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TWI525110B - 聚合物、及包含其之醫藥組合物 - Google Patents

聚合物、及包含其之醫藥組合物 Download PDF

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TWI525110B
TWI525110B TW103145163A TW103145163A TWI525110B TW I525110 B TWI525110 B TW I525110B TW 103145163 A TW103145163 A TW 103145163A TW 103145163 A TW103145163 A TW 103145163A TW I525110 B TWI525110 B TW I525110B
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repeating unit
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polymer
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modified polyvinyl
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TW103145163A
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陳瑞祥
陳毓華
蔡佳蓁
鄧澤民
施亭宇
王嘉淳
洪嘉蔚
許振霖
鄭慧玲
陳淑豐
黃泓叡
王淑玲
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財團法人工業技術研究院
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Priority to EP15202204.2A priority patent/EP3037458B1/en
Priority to US14/757,563 priority patent/US9737607B2/en
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Description

聚合物、及包含其之醫藥組合物
本發明是有關於一聚合物、及包含其之醫藥組合物。
由G.Amidon開發的生物藥物分類系統(BCS)依據藥物的溶解性和吸收性將口服藥物分成四類：I類-高穿透性，高溶解性；II類-高穿透性，低溶解性；III類-低穿透性，高溶解性；以及，IV類-低穿透性，低溶解性。BCS II類藥物由於其疏水性或親脂性，因此在水相環境中易發生聚集的傾向，使得其藥物製劑的開發受到侷限，然而，全球開發中藥品約有70%為BCS II類藥物。
為了使藥物達到預期的功效，需提高藥物溶解度、並使溶解的藥物分子維持在單分子形式。因此，使BCS II類藥物在人體內能充分溶解，溶離及吸收，提高藥物之生體可利用率，係為目前醫藥技術的重要課題。
根據本發明之實施例，本發明提供一種聚合物。該聚合物包含一第一重複單元、一第二重複單元、以及一第三重 複單元，其中該第一重複單元係；該第二重複單元係 ，其中R1係C1-6烷基；以及，該第三重複單元係為 ，其中X係 、或，以及Y係親水性高分子基團。
根據本發明另一實施例，本發明亦提供利用上述聚合物作為賦形劑的醫藥組合物。該醫藥組合物，包含：一生物活性成份；以及一賦形劑，其中該賦形劑包含上述聚合物。
第1圖係實施例1、2、3、及9所製備的改質聚乙烯醇(1)、(2)、(3)、及(9)與市售賦形劑Kollidon® VA64的崩散時間比較。
第2圖係實施例2、3、及9所製備的改質聚乙烯醇(2)、(3)、及(9)與HPMC-AS的助溶能力比較。
第3圖係實施例3-5、及8-12所製備的改質聚乙烯醇(3)-(5)、及(8)-(12)與HPMC-AS的助溶能力比較。
第4圖顯示不同濃度的改質聚乙烯醇(2)水溶液與細胞存活率的關係。
第5圖係實施例1、2、3、5、8、9、及12所製備的改質聚乙烯醇(1)、(2)、(3)、(5)、(8)、(9)、及(12)與市售賦形劑Kollidon® VA64的生物毒性比較。
本發明係揭露一種聚合物、及包含其之醫藥組合物。該聚合物係一種經改質之聚乙烯醇，其在聚乙烯醇之羥基以親水性高分子基團、及烷醯基進行改質。此外，根據本發明實施例，聚合物亦可為一種經改質之聚乙烯醇，其在聚乙烯醇之羥基以親水性高分子基團、烷醯基、以及疏水性基團進行改質。本發明所述之聚合物，由於具有助溶能力，可進一步作為賦形劑，改善BCS II類藥物在體內之溶離及吸收，因此可在不改變藥物形態下，提高藥物之生體可利用率(bio-availability、BA)。此聚合物結構在水相環境中會自發性形成微胞(micelle)結構，微胞核心部分聚集形成的疏水性核心，即可用以包覆難溶性藥物，結構中親水部分可使微胞穩定且均勻分散於水中，減少藥物聚集。此聚合物作為賦形劑，可解決目前大多數BCS II藥物難溶易聚集之瓶頸，以提升藥物之生體可用率。另一方面，除助溶功能外，本發明所述之聚合物亦可提供醫藥組合物如崩散、黏合等功能，可降低固體製劑中賦型劑之使用量，更可縮小藥物體積、降低對人體造成之不良藥物反應。
本發明所述之聚合物，可包含一第一重複單元、一第二重複單元、以及一第三重複單元，其中該第一重複單 元、該第二重複單元、以及該第三重複單元係以無規方式重 複。該第一重複單元可為；該第二重複單元可為，其中R1係C1-6烷基；以及，該第三重複單元可為 ，其中X係 、或，以及Y係親水性高分子基團。
根據本發明實施例，該親水性高分子基團可為聚乙二醇(polyethylene glycol、PEG)基團、甲基聚乙二醇(methyl polyethylene glycol、mPEG)基團、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone、PVP)基團、聚丙烯酸(polyacrylic acid、PAA)基團、或聚甲基丙烯酸(polymethacrylic acid、PMA)基團，且該親水性高分子基團的分子量可為約500至100,000，例如：約1,000至80,000、或約1,500至60,000。藉由調整該聚合物的親水性高分子基團之分子量，可調控聚合物之微型態以及其於水相環境中之穩定性。根據本發明實施例，該親水性高分子基團可為聚乙二醇(polyethylene glycol、PEG)基團、甲基聚乙二醇(methyl polyethylene glycol、mPEG)基團，其中該聚乙二 醇(polyethylene glycol、PEG)基團係以其羥基之去氫殘基與X基團鍵結。換言之，該第三重複單元可為 、或
