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TWI428315B - Ｄｐ受體拮抗劑之皮膚調配物 - Google Patents

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TWI428315B
TWI428315B TW099125502A TW99125502A TWI428315B TW I428315 B TWI428315 B TW I428315B TW 099125502 A TW099125502 A TW 099125502A TW 99125502 A TW99125502 A TW 99125502A TW I428315 B TWI428315 B TW I428315B
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skin
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Inventor
John Howard Hutchinson
Original Assignee
Panmira Pharmaceuticals Llc
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Description

DP 2 受體拮抗劑之皮膚調配物
本文描述供表面局部投與哺乳動物皮膚之包括至少一種DP2 受體拮抗劑化合物的醫藥組合物，及其於治療或預防皮膚疾病或病況中之使用方法。
本案主張2009年7月31日所申請的名稱為「DERMAL FORMULATIONS OF DP2 RECEPTOR ANTAGONISTS」之美國臨時專利申請案第61/230,585號的權益，該案以全文引用的方式併入本文中。
皮膚疾病或病況包括(但不限於)皮炎、牛皮癬、濕疹、蕁麻疹、紅斑痤瘡、燒傷、結瘢及皮膚黏蛋白增多症。在某些情形中，皮膚病況係由過度產生前列腺素D2 及/或細胞因子引起。
前列腺素具有廣泛活性範圍且對發炎的作用已熟知。前列腺素D2 (PGD2 )由肥大細胞、巨噬細胞及Th2淋巴細胞回應於與皮膚疾病或病況有關的局部組織損壞及/或發炎及/或感染所產生。PGD2 結合至多種受體，包括血栓素型前列腺素類(TP)受體、PGD2 受體(DP，亦稱為DP1 )及表現於Th2細胞上的趨化因子受體同源分子(CRTH2；亦稱為DP2 )。在Th2淋巴細胞中刺激IL-4、IL-5及IL-13細胞因子產生。此等細胞因子已牽連於眾多生物作用，包括(僅舉例而言)發炎及/或嗜酸性血球募集。表面局部投與DP2 受體拮抗劑化合物係用於治療或預防皮膚疾病或病況。投與哺乳動物之任何皮膚部位的DP2 受體拮抗劑之表面皮膚調配物係用於預防、改善或治療DP2 依賴性或DP2 介導之疾病或病況。
在某些實施例中，本文描述用於治療皮膚疾病或病況(亦即表皮、真皮及/或皮下組織之異常狀態)之表面局部用調配物。在某些實施例中，本文描述用於治療或預防以下疾病之表面局部用調配物：皮膚免疫疾病或病況(例如自體免疫疾病或病況(例如濕疹、牛皮癬))；皮膚增生性疾病或病況(例如黑色素瘤)；與過敏原及/或刺激物接觸；結瘢；燒傷(例如第一度、第二度、第三度或第四度)；皮膚黏蛋白增多症；皮膚發炎疾病或病況或其組合。在一些實施例中，本文揭示之表面局部用調配物包含治療有效量之DP2 受體拮抗劑化合物。在一些實施例中，在與過敏原及/或刺激物接觸之前或之後投與本文揭示之表面局部用調配物。在一些實施例中，在物理創傷(例如手術)之前或之後投與本文揭示之表面局部用調配物。
在一些實施例中，本文提供表面局部用調配物，其包含有效治療皮膚疾病或病況之量的DP2 受體拮抗劑及至少一種提供軟膏、乳霜、洗劑、糊劑、凝膠、棒劑、膜、貼片或傷口敷料的醫藥學上可接受之賦形劑，其中表面局部用調配物適於投與哺乳動物皮膚。
在一些實施例中，本文提供表面局部用調配物，其包含有效拮抗皮膚DP2 受體之量的DP2 受體拮抗劑及至少一種提供軟膏、乳霜、洗劑、糊劑、凝膠、棒劑、膜、貼片或傷口敷料的醫藥學上可接受之適合賦形劑。
在一些實施例中，皮膚疾病或病況為結瘢、皮炎、增生性疾病或病況、肥大細胞疾病或病況、燒傷、與過敏原及/或刺激物接觸、或發炎疾病或病況。在一些實施例中，皮膚疾病或病況為異位性皮炎、大皰性病症、膠原性疾病、牛皮癬、牛皮癬性病灶、接觸性皮炎、濕疹、蕁麻疹、紅斑痤瘡、肥厚性結瘢、瘢瘤形成、硬皮病、瘢痕疙瘩性毛囊炎(Folliculitis keloidalis nuchae)、川崎病(Kawasaki Disease)、休格連-拉森症候群(Sjogren-Larsso Syndrome)、暫時性棘層鬆解性皮膚病(Grover's disease)、第一度燒傷、第二度燒傷、第三度燒傷、第四度燒傷、皮膚黏蛋白增多症、日光性角化病、鱗狀細胞癌或黑色素瘤。
在一些實施例中，皮膚疾病或病況為皮炎。在一些實施例中，皮膚疾病或病況為濕疹。在一些實施例中，皮膚疾病或病況為蕁麻疹。在一些實施例中，皮膚疾病或病況為牛皮癬。
在一些實施例中，皮膚疾病或病況係由手術引起。在一些實施例中，皮膚疾病或病況為皮膚黏蛋白增多症。
在一些實施例中，DP2 受體拮抗劑為式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物、代謝物或前藥。在一些實施例中，DP2 受體拮抗劑為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物、代謝物或前藥。在一些實施例中，DP2 受體拮抗劑為本文揭示之DP2 受體拮抗劑。
在一些實施例中，本文所述之表面局部用調配物進一步包含第二治療劑。在一些實施例中，該第二治療劑為抗生素、抗真菌劑、類固醇消炎劑、非類固醇消炎劑、抗組織胺、抗病毒劑、肥大細胞穩定劑、環胞黴素(cyclosporine)或白三烯調節劑。在一些實施例中，第二治療劑為選自5-脂肪加氧酶(5-LO)抑制劑、5-脂肪加氧酶活化蛋白(FLAP)抑制劑及白三烯受體拮抗劑之白三烯調節劑。
本文亦提供治療前列腺素D2 依賴性或前列腺素D2 介導之皮膚疾病或病況的方法，其包含向有需要之哺乳動物投與治療有效量之上述表面局部用調配物。
本文亦提供拮抗有需要之哺乳動物的皮膚DP2 受體之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之上述表面局部用調配物。
在方法之一些實施例中，前列腺素D2 依賴性或前列腺素D2 介導之皮膚疾病或病況為結瘢、皮炎、增生性疾病或病況、肥大細胞疾病或病況、燒傷、與過敏原及/或刺激物接觸、或發炎疾病或病況。
在方法之一些實施例中，前列腺素D2 依賴性或前列腺素D2 介導之皮膚疾病或病況為異位性皮炎、大皰性病症、膠原性疾病、牛皮癬、牛皮癬性病灶、接觸性皮炎、濕疹、蕁麻疹、紅斑痤瘡、肥厚性結瘢、瘢瘤形成、硬皮病、瘢痕疙瘩性毛囊炎、川崎病、休格連-拉森症候群、暫時性棘層鬆解性皮膚病、第一度燒傷、第二度燒傷、第三度燒傷、第四度燒傷、皮膚黏蛋白增多症、日光性角化病、鱗狀細胞癌或黑色素瘤。
在方法之一些實施例中，前列腺素D2 依賴性或前列腺素D2 介導之皮膚疾病或病況為皮炎。在方法之一些實施例中，前列腺素D2 依賴性或前列腺素D2 介導之皮膚疾病或病況為異位性皮炎或過敏性皮炎。在方法之一些實施例中，前列腺素D2 依賴性或前列腺素D2 介導之皮膚疾病或病況為濕疹。在方法之一些實施例中，前列腺素D2 依賴性或前列腺素D2 介導之皮膚疾病或病況為蕁麻疹。在方法之一些實施例中，前列腺素D2 依賴性或前列腺素D2 介導之皮膚疾病或病況為牛皮癬。在方法之一些實施例中，前列腺素D2 依賴性或前列腺素D2 介導之皮膚疾病或病況係由手術引起。在方法之一些實施例中，前列腺素D2 依賴性或前列腺素D2 介導之皮膚疾病或病況為皮膚黏蛋白增多症。
本文亦提供提高哺乳動物皮膚中DP2 受體拮抗劑化合物之濃度的方法，包含向有需要之哺乳動物投與治療有效量之本文所述表面局部用調配物。在方法之一些實施例中，哺乳動物具有前列腺素D2 依賴性或前列腺素D2 介導之皮膚疾病或病況的至少一種症狀。在方法之一些實施例中，皮膚科疾病或病況係由手術引起。在方法之一些實施例中，表面局部用調配物在手術之前投與。在方法之一些實施例中，表面局部用調配物在手術之後投與。在方法之一些實施例中，在與刺激物及/或過敏原接觸之前投與表面局部用調配物。在方法之一些實施例中，在與刺激物及/或過敏原接觸之後投與表面局部用調配物。
在一態樣中，提供治療或預防哺乳動物之瘙癢的方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之包含DP2 受體拮抗劑之本文所述表面局部用調配物。在一些實施例中，瘙癢為本文所述之任一種疾病或病況之症狀。在一些實施例中，瘙癢為本文所述之任一種PGD2 依賴性或PGD2 介導之疾病或病況的症狀。在一些實施例中，瘙癢係由與刺激物、過敏原或其組合接觸引起。在一些實施例中，瘙癢為皮炎、濕疹、蕁麻疹或牛皮癬之症狀。在一些實施例中，瘙癢為異位性皮炎或過敏性皮炎之症狀。
在一態樣中，本文提供治療或預防哺乳動物之皮疹的方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之包含DP2 受體拮抗劑之本文所述表面局部用調配物。在一些實施例中，皮疹為本文所述之任一種疾病或病況之症狀。在一些實施例中，皮疹為本文所述之任一種PGD2 依賴性或PGD2 介導之疾病或病況的症狀。在一些實施例中，皮疹係由與刺激物、過敏原或其組合接觸引起。在一些實施例中，皮疹為皮炎、濕疹、蕁麻疹或牛皮癬之症狀。在一些實施例中，皮疹為異位性皮炎或過敏性皮炎之症狀。
在一態樣中，本文提供治療或預防哺乳動物皮膚發炎之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之包含DP2 受體拮抗劑之本文所述表面局部用調配物。在一些實施例中，皮膚發炎為本文所述之任一種疾病或病況之症狀。在一些實施例中，皮膚發炎為本文所述之任一種PGD2 依賴性或PGD2 介導之疾病或病況的症狀。在一些實施例中，皮膚發炎係由與刺激物、過敏原或其組合接觸引起。在一些實施例中，皮膚發炎為皮炎、濕疹、蕁麻疹或牛皮癬之症狀。在一些實施例中，皮膚發炎為異位性皮炎或過敏性皮炎之症狀。
在一態樣中，本文提供治療或預防哺乳動物之水皰、發紅、腫脹、成疤、鱗屑或其組合之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之包含DP2 受體拮抗劑的本文所述表面局部用調配物。在一些實施例中，水皰、發紅、腫脹、成疤、鱗屑或其組合為本文所述之任一種疾病或病況之症狀。在一些實施例中，水皰、發紅、腫脹、成疤、鱗屑或其組合為本文所述之任一種PGD2 依賴性或PGD2 介導之疾病或病況的症狀。在一些實施例中，水皰、發紅、腫脹、成疤、鱗屑或其組合係由與刺激物、過敏原或其組合接觸引起。在一些實施例中，水皰、發紅、腫脹、成疤、鱗屑或其組合為皮炎、濕疹、蕁麻疹或牛皮癬之症狀。在一些實施例中，水皰、發紅、腫脹、成疤、鱗屑或其組合為異位性皮炎或過敏性皮炎之症狀。
一態樣為DP2 受體拮抗劑化合物用於製造供施用至皮膚之表面局部用調配物的用途。一態樣為DP2 受體拮抗劑化合物與第二治療劑(例如FLAP抑制劑化合物)組合用於製造供施用至皮膚之表面局部用調配物的用途。
一態樣為DP2 受體拮抗劑化合物用於治療或預防哺乳動物之皮膚疾病或病況之用途。一態樣為DP2 受體拮抗劑化合物用於治療或預防哺乳動物之皮膚疾病或病況之用途，其中DP2 受體拮抗劑化合物呈適於表面局部投與哺乳動物皮膚之形式。
一態樣為DP2 受體拮抗劑化合物用於製造供治療皮膚疾病或病況之表面局部用調配物的用途。一態樣為DP2 受體拮抗劑化合物及第二治療劑(例如FLAP抑制劑化合物)用於製造供治療皮膚疾病或病況之表面局部用調配物的用途。
本文所述化合物、方法及組合物之其他目標、特徵及優勢由以下實施方式將變得顯而易見。然而，應理解，實施方式及特定實例儘管指示特定實施例，但僅為了說明而給出，因為對於熟習此項技術者顯而易見的是，依據此實施方式可在本發明精神及範疇內進行各種變化及潤飾。
前列腺素D2 (PGD2 )為環加氧酶及PGD2 合成酶使二十碳四烯酸代謝所產生的酸性脂質。PGD2 由肥大細胞、巨噬細胞及Th2淋巴細胞回應於局部組織損傷以及回應於過敏性發炎及/或感染所產生。PGD2 對皮膚發揮多種生物作用；此等作用包括結瘢、黏蛋白增多症及發炎作用。
DP2 之活化與Th2淋巴細胞、嗜酸性血球及嗜鹼性血球之趨化性及活化有關。PGD2 結合至DP2 受體且藉由Gi 依賴性胞內鈣含量升高及環AMP之減少介導其許多作用。在Th2淋巴細胞中，DP2 受體活化亦刺激IL-4、IL-5及IL-13細胞因子產生。此等細胞因子已牽連於眾多生物作用，包括(僅舉例而言)免疫球蛋白E產生、黏液分泌及/或積聚、及嗜酸性血球募集。
DP2 受體為治療PGD2 依賴性或PGD2 介導之皮膚疾病、病症或病況提供標靶，該等疾病、病症或病況包括(舉例而言)免疫疾病或病況(例如自體免疫疾病或病況(例如濕疹、牛皮癬))；增生性病況(例如黑色素瘤)；與過敏原及/或刺激物接觸；肥大細胞疾病或病況；結瘢(例如創傷(例如手術)後結瘢)；燒傷；皮膚黏蛋白增多症；影響皮膚之發炎疾病或病況，或其組合。
本文揭示DP2 受體拮抗劑化合物之用途，其用於製造適於表面局部投與哺乳動物皮膚以供治療或預防前列腺素D2 依賴性或前列腺素D2 介導之皮膚疾病或病況的藥物。
本文描述適於表面局部投與之醫藥組合物、治療方法、調配表面局部用調配物之方法、生產方法、製造方法及使用DP2 受體拮抗劑化合物之治療策略。
在某些實施例中，本文描述表面局部用調配物，其包括用於治療或預防皮膚疾病或病況之DP2 受體拮抗劑化合物。在一態樣中，表面局部投與DP2 受體拮抗劑化合物至哺乳動物使DP2 受體拮抗劑化合物的全身吸收最小。在一態樣中，表面局部投與DP2 受體拮抗劑化合物可對皮膚病況進行局部治療。在一態樣中，以DP2 受體拮抗劑化合物局部治療皮膚病況減少與全身性投與DP2 受體拮抗劑化合物有關的可能副作用。
在一態樣中，皮膚科病況為過度產生PGD2 及/或細胞因子的結果。在一態樣中，皮膚科疾病或病況包括(但不限於)皮膚免疫疾病或病況、皮膚增生性病況、與過敏原及/或刺激物接觸所產生之皮膚疾病或病況、皮膚肥大細胞疾病或病況、燒傷、皮膚黏蛋白增多症、影響皮膚之發炎疾病或病況、或其組合。過敏原及/或刺激物包括(但不限於)漆酚(uruishol)、醇、二甲苯、松節油、酯類、丙酮、酮類。皮膚免疫病症包括(但不限於)濕疹、牛皮癬。皮膚增生性病症包括(但不限於)黑色素瘤。皮膚肥大細胞病症包括(但不限於)纖維母細胞病症(包括結瘢，諸如形成瘢瘤、肥厚性瘢痕及/或痤瘡瘢痕)。皮膚燒傷病症包括(但不限於)第一度燒傷、第二度燒傷、第三度燒傷或第四度燒傷。
在某些實施例中，本文描述表面局部用調配物，其包括用於治療慢性起皰病症、牛皮癬、皮炎(例如接觸性或異位性)、濕疹、蕁麻疹、紅斑痤瘡、結瘢(亦即形成瘢痕(例如瘢瘤或肥厚性瘢痕))、第一度燒傷、第二度燒傷、第三度燒傷、第四度燒傷、皮膚黏蛋白增多症及/或黑色素瘤之DP2 受體拮抗劑化合物。在一些實施例中，本文揭示之表面局部用調配物包含治療有效量之DP2 受體拮抗劑。在一些實施例中，在與過敏原及/或刺激物接觸之前或之後投與本文揭示之表面局部用調配物。在一些實施例中，在物理創傷(例如手術)之前或之後投與本文揭示之表面局部用調配物。在一態樣中，表面局部投與包括DP2 受體拮抗劑化合物之本文揭示之表面局部用調配物以治療及預防手術後瘢痕形成。應理解，表面局部用調配物施用至損傷部位。
在某些情形中，前列腺素D2 及/或細胞因子涉及結瘢及/或嗜酸性血球遷移。在一態樣中，抑制DP2 受體活性會抑制嗜酸性血球之活性及/或遷移、及/或治療結瘢。在某些情形中，抑制DP2 受體活性會減少或抑制黏液素於真皮胞間隙中之沈積。
在一態樣中，PGD2 涉及本文所述之皮膚疾病或病況的發病機制。在一些情形中，抑制PGD2 與DP2 受體結合可減少細胞因子產生。在一些情形中，減少細胞因子產生可減輕發炎及/或纖維化及/或黏蛋白增多症。
皮膚疾病或病況
在某些實施例中，本文描述用於治療皮膚疾病或病況(例如皮膚病)之表面局部用調配物。如本文所用，皮膚疾病或病況包括表皮、真皮及/或皮下組織的任何異常狀態。在某些情形中，皮膚科疾病或病況係由以下引起：免疫疾病或病況(例如自體免疫疾病或病況)；增生性疾病或病況；與過敏原及/或刺激物接觸；肥大細胞疾病或病況；結瘢；燒傷；皮膚黏蛋白增多症；發炎疾病或病況、或其組合。皮膚疾病或病況包括(但不限於)慢性起皰(大皰性)病症、牛皮癬、皮炎(例如接觸性或異位性)、濕疹、蕁麻疹、紅斑痤瘡、結瘢(亦即形成瘢痕(例如瘢瘤或肥厚性瘢痕))、第一度燒傷、第二度燒傷、第三度燒傷、第四度燒傷、皮膚黏蛋白增多症及/或黑色素瘤。
在一些實施例中，在與過敏原及/或刺激物接觸之前或之後投與本文揭示之表面局部用調配物。
在一些實施例中，治療或預防本文所述之任何疾病或病況可減輕疾病或病況之至少一種症狀的嚴重程度或預防疾病或病況之至少一種症狀的出現。在一些實施例中，皮膚疾病或病況伴隨皮膚上層發炎。在一些實施例中，皮膚上層發炎引起瘙癢、水皰、發紅、腫脹、滲泌、成疤及鱗屑。在一些實施例中，皮膚上層發炎導致皮疹、水皰、丘疹、瘡口、滲泌、痂皮及鱗屑。
皮炎
在一些實施例中，投與本文揭示之表面局部用調配物以治療皮膚疾病或病況，其中皮膚疾病或病況為皮炎。如本文所用，皮炎意謂皮膚之發炎病況。在某些情形中，皮炎為急性且由與刺激劑(offending agent)(例如漆酚)接觸引起。在某些情形中，皮炎為慢性且由過敏引起。
