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TW201609651A - 用於氟化化合物之過程（一） - Google Patents

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TW201609651A
TW201609651A TW103139035A TW103139035A TW201609651A TW 201609651 A TW201609651 A TW 201609651A TW 103139035 A TW103139035 A TW 103139035A TW 103139035 A TW103139035 A TW 103139035A TW 201609651 A TW201609651 A TW 201609651A
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TW
Taiwan
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cyanide
equivalents
aryl
heteroaryl
group
Prior art date
Application number
TW103139035A
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English (en)
Inventor
勞拉 艾倫
梅蘭妮 桑福德
道格拉斯 布蘭德
Original Assignee
陶氏農業科學公司
密西根大學董事會
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 陶氏農業科學公司, 密西根大學董事會 filed Critical 陶氏農業科學公司
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Abstract

製備經氟化之芳基或雜芳基基材之方法，其係藉由使一四級銨氰化物與以至少一氯、溴、磺醯基，或硝基基團取代之一芳基或雜芳基基材組合，藉此提供一混合物；及使此混合物與六氟苯組合，藉此提供此經氟化之基材。

Description

用於氟化化合物之過程(一) 相關申請案之對照參考資料
本申請案主張2013年11月12日申請之美國臨時專利申請序號第61/902,979號案及2014年4月28日申請之美國臨時專利申請序號第61/985,224號案之利益，此等案之全部揭露內容在此被明確地併入以供參考。
領域
本申請案一般係有關於氟化芳基或雜芳基化合物之方法及經氟化之化合物。
背景
經氟化之有機分子係漸增地用於生命科學產業。一氟取代基之存在會對化合物之生物性質具有正面功效。因此，用於氟化化合物之合成技術係一重大之感興趣領域。
芳基及雜芳基基材之選擇性氟化係一具挑戰性之合成問題。例如，經單及二氯取代之吡啶甲酸酯係難以氟化，且需要更昂貴之金屬氟化物(例如，氟化銫(CsF))產生可接受之產率。於Halex(鹵素交換)條件下，其係使用氟化鉀，化學產率通常相當低(<20%)。再者，Halex條件通常 需要一相轉移催化劑、一高沸點溶劑，及高溫。此等條件會預先排除於許多系統中使用Halex條件。
四丁基氟化銨(TBAF)已被作為用以氟化各種基材之高親核性氟化物-離子來源。此試劑係藉由於一溶劑中於無水條件下，以六氟苯處理四丁基氰化銨而製備。然後，形成之TBAF(即，TBAFanh或TBAF*)可用以氟化某些基材。見DiMagn等人之J.Am.Chem.Soc.2005,127，2050-2051；DiMagno等人之Angew.Chem.Int.Ed.2006,45，2720-2725。
雖然TBAF*已成功地用於某些系統，但其具限制，諸如，差的選擇性，及對於氯吡啶類，特別是6-芳基吡啶甲酸酯家族者，之困難基材的反應性。其它限制包含對於每一批反應及氟化反應需預形成TBAF*，此僅於DMSO證實。需要用於氟化化合物之新方法，且此處揭露之方法及化合物係解決此等及其它需求。
概要
此處揭露之標的係有關於製造組成物之方法及組成物本身。特別地，此處揭露之標的一般係有關於氟化芳基或雜芳基化合物之方法及經氟化之化合物。於某些特別方面，此處揭露係製備經氟化之芳基或雜芳基基材之方法，其包含使一四級銨氰化物與以至少一氯、溴、磺醯基，或硝基基團取代之一芳基或雜芳基基材組合藉此提供一混合物。此混合物與六氟苯組合藉此提供經氟化之基材。於揭露之方法，四級銨氰化物芳基或雜芳基基材可於一溶劑 存在中組合，或另外或除此之外，六氟苯及此混合物可於一溶劑存在中組合。此溶劑甚至可於此混合物與六氟苯組合之前添加至此混合物。此揭露方法之一優點係一或多個步驟可於室溫或於大約室溫進行，且反應選擇性相對較高。
揭露之方法係特別適於氟化具有化學式IA或IB之雜芳基基材： 其中，A係Cl、Br、SO2R3，或NO2；B係H、Cl、Br、SO2R3，或NO2；C係H、Cl、Br、SO2R3，或NO2；R1係H、CN，或CO2R3，其中，每一R3與任可其它者獨立地係選擇性經取代之C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基，或芳基；且R2係H、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基。此等基材係特別難以氟化。此揭露方法於具有化學式IA或IB之基材上的形成產物之一者係具有化學式IIA或IIB之化合物 其中，D係如上定義般之B，或F，且G係如上定義般之B，或F。