根據本發明實施例，該親水性高分子基團之接枝率可為約0.1%至10%，例如約1%至8%。該聚合物之親水性高分子基團接枝率係為由第三重複單元的單量數佔該第一、第二、及第三重複單元的單量數總合之百分比計算出。若親水性高分子基團之接枝率過低則不易形成微胞，且聚合物性質較疏水，不易溶於水中，亦無法提升藥物助溶效果；若親水高分子基團之接枝率過高，則聚合物可負載之藥物量降低，無法達到顯著之藥物助溶與分散效果。
根據本發明實施例，該第二重複單元的R1官能基可為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊 基、或己基。舉例來說，該第二重複單元可為，而該聚合物具有一酯化度可為約10%至85%，其中該聚合物之酯化度係由該第二重複單元的單量數佔該第一、第二、及第三重複單元的單量數總合之百分比計算出。
根據本發明實施例，本發明所述之聚合物的分子量可約為5,000至500,000，例如：約8,000至400,000、或8000至300,000。藉由調整該聚合物的分子量，可依據不同藥物之脂溶性，提供不同程度之助溶效果。
根據本發明實施例，本發明所述之聚合物之該第一重複單元具有一重量百分比介於約5wt%-50wt%、該第二重複單元具有一重量百分比介於約10wt%-55wt%、以及該第三重複單元具有一重量百分比介於約25wt%-75wt%，其中該重量百 分比係以該第一重複單元、該第二重複單元、以及該第三重複單元之總重為基準。若第一重複單元及第三重複單元之重量百分比過低、或是第二重複單元的重量百分比過高，則聚合物較疏水，於水中溶解度降低，需使用有機溶劑幫助其均勻溶解，且不易於水中自組裝形成微胞，造成藥物包覆效果不佳；若第一重複單元及第三重複單元之重量百分比過高、或是第二重複單元的重量百分比過低，則聚合物親水性高，形成之微胞結構在水相環境中較不穩定，無法提供疏水性藥物穩定置放的儲存場所。此外，根據本發明其他實施例，本發明所述之聚合物之該第一重複單元具有一重量百分比介於約10wt%-45wt%、該第二重複單元具有一重量百分比介於約15wt%-50wt%、以及該第三重複單元具有一重量百分比介於約25wt%-70wt%。
根據本發明實施例，該聚合物可更包含：一第四 重複單元，其中該第四重複單元係，其中Z係為一疏水性基團。該第一重複單元、第二重複單元、第三重複單元、及該第四重複單元係以無規方式重複。該疏水性基團可為苯基(phenyl)、萘基(naphthalene)、或C4-C20烷基(例如：-C5H11、-C7H15、-C9H19、或-C11H23)。此外，根據本發明其他實施例，該疏水性基團可為聚酯基團，例如：聚己內酯(polycaprolactone)基團、聚乳酸(polylactic acid)基團、聚甘醇酸(polyglycolic acid)基團、或聚乳酸聚甘醇酸(poly(lactic-co-glycolic)acid)基團。其中，該聚酯基團的分子量可約為500至5,000。
根據本發明實施例，本發明所述之聚合物之該第一重複單元具有一重量百分比介於約5wt%-40wt%、該第二重複單元具有一重量百分比介於約10wt%-50wt%、該第三重複單元具有一重量百分比介於約25wt%-70wt%、以及該第四重複單元具有一重量百分比介於約5wt%-50wt%，其中該重量百分比係以該第一重複單元、該第二重複單元、該第三重複單元、以及該第四重複單元之總重為基準。根據本發明某些實施例，該疏水性基團之接枝率可為0.1%至10%，例如約1%至8%。該聚合物之疏水性高分子基團接枝率係為由第四重複單元的單量數佔該第一、第二、第三及第四重複單元的單量數總合之百分比計算出。若疏水性高分子基團之接枝率過低，則聚合物較疏水，於水中溶解度降低，需使用有機溶劑幫助其均勻溶解，且不易於水中自組裝形成微胞，造成藥物包覆效果不佳；若疏水性高分子基團之接枝率過高，則聚合物親水性高，形成之微胞結構在水相環境中較不穩定，無法提供疏水性藥物穩定置放的儲存場。本發明之聚合物親疏水性，可依據其包覆藥物之性質作調控，以利藥物助溶效果之呈現。
本發明所述之聚合物該酯化程度、親水性基團接枝、疏水性基團接枝，其合成無先後順序之別，本發明實施例以先酯化，後接枝親水基團，再依據需求調控疏水性基團接枝為例。
本發明亦提供一種醫藥組合物，可包含一生物活性成份，以及一賦形劑，其中該賦形劑包含上述之聚合物，且該生物活性成分與該賦形劑的重量比可約為10：1至1：20。根 據本發明實施例，由於本發明所述之該聚合物具有較佳之結合能力以及緩釋能力，因此該醫藥組合物可為錠劑、膠囊劑、散劑、片劑、粉劑、微囊劑、混懸劑、乳劑、或粒劑。此外，該生物活性成份可為奈米藥物型態、微脂粒型態、微胞型態、或是微粒型態。
根據本發明實施例，本發明所述之聚合物，由於具有助溶能力，做為賦形劑，可改善難溶藥物(例如BCS II類藥物)在體內之溶離及吸收，因此可在不改變藥物形態下，提高藥物之生體可利用率(bio-availability、BA)。因此，該生物活性成份係脂溶性藥物。此外，該生物活性成份係非固醇抗發炎藥物、精神科藥物、降血脂藥物、止吐藥物、或其組合。根據本發明其他實施例，該生物活性成份可為水楊酸(salicylic acid)衍生物、丙酸(propionic acid)衍生物、苯乙酸(phenylacetic acids)衍生物、吲哚酸(indoleacetic acids)衍生物、昔康(oxicams)衍生物、或吡唑啉酮(pyrazalones)衍生物，例如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、舒洛芬(suprofen)、氟洛芬(fluprofen)、芬布芬(fenbufen)、托麥汀鈉(tolmetin sodium)、佐美酸(zomepirac)、舒林酸(sulindac)、吲哚美辛(indomethacin)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamate)、二氟尼柳(diflunisal)、氟苯柳(flufenisal)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)、伊索昔康(isoxicam)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、溴苯拉敏(brompheniramine)、右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、右溴 