TWI535461B - 結腸清潔溶液、用於製備該溶液之組成物、包含該組成物或溶液之套組、與製備該溶液之方法 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種使用結腸清潔溶液來清潔結腸之方法及與此相關之組成物及套組。結腸清潔組成物亦稱為灌洗溶液、腸清潔劑、瀉劑或結腸排泄劑。
在眾多手術或診斷程序，包括結腸鏡檢、鋇液灌腸檢查、乙狀結腸鏡檢查(sigmoidoscopy)及結腸手術之前，結腸或腸清潔為重要的。此等程序常基於門診患者進行且因此需要結腸清潔由患者在到達進行程序所處之醫院或手術室之前在家進行。因此，重要的是若欲在程序之前達成令人滿意之結腸清潔，則患者順應性在無醫務監督之情況下應良好。
較大體積之含有硫酸鈉及聚乙二醇之電解質溶液經攝入之腸灌洗為最通常用於結腸清潔之方法之一。此等滲透活性劑不可吸收或僅可不良吸收且因此使水保留於腸中，從而導致大量腹瀉並清潔結腸。
對於有效清潔，許多此等組成物必須以介於2至4公升之間的量攝入。此等組成物之令人不愉快之口味以及需要攝入之較大體積常造成噁心或嘔吐，從而導致患者順應性不良且不能消耗全部溶液體積。不良患者順應性可導致結腸準備不充分，此又可導致必需取消或重複結腸鏡檢或更糟的是不可偵測指示癌症風險之病變或息肉。
許多改良之結腸清潔組成物描述於WO 2004/037292
中。根據WO 2004/037292之包含聚乙二醇3350、硫酸鈉、抗壞血酸根組分、電解質、甜味劑及調味劑之結腸清潔組成物以用於經口溶液之散劑形式在商品名MOVIPREP®(Velinor AG(Norgine公司集團之成員)之註冊商標)下經商業化。儘管服用體積實質上低於其他結腸清潔溶液，但MOVIPREP溶液為有效的。典型地，成年患者僅需服用2公升溶液，此在相較於服用4公升先前溶液時為一個顯著益處。
在文獻中及在伴隨結腸清潔產品之患者資訊傳單中提及針對結腸清潔溶液之攝入時序之各種方案。舉例而言，以上提及之MOVIPREP溶液可在檢查或程序之前一晚服用(視情況與亦視情況服用的其他清潔液體一起服用)，或MOVIPREP溶液可以「分次劑量(split-dose)」方案服用，其中約一半清潔溶液在檢查或程序之前一晚服用(「第一劑量(first dose)」)且其餘部分在次日早晨服用(「第二劑量(second dose)」)。
儘管已取得進步，但市面上之所有結腸清潔產品皆繼續需要個體攝入較大體積之溶液(在MOVIPREP溶液之情況下為2公升)。許多個體感到攝入較大體積為不愉快或困難的且因此不良患者順應性仍為一個問題。仍需要當以小體積攝入時有效之替代性結腸清潔溶液。
當在臨床研究中比較MOVIPREP溶液之組分(抗壞血酸根組分、硫酸鈉、PEG 3350及電解質)在已以「前一晚
(evening before)」方案服用該溶液之個體中的藥物動力學特徵與在已以「分次劑量」方案服用該溶液之個體中的藥物動力學特徵時，本發明者發現「分次劑量」方案之第一劑量之比例高得驚人的抗壞血酸根組分經吸收至個體之循環中。該比例之據發現吸收至循環中之抗壞血酸根組分接著在一段時間後隨個體之尿排泄，而非隨糞便排出。儘管此吸收至循環中並不對個體有害，但其降低溶液之滲透強度，且因此其降低溶液清潔結腸之能力。亦浪費該組分。研究結果就文獻中通常接受之每天最多3 g抗壞血酸可在腸中吸收之觀點來看為驚人的(Hornig,D.等人，Int.J.Vit.Nutr.Res.,1980,50,309)。含有抗壞血酸根之結腸清潔溶液迄今已基於彼觀點加以調配。
因此，在第一態樣中，本發明提供一種結腸清潔溶液，其包含：a)每公升300至2000 mmol由抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物提供之抗壞血酸根陰離子；及b)每公升10至200 g聚乙二醇。
本發明溶液為一種如由糞便排出量量度之驚人有效之結腸清潔溶液，其在攝入小於標準2或4公升先前技術溶液之總溶液體積下提供令人滿意之自結腸清除糞便結果。
抗壞血酸根陰離子可由抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽、或抗壞血酸與一或多種抗壞血酸鹽之混合物提供。為方便起見，其在本文中將稱為「抗壞血酸根組分(ascorbate component)」。適合鹽包括鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽。舉例而
言，鹽可選自鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽及鈣鹽。舉例而言，較佳抗壞血酸鹽包括抗壞血酸鈉、抗壞血酸鉀、抗壞血酸鎂及抗壞血酸鈣。在一具體實例中，抗壞血酸根陰離子係由抗壞血酸、一或多種選自抗壞血酸鈉、抗壞血酸鉀、抗壞血酸鎂及抗壞血酸鈣之抗壞血酸鹽或其混合物提供。特別較佳之抗壞血酸鹽為抗壞血酸鎂及抗壞血酸鈉，例如抗壞血酸鈉。在一個具體實例中，溶液包含抗壞血酸及一或多種抗壞血酸鹽(且較佳無其他抗壞血酸鹽)，例如抗壞血酸及抗壞血酸鈉(且較佳無其他抗壞血酸鹽)、或抗壞血酸及抗壞血酸鎂(且較佳無其他抗壞血酸鹽)。
本發明溶液較佳包含以下濃度之抗壞血酸根陰離子：每公升300-1500 mmol，例如每公升300-1200 mmol，例如每公升300-1000 mmol，例如每公升300-850 mmol，例如每公升350-800 mmol，例如每公升400-700 mmol。
抗壞血酸之分子量為176 g/mol。因此，每公升300至2000 mmol抗壞血酸根陰離子可由每公升52.8至352 g抗壞血酸提供。
抗壞血酸鈉之分子量為198 g/mol。因此，每公升300至2000 mmol抗壞血酸根陰離子可由每公升59.4至396 g抗壞血酸鈉提供。
抗壞血酸鉀之分子量為214 g/mol。因此，每公升300至2000 mmol抗壞血酸根陰離子可由每公升64.2至428 g抗壞血酸鉀提供。
抗壞血酸鎂之分子量為374.5 g/mol且每莫耳抗壞血酸
鎂提供兩莫耳抗壞血酸根。因此，每公升300至2000 mmol抗壞血酸根陰離子可由每公升56.2至374.5 g抗壞血酸鎂提供。
視溶液之pH值而定，一些抗壞血酸根陰離子可經質子化且因此以自由抗壞血酸形式存在。在典型地將投與之溶液之pH值下，僅極少比例之抗壞血酸根經質子化。在計算本文「抗壞血酸根陰離子(ascorbate anion)」之濃度時，「抗壞血酸根陰離子」之濃度被視為存在之所有抗壞血酸根陰離子(包括經質子化之部分)之總濃度。
本發明溶液包含每公升50至450 g抗壞血酸根組分，其中該抗壞血酸根組分為抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或抗壞血酸與一或多種抗壞血酸鹽之混合物。舉例而言，本發明溶液包含每公升50至300 g抗壞血酸根組分，例如每公升50至200 g，例如每公升60至150 g，例如每公升60至120 g，例如每公升80至120 g，例如每公升100至120 g。
在一具體實例中，抗壞血酸根組分基本上由單獨抗壞血酸鈉組成。舉例而言，其可以如上文剛提及之量存在。
在一替代性具體實例中，抗壞血酸根組分包含抗壞血酸鈉及抗壞血酸(或基本上由其組成)。舉例而言，其可以如上文剛提及之總量存在。其可呈抗壞血酸鈉：抗壞血酸之重量比為1：10至10：1，例如2：8至8：2，例如3：7至7：3，例如1.4：1至1.8：1。
在一替代性具體實例中，抗壞血酸根組分包含抗壞血
酸鈉及抗壞血酸鎂(或基本上由其組成)。舉例而言，其可以如上文剛提及之總量存在。其可呈抗壞血酸鈉：抗壞血酸鎂之重量比為1：10至10：1，例如2：8至8：2，例如3：7至7：3，例如1.8：1至1.4：1。
清潔溶液包含聚乙二醇。聚乙二醇(PEG)可例如具有平均分子量2000至8000，例如2500至4500 Da，例如3000至4000 Da。舉例而言，PEG可為如國家藥典中規定之PEG 3350或PEG 4000。一些國家藥典中認可之適合PEG之其他實例包括聚乙二醇(Macrogol)，例如聚乙二醇3350(Macrogol 3350)或聚乙二醇4000(Macrogol 4000)。
清潔溶液包含每公升10至200 g PEG。較佳地，溶液包含每公升10至160 g PEG、更佳每公升10至120 g，例如每公升20至100 g，例如每公升30至90 g，例如每公升40 g或每公升80 g。
清潔溶液可另外包含以下一或多者：c)一或多種電解質；d)一或多種鹼金屬或鹼土金屬硫酸鹽；e)一或多種調味劑；f)一或多種甜味劑。
清潔溶液可包含一或多種電解質。電解質包括鈉、鉀、鈣及鎂，特定言之鈉及鉀之鹽；及氯離子、碘離子、碳酸氫根及碳酸根，特定言之氯離子之鹽。較佳電解質為氯化鈉及氯化鉀。在一具體實例中，溶液實質上不含碳酸氫鈉。
舉例而言，溶液可包含濃度為每公升1至10 g之氯化
鈉。舉例而言，氯化鈉可以每公升2至8 g，例如每公升3至7 g之濃度存在。
舉例而言，溶液可包含濃度為每公升1至10 g之氯化鉀。舉例而言，氯化鉀可以每公升1至8 g，例如每公升1.5至6 g，例如每公升2至5 g之濃度存在。
在一具體實例中，溶液包含氯化鈉及氯化鉀。其可以上文剛提及之量存在。舉例而言，氯化鈉可以每公升3至7 g之濃度存在且氯化鉀可以每公升2至5 g之濃度存在。
清潔溶液可包含一或多種鹼金屬硫酸鹽、鹼土金屬硫酸鹽或其混合物(在本文中稱為「硫酸根組分(sulphate component)」)。鹼金屬或鹼土金屬硫酸鹽可例如選自硫酸鈉、硫酸鉀及硫酸鎂。溶液可包含硫酸鈉、硫酸鉀及硫酸鎂中之一者以上，例如全部三者。較佳地，硫酸根組分為硫酸鈉或包括硫酸鈉。在一具體實例中，溶液不包含硫酸根組分。
舉例而言，溶液可包含濃度為每公升2至20 g，例如每公升5至15 g，例如每公升8至15 g，例如每公升10至14 g，例如每公升12 g之硫酸根組分。一或多種硫酸鹽可以任何醫藥學上可接受之形成提供：其可各自為無水形式或呈水合形式。本文中提及之重量係指排除任何水合水之硫酸鹽之重量。
在本文所述之本發明溶液中，所述個別組分之量不包括可存在於用於製備溶液之水中之任何溶質，例如在硬水地區，在自來水中可能存在大量Ca2+及Mg2+碳酸鹽、碳酸
氫鹽或硫酸鹽。
清潔溶液較佳包括調味劑。用於本發明組成物中之調味劑應較佳遮蔽鹹味，相對較甜但不過甜，且在組成物中穩定。調味劑使溶液更可口且因此有助於患者順應性。較佳調味劑包括檸檬，例如Ungerer Lemon(可自Ungerer有限公司，Sealand Road,Chester,England CH1 4LP獲得)；草莓，例如Ungerer Strawberry；葡萄柚，例如Ungerer Grapefruit調味粉；黑醋栗，例如Ungerer Blackcurrant；鳳梨，例如IFF(International Flavours and Fragrances)鳳梨調味粉；及香草/檸檬及酸柚，例如IFF Vanilla及Givaudin Roure Lemon及Lime Flav-o-lok。彼等及其他適合調味劑可自International Flavours and Fragrances公司(Duddery Hill,Haverhill,Suffolk,CB9 8LG,England)、Ungerer & Company(Sealand Road,Chester,England CH1 4LP)或Firmenich(Firmenich UK有限公司，Hayes Road,Southall,Middlesex UB2 5NN)獲得。更佳調味劑為檸檬、獼猴桃、草莓及葡萄柚。
所需調味劑之量視所述調味劑之性質及強度而定。典型地，其為每公升0.05至2.0 g。
清潔溶液較佳包括甜味劑。糖基甜味劑通常不適於結腸清潔組成物，因為未吸收之糖傳遞至結腸中會為細菌提供受質。此等糖可由細菌代謝以形成爆炸氣體，諸如氫氣及甲烷。當欲在結腸鏡檢或其他程序期間使用電氣設備時，結腸中存在爆炸氣體可為高度危險的。較佳甜味劑包
括阿斯巴甜、乙醯磺胺酸鉀(acesulfame potassium)(乙醯磺胺酸K(acesulfame K))、蔗糖素(sucralose)及糖精及/或其組合。舉例而言，本發明組成物可包含阿斯巴甜及乙醯磺胺酸鉀(乙醯磺胺酸K)中之一或兩者。舉例而言，本發明組成物可包含蔗糖素及乙醯磺胺酸鉀(乙醯磺胺酸K)中之一或兩者。或者，本發明組成物可實質上不含添加之甜味劑，例如以使組成物中之不同組分之數目最少。檸檬酸亦可作為口味增強劑存在。檸檬酸及/或其鹽可替代本發明溶液中之一些或全部抗壞血酸根。
所需甜味劑之量視所考慮之甜味劑之性質及強度而定。典型地，其為每公升0.10至1.0 g。
因此，本發明提供一種結腸清潔溶液，其包含：a)每公升300至2000 mmol抗壞血酸根陰離子；b)每公升10至200 g PEG；c)一或多種電解質；d)視情況選用之一或多種鹼金屬或鹼土金屬硫酸鹽；e)視情況選用之一或多種調味劑；及f)視情況選用之一或多種甜味劑。
特定言之，本發明提供一種結腸清潔溶液，其包含(或基本上由水及以下組成)：a)每公升300至2000 mmol抗壞血酸根陰離子；b)每公升10至200 g具有平均分子量3000至4000 Da之PEG；c)氯化鈉及氯化鉀；
d)視情況選用之硫酸鈉；e)視情況選用之一或多種調味劑；及f)視情況選用之一或多種甜味劑。
c)及d)之每一者可以上述濃度存在。e)及f)之每一者可如上文所述及/或呈上述濃度。
