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TWI741501B - Fxr激動劑之固體形式 - Google Patents

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TWI741501B
TWI741501B TW109105141A TW109105141A TWI741501B TW I741501 B TWI741501 B TW I741501B TW 109105141 A TW109105141 A TW 109105141A TW 109105141 A TW109105141 A TW 109105141A TW I741501 B TWI741501 B TW I741501B
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tromethamine
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德瑞克 Ｍ 道爾頓
智超 馮
諾蘭 貴格斯
傑弗瑞 Ｎ 亨曼威
奧嘉 Ｖ 拉品那
馬修 Ｍ 洛根
席恩 Ｔ 尼維爾
布萊恩 Ｊ 雷諾
慧文 施
安娜 Ｍ 瓦各納
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美商基利科學股份有限公司
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Abstract

本文揭示FXR激動劑之新穎固體形式。本發明亦係關於含有本文所揭示固體形式中之一或多者之醫藥組合物以及使用該等固體形式治療由FXR介導之病狀的方法。本發明亦係關於獲得該等固體形式之方法。

Description

FXR激動劑之固體形式
本發明係關於FXR激動劑之新穎固體形式以及其醫藥調配物及治療用途。
本發明係關於結合至NR1H4受體(FXR)且用作FXR之激動劑或調節劑之化合物之固體形式。本發明進一步係關於該等化合物之固體形式經由藉由該等化合物結合該等核受體來治療及/或防治疾病及/或病狀之用途。
結合至NR1H4受體(FXR)之化合物可用作FXR之激動劑或調節劑。FXR激動劑可用於經由結合NR1H4受體來治療及/或防治疾病及病狀。一種此類FXR激動劑係式I化合物：
Figure 02_image003
I。
儘管已知諸多FXR激動劑，業內期望具有期望性質(例如良好物理及化學穩定性、良好水溶性及良好生物可用性)之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之物理穩定形式。舉例而言，期望解決穩定性、可變藥效動力學反應、藥物-藥物相互作用、pH效應、食物效應及口服生物可用性之難題之醫藥組合物。
因此，需要關於化合物之調配、治療應用、製造及儲存具有適宜化學及物理穩定性之式I化合物之穩定形式。
此外，期望研發可用於合成式I之式I之固體形式。式I化合物之固體形式(例如結晶形式)可為合成式I之中間體。固體形式可某些在可適用於醫學或醫藥應用之條件下具有諸如生物可用性、穩定性、純度及/或可製造性等性質。
在一些實施例中，本發明係關於式I化合物之新穎固體形式：
Figure 02_image005
I 及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物及水合物。
該等新穎形式可用於(例如)治療患有肝病(例如非酒精性脂肪性肝炎(「NASH」))之人類患者。本發明之新穎固體形式可用以製備用於治療肝病之藥劑。本發明之新穎固體形式可用作FXR激動劑。
在一些實施例中，本發明係關於式I之兩性離子形式之固體形式：
Figure 109105141-A0305-02-0004-1
在一些實施例中，本發明係關於兩性離子形式I。
在一些實施例中，本發明係關於兩性離子形式II。
在一些實施例中，本發明係關於兩性離子水合物。
在一些實施例中，本發明係關於兩性離子非晶形形式。
在一些實施例中，本發明係關於式I之胺丁三醇鹽之固體形式。在一些實施例中，式I之胺丁三醇鹽具有以下結構：
Figure 109105141-A0305-02-0004-2
在一些實施例中，本發明係關於胺丁三醇鹽形式I。
在一些實施例中，本發明係關於胺丁三醇鹽形式II。
在一些實施例中，本發明係關於胺丁三醇鹽水合物I。
在一些實施例中，本發明係關於胺丁三醇鹽水合物II。
在一些實施例中，本發明係關於胺丁三醇鹽水合物III。
在一些實施例中，本發明係關於胺丁三醇鹽水合物IV。
在一些實施例中，本發明係關於胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物I。
在一些實施例中，本發明係關於胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物II。
在一些實施例中，本發明係關於胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III。
在一些實施例中，本發明係關於胺丁三醇鹽甲基第三丁基醚(「MTBE」)溶劑合物。
在一些實施例中，本發明係關於胺丁三醇鹽非晶形形式。
在一些實施例中，本發明係關於胺丁三醇鹽乙醇溶劑合物。
在一些實施例中，本發明係關於式I之對甲苯磺酸鹽之固體形式。
在一些實施例中，本發明係關於對甲苯磺酸鹽形式I。
在一些實施例中，本發明係關於對甲苯磺酸鹽形式II。
在一些實施例中，本發明係關於對甲苯磺酸鹽形式III。
在一些實施例中，本發明係關於對甲苯磺酸鹽水合物。
在一些實施例中，醫藥組合物包括治療有效量之式I之固體形式。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2019年2月19日提出申請之美國臨時專利申請案第62/807,542號之優先權權益，該申請案之內容以全文引用方式併入本文中。
在下列說明中，陳述某些具體細節以提供對本發明之各個實施例之透徹理解。然而，熟習此項技術者將理解，本發明可在沒有該等細節之情形下實踐。下文闡述若干實施例且應理解，本發明擬視為對所主張標的物之例示，且並不意欲將隨附申請專利範圍限於所闡釋之具體實施例。本發明通篇使用之標題僅係出於便利性來提供且並不解釋為以任何方式來限制申請專利範圍。闡釋於任一標題下之實施例可與闡釋於任何其他標題下之實施例進行組合。 定義
除非上下文另外需要，否則在本說明書及申請專利範圍通篇中，應將詞語「包括(comprise)」及其變化形式(例如「包括(comprises)」及「包括(comprising)」)解釋為開放之包含性意義，亦即如「包含但不限於」。
貫穿本說明書對「一實施例」或「實施例」之提及意指，結合該實施例所闡述之特定特徵、結構或特性包含於本發明之至少一實施例中。因此，貫穿本說明書在各個地方中出現之片語「在一個實施例中」或「在一實施例中」未必全部係指相同實施例。另外，特定特徵、結構或特性可以任一適合方式組合於一或多個實施例中。
本說明書通篇提及「化合物」之實施例包含本文所揭示式及/或化合物之結晶、鹽、共晶體、兩性離子、水合物、溶劑合物及/或非晶形形式。因此，形式(appearance)或片語「式I化合物」可包含式I兩性離子形式I；式I兩性離子形式II；式I水合物；式I兩性離子非晶形形式；式I胺丁三醇鹽形式I；式I胺丁三醇鹽形式II；式I胺丁三醇鹽水合物I；式I胺丁三醇鹽水合物II；式I胺丁三醇鹽水合物III；式I胺丁三醇鹽水合物IV；式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物I；式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物II；式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III；式I胺丁三醇鹽MTBE溶劑合物；式I胺丁三醇鹽非晶形形式；式I胺丁三醇鹽乙醇溶劑合物；式I對甲苯磺酸鹽形式I；式I對甲苯磺酸鹽形式II；式I對甲苯磺酸鹽形式III；及/或式I對甲苯磺酸鹽水合物。
本文所揭示之本發明亦意欲涵蓋經同位素標記(藉由使用具有不同原子質量或質量數之原子代替一或多個原子)之所有醫藥上可接受之式I化合物。可納入所揭示化合物中之同位素之實例包含氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，例如分別為2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I及125 I。該等經放射性標記之化合物可用於幫助測定或量測化合物之有效性，例如藉由表徵作用位點或模式或至藥理學重要作用位點之結合親和力。某些經同位素標記之式I化合物(例如納入放射性同位素者)可用於藥物及/或基質組織分佈研究中。放射性同位素氚(亦即3 H)及碳-14(亦即14 C)因其易於納入且容易檢測而尤其可用於此目的。
使用諸如氘(亦即2 H)等較重同位素取代可因較高代謝穩定性而提供某些治療優點。舉例而言，活體內半衰期可有所增加或可減小劑量需求。因此，在一些情況下，較重同位素可較佳。
經正電子發射同位素(例如11 C、18 F、15 O及13 N)取代可在正電子發射斷層掃描(PET)研究中用於檢查受質受體佔據情況。經同位素標記之式I化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習用技術來製備，或可藉由與闡述於如下文所陳述實例中者類似使用經適當同位素標記之試劑代替先前採用之未標記試劑之製程來製備。
「穩定化合物」及「穩定結構」意欲指示化合物足夠穩健，從而可在自反應混合物分離至可用純度時及調配為有效治療劑時存活。
「可選」或「視情況」意指隨後所闡述之事件或情況可或可不發生，且該陳述包含其中該事件或情況發生之情形及其不發生之情形。舉例而言，「視情況經取代之芳基」意指，芳基可或可不經取代且該闡述包含經取代芳基及未取代芳基。
「醫藥上可接受之賦形劑」包含(但不限於)由美國食品藥物管理局(United States Food and Drug Administration)批准為可接受用於人類或家養動物中之任何佐劑、載劑、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等滲劑、溶劑及/或乳化劑或上述試劑中之一或多者之組合。
「醫藥組合物」係指本發明化合物(例如式I化合物)及業內通常接受用於將生物活性化合物遞送至哺乳動物(例如人類)之介質之調配物。此一介質由此包含所有醫藥上可接受之賦形劑。
「有效量」或「治療有效量」係指在投與有需要之患者時足以實現治療可應用化合物之疾病狀態、病狀或病症之本發明化合物之量。此一量足以誘發組織系統或患者之由研究者或臨床醫師所尋求之生物或醫學反應。構成治療有效量之本發明化合物之量將端視諸如以下等因素而有所變化：化合物及其生物活性、用於投與之組合物、投與時間、投與途徑、化合物之排泄速率、治療持續時間、所治療疾病狀態或病症之類型及其嚴重程度、與本發明化合物組合或同時使用之藥物及患者之年齡、體重、總體健康狀況、性別及飲食。熟習此項技術者通常可根據其自有知識、最新技術及本發明來確定此一治療有效量。
「預防(prevention或preventing)或「防治」」意指使得不發生疾病或病狀之臨床症狀之任何疾病或病狀治療。在一些實施例中，可將化合物投與處於風險下或具有家族疾病或病狀史之個體(包含人類)。
「治療(treating及treatment)」疾病包含下列各項： (1)預防發生疾病或減小其風險，亦即使得在可暴露於或易患該疾病但尚未經歷或顯示疾病症狀之個體中不發生該疾病之臨床症狀， (2)抑制疾病，亦即阻止或減少疾病或其臨床症狀之發生，及 (3)減輕疾病，亦即使疾病或其臨床症狀消退。
術語「個體」或「患者」係指已為或將為治療、觀察或實驗之目標之動物，例如哺乳動物(包含人類)。本文所闡述之方法可用於人類療法及/或獸醫應用。在一些實施例中，個體係哺乳動物(或患者)。在一些實施例中，個體(或患者)係人類、家養動物(例如狗及貓)、農場動物(例如牛、馬、綿羊、山羊及豬)及/或實驗室動物(例如小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、豬、兔、狗及猴)。在一些實施例中，個體(或患者)係人類。「有需要之人類(或患者)」係指可能已經或懷疑患有將受益於某一治療(例如使用本文所揭示之化合物根據本申請案進行治療)之疾病或病狀之人類。
提及「約」一值或參數在本文中包含(且闡述)涉及該值或參數本身之實施例。舉例而言，提及「約X」之說明包含對「X」之說明。同樣，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一個」及「該」包含複數個指示物。因此，舉例而言，所提及「化合物」包含複數種該等化合物，且所提及「分析」包含提及一或多種分析及熟習此項技術者已知之其等效形式。
「醫藥上可接受」或「生理學上可接受」係指可用於製備適用於獸醫或人類醫藥應用之醫藥組合物之化合物、鹽、組合物、劑型及其他材料。
「單位劑型」係適於作為用於個體(例如人類個體及其他哺乳動物)之物理離散單位，每一單位含有經計算以產生期望治療效應之預定量之活性材料與適宜醫藥賦形劑之組合。
在提及(例如)XRPD圖案、DSC溫度記錄圖、DVS等溫線或TGA溫度記錄圖時，術語「實質上如……中所展示」包含未必與本文所繪示者相同但在熟習此項技術者所考慮之實驗誤差或偏差之範圍內之圖案、溫度記錄圖或光譜。
在一些實施例中，關於化合物之特定結晶形式之術語「實質上純」或「實質上不含」意指，包括該結晶形式之組合物含有小於99%、小於95%、小於90%、小於85%、小於80%、小於75%、小於70%、小於65%、小於60%、小於55%、小於50%、小於40%、小於30%、小於20%、小於15%、小於10%、小於5%或小於1重量%之其他物質(包含其他結晶形式及/或雜質)。在某些實施例中，「實質上純」或「實質上不含」係指某一物質不含其他物質(包含其他結晶形式及/或雜質)。雜質可(例如)包含來自化學反應之副產物或剩餘試劑、污染物、降解產物、其他結晶形式、水及溶劑。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指自包含無機鹼或酸及有機鹼或酸在內之醫藥上可接受之無毒鹼或酸製備的鹽。倘若本發明化合物含有一或多個酸性或鹼性基團，則本發明亦包括其相應之醫藥上或毒理學上可接受之鹽、尤其其醫藥上可利用之鹽。因此，可存在含有酸性基團之本發明化合物且根據本發明可以(例如)鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽形式使用。該等鹽之更精確實例包含鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或使用氨或有機胺(例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸)形成之鹽。可存在含有一或多個鹼性基團(亦即可質子化之基團)之本發明化合物且可以其使用無機或有機酸形成之加成鹽形式用於本發明中。適宜酸之實例包含氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、胺基磺酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、異菸鹼酸、檸檬酸、己二酸及熟習此項技術者已知之其他酸。若本發明化合物在分子中同時含有酸性及鹼性基團，則除所提及鹽形式外本發明亦包含內鹽或甜菜鹼(兩性離子)。可藉由熟習此項技術者已知之慣常方法來獲得各別鹽，例如藉由使該等化合物與有機或無機酸或鹼在溶劑或分散劑中接觸或藉由與其他鹽進行陰離子交換或陽離子交換。本發明亦包含本發明化合物之所有鹽，由於低生理學相容性，其並非直接適用於醫藥中但其可用作(例如)化學反應或醫藥上可接受鹽之製備之中間體。
另外，本發明化合物可以溶劑合物形式存在，例如包含水之溶劑合物或醫藥上可接受之溶劑合物(例如包含醇、尤其乙醇者)。「溶劑合物」係藉由溶劑及化合物之相互作用所形成。在溶劑係水時，「溶劑合物」係「水合物」。
在某些實施例中，提供本文所闡述化合物或醫藥上可接受之鹽或其混合物之光學異構體、外消旋物或其他其混合物。若期望，則可藉由業內熟知方法(例如藉由液相層析)來分離異構體。在彼等情況下，可藉由不對稱合成或藉由拆分來獲得單一對映異構體或非對映異構體(亦即光學活性形式)。可(例如)藉由習用方法來達成拆分，例如在拆分劑存在下結晶或使用(例如)對掌性高壓液相層析(HPLC)管柱之層析。
「立體異構體」係指由藉由相同鍵鍵結之相同原子構成但具有不可互換之不同三維結構之化合物。本發明涵蓋各種立體異構體及其混合物且包含「對映異構體」，對映異構體係指兩種其分子彼此係非重疊鏡像之立體異構體。「非對映異構體」係具有至少兩個不對稱原子、但彼此不為鏡像之立體異構體。
本文所揭示之化合物及其醫藥上可接受之鹽可包含不對稱中心且可由此產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構體形式，該等形式可根據絕對立體化學定義為(R )-或(S )-或對於胺基酸而言定義為(D)-或(L)-。本發明意欲包含所有該等可能之異構體以及其外消旋及光學純形式。光學活性(+)及(-)、(R )-及(S )-或(D)-及(L)-異構體可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備，或使用習用技術(例如層析及分段結晶)來拆分。製備/分離個別對映異構體之習用技術包含自適宜光學純前體對掌性合成或使用(例如)對掌性高壓液相層析(HPLC)拆分外消旋物(或鹽或衍生物之外消旋物)。在本文所闡述化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱性中心時，除非另外陳述，否則該等化合物意欲包含E及Z幾何異構體。
包含本文所闡述化合物或醫藥上可接受之鹽、異構體或其混合物之本文所提供組合物可包含外消旋混合物或含有對映異構體過量之一種對映異構體或單一非對映異構體或非對映異構體混合物的混合物。該等化合物之所有該等異構體形式明確包含於本文中，如同特定性且個別地列示每一及每種異構體形式一般。
「互變異構體」係與另一異構體一起平衡存在之化合物之一種異構體，其中兩種異構體可藉由分子內之原子或基團之遷移而互換。 式 I 之固體形式
式I之固體形式(包含結晶形式及實質上純之形式)可提供適於用作醫藥組合物中之活性成分之生物可用性及穩定性優點。舉例而言，式I胺丁三醇鹽形式I展現有利之物理性質，例如良好物理及化學穩定性、良好水溶性及良好生物可用性。醫藥藥物物質或活性成分之晶體結構之變化可影響醫藥藥品或活性成分之溶解速率(其可影響生物可用性等)、可製造性(例如便於處置、能夠持續製備已知強度之劑量)及穩定性(例如熱穩定性、儲放壽命等)。該等變化可影響呈不同劑量或遞送形式(例如溶液或固體口服劑型，包含錠劑及膠囊)之醫藥組合物之製備或調配。與其他形式(例如非結晶或非晶形形式)相比，結晶形式可提供期望或適宜之吸濕性、粒度控制、溶解速率、溶解性、純度、物理及化學穩定性、可製造性、產率及/或製程控制。因此，式I化合物之固體形式可提供許多優點，例如改良：化合物之製造製程、化合物之藥品形式之穩定性或儲存性、化合物之藥物物質之穩定性或儲存性及/或作為活性劑之化合物之生物可用性及/或穩定性。
已發現，使用某些溶劑及/或製程會產生可展現一或多種上述有益特性之本文所闡述化合物式I之不同固體形式。製備本文所闡述固體形式及表徵該等固體形式之製程詳述於下文中。
在特定實施例中，揭示式I之新穎固體形式(例如結晶形式)。在一些實施例中，揭示式I化合物之兩性離子固體形式。在一些實施例中，揭示式I之胺丁三醇鹽之固體形式。在一些實施例中，揭示式I之對甲苯磺酸鹽之固體形式。 式 I 兩性離子形式 I
在一些實施例中，本文提供式I之兩性離子固體化合物(式I形式I)，其中該固體形式展現實質上如圖1中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。兩性離子結晶式I形式I可展現實質上如圖2中所展示之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。結晶式I形式I可展現實質上如圖3中所展示之熱重分析(TGA)溫度記錄圖。
在結晶式I形式I之一些實施例中，下列(a)-(c)中之至少一者、至少兩者或全部係適用的：(a)結晶式I形式I具有實質上如圖1中所展示之XRPD圖案；(b)結晶式I形式I具有實質上如圖2中所展示之DSC溫度記錄圖；(c)結晶式I形式I具有實質上如圖3中所展示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，結晶式I形式I具有下列性質中之至少一者、至少兩者或至少三者： (a)實質上如圖1中所展示之XRPD圖案 (b)實質上如圖2中所展示之DSC溫度記錄圖 (c)實質上如圖3中所展示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，結晶式I形式I具有顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個2θ (°)反射之XRPD圖案，其中XRPD圖案之最大強度實質上如圖1中所展示。
在某些實施例中，兩性離子結晶式I形式I具有包括在6.7、13.3及16.6°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。在一些實施例中，兩性離子式I形式I具有包括在6.7、13.3及16.6°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)及在12.3、16.2及20.0°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)中之一者、兩者或三者的XRPD圖案。在一些實施例中，兩性離子式I形式I具有包括在6.7、13.3及16.6°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)及在15.3、22.4及26.6°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)中之一者、兩者或三者的XRPD圖案。在一些實施例中，兩性離子式I形式I具有包括在6.7、13.3、16.6、12.3、16.2、20.0、15.3、22.4及26.6°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。