苯拉敏(dexbrompheniramine)、曲普立定(triprolidine)、氯環嗪(chlorcyclizine)、苯海拉明(diphenhydramine)、多西拉敏(doxylamine)、曲吡那敏(tripelenamine)、環丙利多(cyproheptatine)、溴苯海拉明(bromodiphenhydramin)、苯茚胺(phenindamine)、吡拉明(pyrilamine)、阿紮他定(azatadine)、阿伐斯汀(acrivastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(azelastine)、西替利嗪(cetirizine)、依巴斯汀(ebastine)、非索非那定(fexofenadine)、酮替芬(ketotifen)、卡比沙明(carbinoxamine)、地氯雷他定(desloratadine)、氯雷他定(loratadine)、苯拉敏(pheniramine)、松齊拉敏(thonzylamine)、咪唑斯汀(mizolastine)、特非那定(terfenadine)、氯苯達諾(chlophendianol)、卡拉美芬(caramiphen)、右美沙芬(dextromethorphan)、可待因(codeine)、氫可酮(hydrocodone)、偽麻黃鹼(pseudoephedrine)、麻黃鹼(ephedrine)、脫羥腎上腺素(phenylephrine)、愈創木酚甘油醚(guaifenesin)、愈創木酚磺酸鉀(guaiacotsulfonate)、塞來考昔(Celecoxib)、羅非考昔(Rofecoxib)、伐地考昔(Valdecoxib)、對乙醯氨基酚(acetaminophen)、非納西汀(phenacetin)、阿斯匹靈(acteylsalicylic acid)、阿立哌唑(aripiprazole)、非諾貝特(fenofibrate)、阿瑞吡坦(aprepitant)、奈韋拉平(nevirapine)、格列本脲(glyburide)、索拉非尼(sorafenib)、維羅非尼(vemurafenib)、及特拉匹韋(telaprevir)、或其組合。
為了讓本發明之上述和其他目的、特徵、和優點能更明顯易懂，下文特舉數實施例，來說明本發明所述之聚合物、及包含其之組合物。
不同酯化度之聚醋酸乙烯酯的製備 製備例1：
首先，將酯化度20%之聚醋酸乙烯酯(polyvinyl acetate、PVAc、分子量約為10,000-12,000)(1當量)置於一反應瓶內，並在60℃下真空乾燥24小時。接著，將該聚醋酸乙烯酯溶於二甲基乙醯胺(dimethylacetamide、DMAc)中，並升溫至80℃攪拌2小時。接著，將反應瓶降至室溫，並加入4-二甲氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine、DMAP)(0.01當量)。攪拌10分鐘後，將反應瓶移置於室溫水浴，並緩慢加入醋酸酐(acetic anhydride))(0.2當量)。將該醋酸酐完全加入反應瓶後，在室溫下加入三乙胺(triethylamine)(0.22當量)，並在40℃下反應16小時。接著，待降溫至室溫，加入大量乙醚(ether)於反應瓶中，攪拌1小時，靜置並待產物析出。重複上述步驟二次，可得白色析出物，並對該析出物進行真空乾燥得到白色固體(聚醋酸乙烯酯)。接著，量測聚醋酸乙烯酯的核磁共振(NMR)光譜，判斷所得之聚醋酸乙烯酯的酯化度(由CH3之H訊號(δ=2.0-1.8)之面積積分與CH2(δ=1.2-1.8)之H訊號面積積分進行計算所得)，結果如表1所示。
製備例2：
如製備例1所述的方式進行，除了將4-二甲氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine、DMAP)由0.01當量改為0.02當 量、將醋酸酐(acetic anhydride)由0.2當量改為0.4當量、以及將三乙胺(triethylamine)由0.22當量改為0.44當量。接著，計算所得之聚醋酸乙烯酯的酯化度，結果如表1所示。
製備例3：
如製備例1所述的方式進行，除了將4-二甲氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine、DMAP)由0.01當量改為0.03當量、將醋酸酐(acetic anhydride)由0.2當量改為0.6當量、以及將三乙胺(triethylamine)由0.22當量改為0.66當量。接著，計算所得之聚醋酸乙烯酯的酯化度，結果如表1所示。
甲氧基聚乙二醇預聚合物 製備例4：
將19.0g甲氧基聚乙二醇(methoxy poly(ethylene glycol)、分子量1900)加入於一反應瓶中，並在100℃真空烘箱下放置24小時以進行除水。降至室溫後，在氮氣下加入47.9mL 二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide、DMSO)並加熱至60-70℃使甲氧基聚乙二醇完全溶解。降至室溫後，加入1.5g二異氰酸酯(hexamethylene diisocyanate、HDI)於反應瓶中，並加熱至90℃進行反應，整體反應不使用觸媒。接著，以凝膠透滲層析儀偵測產物相對分子量，可得知在90℃下反應4小時後，即可得到活性甲氧基聚乙二醇預聚物(1)(結構為(n>1)，GPC偵測分子量為1700-2200)，上述反應可以下式表示：
製備例5：
如製備例4所述的方式進行，除了將分子量1900之甲氧基聚乙二醇(19.0g)改為分子量2000之甲氧基聚乙二醇(20g)，得到活性甲氧基聚乙二醇預聚物(2)。
製備例6：
如製備例4所述的方式進行，除了將分子量1900之甲氧基聚乙二醇(19.0g)改為分子量5000之甲氧基聚乙二醇(25g)，得到活性甲氧基聚乙二醇預聚物(3)。
製備例7：
將25.0g甲氧基聚乙二醇(methoxy poly(ethylene glycol)、分子量2000)加入於一反應瓶中，並在100℃真空烘箱下放置24小時以進行除水。降至室溫後，在氮氣下加入53mL二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide、DMSO)並加熱至60-70℃使甲氧基聚乙二醇完全溶解。降至室溫後，加入2.8g二苯基甲烷二異氰酸酯(methylene diphenyl diisocyanate、MDI)於反應瓶中，並加熱至50℃進行反應，整體反應不使用觸媒。接著，以凝膠透滲層析儀偵測產物相對分子量，可得知在50℃下反應1小時後，即可得到活性甲氧基聚乙二醇預聚物(4)(結構為(n>1)，GPC偵測分子量為1700-2200)。上述反應可以下式表示：
製備例8：
