物包含约0.2wt％至约3wt％的疏水胶体二氧化硅。可将疏水胶体二氧化硅用作助流剂，以解决由组合物中布加替尼的内聚力引起的问题。为了有效地提高布加替尼颗粒的流动性，疏水胶体二氧化硅优选在布加替尼颗粒的表面形成黏附包衣，从而使布加替尼表面具有内聚力较小或黏性较小的外表面，这种外表面有利于包含布加替尼颗粒的均匀掺混组合物的形成，并且防止由于药物组合物在通过压制形成片芯的过程中黏附在模具壁上引起的制造问题。“黏附包衣”是黏附于布加替尼颗粒并且至少部分覆盖布加替尼颗粒表面的包衣。如本文中所述的将布加替尼原料药和疏水胶体二氧化硅组合在一起的优化方法可以用于进一步提高本发明的组合物的性能。

本发明的第一方面的药物组合物优选包含一种或多种崩解剂。崩解剂是摄入后与消化道中的水分接触后膨胀，从而促进片剂崩解和活性成分布加替尼释放的物质。优选的崩解剂为A型羟基乙酸淀粉钠。优选地，A型羟基乙酸淀粉钠以药物组合物的约0.5wt％至约5wt％的量存在。已经发现与本领域中可获得的其他崩解剂相比，使用A型羟基乙酸淀粉钠作为崩解剂可以改善活性成分布加替尼的稳定性。

在第二方面，本发明提供了一种药物组合物，该组合物包含：

(ⅱ)约0.2wt％至约3wt％的疏水胶体二氧化硅。

根据本发明的第二方面，疏水胶体二氧化硅优选地在布加替尼颗粒的表面上形成黏附包衣。如本文中所述的将布加替尼原料药和疏水胶体二氧化硅组合在一起的优化方法可以用于进一步提高本发明的组合物的性能。

本发明的第二方面的药物组合物优选包含一种或多种填充剂。更优选地，本发明的第二方面的药物组合物包含乳糖一水合物和微晶纤维素中的一种或多种。还更优选地，本发明的第二方面的药物组合物包含约20wt％至约50wt％的乳糖一水合物和约15wt％至约50wt％的微晶纤维素。

本发明的第二方面的药物组合物优选包含一种或多种崩解剂。更优选地，本发明的第二方面的药物组合物包含A型羟基乙酸淀粉钠。还更优选地，本发明的第二方面的药物组合物包含约0.5wt％至约5wt％的A型羟基乙酸淀粉钠。

在第三方面，本发明提供了一种药物组合物，该组合物包含：

(ⅱ)约0.5wt％至约5wt％的A型羟基乙酸淀粉钠。

已经发现与本领域中可获得的其他崩解剂相比，使用A型羟基乙酸淀粉钠作为崩解剂可以改善活性成分布加替尼的稳定性。

本发明的第三方面的药物组合物优选包含一种或多种填充剂。更优选地，本发明的第三方面的药物组合物包含乳糖一水合物和微晶纤维素中的一种或多种。还更优选地，本发明的第三方面的药物组合物包含约20wt％至约50wt％的乳糖一水合物和约15wt％至约50wt％的微晶纤维素。

本发明的第三方面的药物组合物优选包含一种或多种助流剂。更优选地，本发明的第三方面的药物组合物包含疏水胶体二氧化硅。还更优选地，本发明的第三方面的药物组合物包含约0.2wt％至约3wt％的疏水胶体二氧化硅，其中疏水胶体二氧化硅优选在布加替尼颗粒的表面上形成黏附包衣。本文中所述的将布加替尼原料药和疏水胶体二氧化硅组合在一起的优化方法可以用于进一步提高本发明的组合物的性能。

本发明的药物组合物优选包含布加替尼或其药学上可接受的盐，其优化量为约12wt％至约35wt％，更优选为约15wt％至约30wt％，并且最优选为约18wt％至约25wt％，以药物组合物的总重量计。已经发现，将布加替尼以这些优化量与特别选择的本文所确定的赋形剂一起使用，为含布加替尼的组合物的脆碎度问题提供了有效的解决方案。

本发明的药物组合物优选包含乳糖一水合物，其优化量为约25wt％至约45wt％，更优选约30wt％至约40wt％，并且最优选约32wt％至约38wt％，以药物组合物的总重量计。

本发明的药物组合物优选包含微晶纤维素，其优化量为约20wt％至约45wt％，更优选约25wt％至约40wt％，更优选约30wt％至约40wt％，并且最优选约32wt％至38wt％，以药物组合物的总重量计。

本发明的药物组合物优选包含疏水胶体二氧化硅，其优化量为约0.4wt％至约2wt％，更优选为约0.6wt％至约1.5wt％，并且最优选为约0.8wt％至约1.2wt％。如上所述，疏水胶体二氧化硅优选在布加替尼颗粒的表面上形成黏附包衣。例如在加入本发明的药物组合物的其他组分之前，可以通过将布加替尼颗粒与疏水胶体二氧化硅掺混来获得具有疏水胶体二氧化硅黏附包衣的布加替尼颗粒。

具有疏水胶体二氧化硅黏附包衣的布加替尼颗粒优选通过如下方法获得：将布加替尼和疏水胶体二氧化硅掺混在一起，并使布加替尼和疏水胶体二氧化硅的掺混混合物通过筛网尺寸范围为400-800μm的筛磨机。优选使布加替尼和疏水胶体二氧化硅的混合物通过筛磨机数次，优选2至50次，或5至20次，例如10次，以便获得疏水胶体二氧化硅在布加替尼表面上的优化分布并且使布加替尼在本发明的组合物中具有优化的流动性和分散性。