在一些實施例中，兩性離子式I形式I具有包括始於約265℃之吸熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。 式 I 兩性離子形式 II
在一些實施例中，本文提供式I之兩性離子結晶化合物(式I形式II)，其中該晶體結構展現實質上如圖4中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。兩性離子結晶式I形式II可展現實質上如圖5中所展示之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。結晶式I形式I可展現實質上如圖6中所展示之熱重分析(TGA)溫度記錄圖。
在結晶式I形式II之一些實施例中，下列(a)-(c)中之至少一者、至少兩者或全部係適用的：(a)結晶式I形式II具有實質上如圖4中所展示之XRPD圖案；(b)結晶式I形式II具有實質上如圖5中所展示之DSC溫度記錄圖；(c)結晶式I形式II具有實質上如圖6中所展示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，結晶式I形式II具有下列性質中之至少一者、至少兩者或至少三者： (a)實質上如圖4中所展示之XRPD圖案 (b)實質上如圖5中所展示之DSC溫度記錄圖 (c)實質上如圖6中所展示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，結晶式I形式II具有顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個2θ (°)反射之XRPD圖案，其中XRPD圖案之最大強度實質上如圖4中所展示。
在某些實施例中，兩性離子結晶式I形式II具有包括在7.3、18.1及24.1°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。在一些實施例中，兩性離子式I形式II具有包括在7.3、18.1及24.1°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)及在14.5、25.0、25.4及29.1°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)中之一者、兩者、三者或四者的XRPD圖案。在一些實施例中，兩性離子式I形式II具有包括在7.3、18.1、24.1、14.5、25.0、25.4及29.1°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。
在一些實施例中，兩性離子式I形式II具有含有起於約135℃之吸熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。在一些實施例中，兩性離子式I形式II具有含有始於約271℃之吸熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。 式 I 兩性離子水合物
在一些實施例中，本文提供式I之兩性離子結晶化合物(式I水合物)，其中該晶體結構展現實質上如圖7中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。兩性離子結晶式I水合物可展現實質上如圖8中所展示之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。結晶式I水合物可展現實質上如圖9中所展示之熱重分析(TGA)溫度記錄圖。
在結晶式I水合物之一些實施例中，下列(a)-(c)中之至少一者、至少兩者或全部係適用的：(a)結晶式I水合物具有實質上如圖7中所展示之XRPD圖案；(b)結晶式I水合物具有實質上如圖8中所展示之DSC溫度記錄圖；(c)結晶式I水合物具有實質上如圖9中所展示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，結晶式I水合物具有下列性質中之至少一者、至少兩者或至少三者： (a)實質上如圖7中所展示之XRPD圖案 (b)實質上如圖8中所展示之DSC溫度記錄圖 (c)實質上如圖9中所展示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，結晶式I水合物具有顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個2θ (°)反射之XRPD圖案，其中XRPD圖案之最大強度實質上如圖7中所展示。
在某些實施例中，兩性離子結晶式I水合物具有包括在10.2、15.4、19.7及23.1°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。在一些實施例中，兩性離子式I水合物具有包括在10.2、15.4、19.7及23.1°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)及在16.4、17.9、21.7及25.8°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)中之一者、兩者、三者或四者的XRPD圖案。在一些實施例中，兩性離子式I水合物具有包括在10.2、15.4、19.7及23.1°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)及在10.8、25.0及26.4處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)中之一者、兩者或三者的XRPD圖案。在一些實施例中，兩性離子式I水合物具有包括在10.2、15.4、19.7、23.1、16.4、17.9、21.7、25.8、10.8、25.0及26.4°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。
在一些實施例中，兩性離子式I水合物具有含有始於約46℃之寬吸熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。在一些實施例中，兩性離子式I水合物具有含有始於約157℃之放熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。在一些實施例中，兩性離子式I水合物具有含有始於約268℃之吸熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。 式 I 兩性離子非晶形形式
在一些實施例中，本文提供式I之固體兩性離子化合物(式I非晶形)，其中該固體形式展現實質上如圖10中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。 式 I 胺丁三醇鹽形式 I
在一些實施例中，本文提供式I胺丁三醇鹽形式I之結晶化合物(式I胺丁三醇鹽形式I)，其中該晶體結構展現實質上如圖11中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。式I胺丁三醇鹽形式I可展現實質上如圖12中所展示之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。結晶式I胺丁三醇鹽形式I可展現實質上如圖13中所展示之熱重分析(TGA)溫度記錄圖。
在結晶式I胺丁三醇鹽形式I之一些實施例中，下列(a)-(c)中之至少一者、至少兩者或全部係適用的：(a)結晶式I胺丁三醇鹽形式I具有實質上如圖11中所展示之XRPD圖案；(b)結晶式I胺丁三醇鹽形式I具有實質上如圖12中所展示之DSC溫度記錄圖；(c)結晶式I胺丁三醇鹽形式I具有實質上如圖13中所展示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，結晶式I胺丁三醇鹽形式I具有下列性質中之至少一者、至少兩者或至少三者： (a)實質上如圖11中所展示之XRPD圖案 (b)實質上如圖12中所展示之DSC溫度記錄圖 (c)實質上如圖13中所展示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，結晶式I胺丁三醇鹽形式I具有顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個2θ (°)反射之XRPD圖案，其中XRPD圖案之最大強度實質上如圖11中所展示。
在某些實施例中，結晶式I胺丁三醇鹽形式I具有包括在5.2、16.8及25.6°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。
在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽形式I具有包括在5.2、16.8及25.6°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)及在10.9、15.3及21.8°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)中之一者、兩者或三者的XRPD圖案。
在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽形式I具有包括在5.2、16.8及25.6°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)及在13.3、20.1、20.4、21.0及24.3°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)中之一者、兩者、三者、四者或五者的XRPD圖案。
在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽形式I具有包括在5.2、16.8、25.6、10.9、15.3、21.8及13.3、20.1、20.4、21.0及24.3處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。
在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽形式I具有含有始於約129℃之吸熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽形式I具有含有始於約150℃之放熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。 式 I 胺丁三醇鹽形式 II
在一些實施例中，本文提供式I胺丁三醇鹽形式II之結晶化合物(式I胺丁三醇鹽形式II)，其中該晶體結構展現實質上如圖14中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶式I胺丁三醇鹽形式II具有顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個2θ (°)反射之XRPD圖案，其中XRPD圖案之最大強度實質上如圖14中所展示。
在某些實施例中，結晶式I胺丁三醇鹽形式II具有包括在9.2、15.9及17.3°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽形式II具有包括在9.2、15.9及17.3°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)及在12.9、20.4、24.5及25.1°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)中之一者、兩者、三者或四者的XRPD圖案。在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽形式II具有包括在9.2、15.9、17.3、12.9、20.4、24.5及25.1°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。 式 I 胺丁三醇鹽水合物 I
在一些實施例中，本文提供式I胺丁三醇鹽水合物I之結晶化合物(式I胺丁三醇鹽水合物I)，其中該晶體結構展現實質上如圖15中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。式I胺丁三醇鹽水合物I可展現實質上如圖16中所展示之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。結晶式I胺丁三醇鹽水合物I可展現實質上如圖17中所展示之熱重分析(TGA)溫度記錄圖。
在結晶式I胺丁三醇鹽水合物I之一些實施例中，下列(a)-(c)中之至少一者、至少兩者或全部係適用的：(a)結晶式I胺丁三醇鹽水合物I具有實質上如圖15中所展示之XRPD圖案；(b)結晶式I胺丁三醇鹽水合物I具有實質上如圖16中所展示之DSC溫度記錄圖；(c)結晶式I胺丁三醇鹽水合物I具有實質上如圖17中所展示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，結晶式I胺丁三醇鹽水合物I具有下列性質中之至少一者、至少兩者或至少三者： (a)實質上如圖15中所展示之XRPD圖案 (b)實質上如圖16中所展示之DSC溫度記錄圖 (c)實質上如圖17中所展示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，結晶式I胺丁三醇鹽水合物I具有顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個2θ (°)反射之XRPD圖案，其中XRPD圖案之最大強度實質上如圖15中所展示。
在某些實施例中，結晶式I胺丁三醇鹽水合物I具有包括在5.9、13.9及23.3°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽水合物I具有包括在5.9、13.9及23.3°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)及在7.1、12.7及20.3處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)中之一者、兩者或三者的XRPD圖案。在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽水合物I具有包括在5.9、13.9及23.3°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)及在9.8、17.4、22.7及25.3°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)中之一者、兩者、三者或四者的XRPD圖案。在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽水合物I具有包括在5.9、13.9、23.3、7.1、12.7、20.3、9.8、17.4、22.7及25.3°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。
在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽水合物I具有含有始於約74℃之吸熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽水合物I具有始於約123℃之吸熱。在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽水合物I具有含有始於約145℃之放熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。 式 I 胺丁三醇鹽水合物 II
在一些實施例中，本文提供式I胺丁三醇鹽水合物II之結晶化合物(式I胺丁三醇鹽水合物II)，其中該晶體結構展現實質上如圖18中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。式I胺丁三醇鹽水合物II可展現實質上如圖19中所展示之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。結晶式I胺丁三醇鹽水合物II可展現實質上如圖20中所展示之熱重分析(TGA)溫度記錄圖。
在結晶式I胺丁三醇鹽水合物II之一些實施例中，下列(a)-(c)中之至少一者、至少兩者或全部係適用的：(a)結晶式I胺丁三醇鹽水合物II具有實質上如圖18中所展示之XRPD圖案；(b)結晶式I胺丁三醇鹽水合物II具有實質上如圖19中所展示之DSC溫度記錄圖；(c)結晶式I胺丁三醇鹽水合物II具有實質上如圖20中所展示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，結晶式I胺丁三醇鹽水合物II具有下列性質中之至少一者、至少兩者或至少三者： (a)實質上如圖18中所展示之XRPD圖案 (b)實質上如圖19中所展示之DSC溫度記錄圖 (c)實質上如圖20中所展示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，結晶式I胺丁三醇鹽水合物II具有顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個2θ (°)反射之XRPD圖案，其中XRPD圖案之最大強度實質上如圖18中所展示。
在某些實施例中，結晶式I胺丁三醇鹽水合物II具有包括在10.5、16.1及21.5°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽水合物II具有包括在10.5、16.1及21.5°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)及在9.0、17.2及18.8處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)中之一者、兩者或三者的XRPD圖案。在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽水合物II具有包括在10.5、16.1及21.5°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)及在13.4、20.1、24.9及26.9°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)中之一者、兩者、三者或四者的XRPD圖案。在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽水合物II具有包括在10.5、16.1、21.5、9.0、17.2、18.8、13.4、20.1、24.9及26.9°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。
在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽水合物II具有含有始於約48℃之寬吸熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽水合物II具有含有始於約130℃之吸熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。 式 I 胺丁三醇鹽水合物 III
在一些實施例中，本文提供式I胺丁三醇鹽水合物III之結晶化合物(式I胺丁三醇鹽水合物III)，其中該晶體結構展現實質上如圖21中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。式I胺丁三醇鹽水合物III可展現實質上如圖22中所展示之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。結晶式I胺丁三醇鹽水合物III可展現實質上如圖23中所展示之熱重分析(TGA)溫度記錄圖。
在結晶式I胺丁三醇鹽水合物III之一些實施例中，下列(a)-(c)中之至少一者、至少兩者或全部係適用的：(a)結晶式I胺丁三醇鹽水合物III具有實質上如圖21中所展示之XRPD圖案；(b)結晶式I胺丁三醇鹽水合物III具有實質上如圖22中所展示之DSC溫度記錄圖；(c)結晶式I胺丁三醇鹽水合物III具有實質上如圖23中所展示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，結晶式I胺丁三醇鹽水合物III具有下列性質中之至少一者、至少兩者或至少三者： (a)實質上如圖21中所展示之XRPD圖案 (b)實質上如圖22中所展示之DSC溫度記錄圖 (c)實質上如圖23中所展示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，結晶式I胺丁三醇鹽水合物III具有顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個2θ (°)反射之XRPD圖案，其中XRPD圖案之最大強度實質上如圖21中所展示。
