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TWI529163B - 用於製備４－胺基－５－氟－３－鹵素－６－（經取代之）吡啶甲酸酯的方法 - Google Patents

用於製備４－胺基－５－氟－３－鹵素－６－（經取代之）吡啶甲酸酯的方法 Download PDF

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TWI529163B
TWI529163B TW101102581A TW101102581A TWI529163B TW I529163 B TWI529163 B TW I529163B TW 101102581 A TW101102581 A TW 101102581A TW 101102581 A TW101102581 A TW 101102581A TW I529163 B TWI529163 B TW I529163B
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金Ｅ 安特
詹姆士Ｍ 倫加
朱遠明
克里斯汀Ｔ 羅威
湯瑪斯Ｌ 賽達爾
大衛Ｅ 波德霍瑞茲
葛雷Ａ 羅斯
史考特Ｐ 維斯特
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陶氏農業科學公司
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Description

用於製備4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯的方法
本發明係有關於一種用於製備4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯的方法。更特別地，本發明係有關於一種用於製備4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯的方法，其中，5-氟取代基係於此方法流程早期藉由鹵素交換引入。
美國專利第6,297,197 B1號案描述某些6-(烷氧基或芳氧基)-4-胺基-3-氯-5-氟吡啶甲酸酯化合物及其作為除草劑之用途與其它事項。美國專利第6,784,137 B2及7,314,849 B2號案描述某些6-(芳基)-4-胺基-3-氯-5-氟-吡啶甲酸酯化合物及其作為除草劑之用途與其它事項。美國專利第7,432,227 B2號案描述某些6-(烷基)-4-胺基-3-氯-5-氟吡啶甲酸酯化合物及其作為除草劑與其它事項。此等專利之每一者描述藉由以1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)氟化相對應之5-未經取代之吡啶製造4-胺基-3-氯-5-氟吡啶甲酸酯起始材料。有利的是無需依賴以如1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)之昂貴氟化劑直接氟化吡啶環之5-位置而製造4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯。
本發明係有關於一種用於自4,5,6-三氯吡啶甲酸酯製備4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯的方法。更特別地，本發明係有關於一種用於製備具有化學式I之4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯的方法，
其中，W表示Cl、Br，或I；R表示C1-C4烷基、環丙基、C2-C4烯基，或以1至4個獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基，或C1-C4鹵烷氧基之取代基取代之苯基；且R1表示C1-C12烷基或一未經取代或經取代之C7-C11芳烷基；此方法包含下列步驟：
a)以氟化物離子來源氟化具有化學式A之4,5,6-三氯吡啶甲酸酯
其中，R1係如前所定義，產生具有化學式B之4,5,6-三氟吡啶甲酸酯
其中，R1係如前所定義；
b)以氨將具有化學式B之4,5,6-三氟吡啶甲酸酯胺化，產生具有化學式C之4-胺基-5,6-二氟吡啶甲酸酯
其中，R1係如前所定義；
c)藉由以碘化物、溴化物或氯化物來源處理而以一碘、溴或氯取代基交換具有化學式C之4-胺基-5,6-二氟吡啶甲酸酯之6-位置之氟取代基，產生具有化學式D之4-胺基-5-氟-6-鹵素吡啶甲酸酯
其中，X表示Cl、Br，或I；且R1係如前所定義；
d)以鹵素來源將具有化學式D之4-胺基-5-氟-6-鹵素吡啶甲酸酯鹵化，產生具有化學式E之4-胺基-3,6-二鹵素-5-氟吡啶甲酸酯
其中，W及X獨立地表示Cl、Br，或I；且R1係如前所定義；及
e)於過渡金屬催化劑存在中，以具有化學式F之芳基、烷基或烯基金屬化合物偶合具有化學式E之4-胺基-3,6-二鹵素-5-氟吡啶甲酸酯
R-Met　F
其中，R係如前所定義，且Met表示Zn-鹵化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基)錫、銅，或B(OR2)(OR3)，其中，R2及R3彼此獨立地係氫、C1-C4烷基，或當一起時形成一伸乙基或伸丙基基團，產生具有化學式I之4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯。
如流程I中所述，步驟a)至e)可以所列示之順序實施。
流程I
另外，此等步驟實施之順序可如，例如，流程II及III所例示般重組。
流程II
依據流程II，本發明係有關於一種用於製備具有化學式I之4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯的方法，
其中，W表示Cl、Br，或I；R表示C1-C4烷基、環丙基、C2-C4烯基，或以1至4個獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基，或C1-C4鹵烷氧基之取代基取代之苯基；且R1表示C1-C12烷基或一未經取代或經取代之C7-C11芳烷基；此方法包含下列步驟：
a)以氟化物離子來源氟化具有化學式A之4,5,6-三氯吡啶甲酸酯
其中，R1係如前所定義，產生具有化學式B之4,5,6-三氟吡啶甲酸酯
其中，R1係如前所定義；
b)以氨將具有化學式B之4,5,6-三氟吡啶甲酸酯胺化，產生具有化學式C之4-胺基-5,6-二氟吡啶甲酸酯
其中，R1係如前所定義；
c)藉由以碘化物、溴化物或氯化物來源處理而以一碘、溴或氯取代基交換具有化學式C之4-胺基-5,6-二氟吡啶甲酸酯之6-位置之氟取代基，產生具有化學式D之4-胺基-5-氟-6-鹵素吡啶甲酸酯
其中，X表示Cl、Br，或I；且R1係如前所定義；
d)於過渡金屬催化劑存在中，以具有化學式F之芳基、烷基或烯基金屬化合物偶合具有化學式D之4-胺基-5-氟-6-鹵素吡啶甲酸酯
R-Met　F
其中，R係如前所定義，且Met表示Zn-鹵化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基)錫、銅，或B(OR2)(OR3)，其中，R2及R3彼此獨立地係氫、C1-C4烷基，或當一起時形成一伸乙基或伸丙基基團，產生具有化學式G之4-胺基-5-氟-6-(經取代之)吡啶甲酸酯
其中，R及R1係如前所定義；及
e)以鹵素來源將具有化學式G之4-胺基-5-氟-6-(經取代之)吡啶甲酸酯鹵化，產生具有化學式I之4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯。
流程III
於流程III，碘、溴或氯交換步驟c)並不需要。因此，本發明亦係有關於一種用於製備具有化學式I之4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯的方法，
其中，W表示Cl、Br，或I；R表示C1-C4烷基、環丙基、C2-C4烯基，或以1至4個獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基，或C1-C4鹵烷氧基之取代基取代之苯基；且R1表示C1-C12烷基或一未經取代或經取代之C7-C11芳烷基；此方法包含下列步驟：
a)於過渡金屬催化劑存在中，將化學式A之4,5,6-三氯吡啶甲酸酯
其中，R1係如前所定義，以具有化學式F之芳基、烷基或烯基金屬化合物偶合
R-Met　F
其中，R係如前所定義，且Met表示Zn-鹵化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基)錫、銅，或B(OR2)(OR3)，其中，R2及R3彼此獨立地係氫、C1-C4烷基，或當一起時形成一伸乙基或伸丙基基團，產生具有化學式H之4,5-二氯-6-(經取代之)吡啶甲酸酯
其中，R及R1係如前所定義；
b)以氟化物離子來源氟化具有化學式H之4,5-二氯-6-(經取代之)吡啶甲酸酯，產生具有化學式J之4,5-二氟-6-(經取代之)吡啶甲酸酯
其中，R1係如前所定義；
c)以氨將具有化學式J之4,5-二氟-6-(經取代之)吡啶甲酸酯胺化，產生具有化學式K之4-胺基-5-氟-6-(經取代之)吡啶甲酸酯
其中，R及R1係如前所定義；及
d)以鹵素來源將具有化學式K之4-胺基-5-氟-6-(經取代之)吡啶甲酸酯鹵化，產生具有化學式I之4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯。
於流程I-III之任何步驟，酯取代基，R1，可選擇性地與不同R1取代基交換。包括未經取代或經取代之C7-C11芳基烷基酯之此等酯可藉由使用此項技藝已知之直接酯化或轉酯化反應而製備。
本發明之另一方面係於本方法期間製造之新穎中間物，換言之，係選自由下列所構成族群之化合物：
a)
R表示C1-C4烷基、環丙基、C2-C4烯基，或以1至4個獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基，或C1-C4鹵烷氧基之取代基取代之苯基；且R1表示C1-C12烷基或一未經取代或經取代之C7-C11芳烷基；
b)
其中，X表示I、Br、Cl或F，Y1表示H、Cl、Br，或I，但附帶條件係當X係Cl時，Y1係H、Br或I，且R1表示C1-C12烷基或一未經取代或經取代之C7-C11芳基烷基；
c)
其中，Y2表示H、Br或I，且R表示C1-C4烷基、環丙基、C2-C4烯基，或以1至4個獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基，或C1-C4鹵烷氧基之取代基取代之苯基；且R1表示C1-C12烷基或一未經取代或經取代之C7-C11芳烷基；及
d)
其中，R表示C1-C4烷基、環丙基、C2-C4烯基，或以1至4個獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基，或C1-C4鹵烷氧基之取代基取代之苯基；且R1表示C1-C12烷基或一未經取代或經取代之C7-C11芳烷基。
