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TWI571271B - 包含ω－３脂肪酸酯及ＨＭＧ－ＣｏＡ還原酶抑制劑之口服複合組成物 - Google Patents

包含ω－３脂肪酸酯及ＨＭＧ－ＣｏＡ還原酶抑制劑之口服複合組成物 Download PDF

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TWI571271B
TWI571271B TW101109888A TW101109888A TWI571271B TW I571271 B TWI571271 B TW I571271B TW 101109888 A TW101109888 A TW 101109888A TW 101109888 A TW101109888 A TW 101109888A TW I571271 B TWI571271 B TW I571271B
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尹銀鎮
林昊澤
申倫燮
朴宰賢
禹鍾守
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韓美藥品股份有限公司
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Description

包含 ω -3脂肪酸酯及HMG-CoA還原酶抑制劑之口服複合組成物 發明領域
本發明係有關於含ω-3脂肪酸酯及一HMG-CoA還原酶抑制劑之口服複合組成物。
發明背景
海產油(亦通稱為魚油)為可調整脂質代謝的ω-3脂肪酸(亦即二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA))之主要來源。在無有害的副作用下，ω-3可增加血清高密度脂蛋白(HDL)膽固醇並降低血清三酸甘油酯(TG)、收縮期及舒張期血壓、心率、及血液凝固因子VII-磷脂複合物的活化作用。
目前可取得的含ω-3脂肪酸酯藥物為ω-3脂肪酸乙酯(下文稱為“ω-3脂肪酸酯”)，其係為ω-3脂肪酸(亦即得自含DHA及EPA之魚油的多不飽和性脂肪酸)之乙基酯化濃縮物，且係以品名OMACOR®販賣。如美國專利第5,502,077號、第5,656,667號及第5,698,594號中所揭示，通常可將此等ω-3脂肪酸酯調配成膠囊形式。 除了天然醱酵產物，美伐他汀(mevastatin)及洛伐他汀(lovastatin)(MEVACOR®；見美國專利第4,231,938號)外，存在不同類型的合成及半合成HMG-CoA還原酶抑制劑。其包括辛伐他汀(simvastatin)(ZOCOR®；見美國專利第4,444,784號)、普伐他汀(pravastatin)鈉鹽(PRAVACHOL®；見美國專 利第4,346,227號)、氟伐他汀(fluvastatin)鈉鹽(LESCOL®；見美國專利第5,354,772號)、阿托伐他汀(atorvastatin)鈣鹽(LIPITOR®；見美國專利第5,273,995號)、薛利伐他汀(cerivastatin)鈉鹽(亦稱為黑伐他汀(rivastatin)；見美國專利第5,177,080號)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)鈣鹽(CRESTOR®；見韓國專利第105431號)及匹塔伐他汀(pitavastatin)鈣鹽(LIVARO®；見韓國專利第101149號)。此等HMG-CoA還原酶抑制劑含有3-羥基內酯或對應之開環二羥基酸，且通稱為“他汀(statin)”。在治療上，他汀典型上用於使膽固醇維持在正常範圍內。他汀可抑制能調節膽固醇合成之HMG-CoA還原酶，因此可以使膽固醇的製造減慢，或可藉上調肝內之LDL受體而降低血清低密度脂蛋白(LDL)。因此，該等他汀的主要機能為降低LDL膽固醇。已知他汀可以使冠狀動脈心臟病(CHD)的危險減少三分之一，而且對TG及血清HDL的影響有限。