將190g甲氧基聚乙二醇(methoxy poly(ethylene glycol)、分子量2000)加入於一反應瓶中，並在100℃真空烘箱下放置24小時以進行除水。降至室溫後，在氮氣下加入490mL二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide、DMSO)並加熱至60-70℃使甲氧基聚乙二醇完全溶解。降至室溫後，加入20g二苯基甲烷二異氰酸酯(isophorone diisocyanate、IPDI)於反應瓶中，並在80℃下進行反應，整體反應不使用觸媒。接著，以凝膠透滲層析儀偵測產物相對分子量，可得知在80℃下反應4小時後，即可得到活性甲氧基聚乙二醇預聚物(5)(結構為 (n>1)，GPC偵測分子量為1700-2200)。上述反應可以下式表示：
改質聚乙烯醇之製備 實施例1
將甲氧基聚乙二醇預聚物(1)(由製備例4所述方式製備而得，所使用的甲氧基聚乙二醇(methoxy poly(ethylene glycol)、分子量1900)及二異氰酸酯(hexamethylene diisocyanate、HDI)之用量如表2所示)、15.8g酯化度20%之聚醋酸乙烯酯(polyvinyl acetate、PVAc、分子量約為10,000-12,000)、以及170mL二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide、DMSO)加入於一反應瓶中。待均勻混合後，將反應瓶加熱至90℃。反應16小時後，將反應瓶降溫至室溫，並加入大量乙醚(ether)於反應瓶中，攪拌1小時，靜置並待產物沉澱析出。接著，將沉澱物後置於真空烘箱中以80℃烘烤以除去溶劑。接著，將所得產物再以二氯甲烷(dichloromethane)進行萃取，得 到改質聚乙烯醇(1)，其具有重複單元、重複單 元B、以及重複單元 C(n>1，且基團 的分子量約為1900)，且重複單元A、B、及C以無規方式重複。
實施例2
如實施例1所述的方式進行，除了將用來製備甲氧基聚乙二醇預聚物(1)的甲氧基聚乙二醇(methoxy poly(ethylene glycol)、分子量1900)及二異氰酸酯(hexamethylene diisocyanate、HDI)之用量依表2調整，並將酯化度20%之聚醋酸乙烯酯(polyvinyl acetate、PVAc)的用量由15.8g增加至86.2g、以及二甲基亞碸的量由170mL增加至 713mL，得到改質聚乙烯醇(2)，其具有重複單元A、重 複單元B、以及重複單元 C(n>1，且基團的分子量約為1900)，且重複單元A、B、及C以無規方式重複。
實施例3
如實施例1所述的方式進行，除了將用來製備甲氧基聚乙二醇預聚物(1)的甲氧基聚乙二醇(methoxy poly(ethylene glycol)、分子量1900)及二異氰酸酯(hexamethylene diisocyanate、HDI)之用量依表2調整，並將酯化度20%之聚醋酸乙烯酯(polyvinyl acetate、PVAc)的用量由15.8g增加至137.9g、以及二甲基亞碸的量由170mL增加至 716mL，得到改質聚乙烯醇(3)，其具有重複單元A、重 複單元B、以及重複單元 C(n>1，且基團 的分子量約為1900)，且重複單元A、B、及C以無規方式重複。
實施例4
如實施例1所述的方式進行，除了將用來製備甲氧基聚乙二醇預聚物(1)的甲氧基聚乙二醇(methoxy poly(ethylene glycol)、分子量1900)及二異氰酸酯(hexamethylene diisocyanate、HDI)之用量依表2調整，並將酯化度20%之聚醋酸乙烯酯(polyvinyl acetate、PVAc)的用量由15.8g增加至46g、以及二甲基亞碸的量由170mL增加至 611mL，得到改質聚乙烯醇(4)，其具有重複單元A、重 複單元B、以及重複單元 C(n>1，且基團 的分子量約為1900)，且重複單元A、B、及C以無規方式重複。
實施例5
如實施例1所述的方式進行，除了將用來製備甲氧基聚乙二醇預聚物(1)的甲氧基聚乙二醇(methoxy poly(ethylene glycol)、分子量1900)及二異氰酸酯(hexamethylene diisocyanate、HDI)之用量依表2調整，並將酯化度20%之聚醋酸乙烯酯(polyvinyl acetate、PVAc)的用量由15.8g增加至124.1g、以及將170mL二甲基亞碸改為847mL二甲基乙醯氨(dimethylacetamide、DMAC)，得到改質聚乙烯醇(5)， 其具有重複單元A、重複單元B、以及重複 單元C(n>1，且基團 的分子量約為1900)，且重複單元A、B、及C以無規方式重複。
實施例6
如實施例1所述的方式進行，除了將用來製備甲氧基聚乙二醇預聚物(1)的甲氧基聚乙二醇(methoxy poly(ethylene glycol)、分子量1900)及二異氰酸酯(hexamethylene diisocyanate、HDI)之用量依表2調整，並將酯化度20%之聚醋酸乙烯酯(polyvinyl acetate、PVAc)的用量由15.8g增加至137.9g、以及將170mL二甲基亞碸改為716mL二甲基乙醯氨(dimethylacetamide、DMAC)，得到改質聚乙烯醇(6)， 其具有重複單元A、重複單元B、以及重複 單元C(n>1，且基團 的分子量約為1900)，且重複單元A、B、及C以無規方式重複。
實施例7
將甲氧基聚乙二醇預聚物(2)(由製備例5所述方式製備而得，所使用的甲氧基聚乙二醇(methoxy poly(ethylene glycol)、分子量2000)及二異氰酸酯(hexamethylene diisocyanate、HDI)之用量如表2所示)、86.2g酯化度20%之聚醋酸乙烯酯(polyvinyl acetate、PVAc、分子量約為 10,000-12,000)、以及740mL二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide、DMSO)加入於一反應瓶中。待均勻混合後，將反應瓶加熱至90℃。反應16小時後，將反應瓶降溫至室溫，並加入大量乙醚(ether)於反應瓶中，攪拌1小時，靜置並待產物沉澱析出。接著，將沉澱物後置於真空烘箱中以80℃烘烤以除去溶劑。接著，將所得產物再以二氯甲烷(dichloromethane)進行萃取，得 到改質聚乙烯醇(7)，其具有重複單元A、重複單元 B、以及重複單元 C(n>1，且基團 的分子量約為2000)，且重複單元A、B、及C以無規方式重複。
實施例8
將甲氧基聚乙二醇預聚物(3)(由製備例6所述方式製備而得，所使用的甲氧基聚乙二醇(methoxy poly(ethylene glycol)、分子量5000)及二異氰酸酯(hexamethylene diisocyanate、HDI)之用量如表2所示)、78.6g酯化度20%之聚醋酸乙烯酯(polyvinyl acetate、PVAc、分子量約為10,000-12,000)、以及485mL二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide、 DMSO)加入於一反應瓶中。待均勻混合後，將反應瓶加熱至90℃。反應16小時後，將反應瓶降溫至室溫，並加入大量乙醚(ether)於反應瓶中，攪拌1小時，靜置並待產物沉澱析出。接著，將沉澱物後置於真空烘箱中以80℃烘烤以除去溶劑。接著，將所得產物再以二氯甲烷(dichloromethane)進行萃取，得 到改質聚乙烯醇(8)，其具有重複單元A、重複單元 B、以及重複單元 C(n>1，且基團 的分子量約為5000)，且重複單元A、B、及C以無規方式重複。
