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MX2013010753A - Composicion de complejo oral que contiene ester de acido graso omega - 3 e inhibidor de reductasa hmg - coa. - Google Patents

Composicion de complejo oral que contiene ester de acido graso omega - 3 e inhibidor de reductasa hmg - coa.

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MX2013010753A
MX2013010753A MX2013010753A MX2013010753A MX2013010753A MX 2013010753 A MX2013010753 A MX 2013010753A MX 2013010753 A MX2013010753 A MX 2013010753A MX 2013010753 A MX2013010753 A MX 2013010753A MX 2013010753 A MX2013010753 A MX 2013010753A
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Mexico
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complex composition
fatty acid
coating layer
omega
oral complex
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MX2013010753A
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Yong Il Kim
Eun Jin Yoon
Ho Taek Im
Yoon Sub Shin
Jae Hyun Park
Jong Soo Woo
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Hanmi Pharm Ind Co Ltd
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Abstract

Una composición de complejo oral que contiene éster de ácido graso omega-3 e inhibidor de la reductasa HMG-CoA puede aumentar en forma efectiva el nivel de lipoproteína de alta densidad y los niveles de triglicéridos,. pudiendo ser utilizada para tratar hiperlipidemia, debido a su buen régimen de disolución del medicamento y estabilidad bajo almacenamiento, sin presentar comportamiento de liberación demorada inclusive después de 6 meses de almacenamiento acelerado.

Description

COMPOSICION DE COMPLEJO ORAL QUE CONTIENE ESTER DE ACIDO GRASO OMEGA-3 E INHIBIDOR DE REDUCTASA HMG-COA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a una composición de complejo oral que contiene ésteres de ácido graso omega-3 y un inhibidor de reductasa HMG-CoA.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los aceites marinos, comúnmente referidos también como aceites de pescado, son las principales fuentes de ácidos grasos omega-3, o sea ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), los cuales modula el metabolismo de los lípidos. Los ácidos grasos Omega-3, sin efectos secundarios adversos, aumentan el colesterol de lipoproteína de alta densidad del suero mientras que reducen los triglicéridos del suero, la tensión sanguínea sistólica y diastólica, el ritmo cardíaco y la activación el complejo factor VII de coagulación sanguínea-fosfolípidos.
Los medicamentos de ácidos grasos omega-3 corrientemente disponibles son los ésteres etílicos de ácido graso omega-3 (referidos en adelante como "ésteres de ácido graso omega-3"), una concentración esterificado con etilo de ácidos grasos omega-3, o sea ácidos grasos poli no saturados derivados de aceites de pescado que contienen ácido docosahexaenoico y ácido eicosapentaenoico y se venden bajo la marca de fábrica OMACOR®. Tales esteres de ácido graso omega-3 se preparan generalmente en forma de cápsula, tales como cápsulas de gelatina, tal como se describe en las Patentes Norteamericanas Nos. 5.502.077, 5.656.667 y 5.698.594.
Además de los productos de fermentación natural, mevastatina y lovastatina (MEVACOR®; ver Patente Norteamericana No. 4.231.938), existen diferentes tipos de inhibidores reductasa HMG-CoA sintetizados y semisin-tetizados, incluyendo simvastatina (ZOCOR®; ver Patente Norteamericana No. 4.444.784), sal sódica de pravastatina (PRAVACHOL®; ver Patente Norteamericana No. 4.346.227), sal sódica de fluvastatina (LESCOL®; ver Patente Norteamericana No. 5.354.772), sal de calcio de atorvastatina (LIPITOR®; ver Patente Norteamericana No. 5.273.995), sal sódica de cerivastatina (conocida también como rivastatina; ver Patente Norteamericana No. 5.177.080), sal de calcio de rosuvastatina (CRESTOR®; ver Patente KR No. 105431 ) y sal de calcio de pitavastatina (LIVARO®; ver Patente KR No. 101149). Tales inhibidores de reductasa HMG-CoA contienen 3-hidroxi lactonas o los correspondientes ácidos dihidroxi de anillo abierto y son referidos frecuentemente como "estatinas." Las estatinas fueron utilizadas típicamente para mantener los niveles de colesterol dentro de la escala normal. Las estatinas pueden inhibir a la reductasa HMG-CoA que regula la síntesis del colesterol, retardando la producción del mismo o pueden reducir el colesterol de lipoproteína de baja densidad del suero mediante la regulación ascendente de los receptores de lipoproteína de baja densidad en los receptores del hígado. Así, la función principal de las estatinas es disminuir el colesterol de lipoproteína de baja densidad. Se sabe que las estatinas reducen en un tercio el riesgo de enfermedad cardíaca coronaria pero sin embargo tienen efectos limitados sobre los triglicéridos y las lipoproteínas de alta densidad en el suero.