罹患血膽固醇過多症及混合型血脂異常的患者顯示高位準的LDL及TG。最好使用ω-3脂肪酸酯及他汀的藥學組合物，因為其可兼用以治療高位準的LDL及TG。
因此，ω-3脂肪酸酯及他汀的藥學組合物之研發可用於治療高脂血症，其係藉提高血清HDL位準並降低LDL及TG位準。所以，對於ω-3脂肪酸酯的合併調配物已經有很多的研究。例如美國專利公開案第2007/0212411號揭示按順序藉進行聚合物載劑塗覆、藥物塗覆及表面塗覆而製成的OMACOR®合併調配物。可用於該等塗覆物之活性藥學 成份的實例包括辛伐他汀、非諾貝特(fenofibrate)、普伐他汀、普萘洛爾(propranolol)、依拉普利(enalapril)及皮利酮(prioglitazone)。
韓國專利公開案第2007-0038553號、第2007-0108945號及第2009-0086078號揭示直接混合ω-3脂肪酸酯及他汀的藥學組成物，然而當直接混合時，並不能保證其等之藥物安定性。同樣地，韓國專利公開案第2007-0108945號及第2007-0083715號係有關於含他汀或其微膠囊的藥學組成物。將該等組成物調配成軟膠囊形式，與可以使他汀延緩釋放的ω-3脂肪酸油混合，因此該他汀之溶解速率比市售他汀藥物之溶解速率慢很多。
目前，並無具有與該等市售他汀藥物相同之他汀溶解速率之含ω-3脂肪酸酯及HMG-CoA還原酶抑制劑的複合組成物藥物。因此，已經有研發具藥學上安定性、其溶解速率及效力如同市售他汀藥物且甚至在長期貯存後，不顯示延遲釋放性質的含ω-3脂肪酸酯及HMG-CoA還原酶抑制劑之複合組成物的必要。
發明概要
因此，本發明之一目標為提供一含ω-3脂肪酸酯及羅蘇伐他汀或其一藥學上可接受鹽的口服複合組成物，其具有改良的羅蘇伐他汀釋放速率且甚至在長期貯存後並不顯示延遲釋放性質。
本發明之另一目標為提供一用於製備該口服複合組成 物的方法。
根據本發明之一方面，係提供一口服複合組成物，其包含：(a)一含ω-3脂肪酸酯之軟膠囊核心；(b)一包藏該軟膠囊核心且包含一疏水塗料之第一塗層；及(c)一沉積在該第一塗層上之第二塗層，其包含(i)羅蘇伐他汀或一其藥學上可接受鹽、及(ii)聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇-聚乙二醇(PVA-PEG)接枝共聚物或其混合物。
根據本發明之另一目標，係提供一用於製備該口服複合組成物的方法，其包括以下步驟：(1)製備一含ω-3脂肪酸酯之軟膠囊核心；(2)形成一第一塗層，其可包藏該軟膠囊且包含一疏水塗料；及(3)在該第一塗層上形成一第二塗層，其包含(i)羅蘇伐他汀或一其藥學上可接受鹽、及(ii)PVA、PVA-PEG接枝共聚物、或其混合物。
圖式簡單說明
自本發明之以下說明連同附圖可瞭解本發明之以上及其它目標與特徵，其中各該附圖表示：第1圖：在比較例1、3及實例1至7內所獲得之膠囊之分解時間；第2圖：取決於在比較例3及實例1至7內所獲得之膠囊中之乙基纖維素的含量之分解時間；第3圖：在比較例1、3及實例1至7內所獲得之膠囊之水含量的變化；及第4圖：在比比較例2、4、5及實例8至12內所獲得之膠囊中之羅蘇伐他汀的溶解速率之變化。
較佳實施例之詳細說明