本发明的药物组合物优选包含A型羟基乙酸淀粉钠，其优化量为约1wt％至约5wt％，更优选为约1.5wt％至约4.5wt％，并且更优选为约2wt％至约4wt％。

为了增强包含所述药物组合物的固体剂型(特别是片剂)的可制造性，本发明的第一方面的组合物优选进一步包含一种或多种润滑剂。润滑剂的使用防止药物组合物在片芯的压制和弹出期间粘附到模具壁上。优选的润滑剂为硬脂酸镁。硬脂酸镁的合适存在量为约0.2wt％至约3wt％，例如约0.5wt％至约2.5wt％，约0.8wt％至约2wt％或约1wt％至约1.8wt％。

布加替尼可以为游离碱形式或布加替尼的药学上可接受的盐的形式。如本文中所用，术语“药学上可接受的盐”是指这样的盐，其在合理的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且符合合理的受益/风险比的那些盐。胺类的药学上可接受的盐类是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐类，该文献通过引用并入本文。布加替尼的盐可以在布加替尼分离与纯化过程中原位制备，或通过使布加替尼游离碱与合适的酸反应单独制备。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是利用无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸形成或利用有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成，或通过使用本领域中使用的其它方法如离子交换法形成的氨基的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、枸橼酸盐、环戊丙酸盐、双葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐(hernisulfate)、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘基磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。

优选地，布加替尼为游离碱形式。本文中提及的5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺或布加替尼应被视为意指布加替尼的游离碱形式，除非另有规定。

根据本发明的优选的药物组合物包含：

(ⅱ)约20wt％至约50wt％的乳糖一水合物；

(iii)约15wt％至约50wt％的微晶纤维素；

(iv)约0.5wt％至约5wt％的A型羟基乙酸淀粉钠；

(v)约0.2wt％至约2wt％的疏水胶体二氧化硅；

(vi)约0.2wt％至约3wt％的硬脂酸镁。

在一些实施方案中，所述组合物完全由组分(i)-(vi)组成。

根据本发明的进一步优选的药物组合物包含：

(i)约12wt％至约35wt％的5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(布加替尼)；

(ⅱ)约25wt％至约45wt％的乳糖一水合物；

(iii)约20wt％至约45wt％的微晶纤维素；

(iv)约1wt％至约5wt％的A型羟基乙酸淀粉钠；

(v)约0.4wt％至约1.8wt％的疏水胶体二氧化硅；

(vi)约0.5wt％至约2.5wt％的硬脂酸镁。

在一些实施方案中，所述组合物完全由组分(i)-(vi)组成。

根据本发明的进一步优选的药物组合物包含：

(i)约15wt％至约30wt％的5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(布加替尼)；

(ⅱ)约30wt％至约40wt％的乳糖一水合物；

(iii)约25wt％至约40wt％的微晶纤维素；

(iv)约1.5wt％至约4.5wt％的A型羟基乙酸淀粉钠；

(v)约0.6wt％至约1.5wt％的疏水胶体二氧化硅；

(vi)约0.8wt％至约2wt％的硬脂酸镁。

在一些实施方案中，所述组合物完全由组分(i)-(vi)组成。

根据本发明的进一步优选的药物组合物包含：

(i)约18wt％至约25wt％的5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(布加替尼)；

(ⅱ)约32wt％至约38wt％的乳糖一水合物；

(iii)约30wt％至约38wt％的微晶纤维素；

(iv)约2wt％至约4wt％的A型羟基乙酸淀粉钠；

(v)约0.8wt％至约1.2wt％的疏水胶体二氧化硅；

(vi)约1wt％至约1.8wt％的硬脂酸镁。

在一些实施方案中，所述组合物完全由组分(i)-(vi)组成。

根据本发明的特别优选的药物组合物包含：

(i)约20wt％的5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(布加替尼)；

(ⅱ)约37wt％至约38wt％的乳糖一水合物；

(iii)约37wt％至约38wt％的微晶纤维素；

(iv)约3wt％的A型羟基乙酸淀粉钠；

(v)约1wt％的疏水胶体二氧化硅；

(vi)约1.25wt％的硬脂酸镁。

本发明提供了用于制备布加替尼固体口服剂型的优化的含布加替尼的药物组合物，并且应当理解，除了上文特别指明的那些赋形剂之外，另外的赋形剂的掺入可能会对组合物的性质产生不良影响，例如就布加替尼原料药的稳定性或包含本发明药物组合物的固体口服剂型的可制造性而言。因此，除了上文特别指明的那些赋形剂之外，任何另外的赋形剂的量优选小于药物组合物的约10wt％，更优选小于该组合物的约5wt％，更优选小于该组合物的约2wt％，更优选小于该组合物的约1wt％，并且最优选小于该组合物的约0.5wt％。最佳情况下，本发明的药物组合物可以仅由上文特别指明的那些赋形剂按照指定比例组成。优选地，本发明的药物组合物不包含磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠或十二烷基硫酸钠。

如WO 2016/065028中详细描述的，布加替尼可以以命名为A型至K型的许多多晶态形式存在。在本发明的药物组合物中，布加替尼优选包含布加替尼A型。例如，本发明的组合物可以包含至少约50wt％的布加替尼A型，以布加替尼的总量计。在一些实施方案中，布加替尼可以包含至少约60wt％的布加替尼A型，以布加替尼的总量计。在一些实施方案中，布加替尼可以包含至少约70wt％的布加替尼A型。在一些实施方案中，布加替尼可以包含至少约80wt％的布加替尼A型。在一些实施方案中，布加替尼可以包含至少约90wt％的布加替尼A型。在一些实施方案中，布加替尼可以包含至少约95wt％的布加替尼A型。在一些实施方案中，布加替尼可以包含至少约98wt％的布加替尼A型。在一些实施方案中，布加替尼可以包含至少约99wt％的布加替尼A型。在适当的情况下，布加替尼可以完全由布加替尼A型组成。

布加替尼A型是无水的且无吸湿性，不会经由溶剂介导或固体-固体的转化或通过暴露于高温、高湿、机械压力或研磨而转化为其他多晶态形式。已通过NMR光谱学、质谱学、X-射线粉末衍射和单晶X-射线晶体学的组合，明确无误地确立了布加替尼A晶型的化学和晶体结构。通过元素分析和FT-IR光谱学提供了验证性数据。本发明的药物组合物特别适合用于配制布加替尼A晶型,因为A晶型具有特别高的内聚力，这往往是由于A型的颗粒具有板状的形态。