特定言之，本發明提供一種結腸清潔溶液，其包含(或基本上由水及以下組成)：a)每公升300至2000 mmol抗壞血酸根陰離子；b)每公升10至200 g具有平均分子量3000至4000 Da之PEG；c)氯化鈉及氯化鉀；e)一或多種調味劑；及f)一或多種甜味劑。
在一個具體實例中，c)、d)、e)及f)中之一或多種組分存在於溶液中。在一替代性呈現形式中，組分c)、d)、e)及f)中之一些或全部可獨立於溶液加以提供，例如以錠劑或膠囊形式提供。在一具體實例中，溶液可包含a)抗壞血酸根組分及b)PEG及視情況選用之調味劑及甜味劑(e)及f)，且錠劑或膠囊可包含c)一或多種電解質及/或d)一或多種鹼金屬或鹼土金屬硫酸鹽以及視情況選用之調味劑及甜味劑(e)及f)。錠劑或膠囊中之調味劑及甜味劑無需與溶液中之調味劑及甜味劑相同。
一般而言，溶液不必需包括防腐劑或抗氧化劑。然而，必要時可使用低含量之抗氧化劑或防腐劑。
較佳地，結腸清潔溶液具有高滲透性。亦即，其滲透強度高於人體中之血液。其可例如具有在500至2000 mOsmol/kg之範圍內之經量測重量莫耳滲透濃度。舉例而言，重量莫耳滲透濃度可在700至1800 mOsmol/kg，例如800至1700 mOsmol/kg，例如900至1600 mOsmol/kg，例如900至1300 mOsmol/kg，例如1000至1300 mOsmol/kg之範圍內。
重量莫耳滲透濃度可以各種方式量測。一般而言，使用冰點下降法(freezing point depression)或蒸氣壓改變法(vapour-pressure alteration)。舉例而言，可使用Advanced Instruments公司3250型滲壓計(一種冰點下降裝置)。亦可使用蒸氣壓量測，例如使用ELITech集團Vapro 5600裝置。本文引用之重量莫耳滲透濃度值較佳視為使用冰點下降滲壓計，例如使用Advanced Instruments公司3250型滲壓計，遵循標準操作程序所量測之值。
當進行腸清潔處理時，個體典型地服用單次劑量或分次劑量之清潔溶液。在分次劑量處理中，兩次劑量典型地分開一時間間隔，例如隔夜間隔加以服用。分次劑量處理中之各劑量小於單次劑量處理中之劑量。在分次劑量處理中，兩次劑量可各自具有相同組成，或其可不同。
對於單次劑量處理，本發明溶液可以700至1500 ml體積服用。舉例而言，個體可服用750 ml至1300 ml溶液，例如800至1200 ml，例如900至1100 ml，例如1000 ml。在一具體實例中，個體可服用某一其他清潔流體。其他清
潔流體可在服用溶液之後服用。或者，其他清潔流體可與本發明溶液之攝取共投予。「共投予(co-administered)」意謂併行投予本發明溶液與清潔流體。
對於分次劑量處理，本發明溶液可以具有200至1000 ml體積之劑量之一服用。舉例而言，個體可服用300 ml至1000 ml溶液，例如300 ml至900 ml，例如300 ml至800 ml，例如400 ml至700 ml，例如400至600 ml，例如450至550 ml，例如500 ml。在一具體實例中，個體可與本發明溶液之各劑量或任一劑量一起服用某一其他清潔流體。其他清潔流體可在服用一定劑量之溶液之後服用。或者，其他清潔流體可與一定劑量之本發明溶液之攝取共投予。
在分次劑量處理中，可針對劑量之一或兩者服用本發明溶液。較佳地，本發明溶液視為第二溶液。則第一溶液可為組成不同於第二溶液之溶液。因此，在分次劑量腸清潔處理之一較佳具體實例中，個體服用一定劑量之初始清潔溶液，視情況隨後服用某一其他清潔流體。在一定間隔之後，個體接著服用一定劑量之本發明溶液，視情況隨後服用某一其他清潔流體。
個體在第一或第二劑量之後服用之清潔流體的體積可在下限為100 ml、200 ml、300 ml、400 ml或500 ml之範圍內。較佳地，下限為300 ml、400 ml或500 ml。體積可在上限為1200 ml、1100 ml、1000 ml、900 ml或800 ml之範圍內。舉例而言，體積可在100 ml至1200 ml，例如200 ml至1100 ml，例如300 ml至1000 ml，例如500 ml至900
ml(例如875 ml)，例如500 ml至800 ml之範圍內。向個體提供之說明書可建議歷經約1小時之時期，例如每15至20分鐘以150至200 ml部分來攝入其他清潔流體。其他清潔流體可在服用一定劑量之溶液之後服用。或者，其他清潔流體可與一定劑量之本發明溶液之攝取共投予。
視為其他清潔流體或在配製溶液時用作清潔流體之清潔流體可為允許對結腸排出物進行檢查之任何流體。清潔流體亦不應阻礙在結腸鏡檢期間對結腸進行檢查。典型地，清潔流體為水基飲料，包括例如水、檸檬水、可樂飲料、興奮性飲料、清潔果汁且甚至包括清潔含酒精飲料，例如啤酒。合乎需要的是清潔流體不含大量或基本上不含任何膳食纖維，因為此纖維會干擾根據本發明對結腸進行清潔。因此，果汁(例如橙汁及獼猴桃汁)及果汁「飲料(squash)」在使用之前應受限制。清潔果汁興奮性飲料，例如酸柚興奮性飲料通常適合。鑒於需要避免含有葡萄糖之飲料以便降低爆炸濃度之氫氣或甲烷累積於消化道中之風險，不含或含較少糖之「膳食(diet)」飲料尤其適合，例如針對糖尿病患者之液體飲料、膳食可樂(RTM)、膳食檸檬水、膳食碳酸飲料或膳食興奮性飲料。
本發明另外提供一種用於製備本發明溶液之組成物(例如乾燥組成物，例如粉末)。組成物可以用於製備一定劑量，例如500 ml劑量之溶液的量提供。本發明提供一種用於與水混合之組成物，其中該組成物視情況以兩個或兩個以上部分提供且包含：
a)150至1000 mmol由抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物提供之抗壞血酸根陰離子；及b)5至100 g聚乙二醇。
舉例而言，組分可呈乾燥粉末形式、顆粒形式或其他乾燥形式。或者，其可呈濃縮物或漿料形式。組分可呈相同或不同外形。舉例而言，組成物為乾燥組成物，例如乾燥粉末組成物。舉例而言，組分a)及b)中之一或兩者為乾燥粉末。
如上文所闡述，抗壞血酸根陰離子可由抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽、或抗壞血酸與一或多種抗壞血酸鹽之混合物提供。抗壞血酸根組分之較佳形式係如上文關於本發明溶液所闡述。
本發明組成物較佳以150至750 mmol，例如150至600 mmol，例如150至500 mmol，例如150至425 mmol，例如175-400 mmol，例如200-350 mmol之量包含抗壞血酸根陰離子。
抗壞血酸之分子量為176 g/mol。因此，150至1000 mmol抗壞血酸根陰離子可由26.4至176 g抗壞血酸提供。
抗壞血酸鈉之分子量為198 g/mol。因此，150至1000 mmol抗壞血酸根陰離子可由29.7至198 g抗壞血酸鈉提供。
抗壞血酸鉀之分子量為214 g/mol。因此，150至1000 mmol抗壞血酸根陰離子可由32.1至214 g抗壞血酸鉀提供。
抗壞血酸鎂之分子量為374.5 g/mol且每莫耳抗壞血酸鎂提供兩莫耳抗壞血酸根。因此，150至1000 mmol抗壞血
酸根陰離子可由28.1至187.25 g抗壞血酸鎂提供。
在固體形式中，抗壞血酸典型地由質子化自由抗壞血酸構成。在計算本文「抗壞血酸根陰離子」之濃度時，「抗壞血酸根陰離子」之莫耳數被視為存在之所有抗壞血酸根陰離子(包括經質子化之部分)之總濃度。
抗壞血酸根組分之重量可為20至220 g，例如20至150 g，例如20至100 g，例如25至220 g，例如25至150 g，例如25至100 g，例如25至75 g，例如20至60 g，例如50至60 g。
在一具體實例中，抗壞血酸根組分基本上由單獨抗壞血酸鈉組成。舉例而言，其可以如上文剛提及之量存在。
在一替代性具體實例中，抗壞血酸根組分包含抗壞血酸鈉及抗壞血酸(或基本上由其組成)。舉例而言，其可以如上文剛提及之總量存在。其可呈抗壞血酸鈉：抗壞血酸之重量比為1：10至10：1，例如2：8至8：2，例如3：7至7：3，例如1.4：1至1.8：1。
在一替代性具體實例中，抗壞血酸根組分包含抗壞血酸鈉及抗壞血酸鎂(或基本上由其組成)。舉例而言，其可以如上文剛提及之總量存在。其可呈抗壞血酸鈉：抗壞血酸鎂之重量比為1：10至10：1，例如2：8至8：2，例如3：7至7：3，例如1.8：1至1.4：1。
PEG之較佳形式係如上文關於本發明溶液所闡述。組成物包含5至100 g PEG。較佳地，組成物包含5至80 g PEG，更佳5至60 g，例如10至50 g，例如15至45 g，例
如20 g或40 g PEG。
組成物可另外包含以下一或多者：c)一或多種電解質；d)一或多種鹼金屬或鹼土金屬硫酸鹽；e)一或多種調味劑；及f)一或多種甜味劑。
較佳電解質係如上文關於本發明溶液所闡述。舉例而言，組成物可以0.5至5 g，例如1至4 g，例如1.5至3.5 g之量包含氯化鈉。舉例而言，組成物可以0.5至5 g，例如0.5至4 g，例如0.75至3 g，例如1.0至2.5 g之量包含氯化鉀。
較佳鹼金屬或鹼土金屬硫酸鹽係如上文關於本發明溶液所闡述。舉例而言，組成物可以1至10 g，例如2.5至7.5 g，例如4至7.5 g，例如5至7 g，例如6 g之量包含硫酸根組分。一或多種硫酸鹽可以任何醫藥學上可接受之形成提供：其可各自為無水形式或呈水合形式。本文中提及之重量係指排除任何水合水之硫酸鹽之重量。
較佳調味劑係如上文關於本發明溶液所闡述。舉例而言，調味劑之量可為0.025至1.0 g。
較佳甜味劑係如上文關於本發明溶液所闡述。舉例而言，甜味劑之量可為0.05至0.5 g。
特定言之，本發明提供一種組成物，其包含(或基本上由以下組成)：a)150至1000 mmol抗壞血酸根陰離子；
b)5至100 g具有平均分子量3000至4000 Da之PEG；c)氯化鈉及氯化鉀；d)視情況選用之硫酸鈉；e)視情況選用之一或多種調味劑；f)視情況選用之一或多種甜味劑。
c)及d)之每一者可以上述量存在。e)及f)之每一者可如上文所述及/或呈上述量。
在一個具體實例中，c)、d)、e)及f)中之一或多種組分存在於用於配製溶液之組成物中。在一替代性呈現形式中，組分c)、d)、e)及f)中之一些或全部可獨立於用於配製溶液之組成物加以提供，例如以錠劑或膠囊形式提供。在一具體實例中，可以用於與水混合之形式提供抗壞血酸根組分及PEG及視情況選用之調味劑及甜味劑，且錠劑或膠囊包含一或多種電解質及/或一或多種鹼金屬或鹼土金屬硫酸鹽以及視情況選用之調味劑及甜味劑。錠劑或膠囊中之調味劑及甜味劑無需與用於與水混合之組成物中之調味劑及甜味劑相同。
在一些具體實例中，合乎需要的是將抗壞血酸根組分與PEG組分彼此獨立地包裝。
在一具體實例中，可向個體提供具有複數種各自獨立包裝之調味劑(各自視情況與一或多種甜味劑一起)之組成物。則個體可根據其口味選擇較佳調味劑(或調味劑與甜味劑組合)。個體亦可選擇完全不使用任何調味劑或甜味劑。
在另一態樣中，本發明提供一種以下列重量比包含下列組分之組成物：a)抗壞血酸根0.82至10.0份；及b)聚乙二醇1.0份。
如上文所提及，舉例而言，組分可呈乾燥粉末形式、顆粒形式或其他乾燥形式。或者，其可呈濃縮物或漿料形式。組分可呈相同或不同外形。舉例而言，組成物為乾燥組成物，例如乾燥粉末組成物。舉例而言，組分a)及b)中之一或兩者為乾燥粉末。
如上文所闡述，抗壞血酸根陰離子可由抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽、或抗壞血酸與一或多種抗壞血酸鹽之混合物提供。抗壞血酸根組分之較佳形式係如上文關於本發明溶液所闡述。
PEG之較佳形式係如上文關於本發明溶液所闡述。本發明組成物較佳地包含與PEG之重量比為0.82至5.0：1之抗壞血酸根陰離子。更佳地，重量比為0.9至5.0：1，例如1.0至4.0：1，例如1.0至3.0：1，例如1至2：1或2至3：1。
組成物可另外包含以下一或多者：c)一或多種電解質；d)一或多種鹼金屬或鹼土金屬硫酸鹽；e)一或多種調味劑；f)一或多種甜味劑。
較佳電解質係如上文關於本發明溶液所闡述。舉例而言，組成物可包含與PEG之重量比為0.005至1.0：1，例如
0.01至0.6：1，例如0.03至0.5：1，例如0.04至0.4：1，例如0.05至0.3：1，例如0.06至0.2：1之氯化鈉。舉例而言，組成物可包含與PEG之重量比為0.005至1.0：1，例如0.005至0.50：1，例如0.01至0.50：1，例如0.01至0.10：1，例如0.02至0.08：1，例如0.03至0.07：1之氯化鉀。
舉例而言，本發明提供一種以下列重量比包含下列組分之組成物：a)抗壞血酸根陰離子：0.82至10.0份；b)聚乙二醇：1.0份；c1)氯化鈉：0.005至1.0份；及c2)氯化鉀：0.005至1.0份。
組成物較佳實質上不含碳酸氫鈉。舉例而言，其實質上不含任何碳酸氫鹽。
較佳鹼金屬或鹼土金屬硫酸鹽係如上文關於本發明溶液所闡述。舉例而言，組成物可包含與PEG之重量比為0.01至0.50：1之硫酸根組分(例如硫酸鈉)，舉例而言，組成物可包含與PEG之重量比為0.02至0.25：1，例如0.03至0.22：1，例如0.05至0.20：1，例如0.10至0.20：1之硫酸根組分(例如硫酸鈉)。
較佳調味劑係如上文關於本發明溶液所闡述。舉例而言，組成物可包含與PEG之重量比為0.0005至0.025：1，例如0.001至0.025：1，例如0.003至0.010：1之調味劑。