皮炎類型包括(但不限於)：海綿水腫型皮炎(刺激性皮炎、脂溢性皮炎、異位性皮炎、過敏性接觸性皮炎、熱誘發之皮炎及藥物誘發之皮炎)；過敏性接觸性皮炎(接觸性皮炎可由外部化合物、防腐劑、芳香劑或植物引起)；脂溢性皮炎(脂溢性皮炎亦稱為頭皮屑)；出汗障礙性皮炎(亦稱為汗皰)；水泡性或大皰性皮炎(可由藥物反應或自體免疫疾病引起；實例包括史蒂芬強森症候群(Steven Johnson Syndrome)、大皰性多形紅斑、大皰性類天疱瘡及尋常天疱瘡)。
在某些情形中，皮炎(例如慢性或急性)之症狀由免疫系統病症引起。在某些情形中，皮炎(例如慢性或急性)之症狀由血漿自血管及毛細血管滲出至表皮、真皮及/或皮下組織引起。在某些情形中，細胞因子引起與皮炎有關的發炎。在某些情形中，抑制DP2 受體活性可降低與皮炎有關之細胞因子的濃度。在某些情形中，抑制DP2 受體活性可減少與皮炎有關之血漿自血管及毛細血管滲出。在某些情形中，以針對DP2 受體之拮抗作用治療皮炎。
在一些實施例中，皮炎為異位性皮炎或過敏性皮炎。在一些實施例中，皮炎為異位性皮炎。在一些實施例中，皮炎為過敏性皮炎。
牛皮癬
在一些實施例中，投與本文揭示之表面局部用調配物以治療皮膚疾病或病況，其中皮膚疾病或病況為牛皮癬。在某些情形中，牛皮癬之症狀由細胞因子流入表皮、真皮及/或皮下組織引起。在某些情形中，細胞因子引起發炎及隨後牛皮癬。在某些情形中，抑制DP2 活性可降低與牛皮癬有關之細胞因子的濃度。在某些情形中，以針對DP2 受體之拮抗作用治療牛皮癬。
濕疹
在一些實施例中，投與本文揭示之表面局部用調配物以治療皮膚疾病或病況，其中皮膚疾病或病況為濕疹。如本文所用，濕疹為表皮之發炎。此持久性皮膚病況之症狀包括乾燥及特徵在於以下一或多者的復發皮疹：發炎(例如發紅)、皮膚水腫(腫脹)、瘙癢及乾燥、痂皮、剝落、起皰、開裂、滲泌或出血。在某些情形中，抑制DP2 受體活性可降低與濕疹有關之細胞因子的濃度。在某些情形中，抑制DP2受體活性可降低與濕疹有關之發炎。在某些情形中，以針對DP2 受體之拮抗作用治療濕疹。
蕁麻疹
在一些實施例中，投與本文揭示之表面局部用調配物以治療皮膚疾病或病況，其中皮膚疾病或病況為蕁麻疹。在某些情形中，蕁麻疹由過敏或另一種免疫病症引起。在某些情形中，蕁麻疹之症狀由細胞因子流入表皮、真皮及/或皮下組織引起。在某些情形中，細胞因子引起與蕁麻疹有關之發炎及/或過敏。在某些情形中，抑制DP2 受體活性會降低與蕁麻疹有關之細胞因子的濃度。在某些情形中，對DP2 受體之拮抗作用可治療蕁麻疹。
在一些實施例中，蕁麻疹為丘疹性蕁麻疹。
I型過敏
在一些實施例中，向哺乳動物投與本文揭示之表面局部用調配物以治療或預防I型過敏(或速發型過敏)。I型過敏為暴露於刺激物或過敏原或其組合所激發之過敏反應。暴露可為消化、吸入、注射或直接接觸。I型過敏之非限制型實例包括過敏性皮炎、蕁麻疹及食物過敏。
瘙癢
在一些實施例中，投與本文揭示之表面局部用調配物以治療或預防哺乳動物之瘙癢。在一些實施例中，瘙癢為本文揭示之任一種疾病或病況的症狀。在一些實施例中，瘙癢為與刺激物、過敏原或其組合接觸的結果。在一些實施例中，瘙癢為本文揭示之PGD2 依賴性或PGD2 介導之疾病或病況(例如異位性皮炎、過敏性接觸性皮炎、蕁麻疹及其類似疾病或病況)之結果。在一些實施例中，本文揭示之表面局部用調配物減輕與刺激物、過敏原或其組合接觸有關的瘙癢。在一些實施例中，本文揭示之表面局部用調配物減輕與皮炎、牛皮癬或蕁麻疹有關之瘙癢。
大皰性疾病或病況
在一些實施例中，投與本文揭示之表面局部用調配物以治療皮膚疾病或病況，其中皮膚疾病或病況為大皰性疾病或病況。在某些情形中，大皰性疾病或病況特徵在於形成水皰(亦即在皮膚上層的細胞之間積聚液體)。在某些情形中，大皰性疾病或病況為免疫疾病或病況。在某些情形中，PGD2 及/或細胞因子介導水皰形成(例如，誘發血漿自毛細血管滲出至皮膚上層)。在某些情形中，抑制DP2 受體活性可降低與大皰性疾病或病況有關之細胞因子濃度，且進一步治療大皰性疾病或病況。大皰性疾病或病況包括(但不限於)大皰性類天疱瘡、尋常天疱瘡、增殖性天疱瘡、落葉性天疱瘡、副腫瘤性天疱瘡、黏膜性類天疱瘡、線狀IgA大皰性疾病、疱疹樣皮炎及獲得性大皰性表皮鬆解症。
紅斑痤瘡
在一些實施例中，投與本文揭示之表面局部用調配物以治療皮膚疾病或病況，其中皮膚疾病或病況為紅斑痤瘡。如本文所用，紅斑痤瘡係指紅斑血管擴張型紅斑痤瘡(ETR)、丘膿皰性紅斑痤瘡及/或贅疣型紅斑痤瘡中任一者。在某些情形中，抑制或減少PGD2 與DP2 受體之結合可治療紅斑痤瘡。
皮膚潰瘍
在一些實施例中，投與本文揭示之表面局部用調配物以治療皮膚疾病或病況，其中皮膚疾病或病況為皮膚潰瘍。如本文所用，潰瘍為特徵在於表皮及通常部分真皮及甚至皮下脂肪退化之皮膚疾病或病況。在某些情形中，潰瘍為壞死組織之區域。在某些情形中，潰瘍由免疫系統功能障礙引起。在某些情形中，潰瘍由諸如(但不限於)功能失調之嗜中性血球之免疫系統功能障礙引起。在某些情形中，PGD2 及/或細胞因子為嗜酸性血球之趨化劑。在某些情形中，抑制DP2 受體活性可降低與皮膚潰瘍有關之細胞因子的濃度。在某些情形中，抑制DP2 受體活性可降低與皮膚潰瘍有關之嗜酸性血球之趨化性。在某些情形中，以針對DP2 受體之拮抗作用治療皮膚潰瘍。
結瘢
在一些實施例中，投與本文揭示之表面局部用調配物以治療皮膚疾病或病況，其中皮膚疾病或病況為結瘢。如本文所用，結瘢係指瘢痕形成。在一態樣中，瘢痕為肥厚性瘢痕、或瘢瘤、或痤瘡引起之瘢痕。在某些情形中，瘢痕為發炎(例如過度產生細胞因子及/或膠原蛋白)引起的纖維組織區域。在某些情形中，瘢痕為感染(例如痤瘡)之結果。在某些情形中，細胞因子調節與結瘢有關的發炎。在某些情形中，抑制DP2 受體活性可降低或抑制肥大細胞活性及/或與結瘢有關的細胞因子過度產生。在某些情形中，抑制DP2 受體活性可降低與結瘢有關之細胞因子的濃度。在某些情形中，以針對DP2 受體之拮抗作用治療結瘢。
燒傷
在一些實施例中，投與本文揭示之表面局部用調配物以治療皮膚疾病或病況，其中皮膚疾病或病況為燒傷。如本文所用，燒傷係指由熱、冷、電、化學品、光(例如由UV曝露引起之曬傷)、輻射或摩擦引起的皮膚損傷或破壞。在一態樣中，燒傷為第一度燒傷、第二度燒傷、第三度燒傷或第四度燒傷。在某些情形中，燒傷導致瘢痕形成。在某些情形中，燒傷導致發炎。在某些情形中，抑制DP2 受體之活性會抑制與結瘢及/或發炎有關的肥大細胞及/或嗜酸性血球之活性。在某些情形中，抑制PGD2 與DP2 受體之結合可降低與結瘢及/或發炎有關的細胞因子濃度。在某些情形中，抑制DP2 受體活性可治療與燒傷有關的結瘢及/或發炎。
皮膚黏蛋白增多症
在一些實施例中，投與本文揭示之表面局部用調配物以治療皮膚疾病或病況，其中皮膚疾病或病況為皮膚黏蛋白增多症。皮膚黏蛋白增多症係指黏液素在真皮中積聚之疾病或病況。在一些實施例中，黏液素積聚發生於真皮胞間隙中及毛囊內。在某些情形中，黏蛋白增多症由肥大細胞病症引起。肥大細胞釋放之PGD2 及/或細胞因子上調纖維母細胞中黏液素之合成。在某些情形中，黏液素沈積在皮膚病灶內或外部(例如在與全身性紅斑性狼瘡症、盤狀紅斑狼瘡症及/或亞急性皮膚紅斑狼瘡症有關的皮膚病灶中)引起丘疹或節結。在某些情形中，抑制DP2 受體活性會抑制與黏液素沈積及/或黏蛋白增多症有關的肥大細胞及/或纖維母細胞之活性。在某些情形中，抑制PGD2 與DP2 受體之結合可降低與黏蛋白增多症有關的細胞因子濃度。在某些情形中，抑制DP2 受體活性可治療或預防皮膚黏蛋白增多症。
在諸如(但不限於)以下之疾病或病況中可觀測到皮膚黏蛋白增多症：全身黏液性水腫、脛前黏液性水腫、網狀紅斑性黏蛋白增多症、水腫性硬化病、硬化性黏液水腫、丘疹性黏蛋白增多症、肢端持續性丘疹性黏蛋白增多症、灶性黏蛋白增多症、指趾端黏液囊腫、黏膜囊腫、皮膚黏液瘤、嬰兒期皮膚黏蛋白增多症、痣性黏蛋白增多症、黏液性脫髮(毛囊性黏蛋白增多症)、黏多醣病、德戈斯病(Degos disease)、皮肌炎、環狀肉芽腫、傑森納淋巴細胞浸潤(Jessner's lymphocytic infiltrate)、紅斑性狼瘡症、與全身性紅斑性狼瘡症(SLE)有關的丘疹結節性黏蛋白增多症、黏液水腫性苔蘚、甲狀腺功能障礙性黏蛋白增多症(與甲狀腺疾病有關之黏蛋白增多症)、網狀紅斑性黏蛋白增多症、肢端持續性丘疹性黏蛋白增多症、青少年皮膚黏蛋白增多症、嬰兒期皮膚黏蛋白增多症、皮膚油中毒黏蛋白增多症、神經病變相關之皮膚黏蛋白增多症、蕁麻疹樣黏蛋白增多症、遺傳性黏質組織細胞增多症及原發性黏質皮膚(脂肪及汗腺)癌瘤。
在一些實施例中，本文所述之任何表面局部用調配物包含DP2 受體拮抗劑以及第二治療劑(例如白三烯調節劑，諸如FLAP抑制劑化合物)，且向皮膚投與以治療本文所述之任何前列腺素D2 介導或前列腺素D2 依賴性疾病或病況。在一些實施例中，DP2 受體拮抗劑化合物與第二治療劑之作用具相加性，亦即DP2 受體拮抗劑化合物與第二治療劑之組合投與得到的治療益處比單獨投與任一種化合物大。
DP 2 受體拮抗劑
在一態樣中，本文揭示之醫藥組合物包含至少一種DP2 受體拮抗劑化合物。在一些實施例中，DP2 受體拮抗劑係選自以下文獻中所揭示之化合物：國際專利申請案第PCT/US09/35174號(名稱為Antagonists of Prostaglandin D2 receptors)；國際專利申請案第PCT/US08/82056號(名稱為Antagonists of PG D2 receptors)；國際專利申請案第PCT/US08/82082號(名稱為Antagonists of PG D2 receptors)；國際專利申請案第PCT/US0932495號(名稱為N,N-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors)；國際專利申請案第PCT/US09/32499號(名稱為「N,N-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors」)；國際專利申請案第PCT/US09/33961號(名稱為「Cyclic diaryl ether compounds as antagonists of prostaglandin D2 receptors」)；國際專利申請案第PCT/US09/38291號(名稱為「Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors」)；美國臨時申請案第61/078,311號(名稱為「Heteroalkyl antagonists of prostaglandin D2 receptors」)；美國臨時申請案第61/101,074號(名稱為「Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors」)；美國臨時申請案第61/054,093號(名稱為「Tricyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors」)；美國臨時申請案第61/107,638號(名稱為「Tricyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors」)；美國臨時申請案第61/075,242號(名稱為「Cycloaklane[B]indole antagonists of prostaglandin D2 receptors」)；美國臨時申請案第61/101,964號(名稱為「Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors」)；美國臨時申請案第61/103,872號(名稱為「Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors」)；美國臨時申請案第61/115,259號(名稱為「Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors」)；美國臨時申請案第61/112,044號(名稱為「Cycloaklane[B]azaindole antagonists of prostaglandin D2 receptors」)；美國臨時申請案第61/147,437號(名稱為「Indolozine compounds as prostaglandin D2 receptor antagonists」)；美國臨時申請案第61/025,597號；美國臨時申請案第61/110,496號；美國申請案第12/362,439號；國際專利申請案第PCT/US09/49621號；國際專利申請案第PCT/US09/49631號；美國申請案第12/497,343號；國際專利申請案第PCT/US09/58655號；國際專利申請案第PCT/US09/58663號；美國申請案第12/568,571號；國際專利申請案第PCT/US09/44219號；國際專利申請案第PCT/US09/48327號；國際專利申請案第PCT/US09/59256號；國際專利申請案第PCT/US09/59891號；國際專利申請案第PCT/US09/64630號；國際專利申請案第PCT/US09/63439號；國際專利申請案第PCT/US09/63438號；美國申請案第12/613,424號；國際專利申請案第PCT/US2010/22145號；或其醫藥學上可接受之鹽；醫藥學上可接受之溶劑合物；代謝物、前藥或N-氧化物，各案針對該等化合物的揭示內容以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，DP2 受體拮抗劑為雷馬曲班(ramatroban)、AMG 009、AMG 853、WO 09/085177之化合物14、AZD1981、AZD8075、AZD5985、ARRY-005、ARRY-006、ARRY-063、ODC9101(OC459)、OC499、OC1768、OC2125、OC2184、QAV680、MLN6095、ACT-129968、ADC3680、SAR398171、S555739、AP768、[2'-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4'-三氟甲基-聯苯-3-基]-乙酸、{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸、TM30642、TM30643、TM30089、TM27632及TM3170、{2'-[(N-環丙烷羰基-N-乙基-胺基)-甲基]-6-甲氧基-4'-三氟甲基-聯苯-3-基}-乙酸、[2'-[(N-環丙烷羰基-N-乙基-胺基)-甲基]-4'-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-聯苯-3-基]-乙酸、(5-{2-[(N-苯甲氧羰基-N-乙基-胺基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸或{8-[(4-氟-苯磺醯基)-甲基-胺基]-6,7,8,9-四氫-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基}-乙酸，或其醫藥學上可接受之鹽；醫藥學上可接受之溶劑合物；代謝物、前藥或N-氧化物。
在一些實施例中，DP2 受體拮抗劑為具有式(I)結構之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥：
其中，R4 為H、鹵素、-CN、-OH、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C4 氟烷氧基或C1 -C4 雜烷基；R5 為H、鹵素、-CN、-NO2 、-OH、-OR13 、-SR12 、-S(=O)R12 、-S(=O)2 R12 、-NHS(=O)2 R12 、-C(=O)R12 、-OC(=O)R12 、-CO2 R13 、-OCO2 R13 、-CH(R13 )2 、-N(R13 )2 、-C(=O)N(R13 )2 、-OC(=O)N(R13 )2 、-NHC(=O)NH(R13 )、-NHC(=O)R12 、-NHC(=O)OR12 、-C(OH)(R13 )2 、-C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 氟烷氧基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 雜烷基；或R5 為C3 -C10 環烷基、經取代或未經取代之C2 -C10 雜環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之萘基、經取代或未經取代之單環雜芳基或經取代或未經取代之雙環雜芳基，其中若R5 經取代，則R5 經1或2個R21 基團取代；R20 為C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、-CH2 O-C1 -C4 烷基、-CH2 O-(經取代或未經取代之苯基)、-CH(CH3 )-O-(經取代或未經取代之苯基)、-C(CH3 )2 -O-(經取代或未經取代之苯基)、-CH2 OCH2 -(經取代或未經取代之苯基)、-OC1 -C4 烷基、-O-CH2 -(經取代或未經取代之苯基)、-O-CH(CH3 )-(經取代或未經取代之苯基)、-NR16 C1 -C4 烷基、-NR16 -CH2 -(經取代或未經取代之苯基)或-NR16 -CH(CH3 )-(經取代或未經取代之苯基)，其中若R20 之苯基經取代，則苯基經1或2個R21 基團取代；各R21 係獨立選自鹵素、-OH、-OC1 -C4 烷基、C1 -C4 烷基及-CF3 ；R16 為H或C1 -C4 烷基；R11 為C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基或C3 -C6 環烷基；R12 為C1 -C4 烷基、C1 -C4 雜烷基或C1 -C4 氟烷基；各R13 係獨立選自H、C1 -C4 烷基、C1 -C4 雜烷基及C1 -C4 氟烷基。