“烷基”、“烯基”及“炔基”之用辭與諸如“烷氧基”、“醯基”、“烷硫基”及“烷基磺醯基”之衍生用辭於此處使用時，於其等之範圍內係包含直鍵、分支鏈，及環狀部份。除非其它方式特別表示外，每一者可為未經取代，或以一或多個不受限地選自鹵素、羥基、烷氧基、烷硫基、C1-C6醯基、甲醯基、氰基、芳氧基，或芳基之取代基取代，只要此等取代基係立體上可相容，且化學鍵結及應變能之規則被滿足。“烯基”及“炔基”之用辭係意欲包括一或多個不飽和鍵。
“芳烷基”一辭於此處使用時係指具有總量為7至11個碳原子之一經苯基經取之烷基基團，諸如，苯甲基(-CH2C6H5)、2-甲基萘基(-CH2C10H7)，及1-或2-苯乙基(-CH2CH2C6H5或-CH(CH3)C6H5)。苯基基團本身可為未經取代或以一或多個獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、經鹵化的C1-C6烷基、經鹵化的C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C(O)OC1-C6烷基，或其中，二相鄰取代基一起為-O(CH2)nO-，其中，n=1或2，只要此等取代基係立體可相容且化學鍵結及應變能之規則被滿足。
除非其它特別限制外，”鹵素”一辭與諸如”鹵基”之衍生用辭係指氟、氯、溴，及碘。
以1至4個獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基，或C1-C4鹵烷氧基之取代基取代之苯基可為任何位向，但4-經取代之苯基、2,4-二經取代之苯基、2,3,4-三經取代之苯基、2,4,5-三經取代之苯基，及2,3,4,6-四經取代之苯基異構物係較佳。
4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯係自4,5,6-三氯吡啶甲酸酯，藉由包括氟交換、胺化、鹵素交換、鹵化，及過渡金屬輔助之偶合之一系列步驟製備。此等個別步驟可以不同序列實施。
4,5,6-三氯吡啶甲酸酯起始材料係一已知化合物；見，例如，美國專利第6,784,137 B2之範例3。包括未經取代或經取代之C7-C11芳基烷基酯之較高的酯可藉由使用此項技藝已知之直接酯化或轉酯化反應製備。
於氟交換反應，經氟化之吡啶甲酸酯係藉由將相對應之經氯化的吡啶甲酸酯以對於欲被交換之每一環氯取代基為至少一當量之氟化物離子來源反應而製備。
典型之氟化物離子來源係鹼金屬氟化物，其包括氟化鈉(NaF)、氟化鉀(KF)，及氟化銫(CsF)，且KF及CsF係較佳。諸如四丁基氟化銨(n-Bu4NF)之氟化物鹽亦可被使用。較佳地，此反應係於諸如二甲基亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、六甲基磷醯胺(HMPA)或環丁碸之極性非質子溶劑或反應介質中實行。已知用以增加氟化物交換率之諸如冠狀醚或相轉移劑之添加劑亦可被使用。反應進行之溫度並不重要，但一般係從70℃至180℃，且較佳係從80℃至120℃。依於特別反應使用之溶劑而定，最佳溫度會改變。一般而言，溫度愈低，反應會愈緩慢進行。本反應典型上係於足以維持基本上均勻分散之反應物混合物之劇烈攪拌存在中進行。
於進行氟化反應，反應物添加之速率或順序並不重要。一般，溶劑及鹼金屬氟化物係於經氯化之吡啶甲酸酯添加至反應混合物前混合。典型反應一般係需從2至100小時，且一般係於環境大氣壓力進行。
雖然反應物之正確量並不重要，但較佳係於起始材料中使用以欲被交換之氯原子之數量為基準會供應至少等莫耳量之氟原子之鹼金屬氟化物之量，即，至少等莫耳量之鹼金屬氟化物。反應完全後，所欲產物係藉由使用標準分離及純化技術回收。
於胺化反應，4-氟2-氰吡啶係與氨反應，而以一胺基基團替換氟原子。
雖然僅需要化學計量之氨，但通常方便地係使用大量過量之氨。反應係於惰性溶劑中實行，較佳係於諸如DMSO、NMP、DMF、HMPA或環丁碸之極性非質子溶液或反應介質。另外，可使用含水氫氧化銨(NH4OH)，可使用或未使用有機溶劑。反應進行之溫度並不重要，但通常係從0℃至45℃，且較佳係從10℃至30℃。
於進行胺化反應，4-氟吡啶甲酸酯溶於溶劑，且氨添加至反應混合物，並且冷卻。過量之氨氣體典型上係以氣泡進入反應混合物內。典型反應通常需要從0.5至5小時，且通常係於環境大氣壓進行。
藉由任何此等方法獲得之含胺的產物或中間物可藉由傳統手段回收，諸如，蒸發或萃取，且可藉由標準程序純化，諸如，再結晶化或層析術。含胺的產物或中間物之純化亦可藉由以酸質子化而引起作用，其形成鹽，此可藉由結晶化、沉澱或萃取而以較高純度隔離。諸如氫氯酸、氫溴酸、硝酸、乙酸或硫酸之各種酸可被使用。無水氫氯酸係一較佳酸。然後，經純化之鹽以鹼中和，形成中性含胺的產物或中間物。諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉之無機鹼可被使用。諸如三乙基胺之有機鹼係較佳。含胺的產物或中間物之純化可於胺化步驟後立即以此方式實施，或於例如鹵化、偶合之其後反應已被實施之後。
於鹵素(碘、溴或氯)交換反應，6-碘化、6-溴化或6-氯化之吡啶甲酸酯係藉由使相對應之6-氟化吡啶甲酸酯與至少1當量之碘化物、溴化物或氯化物反應而製備。
典型上，鹵素交換反應係於大量過量之無水碘化氫(HI)、溴化氫(HBr)或氯化氫(HCl)存在中實行。此反應典型上係於水不存在時實施，以使副產物之形成達最小。鹵素交換一般需要5至50當量之HI、HBr或HCl，較佳係10至20當量。此反應係於惰性溶劑中實行，較佳係於諸如二噁烷或乙酸之極性溶劑。反應進行之溫度並不重要，但通常係從75℃至150℃，且較佳係從100℃至125℃。此反應典型上係於一能容納HI、HBr或HCl氣體之密封壓力反應器內實施。典型反應一般需要0.5至5小時。
於鹵化反應，係藉由於惰性溶劑中使3-未經取代之吡啶甲酸酯與鹵素來源反應，而將氯、溴或碘原子引入吡啶甲酸酯之3-位置。
當於3-位置之鹵素原子係Cl，氯來源可為氯(Cl2)本身，或諸如硫醯氯、N-氯琥珀醯亞胺或1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲之試劑。當使用氯或硫醯氯時，大量過量之氯化劑被使用。當使用氯氣時，反應係於惰性溶劑中實施，較佳係諸如二氯甲烷、二氯甲烷-水，或乙酸之溶劑。當使用硫醯氯，反應可於諸如二氯甲烷之惰性溶劑內或於淨硫醯氯內實施。反應進行之溫度並不重要，但通常係從0℃至45℃，且較佳係從10℃至30℃。典型反應一般需要從0.5至5小時。氯化反應通常係於環境大氣壓力進行。
當使用之氯化劑係N-氯琥珀醯亞胺或1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲，反應係使用化學計量之氯化劑實行。對於使用1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲作為氯化劑之氯化反應，乙內醯脲之二氯被發現係反應。反應係於諸如DMF或乙腈之惰性極性溶劑內實施。反應進行之溫度並不重要，但通常係從20℃至85℃，且較佳係從50℃至80℃。當使用乙腈作為溶劑，方便地係於迴流溫度進行反應。典型反應通常需要0.5至5小時。氯化反應通常係於環境大氣壓力進行。
當於3-位置之鹵素原子係Br，溴來源可為溴(Br2)本身，或諸如硫醯溴、N-溴琥珀醯亞胺或1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲之試劑。當使用Br2作為溴化劑，可使用大量過量，且反應係於惰性溶劑內實行，較佳係諸如二氯甲烷、二氯甲烷-水或乙酸之溶劑。反應進行之溫度不重要，但通常係從0℃至45℃，且較佳係從10℃至30℃。典型反應一般需要0.5至5小時。溴化反應通常係於環境大氣壓力進行。
當使用之溴化劑係N-溴琥珀醯亞胺或1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，反應係使用化學計量之溴化劑實行。反應係於諸如DMF或乙腈之惰性極性溶劑內實施。反應混合物進行之溫度並不重要，但通常係從20℃至85℃，且較佳係從50℃至80℃。當使用乙腈作為溶劑，方便地係於迴流溫度實行此反應。典型反應一般係需要0.5至5小時。溴化反應通常係於環境大氣壓力進行。
當於3-位置之鹵素原子係I，碘來源可為碘(I2)本身，或諸如單氯化碘或N-碘琥珀醯亞胺之試劑。過碘酸可與I2結合使用。當使用I2作為碘化劑，可使用大量過量，且反應係於惰性溶劑內實施，較佳係諸如二氯甲烷、二氯甲烷-水、甲醇或乙酸之溶劑。反應進行之溫度並不重要，但通常係從0℃至45℃，且較佳係從10℃至30℃。典型反應通常需要0.5至5小時。碘化反應通常係於環境大氣壓力進行。
於偶合反應，6-碘-、溴-或氯吡啶甲酸酯係於過渡金屬催化劑存在中與芳基、烷基或烯基金屬化合物反應，其中，金屬係Zn-鹵化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基)錫、銅，或B(OR2)(OR3)，其中，R2及R3彼此獨立地係氫、C1-C4烷基，或當一起時形成一伸乙基或伸丙基基團。
“催化劑”係過渡金屬催化劑，特別是鈀催化劑，諸如，二乙酸鈀或二氯雙(三苯基膦)鈀(II)，或鎳催化劑，諸如，乙醯基丙酮酸鎳(II)或二氯雙(三苯基膦)鎳(II)。此外，催化劑可於原位自金屬鹽及配位子(諸如，乙酸鈀及三苯基膦或氯化鎳(II)及三苯基膦)製備。此等於原位之催化劑可藉由金屬及配位子之事前反應製備，其後添加至反應混合物，或將金屬鹽及配位子直接個別添加至反應混合物而製備。
典型上，偶合反應係於氧不存在時，使用諸如氮或氬之惰性氣體實行。用以使氧自偶合反應混合物排除之技術，諸如，以惰性氣體噴射，係熟習此項技藝者已知。此等技術之例子係描述於The Manipulation of Air-Sensitive Compounds,2nd ed.;Shriver,D. F.,Drezdzon,M. A.,Eds.;Wiley-Interscience,1986。低於化學計量之催化劑被使用，典型上係從0.0001當量至0.1當量。另外量之配位子可選擇性地添加以增加催化劑之安定性及活性。此外，諸如Na2CO3、K2CO3、KF、CsF及NaF之添加劑典型上添加至偶合反應。偶合反應一般需要從1至5當量之此添加劑，較佳係從1至2當量。水可選擇性添加至偶合反應以增加此等添加劑之可溶性。偶合反應一般需要從1至3當量之芳基、烷基或烯基金屬化合物，較佳係從1至1.5當量。反應係於諸如甲苯、四氫呋喃(THF)、二噁烷或乙腈之惰性溶劑內實行。反應進行之溫度並不重要，但通常係從25℃至150℃，且較佳係從50℃至125℃。典型反應一般需要從0.5至24小時。典型上無需特別之反應物添加順序。通常係操作上較簡單地將除了催化劑外之所有反應物混合，然後，將反應溶液脫氧。脫氧後，可添加催化劑以開始偶合反應。