Los pacientes con hipercolesterolemia y dislipidemia mixta presentan altos niveles de lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos. Es ventajoso utilizar una combinación farmacéutica de ésteres de ácido graso omega-3 y estatinas debido a que es aplicable para tratar altos niveles tanto de lipoproteínas de baja densidad como de triglicéridos.
Por lo tanto, el desarrollo de una combinación farmacéutica de ésteres de ácido graso omega-3 y estatinas puede ser útil para el tratamiento de hiperlipidemia mediante el aumento de las lipoproteínas de alta densidad del suero, mientras se reduce los niveles de lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos. Por lo tanto, se ha realizado una gran investigación sobre la preparación combinada de ésteres de ácido graso omega-3. Por ejemplo, la Publicación de Patente Norteamericana No. 2007/0212411 describe preparaciones combinadas de OMACOR® realizando, en secuencia, el recubrimiento con barrera polimérica, recubrimiento del medicamento y recubrimiento final. Ejemplos de ingredientes farmacéuticos activos que pueden ser utilizados para los recubrimientos incluyen simvastatina, fenofibrato, pravastatina, propranolol, enalapril y prioglitazona.
Las Publicaciones de Patente Coreana Nos. 2007-0038553, 2007-0108945 y 2009-0086078 describen composiciones farmacéuticas obtenidas mediante la mezcla directa de ésteres de ácido graso omega-3 con estatinas pero sin embargo no se puede garantizar su estabilidad cuando se mezclan directamente. Del mismo modo, las Publicaciones de Patente Coreana Nos. 2007-0108945 y 2007- 0083715 se refieren a composiciones farmacéuticas que contienen estatinas o sus microcápsulas. Se prepara las composiciones en la forma de una cápsula blanda, mezcladas con aceites de ácido graso omega-3 que provocan una liberación demorada de estatina, de modo que el régimen de disolución de la estatina es mu-cho más lento que el de los medicamentos de estatina comercialmente disponibles.
Por lo general, no existe ninguna composición compleja disponible que contenga ésteres de ácido graso omega-3 e inhibidor de reductasa HMG-CoA que tenga el mismo régimen de disolución de la estatina como los medicamentos estatina comerciales. Por lo tanto, ha existido la necesidad de desarrollar una composición compleja que contenga ésteres de ácido graso omega-3 e inhibidores de reductasa HMG-CoA y que sea farmacéuticamente aceptable; que tenga el mismo régimen de disolución y eficacia en comparación con los medicamentos comerciales de estatina; y no presente un comportamiento de liberación demorada inclusive después de almacenamiento a largo plazo.
COMPENDIO DE LA INVENCION Por lo tanto, un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una composición de complejo oral que contiene ésteres de ácido graso omega-3 y rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que presenta un régimen mejorado de liberación de rosuvastatina y no muestra comportamiento de liberación demorada inclusive después de almacenamiento a largo plazo.
Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un método para preparar a la composición de complejo oral De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición de complejo oral, la cual contiene: (a) un núcleo de cápsula blanda que contiene ésteres de ácido graso omega-3; (b) una primera capa de recubrimiento que envuelve al núcleo de cápsula blanda y comprende un material de recubrimiento hidrofóbico; y (c) una segunda capa de recubrimiento depositada sobre la primera capa y la cual comprende (i) rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y (ii) alcohol polivinílico (PVA), copolímero de injerto alcohol polivinílico-poletileno glicol (PVA-PEG) o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con otro objetivo de la presente invención, se proporciona un método para preparar una composición de complejo oral, el cual comprende las etapas de: (1 ) preparar un núcleo de cápsula blanda que contiene ésteres de ácido graso omega-3; (2) formar una primera capa de recubrimiento que envuelve al núcleo de cápsula blanda y comprende un material de recubrimiento hidrofóbico; y (3) formar una segunda capa de recubrimiento sobre la primera capa y la cual comprende (i) rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y (ii) PVA, copolímero de injerto PVA-PEG o una mezcla de los mismos.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Esos y otros objetivos y características de la presente invención serán evidentes en la siguiente descripción de la misma, cuando se toma conjuntamente con los dibujos adjuntos, los cuales ilustran respectivamente: Fig. 1 : los tiempos de desintegración de las cápsulas obtenidas en los Ejemplos Comparativos 1 , 3 y Ejemplos 1 a 7; Fig. 2: los tiempos de desintegración dependiendo de la cantidad de etil celulosa contenida en las cápsulas obtenidas en el Ejemplo Comparativo 3 y Ejemplos 1 a 7; Fig. 3: los cambios en el contenido de agua de las cápsulas obtenidas en los Ejemplos Comparativos 1 , 3 y Ejemplos 1 a 7; y Fig. 4: los cambios en los regímenes de disolución de rosuvastatina en las cápsulas obtenidas en los Ejemplos Comparativos 2, 4, 5 y Ejemplos 8 a 12.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La composición de complejo oral de la invención se caracteriza por comprender: (a) un núcleo de cápsula blanda que contiene ésteres de ácido graso omega-3; (b) una primera capa de recubrimiento que envuelve al núcleo de cápsula blanda y comprende un material de recubrimiento hidrofóbico; y (c) una segunda capa de recubrimiento depositada sobre la primera capa, la cual contiene a los ingredientes de (i) rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y (ii) PVA, copolímero de injerto PVA-PEG o una mezcla de los mismos.
Se describe detalladamente a continuación a los componentes contenidos en la composición de complejo oral de la presente invención. (a) Núcleo de cápsula blanda El núcleo de cápsula blanda de la composición compleja de acuerdo con la presente invención contiene ésteres de ácido graso omega-3 como el primer ingrediente farmacéutico activo.
En una forma de la presente invención, los ésteres de ácido graso omega-3 pueden comprender ésteres etílicos de ácido eicosa pentaenoico y ácido docosahexaenoico en una cantidad de 80% en peso o más, preferiblemente por lo menos 40% en peso de éster etílico de ácido eicosa pentaenoico y por lo menos 34% en peso de éster etílico de ácido docosahexaenoico. Preferiblemente, los ésteres de ácido graso omega-3 pueden comprender éster etílico del ácido graso omega-3 en una cantidad de 90% en peso o más.
La cantidad de los ésteres de ácido graso omega-3 presentes en el núcleo de cápsula blanda puede ser 100 mg a 2.000 mg.
En una forma preferida de la presente invención, la cantidad de los ésteres de ácido graso omega-3 puede ser de 70% a 95% en peso, basado en el peso total del núcleo de cápsula blanda, pero sin limitarse a ella.
Del mismo modo, el núcleo de cápsula blanda puede ser preparado en una forma convencional para fabricar cápsulas blandas mediante el uso de materiales típicos para las mismas, por ejemplo, gelatinas. (b) Primera Capa de Recubrimiento En la composición de complejo oral de la presente invención, la primera capa de recubrimiento comprende un material de recubrimiento hidrofóbico que envuelve al núcleo de cápsula blanda para evitar que un cambio en el contenido de agua en el interior de dicho núcleo de cápsula blanda afecte el régimen de disolución de la segunda capa de recubrimiento que contiene rosuvastatina y aumente los materiales relacionados. Cuando la rosuvastatina está recubierta directamente sobre el núcleo de cápsula blanda que contiene éster de ácido graso omega-3, entonces, el contenido de agua de dicha cápsula puede afectar al contenido de rosuvastatina, reducir su régimen de disolución y aumentar sus materiales relacionados. Sin embargo, en la presente invención, se emplea a la primera capa de recubrimiento que contiene un material de recubrimiento hidrofóbico, entre el núcleo de cápsula blanda que contiene al éster de ácido graso omega-3 y a la capa de recubrimiento que contiene rosuvastatina, reduciendo el efecto del contenido de agua así como otros riesgos potenciales.
