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CN115819334B - 一种氯氟吡啶酯的制备方法 - Google Patents

一种氯氟吡啶酯的制备方法 Download PDF

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CN115819334B CN202211390389.6A CN202211390389A CN115819334B CN 115819334 B CN115819334 B CN 115819334B CN 202211390389 A CN202211390389 A CN 202211390389A CN 115819334 B CN115819334 B CN 115819334B
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黄自云
张建邦
吴电亮
陈金红
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ANHUI ZHONGBANG BIOLOGICAL ENGINEERING CO LTD
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Abstract

本发明提供了一种氯氟吡啶酯的制备方法，无需使用昂贵的钯催化剂和有毒以及环境不友好的膦配体，本发明采用了一种新的铜催化体系，以铜催化剂、含N配体和相转移催化剂共同作为催化剂体系，能够以高收率和高纯度获得氯氟吡啶酯，且可放大至公斤级别，更适合工业化生产。

Description

一种氯氟吡啶酯的制备方法
技术领域
本发明涉及有机农药小分子领域，尤其是涉及一种氯氟吡啶酯的制备方法。
背景技术
氯氟吡啶酯(HRF)是由陶氏益农开发的一种吡啶甲酸芳基酯类除草剂，其通过与植物靶点AFB5紧密结合，诱导敏感植物细胞中相关活动的增加，从而导致异常的植物生长，例如，组织肿胀，茎弯曲等，最终导致植物死亡。目前，对于HRF的制备方法主要有：专利CN201280014371.4在制备HRF过程中采用了价格昂贵的双三苯基膦二氯化钯作为催化剂，专利CN201780042463.6也采用了价格昂贵的乙酸钯作为催化剂，并加入了有毒且环境污染严重的三苯基膦作为配体，收率在67.9％-81.4％之间，专利WO2021/188654A1也采用了价格昂贵的乙酸钯作为催化剂，并加入了有毒且环境污染严重的三苯基膦作为配体，收率在73-89％之间，可见，现有技术中存在需要加入价格昂贵的贵金属催化剂、有毒的和环境污染严重的膦配体以及收率和纯度不高的问题，因此，有必要提供一种成本低、收率高且无需使用有毒和环境污染严重配体的制备HRF的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氯氟吡啶酯的制备方法，以解决现有技术中存在的采用贵金属催化剂、有毒和环境污染严重的膦配体以及收率低和纯度低的技术问题。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种氯氟吡啶酯的制备方法，其特征在于具体合成过程为：以4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸苄酯(化合物A)和4-氯-2-氟-3-甲氧基苯硼酸(化合物B)为反应原料，在氮气保护下，以铜催化剂、含N配体和相转移催化剂共同作为催化剂体系，在碱和溶剂的存在下，于110-150℃下反应一定时间，得到目标化合物4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸苄酯(化合物C)，该合成方法中的反应路线为：
进一步优选，所述氯氟吡啶酯的制备方法，其特征在于具体的操作步骤为：将化合物A、化合物B、铜催化剂、含N配体、相转移催化剂、碱和溶剂分别加入至带冷凝装置的圆底烧瓶中，密闭反应装置，并用氮气进行置换，将反应温度升至110-150℃，在搅拌下反应18-36h，TLC监控反应完后，冷却至室温，过滤，加入二氯甲烷和水萃取，分离有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，最终获得目标产物化合物C的粗品，将上述粗品溶于有机溶剂中进行冷却析晶，过滤，干燥，获得化合物C的纯品。
进一步优选，所述铜催化剂选自：CuI、CuBr或CuCl中的一种或多种的组合；
进一步优选，所述含N配体选自：鹰爪豆碱、三亚乙基二胺、(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺、(1S,2S)-(-)-1,2-环己二胺、N,N'-二甲基乙二胺中的一种或者多种的组合；
进一步优选，所述相转移催化剂选自：苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中的一种或多种的组合；
进一步优选，所述碱选自：碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、KOH、NaOH中的一种或多种的组合；