當芳基、烷基或烯基金屬化合物之Met部份係Zn-鹵化物、Zn-R或銅，可能需要保護反應性官能基團。例如，若胺基取代基(-NHR或-NH2)存在，可能需要保護此等反應性基團。各種基團係此項技藝已知用以保護胺基基團免於與有機金屬試劑反應。此等保護基團之例子係描述於Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ed.;Greene,T. W.;Wuts,P. G. M.,Eds.;Wiley-Interscience,1999.。用於R-Met之金屬的選擇係受數種因素影響，諸如，費用、安定性、反應性，及保護反應性官能基團之必要性。
藉由任何此等方法獲得之產物可藉由傳統手段回收，諸如，蒸發或萃取，且可藉由標準程序純化，諸如，再結晶化或層析術。
下列範例係用以例示說明本發明而呈現。
範例
製備起始材料
範例A. 4,5,6-三氯吡啶甲酸丙-2-酯
4,5,6-三氯吡啶甲酸甲酯(14.19克(g)，59.0毫莫耳(mmol))於裝設一迪恩史塔克(Dean-Stark)捕集器及一迴流冷凝器之一250毫升圓底燒瓶內之2-丙醇(150毫升(mL))形成漿料。添加硫酸(98% H2SO4；8.07克，82毫莫耳)，且反應混合物加熱迴流。迴流20小時(h)後，大部份之2-丙醇(100毫升)經塔頂蒸餾。鍋於冷卻至室溫時固化。形成之固體與乙酸乙酯(EtOAc；500毫升)及飽和(satd)含水(aq)碳酸氫鈉溶液(NaHCO3；500毫升)攪拌。有機層被分離，以鹽水清洗，然後，經塞里塑料(Celite)過濾。有機萃取液藉由旋轉式蒸發濃縮至150毫升。添加己烷(100毫升)，且溶液於-20℃貯存隔夜。收集結晶，以己烷清洗且於空氣乾燥(7.58克，mp 104.6-105.7℃)。第二形成物係藉由濃縮濾液而獲得，產生總量為10.36克(65%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8.23(s,1H,吡啶H),5.16(七重態,J=6.3 Hz,1H,CHMe2),1.34(d,J=6.3 Hz,6H,CHMe2);13C{1H} NMR(101 MHz,CDCl3) δ 161.9(CO2R),150.6,145.9,145.0,133.1,125.4(C3),70.7(CHMe2),21.7(Me)。對於C9H8Cl3NO2之計算分析：C,40.26;H,3.00;N,5.22。發現：C,40.25;H,3.02;N,5.22。
範例B. 4,5,6-三氯吡啶甲酸苯甲酯
於一250毫升三頸圓底燒瓶內之4,5,6-三氯吡啶甲酸甲酯(25克，0.10莫耳(mol))及苯甲醇(100克，0.2莫耳)之混合物於氮氣下於100℃加熱。添加異丙氧化鈦(0.6克，0.02莫耳)。於100℃時4小時後，接近無色之溶液被冷卻及轉移至一250毫升之圓底單頸燒瓶。過量之苯甲醇於真空下移除，產生接近白色之固體(31克，94%)：mp 125-126.5℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.08(s,1H,吡啶H),7.42(m,2H,苯基),7.31(m,3H,苯基),5.40(s,2H,CH2Ph);13C{1H}NMR(101 MHz,CDCl3) δ 162.0(CO2R),150.4,145.0,144.9,134.7,133.1,128.3(苯基CH),125.4(吡啶CH),67.88(CH2Ph)。
範例C.　4,5,6-三氯吡啶甲酸苯甲酯
一22公升之圓底燒瓶裝設一熱偶、機械式攪拌器，及一迪恩史塔克捕集器，其係與一氮氣氣泡機連接。容器以氮氣沖洗，然後，添加4,5,6-三氯吡啶甲酸酯(2547克，10.07莫耳)、對-甲苯磺酸吡啶(PPTS；130克，0.52莫耳)、苯甲醇(2249克，20.8莫耳)，及二甲苯(10278克)。開始攪拌，且鍋此加熱至140至145℃。二甲苯/水之共沸物於5小時期間收集於迪恩史塔克捕集器內。收集之蒸餾液總量係4750克(415克是水)。水停止塔頂蒸餾後，一反應器樣本被取得且藉由高性能液相層析術(HPLC)分析，確認1.5面積%之起始羧酸被保留。反應冷卻至室溫，並且攪拌隔夜。二甲苯(4000克)藉由真空蒸餾收集。溶液冷卻至85-100℃，然後，真空轉移至一30公升之套管式結晶化容器，其係裝設一機械式攪拌器及熱偶。真空係以氮氣釋放，且一氮氣氣泡機係置於結晶化容器上。對二甲苯溶液，於15分鐘(min)期間添加異丙醇(IPA；6200克)。形成之漿料緩慢冷卻至室溫，然後，進一步冷卻至5℃。固體藉由過濾收集，且濾餅以冷(5-10℃)IPA(3731克)清洗。固體於空氣乾燥至固定重量，提供白色結晶(2765克，氣相層析術(GC)內部標準純度96.5%，84.3%)。
氟交換
範例1a.　4,5,6-三氟吡啶甲酸丙-2-酯
一250毫升之三頸燒瓶裝設一機械式攪拌器。一具有氮氣入口之迪恩史塔克捕集器，及一熱偶。燒瓶以氮氣沖洗，且添加CsF(23.38克，154毫莫耳)。添加無水DMSO(124毫升)，且懸浮液被排氣/以氮氣谷填(5x)。懸浮液於80℃加熱30分鐘。DMSO(20毫升)於75℃之真空蒸餾移除殘餘的水。4,5,6-三氯吡啶甲酸丙-2-酯(13.45克，50.1毫莫耳)係與氮氣沖洗相逆地添加。反應混合物被排氣/回填(3x)，且於100℃加熱1小時，並且劇烈攪拌。
一第二之250毫升三頸燒瓶裝設一機械式攪拌器、一具氮氣入口之迪恩史塔克捕集器，及一熱偶。燒瓶以氮氣沖洗，且添加CsF(24.41克，0.160毫莫耳)。添加無水DMSO(30毫升)，且懸浮液被排氣/以氮氣回填(5x)。懸浮液加熱至80 ℃持續30分鐘。DMSO(22毫升)於75℃真空下蒸餾移除殘餘的水。於第一燒瓶內之經冷卻的反應混合物於氮氣下插管過濾至第二燒瓶內。反應混合物被排氣/回填(5x)，然後加熱至100℃持續1小時，然後，於110℃另外加熱90分鐘。藉由GC分析一等分樣品顯示96%之4,5,6-三氟吡啶甲酸丙-2-酯，且僅1.4%之5-氯-4,6-二氟吡啶甲酸丙-2-酯存在。粗製產物溶液無進一步純化直接用於胺化步驟。另外，產物可藉由水性操作，以EtOAc萃取及乾燥而隔離，產生淡棕色油：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.94(dd,JF-H=4.5,8.7 Hz,1H,H3),5.30(七重態,JH-H=6.3 Hz,1H,CHMe2),1.44(d,JH-H=6.3 Hz,6H,CHMe2);13C{1H} NMR(101 MHz,CDCl3) δ 161.2(s,CO2iPr),157.3(ddd,JF-C=266,8,6 Hz,C4/C6),152.2(ddd,JF-C=241,12,5 Hz,C4/C6),141.1(dt,JF-C=14,7 Hz,C2),137.0(ddd,JF-C=270,31,13 Hz,C5),113.8(dd,JF-C=17,4 Hz,C3),70.4(s,CHMe2),21.33(s,Me);19F NMR(376 MHz,CDCl3) δ -74.29(dd,JF-F=24,22 Hz,F6),-112.67(ddd,JF-F=22,19,JF-H=8.3 Hz,F4),-151.58(ddd,JF-F=24,19,JF-H=4.7 Hz,F5)。
範例1b.　4,5-二氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-吡啶甲酸丙-2-酯
一250毫升三頸燒瓶裝設一蒸餾頭、一氮氣入口、一機械式攪拌器，及一熱偶。燒瓶被注入CsF(14.2克，93.0毫莫耳)。添加無水DMSO(80毫升)，且懸浮液被排氣/以氮氣回填(5x)。懸浮液於80℃加熱30分鐘。DMSO(20毫升)於真空下蒸餾移除任何殘餘的水。添加固體之4,5-二氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸丙-2-酯(10.44克，26.6毫莫耳)，且溶液被排氣/以氮氣回填(5x)。反應混合物於氮氣下加熱至105℃。於105℃時4小時後，藉由GC分析一等分樣品顯示91:6之二氟對單氟產品之比率。反應混合物冷卻至室溫。
一第二250毫升三頸燒瓶裝設一機械式攪拌器、一具有氮氣入口之蒸餾頭，及一熱偶。燒瓶以氮氣沖洗，且添加CsF(7.5克，49.4毫莫耳)。添加無水DMSO(20毫升)，且懸浮液被排氣/以氮氣回填(5x)。懸浮液於80℃加熱30分鐘。DMSO(15毫升)於真空下蒸餾移除殘餘的水。第一燒瓶內之經冷卻的反應混合物於氮氣下插管過濾至第二燒瓶內。反應混合物被排氣/回填(5x)，然後，加熱至100℃持續2小時。藉由GC分析一等分樣品顯示93:2之所欲產物對單氟中間物之比率。反應混合物倒至冰-水(550克)內，且以EtOAc(3 x 200毫升)萃取。混合之有機萃取液以水(5 x 100毫升)及鹽水清洗，於硫酸鎂(MgSO4)乾燥，且於減壓下濃縮，產生棕色油(8.57克)，其於靜置時結晶化。固體藉由矽石凝膠層析術純化(330克矽石管柱；0-50% EtOAc-己烷之梯度)，產生白色固體(4.98克，52%): mp 98.4-100.0℃;1H NMR(400 MHz,丙酮-d6) δ 8.16(dd,JF-H=10.0,5.6 Hz,1H,吡啶H),7.43(m,2H,苯基),5.24(hept,JH-H=6.3 Hz,1H,CHMe2),4.01(d,JF-H=1.1 Hz,3H,OMe),1.37(d,JH-H=6.3 Hz,6H,CHMe2);13C{1H} NMR(101 MHz,丙酮-d6) δ 163.1(CO2R),157.1(dd,JF-C=264,12 Hz,C4/C5),154.8(d,JF-C=254 Hz,C2’苯基),148.6(dd,JF-C=267,11 Hz,C4/C5),147.4(t,JF-C=6 Hz),145.5(d,JF-C=13 Hz),144.6(d,JF-C=13 Hz),131.0,126.8,126.6(d,JF-C=3.7 Hz),123.2,115.8(d,JF-C=16 Hz),70.6(CHMe2),62.1(d,JF-C=4 Hz,OMe),21.9(CHMe2);19F NMR(376 MHz,CDCl3) δ-124.82(dd,JF-F=21 Hz,JF-H=9.9 Hz,F4),-129.45(dd,JF-F=27.8 Hz,JF-H=6.9 Hz,苯基F),-141.81(m,F5)。對於C16H13ClF3NO3計算分析：C,53.42;H,3.64;N,3.89。發現：C,53.77;H,3.70;N,3.95。藉由GC分析一等分樣品顯示產物係95.5%純，具有1.7%之單氟雜質。
範例1c.　4,5-二氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸苯甲酯