以化學式IIA或IIB表示之揭露產物通常係以比二氟化或對位氟化之產物更大產率獲得，指示此處揭露之氟化過程係相對更具選擇性。
於其它方面，此處揭露之標的係有關於製備經氟化之雜芳基基材之方法，包含使一四級銨氰化物、六氟苯、一溶劑，及一具有化學式IA或IB之雜芳基基材混合，其中，A係Cl、Br、SO2R3，或NO2；B係H、Cl、Br、SO2R3，或NO2；C係H、Cl、Br、SO2R3，或NO2；R1係H、CN，或CO2R3，其中，每一R3與其它者獨立地係選擇性經取代之C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基，或芳基；；且R2係H、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基。
於其它方面，此處揭露之標的係有關於藉由此處揭露之方法製備的產物。於其它方面，此處揭露之標的係有關於經氟化之化合物，諸如，藉由揭露之方法製備者。
揭露標的之另外優點會部份於下列說明及圖式中陳述，且部份由此說明會係明顯的，或可藉由下述各方面之實施而學習。下述優點會藉由於所附申請專利範圍中特別指出之元件及組合而瞭解及達成。需瞭解先前一般說明及下列詳細說明二者皆僅係例示及說明，且非限制性。
圖式簡要說明
被併入且構成此說明書一部份之所附圖式係例示下述之多方面。
圖1係顯示以預形成之TBAF*氟化模型基材DS-2之圖。
詳細說明
此處說明之材料、化合物、組成物、物件，及方法可參考揭露標的之特別方面及其內包含之範例及圖式之下列詳細說明而更輕易瞭解。
於本發明之材料、化合物、組成物，及方法被揭露及說明之前，需瞭解下述各方面不限於特別合成方法或特別試劑，因為此等當然可改變。亦需瞭解此處使用之用辭係用於僅係說明特別方面且不打算作為限制之目的。
再者，於此說明書各處，各種公開文獻被參考。此等公開文獻之揭露內容係完整於此被併入本申請案以供參考，以便更完整說明與揭露標的有關之技藝狀態。揭露之參考文獻亦係於此處被個別且特別地併入，以便參考對於所依賴之參考文獻中探討之句子中其內所含材料之參考。
一般定義
於此說明書及於接著之申請專利範圍中，會提及數個術語，其等將被定義具有下列意義：於此說明書之說明及申請專利範圍各處，“包含(comprise)”之用字及此用字之其它型式，諸如，“包含(comprising)”及“包含(comprises)”，意指不受限地含有，且不打算排除，例如，其它添加劑、組份、整數，或步驟。
於此說明及所附之申請專利範圍中使用時，除非上下文明確作其它指示外，單數型式“一種”、“一”，及“該”係包含複數個提及物。因此，例如，提及“一組成物”係包含二或更多之此等組成物的混合物，提及“該化合物”係包含二或更多之此等化合物的混合物，提及“一試劑”係包含二或更多之此等試劑的混合物，諸如此類。
“選擇性”或“選擇性地”係意指其後描述之事件或情況能或不能發生，且此描述包含其中此事件或情況發生之實例及不會發生之實例。
範圍於此處會被表示為從“約”一特別數值，及/或至“約”另一特別數值。當此一範圍被表示時，另一方面係包含從一特別數值及/或至另一特別數值。相似地，當數值以近似值表示，藉由使用先前字“約”，需瞭解此特別數值形成另一方面。
化學定義
於此處使用時，術語“經取代”被預期係包含有機化合物之所有可能取代基。於一廣泛方面，容許之取代基包含有機化合物之非環狀及環狀，分支及未分支，碳環狀及雜環狀，及芳香族及非芳香族之取代基。例示之取代基包含，例如，以下所述者。對於適當有機化合物。容許之取代基可為一或多者及相同或不同。為了此揭露內容之目的，諸如氮之雜原子可具有滿足此等雜原子價數之於此處所述之有機化合物的氫取代基及/或任何容許之取代基。此揭露內容並不打算以任何方式受限於有機化合物之 容許的取代基。再者，術語“取代”或“以...取代”包含暗示性，附帶條件係此取代係依據被取代原子及取代基的容許價數，且此取代造成一安定化合物，例如，不會自發地進行諸如重排、環化、去除等之變換的一化合物。
“Z1”、“Z2”、“Z3”，及“Z4”於此處作為一般符號表示各種特別取代基。此等符號可為任何取代基，不限於此處揭露者，且當其等於一情況被定義為某些取代基時，其等於另一情況可被定義為某些其它取代基。
術語“脂族”於此處使用時係指一非芳香族烴基團，且包含分支及未分支之烷基、烯基，或炔基基團。
術語“烷基”於此處使用時係具有1至24個碳原子之一分支或未分支之飽和烴基團，諸如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二基、十四基、十六基、二十基、二十四基等。烷基基團亦可為經取代或未經取代。烷基基團可以一或多個基團取代，此等基團係不受限地包含如下所述之烷基、經鹵化之烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、醛、胺基、羧酸、酯、醚、鹵、羥基、酮、硝基、矽烷基、硫氧基、磺醯基、碸、亞碸，或硫醇。