在某些實施例中，結晶式I胺丁三醇鹽水合物III具有包括在10.2、16.0及23.2°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽水合物III具有包括在10.2、16.0及23.2°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)及在9.1、15.2及23.8處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)中之一者、兩者或三者的XRPD圖案。在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽水合物III具有包括在10.2、16.0及23.2°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)及在11.2、12.3、19.0、21.6及26.1處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)中之一者、兩者或三者的XRPD圖案。在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽水合物III具有包括在10.2、16.0、23.2、9.1、15.2、23.8、11.2、12.3、19.0、21.6及26.1°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。
在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽水合物III具有含有始於約82℃之寬吸熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽水合物III具有含有始於約120℃之吸熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽水合物III具有含有始於約154℃之放熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。 式 I 胺丁三醇鹽水合物 IV
在一些實施例中，本文提供式I胺丁三醇鹽水合物IV之結晶化合物(式I胺丁三醇鹽水合物IV)，其中該晶體結構展現實質上如圖24中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。式I胺丁三醇鹽水合物IV可展現實質上如圖25中所展示之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。結晶式I胺丁三醇鹽水合物IV可展現實質上如圖26中所展示之熱重分析(TGA)溫度記錄圖。
在結晶式I胺丁三醇鹽水合物IV之一些實施例中，下列(a)-(c)中之至少一者、至少兩者或全部係適用的：(a)結晶式I胺丁三醇鹽水合物IV具有實質上如圖24中所展示之XRPD圖案；(b)結晶式I胺丁三醇鹽水合物IV具有實質上如圖25中所展示之DSC溫度記錄圖；(c)結晶式I胺丁三醇鹽水合物IV具有實質上如圖26中所展示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，結晶式I胺丁三醇鹽水合物IV具有下列性質中之至少一者、至少兩者或至少三者： (a)實質上如圖24中所展示之XRPD圖案 (b)實質上如圖25中所展示之DSC溫度記錄圖 (c)實質上如圖26中所展示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，結晶式I胺丁三醇鹽水合物IV具有顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個2θ (°)反射之XRPD圖案，其中XRPD圖案之最大強度實質上如圖24中所展示。
在某些實施例中，結晶式I胺丁三醇鹽水合物IV具有包括在11.4、16.9及22.8°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。
在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽水合物IV具有包括在11.4、16.9及22.8°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)及在14.2、15.3及20.5°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)中之一者、兩者或三者的XRPD圖案。
在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽水合物IV具有包括在11.4、16.9及22.8°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)及在13.7、15.8、19.4及21.9°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)中之一者、兩者、三者或四者的XRPD圖案。
在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽水合物IV具有包括在11.4、16.9、22.8、14.2、15.3、20.5、13.7、15.8、19.4及21.9°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。
在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽水合物IV具有含有始於約48℃之寬吸熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽水合物IV具有含有始於約117℃之吸熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽水合物IV具有含有始於約148℃之吸熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。 式 I 胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物 I
在一些實施例中，本文提供式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物I之結晶化合物(式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物I)，其中該晶體結構展現實質上如圖27中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物I具有顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個2θ (°)反射之XRPD圖案，其中XRPD圖案之最大強度實質上如圖27中所展示。
在某些實施例中，結晶式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物I具有包括在10.8、13.3及22.3°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。
在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物I具有包括在10.8、13.3及22.3°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)及在14.5、20.0及21.4°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)中之一者、兩者或三者的XRPD圖案。
在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物I具有包括在10.8、13.3、14.5、20.0、21.4及22.3°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。 式 I 胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物 II
在一些實施例中，本文提供式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物II之結晶化合物(式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物II)，其中該晶體結構展現實質上如圖28中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶式II胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物II具有顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個2θ (°)反射之XRPD圖案，其中XRPD圖案之最大強度實質上如圖28中所展示。
在某些實施例中，結晶式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物II具有包括在5.4、12.9及22.7°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物II具有包括在5.4、12.9及22.7°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)及在10.7、14.3及15.9°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)中之一者、兩者或三者的XRPD圖案。在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物II具有包括在5.4、12.9及22.7°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)及在21.2及26.6°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)中之一或兩者的XRPD圖案。在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物II具有包括在5.4、10.7、12.9、14.3、15.9、21.2、22.7及26.6°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。 式 I 胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物 III
在一些實施例中，本文提供式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III之結晶化合物(式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III)，其中該晶體結構展現實質上如圖29中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III可展現實質上如圖30中所展示之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。結晶式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III可展現實質上如圖31中所展示之熱重分析(TGA)溫度記錄圖。
在結晶式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III之一些實施例中，下列(a)-(c)中之至少一者、至少兩者或全部係適用的：(a)結晶式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III具有實質上如圖29中所展示之XRPD圖案；(b)結晶式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III具有實質上如圖30中所展示之DSC溫度記錄圖；(c)結晶式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III具有實質上如圖31中所展示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，結晶式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III具有下列性質中之至少一者、至少兩者或至少三者： (a)實質上如圖29中所展示之XRPD圖案 (b)實質上如圖30中所展示之DSC溫度記錄圖 (c)實質上如圖31中所展示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，結晶式II胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III具有顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個2θ (°)反射之XRPD圖案，其中XRPD圖案之最大強度實質上如圖29中所展示。
在某些實施例中，結晶式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III具有包括在12.6、13.3及13.8°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。
在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III具有包括在12.6、13.3及13.8°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)及在14.3、17.4及23.2°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)中之一者、兩者或三者的XRPD圖案。
在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III具有包括在12.6、13.3及13.8°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)及在20.2、24.2、25.2及29.1°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)中之一者、兩者或三者的XRPD圖案。
在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III具有包括在12.6、13.3、13.8、14.3、17.4、20.2、23.2、24.2、25.2及29.1°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。
在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III具有含有始於約80℃之吸熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III具有含有始於約110℃之吸熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III具有含有始於約127℃之吸熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽水合物IV具有含有始於約145℃之放熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。 式 I 胺丁三醇鹽 MTBE 溶劑合物
在一些實施例中，本文提供式I胺丁三醇鹽甲基三級-丁基醚(MTBE)溶劑合物之結晶化合物(式I胺丁三醇鹽MTBE溶劑合物)，其中該晶體結構展現實質上如圖32中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。式I胺丁三醇鹽MTBE溶劑合物可展現實質上如圖33中所展示之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。結晶式I胺丁三醇鹽MTBE溶劑合物可展現實質上如圖34中所展示之熱重分析(TGA)溫度記錄圖。
在結晶式I胺丁三醇鹽MTBE溶劑合物之一些實施例中，下列(a)-(c)中之至少一者、至少兩者或全部係適用的：(a)結晶式I胺丁三醇鹽MTBE溶劑合物具有實質上如圖32中所展示之XRPD圖案；(b)結晶式I胺丁三醇鹽MTBE溶劑合物具有實質上如圖33中所展示之DSC溫度記錄圖；(c)結晶式I胺丁三醇鹽MTBE溶劑合物具有實質上如圖34中所展示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，結晶式I胺丁三醇鹽MTBE溶劑合物具有下列性質中之至少一者、至少兩者或至少三者： (a)實質上如圖32中所展示之XRPD圖案 (b)實質上如圖33中所展示之DSC溫度記錄圖 (c)實質上如圖34中所展示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，結晶式I胺丁三醇鹽MTBE溶劑合物具有顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個2θ (°)反射之XRPD圖案，其中XRPD圖案之最大強度實質上如圖32中所展示。
在某些實施例中，結晶式I胺丁三醇鹽MTBE溶劑合物具有包括在5.8、11.4、15.6及20.4°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。
在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽MTBE溶劑合物具有包括在5.8、11.4、15.6及20.4°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)及在14.5、18.4、23.4及25.9°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)中之一者、兩者、三者或四者的XRPD圖案。
在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽MTBE溶劑合物具有包括在5.8、11.4、15.6及20.4°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)及在12.7、19.0及24.7°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)中之一者、兩者或三者的XRPD圖案。
在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽MTBE溶劑合物具有包括在5.8、11.4、12.7、14.5、15.6、18.4、19.0、20.4、23.4、24.7及25.9°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。
在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽MTBE溶劑合物具有含有始於約85℃之吸熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。在一些實施例中，式I胺丁三醇鹽MTBE溶劑合物具有含有始於約147℃之吸熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。 式 I 胺丁三醇非晶形形式
在一些實施例中，本文提供式I化合物胺丁三醇鹽非晶形形式(式I胺丁三醇非晶形形式)，其中該固體形式展現實質上如圖35中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。 式 I 胺丁三醇鹽乙醇溶劑合物
在一些實施例中，本文提供式I胺丁三醇鹽乙醇溶劑合物之結晶化合物(式I胺丁三醇鹽乙醇溶劑合物)，其中該晶體結構展現實質上如圖36中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶式I胺丁三醇鹽乙醇溶劑合物形式具有顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個2θ (°)反射之XRPD圖案，其中XRPD圖案之最大強度實質上如圖36中所展示。在一些實施例中，胺丁三醇鹽乙醇溶劑合物具有下列特徵峰中之四者或更多者：5.3、10.7、12.1、12.9、21.0、21.6、22.3、22.6、23.8及26.3 °2θ。 式 I 對甲苯磺酸 (p-TSA) 鹽形式 I
在一些實施例中，本文提供式Ip -TSA鹽形式I之結晶化合物(式Ip -TSA鹽形式I)，其中該晶體結構展現實質上如圖37中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。式Ip -TSA鹽形式I可展現實質上如圖38中所展示之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。結晶式Ip -TSA鹽形式I可展現實質上如圖39中所展示之熱重分析(TGA)溫度記錄圖。
在結晶式Ip -TSA鹽形式I之一些實施例中，下列(a)-(c)中之至少一者、至少兩者或全部係適用的：(a)結晶式Ip -TSA鹽形式I具有實質上如圖37中所展示之XRPD圖案；(b)結晶式Ip -TSA鹽形式I具有實質上如圖38中所展示之DSC溫度記錄圖；(c)結晶式Ip -TSA鹽形式I具有實質上如圖39中所展示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，結晶式Ip -TSA鹽形式I具有下列性質中之至少一者、至少兩者或至少三者： (a)實質上如圖37中所展示之XRPD圖案 (b)實質上如圖38中所展示之DSC溫度記錄圖 (c)實質上如圖39中所展示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，結晶式Ip -TSA鹽形式I具有顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個2θ (°)反射之XRPD圖案，其中XRPD圖案之最大強度實質上如圖37中所展示。