一250毫升之三頸燒瓶裝設一蒸餾頭、一氮氣入口、一機械式攪拌器，及一熱偶。燒瓶被注入CsF(21.07克，139.0毫莫耳)。添加無水DMSO(100毫升)，且懸浮液被排氣/以氮氣回填(5x)。懸浮液於80℃加熱30分鐘。DMSO(30毫升)於真空下蒸餾移除任何殘餘的水。添加固體4,5-二氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸苯甲酯(15.34克，34.8毫莫耳)，且溶液被排氣/以氮氣回填(5x)。反應混合物於氮氣下加熱至105℃。於105℃時6小時後，藉由GC分析等分樣品未顯示單氟中間物之波峰。反應混合物冷卻至室溫。反應混合物倒至冰-水(400克)內，且以EtOAc(3 x 200毫升)萃取。混合之有機萃取液以飽和NaHCO3溶液、水(5 x 100毫升)及鹽水清洗。萃取液被乾燥(MgSO4)且於減壓下濃縮，產生淡棕色固體(12.97克)。固體藉由閃式層析術純化(330克矽石管柱；0-20% EtOAc-梯度)，產生白色固體(9.95克；70%)：mp 114-116℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.01(dd,JF-H=9.4,5.5 Hz,1H,吡啶H),7.53-7.20(m,7H,苯基),5.44(s,2H,CH2Ph),3.99(d,JF-H=1.2 Hz,3H,OMe);13C NMR(101 MHz,CDCl3) δ 162.8(d,JF-C=3 Hz,CO2Bn,156.2(dd,JF-C=267,12 Hz),153.9(d,JF-C=255 Hz),148.0(dd,JF-C=269,11 Hz),145.4(t,JF-C=7 Hz),144.7(d,JF-C=13 Hz),144.6(dd,JF-C=13,2 Hz),135.2(s),130.6(d,JF-C=3 Hz),125.6(d,JF-C=4 Hz),125.4(d,JF-C=2 Hz),122.0(d,JF-C=14 Hz),115.0(d,JF-C=16 Hz),67.9(s,CH2Ph),61.6(d,JF-C=5 Hz,OMe);19F{1H} NMR(376 MHz,CDCl3) δ-123.90(d,JF-F=19.7 Hz,F4),-128.37(d,JF-F=33.5 Hz,F2’),-139.64(dd,JF-F=33.5,19.7 Hz,F5)。對於C20H13ClF3NO3之計算分析：C,58.91;H,3.21;N,3.43。發現：C,59.03;H,3.20;N,3.39。
範例1d.　4,5-二氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸苯甲酯
一22公升之直壁套管式反應器裝設一塔頂攪拌器、冷凝器、氮氣入口及出口，及一停止固體裝填口。反應器以氮氣沖洗2天。裝填口打開，且4,5-二氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸苯甲酯(2032克，4.12莫耳，89.3%純度)快速添加至反應器。CsF(2500克，16.46莫耳)快速倒至反應器內。反應器其次以無水(<100 ppm水)DMSO(8869克)裝填。混合物加熱至110℃持續2小時。混合物冷卻至35℃，然後，過濾。經過濾之鹽以DMSO(2 x 1108克)清洗。混合之濾液冷卻至15-20℃，且於1小時期間，添加水(3023克)並且攪拌。混合物冷卻至10-12℃，然後，過濾。收集之固體以3:1之DMSO/水(1814克)清洗，然後，以水(2000克)清洗。形成之淡棕色固體被乾燥產生標題化合物(1626克，85.7重量%HPLC純度(苯己酮內商標準物),83%)。
胺化
範例2a. 4-胺基-5,6-三氟吡啶甲酸丙-2-酯
範例1a之反應混合物被過濾移除Cs鹽，且此鹽以DMSO(50毫升)清洗。DMSO清洗溶液添加至以氨飽和15分鐘之DMSO溶液(150毫升)。燒瓶保持於溫度維持接近16℃之冷浴。氨產生氣泡通過反應混合物30分鐘。期間，形成白色沉澱物。90分鐘後，藉由GC分析一等分樣品顯示4-胺基產物之單一主要波峰。反應混合物藉由添加飽和氯化銨(NH4Cl)水溶液(100毫升)及其後添加水(400毫升)而淬熄。水溶液萃取至乙醚(Et2O 3 x 150毫升)，然後，於EtOAc(3 x 150毫升)。混合之有機萃取液以水(5 x 150毫升)及其後以鹽水清洗。萃取液被乾燥(MgSO4)及蒸發成淡棕色固體，其以1:1之己烷-乙醚清洗，產生淡棕色粉末(5.57克，51.4%整體): mp 168-170℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.42(d,JF-H=5.5 Hz,1H,吡啶H),5.22(七重態,J=6.2 Hz,1H,CHMe2),4.75(s,2H,NH2),1.35(d,J=6.2 Hz,6H,CHMe2);13C{1H} NMR(101 MHz,DMSO-d6) δ 162.8(CO2R),151.2(dd,JF-C=228,12 Hz,C6),146.5(dd,JF-C=9,6 Hz,C2/C4),139.3(dd,JF-C=16,5 Hz,C2/C4),133.8(dd,JF-C=252,31 Hz,C5),112.3(C3),68.8(CHMe2),21.5(Me);19F NMR(376 MHz,DMSO-d6) δ-91.9(d,JF-F=26.6 Hz,F6),-163.9(dd,JF-F=26.6,JH-F=5.6 Hz,F5)。對C9H10F2N2O2之計算分析：C,50.00;H,4.66;N,12.96。發現：C,49.96;H,4.65;N,12.91。
範例2b.　4-胺基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-吡啶甲酸丙-2-酯
4,5-二氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸丙-2-酯(4.89克，13.9毫莫耳)溶於DMSO(100毫升)。於48小時期間，氨氣產生氣泡通過溶液總共100分鐘。反應混合物倒至冰-水(500毫升)內。產物萃取至EtOAc(3 x 250毫升)內。混合之有機萃取液以水(5 x 100毫升)清洗，然後以鹽水清洗，乾燥(MgSO4)，及於減壓下濃縮，產生白色固體(4.36克，88%)：mp 180.2-181.9℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.54(d,JF-H=6.5 Hz,1H,吡啶H),7.27(m,2H,苯基),5.27(heptet,JH-H=6.3 Hz,1H,CHMe2),4.69(s,2H,NH2),3.96(d,JF-H=0.9 Hz,3H,OMe),1.38(d,JH-H=6.3 Hz,6H,CHMe2);13C{1H}NMR(101 MHz,DMSO-d6) δ 163.7(CO2R),153.2(d,JF-C=252 Hz),146.8(d,JF-C=254 Hz),144.2(d,JF-C=4 Hz),143.9,143.7,139.0(d,JF-C=14 Hz),128.2(d,JF-C=3 Hz),126.0(d,J=3 Hz),125.4(d,JF-C=3 Hz),123.9(dd,JF-C=14,3 Hz),112.5(d,JF-C=5 Hz),68.5(CHMe2),61.5(d,JF-C=4 Hz,OMe),21.56(CHMe2);19F NMR(376 MHz,CDCl3) δ-128.43(dd, JF-F=32.0,JF-H=6.6 Hz),-142.27(dd,dd,JF-F=32.0,JF-H=6.3 Hz)。對C16H15ClF2N2O3之計算分析：C,53.87;H,4.24;N,7.85。發現：C,53.65;H,4.28;N,7.75。
範例2c.　4-胺基-6-(4-氯氯氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟-吡啶甲酸苯甲酯
4,5-二氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸苯甲酯(4.99克,12.2毫莫耳)於DMSO(100毫升)形成漿料。氨氣產生氣泡通過溶液30分鐘。攪拌隔夜後，反應混合物倒至冰-水(500毫升)。產物萃取至EtOAc(3 x 150毫升)內。混合之有機萃取液以水(5 x 100毫升)及鹽水清洗，乾燥(MgSO4)，及於減壓下濃縮，產生白色固體(4.99克，101%);1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.52(d,JF-H=6.5 Hz,1H,吡啶H3),7.45-7.38(m,2H),7.37-7.17(m,5H),5.38(s,2H,CH2Ph),4.67(br s,2H,NH2),3.94(d,JF-H=1.1 Hz,3H,OMe);13C{1H}NMR(101 MHz,CDCl3) δ 164.4(CO2R),153.9(d,JF-C=254 Hz),147.6(d,JF-C=256 Hz),144.4(d,JF-C=14 Hz),144.0(d,JF-C=5 Hz),142.2(d,JF-C=12 Hz),140.4(d,JF-C=15 Hz),135.6(s),129.5(d,JF-C=3 Hz),128.5(CH),128.3(CH),128.3(CH),125.6(d,JF-C=3 Hz,CH),125.2(d,JF-C=4 Hz,CH),123.3(dd,JF-C=14,4 Hz),113.1(d,JF-C=4 Hz,C3),67.3(s,CH2Ph),61.5(d,JF-C=4 Hz,OMe);19F{1H} NMR(376 MHz,CDCl3) δ-128.54(dd,J=30.7,5.2 Hz,F2’),-141.84(dd,J=30.8,6.5 Hz,F5). HRMS-ESI(m/z):[M]+對於C20H15ClF2N2O3計算，404.0739；發現，404.0757。
範例2d.　4-胺基-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟-吡啶甲酸苯甲酯
於DMSO(400毫升)內之4,5-二氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸苯甲酯(65.0克，0.16莫耳，87%純度)之溶液係於裝設一機械式攪拌器、溫度計、氨氣入口及氣體出口之一1公升之4-頸燒瓶內製備。氨氣(8.1克，0.48莫耳，3當量)藉由於DMSO溶液表面下經一鐵弗龍(Teflon)管產生氣泡添加持續20分鐘。於添加氨期間，反應燮成粉紅/淡紅色，且內部溫度上升至30℃。攪拌5小時後，另外之氨氣(6.1克，0.36莫耳，2.25當量)於20分鐘期間添加。另外攪拌2.5小時後，HPLC分析指示起始物料完全消耗。氮氣產生氣泡進入反應混合物，且反應攪拌隔夜。反應混合物被過濾移除反應期間形成之鹽，且固體以DMSO(50毫升)清洗。對DMSO溶液，於1小時期間以滴液方式添加水(225毫升)。形成之沉澱物被過濾，然後，以DMSO/水(2:1,2 x 40毫升)清洗，其後以水(2 x 50毫升)清洗。固體被乾燥產生標題化合物(55.35克，87%，藉由HPLC係87%純度(苯己酮內部標準物)。
鹵素交換
範例3a.　4-胺基-6-氯-5-氟吡啶甲酸丙-2-酯