Ejemplos de material de recubrimiento hidrofóbico pueden incluir acetato de celulosa, acetato polivinílico, etil celulosa y copolímeros de ácido (met)acrílico o sea Eudragit®, preferiblemente etil celulosa. La cantidad del material de recubrimiento hidrofóbico utilizado, basada en la cantidad total de la primera capa de recubrimiento, puede ser 15% a 75% en peso, preferiblemente 16% a 75% en peso, más preferiblemente 16% a 72% en peso. Si la cantidad de material de recubrimiento hidrofóbico utilizado es inferior a 15% en peso, se hace mayor el cambio del contenido de agua, causando deterioro de la estabilidad bajo almacenamiento mediante la reducción del contenido de rosuvastatina y régimen de disolución, así como también aumentando los materiales relacionados.
La primera capa de recubrimiento puede comprender materiales convencionales de recubrimiento tales como hidroxipropil metil celulosa (HPMC) e hidroxipropil celulosa (HPC), las cuales se utilizan generalmente en el campo farmacéutico. Además, la primera capa de recubrimiento puede comprender además otros aditivos farmacéuticamente aceptables tales como desintegradores, diluyentes, estabilizadores, aglutinantes y modificadores de deslizamiento hasta el grado en que no afecten perjudicialmente el régimen de desintegración de la cápsula.
Se puede preparar la primera capa de recubrimiento disolviendo o dispersando al material de recubrimiento hidrofobico en agua, etanol o una mezcla de los mismos, preferiblemente en el solvente mezclado, para obtener una solución de recubrimiento y aplicando luego dicha solución sobre la superficie del núcleo de cápsula blanda.
La primera capa de recubrimiento puede ser aplicada sobre el núcleo de cápsula blanda en una cantidad de 2 partes en peso o más, preferiblemente 4 a 10 partes en peso, basado en 100 partes en peso del núcleo de cápsula blanda. (c) Segunda Capa de Recubrimiento En la composición de complejo oral de la presente invención, la segunda capa de recubrimiento comprende los ingredientes de: (i) rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como el segundo ingrediente farmacéutico activo y (ii) PVA, copoiimero de injerto PVA-PEG o una mezcla de los mismos, como un material de recubrimiento que permite la liberación rápida de rosuvastatina cuando se disuelve y evita también la liberación demorada de rosuvastatina una vez que ha sido almacenada.
Se puede preparar la segunda capa de recubrimiento disolviendo o dispersando a dichos ingredientes (i) y (ii) en agua, etanol o una mezcla de los mismos, preferiblemente en el solvente mezclado, para obtener una solución de recubrimiento, seguido por la aplicación de la misma sobre la superficie de la primera capa de recubrimiento.
La cantidad del ingrediente (i) empleado en la segunda capa de recubrimiento puede ser 1 mg a 50 mg y la cantidad del ingrediente (ii) empleado puede ser 25% a 85% en peso, preferiblemente 25% a 80% en peso, basado en la cantidad total de la segunda capa de recubrimiento.
La segunda capa de recubrimiento puede comprender además HP C, polivinilpirrolidona (PVP) o una mezcla de las mismas y puede comprender también otros aditivos farmacéuticamente aceptables tales como estabilizadores alcalinos, si es necesario.
La segunda capa de recubrimiento puede ser aplicada sobre la primera capa de recubrimiento en una cantidad de 3 a 30 partes en peso, preferiblemente 5 a 20 partes en peso, basado en 100 partes en peso del núcleo de cápsula blanda.
La presente invención proporciona también un método para preparar a la composición de complejo oral de la presente invención, el cual comprende las etapas de: (1) preparar un núcleo de cápsula blanda que contiene a los ésteres de ácido graso omega-3; (2) formar una primera capa de recubrimiento que envuelve al núcleo de cápsula blanda y comprende un material de recubrimiento hidrofóbico; y (3) formar una segunda capa de recubrimiento sobre la primera capa de recubrimiento, la cual contiene a los ingredientes (i) rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y (ii) PVA, copolímero de injerto PVA-PEG o una mezcla de los mismos.