在一些實施例中，R11 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CF3 、-CH2 CF3 、環丙基、環丁基或環戊基。在一些實施例中，R11 為-CH2 CH3 或-CH2 CF3 。在一些實施例中，R11 為-CH2 CH3 。
在一些實施例中，R5 為H、鹵素、-CN、-NO2 、-OH、-OR13 、-SR12 、-S(=O)R12 、-S(=O)2 R12 、-NHS(=O)2 R12 、-C(=O)R12 、-OC(=O)R12 、-CO2 R13 、-OCO2 R13 、-N(R13 )2 、-C(=O)N(R13 )2 、-OC(=O)N(R13 )2 、-NHC(=O)NH(R13 )、-NHC(=O)R12 、-NHC(=O)OR12 、-C(OH)(R13 )2 、-C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C4 氟烷氧基、C1 -C4 烷氧基或C1 -C4 雜烷基；R12 為C1 -C4 烷基；各R13 獨立選自H及C1 -C4 烷基。在一些實施例中，R5為H、-CF3 、-CO2 H、Br、-NH-C(=O)-CH3 、-NH-C(=O)-OCH3 、-NH-SO2 CH3 、-SCH3 、-SO2 CH3 、-NH-(C=O)-CH3 、-NH-SO2 -CH3 或-C(CH3 )2 -(OH)。
在一些實施例中，R20 為C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、-CH2 O-C1 -C4 烷基、-CH2 O-(經取代或未經取代之苯基)、-CH(CH3 )-O-(經取代或未經取代之苯基)、-C(CH3 )2 -O-(經取代或未經取代之苯基)、-CH2 OCH2 -(經取代或未經取代之苯基)、-OC1 -C4 烷基、-O-CH2 -(經取代或未經取代之苯基)、-O-CH(CH3 )-(經取代或未經取代之苯基)、-NR16 C1 -C4 烷基、-NR16 -CH2 -(經取代或未經取代之苯基)或-NR16 -CH(CH3 )-(經取代或未經取代之苯基)，其中若R20 之苯基經取代，則苯基經1或2個R21 基團取代。
在一些實施例中，R4 為H、F、Cl、Br、-OH、-CH3 、-OCH3 、-CF3 或-OCF3 ；R5 為H、鹵素、-CN、-NO2 、-OH、-S(=O)2 CH3 、-NHS(=O)2 CH3 、-C(=O)CH3 、-OC(=O)CH3 、-CO2 H、-CO2 CH3 、-CO2 CH2 CH3 、-NH2 、-C(=O)NH2 、-NHC(=O)CH3 、-CH3 、-CF3 、-OCF3 、-OCH3 、-CH2 OH或-C(CH3 )2 OH。
在一些實施例中，R20 為-CH3 、-CH2 CH3 、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH2 OCH3 、-CH2 O-(經取代或未經取代之苯基)、-CH(CH3 )-O-(經取代或未經取代之苯基)、-C(CH3 )2 -O-(經取代或未經取代之苯基)、-CH2 OCH2 -(經取代或未經取代之苯基)，其中若R20 之苯基經取代，則苯基經1或2個R21 基團取代。
在一些實施例中，各R21 獨立選自F、Cl、Br、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-CH2 CH3 、-CH3 及-CF3 。在一些實施例中，各R21 獨立選自F、Cl、Br、-OH、-OCH3 、-CH3 及-CF3 。
在一些實施例中，R4 為H、F、Cl、Br、-CH3 、-OCH3 、-CF3 或-OCF3 ；R5 為鹵素、-CH3 、-CF3 、-OCF3 或-OCH3 。
在一些實施例中，R20 為-CH3 、-CH2 CH3 、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH2 OCH3 、-CH2 O-(經取代或未經取代之苯基)、-CH(CH3 )-O-(經取代或未經取代之苯基)、-C(CH3 )2 -O-(經取代或未經取代之苯基)、-CH2 OCH2 -(經取代或未經取代之苯基)，其中若R20 之苯基經取代，則苯基經0、1或2個R21 基團取代。
在一些實施例中，R20 為-CH3 、環丙基、-CH2 OCH3 、-CH2 O-(經取代或未經取代之苯基)、-CH2 OCH2 -(經取代或未經取代之苯基)，其中若R20 之苯基經取代，則苯基經1或2個R21 基團取代。在一些實施例中，R20 為環丙基。
在一些實施例中，R20 為-OC1 -C4 烷基、-O-CH2 -(經取代或未經取代之苯基)或-O-CH(CH3 )-(經取代或未經取代之苯基)；其中若R20 之苯基經取代，則苯基經1或2個R21 基團取代。
在一些實施例中，R20 為-O-CH2 -(經取代或未經取代之苯基)，其中若R20 之苯基經取代，則苯基經1或2個R21 基團取代。
在一些實施例中，R20 為-NR16 C1 -C4 烷基、-NR16 -CH2 -(經取代或未經取代之苯基)或-NR16 -CH(CH3 )-(經取代或未經取代之苯基)，其中若R20 之苯基經取代，則苯基經1或2個R21 基團取代；R16 為H、-CH3 或-CH2 CH3 。
在一些實施例中，R20 為-NH-CH2 -(經取代或未經取代之苯基)，其中若R20 之苯基經取代，則苯基經1或2個R21 基團取代。在一些實施例中，R20 為-NH-CH2 -苯基。
在一些實施例中，R4 為F、Cl、Br、-CH3 、-OCH3 、-CF3 或-OCF3 。
在一些實施例中，R5 為F、Cl、Br、-CH3 、-CF3 、-OCF3 或-OCH3 。
在一些實施例中，R11 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CF3 。
在一些實施例中，各R21 獨立選自F、Cl、Br、-OH、-OCH3 、-CH3 及-CF3 。在一些實施例中，各R21 獨立選自F、Cl、Br、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-CH3 及-CF3 。在一些實施例中，各R21 獨立選自F、Cl及Br。
在一些實施例中，R4 為-OCH3 。在一些實施例中，R5 為-CF3 。
在一些實施例中，R11 為-CH3 或-CH2 CH3 。在一些實施例中，R11 為-CH2 CH3 。
在一些實施例中，R4 為H、F、Cl、Br、-OH、-CH3 、-OCH3 、-CF3 或-OCF3 。
在一些實施例中，R11 為環丙基、環丁基或環戊基。
在一些實施例中，R5 為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、硫代嗎啉基、或經取代或未經取代之選自以下的基團：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、啉基、酞嗪基、喹唑啉基及喹喏啉基，其中若R5 經取代，則R5 經1或2個R21 基團取代。
在一些實施例中，R5 為經取代或未經取代之選自以下之基團：苯基、萘基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、啉基、酞嗪基、喹唑啉基及喹喏啉基，其中若R5 經取代，則R5 經1或2個R21 基團取代。
在一些實施例中，R5 為經取代或未經取代之選自以下之基團：吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基，其中若R5 經取代，則R5 經1或2個R21 基團取代。
在一些實施例中，R5 為經取代或未經取代之吡啶基，其中若R5 經取代，則R5 經1或2個R21 基團取代。
在一些實施例中，R4 為F、Cl、Br、-CH3 、-OCH3 、-CF3 或-OCF3 ；R11 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CF3 。
在一些實施例中，R4 為-OCH3 ；R11 為-CH3 或-CH2 CH3 。
在一些實施例中，R5 為經取代或未經取代之選自以下之基團：吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基及異喹啉基，其中若R5 經取代，則R5 經1或2個R21 基團取代。
在一些實施例中，R5 為環丙基、苯基、吡咯啶-1-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、噁唑-2-基、吡啶-2-基、6-乙氧基-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-嘧啶-2-基或喹啉-7-基。
在一些實施例中，R5 為吡唑-1-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、噁唑-2-基、吡啶-2-基、6-乙氧基-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-嘧啶-2-基或喹啉-7-基。
在一些實施例中，R5 為經取代或未經取代之吡啶-2-基、經取代或未經取代之吡啶-3-基或經取代或未經取代之吡啶-4-基，其中若R5 經取代，則R5 經1或2個R21 基團取代。在一些實施例中，R5 為吡啶-2-基、6-乙氧基-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-2-基或5-甲氧基-嘧啶-2-基。在一些實施例中，R5 為吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-3-基、6-乙基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-乙氧基-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、5-乙基-吡啶-2-基、5-甲氧基-嘧啶-2-基或5-乙氧基-嘧啶-2-基。在一些實施例中，R5 為6-乙氧基-吡啶-3-基。
在一些實施例中，DP2 受體拮抗劑為[2'-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4'-三氟甲基-聯苯-3-基]-乙酸、{2'-[(N-環丙烷羰基-N-乙基-胺基)-甲基]-6-甲氧基-4'-三氟甲基-聯苯-3-基}-乙酸、[2'-[(N-環丙烷羰基-N-乙基-胺基)-甲基]-4'-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-聯苯-3-基]-乙酸或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥。
在一些實施例中，DP2 受體拮抗劑為具有式(II)結構之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥：
其中，R2 、R3 及R4 各獨立為H、F、Cl、Br、I、-CN、-OR12 、-C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 氟烷氧基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 雜烷基；R6 為F、Cl、Br、I、-CN、-NO2 、-OH、-O(C1 -C6 烷基)、-S(=O)2 R12 、-N(C1 -C4 烷基)S(=O)2 R12 、-NHS(=O)2 R12 、-S(=O)2 N(R13 )2 、-C(=O)R12 、-CO2 (C1 -C6 烷基)、-NH2 、-C(=O)NH(R13 )、-C(=O)N(R13 )2 、-OC(=O)NH(R13 )、-OC(=O)N(R13 )2 、-N(C1 -C4 烷基)C(=O)N(R13 )2 、-NHC(=O)N(R13 )2 、-NHC(=O)NH(R13 )、-N(C1 -C4 烷基)C(=O)R12 、-NHC(=O)R12 、-NH-C1 -C4 烷基-C(=O)R12 、-N(C1 -C4 烷基)C(=O)OR12 、-NHC(=O)OR12 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 氟烷氧基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 雜烷基、經取代或未經取代之C2 -C10 雜環烷基、經取代或未經取代之苯基、或經取代或未經取代之含有0-3個選自N、O或S之雜原子的單環或雙環雜芳基；R11 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 雜烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之含有0-3個選自N、O或S之雜原子的單環或雙環雜芳基、經取代或未經取代之-C1 -C4 烷基-苯基、-C1 -C6 伸烷基-N(R17 )2 、-C1 -C6 伸烷基-C(=O)O-R17 或-C1 -C6 伸烷基-C(=O)N(R17 )2 ；R17 為H或C1 -C6 烷基；R12 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C3 -C10 環烷基、經取代或未經取代之C2 -C10 雜環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之苯甲基、經取代或未經取代之含有0-3個選自N、O或S之雜原子的單環雜芳基、經取代或未經取代之-C1 -C4 烷基-C3 -C10 環烷基、經取代或未經取代之-C1 -C4 烷基-苯基、或經取代或未經取代之-C1 -C4 烷基-(含有0至3個選自N、O或S之雜原子的單環雜芳基)；各R13 係獨立選自H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之C3 -C10 環烷基、經取代或未經取代之C2 -C10 雜環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之苯甲基、經取代或未經取代之含有0-3個選自N、O或S之雜原子的單環雜芳基、經取代或未經取代之-C1 -C4 烷基-C3 -C10 環烷基、經取代或未經取代之-C1 -C4 烷基-C2 -C10 雜環烷基、經取代或未經取代之-C1 -C4 烷基-苯基及經取代或未經取代之-C1 -C4 烷基-(含有0至3個選自N、O或S之雜原子的單環雜芳基)；或連接至同一N原子之兩個R13 基團與其所連接之N原子一起形成經取代或未經取代之C2 -C10 雜環烷基；Y為-S-、-S(=O)-或-S(=O)2 -。
在一些實施例中，R6 為F、Cl、Br、I、-CN、-NO2 、-S(=O)2 R12 、-N(C1 -C4 烷基)S(=O)2 R12 、-NHS(=O)2 R12 、-S(=O)2 N(R13 )2 、-C(=O)R12 、-CO2 (C1 -C6 烷基)、-NH2 、-C(=O)NH(R13 )、-C(=O)N(R13 )2 、-N(C1 -C4 烷基)C(=O)N(R13 )2 、-NHC(=O)N(R13 )2 、-NHC(=O)NH(R13 )、-N(C1 -C4 烷基)C(=O)R12 、-NHC(=O)R12 、-NH-C1 -C4 烷基-C(=O)R12 、-N(C1 -C4 烷基)C(=O)OR12 、-NHC(=O)OR12 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 氟烷氧基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 雜烷基、經取代或未經取代之C2 -C10 雜環烷基、經取代或未經取代之苯基、或經取代或未經取代之含有0-3個選自N、O或S之雜原子的單環雜芳基。
在一些實施例中，R11 為異丙基、第三丁基、-CH2 CF3 、-CH2 CO2 H、-CH2 CH2 N(CH3 )2 、苯基、4-氯苯基、苯甲基、苯乙基、噻唑-2-基、5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基、吡啶-2-基或喹啉-2-基。
在一些實施例中，R6 為-NO2 、-N(C1 -C4 烷基)S(=O)2 R12 、-NHS(=O)2 R12 、-N(R13 )2 、-N(C1 -C4 烷基)C(=O)N(R13 )2 、-NHC(=O)N(R13 )2 、-N(C1 -C4 烷基)C(=O)R12 、-NHC(=O)R12 、-NH-C1 -C4 烷基-C(=O)R12 、-N(C1 -C4 烷基)C(=O)OR12 或-NHC(=O)OR12 。