4-胺基-5,6-二氟吡啶甲酸丙-2-酯(4.25克，19.7毫莫耳)溶淤在一100毫升Hastalloy攪拌式Parr反應器內之氫氯酸(HCl，4 M，於二噁烷內；65毫升)。反應器加熱至100℃持續2小時。於室溫靜置隔夜時，形成黃色結晶固體。此固體不溶於EtOAc，但與飽和NaHCO3水溶液離子(500毫升)及EtOAc(300毫升)搖動時會溶解。水性層以EtOAc(2 x 250毫升)萃取。混合有機萃取液以水(5 x 50毫升)清洗，然後，以鹽水清洗。萃取液被乾燥(MgSO4)，且於真空下濃縮，提供灰白色固體。粗製產物藉由管柱層析術純化(120克矽石管柱；0-100%己烷-EtOAc梯度)，產生白色固體(2.11克，46%)：mp 190.7-192.4℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.543(d,JF-H=5.7 Hz,1H),6.91(br s,2H,NH2),5.09(七重態,J=6 Hz,1H,CHMe2),1.29(d,J=6 Hz,6H,CHMe2);13C{1H} NMR(101 MHz,DMSO-d6) δ 162.8(CO2R),144.8(d,JF-C=12 Hz,C2/C4),143.4(d,JF-C=254 Hz,C5),142.7(d,JF-C=4.8 Hz,C2/C4),136.5(d,JF-C=17 Hz,C6),112.8(d,JF-C=5 Hz,C3),68.9(CHMe2),21.6(Me);19F NMR(376 MHz,DMSO-d6) δ -141.0(d,JF-H=6 Hz)。對於C9H10ClFN2O2之計算分析：C,46.47;H,4.33;N,12.04。發現：C,46.50;H,4.33;N,11.96。
鹵化
範例4a.　4-胺基-3,6-二氯-5-氟吡啶甲酸丙-2-酯
4-胺基-6-氯-5-氟吡啶甲酸丙-2-酯(1.191克，5.12毫莫耳)幾乎完全溶於CH2Cl2(40毫升)。添加水(40毫升)。氯產生氣泡通過溶液5分鐘。30分鐘後，一等分樣品之反應混合物藉由GC分析，顯示所欲產物及僅1.7%之起始物料。水性層被分離且以CH2Cl2(50毫升)萃取。混合之有機萃取液以飽和NaHCO3水溶液清洗，然後，以鹽水清洗。萃取液被乾燥(MgSO4)，且於減壓下濃縮，產生橙色油。閃式層析術(120克矽石管柱；0-50% EtOAc-己烷梯度)，提供鮮黃色結晶固體(394毫克，28%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 5.29(七重態,J=6.3 Hz,1H,CHMe2),5.19(br s,2H,NH2),1.40(d,J=6.3 Hz,6H,CHMe2);13C{1H} NMR(101 MHz,CDCl3) δ 163.2(CO2R),143.3(d,JF-C=5 Hz,C2),142.8(d,JF-C=270 Hz,C5),141.0(d,JF-C=26 Hz,C4),135.3(d,JF-C=17 Hz,C6),114.9(s,C3),70.6(CHMe2),21.6(s,Me);19F NMR(376 MHz,CDCl3) δ -136.5。
範例4b.　4-胺基-3,6-二氯-5-氟吡啶甲酸丙-2-酯
4-胺基-6-氯-5-氟吡啶甲酸丙-2-酯(634毫克(mg)，2.73毫莫耳)於乙腈(11毫升)內形成漿料。1,3-二氯-5,5-二甲基-乙內醯脲(303毫克，1.54毫莫耳)以固體添加，且反應混合物迴流攪拌2.5小時。添加另外之1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(50毫克，0.25毫莫耳)，且反應混合物另外迴流攪拌1小時。添加水(20毫升)。然後，乙腈藉由旋轉式蒸發移除，產生油狀黃色固體，其以EtOAc(2 x 20毫升)萃取。混合之有機萃取液以10%亞硫酸氫鈉(NaHSO3)溶液、飽和NaHCO3水溶液，及鹽水清洗，乾燥(MgSO4)，及於減壓下濃縮，提供淡橙色固體(671毫克，92%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 5.29(七重態,J=6.3 Hz,1H,CHMe2),5.19(br s,2H,NH2),1.40(d,J=6.3 Hz,6H,CHMe2);19F NMR(376 MHz,CDCl3) δ -136.5。
範例4c.　4-胺基-3-溴-6-氯-5-氟吡啶甲酸甲酯
4-胺基-6-氯-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0克，4.9毫莫耳)與1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(1.7克，5.9毫莫耳)於1,2-二氯乙烷(15毫升)內混合，且迴流加熱(83℃)4小時。經冷卻之混合物與10%NaHSO3溶液及EtOAc(30毫升)攪拌。有機相被分離，以水(2 x 20毫升)、鹽水(10毫升)清洗，乾燥(Na2SO4)，及濃縮。殘質藉由矽石層析術純化(5-50% EtOAc-己烷)，產生橙色固體(840毫克，61%)：mp 138-139℃;EIMS m/z 282,284;1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 5.09(s,2H,NH2),3.97(s,3H,Me);19F NMR(376 MHz,CDCl3) δ -135.55(s)。
範例4d.　4-胺基-6-氯-5-氟-3-碘吡啶甲酸甲酯
4-胺基-6-氯-5-氟吡啶甲酸甲酯(2.2克，10.8毫莫耳)溶於甲醇(CH3OH；20毫升)。溶液以過碘酸(880毫克，3.9毫莫耳)及碘(2.2克，8.6毫莫耳)處理，然後，加熱迴流20小時。混合物被冷卻，且揮發物於真空下移除。殘質溶於EtOAc(50毫升)，然後，與10%NaHSO3溶液(20毫升)攪拌10分鐘。有機相被分離，且以鹽水(10毫升)清洗，乾燥(Na2SO4)，及蒸發。殘質藉由矽石凝膠層析術純化(5-50% EtOAc-己烷之梯度)，產生標題化合物，呈淡橙色固體(2.5克，70%)：mp 149-151℃;ESIMS m/z 330([M]+);1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 5.17(s,2H,NH2),3.97(s,3H,OMe);19F NMR(376 MHz,CDCl3) δ -135.79(s)。
範例4e.　4-胺基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸丙-2-酯
4-胺基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸丙-2-酯(3.065克，8.59毫莫耳)溶於硫醯氯(150毫升)。溶液於氮氣下於室溫攪拌8小時。期間，形成白色沉澱物。添加己烷(100毫升)，且混合物於-20℃貯存隔夜。產物被過濾，以己烷清洗，然後，於EtOAc(100毫升)內形成漿料。有機懸浮液以飽和NaHCO3水溶液中和，此使所有固體溶解。有機層被分離，且以10%NaHSO3水溶液及鹽水清洗，乾燥(MgSO4)，且於減壓下濃縮，產生白色固體(1.962克，58%): mp 109-111℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.25(m,2H),5.32(七重態,J=6.3 Hz,1H,CHMe2),5.07(br s,2H),3.97(d,JF-H=1.0 Hz,3H,OMe),1.40(d,J=6.3 Hz,6H,CHMe2);19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ-128.16(dd,JF-F=33.3 Hz,JF-H=2.5 Hz,苯基F),-138.35(d,JF-F=33.4 Hz,吡啶F5)。
範例4f.　4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸苯甲酯
4-胺基-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸苯甲酯(2.07克，5.12毫莫耳)於一閃爍瓶內之乙腈(20毫升)內形成漿料。1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(554毫克，2.181毫莫耳)以固體添加，且反應混合物迴流攪拌1小時。冷卻至室溫後，添加水(40毫升)使產物沉澱。固體收集於一Buchner漏斗上，且以水清洗。於55℃之真空下乾燥，產生白色固體(2.187克，97%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.50-7.41(m,2H,芳香族),7.41-7.20(m,5H,芳香族),5.42(s,2H,CH2Ph),4.92(br s,2H,NH2),3.97(d,J=1.2 Hz,3H,OMe);19F{1H} NMR(CDCl3)δ-128.19(d,J=33.9 Hz,F2’),-137.79(d,J=33.8 Hz,F5)。
範例4g.　4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸苯甲酯
於乙腈(450毫升)內之4-胺基-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸苯甲酯(53.0克，0.131莫耳，95%純度)之溶液係於裝設機械式攪拌器及溫度計之一1公升3-頸圓底燒瓶內製備。添加1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(14.2克，0.072莫耳，0.55當量)。反應混合物於80℃加熱3小時。反應混合物冷卻至室溫，然後，於1小時期間，以滴液方式添加至稀的亞硫酸氫鈉(NaHSO3)溶液(990毫升，7.5克之NaHSO3)。形成之沉澱物藉由過濾隔離，以乙腈-水(1:1 v/v，2 x 50毫升)清洗，然後，以水(2 x 50毫升)清洗。固體被乾燥，產生淡黃色粉末(53.44克，94%，96.1% HPLC純度(苯辛酮內部標準物))。
範例4h.　4-胺基-3-碘-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸丙-2-酯