較佳甜味劑係如上文關於本發明溶液所闡述。舉例而言，組成物可包含與PEG之重量比為0.0005至0.025：1，
例如0.001至0.025：1，例如0.002至0.010：1之甜味劑。
特定言之，本發明提供一種以下列重量比包含下列組分(或基本上由下列組分組成)之組成物：a)抗壞血酸根陰離子：0.82至10.0份b)具有平均分子量3000至4000 Da：1.0份；c)氯化鈉及氯化鉀；d)視情況選用之硫酸鈉；e)視情況選用之一或多種調味劑；及f)視情況選用之一或多種甜味劑。
c)及d)之每一者可以上述與PEG之重量比存在。e)及f)之每一者可如上文所述及/或呈上述與PEG之重量比。
較佳本發明組成物為乾燥組成物，例如乾燥粉末組成物。
如上文所提及，本發明溶液可用於清潔結腸。因此，在第二態樣中，本發明提供一種用於清潔哺乳動物之結腸之水溶液，其具有：a)每公升300至2000 mmol由抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物提供之抗壞血酸根陰離子；及b)視情況選用之每公升10至200 g聚乙二醇。
用於清潔哺乳動物之結腸之溶液較佳包含以下濃度之抗壞血酸根陰離子：每公升300-1500 mmol，例如每公升300-1200 mmol，例如每公升300-1000 mmol，例如每公升300-850 mmol，例如每公升350-800 mmol，例如每公升400-700 mmol。如上文所闡述，抗壞血酸根陰離子可由抗壞
血酸、一或多種抗壞血酸鹽、或抗壞血酸與一或多種抗壞血酸鹽之混合物提供。抗壞血酸根組分之較佳形式係如上文關於本發明溶液所闡述。
在一較佳具體實例中，存在PEG。PEG之較佳形式及其較佳量係如上文關於本發明溶液所闡述。
用於清潔哺乳動物之結腸之溶液可另外包含以下一或多者：c)一或多種電解質；d)一或多種鹼金屬或鹼土金屬硫酸鹽；e)一或多種調味劑；f)一或多種甜味劑。
較佳電解質及其較佳量係如上文關於本發明溶液所闡述。
較佳鹼金屬或鹼土金屬硫酸鹽及其較佳量係如上文關於本發明溶液所闡述。
較佳調味劑及其較佳量係如上文關於本發明溶液所闡述。
較佳甜味劑及其較佳量係如上文關於本發明溶液所闡述。
舉例而言，水溶液包含：a)150至1000 mmol抗壞血酸根陰離子；及b)視情況選用之5至100 g PEG。
特定言之，本發明提供一種用於清潔哺乳動物之結腸之溶液，其包含(或基本上由水及以下組成)：
a)150至1000 mmol抗壞血酸根陰離子；b)5至100 g具有平均分子量3000至4000 Da之PEG；c)氯化鈉及氯化鉀；d)視情況選用之硫酸鈉；e)視情況選用之一或多種調味劑；及f)視情況選用之一或多種甜味劑。
c)及d)之每一者可如上文所述及/或以以上關於本發明溶液所述之量存在。e)及f)之每一者可如上文所述及/或呈上述量。
如上文所提及，腸清潔處理典型地涉及個體服用單次劑量或分次劑量之清潔溶液。上文描述個體在單次劑量處理中服用之溶液的體積。個體可在服用如上文所述之溶液之後服用某一其他清潔流體。
上文描述個體在分次劑量處理中服用之溶液的體積。個體可在如上文所述之溶液之各劑量或任一劑量之後服用某一其他清潔流體。
本發明之溶液及組成物特別可用於分次劑量結腸清潔處理中，其中個體服用兩種不同溶液：第一結腸清潔溶液，隨後為第二結腸清潔溶液。較佳地，本發明溶液為第二結腸清潔溶液。或者，其可為第一溶液。因此，本發明提供一種清潔哺乳動物之結腸之方法，其包含：-個體服用有效量之第一結腸清潔溶液；-個體服用有效量之第二結腸清潔溶液，該第二結腸清潔溶液為包含以下之溶液：
a)每公升300至2000 mmol抗壞血酸根；及b)視情況選用之每公升10至200 g聚乙二醇。
本發明方法可用於在對結腸、直腸或肛門或腹部其他部位進行診斷、治療或手術程序之前清潔結腸。診斷或手術程序可例如為結腸鏡檢、鋇液灌腸檢查、乙狀結腸鏡檢查或結腸手術。較佳地，第一溶液之組成不同於第二溶液。
本發明另外提供一種進行診斷或手術程序，例如結腸鏡檢、鋇液灌腸檢查、乙狀結腸鏡檢查或結腸手術之方法，其包含以下步驟：a)藉由本發明方法清潔結腸，及接著b)進行該診斷或手術程序。
本發明提供一種套組，其包含：-第一結腸清潔溶液，及-第二結腸清潔溶液，該第二結腸清潔溶液為水溶液，其具有：a)每公升300至2000 mmol由抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物提供之抗壞血酸根陰離子；及b)視情況選用之每公升10至200 g聚乙二醇。
在一具體實例中，第一溶液不同於第二溶液。套組可包含使用說明書。
本發明另外提供用於清潔結腸之方法中之第一結腸溶液及第二結腸溶液，該方法包含：-個體服用有效量之第一結腸清潔溶液；-個體服用有效量之第二結腸清潔溶液，
該第二結腸清潔溶液為水溶液，其具有：a)每公升300至2000 mmol由抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物提供之抗壞血酸根陰離子；及b)視情況選用之每公升10至200 g聚乙二醇。
在一具體實例中，第一溶液不同於第二溶液。
第二結腸清潔溶液較佳係如上文關於本發明之第一態樣之溶液及用途所述。其較佳以如上文關於本發明之溶液及用途所述之體積加以使用。
第一清潔溶液可例如為腸內含物懸浮劑。第一清潔溶液可包含聚乙二醇及/或鹼金屬硫酸鹽、鹼土金屬硫酸鹽或其混合物。第一清潔溶液可具有高滲透性。
較佳地，第一結腸清潔溶液包含聚乙二醇(PEG)。聚乙二醇(PEG)可具有平均分子量2000至8000，例如2500至4500 Da，例如3000至4000 Da。舉例而言，PEG可為如國家藥典中規定之PEG 3350或PEG 4000。一些國家藥典中認可之適合PEG之其他實例包括聚乙二醇，例如聚乙二醇3350或聚乙二醇4000。
較佳地，第一結腸清潔溶液包含每公升70至250 g PEG。較佳地，溶液包含每公升130至250 g PEG，例如每公升90至200 g PEG，更佳每公升100至200 g，例如每公升120至150 g，例如每公升133.3 g。
較佳地，第一結腸清潔溶液包含一或多種鹼金屬硫酸鹽、鹼土金屬硫酸鹽或其混合物(在本文中稱為「硫酸根組分」)。鹼金屬或鹼土金屬硫酸鹽可例如選自硫酸鈉、硫
酸鉀及硫酸鎂。溶液可包含硫酸鈉、硫酸鉀及硫酸鎂中之一者以上，例如全部三者。較佳地，硫酸根組分為硫酸鈉或包括硫酸鈉。
較佳地，第一結腸清潔溶液包含濃度為每公升2至20 g，例如每公升2至15 g，例如每公升5至15 g，例如每公升8至12 g，例如每公升8或12 g之硫酸根組分(例如硫酸鈉)。舉例而言，第一結腸清潔溶液包含每公升8.0至20 g一或多種鹼金屬硫酸鹽、鹼土金屬硫酸鹽或其混合物。
第一結腸清潔溶液可包含一或多種電解質。電解質包括鈉、鉀、鈣及鎂，特定言之鈉及鉀之鹽；及氯離子、碘離子、碳酸氫根及碳酸根，特定言之氯離子之鹽。較佳電解質為氯化鈉及氯化鉀。在一具體實例中，不包括碳酸氫鈉。
舉例而言，第一結腸清潔溶液可包含濃度為每公升0.5至5.0 g之氯化鈉。舉例而言，氯化鈉可以每公升1.0至4.0 g，例如每公升1.0至3.0 g，例如每公升1.5至3.0 g，例如每公升2.0至3.0 g之濃度存在。
舉例而言，第一結腸清潔溶液可包含濃度為每公升1至10 g之氯化鉀。舉例而言，氯化鉀可以每公升0.05至5.0 g，例如每公升0.1至3.0 g，例如每公升0.2至2.0 g，例如每公升0.5至1.5 g，例如每公升0.5至1.1 g之濃度存在。
在一具體實例中，第一結腸清潔溶液包含氯化鈉及氯化鉀。其可以上文剛提及之量存在。舉例而言，氯化鈉可以每公升1.5至3.0 g之濃度存在且氯化鉀可以每公升0.2
至2.0 g之濃度存在。
第一結腸清潔溶液較佳包括調味劑。第一結腸清潔溶液較佳包括甜味劑。調味劑及甜味劑可如上文所述。
在一具體實例中，第一結腸清潔溶液可為如在商品名MOVIPREP®下商業化之溶液。
因此，本發明套組中之第一結腸清潔溶液包含(或基本上由水及以下組成)：(i)每公升70至250 g具有平均分子量2500至4500 Da之PEG；(ii)每公升2.0至20 g一或多種鹼金屬硫酸鹽、鹼土金屬硫酸鹽或其混合物；(iii)視情況選用之一或多種電解質；(iv)視情況選用之一或多種調味劑；及(v)視情況選用之一或多種甜味劑。
舉例而言，本發明套組中之第一結腸清潔溶液包含(或基本上由水及以下組成)：(i)每公升90至200 g具有平均分子量2500至4500 Da之PEG；(ii)每公升2.0至15 g一或多種鹼金屬硫酸鹽、鹼土金屬硫酸鹽或其混合物；(iii)每公升0.5至5.0 g氯化鈉及每公升0.05至5.0 g氯化鉀；(iv)視情況選用之一或多種調味劑；及(v)視情況選用之一或多種甜味劑。
根據第三態樣，本發明另外提供一種結腸清潔溶液，其包含(或基本上由水及以下組成)：(i)每公升130至250 g具有平均分子量2500至4500 Da之PEG；(ii)每公升8.0至20 g一或多種鹼金屬硫酸鹽、鹼土金屬硫酸鹽或其混合物；(iii 1)視情況選用之每公升1.0至3.0 g氯化鈉；(iii 2)視情況選用之每公升0.5至1.5(例如0.5至1.1)g氯化鉀；(iv)視情況選用之一或多種調味劑；及(v)視情況選用之一或多種甜味劑。
亦提供一種用於例如藉由與水混合來製備該種溶液之組成物。本發明之第三態樣之溶液及組成物中的組分(i)至(v)之每一者之較佳量係如對於上文及下文之第一結腸清潔溶液及第一結腸清潔組成物所闡述。
在一具體實例中，第一結腸清潔溶液係以300 ml直至1200 ml之體積提供。舉例而言，第一溶液之體積可在下限為300 ml、400 ml、500 ml、600 ml或700 ml之範圍內。較佳地，下限為500 ml、600 ml或700 ml。體積可在上限為1200 ml、1100 ml、1000 ml、900 ml或800 ml之範圍內。舉例而言，體積可在400 ml至1100 ml，例如500 ml至1000 ml，例如600 ml至900 ml，例如700 ml至800 ml之範圍內。舉例而言，第一結腸清潔溶液係以750 ml之體積提供。最適當體積將視溶液之確切組分及其存在量而定。一般而
言，對於滲透強度較高之溶液，將需要較小體積。
第一清潔溶液可例如具有在200至1500 mOsmol/kg之範圍內之經量測重量莫耳滲透濃度。在一較佳具體實例中，其具有高滲透性。其可例如具有在320至1500 mOsmol之範圍內之經量測重量莫耳滲透濃度。舉例而言，第一清潔溶液之經量測重量莫耳滲透濃度在330至1200 mOsmol/kg，例如340至1000 mOsmol/kg，例如350至800 mOsmol/kg，例如350至700 mOsmol/kg之範圍內。
根據本發明之第三態樣之結腸清潔溶液可連同本發明之第一態樣之溶液一起使用。或者，其可與不同其他結腸清潔溶液組合使用，或以適合體積單獨使用。若單獨使用，則其可以單次劑量或分次劑量投藥加以使用。本發明提供一種清潔個體之結腸之方法，其包含投予本發明之第三態樣之溶液。溶液可單獨或與另一不同溶液組合投予。
本發明另外提供一種套組，其包含：A)第一組分，其為藉由與水混合來製備如上文剛描述之第一結腸清潔溶液之組成物；及B)第二組分，其為藉由與水混合來製備第二結腸清潔溶液之組成物，該第二結腸清潔溶液為如上文關於本發明之第一態樣之溶液及用途所述之溶液。
較佳地，套組另外包含使用說明書。
舉例而言，組分A)及B)可呈乾燥粉末形式、顆粒形式或其他乾燥形式。或者，其可呈濃縮物或漿料形式。組分A)及B)可呈相同或不同外形。A)及B)內之組分可
呈相同或不同外形。舉例而言，組分A)及B)之一或兩者為乾燥粉末。組分A)及B)之任一者或每一者之一部分可呈一或多種固體錠劑或膠囊形式。
舉例而言，本發明套組可包含：A)第一組分，其為用於製備包含以下(或基本上由水及以下組成)之第一結腸清潔溶液之組成物：(i)每公升70至250 g具有平均分子量2500至4500 Da之PEG；(ii)每公升2至20 g一或多種鹼金屬硫酸鹽、鹼土金屬硫酸鹽或其混合物；(iii)視情況選用之一或多種電解質；(iv)視情況選用之一或多種調味劑；(v)視情況選用之一或多種甜味劑，及B)第二組分，其為用於製備包含以下之第二結腸清潔溶液之視情況以兩個或兩個以上部分提供的組成物：a)每公升300至2000 mmol由抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物提供之抗壞血酸根陰離子；及b)視情況選用之每公升10至200 g聚乙二醇。
較佳地，第一溶液之組成不同於第二溶液。此處給出之組分之濃度為當根據與套組一起提供之說明書混合組成物與水時所獲得之濃度。
第一結腸清潔溶液可以如上文所述之體積，例如300 ml至1200 ml，例如600 ml至900 ml，例如750 ml加以使用。
第二結腸清潔溶液可以如上文所述之體積，例如600 ml至900 ml，例如750 ml加以使用。第二結腸清潔溶液可以如上文所述之體積，例如250 ml直至1000 ml，例如400 ml至700 ml，例如500 ml加以使用。套組中包含之說明書可指示使用者藉由添加水至所需體積，例如如此段落中提及之體積來製備溶液。
因此，本發明套組可包含：A)第一組分，其為用於製備第一結腸清潔溶液之組成物，其包含(或基本上由以下組成)：(i)52.5至187.5 g具有平均分子量2500至4500 Da之PEG；(ii)1.5至15 g一或多種鹼金屬硫酸鹽、鹼土金屬硫酸鹽或其混合物；(iii)視情況選用之一或多種電解質；(iv)視情況選用之一或多種調味劑；(v)視情況選用之一或多種甜味劑，及B)第二組分，其為用於製備第二結腸清潔溶液之視情況以兩個或兩個以上部分提供之組成物，其包含：a)150至1000 mmol抗壞血酸根陰離子；及b)視情況選用之5至100 g聚乙二醇，該第一溶液不同於該第二溶液。