在某些實施例中，結晶式Ip -TSA鹽形式I具有包括在16.6、20.9、22.3及23.4°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。
在一些實施例中，式Ip -TSA鹽形式I具有包括在16.6、20.9、22.3及23.4°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)及在3.0、13.1及21.5°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)中之一者、兩者或三者的XRPD圖案。
在一些實施例中，式Ip -TSA鹽形式I具有包括在16.6、20.9、22.3及23.4°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)及在9.0、15.0、17.5及26°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)中之一者、兩者或三者的XRPD圖案。
在一些實施例中，式Ip -TSA鹽形式I具有包括在16.6、20.9、22.3、23.4、3.0、13.1、21.5、9.0、15.0、17.5及26°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。
在一些實施例中，式Ip -TSA鹽形式I具有含有始於約198℃之吸熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。在一些實施例中，式Ip -TSA鹽形式I具有含有始於約208℃之放熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。 式 I 對甲苯磺酸 (p-TSA) 鹽形式 II
在一些實施例中，本文提供式Ip -TSA鹽形式II之結晶化合物(式Ip -TSA鹽形式II)，其中該晶體結構展現實質上如圖40中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。式Ip -TSA鹽形式II可展現實質上如圖41中所展示之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。結晶式Ip -TSA鹽形式II可展現實質上如圖42中所展示之熱重分析(TGA)溫度記錄圖。
在結晶式Ip -TSA鹽形式II之一些實施例中，下列(a)-(c)中之至少一者、至少兩者或全部係適用的：(a)結晶式Ip -TSA鹽形式II具有實質上如圖40中所展示之XRPD圖案；(b)結晶式Ip -TSA鹽形式II具有實質上如圖41中所展示之DSC溫度記錄圖；(c)結晶式Ip -TSA鹽形式II具有實質上如圖42中所展示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，結晶式Ip -TSA鹽形式II具有下列性質中之至少一者、至少兩者或至少三者： (a)實質上如圖40中所展示之XRPD圖案 (b)實質上如圖41中所展示之DSC溫度記錄圖 (c)實質上如圖42中所展示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，結晶式Ip -TSA鹽形式II具有顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個2θ (°)反射之XRPD圖案，其中XRPD圖案之最大強度實質上如圖40中所展示。
在某些實施例中，結晶式Ip -TSA鹽形式II具有包括在14.8、20.8、23.2及23.8°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。
在一些實施例中，式Ip -TSA鹽形式II具有包括在14.8、20.8、23.2及23.8°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)及在21.6、22.1及24.4°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)中之一者、兩者或三者的XRPD圖案。
在一些實施例中，式Ip -TSA鹽形式II具有包括在14.8、20.8、23.2及23.8°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)及在3.0、11.8及16.8°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)中之一者、兩者或三者的XRPD圖案。
在一些實施例中，式Ip- TSA鹽形式I具有包括在14.8、20.8、23.2、23.8、21.6、22.1、24.4、3.0、11.8及16.8°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。
在一些實施例中，式Ip- TSA鹽形式II具有含有始於約202℃之吸熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。在一些實施例中，式Ip- TSA鹽形式II具有含有始於約155℃之放熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。在一些實施例中，式Ip- TSA鹽形式II具有含有始於約209℃之放熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。 式 I 對甲苯磺酸 (p-TSA) 鹽形式 III
在一些實施例中，本文提供式Ip -TSA鹽形式III之結晶化合物(式Ip -TSA鹽形式I)，其中該晶體結構展現實質上如圖43中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。式Ip -TSA鹽形式III可展現實質上如圖44中所展示之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。結晶式Ip -TSA鹽形式III可展現實質上如圖45中所展示之熱重分析(TGA)溫度記錄圖。
在結晶式Ip -TSA鹽形式III之一些實施例中，下列(a)-(c)中之至少一者、至少兩者或全部係適用的：(a)結晶式Ip -TSA鹽形式III具有實質上如圖43中所展示之XRPD圖案；(b)結晶式Ip -TSA鹽形式III具有實質上如圖44中所展示之DSC溫度記錄圖；(c)結晶式Ip -TSA鹽形式III具有實質上如圖45中所展示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，結晶式Ip -TSA鹽形式III具有下列性質中之至少一者、至少兩者或至少三者： (a)實質上如圖43中所展示之XRPD圖案 (b)實質上如圖44中所展示之DSC溫度記錄圖 (c)實質上如圖45中所展示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，結晶式Ip -TSA鹽形式III具有顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個2θ (°)反射之XRPD圖案，其中XRPD圖案之最大強度實質上如圖43中所展示。
在某些實施例中，結晶式Ip -TSA鹽形式III具有包括在11.9、14.8、16.9及23.2°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。
在一些實施例中，式Ip -TSA鹽形式III具有包括在11.9、14.8、16.9及23.2°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)及在17.6、20.8、22.1及24.6°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)中之一者、兩者或三者的XRPD圖案。
在一些實施例中，式Ip -TSA鹽形式III具有包括在11.9、14.8、16.9及23.2°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)及在12.3、18.8及26.6°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)中之一者、兩者或三者的XRPD圖案。
在一些實施例中，式Ip- TSA鹽形式I具有包括在11.9、14.8、16.9、23.2、17.6、20.8、22.1、24.6、12.3、18.8及26.6°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。
在一些實施例中，式Ip- TSA鹽形式III具有含有始於約156℃之放熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。在一些實施例中，式Ip- TSA鹽形式III具有含有始於約205℃之吸熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。 式 I 對甲苯磺酸 (p-TSA) 鹽水合物
在一些實施例中，本文提供式Ip- TSA鹽形式I之結晶化合物(式Ip- TSA鹽水合物)，其中該晶體結構展現實質上如圖46中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。式Ip- TSA鹽水合物可展現實質上如圖47中所展示之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。結晶式Ip- TSA鹽水合物可展現實質上如圖48中所展示之熱重分析(TGA)溫度記錄圖。
在結晶式Ip- TSA鹽水合物之一些實施例中，下列(a)-(c)中之至少一者、至少兩者或全部係適用的：(a)結晶式Ip- TSA鹽水合物具有實質上如圖46中所展示之XRPD圖案；(b)結晶式Ip- TSA鹽水合物具有實質上如圖47中所展示之DSC溫度記錄圖；(c)結晶式Ip- TSA鹽水合物具有實質上如圖48中所展示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，結晶式Ip -TSA鹽水合物具有下列性質中之至少一者、至少兩者或至少三者： (a)實質上如圖46中所展示之XRPD圖案 (b)實質上如圖47中所展示之DSC溫度記錄圖 (c)實質上如圖48中所展示之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，結晶式Ip -TSA鹽水合物具有顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個2θ (°)反射之XRPD圖案，其中XRPD圖案之最大強度實質上如圖46中所展示。
在某些實施例中，結晶式Ip- TSA鹽水合物具有包括在6.6、8.6、19.8及25.5°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。
在一些實施例中，式Ip- TSA鹽水合物具有包括在6.6、8.6、19.8及25.5°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)及在11.3、17.1、22.5及28.4°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)中之一者、兩者、三者或四者的XRPD圖案。
在一些實施例中，式Ip- TSA鹽水合物具有包括在6.6、8.6、19.8及25.5°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)及在15.6、17.7及26.9°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)中之一者、兩者或三者的XRPD圖案。
在一些實施例中，式Ip- TSA鹽水合物具有包括在6.6、8.6、19.8、25.5、11.3、17.1、22.5及28.4、15.6、17.7及26.9°處之2θ (°)反射(± 0.2° 2θ)之XRPD圖案。
在一些實施例中，式Ip- TSA鹽水合物具有含有始於約144℃之吸熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。在一些實施例中，式Ip- TSA鹽水合物具有含有始於約192℃之吸熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。在一些實施例中，式Ip- TSA鹽水合物具有含有始於約214℃之放熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。 醫藥組合物
出於投與目的，在某些實施例中，以原始化學物質形式投與本文所闡述之化合物或將其調配為醫藥組合物。本發明醫藥組合物可包含治療有效量之式I化合物及至少一種醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑。式I化合物以有效治療所關注特定疾病或病狀之量存在於組合物中。本發明醫藥組合物可進一步包括一或多種作為活性成分之其他化合物，包含(例如)前藥、其他核受體調節劑或其他活性醫藥成分(例如用於治療肝病之活性醫藥成分，例如ACC抑制劑或ASK1抑制劑)。在一些實施例中，本發明醫藥組合物進一步包括ACC抑制劑及ASK1抑制劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含式I兩性離子形式I；式I兩性離子形式II；式I水合物；式I兩性離子非晶形形式；式I胺丁三醇鹽形式I；式I胺丁三醇鹽形式II；式I胺丁三醇鹽水合物I；式I胺丁三醇鹽水合物II；式I胺丁三醇鹽水合物III；式I胺丁三醇鹽水合物IV；式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物I；式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物II；式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III；式I胺丁三醇鹽MTBE溶劑合物；式I胺丁三醇非晶形形式；式I胺丁三醇鹽乙醇溶劑合物；式I對甲苯磺酸鹽形式I；式I對甲苯磺酸鹽形式II；式I對甲苯磺酸鹽形式III；及/或式I對甲苯磺酸鹽水合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含式I兩性離子形式I；式I兩性離子形式II；式I水合物；式I兩性離子非晶形形式；式I胺丁三醇鹽形式I；式I胺丁三醇鹽形式II；式I胺丁三醇鹽水合物I；式I胺丁三醇鹽水合物II；式I胺丁三醇鹽水合物III；式I胺丁三醇鹽水合物IV；式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物I；式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物II；式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III；式I胺丁三醇鹽MTBE溶劑合物；式I胺丁三醇非晶形形式；式I胺丁三醇鹽乙醇溶劑合物；式I對甲苯磺酸鹽形式I；式I對甲苯磺酸鹽形式II；式I對甲苯磺酸鹽形式III；及/或式I對甲苯磺酸鹽水合物；及醫藥上可接受之載劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包括式I化合物(或其兩性離子、水合物、鹽或溶劑合物)，其中至少95%之式I係兩性離子形式I，且具有不超過5%、4%、3%、2%或1%之其他形式。在一些實施例中，醫藥組合物包括式I化合物(或其兩性離子、水合物、鹽或溶劑合物)，其中至少95%之式I係兩性離子形式II，且具有不超過5%、4%、3%、2%或1%之其他形式。在一些實施例中，醫藥組合物包括式I化合物(或其兩性離子、水合物、鹽或溶劑合物)，其中至少95%之式I係水合物，且具有不超過5%、4%、3%、2%或1%之其他形式。在一些實施例中，醫藥組合物包括式I化合物(或其兩性離子、水合物、鹽或溶劑合物)，其中至少95%之式I係式I兩性離子非晶形形式，且具有不超過5%、4%、3%、2%或1%之其他形式。在一些實施例中，醫藥組合物包括式I化合物(或其兩性離子、水合物、鹽或溶劑合物)，其中至少95%之式I係式I胺丁三醇鹽形式I，且具有不超過5%、4%、3%、2%或1%之其他形式。在一些實施例中，醫藥組合物包括式I化合物(或其兩性離子、水合物、鹽或溶劑合物)，其中至少95%之式I係式I胺丁三醇鹽形式II，且具有不超過5%、4%、3%、2%或1%之其他形式。在一些實施例中，醫藥組合物包括式I化合物(或其兩性離子、水合物、鹽或溶劑合物)，其中至少95%之式I係式I胺丁三醇鹽水合物I，且具有不超過5%、4%、3%、2%或1%之其他形式。在一些實施例中，醫藥組合物包括式I化合物(或其兩性離子、水合物、鹽或溶劑合物)，其中至少95%之式I係式I胺丁三醇鹽水合物II，且具有不超過5%、4%、3%、2%或1%之其他形式。在一些實施例中，醫藥組合物包括式I化合物(或其兩性離子、水合物、鹽或溶劑合物)，其中至少95%之式I係式I胺丁三醇鹽水合物III，且具有不超過5%、4%、3%、2%或1%之其他形式。在一些實施例中，醫藥組合物包括式I化合物(或其兩性離子、水合物、鹽或溶劑合物)，其中至少95%之式I係式I胺丁三醇鹽水合物IV，且具有不超過5%、4%、3%、2%或1%之其他形式。在一些實施例中，醫藥組合物包括式I化合物(或其兩性離子、水合物、鹽或溶劑合物)，其中至少95%之式I係式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物I，且具有不超過5%、4%、3%、2%或1%之其他形式。在一些實施例中，醫藥組合物包括式I化合物(或其兩性離子、水合物、鹽或溶劑合物)，其中至少95%之式I係式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物II，且具有不超過5%、4%、3%、2%或1%之其他形式。在一些實施例中，醫藥組合物包括式I化合物(或其兩性離子、水合物、鹽或溶劑合物)，其中至少95%之式I係式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III，且具有不超過5%、4%、3%、2%或1%之其他形式。在一些實施例中，醫藥組合物包括式I化合物(或其兩性離子、水合物、鹽或溶劑合物)，其中至少95%之式I係式I胺丁三醇鹽MTBE溶劑合物，且具有不超過5%、4%、3%、2%或1%之其他形式。在一些實施例中，醫藥組合物包括式I化合物(或其兩性離子、水合物、鹽或溶劑合物)，其中至少95%之式I係式I胺丁三醇非晶形形式，且具有不超過5%、4%、3%、2%或1%之其他形式。在一些實施例中，醫藥組合物包括式I化合物(或其兩性離子、水合物、鹽或溶劑合物)，其中至少95%之式I係式I胺丁三醇鹽乙醇溶劑合物，且具有不超過5%、4%、3%、2%或1%之其他形式。在一些實施例中，醫藥組合物包括式I化合物(或其兩性離子、水合物、鹽或溶劑合物)，其中至少95%之式I係式I對甲苯磺酸鹽形式I，且具有不超過5%、4%、3%、2%或1%之其他形式。在一些實施例中，醫藥組合物包括式I化合物(或其兩性離子、水合物、鹽或溶劑合物)，其中至少95%之式I係式I對甲苯磺酸鹽形式II，且具有不超過5%、4%、3%、2%或1%之其他形式。在一些實施例中，醫藥組合物包括式I化合物(或其兩性離子、水合物、鹽或溶劑合物)，其中至少95%之式I係式I對甲苯磺酸鹽形式III，且具有不超過5%、4%、3%、2%或1%之其他形式。在一些實施例中，醫藥組合物包括式I化合物(或其兩性離子、水合物、鹽或溶劑合物)，其中至少95%之式I係式I對甲苯磺酸鹽水合物，且具有不超過5%、4%、3%、2%或1%之其他形式。在該等實施例中之任一者中，醫藥組合物包括醫藥上可接受之載劑。
可由熟習此項技術者(例如)如本文所闡述來測定式I化合物之活性。適當治療有效濃度及劑量可易於由熟習此項技術者確定。
在某些實施例中，本文所闡述之結晶、鹽及/或溶劑合物形式可潛在地展現改良之性質。舉例而言，在某些實施例中，本文所闡述之結晶及/或鹽形式可潛在地展現改良之穩定性。該改良之穩定性可對式I化合物之製造具有潛在有益影響，例如使得能夠在延長時間段內儲存製程中間體。改良之穩定性亦可潛在地有益於式I化合物之組合物或醫藥組合物。在某些實施例中，本文所闡述之結晶鹽及/或溶劑合物形式亦可潛在地改良式I化合物之產率或改良式I化合物之品質。在某些實施例中，本文所闡述之結晶、鹽及/或溶劑合物形式亦可展現改良之藥物動力學性質及/或(潛在地)改良之生物可用性。
該等組合物適用於經口、直腸、局部、非經腸(包含皮下、肌內及靜脈內)、經眼(眼部)、肺(經鼻或經頰吸入)或經鼻投與，但任一既定情形下之最適宜途徑將取決於所治療病狀之性質及嚴重程度及活性成分之性質。其可便捷地以單位劑型來呈遞且藉由製藥技術中熟知之任何方法來製備。