在包括每个实施方案的整个说明书中，药物组合物的总重量％为约100％(不包括包衣)。

当术语“约”与数值或范围结合使用时，它通过扩展这一个或多个数值的上下边界来改变该数值或范围。一般而言，术语“约”在本文中用于按10％、5％或1％的方差在陈述的值上下改变该数值。在一些实施方案中，术语“约”用于按10％的方差在陈述的值上下改变该数值。在一些实施方案中，术语“约”用于按5％的方差在陈述的值上下改变该数值。在一些实施方案中，术语“约”用于按1％的方差在陈述的值上下改变该数值。

根据本发明，布加替尼粒度可以被控制，以优化包含本发明药物组合物的固体口服剂型的性质。已经发现，当布加替尼具有在约5至约25μm，优选约6至约25μm，优选约8至约22μm，更优选约10至约20μm的范围内的D₅₀粒度时，包含所述药物组合物的片芯硬度增大并且脆碎度降低。

布加替尼颗粒的D₁₀粒度优选为至少0.5μm，更优选为至少1μm，更优选为至少1.5μm，更优选为至少约2μm，更优选为至少约2.5μm，但不大于约8.0μm。

布加替尼颗粒的D₉₀粒度优选不大于约90μm，更优选不大于约60μm，更优选不大于约55μm，更优选不大于约50μm，更优选不大于约45μm。

更具体地，已经发现当布加替尼具有以下粒度时，布加替尼流动性得到改善，因此掺混的药物组合物的均匀性增加，包含所述药物组合物的片芯硬度增大并且脆碎度降低：

(a)在5至25μm，优选6至15μm，更优选8至10μm的范围内的D₅₀粒度；和/或

(b)至少1μm，更优选至少1.5μm，更优选至少1.8μm，例如至少2μm或至少2.5μm的D₁₀粒度；和/或

(c)不大于40μm，更优选不大于35μm，更优选不大于30μm，更优选不大于25μm的D₉₀粒度。

在更优选的实施方案中，布加替尼具有在6至15μm范围内的D₅₀粒度、至少1.5μm的D₁₀粒度，不大于30μm的D₉₀粒度。

在特别优选的实施方案中，布加替尼具有在8至10μm范围内的D₅₀粒度、至少1.8μm的D₁₀粒度、不大于25μm的D₉₀粒度。

如本文所用的术语“粒度”是指等效球直径(esd)，即与给定颗粒具有相同体积的球体的直径。如本文中所用的术语“D₅₀”和“D₅₀粒度”指的是指基于体积的中值粒径，即发现按体积计约50％的颗粒群体的直径低于该直径。如本文中所用的术语“D₁₀”和“D₁₀粒度”指的是基于第10百分位体积的中值粒径，即发现按体积计约10％的颗粒群体的直径低于该直径。如本文中所用的术语“D₉₀”和“D₉₀粒度”指的是基于第90百分位体积的中值粒径，即发现按体积计约90％的颗粒群体的直径低于该直径。

如本文中报告的粒径和粒度分布可以通过常规激光衍射技术测定。激光衍射依赖于这一原理：粒子将以随粒子大小而变化的角度散射光，并且粒子的集合体将产生通过强度和角度定义的散射光图案，该散射光图案可以与粒度分布相关。许多激光衍射仪器可从市场上获取，用于快速可靠地测定粒度分布。除非另有说明，如本文中指定或报告的粒度分布测量均是使用Beckman Coulter LS 13 320激光衍射粒度分析仪测量的。

本发明的药物组合物优选在约25℃和约60％相对湿度下稳定储存至少6个月，其中储存稳定性可以定义为按照HPLC所测定的，形成的布加替尼相关杂质以布加替尼的初始量计不超过约2重量％，优选不超过1重量％。优选地，本发明的药物组合物在约40℃和约75％相对湿度下稳定储存至少8周，和/或在约60℃和环境湿度下稳定储存至少8周。

本发明的药物组合物优选为固体口服剂型。口服固体剂型包括片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂。优选地，固体口服剂型是片剂。

在第四方面，本发明提供了包含片芯的片剂，所述片芯包含如上文所限定的药物组合物和任选的包衣或者由如上文所限定的药物组合物和任选的包衣组成。

合适的包衣可以选自聚合物包衣和糖包衣。通常施加包衣，以使重量增加约0.5wt％至约10wt％，优选约1wt％至约8wt％，优选约2wt％至约5wt％，以片芯的100wt％计。一般情况下，包衣厚度在约20至约100μm的范围内。包衣可以包含一种或多种添加剂以增强片剂的性质或促进包衣过程，所述的一种或多种添加剂例如颜料、增塑剂和表面活性剂。

可以用作根据本发明的片剂的包衣的聚合物的实例，包括纤维素衍生物如纤维素醚、丙烯酸聚合物和共聚物、甲基丙烯酸聚合物和共聚物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇。合适的包衣聚合物的实例包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、共聚维酮、羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMC AS)和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)。优选的包衣聚合物为PVA，例如Colorcon以“欧巴代”品牌销售的PVA基包衣。

片剂和任何包衣优选被选择为使得布加替尼原料药在片剂被患者摄入后立即释放。如本文中所用，术语“立即释放”具有其在本领域中的常规含义。例如，立即释放型组合物通常使大部分治疗化合物快速释放，例如在口服摄入后一定时间例如30分钟内释放至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％的布加替尼原料药。