在一些實施例中，R6 為-N(C1 -C4 烷基)C(=O)R12 或-NHC(=O)R12 。
在一些實施例中，R2 、R3 及R4 各獨立為H、F、Cl、Br、I、-CN、-OCH3 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CHCH2 、-CHF2 、-CF3 、-OCHF2 或-OCF3 。
在一些實施例中，R2 為H。在一些實施例中，R3 為H。
在一些實施例中，R4 為H、鹵素、-CN、-OH、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C4 氟烷氧基、C1 -C4 烷氧基或C1 -C4 雜烷基；R6 為-NR13 S(=O)2 R12 、-S(=O)2 N(R12 )(R13 )、-N(R12 )(R13 )、-C(=O)N(R12 )(R13 )、-NHC(=O)N(R12 )(R13 )、-NR13 C(=O)R12 或-NR13 C(=O)OR12 ；R11 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 雜烷基、C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之萘基、經取代或未經取代之5員雜芳基、經取代或未經取代之6員雜芳基、或-C1 -C4 烷基-(經取代或未經取代之苯基)；R12 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C1 -C6 氟烷基、C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之萘基、經取代或未經取代之苯甲基、經取代或未經取代之6員雜芳基、或-C1 -C4 烷基-(經取代或未經取代之苯基)；R13 為H或C1 -C4 烷基；或連接至同一N原子之R12 及R13 與其所連接之N原子一起形成經取代或未經取代之C2 -C6 雜環烷基。
在一些實施例中，R4 為H、F、Cl、Br、-OH、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C4 氟烷氧基或C1 -C4 烷氧基。
在一些實施例中，R11 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之苯基、或-C1 -C4 烷基-(經取代或未經取代之苯基)。
在一些實施例中，R4 為H、F、Cl、Br、-OCH3 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CHCH2 、-CHF2 、-CF3 、-OCHF2 或-OCF3 。
在一些實施例中，R12 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C1 -C6 氟烷基、C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之苯甲基、或-C1 -C4 烷基-(經取代或未經取代之苯基)；R13 為H或-CH3 。
在一些實施例中，R6 為-NR13 S(=O)2 R12 、-N(R12 )(R13 )、-C(=O)N(R12 )(R13 )、-NHC(=O)N(R12 )(R13 )、-NR13 C(=O)R12 或-NR13 C(=O)OR12 。
在一些實施例中，R11 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、經取代或未經取代之苯基、或-C1 -C4 烷基-(經取代或未經取代之苯基)。
在一些實施例中，R4 為F、Cl、Br、-OCH3 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CHCH2 、-CHF2 、-CF3 、-OCHF2 或-OCF3 。在一些實施例中，R4 為-OCH3 。
在一些實施例中，R6 為-NR13 C(=O)R12 。
在一些實施例中，R12 為C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之苯甲基。
在一些實施例中，R11 為-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH2 CF3 、經取代或未經取代之苯基、-C1 -C2 烷基-(經取代或未經取代之苯基)。
在一些實施例中，R12 為-CH(CH3 )3 、-C(CH3 )3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )3 、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之苯甲基。
在一些實施例中，R11 為-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 或-CH2 CF3 ；R12 為-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )3 或經取代或未經取代之苯基；R13 為H。
在一些實施例中，R4 為F、Cl、-OCH3 、-CF3 或-OCF3 ；R11 為-C(CH3 )3 ；R12 為-C(CH3 )3 ；R13 為H。
在一些實施例中，DP2 受體拮抗劑為{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥。
在一些實施例中，DP2 受體拮抗劑為具有式(III)結構之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物、N-氧化物或前藥：
其中，各R1 獨立選自H及-CH3 ；各RA 係獨立選自H、鹵素、-CN、-OH、-OR12 、-N(R13 )2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 氟烷氧基、C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 雜烷基；R6 係選自鹵素、-CN、-NO2 、-OH、-OR12 、-SR12 、-S(=O)R12 、-S(=O)2 R12 、-NHS(=O)2 R12 、-N(C1 -C6 烷基)S(=O)2 R12 、-S(=O)2 N(R13 )2 、-C(=O)R12 、-OC(=O)R12 、-CO2 R13 、-OCO2 R13 、-N(R13 )2 、-C(=O)N(R13 )2 、-OC(=O)N(R13 )2 、-NHC(=O)N(R13 )2 、-N(C1 -C6 烷基)C(=O)N(R13 )2 、-NHC(=O)R12 、-N(C1 -C6 烷基)C(=O)R12 、-NHC1 -C4 烷基-C(=O)R12 、-C1 -C4 烷基-N(R13 )2 、-C1 -C4 烷基-NHC(=O)R12 、-C1 -C4 烷基-NHS(=O)2 R12 、-NHC(=O)OR12 、-N(C1 -C6 烷基)C(=O)OR12 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 氟烷氧基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 雜烷基、經取代或未經取代之環烷基及經取代或未經取代之雜環烷基；R10 為-C(=O)R14 、-C(=O)OR15 或-C(=O)N(R16 )2 ；R14 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 雜烷基或C3 -C6 環烷基；或R14 為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之-C1 -C4 烷基-芳基或經取代或未經取代之-C1 -C4 烷基-雜芳基；R15 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 雜烷基或C3 -C6 環烷基；或R15 為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之-C1 -C4 烷基-芳基或經取代或未經取代之-C1 -C4 烷基-雜芳基；各R16 獨立為H、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 雜烷基或C3 -C6 環烷基；或連接至同一N原子之兩個R16 基團與其所連接之N原子一起形成視情況經取代之雜環烷基；或各R16 獨立為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之-C1 -C4 烷基-芳基或經取代或未經取代之-C1 -C4 烷基-雜芳基；R11 為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之-C1 -C4 烷基-芳基或經取代或未經取代之-C1 -C4 烷基-雜芳基；或R11 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 雜烷基。
在一些實施例中，各RA 為H、鹵素、-CN、-OH、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C4 氟烷氧基或C1 -C4 烷氧基；R6 為H、鹵素、-CN、四唑基、-OH、-SR13 、-S(=O)R12 、-S(=O)2 R12 、-NHS(=O)2 R12 、-C(=O)R12 、-OC(=O)R12 、-CO2 R13 、-N(R13 )2 、-C(=O)N(R13 )2 、-NHC(=O)R12 、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C4 氟烷氧基、C1 -C4 烷氧基或C1 -C4 雜烷基；R10 為-C(=O)C1 -C4 烷基、-C(=O)C1 -C4 氟烷基、-C(=O)C3 -C6 環烷基、-C(=O)(經取代或未經取代之苯基)、-C(=O)(經取代或未經取代之含有1或2個N原子的6員雜芳基)、-C(=O)C1 -C2 烷基-(經取代或未經取代之苯基)、-C(=O)-C1 -C2 烷基-(經取代或未經取代之含有1或2個N原子的6員雜芳基)、-C(=O)C1 -C2 烷基-O-C1 -C4 烷基、-C(=O)-O-C1 -C4 烷基、-C(=O)-O-C1 -C2 烷基-(經取代或未經取代之苯基)、-C(=O)-NR16 C1 -C4 烷基、或-C(=O)-NR16 C1 -C2 烷基-(經取代或未經取代之苯基)；R11 為C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C6 環烷基、或經取代或未經取代之苯甲基；R12 為C1 -C4 烷基、C1 -C4 雜烷基或C1 -C4 氟烷基；各R13 係獨立選自H、C1 -C4 烷基、C1 -C4 雜烷基、C1 -C4 氟烷基或經取代或未經取代之苯甲基；R16 為H或C1 -C4 烷基；其中各經取代之苯基或經取代之雜芳基經1或2各RC 取代，其中各RC 係獨立選自鹵素、-OH、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C4 氟烷氧基及C1 -C4 烷氧基。
在一些實施例中，R10 為-C(=O)C1 -C4 烷基、-C(=O)C3 -C6 環烷基、-C(=O)C1 -C2 烷基-(經取代或未經取代之苯基)、-C(=O)-C1 -C2 烷基-(經取代或未經取代之含有1或2個N原子的6員雜芳基)、-C(=O)-O-C1 -C2 烷基-(經取代或未經取代之苯基)、或-C(=O)-NR16 C1 -C2 烷基-(經取代或未經取代之苯基)。
在一些實施例中，R10 為-C(=O)C1 -C4 烷基、-C(=O)C3 -C6 環烷基、-C(=O)CH2 -(經取代或未經取代之苯基)、-C(=O)-CH2 -(經取代或未經取代之含有1或2個N原子的6員雜芳基)、-C(=O)-O-CH2 -(經取代或未經取代之苯基)、或-C(=O)-NHCH2 -(經取代或未經取代之苯基)。在一些實施例中，R10 為-C(=O)C1 -C4 烷基、-C(=O)C3 -C6 環烷基、-C(=O)CH2 -(經取代或未經取代之苯基)、-C(=O)-O-CH2 -(經取代或未經取代之苯基)、或-C(=O)-NHCH2 -(經取代或未經取代之苯基)。在一些實施例中，R10 為-C(=O)-O-CH2 -(經取代或未經取代之苯基)。在一些實施例中，R10 為-C(=O)CH3 、-C(=O)CH2 CH3 、-C(=O)環丙基、-C(=O)CH2 OCH3 或-C(=O)CH2 OCH2 CH3 。
在一些實施例中，各RA 係獨立選自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F及-OCF3 。
在一些實施例中，R6 為H、-CF3 、-CO2 H、Br、-NH-C(=O)-CH3 、-NH-C(=O)-OCH3 、-NH-SO2 CH3 、-SCH3 、-SO2 CH3 、-NH-(C=O)-CH3 、-NH-SO2 -CH3 或-C(CH3 )2 -(OH)。在一些實施例中，R6 為F、Cl、-CH3 、-CF3 、-OCF3 或-OCH3 。在一些實施例中，R6 為-CF3 。
在一些實施例中，R11 為C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R11 為-CH2 CH3 。
在一些實施例中，DP2 受體拮抗劑為(5-{2-[(N-苯甲氧羰基-N-乙基-胺基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥。
在一些實施例中，DP2 受體拮抗劑為具有式(IV)結構之化合物、其醫藥學上可接受之溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽、N-氧化物或前藥：
其中，R1 　為L1 -X1 ；L1 為C1 -C6 烷基；X1 為CO2 H或-CO2 (C1 -C6 烷基)；各RA 係獨立選自H、鹵素、-CN、-OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 氟烷氧基及C1 -C6 烷氧基；R2 為H或-CH3 ；R3 為H或C1 -C6 烷基；R12 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 雜烷基、視情況經取代之C3 -C10 環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之-C1 -C6 烷基-環烷基、視情況經取代之-C1 -C6 烷基-苯基或視情況經取代之-C1 -C6 烷基-雜芳基。
在一些實施例中，R12 為C1 -C6 烷基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之萘基或視情況經取代之含有0-3個N原子的雜芳基。
在一些實施例中，R12 為視情況經取代之苯基、視情況經取代之萘基、視情況經取代之含有0-3個N原子的單環雜芳基或視情況經取代之含有0-3個N原子的雙環雜芳基。
在一些實施例中，各RA 係獨立選自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OCH3 、-CH3 及-CF3 。在一些實施例中，各RA 為H。
在一些實施例中，L1 為-CH2 -、-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -或-CH2 CH2 -。在一些實施例中，L1 為-CH2 -或-CH2 CH2 -。在一些實施例中，L1 為-CH2 -。在一些實施例中，L1 為-CH2 CH2 -。
在一些實施例中，R12 為經取代或未經取代之苯基，其中若R12 經取代，則R12 經1或2個選自F、Cl、Br、I、-CN、-NH2 、-OH、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、-CH3 、-CF3 、-OCH3 及OCF3 之基團取代。在一些實施例中，R12 為經取代或未經取代之苯基，其中若R12 經取代，則R12 經1個選自F、Cl、Br、I、-CN、-NH2 、-OH、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、-CH3 、-CF3 、-OCH3 及OCF3 之基團取代。在一些實施例中，R12 為4-氟苯基。