在實際使用中，可根據習用醫藥混合技術將本發明化合物作為活性成分與醫藥載劑緊密組合成混合物。端視製劑之期望投與形式(例如口服或非經腸(包含靜脈內))，載劑可採用眾多種形式。在口服劑型之組合物之製備中，可採用任何常用醫藥介質，在諸如懸浮液、酏劑及溶液等口服液體製劑之情形下可採用(例如)水、二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑及諸如此類；或者在諸如粉劑、硬質膠囊及軟質膠囊以及錠劑等口服固體製劑之情形下可採用載劑，例如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、製粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及諸如此類，其中固體口服製劑優於液體製劑。
因錠劑及膠囊易於投與，故其代表最有利之口服劑量單位形式，在該情形下，可採用固體醫藥載劑。若期望，則錠劑可藉由標準水性或非水性技術來包衣。該等組合物及製劑應含有至少0.1%之活性化合物。當然，該等組合物中之活性化合物百分比可有所變化且可適當地介於單位重量之約2%至約60%之間。活性化合物在該等治療上有用之組合物中之量應使得可獲得有效劑量。亦可以(例如)液滴或噴霧形式經鼻內投與活性化合物。
錠劑、丸劑、膠囊及諸如此類亦可含有黏合劑，例如膠黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣、微晶纖維素、單水合乳糖、甘露醇或膠質二氧化矽；崩解劑，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸、交聯羧甲基纖維素鈉或交聚維酮(crospovidone)；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；及甜味劑，例如蔗糖、乳糖或糖精。在劑量單位形式係膠囊時，除上述類型之材料外，其亦可含有液體載劑(例如脂肪油)或醫藥介質(例如水、二醇(例如聚乙二醇400)或醇)。
各種其他材料可作為包衣存在或用以改良劑量單位之物理形式。舉例而言，錠劑可經蟲膠、糖、聚乙烯醇、聚乙二醇3350、二氧化鈦、滑石粉、著色劑或其組合包衣。除活性成分外，糖漿或酏劑亦可含有蔗糖(作為甜味劑)、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯(作為防腐劑)、染料及矯味劑(例如櫻桃味或橙味矯味劑)。
本發明化合物亦可非經腸投與。可在與有機物、添加劑或其組合適宜地混合之水中來製備該等活性化合物之溶液或懸浮液。有機物之實例包含(但不限於) N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸、聚乙二醇及其組合。添加劑之實例包含(但不限於)羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、泊洛沙姆(poloxamer)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚山梨醇酯、聚維酮(povidone)、羧甲基纖維素及其組合。分散液亦可在甘油、液體聚乙二醇及其於油中之混合物中來製備。在一般儲存及使用條件下，該等製劑可含有防腐劑以(例如)防止微生物生長。在一些實施例中，非經腸投與包含經靜脈內投與包括含有有機物及水性介質之混合物之溶液之調配物。在一些實施例中，靜脈內投與係以100%有機溶液形式來投用。
適用於可注射應用之醫藥形式包含無菌水溶液或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。在所有情形下，該形式必須無菌且必須為存在容易可注射性之流體程度。舉例而言，該等形成可在製造及儲存條件下較為穩定。可保護該等形式以免於微生物(例如細菌及真菌)之污染作用(例如經由使用防腐劑)。載劑可為溶劑或分散介質，其含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇)及植物油。
可採用任何適宜投與途徑為哺乳動物、尤其人類提供有效劑量之本發明化合物。舉例而言，可採用經口、經直腸、局部、非經腸、經眼、經肺、經鼻及諸如此類。劑型包含錠劑、糖錠劑、分散液、懸浮液、溶液、膠囊、乳霜、軟膏劑、氣溶膠及諸如此類。在一些實施例中，經口投與本發明化合物。
在一些實施例中，組合物包括式I或其醫藥上可接受之鹽之結晶形式。在一些實施例中，組合物包含式I化合物之兩性離子之結晶形式。在一些實施例中，組合物包含式I化合物之胺丁三醇鹽之結晶形式。在某些實施例中提供包括如本文所闡述之結晶形式之組合物，其中組合物內之式I係實質上純的(亦即實質上純之式I兩性離子形式I；式I兩性離子形式II；式I水合物；式I兩性離子非晶形形式；式I胺丁三醇鹽形式I；式I胺丁三醇鹽形式II；式I胺丁三醇鹽水合物I；式I胺丁三醇鹽水合物II；式I胺丁三醇鹽水合物III；式I胺丁三醇鹽水合物IV；式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物I；式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物II；式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III；式I胺丁三醇鹽MTBE溶劑合物；式I胺丁三醇非晶形形式；式I胺丁三醇鹽乙醇溶劑合物；式I；式I對甲苯磺酸鹽形式I；式I對甲苯磺酸鹽形式II；式I對甲苯磺酸鹽形式III；或式I對甲苯磺酸鹽水合物)。
在包括式I或其醫藥上可接受之鹽之結晶形式之組合物的特定實施例中，至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%之存在於該組合物中之式I係本文所揭示之一種結晶形式。在某些實施例中，組合物包含至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%之式I之一種結晶形式。
在包括本文所揭示結晶形式之組合物之其他實施例中，小於約50%、小於約40%、小於約30%、小於約20%、小於約10%、小於約5%、小於約4%、小於約3%、小於約2%或小於約1%之存在於該組合物中之式I係式I之其他非晶形或晶體形式及/或雜質。
在包括本文所揭示結晶形式之組合物之其他實施例中，相對於所存在結晶形式之質量，雜質佔總質量之小於約5%、小於約4%、小於約3%、小於約2%或小於約1%。雜質可(例如)包含來自式I合成之副產物、污染物、降解產物、其他結晶形式、非晶形形式、水及溶劑。在某些實施例中，雜質包含來自合成式I之製程之副產物。在某些實施例中，雜質包含來自合成式I之製程之污染物。在某些實施例中，雜質包含式I之降解產物。在某些實施例中，雜質包含式I之其他結晶形式。在某些實施例中，雜質包含式I之其他結晶形式及/或式I之非晶形形式。在某些實施例中，雜質包含水或溶劑。在包括本文所揭示結晶形式之組合物之某些實施例中，雜質係選自由以下組成之群：來自式I合成之副產物、污染物、降解產物、其他結晶形式、非晶形形式、水、溶劑及其組合。 劑量
所採用活性成分之有效劑量可端視以下因素有所變化：所採用特定化合物、投與模式、所治療病狀及所治療病狀之嚴重程度。該劑量可易於由熟習此項技術者來確定。
在治療或預防指示使用本發明化合物之FXR介導之病狀時，以約0.1毫克/公斤動物體重至約100毫克/公斤動物體重之日劑量投與本發明化合物即可獲得大致滿意之結果。在一些實施例中，以單一日劑量形式或以分開劑量每天二至六次或以持續釋放形式來給予本發明化合物。對於大部分大型哺乳動物而言，總日劑量可為約1毫克至約1000毫克。在70 kg成人之情形下，總日劑量通常將為約7毫克至約350毫克。可調節此劑量方案以提供最佳治療反應。在一些實施例中，總日劑量為約1毫克至約900毫克、約10毫克至約800毫克、約20毫克至約700毫克、約30毫克至約600毫克、約40毫克至約550毫克或約50毫克至約400毫克。在一些實施例中，總日劑量為約10毫克至約50毫克、約20毫克至約40毫克、約25毫克至約35毫克、約50毫克至約150毫克、約70毫克至約130毫克、約80毫克至約120毫克、約90毫克至約100毫克、約1毫克至約150毫克、約1毫克至約75毫克、約1毫克至約50毫克、約25毫克至約125毫克、約125毫克至約275毫克、約275毫克至約425毫克、約425毫克至約575毫克、約575毫克至約725毫克、約725毫克至約875毫克或約875毫克至約1000毫克。
本申請案之化合物或其組合物可每天使用上述任一適宜模式投與一次、兩次、三次或四次。同樣，使用該等化合物之投與或治療可持續數天；舉例而言，在一個治療週期中，治療通常持續至少7天、14天或28天。治療週期在癌症化學療法中已眾所周知，且通常與週期之間約1至28天、通常約7天或約14天之休息期交替。在一些實施例中，治療週期為30天。在其他實施例中，治療週期亦可為連續的。
在一特定實施例中，本文所提供之方法包括向個體投與約1 mg至約800 mg本文所闡述化合物之初始日劑量且逐步增加劑量直至達成臨床效能為止。可使用約5、10、25、30、40、50或100 mg之增量來增加劑量。可每天、每隔一天、每週兩次、每週一次或每4週一次來增加劑量。治療方法及用途
「治療(treatment或treating)」係獲得有益或期望結果(包含臨床結果)之方式。有益或期望之臨床結果可包含下列中之一或多者：(a)抑制疾病或病狀(例如降低一或多種源自該疾病或病狀之症狀，及/或減弱疾病或病狀之程度)；(b)減緩或阻止一或多種與該疾病或病狀有關之臨床症狀之發生(例如穩定疾病或病狀，預防或延遲疾病或病狀之惡化或進展，及/或預防或延遲疾病或病狀之傳播(例如轉移))；及/或(c)減輕疾病，亦即使臨床症狀消退(例如改善疾病狀態，部分地或完全緩解疾病或病狀，增強另一藥劑之效應，延遲疾病進展，增加生活品質，及/或延長存活)。
本發明進一步係關於該等化合物用於經由藉由該等化合物結合該核受體來治療及/或防治疾病及/或病狀之用途。另外，本發明係關於該等化合物之用途，其用以製備用於經由藉由該等化合物結合該核受體來治療及/或防治疾病及/或病狀之藥劑。
本文亦提供治療患有FXR介導之病狀之患者之方法。在一些實施例中，該方法包含投與本文所揭示之化合物或組合物。在一些實施例中，治療患有FXR介導之病狀之患者之方法包含投與治療有效量之式I兩性離子形式I；式I兩性離子形式II；式I水合物；式I兩性離子非晶形形式；式I胺丁三醇鹽形式I；式I胺丁三醇鹽形式II；式I胺丁三醇鹽水合物I；式I胺丁三醇鹽水合物II；式I胺丁三醇鹽水合物III；式I胺丁三醇鹽水合物IV；式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物I；式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物II；式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III；式I胺丁三醇鹽MTBE溶劑合物；式I胺丁三醇非晶形形式；式I胺丁三醇鹽乙醇溶劑合物；式I；式I對甲苯磺酸鹽形式I；式I對甲苯磺酸鹽形式II；式I對甲苯磺酸鹽形式III；及/或式I對甲苯磺酸鹽水合物。
本文亦提供治療或預防有需要之患者之疾病或病狀之方法，其包括投與治療有效量之FXR激動劑，其中疾病或病狀係先天性肝纖維化，且其中FXR激動劑係式I化合物：
Figure 02_image011
I。
在一些實施例中，治療患有先天性肝纖維化之患者之方法包含投與式I化合物。在一些實施例中，治療患有先天性肝纖維化之患者之方法包含投與式I化合物之固體形式。
在一些實施例中，提供本文所揭示之化合物或組合物以用於治療FXR介導之病狀。
在一些實施例中，提供本文所揭示之化合物或組合物以製造用於治療FXR介導之病狀之藥劑。
在一些實施例中，FXR介導之病狀係：慢性肝內或某些肝外形式之膽汁鬱積性病狀；肝纖維化；阻塞性發炎性肝病；慢性發炎性肝病；肝硬化；肝皮脂腺病或相關症候群；與酒精誘導性肝硬化或病毒性肝炎形式有關之膽汁鬱積性或纖維化效應；重大肝切除術後之肝衰竭或肝缺血；化學療法相關脂肪性肝炎(CASH)；急性肝衰竭；或發炎性腸病。
在一些實施例中，FXR介導之病狀係脂質及脂蛋白病症；I型糖尿病；Il型糖尿病；選自由以下組成之群之I型及Il型糖尿病之臨床併發症：糖尿病性腎病變、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變及在臨床上表現為長期糖尿病之其他所觀察效應；非酒精性脂肪肝病(NAFLD)；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；肥胖症；選自由血脂異常、糖尿病及體重指數異常高之組合病狀組成之群之代謝症候群；急性心肌梗塞；急性中風；或血栓形成，其作為慢性阻塞性動脈粥樣硬化之終點而出現。
在一些實施例中，FXR介導之病狀係：非惡性過度增殖性病症；及選自由以下組成之群之惡性過度增殖性病症：肝細胞癌、結腸腺瘤及息肉病；結腸腺癌；乳癌；胰臟腺癌；巴瑞特氏食管症(Barrett's esophagus)；或胃腸道及肝之其他形式之贅瘤性疾病。
在一些實施例中，FXR介導之病狀係非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原發性硬化性膽管炎(PSC)或原發性膽管肝硬化(PBC)。
在一些實施例中，FXR介導之病狀係先天性肝纖維化。
在一些實施例中，本發明係關於本文所揭示之化合物及組合物之用途，其用以製備用於防治及/或治療以下疾病之藥劑：慢性肝內或某些肝外形式之膽汁鬱積性病狀、肝纖維化、急性肝內膽汁鬱積性病狀、源自膽汁組成不當之阻塞性或慢性發炎性病症、飲食脂肪及脂肪可溶性飲食維他命之攝取減少之胃腸道病狀、發炎性腸病、脂質及脂蛋白病症、II型糖尿病及I型及II型糖尿病之臨床併發症、源自慢性脂肪及纖維化器官退化(由強迫性脂質及具體而言三甘油酯累積及後續促纖維化路徑活化所致)之病狀及疾病、肥胖症及代謝症候群(血脂異常、糖尿病及體重指數異常高之組合病狀)、急性心肌梗塞、急性中風、作為慢性阻塞性動脈粥樣硬化之終點而出現之血栓形成、細胞內細菌或寄生蟲原生動物之持續性感染、非惡性過度增殖性病症、惡性過度增殖性病症、尤其結腸腺癌及肝細胞癌、肝皮脂腺病及相關症候群、肝衰竭或肝故障(作為慢性肝病或手術肝切除術之結果)、B型肝炎感染、C型肝炎感染、與酒精誘導性肝硬化或病毒性肝炎形式有關之膽汁鬱積性及纖維化效應及/或先天性肝纖維化。
可藉由習用製程製備如本文所提及之藥劑(包含本發明化合物及醫藥上可接受之載劑之組合)。 套組
本文亦提供包含本文所闡述之化合物或組合物及適宜包裝之套組。在一實施例中，套組進一步包含使用說明書。在一態樣中，套組包含本發明結晶形式或包含本發明結晶形式之組合物及標記及/或說明書，該等標記及/或說明書係關於使用該等化合物來治療適應症(包含本文所闡述之疾病或病狀)。
本文亦提供製品，其包含於適宜容器中之本文所闡述之化合物或組合物。容器可為小瓶、罐、安瓿、預加載注射器及靜脈內袋。 組合療法
在一些實施例中，本文揭示口服劑型(例如錠劑)，其包括式I化合物之新穎結晶形式：
Figure 02_image013
(I) 或其醫藥上可接受之鹽及至少一種其他治療劑。在一些實施例中，本文所揭示之口服劑型包括式I之新穎晶體形式或其醫藥上可接受之鹽及一種、兩種或三種其他治療劑。
在一些實施例中，治療劑或治療劑組合係ACE抑制劑、乙醛去氫酶抑制劑、乙醯基CoA羧基酶抑制劑、乙醯基CoA羧基酶抑制劑、二醯基甘油O醯基轉移酶2抑制劑、腺苷A3受體激動劑、脂聯素受體激動劑、醛去氫酶2刺激劑、AKT蛋白激酶抑制劑、AMP活化蛋白激酶(AMPK)、AMP激酶活化劑、ATP檸檬酸裂解酶抑制劑、AMP活化蛋白激酶刺激劑、內皮一氧化氮合酶刺激劑、NAD依賴性去乙醯酶沉默調節蛋白-1刺激劑、雄激素受體激動劑、澱粉素受體激動劑、血管緊張素II AT-1受體拮抗劑、自體吞噬蛋白調節劑、自分泌運動因子抑制劑、Axl酪胺酸激酶受體抑制劑、Bax蛋白刺激劑、生物活性脂質、降鈣素激動劑、大麻素受體調節劑、半胱天冬酶(Caspase)抑制劑、半胱天冬酶-3刺激劑、細胞自溶酶抑制劑、小窩蛋白(Caveolin) 1抑制劑、CCR2趨化介素拮抗劑、CCR2趨化介素拮抗劑、血管緊張素II AT-1受體拮抗劑、CCR3趨化介素拮抗劑、CCR5趨化介素拮抗劑、CD3拮抗劑、氯化物通道刺激劑、CNR1抑制劑、細胞週期蛋白D1抑制劑、細胞色素P450 7A1抑制劑、DGAT1/2抑制劑、二醯基甘油O醯基轉移酶1抑制劑(DGAT1)、細胞色素P450 2E1抑制劑(CYP2E1)、CXCR4趨化介素拮抗劑、二肽基肽酶IV抑制劑、內皮唾液酸蛋白調節劑、嗜酸性粒細胞趨化因子(Eotaxin)配體抑制劑、細胞外基質蛋白調節劑、類法呢醇X受體激動劑、脂肪酸合酶抑制劑、FGF1受體激動劑、纖維母細胞生長因子(FGF-15、FGF-19、FGF-21)配體、半乳糖凝集素-3抑制劑、升糖素受體激動劑、升糖素樣肽1激動劑、G蛋白偶合膽汁酸受體1激動劑、G蛋白偶合受體84拮抗劑、刺蝟(Hh)調節劑、C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑、肝細胞核因子4 α調節劑(HNF4A)、肝細胞生長因子調節劑、組織蛋白 去乙醯酶抑制劑、STAT-3調節劑、HMG CoA還原酶抑制劑、低氧可誘導因子-2 α抑制劑、IL-10激動劑、IL-17拮抗劑、回腸鈉/膽汁酸協同轉運蛋白抑制劑、胰島素敏化劑、胰島素配體激動劑、胰島素受體激動劑、整聯蛋白調節劑、整聯蛋白拮抗劑、介白素-1受體相關激酶4 (IRAK4)抑制劑、IL-6受體激動劑、Jak2酪胺酸激酶抑制劑、己酮糖激酶(KHK)抑制劑、Klotho β刺激劑、5-脂氧合酶抑制劑、脂蛋白脂肪酶抑制劑、肝X受體、LPL基因刺激劑、溶血磷脂酸-1受體拮抗劑、離胺醯基氧化酶同系物2抑制劑、巨噬球甘露糖受體1調節劑、基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑、MEKK-5蛋白激酶抑制劑、MCH受體-1拮抗劑、膜銅胺氧化酶(VAP-1)抑制劑、甲硫胺酸胺基肽酶-2抑制劑、甲基CpG結合蛋白2調節劑、微RNA-21(miR-21)抑制劑、粒線體解聯劑、混合譜系激酶-3抑制劑、髓磷脂鹼性蛋白刺激劑、NACHT LRR PYD結構域蛋白3 (NLRP3)抑制劑、NAD依賴性去乙醯酶沉默調節蛋白刺激劑、NADPH氧化酶抑制劑(NOX)、菸鹼酸受體1激動劑、P2Y13嘌呤受體刺激劑、核受體調節劑、 P2X7嘌呤受體調節劑、PDE 3抑制劑、PDE 4抑制劑、PDE 5抑制劑、PDGF受體β調節劑、苯丙胺酸羥基酶刺激劑、磷脂酶C抑制劑、PPAR α激動劑、PPAR δ激動劑、PPAR γ激動劑、肽基-脯胺醯基順式-反式異構酶A抑制劑、PPAR γ調節劑、蛋白酶活化受體-2拮抗劑、蛋白質激酶調節劑、Rho相關蛋白激酶抑制劑、S亞硝基麩胱甘肽還原酶(GSNOR)酶抑制劑、鈉葡萄糖轉運蛋白-2抑制劑、SREBP轉錄因子抑制劑、STAT-1抑制劑、硬脂醯基CoA去飽和酶-1抑制劑、STK25抑制劑、細胞介素信號傳導-1刺激因子抑制劑、細胞介素信號傳導-3刺激因子抑制劑、轉變生長因子β (TGF-β)、轉變生長因子β活化激酶1 (TAK1)、甲狀腺激素受體β激動劑、TLR-4拮抗劑、轉麩醯胺酸酶抑制劑、酪胺酸激酶受體調節劑、GPCR調節劑、核激素受體調節劑、WNT調節劑或YAP/TAZ調節劑及解連蛋白(Zonulin)抑制劑。