本发明的片剂可合适地包含一种或多种识别标记。例如，片剂可以浮刻或凹刻有识别标记，或者识别标记可以印刷在片剂的表面上。

本发明的片剂可以适当地包含约5mg至约500mg布加替尼，优选约10mg至约250mg布加替尼，并且更优选约20mg至约200mg布加替尼。例如，本发明的片剂可以包含约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg或约200mg布加替尼。在优选的实施方案中，本发明的片剂可以包含约30mg布加替尼。在另一个优选的实施方案中，本发明的片剂可以包含约60mg布加替尼。在另一个优选的实施方案中，本发明的片剂可以包含约90mg布加替尼。在另一个优选的实施方案中，本发明的片剂可以包含约180mg布加替尼。布加替尼的加载量可以小于片芯的约30wt％，优选小于片芯的约25wt％。在一些实施方案中，布加替尼的的加载量可以为片芯的约20wt％。在优选的实施方案中，本发明的片剂可以以布加替尼在片芯中的约20wt％加载量包含约30mg、约90mg或约180mg布加替尼。当布加替尼为药学上可接受的盐的形式时，上述药物加载量以布加替尼游离碱的量计，并且未考虑用于形成盐的酸的重量。

片剂可以是圆形或菱形的。对于包含较高剂量的布加替尼(例如约90mg或约180mg布加替尼，布加替尼加载量为约20wt％)的片剂，优选菱形片剂，因为菱形片剂可能更容易被患者吞下。

在第五方面，本发明提供了制备包含布加替尼的片剂的方法，其中该方法包括以下步骤：

(ⅱ)压制掺混的药物组合物以形成片芯。

令人惊讶地发现，本发明的药物组合物可以供应给直接压制工艺，以得到符合期望强度、硬度和含量均匀性规范的片剂，而不需要常规湿法或干法制粒步骤或湿法研磨。因此，根据本发明，上文限定的方法优选不包括湿法制粒、干法制粒和湿法研磨中的至少一种。更优选地，本发明的方法不包括湿法制粒、干法制粒和湿法研磨中的任何一种。

步骤(i)中的布加替尼优选为游离碱形式。

在优选的实施方案中，本发明的方法的步骤(i)包括以下步骤：

(ia)将布加替尼和疏水胶体二氧化硅掺混在一起，并使布加替尼和疏水胶体二氧化硅的掺混混合物通过筛网尺寸范围为约400至约800μm的筛磨机。

优选使布加替尼和疏水胶体二氧化硅的混合物通过筛分研磨机数次，优选2至50次，更优选5至20次，例如10次。

已经发现，根据本发明方法的布加替尼和疏水胶体二氧化硅的混合物的反复筛分是疏水胶体二氧化硅在布加替尼颗粒表面上有效分布的关键因素。与将活性药物成分和赋形剂掺混的常规方法相比，具有通过本发明的反复筛分方法形成的疏水胶体二氧化硅黏附包衣的布加替尼颗粒具有显著减少的布加替尼颗粒聚集。因此，本发明的方法使掺混的药物组合物具有增加的均匀性以及增加的片芯硬度和下降的片芯脆碎度。

当用具有以下粒度的布加替尼执行步骤(i)/(ia)时，这些性质有了进一步的改善：

为了得到D₁₀、D₅₀和D₉₀值在上文列出的优选范围内的布加替尼，发明人已经开发出新的结晶工艺。在优选的实施方案中，步骤(i)/(ia)中使用的布加替尼是通过如下方法制备的：在70-90℃下制备布加替尼在1-丙醇和乙酸乙酯的混合物中的溶液；加入布加替尼的晶种；将混合物以10-20℃/小时的速度冷却至0±5℃，保持最多30小时；接着从结晶母液中分离出布加替尼晶体。

1-丙醇和乙酸乙酯是按5:1至1:1的体积比，例如4:1至2:1，优选约3:1适当地使用的。

布加替尼晶种优选以0.001wt％至0.01wt％的量使用，以溶液中的布加替尼量计。布加替尼晶种可以为布加替尼多晶态形式A的晶体。

溶液中每存在1重量份布加替尼，1-丙醇和乙酸乙酯的混合物适宜地以2至10重量份、更优选3至7重量份、更优选4至6重量份，例如5重量份的量使用。

(ib)将来自步骤(ia)的混合物与乳糖一水合物、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁中的一种或多种掺混在一起。

该药物组合物可以在步骤(ii)中使用旋转压片机压制以形成片芯。旋转压片机配有适合所需片剂大小的工具，并且片剂模具和/或压片机可以浮刻或凹刻有合适的识别标记。适当地选择压制参数，以便获得硬度在10kg-力至20kg-力范围内的片剂。

根据本发明的方法制备的片剂可以适当地包含约5mg至约500mg布加替尼，优选约10mg至约250mg布加替尼，并且更优选约20mg至约200mg布加替尼。例如，本发明的片剂可以包含约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg或约200mg布加替尼。在优选的实施方案中，根据本发明制备的片剂可以包含约30mg布加替尼。在另一个优选的实施方案中，根据本发明制备的片剂可以包含约60mg布加替尼。在另一个优选的实施方案中，根据本发明制备的片剂可以包含约90mg布加替尼。在另一个优选的实施方案中，根据本发明制备的片剂可以包含约180mg布加替尼。布加替尼的加载量可以小于片芯的约30wt％，优选小于约25wt％。在一些实施方案中，布加替尼的的加载量可以为片芯的约20wt％。在优选的实施方案中，本发明的片剂可以以布加替尼在片芯中的约20wt％加载量包含约30mg、约90mg或约180mg布加替尼。当布加替尼为药学上可接受的盐的形式时，上述药物加载量以布加替尼游离碱的量计，并且未考虑用于形成盐的酸的重量。

本发明的方法可以任选地进一步包括以下步骤：

(iii)为片芯提供聚合物包衣。

合适的聚合物包衣类型在上文有定义。聚合物包衣适宜地以有效地实现干重增加约0.5wt％至约10wt％，优选约1wt％至约8wt％，优选约2wt％至约5wt％的量提供，以片芯的约100wt％计。

步骤(iii)中片剂的包衣通常在多孔旋转包衣锅内以分批工艺进行。随着片芯床不断摇动，包衣聚合物和任何添加剂的液体溶液或混悬液被喷在片芯上。通过片剂床抽出的加热空气流使包衣溶液/混悬液干燥，以便提供具有均匀量的干燥包衣的片芯。