於此說明書各處，“烷基”一般係用於指未經取代之烷基基團及經取代之烷基基團；但是，經取代之烷基基團於此處亦係藉由識別烷基基團上之特別取代基而被特別歸類。例如，術語“經鹵代之烷基”係特別地指以一或多個鹵(例如，氟、氯、溴，或碘)取代之一烷基基團。術語“烷 氧基烷基”係特別指以一或多個如下所述之烷氧基基團取代之一烷基基團。術語“烷基胺基”係特別指以一或多個如下所述之胺基基團取代之一烷基基團，諸如此類。當“烷基”被用於一情況且諸如“烷基醇”之一特別術語被用於另一情況時，此並非意指暗示術語“烷基”不會亦指諸如“烷基醇”等之特別術語。
此作法亦被用於此處所述之其它基團。即，雖然諸如“環烷基”之一術語係指未經取代及經取代之環烷基部份，但除此之外，經取代的部份於此處可被特別識別；例如，一特別之經取代的環烷基可指，例如，一“烷基環烷基”。相似地，一經取代之烷氧基可被特別地稱為，例如，一“經鹵化之烷氧基”，一特別經取代之烯基可為，例如，一“烯基醇”，諸如此類。再次地，使用一般術語，諸如，“環烷基”，及一特別術語，諸如，“烷基環烷基”，之作法並非意指暗示此一般術語並非亦包含此特別術語。
術語“烷氧基”於此使用時係經由單一終端醚連接結合之一烷基基團；即，一“烷氧基”基團可被定義為一OZ1，其中，Z1係以如上定義之烷基。
術語“烯基”於此處使用時係具有一含有至少一個碳-碳雙鍵之結構化學式的具有從2至24個碳原子之一烴基團。諸如(Z1Z2)C=C(Z3Z4)之非對稱結構係打算包含E-及Z-異構物。此可被推定為此處之結構化學式其中係存在一非對稱之烯，或其可以雙鍵符號C=C明確指示。烯基基團可以一或多個基團取代，此等基團不受限地包含如下所述 之烷基、經鹵化之烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、醛、胺基、羧酸、酯、醚、鹵、羥基、酮、硝基、矽烷基、硫氧、磺醯基、碸、亞碸，或硫醇。
術語“炔基”於此處使用時係具有含至少一個碳-碳三鍵之一結構化學式的具有2至24個碳原子之一烴基團。炔基基團可以一或多個基團取代，此等基團不受限地包含如下所述之烷基、經鹵化之烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、醛、胺基、羧酸、酯、醚、鹵、羥基、酮、硝基、矽烷基、硫氧、磺醯基、碸、亞碸，或硫醇。
術語“芳基”於此處使用時係含有任何以碳為主之芳香族基團之一基團，此芳香族基團不受限地包含苯、萘、苯基、聯苯基、苯氧基苯等。術語“雜芳基”係定義為含有一具有至少一個併入芳香族基團之環內的雜原子之芳香族基團的一基團。雜原子之例子不受限地包含氮、氧、硫，及磷。被包含於術語“芳基”內之術語“非雜芳基”係定義含有一不含有雜原子之芳香族基團的一基團。芳基或雜芳基基團可為經取代或未經取代。芳基或雜芳基基團可以一或多個基團取代，此等基團不受限地包含此處所述之烷基、經鹵化之烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、醛、胺基、羧酸、酯、醚、鹵、羥基、酮、硝基、矽烷基、硫氧、磺醯基、碸、亞碸，或硫醇。術語“二芳基”係一特別型式之芳基基團，且係被包含於芳基之定義內。二芳基係指經由一稠合環結構結合在一起之二個芳基基團，諸如，萘，或經由一或多個碳-碳鍵附接，諸如，聯苯基。
術語“環烷基”於此處使用時係由至少三個碳原子組成之一非芳香族之以碳為主的環。環烷基基團之例子不受限地包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。術語“雜環烷基”係其中此環之至少一個碳原子係以一雜原子取代的如上所述之一環烷基基團，此雜原子係不受限地，諸如，氮、氧、硫，或磷。環烷基基團及雜環烷基基團可經取代或未經取代。環烷基基團及雜環烷基基團可以一或多個基團取代，此等基團不受限地包含此處所述之烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、醛、胺基、羧酸、酯、醚、鹵、羥基、酮、硝基、矽烷基、硫氧、磺醯基、碸、亞碸，或硫醇。於某些特別例子，環烷基係一C3-8環烷基。
術語“環烯基”於此處使用時係由至少三個碳原子組成且含有至少一個雙鍵(即，C=C)之一非芳香族之以碳為主的環。環烯基基團之例子不受限地包含環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基等。術語“雜環烯基”係如上定義之一型環烯基基團，且係被包含於術語“環烯基”之意義內，其中，此環之至少一個碳原子係以一雜原子取代，此雜原子係，不受限地諸如，氮、氧、硫，或磷。環烯基基團及雜環烯基基團可經取代或未經取代。環烯基基團及雜環烯基基團可以一或多個基團取代，此等基團不受限地包含此處所述之烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、醛、胺基、羧酸、酯、醚、鹵、羥基、酮、硝基、矽烷基、硫氧、磺醯基、碸、亞碸，或硫醇。
術語“環狀基團”於此處使用係指芳基基團、非芳基基團(例如，環烷基、雜環烷基、環烯基，及雜環烯基基團)，或二者。環狀基團具有一或多個環系統，其等可為經取代或未經取代。一環狀基團可含有一或多個芳基基團，一或多個非芳基基團，或一或多個芳基基團及一或多個非芳基基團。
術語“酐”於此處使用時係以化學式-C(O)H表示。於此說明書各處，“C(O)”或“CO”係C=O之一速計表示，此於此處亦稱為“羰基”。