进一步优选，所述溶剂选自：1,4-二氧六环、DMSO、DMF、DMA、甲苯、二甲苯、乙醇、丁醇、1，2-二氯乙烷中的一种或多种的组合；
进一步优选，所述反应的温度为110-150℃，优选120℃；
进一步优选，所述反应的时间为18-36小时，优选，24-30小时，更优选，24小时；
进一步优选，有机溶剂选自：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、丙酮、甲苯、石油醚、正己烷中的一种或多种的组合；
进一步优选，化合物A和化合物B的摩尔投料比为：1：1-5，优选，1：1-2，更优选，1：1.1-1.5；
进一步优选，所述铜催化剂相对于化合物A的用量为：5-30mol％,优选，10-20mol％,更优选10mol％；
进一步优选，所述含N配体相对于化合物A的用量为：10-50mol％,优选，20-30mol％,更优选20mol％；
进一步优选，所述相转移催化剂相对于化合物A的用量为：10-100mol％,优选，60-100mol％,更优选100mol％；
进一步优选，所述碱与化合物A的摩尔比为：1：1-5,优选，1：2-3,更优选1:2；
进一步优选，所述冷却析晶的温度为0-10℃，优选0-5℃，更优选0℃；
采用上述技术方案，本发明具有如下有益效果：
1)本发明采用新的铜催化体系，以铜催化剂、含N配体和相转移催化剂共同作为催化体系，更加廉价和环保，无需采用价格昂贵的钯催化剂，也无需采用有毒和环境不友好的膦配体；
2)本发明的收率和纯度高，收率最高可达95％，纯度可达99％，且本发明的反应扩大至公斤级别也可获得90％的收率，更加适合工业化。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面结合具体的实施方式对本发明做进一步的解释说明。
实施例1
分别称取化合物A(1mmol,0.359g)、化合物B(1.1mmol,0.225g)、CuI(0.1mmol,0.02g)、鹰爪豆碱(0.2mmol,0.047g)、四丁基溴化铵(1mmol,0.323g)和碳酸铯(2mmol,0.65g)于50mL带有冷凝装置的圆底烧瓶中，再加入1,4-二氧六环溶液20mL，密闭反应装置，并用氮气进行置换，将反应温度升至120℃，在搅拌下反应24h，TLC监控反应完后，冷却至室温，过滤，加入二氯甲烷(60mL*3)和水(30mL*3)萃取三次，分离有机相层，并用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，获得目标产物化合物C的粗品0.416g(收率：94.7％)，将上述粗品加热下溶于5mL二氯甲烷中，再加入20mL正己烷,冷却至5℃，析晶24小时，过滤，干燥，获得0.37g化合物C的白色固体纯品,经HPLC测定其纯度为99.2％。
该化合物的核磁表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.61-7.48(m,2H),7.48-7.22(m,5H),5.63(s,2H),4.95(s,2H),3.89(s,3H)。
实施例2
分别称取化合物A(1mmol,0.359g)、化合物B(1.1mmol,0.225g)、CuI(0.1mmol,0.02g)、三亚乙基二胺(0.2mmol,0.023g)、四丁基溴化铵(1mmol,0.323g)和碳酸铯(2mmol,0.65g)于50mL带有冷凝装置的圆底烧瓶中，再加入1,4-二氧六环溶液20mL，密闭反应装置，并用氮气进行置换，将反应温度升至120℃，在搅拌下反应24h，TLC监控反应完后，冷却至室温，过滤，加入二氯甲烷(60mL*3)和水(30mL*3)萃取三次，分离有机相层，并用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，获得目标产物化合物C的粗品0.351g(收率：80％)，将上述粗品加热下溶于5mL二氯甲烷中，再加入20mL正己烷,冷却至5℃，析晶24小时，过滤，干燥，获得0.30g化合物C的白色固体纯品,经HPLC测定其纯度为98.0％。
实施例3
分别称取化合物A(1mmol,0.359g)、化合物B(1.1mmol,0.225g)、CuI(0.1mmol,0.02g)、鹰爪豆碱(0.2mmol,0.047g)、四丁基溴化铵(1mmol,0.323g)和碳酸钾(2mmol,0.276g)于50mL带有冷凝装置的圆底烧瓶中，再加入1,4-二氧六环溶液20mL，密闭反应装置，并用氮气进行置换，将反应温度升至120℃，在搅拌下反应24h，TLC监控反应完后，冷却至室温，过滤，加入二氯甲烷(60mL*3)和水(30mL*3)萃取三次，分离有机相层，并用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，获得目标产物化合物C的粗品0.378g(收率：86％)，将上述粗品加热下溶于5mL二氯甲烷中，再加入20mL正己烷,冷却至5℃，析晶24小时，过滤，干燥，获得0.32g化合物C的白色固体纯品,经HPLC测定其纯度为98.1％。
实施例4