接著，量測實施例1-8所製備的改質聚乙烯醇(1)-(8)的核磁共振(NMR)光譜，判斷甲氧基聚乙二醇的接枝率(即重複單元C與所有重複單元(重複單元A、B、及C)的當量比。而重複單元A、B、及C的單量可由核磁共振(NMR)光譜之氫訊號面積積分換算而得：δ=1.2-1.8為重複單元A、B、及C其CH2之H訊號；δ=1.8-2.0為重複單元B其CH3之H訊號；δ=3.23為重複單元C其CH3之H訊號；δ=3.55-4.1為重複單元A其CH之H訊號；以及，δ=4.2-5.2為重複單元A其OH之H訊號、以及重複 單元B其CH之H訊號)，並計算重複單元A、B、及C的重量百分比，結果如表3所示。重複單元A、B及C重量百分比計算方式由NMR光譜積分面積所量測之接枝率做推算。由NMR重複單元C其CH3之H訊號積分數，可計算改質聚乙烯醇之接枝率，並進一步推算改質聚乙烯醇(1)-(8)之分子量，則可計算重複單元A、B及C重量百分比。
實施例9
將改質聚乙烯醇(1)進一步酯化，酯化反應步驟如下：取60g改質聚乙烯醇(1)(由實施例1所製備)加入一反應瓶中，並加入470mL二甲基乙醯氨(dimethylacetamide、DMAC)作為溶劑。接著，加熱反應瓶至80℃攪拌2小時，使改質聚乙烯醇(1)均勻溶解於二甲基乙醯氨中。接著，將反應瓶降至30-35℃，並加入0.51g 4-二甲氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine、DMAP)。攪拌10分鐘後，將反應瓶移置於室溫水浴，並緩慢加入7.9mL醋酸酐(acetic anhydride))。將該醋酸酐完全加入反應瓶後，在室溫下加入12.8mL三乙胺(triethylamine)，並在40℃下反應16小時。接著，將反應瓶降溫至室溫，並加入大量乙醚(ether)於反應瓶中，攪拌1小時，靜置並待產物沉澱析出。接著，將沉澱物後置於真空烘箱中以80℃烘烤以除去溶劑。接著，進行透析純化，得到改質聚乙烯醇(9)，其具有重複單元 A、重複單元B、以及重複單元 C(n>1，且基團的分子量約為1900)，且重複單元A、B、及C以無規方式重複。上述酯化反應之反應物用量如表4所示。
實施例10
將改質聚乙烯醇(2)進一步酯化，酯化反應步驟如下：取60g改質聚乙烯醇(2)加入一反應瓶中，並加入741mL二甲基乙醯氨(dimethylacetamide、DMAc)作為溶劑。接著，加熱反應瓶至80℃攪拌2小時，使改質聚乙烯醇(2)均勻溶解於二甲基乙醯氨中。接著，將反應瓶降至30-35℃，並加入1.3g4-二甲氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine、DMAP)。攪拌10分鐘後，將反應瓶移置於室溫水浴，並緩慢加入20mL醋酸酐(acetic anhydride))。將該醋酸酐完全加入反應瓶後，在室溫下加入32.5mL三乙胺(triethylamine)，並在40℃下反應16小時。接著，將反應瓶降溫至室溫，並加入大量乙醚(ether)於反應瓶中，攪拌1小時，靜置並待產物沉澱析出。接著，將沉澱物後置於真空烘箱中以80℃烘烤以除去溶劑。接著，進行透析純化，得到 改質聚乙烯醇(10)，其具有重複單元A、重複單元 B、以及重複單元 C(n>1，且基團 的分子量約為1900)，且重複單元A、B、及C以無規方式重複。上述酯化反應之反應物用量如表4所示。
實施例11
將改質聚乙烯醇(2)進一步酯化，酯化反應步驟如下：取60g改質聚乙烯醇(2)加入一反應瓶中，並加入912mL二甲基乙醯氨(dimethylacetamide、DMAC)作為溶劑。接著，加熱反應瓶至80℃攪拌2小時，使改質聚乙烯醇(2)均勻溶解於二甲基乙醯氨中。接著，將反應瓶降至30-35℃，並加入1.94g 4-二甲氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine、DMAP)。攪拌10分鐘後，將反應瓶移置於室溫水浴，並緩慢加入30mL醋酸酐(acetic anhydride))。將該醋酸酐完全加入反應瓶後，在室溫下加入48.7mL三乙胺(triethylamine)，並在40℃下反應16小時。接著，將反應瓶降溫至室溫，並加入大量乙醚(ether)於反應瓶中，攪拌1小時，靜置並待產物沉澱析出。接著，將沉澱物後置於真空烘箱中以80℃烘烤以除去溶劑。接著，進行透析純化，得到 改質聚乙烯醇(11)，其具有重複單元A、重複單元 B、以及重複單元 C(n>1，且基團 的分子量約為1900)，且重複單元A、B、及C以無規方式重複。上述酯化反應之反應物用量如表4所示。
接著，量測改質聚乙烯醇的核磁共振(NMR)光譜，判斷所得之改質聚乙烯醇的的酯化度(即重複單元B與所有重複單元(重複單元A、B、及C)的當量比。可由重複單元A、B、C的CH2之H訊號(δ=1.2-1.8)面積積分、重複單元B的CH3之H訊號(δ=2.0-1.8)面積積分、以及重複單元C的CH3之H訊號(δ=3.2)面積積分進行計算所得)，並計算重複單元A、B、及C的重量百分比，結果如表5所示。由NMR重複單元C其CH3(δ=3.2)之H訊號 積分數，可計算改質聚乙烯醇之親水基團接枝率，重複單元B其CH3(δ=1.8-2.0)之H訊號積分數，可計算改質聚乙烯醇之酯化度，並進一步推算改質聚乙烯醇(9)-(11)之分子量，則可計算重複單元A、B及C重量百分比。
實施例12
將改質聚乙烯醇(3)進一步導入疏水基團，反應步驟如下：取50g改質聚乙烯醇(3)(由實施例3所製備)加入一反應瓶中，並加入256mL二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide、DMSO)作為溶劑。接著，加熱反應瓶至100℃攪拌2小時，使改質聚乙烯醇(3)均勻溶解於二甲基亞碸中。接著，將反應瓶降至室溫，並加入6.2mL異氰酸苯酯(phenyl isocyanate)。攪拌均勻後，將反應瓶加熱至90℃下反應22小時。使用乙醚進行沉澱純化，接 著進行透析純化，得到改質聚乙烯醇(12)，其具有重複單元 A、重複單元B、重複單元 C(n>1，且基團的分子量約為1900)、以及重複單元 D，且重複單元A、B、C及D以無規方式重複。上述反應之反應物用量如表6所示。
實施例13