Específicamente, el método para preparar la composición de complejo oral de la presente invención puede comprender las siguientes etapas: (1) preparar un núcleo de cápsula blanda que contiene ésteres de ácido graso omega-3, en una forma convencional para fabricar cápsulas blandas; (2) formar a la primera capa de recubrimiento que envuelve al núcleo de cápsula blanda, mediante la disolución de un material de recubrimiento hidrofóbico en un solvente apropiado para recubrimiento de barrera, por ejemplo, en una mezcla de etanol y agua; aplicar la solución de recubrimiento sobre el núcleo de cápsula blanda y secar luego a la solución y (3) formar una segunda capa de recubrimiento sobre la primera capa de recubrimiento mediante la disolución de los ingredientes (i) y (ii) con estabilizadores alcalinos y/u otros aditivos farmacéuticamente aceptables en un solvente apropiado, por ejemplo, en una mezcla de etanol y agua; aplicar la solución de recubrimiento sobre la superficie de la primera capa de recubrimiento y luego secar a la solución.
La composición compleja de la presente invención puede ser preparada en forma de cápsula y puede ser administrada por vía oral.
La composición de complejo oral de la presente invención puede un régimen de liberación de rosuvastatina o su sal farmacéuticamente aceptable, de 80% o más en amortiguador citrato 0.05M en 30 minutos, preferiblemente en 10 minutos; y sin liberación demorada después de almacenamiento durante 6 meses a 40oC bajo humedad relativa de 75%. Los resultados de prueba anteriores indican buen régimen de disolución y estabilidad bajo almacenamiento y, por lo tanto, es posible el uso en formas compuestas.
La composición de complejo oral de la presente invención contiene tanto ésteres de ácido graso omega-3 como rosuvastatina, como ingredientes farmacéuticos activos, los cuales pueden aumentar el nivel de lipoproteína de alta densidad en el suero, mientras reducen los niveles tanto de lipoproteína de baja densidad y triglicéridos. Así, puede ser utilizada para prevenir o tratar efectivamente hipertrigliceridemia, hipercolesteremia, enfermedades cardíacas de la arteria coronaria (CAHD), dislipidemia y niveles aumentados de colesterol de lipoproteína de baja densidad en el suero y se puede utilizar también para prevenir o tratar enfermedades cardiovasculares.
EJEMPLOS Se ofrece los siguientes Ejemplos para ilustrar las formas preferidas de la presente invención y no están destinados a limitar los alcances de la misma.
Preparación del núcleo de cápsula blanda Ejemplo Comparativo 1 : La cápsula blanda contiene al éster de ácido graso omega-3 Se preparó una cápsula blanda con 1.000 mg de aceites de éster de ácido graso omega-3, mediante el uso de un método convencional para la fabricación de dicha cápsula de gelatina blanda.
Ejemplo Comparativo 2: Cápsula blanda que contiene ésteres de ácido graso omega-3 y rosuvastatina Se preparó una cápsula blanda repitiendo los procedimientos del Ejemplo Comparativo 1 , excepto por el empleo de una mezcla homogénea de 1.000 mg de aceites de éster de ácido graso omega-3 y 10 mg de rosuvastatina.
Primer Recubrimiento Ejemplo Comparativo 3: Cápsula blanda de éster de ácido grado Omega-3 con recubrimiento de barrera convencional De acuerdo con los ingredientes descritos en la Tabla 1 , se agregó hidroxipropil metil celulosa (HPMC 2910, Shinetsu Co. Ltd., Japan), polietileno glicol (PEG 6000, Sanyo Chemical Industries, Ltd., Japan) y polivinilpirrolidona (PVP K-30, BASF SE, Germany) a una mezcla de etanol y agua y luego se mezcló para obtener una solución de recubrimiento.
Se aplicó la solución de recubrimiento sobre la superficie del núcleo de cápsula blanda preparado en el Ejemplo Comparado 1 mediante el uso de un aparato de recubrimiento (SFC-30, SEJONG Co., Ltd.), en el cual la temperatura del aire suministrado fue de 45oC y se ajustó la temperatura del producto hasta 30oC. Se secó al producto durante 30 minutos para extraer al solvente residual a fin de obtener una cápsula blanda con un recubrimiento de barrera.