第一組分較佳包含97.5至187.5 g PEG，例如67.5至150 g PEG，更佳75至150 g，例如90至112.5 g，例如100
g PEG。
較佳地，第一組分以1.5至11.25 g，例如3.75至11.25 g，例如6至9 g，例如6或9 g之量包含硫酸根組分(例如硫酸鈉)。舉例而言，第一組分包含6.0至15 g一或多種鹼金屬硫酸鹽、鹼土金屬硫酸鹽或其混合物。
較佳地，第一組分以0.375至3.75 g之量包含氯化鈉。舉例而言，氯化鈉可以0.75至3.0 g，例如0.75至2.25 g，例如1.125至2.25 g，例如1.5至2.25 g之量存在。
舉例而言，第一組分以0.75至7.5 g之量包含氯化鉀。舉例而言，氯化鉀可以0.0375至3.75 g，例如0.075至2.25 g，例如0.15至1.5 g，例如0.375至1.125 g，例如0.375至0.825 g之量存在。
在一具體實例中，第一組分包含氯化鈉及氯化鉀。其可以上文剛提及之量存在。舉例而言，氯化鈉可以1.125至2.25 g之量存在且氯化鉀可以0.15至1.5 g之量存在。
本發明組成物之套組之第二組分較佳為用於製備如上文所述之本發明之第一態樣之溶液的組成物。
在一具體實例中，本發明套組具有指示使用者各組分與水一起配製欲達成之體積的說明書。舉例而言，各溶液之規定水體積小於1公升。舉例而言，針對第一組分之規定體積可為300 ml至1200 ml，例如600 ml至900 ml，例如750 ml。舉例而言，針對第二組分之規定體積可為250 ml至1000 ml，例如400 ml至700 ml，例如500 ml。可在說明書中規定之其他體積為上文關於本發明方法闡述之體
積。
一般而言，說明書規定第一及第二溶液欲以其間之一時間間隔相繼攝入。在一具體實例中，說明書規定首先攝入第一清潔溶液，隨後在時間間隔(例如介於晚間與次日早晨之間的時間)之後攝入第二清潔溶液。
對於患者而言便利的是，本發明套組以例如盒子形式提供。在本發明套組中，第一及/或第二組分可各自被包含於一或多個容器中。特定言之，第二組分可被包含於1個以上容器中。舉例而言，若第二組分包含抗壞血酸與PEG兩者，則抗壞血酸及PEG可被包含於各別容器中。第二組分之其他成分(例如氯化鈉、氯化鉀及硫酸鈉中之一或多者)可於任一各別容器中。舉例而言，其可於含有PEG之容器中。
若調味劑組分存在於第一或第二溶液中，則在本發明套組中，相關溶液之調味劑組分可提供於獨立於彼溶液之其他成分之容器中。
適合容器之實例包括管、袋及藥囊。較佳容器為藥囊。
在一個具體實例中，套組包含：A)第一藥囊，其包含用於製備第一清潔溶液之第一組成物；B1)第二藥囊；B2)第三藥囊；其中該第二及該第三藥囊共同提供用於製備第二清潔溶液之組成物。
舉例而言，在如上文剛提及之本發明套組中：A)第一藥囊包含聚乙二醇及/或硫酸鈉；B1)第二藥囊包含一或多種選自聚乙二醇；一或多種鹼金屬硫酸鹽、鹼土金屬硫酸鹽或其混合物；電解質及/或一或多種抗壞血酸鹽之組分；及B2)第三藥囊包含抗壞血酸；該第二藥囊(B1)中之該一或多種抗壞血酸鹽及該第三藥囊(B2)中之該抗壞血酸共同提供每公升300至2000 mmol抗壞血酸根陰離子。
舉例而言，在如上文剛提及之本發明套組中：A)第一藥囊包含：(i)每公升70至250 g具有平均分子量2500至4500 Da之PEG；(ii)每公升2至20 g一或多種鹼金屬硫酸鹽、鹼土金屬硫酸鹽或其混合物；(iii)視情況選用之一或多種電解質；(iv)視情況選用之一或多種調味劑；及(v)視情況選用之一或多種甜味劑，B1)第二藥囊包含：(i)每公升10至200 g聚乙二醇，(ii)視情況選用之一或多種鹼金屬硫酸鹽、鹼土金屬硫酸鹽或其混合物，(iii)電解質；及(iv)或一或多種抗壞血酸鹽；及
B2)第三藥囊包含抗壞血酸，該第二藥囊(B1)中之該一或多種抗壞血酸鹽及該第三藥囊(B2)中之該抗壞血酸共同提供每公升300至2000 mmol抗壞血酸根陰離子。
舉例而言，在本發明套組中：A)第一藥囊包含：(i)52.5至187.5 g具有平均分子量2500至4500 Da之PEG；(ii)1.5至15 g一或多種鹼金屬硫酸鹽、鹼土金屬硫酸鹽或其混合物；(iii)視情況選用之一或多種電解質；(iv)視情況選用之一或多種調味劑；(v)視情況選用之一或多種甜味劑，B1)第二藥囊包含：(i)5至100 g具有平均分子量2500至4500 Da之PEG，(ii)視情況選用之一或多種鹼金屬硫酸鹽、鹼土金屬硫酸鹽或其混合物，(iii)電解質及/或一或多種抗壞血酸鹽；及B2)第三藥囊包含抗壞血酸，該第二藥囊(B1)中之該一或多種抗壞血酸鹽及該第三藥囊(B2)中之該抗壞血酸共同提供150至1000 mmol抗壞血酸根陰離子。
舉例而言，在本發明套組之另一具體實例中，硫酸鹽、電解質、調味劑及甜味劑中之一些或全部係以錠劑或膠囊
形式提供，而非提供於具有PEG之第一藥囊(A)內。在本發明套組之另一具體實例中，硫酸鹽、電解質、調味劑及甜味劑中之一些或全部係以錠劑或膠囊形式提供，而非提供於具有PEG、抗壞血酸或抗壞血酸根組分之第二或第三藥囊(B1或B2)內。
套組可含有一種處理劑(例如清潔處理劑)或若干處理劑。處理劑通常包含一劑第一清潔溶液(或用於製備第一清潔溶液之組分)及一劑第二清潔溶液(或用於製備第一清潔溶液之組分)。在本發明套組中，較佳地，第一組分包含一劑第一清潔溶液，且第二組分包含一劑第二清潔溶液。
本發明套組可用於清潔結腸之方法中，該方法包含：-個體服用有效量之如本文所述之第一結腸清潔溶液；-個體服用有效量之如本文所述之第二結腸清潔溶液。
本發明另外提供一種清潔結腸之方法，其包含：-個體服用有效量之如本文所述之第一結腸清潔溶液；-個體服用有效量之如本文所述之第二結腸清潔溶液。
在方法中，在服用第一溶液與服用第二溶液之間典型地存在一時間間隔。一般而言，時間間隔為至少4小時，例如6小時或6小時以上，例如8小時或8小時以上。典型地，時間間隔小於15小時。開始服用第一清潔溶液與開始服用第二清潔溶液之間的時間間隔可為例如介於晚間與次日早晨之間的時間，例如12至16小時，例如14小時。舉例而言，個體可在服用第一清潔溶液與服用第二清潔溶
液之間睡眠(例如隔夜)。
在第四態樣中，本發明提供一種清潔個體之結腸之方法，其包含：
-向該個體投予有效量之第一清潔溶液；及接著在一時間間隔之後
-向該個體投予有效量之第二清潔溶液，其中該第二清潔溶液具有高滲透性且含有抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物；且其中該第一清潔溶液實質上不含抗壞血酸及其鹽，或含有抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物，其量提供之抗壞血酸根陰離子濃度低於存在於該第二清潔溶液中之抗壞血酸根陰離子濃度。
舉例而言，本發明提供一種清潔個體之結腸之方法，其包含：
-該個體服用有效量之第一清潔溶液；及接著在一時間間隔之後
-該個體服用有效量之第二清潔溶液，其中該第二清潔溶液具有高滲透性且含有抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物；且其中該第一清潔溶液實質上不含抗壞血酸及其鹽，或含有抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物，其量提供之抗壞血酸根陰離子濃度低於存在於該第二清潔溶液中之抗壞血酸根陰離子濃度。
對於第一及第二溶液而言，構成「有效量(effective
amount)」之溶液之量無需相同。
該方法提供令人滿意之對結腸之清潔，同時不浪費第一清潔溶液中之抗壞血酸組分。此外，本發明方法在攝入溶液總體積小於先前技術中之攝入溶液總體積下提供令人滿意之對結腸之清潔。第一清潔溶液較佳為腸內含物懸浮劑。第二清潔溶液為腸運動劑(bowel motility agent)。
本發明亦提供一種套組，其包含：-第一結腸清潔溶液；及-第二結腸清潔溶液，其中該第二結腸清潔溶液具有高滲透性且含有抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物；且其中該第一結腸清潔溶液實質上不含抗壞血酸及其鹽，或含有抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物，其量提供之該第一結腸溶液中之抗壞血酸根陰離子濃度低於存在於該第二結腸清潔溶液中之抗壞血酸根陰離子濃度。
在本發明之第四態樣之方法的一些具體實例中，在攝入第一溶液之後即刻之糞便排出量可小於在攝入第二溶液之後的排出量。鑒於個體將常希望在服用第一腸清潔溶液與服用第二溶液之間睡眠，在某些情況下，可能有利的是第一清潔溶液導致糞便排出量略微低於第二清潔溶液。
本發明亦提供一種套組，其包含：a)第一組分，其為用於藉由與清潔流體(例如水)混合來製備第一結腸清潔溶液之組成物；及b)第二組分，其為用於藉由與清潔流體(例如水)混
合來製備第二結腸清潔溶液之組成物，及視情況規定各組分與清潔流體(例如水)一起配製欲達成之體積之使用說明書，其中當與該清潔流體(例如水)一起配製成指示之規定體積時，該第二結腸清潔溶液具有高滲透性且含有抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物；且其中該第一結腸清潔溶液實質上不含抗壞血酸及其鹽，或當與該清潔流體(例如水)一起配製成指示之規定體積時以提供該第一結腸溶液中之抗壞血酸根陰離子濃度低於該第二結腸清潔溶液中之抗壞血酸根陰離子濃度的量含有抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物。
在一具體實例中，本發明提供一種清潔個體之結腸之方法，其包含：
-向該個體投予有效量之第一清潔溶液；及接著在一時間間隔之後
-向該個體投予有效量之第二清潔溶液，其中該第一清潔溶液含有聚乙二醇(PEG)且具有高滲透性；且其中該第二清潔溶液含有聚乙二醇(PEG)且滲透性高於該第一清潔溶液。
舉例而言，本發明提供一種清潔個體之結腸之方法，其包含：
-該個體服用有效量之第一清潔溶液；及接著在一時間間隔之後
-該個體服用有效量之第二清潔溶液，
其中該第一清潔溶液含有聚乙二醇(PEG)且具有高滲透性；且其中該第二清潔溶液含有聚乙二醇(PEG)且滲透性高於該第一清潔溶液。
重量莫耳滲透濃度可以各種方式量測。一般而言，使用冰點下降法或蒸氣壓改變法。舉例而言，可使用Advanced Instruments公司3250型滲壓計(一種冰點下降裝置)。亦可使用蒸氣壓量測，例如使用ELITech集團Vapro 5600裝置。本文引用之重量莫耳滲透濃度值較佳視為使用冰點下降滲壓計，例如使用Advanced Instruments公司3250型滲壓計，遵循標準操作程序所量測之值。
對於第一及第二溶液而言，構成「有效量」之溶液之量無需相同。
本發明方法在攝入溶液總體積小於先前技術中之攝入溶液總體積下提供令人滿意之對結腸之清潔。體積要求降低有助於改良患者順應性。
舉例而言，第二清潔溶液可包含抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物。在溶液中，抗壞血酸及其鹽提供抗壞血酸根陰離子。視溶液之pH值而定，一些抗壞血酸根陰離子經質子化且因此以自由抗壞血酸形式存在。在典型地將投與之溶液之pH值下，僅極少比例之抗壞血酸根經質子化。在計算本文「抗壞血酸根陰離子」之濃度時，「抗壞血酸根陰離子」之濃度被視為存在之所有抗壞血酸根陰離子(包括經質子化之部分)之總濃度。抗壞血酸或其鹽連同其他溶質一起有助於滲透負荷(osmotic load)。在一個具
體實例中，第一清潔溶液不含抗壞血酸或其鹽。或者，第一溶液可含有抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物。典型地，若第一溶液含有抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物，則第一溶液所含的量提供低於存在於第二清潔溶液中之抗壞血酸根陰離子濃度的抗壞血酸根陰離子濃度。
本發明亦提供一種套組，其包含：-第一結腸清潔溶液；及-第二結腸清潔溶液，其中該第一清潔溶液含有聚乙二醇(PEG)且具有高滲透性；且其中該第二清潔溶液含有聚乙二醇(PEG)且滲透性高於該第一清潔溶液。
本發明亦提供一種套組，其包含：a)第一組分，其為用於藉由與清潔流體(例如水)混合來製備第一結腸清潔溶液之組成物；及b)第二組分，其為用於藉由與清潔流體(例如水)混合來製備第二結腸清潔溶液之組成物，及規定各組分與清潔流體(例如水)一起配製欲達成之體積之使用說明書，其中該第一清潔溶液含有聚乙二醇(PEG)且當與該清潔流體(例如水)一起配製成指示之規定體積時具有高滲透性；且其中該第二清潔溶液含有聚乙二醇(PEG)且當與該清潔流體(例如水)一起配製成指示之規定體積時滲透性高於該第一清潔溶液。
舉例而言，組分a)及b)可呈乾燥粉末形式、顆粒形式或其他乾燥形式。或者，其可呈濃縮物或漿料形式。組分a)及b)可呈相同或不同外形。a)及b)內之組分可呈相同或不同外形。舉例而言，組分a)及b)之一或兩者為乾燥粉末。
在一具體實例中，本發明提供一種清潔個體之結腸之方法，其包含：