將改質聚乙烯醇(3)進一步導入疏水基團，反應步驟如下：取50g改質聚乙烯醇(3)(由實施例3所製備)加入一反應瓶中，並加入257mL二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide、DMSO)作為溶劑。接著，加熱反應瓶至100℃攪拌2小時，使改質聚乙烯醇(3)均勻溶解於二甲基亞碸中。接著，將反應瓶降至室溫，並加入8.2mL異氰酸萘酯(naphthyl isocyanate)。攪拌均勻後，將反應瓶加熱至90℃下反應22小時。使用乙醚沉澱純化，接著進行透析純化，得到改質聚乙烯醇(13)，其具有重複單元 A、重複單元B、重複單元 C(n>1，且基團 的分子量約為1900)、以及重複單元D ，且重複單元A、B、C及D以無規方式重複。上述反應之反應物用量如表6所示。
接著，量測實施例12-13所製備的改質聚乙烯醇(12)及(13)的核磁共振(NMR)光譜，判斷疏水基團(N-苯基氨基甲酸脂基、或N-萘基氨基甲酸脂基)的接枝率(即重複單元D與所有 重複單元(重複單元A、B、C、及D)的當量比。而重複單元A、B、C、及D的單量可由核磁共振(NMR)光譜之氫訊號面積積分換算而得：δ=1.2-1.8為重複單元A、B、C、及D其CH2之H訊號；δ=1.8-2.0為重複單元B其CH3之H訊號；δ=3.23為重複單元C其CH3之H訊號；δ=3.55-4.1為重複單元A其CH之H訊號；δ=4.2-5.2為重複單元A其OH之H訊號、以及重複單元B其CH之H訊號；以及δ=7.0-8.5為重複單元D其芳香環的H訊號)，並計算重複單元A、B、C、及D的重量百分比，結果如表7所示。重複單元A、B、C及D重量百分比計算方式由NMR光譜積分面積所量測之接枝率做推算。由NMR重複單元C其CH3(δ=3.23)之H訊號積分數，可計算改質聚乙烯醇之親水基團接枝率，重複單元B其CH3(δ=1.8-2.0)之H訊號積分數，可計算改質聚乙烯醇之酯化度，重複單元D其芳香環(δ=7.0-8.0)之H訊號積分數，可計算改質聚乙烯醇之疏水基團接枝率，並進一步推算改質聚乙烯醇(12)-(13)之分子量，則可計算重複單元A、B及C重量百分比。
表7
實施例14
將甲氧基聚乙二醇預聚物(4)(由製備例7所述方式製備而得，使用200.0g甲氧基聚乙二醇(methoxy poly(ethylene glycol)、分子量1900)及23.7g二苯基甲烷二異氰酸酯(methylene diphenyl diisocyanate、MDI)、68.9g酯化度20%之聚醋酸乙烯酯(polyvinyl acetate、PVAc、分子量約為10,000-12,000)、以及620mL二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide、DMSO)加入於一反應瓶中。待均勻混合後，將反應瓶加熱至60℃。反應16小時後，將反應瓶降溫至室溫，並加入大量乙醚(ether)於反應瓶中，攪拌1小時，靜置並待產物沉澱析出。接著，將沉澱物後置於真空烘箱中以80℃烘烤以除去溶劑。接著，將所得產物再以超過濾系統進行純化，得到改質聚乙烯醇 (14)，其具有重複單元A、重複單元B、以及重複單元 C(n>1，且基 團的分子量約為1900)，且重複單元A、B、及C以無規方式重複。
接著，量測改質聚乙烯醇的核磁共振(NMR)光譜，判斷所得之改質聚乙烯醇(14)的的酯化度(即重複單元B與所有重複單元(重複單元A、B、及C)的當量比。可由重複單元A、B、C的CH2之H訊號(δ=1.2-1.8)面積積分、重複單元B的CH3之H訊號(δ=2.0-1.8)面積積分、以及重複單元C的CH3之H訊號(δ=3.2)面積積分進行計算所得)，並計算重複單元A、B、及C的重量百分比，結果如表8所示。由NMR重複單元C其CH3(δ=3.2)之H訊號積分數，可計算改質聚乙烯醇之親水基團接枝率，重複單元B其CH3(δ=1.8-2.0)之H訊號積分數，可計算改質聚乙烯醇之酯化度，並進一步推算改質聚乙烯醇之分子量，則可計算重複單元A、B及C重量百分比。
臨界微胞濃度分析 實施例15
對本發明實施例所製備的改質聚乙烯醇進行臨界微胞濃度分析，分析步驟如下：首先，以丙酮(acetone)溶解芘(pyrene)固體，配置濃度為1.8×10-4M的含芘丙酮溶液。將實施例2-3、9-11所製備的改質聚乙烯醇(2)-(3)、及(9)-(11)分別加入去離子水中，配置成含改質聚乙烯醇的水溶液(濃度為2mg/mL)。接著，將上述含改質聚乙烯醇的水溶液以50%稀釋方式將前述樣品依序稀釋至6×10-5mg/ml等15種濃度的5mL水溶液。接著，分別加入15μl上述含芘丙酮溶液，混合均勻後，避光靜置16小時，真空抽除丙酮。接下來使用螢光光譜儀，以波長設定339nm，掃描放光波長於360-500nm的光譜資訊，紀錄最大螢光吸收強度波長。接著，將濃度log值對最大螢光吸收強度值作圖，找出螢光光譜吸收強度變異起始點為臨界微胞濃度(critical micelle concentration、CMC)，結果如表9所示。
由表9可知，本發明所述之改質聚乙烯醇聚合物，皆可形成微胞，其疏水端形成之核心部分可提供疏水性藥物穩定置放的場所。
溶解度分析 實施例16
對本發明實施例所製備的改質聚乙烯醇在不同溶劑下進行溶解度的分析，分析步驟如下：首先，將實施例1-3、5、7-8、及10-13所製備的改質聚乙烯醇(1)-(3)、(5)、(7)-(8)、及(10)-(13)分別加入去離子水(DIW)、乙醇(EtOH)、二氯甲烷(dichloromethane、DCM)、及二甲基亞碸(DMSO)中，配置成濃度為10wt%的溶液。觀察改質聚乙烯醇在溶液中的溶解狀況，結果如表10所示。
由表10可知，本發明所述之改質聚乙烯醇聚合物，皆可溶於水中，此有助於藥物釋放。當酯化度提高時，可增加於乙醇與二氯甲烷之溶解度。當修飾上疏水基團，於水中的溶解度下降。
實施例17
將實施例5所製備的改質聚乙烯醇(5)、市售聚乙烯醇共聚物(商品編號為kollicoat IR、由BASF製造販售)、及酯化度20%之聚醋酸乙烯酯(polyvinyl acetate、PVAc、分子量約為10,000-12,000)，分別在室溫下加入去離子水，觀察其溶解情形。本發明所述改質聚乙烯醇(5)完全溶解於水中，呈一澄清液液；市售聚乙烯醇共聚物(kollicoat IR)，仍有少量固體未溶解；而酯化度20%之聚醋酸乙烯酯溶解度最差，仍有部份固體未溶解。溶解速度與溶解度結果如表11所示。
由表11可知，改質聚乙烯醇(5)較市售聚乙烯醇共聚物及酯化度20%之聚醋酸乙烯酯之溶解速率快，可預期材料在人體腸胃道之水相環境中，崩散速率較快，藥物之作用起始時間較快。而改質聚乙烯醇(5)較市售聚乙烯醇共聚物及酯化度20%之聚醋酸乙烯酯之飽和濃度高，顯示其親水性質較佳。即便使用較多之改質聚乙烯醇(5)作為賦形劑，仍可均勻溶解於腸胃道之水相環境中，有助於藥物之分散。