分别称取化合物A(1mmol,0.358g)、化合物B(1.1mmol,0.225g)、CuBr(0.1mmol,0.014g)、鹰爪豆碱(0.2mmol,0.047g)、四丁基溴化铵(1mmol,0.323g)和碳酸铯(2mmol,0.65g)于50mL带有冷凝装置的圆底烧瓶中，再加入1,4-二氧六环溶液20mL，密闭反应装置，并用氮气进行置换，将反应温度升至120℃，在搅拌下反应24h，TLC监控反应完后，冷却至室温，过滤，加入二氯甲烷(60mL*3)和水(30mL*3)萃取三次，分离有机相层，并用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，获得目标产物化合物C的粗品0.382g(收率：87％)，将上述粗品加热下溶于5mL二氯甲烷中，再加入20mL正己烷,冷却至5℃，析晶24小时，过滤，干燥，获得0.32g化合物C的白色固体纯品,经HPLC测定其纯度为98.4％。
实施例5
分别称取化合物A(1mmol,0.358g)、化合物B(1.1mmol,0.225g)、CuI(0.1mmol,0.02g)、鹰爪豆碱(0.2mmol,0.047g)、四丁基溴化铵(1mmol,0.323g)和碳酸铯(2mmol,0.65g)于50mL带有冷凝装置的圆底烧瓶中，再加入DMF溶液20mL，密闭反应装置，并用氮气进行置换，将反应温度升至120℃，在搅拌下反应24h，TLC监控反应完后，冷却至室温，过滤，加入二氯甲烷(60mL*3)和水(30mL*3)萃取三次，分离有机相层，并用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，获得目标产物化合物C的粗品0.397g(收率：90.5％)，将上述粗品加热下溶于5mL二氯甲烷中，再加入20mL正己烷,冷却至5℃，析晶24小时，过滤，干燥，获得0.35g化合物C的白色固体纯品,经HPLC测定其纯度为99％。
实施例6
分别称取化合物A(1mmol,0.358g)、化合物B(1.1mmol,0.225g)、CuI(0.1mmol,0.02g)、鹰爪豆碱(0.2mmol,0.047g)和碳酸铯(2mmol,0.65g)于50mL带有冷凝装置的圆底烧瓶中，再加入1,4-二氧六环溶液20mL，密闭反应装置，并用氮气进行置换，将反应温度升至120℃，在搅拌下反应24h，TLC监控反应，冷却至室温，过滤，加入二氯甲烷(60mL*3)和水(30mL*3)萃取三次，分离有机相层，并用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，获得目标产物化合物C的粗品0.184g(收率：42％)，将上述粗品加热下溶于5mL二氯甲烷中，再加入20mL正己烷,冷却至5℃，析晶24小时，过滤，干燥，获得0.10g化合物C的白色固体纯品,经HPLC测定其纯度为81.2％。
实施例7
分别称取化合物A(5mol,1.79Kg)、化合物B(5.5mol,1.125Kg)、CuI(0.5mol,0.095Kg)、鹰爪豆碱(1mol,0.234Kg)、四丁基溴化铵(5mol,1.62Kg)和碳酸铯(10mol,3.26Kg)于10L带冷凝装置的反应釜中，再加入1,4-二氧六环溶液6L，密闭反应装置，并用氮气进行置换，将反应温度升至120℃，在搅拌下反应24h，TLC监控反应完后，冷却至室温，过滤，加入二氯甲烷(3L*3)和水(1.5L*3)萃取三次，分离有机相层，并用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，获得目标产物化合物C的粗品1.97Kg(收率：90％)。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (3)

1.一种氯氟吡啶酯的制备方法，其特征在于，具体操作过程如下：以化合物A和化合物B为反应原料，在氮气保护下，以铜催化剂、含N配体和相转移催化剂共同作为催化剂体系，在碱和溶剂的存在下，于120℃下反应一定时间，得到目标化合物C；其合成路线如下：
；
所述铜催化剂选自：CuI；所述铜催化剂相对于化合物A的用量为10-20mol%；
所述含N配体选自：鹰爪豆碱；所述含N配体相对于化合物A的用量为20-30mol%；
所述相转移催化剂选自：四丁基溴化铵；所述相转移催化剂相对于化合物A的用量为100mol%；
所述碱选自：碳酸铯；所述碱与化合物A的摩尔比为1:2；
所述溶剂选自：1,4-二氧六环、DMF中的一种或多种的组合；
所述化合物A和化合物B的摩尔投料比为1：1.1-1.5。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括纯化操作，具体操作过程为：将权利要求1获得的化合物C粗品溶于有机溶剂中进行冷却析晶，过滤，干燥，获得化合物C的纯品。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、丙酮、甲苯、石油醚、正己烷中的一种或多种的组合；所述冷却析晶的温度为0-5℃。
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