-向該個體投予有效量之第一清潔溶液；及接著在一時間間隔之後
-向該個體投予有效量之第二清潔溶液，其中該第一清潔溶液與該第二清潔溶液不同，且其中該第一清潔溶液含有鹼金屬硫酸鹽、鹼土金屬硫酸鹽或其混合物；且該第二清潔溶液含有抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物。
對於第一及第二溶液而言，構成「有效量」之溶液之量無需相同。
第一清潔溶液可含有聚乙二醇(PEG)。當與水一起配製成指示之規定體積時，其較佳具有高滲透性。第二清潔溶液可含有聚乙二醇(PEG)。當與水一起配製成指示之規定體積時，其可具有高滲透性，較佳滲透性高於第一清潔溶液。
典型地，若第一溶液含有抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物，則第一溶液所含的量提供低於存在於第二清潔溶液中之抗壞血酸根陰離子濃度的抗壞血酸根陰離
子濃度。在一具體實例中，第一清潔溶液不含抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物。典型地，若第二溶液含有鹼金屬硫酸鹽、鹼土金屬硫酸鹽或其混合物，則第二溶液所含的量提供低於存在於第一清潔溶液中之硫酸根陰離子濃度的硫酸根陰離子濃度。在一具體實例中，第二清潔溶液不含鹼金屬硫酸鹽、鹼土金屬硫酸鹽或其混合物。
舉例而言，本發明提供一種清潔個體之結腸之方法，其包含：
-該個體服用有效量之第一清潔溶液；及接著在一時間間隔之後
-該個體服用有效量之第二清潔溶液，其中該第一清潔溶液與該第二清潔溶液不同，且其中該第一清潔溶液含有鹼金屬硫酸鹽、鹼土金屬硫酸鹽或其混合物；且該第二清潔溶液含有抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物。
對於第一及第二溶液而言，構成「有效量」之溶液之量無需相同。
本發明方法在攝入溶液總體積小於先前技術中之攝入溶液總體積下提供令人滿意之對結腸之清潔。體積要求降低有助於改良患者順應性。
舉例而言，第二清潔溶液可包含抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物。在溶液中，抗壞血酸及其鹽提供抗壞血酸根陰離子。抗壞血酸或其鹽連同其他溶質一起有助於滲透負荷。在一個具體實例中，第一清潔溶液不含抗
壞血酸或其鹽。或者，第一溶液可含有抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物。典型地，若第一溶液含有抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物，則第一溶液所含的量提供低於存在於第二溶液中之抗壞血酸根陰離子濃度的抗壞血酸根陰離子濃度。
本發明亦提供一種套組，其包含：-第一結腸清潔溶液；及-第二結腸清潔溶液，其中該第一清潔溶液與該第二清潔溶液不同，且其中該第一清潔溶液含有鹼金屬硫酸鹽、鹼土金屬硫酸鹽或其混合物；且該第二清潔溶液含有抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物。
第一清潔溶液可含有聚乙二醇(PEG)。當與水一起配製成指示之規定體積時，其較佳具有高滲透性。第二清潔溶液可含有聚乙二醇(PEG)。當與水一起配製成指示之規定體積時，其可具有高滲透性，較佳滲透性高於第一清潔溶液。
本發明亦提供一種套組，其包含：a)第一組分，其為用於藉由與清潔流體(例如水)混合來製備第一結腸清潔溶液之組成物；及b)第二組分，其為用於藉由與清潔流體(例如水)混合來製備第二結腸清潔溶液之組成物，及規定各組分與清潔流體(例如水)一起配製欲達成之體積之使用說明書，
其中該第一清潔溶液與該第二清潔溶液不同，且其中該第一清潔溶液含有鹼金屬硫酸鹽、鹼土金屬硫酸鹽或其混合物；且該第二清潔溶液含有抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物。
舉例而言，組分a)及b)可呈乾燥粉末形式、顆粒形式或其他乾燥形式。或者，其可呈濃縮物或漿料形式。組分a)及b)可呈相同或不同外形。a)及b)內之組分可呈相同或不同外形。舉例而言，組分a)及b)之一或兩者為乾燥粉末。
在另一具體實例中，本發明提供一種清潔個體之結腸之方法，其包含：
-向該個體投予有效量之第一清潔溶液；及接著在一時間間隔之後
-向該個體投予有效量之第二清潔溶液，其中該第一清潔溶液與該第二清潔溶液不同且共同包含以下組分：a)80至250 g聚乙二醇；b)10至150 g抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或抗壞血酸與一或多種抗壞血酸鹽之混合物(「抗壞血酸根組分」)；c)1至15 g鹼金屬硫酸鹽或鹼土金屬硫酸鹽、或鹼金屬硫酸鹽或鹼土金屬硫酸鹽之混合物(「硫酸根組分」)；d)1至15 g電解質；e)視情況選用之一或多種甜味劑，及
f)視情況選用之一或多種調味劑
其中該硫酸根組分於該第一清潔溶液中且該抗壞血酸根組分於該第二清潔溶液中。
對於第一及第二溶液而言，構成「有效量」之溶液之量無需相同。
本發明另外提供一種套組，其包含用於與清潔流體(例如水)各別混合之兩種或兩種以上組成物，其中該等組成物共同包含以下組分：a)80至250 g聚乙二醇；b)10至150 g抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或抗壞血酸與一或多種抗壞血酸鹽之混合物(「抗壞血酸根組分」)；c)1至15 g鹼金屬硫酸鹽或鹼土金屬硫酸鹽、或鹼金屬硫酸鹽或鹼土金屬硫酸鹽之混合物(「硫酸根組分」)；d)1至15 g電解質；e)視情況選用之一或多種甜味劑，f)視情況選用之一或多種調味劑
其中該等組分經配置以使該硫酸根組分於第一乾燥組成物中且該抗壞血酸根組分於第二乾燥組成物中。
舉例而言，兩種或兩種以上組成物之組分可呈乾燥粉末形式、顆粒形式或其他乾燥形式。或者，其可呈濃縮物或漿料形式。兩種或兩種以上組成物可呈相同或不同外形。兩種或兩種以上組成物之每一者內之組分可呈相同或不同外形。舉例而言，組成物之一或兩者為乾燥粉末。用
於兩種或兩種以上組成物之清潔流體可相同或不同。
本發明另外提供一種包含兩種或兩種以上溶液之套組，其中該等溶液共同包含以下組分：a)80至250 g聚乙二醇；b)10至150 g抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或抗壞血酸與一或多種抗壞血酸鹽之混合物(「抗壞血酸根組分」)；c)1至15 g鹼金屬硫酸鹽或鹼土金屬硫酸鹽、或鹼金屬硫酸鹽或鹼土金屬硫酸鹽之混合物(「硫酸根組分」)；d)1至15 g電解質；e)視情況選用之一或多種甜味劑；f)視情況選用之一或多種調味劑
其中該等組分經配置以使該硫酸根組分於第一溶液中且該抗壞血酸根組分於第二溶液中。
舉例而言，第一及第二組成物(或溶液)之每一者可含有組分d)之一些電解質。舉例而言，第一及第二組成物(或溶液)之每一者可含有組分a)之一些聚乙二醇。或者，組分a)之聚乙二醇可僅被包含於第一組成物(或溶液)中。舉例而言，第一及第二組成物(或溶液)之每一者可含有組分e)之一些甜味劑。舉例而言，第一及第二組成物(或溶液)之每一者可含有組分f)之一些調味劑。第一組成物(或溶液)含有之組分e)或f)可多於第二組成物(或溶液)。
在一替代性具體實例中，提供一種方法、溶液或套組，
其中第一清潔溶液及第二清潔溶液具有不同組成且共同包含以下組分：a)80至250 g聚乙二醇；b)10至150 g抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或抗壞血酸與一或多種抗壞血酸鹽之混合物(「抗壞血酸根組分」)；c)1至15 g鹼金屬硫酸鹽或鹼土金屬硫酸鹽、或鹼金屬硫酸鹽或鹼土金屬硫酸鹽之混合物(「硫酸根組分」)；d)1至15 g電解質；e)視情況選用之一或多種甜味劑，及f)視情況選用之一或多種調味劑；其中溶液對不為以下組合，其中：該第一溶液含有100 g PEG3350、3 g Na2SO4、1.4 g NaCl及0.3 g KCl；或該第一溶液含有100 g PEG3350、6 g Na2SO4、1.6 g NaCl及0.7 g KCl；或該第一溶液含有100 g PEG3350、9 g Na2SO4、2.0 g NaCl及1.0 g KCl；且該第二溶液含有40 g PEG3350、3.5 g NaCl、2.2 g KCl及56.6 g抗壞血酸鈉；或該第二溶液含有20 g PEG3350、2.7 g NaCl、1.3 g KCl、33.9 g抗壞血酸鈉及20.1 g抗壞血酸；或該第二溶液含有40 g PEG3350、2.8 g NaCl、3.1 g KCl、33.9 g抗壞血酸鈉及20.1 g抗壞血酸；或該第二溶液含有40 g PEG3350、6 g Na2SO4、2.8 g NaCl、2.0 g KCl及33.9 g抗壞血酸鈉；或該第二溶液含有40 g PEG3350、3.1 g NaCl、1.3 g KCl、33.9 g抗壞血酸鈉及21.4 g抗壞血酸鎂。
第一及第二清潔溶液之組合體積較佳小於2公升。較佳地，其為1750 ml或1750 ml以下，例如1500 ml或1500 ml以下，例如1250 ml或1250 ml以下。對於大多數成年個體，使用500 ml以上，例如750 ml以上之組合體積。舉例而言，使用500 ml至1750 ml，例如750 ml至1500 ml，例如1000 ml至1500 ml，例如1250 ml之組合體積。舉例而言，第一清潔溶液可具有750 ml之體積且第二清潔溶液可具有500 ml之體積。
在一具體實例中，個體在服用第一清潔溶液之後但在服用第二清潔溶液之前；及/或在服用第二清潔溶液之後可服用某一其他清潔流體。在一具體實例中，個體服用之其他清潔流體之總量在1000 ml至2500 ml之範圍內，例如1750 ml。
視為其他清潔流體或在配製溶液時用作清潔流體之清潔流體可為允許對結腸排出物進行檢查之任何流體。清潔流體亦不應阻礙在結腸鏡檢期間對結腸進行檢查。典型地，清潔流體為水基飲料，包括例如水、檸檬水、可樂飲料、興奮性飲料、清潔果汁且甚至包括清潔含酒精飲料，例如啤酒。合乎需要的是清潔流體不含大量或基本上不含任何膳食纖維，因為此纖維會干擾根據本發明對結腸進行清潔。因此，果汁(例如橙汁及獼猴桃汁)及果汁「飲料」在使用之前應受限制。清潔果汁興奮性飲料，例如酸柚興奮性飲料通常適合。鑒於需要避免含有葡萄糖之飲料以便降低爆炸濃度之氫氣或甲烷累積於消化道中之風險，不含
或含較少糖之「膳食」飲料尤其適合，例如針對糖尿病患者之液體飲料、膳食可樂(RTM)、膳食檸檬水、膳食碳酸飲料或膳食興奮性飲料。
本發明方法中之時間間隔通常為至少4小時，例如6小時或6小時以上，例如8小時或8小時以上。典型地，時間間隔小於15小時。開始服用第一清潔溶液與開始服用第二清潔溶液之間的時間間隔可為例如介於晚間與次日早晨之間的時間，例如12至16小時，例如14小時。舉例而言，個體可在服用第一清潔溶液與服用第二清潔溶液之間睡眠(例如隔夜)。完成服用第一溶液與開始服用第二溶液之間的時間應稍微較短，且視個體完成第一溶液所花費之時間而定。典型地，歷經至多2小時，例如1小時之時期服用第一溶液。因此，完成服用第一溶液與開始服用第二溶液之間的時間為例如11至15小時，例如13小時。
在投予第一清潔溶液與投予第二清潔溶液之間的時間間隔期間，個體可另外服用刺激性輕瀉劑(亦稱為激動劑(prokinetic agent))。刺激性輕瀉劑可有助於引起良好清潔。刺激性輕瀉劑之實例包括接觸性輕瀉劑，例如比沙可啶(bisacodyl)、蓖麻油或番瀉葉(senna)。刺激性輕瀉劑之實例亦包括其他滲透劑，例如鎂鹽，例如檸檬酸鎂。若方案中包括刺激性輕瀉劑，則時間間隔之長度可縮短。舉例而言，其可為1至15小時，例如1至12小時，例如2至10小時。
在投予第一清潔溶液與投予第二清潔溶液之間的時間
間隔期間，極有可能個體將經歷腸運動。有利地，個體等待直至在服用第二清潔溶液之前已發生腸運動。
第二清潔溶液及視情況第一清潔溶液含有抗壞血酸、其一或多種鹽或其混合物。為方便起見，其在本文中將稱為「抗壞血酸根組分」。
適合之抗壞血酸鹽包括鹼金屬及鹼土金屬鹽。舉例而言，較佳之抗壞血酸鹽包括抗壞血酸鈉及抗壞血酸鎂。在一具體實例中，存在抗壞血酸鈉及抗壞血酸鎂之一。
在一個具體實例中，抗壞血酸根組分包含抗壞血酸與一或多種抗壞血酸鹽。舉例而言，抗壞血酸根組分可包含抗壞血酸及抗壞血酸鈉。舉例而言，抗壞血酸根組分可包含抗壞血酸及抗壞血酸鎂。
在一具體實例中，使用抗壞血酸鹽之混合物。舉例而言，抗壞血酸鈉與抗壞血酸鎂可同時存在。其可與抗壞血酸一起存在或在無抗壞血酸下存在。
第二清潔溶液含有之抗壞血酸根陰離子的濃度高於存在於第一清潔溶液中之抗壞血酸根陰離子濃度。舉例而言，第二清潔溶液含有之抗壞血酸根陰離子的濃度為第一清潔溶液的兩倍或兩倍以上。舉例而言，第二溶液含有之抗壞血酸根陰離子的濃度為第一清潔溶液之三倍或三倍以上、四倍或四倍以上、或五倍或五倍以上。舉例而言，第二清潔溶液含有之抗壞血酸根陰離子的濃度比第一清潔溶液之抗壞血酸根陰離子濃度大至少每公升50 mmol。亦即，第二溶液含有之抗壞血酸根陰離子的濃度比第一溶液之抗
壞血酸根陰離子濃度大至少每公升50 mmol。舉例而言，第二溶液含有之抗壞血酸根陰離子的濃度大至少每公升100 mmol，例如至少每公升200 mmol、至少每公升300 mmol。
舉例而言，第一清潔溶液可實質上不含抗壞血酸根組分。