熱性質分析 實施例18
利用差示掃描量熱儀(differential scanning calorimeter、DSC)、以及熱重量分析儀(thermogravimetric analyzer、TGA)量測實施例所製備的改質聚乙烯醇(2)、(9)、(10)及(11)之5%熱失重(5% weight loss)溫度、以及熱裂解溫度(thermal degradation temperature、Td)，結果如表12所示。
由表12可知，本發明所述之改質聚乙烯醇聚合物，熱裂解溫度高，熔點亦高於室溫，顯示於室溫(25℃)時材料熱穩定性高。
結合能力評估 實施例19
將實施例1-3、及9所製備的改質聚乙烯醇(1)、-(3)、及(9)、以及市售賦形劑Kollidon® VA64(由BASF製造販售)分別與不良水溶解度之活性醫藥成分(API、在此實施例為非諾貝特(fenofibrate))混合，並以造粒法形成錠劑(改質聚乙烯醇為4wt%)。接著，將上述錠劑同時置入崩散測定儀(disintegration tester)中進行崩散度測試，藉由崩散時間評估改質聚乙烯醇作為賦形劑之結合能力，結果請參照第1圖。以Kollidon® VA64的崩散時間(disintegration time)作為指標，其崩散時間約13.8分鐘，而本發明所述之改質聚乙烯醇聚合物相較於Kollidon® VA64來說其崩散時間確實延長(約1.5倍-5倍)。此表示本申請案顯示所述之改質聚乙烯醇作為賦形劑時具有高的結合能力，且以改質聚乙烯醇(2)最佳。
直接助溶能力評估 實施例20
將實施例2、3-5、8、及9-12所製備的改質聚乙烯醇(2)、(3)-(5)、及(8)-(12)、市售賦形劑Kollidon® VA64(由BASF製造販售)、及乙醯基琥珀酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate、HPMC-AS)分別與活性醫藥成分(API)(分別為非諾貝特(fenofibrate)、阿瑞吡坦(aprepitant)、奈韋拉平(nevirapine)、格列本脲(glyburide)、索拉非尼(sorafenib)、維羅非尼(vemurafenib)、及特拉匹韋(telaprevir))混合並溶於水中(活性醫藥成分與賦形劑的比例為1：10)，置於25℃下之恆溫水槽內進行超音波震盪，使活性醫藥成分及賦形劑於溶劑中溶解，形成平衡狀態。接著，取出一定量之溶液以含量測定法(HPLC-UV)測定溶液中溶質量，利用偵測到活性醫藥成分之波峰面積(peak area)進行比較，結果如表13所示。
由表13可知，本發明所述之改質聚乙烯醇聚合物作為賦形劑，均具有直接助溶效果。
固態分散法之助溶能力評估 實施例21
將實施例2、3、及9所製備的改質聚乙烯醇(2)、(3)、及(9)、及乙醯基琥珀酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate、HPMC-AS)分別與活性醫藥 成分(API)非諾貝特(fenofibrate)混合並溶於甲醇(methanol)中(活性醫藥成分與賦形劑的比例為1：2)，經由固態分散的方式處理後得到粉體。接著，將所得粉體再回溶於水中，置於25℃下之恆溫水槽內進行超音波震盪，使活性醫藥成分及賦形劑於溶劑中溶解，形成平衡狀態。接著，取出一定量之溶液以含量測定法(HPLC-UV)測定溶液中溶質量，利用偵測到活性醫藥成分之波峰面積(peak area)進行比較(以HPMC-AS之波峰面積作為指標)，結果請參照第2圖。由第2圖可知，本發明所述之改質聚乙烯醇其助溶效果皆比HPMC-AS來得高(溶解度增加約為2.5倍-10倍)。此表示本申請案顯示所述之改質聚乙烯醇作為賦形劑時具有高的助溶能力，且以改質聚乙烯醇(2)最佳。
此外，將實施例3-5、8、及9-12所製備的改質聚乙烯醇(3)-(5)、(8)、及(9)-(12)、及乙醯基琥珀酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate、HPMC-AS)分別與活性醫藥成分(API)阿瑞吡坦(aprepitant)混合並溶於乙醇(ethanol)中(活性醫藥成分與賦形劑的比例為1：1)，經由固態分散的方式處理後得到粉體。接著，將所得粉體再回溶於水中，置於25℃下之恆溫水槽內進行超音波震盪，使活性醫藥成分及賦形劑於溶劑中溶解，形成平衡狀態。接著，取出一定量之溶液以含量測定法(HPLC-UV)測定溶液中溶質量，利用偵測到活性醫藥成分之波峰面積(peak area)進行比較(以HPMC-AS之波峰面積作為指標)，結果請參照第3圖。由第3圖可知，本發明所述之改質聚乙烯醇其助溶效果皆比HPMC-AS來得高(溶解度增加約為2倍-30倍)。此表示本申請案 顯示所述之改質聚乙烯醇作為賦形劑時具有高的助溶能力，且以改質聚乙烯醇(3)最佳。
細胞存活率分析
實施例22
將實施例2所製備的改質聚乙烯醇(2)溶於水中，製備成濃度為10mg/mL的水溶液，並根據ISO 10993-5進行細胞毒性測試，評估本發明所述之改質聚乙烯醇對於細胞存活率之影響。請參照第4圖，當改質聚乙烯醇(2)濃度越高時造成細胞存活率越低，但此非為因材料毒性而造成，而改質聚乙烯醇(2)本身為高分子結構，當濃度越高黏稠度越高，導致細胞無法呼吸而造成死亡。
接著，將實施例2、3-5、8、及9-12所製備的改質聚乙烯醇(1)-(3)、(5)、(8)-(9)、及(12)、市售賦形劑Kollidon® VA64(由BASF製造販售)、及乙醯基琥珀酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate、HPMC-AS)分別溶於水中，製備濃度為10mg/mL的水溶液，並根據ISO 10993-5進行細胞毒性測試，評估該等賦形劑及本發明所述之改質聚乙烯醇對於細胞存活率之影響，結果請參照第5圖。由第5圖可知，該等改質聚乙烯醇水溶液之細胞存活率皆大於80%，因此本發明所述之改質聚乙烯醇並無顯著細胞毒性表現。
致突變性評估
實施例23
利用艾姆氏測試法(Ames test、所使用之菌株為Sal.Typhimurium TA98及Sal.Typhimurium TA100)對不同濃度 之實施例2、3、5、8、9、及12所製備的改質聚乙烯醇(2)、(3)、(5)、(8)、(9)、及(12)進行突變性之安全性評估(無添加代謝活化酵素混合物S9)，並與陰性對照組(二甲基亞碸，DMSO、100μL/plate)及陽性對照組(4-nitro-o-phenylenediamine，NOPD、100μL/plate)相比較，結果如表14所示。
表14