本发明提供了可通过本发明的第五方面的方法获得的片剂。

本文所述的药物组合物和片剂可以用于治疗对ALK的抑制有反应的疾病/病症，特别是用于治疗癌症。

因此，在第六方面，本发明提供了治疗对ALK的抑制有反应的疾病或病症的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者施用如上文所限定的药物组合物。药物组合物适宜地为根据本发明的第四方面的片剂的形式。

在第七方面，本发明提供了如上文所限定的药物组合物，其用于治疗对ALK的抑制有反应的疾病或病症的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者施用如上文所限定的药物组合物。药物组合物适宜地为根据本发明的第四方面的片剂的形式。

在一些实施方案中，对ALK的抑制有反应的疾病或病症是ALK+导致的癌症如非小细胞肺癌，特别是ALK阳性非小细胞肺癌。ALK阳性的非小细胞肺癌可以是局部晚期或转移性ALK阳性的非小细胞肺癌。

本发明的药物组合物还可以有效治疗其他癌症。此类癌症包括但不限于乳腺癌、神经肿瘤如胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤；食管癌、软组织癌如横纹肌肉瘤等；各种形式的淋巴瘤如称之为间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的非霍奇金淋巴瘤(NHL)、各种形式的白血病；包括ALK或c-met介导的癌症。

在一些实施方案中，患者先前已经用克唑替尼或另一种酪氨酸激酶抑制剂治疗。

本发明的药物组合物以有效抑制癌细胞生长或扩散、肿瘤大小或数量，或获得就癌症水平、阶段、进展或严重性而言的一些其他可度量益处的量施用于患者。所需的确切量可能取决于多种因素，包括患者的年龄和状况、疾病的严重程度，以及其他治疗活性物质与本发明的药物组合物的联合使用。在一个实施方案中，本发明的药物组合物可以按每日约180mg布加替尼的单剂量施用于患者。在另一个实施方案中，本发明的药物组合物可以按每日约90mg布加替尼的单剂量施用于患者，持续7天，接着按每日约180mg布加替尼的单剂量施用。

如本文中所公开的药物组合物可以作为其中布加替尼是唯一活性药剂的治疗方案的一部分施用，或作为组合疗法的一部分与一种或多种其他治疗剂联合使用。当作为组合疗法的一个组分施用时，施用的治疗剂可以被配制成同时施用或在不同时间(例如在彼此的72小时、48小时或24小时内)序贯施用的单独组合物。

因此，如本文所公开的药物组合物中布加替尼的施用，可以与至少一种本领域技术人员已知的用于预防或治疗癌症的另外的治疗剂联合进行，所述另外的治疗剂例如放疗剂或细胞抑制剂、细胞毒性剂、其他抗癌剂和其他减轻癌症症状或任何药物副作用的药物。另外的治疗剂的非限制性实例包括适合免疫疗法的剂(例如PD-1和PDL-1抑制剂)、抗血管生成药物(例如贝伐单抗)和/或化疗药。可以与本发明的药物组合物一起以组合疗法使用的治疗剂综合清单可以在WO 2016/065028中找到。

本文中描述的本发明的各个方面和实施方式可以组合。

在进一步方面，本发明提供了如上文所限定的药物组合物、方法和用途，但是乳糖一水合物用无水乳糖替代。在本发明的这些方面，无水乳糖可以以与上文针对乳糖一水合物指定的重量百分比相同的重量百分比使用，并且药物组合物、方法和用途的所有其他特征均与上文所定义的保持不变。

本发明进一步提供了一种使布加替尼结晶的方法，其包括：在70-90℃下制备布加替尼在1-丙醇和乙酸乙酯的混合物中的溶液；加入布加替尼的晶种；将混合物以10-20℃/小时的速度冷却至0±5℃，保持最多30小时；接着从结晶母液中分离出布加替尼晶体。

按照本发明的方法，1-丙醇和乙酸乙酯优选按5:1至1:1，例如4:1至2:1，优选约3:1的体积比使用。

本发明进一步提供了可通过上述结晶方法获得的结晶性布加替尼。

优选地，根据本发明的结晶方法获得的结晶性布加替尼含有具有以下粒度的布加替尼：

实施例

实施例1-制备包含根据本发明的药物组合物的片剂

下面描述了制备根据本发明的含布加替尼的片剂的典型工艺。

称量布加替尼原料药(20重量份多晶态形式A，D₅₀＝9.6μm、D₁₀＝2.7μm、D₅₀＝23.1μm)和疏水胶体二氧化硅(1重量份)并进行筛滤，然后加入到中间容器掺混机中。掺混该混合物直至获得基本上均匀的混合物(通常125-375转，转速15rpm)。通过使混合物通过筛网尺寸为610μm的筛磨机十次来对掺混的混合物进行研磨和筛分。

称量乳糖一水合物(37.37重量份)、微晶纤维素(37.38重量份)和羟基乙酸淀粉钠(A型，3重量份)，筛滤并添加到布加替尼和疏水胶体二氧化硅的掺混混合物中，并进一步掺混直至获得基本上均匀的混合物(通常250-500转，转速15rpm)。

称量硬脂酸镁(1.25重量份)，筛滤并加入到掺混的布加替尼混合物中，再次掺混以分散硬脂酸镁(通常75至175转，转速15rpm)。

然后，使用旋转压片机将掺混的混合物压制成包含30mg或90mg布加替尼原料药的片芯。压片机可以配备有用于在压制的片芯的表面上提供识别标记如浮刻或凹刻标记的产品专用工具。

对于30mg片剂，目标单个片芯平均重量为150mg，并且选择压制参数以提供13kg-力的目标硬度。对于90mg片剂，目标单个片芯平均重量为450mg，并且选择压制参数以提供16kg-力的目标硬度。