4-胺基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸丙-2-酯(600毫克，1.682毫莫耳)溶於乙酸(5.6毫升)。添加乙酸鈉(1.5克，18.50毫莫耳)，其後添加單氯化碘(2.2克，13.45毫莫耳)。於添加期間觀察到約10℃之放熱。反應混合物於80℃加熱20小時。然後，反應混合物以水稀釋，且以EtOAc萃取。有機層以水、飽和NaHCO3溶液清洗，乾燥(MgSO4)，然後，濃縮至乾燥。殘質施加至一矽石凝膠管柱(80克)，然後，洗提(0-70%丙酮-己烷之梯度)，產生橙色固體(343毫克，42%): mp 134-135℃;1H NMR(400 MHz,丙酮-d6)δ7.41(dd,J=8.5,1.6 Hz,1H),7.33(dd,J=8.5,6.8 Hz,1H),6.29(s,2H),5.29-5.14(七重態,1H),3.98(d,J=1.1 Hz,3H),1.37(d,J=6.3 Hz,6H);EIMS m/z 396。
範例4i.　4-胺基-3-溴-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸丙-2-酯
4-胺基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸丙-2-酯(500毫克，1.402毫莫耳)溶於二氯甲烷(3.2毫升)。添加N-溴-琥珀醯亞胺(299毫克，1.682毫莫耳)，且溶液於環境溫度攪拌20小時。然後，反應混合物濃縮至乾燥。殘質藉由層析術純化(40克矽石凝膠管柱；0-70% EtOAc-己烷)，產生淡棕色固體(504毫克,83%)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ7.47(dd,J=8.5,1.6 Hz,1H),7.29(dd,J=8.5,7.1 Hz,1H),7.01(s,2H),5.22-5.10(m,1H),3.93(d,J=0.9 Hz,3H),1.32(d,J=6.3 Hz,6H);EIMS m/z 350。
偶合
範例5a.　4-胺基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸丙-2-酯
一50毫升之Schlenk燒瓶被注入4-胺基-3,6-二氯-5-氟吡啶甲酸丙-2-酯(2.162克，8.09毫莫耳)、2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-1,3,2-二氧雜硼烷(2.775克，11.35毫莫耳)，及CsF(2.601克，17.12毫莫耳)。添加乙腈(20毫升)及水(7毫升)。溶液被排氣/以氮氣回填(5x)。添加固體之二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(Pd(PPh3)2Cl2；281毫克，4.9莫耳%)。溶液被排氣/以氮氣回填(5x)，然後，於70℃氮氣下加熱3小時。3小時後，反應混合物冷卻至室溫。水性層被分離。水(20毫升)添加至有機層。形成之暗棕色沉澱物被過濾，且以水清洗。固體溶於EtOAc(60毫升)及過濾移除小量黑色固體。EtOAc溶液以活性碳(175毫克)處理，並且過濾產生深紅色溶液。於減壓下蒸發產生暗紅色固體。純化(120克矽石管柱；0-50% EtOAc-己烷之梯度)產生白色固體(2.59 g,82%): mp 110.6-112.1℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.25(m,2H),5.32(七重態,J=6.3 Hz,1H,CHMe2),5.07(br s,2H),3.97(d,JF-H=1.0 Hz,3H,OMe),1.40(d,J=6.3 Hz,6H,CHMe2);13C{1H} NMR(101 MHz,CDCl3) δ 164.2(CO2R),153.8(d,JF-C=254 Hz,C5/C2’),145.5(d,JF-C=258 Hz,C5/C2’),145.0(d,JF-C=5 Hz),144.4(d,JF-C=14 Hz),140.0(d,JF-C=13 Hz),137.5(d,JF-C=14 Hz),129.7(d,JF-C=3 Hz),125.4(d,JF-C=2 Hz,C5’/C6’),125.2(d,JF-C=3 Hz,C5’C6’),122.7(dd,JF-C=14,4 Hz,C1’),114.6(C3),70.2(CHMe2),61.5(d,JF-C=4 Hz,OMe),21.6(CHMe2);19F NMR(376 MHz,CDCl3) δ -128.16(dd,JF-F=33.3 Hz,JF-H=2.5 Hz,苯基F),-138.35(d,JF-F=33.4 Hz,吡啶F5)。對於C16H14Cl2F2N2O3之計算分析：C,49.12;H,3.61;N,7.16。發現：C,49.30;H,3.69;N,7.08。產物藉由HPLC發現係97.5%純度。
範例5b.　4,5-二氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-吡啶甲酸丙-2-酯
一100毫升之Schlenk燒瓶被注入4,5,6-三氯吡啶甲酸丙-2-酯(10.46克，39.0毫莫耳)、2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-1,3,2-二氧雜硼烷(13.27克，54.3毫莫耳)及CsF(11.76克，77.0毫莫耳)。添加乙腈(75毫升)及水(25毫升)。反應混合物被排氣/以N2(5x)回填。添加固體Pd(PPh3)2Cl2(1.331克，1.896毫莫耳)。溶液被排氣/以N2(5x)回填，然後，迴流攪拌2小時。於冷卻至室溫時，白色固體沉澱。固體被過濾，以水清洗，及於空氣乾燥(10.56克，69%)：mp 123.8-127.7℃；1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.20(s,1H,吡啶),7.28(dd,JH-H=8.5 Hz,JF-H=1.6 Hz,1H),7.13(dd,JH-H=8.5 Hz,JF-H=6.8 Hz,1H),5.32(七重態,J=6.3 Hz,1H,CHMe2),3.99(d,J=1.2 Hz,3H,OMe),1.41(d,J=6.3 Hz,6H,CHMe2);13C{1H} NMR(101 MHz,CDCl3) δ 162.7(CO2R),153.8,153.6(d,JF-C=253 Hz,C2’),146.7,144.5(d,JF-C=13 Hz),144.0,134.0,130.0(d,JF-C=3.4 Hz),125.9,125.3(d,JF-C=3 Hz),125.1(d,JF-C=3 Hz),70.4(CHMe2),61.6(d,JF-C=4 Hz,OMe),21.7(CHMe2)。對於C16H13Cl3NO3之計算分析：C,48.94;H,3.34;N,3.57。發現：C,48.91;H,3.50;N,3.51。
範例5c.　4,5-二氯氯氯-6-乙基吡啶甲酸甲酯
裝設一迴流冷凝器及氮氣入口之一100毫升之三頸燒瓶被注入4,5,6-三氯吡啶甲酸甲酯(2.40克，9.98毫莫耳)。添加無水THF(50毫升)，其後，添加N,N-二甲基乙醇胺(0.20克)。反應混合物以氮氣沖洗15分鐘。添加固體Pd(PPh3)2Cl2(140毫克，0.2毫莫耳)。反應混合物於氮氣下攪拌20分鐘。二乙基鋅(1 M溶液，於己烷內；10毫升，10毫莫耳)以2毫升部份地添加。當經由GC分析不再觀察到起始物料時，反應混合物以水淬熄，且萃取至EtOAc內。混合之有機萃取液以鹽水清洗，乾燥(MgSO4)，及於減壓下濃縮成白色固體(2.34克)。藉由GC-MS分析顯示固體含有11%之起始的4,5,6-三氯吡啶甲酸甲酯。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.06(s,1H,吡啶H),4.01(s,3H,CO2Me),3.10(q,J=8 Hz,2H,CH2),1.33(t,J=8 Hz,3H,CH2CH3);13C{1H} NMR(101 MHz,CDCl3) δ 164.4,162.8,145.4,143.3,132.9,124.5(C3),53.1(CO2Me),30.0(CH2),12.3(CH2CH3)。
範例5d.　4,5-二氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸苯甲酯
裝設一迴流冷凝器及氮氣入口之一250毫升之三頸燒瓶被注入4,5,6-三氯吡啶甲酸苯甲酯(17.77克，56.10毫莫耳)、2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-1,3,2-二氧雜硼烷(19.20克，79.0毫莫耳)及CsF(17.04克，112.0毫莫耳)。添加乙腈(100毫升)及水(30毫升)。反應混合物被排氣/以氮氣(5x)回填。添加固體Pd(PPh3)2Cl2(1.724克，2.456毫莫耳)。溶液被排氣/以氮氣回填(5x)，然後，迴流攪拌90分鐘。於冷卻至室溫時，白色固體沉澱。此固體被過濾，以水清洗，及於空氣乾燥(18.66克，75%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.23(s,1H,吡啶H),7.52-7.32(m,5H,苯基),7.27(dd,JH-H=8.4 Hz,JF-H=1.7 Hz,1H,芳香族),7.10(dd,JH-H=8.4 Hz,JF-H=6.8 Hz,1H,芳香族),5.44(s,2H,CH2Ph),3.98(d,J JF-H=1.3 Hz,3H,OMe);13C{1H} NMR(101 MHz,CDCl3) δ 163.0,153.7,153.5(d,JF-C=253 Hz,C2’),146.0,144.5(d,JF-C=13 Hz),144.1,135.0,134.2,129.9(d,JF-C=3 Hz),128.5,126.1,125.8(d,JF-C=14 Hz),125.3(d,JF-C=3 Hz),124.9(d,JF-C=2 Hz),67.9(CH2),61.5(d,JF-C=4 Hz,OMe)。對於C20H13Cl3FNO3之計算分析：C,54.51;H,2.97;N,3.18。發現：C,54.60;H,3.08;N,3.16。
範例5e.　4,5-二氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸苯甲酯
裝設一機械攪拌器之一22-L直壁式反應器被注入自來水(3403克)。然後，添加磷酸二鉀(K2HPO4；2596克，14.9莫耳)，且混合物攪拌至所有固體溶解，同時以氮氣流沖洗。所有固體溶解後，乙腈(8173克)裝填至反應器內。對裝設一底部排出口及一機械式塔頂攪拌器之一分開的30公升直壁套管式反應器，裝填2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-1,3,2-二氧雜硼烷(1724克，7.01莫耳)及4,5,6-三氯吡啶甲酸苯甲酯(1630克，4.97莫耳)。反應器被排氣且以氮氣(3x)填充。然後，含有K2HPO4之乙腈/H2O之混合物轉移至一30公升之反應器，且管線以乙腈(1434克)沖洗。漿料以氮氣沖洗30分鐘，然後，添加三苯基膦(114.8克，0.44莫耳)。然後，漿料以氮氣沖洗15分鐘，其後添加氯化雙(苯甲腈)鈀(II)(83.8克，0.22莫耳)。鮮黃色漿料以氮氣沖洗15分鐘，然後，混合物加熱至74-75℃。於74℃攪拌3.3小時後，反應藉由HPLC分析被視為完全。於此階段，反應器冷卻溫度設為5℃，且立即地，將冷水(4448克，約3℃)添加至反應器。形成之沉澱物被過濾，產生乳白色濾餅。濾餅以冷的乙腈/H2O(3345克，1.4:1，8-10℃)清洗，提供灰白色濕濾餅。濾餅於氮氣流下乾燥至2044克之固定重量。使用內部標準物(四苯基乙烯)之HPLC分析顯示產物係90.0%純度且含有1840克(84.0%)之產物。