術語“胺”或“胺基”於此處使用時係以化學式-NZ1Z2表示，其中，Z1及Z2每一者可為於此處所述之一取代基基團，諸如，如上所述之氫、一烷基、經鹵化之烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基，或雜環烯基基團。“醯胺基”係-C(O)NZ1Z2。
術語“羧酸”於此處使用時係以化學式-C(O)OH表示。一“羧酸酯”或“羧基”基團於此處使用時係以化學式-C(O)O-表示。
術語“酯”於此處使用時係以化學式-OC(O)Z1或-C(O)OZ1表示，其中，Z1可為如上所述之一烷基、經鹵化之烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基，或雜環烯基基團。
術語“醚”於此處使用時係以化學式Z1OZ2表示，其中，Z1及Z2可獨立地係如上所述之一烷基、經鹵化之烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環 烷基鄉，或雜環烯基基團。
術語“酮”於此處使用時係以化學式Z1C(O)Z2表示，其中，Z1及Z2可獨立地係如上所述之一烷基、經鹵化之烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基，或雜環烯基基團。
術語“鹵”或“鹵素”於此處使用時係指氟、氯、溴，及碘。相對應之術語“鹵基”(例如，氟基、氯基、溴基，及碘基)於此處使用時係指相對應之基團或離子。
術語“羥基”於此處使用時係以化學式-OH表示。
術語“氰基”於此處使用時係以化學式-CN表示，氰化物係用以指氰化物離子CN-。
術語“硝基”於此處使用時係以化學式-NO2表示。
術語“矽烷基”於此處使用時係以化學式-SiZ1Z2Z3表示，其中，Z1、Z2，及Z3可獨立地係如上所述之氫、烷基、經鹵化之烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基，或雜環烯基基團。
術語“磺醯基”於此處係用以指以化學式-S(O)2Z1，表示之硫氧基團，其中，Z1可為如上所述之氫、一烷基、經鹵化之烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基，或雜環烯基基團。
術語“磺醯基胺基”或“磺醯胺”於此處使用時係 以化學式-S(O)2NH-表示。
術語“硫醇”於此處使用時係以化學式-SH表示。
術語“硫基”於此處使用時係以化學式-S-表示。
“R1”、“R2”、“R3”、“Rn”等，其中，n係一些整數，於此處使用時可獨立地擁有一或多個如上列示之基團。例如，若R1係一直鏈基基團，烷基基團之氫原子的一者可選擇性地以一羥基基團、一烷氧基基團、一胺基基團、一烷基基團、一鹵等取代。依被選擇之此等基團而定，一第一基團可被併入一第二基團內，或另外，此第一基團可側接(即，附接)至此第二基團。例如，以短語“包含一胺基基團之一烷基基團”，胺基基團可被併入烷基基團之主鏈內。另外，胺基基團可附接至烷基基團之主鏈。被選擇之基團的性質會決定第一基團係被嵌入或係附接至第二基團。
除非相反表示外，具有僅以實線表示且非以楔形符號或虛線表示之化學鍵的化學式係包含每一可能異構物，例如，每一鏡像異構物、非鏡像異構物，及消旋化合物，及異構物之混合物，諸如，外消旋或非外消旋混合物。
現將詳細參考所揭露之材料、化合物、組成物、物件，及方法之特別方面，此等之範例係於伴隨之範例及圖式中例示。
方法
此處揭露係用於經由於原位產生無水四丁基氟化銨(TBAF*)，無需預形成，而氟化芳基或雜芳基基材之方 法。此等方法能於各種溶劑中勝任，且可有效地用於氟化難以經由傳統Halex方法合成之氯吡啶類。此技術之另一優點係能於室溫實施氟化之能力。
特別地，此處揭露者係製備經氟化之芳基或雜芳基基材之方法，其包含使一四級銨氰化物與以至少一氯基、溴基、磺醯基，或硝基基團取代之一芳基或雜芳基基材組合藉此提供一混合物，及使六氟苯及此混合物組合藉此提供經氟化之芳基或雜芳基基材。亦揭露製備經氟化之芳基或雜芳基基材之方法，其包含使以至少一氯基、溴基、磺醯基，或硝基基團取代之一芳基或雜芳基基材與六氟苯組合，及使形成之混合物與一四級銨氰化物組合。藉由此等方法，TBAF*係於基材存在中於原位產生，而非事先產生，然後，與基材組合。因此，揭露之方法不涉及預形成TBAF*。添加順序可被改變以抑制經活化之氯吡啶類的非所欲反應性形成氰基吡啶類。
各種四級銨氰化物可用於揭露之方法。此等鹽可以化學式(R’)4NCN表示。當所有四個R’取代基皆相同時，四級銨氰化物可稱為一“對稱性四級銨氰化物”。當一或多個R’取代基係與其它R’取代基不同時，此四級銨氰化物可為被稱為一“非對稱四級銨氰化物。”。可於此處使用之對稱四級銨氰化物的例子可以化學式(R’)4NCN表示，其中，所有R’取代基係選自經取代或未經取代之C1-C12烷基、經取代或未經取代之C2-C12烯基、經取代或未經取代之C2-C12炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜 環烷基、經取代或未經取代之芳基，及經取代或未經取代之雜芳基。當經取代時，前述R’取代基可以一或多個下列取代基取代：烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、醛、胺基、羧酸、酯、醚、鹵、羥基、酮、硝基、矽烷基、硫氧、磺醯基、碸、亞碸，及硫醇。於某些例子中，對稱四級銨氰化物可為一四C1-6烷基銨氰化物，如，四己基銨氰化物、四戊基銨氰化物、四丁基銨氰化物、四丙基銨氰化物、四乙基銨氰化物，及四甲基銨氰化物。