在整个生产过程中测试片芯样品的平均片重和单个片重、硬度和物理缺陷。

称量欧巴代II白色薄膜包衣系统并将其按照制造商的规范与水掺混在一起。将包衣混悬液喷在多孔旋转包衣锅内的片芯上，以达到4％的目标增重，以片芯的100wt％计。通常在整个包衣工艺中监测包衣参数以便确保目标包衣增重，并且在整个包衣工艺过程中连续混合包衣混悬液以防止沉降。

然后，使用适当的包装系统例如泡罩包装或配有儿童安全盖的瓶包装成品片剂。

根据实施例1制备的布加替尼片剂的组成列在下文表1中。

表1

实施例2-布加替尼的结晶

为了获得具有实施例1中所述的粒度分布和晶形的布加替尼原料药，已经开发了以下结晶工艺。将布加替尼(1重量份)、1-丙醇(4.35重量份)和水(0.77重量份)在55至65℃下搅拌至布加替尼溶解。将溶液通过0.25μm过滤筒过滤，然后浓缩至每千克布加替尼约5.4L的体积。加入6.0重量份的1-丙醇，将溶液再次浓缩至每千克布加替尼5.4L的体积。再重复1-丙醇的添加和溶液浓缩一次或两次，直至溶液的含水量不超过0.5％w/w。

然后，将反应混合物加热至约90℃，接着加入乙酸乙酯(1.33重量份)。将混合物冷却至约80℃，加入布加替尼A晶型的晶种(0.005重量份)。将结晶混合物按约15℃/小时的速度冷却至0±5℃，保持不超过30小时。然后，过滤固体产物并用冷乙酸乙酯洗涤，然后在氮气下干燥，然后在55℃下干燥至达到恒重。以98％收率得到结晶性布加替尼产物(A晶型，D₅₀＝9.6μm，D₁₀＝2.7μm，D₅₀＝23.1μm)。

实施例3-赋形剂稳定性研究

为了测试布加替尼活性原料药与各种赋形剂的稳定性，进行了一系列赋形剂相容性研究。下文表2中给出了测试的赋形剂的选择。

表2

*API＝活性药物成分

将相容性研究中使用的所有赋形剂通过20目筛网预筛分，但硬脂酸镁除外，它是预先经40目筛网过筛的。布加替尼和赋形剂的二元和三元混合物通过如下方式制备：将布加替尼原料药与一种或多种赋形剂在20mL闪烁瓶中组合在一起，并使用倒置混合器掺混10分钟。测试的14种不同配方的组成在下文表2中列出。在干法和湿法条件下测试各配方。干燥样品按照制备时的原样使用和取样。湿样品按表3中所示的量用蒸馏水研磨。

表3

^a条目是指每个测试样品中每个组分的量(克)。

^b仅湿样品

在每种情况下，将含有湿和干掺混物的小瓶，置于稳定性试验箱中在40℃和75％相对湿度(RH)下以及在60℃和环境湿度下测试八周时间。在测试开始时和八周测试期结束时，测试样品的目视外观、布加替尼含量测定值(assay)和布加替尼原料药的杂质。结果在表4至9中给出。

表4-目视外观，干样品

表5-目视外观，湿样品

表6-布加替尼含量测定值(％标示量)，干样品

表7-布加替尼含量测定值(％标示量)，湿样品

表8-布加替尼杂质(％)，干样品

*<LOQ＝低于定量限，ND＝未检测出

表9-布加替尼杂质(％)，湿样品

这些实验的结果表明，与常规填充剂磷酸氢钙(配方3)相比，布加替尼原料药的稳定性在微晶纤维素和乳糖一水合物存在下显著升高(配方1和2)。特别是在湿样品的情况下，在磷酸氢钙存在下观察到目视外观显著恶化、布加替尼含量测定值降低和布加替尼杂质增加。

与使用羟基乙酸淀粉钠(配方4)相比，使用常规崩解剂交联羧甲纤维素钠(配方5)时也观察到布加替尼杂质的形成显著增加。在乳糖一水合物填充剂存在下，布加替尼在交联羧甲纤维素钠存在下的不稳定性增大，如配方10和11所证明的。

发明人进一步确定，常规润湿剂月桂基硫酸钠的纳入对布加替尼稳定性有不良影响-特别是在湿样品中-如配方13所证明(与例如配方2相比较)。

实施例4-布加替尼与胶体二氧化硅的共加工

该研究的目的是评价共加工工艺(使用布加替尼和胶体二氧化硅)对由药物组合物的黏性引起的制造问题的影响。Mullarney等人(Powder Technology,2011,212:397-402)已经报告了使用共磨机(comil)向(布洛芬的)活性药物成分粉末施加药物粉末包衣。Chattoraj等人，Journal of Pharmaceutical Sciences,2011,100(11):4943-4952已经研究了共磨循环总数和二氧化硅加载量对(微晶纤维素的)内聚性赋形剂粉末的流动特性的影响。

该研究是按照图1中示出的代表性共加工工艺，用两个不同批次的布加替尼(API)进行。选择Aerosil作为疏水性等级的胶体二氧化硅来进行实验。

研究1

研究1的配方(使用第1批次的布加替尼)在表10中给出。过程中数据在表11中给出。

表10-布加替尼片，30mg配方

表11-过程中数据

流通孔径数据证明了流动特性的改善，从初始26mm孔径到最终第十次通过共磨机时的20mm。如表12所示，共加工操作出现一些损失。按照重量调节配方中的其余成分，以补偿共加工操作过程中的损失，如图1中所示。

表12-共加工过程中预掺混物的净重和损失百分比

研究2

研究2的配方(使用第2批布加替尼)如表13中所示。过程中数据在表14中给出。

表13-布加替尼片，30mg配方

表14-过程中数据

流通孔径数据证明了流动特性的改善，在共磨机第4次通过至第9次通过的16mm至18mm之间发生了一些变化。如表15中所示，在共加工操作中损失了约21％的布加替尼/胶体二氧化硅。