在一些實施例中，DP2 受體拮抗劑為{8-[(4-氟-苯磺醯基)-甲基-胺基]-6,7,8,9-四氫-吡啶幷[3,2-b]吲哚-5-基}-乙酸、(R)-{8-[(4-氟-苯磺醯基)-甲基-胺基]-6,7,8,9-四氫-吡啶幷[3,2-b]吲哚-5-基}-乙酸、(S)-{8-[(4-氟-苯磺醯基)-甲基-胺基]-6,7,8,9-四氫-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基}-乙酸或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥。在一些實施例中，DP2 受體拮抗劑為{8-[(4-氟-苯磺醯基)-甲基-胺基]-6,7,8,9-四氫-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基}-乙酸或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥。在一些實施例中，DP2 受體拮抗劑為(R)-{8-[(4-氟-苯磺醯基)-甲基-胺基]-6,7,8,9-四氫-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基}-乙酸或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥。在一些實施例中，DP2 受體拮抗劑為(S)-{8-[(4-氟-苯磺醯基)-甲基-胺基]-6,7,8,9-四氫-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基}-乙酸或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥。
上文針對多個變數所述之基團的任何組合涵蓋於本文中。在本發明全文中，基團及其取代基由熟習此項技術者選擇以提供穩定部分及化合物。
在一些實施例中，DP2 受體拮抗劑化合物呈醫藥學上可接受之鹽及/或醫藥學上可接受之溶劑合物形式包括於本文所述之調配物中。在一些實施例中，DP2 受體拮抗劑化合物呈醫藥學上可接受之鹽形式包括於本文所述之調配物中。在一些實施例中，DP2 受體拮抗劑化合物呈游離酸形式或游離鹼形式包括於本文所述之調配物中。
在一些實施例中，本文所述之DP2 受體拮抗劑化合物具有一或多個立構中心且各中心以R或S構型獨立存在。本文所述之化合物包括所有非對映異構、對映異構及差向異構形式以及其適當混合物。
組合療法
在一態樣中，本文揭示之醫藥組合物及方法包括額外治療劑。在一態樣中，該額外治療劑為除DP2 受體拮抗劑化合物之外的治療劑。
在一態樣中，本文揭示之包括DP2 受體拮抗劑化合物之皮膚調配物與選自以下之治療劑共投與(分別或在同一調配物中投與)：抗生素(例如硫酸多黏菌素B(polymyxin B sulfate)/枯草菌素鋅(bacitracin zinc)、多黏菌素B/新黴素(neomycih)/短桿菌素(gramicidin)、多黏菌素B/曲美普林(trimethoprim)、多黏菌素B/枯草菌素、氟喹諾酮(fluoroquinolone)(例如環丙沙星(ciprofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin))、胺基醣苷(例如妥布黴素(tobramycin)、阿奇黴素(azithromycin)、慶大黴素(gentamicin)、紅黴素(erythromycin)、枯草菌素)；抗真菌劑(例如雙性黴素B(amphotericin B)、伊曲康唑(intraconazole)、氟康唑(fluconazole)、伏立康唑(voriconazole))；類固醇消炎劑(例如乙酸氟米龍(fluorometholone acetate)、乙酸潑尼松龍(prednisolone acetate)、依碳酸氯替潑諾(loteprednol etabonate)、潑尼松龍磷酸鈉(prednisolone sodium phosphate)、潑尼松龍鈉(prednisolone sodium)、利美索龍(rimexolone)、乙酸氟米龍)；非類固醇消炎劑(例如奈帕芬胺(nepafenac)、酮洛酸胺丁三醇(ketorolac tromethamine)、溴芬酸(bromfenac)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、酮洛酸胺丁三醇(ketorolac tromethamine)、富馬酸酮替芬(ketotifen fumarate))；抗組織胺(例如富馬酸依美斯汀(emedastine difumarate)、鹽酸奧洛他定(olopatadine hydrochloride)、鹽酸依匹斯汀(epinastine HCl)、鹽酸氮卓斯汀(azelastine hydrochloride)、富馬酸酮替芬)；抗病毒劑(例如阿昔洛韋(acyclovir)、阿糖腺苷(vidarabine)、三氟尿苷(trifluridine))；肥大細胞穩定劑(例如洛度沙胺胺丁三醇(lodoxamide tromethamine)、奈多羅米鈉(nedocromil sodium)、色甘酸鈉(cromolyn sodium)、吡嘧司特鉀(pemirolast potassium))、環胞黴素及白三烯調節劑(例如5-LO抑制劑、FLAP抑制劑化合物、LTA4 水解酶抑制劑、白三烯受體拮抗劑(例如CysLT1 受體拮抗劑、BLT1 R拮抗劑))。
在一態樣中，本文揭示之包括DP2 受體拮抗劑化合物的皮膚調配物與抗生素共投與(分別或在同一調配物中投與)。抗生素包括(但不限於)硫酸多黏菌素B/枯草菌素鋅、多黏菌素B/新黴素/短桿菌素、多黏菌素B/曲美普林、多黏菌素B/枯草菌素、氟喹諾酮(例如環丙沙星、莫西沙星、氧氟沙星、加替沙星、左氧氟沙星)、胺基醣苷(例如妥布黴素、阿奇黴素、慶大黴素、紅黴素、枯草菌素)。
在一態樣中，本文揭示之包括DP2 受體拮抗劑化合物的皮膚調配物與抗真菌劑共投與(分別或在同一調配物中投與)。抗真菌劑包括(但不限於)雙性黴素B、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑。
在一態樣中，本文揭示之包括DP2 受體拮抗劑化合物的皮膚調配物與類固醇消炎劑共投與(分別或在同一調配物中投與)。類固醇消炎劑包括(但不限於)倍他米松(betamethasone)、潑尼松(prednisone)、阿氯米松(alclometasone)、醛固酮、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松(beclometasone)、倍他米松、布地奈德(budesonide)、環索奈德(ciclesonide)、氯倍他索(clobetasol)、氯倍他松(clobetasone)、氯可托龍(clocortolone)、氯潑尼醇(cloprednol)、皮質酮、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、去氧皮質甾酮(deoxycorticosterone)、地奈德(desonide)、去羥米松(desoximetasone)、去氧皮質酮(desoxycortone)、地塞米松(dexamethasone)、雙氟拉松(diflorasone)、雙氟可龍(diflucortolone)、二氟潑尼酯(difluprednate)、氟氯龍(fluclorolone)、氟氫皮質酮(fludrocortisone)、氟氫縮松(fludroxycortide)、氟米松(flumetasone)、氟尼縮松(flunisolide)、膚輕鬆(fluocinolone acetonide)、乙酸氟輕鬆(fluocinonide)、氟可丁(fluocortin)、氟可龍(fluocortolone)、氟米龍(fluorometholone)、氟培龍(fluperolone)、氟潑尼定(fluprednidene)、氟替卡松(fluticasone)、福莫可他(formocortal)、氯氟舒松(halcinonide)、鹵米松(halometasone)、氫皮質酮/皮質醇、乙酸丙酸氫皮質酮(hydrocortisone aceponate)、丁丙酸氫皮質酮(hydrocortisone buteprate)、丁酸氫皮質酮(hydrocortisone butyrate)、氯替潑諾(loteprednol)、甲羥松(medrysone)、甲潑尼松(meprednisone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、醋丙甲潑尼龍(methylprednisolone aceponate)、糠酸莫美他松(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、潑尼卡酯(prednicarbate)、潑尼松/潑尼松龍(prednisolone)、利美索龍、硫氫可的松(tixocortol)、曲安西龍(triamcinolone)及烏倍他索(ulobetasol)。
在一態樣中，本文揭示之包括DP2 受體拮抗劑化合物的皮膚調配物與非類固醇消炎劑(NSAID)共投與(分別或在同一調配物中投與)。NSAID包括(但不限於)：阿司匹靈(aspirin)、水楊酸、龍膽酸(gentisic acid)、膽鹼水楊酸鎂、水楊酸膽鹼、膽鹼水楊酸鎂、水楊酸膽鹼、水楊酸鎂、水楊酸鈉、雙氟尼酸(diflunisal)、卡洛芬(carprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、非諾洛芬鈣、氟比洛芬(flurobiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘布酮(nabutone)、酮咯酸(ketolorac)、酮咯酸胺基丁三醇(ketorolac tromethamine)、萘普生(naproxen)、奧沙普嗪(oxaprozin)、雙氯芬酸(diclofenac)、依託度酸(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)、甲氯芬那酸(meclofenamate)、甲氯芬那酸鈉(meclofenamate sodium)、甲芬那酸(mefenamic acid)、吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、CO X-2特異性抑制劑(諸如(但不限於)塞內昔布(celecoxib)、羅非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、依託考昔(etoricoxib)、盧米羅可(lumiracoxib)、CS-502、JTE-522、L-745,337及NS398)。
在一態樣中，本文揭示之包括DP2 受體拮抗劑化合物的皮膚調配物與抗組織胺共投與(分別或在同一調配物中投與)。抗組織胺包括(但不限於)胺來呫諾(amelexanox)、阿司咪唑(astemizole)、阿紮他定(azatadine)、氮拉斯汀(azelastine)、阿伐斯丁(acrivastine)、溴苯那敏(brompheniramine)、西替利嗪(cetirizine)、左旋西替利嗪(levocetirizine)、乙氟利嗪(efletirizine)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)、克立馬丁(clemastine)、賽克利嗪(cyc1izine)、卡瑞斯汀(carebastine)、賽庚啶(cyproheptadine)、卡比沙明(carbinoxamine)、去羧乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)、杜亞拉明(doxylamine)、二甲吡茚(dimethindene)、艾巴斯啶 (ebastine)、依匹斯汀、乙氟利嗪(efletirizine)、非索非那定(fexofenadine)、羥嗪(hydroxyzine)、酮替酚(ketotifen)、洛拉他定(loratadine)、左卡巴司汀(levocabastine)、咪唑斯汀(mizolastine)、美喹他嗪(mequitazine)、米安色林(mianserin)、諾柏斯汀(noberastine)、美克利嗪(meclizine)、諾司咪唑(norastemizole)、奧洛他定(olopatadine)、匹庫馬特(picumast)、吡拉明(pyrilamine)、普敏太定(promethazine)、特非那定(terfenadine)、曲吡那明(tripelennamine)、替美斯汀(temelastine)、三甲潑拉嗪(trimeprazine)及曲普利啶(triprolidine)。
在一態樣中，本文揭示之包括DP2 受體拮抗劑化合物的皮膚調配物與抗病毒劑共投與(分別或在同一調配物中投與)。抗病毒劑包括(但不限於)阿昔洛韋、阿糖腺苷、三氟尿苷。
在一態樣中，本文揭示之包括DP2 受體拮抗劑化合物的皮膚調配物與肥大細胞穩定劑共投與(分別或在同一調配物中投與)。肥大細胞穩定劑包括(但不限於)洛度沙胺胺丁三醇、奈多羅米鈉、色甘酸鈉、吡嘧司特鉀。
在一態樣中，本文揭示之包括DP2 受體拮抗劑化合物的皮膚調配物與環胞黴素共投與(分別或在同一調配物中投與)。
在一態樣中，本文揭示之包括DP2 受體拮抗劑化合物的皮膚調配物與白三烯調節劑共投與(分別或在同一調配物中投與)。白三烯調節劑包括(但不限於)5-脂肪加氧酶(5-LO)抑制劑、5-脂肪加氧酶活化蛋白(FLAP)抑制劑化合物；LTA4 水解酶抑制劑、白三烯受體拮抗劑(例如CysLT1 受體拮抗劑、BLT1 R拮抗劑)。
在一些實施例中，第二治療劑為選自以下之白三烯受體拮抗劑：CysLT1 /CysLT2 雙受體拮抗劑及CysLT1 受體拮抗劑。CysLT1 受體拮抗劑包括(但不限於)紮魯司特(zafirlukast)、孟魯司特(montelukast)、普侖司特(prankulast)及其衍生物或類似物。
在一些實施例中，第二治療劑為FLAP抑制劑化合物，其選自本文揭示或此項技術中已知的FLAP抑制劑化合物。在一些實施例中，FLAP抑制劑係選自以下文獻中所述之化合物：美國專利申請案第11/538,762號(作為US 7,405,302頒佈)；美國專利申請案第12/131,828號；美國專利申請案第11/553,946號(作為2007/0105866公開)；美國專利申請案第11/925,841號；美國專利申請案第12/089,706號；美國專利申請案第12/089,707號；美國專利申請案第12/092,570號；美國專利申請案第11/744,555號(作為2007/0219206公開)；美國專利申請案第11/746,010號(作為2007/0225285公開)；美國專利申請案第11/745,387號(作為2007/0244128公開)；美國專利申請案第12/257,876號；美國專利申請案第61/055,887號；美國專利申請案第61/055,899號；國際專利申請案第PCT/US07/86188號；第WO 07/047207號；第WO 07/056021號；第WO 07/056220號；第WO 07/056228號；國際專利申請案第PCT/US08/62310號；國際專利申請案第PCT/US08/062793號；國際專利申請案第PCT/US08/62580號；國際專利申請案第PCT/US2008/052960號；國際專利申請案第PCT/US08/81190號；國際專利申請案第PCT/US08/76225號；該等各文獻以全文引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，第二治療劑為選自以下之FLAP抑制劑：MK886(亦稱為3-[3-第三丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-異丙基-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸)；MK591(亦稱為3-[3-第三丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸)；及DG031(亦稱為BAY X1005；環戊基-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酸)；化合物A(3-[3-第三丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸)；化合物B(3-[3-第三丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡嗪-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸)；化合物C(3-{5-((S)-1-乙醯基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-第三丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸)；化合物D(3-[3-第三丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸)；化合物E(3-[3-第三丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸)；化合物F(3-[3-第三丁基硫基-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-苯甲基]-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸)；化合物G(2-[3-第三丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基甲基]-2-乙基-丁酸)；化合物H(3-[3-第三丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸)；化合物I(3-[5-((S)-1-乙醯基-吡咯啶-2-基甲氧基)-3-第三丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸)；化合物J(3-[3-第三丁基硫基-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-苯甲基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸)、化合物K(3-{5-((S)-1-乙醯基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-第三丁基硫基-1-[4-(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸)或其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物。