一或多種其他治療劑之非限制性實例包含： ACE抑制劑，例如依那普利(enalapril)； 乙醛去氫酶抑制劑，例如ADX-629； 乙醯基CoA羧基酶(ACC)抑制劑，例如NDI-010976 (費索司他(firsocostat))、DRM-01、吉美卡本(gemcabene)、PF-05175157、QLT-091382、PF-0522 1304； 乙醯基CoA羧基酶/二醯基甘油O醯基轉移酶2抑制劑，例如PF-07055341； 腺苷受體激動劑，例如CF-102 (那摩德森(namodenoson))、CF-101、CF-502、CGS21680； 脂聯素受體激動劑，例如ADP-355、ADP-399； 醛去氫酶2刺激劑，例如FP-045； 澱粉素/降鈣素受體激動劑，例如KBP-042、KBP-089； AMP活化蛋白激酶刺激劑，例如PXL-770、O-304； AMP激酶活化劑/ATP檸檬酸裂解酶抑制劑，例如貝派地酸(bempedoic acid) (ETC-1002, ESP-55016) AMP活化蛋白激酶/內皮一氧化氮合酶/NAD依賴性去乙醯酶沉默調節蛋白-1刺激劑，例如NS-0200； 雄激素受體激動劑，例如LPCN-1144； 血管緊張素II AT-1受體拮抗劑，例如厄貝沙坦(irbesartan)；血管生成素相關蛋白-3抑制劑，例如離子IS-ANGPTL3-LRx； 自體吞噬蛋白調節劑，例如A-2906； 自分泌運動因子抑制劑，例如PAT-505、PAT-048、GLPG-1690、X-165、PF-8380、AM-063、BBT-877； Axl酪胺酸激酶受體抑制劑，例如貝姆替尼(bemcentinib) (BGB-324、R-428)； Bax蛋白刺激劑，例如CBL-514； 生物活性脂質，例如DS-102； 大麻素半胱天冬酶受體調節劑，例如那瑪珠單抗(namacizumab)、GWP-42004、REV-200、CRB-4001； 半胱天冬酶抑制劑，例如艾麗卡桑(emricasan)； 泛細胞自溶酶B抑制劑，例如VBY-376； 泛細胞自溶酶抑制劑，例如VBY-825； CCR2/CCR5趨化介素拮抗劑，例如西克維羅(cenicriviroc)、馬拉維羅(maraviroc)、CCX-872、WXSH-0213； CCR2趨化介素拮抗劑，例如丙帕鍺(propagermanium)； CCR2趨化介素/血管緊張素II AT-1受體拮抗劑，例如DMX-200、DMX-250； CCR3趨化介素拮抗劑，例如柏替木單抗(bertilimumab)； CD3拮抗劑，例如NI-0401； 氯離子通道刺激劑，例如考柔斯同(cobiprostone)； CXCR4趨化介素拮抗劑，例如AD-214； 二甘油基醯基轉移酶2 (DGAT2)抑制劑，例如IONIS-DGAT2Rx、PF-06865571； 二甘油基醯基轉移酶1 (DGAT1)抑制劑，例如GSK-3008356； 二醯基甘油O醯基轉移酶1 (DGAT1)/細胞色素P450 2E1抑制劑(CYP2E1)，例如SNP-610； 二肽基肽酶IV抑制劑，例如利拉列汀(linagliptin)、依格列汀(evogliptin)； 嗜酸性粒細胞趨化因子配體抑制劑，例如柏替木單抗、CM-101； 細胞外基質蛋白調節劑，例如CNX-024； 類法呢醇X受體(FXR)激動劑，例如AGN-242266、AGN-242256、EP-024297、RDX-023、BWL-200、AKN-083、EDP-305、GNF-5120、GS-9674、LMB-763、奧貝膽酸(obeticholic acid)、Px-102、Px-103、M790、M780、M450、M-480、(MET-409)、PX20606、EYP-001、TERN-101、TC-100、INT-2228； 類法呢醇X受體(FXR)/ G蛋白偶合膽汁酸受體1(TGR5)激動劑，例如INT-767； 脂肪酸合酶抑制劑，例如TVB-2640； 纖維母細胞生長因子19 (rhFGF19)/細胞色素P450 (CYP) 7A1抑制劑，例如NGM-282； 纖維母細胞生長因子21(FGF-21)配體，例如BMS-986171、BIO89-100、BMS-986036、B-1344； 纖維母細胞生長因子21(FGF-21)/升糖素樣肽1 (GLP-1)激動劑，例如YH-25723 AKR-001； 半乳糖凝集素-3抑制劑，例如GR-MD-02、GB-1107； 升糖素樣肽1(GLP1R)激動劑，例如AC-3174、利拉魯肽(liraglutide)、科塔度肽(cotadutide) (MEDI-0382)、SAR-425899、LY-3305677、HM-15211、YH-25723、YH-GLP1、RPC-8844、PB-718、索馬魯肽(semaglutide)； G蛋白偶合膽汁酸受體1(TGR5)激動劑，例如RDX-009、INT-777； 熱休克蛋白47 (HSP47)抑制劑，例如ND-L02-s0201； 組織蛋白去乙醯酶抑制劑/ STAT-3調節劑，例如SFX-01； HMG CoA還原酶抑制劑，例如阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、斯伐他汀(simvastatin)； 低氧可誘導因素-2 α抑制劑，例如PT-2567； IL-10激動劑，例如聚乙二醇化伊洛白介素(peg-ilodecakin)； 回腸鈉/膽汁酸協同轉運蛋白抑制劑，例如奧德昔巴特(odevixibat) (A-4250)、水合沃利西巴鉀乙醇合物(volixibat potassium ethanolate hydrate) (SHP-262)、GSK2330672、CJ-14199、依洛昔巴特(elobixibat) (A-3309)； 胰島素敏化劑，例如KBP-042、MSDC-0602K、MSDC-5514、Px-102、RG-125 (AZD4076)、VVP-100X、CB-4211、ETI-101； 胰島素配體/ds胰島素(dsInsulin)受體激動劑，例如ORMD-0801； 整聯蛋白拮抗劑，例如IDL-2965； IL-6受體激動劑，例如KM-2702； 己酮糖激酶(KHK)抑制劑，例如PF-06835919； β Klotho (KLB)- FGF1c激動劑，例如MK-3655 (NGM-313)； 5-脂氧合酶抑制劑，例如替布卡特(tipelukast) (MN-001)、DS-102 (AF-102)； 脂蛋白脂肪酶抑制劑，例如CAT-2003； LPL基因刺激劑，例如替帕阿立泊集(alipogene tiparvovec)； 肝X受體(LXR)抑制劑，例如PX-L603、PX-L493、BMS-852927、T-0901317、GW-3965、SR-9238； 溶血磷脂酸-1受體拮抗劑，例如BMT-053011、UD-009 (CP-2090)、AR-479、ITMN-10534、BMS-986020、KI-16198； 離胺醯基氧化酶同系物2抑制劑，例如司妥佐單抗(simtuzumab)、PXS-5382A (PXS-5338)； 巨噬球甘露糖受體1調節劑，例如替馬諾塞(tilmanocept)-Cy3 (鍀Tc 99m替馬諾塞)； 膜銅胺氧化酶(VAP-1)抑制劑，例如TERN-201； MEKK-5蛋白質激酶(ASK-1)抑制劑，例如GS-4997、SRT-015、GS-444217、GST-HG-151； MCH受體-1拮抗劑，例如CSTI-100 (ALB-127158)； 胺基脲敏感性胺氧化酶/血管黏附蛋白-1 (SSAO/VAP-1)抑制劑，例如PXS-4728A； 甲硫胺酸胺基肽酶-2抑制劑，例如ZGN-1061、ZGN-839、ZN-1345； 甲基CpG結合蛋白2調節劑，例如巰乙胺(mercaptamine)； 鹽皮質激素受體拮抗劑(MCRA)，例如MT-3995； 粒線體解聯劑，例如2,4-二硝基苯酚； 混合譜系激酶-3抑制劑，例如URMC-099-C； 髓磷脂鹼性蛋白質刺激劑，例如奧利索西(olesoxime)； 髓過氧化物酶抑制劑，例如PF-06667272、AZM-198； NADPH氧化酶抑制劑，例如GKT-831、APX-311； 菸鹼酸受體1激動劑，例如ARI-3037MO； NACHT LRR PYD結構域蛋白3 (NLRP3)抑制劑，例如KDDF-201406-03、NBC-6、IFM-514、JT-194 (JT-349)； 核受體調節劑，例如DUR-928 (DV-928)； P2X7嘌呤受體調節劑，例如SGM-1019； P2Y13嘌呤受體刺激劑，例如CER-209； PDE 3/4抑制劑，例如替布卡特(MN-001)； PDE 5抑制劑，例如西地那非(sildenafil)、MSTM-102； PDGF受體β調節劑，例如BOT-191、BOT-509； 肽基-脯胺醯基順式-反式異構酶抑制劑，例如CRV-431 (CPI-432-32)、NVP-018、NV-556 (NVP-025)； 苯丙胺酸羥基酶刺激劑，例如海帕泰姆(HepaStem)； PPAR激動劑，例如艾拉菲布軟諾(elafibranor) (GFT-505)、塞拉帕爾離胺酸(seladelpar lysine)(MBX-8025)、氘化吡格列酮(pioglitazone) R-對映異構體、吡格列酮、DRX-065、沙羅格列紮(saroglitazar)、拉尼菲布軟諾(lanifibranor) (IVA-337)、CHS-131； 蛋白酶活化受體-2拮抗劑，例如PZ-235； 蛋白質激酶調節劑，例如CNX-014； Rho相關蛋白激酶(ROCK)抑制劑，例如REDX-10178 (REDX-10325)、KD-025； S亞硝基麩胱甘肽還原酶(GSNOR)酶抑制劑，例如SL-891； 鈉葡萄糖轉運蛋白-2(SGLT2)抑制劑，例如伊格列淨(ipragliflozin)、依碳酸瑞格列淨(remogliflozin etabonate)、埃格列淨(ertugliflozin)、達帕列淨(dapagliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、索格列淨(sotagliflozin)， 鈉葡萄糖轉運蛋白-1/2 (SGLT 1/2)抑制劑，例如雙(脯胺酸)利格列淨(licogliflozin bis(prolinate))； SREBP轉錄因子抑制劑，例如CAT-2003、MDV-4463； 硬脂醯基CoA去飽和酶-1抑制劑，例如阿拉克爾(aramchol)； 甲狀腺激素受體β激動劑，例如瑞司特羅姆(resmetirom) (MGL-3196)、MGL-3745、VK-2809； TLR-2/TLR-4拮抗劑，例如VB-201 (CI-201)； TLR-4拮抗劑，例如JKB-121； 酪胺酸激酶受體調節劑，例如CNX-025； GPCR調節劑，例如CNX-023； 核激素受體調節劑，例如Px-102； 黃嘌呤氧化酶/尿酸鹽陰離子交換劑1 (URAT1)抑制劑，例如RLBN-1001、RLBN-1127；及 解連蛋白抑制劑，例如乙酸拉拉唑肽(lorazotide acetate) (INN-202)。
在某些具體實施例中，一或多種其他治療劑係選自A-4250、AC-3174、乙醯基水楊酸、AK-20、替帕阿立泊集、AMX-342、AN-3015、阿拉克爾、ARI-3037MO、ASP-8232、AZD-2693、柏替木單抗、無水甜菜鹼、BI-1467335、BMS-986036、BMS-986171、BMT-053011、BOT-191、BTT-1023、CAT-2003、西克維羅、CBW-511、CER-209、CF-102、CGS21680、CNX-014、CNX-023、CNX-024、CNX-025、考柔斯同、考來維侖(colesevelam)、達帕列淨、DCR-LIV1、氘化吡格列酮R-對映異構體、2,4-二硝基苯酚、DRX-065、DS-102、DUR-928、EDP-305、艾拉菲布軟諾(GFT-505)、艾麗卡桑、依那普利、埃格列淨、依格列汀、F-351、夫斯特隆(fluasterone) (ST-002)、FT-4101、GKT-831、GNF-5120、GRI-0621、GR-MD-02、GS-300、GS-4997、GS-9674、HTD-1801、HST-202、HST-201、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、依科塔特(icosabutate) (PRC-4016)、二十碳五烯酸乙酯、IMM-124-E、INT-767、INV-240、IONIS-DGAT2Rx、伊格列淨、厄貝沙坦、丙帕鍺、IVA-337、JKB-121、KB-GE-001、KBP-042、KD-025、M790、M780、M450、二甲雙胍(metformin)、西地那非、LC-280126、利拉列汀、利拉魯肽、LJN-452、LM-011、LM-002 (CVI-LM-002)、LMB-763、LYN-100、MBX-8025、MDV-4463、巰乙胺、MGL-3196、MGL-3745、MP-301、MSDC-0602K、那瑪珠單抗、NC-101、NDI-010976、ND-L02-s0201、NGM-282、NGM-313、NGM-386、NGM-395、NP-160、去甲熊去氧膽酸、NVP-022、O-304、奧貝膽酸、25HC3S、奧利索西、PAT-505、PAT-048、PB-4547、聚乙二醇化伊洛白介素、吡格列酮、吡非尼酮(pirfenidone)、PRI-724、PX20606、Px-102、PX-L603、PX-L493、PXS-4728A、PZ-235、RDX-009、依碳酸瑞格列淨、RG-125 (AZD4076)、RPI-500、沙羅格列紮、索馬魯肽、司妥佐單抗、索利黴素(solithromycin)、索格列淨、他汀(statin) (阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、斯伐他汀)、TCM-606F、TEV-45478、TQA-3526、替布卡特(MN-001)、TLY-012、TRX-318、TVB-2640、UD-009、熊去氧膽酸、VBY-376、VBY-825、VK-2809、維莫德吉(vismodegib)、水合沃利西巴鉀乙醇合物(SHP-626)、VVP-100X、WAV-301、WNT-974、XRx-117、ZGN-839、ZG-5216、ZSYM-008、ZYSM-007。
在一些實施例中，方法及組合物包含治療有效量之細胞凋亡信號調控激酶1 (ASK1)抑制劑及治療有效量之類法呢醇X受體(FXR)激動劑，其中FXR激動劑係本文所闡述之固體形式。
在本文所揭示方法及醫藥組合物之某些實施例中，ASK1抑制劑係式II化合物：
Figure 02_image015
II 或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體。
可使用熟習此項技術者已知之方法(例如闡述於U.S. 2007/0276050、U.S. 2011/0009410及U.S. 2013/0197037中者)來合成及表徵ASK1抑制劑(例如式(II)化合物)。
在一些實施例中，方法及組合物包含治療有效量之乙醯基CoA羧基酶抑制劑及治療有效量之類法呢醇X受體(FXR)激動劑，其中FXR激動劑係本文所闡述之固體形式。 實例 方法
根據已知方法(例如揭示於美國專利第9,139,539號中者)來合成式I化合物。 X 射線粉末繞射 (XRPD)
在PANanalytical XPERT-PRO繞射儀上於環境條件下在下列實驗設置下收集XRPD圖案：45 KV，40 mA，Kα1=1.5406 Å，掃描範圍：2 - 40 °2θ，步長：0.0084或0.0167 °2θ，量測時間：5 min。
在環境條件下於Rigaku Miniflex 600繞射儀上使用Cu K α (1.5406埃)輻射來收集一些X射線粉末繞射數據。在零背景支架上使用0.1 mm凹痕在2 - 40 °2θ掃描速率、2 °2θ/min以及40 kV及15 mA下來收集粉末圖案。 差示掃描量熱法 (DSC)
在配備有50位置自動採樣儀之TA Instruments Q2000系統上收集DSC溫度記錄圖。使用經驗證銦來校準能量及溫度。通常，將於具針孔鋁盤中之1 – 5 mg每一試樣以10℃/min自25℃加熱至300℃。在整個量測中於試樣上維持50 mL/min下之乾燥氮吹掃。將熔融吸熱之起點報告為熔點。
利用TA Discovery系列DSC使用幾毫克材料在經含有兩個針孔之Tzero密封蓋密封之Tzero鋁盤中來實施一些DSC分析。以10℃/分鐘在50 mL氮流/分鐘下掃描試樣。 熱重分析 (TGA)
在配備有25位置自動採樣儀之TA Instruments Q5000系統上收集TGA溫度記錄圖。通常，將1 – 5 mg每一試樣加載於預配衡鋁盤上且以10℃/min自25℃加熱至350℃。在整個量測中於試樣上維持25 mL/min下之氮吹掃。
使用TA Discovery系列TGA收集一些熱重分析數據。在鋁試樣盤中分析幾毫克材料。自室溫至300℃使用10℃/分鐘之掃描速率收集數據。 式 I 兩性離子形式 I
式I兩性離子形式I係未溶劑化形式。其首先係藉由在pH 3.5-4.0下自EtOH使式I結晶來獲得。
實施XRPD分析。圖 1 展示式I形式I之兩性離子化合物之XRPD圖案。鑑別XRPD峰且包含於下文表 1 中。表 1.
編號 位置[° 2θ] 相對強度[%]
1 3.4 15
2 6.7 100
3 9.9 11
4 12.3 35
5 12.9 6
6 13.3 52
7 14.1 16
8 15.3 29
9 16.2 71
10 16.6 85
11 17.1 18
12 17.6 31
13 18.5 16
14 20.0 73
15 21.1 7
16 22.4 65
17 23.2 28
18 23.9 18
19 24.7 28
20 26.6 77
21 28.0 21
22 31.1 6
實施DSC分析。圖 2 展示式I形式I之兩性離子化合物之DSC溫度記錄圖。DSC分析揭示始於約265℃之吸熱及隨後對應於分解之放熱。
實施TGA分析。圖 3 展示式I形式I之兩性離子化合物之TGA溫度記錄圖。TGA分析展示，固體在低於約150℃下損失約0.9%之重量。 式 I 兩性離子形式 II
式I形式II之兩性離子化合物係未溶劑化形式。其係藉由以下方式自結晶獲得：將式I兩性離子形式I溶於DMSO (4體積)中，隨後添加反溶劑(40體積IPAc、EtOAc或MeCN)並在室溫下攪拌。亦在使式I胺丁三醇鹽在MeOH/水(0.4-0.6水活性)中歧化之後獲得式I兩性離子形式II。
實施XRPD分析。圖 4 展示式I形式II之兩性離子化合物之XRPD圖案。鑑別XRPD峰且包含於下文表2中。表 2.
編號 位置[° 2θ] 相對強度[%]
1 7.3 51
2 12.5 8
3 13.6 6
4 14.5 36
5 15.7 14
6 17.0 5
7 17.5 18
8 18.1 73
9 20.2 19
10 21.1 21
11 21.7 22
12 22.6 10
13 23.2 7
14 24.1 100
15 25.0 34
16 25.4 34
17 26.0 8
18 27.6 11
19 28.2 5
20 29.1 33
21 29.4 16
實施DSC分析。圖5展示式I形式II之兩性離子化合物之DSC溫度記錄圖。如所展示，DSC提供始於約135℃之小吸熱及始於約271℃之吸熱以及隨後對應於分解之放熱。
實施TGA分析。圖6展示式I形式II之兩性離子化合物之TGA溫度記錄圖。如所指示，固體在低於約100℃下損失約0.7%之重量且在約100-150℃下損失約1.1%之重量。 式 I 兩性離子水合物
式I兩性離子水合物係結晶形式。其係自式I胺丁三醇鹽於水中之漿液之鹽歧化來獲得。
實施XRPD分析。圖7展示式I水合物之兩性離子化合物之XRPD圖案。鑑別XRPD峰且包含於下文表3中。表 3.
編號 位置[° 2θ] 相對強度[%]
1 10.2 47.6
2 10.8 15.7
3 12.1 13.8
4 14.5 12.1
5 15.4 53.1
6 16.4 31.6
7 17.9 28.4
8 19.7 63.0
9 20.5 19.2
10 21.7 40.4
11 23.1 100.0
12 25.0 46.9
13 25.8 56.1
14 26.4 51.0
15 27.9 19.4
16 30.7 23.0
17 34.0 20.3
實施DSC分析。圖8展示式I水合物之兩性離子化合物之DSC溫度記錄圖。如可看到，DSC提供始於約46℃之寬吸熱、始於約157℃之小放熱及始於約268℃之熔融吸熱以及隨後對應於分解之放熱。
實施TGA分析。圖9展示式I水合物之兩性離子化合物之TGA溫度記錄圖。如所展示，固體在低於約100℃下損失約2.4%之重量且在約100-250℃下損失約1.1%之重量。 式 I 兩性離子非晶形形式
式I之非晶形兩性離子化合物首先係藉由將式I (約1.1 g)在含有不銹鋼球之不銹鋼室中球磨約5 min來獲得。亦使用下列程序獲得非晶形兩性離子式I：向反應器裝填式I (1.0當量)、水(20.0 V)及50% NaOH (1.5當量)，隨後攪拌直至達成溶解為止。然後拋光過濾反應混合物，使用1.0 M HCl (1.5當量)酸化，攪拌約20秒，並過濾以分離所得固體。使用水(20V)洗滌固體並轉移至填充氮之手套袋中，隨後在氮下乾燥過夜。
實施XRPD分析。圖10展示式I之非晶形兩性離子化合物之XRPD圖案。 式 I 胺丁三醇鹽形式 I
藉由乾燥式I胺丁三醇鹽乙醇溶劑合物(在0%RH及25℃下)來獲得式I胺丁三醇鹽(參鹽)形式I。亦藉由在真空及50℃下乾燥式I胺丁三醇鹽水合物I來獲得式I胺丁三醇鹽形式I。亦藉由在真空及50℃下乾燥式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物來獲得式I胺丁三醇鹽形式I。
圖11展示式I胺丁三醇鹽形式I之XRPD圖案。鑑別XRPD峰，如下文表4中所示。表 4.
編號 位置[° 2θ] 相對強度[%]
1 5.2 12
2 10.9 27
3 13.0 18
4 13.3 21
5 13.8 12
6 14.3 15
7 15.3 20
8 16.7 71
9 16.8 100
10 17.2 14
11 17.4 17
12 17.7 14
13 18.3 11
14 19.2 25
15 20.1 38
16 20.4 26
17 21.0 44
18 21.8 89
19 22.3 30
20 23.0 14
21 23.3 13
22 24.3 40
23 24.5 38
24 25.4 53
25 25.6 92
26 26.6 13
27 27.4 32
28 27.9 11
29 29.6 16
30 31.5 12
31 33.9 16
實施DSC分析。圖 12 展示式I胺丁三醇鹽形式I之DSC溫度記錄圖。自約129℃開始熔化，隨後係始於約150℃之放熱及分解。
實施TGA分析。圖 13 展示式I胺丁三醇鹽形式I之TGA溫度記錄圖。如可看到，該等固體在分解之前於低於約150℃下不展示任何重量損失。 式 I 胺丁三醇鹽形式 II
藉由使式I胺丁三醇鹽水合物II在約80-120℃下去水以及在0% RH及25℃下去水之後獲得式I胺丁三醇鹽形式II。亦藉由在約50-80℃下真空乾燥式I甲醇溶劑合物I、式I甲醇溶劑合物II或式I甲醇溶劑合物III來獲得式I胺丁三醇鹽形式II。式I胺丁三醇鹽形式II係未溶劑化形式，其在約＞20% RH下快速吸收水分且轉化成形式I胺丁三醇鹽水合物II。
實施XRPD分析。圖 14 展示式I胺丁三醇鹽形式II之XRPD圖案。鑑別XRPD峰，如下文表 5 中所示。表 5.
編號 位置[° 2θ] 相對強度[%]
1 9.2 30
2 10.6 11
3 11.3 9
4 12.9 48
5 13.1 39
6 13.5 10
7 13.8 7
8 14.8 14
9 15.9 72
10 16.5 28
11 17.3 100
12 18.2 5
13 20.4 61
14 21.3 19
15 21.7 19
16 22.1 18
17 22.4 20
18 22.7 13
19 23.2 10
20 23.7 7
21 24.5 25
22 25.1 44
23 25.4 8
24 26.2 16
25 27.1 7
26 27.7 13
27 28.4 21
式 I 胺丁三醇鹽水合物 I
藉由在環境條件及約98% RH、約20-25℃下平衡式I胺丁三醇鹽乙醇溶劑合物來獲得式I胺丁三醇鹽水合物I。亦藉由在環境條件及約98% RH、約20-25℃下平衡式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物來獲得式I胺丁三醇鹽水合物I。亦藉由在約80-98% RH及約20-25℃下平衡式I胺丁三醇鹽形式I來獲得式I胺丁三醇鹽水合物I。
實施XRPD分析。圖 15 展示式I胺丁三醇鹽水合物I之XRPD圖案。鑑別XRPD峰且包含於下文表 6 中。表 6.