表15-共加工过程中预掺混物的净重和损失百分比

描述	净重，g
		初始	52.50
共磨机第1次通过	49.43
		共磨机第2次通过	47.88
共磨机第3次通过	48.54
		共磨机第4次通过	47.66
共磨机第5次通过	46.24
		共磨机第6次通过	45.49
共磨机第7次通过	43.78
		共磨机第8次通过	42.16
共磨机第9次通过	41.70
		共磨机第10次通过(最终)	41.25
损失	-11.25

Claims

1.一种药物组合物，其包含：

(ⅱ)约20wt％至约50wt％的乳糖一水合物；和

(iii)约15wt％至约50wt％的微晶纤维素。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其进一步包含约0.2wt％至约3wt％的疏水胶体二氧化硅。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的药物组合物，其进一步包含约0.5wt％至约5wt％的A型羟基乙酸淀粉钠。

4.一种药物组合物，其包含：

(ⅱ)约0.2wt％至约3wt％的疏水胶体二氧化硅。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其进一步包含约20wt％至约50wt％的乳糖一水合物和约15wt％至约50wt％的微晶纤维素。

6.根据权利要求4或权利要求5所述的药物组合物，其进一步包含约0.5wt％至约5wt％的A型羟基乙酸淀粉钠。

7.一种药物组合物，其包含：

(ⅱ)约0.5wt％至约5wt％的A型羟基乙酸淀粉钠。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其进一步包含约20wt％至约50wt％的乳糖一水合物和约15wt％至约50wt％的微晶纤维素。

9.根据权利要求7或权利要求8所述的药物组合物，其进一步包含约0.2wt％至约3wt％的疏水胶体二氧化硅。

10.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其包含布加替尼或其药学上可接受的盐，其量为约12wt％至约35wt％，更优选为约15wt％至约30wt％，并且最优选为约18wt％至约25wt％，以所述药物组合物的总重量计。

11.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述布加替尼为游离碱形式。

12.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其包含乳糖一水合物，其量为约25wt％至约45wt％，更优选为约30wt％至约40wt％，并且最优选为约32wt％至约38wt％，以所述药物组合物的总重量计。

13.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其包含微晶纤维素，其量为约20wt％至约45wt％，更优选约25wt％至约40wt％，更优选约30wt％至约40wt％，并且最优选约32wt％至约38wt％，以所述药物组合物的总重量计。

14.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其包含疏水胶体二氧化硅，其量为约0.4wt％至约2wt％，更优选为约0.6wt％至约1.5wt％，并且最优选为约0.8wt％至约1.2wt％。

15.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其包含A型羟基乙酸淀粉钠，其优化量为约1wt％至约5wt％，更优选为约1.5wt％至约4.5wt％，并且更优选为约2wt％至约4wt％。

16.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种润滑剂。

17.根据权利要求16所述的药物组合物，其包含硬脂酸镁，其量任选地为约0.2wt％至约3wt％、约0.5wt％至约2.5wt％、约0.8wt％至约2wt％，或约1wt％至约1.8wt％。

18.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其包含以下或由以下组成：

(ⅱ)约20wt％至约50wt％的乳糖一水合物；

(iii)约15wt％至约50wt％的微晶纤维素；

(iv)约0.5wt％至约5wt％的A型羟基乙酸淀粉钠；

(v)约0.2wt％至约2wt％的疏水胶体二氧化硅；

(vi)约0.2wt％至约3wt％的硬脂酸镁。

19.根据权利要求18所述的药物组合物，其包含以下或由以下组成：

(ⅱ)约25wt％至约45wt％的乳糖一水合物；

(iii)约20wt％至约45wt％的微晶纤维素；

(iv)约1wt％至约5wt％的A型羟基乙酸淀粉钠；

(v)约0.4wt％至约1.8wt％的疏水胶体二氧化硅；

(vi)约0.5wt％至约2.5wt％的硬脂酸镁。

20.根据权利要求19所述的药物组合物，其包含以下或由以下组成：

(ⅱ)约30wt％至约40wt％的乳糖一水合物；

(iii)约25wt％至约40wt％的微晶纤维素；

(iv)约1.5wt％至约4.5wt％的A型羟基乙酸淀粉钠；

(v)约0.6wt％至约1.5wt％的疏水胶体二氧化硅；

(vi)约0.8wt％至约2wt％的硬脂酸镁。

21.根据权利要求20所述的药物组合物，其包含以下或由以下组成：

(ⅱ)约32wt％至约38wt％的乳糖一水合物；

(iii)约30wt％至约38wt％的微晶纤维素；

(iv)约2wt％至约4wt％的A型羟基乙酸淀粉钠；

(v)约0.8wt％至约1.2wt％的疏水胶体二氧化硅；

(vi)约1wt％至约1.8wt％的硬脂酸镁。

22.根据权利要求21所述的药物组合物，其由以下组成：

(ⅱ)约36wt％至约39wt％的乳糖一水合物；

(iii)约36wt％至约39wt％的微晶纤维素；

(iv)约3wt％的A型羟基乙酸淀粉钠；

(v)约1wt％的疏水胶体二氧化硅；

(vi)约1.25wt％的硬脂酸镁。

23.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述布加替尼包含至少约50wt％、至少约60wt％、至少约70wt％、至少约80wt％、至少约90wt％、至少约95wt％、至少约98wt％或至少约99wt％的布加替尼多晶态形式A，以布加替尼的总量计。

24.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述布加替尼具有在约5μm至约25μm，优选约6μm至约25μm，优选约8μm至约22μm，更优选约10μm至约20μm的范围内的D₅₀粒度。

25.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述布加替尼具有至少约0.5μm，更优选至少约1μm，更优选至少约1.5μm，更优选至少约2μm，更优选至少约2.5μm，但不大于约8μm的D₁₀粒度。

26.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述布加替尼具有优选不大于约90μm，更优选不大于约60μm，更优选不大于约55μm，更优选不大于约50μm，更优选不大于约45μm的D₉₀粒度。