在另一態樣中，FLAP抑制劑係選自以下文獻中所述之化合物：美國專利第4,929,626號；第4970215號；第5,081,138號；第5,095,031號；第5,204,344號；第5,126,354號；第5,221,678號；第5,229,516號；第5,272,145號；第5,283,252號；第5,288,743號；第5,292,769號；第5,304,563號；第5,399,699號；第5,459,150號；第5,512,581號；第5,597,833號；第5,668,146號；第5,668,150號；第5,691,351號；第5,714,488號；第5,783,586號；第5,795,900號及第5,843,968號，該等各文獻針對該等FLAP抑制劑之揭示內容以引用的方式併入本文中。
在一態樣中，本文所述之DP2 受體拮抗劑化合物與第二治療劑化合物組合用於治療本文所述之任何皮膚疾病或病況。在一些情形中，DP2 受體拮抗劑化合物與第二治療劑化合物於本文所述之任何皮膚調配物中之量的比率為約10:1至約1:10。在一些情形中，DP2 受體拮抗劑化合物與第二治療劑化合物於本文所述之任何皮膚調配物中之量的比率為約10:1、約8:1、約6:1、約5:1、約4:1、約2:1、約1:1、約1:2、約1:4、約1:5、約1:6、約1:8或約1:10。
在一些實施例中，DP2 受體拮抗劑化合物及額外治療劑在同一醫藥組合物中。在一些實施例中，DP2 受體拮抗劑化合物及額外治療劑在分開之醫藥組合物中。在一些實施例中，DP2 受體拮抗劑化合物與額外治療劑在分開之醫藥組合物中，其中DP2 受體拮抗劑化合物係表面局部投與且額外治療劑藉由相同途徑或不同途徑(例如經口投與)投與。在一些實施例中，DP2 受體拮抗劑化合物與額外治療劑同時投與。在一些實施例中，DP2 受體拮抗劑化合物與額外治療劑在不同時間投與。
化合物之其他形式
在一些實施例中，治療劑(例如DP2 受體拮抗劑及/或第二治療劑)呈醫藥學上可接受之鹽形式存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，由治療劑與酸反應獲得醫藥學上可接受之鹽。在一些其他實施例中，由治療劑與鹼反應獲得醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，治療劑呈醫藥學上可接受之鹽形式用於製備本文所述之醫藥組合物。在其他實施例中，治療劑呈游離酸或游離鹼形式用於製造本文所述之醫藥組合物。醫藥學上可接受之鹽的類型包括(但不限於)：(1)由游離鹼形式之化合物與醫藥學上可接受之無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、偏磷酸及其類似物)或有機酸(諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、4,4'-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸、丁酸、苯基乙酸、苯基丁酸、丙戊酸及其類似酸)反應形成之酸加成鹽；(2)當母化合物中存在之酸性質子被金屬離子(例如鹼金屬離子(例如鋰、鈉、鉀)、鹼土離子(例如鎂或鈣)或鋁離子)置換時形成之鹽。在一些情形中，治療劑與諸如(但不限於)乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N-甲基葡糖胺、二環己基胺、參(羥甲基)甲胺之有機鹼反應。在其他情形中，治療劑與諸如(但不限於)精胺酸、離胺酸及其類似酸之胺基酸形成鹽。與包括酸性質子之化合物形成鹽所用的可接受之無機鹼包括(但不限於)氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉及其類似鹼。在一些實施例中，本文揭示之化合物的醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。
在一些實施例中，本文揭示之治療劑具有一或多個立構中心且各中心以R或S構型獨立存在。本文所述之化合物包括所有非對映異構、對映異構及差向異構形式以及其適當混合物。
在一些實施例中，本文揭示之治療劑上的位點易進行多種代謝反應。因此，在代謝反應的位置併入適當取代基將使代謝途徑減少、最小化或消除。在特定實施例中，降低或消除芳族環對代謝反應之敏感性的適當取代基為(僅舉例而言)鹵素、氚或烷基。
在一些實施例中，本文所述之化合物經同位素標記(例如標記放射性同位素)或藉由另一其他方式(包括(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記)標記。在一些實施例中，本文所述之化合物經同位素標記，經同位素標記之化合物與本文呈現之多個化學式及結構所列舉之彼等化合物相同，只是一或多個原子經原子質量或質量數不同於一般天然存在之原子質量或質量數的原子置換。在一些實施例中，一或多個氫原子經氘置換。在一些實施例中，本文所述之化合物上的代謝位點經氘化。在一些實施例中，以氘取代因較大代謝穩定性而獲得特定治療優勢，諸如增加活體內半衰期或降低劑量需要。
特定術語
除非另外說明，否則本申請案(包括說明書及申請專利範圍)中所用之以下術語具有下文給出之定義。必需注意，如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非上下文另外明確說明，否則單數形式「一」及「該」包括複數個指示物。在本案中，除非另外說明，否則使用「或」或「及」意謂「及/或」。此外，使用術語「包括(including)」(以及其他形式，諸如「include」、「includes」及「included」)不具有限制性。
「烷氧基」係指(烷基)O-，其中烷基如本文所定義。
「烷基」係指脂族烴基。烷基可為飽和或不飽和的。在一態樣中，烷基係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。
「環烷基」係指單環脂族、非芳族基團，其中形成環之各原子(亦即骨架原子)為碳原子。環烷基包括(例如)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
「鹵基」、「鹵素」或「鹵化物」意謂氟、氯、溴或碘。
「氟烷基」係指一或多個氫原子經氟原子置換之烷基。在一態樣中，氟烷基係選自-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-CH2 CF3 及-CF2 CF3 。
「氟烷氧基」係指(氟烷基)O-，其中氟烷基如本文所定義。
「雜烷基」係指一或多個烷基骨架原子係選自除碳之外的原子(例如氧、氮(例如NH或N烷基)、硫或其組合)的烷基。在一態樣中，雜烷基係指一或多個烷基骨架原子為氧、氮或硫之烷基。在另一態樣中，雜烷基係指一或多個烷基骨架原子為氧之烷基。
「6員雜芳基」包括吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基及三嗪基。
「芳基」係指苯基或萘基。在一些實施例中，芳基為苯基。
術語「鹵烷基」係指一或多個氫原子經一或多個鹵素原子置換之烷基。在一態樣中，鹵烷基為C1 -C4 鹵烷基。
術語「雜芳基」或「雜芳族」係指包括一或多個選自氮、氧及硫之環雜原子的芳基。芳族雜環基之實例為吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、啉基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、哚二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、啶基及呋喃并吡啶基。衍生自上文所列基團之上述基團在可能時可為C連接或N連接的。在一態樣中，雜芳基為C1 -C10 雜芳基。在另一態樣中，雜芳基為C2 -C9 雜芳基。在一些情形中，雜芳基在環中包括至少一個N原子。在一些情形中，雜芳基在環中包括1或2個N原子。在一些情形中，雜芳基在環中包括1至4個選自O、N及S之雜原子。在一態樣中，單環雜芳基為C1 -C5 雜芳基。在一態樣中，雙環雜芳基為C5 -C10 雜芳基。
「雜環烷基」或「雜脂環」基團係指包括至少一個選自氮、氧及硫之雜原子的環烷基。雜環烷基之實例為吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、噁唑啶酮基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、四氫硫哌喃基、N-哌啶基、N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮丙啶基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、高哌啶基、氧雜環庚烷基基、硫雜環庚烷基、噁氮呯基、二氮呯基、噻氮呯基、1,2,3,6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二噁烷基、1,3-二氧雜環戊烷基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫雜環戊烷基、二氫哌喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、3H-吲哚基及喹嗪基。在一些實施例中，雜環烷基係選自噁唑啶酮基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基及吲哚啉基。術語雜脂環亦包括所有環形式的碳水化合物，包括(但不限於)單醣、二醣及寡醣。在一態樣中，雜環烷基為C2 -C10 雜環烷基。在另一態樣中，雜環烷基為C4 -C10 雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基在環中包括1至2個選自O、S及N之雜原子。
術語「視情況經取代」或「經取代」意謂所提及之基團可經一或多個個別且獨立選自以下之額外基團取代：鹵素、-OH、-CN、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 氟烷氧基、-NH2 、-NH(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)2 及C1 -C4 雜烷基。在一些情形中，經取代基團經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-OH、-OC1 -C4 烷基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 雜烷基、C1 -C4 氟烷基及-OC1 -C4 氟烷基。舉例而言，在一些實施例中，所提及之經取代基團經至少一個選自以下之基團取代：鹵素、-OH、-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CF3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 及-OCF3 。在一些情形中，所提及之經取代基團經1或2個上述基團取代。
「前藥」係指活體內轉化成母藥之藥劑。在一些情形中，前藥因其可能比母藥易於投與通常為適用的。舉例而言，前藥經口服可具生物可利用性，而母藥則不能。前藥在醫藥組合物中亦可能具有比母藥改良之溶解度。前藥之實例(非限制性)為羧酸之化合物，含有呈酯(「前藥」)形式投與且接著水解代謝成羧酸之化合物。在一些實施例中，前藥為烷基酯前藥。在一些實施例中，前藥為C1 -C4 烷基酯前藥。在一些實施例中，前藥為甲酯或乙酯前藥。前藥之另一實例可為結合至酸基之短肽(聚胺基酸)，其中肽經代謝以暴露活性部分。前藥一般為藥物前驅物，其在投與個體且隨後吸收後經由一些過程轉化(諸如藉由代謝途徑轉化)成具活性或更具活性之物質。一些前藥在前藥上具有使其活性較低及/或賦予藥物溶解性或一些其他特性的化學基團。前藥之化學基團經分解及/或修飾後，產生活性藥物。前藥因為在一些情形中比母藥易於投與而通常為適用的。在某些實施例中，本文所述化合物之前藥可藉由經口投與而生物利用，但母藥則不能。此外，在一些實施例中，在醫藥組合物中，本文所述化合物之前藥具有比母藥改良之溶解度。本文所述化合物之前藥形式(其中前藥活體內代謝產生如本文所述之衍生物)包括於申請專利範圍之範疇內。實際上，一些本文所述化合物為另一種衍生物或活性化合物之前藥。
術語「個體」或「患者」可互換使用且係指任何哺乳動物。在一些實施例中，哺乳動物為人類。在一些實施例中，哺乳動物為非人類的靈長類，諸如黑猩猩，及其他猿及猴物種。在一些實施例中，哺乳動物為農畜，諸如牛、馬、綿羊、山羊或豬。在一些實施例中，哺乳動物為家畜，諸如家兔、犬或貓。在一些實施例中，哺乳動物為實驗室動物，包括鼠類，諸如大鼠、小鼠及天竺鼠，及其類似物。
如本文所用之術語「治療」及其他文法同義詞包括減緩、緩解、抑制、減輕、改善病症、疾病或病況及/或該病症、疾病或病況之症狀、延遲其發作、阻止其進展及/或誘導其消退。術語亦包括預防性處理疾病或病況。術語進一步包括實現任何治療益處。治療益處意謂根除或改善所治療之潛在病症或疾病或病況，及/或根除或改善與潛在病症或疾病或病況有關的一或多種生理症狀，從而在個體中觀測到改善。
如本文所用之術語「預防」及其他文法同義詞包括抑制(阻止或中止)病症、疾病或病況之發展，及/或抑制(阻止或中止)病症、疾病或病況的進一步進展。此等術語欲包括防治。為達成防治益處，向處於發展特定病症、疾病或病況之風險中的個體、或報導病症、疾病或病況之一或多種生理症狀之個體、或處於病症、疾病或病況之復發風險中的個體投與組合物。
如本文所用之術語「有效量」或「治療有效量」係指實現所要結果(例如所治療之疾病、病症或病況的一或多種症狀減輕至一定程度)的藥劑(例如DP2 受體拮抗劑化合物)之投與量。在某些情形中，結果為減少及/或減緩病症、疾病或病況的至少一種病徵、症狀或起因、或對生物系統的任何其他所要改變。
表面局部用調配物
在一些實施例中，本文揭示之表面局部用調配物促進DP2 受體拮抗劑化合物傳遞至皮膚以提供局部作用(亦即限於皮膚之作用)。在某些情形中，局部投與DP2 受體拮抗劑化合物可減少或消除與全身性投與DP2 受體拮抗劑化合物有關的副作用。
表面局部用調配物包括(但不限於)軟膏、乳霜、洗劑、溶液、糊劑、凝膠、棒劑、脂質體、奈米粒子、貼片、繃帶及傷口敷料。
乳霜及洗劑
在某些實施例中，本文揭示DP2 受體拮抗劑化合物之表面局部用調配物，其中該表面局部用調配物呈乳霜形式。在某些情形中，乳霜為包括分散於水包油乳液或油包水乳液中之DP2 受體拮抗劑化合物的半固體(例如軟固體或黏稠液體)調配物。在某些實施例中，本文揭示DP2 受體拮抗劑化合物之表面局部用調配物，其中該表面局部用調配物呈洗劑形式。在某些實施例中，洗劑為流動性乳液(例如水包油乳液或油包水乳液)。在一些實施例中，洗劑及/或乳霜之疏水性組分源自動物(例如羊毛脂、魚肝油及龍涎香)、植物(例如紅花子油、蓖麻油、椰子油、棉籽油、鯡魚油、棕櫚仁油、棕櫚油、花生油、大豆油、菜籽油、亞麻仁油、米糠油、松油、芝麻油或葵花籽油)或石油(例如礦物油或石油膏)。
在某些情形中，洗劑及乳霜對皮膚科疾病或病況具有「乾燥」作用(例如因病症滲出之一些或所有液體混溶於軟膏中)，且因此適用於特徵在於滲出體液之皮膚疾病或病況。
軟膏
在某些實施例中，本文揭示DP2 受體拮抗劑化合物之表面局部用調配物，其中該表面局部用調配物呈軟膏形式。在某些情形中，軟膏為在體溫下軟化或熔融之半固體製劑。在某些情形中，軟膏使皮膚再水合且因此適用於特徵在於損失水份之皮膚疾病或病況。
糊劑
在某些實施例中，本文揭示DP2 受體拮抗劑化合物之表面局部用調配物，其中該表面局部用調配物呈糊劑形式。在某些情形中，糊劑含有至少20%固體。在某些情形中，糊劑為在體溫下不流動的軟膏。在某些情形中，糊劑使皮膚再水合且因此適用於特徵在於損失水份之皮膚疾病或病況。在某些情形中，糊劑用作其所施用之區域上的保護塗層。
凝膠
在某些實施例中，本文揭示DP2 受體拮抗劑化合物之表面局部用調配物，其中該表面局部用調配物呈凝膠形式。在某些情形中，凝膠為由大有機分子分散於液體中之分散液組成的半固體(或半剛性)系統。在某些情形中，凝膠具水溶性且使用溫水或生理食鹽水移除。在某些情形中，凝膠使皮膚再水合且因此適用於特徵在於損失水份之皮膚疾病或病況。
棒劑