舉例而言，第二清潔溶液可包含：- 56.6 g抗壞血酸鈉，或- 33.9 g抗壞血酸鈉及20.1 g抗壞血酸，或- 33.9 g抗壞血酸鈉，或- 33.9 g抗壞血酸鈉及21.4 g抗壞血酸鎂。
第二清潔溶液可另外包含聚乙二醇。聚乙二醇(PEG)可例如具有平均分子量2500至4500 Da，例如3000至4000 Da。舉例而言，PEG可為如國家藥典中規定之PEG 3350或PEG 4000。一些國家藥典中認可之適合PEG之其他實例包括聚乙二醇，例如聚乙二醇4000。
舉例而言，第二清潔溶液可包含20 g或40 g PEG 3350。舉例而言，第二清潔溶液可具有500 ml之體積。
第一清潔溶液可包含聚乙二醇及/或鹼金屬硫酸鹽、鹼土金屬硫酸鹽或其混合物。
第一清潔溶液中之聚乙二醇(PEG)可如上文剛對於第二清潔溶液所述。第一清潔溶液中之PEG可為不同於第二清潔溶液中之PEG的PEG。舉例而言，一種PEG可為PEG3350且另一PEG可為PEG4000。舉例而言，第一清潔溶液可包含100 g PEG 3350。舉例而言，第一清潔溶液可具
有750 ml之體積。
第一清潔溶液較佳包含鹼金屬硫酸鹽、鹼土金屬硫酸鹽或其混合物。鹼金屬或鹼土金屬硫酸鹽可例如選自硫酸鈉、硫酸鉀及硫酸鎂。溶液可包含硫酸鈉、硫酸鉀及硫酸鎂中之一者以上，例如全部三者。較佳地，鹼金屬硫酸鹽、鹼土金屬硫酸鹽或其混合物為硫酸鈉或包括硫酸鈉。較佳地，鹼金屬硫酸鹽或鹼土金屬硫酸鹽(例如硫酸鈉)為無水的。
舉例而言，第一清潔溶液可具有750 ml之體積且包含3 g、6 g或9 g硫酸鈉。
第一及/或第二清潔溶液可另外包含以下一或多者：a)一或多種電解質；b)一或多種調味劑；c)一或多種甜味劑。
電解質包括鈉、鉀、鈣及鎂，特定言之鈉及鉀之鹽；及氯離子、碘離子、碳酸氫根及碳酸根，特定言之氯離子之鹽。較佳電解質為氯化鈉及氯化鉀。在一具體實例中，第一及/或第二溶液實質上不含碳酸氫鈉。
舉例而言，第一清潔溶液可具有750 ml之體積且包含1.4 g氯化鈉及0.3 g氯化鉀；或1.6 g氯化鈉及0.7 g氯化鉀；或2.0 g氯化鈉及1.0 g氯化鉀。
舉例而言，第二清潔溶液可具有500 ml之體積且包含3.5 g氯化鈉及2.2 g氯化鉀；或2.7 g氯化鈉及1.3 g氯化鉀；或2.8 g氯化鈉及1.3 g氯化鉀；或2.8 g氯化鈉及2.0 g
氯化鉀；或3.1 g氯化鈉及1.3 g氯化鉀。舉例而言，第二清潔溶液實質上不含碳酸氫鈉。
在本文所述之本發明溶液中，所述個別組分之量不包括可存在於用於製備溶液之水中之任何溶質，例如在硬水地區，在自來水中可能存在大量Ca2+及Mg2+碳酸鹽、碳酸氫鹽或硫酸鹽。
第一及/或第二清潔溶液較佳包括調味劑。用於本發明組成物中之調味劑應較佳遮蔽鹹味，相對較甜但不過甜，且在組成物中穩定。調味劑使溶液更可口且因此有助於患者順應性。較佳調味劑包括檸檬，例如Ungerer Lemon(可自Ungerer有限公司，Sealand Road,Chester,England CH1 4LP獲得)；草莓，例如Ungerer Strawberry；葡萄柚，例如Ungerer Grapefruit調味粉；黑醋栗，例如Ungerer Blackcurrant；鳳梨，例如IFF(International Flavours and Fragrances)鳳梨調味粉；及香草/檸檬及酸柚，例如IFF Vanilla及Givaudin Roure Lemon及Lime Flav-o-lok。彼等及其他適合調味劑可自International Flavours and Fragrances公司(Duddery Hill,Haverhill,Suffolk,CB9 8LG,England)、Ungerer & Company(Sealand Road,Chester,England CH1 4LP)或Firmenich(Firmenich UK有限公司，Hayes Road,Southall,Middlesex UB2 5NN)獲得。更佳調味劑為檸檬、獼猴桃、草莓、葡萄柚及橙。最佳調味劑為檸檬調味劑及橙調味劑。
第一及/或第二清潔溶液較佳包括甜味劑。糖基甜味劑
通常不適於結腸清潔組成物，因為未吸收之糖傳遞至結腸中會為細菌提供受質。此等糖可由細菌代謝以形成爆炸氣體，諸如氫氣及甲烷。當欲在結腸鏡檢或其他程序期間使用電氣設備時，結腸中存在爆炸氣體可為高度危險的。較佳甜味劑包括阿斯巴甜、乙醯磺胺酸鉀(乙醯磺胺酸K)、蔗糖素及糖精及/或其組合。舉例而言，本發明組成物可包含阿斯巴甜及乙醯磺胺酸鉀(乙醯磺胺酸K)中之一或兩者。舉例而言，本發明組成物可包含蔗糖素及乙醯磺胺酸鉀(乙醯磺胺酸K)中之一或兩者。或者，本發明組成物可實質上不含添加之甜味劑，例如以使組成物中之不同組分之數目最少。檸檬酸亦可作為口味增強劑存在。
如上文所提及，在本發明之第四態樣之各種具體實例中，第一或第二溶液可包括電解質。在一替代性具體實例中，一些或全部電解質可以錠劑或膠囊形式提供以與各別溶液共投予。錠劑或膠囊可包括甜味劑或調味劑。
第一清潔溶液可例如具有在200至1500 mOsmol/kg之範圍內之經量測重量莫耳滲透濃度。在一較佳具體實例中，其具有高滲透性(亦即其滲透強度高於人體中之血液)。其可例如具有在320至1500 mOsmol/kg之範圍內之經量測重量莫耳滲透濃度。舉例而言，第一清潔溶液之經量測重量莫耳滲透濃度在330至1200 mOsmol/kg，例如340至1000 mOsmol/kg，例如350至800 mOsmol/kg，例如350至700 mOsmol/kg之範圍內。
第二清潔溶液具有高滲透性。亦即，其滲透強度高於
人體中之血液。其可例如具有在500至2000 mOsmol/kg之範圍內之經量測重量莫耳滲透濃度。舉例而言，重量莫耳滲透濃度可在700至1800 mOsmol/kg，例如800至1700 mOsmol/kg，例如900至1600 mOsmol/kg，例如900至1300 mOsmol/kg，例如1000至1300 mOsmol/kg之範圍內。
在一具體實例中，第二清潔溶液之滲透性高於第一清潔溶液。舉例而言，第二清潔溶液之重量莫耳滲透濃度與第一清潔溶液之重量莫耳滲透濃度之間的比率為6：1至1.3：1。舉例而言，比率為5：1至1.3：1，例如3.5：1至1.5：1，例如2.5：1至1.6：1。
重量莫耳滲透濃度可以各種方式量測。一般而言，使用冰點下降法或蒸氣壓改變法。舉例而言，可使用Advanced Instruments公司3250型滲壓計(一種冰點下降裝置)。亦可使用蒸氣壓量測，例如使用ELITech集團Vapro 5600裝置。本文引用之重量莫耳滲透濃度值較佳視為使用冰點下降滲壓計，例如使用Advanced Instruments公司3250型滲壓計，遵循標準操作程序所量測之值。
一般而言，溶液不必需包括防腐劑或抗氧化劑。然而，必要時可使用低含量之抗氧化劑或防腐劑。
本發明方法可用於在對個體中之結腸、直腸或肛門或腹部其他部位進行診斷、治療或手術程序之前清潔結腸。個體最佳為人類。診斷或手術程序可例如為結腸鏡檢、鋇液灌腸檢查、乙狀結腸鏡檢查(例如軟式乙狀結腸鏡檢查(flexible sigmoidoscopy))或結腸手術。本發明方法可為
一種在手術或診斷程序之前清潔結腸之方法，其包含在該程序之前投予第一溶液及接著在一時間間隔之後投予第二溶液。
本文所述之溶液、組成物及套組亦可用於治療便秘及糞便阻塞(faecal impaction)。因此，本發明提供如本文所述之用於治療便秘或糞便阻塞之溶液、組成物及套組。本發明亦提供治療便秘或糞便阻塞之方法，其包含投予如本文所述之溶液。
本發明另外提供一種套組，其包含：-第一結腸清潔溶液；及-第二結腸清潔溶液，其中該第二結腸清潔溶液具有高滲透性且含有抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物；且其中該第一結腸清潔溶液實質上不含抗壞血酸及其鹽，或含有抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物，其量提供之該第一結腸溶液中之抗壞血酸根陰離子濃度低於存在於該第二結腸清潔溶液中之抗壞血酸根陰離子濃度。
套組可另外包含使用說明書。使用可如上文關於本發明方法所述。
在本發明套組中，第一及第二溶液之組分係如上文關於本發明方法所述。
本發明另外提供用於清潔個體之結腸之方法中的第一溶液及第二溶液，該方法包含：
-該個體服用有效量之第一清潔溶液；及接著在一時間
間隔之後
-該個體服用有效量之第二清潔溶液，其中該第二清潔溶液具有高滲透性且含有抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物；且其中該第一清潔溶液實質上不含抗壞血酸及其鹽，或含有抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物，其量提供之抗壞血酸根陰離子濃度低於存在於該第二清潔溶液中之抗壞血酸根陰離子濃度。
本發明另外提供一種用於清潔個體之結腸之方法中的具有高滲透性且含有抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物之溶液，該方法包含：
-該個體服用有效量之第一清潔溶液；及接著在一時間間隔之後
-該個體服用有效量之第二清潔溶液，其中該第二清潔溶液具有高滲透性且含有抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物；且其中該第一清潔溶液實質上不含抗壞血酸及其鹽，或含有抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物，其量提供之抗壞血酸根陰離子濃度低於存在於該第二清潔溶液中之抗壞血酸根陰離子濃度。
用於本發明之清潔結腸之方法中的溶液係如上文關於本發明方法所述。
在一具體實例中，本發明提供一種套組，其包含：a)第一組分，其為用於藉由與清潔流體(例如水)混
合來製備第一結腸清潔溶液之組成物；及b)第二組分，其為用於藉由與清潔流體(例如水)混合來製備第二結腸清潔溶液之組成物，及規定各組分與水一起配製欲達成之體積之使用說明書，其中當與該清潔流體(例如水)一起配製成指示之規定體積時，該第二結腸清潔溶液具有高滲透性且含有抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物；且其中該第一結腸清潔溶液實質上不含抗壞血酸及其鹽，或當與該清潔流體(例如水)一起配製成指示之規定體積時以提供該第一結腸溶液中之抗壞血酸根陰離子濃度低於該第二結腸清潔溶液中之抗壞血酸根陰離子濃度的量含有抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物。
藉由與水混合來製備第一清潔溶液之組成物之構成部分係例如如上文關於本發明方法中之第一溶液所述。藉由與水混合來製備第二清潔溶液之組成物之構成部分係例如如上文關於本發明方法中之第二溶液所述。
舉例而言，組分a)及b)可呈乾燥粉末形式、顆粒形式或其他乾燥形式。或者，其可呈濃縮物或漿料形式。組分a)及b)可呈相同或不同外形。a)及b)內之組分可呈相同或不同外形。舉例而言，組分a)及b)之一或兩者為乾燥粉末。
在一具體實例中，本發明套組具有說明書，其中各溶液之規定水體積小於1公升。舉例而言，第一及第二清潔
溶液之規定體積之組合較佳小於2公升。較佳地，其為1750 ml或1750 ml以下，例如1500 ml或1500 ml以下，例如1250 ml或1250 ml以下。對於大多數成年個體，使用500 ml以上，例如750 ml以上之組合體積。舉例而言，使用500 ml至1750 ml，例如750 ml至1500 ml，例如1000 ml至1500 ml，例如1250 ml之組合體積。舉例而言，可規定第一清潔溶液之體積為750 ml且可規定第二清潔溶液之體積為500 ml。說明書可規定清潔溶液在已經製備之後即刻消耗。其可規定清潔溶液經製備且接著儲存於冰箱中，隨後在略微較遲時間加以消耗。
一般而言，說明書規定第一及第二溶液欲以其間之一時間間隔相繼攝入。在一具體實例中，說明書規定首先攝入第一清潔溶液，隨後在一時間間隔(例如介於晚間與次日早晨之間的時間)之後攝入第二清潔溶液。時間間隔係較佳如上文關於本發明方法所述。
對於患者而言便利的是，本發明套組以例如盒子形式提供。在本發明套組中，第一及/或第二組分可各自被包含於一或多個容器中。特定言之，第二組分可被包含於1個以上容器中。舉例而言，若第二組分包含抗壞血酸與PEG兩者，則抗壞血酸及PEG可被包含於各別容器中。第二組分之其他成分(例如氯化鈉、氯化鉀及硫酸鈉中之一或多者)可於任一各別容器中。舉例而言，其可於含有PEG之容器中。
若調味劑組分及/或甜味劑組分存在於第一或第二溶液
中，則在本發明套組中，相關溶液之調味劑組分及/或甜味劑組分可提供於獨立於彼溶液之其他成分之容器中。或者，調味劑及/或甜味劑可於與一或多種其他組分相同之容器中。舉例而言，任何調味劑或甜味劑均可於與PEG相同之容器中。
適合容器之實例包括管、袋及藥囊。較佳容器為藥囊。
在一個具體實例中，套組包含：a)第一藥囊，其包含用於製備第一清潔溶液之第一組成物；b)第二藥囊；c)第三藥囊；及使用說明書
其中該第二及該第三藥囊共同提供用於製備第二結腸清潔溶液之組成物，且其中該第一及該第二清潔溶液係如上文所述。