可於此處使用之非對稱四級銨氰化物的例子可以化學式(R’)4NCN表示，其中，每一R’取代基係獨立地選自經取代或未經取代之C1-C12烷基、經取代或未經取代之C2-C12烯基、經取代或未經取代之C2-C12炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基，及經取代或未經取代之雜芳基，且其中，至少一R’係與其它R’取代基不同。當經取代時，前述R’取代基可以一或多個下列取代基取代：烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、醛、胺基、羧酸、酯、醚、鹵、羥基、酮、硝基、矽烷基、硫氧、磺醯基、碸、亞碸，及硫醇。R’之一特別取代基係以苯基取代之甲基，即，苯甲基。於一特別例子，每一R’係與其它者獨立地為任何選擇性經取代之C1-12烷基，且其中，至少一R’係與其它R’取代基不同。非對稱四級銨氰化物之特別例子包含三丁基(甲基)銨氰化物、三丁基(乙基)銨氰化物、苯甲基三甲基銨氰化物、三乙基(甲基)銨氰化物，及三甲基(乙基)銨氰化物。非 對稱四級銨氰化物之另外例子可具有二個R’取代基，此等係組合形成一環狀部份，諸如，吡咯啶或哌啶，且其它二R’取代基可為任何C1-12烷基。此等鹽之特別例子包含二甲基吡咯啶氰化物及二乙基吡咯啶氰化物。於其它例子，四級銨鹽可具有膦烯基取代基，其一例子包含雙(三苯基膦烯基)銨氰化物。
此處揭露之四級銨氰化物可藉由於乙腈中使相對應之四級鹵化銨以水性氰化鈉處理而製備。
於揭露之方法，四級銨氰化物及芳基或雜芳基基材可於一溶劑存在中組合。另外，四級銨氰化物及基材可於無任何溶劑中淨式地組合，然後，於與六氟苯組合前，一溶劑可添加至形成之混合物。另外，或除此以外，六氟苯及四級銨氰化物與基材之混合物係於一溶劑中存在中組合。
各種適合溶劑可被使用。例如，溶劑可為一極性非質子性溶劑。於特別例子，溶劑可為二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、四氫呋喃、環丁碸，或其等之氘化類似物之一或多者。於某些例子，溶劑可為乙腈或其氘化類似物。於其它例子，溶劑可為二甲基亞碸或其氟化類似物。此處揭露之方法可單獨或與其它溶劑組合地使用此等溶劑之任何者。
若用於揭露之方法，溶劑之量可依據特定之芳基或雜芳基基材而改變。於某些例子，每當量之芳基或雜芳基基材可使用從約0.5至約5當量之溶劑。例如，每當量之 芳基或雜芳基基材可使用從約0.5至約4.5當量，從約0.5至約4當量，從約0.5至約3.5當量，從約0.5至約3當量，從約0.5至約2.5當量，從約0.5至約2當量，從約0.5至約1.5當量，從約0.5至約1當量，從約1至約5當量，從約1至約4.5當量，從約1至約4當量，從約1至約3.5當量，從約1至約3當量，從約1至約2.5當量，從約1至約2當量，從約1至約1.5當量，從約1.5至約5當量，從約1.5至約4.5當量，從約1.5至約4當量，從約1.5至約3.5當量，從約1.5至約3當量，從約1.5至約2.5當量，從約1.5至約2當量，從約2至約5當量，從約2至約4.5當量，從約2至約4當量，從約2至約3.5當量，從約2至約3當量，從約2至約2.5當量，從約2.5至約5當量，從約2.5至約4.5當量，從約2.5至約4當量，從約2.5至約3.5當量，從約2.5至約3當量，從約3至約5當量，從約3至約4.5當量，從約3至約4當量，從約3至約3.5當量，從約3.5至約5當量，從約3.5至約4.5當量，從約3.5至約4當量，從約4至約5當量，從約4至約4.5當量，或從約4.5至約5當量之溶劑。
四級銨氰化物與芳基或雜芳基基材之組合可藉由此項技藝已知之方法完成。例如，四級銨氰化物可添加至芳基或雜芳基基材。典型上，此添加可藉由混合、攪拌、搖動，或其它型式之攪動完成。另外，芳基或雜芳基基材可添加至四級銨氰化物。再次地，此添加可藉由混合、攪拌、搖動，或其它型式之攪動完成。於另外例子，四級銨氰化物及芳基或雜芳基基材可同時一起添加。再者，此等材料之添加可於高溫進行，例如，從約30℃至約225℃，從 約50℃至約200℃，從約100℃至約150℃，從約100℃至約225℃，從約150℃至約225℃，從約30℃至約100℃，從約50℃至約100℃，或從約30℃至約50℃。但是，揭露方法之一特別優點係其等可於室溫實施。因此，於某些例子，四級銨氰化物及芳基或雜芳基基材可於室溫組合。