在某些實施例中，本文揭示DP2 受體拮抗劑化合物之表面局部用調配物，其中該表面局部用調配物呈棒劑形式。在某些情形中，棒劑為在體溫下熔融之固體劑型。在一些實施例中，棒劑包含蠟、聚合物、樹脂、熔融成硬塊之乾燥固體、及/或熔融晶體。在一些實施例中，DP2 受體拮抗劑化合物之表面局部用調配物呈止血筆形式(亦即如下製備的棒劑：(1)加熱晶體直至其失去結晶水且變得熔融，及(2)將熔融晶體倒入模中且使其硬化)。在一些實施例中，DP2 受體拮抗劑化合物之表面局部用調配物呈棒劑形式，其中該棒劑包含蠟(例如將蠟熔融且倒入適當模中，其中蠟呈棒形固化)。
在一些實施例中，DP2 受體拮抗劑化合物之表面局部用調配物呈棒劑形式，其中該棒劑包含熔融基質(亦即在體溫下軟化之基質)。熔融基質之實例包括(但不限於)蠟、油、聚合物及凝膠。在一些實施例中，DP2 受體拮抗劑化合物之表面局部用調配物呈棒劑形式，其中該棒劑包含濕潤基質(亦即藉由添加水份活化之基質)。
貼片
在某些實施例中，本文揭示DP2 受體拮抗劑化合物之表面局部用調配物，其中該表面局部用調配物經貼片投與。在一些實施例中，本文揭示之表面局部用調配物溶解及/或分散於聚合物或黏著劑中。在一些實施例中，本文揭示之貼片經建構以供連續、脈動或根據需要傳遞DP2 受體拮抗劑化合物。
傷口敷料
在某些實施例中，本文揭示DP2 受體拮抗劑化合物之表面局部用調配物，其中該表面局部用調配物隨(或經由)傷口敷料投與。傷口敷料包括(但不限於)紗布、透明膜敷料、水凝膠、聚胺基甲酸酯發泡體敷料、親水膠體及海藻酸鹽。在某些情形中，傷口敷料(1)保持傷口中之水份，(2)具半透性，(3)具半閉合性，(4)允許自溶式清創，(5)防止外部污染物，(6)吸收滲出體液，及/或(7)允許目測傷口。
皮膚賦形劑
在某些實施例中，本文揭示DP2 受體拮抗劑化合物之表面局部用調配物，其中該表面局部用調配物包含穿透增強劑。穿透增強劑包括(但不限於)玻尿酸酶(例如PH-20)、月桂基硫酸鈉、月桂酸鈉、聚氧化乙烯-20-鯨蠟醚、聚醚醇(laureth-9)、十二烷基硫酸鈉、磺基丁二酸鈉二辛酯、聚氧化乙烯-9-月桂醚(PLE)、Tween 80、壬基苯氧基聚乙烯(NP-POE)、聚山梨醇酯、甘膽酸鈉、去氧膽酸鈉、牛膽酸鈉、牛磺二氫夫西地酸鈉(sodium taurodihydrofusidate)、甘油二氫夫西地酸鈉(sodium glycodihydrofusidate)、油酸、辛酸、單甘油酯及二甘油酯、月桂酸、醯基膽鹼、辛酸、醯基肉鹼、癸酸鈉、EDTA、檸檬酸、水楊酸鹽、DMSO、癸基甲基亞碸、乙醇、異丙醇、丙二醇(propylene glycol)、聚乙二醇、甘油、丙二醇(propanediol)、二乙二醇單乙醚及烷基糖苷(例如十二烷基糖苷)。
在某些實施例中，本文揭示DP2 受體拮抗劑化合物之表面局部用調配物，其中該表面局部用調配物包含膠凝(或增稠)劑。在一些實施例中，本文揭示之表面局部用調配物進一步包含約0.1%至約5%、更佳約0.1%至約3%、且最佳約0.25%至約2%膠凝劑。在某些實施例中，本文揭示之表面局部用調配物的黏度在約100 cP至約500,000 cP、約100 cP至約1,000 cP、約500 cP至約1,500 cP、約1,000 cP至約3,000 cP、約2,000 cP至約8,000 cP、約4,000 cP至約10,000 cP、約10,000 cP至約50,000 cP範圍內。
適用於製備凝膠表面局部用調配物之膠凝劑包括(但不限於)纖維素、纖維素衍生物、纖維素醚(例如羧甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素)、瓜爾膠(guar gum)、三仙膠(xanthan gum)、刺槐豆膠、海藻酸鹽(例如海藻酸)、矽酸鹽、澱粉、黃蓍、羧乙烯基聚合物、角叉菜膠、石蠟、石蠟脂、阿拉伯膠(acacia，gum arabic)、瓊脂、矽酸鋁鎂、海藻酸鈉、硬脂酸鈉、猩藻(bladderwrack)、膨潤土、卡波姆(carbomer)、角叉菜膠、卡波莫(carbopol)、三仙膠(xanthan)、纖維素、微晶纖維素(MCC)、長角豆屬(ceratonia)、鹿角菜屬(chondrus)、右旋糖、富塞蘭藻膠(furcellaran)、明膠、加特膠(ghatti gum)、瓜爾膠、鋰皂石(hectorite)、乳糖、蔗糖、麥芽糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、蜂蜜、玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、梧桐膠、聚乙二醇(例如PEG 200-4500)、黃蓍膠、乙基纖維素、乙基羥乙基纖維素、乙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚(甲基丙烯酸羥乙酯)、氧化聚明膠、果膠、聚明膠肽(polygeline)、聚維酮(povidone)、碳酸伸丙酯、甲基乙烯基醚/順丁烯二酸酐共聚物(PVM/MA)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(CMC)、二氧化矽、聚乙烯吡咯啶酮(PVP：聚維酮)、或其組合。
凝膠包括單相或兩相系統。單相凝膠由以分散之巨分子與液體之間不存在表觀邊界之方式均勻分佈於整個液體中的有機巨分子組成。一些單相凝膠由合成巨分子(例如卡波姆)或天然膠(例如黃蓍)製備。在一些實施例中，單相凝膠一般含有水，但亦可使用醇類及油類製成。兩相凝膠由網狀之不連續小粒子組成。
凝膠亦可分類為疏水性凝膠或親水性凝膠。在某些實施例中，疏水性凝膠之基質係由經膠態二氧化矽或鋁皂或鋅皂膠凝之液體石蠟與聚乙烯或脂肪油組成。反之，親水性凝膠之基質一般由經適合膠凝劑(例如黃蓍、澱粉、纖維素衍生物、羧乙烯基聚合物及矽酸鎂鋁)膠凝之水、甘油、或丙二醇組成。
呈液體及凝膠形式施用至皮膚後形成膜的調配物中所用之適合藥劑包括(但不限於)由聚環氧丙烷與聚環氧乙烷構成之聚合物，該等聚合物已知當併入水溶液中時可形成熱致可逆凝膠。此等聚合物在接近體溫之溫度下能夠由液態變為凝膠態，從而容許適用調配物呈凝膠及/或膜形式施用至受感染區域。在體溫下膠凝且用於本文所述之凝膠及/或膜中之聚合物實例包括(且不限於)泊洛沙姆(poloxamer)(例如Pluronics F68、F88、F108及F127，其為環氧乙烷與環氧丙烷的嵌段共聚物)。液態向凝膠態相轉移視聚合物濃度及溶液成分而定。
在一些實施例中，本文揭示之調配物及組合物呈皮膚塗料形式投與。如本文所用，塗料(亦稱為成膜劑)為由溶劑、單體或聚合物、活性劑、及視情況存在之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑構成的溶液。施用至組織後，溶劑蒸發，留下由單體或聚合物、及活性劑構成之薄塗層。塗層保護活性成分且使其在施用部位保持固定狀態。此使可能損失之活性劑之量減少，且相應增加傳遞至個體皮膚之受感染區域的量。舉非限制性例子而言，塗料包括火棉膠(例如彈性火棉膠(Flexible Collodion，USP))，及包含醣矽氧烷共聚物及交聯劑之溶液。火棉膠為含有焦木素(硝基纖維素)之乙醚/乙醇溶液。施用後，乙醚/乙醇溶液蒸發，留下焦木素薄膜。在包含醣矽氧烷共聚物之溶液中，醣矽氧烷共聚物在溶劑蒸發啟動醣矽氧烷共聚物交聯後形成塗層。
在一些情形中，本文所述之表面局部用調配物包含壓敏性黏著劑(例如聚烷基噁唑啉聚合物)，且允許向受感染皮膚區域施用黏著性膜。
在某些實施例中，本文揭示DP2 受體拮抗劑化合物之表面局部用調配物，其中該表面局部用調配物包含潤膚劑。潤膚劑包括(但不限於)蓖麻油酯、可可豆油酯(cocoa butter ester)、紅花子油酯、棉籽油酯、玉米油酯、橄欖油酯、鱈魚肝油酯、杏仁油酯、鱷梨油酯、棕櫚油酯、芝麻油酯、角鯊烯酯、石栗油酯(kikui oil ester)、黃豆油酯、乙醯化單甘油酯、乙氧基化單硬脂酸甘油酯、月桂酸己酯、月桂酸異己酯、棕櫚酸異己酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸甲酯、油酸癸酯、油酸異癸酯、硬脂酸十六酯、硬脂酸癸酯、異硬脂酸異丙酯、異硬脂酸甲酯、己二酸二異丙酯、己二酸二異己酯、己二酸二己基癸酯、癸二酸二異丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯及乳酸十六酯、油醇肉豆蔻酸酯、油醇硬脂酸酯、及油醇油酸酯、天竺葵酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、羥基硬脂酸、油酸、亞麻油酸、蓖麻油酸、花生酸、蘿酸、芥子酸、月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、十六醇、十八醇、異十八醇、羥基十八醇、油醇、蓖麻油醇、二十二烷醇(behenyl alcohol)、13-二十二烯醇(erucyl alcohol)、2-辛基十二醇、羊毛脂及羊毛脂衍生物、蜂蠟、鯨蠟、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、硬脂醇硬脂酸酯、卡那巴蠟(carnauba wax)、堪地里拉蠟(candelilla wax)、卵磷脂及膽固醇。
在某些實施例中，本文揭示DP2 受體拮抗劑化合物之表面局部用調配物，其中該表面局部用調配物包含研磨劑、吸收劑、防結塊劑、收斂劑、精油、芳香劑、皮膚調節劑、皮膚癒合劑、皮膚保護劑(例如防曬劑、或紫外線吸收劑或散射劑)、爽膚劑或其組合。
本文揭示之局部醫藥調配物以任何適合方式調配。涵蓋可用於本文所揭示之DP2 受體拮抗劑化合物的任何適合技術、載劑及/或賦形劑。關於本文所述之表面醫藥調配物之概述，參看Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第19版(Easton,Pa.: Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.及Lachman,L.編，Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第18版(Lippincott Williams & Wilkins 2004),Muller,R.H.等人，Advanced Drug Delivery Reviews 59(2007) 522-530，該等揭示內容以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，以調配物重量計，本文所述之任何皮膚調配物包含約0.1至約50%、約0.1至約25%、約0.1至約10%、約0.1至約5%、或約0.1至約1% DP2 受體拮抗劑。
給藥
在某些實施例中，本文揭示DP2 受體拮抗劑化合物之表面局部用調配物，其中該表面局部用調配物針對防治性及/或治療性處理投與。在某些情形中，此用途之有效量將視疾病、病症或病況之嚴重程度及過程、先前療法、個體之健康狀態及對藥物之反應、及治療醫師之判斷而定。
在一些實施例中，在皮膚疾病或病況未改善的情況下，長期(亦即延長之時間段，包括個體的整個生命持續時間)投與本文揭示之表面局部用調配物。在一些實施例中，在皮膚疾病或病況改善的情況下，連續給予本文揭示之表面局部用調配物；或者，在某個時間段(亦即「藥物假期」)，暫時減少活性劑之投與劑量或暫時停藥。在一些實施例中，藥物假期持續2天至1年，包括其間的所有整數。在一些實施例中，藥物假期期間的劑量降幅為約10%至約100%，包括其間的所有整數。
在一些實施例中，在皮膚疾病或病況改善的情況下，以維持劑量投與本文揭示之表面局部用調配物。在一些實施例中，在皮膚疾病或病況改善的情況下，以降低之頻率或降低之劑量投與本文揭示之表面局部用調配物。
在一實施例中，本文揭示之表面局部用調配物係針對DP2 受體拮抗劑化合物之控制釋放加以調配。在一些實施例中，DP2 受體拮抗劑化合物釋放的時間段超過15分鐘、或30分鐘、或1小時、或4小時、或6小時、或12小時、或18小時、或1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或10天、或12天、或14天、或18天、或21天、或25天、或30天、或45天、或2個月或3個月或4個月或5個月或6個月或9個月或1年。
實例
以下實例具說明性且不限制本文所述之調配物及方法之範疇。
實例1：DP 2 受體拮抗劑化合物之表面局部用調配物
藉由混合DP2 受體拮抗劑化合物與丙二醇、二乙二醇單乙醚(transcutol)及水來製備DP2 受體拮抗劑化合物之表面局部用調配物。在一態樣中，表面局部用調配物包括75%丙二醇、15%二乙二醇單乙醚、10%水之溶液中的DP2 受體拮抗劑化合物(10 mg/mL)。
實例2：DP 2 受體拮抗劑化合物之洗劑調配物
DP2 受體拮抗劑化合物(15 g)與乙醇混合。添加Tween 80(5 mL)。將卡波莫974分散於1 L水中，且將乙醇混合物緩慢添加至水性混合物中。攪拌混合物，且以純水將體積調整至1500 mL。
實例3：DP 2 受體拮抗劑化合物之水凝膠調配物
將DP2 受體拮抗劑化合物(150 g)、苯甲醇(40 mL)及甘油添加至約3200 mL純水中。向混合物中緩慢添加Pluronic F127(45 g)。以磷酸鹽緩衝液將pH值調整至7.0。添加純水使體積達到4000 mL。最終，添加三乙醇胺(逐滴)直至形成凝膠。
實例4：DP 2 受體拮抗劑化合物之棒劑調配物
將熔融蜂蠟(300 g)、可可豆油(50 g)、石蠟(125 g)與羊毛脂(50 g)之混合物添加至DP2 受體拮抗劑化合物(50 g)與石蠟脂(180 g)之混合物中。混合物攪拌40分鐘且倒入模中。
實例5：DP 2 /CRTH2結合檢定
經由使用[3 H]PGD2 之放射性配位體結合檢定評估化合物結合至人類DP2 受體之能力。將穩定表現重組人類DP2 之HEK293細胞再懸浮於含有1 mM DTT之10 mM Hepes(7.4)中，溶解且以75,000 xg離心以使膜集結。將膜再懸浮於含有1 mM DTT及10%甘油之10 mM Hepes(7.4)中，直至每毫升約5 mg蛋白質。在室溫下，將膜(每孔2-10 μg蛋白質)與檢定緩衝液(50 mM Hepes、10 mM MnCl2 、1 mM EDTA、加或減0.2%人類血清白蛋白，pH 7.4)中之1 nM[3 H]PGD2 及測試化合物一起在96孔培養盤中培育60分鐘。經由Whatman GF/C玻璃纖維濾板、藉由快速過濾終止反應。濾板在室溫下在0.33%聚乙烯亞胺中預浸30分鐘，接著在洗滌緩衝液(50 mM Hepes，0.5 M NaCl pH 7.4)中洗滌，隨後採集。採集後，濾板以1 ml冷洗滌緩衝液洗滌3次，接著乾燥。接著向板中添加閃爍體，且在Packard TopCount(Perkin Elmer)上測定過濾器上保留之放射性。在10 μM PGD2 存在下根據總放射性結合減去非特異性結合測定特異性結合。使用GraphPad prism分析之藥物滴定曲線測定IC50 。
實例6：DP 1 結合檢定
經由使用DP1 選擇性合成配位體[3 H]BWA868C的放射性配位體膜結合檢定評估化合物結合至人類DP1 受體之能力。將封裝之人類血小板(Biological Specialty Corporation)再懸浮於6個體積Hepes/HBSS緩衝液(含有10 mM Hepes、1 mM DTT之漢克平衡鹽溶液(Hanks Balanced Salt Solution，HBSS))中，溶解且以75,000 xg離心以使膜集結。將膜再懸浮於Hepes/HBSS緩衝液中，直至每毫升約12 mg蛋白質。在室溫下，在96孔培養盤中，將膜(每孔20 μg蛋白質)用檢定緩衝液(50 mM Hepes、10 mM MnCl2 、1 mM EDTA、加或減0.2%人類血清白蛋白，pH 7.4)中之2 nM[3 H]BWA868C及測試化合物培育60分鐘。經由Whatman GF/C玻璃纖維濾板、藉由快速過濾終止反應。濾板在室溫下在0.33%聚乙烯亞胺中預浸30分鐘，接著在洗滌緩衝液(50 mM Hepes，0.5 M NaCl pH 7.4)中洗滌，隨後採集。採集後，濾板以1 ml冷洗滌緩衝液洗滌3次，接著乾燥。接著向板中添加閃爍體，且在Packard TopCount(Perkin Elmer)上測定過濾器上保留之放射性。在10 μM BW A868C存在下根據總放射性結合減去非特異性結合測定特異性結合。使用GraphPad prism分析之藥物滴定曲線測定IC50 。
實例5及實例6中測試之化合物的代表性資料呈現於下表中。
A=小於0.3 μM；B=大於0.3 μM但小於1 μM；C=大於1 μM。
實例7：家兔傷口癒合基肥厚性瘢痕模型
將10隻雌性成熟幼年紐西蘭家兔(New Zealand rabbit)麻醉，隨後形成耳朵傷口，每隻耳朵4個傷口，每隻動物總共8個傷口。傷口使用7 mm活組織檢查鑽孔形成，形成傷口直至露出軟骨。使用解剖顯微鏡以確保完全移除各傷口的表皮、真皮及軟骨膜。對於肥厚性瘢痕模型，移除軟骨膜層，隨後延遲缺損處的上皮再形成，從而產生隆腫瘢痕。各傷口獨立癒合且視為各別樣品。
檢查兩個處理組以研究早期及後期傷口癒合。早期處理組(n=15隻家兔，120個傷口)在受傷後第0天、第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天及第7天用測試化合物(調配為0.05-1.5重量%表面局部用調配物(溶液、乳霜、軟膏或凝膠))或安慰劑(使用表面媒劑調配物)處理，且在受傷後第28天採集。後期處理組(n=15隻家兔，120個傷口)在受傷後第7天、第8天、第9天、第10天、第11天、第12天、第13天及第14天用測試化合物(調配為0.05-1.5%表面局部用調配物(溶液、乳霜、軟膏或凝膠))或安慰劑(使用表面媒劑調配物)處理，且在受傷後第28天採集。各組中一半傷口以活性化合物處理且一半以安慰劑處理。各傷口以無菌敷料(Tegaderm；3M)覆蓋，且每天更換敷料(每次處理後及需要時)，直至肉眼檢查時傷口出現上皮再形成。若傷口存在感染、萎縮或壞死的證據，則該等傷口排除在分析之外。