27.根据权利要求1至23中任一项所述的药物组合物，其中所述布加替尼具有在5μm至25μm，优选6μm至15μm，更优选8μm至10μm的范围内的D₅₀粒度。

28.根据权利要求1至23和27中任一项所述的药物组合物，其中所述布加替尼具有至少1μm，更优选至少1.5μm，更优选至少1.8μm，例如至少2μm或至少2.5μm的D₁₀粒度；和/或

29.根据权利要求1至23、27和28中任一项所述的药物组合物，其中所述布加替尼具有不大于40μm，更优选不大于35μm，更优选不大于30μm，更优选不大于25μm的D₉₀粒度。

30.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约25℃和约60％相对湿度下储存稳定至少6个月。

31.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约40℃和约75％相对湿度下稳定储存至少8周，和/或在约60℃和环境湿度下稳定储存至少8周。

32.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物为固体口服剂型。

33.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其为片剂形式。

34.一种包含片芯和任选的包衣的药物片剂，所述片芯包含如权利要求1至33中任一项所限定的药物组合物或者由如权利要求1至33中任一项所限定的药物组合物组成。

35.根据权利要求34所述的药物片剂，其中所述片芯由如权利要求18至22中任一项所限定的药物组合物组成。

36.根据权利要求35所述的药物片剂，其中所述片芯由如权利要求22所限定的药物组合物组成。

37.根据权利要求34至36中任一项所述的药物片剂，其包含选自聚合物包衣和糖包衣的包衣。

38.根据权利要求37所述的药物片剂，其中所述包衣以约0.5wt％至约10wt％，优选约1wt％至约8wt％，优选约2wt％至约5wt％的量存在，以所述片芯的约100wt％计。

39.根据权利要求37或权利要求38所述的药物片剂，其中所述包衣以约20μm至约100μm的厚度存在。

40.根据权利要求37至39中任一项所述的药物片剂，其中所述包衣聚合物选自纤维素衍生物如纤维素醚、丙烯酸聚合物和共聚物、甲基丙烯酸聚合物和共聚物聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇。

41.根据权利要求37至40中任一项所述的药物片剂，其中所述片剂包衣被选择为使得所述布加替尼原料药在所述片剂被患者摄入后立即释放。

42.根据权利要求34至41中任一项所述的药物片剂，其包含约5mg至约500mg布加替尼，优选约10mg至约250mg布加替尼，并且更优选约20mg至约200mg布加替尼。

43.根据权利要求42所述的药物片剂，其包含约30mg、约90mg或约180mg布加替尼。

44.一种制备包含布加替尼的片剂的方法，其中所述方法包括以下步骤：

(i)将布加替尼或其药学上可接受的盐与乳糖一水合物、微晶纤维素、疏水胶体二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁中的一种或多种掺混在一起，以获得根据本发明的第一、第二或第三方面中任一者的药物组合物；和

(ⅱ)压制掺混的药物组合物以形成片芯。

45.根据权利要求44所述的方法，其中所述布加替尼为游离碱形式。

46.根据权利要求44或权利要求45所述的方法，其中所述方法不包括湿法制粒步骤、干法制粒步骤和湿法研磨步骤中的至少一种。

47.根据权利要求44至46中任一项所述的方法，其中步骤(i)包括以下步骤：

48.根据权利要求47所述的方法，其中(i)进一步包括以下步骤：

49.根据权利要求47或权利要求48所述的方法，其中使步骤(ia)中布加替尼和疏水胶体二氧化硅的混合物通过所述筛磨机2至50次，优选5至20次，例如10次。

50.根据权利要求44至49中任一项所述的方法，其中所述布加替尼具有在5μm至25μm，优选6μm至15μm、更优选8μm至10μm的范围内的D₅₀粒度。

51.根据权利要求44至50中任一项所述的方法，其中所述布加替尼具有至少1μm，更优选至少1.5μm，更优选至少1.8μm，例如至少2μm或至少2.5μm的D₁₀粒度。

52.根据权利要求44至51中任一项所述的方法，其中所述布加替尼具有不大于40μm，更优选不大于35μm，更优选不大于30μm，更优选不大于25μm的D₉₀粒度。

53.根据权利要求50至52中任一项所述的方法，其中所述布加替尼通过如下方式制备：在70-90℃下制备布加替尼在1-丙醇和乙酸乙酯的混合物中的溶液；加入布加替尼的晶种；将混合物以10-20℃/小时的速度冷却至0±5℃，保持最多30小时；接着从结晶母液中分离出布加替尼晶体。

54.根据权利要求44至53中任一项所述的方法，其中在步骤(ii)中使用旋转压片机压制所述药物组合物以形成片芯。

55.根据权利要求44至54中任一项所述的方法，其中选择步骤(ii)中的所述压制参数，以便获得硬度在约10kg-力至约20kg-力范围内的片剂。

56.根据权利要求44至55中任一项所述的方法，其进一步包含以下步骤：

(iii)为片芯提供聚合物包衣。

57.根据权利要求44至56中任一项所述的方法，其中所述片剂如权利要求34至43中任一项所限定。

58.一种治疗对ALK的抑制有反应的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用如上文所限定的药物组合物。

59.如上文所限定的药物组合物，其用于治疗对ALK的抑制有反应的疾病或病症的方法中，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用如上文所限定的药物组合物。

60.根据权利要求58所述的方法或根据权利要求59使用的药物组合物，其中所述药物组合物是根据权利要求34至43中任一项所述的片剂形式。

61.根据权利要求58或60所述的方法或根据权利要求59或60使用的药物组合物，其中所述对ALK的抑制有反应的疾病或病症是ALK+导致的癌症如非小细胞肺癌，特别是ALK阳性非小细胞肺癌。

62.根据权利要求58、60和61中任一项所述的方法或根据权利要求59至61中任一项使用的药物组合物，其中所述药物组合物以每日约180mg布加替尼的单剂量或以每日约90mg布加替尼的单剂量施用七天，然后以每日约180mg布加替尼的单剂量施用。