此外，利用艾姆氏測試法(Ames test、所使用之菌株為Sal.Typhimurium TA98及Sal.Typhimurium TA100)對不同濃度之實施例2、5、8、9及12所製備的改質聚乙烯醇(2)、(5)、(8)、(9)、及(12)進行突變性之安全性評估(添加代謝活化酵素混合物S9)，並與陰性對照組(二甲基亞碸(DMSO)、100μL/plate)及陽性對照組(苯并芘((+)Benzo[α]pyrene)、100μL/plate)相比較，結果如表15所示。
由表14及15可知，該等改質聚乙烯醇的回復突變菌落數(No.of surviving colonies/plate)均在正常範圍內(即回復突變菌落數小於自然回復突變數2倍以內)。因此，本發明所述之改質聚乙烯醇在所選取之濃度範圍內，無論不添加或有添加代謝活化酵素混合物(S9)對S.typhimurium TA98及TA100均不具致突變性。
綜合上述，本發明所述之聚合物，由於具有助溶能力，可進一步作為賦形劑，改善BCS II類藥物在體內之溶離及吸收，因此可在不改變藥物形態下，提高藥物之生體可利用率(bio-availability、BA)。另一方面，除助溶功能外，本發明所述之聚合物亦可提供醫藥組合物如崩散、黏合等功能，可降低固體製劑中賦型劑之使用量，更可縮小藥物體積、降低對人體造成之不良藥物反應。再者，本發明所述之聚合物不具有生物毒性及致突變性。
雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明的精神和範圍內，當可作些許的更動與潤飾，故本發明的保護範圍當視後附的申請專利範圍所界定者為準。

Claims (19)

  1. 一種聚合物，包含一第一重複單元、一第二重複單元、 以及一第三重複單元，其中該第一重複單元係；該第 二重複單元係，其中R1係C1-6烷基；以及，該第 三重複單元係為，其中X係 、、或 ，以及Y係親水性高分子基團，其中該親水性高分子基團係聚乙二醇基團、甲基聚乙二醇基團、聚乙烯吡咯烷酮基團、聚丙烯酸基團、或聚甲基丙烯酸基團，其中該第一重複單元具有一重量百分比介於5-50wt%、該第二重複單元具有一重量百分比介於10-55wt%、以及該第三重複單元具有一重量百分比介於25-75wt%，以該第一重複單元、該第二重複單元、以及該第三重複單元之總重為基準，其中該親水性高分子基團之接枝率係0.1%至10%。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之聚合物，其中該親水性高分子基團的分子量係500至100,000。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之聚合物，其中該第三重複單元係為、 、或 ，其中n>1。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之聚合物，其中該第三重 複單元係為、 、或 ，其中n>1。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之聚合物，其中R1係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、或己基。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之聚合物，其中該聚合物的分子量係5,000至500,000。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之聚合物，其中該第二重 複單元係。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之聚合物，其中該聚合物之酯化度係10%至85%。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之聚合物，更包含：一第 四重複單元，其中該第四重複單元係，其中Z係為一疏水性基團。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之聚合物，其中該疏水性基團係苯基、萘基、或C4-C20烷基。
  11. 如申請專利範圍第9項所述之聚合物，其中該疏水性基團係為一聚酯基團。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之聚合物，其中該聚酯基團的分子量係500至5,000。
  13. 如申請專利範圍第11項所述之聚合物，其中該聚酯基團係聚己內酯基團、聚乳酸基團、聚甘醇酸基團、或聚乳酸聚甘醇酸基團。
  14. 如申請專利範圍第9項所述之聚合物，其中該第一重複單元具有一重量百分比介於5-40wt%、該第二重複單元具有一重量百分比介於10-50wt%、該第三重複單元具有一重量百分比介於25-70wt%、以及該第四重複單元具有一重量百分比介於5-50wt%，以該第一重複單元、該第二重複單元、該第三重複單元、以及該第四重複單元之總重為基準。
  15. 如申請專利範圍第9項所述之聚合物，其中該疏水性基團之接枝率係0.1%至10%。
  16. 一種醫藥組合物，包含：一生物活性成份；以及一賦形劑，其中該賦形劑包含申請專利範圍第1項所述之聚合物。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之醫藥組合物，其中該生物活性成份係脂溶性藥物。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之醫藥組合物，其中該生物活性成份係非固醇抗發炎藥物、精神科藥物、降血脂藥物、止吐藥物、或其組合。
  19. 如申請專利範圍第17項所述之醫藥組合物，其中該生物活性成份係布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、舒洛芬、氟洛芬、芬布芬、托麥汀鈉、佐美酸、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸、甲氯芬那酸、二氟尼柳、氟苯柳、吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康、氯苯那敏、溴苯拉敏、右氯苯那敏、右溴苯拉敏、曲普立定、氯環嗪、苯海拉明、多西拉敏、曲吡那敏、環丙利多、溴苯海拉明、苯茚胺、吡拉明、阿紮他定、阿伐斯汀、阿司咪唑、氮卓斯汀、西替利嗪、依巴斯汀、非索非那定、酮替芬、卡比沙明、地氯雷他定、氯雷他定、苯拉敏、松齊拉敏、咪唑斯汀、特非那定、氯苯達諾、卡拉美芬、右美沙芬、可待因、氫可酮、偽麻黃鹼、麻黃鹼、脫羥腎上腺素、愈創木酚甘油醚、愈創木酚磺酸鉀、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔、對乙醯氨基酚、非納西汀、阿斯匹靈、阿立哌唑、非諾貝特、阿瑞吡坦、奈韋拉平、格列本脲、索拉非尼、維羅非尼、及特拉匹韋、或其組合。
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