編號 位置[° 2θ] 相對強度[%]
1 5.9 13
2 7.1 12
3 9.8 13
4 12.7 19
5 13.9 67
6 14.1 20
7 14.5 16
8 15.2 14
9 16.0 11
10 17.4 39
11 17.8 21
12 18.7 13
13 20.0 47
14 20.3 62
15 20.7 11
16 21.9 37
17 22.7 35
18 23.3 100
19 24.2 31
20 24.9 23
21 25.3 53
22 26.3 16
23 26.7 16
24 27.2 23
25 27.8 38
26 28.5 31
27 29.1 33
28 30.6 26
29 32.3 15
30 35.5 22
實施DSC分析。圖 16 展示式I胺丁三醇鹽水合物I之DSC溫度記錄圖。始於約74℃之寬吸熱對應於水損失。自約123℃開始熔化，隨後係始於約145℃之放熱及分解。在約100℃下去水之後，式I胺丁三醇鹽水合物I轉化成未溶劑化式I胺丁三醇鹽形式I。
實施TGA分析。圖17展示式I胺丁三醇鹽水合物I之TGA溫度記錄圖。固體在低於約100℃下損失約6.2%之重量，此對應於約2.4當量之水。 式 I 胺丁三醇鹽水合物 II
藉由將式I胺丁三醇鹽乙醇溶劑合物及式I胺丁三醇鹽形式I在環境條件下於乙腈中藉由自空氣吸水(在＞10% RH下)製成漿液來獲得式I胺丁三醇鹽水合物II。亦藉由在環境條件下平衡式I胺丁三醇鹽形式II來獲得式I胺丁三醇鹽水合物II。
實施XRPD分析。圖 18 展示式I胺丁三醇鹽水合物II之XRPD圖案。鑑別XRPD峰且包含於下文表 7 中。表 7.
編號 位置[° 2θ] 相對強度[%]
1 9.0 21
2 10.5 58
3 13.1 12
4 13.4 21
5 15.1 10
6 16.1 100
7 16.4 19
8 17.2 59
9 18.8 56
10 20.1 41
11 20.4 12
12 20.9 17
13 21.5 91
14 22.1 11
15 22.7 30
16 23.4 38
17 23.8 32
18 24.5 22
19 24.9 52
20 25.6 11
21 26.0 18
22 26.2 28
23 26.9 60
24 27.5 13
25 28.0 17
26 28.5 22
實施DSC分析。圖 19 展示式I胺丁三醇鹽水合物II之DSC溫度記錄圖。始於約48℃之寬吸熱對應於水損失。自約130℃開始熔化，隨後係放熱及分解。在約80℃下去水之後，式I胺丁三醇鹽水合物II轉化成未溶劑化形式之式I胺丁三醇鹽形式II。
實施TGA分析。圖20展示式I胺丁三醇鹽水合物II之TGA溫度記錄圖。固體在低於約100℃下損失約4.3%重量，此對應於約1.8當量之水。 式 I 胺丁三醇鹽水合物 III
藉由向20 mL小瓶中裝填220 mg式I及約1.1當量Tris (50 mg)及6 mL MeCN/10%水來獲得式I胺丁三醇鹽水合物III。將漿液在約50℃下攪拌過夜，隨後在室溫下攪拌約3天。使用2 mL乙腈洗滌所分離固體並在真空及約40℃下乾燥過夜。
實施XRPD分析。圖 21 展示式I胺丁三醇鹽水合物III之XRPD圖案。鑑別XRPD峰且包含於下文表 8 中。表 8.
編號 位置[° 2θ] 相對強度[%]
1 9.1 27
2 10.2 100
3 11.2 17
4 12.3 18
5 15.0 29
6 15.2 35
7 15.5 19
8 16.0 60
9 16.3 21
10 16.9 23
11 18.0 15
12 18.3 18
13 19.0 32
14 19.2 24
15 20.0 26
16 21.6 43
17 22.6 17
18 23.2 50
19 23.8 71
20 24.1 55
21 24.3 20
22 24.7 46
23 26.1 95
24 26.7 61
25 28.5 19
26 28.8 30
實施DSC分析。圖22展示式I胺丁三醇鹽水合物III之DSC溫度記錄圖。在約20-110℃下且在約82℃開始之寬吸熱對應於水之損失。自約120℃開始熔化，隨後係始於約154℃之放熱及分解。
實施TGA分析。圖23展示式I胺丁三醇鹽水合物III之TGA溫度記錄圖。固體在低於約125℃下損失約4.8%重量，此對應於約2當量之水。 式 I 胺丁三醇鹽水合物 IV
藉由合併式I胺丁三醇鹽形式I與丙酮、DCM及甲苯且在環境條件下平衡所獲得固體來獲得式I胺丁三醇鹽水合物IV。
實施XRPD分析。圖 24 展示I胺丁三醇鹽水合物IV之XRPD圖案式。鑑別XRPD峰且包含於下文表 9 中。表 9.
編號 位置[° 2θ] 相對強度[%]
1 11.4 10
2 13.7 17
3 14.2 27
4 15.3 27
5 15.8 18
6 16.9 69
7 19.0 28
8 19.4 30
9 19.8 21
10 20.0 24
11 20.5 38
12 20.9 13
13 21.7 26
14 21.9 36
15 22.8 100
16 23.3 16
17 23.8 14
18 24.4 10
19 25.0 12
20 25.5 10
21 27.1 11
22 30.0 12
23 31.1 22
24 34.4 11
實施DSC分析。圖 25 展示式I胺丁三醇鹽水合物IV之DSC溫度記錄圖。始於約48℃之寬吸熱(在約20-90℃下)對應於水損失，隨後係始於約117℃之小吸熱。自約148℃開始熔化，隨後係放熱及分解。
實施TGA分析。圖26展示式I胺丁三醇鹽水合物IV之TGA溫度記錄圖。固體在低於約100℃下損失約2.6%重量，此對應於約1當量之水。 式 I 胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物 I
藉由向100 mL夾套式反應器中裝填6 g式I、約1.1當量Tris (1.36 g)及60 mL MeOH來獲得式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物I。將漿液在約50℃下攪拌過夜以提供MeOH溶劑合物I之極大顆粒，此可藉由單晶X射線分析來證實。單晶X射線分析展示每一式I胺丁三醇鹽分子結合兩個甲醇分子。式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物I在環境條件下極快速地損失甲醇且轉化成胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III，胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III進一步轉化成胺丁三醇鹽水合物I。式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物I亦在THF及MTBE漿液中轉化成甲醇溶劑合物II。亦藉由在環境條件下於最多10%水/MeOH混合物中平衡以下物質來獲得式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物I：式I胺丁三醇鹽形式I、式I胺丁三醇鹽水合物I、式I胺丁三醇鹽水合物II、式I胺丁三醇鹽水合物III、式I胺丁三醇鹽水合物IV、式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物II、式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III、式I胺丁三醇鹽乙醇溶劑合物及式I胺丁三醇鹽MTBE溶劑合物。
實施XRPD分析。圖27展示式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物I之XRPD圖案。鑑別XRPD峰且包含於下文表 10 中。表 10.
編號 位置[° 2θ] 相對強度[%]
1 7.0 10
2 10.8 100
3 13.0 44
4 13.3 93
5 13.9 16
6 14.5 31
7 19.5 15
8 20.0 50
9 21.4 49
10 22.3 73
11 22.9 14
12 24.1 14
13 27.6 12
14 30.1 13
15 30.7 10
16 32.2 19
17 32.7 16
式 I 胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物 II
如上所述，自式I胺丁三醇MeOH溶劑合物I於THF中之漿液獲得式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物II。其亦自於MeOH/MTBE及MeOH/5%水/MTBE中之式I胺丁三醇鹽形式獲得。
實施XRPD分析。圖28展示式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物II之XRPD圖案。鑑別XRPD峰且包含於下文表 11 中。表 11.
編號 位置[° 2θ] 相對強度[%]
1 5.4 40
2 6.9 21
3 10.7 94
4 12.3 21
5 12.9 100
6 13.7 34
7 14.3 48
8 15.9 23
9 16.8 19
10 17.4 17
11 17.8 24
12 18.7 19
13 19.0 14
14 20.3 27
15 21.2 62
16 21.6 69
17 22.3 36
18 22.7 62
19 23.2 27
20 23.7 27
21 24.0 22
22 24.8 15
23 25.3 17
24 26.2 30
25 26.6 50
26 28.4 16
27 28.9 16
28 30.4 15
式 I 胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物 III
藉由將式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物I在環境條件下平衡約5-10分鐘來獲得式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III。其亦藉由將式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物II在環境條件下平衡約5-10 min來獲得。胺丁三醇甲醇溶劑合物III在環境條件下於約1小時內(端視%RH)完全轉化成式I胺丁三醇鹽水合物I。
實施XRPD分析。圖29展示式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III之XRPD圖案。鑑別XRPD峰且包含於下文表 12 中。表 12.
編號 位置[° 2θ] 相對強度[%]
1 5.6 11
2 7.1 13
3 12.6 33
4 13.3 35
5 13.8 84
6 14.3 26
7 15.1 19
8 15.9 25
9 17.4 83
10 17.7 23
11 19.2 30
12 19.9 47
13 20.2 95
14 21.8 33
15 22.6 56
16 23.2 100
17 24.2 75
18 24.8 52
19 25.2 73
20 26.1 16
21 26.7 28
22 27.1 30
23 27.6 49
24 28.4 52
25 29.1 58
26 30.4 26
27 30.9 13
28 32.0 17
29 32.7 19
30 35.4 27
實施DSC分析。圖 30 展示式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III之DSC溫度記錄圖。觀察到兩個始於約80℃及110℃之吸熱。該等吸熱可對應於損失甲醇及水。自約127℃開始熔化，隨後係始於約145℃之放熱及分解。在去溶劑化之後，式I胺丁三醇甲醇溶劑合物III轉化成未溶劑化形式–式I胺丁三醇鹽形式I。
實施TGA分析。圖31展示式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III之TGA溫度記錄圖。固體在低於約120℃下損失約6.0%重量。卡爾費希爾(Karl Fischer，KF)分析展示約1.1%之水。實施1 H NMR分析，且所得光譜展示對應於約4.7 wt%之約1.1當量甲醇。 式 I 胺丁三醇鹽 MTBE 溶劑合物
藉由將式I胺丁三醇鹽形式I (50 mg)在50℃下於MTBE (1mL)中製成漿液來獲得式I胺丁三醇鹽MTBE溶劑合物。藉由XRPD分析濕潤固體。MTBE溶劑合物在環境條件下及在50℃下真空乾燥之後轉化成無序材料。
實施XRPD分析。圖32展示式I胺丁三醇鹽MTBE溶劑合物之XRPD圖案。鑑別XRPD峰且包含於下文表 13 中。表 13.
編號 位置[° 2θ] 相對強度[%]
1 5.8 61
2 11.4 37
3 11.8 14
4 12.7 30
5 14.5 25
6 15.6 30
7 16.9 10
8 18.1 34
9 18.4 40
10 19.0 44
11 19.7 36
12 20.4 100
13 21.1 29
14 22.1 35
15 23.4 41
16 24.7 37
17 25.9 38
18 26.7 16
19 29.3 11
20 30.3 13
實施DSC分析。圖33展示式I胺丁三醇鹽MTBE溶劑合物之DSC溫度記錄圖。始於約85℃之寬吸熱對應於溶劑損失。自約147℃開始熔化，隨後係放熱及分解。
實施TGA分析。圖34展示式I胺丁三醇鹽MTBE溶劑合物之TGA溫度記錄圖。固體在低於約120℃下展示對應於約0.5當量MTBE之約6.2 %重量損失。 式 I 胺丁三醇鹽非晶形形式
藉由以下方式來獲得式I胺丁三醇鹽非晶形形式：將式I胺丁三醇鹽(約0.89 mg)在高溫(約65℃)下加載於約5 mL THF中，隨後在旋轉蒸發儀上於約40℃ (浴溫)下迅速蒸發以獲得發泡體，且然後在真空及約50℃下乾燥約2小時。
實施XRPD分析。圖35展示式I胺丁三醇鹽非晶形形式之XRPD圖案。 式 I 胺丁三醇鹽乙醇溶劑合物
藉由向4 mL小瓶中裝填52.5 mg兩性離子式I、約1.1當量Tris (12 mg)及1 mL乙醇來獲得式I胺丁三醇鹽乙醇溶劑合物。將漿液在約50℃下攪拌約5小時並在室溫下過夜。藉由XRPD分析濕潤固體之試樣且提供乙醇溶劑合物之獨特XRPD圖案，該乙醇溶劑合物在環境條件下轉化成式I胺丁三醇鹽水合物I。
實施XRPD分析。圖36展示式I胺丁三醇鹽乙醇溶劑合物之XRPD圖案。獲得XRPD峰且描述於下文表 14 中。表 14.
編號 位置[° 2θ] 相對強度[%]
1 5.3 53
2 10.7 34
3 12.1 52
4 12.9 93
5 13.7 39
6 14.3 39
7 15.1 22
8 15.8 22
9 16.6 21
10 16.9 21
11 18.0 31
12 18.8 40
13 20.4 22
14 21.0 83
15 21.6 100
16 22.3 97
17 22.6 67
18 23.2 22
19 23.8 56
20 24.7 22
21 25.3 23
22 26.1 79
23 26.3 88
24 26.7 31
25 27.0 24
26 27.8 31
27 28.2 21
28 28.7 19
29 29.9 34
30 36.9 21
式 I p-TSA 鹽形式 I
藉由以下方式來獲得式Ip -TSA鹽形式I：將52.7 mg式I形式I與1.1當量單水合對甲苯磺酸(18.8 mg)在50℃下溶於1 mL EtOH中，隨後冷卻至室溫並在此溫度下攪拌約16小時。亦使用類似程序在下列溶劑中獲得式Ip -TSA鹽形式I：THF、MeTHF、MeCN、IPAc、IPA、EtOAc。亦自式I形式I在MeCN/水或EtOH/水混合物(9:1或8:2)中使用NaOH (1.1當量)及單水合對甲苯磺酸(2.2當量)或自式I胺丁三醇鹽形式I在MeCN/水或EtOH/水混合物(9:1或8:2)中使用NaOH (1.1當量)及單水合對甲苯磺酸(3.2當量)來製備式Ip -TSA鹽形式I。亦藉由在20℃、35℃、55℃及70℃下將式Ip -TSA鹽水合物在MeCN中製成漿液來製備式Ip -TSA鹽形式I。
實施XRPD分析。圖37展示式Ip -TSA鹽形式I之XRPD圖案。鑑別XRPD峰且包含於中下文表 15 中。表 15.
編號 位置[° 2θ] 相對強度[%]
1 3.0 38.3
2 9.0 14.1
3 11.8 23.2
4 12.0 29.4
5 13.1 28.6
6 15.0 32.9
7 16.6 100.0
8 17.5 55.0
9 18.7 21.0
10 20.9 78.8
11 21.5 54.7
12 22.3 86.5
13 23.4 91.1
14 23.5 78.6
15 23.7 43.1
16 24.0 19.8
17 24.3 28.9
18 25.0 28.1
19 26.0 49.7
20 26.4 25.3
21 26.7 23.1
22 28.0 38.6
23 28.9 18.3
24 33.7 18.2
實施DSC分析。圖38展示式Ip -TSA鹽形式I之DSC溫度記錄圖。DSC提供始於約198℃之熔融吸熱以及隨後始於約208℃之放熱及分解。
實施TGA分析。圖39展示式Ip -TSA鹽形式I之TGA溫度記錄圖。固體在低於約170℃下損失約0.6%重量且在約170-235℃下損失約3.0%重量(此對應於由分解所致之水損失)。 式 I p-TSA 鹽形式 II
藉由將式Ip -TSA鹽形式I在室溫下於下列溶劑中攪拌3週來獲得式Ip -TSA鹽形式II：MeCN、MeOH、EtOH、IPA、丙酮、MEK、MIBK、THF、MeTHF、EtOAc、IPAc、MTBE、甲苯及庚烷
實施XRPD分析。圖40展示式Ip -TSA鹽形式II之XRPD圖案。鑑別XRPD峰且包含於下文表 16 中。表 16.
編號 位置[° 2θ] 相對強度[%]
1 3.0 41.3
2 11.8 49.8
3 14.8 61.7
4 16.5 51.4
5 16.8 54.6
6 17.5 40.8
7 18.7 20.0
8 20.8 66.7
9 21.6 41.3
10 22.1 54.1
11 22.4 19.3
12 23.2 100.0
13 23.8 70.7
14 24.4 23.4
15 26.1 17.8
16 26.5 18.2
17 26.8 29.6
18 27.9 19.3
19 29.0 24.8
實施DSC分析。圖41展示式Ip -TSA鹽形式II之DSC溫度記錄圖。DSC提供始於約155℃之寬放熱、始於約202℃之熔融吸熱、隨後始於約209℃之放熱及分解。
實施TGA分析。圖42展示式Ip -TSA鹽形式II之TGA溫度記錄圖。固體在低於約175℃下損失約0.7%重量且在約175-238℃下損失約3.0%重量(此對應於由分解所致之水損失)。 式 I p-TSA 鹽形式 III
藉由將在攪拌式Ip -TSA鹽形式I之後獲得之式Ip -TSA鹽形式I在室溫下於下列溶劑中攪拌約3週來獲得式Ip -TSA鹽形式III：EtOAc、甲苯及MeCN/水(具有0.6、0.7及0.95水活性)。
實施XRPD分析。圖43展示式Ip -TSA鹽形式III之XRPD圖案。鑑別XRPD峰且包含於下文表 17 中。表 17.