本發明之口服複合組成物的特徵包括：(a)一含ω-3脂肪酸酯的軟膠囊核心；(b)一可包藏該軟膠囊核心且包含一疏水塗料的第一塗層；及(c)一沉積在該第一塗層上的第二塗層，其包含以下成份：(i)羅蘇伐他汀或一其藥學上可接受鹽、及(ii)PVA、PVA-PEG接枝共聚物或其混合物。
下文，詳述包含在本發明該口服複合組成物內之組份。
(a)軟膠囊核心
根據本發明該複合組成物之軟膠囊核心包含作為該第一活性藥學成份的ω-3脂肪酸酯。
在本發明之一實施例中，該等ω-3脂肪酸酯可包含80重量%或更高數量之EPA及DHA的乙酯、較佳至少40重量%EPA乙酯、及至少34重量%DHA乙酯，該等ω-3脂肪酸酯較佳可包含30重量%或更高數量之ω-3脂肪酸酯之乙酯。
存在於該軟膠囊核心內之ω-3脂肪酸酯的數量可以是100毫克至2,000毫克。
在本發明之一較佳實施例中，以該軟膠囊核心的總重計，該等ω-3脂肪酸酯的含量可以是70至95重量%，但不限於此。
同樣，可藉使用用於軟膠囊的典型材料(例如明膠)，以用於製造軟膠囊的習知方法製備該軟膠囊核心。
(b)第一塗覆
在本發明該口服複合組成物內，該第一塗層包含一可 封包該軟膠囊核心以防止在該軟膠囊核心內之水含量變化而影響含羅蘇伐他汀之第二塗層的溶解速率以及相關材料的增加之疏水塗料。當將羅蘇伐他汀直接塗覆在該含ω-3脂肪酸酯之軟膠囊核心上時，該膠囊的水含量會影響羅蘇伐他汀的含量，降低其溶解速率並增加其相關材料。然而，在本發明內，係在該含ω-3脂肪酸酯之軟膠囊核心與該含羅蘇伐他汀之第二塗層之間使用該含一疏水塗料的第一塗層，其可以使水含量以及其它潛在風險的影響減至最小。
該疏水塗料的實例可包括乙酸纖維素、聚乙烯乙酸酯、乙基纖維素、及(甲基)丙烯酸共聚物，亦即Eudragit®，較佳為乙基纖維素。以該第一塗層之總數量計，該疏水塗料的使用量可以是15至75重量%、較佳16至75重量%、更佳16至72重量%。若該疏水塗料的使用量小於15重量%，則水含量之變化變大，其會由於減少羅蘇伐他汀含量與溶解速率以及增加相關材料而導致貯存安定性的惡化。
該第一塗層可進一步包含通用於藥學領域之習知塗料，諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)及羥丙基纖維素(HPC)。此外，該第一塗層可進一步包含其它藥學上可接受添加物，諸如分解劑、稀釋劑、安定劑、結合劑、及助滑改質劑，其等之含量不可不利地影響該膠囊的分解速率。
可藉使該疏水塗料溶解或分散在水、乙醇或其混合物內(較佳在該混合溶劑內)以獲得一塗覆溶液，然後施加該溶液至該軟膠囊核心的表面上而製成該第一塗層。
以100重量份之該軟膠囊核心計，可以將2重量份或更 多的數量、較佳4至10重量份之該第一塗層塗覆在該軟膠囊核心上。
(c)第二塗層
在本發明該口服複合組成物內，該第二塗層包含以下成份：(i)作為該第二活性藥學成份的羅蘇伐他汀或一其藥學上可接受鹽、及(ii)作為塗料之PVA、PVA-PEG接枝共聚物或其混合物，當溶解時，其可快速釋放羅蘇伐他汀並在貯存後，防止羅蘇伐他汀延遲釋放。
可藉使該等成份(i)及(ii)溶解或分散在水、乙醇或其混合物內(較佳在該混合溶劑內)以獲得一塗覆溶液，繼而施加該溶液至該第一塗層之表面上而製成該第二塗層。
以該第二塗層的總數量計，該第二塗層內之成份(i)的使用量可以是1毫克至50毫克且該成份(ii)之使用量可以是25至85重量%、較佳25至80重量%。
該第二塗層可進一步包含HPMC、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)或其混合物，且若必要，亦可包含其它藥學上可接受添加物，諸如鹼性安定劑。
以100重量份之該軟膠囊核心計，可將3至30重量份、較佳5至20重量份之數量的該第二塗層塗覆在該第一塗層上。