Ejemplos 1 a 7: Cápsula blanda de éster de ácido graso omega- 3 con recubrimiento de barrera hidrofobica De acuerdo con los ingredientes descritos en la Tabla 1 , se preparó una cápsula blanda con una barrera hidrofobica, repitiendo los procedimientos del Ejemplo Comparado 3, excepto por la adición de etil celulosa (Dow Chemical Company, US) como un material de recubrimiento hidrofóbico.
La Tabla 1 ofrece un resumen de las composiciones de cápsula blanda y recubrimientos de barrera.
Tabla 1 SEGUNDO RECUBRIMIENTO Ejemplos Comparados 4 a 6: Cápsula blanda de éster de ácido graso Ome-ga-3 con recubrimiento de rosuvastatina Se agregó la sal de calcio de rosuvastatina, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC 2910, Shinetsu Co., Ltd., Japan), polietileno glicol (PEG 6000, Sanyo Chemical Industries, Ltd., Japan) y PVA (Kurary Co., Ltd., Japan) a una mezcla de etanol y agua, después de lo cual se mezcló para obtener una solución de recubrimiento.
Se aplicó la solución de recubrimiento sobre la superficie de las cápsulas blandas de éster del ácido graso omega-3 obtenidas en los Ejemplos Comparativos 1 , 3 y Ejemplo 5, respectivamente, mediante el uso de un aparato de recubrimiento (SFC-3, SEJONG Co., Ltd.), en el cual la temperatura del aire alimentado fue de 45oC y se ajustó la temperatura del producto hasta 30oC. Se secó a los productos durante 30 minutos para extraer al solvente residual a fin de obtener composiciones complejas.
Ejemplos 8 a 12: Cápsula blanda de éster del ácido graso Omega-3 con recubrimiento de rosuvastatina Se agregó rosuvastatina calcio, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC 2910, Shinetsu Co., Ltd., Japan) y polietileno glicol (PEG 6000, Sanyo Chemical Indus-tries, Ltd., Japan) a una mezcla de etanol y agua. Además, se agregó PVA (Kurary Co., Ltd., Japan) o copolímero de injerto PVA-PEG (Kollicoat IR, BASF SE, Ger-many) y se mezcló para obtener una solución de recubrimiento.
Se aplicó la solución de recubrimiento sobre la superficie de la cápsula blanda del éster del ácido graso omega-3, obtenida en el Ejemplo 5 mediante el uso de un aparato de recubrimiento (SFC-3, SEJONG Co., Ltd.), en el cual la temperatura del aire suministrado fue de 45oC y se ajustó la temperatura del producto hasta 30oC. Se secó a los productos durante 30 minutos para extraer al solvente residual a fin de obtener las composiciones complejas.
Se resume en la Tabla 2 a las composiciones de la segunda capa de recubrimiento.
Tabla 2 EVALUACION Prueba 1 : Prueba de desintegración de cápsulas blandas con recubrimiento de barrera Se realizó una prueba de desintegración sobre la cápsula blanda preparada en el Ejemplo Comparativo 1 , la cápsula blanda con el recubrimiento de barrera preparado en el Ejemplo Comparativo 3 y las cápsulas blandas con recubrimiento hidrofobico preparadas en los Ejemplos 1 a 7, de acuerdo con el método descrito en el método de prueba general de la Farmacopea Coreana. Se ilustran los resultados en las Figs. 1 y 2.
Tal como se ilustra en las Figs. 1 y 2, la cápsula blanda preparada en los Ejemplos Comparados 1 y 3 presentaron resultados satisfactorios en el tiempo de desintegración de menos de 20 minutos de acuerdo con las normas de la Farmacopea Coreada.
Se obtuvo también resultados satisfactorios con las cápsulas blandas preparadas en los Ejemplos 1 a 7. Sin embargo, la cápsula blanda preparada en el Ejemplo 7 mostró una demora en el tiempo de desintegración debido al excipiente hidrofobico agregado, o sea etil celulosa, en una cantidad superior a 75% en peso para prevenir un cambio en el contenido de agua.