舉例而言，在如上文剛提及之本發明套組中：a)第一藥囊包含聚乙二醇及/或硫酸鈉、視情況選用之調味劑及/或視情況選用之甜味劑；b)第二藥囊包含聚乙二醇，及視情況選用之其他組分，包括選自鹼金屬硫酸鹽、鹼土金屬硫酸鹽或其混合物、電解質、一或多種抗壞血酸鹽、調味劑及甜味劑之一或多者；且c)第三藥囊包含抗壞血酸及視情況選用之一或多種抗壞血酸鹽。
套組可含有一種處理劑(例如清潔處理劑)或若干處理劑。處理劑通常包含一劑第一清潔溶液及一劑第二清潔溶液。在本發明套組中，較佳地，第一組分包含一劑第一清潔溶液，且第二組分包含一劑第二清潔溶液。
舉例而言，在本發明套組中：a)第一藥囊包含100 g PEG 3350、3 g硫酸鈉、1.4 g氯化鈉及0.3 g氯化鉀；或100 g PEG 3350、6 g硫酸鈉、1.6 g氯化鈉及0.7 g氯化鉀；或100 g PEG 3350、9 g硫酸鈉、2.0 g氯化鈉及1.0 g氯化鉀；及視情況選用之調味劑及/或視情況選用之甜味劑；b)第二藥囊包含(i)40 g PEG 3350、3.5 g氯化鈉及2.2 g氯化鉀；或(ii)20 g PEG 3350、2.7 g氯化鈉及1.3 g氯化鉀；或(iii)40 g PEG 3350、2.8 g氯化鈉及1.3 g氯化鉀；或(iv)40 g PEG 3350、2.8 g氯化鈉及2.0 g氯化鉀；或(v)40 g PEG 3350、3.1 g氯化鈉及1.3 g氯化鉀；及視情況選用之調味劑及/或視情況選用之甜味劑；且c)第三藥囊包含供與各別編號之第二藥囊一起使用之(i)56.6 g抗壞血酸鈉；或(ii)及(iii)33.9 g抗壞血酸鈉及20.1 g抗壞血酸；或(iv)33.9 g抗壞血酸鈉；或(v)33.9 g抗壞血酸鈉及21.4 g抗壞血酸鎂。
在此等套組中，藥囊之內含物可基本上由所述組分組成。
如上文所提及，一些或全部電解質可以錠劑或膠囊形式提供以與各別溶液共投予。因此，在如上文剛描述之套
組中，第一或第二藥囊中之一些或全部氯化鈉及氯化鉀可替代地以錠劑或膠囊形式提供。
在一具體實例中，可向個體提供具有複數種各自獨立包裝之調味劑(各自視情況與一或多種甜味劑一起)之套組。則個體可根據其口味選擇較佳調味劑(或調味劑與甜味劑組合)。個體亦可選擇完全不使用任何調味劑或甜味劑。
除非另外陳述，否則本文描述成包含一組所述組分之組成物欲視為包含各組分之混合物。若組成物據稱以兩個或兩個以上部分提供，則各組分無需皆呈物理混合物。典型地，其共同提供於向個體提供之物品中。
總而言之，本發明提供一種結腸清潔溶液，其包含(或基本上由以下組成)：a)每公升300至2000 mmol抗壞血酸根陰離子(由抗壞血酸、一或多種選自抗壞血酸鈉、抗壞血酸鉀、抗壞血酸鎂及抗壞血酸鈣之抗壞血酸鹽或其混合物提供)；較佳350至800 mmol；b)每公升10至200 g具有平均分子量3000至4000 Da之PEG；較佳每公升20至100 g；c)視情況選用之氯化鈉(例如每公升3至7 g)及氯化鉀(例如每公升2至5 g)；d)視情況選用之硫酸鈉(若存在，則例如為每公升2至20 g)；e)視情況選用之一或多種調味劑；及
f)視情況選用之一或多種甜味劑。
本發明亦提供一種用於與水混合以提供本發明溶液之組成物(視情況以兩個或兩個以上部分提供)。電解質可視情況以錠劑或膠囊形式提供以與溶液共投予。
本發明亦提供一種清潔個體之結腸之方法，其包含：
-向該個體投予有效量之第一清潔溶液；及接著在一時間間隔之後
-向該個體投予有效量之第二清潔溶液，其中該第二清潔溶液具有高滲透性且含有抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物(例如抗壞血酸及抗壞血酸鈉，例如抗壞血酸鈉)；且其中該第一清潔溶液實質上不含抗壞血酸及其鹽，或含有抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物，其量提供之抗壞血酸根陰離子濃度低於存在於該第二清潔溶液中之抗壞血酸根陰離子濃度。第二清潔溶液可包含PEG及電解質(例如氯化鈉及氯化鉀)。第一溶液可包含PEG；其可包含鹼金屬或鹼土金屬硫酸鹽(例如硫酸鈉)；其可包含電解質(例如氯化鈉及氯化鉀)。亦提供包含本發明之第一及第二溶液之套組，及包含用於製備第一及第二溶液之組成物之套組。
在使用單次劑量或分次劑量攝取，經口投藥於健康男性個體中之後對用於經口溶液之MOVIPREP粉末之水溶液的藥物動力學及質量平衡進行研究。
個體為年齡為18至45歲之健康男性志願者。獲得個體之書面知情同意書。個體願意、能夠且有能力完成程序且遵循研究指示。個體必須不滿足任何排除準則。24名個體隨機分配入兩組中：12名進入單次劑量組中且12名進入分次劑量組中。
投予之研究藥物為用於經口溶液之MOVIPREP粉末之水溶液。各個體之總劑量為2公升溶液。溶液含有每公升：PEG3350：100 g
硫酸鈉：7.500 g
抗壞血酸：4.700 g
抗壞血酸鈉：5.900 g
氯化鈉：2.691 g
氯化鉀：1.015 g
檸檬調味劑及甜味劑。
4.700 g抗壞血酸及5.900 g抗壞血酸鈉共同提供9.944 g抗壞血酸之等效物。因此，2公升劑量提供19.89 g抗壞血酸之等效物。
在第-1天之17：00與20：00之間消耗2 L溶液。第一公升在第一小時內與至少500 ml其他清潔流體一起消耗。第二公升在兩小時內與至少500 ml其他清潔流體一起消耗。
在第-1天之18：00與19：30之間消耗1 L溶液。該公升在90分鐘內與至少500 ml其他清潔流體一起消耗。第二公升在第0天(將在臨床情形下進行結腸鏡檢程序當天)之07：00與08：30之間消耗。該公升在90分鐘內與至少500 ml其他清潔流體一起消耗。
在整個程序期間收集尿及糞便。所研究組分在尿中之累積含量係自量測之組分濃度及量測之實際尿體積獲得。類似地，所研究組分在糞便中之累積含量係自量測之組分濃度及量測之實際糞便質量獲得。用於分析尿及糞便之規定時間點為在開始攝取第一公升研究藥物之後0小時、2小時、4小時、8小時、12小時、12.97小時、18小時、24小時、25.93小時、36小時、48小時、60小時、72小時及120小時。在整個程序期間之特定時間點自個體收集血樣。
評估抗壞血酸、PEG3350、氯離子、硫酸根、鈉及鉀在血漿、糞便及尿中之累積量。評估抗壞血酸、PEG3350、氯離子、硫酸根、鈉及鉀在血漿中之PK特徵。檢查所有PK時間點之血漿腎素(renin)及醛固酮(aldosterone)。
為達成較高準確性，擴展對抗壞血酸之回收率之分析以亦包括其在尿及糞便中之代謝物去氫抗壞血酸及草酸。
在單次劑量組中之12名個體中，4名由於方案違犯而必須自分析排除，因此對8名個體進行評估。
在分次劑量組中之12名個體中，1名由於方案違犯而必須自分析排除，因此對11名個體進行評估。
對於兩個處理組中之個體而言，糞便及尿中之抗壞血酸(包括代謝物去氫抗壞血酸及草酸)及PEG3350之平均累積回收率可相當。就於尿外加糞便中持續消除(亦即未達到平穩狀態)而言，關於氯離子、硫酸根、鈉及鉀之累積量所收集的數據在兩個處理組中之個體之間可相當。此外，對於單次劑量組及分次劑量組中之個體而言，關於抗壞血酸、硫酸根、氯離子、硫酸根、鈉及鉀所測定之PK參數(AUC0→∞、AUC末次、C最大、Ke1、Vd及t1/2)可相當；尤其兩組之AUC末次(亦即暴露量)之值幾乎相同。
抗壞血酸將隨糞便以顯著程度排泄。抗壞血酸及其代謝物自在開始攝取第一公升研究藥物之後0至120小時之累積回收率展示於表1(針對單次劑量組)及表2(針對分次劑量組)中。在表1及表2之最後一欄中，給出在所述時間點時抗壞血酸根(不包括其代謝物)之血漿濃度。表1及表2中之彼資訊係分別取自圖1及圖2中所示之圖形。
在19.89 g攝入的含於2公升MOVIPREP溶液中之抗壞血酸等效物中，發現在120小時之後有103.35%於單次劑量組個體之尿及糞便中回收，且發現在120小時之後有103.05%於分次劑量組中之個體之尿及糞便中回收。在兩個組之間，抗壞血酸之總回收量之間無統計學顯著差異。
然而，回收之時序之間及抗壞血酸在尿與糞便之間的分佈之間有差異。在表1及表2中可見在分次劑量組中，總計回收之20.32 g抗壞血酸在尿與糞便之間的分佈係呈比率9.123 g：11.195 g，亦即44.9%：55.1%(或1：1.23)，而在單次劑量組中，總計回收之20.54 g抗壞血酸在尿與糞便之間的分佈係呈比率6.501 g：14.041 g，亦即31.6%：68.4%(或1：2.16)。
表1及表2之每一者之最後一欄展示在所述時間點時抗壞血酸根/抗壞血酸之血漿含量。量測結果不包括抗壞血酸之代謝物，且其不考慮體內其他代謝區中之抗壞血酸根。然而，在投予溶液之後數小時內明確可見血漿抗壞血酸根增加。
為比較在方案之不同時期期間之抗壞血酸回收率，規定兩個時間間隔：第一時間間隔介於時間零點(亦即開始攝取第一公升研究藥物)與時間「x」之間，其中「x」表示分次劑量組攝取第二公升研究藥物之最小開始時間點(自時間0至12.97小時)。第二時間間隔為自時間「x」至時間2x(自12.97至25.93小時)。
相較於在第一時間間隔期間之5.022 g，可見在第二時間間隔期間，有6.025 g抗壞血酸自分次劑量組之糞便回收。第二時間間隔中之6.025 g接近於歷經單次劑量組中之第一間隔所見之13.587g的一半。亦即，分次劑量處理之第二劑量遵循與單次劑量處理中之(唯一)劑量類似的時程。
對於單次劑量組個體之糞便(p=0.0078)及尿外加糞便(p=0.0078)中之抗壞血酸(包括代謝物)以及分次劑量組個體之尿(p=0.0020)及尿外加糞便(p=0.0322)中之抗壞血酸(包括代謝物)而言，第一時間間隔與第二時間間隔之間的組分回收量差異具有統計學顯著性。
製備下列本發明之腸清潔溶液。對於溶液A1，表3中所示之組分以乾燥粉末形式組合且密封於藥囊中。接著藉由將內含物溶解於水中以獲得倒數第二欄中所述之體積來製備溶液。以類似方式製備溶液A2及A3。
對於溶液B1，表4中所示之組分以乾燥粉末形式組合
且密封於如表中指示之各別藥囊A及B中。接著藉由共同混合兩個藥囊之內含物且接著將其溶解於水中以獲得倒數第二欄中所述之體積來製備溶液。以類似方式製備溶液B2至B5。
溶液另外含有足以改良其可口性之甜味劑及調味劑。在表4中之溶液之情況下，彼等組分於藥囊A中。溶液之可口性未經最佳化。
為評估溶液之滲透強度，確定自表3及表4中之量之組分提供經量測重量莫耳滲透濃度為350 mOsmol/kg之溶液需要多少水。
向藉由將上表3及表4中之組分溶解於500 ml去離子水中所製備之各溶液中再添加去離子水直至其達到重量莫耳滲透濃度350 mOsmol/kg。在於第一實驗中得知某一體積之後，進行第二實驗，其中添加在第一實驗中得知之該體積的水至新藥囊之1等份內含物中。接著檢查所得溶液具
有重量莫耳滲透濃度350 +/-7 mOsmol/kg。在每一情況下，皆達成此結果。體積記錄於表3及表4之最後一欄中。使用Advanced Instruments公司3250型滲壓計量測重量莫耳滲透濃度。遵循以下標準指示操作滲壓計：在裝置通過校正檢查之後，選擇「低範圍(Low Range)」重量莫耳滲透濃度範圍(0至2000 mOsmol/kg)，且將含有250 μl樣品溶液之樣品管置放於冷凍室中。接著按下「開始(start)」按鈕。當量測完成時，裝置顯示量測結果且記錄彼結果。
進行開放、隨機化、單中心第I期研究以研究各種經改質之消化道清潔溶液之藥力學效應(糞便重量)。研究具有兩個連續部分(第1部分及第2部分)。在兩部分中，均在第1天之晚間及第2天之早晨投予研究性醫藥產品(IMP)。在研究之第1部分中，在晚間給予之三種不同溶液A依次與在早晨給予之固定溶液B組合。此外，一組個體接受作為參照產品之MOVIPREP®。
在研究之第2部分中，給予選自第1部分之作為晚間劑量之溶液A與作為早晨劑量之四種不同溶液B的組合。評估糞便排出量。
所計劃：在整個研究中有至少160個可評估病例(每個處理組20名可評估個體)
經分析：161個可評估病例(部分A：81名個體；部分B：80名個體)。患者經受包括及排除準則。
˙晚間劑量：第1天；在自14：00 pm開始禁食之後，在17：00與18：00 pm之間開始攝取，攝取時期持續至多2小時。
˙早晨劑量：第2天；在7：00與8：00 am之間開始攝取，攝取時期持續至多2小時。在完全攝取早晨劑量之後4小時，但不在完成所計劃之安全性實驗室血液抽取之前提供第一餐。
在各劑量之研究性溶液之攝取結束之後，指示個體服用其他清潔液體(水)。
經篩檢之健康個體在所計劃之允許進入基線評估單元之前7天內提供在完全腸運動之後的一個糞便收集物。在允許進入單元之後，收集在各腸運動之後的所有澄清糞便。確定收集之各糞便部分之糞便外觀及重量。獲取糞便樣品直至至少第4天15：00 pm且試圖收集在退出第I期單元之前的最末一個糞便樣品。
個體隨機分入四組(1：1：1：1)中，且給予表5a中之三種溶液A2、A3及A4之一作為晚間劑量，隨後給予溶液B3作為早晨劑量，或(對於第四組)給予MOVIPREP溶液作為兩個劑量(亦即A-Mov隨後為B-Mov)。溶液A2及A3為本發明溶液。溶液A4為參照溶液。溶液A-Mov及B-Mov為市售MOVIPREP溶液。以750 ml之劑量服用溶液A2至A4之每一者；如產品說明書中所指示以1000 ml之劑量服用MOVIPREP溶液。
除攝取研究調配物之外，亦指示個體服用其他清潔液體(水)。在溶液A2至A4之情況下，個體經指示服用1750 mL其他清潔液體(在晚間劑量之後875 mL及在早晨劑量之後875 mL)。在A-Mov MOVIPREP®之情況下，個體經指示服用1000 mL其他清潔液體(在晚間劑量之後500 mL，及在早晨劑量之後500 mL)。