四級銨氰化物之量可依特定之芳基或雜芳基基材而改變。於某些例子，每當量之芳基或雜芳基基材可使用從約0.5至約10當量之四級銨氰化物。例如，每當量之芳基或雜芳基基材可使用從約0.5至約9當量，從約0.5至約8當量，從約0.5至約7當量，從約0.5至約6當量，從約0.5至約5當量，從約0.5至約4當量，從約0.5至約3當量，從約0.5至約2當量，從約1至約10當量，從約1至約9當量，從約1至約8當量，從約1至約7當量，從約1至約6當量，從約1至約5當量，從約1至約4當量，從約1至約3當量，從約2至約10當量，從約2至約9當量，從約2至約8當量，從約2至約7當量，從約2至約6當量，從約2至約5當量，從約2至約4當量，從約2至約3當量，從約3至約10當量，從約3至約9當量，從約3至約8當量，從約3至約7當量，從約3至約6當量，從約3至約5當量，從約3至約4當量，從約4至約10當量，從約4至約9當量，從約4至約8當量，從約4至約7當量，從約4至約6當量，從約4至約5當量，從約5至約10當量，從約5至約9當量，從約5至約8當量，從約5至約7當量，從約5至約6當量，從約6至約10當量，從約6至約9當量，從約6至約8當量，從約6至約7當量，從約7至約10當量，從約7至約9當量，從約7 至約8當量，從約8至約10當量，從約8至約9當量，從約9至約10當量，或從約0.5至約1當量之四級銨氰化物。
然後，藉由添加四少銨氰化物及芳基或雜芳基基材獲得之形成混合物與六氟苯組合。此組合可藉由此項技藝已知之方法完成。例如，混合物可添加至六氟苯。典型上，此添加可藉由混合、攪拌、搖動或其它型式之攪動完成。另外，六氟苯可添加至此混合物。再次地，此添加可藉由混合、攪拌、搖動或其它型式之攪動完成。於另外例子，混合物及六氟苯可同時一起添加。
再者，此等材料之添加可於高溫進行，例如，從約30℃至約225℃，從約50℃至約200℃，從約100℃至約150℃，從約100℃至約225℃，從約150℃至約225℃，從約30℃至約100℃，從約50℃至約100℃，或從約30℃至約50℃。但是，揭露方法之一特別優點係其等可於室溫實施。因此，於某些例子，包含四級銨氰化物及芳基或雜芳基基材之混合物可於室溫與六氟苯組合。
六氟苯之量可依特定之芳基或雜芳基基材而改變。於某些例子，每當量之芳基或雜芳基基材可使用從約0.1至約5當量之六氟苯。例如，每當量之芳基或雜芳基基材可使用從約0.5至約4.5當量，從約0.5至約4當量，從約0.5至約3.5當量，從約0.5至約3當量，從約0.5至約2.5當量，從約0.5至約2當量，從約0.5至約1.5當量，從約0.5至約1當量，從約1至約5當量，從約1至約4.5當量，從約1至約4當量，從約1至約3.5當量，從約1至約3當量，從約1至約2.5當量， 從約1至約2當量，從約1至約1.5當量，從約1.5至約5當量，從約1.5至約4.5當量，從約1.5至約4當量，從約1.5至約3.5當量，從約1.5至約3當量，從約1.5至約2.5當量，從約1.5至約2當量，從約2至約5當量，從約2至約4.5當量，從約2至約4當量，從約2至約3.5當量，從約2至約3當量，從約2至約2.5當量，從約2.5至約5當量，從約2.5至約4.5當量，從約2.5至約4當量，從約2.5至約3.5當量，從約2.5至約3當量，從約3至約5當量，從約3至約4.5當量，從約3至約4當量，從約3至約3.5當量，從約3.5至約5當量，從約3.5至約4.5當量，從約3.5至約4當量，從約4至約5當量，從約4至約4.5當量，或從約4.5至約5當量之六氟苯。
於揭露方法之特別例子，四級銨氰化物可與具有化學式IA或IB之一雜芳基基材組合： 其中A係Cl、Br、SO2R3，或NO2；B係H、Cl、Br、SO2R3，或NO2；C係H、Cl、Br、SO2R3，或NO2；R1係H、CN，或CO2R3，其中，每一R3係與其它者獨立地為選擇性經取代之C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基，或芳基；且 R2係H、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；且其中，經氟化之產物具有化學式IIA或IIB
其中，D係如上定義之B，或F，且G係如上定義之B，或F。
揭露之方法可為選擇性，因為競爭性之產物，雙氟化或對位氟化之產物，係以少於化學式IIA或IIB之產物的量之量存在。例如，當如上定義般D係B且G係B，雙氟化或對位氟化之產物的量係少於化學式IIA或IIB之產物的量。
於另一例子，一經氟化之雜芳基基材可藉由使一四級銨氰化物、六氟苯、一溶劑，及具有化學式IA或IB之一雜芳基基材混合而製備： 其中A係Cl、Br、SO2R3，或NO2；B係H、Cl、Br、SO2R3，或NO2；C係H、Cl、Br、SO2R3，或NO2； R1係H、CN，或CO2R3，其中，每一R3與任何其它者獨立地係選擇性經取代之C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基，或芳基；R2係H、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基。
於此方法，試劑係被組合，使得TBAF*係於基材存在中於原位產生，而非事先產生。可被用於此方法之四級銨氰化物係如上所揭露，例如，四級銨氰化物可為四丁基銨氰化物或四甲基銨氰化物。同樣地，此處使用之溶劑可為一或多種如上揭露之溶劑，例如，二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、四氫呋喃、環丁碸、乙腈、二甲基亞碸，或其等之氘化類似物。另外，此等試劑可以與如上所示般之相同方式，於相同溫度，且以相同量混合。但是，此方法之優點係混合可於室溫實施。
範例
下列範例係於下描述以例示依據揭露之標的之方法、組成物，及結果。此等範例並不打算包含此處揭露之標的之所有方面，而係例示代表性之方法、組成物，及結果。此等範例並不打算排除對熟習此項技藝者係明顯的本發明之等化物及變體。