Por lo tanto, se puede encontrar que la cantidad preferible del material de recubrimiento hidrofobico en la primera capa de recubrimiento es 75% en peso o menos, más preferiblemente 72% en peso o menos, basado en el peso de la primera capa de recubrimiento, para satisfacer las normas de la prueba de desintegración.
Prueba 2: Régimen de absorción de agua de cápsulas blandas con recubrimiento de barrera Se secó a las cápsulas preparadas en los Ejemplos Comparativos 1 y 3 y los Ejemplos 1 a 7, durante 6 días a 30% de humedad relativa, y se midió el contenido de agua del recubrimiento de cápsula de gelatina. Se observó el cambio en el contenido de agua mediante la medición de la pérdida de peso por secado, de acuerdo con el método descrito en el método de prueba general de la Farmacopea Coreana, en el cual se realizó la medición a 90 oC en un estado de equilibrio en el cual ya no cambia el peso de la muestra y, luego, se registró los resultados como los contenidos iniciales de agua.
Se probó también a las muestras con respecto al efecto de prevención de la penetración de agua, mediante la repetición del método de medición después de 24 horas de exposición a 25° C/60% de humedad relativa: se registró los resultados como el contenido final de agua y se presentan en la Figura 3.
Tal como se ¡lustra en la Fig. 3, las cápsulas blandas sin recubrimiento y con recubrimiento de barrera convencional, tal como se las preparó en el Ejemplo Comparado 1 y 3, respectivamente, presentaron un cambio relativamente grande en el contenido de agua, o sea 6% o más, en comparación con el contenido inicial de agua.
Sin embargo, las cápsulas blandas con recubrimiento hidrofóblco conteniendo etil celulosa, preparadas en los Ejemplos 1 a 7, dieron como resultado un leve cambio en el contenido de agua. En particular, las cápsulas blandas con recubrimiento hidrofóbico conteniendo etil celulosa en una cantidad de 16% o más, dieron como resultado solamente 3% de cambio o menos en el contenido de agua, lo cual demuestra que el empleo de etil celulosa mejora significativamente la estabilidad de la composición al reducir la absorción de agua en 50% o más, en comparación con recubrimientos que no contienen etil celulosa. Además, se puede encontrar que la cantidad preferible del material de recubrimiento hidrofóbico utilizado en la primera capa de recubrimiento es 15% a 75% en peso, más preferiblemente 16% a 75% en peso, más preferiblemente 16% a 72% en peso, basado en el peso de la primera capa de recubrimiento.
Prueba 3: Régimen de disolución de rosuvastatina Se realizó una prueba de disolución de rosuvastatina sobre Crestor® (As-traZeneca pie, UK) como un medicamento de control y las composiciones complejas preparadas en los Ejemplos Comparativos 2, 4 a 6 y los Ejemplos 8 a 12.
Se realizó la prueba, basada en el método de paleta de acuerdo con la Farmacopea Coreana, a 50 rpm mediante le uso del medio de disolución de 900 ml_ de amortiguador de ácido cítrico 0,05 M y se recogió a los medios después de 10 minutos y luego se midió los índices iniciales de disolución. Del mismo modo, se almacenó las muestras en botellas selladas de HDPE durante seis meses bajo condiciones de almacenamiento acelerado (40 oC/75% de humedad relativa) y se midió sus índices de disolución. Los resultados están contenidos en la Fig. 4.
Tal como se ilustra en la Fig. 4, la composición compleja preparada en el Ejemplo Comparado 2 presentó un deficiente índice de disolución de rosuvastatina con respecto a la medición inicial. Las composiciones complejas preparadas en los Ejemplos Comparados 4 y 5 tuvieron índices iniciales de disolución de 80% o más, pero se deterioran después de seis meses de almacenamiento acelerado. Del mismo modo, la composición compleja preparada en el Ejemplo Comparado 6, que no contenía PVA o copolímero de injerto PVA-PEG, tuvo un deficiente índice de disolución en comparación con las composiciones complejas de los Ejemplos 8 a 12.