個體隨機分入四組(1：1：1：1)中，且給予表6a中之溶液A3作為晚間劑量，隨後給予溶液B1、B4、B5及B6之一作為早晨劑量。溶液B1、B4及B5為本發明溶液。溶液B6為參照溶液。
除攝取研究調配物之外，亦指示個體服用其他清潔液體(水)。在各情況下，個體皆經指示服用1750 mL其他清潔液體(在晚間劑量之後875 mL，及在早晨劑量之後875 mL)。
臨床研究中之主要變數為自開始攝取晚間溶液開始歷經24小時，由研究性溶液(在第1天及第2天之組合晚間及早晨給藥)產生之糞便重量排出量。研究之參照值設定為約2500 g或2500 g以上之糞便重量，為證明指示具有作為結腸清潔劑之潛力之正性藥力學效應需要達到此重量。
除以上提及之主要試驗變數之外，亦單獨量測並記錄以下時間之糞便排出量：a)當個體開始服用晚間劑量時(第1天之17：00至18：00)與個體開始服用早晨劑量之時間(第2天之7 am至8 am)之間的時間；及b)個體開始服用早晨劑量之時間(第2天之7 am至8 am)與第2天子夜之間的時間。
在表中，「24小時中值」為自個體開始服用晚間劑量之時間開始之24小時(亦即第1天之17：00至18：00至第2天之相同時間)內之中值糞便排出量；「24小時平均值」為24小時數據之平均值，且STD為標準偏差。
「pm糞便中值」為個體開始服用晚間劑量之時間(第1天之17：00至18：00)與個體開始服用早晨劑量之時間(第2天之7 am至8 am)之間的中值糞便排出量。「am糞便中值」為個體開始服用早晨劑量之時間(第2天之7 am至8 am)與第2天子夜之間的中值糞便排出量。「pm糞便平均值」及「am糞便平均值」條目為相應平均值。
通常認為約2500 g之總糞便排出量為達成可接受之腸清潔所需。因此，約2500 g或2500 g以上之糞便排出量指示溶液具有用作腸清潔溶液之良好潛力。A2+B3與A3+B3均導致中值糞便重量顯著大於2500 g。如所預期，商業MOVIPREP®溶液亦達成中值糞便排出量超過2500 g。A3+B3之糞便排出量最高。因此，選擇溶液B3為研究之第2部分之早晨溶液。在攝入2公升研究性溶液下達成對MOVIPREP所觀測到之糞便排出量。對於A2+B3及A3+B3溶液，使用總研究性溶液體積1250 ml達成平均糞便重量。
溶液A2及A3有效促進用與其一起使用之任何溶液進行有效清潔。由「am糞便中值」及「pm糞便中值」數值可見，在攝入A2及A3溶液之後即刻之糞便排出量少於在B溶液之後的排出量。A2及A3溶液有助於有效腸清潔。鑒於個體將常希望在服用第一腸清潔溶液與服用第二溶液之間睡眠，可能有利的是第一清潔溶液導致糞便排出量略微低於第二清潔溶液。
A3+B1及A3+B4導致24小時中值糞便排出物重量大於2500 g。對於組合A3+B5，中值糞便排出量略低於2500 g，但平均糞便排出量超過2500 g。因此，本發明之全部溶液組合(A3+B1、A3+B4及A3+B5)皆導致24小時平均或中值糞便排出物重量大於2500 g。
共同考慮來自表7a、7b、8a及8b之數據，B1、B3、B4及B5溶液已顯示在同與其一起使用之任何其他溶液組合使用時為有效腸清潔溶液。在「am糞便平均值」數值中可見之特別大的糞便排出量顯示該等溶液尤其有效。
在A3+B1之情況下，中值糞便重量顯著大於2500 g。再次值得注意的是，僅使用總研究性溶液體積1250 ml即達成平均糞便重量。
溶液A3與參照溶液B6組合所導致之糞便排出量並未統計學顯著不同於2500g。
圖一顯示關於分次劑量處理之血漿中抗壞血酸平均濃度。
圖二顯示關於單次劑量處理之血漿中抗壞血酸平均濃度。
Claims (35)
- 一種結腸清潔溶液，其包含：a)每公升300至2000mmol由抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物提供之抗壞血酸根陰離子；及b)每公升10至200g聚乙二醇。
- 如申請專利範圍第1項之結腸清潔溶液，其中該抗壞血酸根陰離子係由抗壞血酸、一或多種選自抗壞血酸鈉、抗壞血酸鉀、抗壞血酸鎂及抗壞血酸鈣之抗壞血酸鹽或其混合物提供。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之結腸清潔溶液，其包含：a)每公升300至2000mmol抗壞血酸根陰離子；b)每公升10至200g具有平均分子量3000至4000Da之PEG；及c)氯化鈉及氯化鉀。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之結腸清潔溶液，其基本上由以下組成：a)每公升300至2000mmol抗壞血酸根陰離子；b)每公升10至200g具有平均分子量3000至4000Da之PEG；c)氯化鈉及氯化鉀；d)視情況選用之硫酸鈉；e)視情況選用之一或多種調味劑；及f)視情況選用之一或多種甜味劑。
- 如申請專利範圍第1項之結腸清潔溶液，其每公升包含80至120g的抗壞血酸根組分。
- 如申請專利範圍第1項或第5項之結腸清潔溶液，其每公升包含30至90g的PEG。
- 一種用於與水混合之組成物，其中該組成物視情況以兩個或兩個以上部分提供，且包含：a)150至1000mmol由抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物提供之抗壞血酸根陰離子；及b)5至100g聚乙二醇。
- 如申請專利範圍第7項之組成物，其包含：a)150至1000mmol抗壞血酸根陰離子；b)5至100g具有平均分子量3000至4000Da之PEG；及c)氯化鈉及氯化鉀。
- 如申請專利範圍第7項之組成物，其基本上由以下組成：a)150至1000mmol抗壞血酸根陰離子；b)5至100g具有平均分子量3000至4000Da之PEG；c)氯化鈉及氯化鉀；d)視情況選用之硫酸鈉；e)視情況選用之一或多種調味劑；f)視情況選用之一或多種甜味劑。
- 一種組成物，其以下列重量比包含下列組分：a)由抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物提供 之抗壞血酸根陰離子：0.82至10.0份b)聚乙二醇：1.0份。
- 如申請專利範圍第10項之組成物，其以下列重量比包含下列組分：a)抗壞血酸根陰離子：0.82至10.0份b)聚乙二醇：1.0份c1)氯化鈉：0.005至1.0份，及c2)氯化鉀：0.005至1.0份。
- 如申請專利範圍第10項之組成物，其為乾燥粉末組成物。
- 如申請專利範圍第10項之組成物，其實質上不含任何碳酸氫鹽。
- 如申請專利範圍第10項至第13項中任一項之組成物，其以下列重量比包含下列組分：a)抗壞血酸根陰離子：0.82至10.0份；b)具有平均分子量3000至4000Da之PEG：1.0份；及c)氯化鈉及氯化鉀。
- 如申請專利範圍第10項至第13項中任一項之組成物，其基本上由下列重量比的下列組分組成：a)抗壞血酸根陰離子：0.82至10.0份；b)具有平均分子量3000至4000Da之PEG：1.0份；c)氯化鈉及氯化鉀；d)視情況選用之硫酸鈉； e)視情況選用之一或多種調味劑；及f)視情況選用之一或多種甜味劑。
- 一種用於清潔哺乳動物之結腸之水溶液，其具有每公升300至2000mmol由抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物提供之抗壞血酸根陰離子。
- 如申請專利範圍第16項之水溶液，其進一步包含每公升10至200g聚乙二醇。
- 如申請專利範圍第16項之水溶液，其包含150至1000mmol抗壞血酸根陰離子。
- 如申請專利範圍第18項之水溶液，其進一步包含5至100g聚乙二醇。
- 如申請專利範圍第18項之水溶液，其包含：a)150至1000mmol抗壞血酸根陰離子；b)5至100g具有平均分子量3000至4000Da之PEG；及c)氯化鈉及氯化鉀。
- 如申請專利範圍第18項之水溶液，其基本上由以下組成：a)150至1000mmol抗壞血酸根陰離子；b)5至100g具有平均分子量3000至4000Da之PEG；c)氯化鈉及氯化鉀；d)視情況選用之硫酸鈉；e)視情況選用之一或多種調味劑；及f)視情況選用之一或多種甜味劑。
- 一種套組，其包含：第一結腸清潔溶液，及第二結腸清潔溶液，該第二結腸清潔溶液為水溶液，其具有每公升300至2000mmol由抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物提供之抗壞血酸根陰離子。
- 如申請專利範圍第22項之套組，其中該第二結腸清潔溶液進一步包含每公升10至200g聚乙二醇。
- 如申請專利範圍第22項之套組，其中該第一結腸清潔溶液包含：(i)每公升70至250g具有平均分子量2500至4500Da之PEG；及(ii)每公升2.0至20g一或多種鹼金屬硫酸鹽、鹼土金屬硫酸鹽或其混合物。
- 如申請專利範圍第22項之套組，其中該第一結腸清潔溶液基本上由以下組成：(i)每公升70至250g具有平均分子量2500至4500Da之PEG；(ii)每公升2.0至20g一或多種鹼金屬硫酸鹽、鹼土金屬硫酸鹽或其混合物；(iii)視情況選用之一或多種電解質；(iv)視情況選用之一或多種調味劑；及(v)視情況選用之一或多種甜味劑。
- 一種套組，其包含： A)第一組分，其為藉由與水混合來製備第一結腸清潔溶液之組成物；及B)第二組分，其為藉由與水混合來製備第二結腸清潔溶液之組成物；該第二結腸清潔溶液為水溶液，其具有每公升300至2000mmol由抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物提供之抗壞血酸根陰離子；該第一溶液不同於該第二溶液。
- 如申請專利範圍第26項之套組，其中該第二結腸清潔溶液進一步包含每公升10至200g聚乙二醇。
- 如申請專利範圍第26項之套組，其包含：A)第一組分，其為用於製備包含以下之第一結腸清潔溶液之組成物：(i)每公升70至250g具有平均分子量2500至4500Da之PEG；及(ii)每公升2至20g一或多種鹼金屬硫酸鹽、鹼土金屬硫酸鹽或其混合物；及B)第二組分，其為用於製備包含以下之第二結腸清潔溶液之視情況以兩個或兩個以上部分提供的組成物：a)每公升300至2000mmol抗壞血酸根陰離子；及b)每公升10至200g聚乙二醇，該第一溶液不同於該第二溶液。
- 如申請專利範圍第26項之套組，其包含：A)第一組分，其為用於製備第一結腸清潔溶液之組成物，該第一組分包含：(i)52.5至187.5g具有平均分子量2500至4500Da之PEG；(ii)1.5至15g一或多種鹼金屬硫酸鹽、鹼土金屬硫酸鹽或其混合物；(iii)一或多種電解質；(iv)一或多種調味劑；(v)一或多種甜味劑，及B)第二組分，其為用於製備第二結腸清潔溶液之視情況以兩個或兩個以上部分提供的組成物，該第二組分包含：a)150至1000mmol抗壞血酸根陰離子；及b)5至100g聚乙二醇。
- 如申請專利範圍第26項之套組，其包含：A)第一藥囊，其包含構成第一組分的第一組成物，其為用於製備該第一清潔溶液之組成物；B1)第二藥囊；B2)第三藥囊；其中該第二及該第三藥囊構成第二組分，並共同提供用於製備該第二清潔溶液之組成物，其中：A)該第一藥囊包含： (i)52.5至187.5g具有平均分子量2500至4500Da之PEG；(ii)1.5至15g一或多種鹼金屬硫酸鹽、鹼土金屬硫酸鹽或其混合物；(iii)一或多種電解質；(iv)一或多種調味劑；(v)一或多種甜味劑，B1)該第二藥囊包含：(i)5至100g具有平均分子量2500至4500Da之PEG；(ii)一或多種鹼金屬硫酸鹽、鹼土金屬硫酸鹽或其混合物；(iii)電解質及/或一或多種抗壞血酸鹽；及B2)該第三藥囊包含抗壞血酸，該第二藥囊(B1)中之一或多種抗壞血酸鹽及該第三藥囊(B2)中之抗壞血酸共同提供150至1000mmol抗壞血酸根陰離子。
- 一種抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽、或其混合物之用途，其係用於製備結腸清潔溶液，該結腸清潔溶液包含每公升300至2000mmol由抗壞血酸、一或多種抗壞血酸鹽或其混合物提供之抗壞血酸根陰離子，其中該結腸清潔溶液係於包含以下者的清潔個體之結腸之方法中用作為第二結腸清潔溶液：向該個體投予有效量之第一結腸清潔溶液； 向該個體投予有效量之第二結腸清潔溶液。
- 如申請專利範圍第31項之用途，其中該第二結腸清潔溶液進一步包含每公升10至200g聚乙二醇。
- 一種如申請專利範圍第22項至第30項中任一項之套組，其用於清潔結腸之方法中，該方法包含：該個體使用有效量之第一結腸清潔溶液；該個體使用有效量之第二結腸清潔溶液。
- 一種結腸清潔溶液，其包含：(i)每公升130至250g具有平均分子量2500至4500Da之PEG；及(ii)每公升8.0至20g一或多種鹼金屬硫酸鹽、鹼土金屬硫酸鹽或其混合物。
- 如申請專利範圍第34項之結腸清潔溶液，其基本上由以下組成：(i)每公升130至250g具有平均分子量2500至4500Da之PEG；(ii)每公升8.0至20g一或多種鹼金屬硫酸鹽、鹼土金屬硫酸鹽或其混合物；(iii 1)視情況選用之1.0至3.0g/L氯化鈉；(iii 2)視情況選用之0.5至1.5g/L氯化鉀；(iv)視情況選用之一或多種調味劑；及(v)視情況選用之一或多種甜味劑。
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