已努力確保有關於數值(例如，量、溫度等)之正確性，但一些誤差及偏差需被考慮到。除非其它指示外，份數係重量份，溫度攝氏度數(℃)或係於環境溫度，且壓力係於大氣壓或接近大氣壓。具有反應條件之各種變化及組 合，例如，組份濃度、溫度、壓力，及其它反應範圍及條件，此等可被用以使自所述過程獲得之產物純度及產率達最佳化。僅會需要合理且例行之實驗使此等過程條件最佳化。
以預形成之TBAF*氟化的一般程序
於40℃之真空下乾燥12小時(h)之四丁基銨氰化物(TBACN；2.0-4.0當量(equiv))被稱重於一4毫升(mL)玻璃瓶(玻璃瓶1)內。添加二甲基亞碸(DMSO；x mL)，且混合物於室溫攪拌至所有TBACN溶解為止(<5分鐘(min))。添加六氟苯(C6F6；0.033-0.0667當量)，且觀察到快速顏色變化。此溶液於室溫攪拌(rt)1小時。氯吡啶基材(1.0當量)稱重於裝設一微攪拌棒之一個別的4毫升玻璃瓶內，且適當量之預形成的TBAF*(來自玻璃瓶1)經由一注射器添加。玻璃瓶以一以鐵弗龍(Teflon)作襯裡之螺旋蓋密封，且反應玻璃瓶自氮氣(N2)乾燥箱移除。反應置於一IKATM加熱/攪拌盤上，且於室溫攪拌特定時間量(24小時)。反應完全後，以二氯甲烷(DCM)稀釋，且添加一內部標準物。產率係藉由19F核磁共振(NMR)光譜術判定。
以於原位產生之TBAF*氟化雜環物的一般程序
氯吡啶基材(1.0當量)及TBACN(2.0-4.0當量)添加至裝設一微攪拌棒之一4毫升玻璃瓶。添加DMSO，且混合物於室溫攪拌至所有固體已溶解為止(<5分鐘)。添加C6F6(0.033-0.0667當量)，且觀察到快速顏色變化。玻璃瓶係以一以鐵弗龍(Teflon)作襯裡之螺旋蓋密封，且反應玻璃 瓶自氮氣(N2)乾燥箱移除。反應置於一IKATM加熱/攪拌盤上，且於室溫攪拌特定時間量(24小時)。反應完全後，以DCM稀釋，且添加一內部標準物。產率係藉由19F NMR光譜術判定。以芳基基材之程序係依循類似步驟。
具DS-2之預形成TBAF*
含有一氯吡啶甲酸酯芯材之基材DS-2被作為模型基材。應用與DiMagno等人(J.Am.Chem.Soc.2005,127,2050-2051；Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,2720-2725)相似之條件造成於24小時內完全轉化成氟吡啶甲酸酯DS-2。產率增加係與增加當量之預形成TBAF*觀察到(圖1)。
具DS-2之於原位的TBAF*
發現預形成TBAF*對於增強室溫時之氟化並不需要。使基材及TBACN稱重於反應容器內，其後係DMSO及適當量之C6F6提供具優異產率之所欲產物(表1)。
參考流程1：(1.)TBACN(2.0-4.0當量)；DMSO(0.72毫升)；於室溫攪拌，5分鐘。(2.)C6F6(0.33-0.66當量)；於室溫攪拌，24小時。
除DMSO以外，二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMAc)與乙腈(MeCN)經由如上所述之於原位的TBAF*方法增強於室溫具有高反應性之合意氟化(表2)。
參考流程1：(1.)TBACN(2.0當量)；溶劑；於室溫攪拌，5分鐘。(2.)C6F6(0.33-0.66當量)；於室溫攪拌，24小時。
除模型基材DS-2以外，其它氯吡啶甲酸酯與簡單氯吡啶類以揭露方法進行氟化。如流程2(首行)所例示般，5-氯吡啶甲酸酯進行完全轉化。但是，5-氟吡啶甲酸僅以小量形成，推測係由於藉由氟化物去質子化，藉此使基材對 成親核性芳香族取代惰化。依據DiMagno等人觀察之反應性，更簡單之氯吡啶類係較不有效作為用於此方法之基材。4,5-二氯-6-芳基吡啶甲酸酯(流程2，下行)證實氟化係先於更活化之4-位置，其後係於較不具活化之5-位置氟化，即使由於產生不合意之雙-氰基吡啶甲酸酯產物使總產率減少。
以19F NMR提供之產率係以三氟甲苯作為內部標準物產生。*=4.0/0.667eq。TBACN/
()=單氟化：雙氟化之pdt
為避免形成不合意之雙-氰基吡啶甲酸酯，添加 順序被反轉。四丁基銨氰化物溶於DMSO(或MeCN)，其後添加C6F6(流程3)。然後，添加4,5-二氯-6-芳基吡啶甲酸酯基材，且反應於室溫攪拌24小時。此方法提供對於R=H係95%總產率，對於R=4-OMe係90%，且對於R=Cl係75%，優於先前方法之改良，且仍無需預形成(表3)。
所附申請專利範圍之材料及方法於範圍係不受限於此處所述之特定材料及方法，此等係打算作為例示申請專利範圍之一些方面，且功能性相同之任何材料及方法係於此揭露內容之範圍內。除此處所示及描述者以外的此等材料及方法之各種修改係意欲落於所附申請專利範圍之範圍內。再者，雖然僅有此等材料及方法之某些代表性的材料、方法，及方面被明確說明，其它材料及方法與此等 材料及方法之各種特徵的組合係意欲落入所附申請專利範圍之範圍內，即使未被明確描述。因此，步驟、元件、組件，或成份之組合可能於此處明確提及；但是，步驟、元件、組件，及成份之所有其它組合係被包含，即使未被明確陳述。
對比之概要例：