本發明亦提供一用於製備本發明該口服複合組成物的方法，其包括以下步驟：(1)製備一含ω-3脂肪酸酯的軟膠囊核心；(2)形成一可包藏該軟膠囊核心且包含一疏水塗料的第一塗層；及(3)在該第一塗層上形成一第二塗層，其包 含以下成份：(i)羅蘇伐他汀或一其藥學上可接受鹽、及(ii)PVA、PVA-PEG接枝共聚物或其混合物。
特定地，該用於製備本發明該口服複合組成物的方法可包含以下步驟：(i)以用於製造軟膠囊的習知方法製造一含ω-3脂肪酸酯的軟膠囊核心；(2)藉使一疏水塗料溶解在一用於障壁塗覆物之合適溶劑內(例如在乙醇及水之混合物內)，然後乾燥該溶液而形成一可包藏該軟膠囊核心的第一塗層；及(3)藉使用鹼性安定劑溶解該等成份(i)及(ii)及/或使其它藥學上可接受添加物溶解在一合適溶劑內(例如在乙醇及水之混合物內)，施加該塗覆溶液至該第一塗覆的表面上，然後乾燥該溶液而在該第一塗層上形成一第二塗層。
可將本發明該複合組成物調配成膠囊形式，且可經口服。
在30分鐘內、較佳在10分鐘內，本發明該口服複合組成物在0.05M檸檬酸鹽緩衝劑內可顯示80%或更高的羅蘇伐他汀或其藥學上可接受鹽釋放速率；且於40℃在75%相對濕度(RH)下，貯存6個月後並無延遲釋放。上述試驗結果顯示良好的溶解速率及貯存安定性且因此，可呈複合形式使用。
本發明該口服複合組成物兼含作為可提升血清HDL位準且可兼降低LDL及TG位準的活性藥學成份之ω-3脂肪酸酯及羅蘇伐他汀。因此，其可用於有效地預防或治療高三酸甘油酯血症、血膽固醇過多、冠狀動脈心臟病(CAHD)、 血脂異常、及增加的血清LDL膽固醇位準，且其可亦用於預防或治療心血管疾病。
實例
提供以下實例以闡明本發明之較佳實施例，且其等並無意限制本發明的範圍。
軟膠囊核心的製法 比較例1：含ω-3脂肪酸酯的軟膠囊
藉使用一用於製造軟明膠膠囊的習知方法而以1,000毫克ω-3脂肪酸酯油製成軟膠囊。
比較例2：含ω-3脂肪酸酯油及羅蘇伐他汀的軟膠囊
除了使用1,000毫克ω-3脂肪酸酯油及10毫克羅蘇伐他汀之均質混合物不同外，藉重複比較例1之程序而製成軟膠囊。
第一塗覆物 比較例3：具有習知障壁塗覆物的ω-3脂肪酸酯軟膠囊
根據表1內所述的成份，添加羥丙基甲基纖維素(HPMC 2910,Shinetsu Co.Ltd.,Japan)，聚乙二醇(PEG 6000,Sanyo Chemical Industries,Ltd.,Japan)及聚乙烯吡咯啶酮(PVP K-30,BASF SE,Germany)至乙醇及水的混合物，然後混合以獲得一塗覆溶液。
藉使用塗覆器(SFC-30,SEJONG Co.,Ltd.)而將該塗覆溶液塗覆至比較例1內所製成之該軟膠囊核心的表面上，其中該供應空氣溫度為45℃且該產物溫度經調整至30℃。乾燥該產物，費時30分鐘以移除殘留溶劑，藉以獲得具一障 壁塗覆物的軟膠囊。
實例1至7：具有疏水障壁塗覆物的ω-3脂肪酸酯軟膠囊
根據表1內所述的成份，除了添加乙基纖維素(Dow Chemical Company,US)作為疏水塗料不同外，藉重複比較例3之程序而製成具有一疏水障壁塗覆物的軟膠囊。
該等軟膠囊及障壁塗覆物的組成摘述在表1內。
第二塗覆物 比較例4至6：具有羅蘇伐他汀塗覆物的ω-3肪脂酸酯軟膠囊
添加羅蘇伐他汀鈣鹽、羥丙基甲基纖維素(HPMC 2910,Shinetsu Co.,Ltd.,Japan)、聚乙二醇(PEG 6000,Sanyo Chemical Industries,Ltd.,Japan)及PVA(Kurary Co.,Ltd.,Japan)至乙醇及水的混合物，然後混合以獲得一塗覆溶液。
藉使用塗覆器(SFC-3,SEJONG Co.,Ltd.)而分別將該 塗覆溶液塗覆至比較例1、3及實例5中所獲得之ω-3脂肪酸酯軟膠囊的表面上，其中該供應空氣溫度為45℃且該產物溫度經調整至30℃。乾燥該等產物，費時30分鐘以移除殘留溶劑，藉以獲得複合組成物。