氨鹽之純化
範例6a.　4-胺基-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟-吡啶甲酸丙-2-酯
4-胺基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸丙-2-酯(1.50克，藉由LC面積係71%純度)添加至四氫呋喃(THF；10毫升)且加熱至40℃，提供澄清之黃色溶液。此溶液冷卻至室溫，且添加HCl(4 M，於二噁烷內；1.3毫升，5.2毫莫耳)。添加HCl後，固體自溶液沉澱，且反應混合物冷卻至0℃。固體藉由真空過濾隔離，且以冷的THF(5毫升)清洗。鹽濕濾餅添加至THF(10毫升)及水(5毫升)。三乙基胺(Et3N；0.8毫升，5.7毫莫耳)添加至混合物，且反應混合物形成澄清之二相溶液。反應混合物轉移至一分液漏斗，且有機層被分離。己烷(20毫升)添加至有機層，且固體自溶液沉澱。反應混合物冷卻至0℃，且攪拌30分鐘。固體藉由真空過濾隔離，以己烷(10毫升)清洗，且於40℃之真空爐乾燥，提供4-胺基-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸丙-2-酯，呈白色固體(0.90克，藉由LC面積係89%純度)：mp 174-176℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.54(d,J=6.4 Hz,1H),7.34-7.22(m,2H),5.27(七重態,J=6.3 Hz,1H),4.56(br s,2H),3.97(d,J=1.0 Hz,3H),1.39(d,J=6.3 Hz,6H);13C NMR(101 MHz,CDCl3) δ 164.03,154.07(d,J=253.7 Hz),147.70(d,J=256.1 Hz),144.92(d,J=5.0 Hz),144.48(d,J=13.9 Hz),142.01(d,J=12.2 Hz),140.58(d,J=14.4 Hz),129.59(d,J=3.4 Hz),125.85(d,J=3.7 Hz),125.29(d,J=3.8 Hz),123.57(dd,J=14.1,3.7 Hz),112.85(d,J=3.7 Hz),69.58(s),61.63(d,J=4.5 Hz),21.86(s);19F NMR(376 MHz,CDCl3) δ -128.44(d,J=32.7 Hz),-142.30(d,J=31.3 Hz)。
範例6b.　4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基) 5-氟吡啶甲酸丙-2-酯
4-胺基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸丙-2-酯(1.75克，藉由LC面積係95%純度)添加至二氯甲烷(15毫升)，且混合物加熱至40℃，提供澄清之黃色溶液。溶液冷卻至室溫，且添加HCl(4 M，於二噁烷內；1.25毫升，5毫莫耳)。添加HCl後，固體自溶液沉澱，且反應混合物冷卻至0℃。固體藉由真空過濾隔離，且以冷的二氯甲烷(5毫升)清洗。鹽濕濾餅添加至二氯甲烷(10毫升)及水(5毫升)。Et3N(0.6毫升，4.3毫莫耳)添加至混合物，且反應混合物形成澄清之二相溶液。反應混合物轉移至一分液漏斗，且有機層被分離。己烷(20毫升)添加至有機層，且固體自溶液沉澱。反應混合物冷卻至0℃，且固體藉由真空過濾隔離，且以己烷(10毫升)清洗。固體於40℃之真空爐乾燥，提供4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸丙-2-酯，呈白色固體。(1.02克，藉由LC面積係99%純度)：mp 115-117℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.31-7.22(m,2H),5.32(七重態,J=6.3 Hz,1H),4.93(br s,2H),3.98(d,J=1.1 Hz,3H),1.41(d,J=6.3 Hz,6H);13C NMR(101 MHz,CDCl3) δ 164.28,153.93(d,J=254.4 Hz),145.79(d,J=230.6 Hz),145.23(d,J=4.9 Hz),144.44(d,J=13.8 Hz),139.97(d,J=13.5 Hz),137.72(d,J=13.8 Hz),129.90(d,J=3.4 Hz),125.59(d,J=3.2 Hz),125.41(d,J=3.7 Hz),122.82(dd,J=14.0,4.4 Hz),114.82,70.36,61.66(d,J=4.7 Hz),21.76;19F NMR(376 MHz,CDCl3) δ -128.15(d,J=34.1 Hz),-138.44(d,J=34.1 Hz)。
範例6c.　4-胺基-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯
4-胺基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸苯甲酯(3.00克，7.41毫莫耳)添加至CH3OH(35毫升)。甲氧化鈉(25重量%，於CH3OH內；2.0毫升，8.9毫莫耳)添加至反應混合物，且攪拌24小時。水(50毫升)添加至反應混合物，且混合物於減壓下濃縮移除大部份CH3OH。混合物以EtOAc(2 x 40毫升)萃取，且混合之有機層以水(40毫升)及飽和氯化鈉(40毫升)清洗，且於減壓下濃縮，提供4-胺基-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，呈淡黃色固體(1.86克；藉由LC面積係67%純度)。
4-胺基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸甲酯(1.50克，藉由LC面積係67%純度)添加至THF(10毫升)及二氯甲烷(5毫升)，且混合物加熱至40℃，提供澄清之黃色溶液。溶液冷卻至室溫，且添加HCl(4 M，於二噁烷內；1.4毫升，5.6毫莫耳)。添加HCl後，固體自溶液沉澱，且反應混合物冷卻至0℃。固體藉由真空過濾隔離，且以冷的THF(5毫升)清洗。鹽濕濾餅添加至THF(25毫升)及水(10毫升)。Et3N(0.8毫升，5.7毫莫耳)添加至混合物，且反應混合物形成澄清之二相溶液。反應混合物轉移至一分液漏斗，且有機層被分離及濃縮成~10毫升之溶液。己烷(20毫升)添加至有機層，且固體自溶液沉澱。反應混合物冷卻至0℃，且固體藉由真空過濾隔離，且以己烷(10毫升)清洗。固體於40℃之真空爐乾燥，提供4-胺基-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，呈白色固體(0.53克，藉由LC面積係89%純度)：mp 203-204℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.60(d,J=6.4 Hz,1H),7.28-7.25(m,2H),4.58(br s,2H),3.97(d,J=1.1 Hz,3H),3.96(s,3H);13C NMR(101 MHz,CDCl3) δ 165.27,154.05(d,J=254.1 Hz),147.83(d,J=256.3 Hz),144.56(d,J=13.7 Hz),144.31(d,J=5.1 Hz),142.16(d,J=12.4 Hz),140.63(d,J=14.5 Hz),129.69(d,J=3.5 Hz),125.63(d,J=3.1 Hz),125.41(d,J=3.7 Hz),123.43(dd,J=14.1,3.6 Hz),113.05(d,J=3.7 Hz),61.64(d,J=4.5 Hz),52.98;19F NMR(376 MHz,CDCl3) δ -128.71(d,J=28.6 Hz),-141.94(d,J=28.6 Hz)。
範例6d.　4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)5-氟吡啶甲酸甲酯
4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸苯甲酯(3.00克，6.83毫莫耳)添加至CH3OH(35毫升)。甲氧化鈉(25重量%，於CH3OH內；1.9毫升，8.2毫莫耳)添加至反應混合物，且反應混合物攪拌24小時。水(50毫升)添加至反應混合物，且混合物於減壓下濃縮移除大部份CH3OH。混合物以EtOAc(2 x 40毫升)萃取，且混合之有機層以水(40毫升)及飽和氯化鈉(40毫升)清洗。於減壓下濃縮揮發物提供4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，呈淡黃色固體(2.04克，藉由LC面積係88%純度)。
4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.25克，藉由LC面積係88%純度)添加至二氯甲烷(15毫升)及THF(3毫升)，且混合物加熱至40℃，提供澄清之黃色溶液。溶液冷卻至室溫，且添加HCl(4 M，於二噁烷內；0.95毫升，3.8毫莫耳)。添加HCl後，固體自溶液沉澱，且反應混合物冷卻至0℃。固體藉由真空過濾隔離，且以冷的二氯甲烷(5毫升)清洗。鹽濕濾餅添加至二氯甲烷(20毫升)及水(10毫升)。Et3N(0.6毫升，4.3毫莫耳)添加至混合物，且反應混合物形成澄清之二相溶液。反應混合物轉移至一分液漏斗，且有機層被分離且於減壓下濃縮成~10毫升之溶液。己烷(20毫升)添加至有機層，且固體自溶液沉澱。反應混合物冷卻至0℃，且固體藉由真空過濾隔離，且以己烷(10毫升)清洗。固體於40℃之真空爐乾燥，提供4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，呈白色固體(0.51克，藉由LC面積係96%純度)：mp 170-171℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.30-7.20(m,2H),4.98(br s,2H),3.98(m,6H);13C NMR(101 MHz,CDCl3) δ 164.67,153.95(d,J=254.7 Hz),145.93(d,J=245.8 Hz),144.57(s),143.65(d,J=4.6 Hz),140.21(d,J=13.3 Hz),137.71(d,J=13.9 Hz),130.02(d,J=3.5 Hz),125.49(d,J=7.1 Hz),125.49,122.70(dd,J=14.1,4.3 Hz),115.89(d,J=1.5 Hz),61.67(d,J=4.5 Hz),53.06;19F NMR(376 MHz,CDCl3) δ -128.34(d,J=31.3 Hz),-137.60(d,J=32.7 Hz)。