編號 位置[° 2θ] 相對強度[%]
1 11.9 22.6
2 12.3 19.0
3 13.5 15.1
4 14.8 46.5
5 15.0 18.2
6 16.6 48.8
7 16.9 67.8
8 17.6 54.6
9 18.8 24.0
10 20.8 51.4
11 21.6 32.0
12 22.1 55.5
13 22.5 26.7
14 23.2 100.0
15 23.7 34.8
16 24.0 31.1
17 24.6 32.7
18 26.2 21.6
19 26.6 28.8
20 28.0 26.4
21 29.1 24.8
22 34.0 16.0
23 35.7 19.2
實施DSC分析。圖44展示式Ip -TSA鹽形式III之DSC溫度記錄圖。DSC提供始於約156℃之寬放熱、始於約205℃之熔融吸熱以及隨後之立即放熱及分解。
實施TGA分析。圖45展示式Ip -TSA鹽形式III之TGA溫度記錄圖。固體在低於約175℃下損失約0.5%重量且在約175-235℃下損失約2.5%重量(此對應於由分解所致之水損失)。 式 I p-TSA 鹽水合物
藉由在50℃及室溫下於水中攪拌式I胺丁三醇鹽與2當量單水合對甲苯磺酸來獲得式Ip -TSA鹽水合物。亦在70℃下自式Ip -TSA鹽形式I及水合物於MeCN/水混合物(具有≥0.4水活性)中之競爭漿液獲得式Ip -TSA鹽水合物。亦自式I形式I使用或不使用p -TSA鹽水合物晶種在MeCN/水混合物(9:1或8:2)中使用NaOH (1.1當量)及單水合對甲苯磺酸(2.2當量)或自式I胺丁三醇鹽形式I在MeCN/水混合物(9:1或8:2)中使用NaOH (1.1當量)及單水合對甲苯磺酸(3.2當量)來製備式Ip -TSA鹽水合物。
實施XRPD分析。圖46展示式Ip -TSA鹽水合物之XRPD圖案。鑑別XRPD峰且包含於下文表 18 中。表 18.
編號 位置[° 2θ] 相對強度[%]
1 6.6 43.5
2 8.6 23.4
3 11.3 19.7
4 13.3 26.0
5 15.6 24.0
6 17.1 43.2
7 17.7 32.0
8 18.4 20.2
9 19.8 100.0
10 20.7 29.4
11 21.7 22.4
12 22.5 85.4
13 23.7 31.1
14 23.9 20.9
15 24.7 19.9
16 24.9 28.6
17 25.5 65.0
18 25.7 57.9
19 26.9 46.7
20 28.4 93.0
21 29.7 26.9
22 31.7 20.8
23 32.0 19.0
24 33.1 20.2
實施DSC分析。圖47展式Ip -TSA鹽水合物示之DSC溫度記錄圖。DSC提供始於約144℃之寬吸熱、隨後始於約192℃之寬熔融吸熱、始於約214℃之放熱及分解。
實施TGA分析。圖48展示式Ip -TSA鹽水合物之TGA溫度記錄圖。固體在低於約166℃下損失約3.6%重量且在約166-236℃下損失約2.4%重量(此對應於由分解所致之水損失)。 *  *  *
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與熟習本發明所屬領域技術者通常所理解相同之含義。
因此，應理解，儘管本發明已藉由較佳實施例及可選特徵具體揭示，但熟習此項技術者可對本文中所揭示且體現之揭示內容進行修改、改良及變化，且該等修改、改良及變化視為在本發明範圍內。本文所提供之材料、方法及實例代表較佳實施例，係實例性的且並不意欲限制本發明範圍。
本發明已經在本文中廣泛地且一般性地予以闡述。屬一般揭示內容內之更窄種類及亞屬組群中之每一者亦形成本發明之一部分。此包含對本發明之一般闡述，條件或消極限制係將任何標的物自該類屬中去除，而不管所除去材料是否在本文中具體敘述。
另外，在按照馬庫西(Markush)群闡述本發明之特徵或態樣時，熟習此項技術者將認識到，由此亦按照該馬庫西群之任一個別成員或成員亞群闡述本發明。
應理解，儘管已結合上述實施例闡述本發明，但前述闡述及實例意欲加以闡釋且並不限制本發明範圍。熟習此項技術者將明瞭本發明所涉及之本發明範圍內之其他態樣、優點及修改。
圖1展示式I形式I之兩性離子化合物之XRPD圖案。
圖2展示式I形式I之兩性離子化合物之DSC溫度記錄圖。
圖3展示式I形式I之兩性離子化合物之TGA溫度記錄圖。
圖4展示式I形式II之兩性離子化合物之XRPD圖案。
圖5展示式I形式II之兩性離子化合物之DSC溫度記錄圖。
圖6展示式I形式II之兩性離子化合物之TGA溫度記錄圖。
圖7展示式I水合物之兩性離子化合物之XRPD圖案。
圖8展示式I水合物之兩性離子化合物之DSC溫度記錄圖。
圖9展示式I水合物之兩性離子化合物之TGA溫度記錄圖。
圖10展示式I之非晶形兩性離子化合物之XRPD圖案。
圖11展示式I胺丁三醇鹽形式I之XRPD圖案。
圖12展示式I胺丁三醇鹽形式I之DSC溫度記錄圖。
圖13展示式I胺丁三醇鹽形式I之TGA溫度記錄圖。
圖14展示式I胺丁三醇鹽形式II之XRPD圖案。
圖15展示式I胺丁三醇鹽水合物I之XRPD圖案。
圖16展示式I胺丁三醇鹽水合物I之DSC溫度記錄圖。
圖17展示式I胺丁三醇鹽水合物I之TGA溫度記錄圖。
圖18展示式I胺丁三醇鹽水合物II之XRPD圖案。
圖19展示式I胺丁三醇鹽水合物II之DSC溫度記錄圖。
圖20展示式I胺丁三醇鹽水合物II之TGA溫度記錄圖。
圖21展示式I胺丁三醇鹽水合物III之XRPD圖案。
圖22展示式I胺丁三醇鹽水合物III之DSC溫度記錄圖。
圖23展示式I胺丁三醇鹽水合物III之TGA溫度記錄圖。
圖24展示式I胺丁三醇鹽水合物IV之XRPD圖案。
圖25展示式I胺丁三醇鹽水合物IV之DSC溫度記錄圖。
圖26展示式I胺丁三醇鹽水合物IV之TGA溫度記錄圖。
圖27展示式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物I之XRPD圖案。
圖28展示式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物II之XRPD圖案。
圖29展示式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III之XRPD圖案。
圖30展示式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III之DSC溫度記錄圖。
圖31展示式I胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III之TGA溫度記錄圖。
圖32展示式I胺丁三醇鹽MTBE溶劑合物之XRPD圖案。
圖33展示式I胺丁三醇鹽MTBE溶劑合物之DSC溫度記錄圖。
圖34展示式I胺丁三醇鹽MTBE溶劑合物之TGA溫度記錄圖。
圖35展示式I胺丁三醇鹽非晶形形式之XRPD圖案。
圖36展示式I胺丁三醇鹽乙醇溶劑合物之XRPD圖案。
圖37展示式I對甲苯磺酸鹽形式I之XRPD圖案。
圖38展示式I對甲苯磺酸鹽形式I之DSC溫度記錄圖。
圖39展示式I對甲苯磺酸鹽形式I之TGA溫度記錄圖。
圖40展示式I對甲苯磺酸鹽形式II之XRPD圖案。
圖41展示式I對甲苯磺酸鹽形式II之DSC溫度記錄圖。
圖42展示式I對甲苯磺酸鹽形式II之TGA溫度記錄圖。
圖43展示式I對甲苯磺酸鹽形式III之XRPD圖案。
圖44展示式I對甲苯磺酸鹽形式III之DSC溫度記錄圖。
圖45展示式I對甲苯磺酸鹽形式III之TGA溫度記錄圖。
圖46展示式I對甲苯磺酸鹽水合物之XRPD圖案。
圖47展示式I對甲苯磺酸鹽水合物之DSC溫度記錄圖。
圖48展示式I對甲苯磺酸鹽水合物之TGA溫度記錄圖。
Figure 109105141-A0101-11-0001-1

Claims (63)

  1. 一種下式之化合物之結晶形式，
    Figure 109105141-A0305-02-0098-3
     其中該結晶形式係兩性離子形式I，其特徵在於具有在6.7、13.3及16.6° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  2. 如請求項1之結晶形式，其特徵在於進一步包括在12.3、16.2及20.0° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  3. 如請求項1之結晶形式，其特徵在於進一步包括在15.3、22.4及26.6° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  4. 如請求項1之結晶形式，其具有包括於265℃開始之吸熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  5. 一種下式之化合物之結晶形式，
    Figure 109105141-A0305-02-0098-4
     其中該結晶形式係兩性離子形式II，其特徵在於具有在7.3、18.1及 24.1° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  6. 如請求項5之結晶形式，其特徵在於進一步包括在14.5、25.0、25.4及29.1° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  7. 如請求項5之結晶形式，其具有包括於135℃開始之吸熱及/或於271℃開始之吸熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  8. 一種下式之化合物之結晶形式，
    Figure 109105141-A0305-02-0099-5
     其中該結晶形式係兩性離子水合物，其特徵在於具有在10.2、15.4、19.7及23.1° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  9. 如請求項8之結晶形式，其中該兩性離子水合物之特徵在於進一步包括在16.4、17.9、21.7及25.8° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  10. 如請求項8之結晶形式，其中該兩性離子水合物之特徵在於進一步包括在10.8、25.0及26.4° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  11. 如請求項8之結晶形式，其中該兩性離子水合物具有包括於46℃開始 之吸熱、於268℃開始之吸熱及/或於157℃開始之放熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  12. 一種具有下式之化合物之胺丁三醇鹽之結晶形式，
    Figure 109105141-A0305-02-0100-6
     其中該結晶形式係胺丁三醇鹽形式I，其特徵在於具有在5.2、16.8及25.6° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  13. 如請求項12之結晶形式，其特徵在於進一步包括在10.9、15.3及21.8° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  14. 如請求項12之結晶形式，其特徵在於進一步包括在13.3、20.1、20.4、21.0及24.3° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  15. 如請求項12之結晶形式，其具有包括於129℃開始之吸熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  16. 一種具有下式之化合物之胺丁三醇鹽之結晶形式，
    Figure 109105141-A0305-02-0100-7
     其中該結晶形式係胺丁三醇鹽形式II，其特徵在於具有在9.2、15.9及17.3° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  17. 如請求項16之結晶形式，其特徵在於進一步包括在12.9、20.4、24.5及25.1° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  18. 一種具有下式之化合物之胺丁三醇鹽之結晶形式，
    Figure 109105141-A0305-02-0101-8
     其中該結晶形式係胺丁三醇鹽水合物I，其特徵在於具有在5.9、13.9、23.3° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  19. 如請求項18之結晶形式，其特徵在於進一步包括在7.1、12.7及20.3° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  20. 如請求項18之結晶形式，其特徵在於進一步包括在9.8、17.4、22.7及25.3° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  21. 如請求項19之結晶形式，其具有包括於74℃開始之吸熱、於123℃開始之吸熱及/或於145℃開始之放熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  22. 一種具有下式之化合物之胺丁三醇鹽之結晶形式，
    Figure 109105141-A0305-02-0102-9
     其中該結晶形式係胺丁三醇鹽水合物II，其特徵在於具有在10.5、16.1及21.5° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  23. 如請求項22之結晶形式，其特徵在於進一步包括在9.0、17.2及18.8° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  24. 如請求項22之結晶形式，其特徵在於進一步包括在13.4、20.1、24.9及26.9° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  25. 如請求項22之結晶形式，其具有包括於48℃開始之吸熱及/或於130℃開始之吸熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  26. 一種具有下式之化合物之胺丁三醇鹽之結晶形式，
    Figure 109105141-A0305-02-0102-10
     其中該結晶形式係胺丁三醇鹽水合物III，其特徵在於具有在10.2、16.0及23.2° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  27. 如請求項26之結晶形式，其特徵在於進一步包括在9.1、15.2及23.8° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  28. 如請求項26之結晶形式，其特徵在於進一步包括在11.2、12.3、19.0、21.6及26.1° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  29. 如請求項26之結晶形式，其具有包括於82℃開始之吸熱、於120℃開始之吸熱及/或於154℃開始之放熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  30. 一種具有下式之化合物之胺丁三醇鹽之結晶形式，
    Figure 109105141-A0305-02-0103-12
     其中該結晶形式係胺丁三醇鹽水合物IV，其特徵在於具有在11.4、16.9及22.8° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  31. 如請求項30之結晶形式，其特徵在於進一步包括在14.2、15.3及20.5° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  32. 如請求項30之結晶形式，其特徵在於進一步包括在13.7、15.8、19.4及21.9° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  33. 如請求項30之結晶形式，其具有包括於48℃開始之吸熱、於117℃開始之吸熱及/或於148℃開始之吸熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  34. 一種具有下式之化合物之胺丁三醇鹽之結晶形式，
    Figure 109105141-A0305-02-0104-13
     其中該結晶形式係胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物I，其特徵在於具有在10.8、13.3及22.3° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  35. 如請求項34之結晶形式，其特徵在於進一步包括在14.5、20.0及21.4° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  36. 一種具有下式之化合物之胺丁三醇鹽之結晶形式，
    Figure 109105141-A0305-02-0104-21
     其中該結晶形式係胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物II，其特徵在於具有在5.4、12.9及22.7° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  37. 如請求項36之結晶形式，其特徵在於進一步包括在10.7、14.3及15.9° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  38. 如請求項36之結晶形式，其特徵在於進一步包括在21.2及26.6° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  39. 一種具有下式之化合物之胺丁三醇鹽之結晶形式，
    Figure 109105141-A0305-02-0105-15
     其中該結晶形式係胺丁三醇鹽甲醇溶劑合物III，其特徵在於具有在12.6、13.3及13.8° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  40. 如請求項39之結晶形式，其特徵在於進一步包括在14.3、17.4及23.2° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  41. 如請求項39之結晶形式，其特徵在於進一步包括在20.2、24.2、25.2及29.1° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  42. 如請求項39之結晶形式，其具有包括於80℃開始之吸熱、於110℃開始之吸熱、於127℃開始之吸熱及/或於145℃開始之放熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  43. 一種具有下式之化合物之胺丁三醇鹽之結晶形式，
    Figure 109105141-A0305-02-0105-16
     其中該結晶形式係MTBE溶劑合物，其特徵在於具有在5.8、11.4、 15.6及20.4° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  44. 如請求項43之結晶形式，其特徵在於進一步包括在14.5、18.4、23.4及25.9° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  45. 如請求項43之結晶形式，其特徵在於進一步包括在12.7、19.0及24.7° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  46. 如請求項43之結晶形式，其具有包括於85℃開始之吸熱及/或於147℃開始之吸熱之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  47. 一種具有下式之化合物之對甲苯磺酸(p-TSA)鹽之結晶形式，
    Figure 109105141-A0305-02-0106-22
     其中該結晶形式係p-TSA鹽形式I，其特徵在於具有在16.6、20.9、22.3及23.4° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  48. 如請求項47之結晶形式，其特徵在於進一步包括在3.0、13.1及21.5° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  49. 如請求項47之結晶形式，其特徵在於進一步包括在9.0、15.0、17.5及26° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  50. 一種具有下式之化合物之對甲苯磺酸(p-TSA)鹽之結晶形式，
    Figure 109105141-A0305-02-0107-24
     其中該結晶形式係p-TSA鹽形式II，其特徵在於具有在14.8、20.8、23.2、23.8° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  51. 如請求項50之結晶形式，其特徵在於進一步包括在21.6、22.2、24.4° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  52. 如請求項50之結晶形式，其特徵在於進一步包括在3.0、11.8、16.8° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  53. 一種具有下式之化合物之對甲苯磺酸(p-TSA)鹽之結晶形式，
    Figure 109105141-A0305-02-0107-25
     其中該結晶形式係p-TSA鹽形式III，其特徵在於具有在11.9、14.8、16.9及23.2° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  54. 如請求項53之結晶形式，其特徵在於進一步包括在17.6、20.8、22.1及24.6° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  55. 如請求項53之結晶形式，其特徵在於進一步包括在12.3、18.8及26.6° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  56. 如請求項53之結晶形式，其具有實質上如圖43中所展示之X射線繞射圖案。
  57. 如請求項53之結晶形式，其具有實質上如圖44中所展示之差示掃描量熱法溫度記錄圖，或其具有實質上如圖45中所展示之熱重分析。
  58. 一種具有下式之化合物之對甲苯磺酸(p-TSA)鹽之結晶形式，
    Figure 109105141-A0305-02-0108-26
     其中該結晶形式係p-TSA鹽水合物，其特徵在於具有在6.6、8.6、19.8及25.5° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  59. 如請求項58之結晶形式，其特徵在於進一步包括在11.3、17.1、22.5及28.4° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  60. 如請求項58之結晶形式，其特徵在於進一步包括在15.6、17.7及26.9° 2θ±0.2° 2θ處之2θ反射之X射線繞射圖案。
  61. 如請求項58之結晶形式，其具有實質上如圖47中所展示之差示掃描量熱法溫度記錄圖，或其具有實質上如圖48中所展示之熱重分析。
  62. 一種醫藥組合物，其包括治療有效量之如請求項1至61中任一項之結晶形式及醫藥上可接受之載劑。
  63. 如請求項62之醫藥組合物，其進一步包括一至三種其他治療劑，其中該等其他治療劑中之至少一者具有對抗肝病之活性。
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