實例8至12：具有羅蘇伐他汀塗覆物的ω-3脂肪酸酯軟膠囊
添加羅蘇伐他汀鈣、羥丙基甲基纖維素(HPMC 2910,Shinetsu Co.,Ltd.,Japan)、及聚乙二醇(PEG 6000,Sanyo Chemical Industries,Ltd.,Japan)至乙醇及水的混合物。進一步添加PVA(Kurary Co.,Ltd.,Japan)或PVA-PEG接枝共聚物(Kollicoat IR,BASF SE,Germany)至該混合物，然後混合以獲得一塗覆溶液。
藉使用塗覆器(SFC-3,SEJONG Co.,Ltd.)而將該塗覆溶液塗覆至實例5內所獲得之ω-3脂肪酸酯軟膠囊的表面上，其中該供應空氣溫度為45℃且該產物溫度經調整至30℃。乾燥該等產物，費時30分鐘以移除殘留溶劑，藉以獲得複合組成物。
該等第二塗層的組成摘述在表2內。
評估 試驗1：具障壁塗覆物之軟膠囊的分解試驗
根據韓國藥典(Korean Pharmacopoeia)之一般試驗方法內所述的方法，對比較例1中所製成的軟膠囊、比較例3中所製成的具有障壁塗覆物之軟膠囊及實例1至7中所製成的具有疏水塗覆物之軟膠囊進行分解試驗。結果示於第1及第2圖內。
如第1及第2圖內所示，根據該韓國藥典的標準，比較例1及3中所製成的軟膠囊顯示小於20分鐘之分解時間的滿意結果。
亦自實例1至7內所製成的軟膠囊獲得令人滿意的結 果。然而，由於為了防止水含量之變化，添加超過75重量%之數量的疏水賦形劑(亦即乙基纖維素)，所以實例7中所製成的軟膠囊顯示分解時間之延遲。
因此，可發現為了符合該分解試驗的標準，以該第一塗層的重量計，該第一塗層內之疏水塗料的較佳含量為75重量%或更小、更佳72重量%或更小。
試驗2：具有障壁塗覆物之軟膠囊的吸水速率
於30% RH下，乾燥比較例1及3、與實例1至7中所製成的膠囊，費時6天，且測定明膠膠囊塗覆物的水含量。藉測定一旦根據如在該韓國藥典之一般試驗方法內所述的方法進行乾燥時的重量損失而觀察該水含量變化，其中係於90℃下以一平衡狀態進行該測定，若該試樣的重量不再變化，則該等結果被記錄為初水含量。
亦藉於25℃/60% RH下，暴露24小時後，重複該測定方法而測試該等試樣之水滲透防止效應且結果被記錄為最終水含量，其係示於第3圖內。
如第3圖內所示，與該初水含量比較，不具有分別如比較例1及3內所製成之塗覆物及習知障壁塗覆物的該等軟膠囊顯示水含量之相當大的變化，亦即6%或更高。
然而，實例1至7內所製成之具有含乙基纖維素之疏水塗覆物的該等軟膠囊顯示水含量之稍微變化。詳細地說，該等具有含16%或更高數量之乙基纖維素之疏水塗覆物的軟膠囊顯示水含量僅3%改變或更小，其表示與不含乙基纖維素的塗覆物比較，乙基纖維素的使用可藉使吸水率減少 50%或更高而顯著改善該組成物的安定性。此外，可發現以該第一塗層之重量計，用於該第一塗層內之疏水塗料的較佳數量為15至75重量%、更佳16至75重量%、最佳16至72重量%。
試驗3：羅蘇伐他汀的溶解速率
對作為對照藥物之Crestor®(AstraZeneca plc,UK)、及比較例2、4至6、與實例8至12內所製成的複合組成物進行羅蘇伐他汀之溶解試驗。
根據韓國藥典內之槳式方法於50 rpm下，藉使用900毫升之0.05M檸檬酸緩衝劑的溶解介質而進行該試驗，並經10分鐘後收集該等介質，然後測定其等之初溶解速率。而且，在加速貯存條件(40℃/75% RH)下，將該等試樣貯存在密封的HDPE瓶內，費時6個月且測定其等之溶解速率。結果示於第4圖內。