對於表4，如於反應流程中所示之於原位產生之TBAF*的產率係顯示於第一項目。所示之第一百分率產率係來自氟NMR，且括弧內之百分率產率係隔離產率。此等結果係顯示於表4，使用如所示之各種其它條件氟化。所有反應係於DMSO中進行。
如流程4所示般，一非對稱四級銨氰化物，即，四丁基(甲基)-銨氰化物係自相對應之氯化銨及氰化鈉製備。於室溫於DMSO中以六氟苯處理之於原位產生的氟化物鹽導致於流程4中之80%產率的經氟化之基材。

Claims (25)

  1. 一種製備經氟化之芳基或雜芳基基材之方法，包含：(a)使一四級銨氰化物與以至少一氯、溴、磺醯基，或硝基基團取代之一芳基或雜芳基基材組合，藉此提供一混合物；及(b)使六氟苯及該混合物組合，藉此提供該經氟化之芳基或雜芳基基材。
  2. 如請求項1之方法，其中，該四級銨氰化物係四丁基銨氰化物。
  3. 如請求項1-2中任一項之方法，其中，該四級銨氰化物係四甲基銨氰化物。
  4. 如請求項1-3中任一項之方法，其中，該四級銨氰化物係選自四己基銨氰化物、四戊基銨氰化物、四丙基銨氰化物、四乙基銨氰化物、三丁基(甲基)銨氰化物、三丁基(乙基)銨氰化物、苯甲基三甲基銨氰化物、雙(三苯基膦烯基)銨氰化物、三乙基(甲基)銨氰化物，及三甲基(乙基)銨氰化物、二甲基吡咯啶氰化物，及二乙基吡咯啶氰化物。
  5. 如請求項1-4中任一項之方法，其中，該四級銨氰化物及該芳基或雜芳基基材係於一溶劑存在中組合。
  6. 如請求項1-5中任一項之方法，其中，該六氟苯及該混合物係於一溶劑存在中組合。
  7. 如請求項1-6中任一項之方法，進一步包含於該混合物 與六氟苯混合前，使一溶劑添加至該混合物。
  8. 如請求項5-7中任一項之方法，其中，該溶劑係一極性非質子性溶劑。
  9. 如請求項5-7中任一項之方法，其中，該溶劑係二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、四氫呋喃、環丁碸，或其等之氘化類似物之一或多者。
  10. 如請求項5-7中任一項之方法，其中，該溶劑係乙腈或其氘化類似物。
  11. 如請求項5-7中任一項之方法，其中，該溶劑係二甲基亞碸或其氘化類似物。
  12. 如請求項5-11中任一項之方法，其中，每當量之該芳基或雜芳基基材係使用從約0.5至約5當量之該溶劑。
  13. 如請求項1-12中任一項之方法，其中，該四級銨氰化物及該芳基或雜芳基基材係於約室溫組合。
  14. 如請求項1-13中任一項之方法，其中，該六氟苯及該混合物係於約室溫組合。
  15. 如請求項1-14中任一項之方法，其中，每當量之該芳基或雜芳基基材係使用從約0.5至約10當量之該四級銨氰化物。
  16. 如請求項1-15中任一項之方法，其中，每當量之該芳基或雜芳基基材係使用從約0.1至約5當量之六氟苯。
  17. 如請求項1-16中任一項之方法，其中，該四級銨氰化物係與該雜芳基基材組合，且該雜芳基基材具有化學式IA或IB： 其中A係Cl、Br、SO2R3，或NO2；B係H、Cl、Br、SO2R3，或NO2；C係H、Cl、Br、SO2R3，或NO2；R1係H、CN，或CO2R3，其中，每一R3係與其它者獨立地為選擇性經取代之C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基，或芳基；且R2係H、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；且其中，該經氟化之產物具有化學式IIA或IIB 其中，D係B或F；且G係B或F。
  18. 如請求項17之方法，其中，一二氟化或對位氟化之產物係以少於化學式IIA或IIB之量的量存在。
  19. 一種製備經氟化之雜芳基基材之方法，包含：使一四級銨氰化物、六氟苯、一溶劑，及具有化學式IA或IB之一雜芳基基材混合： 其中A係Cl、Br、SO2R3，或NO2；B係H、Cl、Br、SO2R3，或NO2；C係H、Cl、Br、SO2R3，或NO2；R1係H、CN，或CO2R3，其中，每一R3係與其它者獨立地為選擇性經取代之C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基，或芳基；且R2係H、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基。
  20. 如請求項19之方法，其中，該四級銨氰化物係四丁基銨氰化物或四甲基銨氰化物。
  21. 如請求項19之方法，其中，該四級銨氰化物係選自四己基銨氰化物、四戊基銨氰化物、四丙基銨氰化物、四乙基銨氰化物、三丁基(甲基)銨氰化物、三丁基(乙基)銨氰化物、苯甲基三甲基銨氰化物、雙(三苯基膦烯基)銨氰化物、三乙基(甲基)銨氰化物，及三甲基(乙基)銨氰化物、二甲基吡咯啶氰化物，及二乙基吡咯啶氰化物。
  22. 如請求項19-20中任一項之方法，其中，該溶劑係一極性非質子性溶劑。
  23. 如請求項19-22中任一項之方法，其中，該溶劑係二甲 基甲醯胺、二甲基乙醯胺、四氫呋喃、環丁碸、乙腈、二甲基亞碸，或此等之氘化類似物之一或多者。
  24. 如請求項19-23中任一項之方法，其中，混合係於約室溫。
  25. 一種化合物，其係藉由先前請求項中任一項之方法形成。
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