Por otra parte, las composiciones complejas preparadas en los Ejemplos 8 a 12, en las cuales la primera capa de recubrimiento contiene material de recubrimiento hidrofóbico, o sea etil celulosa, en una cantidad de 16% a 72% en peso, y la segunda capa de recubrimiento contiene PVA o copolímero de injerto PVA-PEG con rosuvastatina, tuvieron índices iniciales de disolución de 80% o más. Del mismo modo, las composiciones complejas presentaron poca o ninguna liberación demorada inclusive después de 6 meses de almacenamiento acelerado, presentando índices de disolución farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, se puede observar en los resultados que la composición compleja de la presente invención tiene eficacia in vivo.
Si bien se ha descrito a la invención con respecto a las formas específicas anteriores, se reconocerá los expertos en el arte pueden realizar varias modificaciones y cambios en la invención, los cuales caen dentro de los alcances de la invención tal como se define en las reivindicaciones finales.

Claims (9)

REIVINDICACIONES.
1 . Una composición de complejo oral que comprende: (a) un núcleo de cápsula blanda que contiene ésteres de ácido graso omega-3; (b) una primera capa de recubrimiento que envuelve al núcleo de cápsula blanda y comprende material de recubrimiento hidrofóbico; y (c) una segunda capa de recubrimiento depositada sobre la primera capa de recubrimiento y la cual contiene: (i) rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y (ii) alcohol polivinílico, copolímero de injerto alcohol polivinílico-polietileno glicol o una mezcla de los mismos.
2. La composición de complejo oral, de acuerdo con la reivindicación 1 , en la cual los ésteres de ácido graso omega-3 comprenden ésteres etílicos de ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico en una cantidad de 80% en peso o más.
3. La composición compleja oral, de acuerdo con la reivindicación 1 , en la cual los ésteres de ácido graso omega-3 están presentes en una cantidad que varía desde 100 mg hasta 2.000 mg.
4. La composición compleja oral, de acuerdo con la reivindicación 1 , en la cual el material de recubrimiento hidrofóbico está seleccionado a partir del grupo que consiste de acetato de celulosa, acetato polivinílico, etíl celulosa, copolímeros de ácido (met) acrílico y una mezcla de los mismos.
5. La composición compleja oral, de acuerdo con la reivindicación 1 , en la cual el material de recubrimiento hidrofóbico está presente en una cantidad que varía desde 15% hasta 75% en peso basado en la cantidad total de la primera capa de recubrimiento.
6. La composición compleja oral, de acuerdo con la reivindicación 1 , en la cual rosuvastatina o su sal farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad que varía desde 1 mg hasta 50 mg.
7. La composición compleja oral, de acuerdo con la reivindicación 1 , en la cual el alcohol polivinílico, copolímero de injerto de alcohol polivinílico-polietileno está presente en una cantidad que varía desde 25% hasta 85% en peso basado en la cantidad total de la segunda capa de recubrimiento.
8. La composición compleja oral, de acuerdo con la reivindicación 1 , la cual un índice de liberación de rosuvastatina o su sal farmacéuticamente aceptable de 80% o más en amortiguador citrato 0,05 M en 10 minutos.
9. Un método para preparar a la composición de complejo oral de la reivindicación 1 , el cual comprende las etapas de: (1 ) preparar un núcleo de cápsula blanda que contiene ésteres de ácido graso omega-3; (2) formar una primera capa de recubrimiento que envuelve al núcleo de cápsula blanda y contiene un material de recubrimiento hidrofóbico; y (3) formar una segunda capa de recubrimiento sobre la primera capa de recubrimiento, la cual contiene: (i) rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y (ii) alcohol polivinílico, copolímero de injerto de alcohol polivinílico-polietileno glicol o una mezcla de los mismos. RESUMEN Una composición de complejo oral que contiene éster de ácido graso ome-ga-3 e inhibidor de la reductasa HMG-CoA puede aumentar en forma efectiva el nivel de lipoproteína de alta densidad y los niveles de triglicéridos, pudiendo ser utilizada para tratar hiperlipidemia, debido a su buen régimen de disolución del medicamento y estabilidad bajo almacenamiento, sin presentar comportamiento de liberación demorada inclusive después de 6 meses de almacenamiento acelerado.
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