範例6e.　4-胺基-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟-吡啶甲酸苯甲酯
4-胺基-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-2-吡啶羧酸苯甲酯(98克，0.209莫耳，86.5%純度)及THF(300毫升)之漿料溫和加熱至28℃，產生澄清之琥珀色溶液。溶液冷卻至20℃，且HCl(4 M，於1,4-二噁烷內；55毫升，0.219莫耳，1.05當量)於1分鐘期間經由注射器添加。溶液快速變混濁，且形成固體，且混合物之溫度達28℃。混合物冷卻至低於10℃。沉澱物被過濾且以冷的THF(2 x 40毫升)沖洗，產生白色固體(120.4克)。此固體與THF(300毫升)及水(100毫升)攪拌。對此漿料，於1分鐘期間經由注射器添加Et3N(30.5毫升，0.219莫耳)，且固體溶解產生混濁之混合物。有機層被分離。添加己烷(450毫升)並攪拌，且溶液冷卻至低於10℃。形成之沉澱物被過濾，且以己烷(2 x 40毫升)沖洗，產生白色固體(76.1克，95.1重量% HPLC純度(苯己酮內部標準物))。另外7.56克之93.9%純的產物自濃縮濾液而獲得。經隔離之產物的1H及19F NMR係與範例2c觀察者相同。
範例6f.　4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸苯甲酯
對於二氯甲烷(25毫升)內之4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸苯甲酯(5.00克，藉由LC面積係87%純度，藉由LC分析係88重量%)之溶液，經由注射器添加HCl(4 M，次,4-二噁烷內；3.1毫升，12.4毫莫耳)。溶液變混濁，且固體於攪拌1分鐘後形成。混合物於冰浴內冷卻至低於10℃，過濾，且以冷的二氯甲烷(5毫升)沖洗，產生白色固體。此固體以二氯甲烷(30毫升)及水(15毫升)形成漿料，且添加Et3N(1.98毫升，14.2毫莫耳)。固體溶解產生二相混合物。攪拌15分鐘後，混合物轉移至一分液漏斗，且相於15分鐘期間分離。有機層被分離，添加己烷(60毫升)，且混合物冷卻至低於10℃。溶液快速變混濁，且固體自混合物沉澱。真空過濾此混合物提供白色固體，於40℃之真空爐乾燥，提供4-胺基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟-2-吡啶羧酸苯甲酯，呈白色固體。(3.11克，70%，藉由LC面積係97%純度，藉由LC分析係97重量%)。經隔離之產物的1H及19F NMR係於範例4f觀察者相同。

Claims (7)

  1. 一種用於製備具有化學式I之4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)-吡啶甲酸酯的方法， 其中，W表示Cl、Br，或I；R表示C1-C4烷基、環丙基、C2-C4烯基，或以1至4個獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基，或C1-C4鹵烷氧基之取代基取代之苯基；且R1表示C1-C12烷基或一未經取代或經取代之C7-C11芳烷基；該方法包含下列步驟：a)以氟化物離子來源氟化具有化學式A之4,5,6-三氯吡啶甲酸酯 其中，R1係如前所定義，產生具有化學式B之4,5,6-三氟吡啶甲酸酯 其中，R1係如前所定義；b)以氨將具有化學式B之4,5,6-三氟吡啶甲酸酯胺化，產生具有化學式C之4-胺基-5,6-二氟吡啶甲酸酯 其中，R1係如前所定義；c)藉由以碘化物、溴化物或氯化物來源處理而以一碘、溴或氯取代基交換具有化學式C之該4-胺基-5,6-二氟吡啶甲酸酯之6-位置之氟取代基，產生具有化學式D之4-胺基-5-氟-6-鹵素吡啶甲酸酯 其中，X表示Cl、Br，或I；且R1係如前所定義；d)以鹵素來源將具有化學式D之該4-胺基-5-氟-6-鹵素吡啶甲酸酯鹵化，產生具有化學式E之4-胺基-3,6-二鹵素-5-氟吡啶甲酸酯 其中，W及X獨立地表示Cl、Br，或I： 且R1係如前所定義；及e)於過渡金屬催化劑存在中，以具有化學式F之芳基、烷基或烯基金屬化合物偶合具有化學式E之該4-胺基-3,6-二鹵素-5-氟吡啶甲酸酯R-Met F其中，R係如前所定義，且Met表示Zn-鹵化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基)錫、銅，或B(OR2)(OR3)，其中，R2及R3彼此獨立地係氫、C1-C4烷基，或當一起時形成一伸乙基或伸丙基基團，產生具有化學式I之該4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯。
  2. 如申請專利範圍第1項的方法，其中，一含胺之產物或中間物係藉由下列而純化：a)以一酸質子化形成一鹽，b)藉由結晶化、沉澱或萃取以較高純度隔離該鹽，及c)以一鹼中和該經純化之鹽形成經純化之中性含胺之產物或中間物。
  3. 一種用於製備具有化學式I之4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)-吡啶甲酸酯的方法， 其中，W表示Cl、Br，或I；R表示C1-C4烷基、環丙基、C2-C4烯基，或以1至4個獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基， 或C1-C4鹵烷氧基之取代基取代之苯基；且R1表示C1-C12烷基或一未經取代或經取代之C7-C11芳烷基；該方法包含下列步驟：a)以氟化物離子來源氟化具有化學式A之4,5,6-三氯吡啶甲酸酯 其中，R1係如前所定義，產生具有化學式B之4,5,6-三氟吡啶甲酸酯 其中，R1係如前所定義；b)以氨將具有化學式B之該4,5,6-三氟吡啶甲酸酯胺化，產生具有化學式C之4-胺基-5,6-二氟吡啶甲酸酯 其中，R1係如前所定義；c)藉由以碘化物、溴化物或氯化物來源處理而以一碘、溴或氯取代基交換具有化學式C之該4-胺基-5,6-二氟吡啶甲酸酯之6-位置之氟取代基，產生具有化學式D之4- 胺基-5-氟-6-鹵素吡啶甲酸酯 其中，X表示Cl、Br，或I；且R1係如前所定義；d)於過渡金屬催化劑存在中，以具有化學式F之芳基、烷基或烯基金屬化合物偶合具有化學式D之該4-胺基-5-氟-6-鹵素吡啶甲酸酯R-Met F其中，R係如前所定義，且Met表示Zn-鹵化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基)錫、銅，或B(OR2)(OR3)，其中，R2及R3彼此獨立地係氫、C1-C4烷基，或當一起時形成一伸乙基或伸丙基基團，產生具有化學式G之4-胺基-5-氟-6-(經取代之)吡啶甲酸酯 其中，R及R1係如前所定義；及e)以鹵素來源將具有化學式G之該4-胺基-5-氟-6-(經取代之)吡啶甲酸酯鹵化，產生具有化學式I之4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯。
  4. 如申請專利範圍第3項的方法，其中，一含胺之產物或中間物係藉由下列而純化：a)以一酸質子化形成一鹽， b)藉由結晶化、沉澱或萃取以較高純度隔離該鹽，及c)以一鹼中和該經純化之鹽形成經純化之中性含胺之產物或中間物。
  5. 一種用於製備具有化學式I之4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)-吡啶甲酸酯的方法， 其中，W表示Cl、Br，或I；R表示C1-C4烷基、環丙基、C2-C4烯基，或以1至4個獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基，或C1-C4鹵烷氧基之取代基取代之苯基；且R1表示C1-C12烷基或一未經取代或經取代之C7-C11芳烷基；該方法包含下列步驟：a)於過渡金屬催化劑存在中，將具有化學式A之4,5,6-三氯吡啶甲酸酯 其中，R1係如前所定義，以具有化學式F之芳基、烷基或烯基金屬化合物偶合R-Met F 其中，R係如前所定義，且Met表示Zn-鹵化物、Zn-R、三-(C1-C4烷基)錫、銅，或B(OR2)(OR3)，其中，R2及R3彼此獨立地係氫、C1-C4烷基，或當一起時形成一伸乙基或伸丙基基團，產生具有化學式H之4,5-二氯-6-(經取代之)吡啶甲酸酯 其中，R及R1係如前所定義；b)以氟化物離子來源氟化具有化學式H之該4,5-二氯-6-(經取代之)吡啶甲酸酯，產生具有化學式J之4,5-二氟-6-(經取代之)吡啶甲酸酯 其中，R1係如前所定義；c)以氨將具有化學式J之該4,5-二氟-6-(經取代之)吡啶甲酸酯胺化，產生具有化學式K之4-胺基-5-氟-6-(經取代之)吡啶甲酸酯 其中，R及R1係如前所定義；及d)以鹵素來源將具有化學式K之該4-胺基-5-氟-6-(經取 代之)吡啶甲酸酯鹵化，產生具有化學式I之該4-胺基-5-氟-3-鹵素-6-(經取代之)吡啶甲酸酯。
  6. 如申請專利範圍第5項的方法，其中，一含胺之產物或中間物係藉由下列而純化：a)以一酸質子化形成一鹽，b)藉由結晶化、沉澱或萃取以較高純度隔離該鹽，及c)以一鹼中和該經純化之鹽形成經純化之中性含胺之產物或中間物。
  7. 一種化合物，係選自由下列所構成之族群：a) R表示C1-C4烷基、環丙基、C2-C4烯基，或以1至4個獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基，或C1-C4鹵烷氧基之取代基取代之苯基；且R1表示C1-C12烷基或一未經取代或經取代之C7-C11芳烷基；b) 其中，X表示I、Br、Cl或F，Y1表示H，且R1表示C1-C12烷基或一未經取代或經取代之C7-C11芳基烷基； c) 其中，Y2表示H，且R表示C1-C4烷基、環丙基、C2-C4烯基，或以1至4個獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基，或C1-C4鹵烷氧基之取代基取代之苯基；且R1表示C1-C12烷基或一未經取代或經取代之C7-C11芳烷基；及d) 其中，R表示C1-C4烷基、環丙基、C2-C4烯基，或以1至4個獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基，或C1-C4鹵烷氧基之取代基取代之苯基；且R1表示C1-C12烷基或一未經取代或經取代之C7-C11芳烷基。
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