如第4圖內所示，自該初測定所知，在比較例2內所製成的複合組成物之羅蘇伐他汀具有劣溶解速率。在比較例4及5內所製成的複合組成物具有80%或更高的合適初溶解速率，但是經6個月加速貯存後，該等速率會惡化。而且，與實例8至12之複合組成物比較，不含任何PVA或PVA-PEG接枝共聚物之在比較例6內所製成的複合組成物具有劣溶解速率。
另一方面，其中該第一塗層含有16%至72重量%之數量的疏水塗料(亦即乙基纖維素)且該第一塗層含有PVA或PVA-PEG接枝共聚物及羅蘇伐他汀之在實例8至12內所製 成的複合組成物具有80%或更高的溶解速率。而且，經6個月的加速貯存後，該等複合組成物顯示幾乎無延遲釋放，其表示藥學上安定的溶解速率。因此自該等結果可知，本發明該等複合組成物具有活體內功效。
雖然本發明業經參考以上具體實施例加以說明，應該瞭解熟悉本技藝者可對本發明進行各種修飾及改變，且其等亦屬於如藉附加申請專利範圍而定義的本發明範圍。
第1圖：在比較例1、3及實例1至7內所獲得之膠囊之分解時間；第2圖：取決於在比較例3及實例1至7內所獲得之膠囊中之乙基纖維素的含量之分解時間；第3圖：在比較例1、3及實例1至7內所獲得之膠囊之水含量的變化；及第4圖：在比比較例2、4、5及實例8至12內所獲得之膠囊中之羅蘇伐他汀的溶解速率之變化。

Claims (7)

  1. 一種口服複合組成物，其包含：(a)一含ω-3脂肪酸酯的軟膠囊核心；(b)一可包藏該軟膠囊核心且包含一疏水塗料的第一塗層；及(c)一沈積在該第一塗層上的第二塗層，其包含：(i)羅蘇伐他汀或一其藥學上可接受鹽、及(ii)聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或其混合物；其中以該第一塗層之總量計，該疏水塗料係以範圍自15至75重量%之量存在；其中以該第二塗層之總量計，聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或其混合物係以範圍自25至85重量%之量存在。
  2. 如申請專利範圍第1項之口服複合組成物，其中該ω-3脂肪酸酯包含80重量%或更高數量之二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸之乙酯。
  3. 如申請專利範圍第1項之口服複合組成物，其中該ω-3脂肪酸酯係以範圍自100毫克至2,000毫克的數量存在。
  4. 如申請專利範圍第1項之口服複合組成物，其中該疏水塗料係選自由乙酸纖維素、聚乙烯乙酸酯、乙基纖維素、(甲基)丙烯酸共聚物及其混合物所組成之群組。
  5. 如申請專利範圍第1項之口服複合組成物，其中該羅蘇伐他汀或其藥學上可接受鹽係以範圍自1毫克至50毫克 之數量存在。
  6. 如申請專利範圍第1項之口服複合組成物，其顯示在10分鐘內，在0.05M檸檬酸鹽緩衝劑中，一羅蘇伐他汀或其藥學上可接受鹽之釋放速率為80%或更高。
  7. 一種用於製造如申請專利範圍第1項之口服複合組成物的方法，其包括以下步驟：(1)製備一含ω-3脂肪酸酯的軟膠囊核心；(2)形成一可包藏該軟膠囊核心且包含一疏水塗料的第一塗層；及(3)在該第一塗層上形成一第二塗層，其包含：(i)羅蘇伐他汀或一其藥學上可接受鹽、及(ii)聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或其混合物；其中以該第一塗層之總量計，該疏水塗料係以範圍自15至75重量%之量存在；其中以該第二塗層之總量計，聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或其混合物係以範圍自25至85重量%之量存在。
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