在各研究結束時，採集具有5 mm周圍未受傷組織邊緣的傷口。將瘢痕對分，且各傷口的一半固定於4%中性緩衝甲醛中、脫水、包埋於石蠟中、切成4 μm切片、且以馬森三色染劑(Masson's trichrome)或天狼星紅(sirrus red)染色。各傷口的另一半在液氮中急驟冷凍且儲存以供RNA提取。
組織學分析
使用光學顯微鏡檢查各組織切片，且以不知情方式使用經校準之透鏡分度盤量測傷口癒合程度及瘢痕肥大程度。傷口癒合參數：相關量度為肉芽組織向內生長體積及高度、傷口上皮形成及傷口閉合。各參數評估兩次且對結果取平均數。
瘢痕肥大參數：瘢痕隆腫指數如Lu等人，J. Am. Coll. Surg.,2005,201,p391-397所述測定。各值以不知情方式測定兩次且對結果取平均數。
實例8：皮膚投藥後測試急性刺激及皮膚穿透的大鼠擦傷皮膚模型
將雄性史泊格多利大白鼠(Sprague Dawley Rat)(n=每組3隻)背部剔毛，使得暴露約20%體表區域。溫和擦傷剔毛皮膚，接著向擦傷之皮膚施用測試化合物於含有75%丙二醇、15%二乙二醇單乙醚、10%水之調配物中的2 mL 10 mg/mL溶液。投藥部位封閉24小時，隨後清除皮膚上過量的材料(若存在)。在2、4、24及72小時自各大鼠抽取血漿樣品。
記錄紅斑、水腫或其他皮膚發現物之目測分析情況，接著在24、48及72小時給藥。評分係利用Draize方案。Draize評分為0表示調配物無刺激。記錄24小時時化合物之血漿含量。
實例9：DP 2 拮抗劑對黏液素含量之影響
BALB/c小鼠分組且在籠中適應環境持續24小時(第0天)。對照組暴露於空氣且測試組每天暴露於來自7支未過濾香煙的煙霧，持續8天(第1天至第8天)。小鼠分組，且在第1天開始投與化合物直至第13天。在第14天，測試支氣管肺泡灌洗液(BALF)中流入的細胞、細胞因子、趨化因子(例如KC、MIP-2、IL-6)、黏液素及/或蛋白質。亦檢查肺部組織學。一組接受DP2 受體拮抗劑5-{2-[(N-苯甲氧羰基-N-乙基-胺基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物1；10 mg/kg，每天一次)處理，第二組接受FLAP抑制劑化合物H(3-(3-(第三丁基硫基)-1-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲基)-5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸)(30 mg/kg，每天兩次)處理；且第三組接受DP2 受體拮抗劑化合物1(10 mg/kg，每天一次)與FLAP抑制劑化合物H(30 mg/kg，每天兩次)組合處理。
圖1說明對DP2 受體的拮抗作用及FLAP抑制對BALF中存在的總細胞、嗜中性血球及淋巴細胞數目的影響。圖2說明DP2 受體拮抗劑與FLAP抑制劑之組合對BALF中存在之黏液素的影響。在亞慢性煙燻小鼠模型中，DP2 受體拮抗劑化合物與FLAP抑制劑化合物之組合對BALF中之黏液素分泌物的影響具相加性，亦即化合物1與化合物H之組合降低BALF中之黏液素的量超過各單獨化合物。在一態樣中，表面局部投與DP2 受體拮抗劑(單獨或與FLAP抑制劑化合物組合)至皮膚之作用對皮膚組織之影響(例如依據機械論所預期)與BALF中觀測到的影響類似。
實例10：小鼠上表皮敏化模型
使用Boehme等人，Internat. Immunol.,2009,21(1)中所述之程序，麻醉p1-17小鼠且將背部皮膚剔毛。將浸泡於PBS或1%卵白(第六組分)之PBS溶液中的紗布(1×1 cm2 )置於暴露皮膚表面上。紗布使用生物閉合敷料(例如IV3000 MPV透明敷料)固定，且3天後，紗佈置換為新鮮紗布貼片，固定4天，使得總敏化期為7天。小鼠具有2週間歇期，接著重複7天貼片方案，隨後為第二個2週間歇期，接著進行第三個7天貼片方案。三次敏化最後一次敏化後的次日(第50天)，處死小鼠，收集血清及所貼片之皮膚以供分析。在第二及第三次敏化期間，小鼠每天經口給予媒劑或媒劑中之DP2 拮抗劑化合物。藉由組織學檢查所貼片之皮膚的mRNA及細胞因子及趨化因子含量。
實例11：DP 2 受體拮抗劑化合物治療犬類異位性皮炎之作用
有修改地利用Nuttall等人，Vet Dermatol.,2009,20(3),191-198中所述之方案。將犬類異位性皮炎(AD)程度及嚴重指數(CADESI-03)>或=50的犬隨機分配，以接受噴霧形式的媒劑溶液或藥物溶液(n=每組15隻)。動物28天每天一次隔10 cm距離接受2劑噴霧。處理面積為100 cm2 。在第28天評估CADESI評分、癢症及擁有人滿意度(使用5點等級)。量測基線及及第7天、第14天、第21天及第28天的血液學及藥物血漿濃度。
實例12：DP 2 受體拮抗劑化合物治療異位性皮炎之作用
此為雙盲、安慰劑對照、隨機研究以評估表面施用之DP2 受體拮抗劑治療患有異位性皮炎之個體的安全性、功效及耐受性。
個體閱讀及簽署知情同意協議且必需願意遵守方案。排除準則包括診斷出急性全身性疾病；皮膚疑似病毒、真菌或細菌感染；嚴重肝病或腎功能障礙；之前30天內全身性治療及之前30天內表面治療。懷孕或哺乳期婦女排除在外，且具有生育可能之婦女必需備有陰性尿妊娠測試證明文件且在研究期間必需實施醫學上核准之避孕形式。
將依據7種疾病病徵之評估而在臨床上診斷異位性皮炎的200名患者隨機分配為安慰劑組及藥物治療組(隨機分為藥物治療：安慰劑5:3)。7種疾病病徵(浸潤、鱗屑、紅斑、苔癬化、小泡、丘疹及表皮脫落)各使用4點等級分級：不存在(0)、輕度(1)、中度(2)及重度(3)。疾病嚴重程度係依據7種臨床病徵之總評分判定，其中研究登記需要評分6。藥物治療組接受皮膚投與的DP2 受體拮抗劑化合物，該化合物在臨床可接受且安全之表面局部用調配物(溶液、乳霜、軟膏或凝膠)中調配為0.05至1.5重量%之適當濃度。安慰劑組接受不存在活性藥物之相同表面局部用調配物。患者14天每天接受一次治療，處理面積根據位置、所涉及程度及病徵嚴重程度涵蓋約15%體表。面部、手部、腹股溝或葉腋處不進行處理。追蹤研究隨訪排定在第3天、第7天及第14天。
臨床評定。7種疾病病徵(浸潤、鱗屑、紅斑、苔癬化、小泡、丘疹及表皮脫落)各使用4點等級分級。主要功效評估係依據第3天、第7天及第14天所量測的嚴重程度總評分相對於基線之變化。亦由研究者在第14天使用以下等級、依據總體改善來評估藥物治療的功效：清除(1)、優良(2)、良好(3)、一般(4)、不良(5)、無作用(6)、加重(7)。患者在最終隨訪時亦提供自我評估、答覆以下問題：施用容易性、缺乏氣味及皮膚感覺。患者及研究者亦個別地提供基於以下的功效評估：優良(1)、良好(2)、一般(3)或不良(4)。
本文所述之實例及實施例係出於說明之目的，且熟習此項技術者想到的多種潤飾或變化欲包括於本案之精神及範圍及隨附申請專利範圍之範疇內。本文所用之章節標題僅出於組織目的且不應解釋為限制所述之標的。
圖1說明DP2 受體拮抗單獨或與FLAP抑制組合對小鼠亞慢性煙燻模型之BALF中存在的總細胞、嗜中性血球及淋巴細胞數目的影響。
圖2說明DP2 受體拮抗劑單獨或與FLAP抑制劑組合對BALF中存在之黏液素的影響。
(無元件符號說明)

Claims (22)

  1. 一種局部用調配物，其包含具有式(I)結構或其醫藥上可接受之鹽之DP2 受體拮抗劑及至少一種可形成軟膏、乳霜、洗劑、糊劑、凝膠、棒劑、膜、貼片或傷口敷料的醫藥學上可接受之賦形劑，其中該表面局部用調配物適於投與哺乳動物皮膚，其中式(I)具有下列結構： 其中，R4 為H、鹵素、-CN、-OH、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C4 氟烷氧基或C1 -C4 雜烷基；R5 為H、鹵素、-CN、-NO2 、-OH、-OR13 、-SR12 、-S(=O)R12 、-S(=O)2 R12 、-NHS(=O)2 R12 、-C(=O)R12 、-OC(=O)R12 、-CO2 R13 、-OCO2 R13 、-CH(R13 )2 、-N(R13 )2 、-C(=O)N(R13 )2 、-OC(=O)N(R13 )2 、-NHC(=O)NH(R13 )、-NHC(=O)R12 、-NHC(=O)OR12 、-C(OH)(R13 )2 、-C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 氟烷氧基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 雜烷基；或R5 為C3 -C10 環烷基、經取代或未經取代之C2 -C10 雜環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代 之萘基、經取代或未經取代之單環雜芳基、或經取代或未經取代之雙環雜芳基，其中若R5 經取代，則R5 經1或2個R21 基團取代；R20 為C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、-CH2 O-C1 -C4 烷基、-CH2 O-(經取代或未經取代之苯基)、-CH(CH3 )-O-(經取代或未經取代之苯基)、-C(CH3 )2 -O-(經取代或未經取代之苯基)、-CH2 OCH2 -(經取代或未經取代之苯基)、-OC1 -C4 烷基、-O-CH2 -(經取代或未經取代之苯基)、-O-CH(CH3 )-(經取代或未經取代之苯基)、-NR16 C1 -C4 烷基、-NR16 -CH2 -(經取代或未經取代之苯基)、或-NR16 -CH(CH3 )-(經取代或未經取代之苯基)，其中若R20 之該苯基經取代，則該苯基經1或2個R21 基團取代；各R21 係獨立選自鹵素、-OH、-OC1 -C4 烷基、C1 -C4 烷基及-CF3 ；R16 為H或C1 -C4 烷基；R11 為C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基或C3 -C6 環烷基；R12 為C1 -C4 烷基、C1 -C4 雜烷基或C1 -C4 氟烷基；各R13 係獨立選自H、C1 -C4 烷基、C1 -C4 雜烷基及C1 -C4 氟烷基。
  2. 如請求項1之局部用調配物，其中該DP2 拮抗劑為[2'-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4'-三氟甲基-聯苯-3-基]-乙酸或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之局部用調配物，其中該局部用調配物用 於治療前列腺素D2 依賴性或前列腺素D2 介導之哺乳動物皮膚疾病或病況。
  4. 如請求項3之局部用調配物，其中該前列腺素D2 依賴性或前列腺素D2 介導之皮膚疾病或病況為結瘢；燒傷；皮膚黏蛋白增多症；影響皮膚之免疫疾病或病況；皮膚增生性疾病或病況；發炎疾病或病況；肥大細胞介導之疾病或病況；Th2淋巴細胞介導之疾病或病況；感染或其組合。
  5. 如請求項3之局部用調配物，其中該前列腺素D2 依賴性或前列腺素D2 介導之皮膚疾病或病況為異位性皮炎、過敏性皮炎、大皰性病症、膠原性疾病、牛皮癬、牛皮癬性病灶、接觸性皮炎、濕疹、蕁麻疹、紅斑痤瘡、肥厚性結瘢、瘢瘤形成、硬皮病、瘢痕疙瘩性毛囊炎(Folliculitis keloidalis nucha)、川崎病(Kawasaki Disease)、休格連-拉森症候群(Sjogren-Larsso Syndrome)、暫時性棘層鬆解性皮膚病(Grover's disease)、第一度燒傷、第二度燒傷、第三度燒傷、第四度燒傷、皮膚黏蛋白增多症、日光性角化病、鱗狀細胞癌或黑色素瘤。
  6. 如請求項1或2之局部用調配物，其中該局部用調配物用於治療皮炎、濕疹、牛皮癬或皮膚黏蛋白增多症。
  7. 如請求項1或2之局部用調配物，其中該局部用調配物用於降低哺乳動物之皮膚黏液素濃度。
  8. 如請求項1或2之局部用調配物，其中該局部用調配物用 於治療或預防哺乳動物之瘙癢、治療或預防哺乳動物之皮疹、治療或預防哺乳動物之皮膚發炎。
  9. 如請求項1或2之局部用調配物，其中該局部用調配物用於治療或預防哺乳動物之水皰、發紅、腫脹、成疤、鱗屑或其組合。
  10. 如請求項1或2之局部用調配物，其進一步包含第二治療劑。
  11. 一種具有式(I)結構或其醫藥上可接受之鹽之DP2 受體拮抗劑化合物之用途，其係用於製造治療或預防哺乳動物之皮膚疾病或病況之藥品，其中式(I)具有下列結構： 其中，R4 為H、鹵素、-CN、-OH、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C4 氟烷氧基或C1 -C4 雜烷基；R5 為H、鹵素、-CN、-NO2 、-OH、-OR13 、-SR12 、-S(=O)R12 、-S(=O)2 R12 、-NHS(=O)2 R12 、-C(=O)R12 、-OC(=O)R12 、-CO2 R13 、-OCO2 R13 、-CH(R13 )2 、-N(R13 )2 、-C(=O)N(R13 )2 、-OC(=O)N(R13 )2 、-NHC(=O)NH(R13 )、-NHC(=O)R12 、-NHC(=O)OR12 、-C(OH)(R13 )2 、-C1 -C6 烷基、C1 - C6 氟烷基、C1 -C6 氟烷氧基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 雜烷基；或R5 為C3 -C10 環烷基、經取代或未經取代之C2 -C10 雜環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之萘基、經取代或未經取代之單環雜芳基、或經取代或未經取代之雙環雜芳基，其中若R5 經取代，則R5 經1或2個R21 基團取代；R20 為C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、-CH2 O-C1 -C4 烷基、-CH2 O-(經取代或未經取代之苯基)、-CH(CH3 )-O-(經取代或未經取代之苯基)、-C(CH3 )2 -O-(經取代或未經取代之苯基)、-CH2 OCH2 -(經取代或未經取代之苯基)、-OC1 -C4 烷基、-O-CH2 -(經取代或未經取代之苯基)、-O-CH(CH3 )-(經取代或未經取代之苯基)、-NR16 C1 -C4 烷基、-NR16 -CH2 -(經取代或未經取代之苯基)、或-NR16 -CH(CH3 )-(經取代或未經取代之苯基)，其中若R20 之該苯基經取代，則該苯基經1或2個R21 基團取代；各R21 係獨立選自鹵素、-OH、-OC1 -C4 烷基、C1 -C4 烷基及-CF3 ；R16 為H或C1 -C4 烷基；R11 為C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基或C3 -C6 環烷基；R12 為C1 -C4 烷基、C1 -C4 雜烷基或C1 -C4 氟烷基；各R13 係獨立選自H、C1 -C4 烷基、C1 -C4 雜烷基及C1 -C4 氟烷基。
  12. 如請求項11之用途，其中該藥品呈適於局部投與哺乳動物皮膚之形式。
  13. 如請求項11或12之用途，其中該皮膚疾病或病況為前列腺素D2 依賴性或前列腺素D2 介導之皮膚疾病或病況。
  14. 如請求項11或12之用途，其中該皮膚疾病或病況為結瘢；燒傷；皮膚黏蛋白增多症；影響皮膚之免疫疾病或病況；皮膚增生性疾病或病況；發炎疾病或病況；肥大細胞介導之疾病或病況；Th2淋巴細胞介導之疾病或病況；感染或其組合。
  15. 如請求項11或12之用途，其中該皮膚疾病或病況為異位性皮炎、過敏性皮炎、大皰性病症、膠原性疾病、牛皮癬、牛皮癬性病灶、接觸性皮炎、濕疹、蕁麻疹、紅斑痤瘡、肥厚性結瘢、瘢瘤形成、硬皮病、瘢痕疙瘩性毛囊炎、川崎病、休格連-拉森症候群、暫時性棘層鬆解性皮膚病、第一度燒傷、第二度燒傷、第三度燒傷、第四度燒傷、皮膚黏蛋白增多症、日光性角化病、鱗狀細胞癌或黑色素瘤。
  16. 如請求項11或12之用途，其中該皮膚疾病或病況為皮炎、濕疹、牛皮癬或皮膚黏蛋白增多症。
  17. 如請求項11或12之用途，其中該藥品係用於降低哺乳動物之皮膚黏液素濃度。
  18. 如請求項11或12之用途，其中該藥品係用於治療或預防哺乳動物之瘙癢、治療或預防哺乳動物之皮疹、治療或預防哺乳動物之皮膚發炎。
  19. 如請求項11或12之用途，其中該藥品係用於治療或預防哺乳動物之水皰、發紅、腫脹、成疤、鱗屑或其組合。
  20. 如請求項11或12之用途，其中該藥品進一步包含第二治療劑。
  21. 如請求項20之用途，其中該第二治療劑為抗生素、抗真菌劑、類固醇消炎劑、非類固醇消炎劑、抗組織胺、抗病毒劑、肥大細胞穩定劑、環胞黴素(cyclosporine)或白三烯調節劑。
  22. 如請求項20之用途，其中該第二治療劑為選自5-脂肪加氧酶(5-LO)抑制劑、5-脂肪加氧酶活化蛋白(FLAP)抑制劑及白三烯受體拮抗劑之白三烯調節劑。
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